(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体内管腔内で半径方向に変形するように適合された骨格であって、外面領域を有し、骨格が変形されると歪みが生じ、表面領域が改変されている骨格と、
改変された表面領域と相互作用して、表面改変がなされていない場合の付着よりも強力な付着を有する、表面領域全体に堆積された被膜と
を含み、
ここで、該表面領域はブラスティング媒体を用いたマイクロブラスティングによりテクスチャリングされており、
ここで、表面テクスチャリングが、０．００１〜０．１箇所／μｍ２の範囲の平均密度を有する表面特徴部を含み、
ここで、該被膜がポリマーを含み、そして該骨格が金属製である、
管腔内人工装具。
【請求項２】
被膜が生理的環境内で柔軟化する、請求項１に記載の管腔内人工装具。
【請求項３】
ポリマーが生理的温度を下回るガラス転移温度を有する、請求項１に記載の管腔内人工装具。
【請求項４】
ポリマーが、ポリブチルメタクリレート、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の管腔内人工装具。
【請求項５】
前記ブラスティング媒体が、酸化アルミニウム、ガラスまたは金属を含む、請求項１に記載の管腔内人工装具。
【請求項６】
表面特徴部が、５０ｎｍ〜５０μｍの範囲のサイズを有する、請求項５に記載の管腔内人工装具。
【請求項７】
ポリマーが、管腔内環境において非浸食性であり、５００ＫＤａを超える分子量を有す
る、請求項１に記載の管腔内人工装具。
【請求項８】
ポリマーが、ポリ−ｎ−ブチルメタクリレートを含む、請求項１に記載の管腔内人工装具。
【請求項９】
ポリマーが、管腔内環境において浸食性であり、５０ＫＤａを上回る分子量を有する、請求項１に記載の管腔内人工装具。
【請求項１０】
ポリマーが、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、請求項２に記載の管腔内人工装具。
【請求項１１】
被膜中に分散され分配されるか、または被膜に隣接する治療作用物質をさらに含む、請求項１に記載の管腔内人工装具。
【請求項１２】
治療作用物質が、被膜および治療作用物質の総重量に基づき少なくとも５０重量％の濃度を有する、請求項１１に記載の管腔内人工装具。
【請求項１３】
治療作用物質が、免疫調節物質、抗癌剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、抗真菌剤、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗血管新生剤、血管新生剤、降圧剤、もしくは他の治療クラスの薬剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の管腔内人工装具。
【請求項１４】
骨格が、半径方向の変形を受けるとき、変形された領域内においてピーク歪みの５０％未満の歪みを有するように構成される、請求項１に記載の管腔内人工装具。
【請求項１５】
拡張型ポリマー製バルーンを有するカテーテルと、
拡張型バルーンにより担持される管腔内人工装具であって、
体内管腔内で半径方向に変形するように適合された骨格であって、外面領域を有し、骨格が変形されると歪みが生じ、表面領域が改変されている骨格と、
改変された表面領域と相互作用して、表面改変がなされていない場合の付着よりも強力な付着を有する、表面領域全体に堆積された被膜と
を含む、管腔内人工装具と
を含み、
ここで、該表面領域はブラスティング媒体を用いたマイクロブラスティングによりテクスチャリングされており、
ここで、表面テクスチャリングが、０．００１〜０．１箇所／μｍ２の範囲の平均密度を有する表面特徴部を含み、
ここで、該被膜がポリマーを含み、そして該骨格が金属製である、
カテーテルアセンブリー。
【請求項１６】
被膜が生理的環境内で柔軟化する、請求項１５に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項１７】
ポリマーが生理的温度を下回るガラス転移温度を有する、請求項１５に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項１８】
拡張型バルーンが、被膜ポリマーのガラス転移温度を下回るガラス転移温度を有するポリマーからなる、請求項１５に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項１９】
ポリマーが、ポリブチルメタクリレート、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、請求項１５に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項２０】
前記ブラスティング媒体が、酸化アルミニウム、ガラスまたは金属を含む、請求項１５に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項２１】
表面特徴部が、５０ｎｍ〜５０μｍの範囲のサイズを有する、請求項２０に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項２２】
ポリマーが、管腔内環境において非浸食性であり、５００ＫＤａを超える分子量を有する、請求項１５に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項２３】
ポリマーが、ポリ−ｎ−ブチルメタクリレートを含む、請求項１５に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項２４】
ポリマーが、管腔内環境において浸食性であり、５０ＫＤａを上回る分子量を有する、請求項１７に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項２５】
ポリマーが、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、請求項２４に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項２６】
被膜中に分散され分配されるか、または被膜に隣接する治療作用物質をさらに含む、請求項１５に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項２７】
治療作用物質が、被膜および治療作用物質の総重量に基づき少なくとも５０重量％の濃度を有する、請求項２６に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項２８】
治療作用物質が、免疫調節物質、抗癌剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、抗真菌剤、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗血管新生剤、血管新生剤、降圧剤、もしくは他の治療クラスの薬剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項２９】
骨格が、半径方向の変形を受けるとき、変形された領域内においてピーク歪みの５０％未満の歪みを有するように構成される、請求項１５に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項３０】
管腔骨格を被覆する方法であって、
骨格表面領域の少なくとも一部分を改変して、ポリマー被膜の付着を増大させるステップと、
改変された表面領域全体に材料を被覆するステップであって、材料が改変された表面領域と相互作用して、表面改変がなされていない場合の付着よりも強力な付着を有するステップと
を含み、
ここで、該表面領域はブラスティング媒体を用いたマイクロブラスティングによりテクスチャリングされており、
ここで、表面テクスチャリングが、０．００１〜０．１箇所／μｍ２の範囲の平均密度
を有する表面特徴部を含み、
ここで、該材料がポリマーを含み、そして該骨格が金属製である、
方法。
【請求項３１】
材料が生理的環境内で柔軟化する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ポリマーが生理的温度を下回るガラス転移温度を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ポリマーが、ポリブチルメタクリレート、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記ブラスティング媒体が、酸化アルミニウム、ガラスまたは金属を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
表面特徴部が、５０ｎｍ〜５０μｍの範囲のサイズを有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ポリマーが、管腔内環境において非浸食性であり、５００ＫＤａを超える分子量を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
ポリマーが、ポリ−ｎ−ブチルメタクリレートを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ポリマーが、管腔内環境において浸食性であり、５０ＫＤａを上回る分子量を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
ポリマーが、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
被膜中に治療作用物質をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
治療作用物質が、被膜および治療作用物質の総重量に基づき少なくとも５０重量％の濃度を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
治療作用物質が、免疫調節物質、抗癌剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、抗真菌剤、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗血管新生剤、血管新生剤、降圧剤、もしくは他の治療クラスの薬剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
被覆するステップが、治療作用物質および被膜を溶媒中に溶解させて混合物または溶液を形成すること、ならびに混合物または溶液を改変された表面領域に塗布することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
混合物または溶液を塗布するステップが、スプレー、浸漬、または塗装することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記溶媒が２０よりも大きい被膜溶媒指数の値（ＩＶ）を有し、そして該被膜溶媒指数
が、
式：
【化２】
