(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
モキシフロキサシンと；
モキシフロキサシンのための、以下の
ｉ．塩化ナトリウムとモキシフロキサシンとの重量／体積比が１．１と２．０との間にある量の塩化ナトリウム；
ｉｉ．モキシフロキサシンを医薬用ビヒクル中にくまなく均等に分配するのを助ける界面活性剤であって、ポリエーテルアルコールである界面活性剤；および
ｉｉｉ．キサンタンガム
を含む医薬用ビヒクルと
を含む水性医薬組成物であって、水性眼科用液剤である、水性医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、前記組成物を滴剤として投薬する容器内に位置する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
塩化ナトリウムとモキシフロキサシンとの重量／体積比が、１．１と１．５との間である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
塩化ナトリウムとモキシフロキサシンとの重量／体積比が、１．１と１．４との間である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記モキシフロキサシンが、モキシフロキサシンＨＣＬである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
ボレート／ポリオール保存系をさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記医薬用ビヒクルが、塩化ナトリウム、ボレート／ポリオール系、キサンタンガム、界面活性剤、水酸化ナトリウムおよび精製水のみを実質的に含む、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
６．８〜７．４のｐＨを有する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
６．０〜７．８のｐＨを有する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、２００８年６月９日に出願された米国仮特許出願第６１／０５９，８７７号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬組成物に関する。特に、本発明は、改良された均質性、改良されたバイオアベイラビリティー、より低い濁度またはその組合せを提供する医薬用ビヒクル中に、フルオロキノロン系抗生物質を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
フルオロキノロン系抗生物質は、種々の医薬適用に有効性を示している。本発明にとって特に重要なのは、フルオロキノロン系抗生物質が、結膜炎などの状態を治療するための眼科用、鼻用および耳用の医薬組成物において、有効性を示していることである。しかし、フルオロキノロン系抗生物質、特にモキシフロキサシンは、薬物の送達に適した医薬用ビヒクルを設計する際に困難を生む特性を有し得る。
【０００４】
１つの例として、多くのフルオロキノロンは、医薬用液剤、特に粘性の水性液剤（例えば、水性眼科用多回投与用液剤）に使用される場合、混濁を引き起こし得る。さらなる例として、多くのフルオロキノロン、特に疎水性フルオロキノロンは、そのような液剤において、より低いバイオアベイラビリティーを示す傾向がある。その上さらに、多くのフルオロキノロン、先と同様に、特に疎水性フルオロキノロンは、そのような液剤において、均質性が明らかに欠けていることを示している。
【０００５】
これまでの研究の取り組みによって、フルオロキノロンのための医薬用ビヒクルを設計する際の困難に対処するのに有用な成分が発見された。１つの例として、すべての目的のために参照により本明細書に完全に組み込まれている特許文献１は、シプロフロキサシンなどのフルオロキノロンのための医薬用ビヒクルの一部として、キサンタンガムを使用する利点を論じている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，３３１，５４０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そのような発見は、かなり望ましいが、それでもなおフルオロキノロンのための医薬用ビヒクルを製剤する際の欠点および困難が残っている。したがって、本発明は、フルオロキノロン系薬物またはフルオロキノロン系薬物を含む医薬組成物のための医薬用ビヒクルであって、前記ビヒクルまたは組成物が、改良された均質性、改良されたバイオアベイラビリティー、より低い濁度またはその任意の組合せを示す医薬用ビヒクルを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
