(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物
【化１】
0005591807.tif 000189
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ6は、水素を表すか、またはフルオロ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒy11および４から６員のヘテロシクロアルキル基（酸素および窒素から選択される２または１個のヘテロ原子を含有する）から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ8は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲy10またはＣ1-3アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、
Ａは、フェニル、ピリジル、５または６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖または分枝のアルキルを表し、これらのすべては、Ｒ9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ9は、出現するたびに、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、
−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および／または−Ｃ（Ｏ）Ｒy15、Ｃ1-6アルキル（ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、
−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、
−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および／または
−Ｃ（Ｏ）Ｒy15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）；
アリールまたはヘテロアリール［後者の２つの基は、Ｃ1-7アルキル（フルオロおよび−ＯＲx2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、ハロ、−ＣＮおよび／または−Ｏ−Ｃ1-7アルキル（１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表すか、または
任意の２つのＲ9置換基が、
Ａ基の隣接する原子に結合している場合、および、
前記Ｒ9置換基が非芳香族Ａ基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合、
関連するＲ9置換基が必ず結合するＡ基の本質的な原子と一緒になって、一緒に連結することによって、さらなる１または２個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる３から８員の環を形成してもよく、前記さらなる環は、１または２つの不飽和を含有してもよく、１つまたは複数のＣ1-3アルキルおよび／または＝Ｏ置換基で置換されていてもよく、
Ｒx2、Ｒy1、Ｒy2、Ｒy3、Ｒy5、Ｒy7、Ｒy8、Ｒy9、Ｒy10、Ｒy12、Ｒy13およびＲy14は、独立して、水素を表すか、または、１つもしくは複数のハロ原子もしくは−ＯＣ1-2アルキル基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表すか、またはＲy1およびＲy2、Ｒy8およびＲy9ならびに／もしくはＲy13およびＲy14の任意のペアが、一緒に連結することによって、１個のさらなる窒素または酸素ヘテロ原子、１もしくは２つのさらなる二重結合を含有してもよい３から７員の環を形成し、前記環が、１つもしくは複数のＣ1-2アルキルまたは＝Ｏ置換基で置換されていてもよく、
Ｒy4、Ｒy6、Ｒy11およびＲｙ15は、独立して、Ｃ1-4アルキルを表す）、
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉｂの化合物
【化２】
0005591807.tif 000190
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-3アルキル（後者のアルキル基は、１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、
独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-3−アルキル（後者のアルキル基は、１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ6は、水素を表すか、または１つもしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ8は、水素、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、
Ａは、フェニル、２−ピリジル、５または６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖または分枝のアルキルを表し、これらのすべては、Ｒ9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ9は、出現するたびに、
ハロ、−ＯＲy10、
Ｃ1-7アルキル、シクロアルキル、（後者の２つの基は、フルオロ、−ＯＲy10から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、または
アリールもしくはヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロ、Ｃ1-7アルキル、シクロアルキル（後者の２つの基は、フルオロおよび−ＯＲx2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル（後者の基は、１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒx2およびＲy10は、独立して、水素を表すか、または、１つもしくは複数のハロ原子もしくは−ＯＣ1-2アルキル基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表す）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
0005591807.tif 000191
0005591807.tif 000192
0005591807.tif 000193
0005591807.tif 000194
0005591807.tif 000195
0005591807.tif 000196
0005591807.tif 000197
0005591807.tif 000198
0005591807.tif 000199
0005591807.tif 000200
0005591807.tif 000201
0005591807.tif 000202
0005591807.tif 000203
0005591807.tif 000204
0005591807.tif 000205
0005591807.tif 000206
0005591807.tif 000207
0005591807.tif 000208
0005591807.tif 000209
0005591807.tif 000210
0005591807.tif 000211
0005591807.tif 000212
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
0005591807.tif 000213
0005591807.tif 000214
0005591807.tif 000215
0005591807.tif 000216
0005591807.tif 000217
0005591807.tif 000218
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項６】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、疼痛、炎症性疼痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋筋膜障害、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、月経困難症、火傷、外科または歯科手術、悪性腫瘍、過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ぶどう膜炎、傷の治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、神経変性障害、自己免疫性疾患、アレルギー性障害、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシス、炎症要素を伴う任意の他の疾患、骨粗鬆症、変形性関節症、パジェット病、歯周病または癌を治療するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な、医薬として有用な化合物であって、エイコサノイドおよびグルタチオン代謝（ＭＡＰＥＧ）ファミリーの中の膜結合タンパク質に属する酵素の阻害剤として有用な化合物に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーとして、ミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、ロイコトリエンＣ4シンターゼおよびミクロソームのグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２およびＭＧＳＴ３）が挙げられる。化合物は、呼吸器疾患を含めた炎症性疾患の治療において潜在的に有用である。本発明はまた、このような化合物の薬物としての使用、これらを含有する医薬組成物、およびこれらの製造のための合成経路にも関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性の性質を有する疾患／障害は多い。現時点での炎症性状態の治療に伴う主要な問題の１つが、効力の欠乏および／または副作用のまん延（本物の副作用または感知されたもの）である。
人々に影響を与える炎症性疾患として、喘息、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎および皮膚炎が挙げられる。
炎症は、疼痛の一般的な原因でもある。炎症性疼痛は、感染症、手術または他の外傷など、多くの理由により生じ得る。さらに、悪性腫瘍および循環器疾患を含めたいくつかの疾患は、患者の総体症状を増大させる炎症性成分を有することが知られている。
喘息は、炎症および気管支収縮の両方のエレメントを含有する気道疾患である。喘息に対する治療レジメンは、状態の重症度に基づく。軽度の場合には、治療しないか、または気管支収縮エレメントに影響を与える吸入βアゴニストで治療するのみであるが、その一方で重篤な喘息を有する患者は、大方の場合、本質的に抗炎症性である吸入コルチコステロイドで定期的に治療する。
【０００３】
炎症性および気管支収縮性の要素を有する気道の別の一般的な病気は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。この疾患は、潜在的に致死性であり、病的状態およびこの状態からの死亡率は、相当高い。現在では、この疾患の経過を変えることが可能な薬理学的治療は知られていない。
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素は、２つの形態で存在する。１つは、多くの細胞および組織に恒常的に発現するもの（ＣＯＸ−１）であり、１つは、ほとんどの細胞および組織において、炎症反応中にサイトカインなどの炎症促進性刺激により誘発されるもの（ＣＯＸ−２）である。
ＣＯＸは、アラキドン酸を代謝して、不安定な中間体プロスタグランジンＨ2（ＰＧＨ2）とする。ＰＧＨ2は、さらに代謝されて、ＰＧＥ2、ＰＧＦ2α、ＰＧＤ2、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンＡ2を含めた他のプロスタグランジンとなる。これらのアラキドン酸代謝物は、炎症促進性効果を含めた、明白な生理的および病態生理的活性を有することが知られている。
【０００４】
ＰＧＥ2は特に、強い炎症促進性メディエーターであることが知られており、発熱および疼痛を誘発することも知られている。したがって、ＰＧＥ2の形成を阻害することを視野に入れ、「ＮＳＡＩＤ」（非ステロイド性抗炎症剤）および「ｃｏｘｉｂｓ」（選択性ＣＯＸ−２阻害剤）を含めた、多数の薬剤が開発されている。これらの薬剤は、主にＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の阻害により作用し、これによってＰＧＥ2の形成を低下させる。
しかし、ＣＯＸの阻害は、ＰＧＨ2の下流のすべての代謝物の形成を低下させることになり、これらの代謝物のいくつかには有利な特性があることが知られているので、これは不都合である。したがって、このことから、ＣＯＸの阻害により作用する薬剤は、有害な生物学的作用を引き起こすことが知られている／引き起こす可能性があると疑われている。例えば、ＮＳＡＩＤによるＣＯＸの非選択的な阻害は、消化器に副作用を起こし、血小板および腎機能に影響を与える可能性がある。さらに、ｃｏｘｉｂｓによるＣＯＸ−２の選択的阻害は、消化器の副作用を削減する一方、循環器系に問題を起こすと考えられている。
【０００５】
したがって、上述の副作用を起こさない炎症性疾患の代替の治療であれば、クリニックでの本当の利益となる。特に、ＰＧＨ2の炎症促進性メディエーターＰＧＥ2への変換を阻害する（好ましくは選択的に）薬剤は、他の有利なアラキドン酸代謝物の形成がこれに対応して低下することなく、炎症反応を低下させることが期待できる。したがって、このような阻害であれば、上述の望ましくない副作用を軽減することが期待される。
ＰＧＨ2は、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）によりＰＧＥ2へと変換し得る。２つのミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ（ｍＰＧＥＳ−１およびｍＰＧＥＳ−２）、および１つのサイトゾルのプロスタグランジンＥシンターゼ（ｃＰＧＥＳ）が記載されてきた。
【０００６】
ロイコトリエン（ＬＴ）は、ＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路のものと異なる一組の酵素によりアラキドン酸から形成される。ロイコトリエンＢ4は、強力な炎症促進性メディエーターであることが知られている一方、システイニル含有ロイコトリエンＣ4、Ｄ4およびＥ4（ＣｙｓＬＴ）は、主に極めて強力な気管支収縮剤であり、喘息の病理生物学に関連づけられている。ＣｙｓＬＴの生物的活性は、ＣｙｓＬＴ1およびＣｙｓＬＴ2と指定された２つの受容体を介して媒介される。ステロイドの代替として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲａ）が、喘息の治療において開発されている。これらの薬剤は、経口的に投与し得るが、炎症を十分に制御しない。現在使用されているＬＴＲａはＣｙｓＬＴ1に対して高い選択性がある。喘息の制御、さらにおそらくＣＯＰＤの制御の向上は、両ＣｙｓＬＴ受容体の活性を低下させることができた場合に達成し得ると仮定できる。これは、非選択的ＬＴＲａを開発することばかりでなく、ＣｙｓＬＴの合成に関係している、例えば酵素などのタンパク質の活性も阻害することにより達成し得る。これらのタンパク質の中でも、５−リポキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）およびロイコトリエンＣ4シンターゼを挙げることができる。ＦＬＡＰ阻害剤であれば、炎症促進性ＬＴＢ4の形成も低下させることになる。
【０００７】
ｍＰＧＥＳ−１、ＦＬＡＰおよびロイコトリエンＣ4シンターゼは、エイコサノイドおよびグルタチオン代謝（ＭＡＰＥＧ）ファミリーにおける膜結合タンパク質に属する。このファミリーの他のメンバーとして、ミクロソームのグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２およびＭＧＳＴ３）が挙げられる。参考として、P.-J. Jacobsson et al in Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)を参照されたい。ＭＡＰＥＧの１つに対するアンタゴニストとして調製された化合物が、他のファミリーメンバーに対する抑制活性を示し得ることもよく知られている。J. H Hutchinson et al in J. Med. Chem. 38, 4538 (1995)およびD. Claveau et al in J. Immunol. 170, 4738 (2003)を参照されたい。前者の論文は、このような化合物が、例えば５−リポキシゲナーゼなどのＭＡＰＥＧファミリーに属していないアラキドン酸カスケードのタンパク質と注目すべき交差反応も示し得ることも記載している。
【０００８】
したがって、ｍＰＧＥＳ−１の作用を阻害することができ、したがって特定のアラキドン酸代謝物ＰＧＥ2の形成を低下させる薬剤は、炎症の治療に有利に働く可能性がある。さらに、ロイコトリエンの合成に関与しているタンパク質の作用を阻害することが可能な薬剤はまた、喘息およびＣＯＰＤの治療に有利に働く可能性もある。
【０００９】
これらの抗炎症性効果に加えて、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤はまた、例えば、国際特許出願第２００７／１２４５８９号に記載の通り、腫瘍形成の治療または予防における潜在的使用が知られている。この背後にある論拠は、ＰＧＥ２の産生が、腫瘍の形成、増殖および／または転移を促進すると考えられるという事実に起因し得る。ｍＰＧＥＳ−１は、良性および癌性腫瘍においてＣＯＸ−２と共に発現することが多いので、（ＣＯＸ−２ではなく）ｍＰＧＥＳ−１の阻害が、ＰＧＥ２の減少を引き起こすことができ、したがってｍＰＧＥＳ−１阻害剤は、良性または悪性腫瘍の治療に有用となり得る。
本明細書中の、明らかに以前に出版された文献のリストまたは考察は、必ずしも、この文献が最新技術の一部であるか、または共有の一般的知識であるとの認識と見なされるべきではない。
様々なベンズイミダゾールの合成は、Journal of Combinatorial Chemistry(2006), 8(6), 907-914の中でＣａｒｐｅｎｔｅｒらにより開示されている。しかし、このような化合物に関し、明らかな医療への使用はまだ記載されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式Ｉの化合物
【００１１】
【化１】
0005591807.tif 000002
（式中、
Ｑ2、Ｑ3、Ｑ3aおよびＱ4は、それぞれ、−Ｃ（Ｒ2）＝、−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ3a）＝および−Ｃ（Ｒ4）＝を表し、
Ｒ1は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲy10、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、シクロアルキル（後者の４つの基は、フルオロ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および−Ｃ（Ｏ）Ｒy15）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、
独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14、−Ｃ（Ｏ）Ｒy15；
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、シクロアルキル［後者の４つの基は、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および−Ｃ（Ｏ）Ｒy15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し、
ただし、Ｒ3またはＲ3aが、置換されたＣ1アルキル基である場合、この置換基は、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6であることはできず、
またはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4の任意の隣接するペア（すなわち、Ｒ1とＲ3a、Ｒ2とＲ3、Ｒ3とＲ4、Ｒ4とＲ3a）は、一緒に連結することによって、これらが必ず結合する、Ｑ2からＱ4を含有する環の本質的な炭素原子と共に、１から３個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる５から７員の環を形成してもよく、この環は、１もしくは２つのさらなる不飽和を含有してもよく、１つもしくは複数のＣ1-3アルキルおよび／もしくは＝Ｏ置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、水素、
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（後者の３つの基は、Ｒ9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、または
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、シクロアルキルを表し、後者の４つの基は、フルオロ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、
−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14、−Ｃ（Ｏ）Ｒy15、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（後者の４つの基は、Ｒ9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ8は、独立して、水素、ハロ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−ＯＲy10、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy11；
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｏ−Ｃ2-6アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル［後者の９つの基は、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14、−Ｃ（Ｏ）Ｒy15、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（後者の４つの基は、Ｒ9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（後者の２つの基は、Ｒ9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニルまたはＣ2-12アルキニルを表し、これらのすべては、Ｒ9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ9は、本明細書中で使用されるたびに、
ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、
−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および−Ｃ（Ｏ）Ｒy15；
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の５つの基は、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および−Ｃ（Ｏ）Ｒy15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、または
アリールもしくはヘテロアリール［後者の２つの基は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、シクロアルキル（後者の４つの基は、フルオロおよび−ＯＲx2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ1-7アルキル、−Ｏ−Ｃ2-7アルケニル、−Ｏ−Ｃ2-7アルキニルおよび−Ｏ−シクロアルキル（後者の４つの基は、１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表すか、または
任意の２つのＲ9置換基は、
Ａ基の隣接する原子に結合している場合、および、
Ｒ9置換基が、非芳香族Ａ基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合、
一緒に連結することによって、関連するＲ9置換基が必ず結合するＡ基の本質的な原子と一緒になって、さらなる１または２個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる３から８員の環を形成してもよく、このさらなる環は、１または２つの不飽和を含有してもよく、１つまたは複数のＣ1-3アルキルおよび／または＝Ｏ置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２を表し、
各Ｒy4、Ｒy6、Ｒy11およびＲy15は、
独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、シクロアルキルを表し、後者の４つの基は、１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒx2、Ｒy1、Ｒy2、Ｒy3、Ｒy5、Ｒy7、Ｒy8、Ｒy9、Ｒy10、Ｒy12、Ｒy13およびＲy14は、
独立して、水素またはＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを表し、後者の５つの基は、フルオロおよび−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいか、または
任意の２つの基が、同じ窒素原子に結合している場合（すなわちＲy1とＲy2、Ｒy8とＲy9、Ｒy13とＲy14）、これらが必ず結合する窒素原子と一緒になって、一緒に連結することによって、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい３から８員の環を形成してもよく、この環は、１または２つの不飽和を含有してもよく、１つまたは複数のＣ1-3アルキルおよび／または＝Ｏ置換基で置換されていてもよい、
ただし、前記化合物は、
（ａ）Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［（２−ｏ−トリル）アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：
【００１２】
【化２】
0005591807.tif 000003
および、
（ｂ）Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−２−［（２−ｏ−トリル）アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：
【００１３】
【化３】
0005591807.tif 000004
ではない）、
または薬学的に許容されるその塩が提供されるが、
これらの化合物を、本明細書中で以下「本発明の化合物」と称す。
【００１４】
薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。このような塩は、従来の手段、例えば、式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態と、１つまたは複数の当量の適切な酸または塩基とを、任意選択で、溶媒中で、または塩が溶けない媒体の中で反応させ、続いて標準的な技法を用いて（例えば真空中で、凍結乾燥または濾過により）、前記溶媒、または前記媒体を除去することにより、形成することができる。塩はまた、本発明の化合物の対イオンを塩の形態で、別の対イオンと、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は、二重結合を含有することができ、よって、それぞれ個々の二重結合について、Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在することができる。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。すべての互変異性の形態およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、「１Ｈ−ベンズイミダゾール」の部分を含有する化合物は、「３Ｈ−ベンズイミダゾール」部分を含有する対応する化合物と等しいと考えてもよい。
【００１５】
本発明の化合物はまた、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって光学異性体および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、従来の技法、例えばクロマトグラフィー法または分別結晶法を用いて分離し得る。様々な立体異性体が、従来の、例えば分別結晶法またはＨＰＬＣなどの技法を用いて、化合物のラセミまたは他の混合物を分離することによって単離し得る。あるいは、所望の光学異性体は、すべて当業者に既知の条件下で、ラセミ化またはエピマー化（すなわち、「キラルプール」法）を引き起こさない条件下で適切な光学活性な出発物質の反応により、適切な段階で、追って取り除くことができる「キラル補助基」を有する適切な出発物質の反応により、誘導化（すなわち、動力学的分割を含めた分割）、例えばホモキラル酸を用いた誘導化と、それに続くクロマトグラフィー法など従来の手段によるジアステレオ異性体誘導体の分離により、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒を用いた反応により、生成することができる。すべての立体異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
特に指定しない限り、本明細書中で定義されているＣ1-qアルキル基およびＣ1-qアルキレン基（式中、ｑは範囲の上限である）は、直鎖状であるか、または炭素原子が十分な数（すなわち、必要に応じて、最低２または３）だけある場合、分枝鎖状であってよい。誤解を避けるために書き添えると、このような基は完全に飽和している。
【００１６】
特に指定しない限り、Ｃ2-qアルケニル基およびＣ2-qアルケニレン基（式中、ｑは範囲の上限である）は、１つまたは複数の二重結合を含有する炭化水素鎖（アルケニレンの場合、鎖は、２つの部分を連結する）を指す。本明細書中で定義されたこのような基は、直鎖状であるか、または、炭素原子が十分な数（すなわち、必要に応じて、最低２または３）だけある場合、分枝鎖状であってよい。
特に指定しない限り、Ｃ2-qアルキニル基およびＣ2-qアルキニレン基（式中、ｑは範囲の上限である）は、から１つまたは複数の三重結合を含有する炭化水素鎖（アルキニレンの場合、鎖は２つの部分を連結する）を指す。本明細書中で定義されたこのような基は、直鎖状であるか、または、炭素原子が十分な数（すなわち、必要に応じて、最低３または４）だけある場合、分枝鎖状であってよい。
【００１７】
「シクロアルキル」基（例えばＣ3-qシクロアルキル）が、具体的に述べられている場合、このような基は、単環式または二環式の非芳香族アルキル基であってよく、この基は、さらに架橋されていてもよい（したがって、例えば、縮合環系を形成する）。このようなシクロアルキル基は、飽和または不飽和であってよく、例えば、１つまたは複数の二重結合（例えば、Ｃ5-qシクロアルケニルを形成する）を含有している。任意選択の置換基は、シクロアルキル基の任意の点で結合し得る。名を挙げることのできるシクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ3-12シクロアルキル、例えば３から７員の単環式シクロアルキル基、Ｃ7-11（例えばＣ8-11）二環式シクロアルキル基またはＣ8-12（例えばＣ9-11）三環式シクロアルキル基などを含んでもよい。上で述べたように、シクロアルキル基は、さらに架橋することによって、例えばアダマンチル基（例えば二環式シクロアルキル基が架橋している場合）を形成することもできる。「非環式の」アルキル基という用語は、本明細書中で使用する場合、環状ではないが、分枝鎖であってよく、または、好ましくは、直鎖状であるアルキル基を指す。
【００１８】
誤解を避けるために書き添えると、「二環式」という用語は、シクロアルキルの文脈において使用する場合、第２の環が、第１の環の２つの隣接する原子の間に形成されているような基（すなわち、２つの環系が２つの隣接する炭素原子で形成された１つの結合を共有している）を指す。「架橋されている」という用語は、シクロアルキル基の文脈で使用する場合、２つの隣接しない原子がアルキレン鎖により連結している、単環式または二環式の基を指す。
「ハロ」という用語は、本明細書中で使用する場、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００１９】
名を挙げることのできるアリール基は、Ｃ6-14（例えばＣ6-10）アリール基を含む。このような基は、単環式、二環式または三環式であってよく、６および１４個の間の環炭素原子を有し、この中の少なくとも１つの環が芳香族である。Ｃ6-14アリール基として、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルなどが挙げられる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介していてもよく、例えばアリール基が二環式または三環式の場合、これらは、芳香族または非芳香環の原子を介して残りの分子に連結している。
【００２０】
名を挙げることができるヘテロアリール基は、５員および１４員（例えば１０員）の間のものを含む。このような基は、単環式、二環式または三環式であってよいが、ただし、環のうちの少なくとも１つは、芳香族であり、環系の原子のうち少なくとも１個（例えば１から４個）は、炭素以外（すなわちヘテロ原子）である。名を挙げることができるヘテロアリール基は、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリル等）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル等）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル等）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリル等）、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル等）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジル（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル等）、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニルまたは、好ましくは、１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニル等）、オキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル等）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル等）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル等）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル等）、チアゾリル、オキサゾロピリジル（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジルおよび、特に、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジルおよびオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジル等）、チアゾロピリジル（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジルおよび、特に、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジルおよびチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル等）、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリル等）などを含む。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含めた環系内の任意の原子上に位置することができる。ヘテロアリール基の結合点は、（適切ならば）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含めた、環系の任意の原子を介していてもよく、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介していてもよい。ヘテロアリール基が二環式または三環系である場合、これらは芳香族または非芳香環の原子を介して残りの分子に連結していてもよい。ヘテロアリール基はまた、Ｎ酸化またはＳ酸化された形態であってもよい（したがって、例えば、ピリジンＮ−オキシドを形成する）。
【００２１】
