(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン（ｓｔａｔｉｎ）および式Ｉ：
【化１】
0005490409.tif 000011
［式中、
ＲはＮＨ2を表わし、
Ｒ1はメチルを表わし、そして
Ｘ-は生理学的に適する対−アニオンである］
の１−メチルニコチンアミド塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２】
塩が塩化物、安息香酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩または乳酸塩である請求項１の製薬学的組成物。
【請求項３】
式Ｉの塩が塩化１−メチルニコチンアミドである請求項１の製薬学的組成物。
【請求項４】
スタチンがメバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）もしくはニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、またはそれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形相、もしくは薬理学的に活性な代謝産物である請求項１〜３のいずれか１項の製薬学的組成物。
【請求項５】
製薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含んでなる請求項１〜４のいずれか１項の製薬学的組成物。
【請求項６】
１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と一緒になった請求項１〜４のいずれか１項の製薬学的組成物。
【請求項７】
製薬学的組成物が錠剤形態である請求項１〜６のいずれか１項の製薬学的組成物。
【請求項８】
製薬学的組成物がカプセル剤形態である請求項１〜６のいずれか１項の製薬学的組成物。
【請求項９】
製薬学的組成物が調節放出または持続放出形態である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
アテローム硬化症、４０ｍｇ／ｄｌ未満の低いＨＤＬレベル、２００ｍｇ／ｄｌ以上の高い総コレステロールレベル、２５０ｍｇ／ｄｌ以上の高いトリグリセリドレベル、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選ばれるリポ蛋白質異常を処置するための請求項１〜９のいずれか１項の製薬学的組成物。
【請求項１１】
ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させ、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを低下させるための請求項１〜９のいずれか１項の製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は「メチル−ニコチンアミド誘導体およびリポ蛋白質異常の処置用調剤」の名称の２００５年７月１１日に出願された代理人整理番号ＰＲＩ−００１−１（以前はＲＢＩ−０２９−１）である米国特許暫定出願第６０／６９８，２９２号の優先権を主張する。この出願の全内容は引用することにより本発明の内容となる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
高い総コレステロール、高いトリグリセリド類、低い高密度リポ蛋白質コレステロール、正常ないし高められた低密度リポ蛋白質コレステロール、または小さい低密度リポ蛋白質粒子が種々の疾病、症状および疾患に関連することは数十年間にわたり明らかになってきている。
【０００３】
上昇した血清コレステロールを冠状心臓疾病に関連付ける証明は圧倒的にある。（非特許文献１）。循環するコレステロールは、脂質と脂質を血液中に移送する蛋白質との複合粒子である血漿リポ蛋白質により運ばれる。低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）および高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）は主要なコレステロール−担持蛋白質である。同上文献。ＬＤＬは肝臓で合成されるかまたは食事源から得られるコレステロールの肝臓から体内肝臓外組織への分配に起因する。用語「逆コレステロール移送」はコレステロールの肝臓外組織から肝臓への移送を記載するものであり、そこでそれが代謝されそして排除される。血漿ＨＤＬ粒子は逆移送工程において主要な役割を演じて組織コレステロールのスカベンジャーとして作用することが信じられている。同上文献。ＨＤＬは非−コレステロール脂質、酸化されたコレステロールおよび他の酸化された生成物の血流からの除去にも起因する。
【０００４】
例えば、アテローム硬化症は動脈壁内のコレステロールの蓄積により特徴づけられるゆっくり進行する疾病である。注目をひく証明は、アテローム硬化症病変内に蓄積する脂質が乳麋球、ＣＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬを包含する血漿アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ）−含有リポ蛋白質から主として誘導されるという意見を支持している。非特許文献２を参照のこと。リポ蛋白質を含有するアポＢ−含有リポ蛋白質、そして特にＬＤＬ、は「悪性」コレステロールとして一般に知られるようになってきている。対照的に、ＨＤＬ血清レベルは冠状心臓疾病に逆相互関連する。実際に、ＨＤＬの高い血清レベルは負の危険因子とみなされる。血漿ＨＤＬの高いレベルは冠状動脈疾病に対して保護性であるだけでなく、アテローム硬化症斑の退行を実際に誘発しうる。非特許文献３を参照のこと。それ故、ＨＤＬは「良性」コレステロールとして一般に知られるようになってきている。
【０００５】
さらに、異常脂血症は高い総コレステロール、高いトリグリセリド類、低い高密度リポ蛋白質コレステロール、正常ないし高められた低密度リポ蛋白質コレステロール、または小さい低密度リポ蛋白質粒子を包含するがそれらに限定されない種々の因子により引き起こされる。
【非特許文献１】Ｂａｄｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８６  Ｓｕｐｐｌ．ＩＩＩ，１９９２，８６−９４
【非特許文献２】Ｂａｄｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８６：（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩＩ）８６−９４
【非特許文献３】Ｄａｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ｆｉｓｈｅｒ，１９９９，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００：１７６２−３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それ故、リポ蛋白質異常を処置するための新規な治療剤を見出すための要望が持続している。従って、患者においてＨＤＬレベルを上昇させ、ＬＤＬレベルを低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを低下させるであろう化合物および製薬学的組成物を開発するための大きな要望がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
リポ蛋白質異常を処置するための新規な処置および療法に関する要望が依然としてある。リポ蛋白質異常の１つもしくはそれ以上の徴候の処置または予防または緩和において有用な化合物に関する要望もある。さらに、ここに提供される化合物および製薬学的組成物を用いて、患者においてＨＤＬレベルを上昇させ、ＬＤＬレベルを低下させおよび／またはトリグリセリドレベルを低下させる方法に関する要望もある。
【０００８】
従って、一面で、本発明は式Ｉ：
【０００９】
【化１】
0005490409.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒは基ＮＲ２Ｒ３または基ＯＲ４を表わし、Ｒ１はメチルを表わし、Ｒ２およびＲ４は各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＯＨを表わし、そしてＸ−は生理学的に適する対−アニオンである］
の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。１つの態様では、Ｒは基ＮＲ２Ｒ３を表わす。別の態様では、Ｒ２はメチルまたは水素を表わす。さらに別の態様では、Ｒ３はＣＨ２ＯＨまたは水素を表わす。別の態様では、Ｒは基ＯＲ４を表わし、そしてＲ４はＣ１−４アルキルを表わす。さらに別の態様では、Ｒ４はプロピルまたはエチルを表わす。別の態様では、式Ｉの化合物は１−メチルニコチンアミド塩または１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド塩から選択される。さらに別の態様では、式Ｉの化合物は１−メチルニコチン酸エチルエステル塩または１−メチルニコチン酸プロピルエステル塩から選択される。式Ｉの化合物は１−メチルニコチン酸塩から選択される。別の態様では、塩は塩化物、安息香酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩または乳酸塩である。別の態様では、式Ｉの化合物は塩化１−メチルニコチンアミド、クエン酸１−メチルニコチンアミド、乳酸１−メチルニコチンアミド、塩化１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド、塩化１−メチルニコチン酸、塩化１−メチルニコチン酸エチルエステルまたは塩化１−メチルニコチン酸プロピルエステルから選択される。
【００１１】
別の面で、本発明はスタチン（ｓｔａｔｉｎ）および式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。１つの態様では、スタチンはメバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）もしくはニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、またはそれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、多形相、プロドラッグ、もしくは薬理学的に活性な代謝産物である。
【００１２】
さらに別の面で、本発明は患者にスタチンおよび式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者においてリポ蛋白質異常を処置する方法を提供する。別の態様では、リポ蛋白質異常はアテローム硬化症、高脂血症、狭心症または心臓危険度の発生および進行に関連する疾病または疾患である。別の態様では、アテローム硬化症の発生および進行に関連する疾病または疾患は高血圧症、異常脂血症、糖尿病または肥満症である。別の態様では、アテローム硬化症の該処置はアテローム硬化症斑の進行を遅らせる。さらに別の態様では、アテローム硬化症斑の該進行を冠状動脈内で遅らせる。別の態様では、アテローム硬化症斑の該進行を頸動脈内で遅らせる。さらに別の態様では、アテローム硬化症斑の該進行を末梢動脈系統内で遅らせる。別の態様では、アテローム硬化症の該処置はアテローム硬化症斑の退行を引き起こす。別の態様では、アテローム硬化症斑の該退行は冠状動脈内で起きる。別の態様では、リポ蛋白質異常は高血圧症、大脳血管痙攣、冠状血管痙攣、気管支喘息、早産、勃起機能不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、悪性腫瘍、虚血／再灌流−誘発性損傷、内皮機能不全、クローン病および大腸炎、神経突起自然成長、レーノー病、アンギナ、アルツハイマー病または良性前立腺過形成に関連する。別の態様では、リポ蛋白質異常は勃起機能不全、再灌流／虚血、または血管痙攣に関連する。別の態様では、リポ蛋白質異常は認知症または癌に関連する。別の態様では、癌は前立腺、皮膚、肺、結腸、膀胱、子宮および腎臓癌よりなる群から選択される。
