(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせであるｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤、およびクロルタリドンを含有する、固形製剤。
【請求項２】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、およびフマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせであるｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤を含有する第一の部分、ならびに
クロルタリドンを含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分および第二の部分をそれぞれ個別に造粒して得られる固形製剤。
【請求項４】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、およびフマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせであるｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤を含有する第一の部分、ならびに
クロルタリドンを含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分からなる第一層、および第二の部分からなる第二層を含む積層錠剤である、請求項１記載の固形製剤。
【請求項５】
ｐＨ調整剤の配合量が、製剤に対して０.０１〜２０重量％である請求項１記載の固形製剤。
【請求項６】
フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせであるｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤における2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、およびクロルタリドンの安定化方法。
【請求項７】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、およびクロルタリドンを含有する固形製剤において、フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせであるｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤からの2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩の溶出改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後記式（Ｉ）で表される化合物、ｐＨ調整剤および利尿剤を含有することを特徴とする、化合物（Ｉ）および利尿剤の安定性および溶出性に優れた固形製剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
医薬品は有効かつ安全であることが重要であり、たとえ製造直後に有効かつ安全な状態であっても、流通過程で薬物が容易に分解・変質してしまうようなものは、医薬品としての有効性と安全性が担保されているとは言えない。従って、薬物の安定性は、医薬品にとって極めて重要である。
【０００３】
また、医薬品の有効性と安全性を担保するためには、薬効成分自体の有効性や安全性が重要であるばかりでなく、生体内における薬物溶出性など、製剤の持つ特性も極めて重要である。例えば、製剤からの薬物溶出が遅すぎると、血中の薬物が有効な濃度に達せず、期待された薬効が十分に発揮されない可能性がある。一方、製剤からの薬物溶出が速すぎると、血中の薬物濃度が急激に上昇し、副作用の危険性が高まる。
すなわち、医薬品には、有効性と安全性に加え、安定性と一定の薬物溶出性が保証されていることが要求される。
一方、薬物溶出性は、薬物の溶解度と相関することが知られている。すなわち一般に、薬物の溶解度が低いほど、薬物の溶出性は悪くなることが知られている。
【０００４】
強力なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有するベンズイミダゾール誘導体式（Ｉ）
0005635491.tif 000002
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）またはその塩（以下、これらを総称して化合物（Ｉ）と称する場合がある）、とりわけ2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩（特許文献１）は、高血圧症などの治療薬として有望視されている。ところが、化合物（Ｉ）は通常の製剤化条件である中性のｐＨ領域においては不安定であることから、化合物（Ｉ）が安定化するように製剤の特性を調整する必要がある。しかし、化合物（Ｉ）が安定化するｐＨ領域においては、化合物（Ｉ）の溶解度が低い。また化合物（Ｉ）と利尿剤等の他の有効成分との配合剤は化学的特性の違いもあり、安定性および溶出性に優れた製剤への製剤化が困難であった。
【０００５】
配合剤としては、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物と利尿作用を有する化合物との組合せ（特許文献２）、アセトアミノフェンの内服固形製剤であって、アセトアミノフェンの不快な呈味抑制・変色防止のために二群造粒法で調製した製剤（特許文献３）が知られている。しかしながら、化合物（Ｉ）と利尿剤との配合剤で薬物の安定性と溶解性、即ち溶出性を兼ね備えた製剤は知られていない。
［先行技術文献］
［特許文献］
【特許文献１】国際公開第2005/080384号公報
【特許文献２】米国特許5721263号
【特許文献３】特開2001-294524号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
化合物（Ｉ）と利尿剤とを含有する製剤は、高血圧症、心不全、糖尿病性腎症、動脈硬化症などの循環器系疾患の予防・治療に有効であり、臨床上の有用性が極めて高い。
本発明の課題は化合物（Ｉ）および利尿剤の安定性に優れ、またそれらの溶出性にも優れた、固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とを両立すべく鋭意研究を行った結果、化合物（Ｉ）にｐＨ調整剤を共存させることにより、延いては固形製剤をｐＨ調整剤にて化合物（Ｉ）の溶解度が低くなるｐＨ領域に調整しうるようにすることにより、予想外にも化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とが両立されることを見出した。また、化合物（Ｉ）と利尿剤との併用においても化合物（Ｉ）および利尿剤の安定性にも優れることを見出した。また、ｐＨ調整剤を添加した化合物（Ｉ）と、利尿剤とを個別に造粒することにより、両者のさらなる安定化を可能とし、通常造粒製剤に比べ化合物（Ｉ）の溶出性にもさらに優れた製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
[１]式（Ｉ）：
0005635491.tif 000003
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩、ｐＨ調整剤、および利尿剤を含有する、固形製剤。
[２]式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩である[１]記載の固形製剤。
[３]利尿剤がクロルタリドンまたはヒドロクロロチアジドである、[１]又は[２]記載の固形製剤。
[４]式（Ｉ）で表される化合物の塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩であり、利尿剤がクロルタリドンである[１]記載の固形製剤。
[５]ｐＨ調整剤がｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤である[１]記載の固形製剤。
[６]ｐＨ調整剤が酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、リン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酢酸、および酸性アミノ酸から選ばれる酸性物質、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物である[１]記載の固形製剤。
[７]ｐＨ調整剤がフマル酸一ナトリウム、またはフマル酸とナトリウムイオンの供与体の組み合わせである[１]記載の固形製剤。
[８]式（Ｉ）：
0005635491.tif 000004
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩、およびｐＨ調整剤を含有する第一の部分、ならびに利尿剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分および第二の部分をそれぞれ個別に造粒して得られる固形製剤。
[９]式（Ｉ）：
0005635491.tif 000005
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩、およびｐＨ調整剤を含有する第一の部分、ならびに利尿剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分からなる第一層、および第二の部分からなる第二層を含む積層錠剤である、[１]記載の固形製剤。
[１０]ｐＨ調整剤の配合量が、製剤に対して０.０１〜２０重量％である[１]記載の固形製剤。
[１１]ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、および利尿剤の安定化方法。
[１２]式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、および利尿剤を含有する固形製剤において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出改善方法。
；などに関する。
【発明の効果】
【０００９】
化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤および利尿剤を含有することを特徴とする本発明の固形製剤とすることにより、化合物（Ｉ）および利尿剤の安定性および溶出性に優れた製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１４および参考例３で得られた錠剤の溶出率を示す。
【図２】実施例１５および参考例４で得られた錠剤の溶出率を示す。
【００１１】
以下に、本発明の固形製剤を詳細に説明する。
本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤および利尿剤を含有する、固形製剤である（本発明の固形製剤ともいう）。本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）の安定性に優れ、かつ該化合物の溶出性にも優れている。さらに利尿剤の安定性にも優れている。
【００１２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、例えば、テトラゾリル基または式
0005635491.tif 000006
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示す（式中、ｍは０、１または２を示す）〕で表される基（例えば、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）などが好ましい。
なお、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基には、式：
0005635491.tif 000007
で示される３つの互変異性体（ａ′，ｂ′およびｃ′）が存在し、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基は上記ａ′，ｂ′およびｃ′のすべてを含む。
【００１３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、例えば、水酸基、アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシなど）、低級（Ｃ4-7）シクロアルカノイルオキシ、 (低級（Ｃ1-6）アルコキシ)カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど）、(低級（Ｃ3-7）シクロアルコキシ)カルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシおよび５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルから選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルでエステル化されたカルボキシル基（例えば、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル基）などが好ましい。