0005593070.tif 000006
［式中：
ＥＲ＝蒸発速度、
ＶＰ＝蒸気圧、
ＢＰ＝沸点、
ＶＩＳＣ＝粘度、および
ＳＴ＝表面張力］
により計算され、
ここで、該溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、トリクロロフルオロメタン、およびメチル−ｔ−ブチルエーテルからなる群から選択される、
請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、全般に、医療機器およびそれらの調製法に関する。より具体的に、本発明は、ポリマー被膜を有する管腔内人工装具およびそれらの調製法に関する。
【０００２】
管腔内人工装具は、各体内管腔、とりわけ、血管系および尿管における開存を維持するのに用いる。管腔内人工装具の最も一般的な形態は、「ステント」と称し、体内管腔のセグメントを開放に保つために、またはこれを補強するために展開される、一般に管状の骨格である。ステントは、一般に、血管系において用いられ、そこで、冠動脈、頸動脈、大腿動脈のほか、末梢動脈系および同静脈系に展開される。しかし、ステントおよび他の管腔内人工装具は、また、大動脈瘤、胸部大動脈瘤の治療、人工生体弁の支援、および他の目的にも用いられる。
【０００３】
ステントは、典型的には、カテーテルを用いて、体内管腔内の標的領域に送達される。バルーン拡張型ステントは、一般に、バルーン型カテーテルに取り付け、標的領域に誘導し、バルーンを膨張させることにより拡張する。自己拡張型ステントは、シースまたは他の管状部分内に拘束しながら標的領域へ送達することが最も多い。標的領域に到達すると、拘束を除去することができ、ステントは拡張し、体内管腔内に展開される。
【０００４】
ステントおよび他の管腔内人工装具は、また、各種の目的に応じて、薬剤および医薬作用物質を体内管腔内に運び溶出するように改変してもよい。血管系内において、薬剤および医薬作用物質は、典型的には、組織炎症、再閉塞、もしくは血栓を軽減し、かつ／または、該機器の治癒効果および生体適合性を高めることを意図する。本発明にとって特に重要なのは、薬剤および他の医薬作用物質が、しばしば、ステント表面の少なくとも一部分にわたり被覆されたポリマーマトリックスから溶出することである。有効であるため、ポリマーは、ステントの調製および加工のほか、血管系および他の体内管腔内における後続の拡張にも適応する能力を有するべきである。特に、被膜は、ステントが送達過程中に圧縮、拡張、または他の形で変形する際の、変形および歪みから生じうるクラッキングまたはスミアリングが最小または皆無であるべきである。
【０００５】
これらの理由から、被覆された人工装具の改善、こうした被覆された人工装具を送達するカテーテル、および、こうした被覆された人工装具を製作する方法を提供することが望ましいであろう。特に、人工装具上の被膜は、製作、調製、および標的体内管腔への送達時におけるクラッキングおよびスミアリングに耐えるべきである。送達用カテーテルは、さらに、送達時のクラッキングおよびスミアリングを軽減する一助となるべきである。最後に、製作法は、クラッキングおよびスミアリングに耐える被膜を促進する形で、人工装具に被膜を施すべきである。これらの目的の少なくとも一部は、以下に記載の本発明により満たされるであろう。
【背景技術】
【０００６】
２．先行技術の説明
以下の米国特許および特許公開：特許文献１〜２８が、薬剤送達および他の目的のポリマーおよび他の被膜を有する、管腔内人工装具および他の植込み式機器について記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，２３２，５７３号明細書
【特許文献２】米国特許第７，１６３，５５５号明細書
【特許文献３】米国特許第７，０５５，２３７号明細書
【特許文献４】米国特許第７，００８，９７９号明細書
【特許文献５】米国特許第６，９８４，３９３号明細書
【特許文献６】米国特許第６，９１８，９２９号明細書
【特許文献７】米国特許第６，８５５，７７０号明細書
【特許文献８】米国特許第６，８２４，５５９号明細書
【特許文献９】米国特許第６，７１２，８４６号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，６５３，４２６号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，５９２，８９５号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，６５３，４２６号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，２２４，８９４号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，１２０，８４７号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００７／０２０７１８４号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００７／０１８５５６９号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００７／０１６８０１２号明細書
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００７／０１２３９７３号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２００７／０１０６３７１号明細書
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００７／００７３０１６号明細書
【特許文献２１】米国特許出願公開第２００７／０００３５９２号明細書
【特許文献２２】米国特許出願公開第２００６／０２８２１６６号明細書
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００６／０２５７３５５号明細書
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００６／０２１２１０６号明細書
【特許文献２５】米国特許出願公開第２００６／０１９８８６８号明細書
【特許文献２６】米国特許出願公開第２００６／００９３７７１号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第２００６／００６７９０８号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第２００５／０２７１７００号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、管腔内人工装具、こうした人工装具を送達するためのカテーテルアセンブリー、およびこうした人工装具を製作する方法を提供する。管腔内人工装具は、改変された表面領域と相互作用して、表面改変がなされていない場合の付着よりも強力な、表面への被膜の付着を提供する材料を含む被膜を有する、改変された表面領域を有する骨格を含む。管腔内人工装具は、生理的環境において柔軟化し、改変された表面領域と相互作用して、表面改変がなされていない場合の付着よりも強力な、表面への被膜の付着を提供する材料を含む被膜を有する、改変された表面領域を有する骨格を含む。被膜は、以下に論じる通り、典型的には、ポリマーを含むが、また、タンパク質、ペプチド、細胞外マトリックス、金属、合金、セラミックスなども含むことができ、被膜中に分散され分配されるか、または被膜に隣接する治療作用物質または他の作用物質を有し、生理的環境において被膜から放出されることを意図する。
【０００９】
骨格は、典型的には、管腔内ステントの形態であり、冠動脈領域または他の血管系疾患を治療するために、患者の血管系内部への植え込みを意図するステントであることがより典型的である。より一般的に、ステントは金属から形成される。金属製ステントは、バルーン拡張型でもよく、自己拡張型でもよい。最も一般的なバルーン拡張型ステントは、ステンレス鋼またはコバルト−クローム合金で形成される。自己拡張型ステントは、ニッケル−チタン合金、または、場合によって、スプリングステンレス鋼で形成されるのが最も一般的である。金属製ステントに加え、本発明の骨格は、バルーン拡張型（展性）ポリマー、および、自己拡張型骨格を調製するのに用いうる弾性ポリマーを共に含む、ポリマー材料から形成してよい。ステントパターンおよびステント材料の具体的な例は、本明細書の後出で提供される。
【００１０】
好ましい被膜材料は、生理的温度（３７℃）を下回るガラス転移温度を有するポリマーを含む。こうしたポリマーは、非浸食性でもよく、浸食性（血管系または他の管腔内環境内部において生体分解性）でもよい。適切な浸食性または生体分解性ポリマーは、５０ＫＤａを上回り、通常１５０ＫＤａを超え、しばしば２００ＫＤａを超える分子量を有することが典型的である。こうした浸食性または生体分解性被膜は、多種多様な分解時間を有しうる。例えば、比較的迅速に、例えば、６カ月未満、しばしば、３カ月未満、および、好ましい実施形態では、１カ月未満の期間にわたり分解するポリマーを用いることが望ましいことがある。本発明で用いるのに適する生体分解性ポリマーは、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリマーのポリエチレングリコールファミリーのコポリマーを含む。好ましい生体分解性ポリマーは、血管系環境に存在すると６カ月未満、しばしば３カ月未満、および、通常１カ月未満で実質的に分解する、１５０ＫＤａ以上の分子量を有するポリエチレンカーボネート（ＰＥＣ）である。
【００１１】
第２の例示的な浸食性ポリマーは、ポリ−Ｌ−ラクチドおよびトリメチレンカーボネートのコポリマー（ＰＬＬＡ：ＴＭＣ）を含む。ＰＬＬＡ：ＴＭＣ中のＰＬＬＡモル百分率は、５０％ＰＬＬＡ〜９５％ＰＬＬＡの範囲であることが可能で、このポリマー被膜は、４年未満、より好ましくは２年未満、最も好ましくは１年未満で実質的に分解する。
【００１２】
別の実施形態において、浸食性ポリマー被膜は、ポリ−Ｌ−ラクチドおよびポリグリコール酸のコポリマー（ＰＬＬＡ：ＧＡ）を含む。ＰＬＬＡ：ＧＡ中のＰＬＬＡモル百分率は、５０％ＰＬＬＡ〜９５％ＰＬＬＡの範囲でありうる。
【００１３】
別の実施形態において、浸食性ポリマー被膜は、ポリラクチドおよびポリエチレングリコールのコポリマー（ＰＬＡ：ＰＥＧ）を含む。ＰＬＡ：ＰＥＧ中のＰＬＡモル百分率は、５０％ＰＬＡ〜９９％ＰＬＡの範囲であることが可能で、このポリマー被膜は、２年未満、より好ましくは１年未満、最も好ましくは９カ月未満で分解する。
【００１４】
例示的な非浸食性ポリマー組成物は、ポリ（アルキルメタクリレート）ポリマーを含む。好ましい実施形態において、ポリマーは、ポリ−ｎ−ブチルメタクリレート（ＰＢＭＡ）である。非浸食性ポリマーは、典型的には、５００ＫＤａを超える分子量を有し、例示的なＰＢＭＡステント被膜は、７００ＫＤａを超える分子量を有する。
【００１５】