それ故に、本発明は、医薬用ビヒクルおよびそのビヒクルを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、フルオロキノロン系抗生物質を含む。医薬用ビヒクルは、典型的には、以下の：ｉ）塩化ナトリウムとフルオロキノロン系薬物との重量／体積比が０．８と２．０との間にある量の塩化ナトリウム；ｉｉ）組成物の均質性を促進し、かつ／もしくはフルオロキノロン系薬物を医薬用ビヒクル中にくまなく均等に分配するのを助ける界面活性剤；および／またはボレート／ポリオール複合体抗菌系のうちの１つまたは複数を含む。
【０００９】
医薬組成物は、眼科用水性液剤であり得る。医薬組成物はまた、組成物を滴剤として投薬する容器内に位置し得る。好ましい実施形態では、フルオロキノロン系薬物は、モキシフロキサシンを含むかまたは実質的に完全にモキシフロキサシンである。塩化ナトリウムとフルオロキノロン系薬物との重量／体積比は、１．０と１．７との間、より好ましくは１．１と１．４との間であり得ることも企図される。組成物のビヒクルは、キサンタンガムなどの粘性増強剤をさらに含むことができる。医薬用ビヒクルは、本質的に、塩化ナトリウム、ボレート／ポリオール系、キサンタンガム、界面活性剤、水酸化ナトリウムおよび精製水からなり得ることも企図される。組成物、ビヒクルまたは両方は、６．８〜７．４のｐＨも示し得る。また、本発明は以下を提供する：
（項目１）
フルオロキノロン系抗生物質と；
該抗生物質のための、以下の
ｉ．塩化ナトリウムと該フルオロキノロン系薬物との重量／体積比が０．８と２．０との間にある量の塩化ナトリウム；
ｉｉ．該フルオロキノロン系薬物を医薬用ビヒクル中にくまなく均等に分配するのを助ける界面活性剤；
ｉｉｉ．ボレート／ポリオール複合体抗菌系；および
ｉｖ．多糖粘性増強剤
を含む医薬用ビヒクルと
を含む水性医薬組成物。
（項目２）
前記水性医薬組成物が、水性眼科用液剤である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記医薬組成物が、前記組成物を滴剤として投薬する容器内に位置する、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
前記フルオロキノロン系薬物が、モキシフロキサシンである、項目１、２または３に記載の組成物。
（項目５）
塩化ナトリウムと前記フルオロキノロン系薬物との重量／体積比が、１．０と１．５との間である、項目１から４のいずれかに記載の組成物。
（項目６）
塩化ナトリウムと前記フルオロキノロン系薬物との重量／体積比が、１．１と１．４との間である、項目１から５のいずれかに記載の組成物。
（項目７）
前記モキシフロキサシンが、モキシフロキサシンＨＣＬである、項目４に記載の組成物。
（項目８）
前記ボレート／ポリオール保存系が、ソルビトールを含む、項目１から７のいずれかに記載の組成物。
（項目９）
前記粘性増強剤が、キサンタンガムである、項目１から８のいずれかに記載の組成物。
（項目１０）
前記医薬用ビヒクルが、塩化ナトリウム、ボレート／ポリオール系、キサンタンガム、界面活性剤、水酸化ナトリウムおよび精製水のみを実質的に含む、項目１から９のいずれかに記載の組成物。
（項目１１）
６．８〜７．４のｐＨを有する、項目１から１０のいずれかに記載の組成物。
【００１０】
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、本発明の態様を説明し、その記述とともに本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明による組成物の投与後および同フルオロキノロンを有する市販品を含む組成物の投与後の、ヒト眼の房水中のフルオロキノロンの濃度を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明による組成物の投与後および同フルオロキノロンを有する市販品を含む組成物の投与後の、ヒト眼の結膜中のフルオロキノロンの濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
他に特に指示がなければ、すべての成分の濃度は、重量体積（ｗ／ｖ）百分率（％）として掲載される。
【００１３】
本発明の組成物中に含まれるフルオロキノロン系薬物の量は、治療的に有効な任意の量であり得、選択された薬物のアイデンティティーおよび効力を含む多くの因子によって決まる。組成物中のフルオロキノロン系薬物の総濃度は、一般に約１．５％以下である。局所投与可能な眼科用組成物において、フルオロキノロン系薬物（例えば、モキシフロキサシン）の典型的な濃度は、少なくとも約０．２％、より典型的には少なくとも約０．４％、場合によっては少なくとも約０．５％であるが、典型的には約２．０％未満、より典型的には約１．０％未満、さらに一層典型的には約０．７％未満である。
【００１４】
潜在的に適したフルオロキノロンは、限定されることなく、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシンおよびノルフロキサシンを含む。フルオロキノロン系薬物は、単一のフルオロキノロンまたは複数の異なるフルオロキノロンの組合せを含むことができる。さらに、本発明に関しては、特定のフルオロキノロンの命名は、特に具体的に明記しない限り、そのフルオロキノロンの塩および誘導体を含むとみなされることが理解されているものとする。例えば、名称モキシフロキサシンは、モキシフロキサシン、モキシフロキサシンＨＣｌおよびモキシフロキサシンの誘導体を含むことを意味する。