【００１４】
前記式（Ｉ）において、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示し、Ｒ３としては水酸基、アミノ基、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−５）アルキル（好ましくは、低級（Ｃ２−３）アルキル；特に好ましくは、エチル）が好ましい。
【００１５】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩としては、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩が好ましく、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩が特に好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩は水和物または非水和物のいずれであってもよい。  
また、化合物（Ｉ）は水和物を含む溶媒和物または非溶媒和物のいずれであってもよい。
【００１７】
化合物（Ｉ）は、結晶状であることが好ましく、かつ融点が１００〜２５０℃、なかでも１２０〜２００℃、とりわけ１３０〜１８０℃であるものが好ましい。
【００１８】
化合物（Ｉ）は、本発明の固形製剤中に０．１〜６０重量％、好ましくは１〜４０重量％、より好ましくは５〜３０重量％含有される。
【００１９】
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とを両立させるものであって、医薬品に適用可能であれば如何なるｐＨ調整剤であってもよく、また複数のｐＨ調整剤を組み合わせて用いてもよい。本発明で用いるｐＨ調整剤としては、ｐＨが約２ないし約５、好ましくは約３ないし約５、より好ましくは約３ないし約４を示すｐＨ調整剤が好ましく用いられ、例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、リン酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、酢酸、酸性アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）などの酸性物質、これら酸性物質の無機塩（例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など）、これら酸性物質と有機塩基（例えば、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸、メグルミンなど）との塩、並びにそれらの溶媒和物（例えば、水和物）などが用いられる。また、当該ｐＨ調整剤は利尿剤に対しても製剤中の安定性と製剤からの溶出性とを両立させる。
ここに、ｐＨ調整剤におけるｐＨは次の条件下に測定したものである。即ち、25℃で水に１ｗ／ｖ％にてｐＨ調整剤を溶解または懸濁させて得た溶液または懸濁液のｐＨである。
【００２０】
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、酸性物質と塩基性物質とを組み合わせて用い、組み合わせたｐＨ調整剤を２５℃で水に１ｗ／ｖ％で溶解または懸濁させた場合に、溶液または懸濁液のｐＨが約２ないし約５、好ましくは約３ないし約５、より好ましくは約３ないし約４を示すように調節して用いてもよい。組み合わせて用いる酸性物質としては、上記のｐＨ約２ないし約５の酸性物質およびそれらの塩に加え、塩酸、硫酸、リン酸などの強酸も用いることができる。組み合わせて用いる塩基性物質としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、アンモニア、合成ヒドロタルサイト）、有機塩基（例えば、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸、メグルミンなど）などが挙げられる。
さらに、本発明で用いるｐＨ調整剤としては、リン酸二水素ナトリウム、フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸とナトリウムイオンの供与体の組合せなどのように、溶液が当該ｐＨにおいて緩衝能を有するものが好ましい。
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸とナトリウムイオンの供与体の組合せが好ましく、フマル酸と水酸化ナトリウムとを組み合わせて用いてもよい。
【００２１】
本発明の固形製剤において、ｐＨ調整剤は固形製剤中、０.０１〜２０重量％、好ましくは０.０５〜１０重量％、さらに好ましくは０.１〜５重量％含有される。
【００２２】
本発明における利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。本発明における利尿剤には、上記利尿剤として挙げられた化合物の塩も含まれる。
本発明における利尿剤としてはクロルベンゼンスルホンアミド系製剤、チアジド系製剤等が好ましく、なかでもクロルタリドン、ヒドロクロロチアジドなどがより好ましい。とりわけクロルタリドンが好ましい。
【００２３】
本発明における利尿剤は、固形製剤中、通常、０.１〜６０重量％（ただし、化合物（Ｉ）およびｐＨ調整剤との合計が１００％を超えない範囲で適宜調整される）、好ましくは０.５〜４０重量％、さらに好ましくは１〜３０重量％含有される。具体的には、クロルタリドン（フリー体に換算して）は、通常０.１〜６０重量％、好ましくは０.５〜４０重量％、さらに好ましくは１〜３０重量％含有される。ヒドロクロロチアジド（フリー体に換算して）は、通常０.１〜６０重量％、好ましくは０.５〜４０重量％、さらに好ましくは１〜３０重量％含有される。
【００２４】
本発明の固形製剤として好ましい形態としては、化合物（Ｉ）が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩であり利尿剤がクロルタリドンである製剤が挙げられる。
【００２５】
本発明の固形製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤などの経口投与に適した固形製剤が挙げられる。
而して、本発明における固形製剤の態様としては、次のような製剤が挙げられる。
（１）化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤、利尿剤を混合して造粒して得られる固形製剤（一群造粒製剤）。
（２）化合物（Ｉ）およびｐＨ調整剤を含有する第一の部分、ならびに利尿剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分および第二の部分をそれぞれ個別に造粒して得られる固形製剤（二群造粒製剤−単層錠剤）。
（３）個別に造粒された、化合物（Ｉ）およびｐＨ調整剤を含有する第一の部分と利尿剤を含有する第二の部分を独立させて、圧縮成形する（二群造粒製剤−積層錠剤）か、または一方の部分に他方の部分を被覆する（二群造粒製剤−被覆錠剤）ことによって得られる固形製剤。
【００２６】
上記（１）の固形製剤は、ｐＨ調整剤の配合により、化合物（Ｉ）および利尿剤のそれぞれの製剤からの溶出性と安定性が両立する。また上記（２）（３）においては、化合物（Ｉ）および利尿剤のそれぞれの溶出性と安定性がより改善する。
【００２７】
上記（１）の固形製剤は、自体公知の方法（例えば、第１４改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法）により製造できる。
例えば、化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤、利尿剤および添加剤などを加えて混合し、結合剤を加えて顆粒とし、顆粒に滑沢剤等を加えて打錠して錠剤とする。また顆粒剤、細粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で製造することができる。
カプセル剤の場合は、上記の顆粒剤、細粒剤をゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有するカプセルに充填するか、もしくは有効成分を賦形剤とともに、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有するカプセルに充填すればよい。
【００２８】
固形製剤を製造する際には、製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤分野において慣用の量が用いられる。
【００２９】
賦形剤としては、例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール（例、Ｄ−マンニトール）、ソルビトール（例、Ｄ−ソルビトール）、エリスリトール（例、Ｄ−エリスリトール）、ショ糖等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、微結晶セルロース、カンゾウ末、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
【００３０】
崩壊剤としては、例えば、アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
【００３１】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース（例、微結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム末、トラガント、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリン等が挙げられる。
【００３２】
滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク（精製タルク）、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
【００３３】
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
【００３４】
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
【００３５】
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００３６】
上記（２）の固形製剤は、第一の部分と第二の部分とが個別に造粒された製剤であり、自体公知の方法により製造することができる。
上記（２）の固形製剤であって、本発明における第一の部分は、化合物（Ｉ）およびｐＨ調整剤を含有する部分（組成物）である。
【００３７】
本発明におけるｐＨ調整剤の使用量は、上記第一の部分１００重量部に対して好ましくは０．０１〜２０重量部、好ましくは０.０５〜１０重量部、さらに好ましくは０．１〜５重量部である。
【００３８】
また、ｐＨ調整剤に対する化合物（Ｉ）の重量比（化合物（Ｉ）：ｐＨ調整剤）は、好ましくは１〜３０：１、より好ましくは５〜２５：１、さらに好ましくは１０〜２０：１である。
【００３９】
上記第一の部分は、後述する第二の部分と一緒に固形製剤を形成できる形状、大きさであれば限定されない。
【００４０】
上記第一の部分は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。添加剤として、上述したと同様のものが用いられる。
上記第一の部分は、化合物（Ｉ）とｐＨ調整剤とを、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、造粒することによって製造することができる。
【００４１】
上記第一の部分は、好ましくは、化合物（Ｉ）（好ましくは、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩）；ｐＨ調整剤（好ましくはフマル酸および水酸化ナトリウム）；賦形剤（好ましくはマンニトールおよび結晶セルロース）；結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を含有する。
【００４２】
本発明における第二の部分とは、利尿剤を含有する部分（組成物）である。
上記第二の部分は、前述した第一の部分と一緒に固形製剤を形成できる形状、大きさであれば限定されない。
【００４３】
上記第二の部分は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよく、添加剤としては、上述したと同様のものが用いられる。
具体的には、利尿剤（好ましくはクロルタリドン）；賦形剤（好ましくはマンニトールおよび結晶セルロース）；結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を含有する。
【００４４】
上記第二の部分は、利尿剤を、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し造粒することによって製造することができる。