上記のポリマー材料は、通常、ポリマー被膜により組み込まれ送達される治療作用物質または他の作用物質を除き、添加物または他の材料をわずかしかまたは全く含まない純粋製剤または純製剤中に存在する。しかし、他の場合において、上記のポリマーは、当技術分野で知られる目的の他の材料またはポリマーと組み合わせうる。こうした付加的材料は、可塑剤、抗酸化剤、安定化剤などを含む。
【００１６】
骨格上のポリマーまたは他の被膜は、典型的には、０．１μｍ〜１００μｍ、好ましくは１μｍ〜５０μｍ、および、より好ましくは３μｍ〜１０μｍの範囲の厚さを有する。ポリマー被膜の量は、計１０μｇ〜５ｍｇ、好ましくは２５μｇ〜１ｍｇ、および、より好ましくは１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲でありうる。
【００１７】
ポリマー被膜は、典型的には、１つまたは複数の治療作用物質または他の作用物質を、比較的高添加百分率で含む。治療作用物質または他の作用物質は、総被膜重量（ポリマーおよび治療作用物質を共に含む）の３０％を超える量、より好ましくは、総被膜重量の６０％を超える量、および、最も好ましくは、総被膜重量の６５％以上の量でポリマー内に存在することが典型的である。上述の通り、非ポリマー材料の総添加量は、上記の重量百分率の範囲内に保つのが望ましいが、他の材料もまた、ポリマー被膜内に含めうる。
【００１８】
ポリマー内における治療作用物質または他の作用物質の添加量は、骨格面積に基づき、１ｎｇ／ｃｍ２〜１０００μｇ／ｃｍ２、好ましくは１μｇ／ｃｍ２〜５００μｇ／ｃｍ２、より好ましくは１０μｇ／ｃｍ２〜４００μｇ／ｃｍ２の範囲でありうる。治療作用物質または他の作用物質は、１ｎｇ／ｃｍ２／日〜１０００μｇ／ｃｍ２／日、好ましくは１μｇ／ｃｍ２／日〜２００μｇ／ｃｍ２／日、より好ましくは５μｇ／ｃｍ２／日〜１００μｇ／ｃｍ２／日の範囲の速度でポリマー被膜から放出される。ポリマー被覆されたステントに隣接する組織における治療作用物質の取り込みは、０．００１ｎｇ／組織ｇ〜１０００μｇ／組織ｇ、好ましくは１ｎｇ／組織ｇ〜１００μｇ／組織ｇ、より好ましくは１００ｎｇ／組織ｇ〜５０μｇ／組織ｇの範囲でありうる。治療作用物質は、通常、１日間〜６カ月間、好ましくは１週間〜３カ月間、より好ましくは２〜６週間の範囲の時間にわたり、人工装具から実質的に完全に放出される。非浸食性ステントからの治療作用物質または他の作用物質の放出は、典型的には、ポリマーマトリックス内に形成された孔隙構造または他の貯留層の性質に依存する。浸食性ステントの場合、治療作用物質または他の作用物質は、ポリマーの浸食前に、孔隙ネットワークまたは他の貯留層の構造を介して同様に放出される場合もある。しかし、他の場合、治療作用物質の放出は、少なくとも部分的には、経時的なポリマー浸食の結果として生じる場合がある。
【００１９】
ポリマー被膜内に保有されうる例示的な治療作用物質は、免疫調節物質、抗癌剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、抗真菌剤、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗血管新生剤、血管形成剤、降圧剤、もしくは他の治療クラスの薬剤、またはこれらの組合せを含む。
【００２０】
例えば、免疫調節剤は、ラパマイシン、エベロリムス、ノボリムス、ＡＢＴ  ５７８、ＡＰ２０８４０、ＡＰ２３８４１、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、重水素化ラパマイシン、ＴＡＦＡ９３、タクロリムス、シクロスポリン、ＴＫＢ６６２、ミリオシン、これらの類似体、プロドラッグ、塩、もしくはその他、またはこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
【００２１】
例示的な抗癌剤は、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニシン、アドゼレシン、アラノシン、アルデスロイキン、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アモナフィド、アンプリゲン、アムサクリン、アンドロゲン、アングイジン、グリシン酸アフィジコリン、アサレイ、アスパラギナーゼ、５−アザシチジン、アザチオプリン、カルメット−ゲラン菌（ＢＣＧ）、ベイカーのアンチフォル（可溶性）、ベータ−２’−デオキシチオグアノシン、ビサントレンＨＣｌ、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ブチオニンスルフォキシミン、ＢＷＡ  ７７３Ｕ８２、ＢＷ  ５０２Ｕ８３．ＨＣｌ、ＢＷ  ７Ｕ８５メシレート、セラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキノキサリン−スルホンアミド、クロロゾトシン、クロモマイシンＡ３、シスプラチン、クラドリビン、コルチコステロイド、コリネバクテリウム・パルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）、ＣＰＴ−１１、クリスナトール、シクロシチジン、シクロホスファミド、シタラビン、シテムベナ、ダビスマレアート、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンＨＣｌ、デアザウリジン、デクスラゾキサン、ジアンヒドロガラクチトール、ジアジコン、ジブロモヅルシトール、ジデムニンＢ、ジエチルジチオカルバメート、ジグリコアルデヒド、ジヒドロ−５−アザシチジン、ドキソルビシン、エキノマイシン、エダトレキサート、エデルフォシン、エフロミチン、エリオットの溶液、エルサミトルシン、エピルビシン、エソルビシン、リン酸エストラムスチン、エストロゲン、エタニダゾール、エチオフォス、エトポシド、ファドラゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボン酢酸、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルオゾル、ＲＴＭ、フルタミド、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、ヘプスルファム、ヘキサメチレンビスアセタミド、ホモハリングトニン、硫酸ヒドラジン、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、ヒドロジウレア、イダルビシンＨＣｌ、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−１アルファおよびベータ、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、４−イポメアノール、イプロプラチン、イソトレチノイン、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソーマルダウノルビシン、リポソーム封入型ドキソルビシン、ロムスチン、ロニダミン、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、メノガリル、メルバロン、６−メルカプトプリン、メスナ、カルメット−ゲラン菌のメタノール抽出による残留物、メトトレキサート、Ｎ−メチルホルムアミド、ミフェプリストン、ミトグアゾン、マイトマイシン−Ｃ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、単球／マクロファージコロニー刺激因子、ナビロン、ナフォキシジン、ネオカルジノスタチン、酢酸オクトレオチド、オルマプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パラ、ペントスタチン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ピラルビシン、ピリトレキシム���塩酸ピロキサントロン、ＰＩＸＹ−３２１、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロゲスチン、ピラゾフリン、ラゾキサン、レベロマイシン、サルグラモシチム、セムスチン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、ストレプトニグリン、スレプトゾシン、スロフェヌル、スラミンナトリウム、タモキシフェン、タキソテレ、テガフル、テニポシド、テレフタルアミジン、テロキシロン、チオグアニン、チオテパ、チミジン注射、チアゾフリン、トポテカン、トレミフェン、トレチノイン、塩酸トリフルオペラジン、トリフルジン、トリメトレキサート、腫瘍壊死因子、ウラシルマスタード、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンゾリジン、Ｙｏｓｈｉ  ８６４、ゾルビシン、ＱＰ−２、エポチロンＤ、エポチロンＣ、パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキソール、ＡＢＪ８７９、パツピロン、ＭＮ−０２９、ＢＭＳ２４７５５０、ＥＴ−７４３などのエクテイナシジン、テトラヒドロイソキノリンアルカロイド、シロリムス、アクチノマイシン、メトトレキサート、アンチオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、２−クロロケオキシアデノシンその他、カスポフンギン、ファルネシル化ジベンゾジアゼピノン、ＥＣＯ−４６０１、フルコナゾール、その他などの抗真菌剤、フォリスタチン、レプチン、ミドキン、アンギオゲニン、アンギオポエチン−１、ベカプレルミン、レグラネックスなどの血管形成剤、カンスタチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、レチノイド、ツミスタチン、バスキュロスタチン、アンギオアレスチン、バソスタチン、ベバシズマブ、プリノマスタット、その他などの抗血管新生剤、メトフォルミンなどの抗糖尿病剤、カンデサルタン、ジオバン、ジルチアゼム、アテノロール、アダラート、その他などの降圧剤、ラノラジン、二硝酸イソソルビドその他などの抗貧血剤を含む。
【００２２】
例示的な抗炎症剤は、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、テノキシカム、トルメチン、ケトロラク、オキサプロシン、メフェナミン酸、フェノプロフェン、ナムブメトン（レラフェン）、アセトアミノフェン（タイレノールＲＴＭ）、およびこれらの混合物などの標準的な非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）；ニメスリド、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｌ−７４５３３７、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＳＣ−５７６６６、ＤｕＰ−６９７、パレコキシブナトリウム、ＪＴＥ−５２２、バルデコキシブ、ＳＣ−５８１２５、エトリコキシブ、ＲＳ−５７０６７、Ｌ−７４８７８０、Ｌ−７６１０６６、ＡＰＨＳ、エトドラク、メロキシカム、Ｓ−２４７４、およびこれらの混合物などのＣＯＸ−２阻害剤；ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、トリアムシノロン、パラメタゾン、フルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、デスオキシコルチコステロン、プロピオン酸フルチカゾン、ピロキシカム、セレオキシブ、メフェナミン酸、トラマドール、メロキシカム、メチルプレドニゾン、シュードプテロシン、その他などのグルココルチコイド；ゾレドロニン酸、アレンドロネートその他などの高カルシウム血症剤；プラビクス、ヘパリン、アリクストラ、およびフラクシパリンその他、またはこれらの混合物などの抗血栓剤を含む。
