(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粉フェノフィブレートと、界面活性剤と、可溶化補助剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有するフェノフィブレート組成物であって、
６０重量％以上の量のフェノフィブレートを含有し、
フェノフィブレートのバイオアベイラビリティに対する食物作用を軽減しつつ、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症または高脂血症を治療するための、組成物であり、
該組成物が、
（ａ）中性核；
（ｂ）中性核を取り囲む、活性層；および
（ｃ）外層
を含んでなる顆粒の形態にあり、
ここで、前記活性層は微粉フェノフィブレート、界面活性剤および可溶化補助剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなり、かつ、前記組成物の溶解特性が、０．０２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムを含む水から構成される溶解媒体中、欧州薬局方に従い５分で１０％未満、２０分で約８０％を超えるというものであり、前記外層がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクを含んでなる、組成物。
【請求項２】
フェノフィブレートのバイオアベイラビリティが、高脂肪含有食を摂っている患者でも絶食患者でも同等である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
フェノフィブレートのバイオアベイラビリティが、その５０％を脂肪からとする少なくとも８００〜１０００カロリーを摂っている患者でも絶食患者でも同等である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
フェノフィブレートのバイオアベイラビリティが、治療的生活習慣改善食を摂っている患者でも絶食患者でも同等である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの見かけの粘度が２．４〜１８ｃＰの間である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの見かけの粘度が２．４〜３．６ｃＰの間である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
組成物の重量に対して７０重量％以上の量のフェノフィブレートを含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
組成物の重量に対して７５重量％以上の量のフェノフィブレートを含有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン２０モノオレイン酸ソルビタン、モノデカン酸ソルビン、ステアリン酸スクロースおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記界面活性剤が、フェノフィブレートの重量に対して１〜１０重量％の間に相当する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、フェノフィブレートの重量に対して３〜５重量％の間に相当する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
フェノフィブレート／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの質量比が５／１〜１５／１の間である、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項１３】
前記可溶化補助剤が、組成物の２〜１５重量％の間に相当する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記可溶化補助剤が、組成物の５〜１２重量％の間に相当する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも希釈剤、消泡剤、またはα−（トリメチルシリル）−γ−メチルポリ［オキシ（ジメチルシリレン）］と二酸化ケイ素の混合物、または滑沢剤をさらに含有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
フェノフィブレート粒子の平均サイズが、１５μｍ未満である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
フェノフィブレート粒子の平均サイズが、８μｍ未満である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
溶解特性が、０．０２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムを含む水から構成される溶解媒体中、欧州薬局方に従い５分で１０％未満、２０分で９０％を超えるというものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
２０重量％未満の中性核、６０重量％を超える微粉フェノフィブレート、２０重量％未満の可溶化補助剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および３重量％を超える界面活性剤を含んでなる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、見かけの粘度が３ｃＰ、６ｃＰもしくは１５ｃＰのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物の中から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記外層が、１／１〜５／１の間のヒドロキシプロピルメチルセルロース／タルクの質量比を含んでなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、食物作用（food effect）が実質的にないフェノフィブレート（fenofibrate）含有医薬組成物に関する。
【０００２】
