(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005610772.tif 000021
（式中、
Ｘは、Ｎ、又はＮＲ９であり、
ＹはＣＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換された炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ４は各々独立して、ＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて
置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ５はＯＲ５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａであり、
Ｒ６はＯＲ６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａであり、
Ｒ７はＯＲ７Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであり、
Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、又は水素であり、
Ｒ９は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは各々独立して、水素、又は炭素数１〜４のアルキルである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の１つ以上がＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の全てがヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式：
【化２】
0005610772.tif 000022
（式中、
ＸはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
ＹはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換された炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ４は各々独立して、ＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて
置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ５はＯＲ５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａであり、
Ｒ６はＯＲ６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａであり、
Ｒ７はＯＲ７Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであり、
Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、又は水素であり、
Ｒ９は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ4Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは各々独立して、水素、又は炭素数１〜４のアルキル
である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が水素である、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の１つ以上がＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏである、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の全てがヒドロキシルである、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（１Ｈ、１’Ｈ−２，２’−ビイミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、又は
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール
である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ８が水素である、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、イミダゾール系化合物、並びに各種疾患及び障害の治療、予防、及び管理のためのそれらの使用方法に関する。
【０００２】
本願は、２００７年３月１日付で出願された米国仮特許出願第６０／９０４，３５７号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）への優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
２．  背景
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、複数の臓器系に対して強力な効果を有する生物活性分子である（非特許文献１）。本化合物が細胞内二次伝達物質であると考えている者もいるが、その作用様式は未だに議論の主題である（同上）。実際のところ、その代謝さえ十分に理解されていない（非特許文献２）。研究者らは現在、Ｓ１Ｐがスフィンゴシンのリン酸化によって形成され、脱リン酸化又は開裂によって分解すると考えている。報告によれば、そのエタノールアミンリン酸及び長鎖アルデヒドへの開裂は、Ｓ１Ｐリアーゼによって触媒される（同上；非特許文献３）。
【０００４】
スフィンゴシン−１−リン酸リアーゼは、小胞体膜に局在するビタミンＢ６依存性酵素である（非特許文献４；非特許文献５）。特許文献１には、ヒトＳＰ１リアーゼ及びその遺伝子産物のポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列が記載されている。
【０００５】
近年、Schwab及び共同研究者らは、カラメル色素ＩＩＩの構成成分、２−アセチル−４−テトラヒドロキシブチルイミダゾール（ＴＨＩ）が、マウスへの投与の際、Ｓ１Ｐリアーゼ活性を阻害すると結論付けた（非特許文献６）。ＴＨＩが異なる機構によってその効果を発揮すると推論している者もいる（例えば、非特許文献７参照）が、本化合物のラット及びマウスへの投与がリンパ球減少症を誘発し、胸腺において成熟Ｔ細胞の蓄積を引き起こすことは明らかである。例えば、上記非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；Kroeplien and Rosdorferに対する特許文献２を参照されたい。未だに、マウス及びラット以外の動物において免疫学的効果を有するＴＨＩに関する既知の報告は何も存在しない。特許文献２では、ＴＨＩ及び幾つかの関連化合物が免疫抑制薬剤として有用であり得ると主張されているが、本化合物のヒトにおける研究では、免疫学的効果が全く見出されなかった。非特許文献１０；非特許文献１１を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開９９／１６８８８号パンフレット
【特許文献２】米国特許第４，５６７，１９４号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Saba, J.D. and Hla, T. Circ. Res. 94:724-734(2004)
【非特許文献２】Hla, T., Science 309:1682-3(2005)
【非特許文献３】Pyne & Pyne, Biochem J. 349:385-402(2000)
【非特許文献４】Van Veldhoven and Mannaerts, J. Biol. Chem. 266:12502-12507(1991)
【非特許文献５】Van Veldhoven and Mannaerts, Adv. Lipid. Res. 26:69(1993)
【非特許文献６】Schwab, S. et al., Science 309:1735-1739(2005)
【非特許文献７】Pyne, S.G., ACGC Chem. Res. Comm. 11:108-112(2000)
【非特許文献８】Gugsyan, R., et al., Immunology 93(3):398-404(1998)
【非特許文献９】Halweg, K.M. and Buechi, G., J. Org. Chem. 50:1134-1136(1985)
【非特許文献１０】Thuvander, A. and Oskarsson, A., Fd. Chem. Toxic. 32(1):7-13(1994)
【非特許文献１１】Houben, G.F., et al., Fd. Chem. Toxic. 30(9):749-757(1992)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
３．  発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
0005610772.tif 000002
【００１０】