当該利尿剤は、上記第二の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜６０重量部、より好ましくは０．５〜４０重量部、さらに好ましくは１〜３０重量部である。
【００４５】
本発明の固形製剤における、第一の部分に対する第二の部分の重量比（第二の部分：第一の部分）は、好ましくは０.１〜１０：１、より好ましくは０.３〜５：１、さらに好ましくは、０.５〜３：１である。
個別に造粒された第一の部分と第二の部分を、さらに製剤分野において慣用の添加剤とともに混合し、圧縮成形することによって製造される単層錠剤も本発明の固形製剤に含まれる。上記単層錠剤を、カプセル（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
また、個別に造粒された第一の部分と第二の部分を、そのまま、または上記添加剤とともに混合して、カプセル（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
【００４６】
上記（３）の固形製剤は、第一の部分と第二の部分とが個別に造粒された製剤であり、これらの部分を独立させて圧縮成形するか、または一方の部分に他方の部分を被覆することによって製造することができる。
【００４７】
上記（３）の固形製剤の具体例としては、［１］第一の部分からなる内核および第二の部分からなる外層を含む被覆錠剤（Ａ）；［２］第二の部分からなる内核および第一の部分からなる外層を含む被覆錠剤（Ｂ）； ［３］第一の部分からなる第一層および第二の部分からなる第二層を含む積層錠剤が挙げられる。
【００４８】
第一の部分からなる内核は、例えば、化合物（Ｉ）とｐＨ調整剤を、必要に応じて添加剤と共に、造粒することによって製造することができる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒、圧縮成形などの操作を行ってもよい。
【００４９】
一方、第二の部分からなる外層は、利尿剤、例えば、クロルタリドンまたはその塩を、必要に応じて添加剤と共に、造粒することによって製造することができる。
当該被覆は、例えば、圧縮成形、コーティングなどによって行われる。また、該添加剤は、好ましくは結合剤などである。
【００５０】
被覆錠剤（Ａ）を製造する際、内核と外層の直接接触を回避することを目的として、これらの間に不活性な中間層を設けてもよい。該中間層は、例えば、下記したコーティング基剤およびコーティング添加剤を含有する。該中間層は、好ましくは、水溶性フィルムコーティング基剤および流動化剤を含有する。
【００５１】
上記被覆錠剤（Ｂ）は、内核として第二の部分を、外層として第一の部分を用いる以外は、被覆錠剤（Ａ）と同様にして製造することができる。
【００５２】
本発明における積層錠剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩およびｐＨ調整剤を含有する第一の部分、および利尿剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分からなる第一層および、第二の部分からなる第二層を含む錠剤である。
【００５３】
本発明における積層錠剤は、少なくとも第一の部分からなる第一層と第二の部分からなる第二層とが一体的に成型された製剤であれば特に制限はない。
【００５４】
また、本発明における積層錠剤は、第一層と第二層との間に、不活性な中間層を有していてもよい。
【００５５】
本発明における積層錠剤が、このような中間層を有する場合、活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）をより効果的に抑えることができる。
【００５６】
積層錠剤は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ）とｐＨ調整剤とを、必要に応じて添加剤と混合し、得られた混合物を造粒し第一の部分を得る。造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。その後、必要に応じて添加剤と混合し第一層とする。
次いで、利尿剤を、必要に応じて添加剤と共に造粒し、得られた第二の部分に、必要に応じて添加剤を混合した第二層を上記第一層に層状に積み重ねて圧縮成形（好ましくは打錠）する。
この際、各層の直接接触を回避するために、各層の間に不活性な中間層を設けてもよい。該中間層は、例えば、上記した賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤等を含有する。
【００５７】
上記被覆錠剤（Ａ）または（Ｂ）あるいは積層錠剤を、カプセル（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
【００５８】
また、上記（１）〜（３）の固形製剤を、下記コーティング基剤およびコーティング添加剤によってフィルムコーティングすることによって製造されるフィルムコーティング製剤も本発明の固形製剤に含まれる。
【００５９】
コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【００６０】
糖衣基剤としては、白糖が用いられる。さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【００６１】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ［オイドラギットＥ（商品名）］、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００６２】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ［オイドラギットＬ（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＬＤ［オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＳ［オイドラギットＳ（商品名）］などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
【００６３】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ［オイドラギットＲＳ（商品名）］、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液［オイドラギットＮＥ（商品名）］などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【００６４】
コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタンなどの遮光剤、タルクなどの流動化剤、および／または三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ポリエチレングリコール［例、マクロゴール６０００（商品名）］、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；などが挙げられる。
【００６５】
また、本発明の固形製剤には、識別性のための刻印あるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
【００６６】
本発明の固形製剤は、服用性、製剤強度などの観点から、フィルムコーティングされていることが好ましい。
前記製造工程において、混合、圧縮成形、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
【００６７】
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機；および高速攪拌造粒機、流動層造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどの造粒機を用いて行われる。
【００６８】
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて行われる。
なお、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて圧縮成形を行う際には、通常１〜２０ｋＮ/ｃｍ２（好ましくは５〜１５ｋＮ/ｃｍ２）の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
【００６９】
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置などを用いて行われる。
【００７０】
本発明の固形製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウサギ、ラット、マウスなど）の医薬として安全に使用することができる。
患者に対する化合物（Ｉ）の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、一日投与量約０．０５〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇである。
患者に対する利尿剤の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、例えば、クロルタリドン（フリー体に換算して）は、一日投与量約１２.５〜１００ｍｇ、好ましくは１５〜５０ｍｇである。ヒドロクロロチアジド（フリー体に換算して）の場合は、一日投与量約１２.５〜１００ｍｇ、好ましくは１５〜５０ｍｇである。
【００７１】
化合物（Ｉ）は、強力なアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有することから、本発明の医薬組成物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）に対し、アンジオテンシンＩＩ受容体を介して発現する血管の収縮および増殖や臓器障害により、アンジオテンシンＩＩの存在により、あるいはアンジオテンシンＩＩが存在すると誘発される因子により発症する疾患（または発症が促進される疾患）の予防または治療薬として有用である。
本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）と利尿剤を組み合わせることにより、上記疾患の予防または治療薬として有用であり、化合物（Ｉ）や利尿剤を単独で使用する場合における投与量を減らすことが可能であり、副作用の発現を抑えることができる。
【００７２】
本願においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、および利尿剤を含有する固形製剤において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩および利尿剤の安定化方法を提供する。本発明の安定化方法によれば、固形製剤中における化合物（Ｉ）および利尿剤が有意に安定化される。また、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、および利尿剤を含有する固形製剤において、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出改善方法を提供する。本発明の溶出改善方法によれば、固形製剤からの化合物（Ｉ）および利尿剤の溶出性が有意に改善される。
【実施例】
【００７３】
以下に、実施例、実験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、実施例として記載された処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
【００７４】
実施例１
（１）流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩(以下化合物Ａという)（１０６７ｇ）およびマンニトール（１９６８ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１１２．５ｇ）、フマル酸（４６．５ｇ）および水酸化ナトリウム（１６ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末Ａを得た。
（２）流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（３００ｇ）、およびマンニトール（４０２ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（２７ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（１２８．４ｇ）、および整粒末Ｂ（１２１．５ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（２４．６８ｇ）、結晶セルロース（３０．８６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３．０８ｇ）を加え、袋中で混合した。
