(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
0005490092.tif 000148
［式中
Ｒ’１は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＨＣ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリール、（４−９）員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１２）アリールより選択され、該（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−９）員ヘテロアリールおよび（４−９）員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルまたはＨＣ（Ｏ）−より選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｘはハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；
ここで、「アリール」なる語は、単一の芳香環、または一緒に縮合しているか、共有結合している複数の芳香環であり得る単環式または二環式芳香族性炭化水素基をいい；
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」なる語は、縮合、ペダントまたはスピロ環であってもよく、少なくとも１つの含炭素環にて少なくとも１個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてもよい、完全飽和、部分飽和または不飽和の非芳香族の複素環基をいい、複素環基の環は、各々、窒素、酸素および硫黄原子より選択される１、２または３個のヘテロ原子を有してもよく、該環上の−ＣＨ２−は−Ｃ（Ｏ）−基と置換することができ、硫黄ヘテロ原子もまた、所望によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されてもよく、そして、縮合環系において、一の環は非芳香族の複素環式環であり、他の環はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでよく；
「シクロアルキル」なる語は、飽和の単環または二環の炭化水素基をいい；そして
「ヘテロアリール」なる語は、１ないし８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する単環式−もしくは二環式−芳香族環系をいう。］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
0005490092.tif 000149
［式中
Ｒ’１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、アルキル−アルコキシ−、アルコキシ−、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−アルキル−、ジアルキルアミノ−アルコキシ−およびジアルキルアミノ−アルキル−から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｘは水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ４−Ｏ−より選択され、ここでＲ４およびＲ５は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく；
ＹはＣまたはＮであり；
「アリール」なる語は、単一の芳香環、または一緒に縮合しているか、共有結合している複数の芳香環であり得る６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基をいい；
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」なる語は、縮合、ペダントまたはスピロ環であってもよく、少なくとも１つの含炭素環にて少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全飽和、部分飽和または不飽和の非芳香族の複素環基をいい、複素環基の環は、各々、窒素、酸素および硫黄原子より選択される１、２または３個のヘテロ原子を有してもよく、該環上の−ＣＨ２−は−Ｃ（Ｏ）−基と置換することができ、硫黄ヘテロ原子もまた、所望によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されてもよく、そして、縮合環系において、一の環は非芳香族の複素環式環であり、他の環はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでよく；
「シクロアルキル」なる語は、飽和の単環、二環または三環式の炭化水素基をいい；そして
「ヘテロアリール」なる語は、１ないし８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５−１４員の単環式−もしくは二環式−または縮合多環式芳香族環系をいう。］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項３】
Ｒ’１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−９）員ヘテロアリールまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、その各々が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群より選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３が水素であり；
Ｘが水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、請求項２記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項４】
Ｒ’１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはピリジンであり、該ピリジンが、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｘがハロゲンであり；ＹがＣまたはＮである、請求項２記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項５】
２−クロロ−５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドである、請求項４に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
治療上有効量の請求項１または２または５に記載の化合物、および１または複数の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
さらに１）アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エムブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン；キッセイ  ＫＲＨ−９４、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ−Ｂ／０５７、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ−Ｂ／０８１、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ  Ｂ／０８７、Ｓｅａｒｌｅ  ＳＣ−５２４５８、三共ＣＳ−８６６、武田ＴＡＫ−５３６、Ｕｒｉａｃｈ  ＵＲ−７２４７、Ａ−８１２８２、Ａ−８１９８８、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ３９、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８０５６０、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＣＧＰ−４９８７０、ＣＧＰ−６３１７０、ＣＩ−９９６、ＣＶ−１１１９４、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−１６７、ＤｕＰ−５３２、ＧＡ−００５６、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−６６３９７、ＥＭＤ−７３４９５、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−９２９、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＮ−６５０２１、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、ＫＲ１−１１７７、ＫＴ３−６７１、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９２８２、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１５９８７４、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−２３５６５６、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０１８７５、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＭＥ−３２２１、ＰＤ−１２３１７７、ＰＤ−１２３３１９、ＰＤ−１５０３０４、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、ＳＬ−９１．０１０２、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２６９−６、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ＹＭ−３５８、ＹＭ−３１４７２、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５およびＺＤ−８７３１からなる群から選択される、それ自体がすべて公知である、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、またはすべてのそれらの生理学的に適合性のある塩または溶媒和物；２）非選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト；ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト；３）選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト；４）アルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の混合アンタゴニスト；自律神経節遮断薬；５）アルファ２−アドレナリン受容体アゴニスト（中枢作用アルファ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む）；６）レニン阻害剤；７）ＡＣＥ阻害剤；８）混合または選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト；直接血管拡張薬；９）混合ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤；１０）選択的ＮＥＰ阻害剤；１１）バソプレシンアンタゴニ���ト；１２）アルドステロン受容体アンタゴニスト；１３）アルドステロン阻害剤；１４）アンジオテンシンワクチン；１５）ウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；および１６）抗炎症剤および抗リウマチ剤から選択される１または複数の治療上活性な薬剤を含む、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらにアロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化工程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性抗代謝物質；プラチン化合物；蛋白または脂質キナーゼ活性を標的とし／軽減させる化合物、およびさらなる抗血管新生化合物；蛋白または脂質ホスファターゼの活性を標的、軽減または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホナート；生物学的反応修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の治療に用いられる化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的、軽減または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシンスピンドル蛋白阻害剤；ＭＥＫ阻害剤およびロイコボリンより選択される１または複数の治療上活性な薬剤を含む、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬として用いるための請求項１または２または５記載の化合物。
【請求項１０】
対象におけるＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、および／またはＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置用の医薬組成物を製造するための請求項１または２または５記載の化合物の使用。
【請求項１１】
対象におけるＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、および／またはＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置用の医薬を製造するための請求項６または７または８記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
障害または疾患がアルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリクスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、アルツハイマー病および多発性硬化症（ＭＳ）を含むＣＮＳ関連疾患ならびに血液疾患から成る群から選択される、請求項１１記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリクスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）、マトリクスメタロプロテイナーゼ８（ＭＭＰ−８）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ−９）、マトリクスメタロプロテイナーゼ１２（ＭＭＰ−１２）およびマトリクスメタロプロテイナーゼ１３（ＭＭＰ−１３）などのマトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤として有用である新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、種々の生理学および病理学的条件下で細胞外マトリクス（ＥＣＭ）のブレイクダウンおよびリモデリングに関与しているプロテイナーゼである。ＭＭＰはメンバーが２０以上のファミリーを構成しており、活性部位でＺｎ２＋を用いて、ＥＣＭの加水分解を触媒する。その基質特異性に基づいて、ＭＭＰは大きく３つの亜科：コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゲラチナーゼに分類することができる。
【０００３】
正常な生理学的条件の下で、これらの酵素は、損傷治癒および組織リモデリングを含む、多くの重要な機能を供する。しかしながら、これらの酵素が過剰に活性化されると、ＥＣＭを過剰に分解して病態をもたらすこととなる。例えば、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９（共にゲラチナーゼ）は、炎症、感染および多くの器官での腫瘍性疾患の病因に関与していると考えられる。コラゲナーゼ−２または好中球コラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−８の過剰な活性は、肺気腫および骨関節炎などの疾患に付随する。Balbinら、「Collagenase 2 (MＭＰ-8) expression in murine tissue-remodeling processes, analysis of its potential role in postpartum involution of the uterus” J. Biol. Chem., 273（37）: 23959-23968 (1998) を参照のこと。マクロファージエラスターゼまたはメタロエラズターゼとしても知られているＭＭＰ−１２の過剰な活性は、腫瘍浸潤、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アルポート症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）にて重要な役割を果たす。ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１３はコラーゲンの蛋白分解に関与する。コラーゲンの過剰分解は、骨関節炎を含む、種々の疾患の発症に付随する。例えば、P.G. Mitchellら、「Cloning, expression, and type II collagenolytic activity of matrix metalloproteinase-13 from human osteoarthritic cartilage」、J Clin Invest. 1996 Ｆebruary 1; 97 (3): 761-768を参照のこと。
【０００４】
多数のＭＭＰ阻害剤が当該分野にて知られている。しかしながら、既存のＭＭＰ阻害剤は、典型的には、ヒドロキサム酸誘導体を基礎とする。例えば、米国特許第６９００９８３号（Kottirschら）はＭＭＰ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体の使用を開示する。米国特許第６２７７９８７号および第６４１０５８０号（Kukkolaら）は、ＭＭＰ阻害剤としてのスルホニルアミノ酸およびスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体を開示する。これらの阻害剤のヒドロキサム酸の部分が活性部位にあるＺｎ２＋に結合し、酵素活性を阻害する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６９００９８３号
【特許文献２】米国特許第６２７７９８７号
【特許文献３】米国特許第６４１０５８０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J. Biol. Chem., 273（37）: 23959-23968 (1998)
【非特許文献２】J Clin Invest. 1996 Ｆebruary 1; 97 (3): 761-768
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
先行技術としてのヒドロキサム酸に基づくＭＭＰ阻害剤はＭＭＰを阻害するのに効果的であるが、型が異なるＭＭＰ阻害剤に対する要求も依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明はアリールスルホンアミドに基づく新規なＭＭＰ阻害剤を提供する。本発明の種々の実施態様が本願明細書に記載されている。各実施態様に特別な特徴を他の特別な特徴と組み合わせ、さらなる実施態様が提供されることが理解されよう。
【０００９】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005490092.tif 000002
（Ｉ）
［式中
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルより選択され、各々は、所望により、１）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル−、アルコキシカルボニル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−（その各々は、所望により、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールオキシより選択される１ないし２個の置換基により置換されていてもよい）；または２）ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、カルボキシもしくはＨＣ（Ｏ）−からなる群より選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、アルキル、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その各々はさらに（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよく；
Ｘは水素、アミン、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ４−Ｏ−から選択され、ここでＲ４およびＲ５は上記と同意義である］
で示される化合物；あるいはその医薬上許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１０】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−１４）員ヘテロアリールまたは（４−１４）員ヘテロシクロアルキルから選択され、その各々が、所望により、ＨＣ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリールまたは（４−９）員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１２）アリールであり、その各々はさらに所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ７）ジアルキルアミノまたは（４−９）員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１ないし２個の置換基により置換されていてもよい）からなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｘが水素、アミン、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ５−Ｏ−から選択され、ここでＲ４およびＲ５が上記と同意義である、化合物、あるいはその医薬上許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１１】
一の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
0005490092.tif 000003
（ＩＩ）
［式中
Ｒ’１は水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルより選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはＨＣ（Ｏ）−より選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、所望により、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される１ないし５個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｘは水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ４−Ｏ−より選択され、ここでＲ４およびＲ５は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、所望により、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１２】
好ましくは、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ’１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ＨＣ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリール、（４−９）員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１２）アリールから選択され、該（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−９）員ヘテロアリールおよび（４−９）員ヘテロシクロアルキルが、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルおよびＨＣ（Ｏ）−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３が水素であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシである、化合物、あるいはその医薬上許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１３】
一の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005490092.tif 000004
（ＩＩＩ）
［式中
Ｒ’１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、所望により、アルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、アルキル−アルコキシ−、アルコキシ−、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−アルキル−、ジアルキルアミノ−アルコキシ−およびジアルキルアミノ−アルキル−から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、所望により、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｘは水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ４−Ｏ−より選択され、ここでＲ４およびＲ５は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、所望により、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく；
ＹはＣまたはＮである］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１４】
好ましくは、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ’１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−９）員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、その各々が、所望により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群より選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｘは水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、化合物、あるいはその医薬上許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１５】
また好ましくは、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ’１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはピリジンであり、該ピリジンは、所望により、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３は水素であり；Ｘはハロゲンであり；ＹはＣまたはＮである、化合物、あるいはその医薬上許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１６】
本発明は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物、かかる化合物を利用する医薬組成物、およびかかる化合物を用いる方法を提供する。
【００１７】
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義は、必要であれば、適用されるし、単数形で使用されている語は複数形をも含み、逆も同様である。
【００１８】
本明細書で使用される、「アルキル」なる語は、完全飽和の分岐または非分岐炭化水素部分をいう。好ましくは、アルキルは１ないし２０個の炭素原子、より好ましくは１ないし１６個の炭素原子、１ないし１０個の炭素原子、１ないし７個の炭素原子または１ないし４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、限定されるものではなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。
【００１９】
「アリール」なる語は、環部に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基をいう。好ましくは、アリールは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。限定されないが、一例として、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、その各々は、所望により、１−４個の所望により置換されていてもよいアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、所望により置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロアルキルなどの１ないし４個の置換基によって置換されていてもよい。
【００２０】
さらに、本明細書で使用される「アリール」なる語は、単一の芳香環、または一緒に縮合しているか、共有結合しているか、もしくはメチレンまたはエチレン部分のような共通の基に連結している複数の芳香環であり得る芳香族性置換基をいう。共通の結合基はまた、ベンゾフェノンにあるようなカルボニル、またはジフェニルエーテルにあるような酸素またはジフェニルアミンにあるような窒素であり得る。
【００２１】
本明細書で使用される、「カルバモイル」なる語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アリール−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール−アルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などをいう。
【００２２】
本明細書で使用される、「スルホンアミド」なる語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などをいう。
【００２３】
本明細書で使用される、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」なる語は、例えば、４−ないし７−員単環式、７−ないし１２−員二環式または１０−ないし１５−員三環式環系であり、縮合、ペダントまたはスピロ環であってもよく、少なくとも１つの含炭素環にて少なくとも１個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてもよい、完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の複素環基をいう。ヘテロ原子含有の複素環基の環は、各々、窒素、酸素および硫黄原子より選択される１、２または３個のヘテロ原子を有してもよく、該環上の−ＣＨ２−は−Ｃ（Ｏ）−基と置換することができ、硫黄ヘテロ原子もまた、所望によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されてもよい。縮合環系において、一の環を非芳香族の複素環式環とし、他の環をシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールとすることができる。複素環基はヘテロ原子で、または炭素原子で結合させてもよい。
【００２４】
代表的な単環式複素環基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル等を包含する。
【００２５】
代表的な二環式複素環基は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソージヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニルなど）、フタラジニル等を包含する。
【００２６】
代表的な三環式複素環基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインゾリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニル等を包含する。
【００２７】
本明細書で使用される、「スルホニル」なる語は、Ｒが水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、Ｒ−ＳＯ２−をいう。
【００２８】
本明細書で使用される、「アルコキシ」なる語は、アルキルが上記と同意義のアルキル−Ｏ−をいう。アルコキシの代表例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−等を包含する。本明細書で使用される、「低級アルコキシ」なる語は、約１−７個、好ましくは約１−４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００２９】
本明細書で使用される、「アシル」なる語は、カルボニル官能性を介して親構造に結合している１ないし１０個の炭素原子の直線、分岐または環状立体配置またはそれらの組合せのＲ−Ｃ（Ｏ）−基をいう。このような基は、飽和または不飽和であって、脂肪族または芳香族性であってもよい。好ましくは、アシル残基のＲはアルキルまたはアルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールである。また、好ましくは、親構造との結合点がカルボニルである限り、アシル残基の１個または複数の炭素は窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよい。例えば、限定されるものではないが、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを包含する。低級アシルは、１から４個の炭素を含むアシルをいう。
【００３０】
本明細書で使用される、「シクロアルキル」なる語は、所望により置換されていてもよい飽和または不飽和の単環、二環または三環式の３−１２個の炭素原子を有する炭化水素基であって、その各々が、１個または複数のアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクロアルキルなどの置換基により置換されていてもよい。典型的な単環式炭化水素基は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを包含する。典型的な二環式炭化水素基はボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを包含する。典型的な三環式炭化水素基はアダマンチルなどを包含する。
【００３１】
本明細書で使用される、「スルファモイル」なる語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などをいう。
【００３２】
本明細書で使用される、「アリールオキシ」なる語は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方をいう。
【００３３】
本明細書で使用される、「アシルアミノ」なる語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’をいい、ここでＲおよびＲ’の各々は独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか、ＲおよびＲ’の両方の基が一緒になって、ヘテロ環式基（例えば、モルホリノ）を形成してもよく、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは前記と同意義である。
【００３４】
本明細書で使用される、「ヘテロアリール」なる語は、１ないし８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５−１４員の単環式−もしくは二環式−または縮合多環式芳香族環系をいう。好ましくは、ヘテロアリールは５−１０員芳香族環系である。典型的なヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルを包含する。
【００３５】
「ヘテロアリール」なる語はまた、ヘテロ芳香環が１個または複数のアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上である基をいう。限定されるものではないが、一例として、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナンスロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンザピニルが挙げられる。典型的な縮合ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを包含する。
【００３６】
ヘテロアリール基は、単−、二−、三−または多環状、好ましくは単−、二−または三環式、より好ましくは単−または二環式であり得る。
本明細書で使用される、「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００３７】