（式中、Ａは必要に応じて置換された複素環であり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａは各々独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）を一部対象とする。
【００１１】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、並びに式Ｉの化合物を使用する炎症性の疾患及び障害を治療する方法を包含する。
【００１２】
４．  図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、図１を参照して理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】１００ｍｐｋでの経口投薬の１８時間後に測定した白血球（ＷＢＣ）、好中球、及びリンパ球の数に対する本発明の２つの化合物の効果を、ビヒクル対照（ＶＣ）と比較して示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
５．  詳細な説明
本発明は、自己免疫性及び炎症性の疾患及び障害の治療、予防、及び／又は管理において有用であると考えられる化合物を一部対象とする。本発明は、Ｓ１Ｐリアーゼノックアウトマウスの研究により一部促された研究に由来するものである。２００７年１月２５日付で出願された米国特許出願第１１／６９８，２５３号明細書を参照されたい。
【００１５】
５．１．  定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２〜２０（例えば２〜１０又は２〜６）個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖、及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、及び３−デセニルが挙げられる。
【００１６】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１〜２０（例えば１〜１０又は１〜４）個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖、及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。炭素数１〜４のアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は、単環又は多環であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は、直鎖、分岐鎖、及び／又は環式部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１８】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１９】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２〜２０（例えば２〜２０又は２〜６）個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、及び９−デシニルが挙げられる。
【００２１】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、芳香環、又は炭素原子及び水素原子から構成される芳香環若しくは一部が芳香環の系を意味する。アリール部分は相互に結合又は縮合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。
【００２４】
特に明示のない限り、「循環リンパ球低減剤」という用語は、約２０％を超えるＣＬＲＦを有する化合物を意味する。
【００２５】
特に明示のない限り、「循環リンパ球低減因子」又は「ＣＬＲＦ」という用語は、下記実施例に記載の方法によって求められるような、１００ｍｇ／ｋｇで化合物の単一用量を経口投与することによって引き起こされる、マウスにおける循環リンパ球数の減少を意味する。
【００２６】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、その炭素原子のうち少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）で置換されているアルキル部分（例えば直鎖、分岐鎖、又は環式）を指す。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その炭素原子のうち少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）で置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００３０】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を指す。複素環は、相互に縮合又は結合した複数（即ち２つ以上）の環を含んでもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」及び「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合した複素環部分を指す。
【００３２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を指す。
【００３３】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００３４】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」、及び「管理（management）」という用語は、疾患又は障害を既に患っている患者において、特定の疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害を患っている患者が寛解を保つ時間を長くすることを包含する。この用語は、疾患又は障害の閾値、発症、及び／又は継続期間を調節すること、或いは患者の疾患又は障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
【００３５】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を指す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）、及び「レミントン：製薬の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００３６】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」、及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に起こる行為を意図するものであり、疾患又は障害の重症度を抑制又は軽減させる。即ち、本用語は予防法を包含する。
【００３７】
特に明示のない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患若しくは病態、又は疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防する、或いはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独で又は他の薬剤と併用して、疾患の予防において予防的利点を提供する治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防法全体を改善する、又は別の予防剤の予防効率を高める量を包含し得る。
【００３８】
特に明示のない限り、「Ｓ１Ｐレベル亢進剤」という用語は、少なくとも約１０倍のＳＬＥＦを有する化合物を意味する。
【００３９】
特に明示のない限り、「Ｓ１Ｐレベル亢進因子」又は「ＳＬＥＦ」という用語は、下記実施例に記載の方法によって求められるような、１００ｍｇ／ｋｇで化合物の単一用量を経口投与することによって引き起こされる、マウス脾臓におけるＳ１Ｐの増加を意味する。
【００４０】
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物、及び立体異性体的に豊富な混合物を包含する（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、及び７０／３０）。
【００４１】
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋である」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、且つその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋である化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約５重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約３重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９９重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約１重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含む。
