(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005476372.tif 000018
式中：
ｍは０または１であり；
Ａは：
【化２】
0005476372.tif 000019
であり、Ｂは水素原子であり；
または
Ａは水素原子であり、Ｂは：
【化３】
0005476372.tif 000020
であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立に、水素もしくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ３は、次式の基であり：
【化４】
0005476372.tif 000021
式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、いずれかの利用可能な位置にあり、独立に、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７もしくはＮＨＣＯＲ基であり；
Ｒ、Ｒ６およびＲ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なっていてもよく、いずれかの利用可能な位置にあり、独立に、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＮＨＣＯＲである；塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
塩基の形態または酸との付加塩の形態において：
ｍが１であり；
Ａが：
【化５】
0005476372.tif 000022
であり、Ｂが水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なっていてもよく、独立に、水素もしくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり；
ｎが１または２であり；
Ｒ３が次式の基であり：
【化６】
0005476372.tif 000023
式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、いずれかの利用可能な位置にあり、独立に、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、またはＣＯＯＨまたはＣＯＯアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨ以外である、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−２−、−３−または−４−の位置にあり、塩素原子またはＣＦ３ラジカルであり、Ｒ２が、水素または３−もしくは４−Ｃｌである、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルであり、それぞれ請求項１に記載のＲ４およびＲ５で置換されている、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ＝１となる、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
塩基の形態または酸との付加塩の形態において：
Ｒ１が３−ＣＦ３であり；
Ｒ２が４−クロロであり；
Ｒ３がＣＦ３で５−置換された２−ピリジル残基であり；
ｎ＝１
である、請求項１および３から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
塩基の形態または酸との付加塩の形態において：
化合物番号１：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号２：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号３：４−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号４：４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−１−ピリジン−２−イルピペラジン−２−オン；
化合物番号５：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピリジン−２−イルピペラジン−２−オン；
化合物番号６：４−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピリジン−２−イルピペラジン−２−オン；
化合物番号７：４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号８：４−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号９：４−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１０：４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１１：４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１２：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピリジン−３−イルピペラジン−２−オン；
化合物番号１３：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−ピペラジン−２−オン；
化合物番号１４：４−｛２−オキソ−２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１５：４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメトキシルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−１−ピリジン−２−イルピペラジン−２−オン；
化合物番号１６：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１７：４−｛２−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１８：４−｛２−［４−（３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１９：４−｛２−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号２０：４−｛２−オキソ−２−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号２１：４−｛２−オキソ−２−［５−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン、
から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ３が上記で定義された通りである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、塩基の存在下にて、式（ＩＶ）の化合物と：
【化７】
0005476372.tif 000024
式中、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは一般式（Ｉ）にて定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である、