フェノフィブレートは、成人内因性高脂血症、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症の治療において推奨されている。一日に３００〜４００ｍｇのフェノフィブレート処置により、コレステロール血を２０〜２５％減少させることができ、トリグリセリド血を４０〜５０％減少させることができる。
【０００３】
フェノフィブレートの主要な血漿中代謝産物はフェノフィブリン酸である。血漿からのフェノフィブリン酸の排除の半減期は、２０時間のオーダーである。血漿中でこれが最大濃度に達するのは、平均して医薬品摂取の５時間後である。血漿中平均濃度は、一日につき３００ｍｇ用量のフェノフィブレートに対して１５マイクログラム／ｍｌのオーダーである。このレベルは治療を通じて一定である。
【０００４】
フェノフィブレートは、極めて水溶性の低い有効成分であり、その消化管における吸収は限られている。
【０００５】
その水に対する親和性の乏しさ、とその疎水性ゆえに、フェノフィブレートは、絶食条件下よりも食物摂取後のほうがはるかによく吸収される。この現象は「食物作用」と呼ばれ、特に高脂肪食条件と絶食条件でフェノフィブレートの吸収を比較する場合に重要である。
【０００６】
この食物作用の主な欠点は、フェノフィブレート治療を受ける患者が食物摂取を管理しなければならないので、治療のコンプライアンスが得にくいということである。やはり、フェノフィブレートは高脂肪食条件でよく吸収されるので、通常は脂肪食の後に摂取される。従って、これらの治療条件は低脂肪食を励行しなければならない高脂血症または高コレステロール血症の治療を受けている患者には採用されない。
【０００７】
このような食物作用を制限する方法として、フェノフィブレートの溶解度または可溶化速度を高め、それにより食事療法を問わずに良好な消化吸収に至らせるというものがある。
【０００８】
フェノフィブレートの可溶化速度を高めるため、有効成分の微粉化、界面活性剤の添加、およびフェノフィブレートと界面活性剤との共微粉化といった種々のアプローチが探索されてきた。
【０００９】
特許ＥＰ２５６９３３号はフェノフィブレート顆粒を記載しており、ここでは、バイオアベイラビリティを向上させるためにフェノフィブレートが微粉化されている。結晶性フェノフィブレート微粒子は粒径５０μｍ未満である。用いる結合剤はポリビニルピロリドンである。この文書では、メタクリルポリマー、セルロース誘導体およびポリエチレングリコールのような別のタイプの結合剤が示唆されている。ＥＰ２５６９３３の実施例に記載されている顆粒は、有機溶媒を用いた方法によって得られる。
【００１０】
特許ＥＰ３３０５３２号は、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤との共微粉化によりフェノフィブレートのバイオアベイラビリティを向上させることを提案している。この共微粉末は、次に、粉末の流動能力を向上するため、また、ゼラチンカプセルへの変換を容易にするために、湿式造粒法により顆粒化される。この共微粉化により、ＥＰ２５６９３３に記載のフェノフィブレートの使用に比べてバイオアベイラビリティを著しく向させることができる。ＥＰ３３０５３２に記載されている顆粒には、結合剤としてポリビニルピロリドンが含まれる。
【００１１】
この特許は、界面活性剤の利用、微粉化の利用、あるいは界面活性剤と微粉フェノフィブレートを組み合わせた利用に比べて、フェノフィブレートと固体界面活性剤との共微粉化が、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティを著しく改善することを教示している。
【００１２】
特許ＷＯ９８／３１３６１号は、水分散性不活性支持体微粉フェノフィブレート、親水性ポリマー、および任意の界面活性剤に付着させることにより、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティを向上させることを提案している。ポリビニルピロリドンと確認されるこの親水性ポリマーは、上記の組成物の少なくとも２０重量％に相当する。
【００１３】
この方法により、フェノフィブレートの溶解速度、またそのバイオアベイラビリティの向上が可能になる。しかしながら、この特許の製造方法は完全に満足できるものではなく、それは、ＰＶＰおよび他の賦形剤を相当量使用する必要があるからである。該特許出願に示された実施例は、質量比として表わされたわずか１７．７％のフェノフィブレートを含んでいるに過ぎない組成物ということになる。このようにフェノフィブレート質量比が低いことから、非常に大きな最終形態となり、このため、所望量のフェノフィブレートを投与することが困難となるか、あるいは２錠の投与となる。
【発明の概要】
【００１４】
本発明では、結合剤および可溶化補助剤として使用されるセルロース誘導体を、微粉フェノフィブレートおよび界面活性剤を含有する組成物に配合することにより、フェノフィブレートおよび界面活性剤の共微粉末を含む組成物よりも高いバイオアベイラビリティが得られることが見出された。さらにまた、本発明の医薬組成物により、より高い用量の微粉フェノフィブレートを含有する先行技術の処方物に匹敵するバイオアベイラビリティが得られることも判明した。
【００１５】
より詳しくは、本発明の微顆粒を、液相中でフェノフィブレート、界面活性剤および結合性セルロース誘導体をともに混合し、その後、この液相を中性核に噴霧することによって製造した場合にフェノフィブレートのバイオアベイラビリティが高まることが認められた。
【００１６】
実際には、セルロース誘導体と界面活性剤を双方とも、微粉フェノフィブレートの微粒子が懸濁している液相に溶解させる。
【００１７】
従って、中性核に噴霧した後に蒸発させることで懸濁液から溶媒を除去する際に、セルロース誘導体と界面活性剤双方の分子がフェノフィブレート微粒子上に直接吸着される。この現象により、極めて均一な再分離が得られ、フェノフィブレート微粒子とこれらの分子の間で極めて密接な接触が作り出され、これにより胃腸管液中でのよりよい可溶化をもたらし、フェノフィブレートの吸収がよくなり、また、上述のような食物作用の軽減に寄与する。
【００１８】