名を挙げることのできるヘテロシクロアルキル基は、環系の原子のうち少なくとも１個（例えば１から４個）が炭素以外（すなわちヘテロ原子）であり、および環系内の原子の総数が３と１２の間（例えば５と１０の間）である、非芳香族単環式および二環式のヘテロシクロアルキル基（これらの基はさらに架橋されていてもよい）を含む。さらに、このようなヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の二重および／または三重結合を含有し、例えば、Ｃ2-qヘテロシクロアルケニル（式中、ｑは、範囲の上限である）またはＣ7-qヘテロシクロアルキニル基を形成する、飽和または不飽和であってよい。名を挙げることができるＣ2-qヘテロシクロアルキル基は、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］  −オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリル等）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニル等）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニル等）、ジチアニル（１，４−ジチアニル等）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニル等）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジル等）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニル等）、トロパニルなどを含む。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含めた環系の任意の原子上に位置していてもよい。さらに、置換基が別の環式化合物である場合、この環式化合物は、ヘテロシクロアルキル基上の単一の原子を介して結合して、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適切ならば）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含めた、環系の任意の原子を介していてもよく、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介していてもよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ酸化またはＳ酸化された形態であってよい。
【００２２】
名を挙げることのできるヘテロ原子は、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、好ましくは、酸素、窒素および硫黄を含む。
【００２３】
誤解を避けるために書き添えると、式Ｉの化合物の中の２つ以上置換基の種類が同じである可能性がある場合、それぞれの置換基の実際の種類は、決して相互依存的ではない。例えば、ベンズイミダゾールコア上の−Ｒ8基は、同じでも異なっていてもよい。同様に、基が本明細書中に定義されている２つ以上の置換基で置換されている場合、これらの個々の置換基の種類は、相互依存的であるとみなされてはならない。例えば、Ａ基が、２つのＲ9置換基で置換されている場合であって、このどちらの場合にも、Ｒ9が−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2で置換されたＣ1-7アルキルを表す場合、この２つの−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2基の種類は、相互依存的であるとみなされてはならない、すなわちこの２つの−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2部分は、同じまたは異なっていてもよく、すなわち各出現ごとに、Ｒy1およびＲy2はまた、同じまたは異なっていてもよい。
【００２４】
誤解を避けるために書き添えると、「Ｒy1からＲy15」などの用語が本明細書中で使用されている場合、当業者であれば、これは、Ｒy1、Ｒy2、Ｒy3、Ｒy4、Ｒy5、Ｒy6、Ｒy7、Ｒy8、Ｒy9、Ｒy10、Ｒy11、Ｒy12、Ｒy13、Ｒ14およびＲy15を包括的に意味すると理解されたい。さらに、「Ｒ1からＲ5」などの用語が本明細書中で使用されている場合、当業者であれば、これは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4およびＲ5を包括的に意味すると理解されたい。同様に、「Ｑ2からＱ4」の用語が使用されている場合、これは、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ3aおよびＱ4を包括的に意味すると理解されたい。
誤解を避けるために書き添えると、式Ｉの化合物が、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基で置換される場合、例えばＲ1またはＲ8がこのような置換基を表す場合、結合点は、ヘテロ原子の原子価が許容すると仮定して、炭素原子またはヘテロ原子（例えば窒素ヘテロ原子）を介していてもよい。同様に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がさらなる置換基で置換されている場合、これらの置換基は、この場合もまた原子価が許容すると仮定して、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素ヘテロ原子）上の位置を含めた任意の位置で結合していてもよい。
【００２５】
誤解を避けるために書き添えると、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基が、１つまたは複数のハロ原子で置換されていてもよいと本明細書中に記載されている場合、これらのハロ原子は、フルオロ原子であるのが好ましい。
窒素−炭素結合の周囲には自由回転が存在してもよく、これにＲ1からＲ4置換基を保持する必要不可欠なフェニル環がぶらさがっていることを当業者であれば認識されよう。この点を考慮すると（Ｑ2からＱ4がそれぞれ−Ｃ（Ｒ2）＝、−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ3a）＝および−Ｃ（Ｒ4）＝を表す場合）、このフェニル環の結合点に対して、Ｒ1およびＲ2の位置は「等しい」（Ｒ3およびＲ3aの位置と同様に）。それ故、Ｒ1およびＲ2の定義は、Ｒ1およびＲ2の両方が、オルトフェニル置換基を表すという事実を考慮して、相互交換することができる（この場合、Ｒ1およびＲ2の定義に関係して、Ｒ3およびＲ3aの定義もまた「相互交換されている」）。したがって、Ｒ4置換基に対するＲ1置換基の関係の重要な局面とは、式Ｉの化合物の残りの部分へのフェニル環の結合点に対するこれらの位置というよりはむしろ互いの位置関係である。
【００２６】
誤解を避けるために書き添えると、好ましい特徴が本明細書中に記載されている場合、このような特徴は、他の好ましい特徴とは別と考えてもよいし、または他の好ましい特徴と結びつけて考えてもよい。
本発明の対象である式Ｉの化合物は、安定しているものを含むことを当業者であれば認識されよう。すなわち、本発明の化合物は、十分に強いもの、例えば、反応混合物からの、有用な程度の純度までの単離に耐えられるものを含む。
【００２７】
名を挙げることのできる本発明の化合物は、例えば、Ｒ3とＲ4またはＲ3aとＲ4のいずれか１つ（または、Ｒ3とＲ4の両方、もしくはＲ3aとＲ4の両方）が、水素以外の置換基を表す場合、これらの置換基は、
ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、または
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニルもしくはＣ2-7アルキニル（後者の３つの基は、フルオロおよび−ＯＲy10から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し得るものを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
一実施形態において、本発明は、上述の式Ｉの化合物を提供し、この中で、
Ｒ1は、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロを表す。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Ｉの化合物を提供し、この中で、
Ｒ2は、
Ｃ1-3アルキル［フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および−Ｃ（Ｏ）Ｒy15から選択される１つまたは複数の原子で置換されていてもよい］、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表す。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Ｉの化合物を提供し、この中で、
Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）またはハロを表す。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Ｉの化合物を提供し、この中で、
Ｒ9は、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、
−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、
−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および／または
−Ｃ（Ｏ）Ｒy15を表すか、または
ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、
−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、
−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および／または
−Ｃ（Ｏ）Ｒy15から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ1-7アルキルを表すか、または
アリール、ヘテロアリール（後者の２つの基は、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＮ、ハロ、および１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表すか、または
任意の２つのＲ9基は、上に定義されているように一緒に連結していてもよい。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Ｉの化合物を提供し、この中で、
Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1-3アルキル［フルオロ、−ＯＲy10、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］または−ＯＲy10を表す。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Ｉの化合物を提供し、この中で、
Ｒ6は、水素を表すか、またはフルオロ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒy11および４から６員のヘテロシクロアルキル基（酸素および窒素から選択される２または１個のヘテロ原子を含有する）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表す。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Ｉの化合物を提供し、この中で、
Ｒx2、Ｒy1、Ｒy2、Ｒy3、Ｒy5、Ｒy7、Ｒy8、Ｒy9、Ｒy10、Ｒy12、Ｒy13およびＲy14は、独立して、水素を表すか、または１つまたは複数のハロ原子または−ＯＣ1-2アルキル基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表すか、またはＲy1およびＲy2、Ｒy8およびＲy9ならびに／もしくはＲy13およびＲy14の任意のペアが、一緒に連結することによって、１個のさらなる窒素または酸素ヘテロ原子、１または２つのさらなる二重結合を含有してもよい３から７員の環を形成し、この環は、１つもしくは複数のＣ1-2アルキルまたは＝Ｏ置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Ｉの化合物を提供し、この中で、
Ｒy4、Ｒy6、Ｒy11およびＲy15は、独立して、Ｃ1-4アルキルを表す。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Ｉの化合物を提供し、この中で、
Ａは、Ｃ1-12直鎖または分枝のアルキル、アリール、ヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロアルキルまたはＣ3-10シクロアルキルを表し、これらの基のすべては、Ｒ9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Ｉの化合物を提供し、この中で、
Ａは、Ｃ1-12の直鎖または分枝のアルキル、アリール、ヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ3-10シクロアルキルを表し、これらの基のすべては、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10a、−Ｎ（Ｒ10b）Ｒ10c、ハロ、シアノ、１つまたは複数のハロ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１つまたは複数のハロ原子で置換されていてもよいアリール、−ＯＲ10d、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10eおよび−Ｓ（Ｏ）2Ｒ10f（式中、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、Ｒ10d、Ｒ10eおよびＲ10fは、独立してＨを表すか、または１つもしくは複数のハロ原子および／もしくは−ＯＣ1-2アルキルで置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表す）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる化合物、具体的には式Ｉａの化合物：
【００３５】
【化４】
0005591807.tif 000005
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ6は、水素を表すか、またはフルオロ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒy11および４から６員のヘテロシクロアルキル基（酸素および窒素から選択される２個または１個のヘテロ原子を含有する）から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ8は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲy10またはＣ1-3アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、
Ａは、フェニル、ピリジル、５または６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-12の直鎖または分枝のアルキルを表し、これらのすべては、Ｒ9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ9は、本明細書中で使用する場合、出現するたびに、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、
−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および／または−Ｃ（Ｏ）Ｒy15、Ｃ1-6アルキル
（ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒy1）Ｒy2、−Ｎ（Ｒy3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy4、
−Ｎ（Ｒy5）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲy7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy8）Ｒy9、−ＯＲy10、
−Ｓ（Ｏ）m−Ｒy11、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−Ｒy12、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒy13）Ｒy14および／または
−Ｃ（Ｏ）Ｒy15；
アリールまたはヘテロアリール［後者の２つの基は、Ｃ1-7アルキル（フルオロおよび−ＯＲx2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、ハロ、−ＣＮおよび／または−Ｏ−Ｃ1-7アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表すか、または
任意の２つのＲ9置換基は、
これらがＡ基の隣接する原子に結合している場合、および
これらＲ9置換基が非芳香族Ａ基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合
関連するＲ9置換基が必ず結合するＡ基の本質的な原子と一緒になって、一緒に連結することによって、さらなる１または２個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる３から８員の環を形成してもよく、
さらなる環は、１または２つの不飽和を含有してもよく、１つまたは複数のＣ1-3アルキルおよび／または＝Ｏ置換基で置換されていてもよく、
置換基Ｒx2、Ｒy1、Ｒy2、Ｒy3、Ｒy4、Ｒy5、Ｒy6、Ｒy7、Ｒy8、Ｒy9、Ｒy10、Ｒy11、Ｒy12、Ｒy13、Ｒy14およびＲy15は、上記実施形態で定義された意味を有する）を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる化合物、具体的には、式Ｉｂの化合物：
【００３７】
【化５】
0005591807.tif 000006
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-3アルキル（後者のアルキル基は、１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、
独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ1-3−アルキル（後者のアルキル基は、１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ6は、水素を表すか、または１つもしくはは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ8は、水素、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル（１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表し、
Ａは、フェニル、２−ピリジル、５または６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-12直鎖または分枝のアルキルを表し、これらのすべては、Ｒ9から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ9は、本明細書中で使用する場合、出現するたびに、
ハロ、−ＯＲy10、
Ｃ1-7アルキル、シクロアルキル、（後者の２つの基は、フルオロ、−ＯＲy10から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、または
アリールもしくはヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロ、Ｃ1-7アルキル、シクロアルキル（後者の２つの基は、フルオロおよび−ＯＲx2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル（後者の基は、１つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
置換基Ｒx2、Ｒy1、Ｒy2、Ｒy3、Ｒy4、Ｒy5、Ｒy6、Ｒy7、Ｒy8、Ｒy9、Ｒy10、Ｒy11、Ｒy12、Ｒy13、Ｒy14およびＲy15は、上記実施形態で定義された意味を有する）を提供する。
【００３８】
さらなる実施形態において、本発明は、化合物、具体的には本明細書中でこれより以降に記載されている例の化合物を提供する。
【００３９】
本発明の化合物は、例えば本明細書中でこれより以降に記載されているように、当業者には周知の技法に従い生成してもよい。
【００４０】
本発明のさらなる態様に従い、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含む方法を提供する。
（ｉ）式Ｉの化合物のために、式ＩＩの化合物
【００４１】
【化６】
0005591807.tif 000007
（式中、それぞれの場合、Ｒ6、Ｒ8およびＡは、本明細書中で以前に定義された通りである）と、式ＩＩＩの化合物
【００４２】
【化７】
0005591807.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ3aおよびＱ4は、本明細書中で以前に定義された通りである）
とを、当業者には既知の標準的条件下で、例えば適切な溶媒（例えばジエチルエーテル、または、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）および／またはテトラヒドロフラン）の存在下で、さらに好ましくは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応の間に、形成し得る任意の中間体（例えば、本明細書中でこれより以降に記載されている式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣおよび／またはＩＩＩＤなどのチオ尿素中間体）の反応性を強化し得る、適切な「カップリング」試薬の存在下で（この試薬は、反応経過中に加えるのが好ましく、例えば、出発物質がもはや存在しなくなり、および／またはチオ尿素中間体が形成された時点で加えるのが好ましい）、例えばカルボジイミドベースの化合物、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（または塩、例えばその塩酸塩）、または、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下で反応させること。この反応は、任意の適切な温度（例えば、約０℃から約２００℃の間のある温度）で進めてもよく、添加剤（例えば２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド）の存在下で実施してもよい。
【００４３】
あるいは、この反応は、適切な塩基または塩基の混合物、例えば、本明細書中でこれより以降に記載されているものなど（工程ステップ（ｉｉ））の存在下で、例えば、トリエチルアミンおよび／またはＤＭＡＰの存在下で（任意選択で、適切な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で）反応させることによって実施してもよく、この後で、こうして形成された任意の中間体を保護してもよく、塩基性水溶液（例えば水性ＮａＯＨ、さらに適切な溶媒、例えばアルコール性溶媒などと混合してもよい）の存在下で単離および反応させてもよく、この反応は、周辺温度または還流までの温度で行ってもよい。式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物と間の反応は、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢ（必要に応じて）の中間体
【００４４】
【化８】
0005591807.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ3a、Ｑ4およびＡは、本明細書中で以前に定義された通りである）を介して進めることができることは、当業者であれば認識されよう。このような中間体は、反応においてその場で単離または生成することによって、式Ｉの化合物を形成し得る。このような中間体が別々に生成される場合、これらは、溶媒の存在下（例えばアセトニトリルおよび／またはメタノール）で反応させ、次いでこのように形成された中間体を、上で設定された条件下で反応させてもよい。
（ｉｉ）式Ｉの化合物のために、式ＩＶの化合物：
【００４５】
【化９】
0005591807.tif 000010
またはその誘導体（例えばエステル誘導体、例えばメチルエステル）、（式中、Ｒ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ3a、Ｑ4、Ｒ6およびＲ8は、本明細書中で以前に定義された通りである）と、式Ｖの化合物
Ａ−ＮＨ2  Ｖ
（式中、Ａは、本明細書中で以前に定義された通りである）とを、カップリング反応条件下、例えば、室温近くまたはそれよりも上で（例えば４０〜１８０℃まで）、任意選択で、適切な塩基の存在下で（例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化ナトリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン、ブチルリチウム（例えばｎ−、ｓ−またはｔ−ブチルリチウム）またはその混合物）、適切な溶媒の存在下で（例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミンまたは水）および適切なカップリング剤（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（または塩、例えばその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノホスポニウム  ヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロカルボネート、１−シクロヘキシル−カルボジイミド−３−プロピルオキシメチル  ポリスチレン、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ペンタフルオロフェニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム  テトラフルオロボレートまたはその混合物）の存在下で、反応させること。あるいは、式ＩＩＩの化合物はまず、適切な試薬（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミンなど、またはその混合物）を用いて、任意選択で、適切な溶媒の存在下（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンまたはベンゼン）および適切な触媒の存在下（例えばＤＭＦ）で処理して活性化させることによって、それぞれの塩化アシルを形成することになる。
【００４６】
次いでこの活性化した中間体を、標準的条件、例えば上述の条件下で、式Ｖの化合物と反応させてもよい。このステップを実施する代替の方法は、式ＩＶの化合物（例えばエチル、または、好ましくは、メチルエステル）のエステル誘導体と、式Ｖの化合物とを、例えばトリメチルアルミニウムの存在下、任意選択で、不活性雰囲気下での適切な溶媒（例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）の存在下で、反応させることを含む。
【００４７】
ＢとＥの両方が、−Ｃ＝を表し、Ｙ1およびＸ1のうちの１つが、−Ｎ（Ｈ）−を表し、もう一方が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ6）−を表す、式ＩＩの化合物は、式ＸＸの化合物
【００４８】
【化１０】
0005591807.tif 000011
（式中、Ｙ1aは、−ＮＯ2（またはアジド基）を表し、Ｘ1aは、−Ｎ（Ｒ6）Ｈを表すか、または、形成される式ＩＩの化合物が、Ｘ1とＹ1の両方が−Ｎ（Ｈ）−を表す化合物である場合、Ｘ1aとＹ1aの両方が、−ＮＯ2（またはアジド基）を表してもよく、Ｒ8およびＡは、本明細書中で以前に定義された通りである）を、当業者に既知の標準的条件下、例えば、水素付加反応条件下、例えば、触媒による水素付加反応条件下で（例えば、貴金属触媒、例えば白金群触媒、例えば白金または、好ましくはパラジウムを使用して（後者は、１０％〜２０％Ｐｄ／Ｃとして使用してもよい）、または非貴金属触媒、例えばニッケル、例えばＲａｎｅｙニッケルなどをベースとするものなどを使用して）、例えば適切な溶媒、例えばジエチルエーテルまたは、好ましくは、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはアルコール性溶媒（例えばＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ）もしくはその混合物などの存在下で、還元することによって調製してもよい。あるいは、還元は、他の適切な条件の存在下、例えばＳｎ／ＨＣｌ、またはＥｔＯＨおよび／もしくは酢酸中のＦｅ粉末と、ＮＨ4Ｃｌとの混合物を使用することによって、実施してもよい。
【００４９】
式ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢ（後者は、Ｒ6＝Ｈ）の化合物は、式ＸＸＡまたはＸＸＢの対応する化合物
【００５０】
【化１１】
0005591807.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ3a、Ｑ4およびＡは、本明細書中で以前に定義された通りである）を、還元反応条件下、例えば、式ＩＩの化合物の調製に関して本明細書中で以前に記載されているような条件下で、還元することによって調製してもよい。ニトロ基が、アジド基で置き換えられている化合物上で同様の反応を実施し得ることは、当業者であれば認識されよう。
【００５１】
式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物
【００５２】
【化１２】
0005591807.tif 000013
（式中、Ｘ1bは−Ｎ（Ｒ6）Ｈを表し、Ｙ1bは水素を表すか、またはＸ1bは水素を表し、Ｙ1bは−ＮＨ2を表し、Ｒ8およびＡは、本明細書中で以前に定義された通りである）を、標準的ニトロ化反応条件下、例えば、硝酸と硫酸（例えば濃硫酸）の混合物（低温（例えば約０℃）で混合できる）の存在下でニトロ化して、これによりニトロニウムイオンをその場で形成し、次いでこれを式ＸＸＩＩＩの化合物と反応させることにより調製してもよい。
あるいは、Ｘ1aおよびＹ1aのうちの１つが−ＮＯ2を表し、もう一方が−ＮＨ2または−Ｎ（Ｒ6）Ｈを表している式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩＩＩＡの化合物
【００５３】
【化１３】
0005591807.tif 000014
（式中、Ｘ1b1およびＹ1b1のうちの１つが−ＮＯ2を表し、もう一方が適切な脱離基、例えば、Ｌyb（好ましくは、ハロ基、例えばクロロを表す）に関して本明細書中で以前に定義されたものなどを表し、ＡおよびＲ8は、本明細書中で以前に定義された通りである）と、アンモニア（または適切なその原料、例えば、メタノールアンモニアなど）、または、（適切な−Ｎ（Ｒ6）Ｈ（例えば、Ｒ6が水素の場合）の導入のために）対応するアミンＲ6−ＮＨ2のいずれかとを、標準的な求核性の芳香族置換反応条件下で、反応させることにより調製してもよい。
【００５４】
式ＸＸＡおよびＸＸＢ（Ｘ1およびＹ1は、好ましくは−Ｎ（Ｈ）−を表す）の化合物は、式ＸＸＩＩＩＢまたはＸＸＩＩＩＣの化合物
【００５５】
【化１４】
0005591807.tif 000015
（式中、Ｒ8およびＡは、本明細書中で以前に定義された通りである）と、本明細書中で以前に定義された式Ｘの化合物とを、標準的反応条件下、例えば式Ｉの化合物の調製（上記工程のステップ（ｉｖ））に関して本明細書中で以前に記載されているような条件下で、それぞれ反応させることにより調製してもよい。
式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩＩＢ、ＸＸＩＩＣ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＩＩＢ、ＸＸＩＩＩＣ、ＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＡ、ＸＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩＩの化合物は、市販のもの、文献で既知のもののいずれかであるか、または、標準的技法に従い、適切な試薬および反応条件を用いて、使用可能な出発物質から、本明細書中に記載されている方法と類似の方法または従来の合成法のいずれかにより得ることもできる。これに関しては、当業者は、中でも「Comprehensive Organic Synthesis」 by B. M. Trost and I. Fleming、Pergamon Press、1991を参照することができる。
【００５６】
式Ｉの最終化合物または関連する中間体中の置換基Ｒ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ3a、Ｑ4、Ｒ6、Ｒ8およびＡは、１回または複数回、上述の工程の後またはその間、当業者には周知の方法で、改質してもよい。このような方法の例として、置換、還元（例えば、水素付加により二重結合から一重結合）、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化およびニトロ化が挙げられる。この前駆体の基は、反応手順の間の任意の時点で、異なるこのような基、または式Ｉで定義された基へと変更することができる。これに関しては、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」、A. R. Katritzky、O. Meth-Cohn and C. W. Rees著、Pergamon Press、1995を参照することができる。
【００５７】
例えば、Ｒ1またはＲ2がハロ基を表す場合、このような基は、式Ｉの化合物の調製の上述のための工程の後またはその間に、１回または複数回、相互変換してもよい。適切な試薬として、ＮｉＣｌ2（クロロ基への変換の場合）が挙げられる。さらに、名を挙げることのできる酸化として、例えば標準的試薬（例えばメタ−クロロ過安息香酸、ＫＭｎＯ4、またはＯｘｏｎｅ（登録商標）のエチレンジアミン四酢酸中溶液）を使用して、スルファニル基をスルホキシド基およびスルホニル基へと酸化することが挙げられる。
名を挙げることのできる他の変換として、ハロ基（好ましくはヨードまたはブロモ）を、−ＣＮまたは１−アルキニル基（例えば、シアノアニオンの原料である化合物（例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅（Ｉ）またはシアン化亜鉛）との反応、または必要に応じて１−アルキンとの反応により）へと変換することが挙げられる。後者の反応は、適切なカップリング触媒（例えば、パラジウムおよび／または銅ベースの触媒）の存在下および適切な塩基（例えばトリ−（Ｃ1-6アルキル）アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン）の存在下で実施してもよい。さらに、アミノ基およびヒドロキシ基を、当業者に既知の試薬を用いて、標準的条件に従い、導入してもよい。
【００５８】
式Ｉの化合物は、従来の技法を用いて、その反応混合物から単離してもよい。
本明細書中でこれより前後に記載の方法において、中間体化合物の官能基は、保護基により保護する必要がある可能性もあることを、当業者であれば認識されたい。
官能基の保護および脱保護は、上述のスキームにおける反応の前後に行ってもよい。
保護基は、当業者に周知の技法に従い、および本明細書中でこれより以降に記載されている通りに取り除いてもよい。例えば、本明細書中に記載の保護された化合物／中間体は、標準的脱保護技法を用いて、無保護の化合物へと化学的に変換してもよい。
関連する化学反応の種類は、保護基の必要性および種類、ならびに合成を遂行する順序を決定することになる。
保護基の使用は、"Protective Groups in Organic Chemistry"、J W F McOmie編、Plenum Press (1973)、および"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に完全に記述されている。
【００５９】
医療用および薬学的使用
本発明の化合物は、医薬品として示されている。本発明のさらなる態様に従い、本明細書中で以前に定義された通りに、ただし医薬品としての使用という条件なしで定義された本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は、このような薬理学的活性を所有し得るが、このような活性を有していなくてもよいが、非経口的または経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、本発明の化合物を形成することのできる、ある特定の薬学的に許容される（例えば「保護された」）本発明の化合物の誘導体は、存在し得る、または調製し得る。したがって、このような化合物（いくらかの薬理学的活性を所有し得るが、ただし、このような活性は、代謝によりもたらされる「活性のある」化合物の活性と比べてかなり低いものとする）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載することができる。
【００６０】
「本発明の化合物のプロドラッグ」として、経口または非経口での投与後、本発明の化合物を、実験的に検出可能な量で、所定の時間内（例えば約１時間）に形成する化合物が挙げられる。本発明の化合物のすべてのプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。
さらに本発明の、ある特定の化合物は、このような薬理学的活性をまったく有していない、または最小限にしか有していない可能性があるが、非経口または経口的に投与することができ、この後体内で代謝されることによって、このような薬理学的活性を有する化合物（例えば本発明の化合物）を形成することができる。このような化合物（いくらかの薬理学的活性を所有し得るが、ただし、このような活性が、代謝によりもたらされる「活性のある」化合物の活性と比べてかなり低い化合物も含む）はまた、「プロドラッグ」として記載することもできる。
したがって、本発明の化合物は、薬理学的活性を所有し、および／または経口または非経口により投与後、体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成する（例えば、これらの化合物の形成元である本発明の化合物と比べて、同様または顕著な薬理学的活性）ので、有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性を阻害することができるので、特に有用であり得る。