一般式（Ｖ）の化合物との反応工程を含む、方法：
【化８】
0005476372.tif 000025
式中、Ｒ３は一般式（Ｉ）で定義された通りである。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩、およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−｛２−［フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１−イル］−２−オキソアルキル｝−１−ピペラジン−２−オンおよび４−｛２−［フェニル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］−２−オキソアルキル｝−１−ピペラジン−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用に関する。
【０００２】
本発明に従う化合物は、ｐ７５ＮＴＲニューロトロフィン受容体に対する親和性を有する。
【背景技術】
【０００３】
ニューロトロフィンは、特定の細胞生存および分化においてこの生物学的効果を有するタンパク質ファミリーに属する。
【０００４】
すべてのニューロトロフィンに対する受容体であるｐ７５ＮＴＲ受容体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリーの膜貫通糖タンパク質である（Ｗ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１３１−１４２）。ｐ７５ＮＴＲ受容体は、幾つかの細胞タイプにおいて発現し、幾つかの生物学的機能は前記受容体に起因している：一方ではチロシンキナーゼ（ｔｒｋ）受容体に対するニューロトロフィンの親和性の調節；他方ではｔｒｋの不存在下での、アポトーシスによる細胞死に関するシグナルの誘導。さらに、ニューロトロフィン前駆体であるプロニューロトロフィンは、高い親和性をもってｐ７５ＮＴＲに結合でき、ニューロンおよび特定の細胞系におけるアポトーシスの強力なｐ７５ＮＴＲ依存性の誘導因子であると考えられる。
【０００５】
中枢神経系のレベルにおいて、多くの研究により、アポトーシスは、幾つかの病理学的状態、例えば筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病ならびにプリオン病において生じることがわかっている。またｐ７５ＮＴＲは、種々のタイプの神経変性疾患、例えばアルツハイマー病および筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）において過剰発現することが知られている（Ｌｏｎｇｏ  Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；４：５０３−５０６；Ｌｏｗｒｙ  Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ．Ｌａｔｅｒａｌ．Ｓｃｌｅｒ．Ｏｔｈｅｒ．Ｍｏｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１；２：１２７−３４）。
【０００６】
結果からは、ｐ７５ＮＴＲが、虚血後のアポトーシス性ニューロン死をもたらす機構において支配的な役割を果たし得ることが示唆されている（Ｐ．Ｐ．Ｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９９，１９，６８８７−６８９６）。
【０００７】
結果（Ｖ．Ｄｅｌｌａ−Ｂｉａｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６：３８９２９−３３）（Ｓ．Ｒａｂｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，１０７０３−１０７０６）は、ｐ７５ＮＴＲが、プリオンタンパク質感染（伝達性海綿状脳症）によってまたはβアミロイドタンパク質（アルツハイマー病）によって誘導されるニューロン死において重要な役割を果たすという仮説を支持している。
【０００８】
ｐ７５ＮＴＲ受容体はまた、Ｎｏｇｏ受容体と関連し、軸索成長におけるこれらのミエリンタンパク質の抑制効果の情報伝達に関与する。結果としてｐ７５ＮＴＲ受容体は、神経可塑性の調節において、およびニューロン−グリア相互作用において主要な役割を果たし、従って神経再生を促進するための優れた治療標的になる。
【０００９】
神経系および神経変性疾患の他、ｐ７５ＮＴＲは、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化および心筋虚血において役割を果たし得ることが示唆されている（Ｍ．Ｌ．Ｂｏｃｈａｔｏｎ−Ｐｉａｌａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９５，１４６，１−６；Ｈ．Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９５，９８１−９８７）。最近の研究から、ｐ７５ＮＴＲの発現およびニューロトロフィンの発現の増大と、アテローム性動脈硬化病変における多量のアポトーシスとが示されている。
【００１０】
幾つかの研究ではまた、ｐ７５ＮＴＲが炎症メディエーターであることが示唆されている（Ｒｉｈｌ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００５；６４（１１）：１５４２−９；Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００４；１４６：４３３−７、Ｔｏｋｕｏｋａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４：１５８０−１５８６）。
【００１１】
ｐ７５ＮＴＲはまた、腫瘍生物学において重要な役割を果たす。
【００１２】
多くの化合物は、ｔｒｋＡ／ＮＧＦ／ｐ７５ＮＴＲ系と相互作用し、またはＮＧＦ−タイプ（神経成長因子）活性を有することが知られている。従って特許出願ＷＯ００／５９８９３には、ＮＧＦ−タイプの活性を有し、および／またはＰＣ１２細胞におけるＮＧＦの活性を増大させる置換されたピリミジン誘導体が記載されている。
【００１３】
特許出願ＷＯ０３／１０４２２５には、Ｐ７５ＮＴＲ受容体に対する親和性を示す化合物が記載されている。これらの化合物は、高度に代謝され、ｈＥＲＧ遺伝子（ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）の阻害パーセンテージが高い。
【００１４】
ｈＥＲＧ遺伝子は、カリウムイオンチャンネルのＫｖ１１．１タンパク質をエンコードする。このタンパク質は、心臓の電気的活動に寄与することが知られている。細胞膜を通して電流を伝導するチャンネルの能力が薬剤の作用によって阻害される場合、ＱＴ症候群と呼ばれる可能性として死に至る障害をもたらし得る。特定数の薬剤は、このタンパク質を阻害することで、負の副作用として突然死の随伴性リスクを生み出してしまう。このことにより、ｈＥＲＧ阻害は、薬剤の調節およびこれらの開発の両方において中心的問題になっている（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ  Ｍ（Ｍａｒｃｈ  ２００６）．「ｈＥＲＧ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ」．Ｎａｔｕｒｅ  ４４０（７０８３）：４６３−９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第００／５９８９３号