【００１５】
モキシフロキサシンは、特に好ましいフルオロキノロン系薬物である。したがって、好ましい実施形態では、フルオロキノロン系薬物は、少なくとも５０重量％、より典型的には少なくとも７０重量％、さらにより典型的には少なくとも９０重量％のモキシフロキサシンであり得る。言うまでもなく、この実施形態では、フルオロキノロン系薬物は、実質的に完全にまたは完全にモキシフロキサシンであり得る。
【００１６】
本明細書において使用される場合、実質的にという用語は、完全になどの用語を修飾するために使用されているが、ごく少量以外は全ての量を意味することが意図される。
【００１７】
本発明の組成物および／またはビヒクルは、典型的には、粘性増強剤も含む。種々の成分、特にポリマーまたは炭化水素が、粘性増強剤に使用され得、粘性増強剤は、１種または複数種の成分を含み得る。粘性増強剤は、本発明の組成物および／またはビヒクルのうちの、典型的には少なくとも０．１％、より典型的には少なくとも０．３％、さらにより典型的には少なくとも０．６％である。粘性増強剤は、本発明の組成物および／またはビヒクルのうちの、典型的には４．０％未満、より典型的には１．２％未満、さらにより典型的には０．７５％未満である。
【００１８】
多糖および特にキサンタンガムが、粘性増強剤として望ましい。したがって、好ましい実施形態では、粘性増強剤は、少なくとも５０重量％、より典型的には少なくとも７０重量％、さらにより典型的には少なくとも９０重量％の多糖および、より特定すれば、キサンタンガムであり得る。言うまでもなく、この実施形態では、粘性増強剤は、実質的に完全にまたは完全に、多糖および、特に、キサンタンガムであり得る。
【００１９】
キサンタンガムは、一般に、いくつかの商業供給業者から、少なくとも２つのグレード、すなわち、食品または工業グレードおよび医薬品グレードで入手できる。使用される場合には、完成した医薬品が高められた透明度を有するように、医薬品グレード材料でさえも研磨ろ過することが好ましい。当業者が認識しているように、研磨ろ過のための適切なフィルターサイズは、原材料中に含まれる望ましくない不純物のサイズによって決まる。例えば、溶剤組成物の場合には、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｉｎｃ．からのＲｈｏｄｉｇｅｌ  Ｃｌｅａｒグレードのキサンタンガムは、細胞残屑および不純物を除去するために、０．４５μｍフィルターを通してろ過されるべきであることが見出されている。多段のフィルターを使用して、研磨ろ過プロセスの全体的な効率を高めることができる。
【００２０】
本発明の組成物および／またはビヒクルは、ボレート／ポリオール複合体系などの抗菌系も含むことができる。１つの潜在的に適した系の例は、米国特許第６，１４３，７９９号に論じられており、これは、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれている。
【００２１】
本明細書において使用される場合、「ボレート」という用語は、ホウ酸、ホウ酸の塩、ボレート誘導体および他の薬学的に許容されるボレートまたはその組合せを指すものとする。最も適しているのは、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガンおよび他のそのようなホウ酸塩である。ボレートは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールおよびマンニトールなどのポリオールと相互作用して、ボレートポリオール複合体を形成する。そのような複合体の種類および比率は、ポリオールの、お互いに対してトランス配置でない状態で隣接する炭素原子上のＯＨ基の数によって決まる。成分であるポリオールとボレートとの重量／体積百分率は、複合体の一部としてであろうとなかろうと、それらの量を含むことは理解されているものとする。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「ポリオール」という用語は、お互いに対してトランス配置でない状態で隣接する２つの炭素原子の各々の上に、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する任意の化合物を含む。得られた複合体が、水溶性であり、薬学的に許容されさえすれば、ポリオールは、直線状もしくは環状、置換もしくは非置換またはその混合体であってよい。そのような化合物の例には、糖、糖アルコール、糖酸およびウロン酸が含まれる。好ましいポリオールは、限定されないが、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトールおよびプロピレングリコールを含む、糖、糖アルコールおよび糖酸である。一実施形態では、ボレート／ポリオール系のポリオールは、少なくとも７０重量％、より特定すれば少なくとも９０重量％の、実質的に完全にまたは完全にマンニトール、ソルビトールまたはその組合せである。
【００２３】
