(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的錠剤組成物の製造方法であって、式Ｉ：
【化１】
0005523706.tif 000007
［式中、Ｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、ハロゲンまたは水素であって、ｐが１のとき、Ｒ1は、上記置換基に加えて、Ｒと一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよく；
Ｒ2およびＲ2'は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはシアノであって、ｎが１のとき、Ｒ2およびＲ2'は、上記置換基に加えて、非置換であるか、あるいは低級アルキルまたは低級アルコキシから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよく；
Ｒ3およびＲ3'は、水素、低級アルキルであるか、または結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は、水素、−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、
【化２】
0005523706.tif 000008
であり；
Ｒ5は、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−（ＣＨ2）nＣＮ、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＨＯ、または酸素、窒素および硫黄からなる群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環であって、前記環の炭素原子の一つが非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されており、複素環は、この分子の残余と直接、またはアルキレン基を介して結合しており；
【化３】
0005523706.tif 000009
は、酸素、窒素または硫黄からなる群より選ばれる更に一つのヘテロ原子を含んでもよい、環状の第三級アミンであり、ここで環に存在するいかなる硫黄も、チオであるか、またはスルホキシドもしくは二酸化硫黄に酸化されることができ、それによって前記環状の第三級アミンは、この分子の残余と直接結合しているか、またはリンカー−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）−を介して結合しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m−であり；
ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ、独立して、１〜４であり； 
ｍは、１または２である］
で示される薬学的活性成分、または薬学的に許容され得るその酸付加塩、およびエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体を、熱間溶融押出によって一緒に処理してからその他の成分と混合し、ここで錠剤組成物を、その後即放性薄膜被覆剤および純水を含む組成物で被覆してもよい、製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の薬学的錠剤組成物の製造方法であって、下記の工程：
（１）薬学的活性成分をエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体と混合する工程、
（２）工程１の粉末混合物を用いて、熱間溶融押出物を製造する工程、
（３）押し出された材料を、ふるい分け機械を通過させて、粉砕された材料を得る工程（望みの粒度範囲内の材料を得るために、二つ以上のふるい分け工程が必要となり得る）、
（４）工程３からの粉砕された押出物を、初めに充填剤および崩壊剤と混合する工程、
（５）工程４からの混合物を加工助剤および流動促進剤と混合することによって、最終混合物を製造する工程、
（６）工程５で製造された最終混合物を打錠する工程
を含む、製造方法。
【請求項３】
錠剤重量の
（ａ）３０〜６０％の式Ｉの活性成分、
（ｂ）１０〜２０％のエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体、
（ｃ）２０〜３０％の充填剤、
（ｄ）１〜１０％の崩壊剤、
（ｅ）０〜５％の加工助剤、および
（ｆ）０〜５％の流動促進剤
を含む、請求項１または２に従って製造された薬学的錠剤組成物。
【請求項４】
さらに、錠剤重量の
（ｇ）２〜５％の即放性薄膜被覆剤、および
（ｈ）純水
を含む、請求項３記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項５】
錠剤が式Ｉの活性成分４００mgを含有する、請求項３または４記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項６】
活性成分が２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）イソブチルアミドである、請求項３または４記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項７】
充填剤がトウモロコシ澱粉、微結晶質セルロースおよび糖アルコールの混合物である、請求項３または４記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項８】
糖アルコールが、マンニトールである、請求項７記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項９】
加工助剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項３または４記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１０】