【００１３】
さらに別の態様では、リポ蛋白質異常は心臓血管疾病、末梢血管疾病、異常脂血症、異常リポ蛋白質血症、再狭窄、グルコース代謝の疾患、アルツハイマー病、Ｘ症候群、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−関係疾患、敗血症、血栓疾患、肥満症、膵臓炎、高血圧症、腎臓疾病、癌、炎症、炎症性筋肉疾病、例えばリウマチ性多筋痛、多発筋炎、および線維症、インポテンス、胃腸疾病、刺激性腸症候群、炎症性腸疾病、炎症性疾患、インポテンス、関節症、オステオポローシス、軟質組織リウマチ、自己免疫疾病、強皮症、強直性脊椎炎、痛風、偽性痛風、非−インスリン依存性真性糖尿病、敗血症ショック、多嚢胞性卵巣疾病、高脂血症、リポ蛋白質リパーゼ不全、糖尿病に関連するリポ蛋白質異常、肥満症に関連するリポ蛋白質異常、およびアルツハイマー病に関連するリポ蛋白質異常に関連する。
【００１４】
別の態様では、スタチンおよび式Ｉの化合物は患者に同時投与される。別の態様では、スタチンおよび式Ｉの化合物は患者に順次投与される。別の態様では、スタチンおよび式Ｉの化合物は経口的に、鼻に、直腸に、膣内に、非経口的に、頬に、舌下にまたは局部的に投与される。
【００１５】
別の態様では、スタチンおよび式Ｉの化合物は、澱粉、糖、セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、香料剤、防腐剤、酸化防止剤、可塑剤、ゲル化剤、濃稠化剤、硬化剤、凝結剤、懸濁化剤、界面活性剤、軟釈剤、担体、安定剤、またはそれらの組み合わせから選択される１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を用いて調合される。別の態様では、スタチンおよび式Ｉの化合物は各々１日１〜５回投与される。別の態様では、スタチンおよび式Ｉの化合物は各々１日１回投与される。さらに別の態様では、患者は哺乳動物である。別の態様では、患者は人間である。別の態様では、製薬学的組成物は製薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含んでなる。
【００１６】
別の態様では、本発明は１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な担体、希釈剤ま
たは賦形剤と一緒になった製薬学的組成物を提供する。別の態様では、本発明は製薬学的組成物が錠剤形態である製薬学的組成物を提供する。さらに別の態様では、製薬学的組成物はカプセル剤形態である。別の態様では、製薬学的組成物は調節放出または持続放出形態である。
【００１７】
別の態様では、本発明は患者にスタチンおよび式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるアテローム硬化症を処置する方法を提供する。別の態様では、本発明は患者にスタチンおよび式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は患者にスタチンおよび式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＨＤＬ−コレステロールレベルを上昇させる方法を提供する。
【００１８】
別の面で、本発明は患者にスタチンおよび式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるリポ蛋白質異常を処置する方法であって、式Ｉの化合物を最初に投与し、引き続きスタチンを投与する方法を提供する。さらに別の面で、本発明は患者にスタチンおよび式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるリポ蛋白質異常を処置する方法であって、スタチンを最初に投与し、引き続き式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。さらに別の面で、本発明は患者にスタチンおよび式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるリポ蛋白質異常を処置する方法であって、スタチンおよび式Ｉの化合物を同時に投与する方法を提供する。特別の態様では、リポ蛋白質異常はアテローム硬化症、低いＨＤＬレベル、高いＬＤＬレベルもしくは高い総コレステロール、またはそれらのいずれかの組み合わせである。
【００１９】
図面の簡単な記述
図１はＭＮＡが高トリグリセリド血症飼料が与えられたラットにおいてトリグリセリドレベルを低下させることを示す。
【００２０】
図２はＭＮＡがアポＥ／ＬＤＬＲ−／−マウスにおいてアテローム硬化症進行を遅らせることを示す。
【００２１】
発明の詳細な記述
高服用量でのニコチン酸（ＮＡｃ）が、ほとんどはトリグリセリド（ＴＧ）を低下させそしてＨＤＬレベルを上昇させることにより、リポ蛋白質特徴の修正（すなわちリポ蛋白質異常の処置）において重要な役割を有することが良く知られている。ニコチン酸療法の主な欠点はその副作用に関連する。非常に頻繁に、皮膚血管拡張および紅潮が観察される。
【００２２】
本発明者により行われた試験は、ピリジニウム塩、すなわち、メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）がリポ蛋白質異常の処置に使用できる分子であることを示した。ＭＮＡはカチオン性分子としてセファローズ固定化されたヘパリンに結合される（例えば、引用することにより本発明の内容となる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５００５７号明細書を参照のこと）。ＮＭＡがＰＧＩ２を放出しそしてそれが種々の細胞系統に対して細胞保護性であることが見出された。さらに、ＭＮＡは化学的に非常に安定であり、無毒でありそして非常に良好な耐性がある。
【００２３】
スタチン類は、コレステロール生合成における速度−制限酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの一般的には抑制剤である化合物の科である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制剤として、スタチン類は人間を
包含する種々の哺乳動物種において血漿コレステロールレベルを低下させることが可能であり、従って高コレステロール血症の処置において有効である。
【００２４】
本発明は、ニコチンアミド誘導体、スタチンおよびニコチンアミド誘導体を含んでなる製薬学的組成物、並びに例えばリポ蛋白質異常の如き疾患の処置におけるそれらの使用に関する。特に、本発明の具体的な態様はここに例示態様として記載されておりそして限定するものであることは意図されない。
【００２５】
定義
本発明のこれらのおよび他の態様は便宜上ここに集められている以下の定義を参照しながら記載される。
【００２６】
ここで使用される用語「リポ蛋白質異常」は、本発明の化合物により処置もしくは予防できる疾病および疾患（または減じられうるそのような疾病もしくは疾患の徴候）を記載するものである。特に、リポ蛋白質異常は患者における高い総コレステロール、高いトリグリセリド類、低い高密度リポ蛋白質コレステロール、通常ないし高められた低密度リポ蛋白質コレステロール、もしくは小さい低密度リポ蛋白質粒子のいずれか、またはそれらのいずれかの組み合わせにより引き起こされる。これらの因子はアテローム硬化症（例えば、高血圧症、異常脂血症、糖尿病もしくは肥満症）、高脂血症、狭心症または心臓危険度、大脳血管痙攣、冠状血管痙攣、気管支喘息、早産、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、悪性腫瘍、虚血／再灌流−誘発性損傷、内皮機能不全、クローン病、大腸炎、神経突起自然成長、レーノー病、アンギナ、アルツハイマー病、良性前立腺過形成、再灌流／虚血（例えば、発作）、血管痙攣（例えば、大脳血管痙攣もしくは冠状血管痙攣）、認知症並びに癌（例えば、前立腺、皮膚、肺、結腸、膀胱、子宮および腎臓癌）の発生および進行に関連する疾患を包含するがそれらに限定されない種々の疾病または疾患において役割を演ずることが示された。
【００２７】
リポ蛋白質異常は、心臓血管疾病、末梢血管疾病、異常リポ蛋白質血症、再狭窄、グルコース代謝の疾患、Ｘ症候群、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−関係疾患、敗血症、血栓疾患、膵臓炎、腎臓疾病、炎症、炎症性筋肉疾病（例えばリウマチ性多筋痛、多発筋炎、または線維症）、インポテンス、胃腸疾病、刺激性腸症候群、炎症性腸疾病、炎症性疾患、喘息、脈管炎、潰瘍性大腸炎、カワサキ病、ヴェーゲナー肉芽腫症、多発性硬化症、自己免疫慢性肝炎、関節症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、変形性関節症、オステオポローシス、軟質組織リウマチ、腱炎、滑液包炎、自己免疫疾病、強皮症、強直性脊椎炎、痛風、偽性痛風、非−インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、敗血症ショック、多嚢胞性卵巣疾病、高脂血症、家族性合併高脂血症、リポ蛋白質リパーゼ不全、アルファリポ蛋白質不足症、糖尿病に関連するリポ蛋白質異常、肥満症に関連するリポ蛋白質異常、およびアルツハイマー病に関連するリポ蛋白質異常も包含する。
【００２８】
リポ蛋白質異常は、血管内皮の機能不全、酸化性ストレス、内皮プロスタシクリンＰＧＩ２の不充分な生産、低いＨＤＬレベル、および／または高いトリグリセリドレベルに関連する疾病および疾患も包含する。
【００２９】
特別の態様では、リポ蛋白質異常はアテローム硬化症に関連する急性心臓血管事象、特に突然心臓死、急性冠状症候群（不安定な冠状動脈疾病、および心筋梗塞を包含する）、冠状血管形成の必要性、冠状−大動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）、体外循環を伴ういずれかのタイプの手術、虚血性発作、または末梢循環再血管新生、である。
【００３０】
他の特別の態様では、リポ蛋白質異常は慢性冠状疾病、虚血性脳血管事象または閉塞を包含する体肢のアテローム硬化症を有する患者におけるアテローム硬化症である。
【００３１】
他の特別の態様では、リポ蛋白質異常は以下のもの：高コレステロール血症、動脈高血圧症、喫煙、高ホモシステイン血症、インスリン耐性、閉経、加齢、精神的ストレス、感染症、歯周病を包含する炎症症状、同種移植片血管病および硝酸塩耐性を含んでなるアテローム硬化症に関する危険因子群から選択される症状または疾病である。
【００３２】
他の特別の態様では、リポ蛋白質異常は異常脂血症、特に高コレステロール血症または高トリグリセリド血症である。
【００３３】
他の特別の態様では、リポ蛋白質異常はアテローム硬化症と直接関連しない血栓症、特に金属性血管プロテーゼ（ステント）の移植、バイパス手術血液透析または静脈疾病に関連する血栓症である。
【００３４】
他の特別の態様では、リポ蛋白質異常は以下の群：慢性心不全、肺高血圧症、糖尿病性合併症、例えば糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、成人呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、慢性閉鎖肺疾病、勃起機能不全、睡眠時無呼吸、全身性紅斑性狼瘡、鎌状赤血球貧血、非−特異的炎症性腸疾病、胃または十二指腸潰瘍、緑内障、慢性腎臓疾病、原発性アミロイド症、および神経変性疾病から選択される。
【００３５】