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼの活性（特にミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１））を（例えば選択的に）阻害することができる、すなわちこれらはｍＰＧＥＳ−１、またはｍＰＧＥＳ−１酵素がその一部を形成する複合体の作用を予防し、および／または、例えば以下に記載の試験で実証し得るように、ｍＰＧＥＳ−１調節効果を誘発することができるので、特に有用である。したがって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ−１の阻害が必要とされるこれらの状態の治療において有用であり得る。
したがって、本発明の化合物は、炎症の治療において有用であることが期待される。
【００６２】
さらに、本発明の化合物は、ｍＰＧＥＳ阻害剤（例えばｍＰＧＥＳ−１阻害剤）として利用してもよいので、これらはまた、良性または悪性腫瘍の予防または治療（ＰＧＥ２の産生を減少し得るという理由で）にも有用であり得る。
したがって、本発明の化合物は、癌の治療にも有用であり得る。
【００６３】
「炎症」という用語は、局所的または全身の保護的反応を特徴とするいかなる状態も含み、これらは、本明細書中で以前記載したものなどの身体外傷、感染症、慢性疾患、および／または、外部刺激に対する化学的および／または生理学的反応（例えば、アレルギー反応の一部として）などにより誘発される可能性があることを当業者であれば理解されたい。このような反応はいずれも、有害物質および傷害を受けた組織の両方を破壊、希釈または捕捉する役目をし得るが、例えば、発熱、腫れ、疼痛、赤み、血管拡張および／または血流増加、白血球による患部への侵入、機能喪失および／または炎症性状態に伴うことが知られている任意の他の症状により明らかとなる。
したがって、「炎症」はまた、任意の炎症疾患、障害または状態、これら自体を含み、これを伴う炎症性要素を有する任意の状態、および／または症状として炎症を特徴とするあらゆる状態、例えば、中でも急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性およびネクローシス性の炎症、および当業者に既知の他の形態の炎症を含むことを理解されたい。したがって、この用語はまた、本発明の目的のために、炎症性疼痛、一般的疼痛および／または発熱も含む。
【００６４】
状態が炎症性要素を伴う場合、または状態が症状として炎症を特徴とする場合、本発明の化合物は、炎症性の症状および／または状態に伴う炎症の治療に有用であり得ることを当業者であれば認識されよう。
したがって、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性疼痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウイルス感染症（例えばインフルエンザ、感冒、帯状疱疹、Ｃ型肝炎およびＡＩＤＳ）、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科または歯科手術、悪性腫瘍（例えば乳癌、大腸癌、および前立腺癌）、過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ぶどう膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病および多発性硬化症、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシスおよび炎症要素を伴う他の任意の疾患の治療に有用であり得る。
【００６５】
本発明の化合物はまた、被検体における骨減少の低減など、炎症性の機序に関連していない効果も有する。これに関係して挙げることができる状態とは、骨粗鬆症、変形性関節症、パジェット病および／または歯周病などである。したがって、本発明の化合物はまた、被検体における骨塩量の増加、ならびに罹患率の減少および／または骨折の治癒にも有用であり得る。
本発明の化合物は、上述した状態の治療的処置および／または予防的処置の両方を示す。
本発明のさらなる態様によると、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバー、例えば、ＰＧＥＳ（例えばｍＰＧＥＳ−１）、ＬＴＣ4シンターゼおよび／もしくはＦＬＡＰの阻害に伴う、および／またはこれにより調節することができる治療の方法、ならびに／またはＭＡＰＥＧファミリーのメンバー、例えばＰＧＥＳ（特にｍＰＧＥＳ−１）など、ＬＴＣ4シンターゼおよび／またはＦＬＡＰの活性の阻害が所望されている、および／もしくは必要とされる（例えば炎症）疾患の治療の方法であって、この方法が、本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物の治療有効量を、そのような状態を患っている、またはそのような状態に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【００６６】
「患者」とは、哺乳動物の（ヒトを含む）患者を含む。
「有効量」という用語は、治療する患者に治療効果を付与する化合物の量を指す。効果とは、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーで測定可能）、または主観的（すなわち被検体が効果の兆候を示すか、または効果を感じる）であってよい。
本発明の化合物は通常、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、舌下、任意の他の非経口経路により、または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与することになる。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいが、既知の医薬製剤として、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための無菌液または懸濁剤などにより投与するのが好ましい。
このような製剤は、標準的および／または承認されている薬務に従い調製することができる。
したがって、本発明のさらなる態様によると、本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
【００６７】
例えば本発明の化合物（すなわち有効成分）の作用強度および物理的特徴に応じて、名を挙げることのできる医薬製剤は、有効成分が少なくとも１質量％（または少なくとも１０質量％、少なくとも３０質量％または少なくとも５０質量％）の量で存在するものが含まれる。すなわち、医薬組成物の他の成分（すなわち、アジュバント、賦形剤および担体の添加量）に対する有効成分の質量による比は、少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０）である。
本発明は、本明細書中で以前に定義された医薬製剤の調製の方法であって、本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体とを合わせるステップを含む方法をさらに提供する。
本発明の化合物はまた、炎症の治療に有用な他の治療薬（例えばＮＳＡＩＤおよびｃｏｘｉｂｓ）と組み合わせてもよい。
【００６８】
本発明のさらなる態様に従い、
（Ａ）本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物、および
（Ｂ）炎症の治療に有用な別の治療薬
を含む組合せ品であって、
（Ａ）および（Ｂ）の各成分が、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して配合される、組合せ品が提供される。
【００６９】
このような組合せ品により、他の治療薬と併用した本発明の化合物の投与が可能となり、したがってこれら製剤の少なくとも１つが本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療薬を含む別個の製剤として提供されるか、または組み合わせた調製物（すなわち、本発明の化合物と他の治療薬とを含む単一製剤として提示される）として提供（すなわち配合される）されてもよい。
【００７０】
したがって、以下：
（１）本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物、炎症の治療に有用な別の治療薬、および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体を含む医薬製剤と、
（２）以下の成分を含むパーツのキット
（ａ）本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して含む医薬製剤、ならびに
（ｂ）炎症の治療に有用な別の治療薬を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して含む医薬製剤
であって、成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット
をさらに提供する。
【００７１】
本発明は、本明細書中で以前に定義された組合せ品を調製する方法であって、本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物を、炎症の治療に有用な別の治療薬、および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と合わせるステップを含む方法をさらに提供する。
「組み合わせる」とは、互いに併用して投与するのに適した２つの成分が与えられることを意味する。
したがって、本明細書中で以前に定義されたパーツのキットを、２つの成分を互いに「合わせる」ことによって調製するための方法に関して、挙げられるパーツのキット２つの成分は、以下であってよい。
（ｉ）別個の製剤（すなわち互いに独立して）として提供され、その後これらは、併用療法において互いに併用するよう合わせ、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併用されるよう「組合せパック」の別個の成分として一緒に包装および提示される。
【００７２】
本発明の化合物は、異なる用量で投与し得る。経口、肺および局所用量は、１日あたり体重１ｋｇにつき（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。例えば経口投与では、組成物は通常、約０．０１ｍｇから約５０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２０００ｍｇの間の有効成分を含有する。静脈内投与では、最も好ましい用量は、一定速度の点滴の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の間の範囲となる。有利には、化合物は、１日量を１回投与してもよく、または１日の全用量を１日２、３または４回に分割した量で投与してもよい。
いずれにせよ、医師または当業者であれば、個々の患者に最も適した用量であり、投与経路、治療されるの状態の種類および重症度、ならびに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および反応によって異なるであろう実際の用量を決定することができる。上述の用量は、平均的な場合の代表例であり、より高いまたはより低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろんあり得るので、これも本発明の範囲内である。
【００７３】
本発明の化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバー、例えば、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）、特にミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）などの効果的な、好ましくは選択的な阻害剤であるという利点を有し得る。本発明の化合物は、他のＣＯＸ産生アラキドン酸代謝物の形成を低下させることなく、特定のアラキドン酸代謝物ＰＧＥ2の生成を低下させ、したがって本明細書中で以前に記載の、関連する副作用が生じ得ない。
本発明の化合物はまた、これらが上述の兆候に、または別のやり方で使用されるかどうかにかかわらず、従来の技術で知られている化合物に比べて、より効果的であり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、および／またはより良好な薬物動態学的プロファイル（例えばより高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、および／または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有することができるという利点を有することができる。
【００７４】
生物学的試験
組換え型ヒトｍＰＧＥＳ−１を発現するＲｏｓｅｔｔａ  Ｅ．ｃｏｌｉ菌からのマイクロソームを２．５ｍＭ  ＧＳＨを含有する０．１ＭのＫＰiｐＨ７．４緩衝液中に溶解する。続いて、５０μｌの酵素を、３８４ウェルプレートに分配する。その後、ＤＭＳＯ中に溶解した０．５μｌの阻害剤を、各ウェルに加え、室温で２５分間インキュベートする。続いて、適切な溶媒中に溶解した２μｌのＰＧＨ２を各ウェルに加え、１分後ＦｅＣｌ2を含有する酸性化した停止液を加える。４μｌの総容量を別のプレートに移し、２つの別のステップで７５０倍に希釈し、ＰＧＥ２のＨＴＲＦ検出を行う。
製造元の説明書に本質的に従い、ＣｉｓＢｉｏから市販されているキットを用いて、ＨＴＲｆ検出を実施する。手短に、１０μｌの希釈試料を白色３８４ウェルプレートに移す。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、５μｌのｄ２および５μｌのＥｕ３＋−クリプテート標識した抗ＰＧＥ2を、試料を含有する各ウェルに加える。プレートを、プラスチックの粘着性薄膜で覆い、１２００ｒｐｍで１分間遠心し、続いて＋４℃で一終夜保存する。
【００７５】
一終夜インキュベートした後、適切なマイクロプレートリーダーを用いて、蛍光を測定する。以下の励起および発光波長をそれぞれ用いて、ユウロピウムクリプテートおよびｄ２の蛍光を測定する。ユウロピウムクリプテート：λmaxex＝３０７ｎｍ、λmaxem＝６２０ｎｍおよびｄ２：λmaxex＝６２０ｎｍ、λmaxem＝６６５ｎｍ。特定ＦＲＥＴの程度を、６６５ｎｍでの発光強度対６２０ｎｍＡでの発光強度の比として測定する。合成のＰＧＥ２を用いた標準曲線を使用することによって、不明な試料におけるＰＧＥ２の量を定量化する。
【００７６】
例
特に明記しない限り、その本明細書中でこれより以降に記載されている例の、１つまたは複数の互変異性の形態の化合物は、その場で調製および／または単離してもよい。本明細書中でこれより以降に記載されている例の化合物のすべての互変異性の形態は、開示されていると考えられるべきである。
【００７７】
本発明は、以下の例によって例証するが、例では以下の略語を使用することができる。
ＡＩＢＮ  アゾ−ビス−イソブチロニトリル
ａｑ．  水溶液
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル
ＤＩＣ  ジイソプロピル−カルボジイミド
ＤＩＰＥＡ  Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｓａｔ．  飽和した
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｉ．ｖａｃ．  真空中で
ｃｏｎｃ．  濃縮した
ＫＨＭＤＳ  カリウムヘキサメチルジシラジド
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量スペクトル法
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
ＮＭＭ  Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ｏ  オルト
ＰｆＴＵ  Ｏ−ペンタフルオロフェニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＰＰＡ  プロピルホスホン酸シクロ無水物
ｑｕａｎｔ．  定量的
Ｒf  保持要素
Ｒt  保持時間
ｍｐ  融点
ｒａｃ．  ラセミの
Ｍ  ｍｏｌ／Ｌ
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ．−ブチル−メチル−エーテル
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔｅｒｔ．  第三級
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
Σ  記載と同様にすべてのステップを行うことで得た収率
ＫＨＣＯ3  カリウム−水素−カーボネート
Ｋ2ＣＯ3  炭酸カリウム
Ｎａ2ＳＯ4  硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＨＣｌ  塩酸
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ  ３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチル−カルボジイミド
ＥＤＣｌ  ３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチル−カルボジイミド塩酸塩
【００７８】
ＨＰＬＣ／ＭＳデータは、特定されている場合、以下の条件下で得た。
【００７９】
クォータナリーポンプ（ｑｕａｒｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇ２１５オートサンプラー、ＨＰダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００
【００８０】
移動相として以下を使用した。
Ｅ１：０．１５％ギ酸を含む水
Ｅ２：アセトニトリル
Ｅ３：０．１％酢酸を含む水
【００８１】
溶出液勾配Ａ（極性）：
時間（ｍｉｎ）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／ｍｉｎ）
０．０          ９５    ５      １．６
４．００        ５０    ５０    １．６
４．５０        １０    ９０    １．６
５．００        １０    ９０    １．６
５．５０        ９０    １０    １．６
溶出液勾配Ｂ（標準）：
時間（ｍｉｎ）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／ｍｉｎ）
０．０          ９５    ５      １．６
４．５０        １０    ９０    １．６
５．００        １０    ９０    １．６
５．５０        ９０    １０    １．６
【００８２】
溶出液勾配Ｃ（無極性）：
時間（ｍｉｎ）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／ｍｉｎ）
０．０          ９５    ５      １．６
２．００        １０    ９０    １．６
５．００        １０    ９０    １．６
５．５０        ９０    １０    １．６
溶出液勾配Ｄ（ｕｌｔｒａｋｕｒｚ−極性）：
時間（ｍｉｎ）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／ｍｉｎ）
０．０          ９５    ５      １．６
２．００        ５０    ５０    １．６
２．２５        １０    ９０    １．６
２．５          １０    ９０    １．６
２．７５        ９５    ５      １．６
【００８３】
溶出液勾配Ｅ（ｕｌｔｒａｋｕｒｚ−標準）：
時間（ｍｉｎ）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／ｍｉｎ）
０．０          ９５    ５      １．６
２．２５        １０    ９０    １．６
２．５          １０    ９０    １．６
２．７５        ９５    ５      １．６
溶出液勾配Ｆ（ｕｌｔａｋｕｒｚ−無極性）：
時間（ｍｉｎ）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／ｍｉｎ）
０．０          ９５    ５      １．６
１．００        １０    ９０    １．６
２．５          １０    ９０    １．６
２．７５        ９５    ５      １．６
【００８４】
溶出液勾配Ｇ：
時間（ｍｉｎ）  ％Ｅ３  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／ｍｉｎ）
０．０          ９５    ５      ３
０．３          ９５    ５      ３
２              ２      ９８    ３
２．４          ２      ９８    ３
２．４５        ９５    ５      ３
２．８          ９５    ５      ３
以下を固定相として使用した（カラム温度：２５℃で一定）。
１：Ｚｏｒｂａｘ  ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
２：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
３：Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
４：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、３μｍ、４．６×７５ｍｍ
５：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
７：Ｚｏｂｒａｘ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、１．８μｍ、３．０×３０ｍｍ
８：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
９：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
１２：Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
【００８５】
以下を固定相として使用した（カラム温度：２０℃で一定）
１０：Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ
１１：ＸＲＳ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ
方法は、上記記載を用いて略している（例えば、溶出液勾配Ａと固定相１に対しては、Ａ１）。
ダイオードアレイ検出は、２１０〜５５０ｎｍの波長範囲内で行った。
質量分光測定の検出範囲：ｍ／ｚ１２０からｍ／ｚ１０００。
あるいは、以下の方法を使用した。これをＣＣと略す。
ＨＰ１１００  ＨＰＬＣ＋ＤＡＤ（波長範囲：２１０ｎｍから５００ｎｍ）、およびＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー
ＲＰ−ＨＰＬＣ  ＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００質量分析器で実施した。
【００８６】
以下を移動相として使用した。
Ｅ１：０．１％トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を含む水
Ｅ２：０．１％トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を含むアセトニトリル
溶出液勾配：
時間（ｍｉｎ）  ％Ｅ１  ％Ｅ２  流速（ｍＬ／ｍｉｎ）
０．０          ９５    ５      １．５
２．００        ０      １００  １．５
２．５０        ０      １００  １．５
２．６０        ９５    ５      １．５
【００８７】
以下を固定相として使用した。
Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（カラム温度：４０℃で一定）
ダイオードアレイ検出は、２１０〜５００ｎｍの波長範囲内で行った。
質量分光測定の検出範囲：ｍ／ｚ１２０からｍ／ｚ８２０。
あるいは、以下の方法を使用した。これをＥＸ１と略す。
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ５ｍｍ、２．１×５０ｍｍ。
移動相：０．０１％ＴＦＡ中１０〜９５％ＭｅＣＮ。
流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ。
検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
あるいは、以下の方法を使用した。これをＥＸ２と略す。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  ＳＨＩＥＬＤ  ＲＰ１８  １．７ｍｍ、２．１×１００ｍｍ。
移動相：０．１％ＨＣＯＯＨ中５〜１００％ＭｅＣＮ。
流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ。
検出：ＵＶ２５４ｎｍ／２１１ｎｍ。
【００８８】
以下の化合物には、構造上の図が付随している。原子価の規則に従わなければいけないこと、よって、各原子に付いたいくつかの結合が存在しなければならないこと、これは必ずしも図に描写されていないことを、当業者であれば認識されよう。例えば、窒素ヘテロ原子には、１つのみ、または２つの結合が付いていると表されている場合、当業者であれば、さらに１つまたは２つの結合（合計で３つ）が付いているべきであること、このような結合は通常、１または２個の水素原子（よって、−ＮＨ2または−Ｎ（Ｈ）−部分を形成）に付いていることを理解することになる。
【００８９】
例１
【００９０】
【化１５】
0005591807.tif 000016
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸フェニルアミド
【００９１】
（１ａ）３，４−ジニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
３，４−ジニトロ−ベンゾイルクロリド（２４ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのＴＨＦ中混合物に、アニリン（１０．４ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５．６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）の３００ｍＬのＴＨＦ中撹拌混合物を窒素下で加えた。５日間撹拌後、この混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、蒸発乾燥させた。残留物を、ジエチルエーテル中に取り上げ、濾過し、５５℃で乾燥させた。残留物をいかなる追加の精製もせずにそのままさらに反応させた。
収率：２６．１ｇ（７３％）わずかに不純物を含む。
Ｒt値：２．７６ｍｉｎ（Ｃ２）
Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ5（２８７．２３）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）＝２８６
Ｒf値：０．２８（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝８：２）
（１ｂ）３，４−ジアミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
（１ａ）で得た生成物（１９．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＴＨＦ中混合物を、木炭担持１０％パラジウム（３．０ｇ）と合わせ、Ｐａｒｒ装置内、周辺温度で２０ｈ、３．５ｂａｒの水素圧で水素化した。次いでこの混合物を濾過し、濾液をｉ．ｖａｃで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液勾配：ジクロロメタン／（メタノール／ｃｏｎｃ．アンモニア＝９５：５）＝１００：０−＞９２：８）により精製した。
収率：３．６０ｇ（３１％）わずかに不純物を含む。
Ｒt値：２．４８ｍｉｎ（Ａ４）
Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ（２２７．２６）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２８
【００９２】
（１ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸フェニル−アミド
（１ｂ）で得た生成物（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の５．０ｍＬのＴＨＦ中混合物を、１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（２２２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と合わせ、窒素下、周辺温度で５ｈの間撹拌した。ＤＩＣ（１６６μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、この撹拌混合物を１６ｈの間、５５℃に加熱した。この混合物を濾過し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、７μＭ、溶出液勾配：（Ｈ2Ｏ＋０．１５％ＨＣＯＯＨ）／アセトニトリル＝９５：５−＞５：９５）により精製した。
収率：８０ｍｇ（２０％）
Ｒt値：１．９３ｍｉｎ（Ｃ２）
Ｃ20Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ（３９７．２６）
Ｒf値：０．５９（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１＋０．５％ｃｏｎｃ．アンモニア）
【００９３】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【００９４】
【化１６】
0005591807.tif 000017
【００９５】
例３
【００９６】
【化１７】
0005591807.tif 000018
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド
（３ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ中、ＤＩＣを用いて、３，４−ジアミノ−安息香酸エチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−チオイソシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：６３％  わずかに不純物を含む。
Ｃ16Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2（３５０．２０）
【００９７】
（３ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
（３ａ）で得た生成物（４．９１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのエタノール中混合物を、５Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）と共に、周辺温度で１６ｈの間撹拌し、次いで１ｈの間加熱還流した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、０℃で水へ注ぎ入れ、ギ酸を用いてｐＨ２〜３に酸性化した。形成した固体を濾過で除去し、少量の水とジエチルエーテルで洗浄し、ｉ．ｖａｃ．で乾燥させた。
収率：３．１１ｇ（７７％）
Ｃ14Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2（３２２．１５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２２／３２４／３２６（塩素同位体）
【００９８】
（３ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−メチル−フェニルアミド
３．０ｍＬのＤＭＦ中（３ｂ）で得た生成物（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（５５０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２−メチル−アニリン（１０７μＬ、１．００ｍｍｏｌ）と合わせ、周辺温度で３日間撹拌した。２．０ｍＬのギ酸を加え、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、７μＭ、溶出液勾配：（Ｈ2Ｏ＋０．１５％ＨＣＯＯＨ）／アセトニトリル＝９５：５−＞５：９５）により精製した。
収率：１４０ｍｇ（３４％）
Ｒt値：２．６２ｍｉｎ（Ｂ２）
Ｃ21Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏ（４１１．２８）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１１／４１３／４１５（塩素同位体）
【００９９】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１００】
【化１８】
0005591807.tif 000019
0005591807.tif 000020
0005591807.tif 000021
0005591807.tif 000022
【０１０１】
例２２
【０１０２】
【化１９】
0005591807.tif 000023
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド
【０１０３】
（２２ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
１００ｍＬのジクロロメタン中の３，４−ジアミノ−安息香酸エチルエステル（４．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）に、５０ｍＬのジクロロメタン中の１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌後一終夜撹拌し、もう６ｈｒの間還流させた後、溶媒を蒸発させた。２００ｍＬのジクロロメタンを添加後、トリエチルアミン（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、５０ｍＬのジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。２ｈの間撹拌後、メタンスルホニルクロリドを別の分（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）加えた。室温で一終夜撹拌後、溶媒を蒸発させた。残留物を１５０ｍＬのメタノールおよび４０ｍＬの４Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）と混合し、一終夜撹拌し、もう２０ｍＬの４Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）を加え、２ｈの間還流させた。溶媒を取り除き、残留物を水およびメタノールと混合し、この混合物を４Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で中和した。この混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：５．２ｇ（７３％）。
Ｃ14Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2（３２２．１５）
質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２２／３２４／３２６
【０１０４】
（２２ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド
ＤＭＦ中の２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−アミノ−ベンゾニトリル（１１．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一終夜振とう後、溶媒をｉ．ｖａｃ．で取り除き、残留物を分取逆相クロマトグラフィー（勾配Ｈ2Ｏ／ＡｃＣＮ＝９０：１０から３５：６５；両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有）により精製した。
Ｃ21Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5Ｏ（４２２．２８）
質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２２／４２４／４２６
【０１０５】
例５３
【０１０６】
【化２０】
0005591807.tif 000024
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
（５３ａ）４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド
２００ｍＬのジクロロメタン中４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸（２．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と、２０ｍＬの塩化チオニルの混合物を、４ｈの間還流させ、周辺温度に冷却し、濾過し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮乾燥した。残留物をさらなる精製なしでさらに反応させた。
収率：２．７０ｇ（９６％）
Ｃ7Ｈ4Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3（２３５．０２）
（５３ｂ）４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ＴＨＦ中、ＴＥＡを用いて、５３ａで得た生成物および４−ブロモ−アニリンから、例１ａと同様に調製した。
収率：９５％
Ｒf値：０．３０（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）