【００２３】
治療作用物質は、また、上に列挙した医薬作用物質の類似体、プロドラッグ、誘導体、前駆体、フラグメント、塩、または、他の改変体もしくは変異体を含む。別の実施形態において、被膜は、ＲＧＤペプチド配列などのペプチド、硫酸ヘパリン、硫酸コンドロイチンなどの細胞外マトリックス、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、アルブミンなどのタンパク質、もしくはその他の内皮細胞接着作用物質および／または成長促進作用物質を含有する。一実施形態において、被膜は、人工装具表面に直接に塗布される。別の実施形態において、被膜は、ポリマーおよび／または治療作用物質内に分配または分散される。一実施形態において、内皮細胞接着作用物質および／または成長促進作用物質は、人工装具に付着される。別の実施形態において、内皮細胞接着作用物質および／または成長促進作用物質は、植え込み後、経時的に人工装具から放出される。該作用物質は、６時間〜７日間、好ましくは７日間〜３０日間、最も好ましくは３０日間〜６カ月間の範囲の期間にわたり、人工装具から放出されうる。別の実施形態において、内皮細胞接着作用物質および／または成長促進作用物質は、ポリマーおよび／または治療作用物質に対する上塗りとして塗布される。被膜の厚さは、５μｍ、好ましくは１μｍ未満、最も好ましくは０．１μｍ未満である。被膜は、スプレー、浸漬被覆、刷毛塗り、分注、または他の手段によって施すことが可能である。
【００２４】
本発明は、また、カテーテル本体の遠位端付近に位置するのが典型的な、拡張型ポリマー製バルーンを有するカテーテルを含むカテーテルアセンブリーも提供する。管腔内人工装具は、拡張型バルーン上に担持され、上記で詳述した通り、人工装具は、一般に、骨格と、骨格内の改変された領域全体に形成される被膜とを含む。
【００２５】
本発明のさらに別の態様において、管腔骨格は、骨格表面領域の少なくとも一部分を改変し、改変された表面領域全体に材料を被覆することにより、材料で被覆してよい。改変は、ポリマー被膜の付着を増大させるために実施し、被膜と改変された表面とが相互作用して、表面改変がなされていない場合の付着よりも強力な付着を有する。管腔骨格および例示的なポリマーは、管腔内人工装具自体の構造との関連で上述したのと同じでありうる。表面改変は、骨格表面の標的領域におけるポリマー被膜の付着を促進することを意図する各種の処置の任意の１つであってよい。特に、付着が、ステントの圧縮時、加工時、または展開時の拡張時における被膜のクラッキングもしくはスミアリングを防止または最小化するのに十分であることが望ましい。表面のテクスチャリングは、マイクロブラスティング、レーザー処置、化学エッチング、プラズマ曝露、またはコロナ曝露を含む各種の方法を介して達成しうる好ましい改変である。表面改変は、完全でもよく、部分的もしくは選択的でもよく、骨格の曝露された表面の全体または一部分に及ぶ。
【００２６】
具体例として、マイクロブラスティングにより改変された表面は、丸形、溝、規則的または不規則的な形の特徴部を提示しうる。特徴部の平均サイズ（最大長、直径、または幅）は、好ましくは５０ｎｍ〜５０μｍ、より好ましくは１μｍ〜１０μｍ、および、最も好ましくは５μｍ〜１０μｍで変化しうる。特徴部の平均深さは、好ましくは５０ｎｍ〜５０μｍ、より好ましくは１μｍ〜１０μｍ、および、最も好ましくは５μｍ〜１０μｍで変化しうる。特徴部の平均密度は、好ましくは１μｍ２当たり０．００１〜０．１０箇所、より好ましくは１μｍ２当たり０．００３〜０．０５箇所、および、最も好ましくは１μｍ２当たり０．００５〜０．０２箇所である。マイクロブラスティング用ブラスティング媒体の平均サイズは、好ましくは５μｍ〜１００μｍ、より好ましくは２０μｍ〜５０μｍである。ブラスティング媒体の種類は、酸化アルミニウム、ガラス、金属、または当技術分野で知られる他の媒体で作製しうる。
【００２７】
ステント表面の改変は、高率の治療作用物質を含有するポリマー被膜組成物が、最小のクラッキングもしくはスミアリングで、またはこれらなしに圧縮または拡張されることを可能とする。一実施形態において、ポリマー組成物中の治療作用物質の百分率は、表面改変がなされていない場合の付着よりも強力な付着をなおも維持しながら、約４０％以上、好ましくは６５％以上、および、より好ましくは約８０％以上でありうる。
【００２８】
骨格の表面領域が上記の通りに改変された後で、典型的には、治療作用物質または他の作用物質と共にポリマーを塗布する。ポリマーおよび治療作用物質または他の作用物質は、通常、ステント表面に被膜を施す前に、１つまたは複数の溶媒中で溶解させる。溶媒の選択は、ポリマーおよび治療作用物質の溶解度に基づくのが典型的である。溶媒は、クラッキングもしくはスミアリングを最小化もしくは除去する、または圧縮もしくは拡張時におけるステントへの被膜の付着を増進する付加的な特性を有するように選択するのが好ましい。
【００２９】
ステント上のポリマー被膜中の残留溶媒は、被膜のクラッキングまたはスミアリングに有害な影響を及ぼしうる。本明細書において、本発明者らにより、低沸点、高蒸発速度、低粘度、および／または高蒸気圧を有する溶媒が、ポリマー被膜中の残留溶媒を最小化することが判明している。溶媒を適正に選択することにより、ポリマー中の残留溶媒は、ステント被覆後に１００００ｐｐｍ未満、好ましくは５０００ｐｐｍ未満、および、より好ましくは１０００ｐｐｍ未満である。被膜を溶解させるのに用いる溶媒は、１０以上の相対蒸発速度（ｎ−ブチルアセテートに対する速度１に対する）を有することが好ましい。溶媒は、また、６０℃以下の沸点を有することも好ましい。さらに、溶媒は、２０℃において５０ｍｍＨｇ以上の蒸気圧を有することが好ましい。さらにまた、溶媒は、２５℃において１ｃＰ以下の粘度を有することが好ましい。
【００３０】
ステント材料との表面張力が低い溶媒は、被膜によりステント表面の湿性を増大させ、ステントの改変された表面への被膜の付着を増大させるのに好ましい。溶媒は、７０ダイン／ｃｍ未満、好ましくは５０ダイン／ｃｍ未満、より好ましくは３０ダイン／ｃｍ未満の表面張力を有することが好ましい。
【００３１】
本明細書において本発明者らにより考案された経験的な式を用いて、どの溶媒が被膜を溶液中に溶解させ、該溶液を用いて最小の残留溶媒でステントに被膜を施す要件を最もよく満たすかを判定することができる。被膜溶媒指数は、以下の式：
【００３２】
【化１】
0005593070.tif 000002
を用いて計算される。一部の典型的な溶媒の特性および指数を、以下の表１に提示する。
【００３３】
【表１−１】
0005593070.tif 000003
【００３４】
【表１−２】
0005593070.tif 000004
。
【００３５】
本発明は、被膜溶媒指数が１より大きい、好ましくは１０より大きい、および、より好ましくは２０より大きい溶媒の使用を主張する。
【００３６】
上記の通りに管腔内人工装具を調製した後で、これを送達用カテーテルに装着する。バルーン拡張型人工装具の場合、バルーン型カテーテルは、典型的にはポリマー、より典型的には非伸張性ポリマーから形成される、膨張式バルーンを有する。人工装具の骨格は、典型的には、圧縮してバルーン上に取り付け、その後、ステントおよびバルーンをポリマーシース内に入れ、高圧下で加熱する。従来のこうした熱硬化（ｈｅａｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）は、バルーンの一部をステントエレメント間の隙間内へ「膨張（ｐｉｌｌｏｗｉｎｇ）」させて、骨格を送達バルーンに埋め込むことを支援する。熱硬化は、かつて、ポリマー被膜内にクラッキングまたはスミアリングを引き起こす傾向があったが、被膜ポリマーの場合よりも低いガラス転移温度を有するバルーンを用いることにより、被膜ポリマー材料に有害な影響を及ぼす温度よりも低い温度での熱硬化が可能となる。
【００３７】
本発明のさらに別の態様では、圧縮および拡張時における表面応力を最小化するように設計された特定の骨格構造が提供される。管腔骨格は、クラウンにより接合されたストラットを有する、軸方向に接合された複数の蛇行リングを含む。隣接するリングにおける対向するクラウンは、直線状の結合部リンクにより結合され、ここで、一連の隣接するリングペア間の結合部は、軸方向に対して反対方向の角度を有する。好ましい実施形態において、結合部は、軸方向に対して４０°〜６０°の範囲の角度に配置される。骨格は、典型的には、６〜１２箇所のクラウン、および、隣接するリングの各ペア間において正反対に対向する２〜４箇所の結合部を含む。結合部は、通常、約０．０２５ｍｍ〜２．５ｍｍの範囲の長さを有し、クラウンは、５°〜７５°の範囲の回転角でオフセットし、０．２５ｍｍ〜０．１ｍｍの範囲の距離で軸方向に分離している。結合部の幅および／または厚さは、クラウンの幅および／または厚さよりも小さいのが典型的である。こうして、クラウンは、通常、骨格半径方向の最大拡張において５０％以下の歪みを有する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明の原理に従い構築された例示的な骨格構造を示す図である。
【図２】本発明の原理に従い構築された例示的な骨格構造を示す図である。
【図３】実施例１に記載の通りに調製された、管腔骨格の外側のＳＥＭ画像である。
【図４】実施例３において調製された、骨格の表面特徴部を示すＳＥＭ画像である。
【図５】実施例７に記載の通りに取り付けおよび拡張した後における、実施例５で調製されたステントの内側の光学顕微鏡画像である。
【図６】実施例７に記載のステントの外側直径の光学顕微鏡画像である。
【図７】実施例８に記載の通り、ブタ冠動脈モデルにおける２８日間の植え込み後において、ＰＥＣおよびＰＢＭＡで被覆されたステントの新生内膜面積を、裸の金属製ステントと比較するチャートである。
【図８】植え込みの９０日後における結果を示す、図７と同様の図である。
【図９】実施例９に記載の通り、ブタ冠動脈モデルにおける２８日間の植え込み後において、ＰＥＣ薬剤被覆ステントにより達成された新生内膜面積を、ラパマイシン溶出Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントにおいて達成された新生内膜面積と比較する図である。
【図１０】植え込みの９０日後における結果を示す、図９と同様の図である。