本明細書で使用される、「異性体」なる語は、同じ分子式を有する、異なる化合物をいう。また、本明細書で使用される、「光学異性体」なる語は、本発明の所定の化合物に対して存在し得る種々の立体異性の配置をいい、幾何異性体を包含する。置換基は炭素原子のキラル中心で結合しうると考えられる。したがって、本発明は化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはラセミ体を包含する。「エナンチオマー」は、互いの鏡像を重ね合わせることができない一対の立体異性体である。１：１の一対のエナンチオマーの混合物が「ラセミ体」である。該語は適当なときラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は少なくとも２個の不斉原子を有するも、互いの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体である。絶対立体化学はＣａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系にしたがって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定される。絶対配置が不明である化合物の分割は、ナトリウムＤ線波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）で示すことができる。本明細書に記載されている特定の化合物は、１個または複数の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学において、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、ラセミ体、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む、かかる可能性のあるすべての異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよく、または慣用の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−立体配置を取り得る。すべての互変異性体もまた、含まれることを意図とする。
【００３８】
本明細書で使用される、「医薬上許容される塩」なる語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であり、生物学的にもその他でも有害でない塩をいう。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸および／または塩基との塩を形成する能力を有する。医薬上許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸とで形成され得る。塩を誘導し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを包含する。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを包含する。医薬上許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成され得る。塩を誘導し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを包含し；アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が特に好ましい。塩を誘導し得る有機塩基は、例えば、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換されているアミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを包含し、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンである。本発明の医薬上許容される塩は、慣用の化学方法により親化合物、塩基性または酸性部分から合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適当な塩基（例えば、水酸化、炭酸または重炭酸Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫなど）を反応させることによるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的には、水または有機溶媒またはその２つの混合物中で実施される。一般に、実施できるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)（出典明示により本明細書の一部とする）で見ることができる。
【００３９】
本明細書で使用される、「医薬上許容される担体」なる語は、当業者に既知であるような、あらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素、これらの複数の物質および組合せ（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照、出典明示により本明細書に包含させる）を含む。慣用の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【００４０】
本発明の化合物の「治療有効量」なる語は、対象の生物学的または薬学的応答を誘発するであろう、あるいは症状を改善するか、疾患の進行を減速または遅延させるか、または疾患を予防する等であろう本発明の化合物の量を意味する。好ましい実施態様において、「有効量」はＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、および／またはＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３の発現または活性を阻害するか、または減少させる量をいう。
【００４１】
本明細書で使用される、「対象」なる語は、動物をいう。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどをいう。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００４２】
本明細書で使用される、「障害」または「疾患」なる語は、機能の混乱または異常；病的物理的または精神状態をいう。Dorland's Illustrated Medical Dictionary（W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988）を参照のこと。
【００４３】
本明細書で使用される、「阻害」または「阻害する」なる語は、所定の状態、症状または疾患の軽減または抑制、または生物学的活性またはプロセスの基準活性における有意な減少をいう。好ましくは、状態はＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、および／またはＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３に付随するか、またはそれらを介在する。
【００４４】
本明細書で使用される、疾患または障害における「処置」または「処置する」なる語は、一の実施態様において、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の進行を阻止または軽減する）ことをいう。もう一つ別の実施態様において、「処置」または「処置する」なる語は、患者が認識していなくてもよい少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することをいう。さらにもう一つ別の実施態様において、「処置」または「処置する」は、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方で、疾患または障害を調節することをいう。さらにもう一つ別の実施態様において、「処置」または「処置する」なる語は、疾患または障害の発症、進行または発達の予防または遅延をいう。
【００４５】
本明細書で使用される、本発明において（とりわけ、特許請求の範囲において）使用される単数表現および同様の語は、本明細書に示されていないか、文脈で明らかな矛盾がない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、範囲内の個々それぞれの値を示す簡略した方法として使用することを意図するにすぎない。本明細書に記載のない限り、それぞれの個々の値は、個々に本明細書に示されているのと同程度に明細書の一部とされる。本明細書に記載されている方法はすべて、特記されない限り、あるいは文脈で明らかな矛盾がない限り、適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される、ありとあらゆる例または例示的用語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明の理解をより容易にすることを意図し、他に請求されていない限り、特許請求の範囲を制限することを意図としない。明細書の用語は、発明の実施に不可欠である請求されていない要素を示すと解釈すべきでない。
【００４６】
本発明の化合物のすべての不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在できる。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能ならば、シス−（Ｚ）−またはトランス（Ｅ）−形態で存在できる。したがって、本発明の化合物は、可能性のある異性体の一の形態またはその混合物の形態にて、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在しうる。
【００４７】
得られた異性体のいずれの混合物も、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離できる。
【００４８】
得られた最終生成物または中間体のいずれのラセミ体も、光学的なアンチポードに、既知の方法により、例えば、その得られたジアステレオ異性体塩を光学的に活性な酸または塩基を用いて分離し、該光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離することにより分割できる。
【００４９】
本発明は、医薬上許容される同位体標識された式（Ｉ）の化合物であって、１または複数の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然の通常認められる原子質量または質量数と異なる原子と置き換えられている化合物を包含する。
【００５０】
本発明の化合物に含まれるのに適する同位体の例として、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射活性な同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質の組織分布実験において有用である。放射活性な同位体３Ｈおよび１４Ｃが、組み込みの容易性、および検出手段の容易性の観点から、この目的に対して特に有用である。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体との置換は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）実験にて基質受容体の占有率を調べるのに有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的技法により、あるいは今まで利用されている非標識の試薬の代わりに適宜同位体標識された試薬を用いて、本願明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。
【００５１】
最後に、本発明の化合物は、遊離形にて、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００５２】
塩基性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその酸付加塩、特に、イミダゾリル部分との酸付加塩、好ましくはその医薬上許容される塩に変換され得る。これらは無機酸または有機酸と形成される。適当な無機酸は、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を包含する。適当な有機酸は、限定されるものではないが、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている、例えば、（Ｃ１−４）アルカンカルボン酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換または、例えばハロゲンにより置換されている、アリールスルホン酸を包含する。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００５３】
酸性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその医薬上許容される塩基との塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を包含する。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を用いて形成され得る。エーテル、例えばジエチルエーテルで塩を溶液より沈澱させてもよい。得られた塩を、酸で処理することにより遊離化合物に変換してもよい。これらの塩または他の塩はまた、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００５４】
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は、また内部塩を形成し得る。
【００５５】
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変化する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象に投与した後、インビボにて生理的作用、例えば、加水分解、代謝などを介して化学的に本発明の化合物に修飾される活性または不活性な化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適合性および技術は当業者に周知である。プロドラッグは、概念的に生体前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグの２つの包括的なカテゴリーに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 （Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001）を参照のこと。一般に、生体前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性薬剤の化合物と比較して活性が低く、１個または複数の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性型に変形される化合物である。活性薬剤および放出される代謝産物は共に毒性が許容できる程度に低くなければならない。典型的には、活性薬剤の化合物の形成は以下の型の１つである代謝工程または反応に関連する：
【００５６】
１．酸化反応、例えば、アルコール、カルボニルおよび酸の官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、含窒素官能基の酸化、シリコーン、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化Ｎ−脱アルキル化、酸化Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化脱アミノ化、ならびに他の酸化反応；
２．還元反応、例えば、カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、含窒素官能基の還元および他の還元反応；および
３．酸化状態にて変化が認められない反応、例えば、エステルおよびエーテルの加水分解、加水分解性炭素−窒素一重結合切断、加水分解性非芳香族性ヘテロ環切断、多重結合での水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解性脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去および他のかかる反応。
【００５７】
担体プロドラッグは輸送部分を含む、例えば、吸収および／または作用部位への局所的輸送を改良する薬剤の化合物である。このような担体プロドラッグに関して望ましくは、薬剤部分と輸送部分の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性または薬剤化合物より低い活性であり、そしてすべての放出輸送部分が許容できる非毒性である。輸送部分が吸収を増強することを意図するプロドラッグにおいて、典型的には、輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えば、特定のポリマーまたは他の部分、例えば、シクロデキストリンを利用することが望ましい。Chengら、US20040077595、application Ser. No. 10/656,838を参照のこと（出典明示により本明細書の一部とする）。このような担体プロドラッグは、しばしば、経口投与薬剤に対して有利である。担体プロドラッグは、例えば、１または複数の下記特性を改良するために使用できる：親油性の増加、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および副作用の減少、および／または薬剤製剤の改良（例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激または生理学特性の抑制）。例えば、親油性はヒドロキシル基を親油性カルボン酸で、またはカルボン酸基をアルコールで、例えば、脂肪族アルコールでエステル化することにより増加させうる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
【００５８】
典型的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル（ここで、アシルは本明細書に定義のとおりの意味を有する）誘導体である。好ましくは、当分野で慣用に使用されている、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどに変更可能な医薬上許容されるエステル誘導体である。加えて、アミンはがエステラーゼによりインビボで開裂し遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)）。さらに、酸性ＮＨ基を含む薬剤、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどが、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基がエステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ  ０３９，０５１（Sloan and Little）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載している。
【００５９】
該化合物と、その塩の形態の化合物と、プロドラッグとの間の密接な関係を考慮して、本発明の化合物は、適宜、本発明の化合物の対応するプロドラッグにも言及するものと理解されるべきである。
【００６０】
さらに、その塩を含め、本発明の化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてもよい。
【００６１】
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、マトリクスメタロプロテイナーゼ、例えば、マトリクスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）、マトリクスメタロプロテイナーゼ８（ＭＭＰ−８）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ−９）、マトリクスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）およびマトリクスメタロプロテアーゼ１３（ＭＭＰ−１３）の阻害剤として有用である。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は組織リモデリングに関与するゲラチナーゼであり、共に腫瘍転移工程の補助に関係している。これらゲラチナーゼプロテアーゼの選択的阻害そのものが転移性腫瘍の治療に有用である可能性がある。コラゲナーゼ−２または好中球コラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−８もまた、組織リモデリングに関与している。ＭＭＰ−８の阻害は、肺線維症などの疾患、肺気腫などの分解疾患、および骨関節炎などの疾患の予防、進行の遅延、または処置に有用である。マクロファージエラスターゼまたはメタロエラスターゼとしても既知であるＭＭＰ−１２は、細胞外マトリックス成分、例えば、エラスチンを分解でき、組織リモデリング工程と関連する。ＭＭＰ−１２は腫瘍侵襲性、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アルポート症候群および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病理学的発症における重要なタンパク質であると示されている。コラゲナーゼ３としても既知であるＭＭＰ−１３は、（１）とりわけ浸潤性乳癌病変および皮膚癌発症における悪性上皮細胞増殖で観察されるような転移に付随する細胞外マトリックス崩壊および細胞マトリクス相互作用；および（２）第一次骨化および骨リモデリング中の（M. Stahle-Backdahlら、(1997) Lab. Invest. 76 (5) :717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397）、破壊性関節疾患、例えば、リウマチ様および骨関節炎（D. Wernickeら、 (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchellら、(1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8 :1391- 1399)）；および人工股関節手術の無菌弛緩（S. Imaiら、(1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701- 710）に関連している。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症状態の粘膜ヒト歯肉組織の上皮に局在しているため慢性成人性歯周炎（V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489- 1499）および慢性的な損傷におけるコラーゲンマトリクスのリモデリングに関与している（M. Vaalamoら、(1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101）。
【００６２】
したがって、本発明の化合物はまた、ＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、および／またはＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置に有用である。特に、本発明の化合物は、アルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎（例えば、関節リウマチおよび骨関節症）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリクスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えば、アルツハイマー病および多発性硬化症（ＭＳ）、血液疾患から選択される少なくとも１つの障害または疾患の処置に有用である。
【００６３】
加えて、本発明は：
−薬剤として使用するための本発明の化合物；
−ＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、および／またはＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用；
−ＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用；
−アルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎（例えば、リウマチ関節および骨関節症）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えば、アルツハイマー病および多発性硬化症（ＭＳ）、血液障害から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用；
を提供する。
【００６４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は以下に記載の４種の一般的なケトン合成法により調製され得る。
【００６５】
第一の方法（方法Ａ）は、以下の例に示されるように、フリーデル・クラフツ・アシル化反応によりケトンを形成するものである。
【化４】
0005490092.tif 000005
塩化ベンゾイルを合成する典型的な操作
【００６６】
４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリド
４−クロロ−３−スルファモイル−安息香酸（５０ｇ、２１２ミリモル）および塩化チオニル（３１ｍＬ、４２４ミリモル）の混合物を５時間加熱還流し、ついで室温に冷却する。この混合物に、ヘキサンを加え、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、５２.３ｇ（９７％）の標記化合物を灰白色固体として得る。
【００６７】
フリーデル・クラフツ・アシル化反応によりケトンを形成する典型的な操作
必要なケトンは、カップリングのパートナーを塩化メチレン（ジクロロメタン）または１,２−ジクロロエタン中で混合し、ルイス酸（塩化アルミニウム、ＭｅＡｌＣｌ２またはＭｅ２ＡｌＣｌ）を導入し、フリーデル・クラフツ・アシル化反応に供するアシリウムイオンの形成を促進することにより生成される。
【００６８】
第二の方法（方法Ｂ）は、有機金属試薬をアルデヒドに添加し、その後で得られたアルコールをケトンに酸化することを含む。典型的には、必要なアルデヒド（２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド）を以下に記載するように合成する。
【化５】
0005490092.tif 000006
【００６９】
２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを合成する一般的操作
４−クロロ−３−スルファモイル−安息香酸エチルエステル
４−クロロ−３−スルファモイル−安息香酸（５０ｇ、２１２ミリモル）のエタノール（５００ｍＬ）中懸濁液に、ＨＣｌ気体を１０分間通気する。ついで、得られた懸濁液を１６時間加熱還流し、冷却し、真空下で濃縮させる。得られた残渣をイソプロパノールから再結晶化させ、５５.９ｇ（９９％）の標記化合物を灰白色固体として得る。
【００７０】
２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−３−スルファモイル−安息香酸エチルエステル（４６.９５ｇ、１６６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中ホウ水素化リチウムの２Ｍ溶液（１９９ｍＬ）を攪拌しながら滴下する。該混合物を５時間攪拌して還流させ、ついで室温で１８時間放置し、ついで４００ｍＬの水で注意して希釈する。該混合物を４℃で２４時間冷却し、濾過して３２.７ｇ（８２％）の標記化合物を灰白色固体として得る。
【００７１】
２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（３１.６ｇ、１４３ミリモル）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中十分に攪拌された溶液に、６２.０ｇ（７１３ミリモル）のＭｎＯ２を添加する。得られた溶液を還流温度で１６時間加熱し、セライトを介して、ついで０.４μＭテフロンフィルターを介して濾過し、濾液を真空で濃縮し、テトラヒドロフランを除去する。ヘキサンでのトリチュレートに供し、２５ｇ（８０％）の標記化合物を褐色固体として得る。
【００７２】
２−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化６】
0005490092.tif 000007
【００７３】
５９０ｍｇの１−ブロモフルオロベンゼン（１.１１ミリモル、３当量）の１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中溶液を−７８℃で攪拌しながら、３.９ｍＬのtert−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１.７Ｍ、６.６６ミリモル、６当量）を滴下する。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ついで前に製造した２４３ｍｇの２ クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（１.１１ミリモル、１当量）および０.６５ｍＬのtert−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１.７Ｍ、１当量）の１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中溶液に移す。反応物を室温に加温させ、室温で１８時間攪拌する。反応を０.１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ、酢酸エチルで数回抽出させる。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、６５ｍｇの標記化合物を得、それをさらに精製することなく用いる。
【００７４】
２−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
６５ｍｇの２−クロロ−５−（（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル）−ベンゼンスルホンアミドの１ｍＬのアセトン中溶液を室温で攪拌しながら、０.２ｍＬの３Ｍジョーンズ試薬を添加する。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４８ｍｇの標記化合物を白色泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５.１５（ｂｒ，２Ｈ）、７.１２−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.９０−８.０（ｄｄ，１Ｈ）、８.５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ−１）。
【００７５】
第三の方法（方法Ｃ）において、ケトン合成はアルデヒドの代わりに求電子性Weinrebアミドカップリングパートナーを用いて行われる。
【化７】
0005490092.tif 000008
【００７６】
４−クロロ−３−スルファモイル−安息香酸（５ｇ）を２０.５ｍＬの塩化チオニルで処理し、５.５時間加熱還流する。塩化チオニルを除去し、残渣を真空下５０℃で乾燥させ、５.６ｇの４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリドを黄褐色粉末として得る。この物質を２８ｍＬの塩化メチレンに溶かし、０℃で２.６４ｇのＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で、つづいて１０.９ｍＬのピリジンで処理し、室温で一夜攪拌する。反応混合物を０℃で１９ｍＬの３Ｎ水性ＨＣｌでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出する。有機物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、０.１Ｎ水性ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた結晶をショートパッドのシリカゲル（１：２  ヘキサン／酢酸エチル）介して濾過し、標記化合物を白色粉末として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）２７７；Ｒｆ  ０.３６（１：２  ヘキサン／酢酸エチル）。
【００７７】
方法Ｃを用いてケトンを形成する典型的な方法：
２−クロロ−５−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
１.０７ｇのＮ,Ｎ−ジメチル−４−ブロモアミン（５.３９ミリモル、３当量）の３０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中溶液を−７８℃で攪拌しながら、６.３４ｍＬのtert−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ、１０.７８ミリモル、６当量）を添加する。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、ついで４３０ｍｇの４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミド（１.５４ミリモル、１当量）の１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中混合物を添加する。反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、ついで室温に加温し、室温で１８時間攪拌する。反応物を水でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出する。合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製に付した後、３００ｍｇの生成物を固体として得る（收率、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３.１０（ｓ，６Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、６.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７.６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）. ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋１）。
【００７８】
第四の方法（方法Ｄ）において、ケトン合成は有機スズと酸塩化物とのパラジウムクロスカップリングを用いて達成される。
【００７９】
インドール誘導体を合成するためのパラジウムクロスカップリングの典型的な操作は以下のとおりである。
【化８】
0005490092.tif 000009
【００８０】
ブロモ−インドール化合物（１.０当量）およびヘキサメチルジスズ（１.２５当量）を窒素雰囲気下で脱酸素化トルエンに溶かす。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０.０７当量）を加え、該混合物をＬＣ−ＭＳ分析にてブロミドが完全に消失するまで加熱還流する。該反応混合物をｐＨ７の緩衝液と酢酸エチルの間に分配し、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗アリールスタンナンを得、さらに精製することなく用いる。テトラヒドロフランに溶かしたアリールスタンナン（１.０当量）および１,８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（０.５当量）をベンゾイルクロリド（１.０当量）で処理する。２、３分後、アリルパラジウムクロリドダイマー（０.０５当量）を加え、該反応混合物を外界温度で５分間攪拌し、ついで２−１８時間還流する。外界温度に冷却後、該反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、灰白色固体を得る。
【００８１】
当業者であれば、これらの汎用的なケトン合成スキームの修飾を本発明の範囲を逸脱することなく行う事が可能であろう。さらに別のケトン合成方法も利用可能であり、これらの４つの方法がケトン調製の単に例示にすぎないことを当業者であれば認識するであろう。
【００８２】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００８３】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシなど)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００８４】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、ＭcOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenumpress, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００８５】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００８６】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下系内で製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００８７】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
【００８８】
もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、例えば、経口投与、非経腸投与および経直腸投与などのような特定の投与形路に対して処方できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬を含む固体形態、または、溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で製造され得る。医薬組成物は、慣用の製薬工程、例えば滅菌に付す、および／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
【００８９】
好ましくは、医薬組成物は、該活性成分を
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００９０】
錠剤は、当分野で既知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのいずれかであってよい。
【００９１】
経口投与用の適当な組成物は、有効量の錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態の本発明の化合物を含む。経口使用用組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知のなんらかの方法で製造し、このような組成物は、薬学的に上品な口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の薬剤を含み得る。錠剤は活性成分と錠剤の製造のために適当である非毒性の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含む。錠剤は非被覆であるか、または胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するために既知の技術により被覆されている。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用できる。経口使用用製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル、または、活性成分を水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして保存できる。