特別の態様では、リポ蛋白質異常はそれを必要とする患者に本発明のニコチンアミド誘導体を、単独でまたはスタチンと組み合わせて投与することにより、患者においてＨＤＬレベルを上昇させ、患者においてＬＤＬレベルを低下させ、患者においてトリグリセリド類を低下させ、および／または患者において総コレステロールを低下させることにより処置することができる。
【００３６】
ここで使用される用語「処置」または「処置する」は、リポ蛋白質異常、リポ蛋白質異常の徴候またはリポ蛋白質異常を治療し、治癒し、軽減し、改善し、回復し、緩和し、改良しまたは影響を与える目的で、リポ蛋白質異常、リポ蛋白質異常の徴候またはリポ蛋白質異常に対する素因を有する患者に対する治療剤、すなわち、本発明の化合物（単独またはスタチンとの組み合わせ）、の適用もしくは投与、または患者から単離された組織もしくは細胞系統に対する治療剤の適用もしくは投与（例えば、診断もしくはエクスビボ適用のため）として定義される。そのような処置は、薬理学的ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）の分野から得られる知識に基づき、具体的に応用または改変されうる。
【００３７】
用語「患者」は、リポ蛋白質異常が起きうるかまたはリポ蛋白質異常を受けやすい生存有機体を包含する。用語「患者」は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、猫、犬、馬、豚、牛、山羊、羊、齧歯動物、例えば、マウスもしくはラット、兎、リス、熊、霊長類（例えば、チンパンジー、猿、ゴリラ、および人間））、並びに鶏、アヒル、ガチョウ、およびそれらのトランスジェニック種、並びにそれらから誘導される細胞、例えば、不死化されたまたは不死化されていない細胞を包含する。
【００３８】
処置しようとする患者に対する本発明の組成物の投与は既知の工程を用いて、患者におけるリポ蛋白質異常を抑制するために有効な薬用量および期間で行うことができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は例えば患者における疾病または疾患の症状、患者の年令、性別および体重、並びに患者におけるリポ蛋白質異常を抑制するための治療用化合物の能力の如き因子に応じて変動しうる。薬用量処方を調節して最適な治療応答を与えることができる。例えば、数個に分割された薬用量を毎日投与することができ或いは薬用量を治療状況の緊急性により指示に応じて比例して減ずることもできる。本発明の治療用化合物（例えば、ＭＮＡ）に関する有効服用量範囲の非−限定的な例は１〜５００ｍｇ／ｋｇの体重／１日の間である。当業者は関連因子を検討することができそして面倒な実験なしに治療用化合物の有効量とみなす決定をすることができよう。
【００３９】
本発明の製薬学的組成物中の活性成分の実際の薬用量レベルを変動させて、患者に害を与えずに、特定の患者、組成物、および投与方式に関する所望する治療応答を得るために有効な活性成分の量を得ることができる。
【００４０】
特に、選択される薬用量レベルは使用される本発明の特定化合物の活性、投与の時間、使用される特定化合物の排泄速度、処置の期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬品、化合物または物質、処置される患者の年令、性別、体重、症状、全般的な健康状態および病歴、並びに医学業界で既知の同様な因子を包含する種々の因子に依存するであろう。
【００４１】
当該技術の通常の熟度を有する医者、例えば医師および獣医師、は必要な製薬学的組成物の有効量を容易に決めそして処方することができる。例えば、医師または獣医師は製薬学的組成物中で使用される本発明の化合物の服用量を所望する治療効果を得るために必要なものより低いレベルで始めそして所望する効果が得られるまで薬用量を徐々に増加することができる。
【００４２】
投与の処方は何が有効量を構成するかに影響しうる。治療調剤は患者にリポ蛋白質異常の開始前または後のいずれかに投与することができる。さらに、数個に分割された薬用量並びに交互薬用量を毎日もしくは順次に投与することができ、或いは服用量を連続的に注入することができまたは大型丸剤注射であることができる。さらに、治療調剤の薬用量を治療または予防状況の緊急性により指示に応じて比例して増加または減少させることもできる。
【００４３】
特別の態様では、投与の容易さおよび薬用量の均一性のために組成物を薬用量単位形態に調合することが特に有利である。ここで使用される薬用量単位形態は処置される患者用の単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は必要な製薬学的賦形剤と共に所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の治療化合物を含有する。本発明の薬用量単位形態に関する仕様は（ａ）治療化合物の独自の特徴および得ようとする特定の治療効果、並びに（ｂ）混和／調合技術に固有の制限、例えば患者におけるリポ蛋白質異常の処置のための化合物により指示されそしてそれらに直接依存する。
【００４４】
本発明の化合物
ここでは本発明の化合物ともまたは簡単にＭＮＡとも称する本発明のニコチンアミド誘導体は有機合成技術の専門家により既知の技術を用いて合成することができる。そのような誘導体は、両者とも引用することにより本発明の内容となる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５００５７号明細書および欧州特許第１１４７０８６号明細書にも記載されている。
【００４５】
一面で、本発明のニコチンアミド誘導体は式Ｉ：
【００４６】
【化２】
0005490409.tif 000003
【００４７】
［式中、Ｒは基ＮＲ２Ｒ３または基ＯＲ４を表わし、Ｒ１はメチルを表わし、Ｒ２およびＲ４は各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＯＨを表わし、そしてＸ−は生理学的に適する対−アニオンである］
（またはその製薬学的に許容可能な塩類）により表わされる。１つの態様では、Ｒは基ＮＲ２Ｒ３を表わす。別の態様では、Ｒ２はメチルまたは水素を表わす。別の態様では、Ｒ３はＣＨ２ＯＨまたは水素を表わす。さらに別の態様では、Ｒは基ＯＲ４を表わし、そしてＲ４はＣ１−４アルキルを表わす。別の態様では、Ｒ４はプロピルまたはエチルを表わす。
【００４８】
好ましい態様では、式Ｉの化合物は１−メチルニコチンアミド塩または１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド塩から選択される。別の好ましい態様では、式Ｉの化合物は１−メチルニコチン酸エチルエステル塩または１−メチルニコチン酸プロピルエステル塩から選択される。別の好ましい態様では、式Ｉは１−メチルニコチン酸塩から選択される。別の好ましい態様では、式Ｉの塩は塩化物、安息香酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩または乳酸塩である。
【００４９】
別の好ましい態様では、式Ｉの化合物は塩化１−メチルニコチンアミド、クエン酸１−メチルニコチンアミド、乳酸１−メチルニコチンアミド、塩化１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド、塩化１−メチルニコチン酸、塩化１−メチルニコチン酸エチルエステルまたは塩化１−メチルニコチン酸プロピルエステルから選択される。
【００５０】
好ましい態様では、式Ｉのニコチンアミド誘導体は、単独でまたはスタチンと組み合わされて、アテローム硬化症斑の進行を遅らせ（例えば、アテローム硬化症斑の進行を冠状動脈内で、頸動脈内で、末梢動脈系統内で遅らせ）、或いはアテローム硬化症斑の退行を生ずる。
【００５１】
別の好ましい態様では、本発明のニコチンアミド誘導体は、単独でまたはスタチンと組み合わされて、患者におけるＨＤＬレベルを上昇させ、患者におけるＬＤＬレベルを低下させ、患者におけるトリグリセリド類を低下させ、および／または患者における総コレステロールを低下させる。
【００５２】
１つの態様では、本発明は患者にアトルバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるアテローム硬化症を処置する方法を提供する。
【００５３】
他の態様では、本発明は患者にフルバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるアテローム硬化症を処置する方法を提供する。
【００５４】
他の態様では、本発明は患者にロバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるアテローム硬化症
を処置する方法を提供する。
【００５５】
他の態様では、本発明は患者にピタバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるアテローム硬化症を処置する方法を提供する。
【００５６】
他の態様では、本発明は患者にプラバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるアテローム硬化症を処置する方法を提供する。
【００５７】
他の態様では、本発明は患者にロスバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるアテローム硬化症を処置する方法を提供する。
【００５８】
他の態様では、本発明は患者にシムバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるアテローム硬化症を処置する方法を提供する。
【００５９】
１つの態様では、本発明は患者にアトルバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法を提供する。
【００６０】
他の態様では、本発明は患者にフルバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法を提供する。
【００６１】
他の態様では、本発明は患者にロバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法を提供する。
【００６２】
他の態様では、本発明は患者にピタバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法を提供する。
【００６３】
他の態様では、本発明は患者にプラバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法を提供する。
【００６４】
他の態様では、本発明は患者にロスバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法を提供する。
【００６５】
他の態様では、本発明は患者にシムバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法を提供する。
【００６６】
１つの態様では、本発明は患者にアトルバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＨＤＬ−コレステロールレベルを上昇させる方法を提供する。
【００６７】
他の態様では、本発明は患者にフルバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＨＤＬ−コレステロールレベルを上昇させる方法を提供する。
【００６８】
他の態様では、本発明は患者にロバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＨＤＬ−コレステロールレベルを上昇させる方法を提供する。
【００６９】
他の態様では、本発明は患者にピタバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＨＤＬ−コレステロールレベルを上昇させる方法を提供する。
【００７０】
他の態様では、本発明は患者にプラバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＨＤＬ−コレステロールレベルを上昇させる方法を提供する。
【００７１】