【図１１】ブタ冠動脈モデルにおける１８０日間の植え込み後において、ＰＥＣ被覆ステントにより達成された新生内膜面積を、ラパマイシン溶出Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントにおいて達成された新生内膜面積と比較する図である。
【図１２】ブタ冠動脈モデルにおける、被覆したステントからのＰＥＣの経時的な放出百分率を示すグラフである。
【図１３】実施例１０に記載の通り、ブタ冠動脈モデルにおいて、異なる時点で達成された、ＰＥＣの組織濃度を示すグラフである。
【図１４】実施例１１に記載の通り、ブタ冠動脈モデルにおける２８日間の植え込み後において、ＰＢＭＡ被覆ステントにより達成された新生内膜面積を、ラパマイシン溶出Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントにおいて得られた新生内膜面積と比較する図である。
【図１５】植え込みの９０日後における結果を示す、図１４と同様の図である。
【図１６】実施例１１に記載の通り、ブタ冠動脈モデルにおいて、被覆したステントから経時的に放出されたＰＢＭＡの百分率を示すグラフである。
【図１７】実施例１２に記載の通り、ブタ冠動脈モデルにおいて、被覆したステントから経時的に放出されたＰＢＭＡの組織濃度を示すグラフである。
【図１８】実施例１２に記載の通り、ブタ冠動脈モデルにおける２８日間の植え込み後において、ＰＬＬＡ−ＴＭＣ被覆ステントにより達成された新生内膜面積を、ラパマイシン溶出Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントと比較する図である。
【図１９】実施例１４に記載の通り、ブタ冠動脈モデルにおいて、被覆したステントから経時的に放出されたＰＬＬＡ−ＴＭＣの百分率を示すグラフである。
【図２０】実施例１２に記載の通り、ブタ冠動脈モデルにおいて、経時的に放出されたＰＬＬＡ−ＴＭＣの組織濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
被膜の応力、クラッキング、またはスミアリングを最小化するように設計された、例示的な血管系骨格を、図１および２に示す。骨格の基本構造は、長手方向の構造を形成する単位構成要素である蛇行リングを形成する、一連の相互結合されたクラウン１２およびストラット１４から形成される、格子様の枠組みである。リング間のリンク１６は、骨格の可撓性に影響を及ぼす。リング間のリンク１６は、通常、クラウンの中心線または頂点からわずかにオフセットした、クラウン１２の外側先端部において結合され、次のリングが前のリングからオフセットすることで、ステントを屈曲させたとき、クラウンが接触し合うことを回避することを可能とするように方向づけられている。このオフセット量は、テイクオフ角により決定される。図２に示す通り、本発明は、リンクのテイクオフ角αが３０°〜６０°、より好ましくは４５°〜５５°であることを主張する。
【００４０】
図１は、可撓性および側枝へのアクセスを提供する２箇所の結合部１６および８箇所のクラウン１２を有する、拡張状態における好ましい実施形態を示す。リングは、拡張時の十分な骨格支持を維持しながら、圧縮および屈曲時におけるクラウン間の接触を回避することによりストラット間の接触を最小化するように、わずかにオフセットしている。図２は、結合部が、５０°のテイクオフ角でクラウン１２の頂点からわずかにオフセットしたクラウンにどのように接合され、リングからリングへの方向をどのように変化させて不均等な拡張を最小化するかを示す。
【００４１】
リンク長およびリンクの形状もまた、被膜プラットフォームとしての骨格の適切性に影響を及ぼしうる。リンクの形状は、クラウンへの干渉を回避するため、直線状であることが好ましい。また、リンク長は、圧縮および屈曲時におけるクラウン間の接触に対する干渉を回避するのに必要な最小のギャップを提供するように選択され、通常、０．０２５ｍｍ〜２．５ｍｍである。リング間の長手方向のリンクは、圧縮状態において、リング間のギャップを増大させる。圧縮されたステントのリング間またはクラウン間の軸方向のギャップは、０．０２５ｍｍ〜０．５ｍｍ、好ましくは０．０５ｍｍ〜０．１ｍｍ、および、より好ましくは０．１ｍｍ〜０．０５ｍｍの範囲である。
【００４２】
本発明の別の態様は、リンク数を最小化して、ステントの可撓性を増進し、十分な側枝アクセスを提供することである。リンク数は、ステントのクラウン数に応じて変化しうる。リンク数は、クラウン数の倍数であることで、不均等な拡張を最小化しうる。例えば、９クラウンステントは、３箇所のリンクを有し、８クラウンステントは、２箇所または４箇所のリンクを有するなどである。クラウン数が増加するほど、所与の拡張時直径における骨格支持または支持範囲が広がる。例えば、２箇所のリンクを有する８クラウンステントは、所与の直径における同様のクラウン設計で２箇所のリンクを有する６クラウンステントよりもすぐれた骨格支持を提供する。好ましい実施形態では、２〜４箇所のリンクおよび６〜１２箇所のクラウンを有する、２．５〜４．５ｍｍの直径で拡張するステント設計が提供される。好ましい実施形態は、２箇所のリンクおよび８箇所のクラウンを有し、１つのステントパターンで全直径範囲をカバーするステントである。
【００４３】
本発明の別の態様は、リンクの幅を最小化して、ステントの可撓性を改善することである。本発明は、リンクの幅が、クラウンのストラット幅よりも狭くなることを主張する。好ましい実施形態は、幅０．０５ｍｍ〜０．０７５ｍｍの範囲のリンク幅を伴う、０．１ｍｍのストラット幅を有する。ストラット幅に対するリンク幅比５０％〜９０％を維持しながら、より狭いストラットを用いてよい。
【００４４】
本発明の別の態様は、拡張時の十分な骨格支持を提供しながら、所望の直径または屈曲状態への圧縮時に、クラウンが接触し合うことによりステント上の被膜を損傷しないように、クラウンの数および形状を設計することである。典型的には、クラウン数をより少なくすることにより、クラウン間の接触なしにより小さなクリンプ直径が可能となる。クラウンの形状もまた、クラウン間の接触可能性に影響を及ぼし、小さな半径から形成されるＵ形のクラウンは、より大きな半径による鍵穴形クラウンよりも占める空間が小さい。本発明は、０．１ｍｍ未満のクリンプ直径を有し、２箇所のリンクを有する、８箇所のＵ形クラウンによるステントを主張する。
【００４５】
ステントの圧縮または拡張時において誘導される歪みを予測するには、有限要素法を用いるのが一般的である。歪みが小さければ、圧縮または拡張時における被膜のクラッキングまたはスミアリングを最小化または除去する一助となる。異なる材料は、ステントが異なる形で拡張する原因となり、このため、最大直径において異なるピーク歪みを示す。
【００４６】
例えば、図１および２において上記の設計を有する、厚さ０．０８ｍｍでコバルト−クローム製の８クラウンステントは、最大拡張時における歪みの２５％未満をもたらし、被膜のクラックを全く示さなかった。本発明は、ピーク歪みの５０％未満、好ましくはピーク歪みの３０％、より好ましくはピーク歪みの２５％未満を有するステント形状を主張する。
【００４７】
本発明の別の態様は、拡張時に、セル形状が、骨格支持および十分な側枝アクセスを提供するように設計されるため、リングの位相が一致でも不一致でもない状態で並ぶことである。クラウン先端部が先端同士で並ぶとき、骨格支持は最適ではない。リングが同位相であると、側枝アクセスが損なわれる。リングをわずかにオフセットさせることにより、十分な側枝アクセスも維持しながら、骨格支持を最適化することができる。
【００４８】
本発明の別の態様は、拡張時の力が釣り合い、骨格が均等に拡張するように、軸方向に対して傾いたリンク１６を、骨格の長手方向に沿って交互に別の方向に向けることである。不均等または釣り合いのとれない拡張は、局所的な高歪み領域を導入するので、骨格表面に存在する被膜に対して望ましくない影響を及ぼしうる。拡張時における釣り合いは、有限要素法を用い、各クラウンの開口部を測定して特徴付けることができる。クラウン開口部間の偏差または変動係数は、最小化すべきである。ステントの長手方向に沿うリンクの方向を交互に変化させることにより、図１および２の設計におけるクラウン開口部間の変動係数は、８％から３％に軽減された。本発明は、５％未満のクラウン開口部間変動係数を達成することができる。
【００４９】
ストラット幅に対して薄すぎるストラットは、ステント拡張時に捻じれる傾向があり、被膜がクラッキングまたはスミアリングする原因となりうる。本発明は、ストラット幅に対するストラット厚の比が、０．６〜１．０であることを主張する。別の実施形態において、今回のステント設計は、拡張時に、平面から逸脱する捻じれをほとんどまたは全く有さない。
【００５０】
ステントインプラントは、化学エッチング、化学フライス加工、レーザー切削、スタンピング、ＥＤＭ、ウォータージェット切削、ワイヤーの屈曲、射出成形、および溶接など各種の方法を用いて製造してよい。
【００５１】
ステント材料は、ワイヤー、延伸チューブ、多層ステント構造用の共延伸チューブ、平面シート、または他の形態として出発しうる。ステント材料自体は、３１６Ｌステンレス鋼、コバルト−クローム合金（Ｌ−６０５、ＭＰ３５Ｎ）、エルジロイ、ニチノール合金、白金、パラジウム、タンタル、または他の合金およびポリマーなど、恒久性であると考えてよい。あるいは、マグネシウム、亜鉛、もしくはこれらの合金、または、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸およびポリエチレングリコールのコポリマーその他などのポリマーなど、生体分解材料も用いてよい。
【００５２】
本出願中に含まれるすべての各種発明および実施形態は、単独で、または相互の各種組合せにより用いることができる。
【実施例】
【００５３】
（実施例１）
ステント表面のテクスチャリング
ワイヤーマンドレル上に３×ｌ８ｍｍのステントを置き、２００ｒｐｍで回転させた。直径０．０２０インチ（０．５ｍｍ）のノズルを伴うマイクロブラスターを作動させ、直径２０μｍの媒体を射出させた。ノズルは、ステントから１インチに置き、インチ当たり２秒の割合で、ステントの軸方向に沿って前後に往復させる。計５サイクルにわたり、ステントをマイクロブラストさせる。ステントの向きを逆にして、マイクロブラスティングを繰り返す。次いで、ステントを０．０３６インチ（０．９１ｍｍ）などのより小さな内径に予備圧縮する。表面のテクスチャリングに用いられるパラメータは変化しうることが理解できる。このテクスチャリング工程では、内径および側壁面よりも外径の方が、高い平均特徴部密度を有する。図３は、ステント外径の表面特徴部に対するＳＥＭ画像を示す。
【００５４】
（実施例２）
ステント表面のテクスチャリング