【００４２】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学構造又は部分を記載するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体を指し、ここで、その水素原子の１つ又は複数は、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級、及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（即ちオキソ基をもたらす）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）、並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（これらに限定されない）の原子、化学的部分、又は官能基で置換される。
【００４３】
特に明示のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点を提供するか、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、単独又は他の療法と併用して、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、療法全体を改善する、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避する、又は別の治療剤の治療効率を高める量を包含し得る。
【００４４】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に起こる行為を意図するものであり、疾患若しくは障害の重症度を軽減させるか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる。
【００４５】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００４６】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞のそれぞれを修飾するものと解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００４７】
より大きな化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はその基に一般的に与えられる名称を使用して本明細書中に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物である、ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール、及びピリジン−４−オールを包含する。
【００４８】
構造の立体化学、又は構造の一部分が例えば太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分はそのすべての立体異性体を包含すると解釈されることに留意すべきである。さらに、図に示した満足な原子価を有しない任意の原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子と結合すると推測される。また、一本の破線と平行な一本の実線で描かれた化学結合は、原子価が許容される場合、単結合及び二重結合（例えば芳香族）の両方を包含する。
【００４９】
５．２．  化合物
本発明は、式Ｉ：
【００５０】
【化２】
0005610772.tif 000003
【００５１】
（式中、Ａは必要に応じて置換された複素環であり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば水和物）を包含する。
【００５２】
特定の化合物は、式Ｉ（ａ）又は式Ｉ（ｂ）：
【００５３】
【化３】
0005610772.tif 000004
【００５４】
（式中、Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、及びＲ８Ｂは各々独立して、水素、又は１つ又は複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）を有する。
本発明の一実施形態は、式ＩＩ：
【００５５】
【化４】
0005610772.tif 000005
【００５６】
（式中、ＸはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＹはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１はＯＲ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ４は各々独立して、ＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ９は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、及びＲ４Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
【００５７】
特定の化合物は、式ＩＩ（ａ）又は式ＩＩ（ｂ）：
【００５８】
【化５】
0005610772.tif 000006
【００５９】
（式中、Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、及びＲ８Ｂは各々独立して、水素、又は１つ又は複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）を有する。
【００６０】
別の実施形態は、式ＩＩＩ：
【００６１】
【化６】
0005610772.tif 000007
【００６２】
（式中、ＸはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＹはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１はＯＲ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ４は各々独立して、ＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ９は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、及びＲ４Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
【００６３】
特定の化合物は、式ＩＩＩ（ａ）又は式ＩＩＩ（ｂ）：
【００６４】
【化７】
0005610772.tif 000008
【００６５】
（式中、Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、及びＲ８Ｂは各々独立して、水素、又は１つ又は複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）を有する。
【００６６】
本明細書中で開示される各種式（例えば式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩ）に関して、規定通りに、本発明の幾つかの化合物では、Ａは必要に応じて置換された５員複素環である。例としては、必要に応じて置換されたジヒドロ−イミダゾール、ジヒドロ−イソオキサゾール、ジヒドロ−ピラゾール、ジヒドロ−チアゾール、ジオキソラン、ジチオラン、ジチオール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、オキサチオラン、及びピラゾールが挙げられる。一実施形態では、Ａは必要に応じて置換されたフラン、チオフェン、又はピロールではない。
【００６７】
幾つかの化合物では、Ａは必要に応じて置換された６員複素環（例えばピリミジン）である。
【００６８】
幾つかでは、ＸはＣＲ４又はＣＨＲ４である。幾つかでは、ＸはＮ又はＮＲ９である。幾つかでは、ＸはＯ又はＳである。
【００６９】
幾つかでは、ＹはＣＲ４又はＣＨＲ４である。幾つかでは、ＹはＮ又はＮＲ９である。幾つかでは、ＹはＯ又はＳである。
【００７０】
幾つかでは、ＺはＣＲ４又はＣＨＲ４である。幾つかでは、ＺはＮ又はＮＲ９である。幾つかでは、ＺはＯ又はＳである。
【００７１】
幾つかでは、ＸがＮであり、且つＹがＯである。幾つかでは、ＸがＮであり、且つＹがＮＲ９である。幾つかでは、ＸがＮであり、且つＹがＳである。幾つかでは、ＸがＮであり、且つＺがＯである。幾つかでは、ＸがＮであり、且つＺがＮＲ９である。幾つかでは、ＸがＮであり、且つＺがＳである。幾つかでは、ＸがＮであり、ＹがＮであり、且つＺがＮＲ９である。
【００７２】
幾つかでは、Ｒ１は水素である。幾つかでは、Ｒ１はニトリルである。幾つかでは、Ｒ１は必要に応じて置換された低級アルキルである。幾つかでは、Ｒ１がＯＲ１Ａ又はＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり、Ｒ１Ａが、例えば、水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。
【００７３】
幾つかでは、Ｒ２はＯＲ２Ａである。幾つかでは、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａが、例えば水素である。幾つかでは、Ｒ２はハロゲンである。
【００７４】