他の態様では、本発明は患者にロスバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＨＤＬ−コレステロールレベルを上昇させる方法を提供する。
【００７２】
他の態様では、本発明は患者にシムバスタチンおよび１−メチルニコチン酸塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより処置を必要とする患者におけるＨＤＬ−コレステロールレベルを上昇させる方法を提供する。
【００７３】
理論により拘束されるものではないが、本発明の化合物はリポ蛋白質異常の処置において以下の理由のために有効であると信じられる：血管内皮の表面上に、ポリアニオン性分子、例えばグリコサミノグリカン類、が存在しておりそしてこれらの分子は血管内皮に結合されるはずのある種の内皮能力を発現しうることが予期される。正に荷電された式Ｉのニコチンアミド化合物は血管内皮表面上に存在する負に荷電されたグリコサミノグリカン類に静電相互作用により結合する。この結合は種々の内皮影響の発生をもたらすことができ、それらのあるもの、例えばＮＯおよび／またはプロスタアシクリンの放出、は薬理学的観点から陽性でありうる。さらに、この活性はリポ蛋白質異常（これらは患者において、例えば、高い総コレステロール、高いトリグリセリド類、低い高密度リポ蛋白質コレステロール、通常ないし高められた低密度リポ蛋白質コレステロール、または小さい低密度リポ蛋白質粒子により引き起こされる）の処置または予防をもたらしうる。
【００７４】
ここで使用される用語「製薬学的に許容可能な塩」は、無機酸類、有機酸類、溶媒和物、水和物、またはそれらの包接化合物を包含する製薬学的に許容可能な無毒の酸類から製造される投与される化合物の塩をさす。そのような無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、および燐酸である。適する有機酸類は、例えば、脂肪族、芳香族、カルボン酸およびスルホン酸種の有機酸類から選択することができ、それらの例は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸などである。特別の態様では、本発明の化合物は１−メチルニコチンアミドの塩化物形態である。
【００７５】
用語「アルキル」は、直鎖状アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分枝鎖状アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基を包含する飽和脂肪族基を包含する。用語「アルキル」はアルケニル基およびアルキニル基も包含する。さらに、表現「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル（ここでｘは１−５でありそしてｙは２−１０である）」は特定炭素範囲の特定アルキル基（直鎖状もしくは分枝鎖状）を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルの表現はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルを包含するが、それらに限定されない。さらに、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルの用語はシクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含するが、それらに限定されない。以下で論じられるように、これらのアルキル基並びにシクロアルキル基はさらに置換されうる。
【００７６】
アルキルの用語は、炭化水素骨格の１個もしくはそれ以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄または燐原子をさらに包含しうるアルキル基をさらに包含する。ある種の態様では、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルはその骨格内に１０個もしくはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖に関してはＣ１−Ｃ１０、そして分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ１０）、そしてより好ましくは６個もしくはそれより少ない炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキル類はそれらの環構造内に４−７個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは環構造内に５もしくは６個の炭素を有する。
【００７７】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）は「未置換のアルキル」および「置換されたアルキル」の両者を包含し、それらの後者は炭化水素骨格の１個もしくはそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分をさし、それらが分子が意図する機能を行うことを可能にする。
【００７８】
用語「置換された」は、分子の１個もしくはそれ以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ、上の水素を置換する置換基を有する分子を記述することが意図される。そのような置換基は、例えば、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、およびそれらのいずれかの組み合わせを包含しうる。
【００７９】
限定を意図しない本発明の置換基の別の例は、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、複素環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセト
アミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルもしくは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＮＲ’Ｒ’’（例えば、−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＮ（例えば、−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３（置換されたもしくは未置換のフェニル）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３（Ｃ３−８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＯＲ’基、或いはいずれかの天然産出アミノ酸の側鎖から選択される部分を包含し、ここでＲ’およびＲ’’は各々独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、またはアリール基である。そのような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート類、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、並びにそれらのいずれかの組み合わせを包含しうる。ある種の態様では、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）はオキシム部分でさらに誘導化されていてもよく、例えばアルデヒド部分はそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）同族体として誘導化されうる。炭化水素連鎖上で置換された部分が適宜それ自体で置換されうることは当業者により理解されよう。シクロアルキル類は、例えば、上記の置換基でさらに置換されうる。「アラルキル」部分はアリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））である。
【００８０】
用語「アルケニル」は長さおよび可能な置換基において上記のアルキル類と同様であるが少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を包含する。
【００８１】
例えば、用語「アルケニル」は直鎖状アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分枝鎖状アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルもしくはアルケニル置換されたシクロアルケニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換されたアルケニル基を包含する。アルケニルの用語は炭化水素骨格の１個もしくはそれ以上の炭素を置換する酸素、硫黄または燐原子を包含するアルケニル基をさらに包含する。ある種の態様では、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル基はその骨格内に６個もしくはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖に関してはＣ２−Ｃ６、そして分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ６）を有する。同様に、好ましいシクロアルケニル類はそれらの環構造内に３−８個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは環構造内に５もしくは６個の炭素を有する。Ｃ２−Ｃ６の用語は炭素数２〜６のアルケニル基を包含する。
【００８２】
さらに、アルケニルの用語は「未置換のアルケニル類」および「置換されたアルケニル類」の両者を包含し、それらの後者は炭化水素骨格の１個もしくはそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分をさす。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を包含しうる。
【００８３】
用語「アルキニル」は長さおよび可能な置換基において上記のアルキル類と同様であるが少なくとも１つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を包含する。
【００８４】
例えば、用語「アルキニル」は直鎖状アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖状アルキニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換されたアルキニル基を包含する。アルキニルの用語は炭化水素骨格の１個もしくはそれ以上の炭素を置換する酸素、硫黄または燐原子を包含するアルキニル基をさらに包含する。ある種の態様では、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキニル基はその骨格内に６個もしくはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖に関してはＣ２−Ｃ６、そして分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ６）を有する。Ｃ２−Ｃ６の用語は炭素数２〜６のアルキニル基を包含する。
【００８５】
さらに、アルキニルの用語は「未置換のアルキニル類」および「置換されたアルキニル類」の両者を包含し、それらの後者は炭化水素骨格の１個もしくはそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分をさす。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を包含しうる。
【００８６】
組み合わせ療法