Ｃ13Ｈ9ＢｒＣｌＮ3Ｏ3（３７０．５９）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）-＝３６８／３７０／３７２（臭素および塩素同位体）
【０１０７】
（５３ｃ）４，５−ジアミノ−２−クロロ−安息香酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ＴＨＦ中、Ｒａｎｅｙニッケルを用いて、５３ｂで得た生成物の水素化により、例１４ｂと同様に調製した。
収率：９７％
Ｒf値：０．２０（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１９：１）
Ｃ13Ｈ11ＢｒＣｌＮ3Ｏ（３４０．６０）
（５３ｄ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
還流下、ＡＣＮ中、１，３−ジクロロ−２−イソシアナト−ベンゼンおよびＤＩＣを用いて、５３ｃで得た生成物から、例１ｃと同様に調製した。
収率：５３％
Ｒf値：０．２１（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１９：１）
Ｃ20Ｈ12ＢｒＣｌ3Ｎ4Ｏ（５１０．６０）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５０９／５１１／５１３／５１５（臭素および塩素同位体）
【０１０８】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１０９】
【化２１】
0005591807.tif 000025
0005591807.tif 000026
0005591807.tif 000027
【０１１０】
例７４
【０１１１】
【化２２】
0005591807.tif 000028
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
（７４ａ）３，４−ビス−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル
２５ｍＬのＴＨＦ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を、３，４−ジアミノ−安息香酸メチルエステルに加え、周辺温度で４５ｈ、還流で２ｈ、周辺温度で７日間、還流で２ｈの間撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄｉ−ｔｅｒｔ．−ブチル−ｄｉｃａｒｂｏｎａｔ）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、１ｈの間還流させた。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、さらなる精製なしでさらに反応させた。
収率：１６．５ｇ（ｑｕａｎｔ．）、わずかに不純物を含む。
Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ6（３６６．４１）
【０１１２】
（７４ｂ）３，４−ビス−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸
エタノール中、７４ａで得た生成物および１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、例３ｂと同様に調製した。
収率：５７％
Ｒt値：２．７８ｍｉｎ（Ｃ２）；Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ6（３６６．４１）。
【０１１３】
（７４ｃ）３，４−ビス−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）アミド
（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン（１５０μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の７４ｂで得た生成物（３５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に加え、周辺温度で４５ｍｉｎ撹拌した。次いでピリジン（１００μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロ−ピリジン（１４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で１．５ｈの間撹拌した。次いでメタノールを加え、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８  ｓｙｍｍｅｔｒｙ、溶出液勾配：（水＋０．１５％ＨＣＯＯＨ）／アセトニトリル＝８５：１５−＞０：１００）で精製した。
収率：３５０ｍｇ（７６％）；Ｒt値：３．２８ｍｉｎ（Ｃ２）；Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ5（４６２．９３）。
【０１１４】
（７４ｄ）３，４−ジアミノ−安息香酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）アミド
３ｍＬのジクロロメタン中の７４ｃで得た生成物（５４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）の混合物、周辺温度で１ｈの間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ入れ、ジエチルエーテルで洗浄した。１０Ｎ水酸化ナトリウム（ａｑ）および氷を水層に加え、ジクロロメタン／メタノール＝９：１で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。
収率：２１０ｍｇ（６９％）
Ｒt値：１．９８ｍｉｎ（Ｃ２）
Ｃ12Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ（２６２．７０）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６３／２６５（塩素同位体）
【０１１５】
（７４ｅ）［５−（４−ｔｅｒｔ．−ブチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミン
６０℃で、ＤＭＦ中、１，３−ジクロロ−２−イソシアナト−ベンゼンおよびＤＩＣを用いて、７４ｄで得た生成物から、例１ｃと同様に調製した。
収率：７２％
Ｒt値：２．００ｍｉｎ（Ｃ２）
Ｃ19Ｈ12Ｃｌ3Ｎ5Ｏ（４３２．６９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３２／４３４／４３６／４３８（塩素同位体）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１１６】
【化２３】
0005591807.tif 000029
【０１１７】
例７７
【０１１８】
【化２４】
0005591807.tif 000030
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−アミド
（７７ａ）４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）アミド
ＤＭＦ中、ＴＢＴＵおよびＴＥＡを用いて、４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸および２−アミノ−４，５−ジメチル−チアゾールで、例３ｃと同様に調製した。
収率：４５％
Ｒt値：３．６８ｍｉｎ（Ｂ６）
Ｃ12Ｈ12Ｎ4Ｏ3Ｓ（２９２．３２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９３
【０１１９】
（７７ｂ）３，４−ジアミノ−安息香酸（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）アミド
メタノール中、Ｒａｎｅｙニッケルを用いて、７７ａで得た生成物の水素化により、例１４ｂと同様に調製した。
収率：６９％
Ｒt値：２．５５ｍｉｎ（Ｂ６）
Ｃ12Ｈ14Ｎ4ＯＳ（２６２．３３）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６３
【０１２０】
（７７ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−アミド
周辺温度で、ＤＭＦ中、１，３−ジクロロ−２−イソシアナト−ベンゼンおよびＤＩＣを用いて、７７ｂで得た生成物から、例１ｃと同様に調製した。
収率：５４％
Ｒt値：２．１１ｍｉｎ（Ｃ６）
Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5ＯＳ（４３２．３３）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３２／４３４／４３６（塩素同位体）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１２１】
【化２５】
0005591807.tif 000031
【０１２２】
例１０６
【０１２３】
【化２６】
0005591807.tif 000032
２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
（１０６ａ）２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
３，４−ジアミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンズアミド（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１−イソチオシアナト−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（２１５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５ｍＬのＤＭＦ中で撹拌した。２ｈの間撹拌後、ＤＣＣ（２０２．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、一終夜撹拌した。この混合物を３０ｍｉｎの間８０℃に加熱し、次いで冷却した。水を加え、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）で精製した。
収率：２００ｍｇ  わずかに不純物を含む。
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）-＝４８９／９１（臭素同位体）；ｍｐ：２４１〜２４３℃。
【０１２４】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１２５】
【化２７】
0005591807.tif 000033
0005591807.tif 000034
【０１２６】
例１１０
【０１２７】
【化２８】
0005591807.tif 000035
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミド
（１１０ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミド
ジクロロメタン中、５−クロロ−２−メチル−フェニルアミンを用いて、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸および１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン（ａｍｉｎ）から、例１１３ｂと同様に調製した。
収率：３２ｍｇ（８％）
ｍｐ：１７８〜１８０℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４５／４７／４９／５１（塩素同位体）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１２８】
【化２９】
0005591807.tif 000036
【０１２９】
例１１３
【０１３０】
【化３０】
0005591807.tif 000037
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
（１１３ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
３，４−ジアミノ−安息香酸エチルエステル（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（５．６６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＤＭＦ中混合物をアルゴン下で２ｈの間撹拌した。ＤＣＣ（５．７２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、４５ｍｉｎの間８０℃に加熱した。撹拌後、この混合物を水で希釈し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をエタノールおよび１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）で希釈した。この混合物を１００℃に加熱し、一終夜撹拌した。次いでエタノールを蒸発させ、水相を冷却し、酢酸で酸性化し、濾過し、固体を水で洗浄した。
収率：８ｇ（９０％）
【０１３１】
（１１３ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン（ａｍｉｎ）（４２０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）の８ｍＬのジクロロメタン中混合物を４５ｍｉｎの間撹拌した。ピリジン中２−トリフルオロメチル−アニリン（２．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。一終夜撹拌後この混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。
収率：６８ｍｇ（８％）（わずかに不純物を含む。）
ｍｐ：１４３〜１４５℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６５／４６７／４６９（塩素同位体）
Ｒf値：０．５４（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
【０１３２】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１３３】
【化３１】
0005591807.tif 000038
0005591807.tif 000039
0005591807.tif 000040
【０１３４】
例１１４
【０１３５】
【化３２】
0005591807.tif 000041
２−（２，６−ジエチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
２，６−ジエチル−フェニルアミン（２４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン中混合物を、アルゴン下、０℃で一終夜撹拌した。この生成した混合物を、６ｍＬのＤＭＦ中の（４−ブロモ−フェニルアミノ）−（３，４−ジアミノ−フェニル）−メタノール（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）に加えた。２ｈの間撹拌後、ＤＣＣ（３３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、一終夜撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製した。
収率：５０ｍｇ（５．５％）（わずかに不純物を含む。）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６３／６５（臭素同位体）
【０１３６】
例１１６
【０１３７】
【化３３】
0005591807.tif 000042
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
（１１６ａ）４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾイル−クロリド
還流で、ジクロロメタン中、塩化チオニルおよびＤＭＦを用いて、４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸から、例５３ａと同様に調製した。
収率：ｑｕａｎｔ．
Ｃ7Ｈ5ＣｌＮ2Ｏ3（２００．５８）
【０１３８】
（１１６ｂ）４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）アミド
５ｍＬＴＨＦ中、１１６ａで得た生成物（５５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、周辺温度で撹拌下、２−アミノ−４−メチル−ピリジン（７５０ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中混合物に加えた。この混合物を周辺温度で２０ｍｉｎの間撹拌し、次いで１ｍＬのメタノールを加え、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８  ｓｙｍｍｅｔｒｙ、溶出液−勾配：（水＋０．１５％ＨＣＯＯＨ）／アセトニトリル＝９０：１０−＞０：１００）で精製した。Ｃｏｎｃ．アンモニア（ａｑ）を、生成物を含有する画分にアルカリになるまでに加え、アセトニトリルを蒸発により取り除いた。この水性混合物をジクロロメタン／メタノール９：１で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮乾燥し、残留物をメタノールで粉砕した。濾過後、固体をメタノールで洗浄し、５５℃で乾燥させた。
収率：１５０ｍｇ（２０％）
Ｒt値：１．８７ｍｉｎ（Ｃ２）
Ｃ13Ｈ12Ｎ4Ｏ3（２７２．２６）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７３
【０１３９】
（１１６ｃ）３，４−ジアミノ−安息香酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）アミド
３．５ｂａｒで、ＴＨＦ中、Ｒａｎｅｙニッケルを用いて、水素化により、１１６ｂで得た生成物から、例１４ｂと同様に調製した。
収率：８６％
Ｒt値：１．３４ｍｉｎ（Ｂ２）
Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏ（２４２．２８）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４３
【０１４０】
（１１６ｄ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、（１１６ｃ）で得た生成物および１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：３９％
Ｒt値：２．１９ｍｉｎ（Ｂ２）
Ｃ20Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏ（４１２．２７）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１２／４１４／４１６（塩素同位体）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１４１】
【化３４】
0005591807.tif 000043
【０１４２】
例１２０
【０１４３】
【化３５】
0005591807.tif 000044
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−エチル−ピリジン−２−イル）−アミド
（１２０ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル−エステル
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、メチル３，４−ジアミノ−ベンゾエートおよび２，６−ジクロロ−１−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：５６％
Ｒt値：１．８８ｍｉｎ（Ｃ２）
Ｃ15Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2（３３６．１７）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７０／３７２／３７４（塩素同位体）
（１２０ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−エチル−ピリジン−２−イル）−アミド
２−アミノ−４−エチル−ピリジン（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリメチル−アルミニウム（ヘキサン中２Ｎ、７００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中、周辺温度で５ｍｉｎの間撹拌した。１２０ａで得た生成物（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周辺温度で３ｄの間撹拌した。５０ｍＬのジクロロメタンを加え、この混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）へ注ぎ入れた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をアセトニトリルで粉砕し、固体を濾過して除去し、アセトニトリルで洗浄し、６０℃で乾燥させた。
収率：１２０ｍｇ（２７％）
Ｒt値：２．３９ｍｉｎ（Ｂ２）
Ｃ21Ｈ17Ｃｌ2Ｎ5Ｏ（４２６．３０）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６／４２８／４３０（塩素同位体）
【０１４４】
例１２６
【０１４５】
【化３６】
0005591807.tif 000045
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
（１２６ａ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、ＴＥＡを用いて、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドおよびエタノールから、例１５６ａと同様に調製した。
収率：５．０８ｇ（９７％）
Ｒt値：２．８０ｍｉｎ（Ｃ２）
（１２６ｂ）２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよび２Ｍ  メチルアミン溶液から、例１５６ｂと同様に調製した。
収率：１．７２ｇ（６６％）
Ｒt値：３．９２ｍｉｎ（Ｂ２）
【０１４６】
（１２６ｃ）５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよびＲａｎｅｙニッケルから、例１５６ｃと同様に調製した。
収率：１１．０８ｇ（９９％）
Ｒt値：２．１９ｍｉｎ（Ｃ２）
（１２６ｄ）５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−チオウレイド］−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
メタノールおよびアセトニトリル中、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１３１ｄと同様に調製した。
収率：２．７０ｇ（９３％）
Ｒt値：２．７３ｍｉｎ（Ｃ２）
【０１４７】
（１２６ｅ）５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−チオウレイド］−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
ＤＩＣ（１．５０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのアセトニトリル中の１２６ｄで得た生成物（２．７０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）に加え、還流で１ｈの間撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を、エタノール中に取り出し、１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）を加えた。４０ｍｉｎの間還流で撹拌後、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、残留物を水中に取り出し、濾過した。濾液を塩酸で酸性化し、撹拌し、濾過した。
収率：１．７２ｇ（７５％）
Ｒt値：１．９８ｍｉｎ（Ｃ２）
（１２６ｆ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＤＭＦ中、５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−チオウレイド］−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル、（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン塩酸塩、ＴＢＴＵおよびＴＥＡから、例３ｃと同様に調製した。
収率：２４５ｍｇ（８５％）
Ｒt値：３．３４ｍｉｎ（Ｂ６）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２／５１４／５１６（塩素同位体）
【０１４８】
例１２７
【０１４９】
【化３７】
0005591807.tif 000046
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
（１２７ａ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、ＴＥＡを用いて、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドおよびエタノールから、例１５６ａと同様に調製した。
収率：５．０８ｇ（９７％）
Ｒt値：２．８０ｍｉｎ（Ｃ２）
（１２７ｂ）２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよび２Ｍメチルアミン溶液から、例１５６ｂと同様に調製した。
収率：１２．７８ｇ（６９％）
【０１５０】
（１２７ｃ）５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよびＲａｎｅｙニッケルから、例１５６ｃと同様に調製した。
収率：１１．０８ｇ（９９％）
Ｒt値：２．１１ｍｉｎ（Ｃ２）
（１２７ｄ）５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−チオウレイド］−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
メタノールおよびアセトニトリル中、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１３１ｄと同様に調製した。
収率：１９．４４ｇ（８９％）
Ｒt値：４．２８ｍｉｎ（Ｂ２）
【０１５１】
（１２７ｅ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＩＣ（８．０ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を、１２７ｄで得た生成物（１９．４ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのアセトニトリル中溶液に加えた。１０ｍｉｎの間還流で撹拌後、この混合物を周辺温度に冷却し、濾過した。有機相をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をアセトニトリル中に取り出し、濾過した。両方の残留物を合わせた。
収率：１３．４ｇ（７５％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８２／３８４／３８６（塩素同位体）
Ｒt値：３．６８ｍｉｎ（Ｂ２）
（１２７ｆ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ヘキサン（３００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）中２Ｍ  トリメチルアルミニウム溶液を、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中撹拌溶液に加え、１０ｍｉｎの間撹拌後、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０日間撹拌した。この混合物をメタノールおよび酢酸で希釈し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８−Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、溶出液−勾配（Ｈ2Ｏ＋０．１５％ＨＣＯＯＨ）／アセトニトリル＝９：１−＞０：１）で精製した。生成物を含有する画分をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、残留物をアセトニトリル中に取り出し、濾過し、６０℃で乾燥させた。
収率：７５ｍｇ（４０％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４７８／４８０／４８２／４８４（塩素同位体）
Ｒt値：４．２８ｍｉｎ（Ｂ６）
【０１５２】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１５３】
【化３８】
0005591807.tif 000047
【０１５４】
例１３１
【０１５５】
【化３９】
0005591807.tif 000048
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル）−アミド
（１３１ａ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、ＴＥＡを用いて、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドおよびエタノールから、例１５６ａと同様に調製した。
収率：９７％
Ｒt値：２．８０ｍｉｎ（Ｃ２）
（１３１ｂ）２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよび２Ｍメチルアミン溶液から、例１５６ｂと同様に調製した。収率：６９％。
【０１５６】
（１３１ｃ）５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよびＲａｎｅｙニッケルから、例１５６ｃと同様に調製した。
収率：９９％
Ｒt値：２．１１ｍｉｎ（Ｃ２）
（１３１ｄ）５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−チオウレイド］−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル（１１．１ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（１０．７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのアセトニトリル中混合物は、周辺温度で１．５ｈの間であった。この混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をアセトニトリル中に取り出し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。両沈殿物を合わせ、乾燥させた。
収率：１９．４ｇ（８９％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１６／４１８／４２０（塩素同位体）
Ｒt値：４．２８ｍｉｎ（Ｂ２）
【０１５７】
（１３１ｅ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−チオウレイド］−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステルおよびＤＩＣから、例１２７ｅと同様に調製した。
収率：７５％
Ｒt値：３．６８ｍｉｎ（Ｂ２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８２／３８４／３８６（塩素同位体）
【０１５８】
（１３１ｆ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル）−アミド
ヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルアミン（０．１４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ中撹拌溶液に加えた。１ｈの間撹拌後、１ｍＬのＴＨＦ中の２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．３３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３日間撹拌した。この混合物を０．１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）中に注ぎ入れ、濾過した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、８μｍ、溶出液溶出液−勾配（Ｈ2Ｏ＋０．１５％ＨＣＯＯＨ）／アセトニトリル＝９：１−＞０：１）で精製した。
収率：０．０６ｇ（１３．８％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９８／５００／５０２（塩素同位体）。
【０１５９】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１６０】
【化４０】
0005591807.tif 000049
【０１６１】
例１３５
【０１６２】
【化４１】
0005591807.tif 000050
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド
（１３５ａ）４−（アセチル−メチル−アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
４−アセチルアミノ−２−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸メチルエステル（１．３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＤＭＦ中混合物を、周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物を氷水上へと注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。
収率：４．６８ｇ（８９％）
Ｒt値：２．５３ｍｉｎ（Ｃ２）
（１３５ｂ）２−メトキシ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸
エタノール中、４−（アセチル−メチル−アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルおよびＮａＯＨから、例３ｂと同様に調製した。
収率：９３％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２７
Ｒt値：２．２６ｍｉｎ（Ｂ２）
【０１６３】
（１３５ｃ）５−アミノ−２−メトキシ−４−メチルアミノ−安息香酸
ＴＨＦおよびメタノール中、パラジウム／木炭１０％を用いて、２−メトキシ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸の水素化により、例１ｂと同様に調製した。
収率：３６％
Ｒt値：１．００ｍｉｎ（Ｃ２）
（１３５ｄ）５−アミノ−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）１−メチル−チオウレイド］−２−メトキシ−安息香酸
メタノール中、５−アミノ−２−メトキシ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１３１ｄと同様に調製した。
収率：４０％
Ｒt値：２．３２ｍｉｎ（Ｃ２）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４００／４０２／４０４（塩素同位体）。
【０１６４】
（１３５ｅ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
ＤＩＣ（２７５μＬ、１．８ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド（４５０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５ｄで得た生成物（６１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのアセトニトリル中還流混合物に加えた。この混合物を１ｈ撹拌後、氷酢酸を加え、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を水中に取り出し、ＮａＯＨ（ａｑ）で希釈した。この混合物を濾過した。濾液をＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した。
収率：４７０ｍｇ（８４％）
Ｒt値：１．８３ｍｉｎ（Ｃ２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６６／３６８／３７０（塩素同位体）
（１３５ｆ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド
ＤＭＦ中、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、シクロヘキシルアミン、ＴＢＴＵおよびＴＥＡから、例３ｃと同様に調製した。
収率：６６％
Ｒt値：３．２７ｍｉｎ（Ｂ６）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４７／４４９／４５１（塩素同位体）
【０１６５】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１６６】
【化４２】
0005591807.tif 000051
0005591807.tif 000052
【０１６７】
例１４０
【０１６８】
【化４３】
0005591807.tif 000053
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