幾つかでは、Ｒ３は必要に応じて置換されたアルキル（例えば、１つ又は複数のハロゲン又はＯＲ３Ａ部分（ここで、Ｒ３Ａは、例えば水素又はアセテートである）で置換されたアルキル）である。幾つかでは、Ｒ３は水素である。幾つかでは、Ｒ３はヒドロキシルである。幾つかでは、Ｒ３は必要に応じて置換されたへテロアルキル（例えばアルコキシ）である。幾つかでは、Ｒ３は１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシル、又はアセテートで置換されたへテロアルキルである。
【００７５】
幾つかでは、Ｒ４は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくはアルキルアリールである。
【００７６】
幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は各々水素又はハロゲンである。幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の１つ又は複数がヒドロキシル又はアセテートである。幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が全てヒドロキシルである。
【００７７】
幾つかでは、Ｒ９は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくはアルキルアリールである。
【００７８】
本発明の化合物は、１つ又は複数の立体中心を含有してもよく、エナンチオマーのラセミ混合物、又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。本発明は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態、及びそれらの形態の混合物を包含する。立体異性体は、不斉合成、又はキラルカラム若しくはキラル分割剤等の標準的な技法を使用して不斉分割され得る。例えば、Jacques, J., et al.著「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）」（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel, E. L.著「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（McGraw Hill, NY, 1962）；及びWilen, S. H.著「分割剤及び光学分割に関する表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」、２６８頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
【００７９】
本発明はさらに、本明細書中に開示される化合物の立体異性体混合物を包含する。また、混合物又は純粋若しくは実質的に純粋な形態のいずれかで、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）アルケン異性体並びにシン及びアンチオキシム異性体等、本明細書中に開示される化合物の立体配置異性体を包含する。
【００８０】
本発明の好ましい化合物は循環リンパ球低減剤である。或る特定の化合物は、実施例に記載の方法を使用して求められるように、約２０％、５０％、７５％、１００％、１５０％、又は２００％を超えて循環リンパ球量を抑制する。この点に関しては、ＴＨＩがマウスにおいて循環リンパ球を低減させることが可能である一方、１−（４−メチル−５−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）チアゾール−２−イル）エタノン等、ＴＨＩの多くの類縁体及び誘導体は、正反対の報告にも関わらず、循環リンパ球に対する効果が殆どないか、全くないことが見出されている。国際公開第９７／４６５４３号パンフレットを参照されたい。
【００８１】
理論に縛られることなく、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ代謝経路に影響を及ぼすと考えられており、Ｓ１Ｐリアーゼをｉｎ  ｖｉｖｏで直接的又は間接的に阻害し得る。特定の化合物はＳ１Ｐレベル亢進剤である。或る特定の化合物は、下記実施例に記載の方法を使用して求められるように、約１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、又は３０倍を超えてＳ１Ｐ量を増加させる。
【００８２】
本発明の化合物は、当該技術分野において既知の方法によって（例えば、Pyne, S. G., ACGC Chem. Res. Comm. 11:108-112(2000)；Halweg, K.M. and Buchi, G., J.Org.Chem. 50:1134-1136(1985)に記載の手法を変形すること、及び手法に付加することによって）調製され得る。化合物を、以下に開示される方法及びその変形によっても作製し得ることは、当業者には明らかであろう。
【００８３】
例えば、式Ｉの化合物は、下記に示すように、市販の及び／又は容易に調製されるニトリルから調製することができる：
【００８４】
【化８】
0005610772.tif 000009
【００８５】
ここで、例えば、反応物質を室温で１当量のＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅと合わせ、続いて酸（例えばＨＣｌ水溶液）を添加する。
【００８６】
５．３．  使用方法
本発明は、Ｓ１Ｐ量を、それを必要とする患者（例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、又はヒト）において調節する（例えば増加させる）方法を包含し、これは、患者に本発明の化合物（即ち、本明細書中に開示される化合物）の有効量を投与することを含む。
【００８７】
別の実施形態は、患者の血中のＴ細胞数を低減させる方法を包含し、これは、患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【００８８】
別の実施形態は、Ｓ１Ｐレベルによって影響を及ぼされる（又は影響を及ぼされる症状を有する）疾患を治療、管理、又は予防する方法を包含し、これは、それを必要とする患者に、本発明の化合物の治療的有効量又は予防的有効量を投与することを含む。
【００８９】
別の実施形態は、患者における免疫応答を抑制する方法を包含し、これは、患者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【００９０】
別の実施形態は、自己免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理、又は予防する方法を包含し、これは、それを必要とする患者に、本発明の化合物の治療的有効量又は予防的有効量を投与することを含む。疾患及び障害の例としては、強直性脊椎炎、喘息（例えば気管支喘息）、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、移植片対宿主病、川崎病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、花粉症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強皮症、移植片拒絶反応（例えば臓器、細胞、又は骨髄の）、１型糖尿病、及びブドウ膜炎が挙げられる。
【００９１】
さらなる疾患及び障害としては、アジソン病、抗リン脂質症候群、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性無酸症（achlorhydra autoimmune）、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、突発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺機能亢進症、潰瘍性大腸炎、及びヴェーゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【００９２】
化合物の量、投与経路、及び投薬スケジュールは、治療、予防、又は管理される特異適応、並びに患者の年齢、性別、及び病態等の因子に依存する。かかる因子が果たす役割は当該技術分野において既知であり、日々の実験作業によって適合され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物のヒト患者への投与量は約０．５ｍｐｋ、１ｍｐｋ、２．５ｍｐｋ、又は５ｍｐｋである。
【００９３】
５．４．  医薬品製剤
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、口腔、若しくは直腸）、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、若しくは動脈内）、又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル剤；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布）；ペースト；散剤；包帯剤；クリーム；硬膏剤；液剤；パッチ；エアロゾル剤（例えば経鼻スプレー又は吸入剤）；ゲル剤；懸濁液（例えば、水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型乳濁液、又は油中水型乳濁液）、溶液、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本製剤は、投与様式に合わせるべきである。例えば、経口投与には、本発明の化合物を胃腸管内での分解から保護するための腸溶コーティングが必要である。同様に、製剤は、作用部位への活性成分（複数可）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物は、分解酵素から化合物を保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を通過しての細胞内部位への送達を達成するために、リポソーム製剤で投与され得る。