【特許文献２】国際公開第０３／１０４２２５号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｗ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１３１−１４２
【非特許文献２】Ｌｏｎｇｏ  Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；４：５０３−５０６
【非特許文献３】Ｌｏｗｒｙ  Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ．Ｌａｔｅｒａｌ．Ｓｃｌｅｒ．Ｏｔｈｅｒ．Ｍｏｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１；２：１２７−３４
【非特許文献４】Ｐ．Ｐ．Ｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９９，１９，６８８７−６８９６
【非特許文献５】Ｖ．Ｄｅｌｌａ−Ｂｉａｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６：３８９２９−３３）
【非特許文献６】Ｓ．Ｒａｂｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，１０７０３−１０７０６
【非特許文献７】Ｍ．Ｌ．Ｂｏｃｈａｔｏｎ−Ｐｉａｌａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９５，１４６，１−６
【非特許文献８】Ｈ．Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９５，９８１−９８７
【非特許文献９】Ｒｉｈｌ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００５；６４（１１）：１５４２−９
【非特許文献１０】Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００４；１４６：４３３−７
【非特許文献１１】Ｔｏｋｕｏｋａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４：１５８０−１５８６
【非特許文献１２】Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ  Ｍ（Ｍａｒｃｈ  ２００６）．「ｈＥＲＧ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ」．Ｎａｔｕｒｅ  ４４０（７０８３）：４６３−９
【発明の概要】
【００１７】
本発明の主題は、ｐ７５ＮＴＲ受容体に対する親和性を示し、先行技術の化合物が有する高い代謝および強いｈＥＲＧ阻害という欠点を有さない新規な化合物である。従って、新規な薬剤の開発に有利である。
【００１８】
本発明の主題は、式（Ｉ）に対応する化合物である：
【００１９】
【化１】
0005476372.tif 000002
式中：
ｍは０または１であり；
Ａは：
【００２０】
【化２】
0005476372.tif 000003
であり、Ｂは水素原子であり；
または
Ａは水素原子であり、Ｂは：
【００２１】
【化３】
0005476372.tif 000004
であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立に、水素もしくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ３は、次式の基であり：
【００２２】
【化４】
0005476372.tif 000005
式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、いずれかの利用可能な位置にあり、独立に、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７もしくはＮＨＣＯＲ基であり；
Ｒ、Ｒ６およびＲ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含み得る。そのため、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにさらにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在してもよい。こうした付加塩の形態は本発明の一部を形成する。
【００２５】
これらの塩は、医薬的に許容される酸で調製されてもよいが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の内容において：
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することを目的とする；
「アルキル基」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を意味することを目的とする。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すことができるＣ１−Ｃ４アルキル基を挙げることができる；
「フルオロアルキル基」という用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味することを目的とする；
「ペルフルオロアルキル基」という用語は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味することを目的とする。
【００２７】
「アルコキシ基」という用語は、アルキル基が上記で定義された通りである−Ｏ−アルキル基を意味することを目的とする。
【００２８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、別の群の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態において、Ｒ４およびＲ５が、同一または異なっていてもよく、いずれかの利用可能な位置にあり、独立に、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＮＨＣＯＲであり、Ｒ、Ｒ６およびＲ７は上記で定義された通りである化合物で構成されている。
【００２９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、別の群の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態において：
ｍは１であり；
Ａは：
【００３０】
【化５】
0005476372.tif 000006
であり、Ｂは水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立に、水素もしくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ３は次式の基であり：
【００３１】
【化６】
0005476372.tif 000007
式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なっていてもよく、いずれかの利用可能な位置にあり、独立に、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、またはＣＯＯＨもしくはＣＯＯアルキル基である；
式（Ｉ）の化合物で構成される。