流動促進剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項３または４記載の薬学的錠剤組成物。
【請求項１１】
・塩酸２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）イソブチルアミド
４００．００mg、
・エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体
１３３．３５mg、
・微結晶質セルロース                                            １６２．６５mg、
・マンニトール                                                    ３０．００mg、
・クロスポビドン                                                  １６．００mg、
・コロイド状二酸化ケイ素                                          １６．００mg、
・トウモロコシ澱粉                                                ３０．００mg、
・ステアリン酸マグネシウム                                        １２．００mg、
・薄膜被覆剤                                                      ２５．００mg、
・純水                                                          １３１．２５ml
を含む、請求項４記載の薬学的錠剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガレヌス組成物を製造する新規な方法、特に医薬の経口投与のためのガレヌス組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口投薬形態は、活性化合物のその作用部位での充分な利用能を可能にするよう設計される。薬物の生物学的利用能は、いくつかのパラメーター、たとえば活性化合物の物理化学的性質、投薬形態はならびに生理学的要因に依存する。
【０００３】
近代的な薬物の発見から得られた多くの物質は、不充分な生物学的利用能のために問題がある。そのような分子は、非常に低い水溶性、および油中の限定された溶解度を示すことが多い。更に、多くの物質は、重大な食物効果を示す。すなわち、薬物および一定の食物が同時に摂取されたとき、それらは、摂取された薬物の有効性を減退させるか、または食物栄養素の吸収を低下させるように作用し合う可能性がある。加えて、処方された医薬とともに摂取されたビタミンおよびハーブ系サプリメントが、不都合な反応を招くこともある。
【０００４】
どのように食物と薬物とが作用し合う可能性があるかのいくつかの例は、下記のものを包含する：
＊食物は、医薬の作用を加速または減速することがある。
＊体内でのビタミンおよび無機質の吸収の減損。
＊食欲の刺激または抑制。
＊薬物は、どのように栄養素が体内で用いられるかを変化させ得る。
【０００５】
ここで、式Ｉ：
【０００６】
【化４】
0005523706.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、ハロゲンまたは水素であって、ｐが１のとき、Ｒ1は、上記置換基に加えて、Ｒと一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよく；
Ｒ2およびＲ2'は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはシアノであって、ｎが１のとき、Ｒ2およびＲ2'は、上記置換基に加えて、非置換であるか、あるいは低級アルキルまたは低級アルコキシから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよく；
Ｒ3およびＲ3'は、水素、低級アルキルであるか、または結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は、水素、−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）nＯＨ−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、
【０００８】
【化５】
0005523706.tif 000003
【０００９】
であり；
Ｒ5は、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−（ＣＨ2）nＣＮ、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＨＯ、または酸素、窒素および硫黄からなる群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環であって、前記環の炭素原子の一つが非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されており、複素環は、この分子の残余と直接、またはアルキレン基を介して結合しており；
【００１０】
【化６】
0005523706.tif 000004
【００１１】
は、酸素、窒素または硫黄からなる群より選ばれる更に一つのヘテロ原子を含んでもよい、環状の第三級アミンであり、ここで環に存在するいかなる硫黄も、チオであるか、またはスルホキシドもしくは二酸化硫黄に酸化されることができ、それによって前記環状の第三級アミンは、この分子の残余と直接結合しているか、またはリンカー−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ5）−を介して結合しており；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m−であり；
ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ、独立して、１〜４であり；