【００９５】
同様に、難溶性化合物は、可溶化剤、乳化剤、並びにシクロデキストリン（例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、及びＥｎｃａｐｓｉｎ（商標）（例えば、Davis and Brewster, 2004, Nat. Rev. Drug Disc. 3: 1023-1034参照）等（これらに限定されない）の界面活性剤、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）、ｃｒｅｍａｆｏｒ、並びにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生体適合性油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル等（これらに限定されない）の非水性溶媒、及びそれらの混合物（例えば、ＤＭＳＯ：トウモロコシ油）の助けを借りて、液体剤形（及び再構成に好適な剤形）に組み込まれ得る。
【００９６】
難溶性化合物はまた、当該技術分野において既知の他の技法を使用して懸濁液に組み込まれ得る。例えば、化合物のナノ粒子を液体中に懸濁させることにより、ナノ懸濁液が得られ得る（例えば、Rabinow, 2004, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796参照）。本明細書中に記載のナノ粒子形態の化合物は、米国特許出願公開第２００４／０１６４１９４号明細書、同第２００４／０１９５４１３号明細書、同第２００４／０２５１３３２号明細書、同第２００５／００４２１７７号明細書、同第２００５／００３１６９１号明細書、及び米国特許第５，１４５，６８４号明細書、同第５，５１０，１１８号明細書、同第５，５１８，１８７号明細書、同第５，５３４，２７０号明細書、同第５，５４３，１３３号明細書、同第５，６６２，８８３号明細書、同第５，６６５，３３１号明細書、同第５，７１８，３８８号明細書、同第５，７１８，９１９号明細書、同第５，８３４，０２５号明細書、同第５，８６２，９９９号明細書、同第６，４３１，４７８号明細書、同第６，７４２，７３４号明細書、同第６，７４５，９６２号明細書（これらの全体はそれぞれ、参照により本明細書中に援用される）に記載の方法によって調製され得る。一実施形態では、ナノ粒子形態は、平均粒径が約２０００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、又は約５００ｎｍ未満である粒子を含む。
【００９７】
剤形の組成、形状、及び種類は、その用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療で使用される剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患の慢性期治療で使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量で含有し得る。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なる、これらの方法及び他の方法が、当業者には容易に明らかであろう。例えば「レミントンの薬学」、第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
【００９８】
５．４．１．  経口剤形
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット、カプセル剤、及び液剤（例えばフレーバーシロップ）等（これらに限定されない）の別個の剤形として提供され得る。かかる剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製され得る。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
【００９９】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、活性成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と密に混合して組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとり得る。
【０１００】
投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形である。所望であれば、錠剤は、標準の水性又は非水性技法によってコーティングされ得る。かかる剤形は従来の製薬法によって調製され得る。概して、薬学的組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体、又は両方と均一且つ密に混合した後、生成物を必要に応じて所望の形状にすることによって調製される。迅速な溶解を容易にするために崩壊剤を固体剤形に組み込んでもよい。また、剤形（例えば錠剤）の製造を容易にするために滑沢剤を組み込んでもよい。
【０１０１】
５．４．２．  非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内を含む（これらに限定されない）各種経路によって患者に投与され得る。典型的には異物に対する患者の自然防御を回避して投与されるため、非経口剤形は具体的には滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥品、すぐに注射できる懸濁液、及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することのできる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース／塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液等（これらに限定されない）の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール等（これらに限定されない）の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル等（これらに限定されない）の非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
５．４．３．  経皮、局所、及び粘膜剤形
経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、又は当業者に既知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの薬学」、第１６版及び第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1980 & 1990）、及び「医薬品剤形序論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」、第４版、Lea & Febiger, Philadelphia（1985）を参照されたい。経皮剤形としては、皮膚に貼付し、所定時間装用することにより、所望量の活性成分の透過が可能となり得る、「リザーバ型」パッチ又は「マトリクス型」パッチが挙げられる。
【０１０４】
経皮、局所、及び粘膜剤形を提供するために使用され得る好適な賦形剤（例えば担体及び希釈剤）並びに他の材料は、薬学の当業者に既知であり、所定の薬学的組成物又は剤形を適用する特定の組織に依存する。
【０１０５】
治療する特定組織に応じて、本発明の活性成分による治療前に、治療と同時に、又は治療に続いて、さらなる構成成分を使用してもよい。例えば、透過促進剤を使用して、組織への活性成分の送達を補助してもよい。
【０１０６】
また、薬学的組成物若しくは剤形のｐＨ、又は薬学的組成物若しくは剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つ又は複数の活性成分の送達を改善してもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を改善してもよい。また、送達が改善するように、ステアリン酸塩等の化合物を薬学的組成物又は剤形に添加して、１つ又は複数の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させてもよい。この点に関して、ステアレートは、製剤用の脂質ビヒクル、乳化剤又は界面活性剤、及び送達亢進剤又は透過亢進剤として作用し得る。活性成分の異なる塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られた組成物の性質をさらに調整してもよい。
【実施例】
【０１０７】
６．  実施例
本発明の態様は、以下の実施例から理解され得るが、その範囲を限定するものではない。
【０１０８】
６．１．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１０９】
【化９】
0005610772.tif 000010
【０１１０】
表題の化合物を、下記スキーム２に示す一般的方法Ａにより調製した：
【０１１１】
【化１０】
0005610772.tif 000011