よって、本発明の医薬組成物は患者に投与した場合に、先行技術の処方物よりも食物作用が少ない、すなわち、本発明の処方物は高いバイオアベイラビリティを達成するために患者内の食物の存在に対する依存性が小さいことが見出された。例えば、先行技術のフェノフィブレート処方物は、高いバイオアベイラビリティを達成するには食物とともに摂取しなければならない。本発明者らは、患者内の食物の存在にほとんど依存せずに高いバイオアベイラビリティを達成するフェノフィブレート組成物を予期せずして発見した。
【００１９】
よって、本発明はまた、フェノフィブレートの取り込みの際の食物の作用の実質的軽減、すなわち、食物作用の実質的軽減をもたらすために投与することができるフェノフィブレートの医薬組成物にも関する。
【００２０】
このような医薬組成物は、食物条件にほとんど依存しないという利点を提供する。このような組成物は、食事の性質に関して見られる、また、摂食条件と絶食条件との間で見られるバイオアベイラビリティの違いを実質的に軽減する、または排除する。
【００２１】
実際、食物は薬物のバイオアベイラビリティを変化させ、臨床上有意な結果を有する場合がある。食物は、胃が空になるのを遅らせる、胆汁の流れを刺激する、胃腸（ＧＩ）ｐＨを変化させる、内臓の血流を高める、薬剤物質の管腔内代謝を変化させる、および投与形または薬剤物質と物理的または化学的に相互作用することをはじめ、種々の手段によってバイオアベイラビリティを変化させることができる。バイオアベイラビリティに対する食物作用は一般に、先行技術のフェノフィブレート処方物において提案されているように、食物摂取後間もなく薬品を投与する場合に最大となる。食事の中の栄養素およびカロリー含量、食事量、および食事の温度は、薬品移行時間、管腔内での溶解、薬剤の浸透性、および全身のアベイラビリティに影響を及ぼすようなＧＩ管での生理学的変化を引き起こし得る。一般に、総カロリーおよび脂肪含量が高い食事はＧＩの生理に影響を及ぼす可能性が高く、それにより、薬剤物質または薬品のバイオアベイラビリティにより大きな作用をもたらす。特に、フェノフィブレートは、高脂肪食を摂ることができない患者に対してコレステロール管理のために処方される。従って、高脂肪食とともに投与する必要のないフェノフィブレート組成物の必要性がある。本発明は、先行技術のフェノフィブレート処方物とは異なり、食物の存在とは無関係に高いバイオアベイラビリティを達成する。
【００２２】
最後に、水溶性結合剤の外層を付加することで、次のような限界を持つ新たなin vivo特性が得られる：２重量％ポリソルベート８０を含む水から構成される溶解媒体または０．０２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムを含む水から構成される溶解媒体中、欧州薬局方（the European Pharmacopoeia）に従って７５ｒｐｍでの回転翼法を用いて測定した場合に５分で１０％未満、２０分で８０％を超える。
【００２３】
従って、本発明は、液相に用いる溶媒を除去した後に緊密に会合するようになった微粉フェノフィブレート、界面活性剤および結合性セルロース誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明の目的は、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティに対する食物作用を軽減しつつ、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症または高脂血症を治療するための薬剤の製造のための、微粉フェノフィブレートと、界面活性剤と、可溶化補助剤としての結合性セルロース誘導体とを含有するフェノフィブレート組成物であって、６０重量％以上の量のフェノフィブレートを含有する組成物の使用にある。
【発明の具体的説明】
【００２５】
「フェノフィブレートのバイオアベイラビリティに対する食物作用を軽減しつつ」とは、その組成物の投与後のフェノフィブレートのバイオアベイラビリティが、患者が摂取した食物量に応じて有意に異ならないということ、特に、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティに対する、患者が摂取した食物の作用がリパンシル(Lypanthyl)（商標）またはトリコール(Tricor)（商標）で見られるものよりも有意に低いということを意味するものと理解される。
【００２６】
本発明のさらなる目的は、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティが、高脂肪含有食を摂っている患者でも絶食患者でも同等であることを特徴とする、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティに対する食物作用を軽減しつつ、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症または高脂血症を治療するための薬剤の製造のための、微粉フェノフィブレート、界面活性剤および可溶化補助剤としての結合性セルロース誘導体を含有するフェノフィブレート組成物であって、６０重量％以上の量のフェノフィブレートを含有する組成物の使用にある。
【００２７】
本発明のさらなる目的は、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティが、その５０％を脂肪からとする少なくとも８００〜１０００カロリーを摂っている患者でも絶食患者でも同等であることを特徴とする、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティに対する食物作用を軽減しつつ、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症または高脂血症を治療するための薬剤の製造のための、微粉フェノフィブレート、界面活性剤および可溶化補助剤としての結合性セルロース誘導体を含有するフェノフィブレート組成物であって、６０重量％以上の量のフェノフィブレートを含有する組成物の使用にある。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティが、治療的生活習慣改善食を摂っている患者でも絶食患者でも同等であることを特徴とする、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティに対する食物作用を軽減しつつ、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症または高脂血症を治療するための薬剤の製造のための、微粉フェノフィブレート、界面活性剤および可溶化補助剤としての結合性セルロース誘導体を含有するフェノフィブレート組成物であって、６０重量％以上の量のフェノフィブレートを含有する組成物の使用にある。