（４）得られた混合物をロータリー打錠機（アクエリアス、菊水製作所）で７ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：４ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：１５４．２６ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間真空乾燥した。
【００７５】
製剤（１５４．２６ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ                                      ２１．３４ｍｇ
マンニトール                                  ３９．３６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．２５ｍｇ
フマル酸                                        ０．９３ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３２ｍｇ
クロルタリドン                                ２５      ｍｇ
マンニトール                                  ３３．５  ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．２５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                  １２．３４ｍｇ
結晶セルロース                                １５．４３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．５４ｍｇ
計                                    １５４．２６ｍｇ
【００７６】
実施例２
（１）流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（２５６．１ｇ）およびマンニトール（４２９．８ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（２７ｇ）、フマル酸（１２ｇ）および水酸化ナトリウム（４．１４ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末Ａを得た。得られた整粒末Ａ（８５．３６ｇ）、にクロスカルメロースナトリウム（２４ｇ）、結晶セルロース（３０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３ｇ）を加え、袋中で混合し、混合末Ａを得た。
（２）転動流動層造粒乾燥機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社）中に、結晶セルロース（粒）を投入し、クロルタリドン（１０５ｇ）、結晶セルロース（６．３ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６．８ｇ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（１６．８ｇ）の分散液を噴霧してレイアリングし、ついで機内で乾燥した。得られた細粒を篩で篩過し、１５０〜５００μｍの細粒Ｂを得た。
（３）得られた混合末Ａ（３ｇ）と細粒Ｂ（０．５２５ｇ）をガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で９．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：７ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３５２．５ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間真空乾燥した。
【００７７】
製剤（３５２．５ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ                                      ８５．３６ｍｇ
マンニトール                                １４３．２６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ９      ｍｇ
フマル酸                                        ４      ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８ｍｇ
クロルタリドン                                ２５      ｍｇ
結晶セルロース（粒）                          １８      ｍｇ
結晶セルロース                                  １．５  ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ４      ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ４      ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                  ２４      ｍｇ
結晶セルロース                                ３０      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３      ｍｇ
計                                    ３５２．５  ｍｇ
【００７８】
実施例３
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（５３７５ｇ）、マンニトール（５３４５０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液(３１８１０ｇ)を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（５４４３０ｇ）および整粒末Ｂ（２６４１０ｇ）に結晶セルロース（９７２０ｇ）、クロスポビドン（５６７０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９７２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：８ｋＮ、１錠あたりの重量：２７０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（３７８００ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０９５ｇ）とタルク（６３０ｇ）を溶解、分散して、分散液Ｉを得た。精製水（９４５０ｇ）に酸化チタン（４９３．５ｇ）および酸化鉄（３１．５ｇ）を分散して、分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た素錠に該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【００７９】
製剤（２８０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                １２．５    ｍｇ
マンニトール                                １２４．３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ２１. ３４  ｍｇ
マンニトール                                  ４３．４６５ｍｇ
結晶セルロース                                  ４．５    ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５ｍｇ
フマル酸                                        １        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７    ｍｇ
結晶セルロース                                ２７        ｍｇ
クロスポビドン                                １５．７５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２．７    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９４  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．０６  ｍｇ
計                                    ２８０        ｍｇ
【００８０】
実施例４
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（１０７５０ｇ）、マンニトール（４８０７０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（５４４３０ｇ）および整粒末Ｂ（２６４１０ｇ）に結晶セルロース（９７２０ｇ）、クロスポビドン（５６７０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９７２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：８ｋＮ、１錠あたりの重量：２７０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（３７８００ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０９５ｇ）とタルク（６３０ｇ）を溶解、分散して、分散液Ｉを得た。精製水（９４５０ｇ）に酸化チタン（４９３．５ｇ）および酸化鉄（３１．５ｇ）を分散して、分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た素錠に該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【００８１】
製剤（２８０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                ２５        ｍｇ
マンニトール                                １１１．８    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ２１. ３４  ｍｇ
マンニトール                                  ４３．４６５ｍｇ
結晶セルロース                                  ４．５    ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５ｍｇ
フマル酸                                        １        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７    ｍｇ
結晶セルロース                                ２７        ｍｇ
クロスポビドン                                １５．７５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２．７    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９４  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．０６  ｍｇ
計                                    ２８０        ｍｇ
【００８２】
実施例５
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（５３７５ｇ）、マンニトール（５３４５０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（４０８２０ｇ）および整粒末Ｂ（３９６１０ｇ）に結晶セルロース（９７２０ｇ）、クロスポビドン（６０７５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９７２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：９ｋＮ、１錠あたりの重量：３６０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（３２０４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３４７１ｇ）とタルク（５３４ｇ）を溶解、分散して、分散液Ｉを得た。精製水（８０１０ｇ）に酸化チタン（４１８．３ｇ）および酸化鉄（２６．７ｇ）を分散して、分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た素錠に該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【００８３】