【００９２】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【００９３】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【００９４】
例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルにより送達するスプレー製剤などを含む。このような局所送達系は、特に皮膚適用、例えば、皮膚癌の処置、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防使用に対して適当である。したがって、これらは特に美容を含む局所的使用に適当であり、当分野で既知の製剤である。このようなものは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００９５】
本発明は、さらに、水がいくつかの化合物の崩壊を容易にできるため、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水の添加（例えば、５％）が、長期の保存寿命または製剤の安定性のような特性を測定するための長期保存をシミュレートする方法として、広く医薬分野で受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Ｄrug Stability：Principles & Practice, 2d. Ed., Ｍarcel Ｄekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80参照。事実、水および加熱はいくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤における水の効果は、水分および／または湿気は一般に製造、処理、パッケージング、保存、出荷、および製剤の使用中に出会うため、重要な意味を有し得る。
【００９６】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または少ない低い水分を含む成分および少ない水分または少ない湿気条件を使用して製造できる。製造、パッケージング、および／または保存中に水分および／または湿気との実質的な接触が予想されるとき、ラクトースおよび一級または二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物および投与形態が好ましくは無水である。
【００９７】
無水医薬組成物はその無水性質を維持するように製造および保存されるべきである。したがって、無水組成物は、好ましくは水への暴露を防止するため既知の物質を使用して、適当な形式的なキットに包含されるようにパッケージングされる。適当なパッケージングの例は、限定はしないが、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター・パックおよびストリップ・パックを含む。
【００９８】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が崩壊する割合を減少させる１種またはそれ以上の薬剤を含む、医薬組成物および投与形態を提供する。本明細書で“安定剤”と称されるこのような薬剤は、限定はしないが、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝液または塩緩衝液などを含む。
【００９９】
医薬組成物は、治療有効量の上記定義の本発明の化合物を、単独、または、例えば、当分野で報告されているとおりのそれぞれの有効な治療量での他の治療剤との組合せのいずれかで含む。一の実施態様において、このような治療剤は、例えば、１）ＡＴ１受容体アンタゴニストアビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エムブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン（fonsartan）、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン（isoteoline）、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン（opomisartan）、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン；Ｋｉｓｓｅｉ  ＫＲＨ−９４、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ−Ｂ／０５７、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ−Ｂ／０８１、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ  Ｂ／０８７、Ｓｅａｒｌｅ  ＳＣ−５２４５８、三共ＣＳ−８６６、武田ＴＡＫ−５３６、Ｕｒｉａｃｈ  ＵＲ−７２４７、Ａ−８１２８２、Ａ−８１９８８、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ３９、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８０５６０、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＣＧＰ−４９８７０、ＣＧＰ−６３１７０、ＣＩ−９９６、ＣＶ−１１１９４、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−１６７、ＤｕＰ−５３２、ＧＡ−００５６、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−６６３９７、ＥＭＤ−７３４９５、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−９２９、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＮ−６５０２１、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、ＫＲ１−１１７７、ＫＴ３−６７１、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９２８２、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１５９８７４、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−２３５６５６、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０１８７５、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＭＥ−３２２１、ＰＤ−１２３１７７、ＰＤ−１２３３１９、ＰＤ−１５０３０４、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、ＳＬ−９１．０１０２、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２６９−６、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ＹＭ−３５８、ＹＭ−３１４７２、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５およびＺＤ−８７３１からなる群から選択されるか（これらは、それ自体すべて既知である）、またはすべてのそれらの生理学的に適合性のある塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステル；２）非選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばトラゾリンまたはフェノキシベンザミン；３）選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシンまたはウラピジル；ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニス���、例えばアセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、メピンドロール、メチプラノール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；４）アルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の混合アンタゴニスト、例えばカルベジロールまたはラベタロール；自律神経節遮断薬、例えばレセルピンまたはグアネチジン；５）アルファ２−アドレナリン受容体アゴニスト（中枢作用アルファ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む）、例えばクロニジン、グアンファシン、グアナベンズメチルドパおよびモキソニジン；６）レニン阻害剤、例えばアリスキレン；７）ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリルまたはトランドラプリル；８）混合または選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタックスセンタン、テゾセンタン、ＢＭＳ−１９３８８４またはＪ−１０４１３２；直接血管拡張薬、例えばジアゾキサイド、ジヒドララジン、ヒドララジンまたはミノキシジル；９）混合ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤、例えばオマパトリラト；ＥＣＥ阻害剤、例えばＦＲ−９０１５３３；ＰＤ−０６９１８５；ＣＧＳ−２６３０３；ＣＧＳ−３４０４３；ＣＧＳ−３５０６６；ＣＧＳ−３００８４；ＣＧＳ−３５０６６；ＳＭ−１９７１２；Ｒｏ０６７７４４７；１０）選択的ＮＥＰ阻害剤；１１）バソプレシンアンタゴニスト；１２）アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばエプレレノン；１３）アルドステロン阻害剤；１４）アンジオテンシンワクチン；１５）ウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；および１６）抗炎症剤を含む。
【０１００】
もう一つ別の態様において、かかる治療剤は抗増殖性化合物を包含する。かかる抗増殖性化合物は、限定されるものではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化工程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性抗代謝物質；プラチン化合物；蛋白または脂質キナーゼ活性を標的とし／軽減させる化合物、およびさらなる抗血管新生化合物；蛋白または脂質ホスファターゼの活性を標的、軽減または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホナート；生物学的反応修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の治療に用いられる化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的、軽減または阻害する化合物；１７−ＡＡＧ（１７−アルキルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミン−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Conforma Therapeutics製）などのＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（TEMODAL（登録商標））；キネシンスピンドル蛋白阻害剤、例えばＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（GlaxoSmithKline製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（CombinatoRX製）；ＭＥＫ阻害剤、例えばＡＲＲＹ１４２８８６（Array PioPharma製）、ＡＺＤ６２４４（AstraZeneca製）、ＰＤ１８１４６１（Pfizer製）およびロイコボリンを包含する。
【０１０１】
本願明細書中で用いられる「アロマターゼ阻害剤」なる語は、エストロゲン産生、すなわち基質、アンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールの各々への変換を阻害する化合物に関する。該語は、限定されるものではないが、ステロイド、特にアタメスタン、エグゼメスタンおよびホルメスタン、特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを包含する。エグゼメスタンは、例えばAROMASIN（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。ホルメスタンは、例えばLENTARON（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。ファドロゾールは、例えばAFEMA（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。アナストロゾールは、例えばARIMIDEX（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。レトロゾールは、例えばFEMARAまたはFEMAR（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。アミノグルテチミドは、例えばORIMETEN（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳癌の治療に特に有用である。
【０１０２】
本願明細書中で用いられる「抗エストロゲン」なる語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果をアンタゴナイズする化合物に関する。該語は、限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含する。タモキシフェンはNOLVADEX（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。塩酸ラロキシフェンはEVISTA（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。フルベストラントは米国特許第４６５９５１６号に開示されるように処方されてもよく、あるいは、例えばFASLODEX（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳癌の治療に特に有用である。
【０１０３】
本願明細書中で用いられる「抗アンドロゲン」なる語は、男性ホルモンの生物学的作用の阻害能を有する物質をいい、限定されるものではないが、バイカルタミド（CASODEX）を包含し、例えば米国特許第４６３６５０５号に開示されるように処方され得る。
【０１０４】
本願明細書中で用いられる「ゴナドレリンアゴニスト」なる語は、限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを包含する。ゴセレリンは米国特許第４１００２７４号に開示されており、例えばZOLADEX（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。アバレリックスは、例えば、米国特許第５８４３９０１号に開示されるように処方され得る。
【０１０５】
本願明細書中で用いられる「トポイソメラーゼＩ阻害剤」なる語は、限定されるものではないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／ １７８０４の化合物Ａ１）を包含する。イリノテカンは、例えば、CAMPTOSAR（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。トポテカンは、HYCAMTIN（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。
【０１０６】
本願明細書中で用いられる「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる語は、限定されるものではないが、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドを包含する。エトポシドは、例えばETOPOPHOS（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。テニポシドは、例えばVM26-BRISTOL（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。ドキソルビシンは、例えばADRIBLASTINまたはADRIAMYCIN（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。エピルビシンは、例えばFARMORUBICIN（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。イダルビシンは、例えばZAVEDOS（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。ミトキサントロンは、例えばNOVANTRON（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。
【０１０７】
本願明細書中で用いられる「微小管活性剤」なる語は、限定されるものではないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ジスコデルモリド、コチシンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤあるいはその誘導体を包含する、微小管安定化、微小管不安定化化合物およびマイクロツブリン高分子化阻害剤をいう。パクリタキセルは、例えばTAXOLの下で市販されている形態にて投与され得る。ドセタキセルは、例えばTAXOTERE（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、例えばVINBLASTIN R.P.（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えばFARMISTIN（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。ジスコデルモリドは、例えば米国特許第５０１００９９号に開示されるように得ることができる。ＷＯ ９８／１０１２１、米国特許第６１９４１８１号、ＷＯ ９８／２５９２９、ＷＯ ９８／０８８４９、ＷＯ ９９／４３６５３、ＷＯ ９８／２２４６１およびＷＯ ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体もまた包含される。エポチロンＡおよび／またはＢが特に好ましい。
【０１０８】
本願明細書中で用いられる「アルキル化剤」なる語は、限定されるものではないが、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（BCNUまたはGliadel）を包含する。シクロホスファミドは、例えばCYCLOSTIN（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。イフォスファミドは、例えばHOLOXAN（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。
【０１０９】
本願明細書中で用いられる「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」なる語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物をいう。これはＷＯ０２／２２５７７に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその医薬上許容される塩を包含する。さらには、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＨＳＡ）を包含する。 
【０１１０】
本願明細書中で用いられる「抗腫瘍性抗代謝物質」なる語は、限定されるものではないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡデメチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシチジン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを包含する。カペシタビンは、例えばXELODA（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。ゲムシタビンは、例えばGEMZAR（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。
【０１１１】
本願明細書中で用いられる「プラチン化合物」なる語は、限定されるものではないが、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを包含する。カルボプラチンは、例えばCARBOPLAT（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。オキサリプラチンは、例えばELOXATIN（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。
【０１１２】
本願明細書中で用いられる「蛋白または脂質キナーゼ活性、または蛋白または脂質ホスファターゼ活性を標的とし／軽減させる化合物；あるいはさらなる抗血管新生化合物」なる語は、限定されるものではないが、蛋白チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
【０１１３】
ａ）血小板誘導成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、具体的にはＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８および  ＧＦＢ−１１１；
【０１１４】
ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物；
【０１１５】
ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ  ０２／０９２５９９に開示される化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその成長因子を標的とする抗体；
【０１１６】
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
【０１１７】
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物；
【０１１８】
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物；
【０１１９】
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物、例えばイマチニブ；
【０１２０】
ｈ）Ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
【０１２１】
ｉ）Ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とし、権限し、または阻害している化合物、例えばｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的とし、権限し、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ParkeDavis製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；
【０１２２】
ｊ）蛋白キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物であって、特に、米国特許第５０９３３３０号に開示されているそれらのスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンなどの化合物；さらなる化合物の例として、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；アイシス３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソチノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示されている化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；
【０１２３】
ｋ）蛋白チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物であって、例えば蛋白チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物はイマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンを包含する。チルホスチンは、好ましくは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化合物、またはその医薬上許容される塩であり、特にベンジリデンマロニトリル種より選択される化合物またはＳ−アリールベンゼンマロニリルまたはビサブストレートキノリン種の化合物、より具体的にはチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群より選択される化合物；
【０１２４】
ｌ）受容体チロシンキナーゼの表皮成長因子ファミリー（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ホモ−またはヘテロ−二量体として）およびその変異体の活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物、例えば表皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物であって、とりわけ、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連のリガンドに結合する化合物、蛋白または抗体であり、ＷＯ９７／０２２６６に一般的または具体的に開示されている化合物、蛋白またはモノクローナル抗体、例えば実施例３９の化合物、あるいはＥＰ０５６４  ４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、米国特許第５７４７４９８号、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３に、とりわけＷＯ  ９６／３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば、化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）；例えば、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体であり、それらはＷＯ０３／０１３５４１に開示されている化合物；および
【０１２５】
ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、あるいはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨＧＦに結合する抗体。
【０１２６】
さらなる抗血管形成化合物は、その活性についてもう一つ別の作用機構を有する、例えば蛋白または脂質キナーゼ阻害と関係しない作用機構を有する化合物、例えばタリドミド（THAKOMID）およびＴＮＰ−４７０を包含する。
【０１２７】
蛋白または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１２８】
細胞分化工程を誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−γ−またはδ−トコフェロール、またはα−γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０１２９】
本願明細書中で用いられる「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」なる語は、限定されるものではないが、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換の２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（CELEBREX）、ロフェコキシブ（VIOXX）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを包含する。
【０１３０】
本願明細書中で用いられる「ビスホスホナート」なる語は、限定されるものではないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含する。「エトリドン酸」は、例えばDIDRONEL（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。「クロドロン酸」は、例えばBONEFOS（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。「チルドロン酸」は、例えばSKELID（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。「パミドロン酸」は、例えばAREDIA（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。「アレドロン酸」は、例えばFOSAMAX（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。「イバンドロン酸」は、例えばBONDRANAT（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。「リセドロン酸」は、例えばACTONEL（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。「ゾレドロン酸」は、例えばZOMETA（登録商標）の下で市販されている形態にて投与され得る。
【０１３１】
本願明細書中で用いられる「ｍＴＯＲ阻害剤」なる語は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標識を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリマス（Rapamune（登録商標））、エベロリマス（Certican（登録商標））、ＣＣＩ−７７９および  ＡＢＴ５７８をいう。
【０１３２】
本願明細書中で用いられる「ヘパラナーゼ阻害剤」なる語は、硫酸へパリン分解を標的とし、軽減し、または阻害する化合物をいう。該語は、限定されるものではないが、ＰＩ  ８８を包含する。
【０１３３】
本願明細書中で用いられる「生物学的反応修飾剤」なる語は、リンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγをいう。
【０１３４】
本願明細書中で用いられる「Ｒａｓ発癌性イソフォームの阻害剤」、例えばＨ−Ｒas、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなる語は、Ｒａｓの発癌性活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Zarnestra）をいう。 
【０１３５】
本願明細書中で用いられる「テロメラーゼ阻害剤」なる語は、テロメラーゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１３６】
本願明細書中で用いられる「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」なる語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１３７】
本願明細書中で用いられる「プロテアソーム阻害剤」なる語は、プロテアソームの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物は、例えばボルテゾミド（Velcade（登録商標））およびＭＬＮ ３４１である。
【０１３８】
本願明細書中で用いられる「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）なる語は、限定されるものではないが、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサム酸ペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口的生体可能なアナログマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂまたは  ＡＡＪ９９６を包含する。 
【０１３９】
本願明細書中で用いられる「血液学的悪性腫瘍の治療に用いられる化合物」なる語は、限定されるものではないが、ＦＭＳ−様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ−様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、軽減し、または阻害する化合物を包含する。
【０１４０】
ＦＭＳ−様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、軽減し、または阻害する化合物は、とりわけ、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、蛋白または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウノスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１４１】
本願明細書中で用いられる「ＨＳＰ９０阻害剤」なる語は、限定されるものではないが、し；ＨＳＰ９０クライアント蛋白をユビキチンプロテオソーム経路を介して分解し、標的とし、軽減し、または阻害する化合物を包含する。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、軽減し、または阻害している化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、蛋白または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連の化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１４２】
本願明細書中で用いられる「抗増殖性抗体」なる語は、限定されるものではないが、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビツクス、ベバシズマブ（Avastin（登録商標））、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を包含する。抗体とは、例えば無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷の抗体より形成される多特異的抗体、ならびにその望ましい生物活性を示す限りの抗体フラグメントを意味する。
【０１４３】
さらに、上記組合せは同時の、別々のまたは連続の投与（使用）を介して対象に投与できる。同時の投与（使用）は、２種またはそれ以上の活性成分で１個の固定された組合せの形態で、または独立して調剤される２種またはそれ以上の化合物を同時に投与することにより実施できる。連続の投与（使用）は、好ましくは組合せの１種（またはそれ以上）の化合物または活性成分をある時点で、他の化合物または活性成分を異なる時点で投与すること、すなわち、長期間ずらす様式で、好ましくは組合せが独立して単一の化合物を投与するよりも有効性を示す（とりわけ相乗効果を示す）ように投与することを意味する。別々の投与（使用）は、好ましくは異なる時点で互いに独立して組合せの化合物または活性成分を投与すること、好ましくは２種の化合物が両方の化合物の測定できる血中濃度の重複が重複する様式で（同時に）存在しないように投与することを意味する。
【０１４４】
また、２種またはそれ以上の連続した、別々の、および同時の投与の組合せは、好ましくは組合せ化合物−薬剤は、組合せ化合物−薬剤をそれらの治療効果において相互作用が見ることができないくらい大きい時間間隔で独立して使用するときに見られる効果を超える複合治療効果を示すこと、とりわけ好ましくは相乗効果を示すことが可能である。
【０１４５】
さらに、本発明は、下記を提供する：
−薬剤として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ；
−ＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ；
−低カリウム血漿、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠状動脈性心臓疾患、コラーゲンの形成の増加、線維症ならびに高血圧および内皮機能障害後のリモデリングから選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用；
−女性化乳房、骨粗鬆症、前立腺癌、子宮内膜症、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞卵巣、不妊症、乳腺線維嚢胞症、乳癌および線維嚢胞性乳腺症から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用。
【０１４６】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０ｋｇの対象に対して約１−１０００ｍｇの活性成分、好ましくは約５−５００ｍｇの活性成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。医師、臨床医または獣医は容易に障害または疾患の進行の予防、処置または阻害のために必要なそれぞれの活性成分の有効量を決定できる。
【０１４７】
上記用量特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。本発明の化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−３モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１４８】
該化合物は、例えば、炎症状態、骨関節炎、関節リウマチおよび腫瘍の治療に特に有用である。有益な効果は当該分野にて一般的に知られており、本願明細書にて記載される薬理試験にて評価される。
【０１４９】
抗炎症活性は、当該分野にて周知の標準的な炎症および関節炎の動物実験、例えば、ラットでのアジュバント関節炎実験およびラットでのコラーゲンＩＩ誘発の関節炎実験（Mediators of inflam. 1, 273-279（1992）で測定できる。 
【０１５０】
ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）阻害活性は、以下のように測定できる：基質（MCA−Lys−Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2）のストック溶液をＤＭＳＯ中に１.４ｍＭの濃度で調製する。阻害剤のストック溶液（０.０３μＭ−３ｍＭ）もＤＭＳＯ中に調製する。該阻害剤をアッセイ溶液にて希釈し、対照として等容量のＤＭＳＯを用い、すべてのアッセイにおける阻害剤および基質希釈体の最終ＤＭＳＯ濃度を１.０％とする。アッセイをアッセイバッファー（１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０μＭ  ＺｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００ｍＭ トリス−Ｃｌ  ｐＨ７.５、０.０５％ Brij−３５）にて行い、基質および阻害剤の添加物より１.０％のＤＭＳＯを含有する。該アッセイにて用いる基質濃度は５μＭである。該アッセイは２０−２５℃で行う。基質切断の結果としての蛍光の変化を３２５ｎｍの励起波長および４０５ｎｍの発光波長を用いてモニター観察する。反応混合物を３８４−ウェルのアッセイプレートの適当なウェルの２つに加える。反応混合物を阻害剤と一緒に６０分間プレインキュベートする。ＭＭＰ基質を添加して反応を開始させ、蛍光度の変化を６０分後に測定する。ついで、阻害剤の存在下での明らかな酵素活性を、阻害剤が不在の活性と比較し、該阻害剤の阻害効果を決定する。このような技法は当業者の知識の範囲内にある。阻害結果は、対照（非阻害）となる反応と比較した場合の、酵素活性の５０％阻害（ＩＣ５０）を達成するのに必要とされる阻害剤の濃度として表される。
【０１５１】
以下の表の本発明の代表的な化合物８０は、５５ｎＭのＩＣ５０を示す。
コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）阻害活性を上記したように測定する。組換えプロ−コラゲナーゼ−３を１ｍＭ  ＡＰＭＡで活性化し、アッセイバッファーでの広範囲に及ぶ透析の後でアッセイバッファーに貯蔵する。
【０１５２】
以下の表の本発明の代表的な化合物８０は、約１１３ｎＭのＩＣ５０を示す。
ＭＭＰ−１２阻害活性を上記のように測定する。
【０１５３】
本発明の化合物のインビボでの効果はラットで測定され得る。典型的には、０．０５ｍＬのセイラインに溶かした組換えヒトＭＭＰ−１３を０．１ないし２μｇ／膝で両方の膝（Ｎ＝１２）の関節内に注射する４時間前までに、６匹のラットに化合物を経口投与する。２時間後、ラットを殺し、滑膜洗浄液を集め、関節中に放出された硫酸コンドロイチン（ＣＳ）フラグメントを定量する。Thonar（Thonar、E. J. −Ｍ. A.、Lenz、Ｍ. E.、Klinsworth、G. K.、Ｃaterson、B.、Pachman、L. Ｍ.、Glickman、P.、Katz、Ｒ.、Ｈuff、J.、Keuttner、K. E. Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolisｍ，Arth. Ｒheum. ２８、１３６７−１３７６（１９８５））に記載される方法と類似する方法にて、硫酸コンドロイチン特異的な抗体（ＣＳ−５６、Sigmaより入手可能）を用いる阻害ＥＬＩＳＡにより、硫酸コンドロイチンを測定する。
【０１５４】
関節炎障害における軟骨退化に対する保護の効果は、例えば、Arthritis and Rheumatism，Vol. ２６、８７５−８８６（１９８３）に記載の骨関節炎の外科的モデルにて測定され得る。
【０１５５】
本発明の化合物の気腫の治療における効果は、American Review of Respiratory Disease １１７、１１０９（１９７８）に記載される動物実験にて測定され得る。
【０１５６】
本発明の化合物の抗腫瘍作用は、例えば、当該分野にて周知の方法に従って、プラセボ処理したマウスと比べて、Balb／ｃヌードマウスにて皮下移植されたヒト腫瘍の成長を測定することで決定され得る。代表的な腫瘍は、例えば、エストロゲン依存性ヒト乳癌ＢＴ２０およびＭＣＦ７、ヒト膀胱癌Ｔ２４、ヒト結腸癌Ｃｏｌｏ２０５、ヒト肺腺癌Ａ５４９、およびヒト卵巣癌ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ３である。
【０１５７】
腫瘍転移の阻害は２つの肺転移実験にて測定され得る。Ｂ１６−Ｆ１０黒色腫実験にて、当該分野にて周知の方法に従って、Ｂ１６−Ｆ１０黒色腫細胞をＢＤＦ１処理したマウスに静脈内注射することで産生される肺転移の黒色腫の小結節の数を計数することで転移が測定される。ＨＴ１０８０実験では、静脈内注射したＧＦＰ−発現のヒト線維肉腫ＨＴ１０８０細胞から転移した腫瘍により産生される、Balb／ｃヌードマウスの肺中の増加した緑色蛍光蛋白（ＥＧＦＰ）の蛍光度を測定することで転移が定量される。阻害は、両方の方法で、化合物で処理したマウスとプラセボで処理したマウスを比較することで得られる。ＨＴ１０８０実験では、ＥＧＦＰ発現のＨＴ１０８０細胞は、ＥＧＦＰ発現ベクター（pEGFP-Cl）（CLONTECH Laboratories Inc., Palo Alto, Calif）をトランスフェクトさせた後、ゲネチシンの存在下での限界希釈法で調製される。細胞懸濁液（１０６細胞／０．１ｍＬのＰＢＳ）をBalb／ｃヌードマウスに静脈内注射する。試験化合物およびベヒクルを経口投与した３週間後に、殺したマウスの腫瘍転移肺を摘出し、ホモジネートする。遠心分離に付した後、細胞をライジング試薬（１５０mＭ塩化アンモニウム、０.１mＭ  ＥＤＴＡ−４Ｎａ、１０mＭ  ＫＨＣＯ３、ｐＨ７.４）で３回洗浄し、赤血球細胞を溶解させ、ＰＢＳで２回洗浄する。遠心分離に付した後、ＰＢＳ中１０％トリトンによりＥＧＦＰを細胞より抽出し、９６−ウェルマルチプレートのウェルに置く。蛍光度を、励起および発光波長、４８５および５３０ｎｍの各々で、経口プレートリーダーを用いて測定する。 
【０１５８】
本発明の化合物のアテローム性動脈硬化症に対する作用は、Sukhovaら、Circulation ９０、I ４０４（１９９４）に記載されるように、活性化されたマトリクスメタロプロテイナーゼを含有する、コレステロールを与えたウサギからのアテローム斑を用いて評価され得る。ウサギアテローム斑のマトリクスメタロプロテイナーゼ活性における阻害作用は、Galisら、J. Cｌin. Invest. ９４、２４９３（１９９４）に記載されるように、プラークの破裂の指標である、インサイチューザイモグラフィー（zymography）により測定され得る。
【０１５９】
本発明の化合物は、例えば、骨関節炎および関節リウマチの治療のための抗炎症剤として、腫瘍増殖、腫瘍転移、腫瘍浸潤または進行の治療および予防のための抗腫瘍剤として、およびアテローム斑の破裂の治療または予防のためのアテローム性動脈硬化症薬として、哺乳動物にて特に有用である。
【０１６０】
本発明はまた、哺乳動物において、マトリクス分解性メタロプロテイナーゼ、例えばストロメライシン、ゲァチナーゼ、コラゲナーゼおよびマクロファージメタロエラスターゼを阻害するため、組織マトリクス分解を阻害するため、および本願明細書に記載のマトリクス分解性メタロプロテイナーゼ依存性症状、例えば炎症、関節リウマチ、骨関節炎、またも腫瘍（腫瘍の増殖、転移、進行または浸潤）、肺障害等の治療するための、本発明の化合物およびその医薬上許容される塩、またはその医薬組成物の使用方法に関する。腫瘍（癌）は哺乳動物の乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌および卵巣癌を含み、黒肉腫およびカポジ肉腫も含む。
【０１６１】
以下の実施例は、発明を例示するものであって、発明を限定するものと解すべきではない。温度は摂氏度で示される。特記しない限り、蒸発はすべて減圧下で行い、好ましくは約１５ないし１００ｍｍＨｇ（２０−１３３ミリバール）で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準的な分析方法、例えば微量分析および／または分光学的特徴（例えば、ＭＳ、ＩＲまたはＮＭＲ）により確認されている。使用した略語は当該分野にて慣用されているものである。
【０１６２】
実施例
本発明を以下の、特に有利な実施態様を示す、実施例を用いて説明する。しかしながら、これらの実施態様は例示であって、何ら本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１６３】
実施例１：３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化９】
0005490092.tif 000010
【０１６４】
３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホニル クロリド：
窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（７.５ｇ、５６.５ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中でスラリー状にし、ついで３−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド（７.５ｇ、３１.４ミリモル）を加え、外界温度で１０分間撹拌させる。アニソール（４.０６ｇ、３７.６５ミリモル）を加える。反応物を外界温度で１８時間撹拌させる。反応混合物を氷冷した６Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、紫色油を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）に付して精製し、４ｇ（４１％収率）の標記化合物を 黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.５（ｔ,１Ｈ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）、８.２５（ｍ，１Ｈ）、８.１（ｍ，１Ｈ）、７.７−７.９（ｍ，３Ｈ）、７.０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、３.９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド：
３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホニルクロリドをジクロロメタン（１０ml）に溶かし、１.７ｍＬのメタノール中アンモニアの２Ｍ溶液で処理する。反応物を外界温度で２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせる。有機相を分離し、減圧下で蒸発させ、粗製スルホンアミドを得る。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、５−２５％）を付して精製し、１００ｍｇ（５０％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８.３（ｔ,１Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、８.１（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９８Ｈｚ）、７.６５（ｔ,１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９８Ｈｚ）、４.９５（ｓ，２Ｈ）、３.９（ｓ，３Ｈ）。融点：１１９−１２２℃。ＬＣＭＳ  溶出時間  ０.８１  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋１）。ＣＨＮの計算値：Ｃ ５７.７２、Ｈ ４.５０、Ｎ ４.８１、測定値：Ｃ ５７.６５、Ｈ ４.３３、Ｎ ４.６９
【０１６６】
実施例２：２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド 
３−クロロスルホニル−４−フルオロ安息香酸
【化１０】
0005490092.tif 000011
４−フルオロ−安息香酸（８ｇ、５７ミリモル）を注意してクロロスルホン酸（５８ｇ、４９８ミリモル）に加え、ついで塩化ナトリウム（１０ｇ、１６９ミリモル）を少しずつ加える。添加終了後、反応物を１６０℃で５時間加熱する。反応混合物を冷却し、氷水中に注ぐ。白色固体沈殿物を集め、酢酸エチルに再び溶かす。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をヘキサンでトリチュレートし、７ｇ（５１％収率）の標記化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.７８（ｍ，１Ｈ）、８.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５（ｔ,１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ−１）。
【０１６７】
３−クロロスルホニル−４−フルオロ ベンゾイルクロリド
【化１１】
0005490092.tif 000012
３−クロロスルホニル−４−フルオロ安息香酸（２.５ｇ、１０ミリモル）の塩化メチレン中懸濁液に、０℃にて塩化オキサリル（１.３３ｇ、１１ミリモル）を加え、つづいて１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加える。反応混合物を室温に加温し、さらに４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を真空下で１時間乾燥させ、標記化合物を油として得、それをさらに精製することなく次工程に用いる。
【０１６８】
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホニル クロリド
【化１２】
0005490092.tif 000013
塩化アルミニウム（２.１ｇ、１５.７ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中懸濁液に０℃にて３−クロロスルホニル−４−フルオロベンゾイルクロリド（１０.５ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ついでアニソール（１.３６ｇ、１２.５ミリモル）を加える。該混合物を室温で１６時間撹拌し、反応物を６Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ、塩化メチレンで３回抽出する。合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：９）に、つづいて再結晶化（塩化メチレン−ヘキサン）に付して精製し、１.８ｇ（５４％収率）の標記化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.４１（ｍ，１Ｈ）、８.２０（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｔ,１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
0005490092.tif 000014
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホニルクロリド（０.４５ｇ、１.０ミリモル）の塩化メチレン中溶液にアンモニア水溶液（１ｍＬ）を添加する。該反応混合物を室温で１０分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再び溶かし、水で抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣を塩化メチレン −ヘキサンで再結晶化させ、１００ｍｇ（３２％収率）の標記化合物を淡黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.４０（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ,１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ１２ＦＮＯ４Ｓとして：Ｃ、５４.３６；Ｈ、３.９１；Ｎ、４.５３。測定値：Ｃ、５３.８９；Ｈ、３.５０；Ｎ、４.５０。
【０１７０】
実施例３：２−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
0005490092.tif 000015
２−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
窒素下、塩化アルミニウム（１.９５ｇ、１４.６ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中でスラリー状にし、ついで４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイルクロリドを加え、外界温度で３０分間撹拌させる。２ｍＬの塩化メチレン中のアニソール（６８３ｍｇ、６.３ミリモル）を加える。反応物を外界温度で１８時間撹拌させる。反応混合物を氷冷した６Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出して無色油を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配５−２５％）に付して白色泡沫体を得、それをエーテルより３回結晶化させ、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ３.９（ｓ，３Ｈ）、７.１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、７.７−８.０（ｍ，４Ｈ）、８.４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ＋１）。ＣＨＮの計算値：Ｃ ５１.６２、Ｈ ３.７１、Ｎ ４.３ 測定値：Ｃ ５１.７０、Ｈ ３.７６、Ｎ ４.２２。融点１５６−１５８℃。
【０１７１】
実施例４：２,３−ジフルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
0005490092.tif 000016
２,３−ジフルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミドを２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミドについて上記したように調製する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.０（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２ＮＯ４Ｓとして：Ｃ、５１.３８；Ｈ、３.３９；Ｎ、４.２８；測定値：Ｃ、５１.９８；Ｈ、３.７６；Ｎ、３.８６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ−１）。
【０１７２】
実施例５：５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド  
【化１６】
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ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド（０.２５ｇ、０.８１ミリモル）の溶液に、アンモニア水溶液（１ｍＬ）を加える。該反応混合物を密封管中１００℃で６時間加熱し、ついで室温に冷却し、真空下で濃縮する。残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して０.２ｇ（８１％）の標記化合物を淡黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８.０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｓ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
酢酸（２ｍＬ）に溶かした２−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルフィンアミド（０.１５ｇ、０.４９ミリモル）の溶液に、ＮａＢＯ３水（０.２１５ｇ、２.１６ミリモル）を加える。反応混合物を５０℃で７時間加熱し、ついで室温に冷却する。水酸化ナトリウム（固体）を加え、該混合物を中和し、ついで該溶液を塩化メチレンで３回抽出する。合した塩基性抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた残渣をジオキサンに溶かし、つづいて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を添加する。５０℃で１時間撹拌した後、該混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮する。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合した塩基性抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）に、つづいて再結晶化（塩化メチレン−ヘキサン）に付して精製し、０.０３８ｇ（２８％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.５０ （ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、５.５０（ｓ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ６Ｓとして：Ｃ、５０.００；Ｈ、３.６０；Ｎ、８.３３、測定値：Ｃ、４９.９９；Ｈ、３.４１；Ｎ、７.９６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ−１）。
【０１７４】
実施例６：５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
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３−クロロスルホニル−４−メチル−安息香酸
塩化ナトリウム（８ｇ、１３８ミリモル）をクロロスルホン酸（３０ｍＬ、４５１ミリモル）に加え、４−メチル安息香酸（４ｇ、２９ミリモル）を該撹拌混合物に少しずつ添加する。添加終了後、反応物を１２２℃で１６時間加熱する。該反応混合物を冷却し、氷水中に注ぐ。該有機物質を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣を次の工程にてそのまま使用する。
【０１７５】
４−メチル−３−スルファモイル−安息香酸
アンモニアのメタノール中溶液（４０ｍＬ、２Ｍ）を粗３−クロロスルホニル−４−メチル−安息香酸に加え、該溶液を室温で１６時間撹拌する。減圧下で加熱することで容量を５０％にまで減少させ、該溶液を濾過して沈殿物を取り出し、該沈殿物をさらなるメタノールで洗浄する。該スルホンアミド沈殿物を次の工程に直接使用する。
【０１７６】
４−メチル−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリド
４−メチル３−スルファモイル−安息香酸（２ｇ、１０ミリモル）を塩化チオニル（１５ｍＬ）に加え、３時間加熱還流する。ヘキサンをその冷却した溶液および油状形態に加える。ヘキサンをデカントし、油状物を塩化メチレンに溶かし、ヘキサンで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、その粗油状物を次工程に用いる。
【０１７７】
５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
塩化アルミニウム（９０６ｍｇ、６.８ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中懸濁液に、４−メチル−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリド（１.１ｇ、４.７ミリモル）およびアニソール（１.１ｇ、１０.２ミリモル）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌した後、該反応物を６Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ、塩化メチレンで３回抽出する。合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。放置すると、結晶が形成され、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルでトリチュレートし、０.８４ｇ（５８％収率）の標記化合物を白色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例７：５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
0005490092.tif 000019
ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド（０.１５ｇ、０.４８ミリモル）にナトリウムチオメトキシド（０.０４１ｇ、０.５７ミリモル）を加える。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、ついで室温に冷却し、真空下で濃縮する。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合した塩基性抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、０.１１ｇ（６８％）の標記化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８、２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ４Ｓ２として：Ｃ、５３.０４；Ｈ、４.４８；Ｎ、４.１５、測定値：Ｃ、５２.６７；Ｈ、４.５７；Ｎ、４.０８。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ−１）。
【０１７９】
実施例８：２−メタンスルフィニル−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
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塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド（０.０６ｇ、０.１８ミリモル）の溶液に、０℃でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０.０６１ｇ、０.３６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌させる。ついで、反応物を飽和亜硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチさせる。水層を塩化メチレンで３回抽出する。合した塩基性抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％ 酢酸エチル−ヘキサン）に付し、つづいて 再結晶化（塩化メチレン −ヘキサン）に付して精製し、０.０２２ｇ（３５％）の標記化合物を淡黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８、１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ５Ｓ２として：Ｃ、５０.９８；Ｈ、４.２８；Ｎ、３.９６、測定値：Ｃ、５０.１７；Ｈ、４.４６；Ｎ、３.４０。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ−１）。
【０１８０】
実施例９：２−メタンスルホニル−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
0005490092.tif 000021
塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド（０.１２ｇ、０.３６ミリモル）の溶液に、０℃にてｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０.１５３ｇ、０.９０ミリモル）を加える。反応混合物を室温で２時間反応させる。ついで、該反応物を飽和亜硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチさせる。水層を塩化メチレンで３回抽出する。合した塩基性抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、つづいて再結晶化（塩化メチレン −ヘキサン）に付して精製し、０.０３８ｇ（２８％）の標記化合物を淡黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.５５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８、１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、５.８０（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ６Ｓ２として：Ｃ、４８.７７；Ｈ、４.０９；Ｎ、３.７９、測定値：Ｃ、４８.５１；Ｈ、４.１６；Ｎ、３.４０。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ−１）。
【０１８１】
実施例１０：２−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−フェネチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
0005490092.tif 000022
２−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホニル クロリド
標記化合物は、４−クロロ−安息香酸で出発して、２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホニル クロリドについて上記されるように調製される。
【０１８２】
２−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−フェネチル−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホニルクロリド（０.２ｇ、５.７９ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かす。フェネチルアミン（０.０７７ｇ、６.３６ミリモル）を加え、つづいてトリエチルアミン（０.１４６ｇ、１４.５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。水を加え、該混合物を塩化メチレンで抽出する。溶媒を除去し、混合物を溶出液として５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製する。生成物を無色油として得る（０.１３ｇ、５２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.４（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｍ，２Ｈ）、４.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮＯ４Ｓとして：Ｃ、６１.４６；Ｈ、４.６９；Ｎ、３.２６、測定値：Ｃ、６１.２０；Ｈ、４.９５；Ｎ、３.１０。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０.０（Ｍ＋１）。
【０１８３】
実施例１１：２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
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標記化合物は、４−フルオロ−フェネチルアミンを用いる以外、２−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−フェネチル−ベンゼンスルホンアミドについて記載されるように調製される。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.４（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｍ，３Ｈ）、４.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮＯ４Ｓとして：Ｃ、５８.９９；Ｈ、４.２８；Ｎ、３.１３、測定値：Ｃ、５８.５８；Ｈ、４.３３；Ｎ、３.１２。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８.０（Ｍ＋１）−。
【０１８４】
実施例１２：２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
0005490092.tif 000024
５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール
塩化メチレン（２４ｍＬ）に溶かした５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（８ｇ、４.６７ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１０.９０ｇ、５.６０ミリモル）の塩化メチレン（８０ｍＬ）中溶液をゆっくりと加える。反応混合物をゆっくりと室温にまで加温し、７２時間撹拌する。白色固体を濾過し、濾液を２Ｍ亜硫酸ナトリウム（３２ｍＬ）と共に２時間撹拌する。有機層を真空下で濃縮し、ついで残渣をジエチルエーテルに溶かし、１Ｍ亜硫酸ナトリウムおよび半飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を２Ｍ水酸化ナトリウムで抽出する。合した塩基性抽出液を濃ＨＣｌで３−４のｐＨにまで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、３.５ｇ（３７％）の標記化合物を褐色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７.１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝８、２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８５】
（５−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン
塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（３.５ｇ、１７.２ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（２.０８ｇ、２０.６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０.１５ｇ、０.８６ミリモル）を加える。ついで、tert−ブチルジメチルシリルクロリドをゆっくりと加え、該反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応物を１０％のクエン酸でクエンチさせ、ついで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、５.６ｇ（１００％）の標記化合物を無色油として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６.８２（ｍ，２Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，９Ｈ）、０.０５（ｓ，６Ｈ）。
【０１８６】
５−{［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−ヒドロキシ−メチル}−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かした（５−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（２ｇ、６.３２ミリモル）の溶液に、−７８℃の窒素下で１.７Ｍのtert−ブチルリチウム（８.０６ｍＬ、１２.６ミリモル）を滴下する。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌する。ついで、２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（０.４６２ｇ、２.１１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと加える。該反応混合物を室温にまで加温し、２４時間撹拌する。該反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ、酢酸エチルで３回抽出する。合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、０.５７ｇ（５９％）の標記化合物を褐色油として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.００（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，３Ｈ）、５.７０（ｓ，１Ｈ）、５.００（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、０.９０（ｓ，９Ｈ）、０.０５（ｓ，６Ｈ）。
【０１８７】
５−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メトキシ−ベンゾイル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
アセトン（１００ｍＬ）に溶かした５−｛［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（０.５７ｇ、１.２４ミリモル）の溶液に、ジョーンズ試薬（３Ｍ、０.４ｍＬ）を加え、該反応混合物を室温で１５分間撹拌する。該反応物を水でクエンチさせ、水層を塩化メチレンで３回抽出する。合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶化に付し、０.２８ｇ（５０％）の標記化合物を灰色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、０.９０（ｓ，９Ｈ）、０.０５（ｓ，６Ｈ）。
【０１８８】
２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした５−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メトキシ−ベンゾイル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（０.２８ｇ、０.６１ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（１.２３ｍＬ、１.２２ミリモル）を加える。該反応混合物を室温で３０分間撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチさせ、酢酸エチルで３回抽出する。合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。酢酸エチル／塩化メチレンからの再結晶化に付し、０.１１ｇ（４９％）の標記化合物を褐色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，４Ｈ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮＯ５Ｓとして：Ｃ、４９.２０；Ｈ、３.５４；Ｎ、４.１０、測定値：Ｃ、４９.９０；Ｈ、３.３０；Ｎ、５.０６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）。