ｍは、１または２である］
で示される、結晶形態でのＮＫ−１レセプターアンタゴニストの一群、および薬学的に許容され得るその酸付加塩が、２５℃で水（たとえば＜０．０００１mg/ml）および模擬的な胃液（たとえば０．０８mg/ml）に事実上不溶であって、ヒトである患者に適切かつ適用可能である投薬配合物として処方し得ることが見出された。そのような配合物は、模擬的な腸液へのこれらの化合物についての事実上の不溶性という短所を克服し得る。好適な投薬配合物は、活性成分４００mgを有する錠剤である。
【００１２】
式Ｉの化合物は、公知の化合物であり、欧州特許出願公開第１，０３５，１１５号公報（EP 1035,115）に、ＣＮＳ障害、たとえばうつ病、不安および嘔吐の処置のための活性を有するＮＫ−１レセプターアンタゴニストとして記載されている。
【００１３】
式Ｉの好ましい化合物は、構造式：
【００１４】
【化７】
0005523706.tif 000005
【００１５】
を有し、水およびpH３．０〜７．０の緩衝水溶液への上記の不溶性、すなわち＜０．０００１mg/mlを示す、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）イソブチルアミドなる化合物である。
【００１６】
生物学的利用能を増大させ、副作用、たとえば４００mg錠剤における食物効果を軽減するための主目標として、新規なガレヌス配合物なるアプローチが研究された。熱間溶融押出（ＨＭＥ）アプローチが上記の問題を解決することが見出されている。
【発明の開示】
【００１７】
本発明の目的は、薬学的錠剤組成物の製造方法であって、式Ｉの薬学的活性成分、または薬学的に許容され得るその酸付加塩、および水溶性ポロキサマー（Poloxamer）を、熱間溶融押出によって一緒に処理してからその他の成分と混合し、ここで錠剤組成物を、その後即放性薄膜被覆系および純水を含む組成物で被覆してもよい製造方法である。
【００１８】
活性成分および水溶性ポロキサマー、たとえばポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）、錠剤結合剤、ならびに湿潤剤が押出機を通じて処理される唯一の成分である、熱間溶融押出（ＨＭＥ）アプローチは、低い粒度、許容され得る粒子分散性および溶解特性という、他の賦形剤と併せたときに望みの薬物溶解特性を有する錠剤を生じる特性を有する微結晶質の固体分散へと導くことが見出された。
【００１９】
本明細書で用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現すると、併用されるとにかかわりなく適用される。本明細書および付記されたクレームで用いられる限り、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指定しない限り複数形を包含することに留意しなければならない。
【００２０】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。低級アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを包含する。
【００２１】
用語「アルキレン基」は、ある基といずれかの末端で結合された低級アルキルリンカーを意味する。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン、エチレン、プロピレンなどを包含する。
【００２２】
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合された、上記に定義されたようなアルキル基を意味する。低級アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを包含する。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和された炭素環の基（たとえば非芳香族環）を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００２５】
加工助剤は、たとえば流動性を改善させ、粘着を回避することによって配合物の加工性を改善する賦形剤である。加工助剤の一種は、「コロイド状二酸化ケイ素」であって、約１５nmの粒度を有する極微小物体のヒュームドシリカである。それは、軽く、緻密でない、青白色の、無臭、無味の、滑らかな無定形粉末である。本発明に有用なコロイド状二酸化ケイ素の非限定的な例は、Ａｅｒｏｓｉｌ  ３８０およびＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌを包含する。
【００２６】
錠剤充填剤／希釈剤の非限定的な例は、澱粉、改質された澱粉誘導体、セルロース、カルシウム塩、糖および糖アルコールを包含する。澱粉は、α−グルコースに基づく二つの多糖類であるアミラーゼおよびアミロペクチンからなる物質である。本発明に用いることができる澱粉の一種は、トウモロコシ澱粉である。本発明に用いることができるトウモロコシ澱粉の非限定的な例は、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ、Ｍｅｌｏｊｅｌ、Ｍｅｒｉｔｅｎａ、Ｐａｙｇｅｌ  ５５、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６およびＴａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅを包含する。
【００２７】
錠剤充填剤／希釈剤として用いることができるセルロースの一種は、微結晶質セルロースである。「微結晶質セルロース」（ＭＣＣ）は、１−４βグリコシド結合によって結合されたグルコース単位で構成された天然に存在する重合体である。ＭＣＣは、特別な等級のα−セルロースから誘導することができる。本発明に用いることができるＭＣＣの非限定的な例は、Ａｖｉｃｅｌ、Ｖｉｖａｐｕｒ、Ｖｉｖａｃｅｌ、Ｅｍｃｏｃｅｌを包含する。錠剤充填剤／希釈剤として用いることができる糖アルコールの一種は、マンニトールである。本発明に用いることができるマンニトールの非限定的な例は、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ  ２００を包含する。