本発明のニコチンアミド誘導体は例えば本発明の方法において、リポ蛋白質異常を処置するために有用な１種もしくはそれ以上の追加の化合物と組み合わせて、有用であることが意図される。これらの追加の化合物は本発明の化合物またはリポ蛋白質異常の徴候を処置、予防、または低下させることが知られる化合物、例えば市販の化合物、を含んでなり
うる。
【００８７】
特に、式Ｉのニコチンアミド誘導体はスタチン類と同時投与されうる。明細書および添付された請求項で使用される用語「スタチン」は用語「３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−１−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」と同義である。これらの３種の用語は当該技術において交換可能に使用される。同義語が示唆するように、スタチン類は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼの阻害剤であり、そしてそれ自体で血漿コレステロールのレベルの低下において有効である。スタチン類およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類は哺乳動物、そして特に人間、において低密度リポ蛋白質コレステロールレベルの低下において特に有用である。
【００８８】
本発明の一面によると、活性成分Ｉとしての式Ｉのニコチンアミドまたはその許容可能な塩、（ｉｉ）（ｂ）スタチンまたはその製薬学的に許容可能な塩を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなるリポ蛋白質異常に罹っている患者を処置するための治療効果を達成する方法が提供される。本発明のこの面の別の態様では、得られる治療効果は治療効果が活性成分の別個の投与により得られる治療効果の合計より大きい点で相乗性である。
【００８９】
本発明の組成物および方法における使用に適するスタチン類は、各々が引用することにより本発明の内容となる米国特許第４，６８１，８９３号明細書、第５，２７３，９９５号明細書、第５，３５６，８９６号明細書、第５，３５４，７７２号明細書、第５，６８６，１０４号明細書、第５，９６９，１５６号明細書、および第６，１２６，９７１号明細書にも開示されている。例えばラクトン（例えば、シムバスタチン）の如きある種のスタチン類は不活性形態で存在しうるため、本発明はそれらの活性形態（例えば、ｂ−ヒドロキシ酸形態）の使用を包括する。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５４．ｓｕｐ．ｔｈｅ  Ｅｄ．（２０００）ｐｐ．１９１７−１９２０を参照のこと。
【００９０】
スタチン類はメバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ペントスタチンもしくはニスタチン、またはそれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、多形相、プロドラッグ、もしくは薬理学的に活性な代謝産物を包含する。
【００９１】
好ましいスタチン類は市販されているこれらの剤であり、プラバスタチン（例えば、ＰｒａｖａｃｈｏｌＴＭ）、フルバスタチン、シムバスタチン（例えば、ＺｏｃｏｒＴＭ）、ロバスタチン（例えば、ＭｅｖａｃｏｒＴＭ）、アトルバスタチン、もしくはピタバスタチン、またはそれらの製薬学的に許容可能な塩が最も好ましい。
【００９２】
スタチン類は最近では認知症（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，２０００：３５６；１６２７−１６３１）並びに種々の癌、例えば、前立腺、皮膚、肺、結腸、膀胱、子宮および腎臓（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２０００，１６０：２３６３−２３６８）の処置における有効な用途を有することも報告されてきた。ここでは「リポ蛋白質異常」として処置されるこれらの疾患は式Ｉのニコチンアミド誘導体により、単独でまたはスタチンと組み合わされて、処置されうる。
【００９３】
ある種の態様では、式Ｉのニコチンアミド誘導体およびスタチンは単一組成物中に包含され、それがリポ蛋白質異常を有する患者に投与される。他の態様では、式Ｉのニコチンアミド誘導体およびスタチンはそのような患者に別個に投与される。第一および少なくとも１種の第二の化合物は患者に同時（すなわち、同時に）投与されてもよく或いは順次（すなわち、一方の後に他方）投与されてもよい。
【００９４】
ここに記載された化合物の組み合わせは単独で使用される時の各化合物の投与後の効果と比べてリポ蛋白質異常に対する有効性における相乗的な増加をもたらすことができ、或いはそのような増加は加算的でありうる。ここに記載された化合物は典型的には組成物中の各化合物のより少ない薬用量を含み、それにより例えば同様な化合物に関して報告されているような化合物間の悪性の相互作用および／または有害な副作用を回避する。さらに、通常量の各化合物が組み合わされて与えられる時には単独使用時に各化合物に不応答性であるかまたは最少応答性である患者においてもより大きい効果を与えうる。
【００９５】
例えば、スタチン類は筋肉痛、筋肉痙攣、筋炎、筋障害、および他の胃腸問題を包含するある種の副作用を伴っていた。それを必要とする患者に対するスタチンと組み合わされたＭＮＡの投与はスタチン使用に伴う望ましくない副作用に反作用するように機能しうる。
【００９６】
相乗効果は、例えば、シグモイド−エマックス（Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ）式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、ロエベ（Ｌｏｅｗｅ）加算式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））および中位−影響式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））の如き適当な方法を用いて、計算することができる。上記の各式を実験データに適用して対応するグラフを作製して薬品組み合わせの影響の評価を助けることができる。上記の式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度−影響曲線、イソボログラム曲線および組み合わせ指数曲線である。
【００９７】
投与用の本発明のニコチンアミド誘導体は約１ｎｇ〜約１０，０００ｍｇ、約５ｎｇ〜約９，５００ｍｇ、約１０ｎｇ〜約９，０００ｍｇ、約２０ｎｇ〜約８，５００ｍｇ、約３０ｎｇ〜約７，５００ｍｇ、約４０ｎｇ〜約７，０００ｍｇ、約５０ｎｇ〜約６，５００ｍｇ、約１００ｎｇ〜約６，０００ｍｇ、約２００ｎｇ〜約５，５００ｍｇ、約３００ｎｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｎｇ〜約４，５００ｍｇ、約５００ｎｇ〜約４，０００ｍｇ、約１μｇ〜約３，５００ｍｇ、約５μｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０μｇ〜約２，６００ｍｇ、約２０μｇ〜約２，５７５ｍｇ、約３０μｇ〜約２，５５０ｍｇ、約４０μｇ〜約２，５００ｍｇ、約５０μｇ〜約２，４７５ｍｇ、約１００μｇ〜約２，４５０ｍｇ、約２００μｇ〜約２，４２５ｍｇ、約３００μｇ〜約２，０００、約４００μｇ〜約１，１７５ｍｇ、約５００μｇ〜約１，１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１，１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１，１００ｍｇ、約１．２５ｍｇ〜約１，０７５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約１，０５０ｍｇ、約２．０ｍｇ〜約１，０２５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約３．５ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約４．５ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ〜約６２５ｍｇの範囲内でありうる。本発明のニコチンアミド誘導体はスタチンと組み合わせて投与することができ、ここでスタチンは上記の範囲内で投与される。
【００９８】
ある種の態様では、本発明のニコチンアミド誘導体の服用量は約０．０００１ｍｇ〜約２５ｍｇの間である。ある種の態様では、上記の組成物中で使用される本発明のニコチンアミド誘導体の服用量は約１００ｍｇより少なく、または約８０ｍｇより少なく、または約６０ｍｇより少なく、または約５０ｍｇより少なく、または約３０ｍｇより少なく、または約２０ｍｇより少なく、または約１０ｍｇより少なく、または約５ｍｇより少なく、
または約２ｍｇより少なく、または約０．５ｍｇより少ない。同様に、ある種の態様では、ここに記載された第二の化合物（すなわち、スタチン）の服用量は約１０００ｍｇより少なく、または約８００ｍｇより少なく、または約６００ｍｇより少なく、または約５００ｍｇより少なく、または約４００ｍｇより少なく、または約３００ｍｇより少なく、または約２００ｍｇより少なく、または約１００ｍｇより少なく、または約５０ｍｇより少なく、または約４０ｍｇより少なく、または約３０ｍｇより少なく、または約２５ｍｇより少なく、または約２０ｍｇより少なく、または約１５ｍｇより少なく、または約１０ｍｇより少なく、または約５ｍｇより少なく、または約２ｍｇより少なく、または約１ｍｇより少なく、または約０．５ｍｇより少ない。
【００９９】
投与用の調剤
別の態様では、本発明は治療的に有効な量の式Ｉのニコチンアミド誘導体を単独でおよびスタチンと組み合わせて保持する容器、並びに患者における１種もしくはそれ以上のリポ蛋白質異常の１種もしくはそれ以上の徴候を処置、予防または低下させるための化合物の使用に関する指示を含んでなる包装された製薬学的組成物に関する。
【０１００】
用語「容器」は製薬学的組成物を保持するための受器を包含する。例えば、１つの態様では、容器は製薬学的組成物を含有する包装品である。他の態様では、容器は製薬学的組成物を含有する包装品でなく、すなわち、容器は包装された製薬学的組成物または包装されていない製薬学的組成物および製薬学的組成物の使用に関する指示を含有する箱または瓶の如き受器である。さらに、包装技術は当該技術で既知である。製薬学的組成物の使用に関する指示は製薬学的組成物を含有する包装品上に含有されることができそしてそれ自体で指示は包装された製品との増加した機能的関係を構成することは理解すべきである。しかしながら、指示は化合物がその意図する機能、例えば、患者における１種もしくはそれ以上のリポ蛋白質異常の処置、予防、または低下、を行うためのその能力に関する情報を含有しうる。
【０１０１】
本発明の別の態様は、治療的に有効な量の式Ｉのニコチンアミド化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物である。
【０１０２】
用語「治療的に有効な量」は患者における１種もしくはそれ以上のリポ蛋白質異常を処置するために有効な本発明の式Ｉのニコチンアミド誘導体の量を記載する。
【０１０３】