【０１８９】
実施例１３：２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
0005490092.tif 000025
［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シラン
２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エタノール（５ｇ、２３ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かす。ついで、トリエチルアミン（２.８ｇ、２８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１４０ｍｇ、１.１５ミリモル）を加え、つづいてtert−ブチルジメチルシリルクロリド（３.６５ｇ、２４.３ミリモル）をジクロロメタン中の溶液（１０ｍＬ）として加える。該反応物を外界温度で１８時間撹拌させる。該反応混合物を１０％水性クエン酸で洗浄し、有機層を分離し、真空下で濃縮して７.５ｇ（９８％収率）の標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０.０５（ｓ，６Ｈ）、０.８５（ｓ，９Ｈ）、３.８５−３.９４（ｍ，４Ｈ）、６.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ）、７.２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ）。
【０１９０】
５−{４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル}−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シラン（７.３ｇ、２２.１２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却する。該溶液をｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１.６Ｍ、１３.８ｍＬ、２２.１２ミリモル）で処理し、３０分間撹拌させ、その後で４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミド（２.０５ｇ、７.３７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を加える。該反応物を外界温度にまで加温しながら１８時間撹拌させる。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせ、エーテルで２回抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、１０−５０％）に付して精製し、１.８４ｇ（５３％収率）の標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０.２（Ｍ＋１）。
【０１９１】
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
５−{４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル}−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１.８４ｇ、３.９２ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド試薬の溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２.２ミリモル）で処理する。反応物を１時間撹拌させる。該反応物を水で希釈し、エーテルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮して１.３９ｇ（１００％収率）の標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３.７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ）、４.１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ）、４.９５（ｓ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、７.７６−７.９０（ｍ，４Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０２）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ−１）。
【０１９２】
実施例１４：２−クロロ−５−（４−ブトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド 
【化２５】
0005490092.tif 000026
２−クロロ−５−［ヒドロキシ−（４−ブトキシ−フェニル）−メチル］−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモ−４−ブトキシ−ベンゼン（６２５ｍｇ、２.７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却する。該溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、１.７ｍＬ、２.７３ミリモル）の溶液で処理し、アリールリチウムの沈殿物を得る。該懸濁液を外界温度にまで加温し、カニューレを介して−７８℃にて２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０.９１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に添加する。該反応物を外界温度にまで加温し、その温度で該反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせる。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分け、真空下で濃縮する。その残渣をさらに精製することなく用いる。
【０１９３】
２−クロロ−５−（４−ブトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−［ヒドロキシ−（４−ブトキシ−フェニル）−メチル］−ベンゼンスルホンアミドをアセトン（１０ｍＬ）に溶かし、ジョーンズ試薬（水中３Ｍ、０.９１ミリモル）の溶液で処理する。該反応物を３０分間撹拌させる。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、１０−５０％）に付して精製し、７４ｍｇの標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０.９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.３１Ｈｚ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４８Ｈｚ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ）、７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２２）、７.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ）、７.９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８８、７.９１）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８８）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋１）。ＣＨＮの計算値：Ｃ ５５.５１、Ｈ ４.９３、Ｎ ３.８１、測定値：Ｃ ５５.４７、Ｈ ４.８４、Ｎ ３.６３。
【０１９４】
実施例１５：２−クロロ−５−（４−イソブトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
0005490092.tif 000027
４−ブロモ−フェノール（２ｇ、１１.６ミリモル）をアセトン（４０ｍＬ）に溶かす。ついで、炭酸カリウム（８ｇ、３８.４ミリモル）を、つづいて臭化イソブチル（４ｇ、２９.２ミリモル）を加える。該反応物を４日間加熱還流し、必要ならば溶媒を再充填する。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を分離し、真空下で濃縮する。残渣をヘキサンに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのプラグを介して濾過する。溶媒を真空下で除去し、１.６ｇ（６０％収率）の標記化合物を無色の非粘性油として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.０１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.５６Ｈｚ）、２.０５−２.０８（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ）、６.７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）、７.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）。
【０１９５】
２−クロロ−５−（４−イソブトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモ−４−イソブトキシ−ベンゼン（６２５ｍｇ、２.７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却する。該溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、１.７ｍＬ、２.７３ミリモル）で処理し、３０分間撹拌し、その後で４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミド（２５０ｍｇ、０.９１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を加える。該反応物を外界温度に加温しながら１８時間撹拌させる。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、１０−５０％）に付して精製し、１２０ｍｇ（３７％収率）の標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１.００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.５６Ｈｚ）、２.０１−２.１０（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ）、７.１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ）、７.７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ）、７.８１−７.８４（ｍ，３Ｈ）、７.８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０２、８.０８）、８.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０２）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ−１）。ＣＨＮの計算値：Ｃ ５５.５１、Ｈ ４.９３、Ｎ ３.８１、測定値：Ｃ ５５.３８、Ｈ ４.７４、Ｎ ３.７７。
【０１９６】
実施例１６：２−クロロ−５−［４−（３−メチル−ブトキシ）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
0005490092.tif 000028
１−ブロモ−４−（３−メチル−ブトキシ）−ベンゼン（６６５ｍｇ、２.７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却する。該溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、１.７ｍＬ、２.７３ミリモル）の溶液で処理し、それでアリールリチウムの沈殿物を得る。該懸濁液を外界温度に加温させ、カニューレを介して−７８℃にて２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０.９１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に加える。反応物を外界温度に加温させ、その時点で塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせる。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく用いる。
【０１９７】
２−クロロ−５−［４−（３−メチル−ブトキシ）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−｛ヒドロキシ−［４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミドをアセトン（１０ｍＬ）に溶かし、ジョーンズ試薬（水中３Ｍ、０.９１ミリモル）の溶液で処理する。該反応物を３０分間撹拌させる。該反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、２５−７５％）に付して精製し、つづいてエーテルから再結晶化し、２５ｍｇの標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０.９３（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）、１.６４−１.８２（ｍ，３Ｈ）、４.１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４１Ｈｚ）、７.１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６７Ｈｚ）、７.７５− ７.９１（ｍ，４Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８９）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ−１）。ＣＨＮの計算値：Ｃ ５６.６２、Ｈ ５.２８、Ｎ ３.６７、測定値：Ｃ ５６.５４、Ｈ ５.０４、Ｎ ３.７３。
【０１９８】
実施例１７：２−クロロ−５−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
0005490092.tif 000029
２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ,Ｎ,−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１.２ｇ、１０.１ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を２−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド（２.６１ｇ、８.４ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加する。反応物を外界温度で５時間撹拌させる。揮発物を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、２.５ｇ（８１％収率）の標記化合物を得、それを次工程に直接持ち込む。
【０１９９】
２−クロロ−５−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０.６８ミリモル）をＮ,Ｎ,−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かす。ついで、炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１.７ミリモル）を、つづいて（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼン（１３５ｍｇ、０.６８ミリモル）を加える。反応物を６５℃で１８時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して真空下で濃縮する。該粗エーテルをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、２５−７５％）に付して精製する。残渣をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（４００μｌ）で処理し、２.５時間加熱還流し、その後で反応物を外界温度にまで一夜冷却する。揮発物を真空下で除去し、粗スルホンアミドをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、２０−７０％）に付して精製し、１０ｍｇの標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２.０２−２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.１６Ｈｚ）、４.１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４１Ｈｚ）、７.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６７Ｈｚ）、７.１７−７.３２（ｍ，５Ｈ）、７.７５−７.９１（ｍ，６Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８８Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋１）。
【０２００】
実施例１８：２−クロロ−５−（４−ペンチルオキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
0005490092.tif 000030
２−クロロ−５−［（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモ−４−ペンチルオキシ−ベンゼン（６５６ｍｇ、２.７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却する。該溶液をｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１.６Ｍ、１.７ｍＬ、２.７３ミリモル）で処理し、それでアリールリチウムの沈殿物を得る。懸濁液を外界温度にまで加温させ、カニューレを介して−７８℃にて２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０.９１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に添加する。反応物を外界温度にまで加温させ、その時点で塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせる。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく用いる。
【０２０１】
２−クロロ−５−（４−ペンチルオキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−［（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゼンスルホンアミドをアセトン（１０ｍＬ）に溶かし、ジョーンズ試薬（水中３Ｍ、０.９１ミリモル）の溶液で処理する。反応物を３０分間撹拌させる。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、２５−７５％）に付して精製し、つづいてエーテルからの再結晶化に付し、１５ｍｇの標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０.９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６.７９Ｈｚ）、１.３１−１.４６（ｍ，４Ｈ）、１.７０−１.７９（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４９Ｈｚ）、７.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ）、７.７５−７.９０（ｍ，４Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８９）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例１９：２−クロロ−５−（４−ヘキシルオキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
0005490092.tif 000031
２−クロロ−５−［（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモ−４−ヘキシルオキシ−ベンゼン（６９５ｍｇ、２.７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却する。該溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、１.７ｍＬ、２.７３ミリモル）の溶液で処理し、それでアリールリチウムの沈殿物を得る。該懸濁液を外界温度にまで加温させ、カニューレを介して−７８℃での２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０.９１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に加える。該反応物を外界温度にまで加温させ、その時点で塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせる。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく用いる。
【０２０３】
２−クロロ−５−（４−ヘキシルオキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−［（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゼンスルホンアミドをアセトン（１０ｍＬ）に溶かし、ジョーンズ試薬の溶液（水中３Ｍ、０.９１ミリモル）で処理する。該反応物を３０分間撹拌させる。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、２５−７５％）に付して精製し、つづいてエーテルから再結晶化し、３０ｍｇの標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０.８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ）、１.２８−１.４５（ｍ，６Ｈ）、１.７０−１.７９（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）、７.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ）、７.７５−７.９０（ｍ，４Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８９）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋１）。
【０２０４】
実施例２０：２−クロロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
0005490092.tif 000032
２−クロロ−５−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル］−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（６６０ｍｇ、２.７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２.５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却する。該溶液をｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１.６Ｍ、１.７ｍＬ、２.７３ミリモル）で処理し、それでアリールリチウムの沈殿物を得る。該懸濁液を外界温度にまで加温させ、カニューレを介して２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０.９１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２.５ｍＬ）中溶液に−７８℃で添加する。反応物を外界温度にまで加温させ、その時点で塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチさせる。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をさらに精製することなく用いる。
【０２０５】
２−クロロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル］−ベンゼンスルホンアミドをアセトン（１０ｍＬ）に溶かし、ジョーンズ試薬の溶液（水中３Ｍ、０.９１ミリモル）で処理する。反応物を３０分間撹拌させる。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、１０−５０％）に付して精製し、９２ｍｇの標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５.２０（ｓ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３）、７.８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９、８.３）、８.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ−１）。ＣＨＮの計算値：Ｃ ４４.２８、Ｈ ２.３９、Ｎ ３.６９、測定値：Ｃ ４３.９７、Ｈ ２.２２、Ｎ ３.６０。
【０２０６】
実施例２１：２−クロロ−５−（４−フェニルエチニル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
0005490092.tif 000033
５−（４−ブロモ−ベンゾイル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１.３３ミリモル）、フェニルアセチレン（２０４ｍｇ、２.００ミリモル）、ヨウ化銅（１５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９ｍｇ、０.０３３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２７８ｍＬ、２ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の脱気した溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（４７ｍｇ、０.０６７ミリモル）を加える。該反応混合物を室温で１８時間攪拌させ、ついで水（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機フラクションを合し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％酢酸エチル）に付して精製し、標記化合物を白色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ−１）。
【０２０７】
実施例２２：４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド
【化３３】
0005490092.tif 000034
４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−安息香酸（５０ｍｇ、０.１５ミリモル）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５７ｍｇ、０.３０ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４１ｍｇ、０.３０ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、ついでトリエチルアミン（６１ｍｇ、０.６０ミリモル）を、つづいて２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（２３ｍｇ、０.１９ｍＬ）を加え、反応物を外界温度で一夜攪拌させる。ついで、該反応物をトリフルオロ酢酸（１ミリモル）でクエンチさせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、１０−１００％）に直接充填し、つづいてエーテルから結晶化させ、２０ｍｇの標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３.０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５７Ｈｚ）、３.６３−３.６８（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ）、７.７０−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.８３−７.８７（ｍ，５Ｈ）、７.９２−７.９９（ｍ，３Ｈ）、８.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０２）、８.５１−８.５３（ｍ，１Ｈ）、８.８５−８.８２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ−１）。ＣＨＮの計算値：Ｃ ５６.８２、Ｈ ４.０９、Ｎ ９.４７、測定値：Ｃ ５５.６５、Ｈ ３.９０、Ｎ ９.２２（＋０.５水）。
【０２０８】
実施例２３：２−クロロ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
0005490092.tif 000035
オーブン乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコにＰｄ２（ｄｂａ）３（１１６ｍｇ、０.１３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１５８ｍｇ、０.２５ミリモル）およびナトリウムtert−ブトキシド（９１６ｍｇ、９.５４ミリモル）をチャージする。該フラスコを吸引し、アルゴンで埋め戻す。ついで、脱気したトルエン（５ｍＬ）、１−ヨード−４−ブロモベンゼン（１.８ｇ、６.３６ミリモル）、ピロリジン（５４２ｍｇ、７.６３ミリモル）を添加する。出発物質のヨウ化アリールが完全に消費されたとＬＣ−ＭＳ分析で判断されるまで、該混合物を８０℃で加熱する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１.１ｇの生成物を明褐色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.００（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３.２４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６.４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【０２０９】
２−クロロ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
方法Ｃに従って、１−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジンを標記化合物に変換する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.０６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３.４０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、６.５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋１）。
【０２１０】
実施例２４：２−クロロ−５−［４−（２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
0005490092.tif 000036
方法Ｂに従って、２−クロロ−５−（（４−ジアリルアミノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル）−ベンゼンスルホンアミドを適当なヨウ化アリールより合成する。
【０２１１】
２−クロロ−５−｛［４−（２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド
１００ｍｇの２−クロロ−５−（（４−ジアリルアミノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル）−ベンゼンスルホンアミド（０.２５ミリモル、１当量）の５ｍＬのクロロホルム中溶液をアルゴンで５分間脱気し、ついで５ｍｇのグラブス触媒（０.００５ミリモル、２％ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついでジクロロメタンで希釈し、セライトおよびシリアゲルのパッドを介して濾過し、ついで真空下で濃縮し、７０ｍｇの標記化合物を得、それをさらに精製することなく用いる。
【０２１２】
２−クロロ−５−［４−（２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
方法Ｂに従って、標記化合物を２−クロロ−５−｛［４−（２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゼンスルホンアミドより調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０.９２（ｓ，４Ｈ）、５.２８（ｍ，２Ｈ）、６.４２（ｓ，２Ｈ）、７.１８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.５５−７.７（ｍ，３Ｈ）、７.８５−８.０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ−１）。
【０２１３】
実施例２５：２−クロロ−５−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
0005490092.tif 000037
【０２１４】
実施例２６：２−クロロ−５−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
0005490092.tif 000038
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−ピペリジンの調製
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−ピペリジンを、実施例２５に記載の操作に従って、０.２５ｍＬの３−メチルピペリジンより調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ＋１）。
【０２１５】
０.８２１ｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−ピペリジンのテトラヒドロフラン中溶液を−７８℃に冷却し、０.３ｇの４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミドで処理する。該混合物を１０分間攪拌し、４.３１ｍＬのtert−ブチルリチウム（１.５Ｍ）／テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液でゆっくりと処理する。橙色溶液を−７８℃で１５分間、ついで０℃で１時間攪拌する。該反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をセライトに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、２−クロロ−５−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミドを明黄色シロップとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ逆相（Nucleosil 100-5 C18、勾配１０−>１００％  ＣＨ３ＣＮ、５分間）室温＝５.４０分。
【０２１６】
実施例２７：２−クロロ−５−［４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
0005490092.tif 000039
０.２２７ｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジンのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、各々０.２９ｍＬのtert−ブチルリチウム（ペンタン中１.５Ｍ）で２回処理する。−７８℃で２０分経過した後、反応混合物を０.１ｇの４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミド／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で処理し、さらに１.５時間攪拌する。ついで温度をゆっくりと０℃まで昇温させ、終了後に２ｍＬの飽和水性塩化アンモニウムを添加することで反応物をクエンチさせ、ジエチルエーテルで抽出する。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、０.２７ｇの粗生成物に濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、２−クロロ−５−［４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミドを粉末として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）４５３；Ｒｆ  ０.６５（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２１７】
実施例２８：２−クロロ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
0005490092.tif 000040