製剤（３７０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                １２．５    ｍｇ
マンニトール                                １２４．３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ４２．６８  ｍｇ
マンニトール                                  ８６．９３  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．６９  ｍｇ
フマル酸                                        ２        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                ３６        ｍｇ
クロスポビドン                                ２２．５    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９４  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．０６  ｍｇ
計                                    ３７０        ｍｇ
【００８４】
実施例６
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（５３７５ｇ）、マンニトール（５３４５０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（４０８２０ｇ）および整粒末Ｂ（３９６１０ｇ）に結晶セルロース（９７２０ｇ）、クロスポビドン（６０７５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９７２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：９ｋＮ、１錠あたりの重量：３６０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（３２０４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３４７１ｇ）とタルク（５３４ｇ）を溶解、分散して、分散液Ｉを得た。精製水（８０１０ｇ）に酸化チタン（４１８．３ｇ）および酸化鉄（２６．７ｇ）を分散して、分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た素錠に該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【００８５】
製剤（３７０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                ２５        ｍｇ
マンニトール                                １１１．８    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ４２．６８  ｍｇ
マンニトール                                  ８６．９３  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．６９  ｍｇ
フマル酸                                        ２        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                ３６        ｍｇ
クロスポビドン                                ２２．５    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９４  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．０６  ｍｇ
計                                    ３７０        ｍｇ
【００８６】
実施例７
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（５３７５ｇ）、マンニトール（５３４５０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（２７２２０ｇ）および整粒末Ｂ（５２８１０ｇ）に結晶セルロース（９７２０ｇ）、クロスポビドン（６４８０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９７２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：１０ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（３７４４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０５６ｇ）とタルク（６２４ｇ）を溶解、分散して、分散液Ｉを得た。精製水（９３６０ｇ）に酸化チタン（４８８．８ｇ）および酸化鉄（３１．２ｇ）を分散して、分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た素錠に該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【００８７】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                １２．５    ｍｇ
マンニトール                                １２４．３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ５４        ｍｇ
クロスポビドン                                ３６        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５．４    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６    ｍｇ
タルク                                          ２．４    ｍｇ
酸化チタン                                      １．８８  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１２  ｍｇ
計                                    ５６０        ｍｇ
【００８８】
実施例８
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（１０７５０ｇ）、マンニトール（４８０７０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（２７２２０ｇ）および整粒末Ｂ（５２８１０ｇ）に結晶セルロース（９７２０ｇ）、クロスポビドン（６４８０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９７２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：１０ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（３７４４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０５６ｇ）とタルク（６２４ｇ）を溶解、分散して、分散液Ｉを得た。精製水（９３６０ｇ）に酸化チタン（４８８．８ｇ）および酸化鉄（３１．２ｇ）を分散して、分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た素錠に該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【００８９】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                ２５        ｍｇ
マンニトール                                １１１．８    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ５４        ｍｇ
クロスポビドン                                ３６        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５．４    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６    ｍｇ
タルク                                          ２．４    ｍｇ
酸化チタン                                      １．８８  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１２  ｍｇ
計                                    ５６０        ｍｇ
【００９０】
実施例９
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（１０７５０ｇ）、マンニトール（４８０７０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０４８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（３６００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械製作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（５８６８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（５４００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械製作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（９０ｍｇ）をロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧７ｋＮ、１錠あたりの重量：２７０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（７７５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（７８０ｇ）とタルク（１２０ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（１０００ｇ）に酸化チタン（９４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（２５０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【００９１】
製剤（２８０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                １２．５    ｍｇ
マンニトール                                １２４．３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
クロスポビドン                                  ９        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８    ｍｇ
化合物Ａ                                      ２１．３４  ｍｇ
マンニトール                                  ４３．４６５ｍｇ
結晶セルロース                                  ４．５    ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５ｍｇ