用語「製薬学的に許容可能な担体」は、本発明の１種もしくは複数の化合物を患者内にまたは患者に運ぶかまたは移送してそれがその意図する機能を行いうる際に関連する製薬学的に許容可能な物質、組成物または担体、例えば液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化剤、を包含する。典型的には、そのような化合物は１つの器官または身体の部分から別の器官または身体の部分に運ばれるかまたは移送される。各担体は調剤の他の成分と相容性であるという意味で「許容可能」でなければならず、そして患者に有害であってはならない。製薬学的に許容可能な担体として機能しうる物質の数例は、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；澱粉類、例えばトウモロコシ澱粉およびポテト澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス類；油類、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱因子を含まない水；等張性食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；燐酸塩緩衝溶液；および製薬学的調剤中で使用される他の無毒の相容性物質を包含する。ここで使用される「製薬学的に許容可能な担体」は化合物の活性と相容性であり且つ患者に対して生理的に許容可能であるいずれかのおよび全てのコーティング、抗細菌および抗カビ・菌剤、並びに吸収遅延剤なども包含する。補助的な活性化合物を組成物に導入することもできる。
【０１０４】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、並びに植物油を含有する溶媒または分散媒体でありうる。例えば、レシチンの如きコーティングの使用により、分散剤の場合には要求される粒子寸法の維持によりそして界面活性剤の使用により、適切な流動度を維持することができる。微生物の作用の予防は種々の抗細菌および抗カビ・菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサルなど、により達成されうる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、またはポリアルコール類、例えばマンニトールおよびソルビトール、を組成物中に包含することが好ましいであろう。組成物中に吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン、を含むことにより、注射可能組成物の長期吸収が実現しうる。１つの態様では、製薬学的に許容可能な担体はＤＭＳＯ単独でない。
【０１０５】
本発明の使用のための化合物はいずれかの適切な経路による投与、例えば経口または非経口、例えば経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣）、鼻（内）および（経）直腸）、小胞内、肺内、十二指腸内、鞘内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局部投与、用に調合することができる。
【０１０６】
適する組成物および薬用量形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルキャップ剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐剤、鼻または経口投与用の液体噴霧剤、吸入用の乾燥散剤またはエアロゾル調剤、膀胱内投与のための組成物および調剤などを包含する。本発明において有用な調剤および組成物はここに記載された特定の調剤および組成物に限定されないことを理解すべきである。
【０１０７】
経口投与
例えば、経口投与用には化合物は普遍的な手段により製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、微結晶性セルロースもしくは燐酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ナトリウム澱粉グリコレート）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、用いて製造される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望するなら、錠剤を適当な方法およびコーティング物質、例えばペンシルバニア州ウエストポイントのコロルコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）から入手可能なＯＰＡＤＲＹＴＭフィルムコーティングシステム（例えば、ＯＰＡＤＲＹＴＭＯＹタイプ、ＯＹ−Ｃタイプ、有機性腸溶性ＯＹ−Ｐタイプ、水性腸溶性ＯＹ−Ａタイプ、ＯＹ−ＰＭタイプおよびＯＰＡＤＲＹＴＭ  Ｗｈｉｔｅ，３２Ｋ１８４００）、を用いてコーティングすることができる。経口投与用の液体調剤は液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態でありうる。液体調剤は普遍的な手段により製薬学的に許容可能な添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースもしくは水素化された食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンもしくはアラビアゴム）；非−水性賦形剤（例えば、アーモンド油、油状エステル類もしくはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて製造することができる。
【０１０８】
非経口投与
非経口投与用には、本発明の方法における使用のための化合物は注射もしくは注入、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射もしくは注入、用にまたは大型丸剤服用量および／または連続的注入での投与用に調合することができる。場合により例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤の如き他の調合剤を含有していてもよい油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤または乳剤を使用することができる。
【０１０９】
経粘膜投与
経粘膜投与は粘膜組織に対する適用に適するいずれかのタイプの調剤または薬用量単位を用いて行われる。例えば、選択された活性剤を頬粘膜に付着性錠剤もしくはパッチ剤で投与することができ、固体の薬用量形態を舌の下に置くことにより舌下投与することができ、ドロップレット剤もしくは鼻噴霧剤として鼻に投与することができ、エアロゾル調剤、非−エアロゾル液体調剤もしくは乾燥散剤の吸入により投与することができ、直腸内もしくはその付近に置くことができ（「経直腸」調剤）、または坐剤、軟膏剤などとして尿道に投与することができる。
【０１１０】
経尿道投与
経尿道投与に関しては、調剤は活性剤および１種もしくはそれ以上の選択された担体または賦形剤、例えば水、シリコーン、ワックス類、石油ゼリー、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、プロピレングリコール（「ＰＧ」）、リポソーム類、糖類、例えばマンニトールおよびラクトース、並びに／または種々の他の物質、を含有する尿道薬用量形態を含んでなりうる。経尿道浸透促進剤を薬用量形態内に含むことができる。適する浸透促進剤の例はジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ＭＳＯ」）、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（「ＰＥＧＭＬ」）、モノラウリン酸グリセロール、レシチン、１−置換されたアザシクロヘプタン−２−オン類、特に１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（カリフォルニア州、アーバインのネルソン・リサーチ・アンド・デベロップメント・カンパニー（Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．）から商標ＡｚｏｎｅＴＭで入手可能である）、ＳＥＰＡＴＭ（マサチュセッツ州、レキシントンのマクロヘム・カンパニー（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ  Ｃｏ．）から入手可能である）、例えばＴｅｒｇｉｔｏｌＴＭ、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９ＴＭおよびＴＷＥＥＮ−８０ＴＭを包含する以上で論じられた界面活性剤、並びにエタノールの如き低級アルカノール類を包含する。
【０１１１】
経直腸投与
経直腸投与は直腸坐剤、クリーム剤、軟膏剤、および液体調剤（浣腸剤）を包含しうる。経直腸分配用の坐剤、クリーム剤、軟膏剤または液体調剤は治療的に有効な量の選択された活性剤および１種もしくはそれ以上の経直腸薬品投与に適する普遍的な無毒の担体を含んでなる。本発明の経直腸薬用量形態は普遍的な方法を用いて製造することができる。経直腸薬用量単位は急速にまたは数時間の期間にわたり崩壊するように製作することができる。完全な崩壊用の時間は約１０分間〜約６時間の範囲内、例えば、約３時間以内、でありうる。
【０１１２】
膣または経膣投与
膣または経膣薬用量形態は膣坐剤、クリーム剤、軟膏剤、液体調剤、ペッサリー剤、タンポン剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧剤を包含しうる。膣または経膣分配用の膣坐剤、クリーム剤、軟膏剤、液体調剤、ペッサリー剤、タンポン剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧剤は治療的に有効な量の選択された活性剤および１種もしくはそれ以上の膣または経膣薬品投与に適する普遍的な無毒の担体を含んでなる。本発明の膣または経膣薬用量形態はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，同上に開示されている普遍的な方法を用いて製造することができる（米国特許第６，５１５，１９８号明細書、第６，５００，８２２号明細書、第６，４１７，１８６号明細書、第６，４１６，７７９号明細書、第６，３７６，５００号明細書、第６，３５５，６４１号明細書、第６，２５８，８１９号明細書、第６，１７２，０６２号明細書、および第６，０８６，９０９号明細書に採用された薬品調剤も参照のこと）。膣または経膣薬用量単位は急速にまたは数時間の期間にわたり崩壊するように製作することができる。完全な崩壊用の時間は約１０分間〜約６時間の範囲内、例えば、約３時間以内、でありうる。
【０１１３】
鼻内または吸入投与
活性剤は鼻内にまたは吸入により投与することもできる。鼻内投与用の組成物は一般的に噴霧剤としてまたはドロップ剤の形態の投与用液体調剤であるが、鼻内投与用の散剤調剤、例えば吸入剤、鼻ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤もしくは軟膏剤または他の適当な調剤を使用することもできる。液体調剤用には、活性剤を液剤、例えば、緩衝されたもしくは緩衝されていない水もしくは等張性食塩水、の中に、または懸濁剤として調合することができる。ある種の態様では、そのような液剤または懸濁剤は鼻分泌物に対して等張性でありそして例えば約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．４または約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．０の範囲にわたるほぼ同じｐＨを有する。緩衝液は生理的に相容性でなければならず、そして例えば燐酸塩緩衝液を包含する。さらに、滴下器、絞り瓶、並びに手動的におよび電気的に作動する鼻内ポンプ分配器を包含するドロップ剤、ドロップレット剤および噴霧剤の作製用の種々の装置を当該技術で入手可能である。鼻粘膜表面との所望する持続的接触によるが、鼻内担体を含有する活性剤は例えば約１０〜約６５００ｃｐｓまたはそれより高い粘度を有する鼻ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤または軟膏剤を包含しうる。そのような担体粘着性調剤は、例えば、アルキルセルロース類および／または当該技術で既知の高粘度の他の生相容性担体をベースとしうる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，同上を参照のこと）。他の成分、例えば防腐剤、着色剤、潤滑性もしくは粘着性の物質または植物油、香料、天然もしくは合成性の植物抽出物、例えば芳香族油類、並びに軟釈剤および粘度増加剤、例えば、グリセロール、を含んで追加の粘度、水分保持性並びに調剤用の快い手触りおよび臭気を与えることができる。吸入用の調剤は、活性剤が担体（例えば、噴射剤）中に可溶性である液剤エアロゾルまたは活性剤が担体および場合により溶媒全体に懸濁もしくは分散されている分散剤エアロゾルのいずれかのエアロゾルとして製造することができる。吸入用の非−エアロゾル調剤は液体、典型的には水性懸濁剤、の形態をとることができるが、水性液剤も使用することもできる。そのような場合には、担体は調剤が正常な体液に対して等張性であるような濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。担体の他に、液体調剤は水並びに／または抗微生物性防腐剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサルおよびそれらの組み合わせ）、緩衝剤（例えば、クエン酸、メタ燐酸カリウム、燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノパルミチン酸ソルビタンおよびそれらの組み合わせ）、および／もしくは懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）およびそれらの組み合わせ）を包含する賦形剤を含有しうる。吸入用の非−エアロゾル調剤は乾燥散剤調剤、特に散剤が約０．１μｍ〜約５０μｍ、例えば���１μｍ〜約２５μｍ、の平均粒子寸法を有する吸入剤、も含有しうる。