【０１１２】
ここで、ａはＤＣＥ：（ＭｅＯ）２ＣＭｅ２（１：１）、ｐ−ＴｓＯＨ、７０℃であり、ｂはＰｈ３ＣＯＮＨ２、ＭｅＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ（１．０当量）であり、ｃは２Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンであり、ｄはｎ−ＢｕＬｉ（４．０当量）、ＴＨＦ、０℃、次にＮ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（５．０当量）であり、ｅは１Ｎ  ＨＣｌ：ジオキサン（１：１）である。
【０１１３】
具体的には、１（４．３４ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）スラリーに、２，２−ジメトキシプロパン（３０ｍｌ）、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを７０℃に１６時間加熱した後、室温に冷却し、過剰トリエチルアミン（１ｍｌ）で処理した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸乾燥して、琥珀色固体を得た。これを精製せずに、すぐに続けて使用した。
【０１１４】
琥珀色固体をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解した後、Ｎ−トリチルヒドロキシルアミン（６．７５g、２４．５３ｍｍｏｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１８．５ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液は１時間後に透明となり、これを１８時間室温に保った。終了時に、反応液を１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝７に中和し、次に減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３２μｍ〜６３μｍ、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ｗ／１％ＮＨ４ＯＨ添加）により精製すると、保護生成物２（９．８ｇ、収率９１％、２工程）が白色発泡体として生じた。
【０１１５】
４Ｍ無水ジオキサン（２０ｍｌ）を、２（３．１１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４０ｍｌ）溶液に添加した。１時間後、反応液を真空下で濃縮し、次に無水ＤＣＭ（６０ｍｌ）中に再溶解し、過剰トリエチルアミン（５ｍｌ）で処理した後、再度濃縮した。粗生成物をシリカゲル上に加圧送液すると（flashed over）（３％〜８％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ｗ／０．５％〜１．０％ＮＨ４ＯＨ添加）、オキシム３（１．０５ｇ、収率５９％）が白色発泡体として生じた。
【０１１６】
３（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液（−４５℃）に、ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（３．８５ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（０．７９ｍｌ、７．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に温めた。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を添加することで反応を停止し、水（５ｍｌ）で希釈して固体を溶解させた。層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（organics）を塩水（２５ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた発泡体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６０％〜９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、白色発泡固体が生じた。
【０１１７】
この中間体白色固体のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。反応液を８０℃に２時間加熱した後、減圧下で濃縮して乾燥させた。得られたガラス状固体を水（８ｍｌ）から凍結乾燥させると、４（２２４ｍｇ、収率４８％、２工程）が白色綿毛状粉末として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、５．２（ｓ，１Ｈ）、３．８３〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  １７４．３、１５０．０、１３６．６、１３５．０、１１８．１、１０１．０、７３．１、７１．０、６５．０、６３．２。
【０１１８】
６．２．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１１９】
【化１１】
0005610772.tif 000012
【０１２０】
この化合物を、中間体３をＮ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミドでアルキル化することにより、一般的方法Ａで合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８４〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２１】
６．３．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１２２】
【化１２】
0005610772.tif 000013
【０１２３】
この化合物を、下記スキーム３に示すように一般的方法Ａを変更することにより調製した：
【０１２４】
【化１３】
0005610772.tif 000014
【０１２５】
ここで、ａはｎ−ＢｕＬｉ（４．０当量）、ＴＨＦ、０℃、次にＤＭＦ（５．０当量）であり、ｂはＴＦＡＡ、ピリジン、ＤＣＭであり、ｃは１Ｎ  ＨＣｌ：ジオキサン（１：１）、５０℃である。
【０１２６】
具体的には、３（４２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液（−４５℃）に、ｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液（２．１ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、無水ＤＭＦ（０．５０５ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に温めた。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を添加することにより反応を停止し、水（５ｍｌ）で希釈して固体を溶解させた。層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた発泡体をシリカゲル上に加圧送液すると（３％〜６％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、０．５％ＮＨ４ＯＨ添加）、ヘミアセタール５（２２０ｍｇ、収率４７％）が白色発泡体として生じた。
【０１２７】
５（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０℃）に、ピリジン（１２０μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物を順に添加した。反応液を室温に１０分間温めた後、５５℃に１６時間加熱した。終了時に、反応液を真空下で濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６０％〜９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、ヘテロ二環式（heterobicycle）ビスケタール（６０ｍｇ、収率４７％）が白色発泡体として生じた。これを最後に標準酸性条件を用いて脱保護し、実施例３の化合物を白色結晶性固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】
６．４．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの代替合成
表題の化合物を、下記スキーム４に示す、本明細書中で一般的方法Ｂと称される手法によっても調製した：
【０１２９】
【化１４】
0005610772.tif 000015
【０１３０】
ここで、ａはＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（１．０当量）、室温、次にＨＣｌ水溶液である）。
【０１３１】