使用される場合には、ボレート／ポリオール複合体抗菌系（すなわち、ボレートおよびポリオールが一緒になっている）は、組成物、ビヒクルまたは両方のうちの、典型的には少なくとも０．０３ｗ／ｖ％、より典型的には少なくとも０．２ｗ／ｖ％、さらに場合によっては少なくとも０．５ｗ／ｖ％である。使用される場合には、ボレート／ポリオール複合体抗菌系は、ビヒクル、組成物または両方のうちの、典型的には３ｗ／ｖ％未満、より典型的には１ｗ／ｖ％未満、さらに場合によっては０．７ｗ／ｖ％未満である。
【００２４】
本発明の組成物および／またはビヒクルは、好ましくは組成物および／またはビヒクルの透明度を改良するハロゲン化物および、より特定すれば水素不含ハロゲン化物塩を典型的に含む。本明細書において使用される場合、水素不含ハロゲン化物（ｎｏｎ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｈａｌｉｄｅｓ）には、塩化水素（ＨＣｌ）などのハロゲン化水素を除くすべてのハロゲン化物が含まれ、ここで、水素は、ハロゲン化水素における、ハロゲンの負電荷と釣り合う正電荷を供与する。水素不含ハロゲン化物またはハロゲン化物塩は、単一のハロゲン化物を含み得るかまたは複数の異なるハロゲン化物からなり得ることが企図される。水素不含ハロゲン化物またはハロゲン化物塩は、組成物、ビヒクルまたは両方のうちの、典型的には少なくとも０．１ｗ／ｖ％、より典型的には少なくとも０．４ｗ／ｖ％、さらに場合によっては少なくとも０．５ｗ／ｖ％、さらに一層場合によっては少なくとも０．６５ｗ／ｖ％である。ハロゲン化物またはハロゲン化物塩は、ビヒクル、組成物または両方のうちの、典型的には３ｗ／ｖ％未満、より典型的には１．５ｗ／ｖ％未満、さらに場合によっては１．０ｗ／ｖ％未満である。
【００２５】
適した水素不含ハロゲン化物（例えば、ハロゲン化物塩）は、限定されることなく、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、その組合せなどを含む。本発明の水素不含ハロゲン化物は、複数の異なる成分から形成され得ることが企図されるが、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）は、単独または実質的に単独で、組成物および／またはビヒクルの混濁または濁度の非常に望ましい減少をもたらすことができ、しかも他の水素不含ハロゲン化物を必要としないことが都合良く見出された。したがって、本発明の組成物および／またはビヒクルは、ＮａＣｌ以外の任意の水素不含ハロゲン化物を、完全にまたは実質的に含まないことが企図される。
【００２６】
低レベルの濁度を望ましく達成するために、組成物中の水素不含ハロゲン化物のｗ／ｖ％に関して、組成物中のフルオロキノロン系薬物のｗ／ｖ％に対する特定の比率を有することが好ましい。そのような比率は、典型的には、０．７と２．２との間、より典型的には、１．０と１．７との間、さらに一層典型的には１．１と１．４との間である。これらの比率は、キサンタンガムの存在下で、ＮａＣｌを含むモキシフロキサシンの組合せについては、特に重要であることが示された。
【００２７】
組成物、ビヒクルまたは両方の濁度は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＥＮ  ＩＳＯ  ７０２７:１９９９年に従って、比濁計濁度単位（ＮＴＵ）で測定される場合、低いことが望ましい。組成物、ビヒクルまたは両方の濁度は、典型的には２０ＮＴＵ未満、より典型的には１３ＮＴＵ未満、さらに一層典型的には１０ＮＴＵ未満、さらに場合によっては８ＮＴＵ未満である。目視透明度は、ヨーロッパ薬局方、第６版の２．２．１章に従って、好ましくはＰＩＩＩ未満またはこれに等しく（≦ＰＩＩＩ）、より好ましくは≦ＰＩＩ、さらに一層好ましくは≦ＰＩである。
【００２８】
本発明の組成物および／またはビヒクルの溶解度は、界面活性剤または他の適切な共溶媒を含むことができる。界面活性剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、両性または両親媒性であり得る。例示的な非イオン性の界面活性剤または共溶媒には、チロキサポール、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＨＣＯ−４０などのポリエトキシル化水添ヒマシ油、ポロキサマー、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンプロピレングリコールステアレート、ヒドロキシアルキルホスホン酸エステル、その組合せまたは当業者には公知の他の薬剤が含まれる。
【００２９】
界面活性剤は、含まれる場合には、組成物、ビヒクルまたは両方のうちの、典型的には少なくとも０．００５ｗ／ｖ％、より典型的には少なくとも０．０２ｗ／ｖ％、さらに場合によっては少なくとも０．０４ｗ／ｖ％である。界面活性剤はまた、含まれる場合には、ビヒクル、組成物または両方のうちの、典型的には１ｗ／ｖ％未満、より典型的には０．１ｗ／ｖ％未満、さらに場合によっては０．０７ｗ／ｖ％未満である。
【００３０】