（１４０ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（４．５０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのジクロロメタン中混合物を、３，４−ジアミノ−安息香酸エチルエステル（４．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのジクロロメタン中撹拌溶液に加えた。２日間の間撹拌後、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を２００ｍＬのジクロロメタン中に取り出した。ＴＥＡ（７．０ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（１．７０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのジクロロメタン中混合物を、この溶液に加え、一終夜撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をメタノール中に取り出し、４Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）を加えた。周辺温度で一終夜撹拌後、この混合物を２ｈの間加熱還流し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を水およびメタノール中に取り出し、ＨＣｌ（ａｑ）で中和した。この混合物を濾過し、水で洗浄した。
収率：５．２２ｇ（７４％）；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２２
（１４０ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
ＤＭＦ中、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、２，２−ジメチル−プロピルアミン、ＴＥＡおよびＴＢＴＵから、例３ｃと同様に調製した。
収率：８８％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３／６５／６７
Ｒt値：１．６８ｍｉｎ（ＣＣ）
【０１６９】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１７０】
【化４４】
0005591807.tif 000054
【０１７１】
例１４２
【０１７２】
【化４５】
0005591807.tif 000055
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
（１４２ａ）４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸
２−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸（２．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＴＨＦ中溶液を、パラジウム／木炭１０％（２５０ｍｇ）と合わせ、Ｐａｒｒ装置内で、３ｂａｒの水素圧で、周辺温度で６．５ｈの間水素化した。次いでこの混合物を濾過した。
収率：２．３３ｇ（９３％）
Ｒt値：２．０７ｍｉｎ（Ｂ１）
（１４２ｂ）４−アセチルアミノ−２−フルオロ−安息香酸
４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸（５．６１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５．１３ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）の６０ｍＬの酢酸中混合物を、６０℃で一終夜撹拌した。この混合物を２５０ｍＬの水中に取り出し、３０ｍｉｎの間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで洗浄した。有機相をｓａｔ．Ｋ2ＣＯ3（ａｑ）で中和し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。少量が残り、沈殿物を濾過し、最初に単離した沈殿物と合わせた。
収率：６．７ｇ（９４％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９８
Ｒt値：２．４０ｍｉｎ（Ｂ１）
【０１７３】
（１４２ｃ）４−アセチルアミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸
４−アセチルアミノ−２−フルオロ−安息香酸、ｃｏｎｃ．硫酸およびｃｏｎｃ．硝酸から、例８３ｂと同様に調製した。
収率：７２％
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）-＝２４１
Ｒt値：２．８４ｍｉｎ（Ｂ１）
（１４２ｄ）４−アミノ−５−ニトロ−２−フルオロ−安息香酸
１４２ｃで得た生成物（５．９５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのジオキサンおよび１００ｍＬの半濃縮塩酸中溶液を、１．５ｈの間１１０℃に加熱した。この混合物を氷浴内で冷却し、濾過し、水で洗浄した。
収率：４．０４ｇ（８２％）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）-＝１９９
Ｒt値：２．７３ｍｉｎ（Ｂ１）
【０１７４】
（１４２ｅ）４−アミノ−５−ニトロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド
１，２−ジクロロエタン中、４−アミノ−５−ニトロ−２−フルオロ−安息香酸および塩化チオニルから、例５３ａと同様に調製した。
収率：９９％
（１４２ｆ）４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアミド
１４２ｅで得た生成物（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのジクロロメタン中撹拌溶液に加えた。一終夜撹拌後、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を水中に取り出し、濾過し、水で洗浄した。残留物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ3水溶液（５％）中に取り出した。有機相を乾燥させ、ｉ．ｖａｃで濃縮した。
収率：０．３２ｇ（５６％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１１
Ｒf値：０．４８（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
【０１７５】
（１４２ｇ）４，５−ジアミノ−Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド
１４２ｆで得た生成物（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ中溶液を、Ｒａｎｅｙニッケル（７０ｍｇ）と合わせ、Ｐａｒｒ装置内で、周辺温度で１．５日間、３ｂａｒの水素圧で水素化した。次いでこの混合物を濾過し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ｓｔａｂｌｅ  ｂｏｎｄ  Ｃ１８、５μｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、水中に取り出し、Ｋ2ＣＯ3で処理した。水相を酢酸エチルで希釈した。有機相を乾燥させ、濾過し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。
収率：４０ｍｇ（１３．８％）
Ｒt値：２．２１ｍｉｎ（Ｃ１）
（１４２ｈ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、４，５−ジアミノ−Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−ベンズアミドおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：３９ｍｇ（６１％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５０／４５２／４５４／４５６（塩素同位体）
Ｒt値：２．５１ｍｉｎ（Ｃ１）
【０１７６】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１７７】
【化４６】
0005591807.tif 000056
【０１７８】
例１４５
【０１７９】
【化４７】
0005591807.tif 000057
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−アミド
（１４５ａ）４−アセチルアミノ−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸
４−アセチルアミノ−２−メチル−安息香酸、ｃｏｎｃ．硫酸およびｃｏｎｃ．硝酸から、例８３ｂと同様に調製した。
収率：３６％
Ｒf値：０．５５（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
（１４５ｂ）４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−安息香酸
４−アセチルアミノ２−メチル−３−ニトロ−安息香酸（４．８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および６Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（１５０ｍＬ）の１２０ｍＬのジオキサン中混合物を１０５℃で１５ｍｉｎの間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄した。
収率：３．６ｇ（９１％）
Ｒt値：３．７０ｍｉｎ（Ａ１）
【０１８０】
（１４５ｃ）４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド
ジクロロエタン中、４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−安息香酸および塩化チオニルから、例５３ａと同様に調製した。
収率：９９％
（１４５ｄ）４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−ニトロ−ベンズアミド
４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド（９５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−フルオロ−アニリン（６４４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのＴＨＦ中撹拌混合物に加えた。２ｈの間撹拌後、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を水中に取り出し、濾過した。
収率：１．４０ｇ（９８％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２４／３２６（塩素同位体）
【０１８１】
（１４５ｅ）４，５−ジアミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ベンズアミド
ＴＨＦ中、４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−ニトロ−ベンズアミドおよびＲａｎｅｙニッケルから、例１４ｂと同様に調製した。
収率：８７％
Ｒf値：０．２（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
（１４５ｆ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、４，５−ジアミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ベンズアミドおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：５８％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６３／６５／６７（塩素同位体）
Ｒt値：２．５３ｍｉｎ（Ｃ１）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１８２】
【化４８】
0005591807.tif 000058
【０１８３】
例１４６
【０１８４】
【化４９】
0005591807.tif 000059
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
【０１８５】
（１４６ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
３，４−ジアミノ−安息香酸エチルエステル（５．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（５．６６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＤＭＦ中混合物を２ｈの間撹拌した。ＤＩＣ（４．４０ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一終夜撹拌した。８０℃で３０ｍｉｎの間撹拌後、水を加え、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をエタノールおよび１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ中に取り出した。この混合物を一終夜還流で撹拌した。エタノールを蒸発させ、水相を水で希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液をギ酸で酸性化し、冷却した。この混合物を濾過し、水で洗浄した。
収率：８．５８ｇ（９６％）
【０１８６】
（１４６ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
ＤＭＦおよびＴＨＦ中、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン塩酸塩、ＴＢＴＵおよびＴＥＡから、例３ｃと同様に調製した。
収率：５０％
Ｒt値：２．３５ｍｉｎ（Ｃ１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５１／４５３／４５５（塩素同位体）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１８７】
【化５０】
0005591807.tif 000060
0005591807.tif 000061
0005591807.tif 000062
0005591807.tif 000063
0005591807.tif 000064
0005591807.tif 000065
0005591807.tif 000066
0005591807.tif 000067
0005591807.tif 000068
0005591807.tif 000069
0005591807.tif 000070
【０１８８】
例１４９
【０１８９】
【化５１】
0005591807.tif 000071
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド
（１４９ａ）４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸
ＴＨＦ中、パラジウム／木炭１０％を用いて、２−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸の水素化により、例１ｂと同様に調製した。
収率：９９％；Ｒt値：２．０７ｍｉｎ（Ｂ１）。
（１４９ｂ）４−アセチルアミノ−２−フルオロ−安息香酸
４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸（５．６１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．１３ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）の６０ｍＬの酢酸中混合物を６０℃で一終夜撹拌した。この混合物を２５０ｍＬの水中に取り出し、３０ｍｉｎの間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで洗浄した。有機相をｓａｔ．Ｋ2ＣＯ3（ａｑ）で中和し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。沈殿物を濾過し、最初に単離した沈殿物と合わせた。
収率：６．７ｇ（９４％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９８
Ｒt値：２．４０ｍｉｎ（Ｂ１）
【０１９０】
（１４９ｃ）４−アセチルアミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸
４−アセチルアミノ−２−フルオロ−安息香酸、ｃｏｎｃ．硫酸およびｃｏｎｃ．硝酸から、例８３ｂと同様に調製した。
収率：７２％
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）-＝２４１
Ｒt値：２．８４ｍｉｎ（Ｂ１）
（１４９ｄ）４−アミノ−５−ニトロ−２−フルオロ−安息香酸
ジオキサン中、４−アセチルアミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸および半濃縮塩酸から、例１４５ｂと同様に調製した。
収率：８２％、質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）-＝１９９、Ｒt値：２．７３ｍｉｎ（Ｂ１）。
【０１９１】
（１４９ｅ）４−アミノ−５−ニトロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド
１，２−ジクロロエタン中、４−アミノ−５−ニトロ−２−フルオロ−安息香酸および塩化チオニルから、例５３ａと同様に調製した。
収率：９９％
（１４９ｆ）４−アミノ−５−ニトロ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
１４９ｅで得た生成物（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのエタノール中溶液を２ｈの間に加熱還流した。この混合物を濾過し、濾液をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。いかなる追加の精製もせずに、残留物を反応させた。収率：８９％。
【０１９２】
（１４９ｇ）４，５−ジアミノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
メタノール中、パラジウム／木炭１０％を用いて、４−アミノ−５−ニトロ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例１ｂと同様に調製した。
（１４９ｈ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、４，５−ジアミノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：５６％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６８／７０／７２（塩素同位体）
【０１９３】
（１４９ｉ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−ピリジン−５−カルボン酸
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのエタノール中混合物を周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物をＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：０．９０ｇ（８９％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４０／４２／４４（塩素同位体）
（１４９ｊ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド
ＤＭＦ中、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−ピリジン−５−カルボン酸、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン塩酸塩、ＴＢＴＵおよびＴＥＡから、例３ｃと同様に調製した。
収率：５２％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５７／５９／６１（塩素同位体）
Ｒt値：２．２３ｍｉｎ（Ｃ１）
【０１９４】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０１９５】
【化５２】
0005591807.tif 000072
0005591807.tif 000073
0005591807.tif 000074
＃１  キラル
【０１９６】
例１５６
【０１９７】
【化５３】
0005591807.tif 000075
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド
【０１９８】
（１５６ａ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
エタノール（１．５０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５０ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＴＨＦ中撹拌混合物に加えた。３０ｍｉｎの撹拌後、沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。
収率：５．０８ｇ（９７％）
Ｒt値：２．８０ｍｉｎ（Ｃ２）
【０１９９】
（１５６ｂ）２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
１５６ａで得た生成物（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ中溶液を冷却した。２Ｍメチルアミン（ＴＨＦ中溶液）（１１．５ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で１５ｍｉｎの間撹拌させておいた。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を水およびジクロロメタン中に取り出した。水相をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をエタノール中に取り出し、濾過し、エタノールで洗浄した。
収率：１．７２ｇ（６６％）
Ｒt値：３．９２ｍｉｎ（Ｂ２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４３
【０２００】
（１５６ｃ）５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、Ｒａｎｅｙニッケルを用いて、２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例１４ｂと同様に調製した。
収率：９８％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１３
Ｒt値：２．１９ｍｉｎ（Ｃ２）
【０２０１】
（１５６ｄ）５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−チオウレイド］−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル（１．４８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（１．４２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのアセトニトリルおよび５ｍＬのメタノール中混合物を周辺温度で５ｈの間撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、アセトニトリル中に取り出し、濾過した。
収率：２．７０ｇ（９３％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１６／１８／２０（塩素同位体）
Ｒt値：２．７３ｍｉｎ（Ｃ２）
【０２０２】
（１５６ｅ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
ＤＩＣ（１．５０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−チオウレイド］−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル（２．７０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中撹拌混合物に加えた。１ｈの間撹拌後、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をエタノールおよび１Ｍのａｑ．ＮａＯＨ中に取り出し、さらに４０ｍｉｎの間還流で撹拌した。エタノールを蒸発させ、この混合物を水で希釈し、濾過した。濾液を塩酸で酸性化し、撹拌し、濾過した。両方の残留物を合わせ、乾燥させた。
収率：１．７２ｇ（７５％）
Ｒt値：１．９８ｍｉｎ（Ｃ２）
【０２０３】
（１５６ｆ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド
ＤＭＦ中、ＴＢＴＵを用いて、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸および４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、例３ｃと同様に調製した。
収率：６１％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４７１／７３／７５（塩素同位体）
Ｒt値：２．４５ｍｉｎ（Ｃ５）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２０４】
【化５４】
0005591807.tif 000076
0005591807.tif 000077
0005591807.tif 000078
0005591807.tif 000079
0005591807.tif 000080
0005591807.tif 000081
0005591807.tif 000082
0005591807.tif 000083
0005591807.tif 000084
0005591807.tif 000085
0005591807.tif 000086
＃１  キラル
【０２０５】
例１７１
【０２０６】
【化５５】
0005591807.tif 000087
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミド
（１７１ａ）３−アミノ−４−アミノメチル−安息香酸エチルエステル
メタノール中、パラジウム／木炭１０％を用いて、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例１ｂと同様に調製した。
収率：９８％
（１７１ｂ）２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、３−アミノ−４−アミノメチル−安息香酸エチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：６５％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３２
【０２０７】
（１７１ｃ）２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
エタノール中、２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮａＯＨから、例３ｂと同様に調製した。
収率：７０％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０４
（１７１ｄ）２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミド
ＤＭＦ中、ＴＢＴＵを用いて、２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸およびｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、例３ｃと同様に調製した。
収率：５２％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５３
Ｒt値：２．２３ｍｉｎ（Ｃ５）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２０８】
【化５６】
0005591807.tif 000088
【０２０９】
例１７３
【０２１０】
【化５７】
0005591807.tif 000089
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
（１７３ａ）３−アミノ−４−アミノメチル−安息香酸エチルエステル
メタノール中、パラジウム／木炭１０％を用いて、４−メチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例１ｂと同様に調製した。
収率：９８％
（１７３ｂ）２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリルおよびＤＭＦ中、ＤＩＣを用いて、３−アミノ−４−アミノメチル−安息香酸エチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：６５％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３２
【０２１１】
（１７３ｃ）２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
エタノールおよび水中で、２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮａＯＨから、例３ｂと同様に調製した。
収率：７０％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０４
（１７３ｄ）２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ＮＭＰ中、２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、ＨＡＴＵおよびＴＥＡから、例８ｃと同様に調製した。
収率：１５％
Ｒt値：２．３４ｍｉｎ（Ｃ５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５７
【０２１２】
例１７９
【０２１３】
【化５８】
0005591807.tif 000090
２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
（１７９ａ）４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル
２−メトキシ−エチルアミン（１．５５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル（３．６０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４．６７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＤＭＦ中撹拌溶液に加えた。４ｈの間撹拌後、この混合物を氷水上へ注ぎ、１０ｍｉｎの間撹拌し、濾過し、乾燥させた。
収率：４．２７ｇ（９４％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６９
（１７９ｂ）３−アミノ−４−（２−メトキシ−エチル）−安息香酸エチルエステル
エタノール中、パラジウム／木炭１０％を用いて、４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例１ｂと同様に調製した。
収率：９８％
【０２１４】
（１７９ｃ）２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ中、ＤＩＣを用いて、３−アミノ−４−（２−メトキシ−エチル）−安息香酸エチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：７３％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０８／１０／１２（塩素同位体）
Ｒt値：２．６８ｍｉｎ（Ｃ２）
（１７９ｄ）２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
エタノール中、２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよびａｑ．ＮａＯＨから、例３ｂと同様に調製した。
収率：６３％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７８／８０／８２（塩素同位体）
Ｒt値：２．０７ｍｉｎ（Ｃ２）
【０２１５】
（１７９ｅ）２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
ＮＭＰ中、ＨＡＴＵを用いて、２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸および２−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから、例８ｃと同様に調製した。
収率：３７％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５３７／３９／４１（塩素同位体）
Ｒt値：２．５４ｍｉｎ（Ｃ２）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２１６】
【化５９】
0005591807.tif 000091
【０２１７】
例１８２
【０２１８】
【化６０】
0005591807.tif 000092
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
（１８２ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（５．６６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）および３，４−ジアミノ−安息香酸エチルエステル（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＤＭＦ中混合物を２ｈの間撹拌した。ＤＩＣ（４．４０ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物を８０℃で３０ｍｉｎの間撹拌し、水で希釈し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をエタノール中に取り出し、６０ｍＬの１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨを加え、一終夜還流で撹拌した。エタノールを蒸発させ、水相を濾過した。濾液をギ酸で酸性化し、冷却し、濾過し、乾燥させた。
収率：８．５８ｇ（９６％）
【０２１９】
（１８２ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ｃｏｎｃ．硫酸中、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸およびエタノールから、例１７４ｂと同様に調製した。
収率：８６％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５０／５２／５４（塩素同位体）
Ｒt値：２．６８ｍｉｎ（Ｂ２）
【０２２０】
（１８２ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ＴＨＦ中、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよびトリメチルアルミニウムのヘキサン中２Ｍ溶液から、例１３１ｆと同様に調製した。
収率：５９％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９０／９２／９４／９６（塩素同位体）
Ｒt値：３．０８ｍｉｎ（Ｂ２）
【０２２１】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２２２】
【化６１】
0005591807.tif 000093
0005591807.tif 000094
【０２２３】
例１９２
【０２２４】
【化６２】
0005591807.tif 000095
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
【０２２５】
（１９２ａ）１−クロロ−３−フルオロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン
２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミン（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、チオ炭酸Ｏ、Ｏ−ジピリジン−２−イルエステル（６５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８４０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中混合物を５０℃で一終夜撹拌した。この混合物を６５℃に加熱し、さらに５ｈの間撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ上でのクロマトグラフィー（Ｃ−１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、溶出液勾配：水＋０．１５％ＨＣＯＯＨ＋１５−１００％アセトニトリル）で精製した。
収率：２７０ｍｇ（５２％）
Ｒt値：３．５７ｍｉｎ（Ｃ２）
【０２２６】
（１９２ｂ）４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