【０１１４】
局部調剤
局部調剤は身体表面への適用に適するいずれかの形態であることができ、そして、例え
ば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、液剤、ペースト剤などを含んでなることができ、並びに／またはリポソーム、ミセル、および／または微球を含有するように製造することができる。ある種の態様では、局部調剤はここでは軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤である。
【０１１５】
経皮投与
本発明の化合物は皮膚または粘膜組織を通して普遍的な経皮薬品分配システムを用いて投与することもでき、ここで剤は積層構造（典型的には経皮「パッチ剤」と称する）内に含有されて皮膚に固定される薬品分配装置として機能する。経皮薬品分配は受動拡散を意味することもあり、或いはそれは電気移送、例えば、イオン泳動、を用いて加速することができる。典型的な経皮「パッチ剤」では、薬品組成物は上部裏打ち層の下にある層、すなわち「受器」、の中に含有される。積層構造は１個の受器を含有することができ、または複数の受器を含有することもできる。「一体」システムと称する１つのタイプのパッチ剤では、受器は薬品分配中にシステムを皮膚に固定するために機能する製薬学的に許容可能な接触付着物質の重合体状マトリックスから構成される。適する皮膚接触付着物質の例はポリエチレン類、ポリシロキサン類、ポリイソブチレン類、ポリアクリレート類、ポリウレタン類などを包含するが、それらに限定されない。或いは、薬品−含有受器および皮膚接触付着剤は受器の下に付着剤を有する別個のそして異なる層であり、この場合には受器は上記のように重合体状マトリックスであってもよく、またはそれは液体もしくはヒドロゲル受器であってもよく、またはある種の別の形態をとることもできる。
【０１１６】
鞘内投与
鞘内投与に使用される１つの普遍的なシステムはメドトロニック・インコーポレーション（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）から入手可能なＡＰＴ・イントラセカル（ＡＰＴ  Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）処置システムである。ＡＰＴ・イントラセカルは、腹部皮膚の下に手術により置かれて薬品を鞘内空間内に直接分配する小さいポンプを使用する。薬品はこれも手術により置かれるカテーテルと称する小さい管を通して分配される。薬品は次に下部尿管疾患に関連する感覚および運動信号を送る際に関連する脊椎内の細胞に直接投与されうる。
【０１１７】
膀胱内投与
膀胱内投与の用語はここではその普遍的な意味で膀胱内への薬品の直接分配を意味するために使用される。膀胱内投与に適する方法は、例えば、米国特許第６，２０７，１８０号明細書および第６，０３９，９６７号明細書に見ることができる。
【０１１８】
別の投与形態
本発明の別の薬用量形態は米国特許第６，３４０，４７５号明細書、米国特許第６，４８８，９６２号明細書、米国特許第６，４５１，８０８号明細書、米国特許第５，９７２，３８９号明細書、米国特許第５，５８２，８３７号明細書、および米国特許第５，００７，７９０号明細書に記載されているような薬用量形態を包含する。本発明の別の薬用量形態は米国特許出願番号第２００３０１４７９５２号明細書、米国特許出願番号第２００３０１０４０６２号明細書、米国特許出願番号第２００３０１０４０５３号明細書、米国特許出願番号第２００３００４４４６６号明細書、米国特許出願番号第２００３００３９６８８号明細書、および米国特許出願番号第２００２００５１８２０号明細書に記載されているような薬用量形態も包含する。本発明の別の薬用量形態はＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０４１号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０４０号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０２９号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５１７７号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０３９号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０２／９６４０４号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０２／３２４１６号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／９７７８３号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／５６５４４号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／３２２１７号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９８／５５１０７号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９８／１１８７９号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９７／４７２８５号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９３／１８７５５号パンフレット、およびＰＣＴ特許出願国際公開第９０／１１７５７号パンフレットに記載されているような薬用量形態も包含する。
【０１１９】
調節放出調剤および薬品分配システム
ある種の態様では、本発明の調剤は短期間、急速−補充（ｒａｐｉｄ−ｏｆｆｓｅｔ）、並びに調節放出、例えば、持続放出、遅延放出および拍動放出調剤でありうるが、それらに限定されない。
【０１２０】
持続放出の用語はその普遍的な意味において長期間にわたる薬品の徐々の放出を与えそして必ずしも必要でないが長期間にわたり薬品の実質的に一定の血液レベルをもたらしうる薬品調剤をさす。その期間は１ヶ月間もしくはそれ以上の長さであることができ、そして大型丸剤形態で投与される剤の同じ量より長い放出でなければならない。
【０１２１】
持続放出用には、化合物を化合物に持続放出性質を与える適当な重合体または疎水性物質と共に調合することができる。それ自体で、本発明の方法における使用のための化合物は微粒子の形態で例えば注射により、またはウエファー剤もしくはディスク剤の形態で移植により投与することができる。
【０１２２】
本発明の好ましい態様では、式Ｉのニコチンアミド化合物は、単独でまたはスタチンと組み合わされて、患者に持続放出調剤を用いて投与される。
【０１２３】
遅延放出の用語はここでは普遍的な意味で薬品投与後のある程度の経過後に薬品の最初の放出を与えそして必ずしも必要ではないが約１０分間〜約１２時間までの遅れを包含する薬品調剤をさす。
【０１２４】
拍動放出の用語はここでは普遍的な意味で薬品投与後に薬品の拍動血漿特徴を生ずるような方法での薬品の放出を与える薬品調剤をさす。
【０１２５】
即時放出の用語はここでは普遍的な意味で薬品投与直後に薬品の放出を与える薬品調剤をさす。
【０１２６】
ここで使用される短期間は薬品投与後の約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、約２０分間、または約１０分間までのそしてそれらを包含するいずれかの期間をさす。
【０１２７】
ここで使用される急速−補充は薬品投与後の約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、約２０分間、または約１０分間までのそしてそれらを包含するいずれかの期間をさす。
【０１２８】
投薬
本発明の化合物の治療的に有効な量または服用量は、患者の年令、性別および体重、患者の最近の医学的症状並びに処置されるリポ蛋白質異常の性質に依存するであろう。熟練技術者はこれらのおよび他の因子により適切な薬用量を決めることができるであろう。
【０１２９】
本発明の化合物の適切な服用量は１日当たり約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば１日当たり０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば
約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、の範囲内でありうる。服用量は単一薬用量でまたは複数薬用量で、例えば１日当たり１〜４回もしくはそれ以上で、投与することができる。複数薬用量が使用される場合には、各薬用量の量は同一もしくは相異なりうる。例えば、１日当たり１ｍｇの服用量は、投薬間に約１２時間の間隔をあけた２回の０．５ｍｇ服用量として投与することができる。
【０１３０】
１日当たりに投薬される化合物の量は毎日、１日おき、２日目毎、３日目毎、４日目毎、５日目毎などで投与することができる。例えば、１日おきの投与では、１日当たり５ｍｇで月曜日に始まり、その後の第１回に１日当たり５ｍｇが水曜日に投与され、その後の第２回に１日当たり５ｍｇが金曜日に投与されるなどである。
【０１３１】
本発明の方法における使用のための化合物は単位薬用量形態に調合することができる。用語「単位薬用量形態」は処置を受ける患者用に単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は場合により適当な製薬学的担体と組み合わされて所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。単位薬用量形態は単一の１日服用量または複数の１日服用量（例えば、１日当たり約１〜４回もしくはそれ以上の回数）用でありうる。複数の１日服用量が使用される場合には、単位薬用量形態は各服用量に関して同一もしくは相異なりうる。
【０１３２】
同等物