【００３２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の別の群は、塩基の形態または酸との付加塩の形態において、Ｒ１がＨ以外でありＲ２は上記で定義された通りである化合物で構成される。
【００３３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、別の群の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態において：
Ｒ１は、フェニルの−２−、−３−または−４−の位置にあり、ハロゲン原子またはより詳細には塩素原子、またはＣＦ３ラジカルであり、Ｒ２は水素または３−もしくは４−ハロゲンであり、より詳細には３−もしくは４−Ｃｌであり；または他にはＲ１は、２−、３−または４−の位置にあり、塩素原子またはＣＦ３ラジカルであり、Ｒ２は水素原子であり；またはその他にはＲ１はフェニルの３−の位置にあり、ＣＦ３ラジカルであり；Ｒ２はフェニルの４−の位置にあり、塩素原子であり；またはその他にＲ１はフェニル原子の２−の位置にあり、塩素原子であり、Ｒ２はフェニルの３−の位置にあり、塩素原子であり；および／または
Ｒ３は、２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルであり、それぞれ上記で定義された通りのＲ４およびＲ５で置換されており；および／または
ｎ＝１
である化合物で構成される。
【００３４】
この後者の群の化合物のうち、塩基の形態または酸との付加塩の形態において：
Ｒ１が３−ＣＦ３であり；
Ｒ２が４−クロロであり；
Ｒ３がＣＦ３で５−置換された２−ピリジル残基であり；
ｎ＝１
である式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００３５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、塩基の形態または酸との付加塩の形態において、特に次の化合物を挙げることができる：
化合物番号１：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号２：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号３：４−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号４：４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−１−ピリジン−２−イルピペラジン−２−オン；
化合物番号５：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピリジン−２−イルピペラジン−２−オン；
化合物番号６：４−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピリジン−２−イルピペラジン−２−オン；
化合物番号７：４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号８：４−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号９：４−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１０：４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１１：４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１２：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピリジン−３−イルピペラジン−２−オン；
化合物番号１３：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−ピペラジン−２−オン；
化合物番号１４：４−｛２−オキソ−２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１５：４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメトキシルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−１−ピリジン−２−イルピペラジン−２−オン；
化合物番号１６：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１７：４−｛２−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１８：４−｛２−［４−（３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号１９：４−｛２−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号２０：４−｛２−オキソ−２−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物番号２１：４−｛２−オキソ−２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン。
【００３６】
後続の本文において、「保護基Ｐｇ」という用語は、一方で合成中にヒドロキシルまたはアミンのような反応性機能を保護することを可能にする基を意味し、他方では、合成の終わりに無傷の反応性機能を再生することを可能にする基を意味することを目的とする。保護基の例、さらに保護の方法および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に与えられる。
【００３７】
本発明に従えば、一般式（Ｉ）の化合物は、次のような方法に従って調製される。
【００３８】
【化７】
0005476372.tif 000008
Ａ、Ｂ、ｍ、ｎおよびＲ３が上記で定義された通りである式（Ｉ）の化合物は、上記で定義された式（ＩＶ）の化合物と、上記で定義された式（Ｖ）の化合物とを、ＷＯ０３／１０４２２５に記載される当業者に既知の方法に従って反応させることによって調製できる。より詳細には、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、ＷＯ０３／１０４２２５に記載されるような溶媒中、塩基の存在下にて、式（ＩＶ）の化合物と：
【００３９】
【化８】
0005476372.tif 000009
式中、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎが一般式（Ｉ）にて定義された通りであり、Ｈａｌがハロゲン原子、例えば塩素を表す、
一般式（Ｖ）の化合物との反応を含む：
【００４０】
【化９】
0005476372.tif 000010
式中、Ｒ３は一般式（Ｉ）で定義された通りである。従って、塩基としては、有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＰＥＡ）、またはＮ−メチルモルホリンまたはアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウム、ならびにヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物の不存在下または存在下におけるものを挙げることができる。反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トルエンまたはプロパン−２−オールにおいて、周囲温度から溶媒の還流温度の間の温度で有利に行われる。「周囲温度」という用語は、５から２５℃の温度を意味することを目的とする。例として、反応は、重炭酸ナトリウム、およびヨウ化ナトリウムの存在下、ＤＭＦのような溶媒中で行うことができる。反応は、好ましくはマイクロ波反応器にて行われる。