０.２７５ｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−ピペラジンのテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、１.４４ｍＬのtert−ブチルリチウム（ペンタン中１.５Ｍ）で処理する。−７８℃で１５分経過した後、該反応混合物を０.１ｇの４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミド／テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で処理する。ついで、温度をゆっくりと０℃まで昇温させ、終了後に２ｍＬの飽和水性塩化アンモニウムを添加することで反応をクエンチさせ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、０.３２ｇの粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５  塩化メチレン／メタノール）に付して精製し、２−クロロ−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミドを黄褐色粉末として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.０６（９５：５  塩化メチレン／メタノール）。
【０２１８】
実施例２９：２−クロロ−５−（インダン−５−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
0005490092.tif 000041
２−クロロ−５−（インダン−５−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
窒素下、塩化アルミニウム（３１５ｍｇ、２.４ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で攪拌し、ついで３−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド（２００ｍｇ、０.７９ミリモル）を加え、反応物を外界温度で１０分間攪拌する。インダン（１００ｍｇ、０.７９ミリモル）を加える。反応物を外界温度で１８時間攪拌させる。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を濃縮して２６５ｍｇの標記化合物（１００％收率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１９Ｈｚ）、７.９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１９、８.３３Ｈｚ）、７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１１）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８９Ｈｚ）、７.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８９Ｈｚ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、２.９８（ｍ，４Ｈ）、２.１５（ｍ，２Ｈ）。融点：１６４−１６６℃。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例３０：２−クロロ−５−（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
0005490092.tif 000042
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール
水酸化ナトリウム（４.４６ｇ、１１１ミリモル）の塩化メチレン（２６ｍＬ）中にて十分に攪拌した懸濁液に、０℃にてピロール（２.５ｇ、０.３７ミリモル）を加え、反応混合物を１０分間攪拌し、その後でベンゼンスルホニルクロリド（７.８６ｇ、０.４４ミリモル）の塩化メチレン（５.１５ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加し、室温にまで昇温させ、一夜攪拌する。反応物を水（１００ｍＬ）中に注ぐことでクエンチさせる。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで３回抽出する。合した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、４.６ｇ（６０％）の標記化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
塩化アルミニウム（１.８９ｇ、１４ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中懸濁液に、４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリド（２ｇ、７.９ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、ついで１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール（１.１３ｇ、５.４５ミリモル）の塩化メチレン（３.３ｍＬ）中溶液を加える。室温で一夜攪拌した後、反応物を６Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ、酢酸エチルで３回抽出する。合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ２：８）に付して精製し、０.６ｇ（２６％）の標記化合物を黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｍ，４Ｈ）、７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｍ，１Ｈ）。
【０２２１】
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（０.１ｇ、０.２３ミリモル）を３ｍＬの２：１（ｖ：ｖ）のメタノールおよび５Ｎ水性水酸化ナトリウムの混合液に溶かし、還流温度で２０分間加熱し、ついで反応混合物を冷却させ、有機溶媒を真空下で除去する。水溶液を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性にし、酢酸エチルで徹底的に抽出し、ついで合した有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。酢酸エチル／塩化メチレンから再結晶化し、４３ｍｇ（６６％）の標記化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１.７０（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ１１Ｈ９Ｎ２ＣｌＯ３Ｓとして：Ｃ、４６.４０；Ｈ、３.１９；Ｎ、９.８４、測定値：Ｃ、４５.８４；Ｈ、２.９０；Ｎ、９.４１。
【０２２２】
実施例３１：２−クロロ−５−（チオフェン−２−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
0005490092.tif 000043
２−クロロ−５−（チオフェン−２−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かしたチオフェン（０.２７ｇ、３.２０ミリモル）の溶液に、−７８℃にて窒素下、１.６Ｍのｎ−ブチルリチウム（２ｍＬ、３.４０ミリモル）を添加する。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミド（０.３ｇ、１.０８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を室温にまで加温させ、１時間攪拌する。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチさせ、酢酸エチルで３回抽出する。合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、０.０５９ｇ（１８％）の標記化合物を黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８.３３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄｄ，Ｊ＝４、１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８、４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｍ，４Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）。元素分析：計算値：Ｃ１１Ｈ８ＮＣｌＯ３Ｓ２として：Ｃ、４３.７８；Ｈ、２.６７；Ｎ、４.６４、測定値：Ｃ、４３.７０；Ｈ、２.６１；Ｎ、４.６１。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００.０（Ｍ−１）。
【０２２３】
実施例３２：２−クロロ−５−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
0005490092.tif 000044
０.３０３ｇの６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を−５０℃に冷却し、２.７ｍＬのtert−ブチルリチウム（ペンタン中１.５Ｍ）で処理する。−５０℃で２時間経過した後、反応混合物を０.１２ｇの４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミド／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で処理する。３時間後、混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチさせ、酢酸エチルに溶かし、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（９８：２  塩化メチレン／メタノール）に付して精製し、２−クロロ−５−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.３０（９：１  塩化メチレン／メタノール）。
【０２２４】
実施例３３：５−（９Ｈ−カルバゾール−２−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
0005490092.tif 000045
０.５ｇの５−（９−アセチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドおよび２０ｍＬの水酸化カリウム溶液（水中１０％）の混合物を還流温度で一夜加熱し、室温に冷却させる。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後、残渣をセライト上に充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、５−（９Ｈ−カルバゾール−２−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを暗橙色結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）。
【０２２５】
５−（９−アセチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドの調製
１ｇの１−カルバゾール−９−イル−エタノンおよび２.４３ｇの４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリドの塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液に、２.５５ｇの塩化アルミニウムを添加する。該混合物を５０℃で一夜攪拌する。該溶液を−７８℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ溶液でクエンチさせ、室温にまで昇温させる。塩化メチレンを加えて沈殿物を溶解させ、該溶液を抽出させ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣をセライト上に充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、５−（９−アセチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを黄色泡沫体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ逆相（Nucleosil 100-5C18、勾配１０−>１００％ＣＨ３ＣＮ／５分）室温＝５.３５分。
【０２２６】
実施例３４および実施例３５：８−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび７−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
0005490092.tif 000046
【０２２７】
５−ベンゼンスルホニル−８−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび５−ベンゼンスルホニル−７−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）を５ｍＬのテトラヒドロフラン−メタノール−水（１０：１０：１）に溶かし、０.３４４ｇの炭酸カリウムで処理する。該反応混合物を１４０℃で１５分間加熱し（マイクロ波照射）、濾過して濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、純粋な８−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステル、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）；および７−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステル、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）を共に黄色シロップとして得る。その両方の異性体をＨＰＬＣ（キラルＯＤ−Ｈ２５０−４.６分、流速１ｍｌ／分、ＵＶ２３５ｎＭ、勾配ヘキサン−エタノール７０−３０）に付して分離する。保持時間は８−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルで６.９１分であり、７−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルで１０.２０分である。
【０２２８】
５−ベンゼンスルホニル−８−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび５−ベンゼンスルホニル−７−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【０２２９】
工程１
３ｇの１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルの塩化メチレン（５０ｍＬ）中溶液を０.９８２ｇの水酸化ナトリウムで処理し、室温で一夜攪拌させる。ベンゼンスルホニルクロリド（６.３０ｍＬ）を該反応物に加え、室温で一夜攪拌させる。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出させる。有機物を合わせ、水で、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をセライト上に充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、５−ベンゼンスルホニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルを色粉末として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）。
【０２３０】
工程２
位置異性体の５−ベンゼンスルホニル−８−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび５−ベンゼンスルホニル−７−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルの混合物を、実施例１０２に記載の操作に従って、０.５ｇの５−ベンゼンスルホニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルより調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例３６：２−クロロ−５−（１−オキソ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−７−カルボニル）−エンゼンスルホンアミド
【化４６】
0005490092.tif 000047
【０２３２】
２,３−ピペリジンジオン３−（３−ブロモフェニル）ヒドラゾン
３−カルボエトキシ−２−ピペリドン（４.７ｇ、２７.４ミリモル）を水酸化カリウム（１.６４ｇ）と一緒に水（５６ｍＬ）にて攪拌し、油浴中にて一夜３０℃に保持する。３−ブロモアニリン（４.９９ｇ、２９ミリモル）を水（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（２.４６ｇ、３５ミリモル）／水（９ｍＬ）を上記した溶液に０℃で滴下し、さらに２０分間攪拌する。尿素を加え、過剰な亜硝酸を分解させ、ジアゾ化溶液を１０％水性炭酸ナトリウム溶液（４５−５０ｍＬ）で中和する。得られた溶液を予め加水分解した３−カルボエトキシ−２−ピペリドン（２−ピペリドン−３−カルボン酸）の溶液中に０℃にて濾過する。２，３分後、氷酢酸を加え、該溶液のｐＨを３−４にする。反応混合物を０℃で５−６時間攪拌し、得られた黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物（２.５ｇ、３２％收率）を得る。
【０２３３】
７−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−１−オン
２,３−ピペリジンジオン３−（３−ブロモフェニル）ヒドラゾン（２.５ｇ、２２.３ミリモル）のギ酸（４０ｍＬ）中溶液を１時間還流させ、ついで室温に冷却する。反応混合物を炭酸ナトリウムで塩基性状態にまで中和する。得られた沈殿物を濾過して集める。エタノールで再結晶化し、１.０ｇ（５６％）の標記化合物を黄色固体として得る。
【０２３４】
７−トリメチルスタンナニル−２,３,４,９−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−１−オン
７−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−１−オン（０.４２ｇ、１.５９ミリモル）およびヘキサメチルジスズ（０.６４ｇ、１.９６ミリモル）を窒素雰囲気下にて脱酸素化トルエン（１６ｍＬ）に溶解させる。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０.１１８ｇ、０.１１ミリモル）を加え、該混合物を還流温度で７時間加熱する。反応混合物をｐＨ７の緩衝液と酢酸エチルの間に分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。標記化合物を黄色油として得、それを次の工程にさらに精製することなく用いる。
【０２３５】
２−クロロ−５−（１−オキソ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−７−カルボニル）−エンゼンスルホンアミド
７−トリメチルスタンナニル−２,３,４,９−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−１−オン（０.６６ｇ、１.８８ミリモル）および１,８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（０.２１０ｇ、０.９４ミリモル）／テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリド（０.４８ｇ、１.８８ミリモル）で処理する。２，３分後、アリルパラジウムクロリドダイマー（０.０５７ｇ、０.１５ミリモル）を加える。反応混合物を５分間室温で攪拌し、ついで２時間還流させる。室温に冷却した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、つづいて再結晶化（エタノール−酢酸エチル）して０.０１４ｇ（１.８％）の標記化合物を淡黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１２.００（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，６Ｈ）、７.６０（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２.０（Ｍ−１）。
【０２３６】
実施例３７：２−クロロ−５−［２−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルフィンアミド 
【化４７】
0005490092.tif 000048
２,２−ジメチル−１−（１,３,４,９−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−２−イル）−プロパン−１−オン
塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］ インドール（２ｇ、１１.６ミリモル）の溶液に、２,２−ジメチル−プロピオニルクロリド（１.４２ｍＬ、１１.６ミリモル）を加え、つづいてトリエチルアミン（１.６１ｍＬ、１１.６ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。反応物を水でクエンチさせ、塩化メチレンで３回抽出させる。合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２.８ｇ（９４％）の標記化合物を灰色固体として得る。
【０２３７】
１−（９−ベンゼンスルホニル−１,３,４,９−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｂ］ インドール−２−イル）−２,２−ジメチル−プロパン−１−オン
水酸化ナトリウム（０.８１ｇ、２０.２ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の十分に撹拌した懸濁液に、２,２−ジメチル−１−（１,３,４,９−テトラヒドロ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−２−イル）−プロパン−１−オン（２.３ｇ、８.９８ミリモル）を加える。反応混合物を１５分間撹拌し、ついでベンゼンスルホニルクロリド（１.８９ｇ、１０.７ミリモル）を加える。該溶液を室温で１時間撹拌する。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、２.０ｇ（５６.２％）の標記化合物を白色固体として得る。
【０２３８】
５−［９−ベンゼンスルホニル−２−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド ［３,４−ｂ］インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−ベンゼンスルフィンアミドおよび５−［９−ベンゼンスルホニル−２−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−７−カルボニル］−２−クロロ−ベンゼンスルフィンアミド
塩化アルミニウム（０.３３８ｇ、２.５４ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中懸濁液に、４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリド（０.３６ｇ、１.４１ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ついで１−（９−ベンゼンスルホニル−１,３,４,９−テトラヒドロ−ピリド ［３,４−ｂ］ インドール−２−イル）−２,２−ジメチル−プロパン−１−オンを加える。該混合物を室温で一夜撹拌した後、該反応物を６Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ、塩化メチレンで３回抽出させる。合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ２：８）に付して精製し、０.１２ｇ（１３.８％）の２種の標記化合物を黄色固体として得る。
【０２３９】
２−クロロ−５−［２−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルフィンアミド
５−［９−ベンゼンスルホニル−２−（２,２−ジメチル−プロピオニル）−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−ベンゼンスルフィンアミドおよびその異性体（０.１２ｇ、０.１９５ミリモル）を３ｍＬの２：１（ｖ：ｖ）のメタノールおよび５Ｎ水性水酸化ナトリウムの混合液に溶かし、ついで２０分間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、メタノールを真空下で除去する。 水溶液を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性にし、ついで酢酸エチルで完全に抽出し、合した有機抽出液を水で、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。分取性ＨＰＬＣに付して精製し、０.０１４ｇ（１５％）の標記化合物を黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.６０（ｍ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２.１（Ｍ−１）。
【０２４０】
実施例３８：２−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［２,１−ｂ］ピリジン−７−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド 
【化４８】
0005490092.tif 000049
【０２４１】
３−メチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
アクリル酸メチル（１０ｇ、１１６ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、−２０℃に冷却する。メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、９０ｍＬ、１８０ミリモル）を滴下漏斗を介して加え、反応物を−２０℃で２時間撹拌させる。ついで、溶媒を真空下で除去し、残渣を減圧下（４５℃、５torr）で蒸留し、標記化合物を無色液体（３.５ｇ、２８％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.３１Ｈｚ）、２.８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.３１Ｈｚ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
１−メチル１,３,４,９−テトラヒドロ−インデノ［２,１−ｂ］ピリジン−２−オン
３−メチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（１.５ｇ、１３.６４ミリモル）を、２−インダノン（１.７ｇ、１２.８６ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に加え、該反応物を２.５時間撹拌させる。トルエン真空下で除去し、残渣をエチレングリコール（１７ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を８時間加熱還流させる。反応物を外界温度にまで冷却し、水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗標記化合物を褐色油として得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、１０−１００％）に付して精製し、７２０ｍｇ（２８％収率）の標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２.７０−２.８０（ｍ，４Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.５（ｓ，２Ｈ）、７.０７−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.０７）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９.２（Ｍ＋１）。
【０２４３】
２−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［２,１−ｂ］ピリジン−７−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
窒素下、塩化アルミニウム（２.０g、１５.０６ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中でスラリー状にし、ついで４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリド（１.２８ｇ、５.０２ミリモル）を加え、外界温度で３０分間撹拌させる。この混合物に、１３ｍＬのジクロロメタン中の１−メチル−１,３,４,９−テトラヒドロ−インデノ［２,１−ｂ］ピリジン−２−オン（１.０ｇ、５.０２ミリモル）を加える。反応物を外界温度で１時間撹拌させる。反応混合物を氷−水（３００ｍＬ）上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、濃縮して粗標記化合物を得る。加温したメタノールから再結晶化して標記化合物を黄色粉末（１.１１g、５３％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２.７７−２.８３（ｍ，４Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ）、７.６８−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２７、８.３３Ｈｚ）、８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋１）。融点２５９−２６０℃。
【０２４４】
実施例３９：２−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［２,１−ｂ］ピリジン−７−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
0005490092.tif 000050
【０２４５】
３−エチルアミノ−プロピオン酸 メチルエステル
アクリル酸メチル（５.２２ｇ、６０.６ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、−２０℃に冷却する。エチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、４７ｍＬ、９４ミリモル）を滴下漏斗を介して加え、該反応物を−２０℃で２時間撹拌させる。ついで、溶媒を真空下で除去し、残渣を減圧下で蒸留させ、標記化合物を無色液体（２.４１ｇ、３０％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ）、２.５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.５８Ｈｚ）、２.６６（ｑ，Ｈ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ）、２.８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.５８Ｈｚ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４６】
１−エチル−１,３,４,９−テトラヒドロ−インデノ［２,１−ｂ］ピリジン−２−オン
３−エチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（２.４１ｇ、１８.４ミリモル）を２−インダノン（２.３ｇ、１７.３３ミリモル）のトルエン（２７ｍＬ）中溶液に加え、該反応物を２時間還流させる。トルエンを真空下で除去し、残渣をエチレングリコール（２３ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を８時間加熱還流する。該反応物を外界温度にまで冷却し、水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗標記化合物を得る。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配、１０−１００％）に付して精製し、１ｇ（２７％収率）の標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３.３（Ｍ＋１）。
【０２４７】
２−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［２,１−ｂ］ピリジン−７−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
窒素下、塩化アルミニウム（０.７ｇ、４.９ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中でスラリーにし、ついで４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリド（２８７ｍｇ、１.１３ミリモル）を加え、外界温度で３０分間撹拌させる。ついで、４ｍＬのジクロロメタン中の１−エチル−１,３,４,９−テトラヒドロ−インデノ［２,１−ｂ］ピリジン−２−オン（２４０ｍｇ、１.１３ミリモル）を加える。該反応物を外界温度で１.５時間撹拌させる。反応混合物を氷−水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、濃縮して粗標記化合物を褐色油として得る。加温したジクロロメタンから再結晶化し、標記化合物を黄色粉末（１２５ｍｇ、２６％収率）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１.２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.０１Ｈｚ）、２.７６− ２.８３（ｍ，４Ｈ）、３.６（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.０１）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１１Ｈｚ）、７.６８−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.０９）、７.９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１９、８.１１Ｈｚ）、８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９７Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋１）。
【０２４８】
実施例４０：２−クロロ−５−［４−（２,５−ジメチル−ピロール−１−イル）−３−フルオロ−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド 
【化５０】
0005490092.tif 000051
【０２４９】
方法Ｂに従って、２−クロロ−５−（（４−（２,５−ジメチル−ピロール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル）−ベンゼンスルホンアミドを対応する臭化アリールより合成する。次の工程にて、１００ｍｇの２−クロロ−５−（（４−（２,５−ジメチル−ピロール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル）−ベンゼンスルホンアミド（０.２４ミリモル、１当量）、４３ｍｇの４−メチルモルホリン Ｎ−オキシドおよび １２２ｍｇの４Åモレキュラーシーブの５ｍＬのジクロロメタン中溶液を、室温で、５ｍｇの過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを加えながら撹拌する。該反応物を室温で１時間、ついでシリカゲルのパッドを介して濾過し、酢酸エチルで溶出して真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４５ｍｇの生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.０５（ｓ，６Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、６.０（ｓ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.６５−７.７５（ｍ，３Ｈ）、８.０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）。
【０２５０】
実施例４１：２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
0005490092.tif 000052
【０２５１】
水素化カリウム（３３.１５ミリモル）の油中分散液をアルゴン下ヘキサンで洗浄し、ついでテトラヒドロフラン（３１０ｍＬ）を０℃にて加え、６.７７ｇの６−ブロモインドール／テトラヒドロフラン（６１ｍＬ）を添加して得られた懸濁液を処理する。該反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、黄色溶液を得る。温度を−７５℃より下に維持しながら、４４.２ｍＬのtert−ブチルリチウム（ペンタン中１.５Ｍ）をゆっくりと加えて黄色懸濁液を得る。１５分後、３.０８ｇの４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミドのテトラヒドロフラン（６１ｍＬ）中溶液を加え、温度を０℃にまでゆっくりと昇温させる。該反応混合物を、６２ｍＬの飽和水性塩化アンモニウムを添加することでクエンチさせ、エチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、９.６５ｇの褐色油にまで濃縮し、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）に付し、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドを黄色泡沫体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ−１）；Ｒｆ０.３７（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２５２】
実施例４２：２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