５ｍＬのジクロロメタン中の４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸（３５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン（３００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を１．５ｈの間撹拌した。５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（３３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および３００μＬピリジンの５ｍＬのジクロロメタン中混合物を加え、さらに３０ｍｉｎの間撹拌した。メタノールを加え、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をメタノール中に取り出し、濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収率：４６０ｍｇ（７１％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３７／３９（臭素同位体）
Ｒt値：２．７４ｍｉｎ（Ｃ２）
【０２２７】
（１９２ｃ）３，４−ジアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中、Ｒａｎｅｙニッケルを用いて、４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−ニトロ−ベンズアミドの水素化により、例１４ｂと同様に調製した。
収率：９５％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０７／０９（臭素同位体）
Ｒt値：２．７８ｍｉｎ（Ｂ２）
【０２２８】
（１９２ｄ）４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−チオウレイド］−ベンズアミド
１９２ｃで得た生成物（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１９２ａで得た生成物（２４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＤＭＦ中混合物を周辺温度で２日間撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ上でのクロマトグラフィー（Ｃ−１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、溶出液勾配：水＋０．１５％ＨＣＯＯＨ＋１５〜１００％アセトニトリル）で精製した。
収率：４４０ｍｇ（６８％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９４／９６／９８（塩素および臭素同位体）
Ｒt値：２．７１ｍｉｎ（Ｃ２）
【０２２９】
（１９２ｅ）２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−チオウレイド］−ベンズアミドから、例１２７ｅと同様に調製した。
収率：３４％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０／６２／６４（塩素および臭素同位体）
Ｒt値：２．８９ｍｉｎ（Ｂ２）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２３０】
【化６３】
0005591807.tif 000096
0005591807.tif 000097
【０２３１】
例１９９
【０２３２】
【化６４】
0005591807.tif 000098
Ｎ−（シクロヘキシル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（１９９ａ）４−アミノ−２−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸
エタノール中、ＮａＯＨを用いて、メチル４−アセチルアミノ−２−メトキシ−５−ニトロ−ベンゾエートから、例３ｂと同様に調製した。
収率：９２％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１３
Ｒt値：１．９９ｍｉｎ（Ｃ５）
【０２３３】
（１９９ｂ）４，５−ジアミノ−２−メトキシ−安息香酸（ｂｅｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）
メタノール中、パラジウム／木炭１０％を用いて、例１９９ａで得た生成物の水素化により、例１ｂと同様に調製した。
収率：９２％
【０２３４】
（１９９ｃ）４−アミノ−５−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−チオウレイド）−２−メトキシ安息香酸
アセトニトリルおよびメタノール中、例１９９ｂで得た生成物および１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１５６ｄと同様に調製した。
収率：７２％、質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８６／３８８／３９０（塩素同位体）、Ｒt値：２．２２ｍｉｎ（Ｃ２）
【０２３５】
（１９９ｄ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
アセトニトリル中、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトイミデート）およびＤＩＣを用いて、１９９ｃで得た生成物から、例１３５ｆと同様に調製した。
収率：６５０ｍｇ（７１％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５２／３５４／３５６（塩素同位体）
【０２３６】
（１９９ｅ）Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ中、ＴＢＴＵおよびＴＥＡを用いて、１９９ｄから得た生成物およびシクロヘキシルアミンから、例３ｃと同様に調製した。
収率：４９％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３３／４３５／４３７（塩素同位体）
Ｒt値：２．８６ｍｉｎ（Ｂ２）
【０２３７】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２３８】
【化６５】
0005591807.tif 000099
0005591807.tif 000100
【０２３９】
例２０５
【０２４０】
【化６６】
0005591807.tif 000101
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
（２０５ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
メタンスルホニルクロリド（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、例２１１で得た生成物（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の２ｍＬのアセトニトリル中撹拌溶液に加えた。２ｈの間撹拌後、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ上でのクロマトグラフィーで精製した。
収率：１０ｍｇ（１８％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３／５５／５７／５９（塩素同位体）
Ｒt値：１．８７ｍｉｎ（ＣＣ）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２４１】
【化６７】
0005591807.tif 000102
【０２４２】
例２０７
【０２４３】
【化６８】
0005591807.tif 000103
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド（トリフルオロ−アセテート）
【０２４４】
（２０７ａ）Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド
４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（５．５５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および（１−クロロ−２−メチル（ｍｅｔｙｈｌ）−プロペニル）−ジメチル−アミン（４．３７ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのジクロロメタン中混合物を４０ｍｉｎの間撹拌した。４−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（３．８６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および３．５６ｍＬのピリジンの１００ｍＬ中混合物を加え、一終夜撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を温かいメタノール中に取り出し、冷却後、沈殿物が形成した。これを濾過し、ジクロロメタン、メタノールおよび水の混合物中に取り出した。有機溶媒を蒸発させた。水相を濾過し、固体を乾燥させた。
収率：５．１０ｇ（５８％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９６／９８（塩素同位体）
【０２４５】
（２０７ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド（トリフルオロ−アセテート）
アゼチジン−３−イル−アミン（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中撹拌混合物に、１ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド（７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物をＡｌｏｘ  Ｂで濾過し、ＤＭＦ／メタノールで洗浄した、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をＴＨＦおよびメタノール中に取り出した。Ｒａｎｅｙニッケル（５０ｍｇ）を加えた。この混合物を、周辺温度で４ｈの間、Ｐａｒｒ装置内で、３．５ｂａｒの水素圧で水素化した。次いでこの混合物をシリカゲル上で濾過し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をアセトニトリル中に取り出した。１，３−ジクロロ−２−チオイソシアナト−ベンゼン（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。２日間の間撹拌後、ＤＩＣ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、一終夜撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、ジクロロメタン中に取り出した。ＴＦＡを加え、一終夜撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収率：１０ｍｇ（２１％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４８７／８９／９１（塩素同位体）
【０２４６】
例２０８
【０２４７】
【化６９】
0005591807.tif 000104
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド（トリフルオロ−アセテート）
【０２４８】
（２０８ａ）Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド
４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（５．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および（１−クロロ−２−メチル（ｍｅｔｙｈｌ）−プロペニル）−ジメチル−アミン（４．４ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのジクロロメタン中混合物を４０ｍｉｎの間撹拌した。４−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（３．８６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および３．６ｍＬのピリジンの１００ｍＬのジクロロメタン中混合物を加え、一終夜撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をメタノール、ジクロロメタンおよび水中に取り出した．有機溶媒を蒸発させた。水相を濾過し、固体を乾燥させた。
収率：５．１０ｇ（５８％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９６／９８（塩素同位体）
【０２４９】
（２０８ｂ）｛３−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
２０８ａで得た生成物（８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＭＦ中混合物を周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物をＡｌｏｘ  Ｂで濾過し、ＤＭＦで洗浄し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。いかなる追加の精製もせずに残留物を反応させた。
収率：１２２ｍｇ（９０％）；Ｒt値：２．３６ｍｉｎ（ＣＣ）。
【０２５０】
（２０８ｃ）｛３−［２−アミノ−４−（４−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
メタノールおよびＴＨＦ中、Ｐｔ／木炭５％を用いて、｛３−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの水素化により、例１ｂと同様に調製した。
収率：７４％
Ｒt値：１．７５ｍｉｎ（ＣＣ）
【０２５１】
（２０８ｄ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド（トリフルオロ−アセテート）
２０８ｃで得た生成物（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の７ｍＬのアセトニトリル中混合物を周辺温度で一終夜撹拌した。ＥＤＣ（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、２日間撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をジクロロメタンおよびトリフルオロ−酢酸中に取り出し、１ｈの間撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収率：１０ｍｇ（８．３％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４８９／９１／９３／９５（塩素同位体）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２５２】
【化７０】
0005591807.tif 000105
0005591807.tif 000106
【０２５３】
例２１３
【０２５４】
【化７１】
0005591807.tif 000107
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸シクロヘキシル−アミド
（２１３ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
エタノール中、ＤＭＦおよびＮａＯＨ中のＤＣＣを用いて、３，４−ジアミノ−安息香酸エチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１１３ａと同様に調製した。
収率：８．０ｇ（９０％）
【０２５５】
（２１３ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド
ＤＭＦ中、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、２−アミノ−シクロヘキサノール、ＴＥＡおよびＴＢＴＵから、例３ｃと同様に調製した。
収率：２５ｍｇ（６０％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１９／２１／２３（塩素同位体）
Ｒt値：１．５ｍｉｎ（ＣＣ）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２５６】
例２６３
【０２５７】
【化７２】
0005591807.tif 000108
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
（２６３ａ）Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド
ジクロロメタン中、４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（５．５５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミンから、例１１３ｂと同様に調製した。
収率：５．１０ｇ（５８％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９６／９８（塩素同位体）
【０２５８】
（２６３ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＭＦ中のＮ−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド、３−アミノ−プロパン−１−オールおよびＫ2ＣＯ3、水素およびＰｔ／木炭５％ならびにアセトニトリル中の１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンおよびＥＤＣから、例２０７ｂと同様に調製した。
収率：２８％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９０／９２／９４（塩素同位体）
Ｒt値：１．７１ｍｉｎ（ＣＣ）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２５９】
【化７３】
0005591807.tif 000109
0005591807.tif 000110
0005591807.tif 000111
【０２６０】
例２８０
【０２６１】
【化７４】
0005591807.tif 000112
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミド
【０２６２】
（２８０ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミド
ジクロロメタン中、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、３−クロロ−２−メチル−アニリンおよび１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミンから、例１１３ｂと同様に調製した。
収率：７％  わずかに不純物を含む。
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４５／４７／４９／５１（塩素同位体）
ｍｐ＝２６７〜２６９℃
Ｒf値：０．１８（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
【０２６３】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２６４】
【化７５】
0005591807.tif 000113
0005591807.tif 000114
【０２６５】
例２９３
【０２６６】
【化７６】
0005591807.tif 000115
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０２６７】
（２９３ａ）３，４−ジアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
３，４−ジニトロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド（７２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ2×２Ｈ2Ｏ（５．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で、２０ｍＬのエタノール中で撹拌した。１ｈの間撹拌後、この混合物を冷却し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3（ａｑ）で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液勾配：ジクロロメタン／メタノール＝５０：１−＞１０：１）で精製した。
収率：４６８ｍｇ（８２％）
【０２６８】
（２９３ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ＤＭＦ中、ＤＣＣを用いて、３，４−ジアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１０６ａと同様に調製した。
収率：３．６％（わずかに不純物を含む。）
ｍｐ：２４５〜２４７℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９８／４００／４０２（塩素同位体）
Ｒf値：０．０７（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）
【０２６９】
例２９７
【０２７０】
【化７７】
0005591807.tif 000116
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
（２９７ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
ＤＭＦ中ＤＣＣおよびエタノール中ＮａＯＨを用いて、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１１３ａと同様に調製した。
収率：７７％
（２９７ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
アセトニトリル中、３−クロロ−フェニルアミンを用いて、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸および１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミンから、例１１３ｂと同様に調製した。
収率：１１％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５／４７／４９（塩素同位体）
Ｒf値：０．５９（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）
ｍｐ：１７５〜１７６℃
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２７１】
【化７８】
0005591807.tif 000117
【０２７２】
例３０２
【０２７３】
【化７９】
0005591807.tif 000118
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド
（３０２ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８３５μＬ、５．９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＤＭＦ中混合物を７２ｈの間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、固体を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：１．０ｇ（７７％）
【０２７４】
（３０２ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド
３０２ａで得た生成物（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（３３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中混合物を１３０℃で４ｈの間撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液勾配：ヘキサン／酢酸エチル＝７：９３−＞０：１）で精製した。
収率：１００ｍｇ（２９％）
Ｒf値：０．２１（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）
ｍｐ：１８５〜１８７℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４８６／８８／４９０（塩素同位体）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２７５】
【化８０】
0005591807.tif 000119
【０２７６】
例３０３
【０２７７】
【化８１】
0005591807.tif 000120
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
（３０３ａ）Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジニトロ−ベンズアミド
３，４−ジニトロ−ベンゾイルクロリド（１．７８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−アミノ−ピリジン（１．３５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＤＭＦ中混合物を一終夜撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液勾配：ジクロロメタン／メタノール１００：０−＞７５：１）で精製した。
収率：５００ｍｇ（２０％）
Ｒf値：０．７８（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
【０２７８】
（３０３ｂ）３，４−ジアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
３０３ａで得た生成物（５６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール中塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、１ｈの間還流させた。この混合物を冷却し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3（ａｑ）を加えた。水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液勾配：ジクロロメタン／メタノール５０：１−＞１０：１）で精製した。
収率：１２３ｍｇ（２６％）
Ｒf値：０．０５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
【０２７９】
（３０３ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＭＦ中、ＤＣＣを用いて、３，４−ジアミノ−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１０６ａと同様に調製した。
収率：７７％（わずかに不純物を含む。）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４７６／７８／８０／８２（塩素および臭素同位体）
ｍｐ：１８３〜１８５℃
Ｒf値：０．０６（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝２０：１；２×）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２８０】
【化８２】
0005591807.tif 000121
【０２８１】
例３０４
【０２８２】
【化８３】
0005591807.tif 000122
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
（３０４ａ）３，４−ジニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
３，４−ジニトロ−ベンゾイルクロリドおよび２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジンから、例３０３ａと同様に調製した。
収率：２８％
Ｒf値：０．７０（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
【０２８３】
（３０４ｂ）３，４−ジアミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
メタノール中、パラジウム／木炭１０％を用いて、３，４−ジニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドの水素化により、例１ｂと同様に調製した。
収率：４４％
【０２８４】
（３０４ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＭＦ中、ＤＣＣを用いて、３，４−ジアミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１０６ａと同様に調製した。
収率：６０％
ｍｐ：１７９〜１８２℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６６／６８／７０（塩素同位体）
Ｒf値：０．２２（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２８５】
【化８４】
0005591807.tif 000123
【０２８６】
例３０８
【０２８７】
【化８５】
0005591807.tif 000124
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−アミド
（３０６ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
エタノール中、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸−メチルエステルおよびＮａＯＨから、例３ｂと同様に調製した。
収率：７７％
【０２８８】
（３０６ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−アミド
ＤＭＦ中、２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸、４，４−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩、ＴＢＴＵおよびＮＭＭから、例３ｃと同様に調製した；ｍｐ：１８９〜１９０℃、Ｒf値：０．５６（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）。
上述の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２８９】
【化８６】
0005591807.tif 000125
【０２９０】
例３０９
【０２９１】
【化８７】
0005591807.tif 000126
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
（３０９ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
ＤＭＦ中、ＤＣＣおよびＮａＯＨを用いて、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル、１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１１３ａと同様に調製した。
収率：７７％
（３０９ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
アセトニトリル中、３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミンおよび４−クロロ−ベンジルアミンから、例２８０ａと同様に調製した。
収率：６７％
Ｒf値：０．７１（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）
ｍｐ：１９５〜１９６℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９３／９５／９７（塩素同位体）
【０２９２】
例３１６
【０２９３】
【化８８】
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２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
（３１６ａ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミド
４０ｍＬの液体メチルアミンを、圧力管内のＮ−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。この混合物を６０℃で２０ｈの間撹拌した。この混合物を冷却し、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り出し、セライトおよびシリカゲルで濾過し、乾燥させた。
収率：１．２１ｇ（７８％）
（３１６ｂ）３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチルアミノ−ベンズアミド
酢酸中、Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミドおよび鉄粉から、例９１ａと同様に調製した。
【０２９４】
（３１６ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
３１６ｂで得た生成物（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＦ中混合物を、２ｈの間撹拌した。ＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、一終夜撹拌した。この混合物を８０℃に加熱し、３０ｍｉｎの間撹拌した。この混合物を冷却し、水を加え、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。
収率：１２ｍｇ（５％）
ｍｐ：２５５〜２５７℃
Ｒt値：７．０５ｍｉｎ（ＥＸ２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５５／５７／５９（塩素および臭素同位体）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０２９５】
【化８９】
0005591807.tif 000128
【０２９６】
例３１９
【０２９７】
【化９０】
0005591807.tif 000129
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−トリフルオロ−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
（３１９ａ）３，４−ジニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド
３，４−ジニトロ安息香酸（１．７８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニルの混合物を２ｈの間還流で撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、トルエンおよび４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミン（１．４９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２０℃で３日間撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、ｉ．ｖａｃ．で乾燥させた。
収率：８９０ｍｇ（２９％）
（３１９ｂ）３，４−ジアミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド
メタノール中、木炭担持１０％パラジウムを用いて、３，４−ジニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミドの水素化により、例１ｂと同様に調製した。
収率：１９％
（３１９ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド
ＤＭＦ中、３，４−ジアミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンおよびＤＣＣから、例１０６ａと同様に調製した。
収率：３７％（わずかに不純物を含む。）
ｍｐ：３０１〜３０３℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４７２／７４／７６（塩素同位体）
Ｒf値：０．１９（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
【０２９８】
例３２０
【０２９９】
【化９１】
0005591807.tif 000130
１−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
（３２０ａ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および４０ｍＬの液体メチルアミンの混合物を６０℃で２０ｈの間撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトおよびシリカゲルで濾過した。濾液をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。
収率：１．２１ｇ（７８％）
（３２０ｂ）３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチルアミノ−ベンズアミド