【００２９】
本発明の組成物は顆粒を含有するゼラチンカプセルとして提供するのが有利である。これらの顆粒は、特に、界面活性剤、可溶化結合性セルロース誘導体および微粉フェノフィブレートを懸濁状態で含有する水溶液を噴霧することによる中性核上でのアセンブリ（assemly）によって製造することができる。
【００３０】
例えば、本発明の医薬組成物は
（ａ）中性核；および
（ｂ）中性核を取り囲む活性層
を含んでなる顆粒の形態にある組成物であって、
前記中性核がラクトース、マンニトール、スクロースとデンプンの混合物、または他のいずれかの許容される糖を含んでよく、前記活性層が微粉フェノフィブレート、界面活性剤および結合性セルロース誘導体を含んでなる組成物を含み得る。
【００３１】
あるいは例えば、本発明の医薬組成物は、（ａ）中性核；（ｂ）中性核を取り囲む、活性層；および（ｃ）外層を含み、この活性層が微粉フェノフィブレート、界面活性剤および結合性セルロース誘導体を含んでなる即放性フェノフィブレート組成物を含み得る。
【００３２】
本発明の医薬組成物は高い割合のフェノフィブレートを含むことから、先行技術の処方物よりも大きさが小さい処方物が提供でき、この本発明の組成物は投与が容易となる。さらに、本発明の医薬組成物は、より高い用量のフェノフィブレートの先行技術の処方物に匹敵するバイオアベイラビリティを提供する。よって、本発明の組成物は先行技術の処方物に優る利点を提供する。例えば、フェノフィブレートを１３０ｍｇしか含まない本発明の処方物が、摂食条件および絶食条件下、単回投与または複数回投与でフェノフィブレート２００ｍｇを含有する先行技術の処方物に匹敵するバイオアベイラビリティを有する。
【００３３】
フェノフィブレートの量は組成物の重量に対して６０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、いっそうより好ましくは７５重量％以上である。
【００３４】
本発明では、フェノフィブレートを界面活性剤とともに共微粉化しない。そうではなく、それを単独で微粉化した後、界面活性剤、および可溶化補助剤である結合性セルロース誘導体と合わせる。
【００３５】
界面活性剤は室温で固体または液体の、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（商標）８０（ポリオキシエチレン２０モノオレイン酸ソルビタン）、Montane（商標）２０（モノデカン酸ソルビン）またはステアリン酸スクロースなどの界面活性剤から選択し、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００３６】
フェノフィブレート／ＨＰＭＣ比は好ましくは５／１〜１５／１の間である。
界面活性剤はフェノフィブレートの重量に対して約１〜１０％の間、好ましくは約３〜５重量％の間に相当する。
【００３７】
結合性セルロース誘導体は、組成物の約２〜１５重量％の間、好ましくは約５〜１２重量％の間に相当する。
好ましくは、ファルマコート  ６０３(Phamacoat 603)（商標）のような、その見かけの粘度が２．４〜１８ｃＰの間、いっそうより好ましくは約約２．４〜３．６ｃＰの間であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを選択する。
【００３８】
フェノフィブレート粒子の平均サイズは１５μｍ未満、好ましくは１０μｍ、いっそうより好ましくは８μｍ未満である。
【００３９】
本発明の組成物はまた、希釈剤、例えばラクトース、消泡剤、例えばDimethicone（商標）α−（トリメチルシリル）−γ−メチルポリ［オキシ（ジメチルシリレン）］およびSimethicone（商標）（α−（トリメチルシリル）−γ−メチルポリ［オキシ（ジメチルシリレン）］と二酸化ケイ素の混合物）、または滑沢剤、例えばタルクもしくはAerosil（商標）のようなコロイド状二酸化ケイ素などの少なくとも１種の賦形剤も含有してよい。
【００４０】
消泡剤は、組成物の約０〜１０重量％の間、好ましくは約０．０１〜５重量％の間、いっそうより好ましくは約０．１〜０．７重量％の間に相当し得る。
滑沢剤は、組成物の約０〜１０重量％の間、好ましくは約０．１〜５重量％の間、いっそうより好ましくは約０．２〜０．６重量％の間に相当し得る。
【００４１】
本発明の組成物はまた、水溶性結合剤の外被または外層を含んでもよい。この外層の水溶性結合剤は、組成物の約１〜１５重量％の間、好ましくは約１〜８重量％の間、いっそうより好ましくは約２〜４重量％の間に相当する。この水溶性結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルセルロース、またはその混合物が挙げられる。しかしながら、当業者ならば、外層中で水溶液結合剤として使用可能な他の物質が分かるであろう。
【００４２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは、例えばファルマコート(Pharmacoat)６０６（商標）または粘度が異なる様々な等級の混合物など、見かけの粘度が３〜１５ｃＰの間であるものが選択される。外層におけるＨＰＭＣの量は粘度に反比例する。溶解特性において特許請求された特性を得るための水溶性結合剤の量の決定は、当業者に範囲内である。
【００４３】
外層はまた、滑沢剤、例えばタルクのような１種以上の賦形剤を含んでもよい。滑沢剤は、組成物の約０〜１０重量％の間、好ましくは約１〜５重量％の間、いっそうより好ましくは約１〜２重量％の間に相当し得る。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、有利には、フェノフィブレート用量５０〜３００ｍｇの間、好ましくは１３０〜２００ｍｇの間に相当する量、より好ましくは２００ｍｇ相当の顆粒からなる。
【００４５】
よって、本発明のさらなる目的は、
（ａ）中性核；
（ｂ）中性核を取り囲む活性層；および
（ｃ）外層