直径０．０５０インチ（１．２５ｍｍ）および長さ２インチ（５ｃｍ）のハイポチューブを、マイクロブラスター（Ｃｏｍｃｏ社製）のノズルに接続する。３ｍｍ×１８ｍｍステントの管腔内に、ハイポチューブを挿入する。マイクロブラスターを作動させ、ハイポチューブ端から直径２５μｍの媒体を射出させる。次いで、ハイポチューブからステントをゆっくりと取り外すと、ステントの内面および少なくとも一部の側壁面がテクスチャリングされる。マイクロブラスターを停止させる。ステントの管腔内にハイポチューブを再び挿入するが、逆向きとする。マイクロブラスターを作動させ、ハイポチューブ端から直径２５μｍの媒体を射出させる。次いで、ハイポチューブからステントをゆっくりと取り外すと、ステントの内面および少なくとも一部の側壁面がテクスチャリングされる。次いで、ステントを０．０３６インチ（０．９１ｍｍ）などのより小さな内径に予備圧縮する。表面のテクスチャリングに用いられるパラメータは変化しうることが理解できる。
【００５５】
（実施例３）
ステント表面のテクスチャリング
より小さな内径に予備圧縮する前に、実施例２から得られるステントにさらなる表面改変を加える。ワイヤーマンドレル上にステントを置き、２００ｒｐｍで回転させる。直径０．０２０インチ（０．５ｍｍ）のノズルを伴うマイクロブラスターを作動させ、直径２０μｍの媒体を射出させる。ノズルは、ステントから１インチに置き、インチ当たり２秒の割合で、ステントの軸方向に沿って前後に往復させる。計５サイクルにわたり、ステントをマイクロブラストさせる。ステントの向きを逆にして、マイクロブラスティングを繰り返す。次いで、ステントを０．０３６インチ（０．９１ｍｍ）などのより小さな内径に予備圧縮する。表面のテクスチャリングに用いられるパラメータは変化しうることが理解できる。図４は、ステント内径の表面特徴部に対するＳＥＭ画像を示す。
【００５６】
（実施例４）
ＰＢＭＡ被膜を伴うステント
０．０１１インチ（０．２７ｍｍ）のワイヤーマンドレルを３６０度曲げて、先端部でループを形成する。これを、内径０．０３６インチ（０．９１ｍｍ）に予備圧縮した、実施例３から得られる、表面処置したステント内に挿入する。次いで、Ｓｏｎｏ−Ｔｅｋ  Ｍｉｃｒｏｍｉｓｔ（商標）超音波被覆機の試料保持固定具にマンドレルを取り付け、超音波ノズル下において、ステントを回転させ、前後に動かす。被覆機は、ジクロロメタン溶媒中に溶解させたＰＢＭＡを伴う、濃度４０％の、ノボリムスなどの大環状ラクトンを、超音波ノズル表面に３０μｌ／分の速度で送達することによりそれらの微粒化をもたらす、シリンジポンプを有する。多数サイクルにわたってステントを前後に直線的に動かした後、被膜重量が約４５０μｇのＰＢＭＡ：ノボリムスとなる時点で、被覆工程を終了する。次いで、３６時間にわたりステントを真空中に置き、残留溶媒を５０ｐｐｍ未満まで除去する。
【００５７】
（実施例５）
ポリエチレンカーボネート被膜を有するステント
０．０１１インチ（０．２７ｍｍ）のワイヤーマンドレルを３６０度曲げて、先端部でループを形成する。これを、内径０．０３６インチ（０．９１ｍｍ）に予備圧縮した、実施例１から得られる、表面処置したステント内に挿入する。次いで、Ｓｏｎｏ−Ｔｅｋ  Ｍｉｃｒｏｍｉｓｔ（商標）超音波被覆機の試料保持固定具にマンドレルを取り付け、超音波ノズル下において、ステントを回転させ、前後に動かす。被覆機は、ジクロロメタン溶媒中に溶解させたＰＥＣを伴う、濃度６６％の大環状ラクトンを、超音波ノズル表面に３０μｌ／分の速度で送達することによりそれらの微粒化をもたらす、シリンジポンプを有する。多数サイクルにわたってステントを前後に直線的に動かした後、被膜重量が約７５μｇのＰＥＣ：大環状ラクトンとなる時点で、塗布工程を終了する。次いで、３６時間にわたりステントを真空中に置き、残留溶媒を５０ｐｐｍ未満まで除去する。
【００５８】
（実施例６）
ＰＬＬＡ−ＴＭＣ被膜を有するステント
０．０１１インチ（０．２７ｍｍ）のワイヤーマンドレルを３６０度曲げて、先端部でループを形成する。これを、内径０．０３６インチ（０．９１ｍｍ）に予備圧縮した、実施例１から得られる、表面処置したステント内に挿入する。次いで、Ｓｏｎｏ−Ｔｅｋ  Ｍｉｃｒｏｍｉｓｔ（商標）超音波被覆機の試料保持固定具にマンドレルを取り付け、超音波ノズル下において、ステントを回転させ、前後に動かす。被覆機は、ジクロロメタン溶媒中に溶解させたＰＬＬＡ−ＴＭＣを伴う、濃度４０％の大環状ラクトン（ノボリムスなど）を、超音波ノズル表面に３０μｌ／分の速度で送達することによりそれらの微粒化をもたらす、シリンジポンプを有する。多数サイクルにわたってステントを前後に直線的に動かした後、被膜重量が約４５０μｇのＰＬＬＡ−ＴＭＣ：大環状ラクトンとなる時点で、被覆工程を終了する。次いで、３６時間にわたりステントを真空中に置き、残留溶媒を５０ｐｐｍ未満まで除去する。
【００５９】
（実施例７）
ステントクリンプの取り付けと拡張
実施例４、５、または６から得られる被覆したステントを、内径０．０４６インチ（１．１ｍｍ）のＰＴＦＥシース内に挿入する。長さ２０ｍｍのバルーン型ステント送達システムの遠位端において折りたたんだナイロン製コポリマーバルーンを、ステント管腔内に挿入する。約３０秒間にわたり、ポリマー被膜のＴｇを上回る約３５℃までＰＴＦＥシース表面を加熱し、次いで、冷却する間、バルーンを２５０ｐｓｉまで加圧する。冷却後、バルーンを脱加圧する。ステントからＰＴＦＥシースを取り外し、圧縮させたステントをカテーテルのバルーン上に残す。次いで、ステント送達用カテーテルをパッケージングし、エチレンオキサイドにより滅菌する。被膜のクラッキングまたはスミアリングが最小〜皆無の状態である生理的条件下で、ステントを拡張する。図５および６は、拡張後のＰＥＣ被覆ステントの内径および外径の光学顕微鏡画像を示す。
【００６０】
（実施例８）
ＰＢＭＡ被覆ステントおよびＰＥＣ被覆ステントのｉｎ  ｖｉｖｏ試験
植え込みの２８および９０日後のブタ冠動脈モデルにおけるステント周囲組織の組織形態測定および病理学的解析を比較することにより、ＰＢＭＡ被覆ステントおよびＰＥＣ被覆ステントの組織適合性および血液適合性を評価した。ステントは、ＰＢＭＡ（実施例４の通り）およびＰＥＣ（実施例５の通り）で被覆したが、ポリマーのみによる被覆であり、薬剤含量は伴わなかった。
【００６１】
ステントおよび血管形成術に関する研究には、非アテローム性動脈硬化ブタモデルが広く用いられ、該血管系応答特性およびそのヒト血管系応答との相関について大量のデータがもたらされている（Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２年、第１０６巻、１８６７〜１８７３頁）ので、同モデルを本モデルとして選択した。動物は、米国学術研究会議により確立された「Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ」に従い飼育し、ケアした。
【００６２】
すべての動物は、介入の少なくとも３日前から、経口による３２５ｍｇアスピリンおよびクロピドグレル（７５ｍｇ）で前治療し、試験期間にわたり継続した。麻酔の誘導後、標準的な技法を用いて左または右の大腿動脈にアクセスし、動脈シースを導入し、動脈内に送り込んだ。
【００６３】
蛍光顕微鏡の誘導下で血管造影法を実施し、７Ｆｒ．の誘導カテーテルをシース中に挿入し、適切な位置まで送り込み、冠動脈内ニトログリセリンを投与した。平均管腔内径２．２５〜４．０ｍｍの範囲の冠動脈セグメントを選択し、０．０１４インチ（０．３５ｍｍ）のガイドワイヤーを挿入した。定量的冠動脈造影法（ＱＣＡ）を実施して、基準血管径を記録した。
【００６４】
適切なサイズのステントを展開部位まで送り込んだ。１．１：１．０のバルーン対動脈比を達成するのに十分な圧力まで、一定の速度でバルーンを膨張させた。約１０秒間にわたり圧力を維持した。血管造影法を実施して、術後の血管開存および血管径を記録した。
【００６５】
各動物に対し、指定の終了時点において、追跡血管造影法を実施した。ステントの移動、管腔の狭窄化、ステントのアポジション、切開部または動脈瘤の存在、および血流特性の証拠について、各血管造影図を定性的に評価した。
【００６６】
各動物から心臓を採取し、１００〜１２０ｍｍＨｇにおいて、１０％に緩衝したホルマリンにより冠動脈を灌流した。心臓は１０％緩衝ホルマリンに浸漬した。心筋病変または異常な観察があれば、報告した。
【００６７】
測定または計算された血管造影法パラメータは、
１．末梢血管（近位および遠位）平均管腔径（ステント設置後および最終）
２．標的領域の平均管腔径（すべての血管造影図）
３．標的領域の最小管腔径（ＭＬＤ）（ステント設置後および最終のみ）
４．管腔径狭窄［［１−（ＭＬＤ／ＲＶＤ）］×１００％］：式中、ＲＶＤとは、閉塞部における基準管腔径の計算値（病変なしの推定血管の外挿値を生成する、ソフトウェアベースの反復線形回帰法により得られる測定値）（最終血管造影図のみ）である。
５．バルーン対動脈比［バルーン／ステント前平均管腔径］
６．ステント対動脈比［ステント後平均管腔径／ステント前平均管腔径］
７．遅発喪失比［最終ＭＬＤ−ステント後ＭＬＤ］。
【００６８】
すべての動物は、指定の終了時点まで生存した。ステントの移動、ステントのマルアポジション、切開部の遷延、または動脈瘤の証拠の発生は記録されなかった。２８日後に、ＰＥＣ被覆ステント、ＰＢＭＡ被覆ステント、裸の金属製ステントの３つの群が、それぞれ、血管内膜面積（ｍｍ２）において、１．４４±０．５８対１．６４±０．８２対１．４２±０．６８という同様の結果を示した（図７）。フィブリンの沈着、石灰化、および内皮化の病理学試験は、すべてのステントを通して同等の結果を示した。９０日後に、ＰＥＣ被覆ステント、ＰＢＭＡ被覆ステント、裸の金属製ステントの３つの群が、それぞれ、血管内膜面積（ｍｍ２）において、１．９２±０．８対２．６１±０．７対１．７９±９いう同様の結果を示した（図８）。フィブリンの沈着、石灰化、および内皮化病理学試験は、すべてのステントを通して同等の結果を示した。
【００６９】
本実施例におけるＰＥＣ被膜およびＰＢＭＡ被膜は、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、裸の金属製ステントと同等の生体適合性を示した。
【００７０】
（実施例９）
ＰＥＣ薬剤被覆ステントに対するｉｎ  ｖｉｖｏ試験
ブタ冠動脈における２８±２日後、９０±５日後、および１８０±５日後の組織形態測定結果を、非罹患ブタ冠動脈モデルにおけるラパマイシン溶出ステントシステムＣｙｐｈｅｒ（商標）冠動脈ステント（Ｃｏｒｄｉｓ社製）と比較することにより、６０〜７５μｇのＰＥＣ：大環状ラクトン薬剤化合物を有する、ＰＥＣ薬剤被覆ステント（上記の実施例５において調製）の有効性を評価した。介入手順は、実施例８に記載の通りであり、１．３：１．０の高バルーン：動脈比で２８日間のインプラントステントの植え込みを実施し、９０日間および１８０日間のインプラントには、１．１：１．０のより低いバルーン：動脈比でステント植え込みを実施した。
２８日間のインプラント：すべての動物は、指定の終了時点まで生存した。ステントの移動、ステントのマルアポジション、切開部の遷延、または動脈瘤の証拠の発生は記録されなかった。ＰＥＣ薬剤被覆ステント（約２．５μｇ薬剤用量／ｍｍステント長）の平均血管内膜面積（ｍｍ２）は、２．５±０．９（ｎ＝４０）の平均血管内膜面積（ｍｍ２）を提供する、プールされたＣｙｐｈｅｒ（商標）ステントデータに対し、２．５±１．２（ｎ＝１５）であった（図９）。
【００７１】