エタノール中、Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミドおよび塩化スズ（ＩＩ）から、例３０３ｂと同様に調製した。
収率：８６％
（３２０ｃ）１−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ＤＭＦ中、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチルアミノ−ベンズアミド、１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンおよびＥＤＣから、例２０８ｄと同様に調製した。
収率：８％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５０５／０７（臭素同位体）
Ｒt値：５．３ｍｉｎ（ＥＸ２）
【０３００】
例３２６
【０３０１】
【化９２】
0005591807.tif 000131
７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド
（３２６ａ）７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド
ＤＭＦ中、７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、シクロヘキシルアミン、ＴＢＴＵおよびＴＥＡから、例３ｃと同様に調製した。
収率：１００ｍｇ
Ｒf値：０．６０（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９５／９７／９９（塩素および臭素同位体）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３０２】
【化９３】
0005591807.tif 000132
【０３０３】
例３２７
【０３０４】
【化９４】
0005591807.tif 000133
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
（３２７ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の８ｍＬのＤＭＦ中混合物を周辺温度で３日間撹拌した。この混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。
収率：０．５６ｇ（８４％）
（３２７ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
３２７ａで得た生成物（０．３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および５−メチル−ピリジン−２−イル−アミン（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのアセトニトリル中混合物を、１１０℃で５９ｈの間撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液勾配：ジクロロメタン／エタノール＝１００：０−＞１００：２）で精製した。
収率：０．２２ｇ（７９％）
質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６／２８／３０（塩素同位体）
Ｒt値：３．６５ｍｉｎ（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  ＳＨＩＥＬＤ  ＲＰ  １８  １．７μ、２．１×１００ｍｍ；溶出液：０．１％ギ酸中アセトニトリル＝５％−＞１００％；流速０．２ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ２４８ｎｍ）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３０５】
【化９５】
0005591807.tif 000134
【０３０６】
例３２９
【０３０７】
【化９６】
0005591807.tif 000135
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミド
（３２９ａ）Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジニトロ−ベンズアミド
２ｍＬのトルエン中３，４−ジニトロ−ベンゾイルクロリド（０．６９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−シアノピリジン（０．３５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および５ｍＬのピリジンの撹拌混合物に加えた。周辺温度で一終夜撹拌後、この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび５％ＮａＨＣＯ3（ａｑ）中に取り出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、分離させ、乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液勾配：ジクロロメタン／エタノール＝１００：０−＞１００：２）で精製した。
収率：３２９ｍｇ（３５％）
【０３０８】
（３２９ｂ）３，４−ジアミノ−Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
エタノール中、Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジニトロ−ベンズアミド、鉄粉および氷酢酸から、例９１ａと同様に調製した。
収率：４１％
【０３０９】
（３２９ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＭＦ中、３，４−ジアミノ−Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンおよびＤＣＣから、例１０６ａと同様に調製した。
収率：５６％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２３／２５／２７（塩素同位体）
Ｒt値：３．８１ｍｉｎ（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  ＳＨＩＥＬＤ  ＲＰ  １８  １．７μ、２．１×１００ｍｍ；溶出液：０．１％ギ酸中アセトニトリル＝５％−＞１００％；流速０．２ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３１０】
【化９７】
0005591807.tif 000136
【０３１１】
例３３３
【０３１２】
【化９８】
0005591807.tif 000137
２−（３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
（３３３ａ）１−クロロ−３−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
ＴＨＦ中、３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン、チオ炭酸Ｏ，Ｏ−ジピリジン−２−イルエステルおよびＴＥＡから、例１９２ａと同様に調製した。
収率：２１％
ＧＣ−ＭＳ：Ｍ＝２３７
（３３３ｂ）２−（３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ＤＭＦ中、３，４−ジアミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンズアミド、１−クロロ−３−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼンおよびＤＣＣから、例１０６ａと同様に調製した。
収率：２２％
Ｒf値：０．３９（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝５：２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５０９／１１／１３
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３１３】
【化９９】
0005591807.tif 000138
【０３１４】
例３３５
【０３１５】
【化１００】
0005591807.tif 000139
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
（３３５ａ）２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル
ＤＭＦ中、ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、ＨＢＴＵおよびＴＥＡから、例３２７ａと同様に調製した。
収率：９５％
（３３５ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
アセトニトリル中、２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルおよび４−メチル−ピリジン−２−イルアミンから、例３０２ｂと同様に調製した。
収率：７２％；ｍｐ：１５７〜１５９℃；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６／２８／２９（塩素同位体）
Ｒt値：３．０６ｍｉｎ（ＥＸ２）。
【０３１６】
例３４７
【０３１７】
【化１０１】
0005591807.tif 000140
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
（３４７ａ）Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミドおよびメチルアミンから、例３１６ａと同様に調製した。
収率：４００ｍｇ
Ｒf値：０．２０（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）
（３４７ｂ）３−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチルアミノ−ベンズアミド
エタノール中、Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミド、鉄粉およびｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ溶液から、例３２３ｃと同様に調製した。
収率：１２０ｍｇ
Ｒf値：０．４８（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
【０３１８】
（３４７ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＭＦ中、３−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチルアミノ−ベンズアミド、１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンおよびＤＣＣから、例１０６ａと同様に調製した。
収率：６ｍｇ
Ｒf値：０．７１（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６／４８／５０（塩素同位体）
【０３１９】
例３５０
【０３２０】
【化１０２】
0005591807.tif 000141
７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
（３５０ａ）７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の３ｍＬのアセトニトリル中混合物を１ｈの間還流で撹拌した。２−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃でさらに２ｈ撹拌した。この混合物をブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機相をブライン、１％ａｑ．ＮａＨＣＯ3、水および１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝９：１−＞０：１）で精製した。
収率：２５ｍｇ（１８％）
ｍｐ：１７６〜１７８℃
Ｒf値：０．６５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５５７／５９／５６１／６２（塩素および臭素同位体）
【０３２１】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３２２】
【化１０３】
0005591807.tif 000142
【０３２３】
例３５８
【０３２４】
【化１０４】
0005591807.tif 000143
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（３５８ａ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド
塩化チオニル（４０ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）中４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に、２滴のＤＭＦを加えた。この混合物を２．５ｈ時間還流させた。次いで残っている塩化チオニルをｉ．ｖａｃ．で取り除き、１００ｍＬの塩化メチレンを加え、この混合物を、０℃で、５０ｍＬのジクロロメタン中のｐ−ブロモアニリン（１８．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を１時間放置して温め、水へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒をｉ．ｖａｃ．で取り除いた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した。
Ｒf値：０．６５（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
収率：３０ｇ（６９％）
（３５８ｂ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）−３−ニトロベンズアミド
ＴＨＦ中、例３５８ａで得た生成物および２Ｍメチルアミン（ＴＨＦ中溶液）から、例１５６ｂと同様に調製した。
収率：８３％
【０３２５】
（３５８ｃ）３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド
酢酸およびＤＭＦ中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）−３−ニトロベンズアミドおよび鉄粉から、例９１ａと同様に調製した。
収率：４４％
Ｒf値：０．５２（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）
（３５８ｄ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ中、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミドおよびＥＤＣから、例３１６ｃと同様に調製した。
収率：１５％；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５０７／５０９／５１１；Ｒf値：０．５５（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
【０３２６】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３２７】
【化１０５】
0005591807.tif 000144
0005591807.tif 000145
0005591807.tif 000146
0005591807.tif 000147
【０３２８】
例３９５
【０３２９】
【化１０６】
0005591807.tif 000148
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
【０３３０】
（３９５ａ）メチル４，５−ジアミノ−２，３−ジフルオロベンゾエート
メタノールおよびジクロロメタン中、パラジウム／木炭１０％を用いて、メチル４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエートの水素化により、例１ｂと同様に調製した。
収率：ｑｕａｎｔ．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０３
Ｒt値：１．２５ｍｉｎ（Ｅ７）
（３９５ｂ）メチル４−アミノ−５−（３−（２，６−ジクロロフェニル）チオウレイド）−２，３−ジフルオロベンゾエート
ＤＭＦ中、メチル４，５−ジアミノ−２，３−ジフルオロ−ベンゾエートおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１５６ｄと同様に調製した。
収率：ｑｕａｎｔ．（わずかに不純物を含む。）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０７／４０９／４１１（塩素同位体）
【０３３１】
（３９５ｃ）メチル２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
ＤＭＦ中、メチル４−アミノ−５−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−チオウレイド）−２，３−ジフルオロ−ベンゾエートおよびＤＩＣから、例１２７ｅと同様に調製した。
収率：６９％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２／７４／７６（塩素同位体）
Ｒt値：１．３３ｍｉｎ（Ｆ７）
【０３３２】
（３９５ｄ）２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸
メタノール中、メチル２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレートおよびＮａＯＨから、例３ｂと同様に調製した。
収率：９１％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５８／６０／６２（塩素同位体）
Ｒt値：１．２ｍｉｎ（Ｆ７）
【０３３３】
（３９５ｅ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（１５０ｍｇ０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（０、３ｍＬ０．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中５０％溶液を、１０ｍＬのアセトニトリル中で、周辺温度で週末の間撹拌した。次いで溶媒をｉ．ｖａｃ．で取り除いた。残留物をＨＰＬＣで精製した。
収率：２０ｍｇ（９．３％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５１１／５１３／５１５（塩素および臭素同位体）
Ｒt値：１．２５ｍｉｎ（Ｆ７）
【０３３４】
例４０５
【０３３５】
【化１０７】
0005591807.tif 000149
７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（４０５ａ）メチル３−ブロモ−５−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−ベンゾエート
２００ｍＬのジクロロメタン中のメチル４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロベンゾエート（７．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．７４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）に、氷浴による冷却下で、トリフルオロ無水酢酸（５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で一終夜撹拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃ．で取り除いた。残留物を水および酢酸エチルと混合した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒をｉ．ｖａｃ．で取り除いた。
収率：９．６９ｇ（９６％）
Ｒf値：０．４０（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１０：４）
（４０５ｂ）メチル３−ブロモ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート
２５０ｍＬのアセトニトリル中のメチル３−ブロモ−５−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−ベンゾエート（９．６９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（１０．２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．３ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２ｈの間４５℃に加熱した。溶媒をｉｎ  ｖａｃ．で取り除いた。水およびメタノールを加え、２０分間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。
収率：６．０５ｇ（８０％）
Ｒf値：０．４８（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１０：４）
【０３３６】
（４０５ｃ）メチル３−アミノ−５−ブロモ−４−（メチルアミノ）ベンゾエート
酢酸およびエタノール中、鉄粉を用いて、メチル３−ブロモ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエートから、例９１ａと同様に調製した。
収率：７８％
Ｒf値：０．４（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１０：４）
（４０５ｄ）メチル７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
ＤＭＦ中、メチル３−アミノ−５−ブロモ−４−（メチルアミノ）−ベンゾエートおよびＤＣＣから、例１０６ａと同様に調製した。
収率：ｑｕａｎｔ．（粗製）
【０３３７】
（４０５ｅ）２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
エタノールおよび水中、ＮａＯＨを用いて、メチル７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレートから、例３ｂと同様に調製した。
収率：６８％
Ｒf値：０．６（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）
【０３３８】
（４０５ｆ）７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦおよびＴＨＦ中、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸、３−クロロアニリンＴＢＴＵおよびＴＥＡから、例３ｃと同様に調製した。
収率：２４％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５２５／５２７／５２９（塩素および臭素同位体）
Ｒt値：６．５２ｍｉｎ
【０３３９】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３４０】
【化１０８】
0005591807.tif 000150
【０３４１】
例４２１
【０３４２】
【化１０９】
0005591807.tif 000151
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−Ｎ−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（４２１ａ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、エタノールおよびＴＥＡから、例１５６ａと同様に調製した。
収率：ｑｕａｎｔ．
（４２１ｂ）２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよび２Ｍメチルアミン（ＴＨＦ中溶液）から、例１５６ｂと同様に調製した。
収率：６９％
【０３４３】
（４２１ｃ）５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、Ｒａｎｅｙニッケルを用いて、２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例１４ｂと同様に調製した。
収率：ｑｕａｎｔ．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１３
Ｒt値：２．１９ｍｉｎ（Ｃ２）
（４２１ｄ）エチル５−（３−（２，６−ジクロロフェニル）チオウレイド）−２−フルオロ−４−（メチルアミノ）−ベンゾエート
ＴＨＦ中、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナトベンゼンから、例１５６ｄと同様に調製した。
収率：８９％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６／４１８／４２０（塩素同位体）
Ｒt値：４．２８ｍｉｎ（Ｂ２）
【０３４４】
（４２１ｅ）エチル２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
アセトニトリル中、エチル５−（３−（２，６−ジクロロフェニル）チオウレイド）−２−フルオロ−４−（メチルアミノ）ベンゾエートおよびＤＩＣから、例１２７ｅと同様に調製した。
収率：７５％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２／３８４／３８６（塩素同位体）
Ｒt値：３．６８ｍｉｎ（Ｂ２）
（４２１ｆ）２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−Ｎ−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
エチル２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート、ヘキサン中２Ｍトリメチルアルミニウム溶液およびＴＨＦ中４，５−ジメチルピリジン−２−アミンから、例１３１ｆと同様に調製した。
収率：１３％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５８／４６０／４６２（塩素同位体）
Ｒt値：２．１５ｍｉｎ（Ｃ２）
【０３４５】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３４６】
【化１１０】
0005591807.tif 000152
【０３４７】
例４６４
【０３４８】
【化１１１】
0005591807.tif 000153
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ．−ブチルピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（４６４ａ）エチル３−アミノ−４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルチオウレイド）−ベンゾエート
アセトニトリル中、エチル３−アミノ−４−（メチルアミノ）−ベンゾエートおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナトベンゼンから、例１５６ｄと同様に調製した。
収率：８５％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８／４００／４０２（塩素同位体）
Ｒt値：２．８８ｍｉｎ（Ｃ２）
（４６４ｂ）エチル２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
アセトニトリル中、エチル３−アミノ−４−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルチオウレイド）−ベンゾエートおよびＤＩＣから、例１２７ｅと同様に調製した。
収率：８６％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４／６６／６８（塩素同位体）
Ｒt値：３．１５ｍｉｎ（Ｂ２）
【０３４９】
（４６４ｃ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ．−ブチルピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
エチル２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート、ヘキサン中２Ｍトリメチルアルミニウム溶液およびＴＨＦ中４−ｔｅｒｔ．−ブチルピリジン−２−アミンから、例１３１ｆと同様に調製した。
収率：５１％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６８／７０／７２（塩素同位体）
Ｒt値：１．６５ｍｉｎ（Ｅ７）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３５０】
【化１１２】
0005591807.tif 000154
【０３５１】
例４７４
【０３５２】
【化１１３】
0005591807.tif 000155
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−Ｎ−（（３−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−メチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（４７４ａ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド、エタノールおよびＴＥＡから、例１５６ａと同様に調製した。
収率：ｑｕａｎｔ．
（４７４ｂ）２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルおよび２Ｍメチルアミン（ＴＨＦ中溶液）から、例１５６ｂと同様に調製した。
収率：６９％
（４７４ｃ）５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ中、Ｒａｎｅｙニッケルを用いて、２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステルの水素化により、例１４ｂと同様に調製した。
収率：ｑｕａｎｔ．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１３
Ｒt値：２．１９ｍｉｎ（Ｃ２）
【０３５３】
（４７４ｄ）エチル５−（３−（２，６−ジクロロフェニル）チオウレイド）−２−フルオロ−４−（メチルアミノ）−ベンゾエート
ＴＨＦ中、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルアミノ−安息香酸エチルエステルおよび１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナトベンゼンから、例１５６ｄと同様に調製した。
収率：８９％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６／１８／２０（塩素同位体）
Ｒt値：４．２８ｍｉｎ（Ｂ２）
（４７４ｅ）エチル２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
アセトニトリル中、エチル５−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−チオウレイド）−２−フルオロ−４−（メチルアミノ）−ベンゾエートおよびＤＩＣから、例１２７ｅと同様に調製した。
収率：７５％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２／３８４／３８６（塩素同位体）
Ｒt値：３．６８ｍｉｎ（Ｂ２）
（４７４ｆ）２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−Ｎ−（（３−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−メチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
４７４ｅで得た生成物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン二塩酸塩（粗製）（１０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１１４μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（１８０μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中混合物を、周辺温度で３ｈの間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、溶媒をｉ．ｖａｃ．で取り除いた。残留物をＨＰＬＣで精製した。
収率：６１ｍｇ（４４％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７／４８９／４９１（塩素同位体）
Ｒt値：３．６８ｍｉｎ（Ｆ７）
【０３５４】
例５４０
【０３５５】
【化１１４】
0005591807.tif 000156
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（５４０ａ）メチル４−（５−（４−ブロモフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）−３−クロロベンゾエート
ＥＤＣを用いて、ＤＭＦ中、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）−ベンズアミドおよびメチル３−クロロ−４−イソチオシアナトベンゾエートから、例１０６ａと同様に調製した。
収率：８８％
【０３５６】
（５４０ｂ）４−（５−（４−ブロモフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）−３−クロロ安息香酸
ジオキサン中メチル４−（５−（４−ブロモフェニル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）−３−クロロベンゾエートおよび２Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）から、例３ｂと同様に調製した。
収率：９６％
ｍｐ：２０６〜２０８℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９９／５０１／５０３（塩素同位体）
【０３５７】
（５４０ｃ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＴＨＦ中、４−（５−（４−ブロモフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−３−クロロ安息香酸、メチルアミン（ＴＨＦ中溶液）、ＴＢＴＵおよびＴＥＡから、例３ｃと同様に調製した。
収率：３４％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５１２／５１４／５１６（臭素および塩素同位体）
【０３５８】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３５９】
【化１１５】
0005591807.tif 000157
0005591807.tif 000158
【０３６０】
例５４４
【０３６１】
【化１１６】
0005591807.tif 000159
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（５４４ａ）４−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸
ＴＨＦ中、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸および２Ｍメチルアミン（ＴＨＦ中溶液）から、例１５６ｂと同様に調製した。
収率：９９％
（５４４ｂ）メチル３−ニトロ−４−（メチルアミノ）−ベンゾエート
２３０ｍＬのＭｅＯＨ中の例５４４ａで得た生成物（９．４ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌでフラッシュし、９０℃で４ｈの間撹拌した。この混合物を周辺温度に冷却し、ＮａＨＣＯ3を加えてｐＨ＝７〜８にした。水を加え、形成した沈殿物を濾過し、乾燥させた。
収率：９８％
【０３６２】
（５４４ｃ）メチル３−アミノ−４−（メチルアミノ）−ベンゾエート
１００ｍＬのＭｅＯＨ中の例５４４ｂで得た生成物（９．９ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＤＭＦに、５０ｍＬのＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．、ａｑ）および１３．２ｇ（２３６ｍｍｏｌ）の鉄を加えた。この混合物を８０℃で１．５ｈの間加熱し、次いで周辺温度に冷却し、セライトを介して濾過し、開始時の量の３／４まで蒸発させた。次いで１Ｎ  ＮａＯＨを加え、形成した沈殿物を濾過し、乾燥させた。
収率：９３％
【０３６３】
（５４４ｄ）Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
５０ｍＬのＤＭＦ中の例５４４ｃで得た生成物（７．９ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）に、１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナトベンゼン（８．９５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で９０ｍｉｎの間撹拌した。次いでＥＤＣｌ（８．４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で９０ｍｉｎの間撹拌した。この混合物を周辺温度に冷却し、３０ｍＬの水を加え、溶媒をｉ．ｖａｃ．．で取り除いた。残留物を１００ｍＬのエタノール中に溶解し、７０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを加え、この混合物を１２０℃で１２ｈの間撹拌した。この混合物を、開始時の量の３／４まで蒸発させ、濾過し、水で洗浄した。分離した固体に、エタノールを加え、この混合物を１００℃で７０ｍｉｎの間撹拌し、次いで周辺温度に冷却し、濾過し、固体をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。この粗原料を、アセトニトリル中、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミンと、例１１３ｂと同様に、さらなる精製なしでそのまま反応させ、続いて６−アミノニコチノニトリルおよびＴＥＡと反応させた。