を含んでなる顆粒の形態にある、即放性フェノフィブレート組成物であって、
前記活性層が微粉フェノフィブレート、界面活性剤および結合性セルロース誘導体を含んでなり；前記組成物の溶解特性が、０．０２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムを含む水から構成される溶解媒体中、欧州薬局方に従い５分で１０％未満、２０分で８０％を超えるというものである。
【００４６】
本発明のさらなる目的は、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティに対する食物作用を軽減しつつ、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症または高脂血症を治療するための薬剤の製造のためのこの組成物の使用にある。
【００４７】
「外層」としては、活性層（Ｂ）でコーティングされた中性核（Ａ）に適用される外被を意味する。このコーティングは１層または数層からなってよい。
この外層は水溶性結合剤を含んでもよい。
【００４８】
この外層の水溶性結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。しかしながら、当業者ならば、この外層において結合性セルロース誘導体として使用可能な他の物質も分かるであろう。
【００４９】
この外層では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの中でも、ファルマコート６０３（商標）のような見かけの粘度が３ｃＰであるもの、またはファルマコート６０６（商標）のような見かけの粘度が６ｃＰであるもの、またはファルマコート６１５（商標）のような見かけの粘度が１５ｃＰであるヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく選択される。
【００５０】
この外層はさらにタルクを含んでもよい。この場合、ＨＰＭＣ／タルクの質量比は、好ましくは、１／１〜５／１の間である。
【００５１】
さらに、本発明は、２重量％ポリソルベート８０を含む水から構成される溶解媒体または０．０２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムを含む水から構成される溶解媒体中、欧州薬局方に従って７５ｒｐｍでの回転翼法を用いて測定した場合に５分で１０％未満、２０分で８０％を超える新たなin vivo溶解特性を有する、フェノフィブレートを含んでなる組成物を提供する。
【００５２】
本発明の組成物は、有利には、０．２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムを含む水から構成される溶解媒体中、欧州薬局方に従って７５ｒｐｍでの回転翼法を用いて測定した場合に５分で５％未満、２０分で９０％を超える溶解特性を有する。
【００５３】
本発明はまた、これらの顆粒を製造するための方法に関し、その組成物は上記の通りである。この方法では有機溶媒を用いない。
これらの顆粒は中性核上でのアセンブリにより製造される。
【００５４】
中性核の粒子サイズは、２００〜１０００ミクロンの間、好ましくは４００〜６００ミクロンの間である。中性核は組成物の約１〜５０重量％の間、好ましくは約１０〜２０重量％の間、いっそうより好ましくは約１４〜１８％の間に相当し得る。
【００５５】
このアセンブリは、糖コーティングパン、有孔コーティングパンまたは流動空気床、好ましくは流動空気床で行われる。
【００５６】
中性核上でのアセンブリは、界面活性剤、可溶化結合性セルロース誘導体、および微粉フェノフィブレートを懸濁状態で含む水溶液を噴霧した後、所望により、水溶性結合剤を含む水溶液を噴霧することによって行われる。
本発明を以下の実施例に、非限定例として説明する。
【実施例】
【００５７】
実施例１：顆粒
１Ａ）微顆粒（ＸＦＥＮ１７３５）
この微顆粒は、中性核上に微粉フェノフィブレートの水性懸濁液を噴霧することにより得られる。組成を下表に示す。
【００５８】
【表１】
0005490354.tif 000002
【００５９】
in vitro溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム０．１Ｎを８ｍｌ／分の流速で用いる連続フローセル法に従って測定した。時間の関数としての溶解産物の割合％を、先行技術の処方物である１５  リパンシル２００Ｍと比較して、下表に示す。
【００６０】
【表２】
0005490354.tif 000003
【００６１】
処方物１Ａは、リパンシル２００Ｍよりも速く溶解する。
【００６２】
１Ｂ）微顆粒（Ｘ  ＦＥＮ  １９３５）
フェノフィブレート粒子の平均サイズは、６．９±０．７ミクロンに相当する。
微顆粒は、中性核上に水性懸濁液を噴霧することにより得られる。その懸濁液は、微紛フェノフィブレート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＨＰＭＣを含む。アセンブリは、ハットリン(Huttlin)流動空気床（ロトプロセス）（rotpprocess）にて行う。
得られる処方を以下に示す。
【００６３】
【表３】
0005490354.tif 000004
【００６４】
中性核のサイズは４００〜６００μｍの間である。
【００６５】
１Ｃ）微顆粒（Ｙ  ＦＥＮ  ００１）のゼラチンカプセル
以下の組成を有する微顆粒を、段落１Ａ）に記載の方法に従って製造する。
【００６６】
【表４】
0005490354.tif 000005
【００６７】
得られた微顆粒を、各２００ｍｇのフェノフィブレートを含有するよう、サイズ１ゼラチンカプセルに分配する。
In vitro溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム０．１Ｎを８ｍｌ／分の流速で用いる連続フローセル法に従って測定する。先行技術の処方物であるリパンシル２００Ｍとの比較結果を下表に示す。
【００６８】
【表５】
0005490354.tif 000006
【００６９】
処方物１Ｃは、リパンシル２００Ｍよりも速く溶解する。
これらのゼラチンカプセルを４０℃／相対湿度７５％で６ヶ月間保存する。顆粒は、このような加速貯蔵条件下でも安定である。In vitro溶解試験を（ラウリル硫酸ナトリウム０．１Ｎを８ｍｌ／分の流速で用いる連続フローセルにおいて）行った。溶解した製品の割合％を、１、３および６ヶ月間保存したゼラチンカプセルの時間の関数として下表に示す。