ポリエーテルアルコール（例えば、アルキルアリールポリエーテルアルコール）界面活性剤は、本発明のビヒクルおよび組成物に特に有用であることが見出された。そのような界面活性剤は、組成物全体がより大きな均質性を有するように、フルオロキノロン系薬物、特にモキシフロキサシンを組成物中にくまなく分散するのを助けることが見出された。このことは、組成物が容器（例えば、滴瓶）内に位置し、滴剤の形で投与される多回投与用液剤（例えば、眼科用液剤）である場合に、特に重要である。より大きな均質性は、各滴中に、投与されるべきより均一な量の薬物を提供することができる。これは特に、界面活性剤が、滴瓶の先端において均質性を促進する場合であり、本明細書において論じられている界面活性剤、特にチロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコールは、滴瓶の先端で、より大きな均質性を促進することが見出されたことが見出された。したがって、界面活性剤は、少なくとも５０重量％、より典型的には少なくとも７０重量％、さらにより典型的には少なくとも９０重量％のポリエーテルアルコール（例えば、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール）であり得ることが企図される。言うまでもなく、この実施形態では、界面活性剤は、実質的に完全にまたは完全にポリエーテルアルコール（例えば、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール）であり得る。
【００３１】
上記の成分に加えて、種々の追加のまたは代替の成分が、本発明の組成物またはビヒクル中に使用され得ることが企図される。他の追加の治療薬、抗菌薬、懸濁剤などが含まれ得る。組成物またはビヒクルに可能な他の例示的な成分は、限定されることなく、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、その組合せなどを含む。水は、下記の例から明らかになるように、水性液剤のかなりの部分を占めるであろう。塩酸、水酸化ナトリウムまたは他の酸もしくは塩基は、ｐＨを調整するために使用され得る。
【００３２】
本明細書に記載されている成分は、眼科用、耳用、鼻用および皮膚用の組成物またはビヒクルなどの、種々のタイプの医薬組成物またはビヒクルを形成するのに使用され得るが、典型的に水性である眼科用液剤に特に有用である。そのような液剤の例は、限定されることなく、緑内障、ドライアイ、感染症、アレルギーまたは炎症（例えば、結膜炎）の治療に使用され得る眼科用医薬局所液剤；患者の眼の快適性を高めるための液剤；および眼の潤滑製品、人工涙液、収斂剤などの種々の他のタイプの眼科用液剤を含む。
【００３３】
本発明の組成物またはビヒクルは、典型的には、それを用いて治療される眼および／または他の組織に適合するように製剤される。眼への直接適用を意図した眼科用組成物またはビヒクルは、眼に適合するｐＨおよび張性を有するように製剤される。
【００３４】
組成物は、典型的には４〜９、好ましくは５．５〜８．５、最も好ましくは５．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。特に望ましいｐＨ範囲は、６．０〜７．８、より具体的には６．４またはさらには６．７〜７．５またはさらには７．２である。組成物は、２００〜４００または４５０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）、より好ましくは２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する。
【００３５】
本発明の組成物またはビヒクルが、ある特定の保存効力の必要条件、特に米国薬局方（ＵＳＰ）保存効力の必要条件および／またはヨーロッパ薬局方Ｂ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂ）を満たすことができる十分な抗菌活性を有することが典型的に好ましい。
【００３６】
アメリカ合衆国および他の国々／地域における多回投与用眼科用液剤のための保存効力標準が、以下の表に記述されている。
【表Ａ】
0005509201.tif 000002
【００３７】
ＵＳＰ２７に関して上記に規定されている標準は、ＵＳＰの前の版、特にＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５およびＵＳＰ２６に記述されている必要条件と実質的に同一である。
【００３８】
本発明の少なくともいくつかの実施形態では、組成物またはビヒクル全体が、望ましいバイオアベイラビリティーを提供することができ、しかも追加の成分を含有する必要がないことが見出された。したがって、ビヒクルは、以下の：粘性増強剤；ボレート／ポリオール系；界面活性剤；水素不含ハロゲン化物；水酸化ナトリウムまたは塩酸；および水またはその任意の組合せのみからなり得るかまたは本質的にそれらのみからなり得ることが企図されるが、それらの成分は、本明細書に記載されている。さらに、そのような実施形態では、組成物は、以下の：フルオロキノロン系薬物；粘性増強剤；ボレート／ポリオール系；界面活性剤；水素不含ハロゲン化物；水酸化ナトリウムまたは塩酸；および水またはその任意の組合せのみからなり得るかまたは本質的にそれらのみからなり得ることが企図されるが、それらの成分は、本明細書に記載されている。