0005490092.tif 000053
【０２５３】
０.９９７ｇの６−ブロモインドールのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を−５０℃に冷却し、８.７９ｍＬのtert−ブチルリチウム（ペンタン中１.５Ｍ）をゆっくりと添加して処理する。−５０℃で２時間経過した後、該反応混合物を０.４ｇの４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミド／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で処理し、さらに３時間−５０℃で撹拌し、２ｍＬの飽和水性塩化アンモニウムを添加してクエンチさせる。該反応混合物を酢酸エチルに溶かし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させる。真空下で濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドを非晶質固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.３２（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２５４】
実施例４３：５−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
0005490092.tif 000054
【０２５５】
５−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、方法Ｃに記載の方法に従って、４ｇのＮ−メトキシ−４,Ｎ−ジメチル−３−スルファモイル−ベンズアミドより調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２８（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）。 
【０２５６】
Ｎ−メトキシ−４,Ｎ−ジメチル−３−スルファモイル−ベンズアミドの調製
３.６３ｇの４−メチル−３−スルファモイル−安息香酸、１.９２ｇのＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、および５.０２ｍＬのトリエチルアミンの塩化メチレン（１２０ｍＬ）中混合物を８.３２ｇのベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで処理する。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて真空下で濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、Ｎ−メトキシ−４,Ｎ−ジメチル−３−スルファモイル−ベンズアミドを白色粉末として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２５（１：２  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２５７】
実施例４４：３−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化５４】
0005490092.tif 000055
【０２５８】
３−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドを、方法Ｃに記載の方法に従って、２.９５ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミドより調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２５（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２５９】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミドの調製：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミドを、方法Ｃに記載の方法に従って、３.１４ｇの３−スルファモイル−安息香酸より調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２１（１：２  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２６０】
４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミドの調製：
４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−スルファモイル−ベンズアミドを、方法Ｃに記載の方法に従って、０.５ｇの４−フルオロ−３−スルファモイル−安息香酸より調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.４５（９：１  塩化メチレン／メタノール）。
【０２６１】
実施例４５：２−クロロ−５−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
0005490092.tif 000056
【０２６２】
５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−ベンゼンスルホンアミドの調製方法
【０２６３】
工程１：
３.８９ｇの２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドのテトラヒドロフラン（３７０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（１.６Ｍ、２４.４ｍＬ）を滴下処理する。−７８℃で１５分経過した後、橙色溶液を３.４７ｇのtert−ブチルジメチルクロロシラン／テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加して処理し、温度を０℃にまでゆっくりと昇温させる。０℃で１.５時間経過した後、反応混合物を０℃の水で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、油状物に濃縮し、それをジイソプロピルエーテル中超音波処理下でトリチュレートし、５−［１−（tert−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３（Ｍ＋１）、Ｒｆ  ０.６０（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２６４】
工程２：
１.７ｇの５−［１−（tert−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−ベンゼンスルホンアミドのテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中溶液を、−７８℃にて、０.５６４ｇのＮ−ブロモスクシンイミドで処理する。−７８℃で６時間経過した後、該温度を室温にする。反応混合物をジエチルエーテルに溶かし、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させる。溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルでの超音波処理下でトリチュレートし、５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−ベンゼンスルホンアミドを黄褐色粉末として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４３（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.９０（９５：５  塩化メチレン／メタノール）。
【０２６５】
２−クロロ−５−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
０.１ｇの５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−Ｎ−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−ベンゼンスルホンアミド、０.０３９ｇのフェニルボロン酸および０.０２５ｇの１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体のジメトキシエタン（３.６ｍＬ）中混合物に、０.０９９ｇのトリカリウムホスフェート／水（１.２ｍＬ）を添加する。該溶液を１３０℃で５分間加熱する（マイクロ波照射）。該反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、０.０９４ｇの粗生成物にまで濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９８：２  塩化メチレン／メタノール）に付して精製し、２−クロロ−５−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドを黄褐色粉末として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２２（９５：５：０.５  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２６６】
同様にして、以下の化合物を５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−Ｎ−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−ベンゼンスルホンアミドより調製する。
【０２６７】
２−クロロ−５−［３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２２（９５：５  塩化メチレン／メタノール）。
【０２６８】
２−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１６（３：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２６９】
５−［３−（３−アセチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１８（３：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２７０】
５−［３−（４−アセチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１６（３：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２７１】
２−クロロ−５−［３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１１（１：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２７２】
２−クロロ−５−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.０９（２：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２７３】
２−クロロ−５−［３−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１２（３：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２７４】
５−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１９（９５：５：０.５  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２７５】
２−クロロ−５−（３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２３（３：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２７６】
５−［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１６（３：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２７７】
５−（１Ｈ,１'Ｈ−［３,５'］ビインドリル−６−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２２（３：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２７８】
２−クロロ−５−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２３（９０：１０：１  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２７９】
２−クロロ−５−（３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.０８（９５：５：０.５  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２８０】
２−クロロ−５−｛３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１２（９５：５  塩化メチレン／メタノール）。
【０２８１】
２−クロロ−５−［３−（３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１３（３：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２８２】
２−クロロ−５−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２１（３：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２８３】
２−クロロ−５−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２６（９０：１０：１  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２８４】
２−クロロ−５−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.０８（９５：５：０.５  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２８５】
実施例４６：２−クロロ−５−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
0005490092.tif 000057
【０２８６】
０.１ｇの５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−Ｎ−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−ベンゼンスルホンアミド、０.０９５ｇの粗（２−メチル−４−ピリジニル）−ボロン酸および０.０２５ｇの１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体のジメトキシエタン（３.６ｍＬ）中混合物に、０.０９９ｇのトリ−カリウムホスフェート／水（１.２ｍＬ）を添加する。該溶液を１３０℃で５分間加熱（マイクロ波照射）する。該反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して０.０７１ｇの粗生成物とする。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５：５：０.５  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）に付して精製し、２−クロロ−５−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミドを黄褐色粉末として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.０６（９５：５：０.５  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２８７】
（２−メチル−４−ピリジニル）−ボロン酸の調製
工程１：
１０ｇの４−ブロモピリジン塩酸塩のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中懸濁液を−７８℃で４８.２ｍＬの塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ）と反応させる。−７８℃で２５分経過した後、該反応混合物を７.６９ｍＬのクロロギ酸フェニルのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加して処理し、反応温度を室温にまで上げる。該反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで塩化アンモニウムの飽和水溶液（８４ｍＬ）を、つづいてジエチルエーテルを０℃で添加することで処理する。有機相を水、２Ｎ水性ＨＣｌ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、１７.１ｇの橙色油としてのカルバメートとする。この物質をトルエン（２００ｍＬ）に溶かし、１５.６４ｇのｏ−クロルアニルの酢酸（１１７ｍＬ）中溶液で処理する。室温で２６時間経過した後、得られた溶液を３０％水性水酸化ナトリウムで処理する。得られたエマルジョンをセライトを介して濾過する。相を分離し、トルエンで抽出する。有機物を水で洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌで抽出する。酸性抽出液をジエチルエーテルで洗浄し、０℃の３０％水性水酸化ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）に付して精製し、４−ブロモ−２−メチル−ピリジンを油として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.３１（１：１  塩化メチレン／ジエチルエーテル）。
【０２８８】
工程２：
４.７ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、４０℃で一夜モレキュラーシーブ上で予め乾燥させた、１.０７ｇの４−ブロモ−２−メチル−ピリジンのジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液で処理する。−７８℃で２０分経過した後、得られた橙色懸濁液を１.８７ｍＬのトリイソプロピルボレートで処理し、温度を２時間にわたって室温にまで昇温させる。さらに２時間経過した後、該反応混合物を水で処理する。有機相を０.５Ｎ水酸化ナトリウムで抽出する。抽出物をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６の酸性とする。得られた懸濁液を真空下で濃縮し、（２−メチル−４−ピリジニル）−ボロン酸を含有するペーストを得、それをスズキカップリングについてさらに精製することなく用いる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６（Ｍ−１）。
【０２８９】
同様にして、以下の化合物を５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−２−クロロ−Ｎ−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するボロン酸より調製する。
【０２９０】
２−クロロ−５−［３−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１０（９５：５：０.５  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２９１】
（２−エチル−４−ピリジニル）−ボロン酸の調製
（２−エチル−４−ピリジニル）−ボロン酸を、実施例４６の工程１および工程２に記載の方法に従って、５ｇの４−ブロモピリジン塩酸塩より調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０（Ｍ−１）。
【０２９２】
２−クロロ−５−［３−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１３（９５：５：０.５  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２９３】
（２−シクロプロピル−４−ピリジニル）−ボロン酸：
（２−シクロプロピル−４−ピリジニル）−ボロン酸を、実施例４６の工程１および工程２に記載の方法に従って、５ｇの４−ブロモピリジン塩酸塩より調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ−１）。
【０２９４】
２−クロロ−５−｛３−［２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.０７（９５：５：０.５  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２９５】
［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−ピリジニル］−ボロン酸：
［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−ピリジニル］−ボロン酸を、実施例４６の工程１および工程２に記載の方法に従って、１.３５ｇの４−ブロモピリジン塩酸塩より調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ＋１）。
【０２９６】
２−クロロ−５−｛３−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.１５（９０：１０：１  酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２９７】
［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−ピリジニル］−ボロン酸：
［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−ピリジニル］−ボロン酸を、実施例４６の工程１および工程２に記載の方法に従って、５.３６ｇの４−ブロモピリジン塩酸塩より調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋１）。
【０２９８】
２−クロロ−５−｛３−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.２（９０：１０：１  酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０２９９】
実施例４７：［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ピリジニル］−ボロン酸の調製
工程１：
５.５５ｇのナトリウムおよび２６.９ｍＬの２−ジメチルアミノエタノールのテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中混合物を２０時間加熱還流する。該反応混合物を室温に冷却し、４ｇの４−アミノ−２−クロロピリジンで処理し、１４０℃で２０分間加熱する（マイクロ波照射）。該反応混合物を０℃にて濃ＨＣｌで処理してｐＨ８とし、塩化ナトリウムで飽和させ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、１１.９ｇの粗生成物に濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１  酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）に付して精製し、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−４−イルアミンを黄褐色結晶として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.１（９０：１０：１  酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０３００】
工程２：
１.２ｇの２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−４−イルアミン、０.７４９ｇの臭化ナトリウムおよび１.１６ｇの硫酸銅の混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら１２ｍＬの９Ｍ硫酸で処理する。得られた暗色懸濁液を０℃の０.５０３ｇの亜硝酸ナトリウムの水（０.８ｍＬ）中溶液で処理し、０℃で１.５時間、および室温で１.５時間撹拌する。該反応混合物を氷−水上に注ぎ、３０％水酸化ナトリウムでｐＨを塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７：３  酢酸エチル／メタノール）に付して精製し、［２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミンを油として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.２５（７：３  酢酸エチル／メタノール）。
【０３０１】
工程３：
［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ピリジニル］−ボロン酸を、実施例６の工程２に記載の方法に従って、０.７１３ｇの［２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミンより調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ＋１）。
【０３０２】
以下の化合物は同様の工程で調製され得る。
２−クロロ−５−｛３−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.３８（９０：１０：１  酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０３０３】
［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジニル］−ボロン酸の調製
［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジニル］−ボロン酸は、［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ピリジニル］−ボロン酸の調製について記載されている方法に従って、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンより調製される。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ＋１）。
【０３０４】
実施例４８：２−メチル５−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
0005490092.tif 000058
【０３０５】
２−メチル５−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミドは、実施例６（マイクロ波照射、１５０℃で５分間）に記載の方法に従って、０.２５ｇの５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドより調製される。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１９（９０：１０：１  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０３０６】
５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０３０７】
工程１：
５−［１−（tert−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドは、実施例５の工程１に記載の方法に従って、３.０９ｇの５−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドより調製される。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.７５（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０３０８】
工程２：
５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドは、実施例５の工程２に記載の方法に従って、３.２１ｇの５−［１−（tert−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドより調製される。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.７７（９５：５  塩化メチレン／メタノール）。
【０３０９】
実施例４９：３−［３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
0005490092.tif 000059
【０３１０】
３−［３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミドは、実施例６（マイクロ波照射、１５０℃で５分間）に記載の方法に従って、０.２５ｇの５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−ベンゼンスルホンアミドより調製される。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ−１）；Ｒｆ  ０.１９（９０：１０：１  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）
【０３１１】
５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０３１２】
工程１：
５−［１−（tert−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−ベンゼンスルホンアミドは、実施例４５の工程１に記載の操作に従って、１.８５７ｇの３−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミドより調製される。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.６６（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０３１３】
工程２：
５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−ベンゼンスルホンアミドは、実施例４５の工程２に記載の操作に従って、１.１４ｇの５−［１−（tert−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチルジメチルシリル）−ベンゼンスルホンアミドより調製される。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.７８（９５：５  塩化メチレン／メタノール）。
【０３１４】
同様にして、次の化合物を５−［３−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−Ｎ−（tert−ブチル−ジメチル−シリル）−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するボロン酸より調製する。
【０３１５】
３−｛３−［２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.２２（９０：１０：１  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０３１６】
３−｛３−［２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋１）；Ｒｆ  ０.１０（９０：１０：１  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）。
【０３１７】
実施例５０：次の化合物を、方法Ａに従い、三塩化アルミニウムまたは他の適当なアルミニウム試薬、ならびに以下の操作に示されるような適宜置換されたフェニルを用いて調製した。
【０３１８】
５−ベンゾイル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイルクロリド（０.５ｇ、１.９７ミリモル）の５ｍＬの塩化メチレン中のよく撹拌された溶液に、塩化アルミニウム（０.４８５ｇ、１.８５ミリモル）を加える。３０分経過した後、ベンゼン（１ｍＬ、５.７２ミリモル）を加え、反応物を室温で２時間撹拌する。ついで、反応混合物を氷上に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４０ｍｇ（６９％）の標記化合物を黄褐色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５２.８；Ｈ、３.４１； Ｎ、４.７４、測定値：Ｃ、５２.６２；Ｈ、３.２１；Ｎ、４.７２。
【０３１９】
２−クロロ−５−（４'−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド 
【化５９】
0005490092.tif 000060
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮＯ４Ｓとして：Ｃ、５０.０９；Ｈ、３.２３；Ｎ、４.４９、測定値：Ｃ、４９.９１；Ｈ、３.１８；Ｎ、４.４４。
【０３２０】
２−クロロ−５−（４’−アリルオキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
0005490092.tif 000061
ＭＳ（Ｍ−１）３５０。
【０３２１】
５−（４−ブロモ−ベンゾイル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
0005490092.tif 000062
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、４１.６８；Ｈ、２.４２；Ｎ、３.７４、測定値：Ｃ、４１.６９；Ｈ、１.９９；Ｎ、３.５６。
【０３２２】
５−（４−tert−ブチル−ベンゾイル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
0005490092.tif 000063
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋１）。
【０３２３】
２−クロロ−５−（４−シクロプロピル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
0005490092.tif 000064
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５７.２３；Ｈ、４.２；Ｎ、４.１７、測定値：Ｃ、５６.６９；Ｈ、４.１３；Ｎ、４.０１。
【０３２４】
２−クロロ−５−（４−シクロペンチル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
0005490092.tif 000065
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５９.４２；Ｈ、４.９９；Ｎ、３.８５、測定値：Ｃ、５９.２８；Ｈ、４.７６；Ｎ、３.８３。
【０３２５】
２−クロロ−５−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
0005490092.tif 000066
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１.３−１.８（ｍ，１０Ｈ）、２.６−２.７（ｂｒ，１Ｈ）、７.４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.８８−７.９２（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、６０.３９；Ｈ、５.３３；Ｎ、３.７１、測定値：Ｃ、６０.５３；Ｈ、５.０８；Ｎ、３.４６。
【０３２６】
２−クロロ−５−（４−シアノ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
0005490092.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５.３（ｂｒ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８−７.９（ｍ，４Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ−１）。
【０３２７】
５−（２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
0005490092.tif 000068
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、４３.２６；Ｈ、２.８５；Ｎ、３.６、測定値：Ｃ ４３.１９；Ｈ、２.８３；Ｎ、３.６０。
【０３２８】
５−（４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
0005490092.tif 000069
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、４３.２６；Ｈ、２.８５；Ｎ、３.６、測定値：Ｃ、４３.０７；Ｈ、２.８６；Ｎ、３.６０。
【０３２９】
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
0005490092.tif 000070
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ−１）。
【０３３０】
２−クロロ−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
0005490092.tif 000071
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮＯ４Ｓとして：Ｃ、４７.３５；Ｈ、２.７５；Ｎ、４.２５、測定値：Ｃ、４７.４７；Ｈ、２.６７；Ｎ、４.０７。融点２０６−２０８℃。
【０３３１】
２−クロロ−５−（２,４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
0005490092.tif 000072
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮＯ５Ｓとして：Ｃ、５０.６４；Ｈ、３.９７； Ｎ、３.９４、測定値：Ｃ、５０.４９；Ｈ、３.７２；Ｎ、３.９１。
【０３３２】
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
0005490092.tif 000073