【００７０】
【表６】
0005490354.tif 000007
貯蔵中の有効成分含量の性状変化を下表に示す。
【００７１】
【表７】
0005490354.tif 000008
【００７２】
絶食個体で行った薬物動態研究
フェノフィブレート２００ｍｇ用量の実施例１Ｃ顆粒を含有するゼラチンカプセルのin vivo放出特性を、リパンシル（商標）２００Ｍとして市販されているゼラチンカプセルと比較する。
この研究は９個体で行う。血液サンプルを定期的に採取し、フェノフィブリン酸をアッセイする。
結果を下表及および図１に示す。
【００７３】
【表８】
0005490354.tif 000009
【００７４】
本願では以下の略語を用いる。
Ｃｍａｘ：血漿中の最大濃度
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘに到達するのに必要な時間
Ｅｌｉｍ１／２：血漿半減期
ＡＵＣ０−ｔ：０〜ｔまでの曲線下面積
ＡＵＣ０−∞：０〜∞までの曲線下面積
Ｋｅ：消失定数
【００７５】
リパンシル２００Ｍおよび実施例１Ｃの製品で得られた結果をそれぞれ曲線１および２として図１に示す。
これらの結果は、本発明の組成物が、絶食個体におけるリパンシル２００Ｍの場合よりも大きいバイオアベイラビリティを有することを示す。
【００７６】
摂食条件の個体で行った薬物動態研究
フェノフィブレート２００ｍｇ用量の実施例１Ｃ顆粒を含有するゼラチンカプセルのin vivo放出特性を、リパンシル（商標）２００Ｍとして市販されているゼラチンカプセルと比較する。
この研究は１８個体で行う。血液サンプルを定期的に採取し、フェノフィブリン酸をアッセイする。
結果を以下の表および図２に示す。
【００７７】
【表９】
0005490354.tif 000010
【００７８】
リパンシル２００Ｍおよび実施例１Ｃの製品で得られた結果をそれぞれ曲線１および２として図２で示す。
これらの結果は、本発明の組成物が、摂食条件の個体におけるリパンシル２００Ｍの場合と生物学的に同等であることを示す。
【００７９】
摂食条件下の個体の薬物動態と絶食個体の薬物動態との比較
絶食条件では、予期しないことに、本発明の処方物は、薬物の平均最大濃度（Ｃｍａｘ）よりも１００％高く、平均ＡＵＣよりもおよそ６２％高いことで裏付けられるように、リパンシル（商標）のおよそ１．４倍という、統計学的に有意に高い相対的バイオアベイラビリティをもたらすことが分かった。この２つの処方物間の有意差は摂食条件下では見られなかった。
【００８０】
摂食条件と絶食条件下のリパンシル（商標）のバイオアベイラビリティを比較したところ、Ｃｍａｘは有意に高く（４１８％）、平均ＡＵＣは１５２％と有意に高かった。
これに対し、摂食条件と絶食条件下の本発明の処方物のバイオアベイラビリティを比較したところ、Ｃｍａｘは１７０％だけ有意に高かったが、平均ＡＵＣは７６％まで高まったに過ぎなかった。
本発明の処方物は、薬物の取り込みに対する食物摂取の影響がリパンシル（商標）で見られたものより有意に低いという薬物動態を示す。
【００８１】
比較例２：バッチＺＥＦ００１
この実施例は先行技術を示す。
これはフェノフィブレートの微粉化および界面活性剤の使用を組み合わせたものである。ＨＰＭＣ：アビセルＰＨ１０１およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ３０）以外のセルロース誘導体からなる結合賦形剤の混合物を使用するという点で本発明とは異なる。
それは、押出−スフェロナイゼーションによって製造される。
【００８２】
理論処方
【表１０】
0005490354.tif 000011
【００８３】
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解特性
in vitro溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム０．１Ｎを８ｍｌ／分の流速で用いる連続フローセル法に従って測定する。リパンシル２００Ｍとの比較結果を下表に示す。
【００８４】
【表１１】
0005490354.tif 000012
【００８５】
溶解は、リパンシル２００Ｍでみられたものよりも遅い。
【００８６】
絶食個体で行った薬物動態研究
フェノフィブレート２００ｍｇ用量のＺＥＦ００１顆粒を含有するゼラチンカプセルのin vivo放出特性を、リパンシル（商標）２００Ｍとして市販されているゼラチンカプセルのものと比較する。
【００８７】
この研究は、単回投与を受ける５個体の絶食個体で行う。血液サンプルを定期的に採取し、フェノフィブリン酸をアッセイする。
結果を下表および図３に示す。
【００８８】
【表１２】
0005490354.tif 000013
【００８９】
リパンシル２００Ｍおよび例２の製品で得られた結果をそれぞれ曲線１および２として図３に示す。
これらの結果は、先行技術に基づいたこの処方物と比較して、リパンシル２００Ｍのバイオアベイラビリティがより大きいことを示す。
【００９０】
例２は、先行技術の知識を組み合わせること（つまり、微粉化と界面活性剤の使用）によっても、フェノフィブレートの急速な溶解を得ることができないことを示す。これは、リパンシル２００Ｍと比較して低いバイオアベイラビリティしか生じない。
本発明に従って製造した組成物は、先行技術の処方物よりも急速な溶解とバイオアベイラビリティの向上を示す。
【００９１】
実施例３：外層でコーティングされた微顆粒
微顆粒は、中性核に水性懸濁液を噴霧することで製造した。
この懸濁液の組成を下表に示す。
【００９２】
【表１３】
0005490354.tif 000014
【００９３】
得られた微顆粒の組成を下表に示す。
【００９４】
【表１４】
0005490354.tif 000015
【００９５】
ＨＰＭＣおよびタルク（２：１，ｗ：ｗ）の懸濁液からなる種々の付加的外層を得られた微顆粒に塗布した。それらは次の点で互いに異なっている：
・用いるＨＰＭＣの種類：ファルマコート（商標）６０３、６０６または６１５。これらのＨＰＭＣ間の主な違いは粘度であり、ＨＰＭＣ６０３＜ＨＰＭＣ６０６＜ＨＰＭＣ６１５の順で高くなる。