【００４１】
こうして得られた一般式（Ｉ）の生成物において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、当業者によって一般に使用される処置により変更できる、例えばエステル基の加水分解によりカルボン酸基を与える。
【００４２】
一般式（Ｉ）の化合物の酸との付加塩は、遊離の塩基形態における式（Ｉ）の化合物に適切な酸を添加することによって得ることができる。
【００４３】
Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）の化合物について定義された通りである式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とを、例えばＷＯ０３／１０４２２５に記載される溶媒中、塩基の存在下で、当業者に既知の方法に従って反応させることによって調製できる。
【００４４】
より詳細には、式（ＩＶ）の化合物は、場合により酸との付加塩の形態である式（ＩＩ）の対応する化合物と：
【００４５】
【化１０】
0005476372.tif 000011
式中、Ａ、Ｂおよびｍは、一般式（Ｉ）にて定義された通りである；
式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって得ることができる：
【００４６】
【化１１】
0005476372.tif 000012
式中、ｎおよびＨａｌは式（ＩＶ）にて定義された通りであり、Ｈａｌ’はハロゲン原子であり、これらは同一または異なっていてもよい。好ましくはＨａｌ’は塩素原子である。
【００４７】
この反応は一般に、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランもしくはジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物中、０℃から周囲温度までの温度にて行われる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、一般に市販されており、または当業者に既知の方法に従って調製できる。
【００４８】
Ｒ３が式（Ｉ）にて定義された通りである式（Ｖ）の化合物は、当業者に既知の方法に従って調製される。これらは、例えば次の通りである方法に従って調製できる：
【００４９】
【化１２】
0005476372.tif 000013
より詳細には、式（Ｖ）の化合物は、Ｒ３が式（Ｉ）にて定義された通りである式（ＸＩ）の対応する化合物から調製でき、Ｐｇは窒素原子のための保護基、例えばベンジルである。この反応は、当業者に既知のいずれかの方法を適用または適合させることによって行うことができ；一般にこの反応は、酸性媒体中で、触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で行われる。
【００５０】
式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ３が式（Ｉ）にて定義された通りであり、Ｐｇが保護基である式（ＶＩＩＩ）の化合物から、式（ＶＩ）の化合物の存在下で得ることができる。一般に、この反応は、周囲温度から水を含んでいてもよい反応混合物の沸点までの温度にて行われる。
【００５１】
または、式（ＸＩ）の化合物は、不活性溶媒、例えばトルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、周囲温度から反応混合物の沸点までの温度にて、アルカリ水素化物との反応によって式（ＩＸ）の化合物から得ることができる。
【００５２】
式（ＩＸ）の化合物は、ブタノールまたはアセトンのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、周囲温度から反応混合物の沸点までの温度にて、エチルブロモアセタートまたはエチルクロロアセタートとの反応によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物から得ることができる。
【００５３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒ３が式（Ｉ）にて定義された通りであり、Ｘがハロゲン原子、例えば塩素である式（ＶＩＩ）の化合物から、Ｐｇが式（ＶＩＩＩ）にて定義された通りである保護基である式（Ｘ）の化合物の存在下で得ることができる。一般にこの反応は、周囲温度から反応混合物の沸点までの温度にて行われる。
【００５４】
場合により、本発明に従う方法は、得られた所望の生成物を単離することで構成されている後続工程を含む。
【００５５】
本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、塩基の形態または酸との付加塩の形態である式（ＩＶ）の化合物でもある。
【００５６】
【化１３】
0005476372.tif 000014
式中、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは、一般式（Ｉ）にて定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【００５７】
スキーム１および２における出発化合物および反応体は、これらの調製方法が記載されていない場合、市販されているか、または文献に記載されており、またはその他にはこれらに記載されている方法または当業者に既知の方法に従って調製できる。
【００５８】
次の例は、本発明に従う特定の化合物の調製を記載する。これらの化合物は、限定ではなく、本発明を単に例示するものである。例示された化合物の数字は、以降の表に与えられるものを指し、これは本発明に従う幾つかの化合物の化学的構造および物理的特性を示す。
【００５９】
ＨＰＬＣは、質量分析用イオントラップ検出器およびダイオードアレイ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＸＰ  Ｍａｘシステムを用いて行われた。
【００６０】
質量分析とカップリングさせた液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ）による分析条件は次の通りである：
クロマトグラフィーシステムＡ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１０分以内は９８％Ａから９５％Ｂへの勾配、次いで５分間は９５％Ｂでの溶出。
流速０．５ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入
クロマトグラフィーシステムＢ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
１２分以内は９８％Ａから９５％Ｂへの勾配、次いで３分間は９５％Ｂでの溶出。
流速０．７ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入
クロマトグラフィーシステムＣ
溶出液Ａ＝酢酸アンモニウム緩衝剤５ｍＭ  ｐＨ６．５
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１０分以内は９８％Ａから９５％Ｂへの勾配、次いで５分間は９５％Ｂでの溶出。
流速０．５ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入