本実施例におけるＰＥＣ薬剤被覆ステントは、２８日間にわたりブタモデルに植え込まれた場合、Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントと同様の新生内膜形成をもたらした。
９０日間のインプラント：すべての動物は、指定の終了時点まで生存した。ステントの移動、ステントのマルアポジション、切開部の遷延、または動脈瘤の証拠の発生は記録されなかった。ＰＥＣ薬剤被覆ステント（約２．５μｇ薬剤用量／ｍｍステント長）の平均血管内膜面積（ｍｍ２）は、２．３９±２．２（ｎ＝２０）の平均血管内膜面積（ｍｍ２）を提供する、植え込み式Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントに対し、２．５０±０．９（ｎ＝６）であった（図１０）。
【００７２】
本実施例におけるＰＥＣ薬剤被覆ステントは、９０日間にわたりブタモデルに植え込まれた場合、Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントと同様の新生内膜形成をもたらした。
１８０日間のインプラント：一匹を除くすべての動物が、指定の終了時点まで生存した。生存しなかった動物は、植え込み時におけるステント膨張下の手術上の問題により引き起こされた血栓形成により、第６日に死亡した。ステントの移動、ステントのマルアポジション、切開部の遷延、または動脈瘤の証拠の発生は記録されなかった。ＰＥＣ薬剤被覆ステント（約４．４μｇ薬剤用量／ｍｍステント長）の平均血管内膜面積（ｍｍ２）は、２．７０±１．１５（ｎ＝２）の平均血管内膜面積（ｍｍ２）を提供する、同時に植え込んだＣｙｐｈｅｒ（商標）ステントに対し、１．９８±０．７（ｎ＝２）であった（図１１）。
【００７３】
本実施例におけるＰＥＣ薬剤被覆ステントは、１８０日間にわたりブタモデルに植え込まれた場合、Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントと同様の新生内膜形成をもたらした。
【００７４】
（実施例１０）
ＰＥＣ薬剤被覆ステントのｉｎ  ｖｉｖｏにおける薬物動態
実施例９から得られるＰＥＣ薬剤被覆ステントシステムに対する薬物動態評価を、ブタ冠動脈モデルにおいて、６時間後、３日後、および２８日後に実施した。
【００７５】
介入手順は、ステント植え込みまでは、実施例８に記載のｉｎ  ｖｉｖｏ血管造影法試験と同様である。適切なサイズのステントを展開部位まで送り込んだ。１：１のバルーン対動脈比を達成するのに十分な圧力まで、一定の速度でバルーンを膨張させた。約１０秒間にわたり圧力を維持した。血管造影法を実施して、術後の血管開存および血管径を記録した。計９個のステント（時点当たり３個）を植え込んだ。
【００７６】
適切な時点で動物を安楽死させ、心臓を切除した。ステント区間に対して近位の約１０ｍｍの血管および同遠位の約１０ｍｍの血管を含むステントセグメントを切除した。該近位区間および遠位区間を分離し、別個のバイアルに保管した。ステント周囲の組織をステントから注意深く除去し、各々を別個のバイアルに入れた。次いで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて解析する前に、すべてを−７０℃に凍結する。
【００７７】
すべての動物は、指定の終了時点まで生存した。ＰＥＣ薬剤被覆ステントについてのステントおよび組織の薬物動態を、図１２および１３に示す。
【００７８】
本実施例におけるＰＥＣ薬剤被覆ステントは、薬剤の約９０％が７日間以内に放出され、少なくとも同じ期間にわたり薬剤の組織濃度が存在する、ステントからの薬剤放出プロファイルを示す。
【００７９】
（実施例１１）
ＰＢＭＡ薬剤被覆ステントに対するｉｎ  ｖｉｖｏ試験
ブタ冠動脈における２８±２日後、９０±５日後の組織形態測定結果を、非罹患ブタ冠動脈モデルにおけるラパマイシン溶出ステントシステムＣｙｐｈｅｒ（商標）冠動脈ステント（Ｃｏｒｄｉｓ社製）と比較することにより、４５０μｇのＰＢＮＡ：ノボリムス薬剤化合物を有する、ＰＢＭＡ薬剤被覆ステント（上記の実施例４において調製）の有効性を評価した。介入手順は、実施例８に記載の通りであるが、１．３：１．０の高バルーン：動脈比を用い、９０日間のインプラントには、１．１：１．０のより低いバルーン：動脈比でステント植え込みを実施した。
２８日間のインプラント：すべての動物は、指定の終了時点まで生存した。ステントの移動、ステントのマルアポジション、切開部の遷延、または動脈瘤の証拠の発生は記録されなかった。Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントに関する３つの異常値データ点（完全閉塞または完全に近い閉塞）は除外した。ＰＢＭＡ薬剤被覆ステント（約１０μｇ薬剤用量／ｍｍステント長）の平均血管内膜面積（ｍｍ２）は、Ｃｙｐｈｅｒ（商標）について２．５±０．９（ｎ＝４０）の平均狭窄百分率を提供する、同様のプロトコールによる本試験およびかつての試験から得られるプールされたＣｙｐｈｅｒ（商標）ステントデータに対し、２．０±０．５（ｎ＝１４）であった（図１４）。
【００８０】
本実施例におけるＰＢＭＡ薬剤被覆ステントは、２８日間にわたりブタモデルに植え込まれた場合、Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントと同様の新生内膜形成をもたらした。
９０日間のインプラント：すべての動物は、指定の終了時点まで生存した。ステントの移動、ステントのマルアポジション、切開部の遷延、または動脈瘤の証拠の発生は記録されなかった。Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントに関する３つの異常値データ点（完全閉塞または完全に近い閉塞）は除外した。ＰＢＭＡ薬剤被覆ステント（約１０μｇ薬剤用量／ｍｍステント長）の平均血管内膜面積（ｍｍ２）は、Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントについて３．９±２．２（ｎ＝２０）の平均狭窄百分率を提供する、同様のプロトコールによる本試験およびかつての試験から得られるプールされたＣｙｐｈｅｒ（商標）ステントデータに対し、２．５±０．６（ｎ＝６）であった（図１５）。
【００８１】
本実施例におけるＰＢＭＡ薬剤被覆ステントは、９０日間にわたりブタモデルに植え込まれた場合、Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントと同様の新生内膜形成をもたらした。
【００８２】
（実施例１２）
ＰＢＭＡ薬剤被覆ステントのｉｎ  ｖｉｖｏにおける薬物動態
実施例１１から得られるＰＢＭＡ薬剤被覆ステントシステムに対する薬物動態評価を、ブタ冠動脈モデルにおいて、６時間後、３日後、および２８日後に実施した。
【００８３】
介入手順は、実施例１０に記載のｉｎ  ｖｉｖｏ血管造影法試験と同様である。すべての動物は、指定の終了時点まで生存した。ＰＢＭＡ薬剤被覆ステントについてのステントおよび組織の薬物動態を、図１６および１７に示す。
【００８４】
本実施例におけるＰＢＭＡ薬剤被覆ステントは、薬剤の約５０％が７日後、および同約７０％が２８日後に放出され、少なくとも１４日間にわたり薬剤の組織濃度が存在する、ステントからの薬剤放出を示す。
【００８５】
（実施例１３）
ＰＬＬＡ−ＴＭＣ薬剤被覆ステントに対するｉｎ  ｖｉｖｏ試験
ブタ冠動脈における２８±２日後の血管造影結果を、非罹患ブタ冠動脈モデルにおけるラパマイシン溶出ステントシステムＣｙｐｈｅｒ（商標）冠動脈ステント（Ｃｏｒｄｉｓ社製）と比較することにより、７５μｇのＰＬＬＡ−ＴＭＣ薬剤化合物を有する、ＰＬＬＡ−ＴＭＣ薬剤被覆ステント（上記の実施例６において調製）の有効性を評価した。介入手順は、実施例８に記載の通りであるが、２８日間のインプラントには、１．３：１．０の高バルーン：動脈比によりステント植え込みを実施した。
【００８６】
すべての動物は、指定の終了時点まで生存した。ステントの移動、ステントのマルアポジション、切開部の遷延、または動脈瘤の証拠の発生は記録されなかった。ＰＬＬＡ−ＴＭＣ薬剤被覆ステント（約２．７μｇ薬剤用量／ｍｍステント長）の平均血管内膜面積（ｍｍ２）は、２．５±０．９（ｎ＝４０）の平均血管内膜面積（ｍｍ２）を提供するＣｙｐｈｅｒ（商標）ステントに対し、２．３±０．９（ｎ＝８）であった（図１８）。
【００８７】
本実施例におけるＰＥＣ薬剤被覆ステントは、２８日間にわたりブタモデルに植え込まれた場合、Ｃｙｐｈｅｒ（商標）ステントと同様の新生内膜形成をもたらした。
【００８８】
（実施例１４）
ＰＬＬＡ−ＴＭＣ薬剤被覆ステントのｉｎ  ｖｉｖｏにおける薬物動態
実施例６から得られるＰＥＣ薬剤被覆ステントシステムに対する薬物動態評価を、ブタ冠動脈モデルにおいて、６時間後、３日後、および２８日後に実施した。
【００８９】
介入手順は、ステント植え込みまでは、実施例８に記載のｉｎ  ｖｉｖｏ血管造影法試験と同様である。適切なサイズのステントを展開部位まで送り込んだ。１：１のバルーン対動脈比を達成するのに十分な圧力まで、一定の速度でバルーンを膨張させた。約１０秒間にわたり圧力を維持した。血管造影法を実施して、術後の血管開存および血管径を記録した。計９個のステント（時点当たり３個）を植え込んだ。
【００９０】
適切な時点で動物を安楽死させ、心臓を切除した。ステント区間に対して近位の約１０ｍｍの血管および同遠位の約１０ｍｍの血管を含むステントセグメントを切除した。該近位区間および遠位区間を分離し、別個のバイアルに保管した。ステント周囲の組織をステントから注意深く除去し、各々を別個のバイアルに入れた。次いで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて解析する前に、すべてを−７０℃に凍結した。
【００９１】
すべての動物は、指定の終了時点まで生存した。ＰＬＬＡ−ＴＭＣ薬剤被覆ステントについてのステントおよび組織の薬物動態を、図１９および２０に示す。
【００９２】
本実施例におけるＰＥＣ薬剤被覆ステントは、薬剤の約９０％が７日間以内に放出され、少なくとも同じ期間にわたり薬剤の組織濃度が存在する、ステントからの薬剤放出プロファイルを示す。
【００９３】
当業者は、本発明が、本明細書に記載され意図された特定の実施形態以外の各種の形態において明示されることを認識するであろう。したがって、付随の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲および精神から逸脱しない限りにおいて、形態および詳細の逸脱を行ってよい。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
体内管腔内で半径方向に変形するように適合された骨格であって、外面領域を有し、骨格が変形されると歪みが生じ、表面領域が改変されている骨格と、
改変された表面領域と相互作用して、表面改変がなされていない場合の付着よりも強力な付着を有する、表面領域全体に堆積された被膜と
を含む、管腔内人工装具。
（項２）
被膜が生理的環境内で柔軟化する、上記項１に記載の管腔内人工装具。
（項３）
被膜がポリマーを含む、上記項２に記載の管腔内人工装具。
（項４）