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮＯ４Ｓとして：Ｃ、４７.３５；Ｈ、２.７５； Ｎ、４.２５、測定値：Ｃ、４７.３６；Ｈ、２.６５；Ｎ、３.９９。融点１８３−１８５℃。
【０３３３】
５−（ビフェニル−４−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
0005490092.tif 000074
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ−１）。
【０３３４】
２−クロロ−５−（４'−メチル−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
0005490092.tif 000075
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、６２.２５；Ｈ、４.１８； Ｎ、３.６３、測定値：Ｃ、６１.９２；Ｈ、３.９１；Ｎ、３.５４。
【０３３５】
２−クロロ−５−（２'−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
0005490092.tif 000076
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５８.５４；Ｈ、３.３６；Ｎ、３.５９、測定値：Ｃ、５８.３１；Ｈ、３.５０；Ｎ、３.５２。
【０３３６】
２−クロロ−５−（４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
0005490092.tif 000077
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５８.５４；Ｈ、３.３６；Ｎ、３.５９、測定値：Ｃ、５７.７；Ｈ、３.２３；Ｎ、３.４６。
【０３３７】
２−クロロ−５−（４'−クロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
0005490092.tif 000078
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１９Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５６.１７；Ｈ、３.２２；Ｎ、３.４５、測定値：Ｃ、５５.９９；Ｈ、２.９２；Ｎ、３.４１。
【０３３８】
５−（３'−ブロモ−ビフェニル−４−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
0005490092.tif 000079
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５０.６３；Ｈ、２.９１；Ｎ、３.１１、測定値：Ｃ、５０.５８；Ｈ、２.８９；Ｎ、２.８６。
【０３３９】
５−（４−アゼパン−１−イル−ベンゾイル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
0005490092.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１.５７（ｂｒ，４Ｈ）、１.８０（ｂｒ，４Ｈ）、３.５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして：Ｃ、５８.０８；Ｈ、５.３９；Ｎ、７.１３、測定値：Ｃ、５８.１０；Ｈ、５.２１；Ｎ、６.８９。
【０３４０】
２−クロロ−５−（ナフタレン−２−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
0005490092.tif 000081
ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）３４４。
【０３４１】
２−クロロ−５−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
0005490092.tif 000082
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして：Ｃ、５３.４９；Ｈ、３.８９；Ｎ、８.３２、測定値：Ｃ、５３.５０；Ｈ、４.０８；Ｎ、７.３４。融点５５−５６℃。
【０３４２】
２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化８２】
0005490092.tif 000083
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして：Ｃ、５３.８２；Ｈ、３.３１；Ｎ、８.３７、測定値：Ｃ、５３.８４；Ｈ、３.２２；Ｎ、８.３１。
【０３４３】
実施例５１：次のアナログを、特記しない限り、方法Ｂにより調製した。
２−クロロ−５−（３−メチル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化８３】
0005490092.tif 000084
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５４.２８；Ｈ、３.９；Ｎ、４.５２、測定値：Ｃ、５４.３１；Ｈ、３.６７；Ｎ、４.４１。
【０３４４】
２−クロロ−５−（４−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
0005490092.tif 000085
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮＯ３ＳＳｉとして：Ｃ、５５.１６；Ｈ、４.６３； Ｎ、３.５７、測定値：Ｃ、５５.１１；Ｈ、４.４３；Ｎ、３.４４。融点２０６−２０８℃。
【０３４５】
２−クロロ−５−（４−ピロール−１−イル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化８５】
0005490092.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５.１８（ｓ，２Ｈ）、６.４０（ｔ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.９８（ｄｄ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして：Ｃ、５６.５９；Ｈ、３.６３；Ｎ、７.７６、測定値：Ｃ、５６.６４；Ｈ、３.８５；Ｎ、７.３６。
【０３４６】
２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
0005490092.tif 000087
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして：Ｃ、５３.８２；Ｈ、３.３１；Ｎ、８.３７、測定値：Ｃ、５２.３９；Ｈ、３.０４；Ｎ、７.６４。融点６５−６６℃。
【０３４７】
実施例５２：次のアナログを、特記しない限り、方法Ｃにより調製した。
５−（４−ブチル−ベンゾイル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
0005490092.tif 000088
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５８.０３；Ｈ、５.１６；Ｎ、３.９８、測定値：Ｃ、５８.０６；Ｈ、４.８６；Ｎ、３.７３。
【０３４８】
２−クロロ−５−（４−ジエチルアミノ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
0005490092.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１.２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３.４５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、６.６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋１）。
【０３４９】
２−クロロ−５−（４−ジアリルアミノ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化８９】
0005490092.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４.０２（ｂｒ，４Ｈ）、５.２０（ｍ，６Ｈ）、５.８５（ｍ，２Ｈ）、６.７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.６−７.７（ｍ，３Ｈ）、７.８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８.４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋１）
【０３５０】
５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＨＰＬＣ逆相（Nucleosil 100-5C18、勾配１０−>１００％  ＣＨ３ＣＮ、５分）室温＝５.５５分。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋１）。
【０３５１】
２−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化９０】
0005490092.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３.３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３.８７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋１）。
【０３５２】
２−クロロ−５−［４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
ＨＰＬＣ逆相（Nucleosil 100-5C18、勾配１０−>１００％  ＣＨ３ＣＮ、５分）室温＝５.１７分。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋１）。
【０３５３】
４−ベンジル−１−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジンの調製：
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（０.５００ｇ）、４−ベンジルピペリジン（０.２５ｍＬ）、ナトリウム−tert−ブチレート（０.２３８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０.０１６ｇ）および２,２’−ビス／ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルラセメート（０.０１８ｇ）の混合物をテトラヒドロフランに溶かし、室温で一夜攪拌する。該反応混合物を濃縮し、得られた残渣をセライト上に充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、４−ベンジル−１−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジンを明黄色シロップとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋１）。
【０３５４】
５−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を同様の方法により６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールより出発して調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）３３４；Ｒｆ  ０.１７（９：１  塩化メチレン／メタノール）。
【０３５５】
２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化９１】
0005490092.tif 000092
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして：Ｃ、５５.０９；Ｈ、３.７６；Ｎ、１０.１６、測定値：Ｃ、５４.８５；Ｈ、３.５８；Ｎ、７.６５。
【０３５６】
２−クロロ−５−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化９２】
0005490092.tif 000093
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして：Ｃ、５９.３３；Ｈ、５.２３； Ｎ、８.７６。測定値：Ｃ、５９.０４；Ｈ、５.１０；Ｎ、６.９１。
【０３５７】
４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−Ｎ−アルキル−ベンズアミドを形成する典型的な操作
４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−安息香酸
【化９３】
0005490092.tif 000094
５００ｍｇの２−クロロ−５−（４−メチル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド（１.６１ミリモル、１当量）のピリジン／水（８０／２０ｍＬ）中混合物を、５ｇの過マンガン酸カリウムを少しずつ添加しながら、還流させる。添加終了後、反応物を３時間還流させる。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して４５０ｍｇの標記化合物をは白色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ−１）。
【０３５８】
実施例５３：４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
【化９４】
0005490092.tif 000095
【０３５９】
１.２ｇの４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−安息香酸（３.５４ミリモル、１当量）の２０ｍＬのジクロロメタン中懸濁液を、８９８ｍｇの塩化オキサリル（７.０８ミリモル、２当量）を滴下しながら、つづいてＮ,Ｎ,−ジメチルホルムアミドを２滴添加して、室温で攪拌する。該反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで真空下で濃縮する。得られた酸クロリドをさらに精製することなく次の工程に直接使用する。
【０３６０】
２００ｍｇの酸クロリド（０.５６ミリモル、１当量）の１０ｍＬのジクロロメタン中の攪拌した溶液に、１３２ｍｇのプロピルアミンを加える。反応物を室温で１８時間攪拌する。該反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製に付し、１２０ｍｇの生成物を白色結晶として得る（収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１.０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３.４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.７５−８.４３（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして：Ｃ、５３.６１；Ｈ、４.５０；Ｎ、７.３６、測定値：Ｃ、５３.２８；Ｈ、４.４２；Ｎ、７.３４。
【０３６１】
次の化合物を同様の方法にて調製した。
４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【化９５】
0005490092.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７.１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７５−７.９８（ｍ，６Ｈ）、８.０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして：Ｃ、５７.９０；Ｈ、３.６４； Ｎ、６.７５、測定値：Ｃ、５７.８９；Ｈ、３.４２；Ｎ、６.６３。
【０３６２】
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−ベンズアミド
【化９６】
0005490092.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４.６１（ｂｒ，２Ｈ）、７.２−７.４（ｍ，５Ｈ）、７.７５−８.０５（ｍ，４Ｈ）、８.４２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして：Ｃ、５８.８１；Ｈ、４.００；Ｎ、６.５３、測定値：Ｃ、５８.５３；Ｈ、４.０２；Ｎ、６.４３。
【０３６３】
４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−Ｎ−（４−フェニル−ブチル）−ベンズアミド
【化９７】
0005490092.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１.７０（ｍ，４Ｈ）、２.７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、３.５５（ｔ，２Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，４Ｈ）、７.７０−７.８９（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして：Ｃ、６１.２１；Ｈ、４.９２；Ｎ、５.９５、測定値：Ｃ、６１.５３；Ｈ、５.２８；Ｎ、５.９１。
【０３６４】
Ｎ−tert−ブチル−４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−ベンズアミド
【化９８】
0005490092.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１.４８（ｓ，９Ｈ）、７.７５−７.９８（ｍ，６Ｈ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）。
【０３６５】
２−クロロ−５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
0005490092.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１.８８−２.０５（ｍ，４Ｈ）、３.４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、３.５５（ｂｒ，１Ｈ）、３.６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、５.３１（ｓ，２Ｈ）、７.５８−７.９９（ｍ，６Ｈ）、８.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして：Ｃ、５５.０３；Ｈ、４.３６；Ｎ、７.１３、測定値：Ｃ、５５.２４；Ｈ、４.２９；Ｎ、７.４５。
【０３６６】
４−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
【化１００】
0005490092.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３.００（ｔ，２Ｈ）、３.８３（ｔ，２Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、６.２７（ｂｒ，１Ｈ）、７.２−７.３５（ｍ，５Ｈ）、７.７２−８.０（ｍ，６Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして：Ｃ、５９.６６；Ｈ、４.３２；Ｎ、６.３２、測定値：Ｃ、６０.００；Ｈ、４.７１；Ｎ、６.１３。  
【０３６７】
典型的な５−（４−ブロモ−ベンゾイル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドのスズキカップリング方法
【０３６８】
２−クロロ−５−（３'−ニトロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
0005490092.tif 000102
【０３６９】
２２０ｍｇの５−（４−ブロモ−ベンゾイル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（０.５８７ミリモル、１当量）、１９６ｍｇの３−ニトロベンゼンボロン酸（１.１７４ミリモル、２当量）、５５６ｍｇのＢａ（ＯＨ）２（１.７６１ミリモル、３当量）、および１４ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４の脱気ジオキサン／水（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物を１８時間還流させる。該反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製に付した後、５０ｍｇの標記化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５.２（ｂｒ，２Ｈ）、６.１８（ｂｒ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１２−７.４５（ｍ，５Ｈ）、７.６−７.８（ｍ，３Ｈ）、７.９０（ｄｄ，１Ｈ）、８.４１（ｓ,１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）。
【０３７０】
次の化合物を同様の操作により製造した。
２−クロロ−５−（４−ナフタレン−２−イル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１０２】
0005490092.tif 000103
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、６５.４８；Ｈ、３.８２；Ｎ、３.３２、測定値：Ｃ、６５.１９；Ｈ、３.９７；Ｎ、３.１９。融点１９３−１９５℃。
【０３７１】
２−クロロ−５−（４−チオフェン−２−イル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
0005490092.tif 000104
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ−１）。融点１４６−１４８℃。
【０３７２】
２−クロロ−５−（４−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１０４】
0005490092.tif 000105
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ−１）−。元素分析：計算値：Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮＯ３Ｓ２として：Ｃ、５４.０４；Ｈ、３.２；Ｎ、３.７１、測定値：Ｃ、５４.１２；Ｈ、３.０９；Ｎ、３.５２。
【０３７３】
２−クロロ−５−（４−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
0005490092.tif 000106
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして：Ｃ、５７.９９；Ｈ、３.５１；Ｎ、７.５１、測定値：Ｃ、５８.４１；Ｈ、３.４９；Ｎ、７.０７。融点１９０−１９２℃。
【０３７４】
２−クロロ−５−（４−ピリジン−４−イル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
0005490092.tif 000107
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ−１）。
【０３７５】
２−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１０７】
0005490092.tif 000108
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓとして：Ｃ、５３.０８；Ｈ、２.９７； Ｎ、６.８８、測定値：Ｃ、５２.７２；Ｈ、３.１０；Ｎ、６.９７。融点２１８−２２０℃。
【０３７６】
２−クロロ−５−（３'−メチル−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
0005490092.tif 000109
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、６２.２５；Ｈ、４.１８；Ｎ、３.６３、測定値：Ｃ、６２.２８；Ｈ、３.９８；Ｎ、３.４５。融点１７６−１７８℃。
【０３７７】
２−クロロ−５−（４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１０９】
0005490092.tif 000110
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５４.６２；Ｈ、２.９８；Ｎ、３.１８、測定値：Ｃ、５４.６３；Ｈ、２.５６；Ｎ、３.００。融点１１７−１１９℃。
【０３７８】
２−クロロ−５−（４'−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
0005490092.tif 000111
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、６３.０７；Ｈ、４.５４； Ｎ、３.５、測定値：Ｃ、６３.１４；Ｈ、４.３５；Ｎ、３.４２。
【０３７９】
５−（３'−アミノ−ビフェニル−４−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
0005490092.tif 000112
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして：Ｃ、５８.９９；Ｈ、３.９１；Ｎ、７.２４、測定値：Ｃ、５９.３０；Ｈ、３.７８；Ｎ、７.３３。融点２２８−２３０℃。
【０３８０】
Ｎ−［４'−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド
【化１１２】
0005490092.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.２３（ｓ，３Ｈ）、５.２（ｓ，２Ｈ）、７.３８−８.０（ｍ，１０Ｈ）、８.５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋１）。元素分析：計算値：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして；Ｃ、５８.８１；Ｈ、４.００；Ｎ、６.５３、測定値：Ｃ、５８.９９；Ｈ、３.９０；Ｎ、６.１９。
【０３８１】
２−クロロ−５−（３'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホン酸
【化１１３】
0005490092.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４.８１（ｓ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、７.４０−７.９０（ｍ，９Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ−１）。
【０３８２】
２−クロロ−５−（４'−ホルミル−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
0005490092.tif 000115
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ−１）。
【０３８３】
４'−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１１５】
0005490092.tif 000116
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮＯ５Ｓとして：Ｃ、５７.７６；Ｈ、３.３９；Ｎ、３.３７。測定値：Ｃ、５７.４５；Ｈ、３.０５；Ｎ、３.２５。
【０３８４】
４'−（４−クロロ−３−スルファモイル−ベンゾイル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１１６】
0005490092.tif 000117
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮＯ５Ｓ２として：Ｃ、５８.６７；Ｈ、３.７５；Ｎ、３.２６。測定値：Ｃ、５８.２９；Ｈ、３.７２；Ｎ、３.２０。
【０３８５】
５−（３'−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
0005490092.tif 000118
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ−１）。
【０３８６】
２−クロロ−５−（２'−メチル−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
0005490092.tif 000119
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、６２.２５；Ｈ、４.１８；Ｎ、３.６３、測定値：Ｃ、６２.６４；Ｈ、４.１８；Ｎ、３.６３。融点９８−１００℃。
【０３８７】
２−クロロ−５−（３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
0005490092.tif 000120
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５４.６２；Ｈ、２.９８；Ｎ、３.１８、測定値：Ｃ、５５.２７；Ｈ、２.９７；Ｎ、２.８４。融点７５−７７℃。
【０３８８】
次の２つの実施例もまた、パラジウム介在のクロスカップリングを介して調製した。
２−クロロ−５−（４−エチニル−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
0005490092.tif 000121
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ−１）。元素分析：計算値：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮＯ３Ｓとして：Ｃ、５６.３４；Ｈ、３.１５；Ｎ、４.３８、測定値：Ｃ、５６.１９；Ｈ、２.８８；Ｎ、４.２４。融点１４７−１４９℃。
【０３８９】
２−クロロ−５−（４−フェニルアミノ−ベンゾイル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
0005490092.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５.２（ｂｒ，２Ｈ）、６.１８（ｂｒ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１２−７.４５（ｍ，５Ｈ）、７.６−７.８（ｍ，３Ｈ）、７.９０（ｄｄ，１Ｈ）、８.４１（ｓ,１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）。
【０３９０】
実施例５４：インダゾールアナログの一般的合成
【化１２２】
0005490092.tif 000123
アシル化−フリエス転位の典型的方法
３−ブロモフェノール（１.０当量）の塩化メチレン（５倍容量）の溶液に、塩化アルミニウム（１.５当量）を、つづいて酸クロリド（１.０当量）を加える。該混合物を２−３時間加熱還流し、室温に冷却し、該混合物を氷および２Ｎ  ＨＣｌを含むビーカーにゆっくりと注ぎ、塩化メチレンで抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、粗固体に濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製する。
【０３９１】
メシレート形成の一般的方法
フェノール（１.０当量）のジクロロメタン（５倍容量）中溶液に、トリエチルアミン（２.０当量）を加える。得られた溶液を０℃に冷却し、メチルスルホニルクロリド（１.１当量）を滴下する。該反応物を室温で（３０分間ないし１８時間）攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製する。
【０３９２】
インダゾール形成の一般的方法
メシレート（１.０当量）をベンジルヒドラジン塩酸塩（１.５当量）および酢酸ナトリウム（３.０当量）／キシレン（６倍容量）と合わせる。該混合物をDean−Stark装置にて反応が完了するまで還流させる。反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、トルエンで抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗インダゾールを得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製する。
【０３９３】
Ｎ−脱ベンジル化の一般的方法
ベンジル−インダゾールをジメチルスルホキシドに溶かし、カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を室温で加える。ついで、酸素を該溶液に５分間通気する。該反応物を室温で１８時間攪拌する。反応物を水性飽和塩化アンモニウムでクエンチさせ、ついで酢酸エチルで３回抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、脱保護したインダゾールを得る。
【０３９４】
実施例５５：２−クロロ−５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
0005490092.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１.４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３.０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５.２４（２Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.１６Ｈｚ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.１６Ｈｚ）、７.８６−７.８２（ｍ，４Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例５６：２−クロロ−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
0005490092.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ２.６１（ｓ，３Ｈ）、７.５４（ｍ,１Ｈ）、７.７８（１Ｈ）、７.８８（１Ｈ）、７.９８（１Ｈ）、８.４８（１ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋１）。
【０３９６】
実施例５７：２−クロロ−５−（３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
0005490092.tif 000126
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１.４８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３.４７（ｍ，１Ｈ）、５.２４（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７.８６−７.８９（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８.５２
（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）。
【０３９７】
実施例５８：５−（１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
0005490092.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：・１.３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、３.０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、５.１５（ｍ，２Ｈ）、５.５８（２Ｈ）、７.１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２８−７.８６（ｍ，８Ｈ）、８.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４.１（Ｍ＋１）。
【０３９８】
実施例５９：２−クロロ−５−［３−（２−シクロペンチル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
0005490092.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.５−１.７（ｍ，６Ｈ）、１.８５（ｍ，５Ｈ）、３.０３（ｔ，２Ｈ）、５.３４（ｓ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７.７０（ｄ，１Ｈ ）、７.８３（ｍ，２Ｈ）、８.０（１Ｈ）、８.５（ｓ，１Ｈ）.ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋１）。
【０３９９】
次の表１は代表的化合物のＭＭＰ０２およびＭＭＰ１３に対する阻害活性（ＩＣ５０値）を示す。
【表１−１】
0005490092.tif 000129
【表１−２】
0005490092.tif 000130
【表１−３】
0005490092.tif 000131
【表１−４】
0005490092.tif 000132
【表１−５】
0005490092.tif 000133
【表１−６】
0005490092.tif 000134
【表１−７】
0005490092.tif 000135
【表１−８】
0005490092.tif 000136
【表１−９】
0005490092.tif 000137
【表１−１０】
0005490092.tif 000138
【表１−１１】
0005490092.tif 000139
【表１−１２】
0005490092.tif 000140
【表１−１３】
0005490092.tif 000141
【表１−１４】
0005490092.tif 000142
【表１−１５】
0005490092.tif 000143
【表１−１６】
0005490092.tif 000144
【表１−１７】
0005490092.tif 000145
【表１−１８】
0005490092.tif 000146
【表１−１９】
0005490092.tif 000147
【０４００】
他の実施態様
他の実施態様も当業者に明らかであろう。上記した詳細な説明は、発明を明確とするものであり、例示にすぎないことが分かるであろう。本発明の精神および範囲は上記した実施例に限定されるものではなく、添付する特許請求の範囲に含まれるものである。