・微顆粒上に塗布される（ＨＰＭＣ／タルク）懸濁液の量：全微顆粒に対する乾燥ＨＰＭＣ／タルクとして表すと、１、２、３、４、５または１０％。
【００９６】
溶解試験は手で充填したゼラチンカプセルで行った。カプセルに導入された微顆粒の質量は、処方中のフェノフィブレートの理論含量に従って算出した。
【００９７】
装置は次のものからなった。
・ディソルテスト（例えば、ＳＯＴＡＸ  ＡＴ７型）
・直接サンプル分析が可能なポンプ
・ＵＶ分光光度計（例えば、Perkin Elmer製のラムダ１２）
【００９８】
使用した溶解法は、欧州薬局方に従った７５ｒｐｍでの回転翼法であった。
溶解媒体は、０．０２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムを含む水からなった。温度は３７．０℃±０．５℃に設定した。
【００９９】
溶解特性は、微顆粒上に塗布された（ＨＰＭＣ／タルク）懸濁液の量の関数とした。
微顆粒上に塗布されたＨＰＭＣ／タルク懸濁液の量により溶解特性に対する効果を検討した。結果は、ＨＰＭＣ６０３、６０６および６１５についてそれぞれ図４〜６にまとめてある。このようなコーティングは５分の溶解の遅れを示す。
【０１００】
実施例４：（ＨＰＭＣ６０６／タルク）４％懸濁液を噴霧することにより塗布した外層によりコーティングした微顆粒
微顆粒は、実施例３に記載の通りに製造した微粉フェノフィブレートの水性懸濁液を中性核に噴霧した後、ＨＰＭＣおよびタルクの外層を噴霧することにより得る。なお、これらの微顆粒の組成を下式に示す。
【０１０１】
【表１５】
0005490354.tif 000016
【０１０２】
実施例５：溶解特性
実施例４に従って製造したフェノフィブレート組成物の溶解特性は、欧州薬局方に従った７５ｒｐｍでの回転翼法によって行った。溶解媒体は０．０２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムを含む水からなった。温度は３７．０℃±０．５℃に設定した。
【０１０３】
容器を１０００ｍＬのラウリル硫酸ナトリウム０．０２５Ｍで満たした。手で充填したカプセルをこの容器に加えた。この試験サンプルを５分間隔で取り出し（１時間の間）、０．０２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムからなるブランクに対し、２ｍｍ石英セルを通し、波長２９０ｎｍで分析した。得られた結果を図７にグラフで示し（溶解の割合％を示す）、下表にも示す。
【０１０４】
【表１６】
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【０１０５】
これらの結果は明らかに、本発明の組成物が、５分で１０％未満、２０分で８０％を超える溶解特性を有することを示す。
【０１０６】
実施例６
健常成人被験者における、絶食条件下および標準高脂肪ＦＤＡ試験食を摂取した後の、実施例４に従って製造したフェノフィブレート組成物１３０ｍｇとトリコール（Tricor）（商標）２００ｍｇの相対的バイオアベイラビリティの比較
【０１０７】
健常ボランティアに対するバイオアベイラビリティ試験を行った。次の組成物を試験した：フェノフィブレート１３０ｍｇを含有する、実施例４に従って製造した微顆粒を含有するカプセルおよびフェノフィブレート２００ｍｇを含有するAbbott Laboratoriesからのトリコール（商標）。研究は３２名の健常ボランティアに対し、無作為化、単回投与、オープンラベル（実験室側は盲険）、４方向交差研究にて行い、健常成人被験者における絶食条件と摂食条件下の相対的バイオアベイラビリティを判定した。絶食条件と摂食条件下での各組成物の相対的バイオアベイラビリティも評価した。治療Ａに対して無作為化した被験者には、１０時間の絶食後に２４０ｍＬの水道水で、実施例４に従って製造したフェノフィブレート１３０ｍｇの単回経口投与を行った。治療Ｂに対して無作為化した被験者には、標準高脂肪食の後に２４０ｍＬの水道水で、同じ処方物の単回経口投与を行った。治療Ｃに対して無作為化した被験者には、１０時間の絶食後に２４０ｍＬの水道水で、トリコール（商標）（フェノフィブレート）２００ｍｇ微粉カプセル１つの単回経口投与を行った。治療Ｄに対して無作為化した被験者には、標準高脂肪食の後に２４０ｍＬの水道水で、トリコール（商標）（フェノフィブレート）２００ｍｇ微粉カプセル１つの単回経口投与を行った。
【０１０８】
これらの実施例において、「絶食」は、１０時間食物を摂取しないことに基づくが、当業者ならば、絶食条件を作り出す他の方法も知っているであろう。例えば、「絶食」は１０時間以上食物を摂取しないことと理解することができる。
【０１０９】
標準高脂肪食は、脂肪から食事の総カロリーのおよそ５０％を含む、またはカロリー含量８００〜１０００カロリーのうち５０％が脂肪からであるというものである。標準高脂肪食の例としては、卵のバター焼き２個、ベーコン２切れ、バタートースト２枚、ハッシュブラウンポテト（バターフライ）４オンス、および全乳８オンスである。この試験食は、食事がタンパク質、炭水化物および脂肪から同量のカロリーを提供し、匹敵する食事量および粘度を有する限り、置き換え可能である。得られた結果を以下の表１および２に示す。
【０１１０】
【表１７】
0005490354.tif 000018
【０１１１】
【表１８】
0005490354.tif 000019
【０１１２】
表１は、本発明のフェノフィブレート１３０ｍｇを投与した後のフェノフィブリン酸の吸収度（ＡＵＣ）が絶食条件下でトリコール（商標）２００ｍｇカプセルに匹敵することを示す。
【０１１３】
さらに、表２は、本発明の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）がトリコール（商標）よりも低いことを示し、このことは食物がトリコール（商標）処方物のバイオアベイラビリティの速度に作用したことを示す。具体的には、本発明で見られる食物作用は、トリコール（商標）２００ｍｇカプセルで見られたもののおよそ１／２小さい。このことは、本発明のバイオアベイラビリティ速度が食物の存在にはほとんど依存しないことを示唆する。これに対し、トリコール（商標）のバイオアベイラビリティ速度は食物によって有意に上昇した。
【０１１４】
実施例７