【００３９】
以下の実施例は、本発明の種々の態様をさらに説明するために提示されているが、いかなる点においても、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【００４０】
下記表１および２に示されている製剤をそれぞれ、以下のように調製した。キサンタンガムの貯蔵液を調製し、１．２および４．５μｍのフィルターを通して浄化した。塩化ナトリウムをキサンタンガムに加えて溶かし、キサンタンガム溶液を形成した。存在するならば、ホウ酸、ソルビトール、チロキサポールおよびモキシフロキサシンを精製水と組み合わせて、第２の溶液を形成した。第２の溶液のすべての成分を、撹拌することによって溶かし、ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌを加えることによって調整した。次いで、第２の溶液をキサンタンガム溶液中に加え、その製剤を、実質的に均質な溶液が得られるまで、撹拌することによって混合した。精製水を最終体積に至るまで加えて最終溶液を形成し、撹拌することによって再び混合した。次いで、最終溶液を１２４℃で４０分間、オートクレーブで処理した。次いで、滅菌された最終溶液を室温に冷却した。必要ならば、ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌを加えることによって再び調整し、滅菌された精製水を最終体積に至るまで加える。最終溶液を撹拌することによって混合し、均質化した。
【００４１】
【表１】
0005509201.tif 000003
【００４２】
【表２】
0005509201.tif 000004
本発明の組成物は、組成物を生物学的標的（例えば、眼）に投与した後のその後の時点で、その標的に、より高い濃度のフルオロキノロン系薬物、特にモキシフロキサシンを供与することも見出された。例えば、表２の組成物Ｈと実質的に同一である組成物をウサギの眼に適用し、それらのウサギの眼の房水および涙液膜において、以下の濃度が観測された。
【００４３】
【表２Ａ】
0005509201.tif 000005
【００４４】
【表２Ｂ】
0005509201.tif 000006
有利なことに、特に５分、１０分、１５分、３０分および６０分の時間間隔が経過した後のこれらの濃度は、現在市販されているモキシフロキサシン組成物の濃度の少なくとも２倍、３倍、５倍またはさらには８倍である。
【００４５】
ヒト眼における、５つの収集時間の各々でのモキシフロキサシンの房水中濃度を、マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍｌ）で下記表３に提示し、図１にグラフで示す。特に、表およびグラフは、本発明によるモキシフロキサシン組成物（上記の組成物Ｈ）の単回局所投与後およびＡｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ、７６１３４からＶＩＧＡＭＯＸ（登録商標）という商品名で入手できる、市販されているモキシフロキサシン組成物の単回局所投与後の、房水中の平均濃度を示す。組成物Ｚは、ＶＩＧＡＭＯＸ（登録商標）によって表され、モキシフロキサシン塩酸塩に加えて、ホウ酸、塩化ナトリウムおよび精製水を含み、ｐＨをおよそ６．８に調整するために塩酸／水酸化ナトリウムも含み得る。
【００４６】
【表３】
0005509201.tif 000007
ヒト眼における、５つの収集時間の各々でのモキシフロキサシンの房水中濃度も、マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍｌ）で下記表４に提示し、図２にグラフで示す。特に、表およびグラフは、組成物Ｈの単回局所投与後およびＶＩＧＡＭＯＸ（登録商標）の単回局所投与後の、結膜組織中の平均濃度を示す。
【００４７】
【表４】
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表３および４ならびに図１および２から分かるように、本発明の組成物は、ヒト眼の房水および結膜組織に、著しくより高い濃度のモキシフロキサシンを供与することができる。
【００４８】
本発明は、ある特定の好ましい実施形態を参照することによって記載されているが、本発明の精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形またはその改変例に具体化され得ることは理解されるべきである。それ故に、以上に記載されている実施形態は、上述の説明によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって示されている本発明の範囲を、すべての点において説明するものであり、限定するものではないとみなされる。
【図１】
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【図２】
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