フマル酸                                        １        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
クロスポビドン                                  ６. ７５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．９    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９４  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．０６  ｍｇ
計                                    ２８０        ｍｇ
【００９２】
実施例１０
（１）精製水（８０６２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（５１２２ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（１０７４０ｇ）、マンニトール（４８０８０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０４８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（３６００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械製作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（５８６８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（５４００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械製作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（９０ｍｇ）をロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧７ｋＮ、１錠あたりの重量：２７０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（７７５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（７８０ｇ）とタルク（１２０ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（１０００ｇ）に酸化チタン（９４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（２５０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【００９３】
製剤（２８０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                ２５        ｍｇ
マンニトール                                １１１．８    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
クロスポビドン                                  ９        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８    ｍｇ
化合物Ａ                                      ２１．３４  ｍｇ
マンニトール                                  ４３．４６５ｍｇ
結晶セルロース                                  ４．５    ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５ｍｇ
フマル酸                                        １        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
クロスポビドン                                  ６. ７５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．９    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９４  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．０６  ｍｇ
計                                    ２８０        ｍｇ
【００９４】
実施例１１
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（５３７５ｇ）、マンニトール（５３４５０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０４８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（３６００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械製作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（５８６８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（５４００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械製作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（３６０ｍｇ）をロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧１０ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（７７５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（７８０ｇ）とタルク（１２０ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（１０００ｇ）に酸化チタン（９４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（２５０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【００９５】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                １２．５    ｍｇ
マンニトール                                １２４．３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
クロスポビドン                                  ９        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ３６        ｍｇ
クロスポビドン                                ２７        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６    ｍｇ
タルク                                          ２．４    ｍｇ
酸化チタン                                      １．８８  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１２  ｍｇ
計                                    ５６０        ｍｇ
【００９６】
実施例１２
（１）精製水（８０６２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（５１２２ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（１０７４０ｇ）、マンニトール（４８０８０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０４８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（３６００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械製作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（５８６８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（５４００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械製作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（３６０ｍｇ）をロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧１０ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（３５０００ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３９００ｇ）とタルク（６００ｇ）を溶解、分散して、分散液Ｉを得た。精製水（１００００ｇ）に酸化チタン（４７０ｇ）および酸化鉄（３０ｇ）を分散して、分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た素錠に該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【００９７】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                ２５        ｍｇ
マンニトール                                １１１．８    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
クロスポビドン                                  ９        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ３６        ｍｇ
クロスポビドン                                ２７        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６    ｍｇ
タルク                                          ２．４    ｍｇ
酸化チタン                                      １．８８  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１２  ｍｇ
計                                    ５６０        ｍｇ
【００９８】
実施例１３
（１）流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、クロルタリドン（１００ｇ）、およびマンニトール（９１．２６ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１０．８ｇ）、フマル酸（４ｇ）および水酸化ナトリウム（１．３８ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２４８．８８ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（２３．４６ｇ）、結晶セルロース（３０．６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３．０６ｇ）を加え、袋中で混合した。
（２）得られた混合物をロータリー打錠機（アクエリアス、菊水製作所）で６ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：３ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：９０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間真空乾燥した。
【００９９】
製剤（９０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ                                      ２１．３４  ｍｇ