生成物を２２０ｎｍにてＵＶによって検出する。
使用されるカラムは、粒径が２から４μｍ、好ましくは３．５μｍであるＣ１８カラムである。
【００６１】
質量分析の一部として：
イオン化モード：正のエレクトロスプレー（ＡＰＩ−ＥＳ極性＋）
１２０から１５００ｕｍａの走査
【００６２】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、次の条件下で記録した：
ａ）Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩコンソールを備えたＢｒｕｋｅｒ機において５００ＭＨｚ
ｂ）Ａｖａｎｃｅ  Ｉコンソールを備えたＢｒｕｋｅｒ機において４００ＭＨｚ
化学シフトは、ＴＭＳ周波数に関してｐｐｍの単位で記録する。
【００６３】
シグナルの特徴付けに使用される略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｂｓ＝幅の広い一重線、ｍ＝多重線、ｂｍ＝幅の広い多重線、ｄ＝二重線、ｂｄ＝幅の広い二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線。
【００６４】
＊＝水による幅の広いピークとの干渉により積分できない。
【００６５】
＊＊＝ＮＭＲ溶媒によるピークとの干渉により積分できない。
【００６６】
２Ｘｍ＝２つの部分的に重ね合わされた多重線。
【００６７】
調製１
１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン塩酸塩
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（式（ＶＩＩ）の化合物）１０ｇおよびＮ−ベンジルエチレンジアミン（式（Ｘ）の化合物）４０．５ｍｌを、丸底フラスコにて６時間１３５℃に加熱する。混合物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。得られた生成物を乾燥し、蒸発させて乾固させる；こうして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。単離された生成物（式（ＶＩＩＩ）の化合物）１４ｇを２ＮのＨＣｌ溶液２００ｍｌに溶解させる。二量体のグリオキサール二水和物（化合物ＶＩ）３０ｇを添加し、混合物を周囲温度で７２時間撹拌し続ける。これを酢酸エチルで抽出する。得られた生成物を乾燥し、蒸発させて乾固させる；こうして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。単離された生成物（式（ＩＸ）の化合物）１０ｇを、エタノール４５０ｍｌに溶解させ、次いでＨＣｌで飽和させたイソプロパノールの溶液１５ｍｌおよび１０％でのＰｄ／Ｃ３ｇを添加する。混合物を４０℃の温度で４時間水素ストリーム下で反応させる。得られた生成物をろ過し、蒸発させて乾固させ、表題化合物３ｇを得る（式（Ｖ）の化合物）、融点２０５−２０７℃。
【００６８】
調製２
１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン塩酸塩
２−クロロ−５−メチルピリジン（式（ＶＩＩ）の化合物）４．７ｇおよびＮ−ベンジルエチレンジアミン（式（Ｘ）の化合物）２７．５ｍｌを丸底フラスコにて１３５℃で５時間加熱する。混合物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。得られた生成物を乾燥し、蒸発させて乾固させる；こうして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物３．６ｇを単離する（式（ＶＩＩＩ）の化合物）。
【００６９】
この生成物１．５ｇをブタノール３ｍｌに溶解させる。炭酸カリウム０．８５ｇおよびブロモ酢酸エチル１．０５ｇを添加し、この混合物を還流温度にて３時間加熱させる。これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。得られた生成物を乾燥させ、蒸発させて乾固する；こうして得られた粗生成物（２ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。単離された生成物（式（ＩＸ）の化合物）１ｇをトルエン中で溶解させ、次いでこの溶液を窒素のストリーム下にて、トルエン２５ｍｌ中の６０％（ＮａＨ）での水素化ナトリウム０．２５ｇの懸濁液を徐々に添加する。混合物を還流温度にて２時間加熱する。これを水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。得られた生成物を乾燥し、真空下で蒸発させる。
【００７０】
粗生成物０．６ｇをオイルの形態で得て（式（ＩＸ）の化合物）、これをエタノール２５ｍｌ中に溶解させ、次いでＨＣｌで飽和させたイソプロパノールの溶液１．５ｍｌおよび１０％でのＰｄ／Ｃ０．３ｇを添加する。混合物を４０℃の温度で４時間水素ストリーム下で反応させる。得られた生成物をろ過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物（式（Ｖ）の化合物）０．３ｇを得る。
【００７１】
調製３
２−クロロ−１−［４−［３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル］−１−［３，６−ジビドロ−１（２Ｈ）ピリジニル］］−１−エタノン
ジクロロメタン３３．５ｍｌ中の４−［３−（トリフルオロメチル）−４−クロロフェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジン塩酸塩（式（ＩＩ）の化合物）（３．９４ｇ）およびトリエチルアミン３．８ｍｌを０℃に冷却する。２−クロロアセチルクロリド（式（ＩＩＩ）の化合物）を滴加し、混合物を１時間半撹拌し続ける。水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。
【００７２】
化合物４．２ｇを非晶質固体の形態で得る（式（ＩＶ）の化合物）。
【実施例１】
【００７３】
化合物番号１：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オンおよびこれらの塩酸塩
ジメチルホルムアミド７ｍｌ中の調製３の化合物（０．４９ｍｇ）、調製１の化合物（０．４ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ）の混合物を１８０℃のマイクロ波反応器中で３０分間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、蒸発させて粗生成物７００ｍｇをオイルの形態で得る。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物＝１／１で溶出を行うシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する。イソプロパノール中の塩酸溶液を添加することによって塩酸塩を調製する。表題化合物２００ｇを得る。
【００７４】
Ｍ＋Ｈ＋＝ｍ／ｚ５４７
δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．５５（ｂｓ，＊＊）；２．６３（ｍ，＊＊）；３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，＊）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｂｓ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，６Ｈ）；６．４０（ｂｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００７５】