具体的には、ニトリル７（６００ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液（室温）に、２５％（ｗ／ｖ）ＭｅＯＮａ（０．８３ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、フルクトサミンアセテート（１．５３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を激しく攪拌しながら５時間室温に維持した。次に、別の２５％（ｗ／ｖ）ＭｅＯＮａ（０．６６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）をこの濃厚スラリーに添加した。１６時間後、反応液を濾過し、ケーキを冷ＭｅＯＨで洗浄した。ケーキを次に１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、濾過した。この水溶液を真空下で一定重量に濃縮すると、表題の化合物（１．３０ｇ、収率６６％）が白色粉末として生じた。
【０１３２】
６．５．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１３３】
【化１５】
0005610772.tif 000016
【０１３４】
表題の化合物を、２−メチルチアゾール−４−カルボニトリル（１．０２３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、メタノール中ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、１．０７ｍｌ、４．９５ｍｍｏｌ）、メタノール（８．２５ｍｌ）、及び化合物８（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を用いて一般的方法Ｂにより調製した。２．５日後、さらなるメタノール中ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、０．８９１ｍｌ、４．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、形成された固体を濾過により回収し、冷メタノールで洗浄して、表題の化合物（１．７０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
６．６．（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール塩酸塩の合成
【０１３６】
【化１６】
0005610772.tif 000017
【０１３７】
表題の化合物を、以下の変更を加えた一般的方法Ｂにより調製した：１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２．１０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）中に溶解し、メタノール中ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、１．４８ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌し、８を添加して、反応液を１８時間攪拌した。得られた固体を濾過により単離し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥させて白色固体（３．２０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。この固体をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に懸濁し、氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、７．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、懸濁液を４時間攪拌した。固体を濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥させて表題の化合物（３．５０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色（shite）固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
６．７．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（１Ｈ、１’Ｈ−２，２’−ビイミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１３９】
【化１７】
0005610772.tif 000018
【０１４０】
表題の化合物を、以下の変更を加えた一般的方法Ｂにより調製した。１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（０．３９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（４．８ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、０．５４ｇ、０．５７ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌し、１０ｍｌのＭｅＯＨ中の化合物８（０．９６４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、アセトン（１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製して、表題の化合物（０．０１４１ｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ）を灰白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．５６〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
６．８．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１４２】
【化１８】
0005610772.tif 000019
【０１４３】
ＨＣｌの１Ｍ溶液（１０ｍｌ）を、イミダゾール５（スキーム３、５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液（室温）に添加した。反応液を５０℃に８時間加熱し、室温に冷却し、濃縮して乾燥させると、表題の化合物（４３０ｍｇ、収率１００％）が１：１のジアステレオマー混合物の淡黄色粉末として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び５．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，３Ｈ）、２．９８〜２．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
６．９．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１４５】
【化１９】
0005610772.tif 000020
【０１４６】
表題の化合物を、１−（５−（（４Ｓ、４'Ｒ、５Ｒ）−２，２，２’、２'−テトラメチル−４、４'−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（化合物９）から以下のように調製した。９（９７５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、ヘキサメチルジシラザンカリウム（０．５Ｍトルエン（１５．７２ｍｌ）溶液、７．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液（−１０℃）にゆっくりと添加した。反応液を１０分間−１０℃に維持し、その後酢酸エチル（１．５５ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温に１時間温めた後、３０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加することにより急冷した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた黄褐色の物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１４７】
粗物質をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で酸性化した。次に、攪拌した室温の溶液を過剰ヒドラジン一水和物（２００μｌ）で処理した。終了時に、１Ｎ  ＮａＯＨで反応液をｐＨ＝７に調整した後、約１０ｍｌの容量に濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加して、この水溶液から沈殿した固体を溶解させ、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（crude）をシリカ上に加圧送液すると（５％〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶離液）、保護ピラゾール（２０４ｍｇ、収率１９％）が透明発泡体として生じた。
【０１４８】