当業者は、ここに記載された具体的な工程、態様、請求項、および実施例の多くの同等物を認識しておりまたは日常的な実験を用いずに確認しうるであろう。そのような同等物は本発明の範囲内であると考えられそしてここに添付された請求項により包括されていた。例えば、反応時間、反応規模／容量、並びに実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、および還元／酸化剤などを包含する反応条件における変更は、当該技術で認識される変更と共にそして日常的な実験を用いずに、本出願の範囲内にあることは理解すべきである。
値および範囲、例えば、患者集団の年令、薬用量、および血液レベル、がここで示される場合にはこれらの値および範囲により包括される全ての値および範囲は本発明の範囲内に包括されると意味することを理解すべきである。さらに、これらの範囲に入る全ての値、並びに値の範囲の上限または下限も本出願により意図される。
【０１３３】
参考文献の引用
本出願全体を通して引用された全ての参考文献、発行された特許、および公開された特許出願の内容は引用することにより本発明の内容となる。ここに記載されている化合物のいずれの使用でも本発明の範囲内にありそして本発明により包括されることが意図されそしてここでは全ての目的のために明白に本発明の内容となることを理解すべきである。
【実施例】
【０１３４】
発明の例示
本発明を以下の実施例によりさらに説明し、それらはさらなる限定であるとみなすべきでない。ここに記載される実験に関して、ＭＮＡは塩化１−メチルニコチンアミドをさす。
【０１３５】
実施例１：短期間使用後のＭＮＡの抗−アテローム発生影響
ＭＮＡの抗−アテローム発生影響を２０人の異常脂血症および心臓病患者において検討した。登録基準は、ＴＧの高いレベル（〜２５０ｍｇ／ｄｌ）および／または総コレステロール（ＴＣ）の高いレベル（＞２００ｍｇ／ｄｌ）であった。患者の平均年令は５７．５才（範囲３７−８１才）であった。登録された患者は２群である異常脂血症患者（４人の患者）および急性心不全（心筋梗塞）後の異常脂血症患者（１２人の患者）に分けられた。患者をＭＮＡで２週間にわたり処置した。ＭＮＡは経口的に１日３回、食後に１個のカプセル剤（３０ｍｇのＭＮＡ）で投与された。１６人の患者が臨床試験を完了した。
【０１３６】
ＴＣ、ＴＧ、およびＨＤＬの血漿レベルを基線および２週間の治療後に測定した。ＬＤＬのレベルは（高いＴＧレベルのために）それが可能である場合において測定した。
【０１３７】
基線および２週間目の測定間でＭＮＡがＴＣ（２４８対２１２ｍｇ／ｄｌ）（−１４．５０％）およびＴＧ（４０９対２１６ｍｇ／ｄｌ）（−４７．２％）を低下させたことが見出された。異常脂血症患者の群では２週間の治療後にＨＤＬの実質的な上昇が観察された。急性心不全（心筋梗塞）後の異常脂血症患者の群では２週間の治療後にＨＤＬの上昇は観察されなかった。ＴＧ／ＨＤＬ比の有意な低下（９．６０対５．２５）が観察された。
【０１３８】
この試験の結果は表ＩおよびＩＩに示されている。患者番号１−４は異常脂血症であった。患者番号５−１６は急性心不全（心筋梗塞）後の異常脂血症患者であった。
【０１３９】
【表１】
0005490409.tif 000004
【０１４０】
【表２】
0005490409.tif 000005
【０１４１】
実施例２：長期間使用後のＭＮＡの抗−アテローム発生影響
ＭＮＡの抗−アテローム発生影響を２人の異常脂血症において検討した。登録基準は、ＴＧの高いレベル（≧２５０ｍｇ／ｄｌ）および／または総コレステロール（ＴＣ）の高いレベル（≧２００ｍｇ／ｄｌ）であった。患者をＭＮＡで１３ヶ月間にわたり処置した。ＭＮＡは経口的に１日２回（５０ｍｇのＭＮＡ）食後に投与された。
【０１４２】
ＴＣ、ＴＧ、およびＨＤＬの血漿レベルを基線および治療中に測定した。ＬＤＬのレベルを（高いＴＧレベルのために）それが可能である場合において測定した。
【０１４３】
これらの患者においてＭＮＡがＴＣおよびＴＧレベルを有意に低下させたことが見出された。数ヶ月間だけの治療後にＨＤＬレベルの上昇が観察された。また、ＴＧ／ＨＤＬ比の低下も観察された。この試験の結果は表ＩＩＩ−ＶＩに示されている。
【０１４４】
【表３】
0005490409.tif 000006
【０１４５】
【表４】
0005490409.tif 000007
【０１４６】
【表５】
0005490409.tif 000008
【０１４７】
【表６】
0005490409.tif 000009
【０１４８】
実施例３：１回投与後のＭＮＡの抗−アテローム発生影響
１回投与後のＭＮＡの抗−アテローム発生影響も異常脂血症において検討した。患者を１００ｍｇのＭＮＡで処置した。ＴＣ、ＴＧ、およびＨＤＬの血漿レベルを基線並びに１および３時間後に測定した。ＬＤＬのレベルは高いＴＧレベルのために測定されなかった。ＭＮＡが基線および投与後測定の間でＴＧを低下させた（５９６対４７９ｍｇ／ｄｌ）ことが見出された。ＨＤＬの上昇（２４．８対２９．０ｍｇ／ｄｌ）が投与後に観察された。ＴＧ／ＨＤＬ比の有意な低下（２４．０対１６．５）が観察された。
【０１４９】
結果は表ＶＩＩに示されている。
【０１５０】
【表７】
0005490409.tif 000010
【０１５１】
実施例４：高トリグリセリド血症のラットモデルにおけるＭＮＡ効果
高−フルクトース飼料が与えられたラットは人間における代謝症候群に似ている高トリグリセリド血症、インスリン耐性および中程度の高血圧症異常を発生する（Ｂｏｅｈｍ  ａｎｄ  Ｃｌａｕｄｉ−Ｂｏｅｈｍ，Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ
Ｓｕｐｐｌ．２００５；２４０：３−１３）。高トリグリセリド血症の動物モデルにおける１−メチルニコチンアミドの影響を示すために、ウィスターラットを３群に無作為に分けた（Ｂａｒｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐ．２００５；５７  Ｓｕｐｐｌ：１２７−３７参照）。１群には対照飼料（基本的ＡＩＮ９３）を８週間にわたり与え、第２群には６０％フルクトースが補充されたＡＩＮ９３飼料を与え、そして第３群には６０％フルクトースが補充されたＡＩＮ９３飼料を与え、最後の４週間にわたり（高トリグリセリド血症が完全に発現した後に）１００ｍｇ／ｋｇのＭＮＡでさらに処置しそして飲料水を与えた。実験の終了時にラットに麻酔をかけ、そして血液を吸引しそして抗凝血処置した。血漿中のトリグリセリドレベルを標準的な分光光度法技術により市販のキットを用いて測定した。実験を次に１０ｍｇ／ｋｇのＭＮＡを用いて繰り返し、それ
は同様な結果を与えた。
【０１５２】
この実験の結果は、図１に示されているように、１−メチルニコチンアミドが高トリグリセリド血症飼料が与えられたラットにおいてトリグリセリドレベルを低下させることを示す。
【０１５３】
実施例５：アテローム保護のマウスモデルにおけるＭＮＡ効果
例えばアポＥおよびＬＤＬ受容体二重ノックアウトマウスの如きアテローム硬化症の遺伝子標的動物モデル（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９４；９１：４４３１−４４３５；Ｂｏｎｔｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  １９９７；１７：２３３３−２３４０）はアテローム発生の独特のモデルを代表する。
【０１５４】
方法
動物
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ背景上の雌アポＥ／ＬＤＬＲ−／−マウスを実験用に使用した。実験はヨーロッパ委員会の動物管理および処置に関する指針（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ
Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ）に従い行われそして地方動物倫理委員会（Ｌｏｃａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により承認された。アポＥ／ＬＤＬＲ−／−マウスに標準的な食事を与えた。ＭＮＡを２ヶ月間にわたり与え（１００ｍｇ／ｋｇ、生後４−６月のアポＥ／ＬＤＬＲ−／−マウス）そしてＭＮＡの影響をプラセボ−処置マウスと比べた。マウスの各群（対照およびＭＮＡ）においてｎ＝５である。
【０１５５】
アテローム硬化症の定量化
アテローム硬化症の発現を、前記（Ｊａｗｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ；２００６；３６：１４１−６）のように、断面（大動脈根）、反対側（全大動脈）分析により測定しそして半自動的に定量化した。簡単に述べると、心臓および全大動脈を燐酸塩緩衝食塩水により洗浄し、次に心臓および全大動脈を取り出した。心臓および上行大動脈をＯＣＴ化合物の中に埋め込みそして瞬間−凍結した。１０個のマイクロメートル−厚さの凍結標本を切断しそして４％パラホルムアルデヒド中での固定後にマイヤーズ・ヘマトキシリン（Ｍｅｙｅｒ’ｓ  ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）およびオイル・レッド−Ｏ（ｏｉｌ  ｒｅｄ−Ｏ）で染色しそして病変面積を半自動的に各スライド中でＬＳＭ・イメージ・ブロウサー・ソフトウエア（ＬＳＭ  Ｉｍａｇｅ  Ｂｒｏｗｓｅｒ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて測定した。
【０１５６】
この実験の結果は、図２に示されているように、１−メチルニコチンアミドがアポＥ／ＬＤＬＲ−／−マウスにおいてアテローム硬化症進行を遅らせることを示す。
【０１５７】
実施例６：ＭＮＡとスタチン類との同時投与の安全性
シムバスタチン（１０−２０ｍｇ／日）を用いる永続療法に関する１０人の患者（４人の女性および６人の男性、年令３８−７９才）の群を試験用に選択した。シムバスタチンの他に、各患者はＭＮＡを９０ｍｇ／ｋｇの１日服用量で６週間にわたり摂取した。臨床上の化学的パラメーターを３回の医師の往診であるＭＮＡ投与の２週間前、直前および６週間後に監視した。患者試験に基づき、シムバスタチンとのＭＮＡ同時投与の結果として負の影響は観察されなかった。臨床上の化学的パラメーター、特に肝臓酵素であるＡＳＴおよびＡＬＴ、クレアチニン、ウレア、グルコース並びにホモシステイン、も測定精度内で変化しなかった。
【０１５８】
この試験は、スタチン類とのＭＮＡ同時投与がいずれかの悪性の相乗的な影響をもたら
さないことを示す。
【０１５９】
実施例７：スタチン類を用いる永続療法に対する患者におけるリポ蛋白質特徴の修正における長期間のＭＮＡ使用
シムバスタチンまたはアトルバスタチン（１０−２０ｍｇ／日）を用いる永続療法に関する８人の患者（５人の女性および３人の男性、年令５９−８５才）の群を試験用に選択した。ＭＮＡを９０−１８０ｍｇの１日服用量で３〜４２ヶ月間の期間にわたり同時投与した。各患者に関するリポ蛋白質レベルを１〜３ヶ月毎に監視した。一般的に、ＭＮＡの長期間同時投与はトリグリセリド（ＴＧ）レベルの低下をもたらした。変化は患者毎に−５％〜−４２％の限度内で変動した。ＬＤＬにおける適切な変化は−１２％〜＋１７％以内でありそしてＨＤＬにおいては−６％〜＋３７％以内であった。ＨＤＬにおける特に顕著な上昇が低い出発ＨＤＬレベル（＜４０ｍｇ／ｄｌ）の患者において観察された。
【０１６０】
この実施例は、ＭＮＡとスタチン類との長期間同時投与がＴＧの低下およびＨＤＬの上昇をもたらすことを示す。この試験に関係した患者や医師のいずれもＭＮＡ同時投与に関連しうるスタチン使用からの負の副作用を申し出なかった。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１】図１はＭＮＡが高トリグリセリド血症飼料が与えられたラットにおいてトリグリセリドレベルを低下させることを示す。
【図２】図２はＭＮＡがアポＥ／ＬＤＬＲ−／−マウスにおいてアテローム硬化症進行を遅らせることを示す。
【図１】
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【図２】
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