クロルタリドン                                ２５        ｍｇ
マンニトール                                  ２２．８１５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７    ｍｇ
フマル酸                                        １        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                    ６．９    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．９    ｍｇ
計                                      ９０        ｍｇ  
【０１００】
実施例１４
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（５９７．５ｇ）、クロルタリドン（１７５ｇ）、マンニトール（２０００ｇ）および結晶セルロース（１８９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１１３．４ｇ）、フマル酸（２８ｇ）および水酸化ナトリウム（９．６６ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２６６８ｇ）に結晶セルロース（３２４ｇ）、クロスポビドン（２１６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３２．４ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）内で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（ＶＥＬ５０３０６ＳＳ２ＭＺ、菊水製作所製）で長径１４．８ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：８ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【０１０１】
製剤（５４０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                ２５        ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                ２８５．６６  ｍｇ
結晶セルロース                                ２７        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １６．２    ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
結晶セルロース                                ５４        ｍｇ
クロスポビドン                                ３６        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５．４    ｍｇ
計                                    ５４０        ｍｇ
【０１０２】
実施例１５
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（１０７５０ｇ）、マンニトール（４８０７０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（１０２４ｇ）、マンニトール（２０８６ｇ）および結晶セルロース（２１６ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２９．６ｇ）、フマル酸（４８ｇ）および水酸化ナトリウム（１６．５６ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（９０７．２ｇ）および整粒末Ｂ（１７６０ｇ）に結晶セルロース（３２４ｇ）、クロスポビドン（２１６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３２．４ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。得られた混合物をロータリー打錠機（ＶＥＬ５０３０６ＳＳ２ＭＺ、菊水製作所製）で長径１４．８ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：８ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【０１０３】
製剤（５４０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                ２５        ｍｇ
マンニトール                                １１１．８    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
結晶セルロース                                ５４        ｍｇ
クロスポビドン                                ３６        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５．４    ｍｇ
計                                    ５４０        ｍｇ
【０１０４】
実施例１６
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（２６８８ｇ）、マンニトール（５６１４０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）および結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（８４６７ｇ）および整粒末Ｂ（４１０８ｇ）に結晶セルロース（１５１２ｇ）、クロスポビドン（８８２ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５１．２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１２Ｋ、菊水製作所製）で８．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：６ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：２７０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。
（４）精製水（３８５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３９０ｇ）とタルク（６０ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（５００ｇ）に酸化チタン（４７ｇ）、酸化鉄（３ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（１５０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【０１０５】
製剤（２８０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                  ６．２５  ｍｇ
マンニトール                                １３０．５５  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ２１．３４  ｍｇ
マンニトール                                  ４３．４６５ｍｇ
結晶セルロース                                  ４．５    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７    ｍｇ
フマル酸                                        １        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５ｍｇ
結晶セルロース                                ２７        ｍｇ
クロスポビドン                                １５．７５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２．７    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９４  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．０６  ｍｇ
計                                    ２８０        ｍｇ
【０１０６】
実施例１７
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（２６８８ｇ）、マンニトール（５６１４０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１９ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）および結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２２６０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（４２３４ｇ）および整粒末Ｂ（８２１５ｇ）に結晶セルロース（１５１２ｇ）、クロスポビドン（１００８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５１．２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。得られた混合物をロータリー打錠機（コレクト１２Ｋ、菊水製作所製）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：１０．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。
（４）精製水（３８５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３９０ｇ）とタルク（６０ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（５００ｇ）に酸化チタン（４７ｇ）、酸化鉄（３ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（１５０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【０１０７】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                  ６．２５  ｍｇ
マンニトール                                １３０．５５  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ５４        ｍｇ
クロスポビドン                                ３６        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５．４    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６    ｍｇ
タルク                                          ２．４    ｍｇ
酸化チタン                                      １．８８  ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１２  ｍｇ
計                                    ５６０        ｍｇ
【０１０８】
参考例１
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、結晶セルロース（３２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１６．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で９.５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３９８．３ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間真空乾燥した。