治療的生活習慣改善食(Therapeutic Lifestyle Change Diet, TLC)時の健常成人被験者の定常状態における、実施例４に従って製造したフェノフィブレート組成物１３０ｍｇとトリコール（商標）２００ｍｇカプセルの相対的バイオアベイラビリティの比較
【０１１５】
健常ボランティアに対するバイオアベイラビリティ試験を行った。次の組成物を試験した：フェノフィブレート１３０ｍｇを含有する、実施例４に従って製造した微顆粒を含有するカプセルおよびフェノフィブレート２００ｍｇを含有するAbbott Laboratoriesからのトリコール（商標）。研究は２８名の健常ボランティアに対し、無作為化、多回投与、オープンラベル（実験室側は盲険）、２方向交差研究にて行い、ＴＬＣ食の摂取直後の、トリコール（商標）２００ｍｇに対する、本発明の実施例４に従って製造した処方物のバイオアベイラビリティを判定および比較した。治療Ａに対して無作為化した被験者には、室温の水道水２４０ｍＬで、本発明の１３０ｍｇカプセルの単回経口投与を７日間行った。治療Ｂに対して無作為化した被験者には、室温の水道水２４０ｍＬで、トリコール（商標）（フェノフィブレート）２００ｍｇ微粉カプセル１つの単回経口投与を７日間行った。
【０１１６】
ＴＬＣ食は飽和脂肪およびコレステロールの取り込みを低下させる。ＴＬＣ食は、１食当たりおよそ２５〜３０％の脂肪を含む。ＴＬＣ食の例としては、ブランシリアル１カップ、脱脂乳１カップ、オレンジジュース１カップ、小ぶりのバナナ１本、全粒粉のトースト１枚、マーガリン１さじ、ブラック、すなわちミルクぬきのコーヒーである。この試験食は、食事がタンパク質、炭水化物および脂肪から同量のカロリーを提供し、匹敵する食事量および粘度を有する限り、置き換え可能である。得られた結果を以下の表３に示す。
【０１１７】
【表１９】
0005490354.tif 000020
【０１１８】
表３の結果は、ＴＬＣ食の摂取直後、多回投与後、本発明のカプセルとトリコール（商標）２００ｍｇカプセルのバイオアベイラビリティが匹敵するものであることを示す。
【０１１９】
実施例８
健常成人被験者における、絶食条件下および治療的生活習慣改善食の摂取後の、実施例４に従って製造したフェノフィブレート組成物１３０ｍｇとトリコール（商標）２００ｍｇの相対的バイオアベイラビリティの比較
【０１２０】
健常ボランティアに対するバイオアベイラビリティ試験を行った。次の組成物を試験した：フェノフィブレート１３０ｍｇを含有する、実施例４に従って製造した微顆粒を含有するカプセルおよびフェノフィブレート２００ｍｇを含有するAbbott Laboratoriesからのトリコール（商標）。研究は３２名の健常ボランティアに対し、無作為化、単回投与、オープンラベル（実験室側は盲険）、４方向交差研究にて行い、健常成人被験者における絶食条件と摂食条件下の、実施例４に従って製造した本発明１３０ｍｇとトリコール（商標）２００ｍｇ経口カプセルの相対的バイオアベイラビリティを判定した。絶食条件と摂食条件下での各組成物の相対的バイオアベイラビリティも評価した。治療Ａに対して無作為化した被験者には、絶食条件下で２４０ｍＬの水道水で、実施例４に従って製造したフェノフィブレート１３０ｍｇの単回経口投与を行った。治療Ｂに対して無作為化した被験者には、ＴＬＣ食の後に室温の水道水２４０ｍＬで、実施例４に従って製造したフェノフィブレート１３０ｍｇ処方物の単回経口投与を行った。治療Ｃに対して無作為化した被験者には、絶食条件下で２４０ｍＬの水道水で、トリコール（商標）２００ｍｇカプセル１つの単回経口投与を行った。治療Ｄに対して無作為化した被験者には、ＴＬＣ食の後に２４０ｍＬの水道水で、トリコール（商標）２００ｍｇカプセル１つの単回経口投与を行った。
得られた結果を以下の表４および５に示す。
【０１２１】
【表２０】
0005490354.tif 000021
【０１２２】
【表２１】
0005490354.tif 000022
【０１２３】
表４の結果は、ＴＬＣ食の摂取後、本発明のフェノフィブリン酸の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および吸収度（ＡＵＣ）がトリコール（商標）に匹敵するものであることを示す。同様に、絶食条件下で、本発明の吸収度（ＡＵＣ）はトリコール（商標）に匹敵する。しかし、フェノフィブリン酸の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、トリコール（商標）処方物よりも本発明のほうが大きく、このことは本発明がより容易に吸収されることを示す。
【０１２４】
また、表５の結果は、ＴＬＣ食の摂取が本発明およびトリコール（商標）双方に関して最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成したことを示す。しかし、この食物作用はトリコール（商標）に比べて本発明では１／２よりも小さい。このことは、本発明のバイオアベイラビリティ速度は食物の存在にほとんど依存しないことを示す。これに対し、トリコール（商標）のバイオアベイラビリティ速度は食物によって有意に上昇した。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】絶食個体における実施例１Ｃの処方物と先行技術の処方物のin vivo放出特性を表す。（曲線１：Lipanthy（商標）２００Ｍ；曲線２：本発明の組成物。）
【図２】摂食条件の個体における実施例１Ｃの処方物と先行技術の処方物のin vivo放出特性を表す。（曲線１：Lipanthy（商標）２００Ｍ；曲線２：本発明の組成物。）
【図３】摂食条件の個体における比較例２の処方物と先行技術の処方物のin vivo放出特性を表す。
【図４】微顆粒上に塗布された（ＨＰＭＣ６０３／タルク）懸濁液の量の関数としてのin vitro溶解特性を表す。
【図５】微顆粒上に塗布された（ＨＰＭＣ６０６／タルク）懸濁液の量の関数としてのin vitro溶解特性を表す。
【図６】微顆粒上に塗布された（ＨＰＭＣ６１５／タルク）懸濁液の量の関数としてのin vitro溶解特性を表す。
【図７】微顆粒上に塗布された（ＨＰＭＣ６０６／タルク）４％懸濁液の量の関数としてのin vitro溶解特性を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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