【００２８】
ＮＶＰ水膨潤性重合体、クロスカルメロースおよびセルロース誘導体のような、異なる種類の崩壊剤を本発明に用いることができる。「ＮＶＰ水膨潤性重合体」は、Ｎ−ビニルピロリドン、たとえばＮ−ビニル−２−ピロリドンを含む不溶性、膨潤性の単独またはヘテロ重合体である。
【００２９】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機酸または有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００３０】
「水溶性ポロキサマー」は、水に可溶性であり、薬学的配合物に湿潤剤として用いられる、エチレンオキシド、すなわちポリオキシエチレン（ＰＯＥ）、およびプロピレンオキシド、すなわちポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）のブロック共重合体である。本発明に有用なポロキサマーの非限定的な例は、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８（ポロキサマー１８８）を包含する。
【００３１】
「押出し」は、制御された条件下で原料を金型から押し出すことによって、均一な形状および密度の製品へと転換する方法である。
【００３２】
本発明は、式Ｉの化合物および水溶性ポロキサマーを含む熱間溶融押出物を含む組成物を提供する。特に、本発明は、式Ｉの化合物、たとえば塩酸２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）イソブチルアミドおよび水溶性ポロキサマー、たとえばＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８を含む熱間溶融押出物を含む組成物を提供する。
【００３３】
この新規な薬学的錠剤組成物は、錠剤重量の
（ａ）３０〜６０％の式Ｉの活性成分、
（ｂ）１０〜２０％の水溶性ポロキサマー、
（ｃ）２０〜３０％の充填剤、
（ｄ）１〜１０％の崩壊剤、
（ｅ）０〜５％の加工助剤、および
（ｆ）０〜５％の流動促進剤、ならびに望みであれば
（ｇ）２〜５％の即放性薄膜被覆系、ならびに
（ｈ）純水
を含む。
【００３４】
【表１】
0005523706.tif 000006
【００３５】
代表的な被覆組成物の例は、
Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗ  ０３Ｋ  １２４２９          ２５．００
純水                                                  １３１．２５
薄膜被覆された錠剤の総重量                            ８２５．００
を含む。
【００３６】
製造方法：
本発明による薬学的錠剤組成物を製造する方法は、下記の工程：
（１）薬学的活性成分を水溶性ポロキサマーと混合する工程、
（２）工程１の粉末混合物を用いて、熱間溶融押出物を製造する工程、
（３）押し出された材料を、ふるい分け機械を通過させて、粉砕された材料を得る工程、それによって望みの粒度範囲内の材料を得るために、二つ以上のふるい分け工程が必要となり得る、
（４）工程３からの粉砕された押出物を、初めに充填剤および崩壊剤と混合する工程、
（５）工程４からの混合物を加工助剤および流動促進剤と混合することによって、最終混合物を製造する工程、および
（６）工程５で製造された最終混合物を打錠する工程
を含む。
【００３７】
より具体的には、この方法は、下記の工程を含む：
・薬学的活性成分／薬物物質の約５０％を混合機、たとえばＰＫ、ＢｉｎまたはＢｏｈｌｅミキサーに入れる。
・水溶性ポロキサマーを加え、次いで、薬物物質の残余を加える。
・材料を約３０分間混合する。
・工程３からの粉末混合物を、ホッパー式供給装置（たとえばＫ−Ｔｒｏｎ  Ｓｏｄｅｒ）を用いて熱間溶融押出装置（たとえばLeistritz）内に移し、粉末混合物を、熱間溶融押出装置を通過させる。
・熱間溶融押出物を室温で捕集する。
・その後、押し出された材料を、初めに、ふるい分け機械、たとえばＦｉｔｚＭｉｌｌを、低速の刃を用いて３番ふるいを通して推進し、次いで中速の刃で２番ふるいを通して推進して、通過させる。
・粉砕された材料の約５０％を、充填剤（たとえば、４０番メッシュのふるい通過後のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２またはＰａｒｔｅｃｋ  Ｍ  ２００）、トウモロコシ澱粉、崩壊剤（たとえばポリプラスドンＸＬ）、および他の賦形剤（たとえば、１２番メッシュのふるい通過後のＡｅｒｏｓｉｌ  ３８０）とともに、ＰＫ混合機またはそれと同等の機器に入れ、その後残余の粉砕された材料を加え、３０分間混合する。
・粉末混合物の約５０％を取り出し、流動促進剤（たとえば、４０番メッシュのふるい通過後のステアリン酸マグネシウム）を混合機内の残余の材料に加え、粉末混合物の残余を再び加え、５分間混合し、
・最終混合物を、たとえば約１８．７mm（０．７３８インチ）ｘ約８．７mm（０．３４４インチ）の楕円形穿孔機を用いて、打錠する。
【００３８】
核は、下記のように被覆し得る：
（１）ステンレス鋼製容器内で、完全薄膜被覆系、たとえばＯｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗを純水に、完全に分散してコート懸濁液を形成するまで４５分間混合することによって分散させ、
（２）核を、穿孔された被覆パンに入れ、４５±５℃の吸入空気によって、間欠的に振とうしつつ、排出空気が４０±５℃に達するまで加熱し、
（３）その後、吸入口温度を６０±５℃まで上昇させ、連続的に撹拌しつつ、かつ空気吹き付け装置系を用いて乾量基準で１錠あたり一定量（錠剤重量の約２〜５％）の薄膜コートを塗布しつつ、核を被覆し、
（４）被覆された錠剤を、振とうすることによって含水量が２％未満になるまで乾燥し、
（５）錠剤を、室温まで冷却し、二重ポリエチレン製密閉容器内に貯蔵する。