ポリマーが生理的温度を下回るガラス転移温度を有する、上記項３に記載の管腔内人工装具。
（項５）
ポリマーが、ポリブチルメタクリレート、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、上記項３に記載の管腔内人工装具。
（項６）
表面領域の改変が、表面のテクスチャリングを含む、上記項１に記載の管腔内人工装具。
（項７）
表面のテクスチャリングが、マイクロブラスティング、レーザー処置、化学エッチング、プラズマ曝露、またはコロナ放電の結果である、上記項６に記載の管腔内人工装具。
（項８）
表面のテクスチャリングが、５０ｎｍ〜５０μｍの範囲のサイズを有する表面特徴部を含む、上記項６に記載の管腔内人工装具。
（項９）
表面特徴部が、０．００１〜０．１箇所／μｍ２の範囲の平均密度を有する、上記項８に記載の管腔内人工装具。
（項１０）
ポリマーが、管腔内環境において非浸食性であり、５００ＫＤａを超える分子量を有する、上記項３に記載の管腔内人工装具。
（項１１）
ポリマーが、ポリ−ｎ−ブチルメタクリレートを含む、上記項３に記載の管腔内人工装具。
（項１２）
ポリマーが、管腔内環境において浸食性であり、５０ＫＤａを上回る分子量を有する、上記項３に記載の管腔内人工装具。
（項１３）
ポリマーが、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、上記項２に記載の管腔内人工装具。
（項１４）
被膜中に分散され分配されるか、または被膜に隣接する治療作用物質をさらに含む、上記項１に記載の管腔内人工装具。
（項１５）
治療作用物質が、被膜および治療作用物質の総重量に基づき少なくとも５０重量％の濃度を有する、上記項１４に記載の管腔内人工装具。
（項１６）
治療作用物質が、免疫調節物質、抗癌剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、抗真菌剤、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗血管新生剤、血管新生剤、降圧剤、もしくは他の治療クラスの薬剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される、上記項１５に記載の管腔内人工装具。
（項１７）
骨格が、半径方向の変形を受けるとき、変形された領域内においてピーク歪みの５０％未満の歪みを有するように構成される、上記項１に記載の管腔内人工装具。
（項１８）
拡張型ポリマー製バルーンを有するカテーテルと、
拡張型バルーンにより担持される管腔内人工装具であって、
体内管腔内で半径方向に変形するように適合された骨格であって、外面領域を有し、骨格が変形されると歪みが生じ、表面領域が改変されている骨格と、
改変された表面領域と相互作用して、表面改変がなされていない場合の付着よりも強力な付着を有する、表面領域全体に堆積された被膜と
を含む、管腔内人工装具と
を含むカテーテルアセンブリー。
（項１９）
被膜が生理的環境内で柔軟化する、上記項１８に記載のカテーテルアセンブリー。
（項２０）
被膜がポリマーを含む、上記項１９に記載のカテーテルアセンブリー。
（項２１）
ポリマーが生理的温度を下回るガラス転移温度を有する、上記項２０に記載のカテーテルアセンブリー。
（項２２）
拡張型バルーンが、被膜ポリマーのガラス転移温度を下回るガラス転移温度を有するポリマーからなる、上記項２０に記載のカテーテルアセンブリー。
（項２３）
ポリマーが、ポリブチルメタクリレート、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、上記項２０に記載のカテーテルアセンブリー。
（項２４）
表面領域の改変が、表面のテクスチャリングを含む、上記項１８に記載のカテーテルアセンブリー。
（項２５）
表面のテクスチャリングが、マイクロブラスティング、レーザー処置、化学エッチング、プラズマ曝露、またはコロナ放電の結果である、上記項２４に記載のカテーテルアセンブリー。
（項２６）
表面のテクスチャリングが、５０ｎｍ〜５０μｍの範囲のサイズを有する表面特徴部を含む、上記項２４に記載のカテーテルアセンブリー。
（項２７）
表面特徴部が、０．００１〜０．１箇所／μｍ２の範囲の平均密度を有する、上記項２６に記載のカテーテルアセンブリー。
（項２８）
ポリマーが、管腔内環境において非浸食性であり、５００ＫＤａを超える分子量を有する、上記項２０に記載のカテーテルアセンブリー。
（項２９）
ポリマーが、ポリ−ｎ−ブチルメタクリレートを含む、上記項２０に記載のカテーテルアセンブリー。
（項３０）
ポリマーが、管腔内環境において浸食性であり、５０ＫＤａを上回る分子量を有する、上記項２１に記載のカテーテルアセンブリー。
（項３１）
ポリマーが、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、上記項３０に記載のカテーテルアセンブリー。
（項３２）
被膜中に分散され分配されるか、または被膜に隣接する治療作用物質をさらに含む、上記項１８に記載のカテーテルアセンブリー。
（項３３）
治療作用物質が、被膜および治療作用物質の総重量に基づき少なくとも５０重量％の濃度を有する、上記項３２に記載のカテーテルアセンブリー。
（項３４）
治療作用物質が、免疫調節物質、抗癌剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、抗真菌剤、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗血管新生剤、血管新生剤、降圧剤、もしくは他の治療クラスの薬剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される、上記項３２に記載のカテーテルアセンブリー。
（項３５）
骨格が、半径方向の変形を受けるとき、変形された領域内においてピーク歪みの５０％未満の歪みを有するように構成される、上記項１８に記載のカテーテルアセンブリー。
（項３６）
管腔骨格を被覆する方法であって、
骨格表面領域の少なくとも一部分を改変して、ポリマー被膜の付着を増大させるステップと、
改変された表面領域全体に材料を被覆するステップであって、材料が改変された表面領域と相互作用して、表面改変がなされていない場合の付着よりも強力な付着を有するステップと
を含む方法。
（項３７）
材料が生理的環境内で柔軟化する、上記項３６に記載の方法。
（項３８）
材料がポリマーを含む、上記項３７に記載の方法。
（項３９）
ポリマーが生理的温度を下回るガラス転移温度を有する、上記項３８に記載の方法。
（項４０）
ポリマーが、ポリブチルメタクリレート、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、上記項３８に記載の方法。
（項４１）
表面領域を改変するステップが、表面のテクスチャリングを含む、上記項３６に記載の方法。
（項４２）
表面のテクスチャリングが、マイクロブラスティング、レーザー処置、化学エッチング、プラズマ曝露、またはコロナ放電を含む、上記項４１に記載の方法。
（項４３）
表面のテクスチャリングが、５０ｎｍ〜５０μｍの範囲のサイズを有する表面特徴部を与えるステップを含む、上記項４１に記載の方法。
（項４４）
表面特徴部が、０．００１〜０．１箇所／μｍ２の範囲の平均密度を有する、上記項４３に記載の方法。
（項４５）
ポリマーが、管腔内環境において非浸食性であり、５００ＫＤａを超える分子量を有する、上記項３８に記載の方法。
（項４６）
ポリマーが、ポリ−ｎ−ブチルメタクリレートを含む、上記項４５に記載の方法。
（項４７）
ポリマーが、管腔内環境において浸食性であり、５０ＫＤａを上回る分子量を有する、上記項３８に記載の方法。
（項４８）
ポリマーが、ポリ（アルケンカーボネート）ポリマー、ポリ（ラクチド）およびトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）のコポリマー、ならびにポリ（ラクチド）およびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群から選択される、上記項４７に記載の方法。
（項４９）
被膜中に治療作用物質をさらに含む、上記項３６に記載の方法。
（項５０）
治療作用物質が、被膜および治療作用物質の総重量に基づき少なくとも５０重量％の濃度を有する、上記項４９に記載の方法。
（項５１）
治療作用物質が、免疫調節物質、抗癌剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、抗真菌剤、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗血管新生剤、血管新生剤、降圧剤、もしくは他の治療クラスの薬剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される、上記項４９に記載の方法。
（項５２）
被覆するステップが、治療作用物質および被膜を溶媒中に溶解させて混合物または溶液を形成すること、ならびに混合物または溶液を改変された表面領域に塗布することを含む、上記項４９に記載の方法。
（項５３）
混合物または溶液を塗布するステップが、スプレー、浸漬、または塗装することを含む、上記項５２に記載の方法。
（項５４）
式：
【化２】
0005593070.tif 000005
［式中：
ＥＲ＝蒸発速度、
ＶＰ＝蒸気圧、
ＢＰ＝沸点、
ＶＩＳＣ＝粘度、および
ＳＴ＝表面張力］
により計算される、上記項５２に記載の方法。
（項５５）
溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、トリクロロフルオロメタン、およびメチル−ｔ−ブチルエーテルからなる群から選択される、上記項５４に記載の方法。
（項５６）
クラウンにより接合されたストラットを有する、軸方向に接合された複数の蛇行リングと、
隣接するリングにおける対向するクラウンを接合する直線状の結合リンクであって、一連の隣接するリングペア間の（１つまたは複数の）結合部が、軸方向に対して反対方向の角度を有する結合リンクと
を含む、管腔骨格。
（項５７）
結合部が、軸方向に対して４０°〜６０°の範囲の角度に配置される、上記項５６に記載の管腔骨格。
（項５８）
６〜１２箇所のクラウンと、隣接するリングの各ペア間において正反対に対向する２〜４箇所の結合部とを有する、上記項５７に記載の管腔骨格。
（項５９）
結合部が、約０．０２５ｍｍ〜２．５ｍｍの範囲の長さを有し、クラウンが、５°〜７５°の範囲の回転角でオフセットし、０．０２５ｍｍ〜０．１ｍｍの範囲の距離で軸方向に離す、上記項５６に記載の管腔骨格。
（項６０）
結合部の幅および／または厚さが、クラウンの幅および／または厚さよりも小さい、上記項５６に記載の管腔骨格。
（項６１）
クラウンが、骨格半径方向の最大拡張において５０％未満の歪みを有する、上記項５６に記載の管腔骨格。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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