化合物番号２：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オンおよびこれらの塩酸塩
表題化合物を、実施例１に記載の手順を行うが、調製１の化合物の代わりに調製２の化合物を使用することによって得る。
【００７６】
Ｍ＋Ｈ＋＝ｍ／ｚ４９３
（機械ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．６０（ｍ，＊），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．５１（ｍ，６Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｂｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７７】
以下の表には、本発明に従う幾つかの例の化合物の化学的構造および物理的特性を示す。この表において：
「塩」の欄では、「−」は遊離塩基の形態の化合物を表すが、「ＨＣｌ」は塩酸塩の形態の化合物を表す。
【００７８】
【表１】
0005476372.tif 000015
0005476372.tif 000016
0005476372.tif 000017
【００７９】
本発明に従う化合物は、生化学試験の対象であった。
【００８０】
細胞培養
ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株（ヒト神経芽細胞腫）を、コラーゲンでコーティングされた培養フラスコ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，フランス）において、ＦＣＳ（５％）（仔ウシ血清セラム）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＤＭＥＭ培養培地（ダルベッコ変法イーグル培地）（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、フランス）中にて従来の通り培養する。
【００８１】
ＳＫ−Ｎ−ＢＥ親株（ヒト神経芽細胞腫）およびＢｅｐ７５クローンは、ヒトｐ７５ＮＴＲ受容体（ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５）の全形態を安定に発現し、ＦＣＳ（５％）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＲＰＭＩ培養培地において、従来通り培養する。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５細胞に関して、ハイグロマイシン（２００μ／２０ｍｌ培地）を選択剤として添加する。
【００８２】
１２５ＩＮＧＦのｐ７５ＮＴＲ受容体に対する結合試験
ＮＧＦ結合試験（ヨード−１２５で放射標識された神経成長因子、Ａｍｅｒｓｈａｍ−２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、Ｗｅｓｋａｍｐ（Ｎｅｕｒｏｎ，１９９１，６，６４９−６６３）によって記載される方法に従ってＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株の細胞懸濁液にて行われる。非特異的結合を、非放射標識されたＮＧＦ（１μＭ）の存在下、３７℃にて、１時間のプレ温置の後、細胞との総結合を測定することによって決定する。特異的結合は、総結合測定と非特異的結合測定との差によって計算される。競合実験を、ヨード化ＮＧＦ（１２５ＩＮＧＦ）濃度０．３ｎＭを用いて行う。本発明に従う化合物の、１２５ＩＮＧＦのｐ７５ＮＴＲ受容体に対する結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は低く、１０−６から１０−１１Ｍで変動する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、この試験における活性を示し、ＩＣ５０の値は１０−６から１０−１１Ｍの範囲である。
【００８４】
例えば、実施例番号３および１の化合物は、０．１ｎＭおよび５．２ｎＭのＩＣ５０を示した。
【００８５】
この配位子に対して独立したｐ７５ＮＴＲ受容体の二量化試験
ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量化試験は、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株の細胞懸濁液にて行われる。細胞（２．５  １０４細胞／ウェル）をウェル（９６−ウェルプレート）中に２４時間置き、次いで本発明に従う化合物の存在下または不存在下で、３７℃にて１時間プレ温置する。次いで上澄みを添加し、この上澄みは、腎臓由来のＨＥＫ２９３ヒト細胞の培地から誘導されるものであり、移入の４８時間後に発現し、１０ｎＭの最終濃度においてアルカリ性ホスファターゼにカップリングしたｐ７５ＮＴＲ受容体の可溶性形態（受容体の細胞外部分）を分泌する。可溶性のｐ７５ＮＴＲ受容体のＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５細胞に存在する受容体に対する特異的結合の定量化は、上澄みの存在下、３７℃にて１時間、細胞の温置後、アルカリ性ホスファートの酵素活性を測定することによって決定される。濾過およびフィルターの２４ウェルプレートへの移入後、アルカリ性ホスファターゼ活性は、ＣＤＰ−Ｓｔａｒ化学発光基材（すぐに使用可能、Ｒｏｃｈｅ）を添加することによって決定される。本発明に従う化合物の、ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量化の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、低く、１０−６から１０−１１Ｍで変動する。
【００８６】
例えば、実施例番号１、２および３の化合物は、それぞれ１．３４ｎＭ、３．８８ｎＭおよび０．１１ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【００８７】
アポトーシスの測定
細胞（ヒト神経芽細胞腫株ＳＨ−ＳＹ−５ＹおよびＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５）を、５％のＦＣＳを含有する適切な培養培地中において、３５ｍｍ直径のペトリ皿（ＢｉｏｃｏａｔコラーゲンＩ）（１０５細胞／ウェル）に２４時間置く。次いで培養培地を取り出し、細胞をＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝食塩水）ですすぎ、次いで５％ＦＣＳを含有する新鮮な培地、またはＮＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌの濃度にて）を含有する培地、またはβ−アミロイドペプチド（Ａβ１−４０）（１０μＭの濃度にて）のいずれかを添加するが、これは本発明の化合物の存在下または不存在下において行われる。アポトーシスの程度は、ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株の場合には処理後４８時間後、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株の場合には処理後２４時間後において、ＤＮＡフラグメント関連細胞質ヒストンを定量化することによって測定する（細胞死検出ＥＬＩＳＡ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）。アポトーシスの程度は、オリゴヌクレオソーム／１０５細胞の量として表現される。各値は、３回の独立した実験にわたって分布した９個の実験ポイントの平均に対応する。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、１０−６から１０−１１Ｍの範囲に及ぶＩＣ５０値を有するＮＧＦ−誘導アポトーシスにおける阻害活性を示す。例えば、実施例番号１の化合物は、１．６１ｎＭのＩＣ５０を示し、実施例番号５の化合物は５２ｎＭのＩＣ５０を示した。