１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）を、保護ヘテロビサイクル（heterobicycle）（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）溶液（室温）に添加し、反応液を５０℃に加熱した。１．５時間後、反応液を室温に冷却し、次に濃縮して乾燥させた。発泡体を２ｍｌのＭｅＯＨ中に再溶解した後、３ｍｌのＥｔ２Ｏで粉砕し、０℃に冷却し、その後液体をデカントした。固体をＥｔ２Ｏ（２×２ｍｌ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させると、表題の化合物（１３０ｍｇ、収率７０％）が白色粉末として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  １４２．８、１３９．１、１３６．３、１３４．１、１１６．０、１０４．０、７２．６、７０．６、６４．４、６２．７、９．６。
【０１４９】
６．１０．  マウスにおけるリンパ球に対する効果の測定
化合物を強制経口投与によって、又は飲用水に入れて投与した。経口投薬実験については、化合物を結晶からビヒクル（例えば水）中に１０ｍｇ／ｍｌで再懸濁した。マウス（１２９／Ｂ６系統の一代雑種）に、単一用量（１００ｍｇ／ｋｇ）の化合物（各化合物に関して１００ｍｐｋの遊離塩基に相当する）又はビヒクルのみの対照を強制経口投与し、ケージに戻した。投薬の１８時間後、イソフルオランを用いてマウスに麻酔をかけ、下記に記載の分析のために組織を採取した。飲用水の研究については、化合物を１０ｇ／Ｌのグルコースを含有する酸性水（ｐＨ＝２．８）に５０ｍｇ／Ｌで溶解した。マウスは、化合物を含有する水（又は対照のグルコース溶液）に７２時間自由に近づけるようにした。７２時間後に、分析のために組織を採取した。
【０１５０】
ＣＢＣの測定結果は以下のように得た。イソフルオランを用いてマウスに麻酔をかけ、血液を後眼窩静脈叢（retroorbital plexus）より、ＥＤＴＡ採血管（Ｃａｐｉｊｅｃｔ−ＭＱＫ、Terumo Medical Corp.、Elkton、MD）に採取した。Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ  ３５００（Abbott Diagnostics、Abbott Park、IL）又はＨｅｍａＶｅｔ  ８５０（Drew Scientific, Inc.、Oxford、CT）測定器を用いて自動ＣＢＣ分析を実行した。
【０１５１】
フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）の測定結果は以下のように得た。２５μｌの全血を低張ショックにより溶血させ、２ｍｌのＦＡＣＳ洗浄緩衝液（ＦＷＢ：ＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ／０．１％ＮａＮ３／２ｍＭ  ＥＤＴＡ）で１回洗浄し、５０μｌのＦＷＢで希釈した蛍光色素標識抗体と合わせ暗所、４℃で３０分間染色した。染色後、細胞を２ｍｌのＦＷＢで１回洗浄し、３００μｌの回収（acquisition）用ＦＷＢ中に再懸濁した。
【０１５２】
脾臓及び胸腺の非無菌的摘出の標準的な手順は以下のようであった。組織を７０μｍセルストレーナー（Ｆａｌｃｏｎ、Becton Dickinson Labware、Bedford、MA）から押し出すことにより、臓器を単一細胞懸濁液に分散させた。ＦＡＣＳ分析のために、ＲＢＣを低張溶血により溶血させ、洗浄し、１×１０６個の細胞を、１０μｌの抗ＣＤ１６／ＣＤ３２（Ｆｃ  Ｂｌｏｃｋ（商標）、BD−PharMingen、San Diego、CA）（ＦＷＢ中で１／１０に希釈）と４℃で１５分間インキュベートした。細胞を５０μｌ〜１００μｌのＦＷＢで希釈した蛍光色素標識抗体と合わせて染色し、Ｆｃ  Ｂｌｏｃｋ中の細胞に直接添加し、暗所、４℃で３０分間置いた。染色後、細胞を１ｍｌのＦＷＢで１回洗浄し、３００μｌの回収用ＦＷＢに再懸濁した。特に断りのない限り、抗体は全てBD-PharMingen、San Diego、CAから購入した。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター及びＣｅｌｌ  Ｑｕｅｓｔ  Ｐｒｏソフトウェア（Becton Dickinson Immunocytometry Systems、San Jose、CA）を用いて試料を分析した。
【０１５３】
胸腺に使用した抗体混合物は：ＴＣＲｂ  ＡＰＣ  Ｃｙ７、ＣＤ４  ＡＰＣ、ＣＤ８  ＰｅｒＣＰ、ＣＤ６９  ＦＩＴＣ、及びＣＤ６２Ｌ  ＰＥ１であった。脾臓及び血液に使用した抗体混合物は：Ｂ２２０  ＰｅｒＣＰ、ＴＣＲｂ  ＡＰＣ、ＣＤ４  ＡＰＣ  Ｃｙ７、ＣＤ８  ＰＥ  Ｃｙ７、ＣＤ６９  ＦＩＴＣ、及びＣＤ６２Ｌ  ＰＥであった。
【０１５４】
６.１１.  マウスにおけるＳ１Ｐレベルに対する効果の測定
Murata, N., et al, Anal. Biochem. 282:115-120 (2000)に記載の放射性受容体結合アッセイを適用して、マウス（１２９／Ｂ６系統の一代雑種）脾臓におけるＳ１Ｐレベルを測定した。この方法では、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプの１つであるＥｄｇ−１を過剰発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞を利用した。この方法は、所与の試料における標識Ｓ１Ｐと非標識Ｓ１Ｐとの競合に基づく。
【０１５５】
ＨＥＫ２９３Ｆ細胞を、ｐＥＦｎｅｏ  Ｓ１Ｐ受容体（Ｅｄｇ−１）発現ベクターでトランスフェクトし、Ｇ４１８耐性細胞クローンを選択した。Ｅｄｇ−１発現ＨＥＫ２９３Ｆ細胞を、１２マルチプレート上で５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳを含有するＤＭＥＭにおいて、加湿空気：ＣＯ２（１９：１）雰囲気下で培養した。実験の２４時間前に、培地を０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有する新鮮ＤＭＥＭ（無血清）に変えた。
【０１５６】
試験化合物の投与の１８時間後、マウスを犠牲にし、その脾臓を摘出して凍結した。Ｓ１Ｐを既知の方法を用いて凍結した組織から得た。例えば、Yatomi, Y., et al., FEBS Lett. 404:173-174 (1997)を参照されたい。具体的には、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、及びRocheの完全プロテアーゼ阻害剤を含有する１ｍｌの氷冷５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中１０個のマウス脾臓を、１分間隔で３回、氷上でホモジナイズした。これを２５００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、細胞残屑を除去した。次に、上清を７０Ｔｉローターにおいて４５０００ｒｐｍ、４℃で１時間超遠心分離して、膜結合タンパク質を破壊した。上清を捨て、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、及びRocheの完全プロテアーゼ阻害剤を含む３３％グリセロールを含有する、最少容量（約１ｍｌ）の氷冷５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で沈殿を再懸濁した。総タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイを用いて測定した。
【０１５７】
Ｓ１Ｐをクロロホルム／ＫＣｌ／ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ約１２）に抽出し、上相（水相）を取っておいた。これを次にクロロホルム／メタノール／ＨＣｌ（ｐＨ＜１）で抽出して、下相（有機相）を取り、蒸発させるとＳ１Ｐが生じた。これを使用するまでフリーザー内に保管した。アッセイの直前に、乾燥させた試料を超音波処理により、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭ  ＮａＦ、及び０．４％（ｗ／ｖ）ＢＳＡから成る結合緩衝液中に溶解した。
【０１５８】
Ｅｄｇ−１発現細胞上での試料中の［３３Ｐ］Ｓ１ＰとＳ１Ｐとの競合的結合に基づく放射性受容体結合アッセイにより、試料のＳ１Ｐ含量を測定した。１２マルチプレートにおいてコンフルエントなＥｄｇ−１発現ＨＥＫ  ２９３Ｆ細胞を、氷冷結合緩衝液で２回洗浄した後、１ｎＭ  ［３３Ｐ］Ｓ１Ｐ（約１８．００ｄｐｍ／ウェル）、及び漸増用量の標準Ｓ１Ｐ又は試験試料を０．４ｍｌの最終容量で含有する同じ緩衝液とインキュベートした。プレートを氷上で３０分間保ち、細胞を同じ氷冷結合緩衝液で２回洗浄して、非結合リガンドを除去した。細胞を０．１％ＳＤＳ、０．４％ＮａＯＨ、及び２％Ｎａ２ＣＯ３から成る溶液で可溶化し、液体シンチレーションカウンターにより放射能を計数した。アッセイウェル中のＳ１Ｐ含量を、標準置換曲線から外挿法により推定した。最初の試験試料（複数可）中のＳ１Ｐ含量を、標準曲線から得られた値にＳ１Ｐ抽出の回収効率及び希釈係数を乗算することにより算出した。
【０１５９】
６．１２．  マウスにおけるリンパ球に対する化合物の効果
上記の方法を用いて、各種化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果を求めた。この化合物のうち２つの化合物の効果をビヒクル対照と比較して図１に示す。化合物を飲用水に入れて、マウス（１２９／Ｂ６系統の一代雑種）に投与した。化合物を１００ｍｐｋで経口投薬した１８時間後に結果を得た。
【０１６０】
引用した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【図１】
0005610772.tif 000023