【０１０９】
製剤（３９８．３ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ                                      ５０    ｍｇ
乳糖                                        ２５４．６ｍｇ
結晶セルロース                                ３７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １４．１ｍｇ
フマル酸一ナトリウム                          ２３．４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １８．７ｍｇ
計                                    ３９８．３ｍｇ
【０１１０】
参考例２
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、および結晶セルロース（３２ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１５．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で９.５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３７４．９ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間真空乾燥した。
【０１１１】
製剤（３７４．９ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ                                      ５０    ｍｇ
乳糖                                        ２５４．６ｍｇ
結晶セルロース                                ３７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １４．１ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １８．７ｍｇ
計                                    ３７４．９ｍｇ
【０１１２】
参考例３
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（５９７．５ｇ）、クロルタリドン（１７５ｇ）、マンニトール（２０３７ｇ）、結晶セルロース（１８９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１１３．４ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（２６６８ｇ）に結晶セルロース（３２４ｇ）、クロスポビドン（２１６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３２．４ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）内で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（ＶＥＬ５０３０６ＳＳ２ＭＺ、菊水製作所製）で長径１４．８ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：８ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【０１１３】
製剤（５４０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                ２５        ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                ２９１．０４  ｍｇ
結晶セルロース                                ２７        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １６．２    ｍｇ
結晶セルロース                                ５４        ｍｇ
クロスポビドン                                ３６        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５．４    ｍｇ
計                                    ５４０        ｍｇ
【０１１４】
参考例４
（１）精製水（４４０７０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８００ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、クロルタリドン（１０７５０ｇ）、マンニトール（４８０７０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８８７０ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（１０２４ｇ）、マンニトール（２１５１ｇ）、結晶セルロース（２１６ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２９．６ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（９０７．２ｇ）および整粒末Ｂ（１７６０ｇ）に結晶セルロース（３２４ｇ）、クロスポビドン（２１６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３２．４ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。得られた混合物をロータリー打錠機（ＶＥＬ５０３０６ＳＳ２ＭＺ、菊水製作所製）で長径１４．８ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：８ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１５時間真空乾燥した。
【０１１５】
製剤（５４０ｍｇあたり）の組成
クロルタリドン                                ２５        ｍｇ
マンニトール                                １１１．８    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７９．２４  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ５４        ｍｇ
クロスポビドン                                ３６        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５．４    ｍｇ
計                                    ５４０        ｍｇ
【０１１６】
実験例１
実施例１および実施例１３で得た乾燥素錠を、ガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、６０℃に２週間保存した際の、分解物の増加量を以下のような方法で測定した。
化合物Ａが約１μｇ/ｍＬとなるように抽出液で溶解し、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により定量した。
【０１１７】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２４０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＰｒｏＣ１８、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相（Ａ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（９：１）
移動相（Ｂ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（３：７）
流量：１ｍＬ／分
グラジェントプログラム（リニア）
0005635491.tif 000008
【０１１８】
結果を表１に示す。表１に示すように、それぞれの化合物を個別に造粒することにより、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【０１１９】
表１
0005635491.tif 000009
【０１２０】
実験例２
実施例１４および参考例３で得た乾燥素錠の薬物溶出性を溶出試験（０．５ｗ／ｗ％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、パドル法、回転数５０ｒｐｍ、３７℃）により評価した。結果を図１に示す。−●−は実施例１４の乾燥素錠の結果を示す。−○−は参考例３の乾燥素錠の結果を示す。
図１に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
【０１２１】
実験例３
実施例１４および参考例３で得た乾燥素錠を、ガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を以下のような方法で測定した。
化合物Ａが約１μｇ/ｍＬとなるように抽出液で溶解し、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により定量した。
【０１２２】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２４０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＰｒｏＣ１８、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相（Ａ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ４．０）／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（４０：７：３）
移動相（Ｂ）：アセトニトリル／０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ４．０）／テトラヒドロフラン混液（４９：３０：２１）
流量：１ｍＬ／分
グラジェントプログラム（リニア）
0005635491.tif 000010
結果を表２に示す。表２に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【０１２３】
表２
0005635491.tif 000011
【０１２４】
実験例４
実施例１５および参考例４で得た乾燥素錠の薬物溶出性を実験例２と同様の方法で評価した。結果を図２に示す。−●−は実施例１５の乾燥素錠の結果を示す。−○−は参考例４の乾燥素錠の結果を示す。
図２に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
【０１２５】
実験例５
実施例１４および実施例１５で得た乾燥素錠を、ガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に１ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例３と同様の方法で測定した。
【０１２６】
結果を表３に示す。表３に示すように、それぞれの化合物を個別に造粒することにより、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。
【０１２７】
表３
0005635491.tif 000012
【産業上の利用可能性】
【０１２８】
本発明の固形製剤は、高血圧症、心不全、糖尿病性腎症、動脈硬化症などの循環器系疾患の予防・治療に有用である。前記式（Ｉ）で表される化合物および利尿剤と共にｐＨ調整剤を含有する本発明の固形製剤は、式（Ｉ）で表される化合物および利尿剤の優れた安全性並びに溶出性を示す。
【０１２９】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
【０１３０】
本出願は、米国仮出願６１／０８５，２０１及び６１／０８５，６２７を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
0005635491.tif 000013
【図２】
0005635491.tif 000014