【００８９】
従って、本発明に従う化合物のｐ７５ＮＴＲ受容体に対する結合は、一方では生化学レベルにおいて、ニューロトロフィンによってまたは配位子とは独立して誘導される受容体の二量化の阻害によって、他方では細胞レベルにおいてｐ７５ＮＴＲ受容体によって媒介されるアポトーシス促進性効果の阻害によって反映される。
【００９０】
従って、本発明の主題の１つによれば、式（Ｉ）の化合物は、この配位子とは独立してｐ７５ＮＴＲ受容体の二量化における非常に有利な阻害活性を示す。
【００９１】
故に本発明に従う化合物は、薬剤、特にｐ７５ＮＴＲ受容体が関与するいずれかの病理学的状態を予防または処置する際に使用する薬剤の調製に使用できる。
【００９２】
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸との付加塩を含む薬剤である。
【００９３】
本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または以下に示される病理学的状態の予防または処置のために医薬的に許容される酸との付加塩である。
【００９４】
従って、本発明に従う化合物は、ヒトまたは動物において、種々のｐ７５ＮＴＲ依存性状態、例えば中枢および末梢神経変性疾患、例えば老年痴呆症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、健忘症、統合失調症、うつ病、双極性障害、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症；心血管状態、例えば、虚血後の心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、大脳梗塞；末梢神経障害（糖尿病性、外傷性または医原性由来）；視神経および網膜の障害（網膜色素変性、緑内障）；網膜虚血；黄斑変性症；脊髄損傷および頭蓋損傷；アテローム性動脈硬化；狭窄症；瘢痕形成障害；脱毛症の処置または予防に使用できる。
【００９５】
本発明に従う化合物はまた、癌、例えば肺癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、小腸の癌、および大腸癌または乳癌の処置、または腫瘍の処置、転移の処置および白血病の処置において使用されてもよい。
【００９６】
本発明に従う化合物はまた、呼吸器障害、例えば肺炎症、アレルギー、喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置に使用されてもよい。
【００９７】
本発明に従う化合物はまた、皮膚疼痛（皮膚、皮下組織および関連器官における。）、体性疼痛、内臓痛（循環器、呼吸器、消化器、または泌尿生殖器における。）、および神経痛の処置に使用されてもよい。
【００９８】
本発明に従う化合物は、慢性神経因性疼痛および炎症性疼痛の処置において、および自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎の処置に使用されてもよい。
【００９９】
本発明に従う化合物はまた、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、または尋常性乾癬のような疾患の処置に使用されてもよい。
【０１００】
本発明に従う化合物は、骨折の処置、または骨粗鬆症のような骨の疾患の処置もしくは予防に使用されてもよい。
【０１０１】
従って、本発明の主題は、ｐ７５ＮＴＲ受容体が関与するいずれかの病理学的状態、またはより詳細には上記で示されるような病理学的状態を予防または処置するための、本発明に従う式（Ｉ）の化合物である。
【０１０２】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明に従う化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明に従う少なくとも１つの化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩の有効用量、およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含有する。
【０１０３】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に既知の習慣的賦形剤から選択される。
【０１０４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこれらの塩は、単位投与形態にて、従来の医薬賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または処置のために動物または人間に投与されてもよい。
【０１０５】
好適な単位投与形態には、錠剤、軟または硬ゲルカプセル、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁液剤などの経口投与の形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、外用投与形態、非経口、例えば経皮、投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態および体内埋め込みが含まれる。外用適用の場合、本発明に従う化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションの状態で使用することができる。
【０１０６】
例として、錠剤の形態である本発明に従う化合物の単位投与形態は、次の成分を含んでいてもよい：
本発明に従う化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
トウモロコシスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ。
【０１０７】
１日あたりに投与される活性成分の用量は、１回以上の摂取として０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇになってもよい。一般に、本発明の化合物の毎日の用量は、治療効果を生じることができる化合物の最も低い有効用量である。
【０１０８】
より高いまたは低い投与量が好適な特別な場合もあり得る。こうした投与量は、本発明の内容から逸脱しない。慣用の実施によれば、各患者に好適な投与量は、投与方法ならびに前記患者の体重および応答に従って医師が決定する。
【０１０９】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、上記で示される病理学的状態を処置するための方法に関し、これは、本発明に従う化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の有効用量を患者に投与することを含む。