収率：３０ｍｇ（８％）
ｍｐ：２３４〜２３６℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３７／４３９／４４１（塩素同位体）
Ｒf値：０．６７（シリカゲル；１００％酢酸エチル）
【０３６４】
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３６５】
【化１１７】
0005591807.tif 000160
0005591807.tif 000161
【０３６６】
例５７５
【０３６７】
【化１１８】
0005591807.tif 000162
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（５７５ａ）エチル４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾエート
ＴＨＦ中、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸−エチルエステルおよびｃｏｎｃ．アンモニア（ａｑ）から、例１５６ｂと同様に調製した。
収率：９３％
（５７５ｂ）エチル４−アミノ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾエート
２０ｍＬのＴＨＦ中の例５７５ａで得た生成物（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．６３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートの２０ｍＬのＴＨＦ中混合物に、５℃で加えた。この混合物を５℃で５ｈの間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ入れ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥後、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。
収率：９７％
【０３６８】
（５７５ｃ）４−アミノ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸
エタノール中、ＮａＯＨを用いて、５７５ｂから得た生成物から、例３ｂと同様に調製した。
収率：９３％
（５７５ｄ）４−アミノ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド
ＴＨＦ中、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミンおよびＴＥＡを用いて、５７５ｃから得た生成物および２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジンから、例７４ｃと同様に調製した。
収率：５８％、わずかに不純物を含む。
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６８；Ｒt値：１．５７ｍｉｎ（Ｆ９）。
【０３６９】
（５７５ｅ）４，５−ジアミノ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド
エタノール／ＴＨＦの混合物（１：１）中、木炭担持パラジウムを用いて、水素化を介して、５７５ｄから得た生成物から、例１ｂと同様に調製した。
収率：ｑｕａｎｔ．
（５７５ｆ）２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、５７５ｅから得た生成物および２，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：３４％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝６２５／６２７／６２９（塩素同位体）
Ｒt値：１．４９ｍｉｎ（Ｆ８）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３７０】
【化１１９】
0005591807.tif 000163
【０３７１】
例５８２
【０３７２】
【化１２０】
0005591807.tif 000164
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【０３７３】
（５８２ａ）エチル４−アセトアミノ−２−フルオロ−ベンゾエート
無水酢酸（１６．６ｍｌ、１７５ｍｍｏｌ）を、エチル４−アミノ−２−フルオロ−ベンゾエート（２１．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および１７０ｍＬの酢酸の混合物に加えた。この混合物を６０℃で２ｈの間撹拌した。０℃で水へ注ぎ入れ、１０Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）の添加により、わずかに酸性のｐＨに調整した。沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：２４．１ｇ（９２％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２６
Ｒf値：０．５１（シリカゲル；溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
（５８２ｂ）エチル４−アセトアミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾエート
１５０ｍＬのｃｏｎｃ．硫酸中の例５８２ａで得た生成物（２２．８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）に、０℃でｃｏｎｃ．硝酸（２５ｍＬ、６５％、５６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５ｍｉｎの間、周辺温度で２ｈの間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ入れ、１０Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）およびＫ2ＣＯ3で中和し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥後、ｉ．ｖａｃ．で濃縮した。残留物をジクロロメタンと混合し、シリカゲル上で濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液勾配：ジクロロメタン／エタノール＝９９：１−＞９０：１０）により精製した。
収率：１１．８ｇ（４３％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７１
Ｒf値：０．６４（シリカゲル；溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）
【０３７４】
（５８２ｃ）エチル４−アセトアミノ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾエート
ＴＨＦ中、ＫＨＭＤＳを用いて、５８２ｂから得た生成物および２，２，２−トリフルオロエタノールから、例５７５ｂと同様に調製した。
収率：９９％、わずかに不純物を含む。
（５８２ｄ）４−アミノ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸
メタノール中、ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、５８２ｃから得た生成物から、例３ｂと同様に調製した。
収率：７６％
【０３７５】
（５８２ｅ）４，５−ジアミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−安息香酸
メタノール中、木炭担持パラジウムを用いて、水素化により、５８２ｄから得た生成物から、例１ｂと同様に調製した。
収率：８７％、わずかに不純物を含む。
（５８２ｆ）２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
アセトニトリル中、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−トリフルオロ−アセトアミドおよびＤＩＣを用いて、５８２ｅから得た生成物および２，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１３５ｆと同様に調製した。
収率：２０％
【０３７６】
（５８２ｇ）２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＴＨＦおよびＤＭＦ中、ＨＡＴＵおよびＴＥＡを用いて、５８２ｆから得た生成物および４−ブロモ−アニリンから、例３ｃと同様に調製した。
収率：３０％；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５９１／５９３／５９５／５９７（臭素および塩素同位体）；Ｒt値：２．８５ｍｉｎ（Ｃ１）。
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３７７】
【化１２１】
0005591807.tif 000165
【０３７８】
例５８３
【０３７９】
【化１２２】
0005591807.tif 000166
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【０３８０】
（５８３ａ）ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル−カルボン酸塩化物
ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル−カルボン酸（１０．７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのジクロロメタン中混合物を、２００μＬのＤＭＦと共に２ｈの間還流させた。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、ジクロロメタンで粉砕した。残留物をさらなる精製なしで反応させた。
収率：１１．７ｇ（ｑｕａｎｔ．）
【０３８１】
（５８３ｂ）ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル−カルボン酸アミド
Ｃｏｎｃ．アンモニア（ａｑ、３５０ｍＬ）を、渦巻き回転下で１００ｍＬのＴＨＦ中の例５８３ａで得た生成物（１１．７ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を２０ｍＬの間撹拌し、有機溶媒をｉ．ｖａｃで蒸発させた。沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、４０℃で乾燥させた。
収率：９．５ｇ（９０％）
【０３８２】
（５８３ｃ）ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル−アミン−塩酸塩
臭素（２．７ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）に加え、周辺温度で１０ｍｉｎの間撹拌した。（５８３ｂ）から得た生成物を加え、この混合物を周辺温度で４５ｍｉｎの間、還流で３ｈの間撹拌した。この混合物をｃｏｎｃ．ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、濾過し、次いでＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。水層を蒸発乾燥させた。残留物をさらなる精製なしで反応させた。
収率：８．３５ｇ（８４％）
（５８３ｄ）２，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−イソチオシアナト−ベンゼン
２，６−ジクロロ−４−フルオロ−アニリン（９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニル−ジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１２．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬジクロロメタン中の混合物を、周辺温度で１６ｈの間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝９８：２）。
収率：８．８５ｇ（８０％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２２／２２４／２２６（塩素同位体）
【０３８３】
（５８３ｅ）エチル４−ベンジルアミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾエート
３０ｍＬのＴＨＦ中のベンジルアミン（７．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（１９．７ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）と共に０℃で、２７０ｍＬのＴＨＦ中のエチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゾエート（１６．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）に撹拌しながら加えた。この混合物を周辺温度で３．５ｈの間撹拌した。この混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、残留物を水で撹拌し、濾過で除去し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：２１．０ｇ（９５％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１９
Ｒf値：０．６５（シリカゲル；溶出液：石油エーテル／酢酸エチル：７：３）
（５８３ｆ）エチル４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾエート
ＴＨＦ中、カリウム−ｔｅｒｔ．−ブチレートを用いて、５８３ｅから得た生成物および２，２，２−トリフルオロ−エタノールから、例５７５ｂと同様に調製した。
収率：９３％
【０３８４】
（５８３ｇ）エチル４，５−ジアミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾエート
６５ｍＬのエタノール中の（５８２ｆ）から得た生成物（６．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、水酸化パラジウム（ＩＩ）を用いて、５０℃で５ｈの間、５０ｐｓｉで、Ｐａｒｒ装置内で水素化した。濾過後、この混合物を蒸発乾燥させ、さらなる精製なしで反応させた。
収率：４．８１ｇ（ｑｕａｎｔ．）、わずかに不純物を含む。
Ｒt値：１．３８ｍｉｎ（Ｅ７）
（５８３ｈ）エチル４−アミノ−５−（３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−チオウレイド）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾエート
（５８３ｄ）から得た生成物（３．７５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬのＴＨＦ中の（５８３ｇ）で得た生成物（４．７０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を周辺温度で１６ｈの間撹拌した。この混合物を蒸発乾燥させ、さらなる精製なしで反応させた。
収率：８．８６ｇ（ｑｕａｎｔ．）、わずかに不純物を含む。
Ｒt値：２．０８ｍｉｎ（Ｅ７）
【０３８５】
（５８３ｉ）２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＩＣ（３．０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬアセトニトリル中の（５８３ｈ）から得た生成物（８．５０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）に加え、７５℃で２．５ｈの間撹拌した。この混合物を蒸発乾燥させ、酢酸エチルで粉砕し、濾過し、ｉ．ｖａｃで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液（ｅｌｕｎｅｓ）勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝９５：５−＞７０：３０）で精製した。
収率：５．４６ｇ（６９％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６６／４６８／４７０（塩素同位体）
Ｒt値：１．７９ｍｉｎ（Ｅ７）
（５８３ｋ）２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
７０ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）を、１００ｍＬのＴＨＦ中の（５８３ｉ）から得た生成物（５．４６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を、７０℃で３日間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで抽出した。水性相を４Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）の添加により酸性化し、この混合物を１６ｈの間撹拌し、固体を濾過して除去し、乾燥させた。
収率：３．４４ｇ（６７％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３８／４４０／４４２（塩素同位体）
Ｒt値：１．５０ｍｉｎ（Ｅ７）
【０３８６】
（５８３ｌ）２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（５８３ｋ）で得た生成物（２１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１７７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との７ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬのＤＭＦ中の混合物を、周辺温度で１５ｍｉｎの間撹拌した。（５８３ｃ）から得た生成物（１０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周辺温度で１６ｈの間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＫ2ＣＯ3（ａｑ）中で撹拌し、濾過し、乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝７０：３０−＞３０：７０）により精製した。
収率：１８０ｍｇ（６１％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５８７／５８９／５９１（塩素同位体）
Ｒt値：２．５４ｍｉｎ（Ｃ１２）
【０３８７】
例５８４
【０３８８】
【化１２３】
0005591807.tif 000167
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロ−シクロヘキサ−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（５８４ａ）エチル４−アミノ−２−（２−フルオロエトキシ）−５−ニトロ−ベンゾエート
ＴＨＦ中、ＫＨＭＤＳを用いて、エチル４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾエートおよび２−フルオロエタノールから、例５７５ｂと同様に調製した。
収率：８８％
Ｒf値：０．５０（シリカゲル；溶出液：ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
【０３８９】
（５８４ｂ）４−アミノ−２−（２−フルオロエトキシ）−５−ニトロ−安息香酸
メタノール中、ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、５８４ａから得た生成物から、例３ｂと同様に調製した。
収率：８０％
Ｒf値：０．４５（シリカゲル；溶出液：ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
【０３９０】
（５８４ｃ）４，５−ジアミノ−２−（２−フルオロエトキシ）−安息香酸
メタノールおよびジクロロメタン中、木炭担持パラジウムを用いて、水素化により、５８４ｂから得た生成物から、例１ｂと同様に調製した。
収率：９９％
Ｒf値：０．３０（シリカゲル；溶出液：ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
【０３９１】
（５８４ｄ）２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
アセトニトリル中、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−トリフルオロ−アセトアミドおよびＤＩＣを用いて、５８４ｃから得た生成物および２，６−ジクロロ−４−フルオロ−１−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１３５ｆと同様に調製した。
収率：３８％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０２／４０４／４０６（塩素同位体）
【０３９２】
（５８４ｅ）２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＴＨＦおよびＤＭＦ中、ＴＢＴＵおよびＴＥＡを用いて、５８４ｄから得た生成物およびｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル−アミンから、例３ｃと同様に調製した。
収率：４５％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５５１／５５３／５５５（塩素同位体）
Ｒt値：２．６０ｍｉｎ（Ｃ１）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０３９３】
【化１２４】
0005591807.tif 000168
【０３９４】
例５８８
【０３９５】
【化１２５】
0005591807.tif 000169
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【０３９６】
（５８８ａ）エチル４−アミノ−５−（３−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−チオウレイド）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾエート
アセトニトリル中、エチル−４，５−ジアミノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾエート（例５７５に記載の合成）および２，３−ジクロロ−６−フルオロ−１−イソチオシアナト−ベンゼンから、例５８３ｈと同様に調製した。
収率：９９％
（５８８ｂ）２−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、（５８８ａ）から得た生成物から、例５８３ｉと同様に調製した。
収率：５４％
【０３９７】
（５８８ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ヘプタンおよびアセトニトリル中、トリメチル−アルミニウムを用いて、（５８８ａ）から得た生成物および４−ブロモ−アニリンから、例１３１ｆと同様に調製した。
収率：５９％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５９１／５９３／５９５／５９７（臭素および塩素同位体）
Ｒt値：２．８２ｍｉｎ（Ｃ５）
【０３９８】
例５８９
【０３９９】
【化１２６】
0005591807.tif 000170
２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
（５８９ａ）エチル４−アミノ−５−（３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−チオウレイド）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾエート
アセトニトリル中、エチル−４，５−ジアミノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾエート（例５７５に記載の合成）および２，６−ジクロロ−１−イソチオシアナト−ベンゼンから、例５８３ｈと同様に調製した。
収率：９８％
（５８９ｂ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、（５８９ａ）から得た生成物から、例５８３ｉと同様に調製した。
収率：６８％
【０４００】
（５８９ｃ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
メタノール中、ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、（５８９ｂ）から得た生成物から、例３ｂと同様に調製した。
収率：７３％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１８／４２０／４２２（塩素同位体）
（５８９ｄ）２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦおよびＤＭＦ中、ＴＢＴＵおよびＴＥＡを用いて、（５８９ｃ）から得た生成物およびｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから、例３ｃと同様に調製した。
収率：３８％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５６９／５７１／５７３（塩素同位体）
Ｒt値：２．４５ｍｉｎ（Ｃ５）
上記の例と同様に、以下の化合物を合成した。
【０４０１】
【化１２７】
0005591807.tif 000171
【０４０２】
例５９９
【０４０３】
【化１２８】
0005591807.tif 000172
２−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−エトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【０４０４】
（５９９ａ）エチル４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾエート
Ｃｏｎｃ．アンモニア（５．２ｍＬ、３２％、８６．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、２５ｍＬのＴＨＦ中のエチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゾエート（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を、周辺温度で１６ｈの間撹拌した。次いでこの混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮し、残留物を水と混合し、濾過で除去し、固体を水で洗浄し、乾燥させた。
収率：４．５８ｇ（９３％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２７
Ｒf値：０．５７（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：２）
【０４０５】
（５９９ｂ）エチル４−アミノ−２−エトキシ−５−ニトロ−ベンゾエート
ＫＨＭＤＳ（１．９２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を、０℃で、エチル４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾエート（２．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．５６ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）の７０ｍＬのＴＨＦ中混合物に加えた。この混合物を６０℃で１６ｈの間撹拌した。次いでＫＨＭＤＳ（１．９２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．２ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を周辺温度で加え、この混合物を６０℃で２ｈの間撹拌した。１００ｍＬのジクロロメタンを加え、この混合物をｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）で抽出した。有機層を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと混合し、ｓａｔ．ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１および２：１）で２回精製した。
収率：０．９５ｇ（４３％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５５
Ｒt値：１．３２ｍｉｎ（Ｆ７）
（５９９ｃ）エチル４，５−ジアミノ−２−エトキシ−ベンゾエート
エタノール中、木炭担持パラジウムを用いて、水素化により、（５９９ｂ）から得た生成物から、例１ｂと同様に調製した。
収率：９５％；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２５；Ｒt値：０．９５ｍｉｎ（Ｆ７）。
【０４０６】
（５９９ｄ）２−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、（５９９ｃ）から得た生成物および３，６−ジクロロ−２−フルオロ−１−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：７１％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１２／４１４／４１６（塩素同位体）
Ｒt値：１．２３ｍｉｎ（Ｆ７）
（５９９ｅ）２−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
エタノール中、ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、（５９９ｄ）から得た生成物から、例３ｂと同様に調製した。
収率：９１％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８４／３８６／３８８（塩素同位体）
Ｒt値：１．１２ｍｉｎ（Ｆ７）
【０４０７】
（５９９ｆ）２−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−エトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＴＨＦおよびＤＭＦ中、ＴＢＴＵおよびＴＥＡを用いて、（５８９ｅ）から得た生成物およびｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから、例３ｃと同様に調製した。
収率：４０％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５３３／５３５／５３７（塩素同位体）
Ｒt値：１．３５ｍｉｎ（Ｆ７）
【０４０８】
上記の例と同様に、以下の化合物を合成した。
【０４０９】
【化１２９】
0005591807.tif 000173
0005591807.tif 000174
0005591807.tif 000175
0005591807.tif 000176
【０４１０】
例６０２
【０４１１】
【化１３０】
0005591807.tif 000177
２−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【０４１２】
（６０２ａ）エチル４−アミノ−２−メトキシ−５−ニトロ−ベンゾエート
４−アミノ−２−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸（２２．２ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのｃｏｎｃ．硫酸の２５０ｍＬのエタノール中混合物を２ｈの間還流させた。次いでこの混合物をｉ．ｖａｃ．で濃縮させ、残留物を０℃で水およびｃｏｎｃ．アンモニアと混合した。沈殿物を濾過で除去し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：２０．７ｇ（９１％）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４１
Ｒt値：１．７６ｍｉｎ（Ｅ７）
【０４１３】
（６０２ｂ）エチル４，５−ジアミノ−２−メトキシ−ベンゾエート
ＴＨＦ中、Ｒａｎｅｙ−ニッケルを用いて、水素化により（６０２ａ）から得た生成物から、例１ｂと同様に調製した。
収率：９９％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１１
Ｒt値：０．７４ｍｉｎ（Ｅ７）
【０４１４】
（６０２ｃ）２−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、ＤＩＣを用いて、（６０２ｂ）から得た生成物および３，６−ジクロロ−２−フルオロ−１−イソチオシアナト−ベンゼンから、例１ｃと同様に調製した。
収率：８２％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９８／４００／４０２（塩素同位体）
Ｒt値：１．１５ｍｉｎ（Ｆ７）
（６０２ｄ）２−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
エタノール中、ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、（６０２ｃ）から得た生成物から、例３ｂと同様に調製した。
収率：９８％；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７０／３７２／３７４（塩素同位体）；Ｒt値：１．０７ｍｉｎ（Ｆ７）。
【０４１５】
（６０２ｅ）２−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＴＨＦおよびＤＭＦ中、ＨＡＴＵおよびＴＥＡを用いて、（５８９ｄ）から得た生成物およびｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから、例３ｃと同様に調製した。
収率：４８％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝５２３／５２５／５２７／５２９（臭素および塩素同位体）
Ｒt値：１．３６ｍｉｎ（Ｆ７）
【０４１６】
上記の例と同様に、以下の化合物を合成した。
【０４１７】
【化１３１】
0005591807.tif 000178
0005591807.tif 000179
0005591807.tif 000180
【０４１８】
例６３２
【０４１９】
【化１３２】
0005591807.tif 000181
Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【０４２０】
（６３２ａ）２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
トリメチルシリル−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液、４．５４ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を、０℃で、５０ｍｌのジクロロメタンと共に、２５ｍＬのメタノール中の２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸に加えた。この混合物を０℃で５ｍｉｎの間、次いで周辺温度で１６．５ｈの間撹拌した。２ｍＬの酢酸を加え、この混合物をｉ．ｖａｃ．で蒸発させ、１５ｍＬのメタノール中の残留物を、ＮａＨＣＯ3（ａｑ）中に注ぎ、この混合物を撹拌した。沈殿物を濾過で除去し、水で洗浄し、トルエンで共蒸発させた。
収率：１．６０ｇ（９１％）、わずかに不純物を含む。
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６／３６８／３７０（塩素同位体）
Ｒt値：１．０３ｍｉｎ（Ｆ８）
【０４２１】
（６３２ｂ）Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
トルオールおよびジオキシン中、トリメチルアルミニウムを用いて、（６３２ａ）から得た生成物および２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチルアミンから、例４６４ｃと同様に調製した。
収率：２４％
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３／５３５／５３７（塩素同位体）
Ｒt値：２．２６ｍｉｎ（Ｃ５）
上記の例と同様に、以下の化合物を調製した。
【０４２２】
【化１３３】
0005591807.tif 000182
【０４２３】
生物学的データ
例の表題化合物は、上述の生物学的試験において試験し、１０μＭ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ−１の５０％阻害を示すことが判明した。例えば、例の中の以下の代表的な化合物は、１０μＭ（特に特定されない限り）で、以下のパーセントの阻害を示した。
【０４２４】
【表１】
0005591807.tif 000183
0005591807.tif 000184
【０４２５】
【表２】
0005591807.tif 000185
0005591807.tif 000186
【０４２６】
【表３】
0005591807.tif 000187
0005591807.tif 000188