(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３】
0005634533.tif 000008
［式中、ＸはＢｒである］
で示されるアゴメラチン臭化水素酸塩水和物。
【請求項２】
以下の結晶パラメーター：空間群Ｐ２１／ｃ、格子定数ａ＝７．５９４３（７）、ｂ＝２３．４０４６（１９）、ｃ＝９．６４３８（８）Å、β＝１６１３．９（２）°を示す、結晶形の形態の請求項１記載の式Ｉで示されるアゴメラチン臭化水素酸塩水和物。
【請求項３】
アゴメラチンをＨＢｒと反応させてアゴメラチン臭化水素酸塩水和物を製造する、請求項１または２記載のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の製造方法。
【請求項４】
水性有機溶媒中でアゴメラチンをＨＢｒと反応させてアゴメラチン臭化水素酸塩水和物を製造する、請求項３記載のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の製造方法。
【請求項５】
有機溶媒中にアゴメラチンを溶解させ、その後ＨＢｒ水溶液を添加して生成物の結晶を析出させる、請求項４記載のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の製造方法。
【請求項６】
ＨＢｒ水溶液を滴下する、請求項５記載のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の製造方法。
【請求項７】
ＨＢｒ含有水性有機溶媒にアゴメラチンを添加して生成物の結晶を析出させる、請求項４記載のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の製造方法。
【請求項８】
結晶化の後に固体をすすぎ、乾燥させることをさらに含む、請求項５または７記載のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の製造方法。
【請求項９】
反応温度が０〜２０℃である、請求項５または７記載のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の製造方法。
【請求項１０】
有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトンまたはアセトニトリルである、請求項５または７記載のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の製造方法。
【請求項１１】
有機溶媒が酢酸エチルである、請求項１０記載のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の製造方法。
【請求項１２】
薬学的に許容されうる佐剤または賦形剤と共に、請求項１または２記載のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
メラトニン作動系障害、睡眠障害、ストレス、不安、季節性感情障害、大うつ病、心血管疾患、消化器系疾患、時差ぼけによって起こる不眠症および疲労、統合失調症、恐怖症またはうつ障害の処置のための、請求項１２記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゴメラチン臭化水素酸塩水和物、その調製および使用、ならびにそれを含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
技術の背景
アゴメラチン、すなわちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］−アセトアミドは、式ＩＩで示される構造を有する。それは、メラトニンアゴニストおよび５ＨＴ２Ｃレセプターのアンタゴニストとしてバルドキサン（Valdoxan）の商品名でフランスの企業セルヴィエ（Servier）によって販売されている。それは、うつ病の適応がある最初のメラトニン型抗うつ薬であり、睡眠および性機能を改善する。
【０００３】
【化１】
0005634533.tif 000002
【０００４】
その薬学的価値を考慮して、より良い純度、溶解性および再現性を有するその化合物またはその複合体を製造することが重要である。
【０００５】
発明の概要
本発明の目的は、優れた溶解性、安定性および純度を特色にするアゴメラチン臭化水素酸塩水和物を提供し、それを、アゴメラチンを含有する医薬製剤の製造への使用にとって有利にすることである。
【０００６】
本発明者らがアゴメラチン生成物を精製することを試みたとき、驚くことにアゴメラチンが臭化水素酸（ＨＢｒ）と混合されると物理的および化学的に安定なアゴメラチン臭化水素酸塩水和物を形成できることを見出した。該アゴメラチン臭化水素酸塩水和物は、医薬製剤の製造に適する。他の慣例的な無機酸（硫酸、リン酸、過塩素酸など）または有機酸（酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマル酸など）を使用した場合、水和物を製造することは容易ではなく、または不安定な物理的性質および化学的性質を有する水和物が得られた。
【０００７】
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００８】
【化２】
0005634533.tif 000003
［式中、ＸはＢｒである］で示される構造を有するアゴメラチン臭化水素酸塩水和物を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、アゴメラチンを任意の形態のＨＢｒと反応させてアゴメラチン臭化水素酸塩水和物を製造する、該アゴメラチン臭化水素酸塩水和物の製造方法を提供する。二つの工程がありうる：水性有機溶媒中にアゴメラチンを溶解させることができ、その後ＨＢｒガスを通気し、析出した結晶をすすぎ、乾燥させるか；またはＨＢｒ含有溶媒にアゴメラチンを添加することができ、次に析出した結晶をすすぎ、乾燥させる。繰り返し実験の結果から、最初の方法ではＨＢｒの過剰供給はより低い収率しかもたらさないが、一方で２番目の方法では、溶媒中のＨＢｒ量をコントロールすることがより容易であることが示されている。したがって、２番目の方法が好ましい。
【００１０】
具体的には、水性有機溶媒にアゴメラチンを添加することができ、その後ＨＢｒ含有溶媒を滴下し、析出した結晶をすすぎ、乾燥させる。
【００１１】
または、有機溶媒にアゴメラチンを溶解させ、その後ＨＢｒ水溶液を滴下し、析出した結晶をすすぎ、乾燥させる。
【００１２】
本発明の反応温度は、溶媒の沸点未満である限り、当技術分野において当該反応にとって慣例的な温度であることができる。収率を上げるために、室温以下が好ましく、室温未満の温度がより好ましく、０〜２０℃が最も好ましい。
【００１３】
該アゴメラチン臭化水素酸塩水和物のための上記製造方法では、有機溶媒は、出発物質であるアゴメラチンおよびＨＢｒを溶解でき、かつその一方で該アゴメラチン臭化水素酸塩水和物を析出させることができる限り、特に限定されない。使用することのできる適切な溶媒には、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、アセトニトリルなどが含まれ、酢酸エチルが好ましい。アルコール（エタノールおよびメタノール他）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどのより高い極性を有する有機溶媒は、あまり好ましくない。
【００１４】
多数の慣例的な酸の中で、アゴメラチンがＨＢｒと反応して安定なアゴメラチン臭化水素酸塩水和物を形成できることを本発明者らが見出した点で、本発明は有利であり、安定性、溶解性および吸湿性などのその物理的性質は、アゴメラチンと任意の他の慣例的な酸との生成物よりも良好である。また、その工程は、他の酸が使用された場合よりも複雑でない。
【００１５】
本方法により製造されたアゴメラチン臭化水素酸塩水和物は、アゴメラチン自体よりも有意に高い溶解性を有することから、医薬製剤の製造に、より適切である。生成物は、より高い安定性、純度および溶解性に恵まれる。加えて、高い純度を有する生成物は、複雑な段階なしに、簡単な工程によって得ることができる。
【００１６】
アゴメラチン臭化水素酸塩水和物の薬理試験から、それがメラトニン作動系障害、睡眠障害、ストレス、不安、季節性感情障害、大うつ病、心血管疾患、消化器系疾患、時差ぼけによって起こる不眠症および疲労、統合失調症、恐怖症またはうつ障害の処置のために使用できることが実証された。
【００１７】
本発明は、さらに、薬学的に許容されうる佐剤または賦形剤と共に、本発明のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
薬学的組成物は、多様な投与経路用に、特に経口投与用または注射用に製剤化することができる。
【００１９】
有用な薬用量は、処置される疾患の性質および重症度、投与様式、ならびに患者の年齢および体重に応じて調整することができる。１日投薬量は、０．１mgから１ｇまで様々であり、１回量またはいくつかの分割量で投与することができる。
【００２０】
本発明の目的、特徴、および利点をより良く伝えるために、図面を用いて本発明の代表例を例示する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の実施例１の生成物のＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図２】本発明のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の単結晶３Ｄ構造の投影図である。
【図３】本発明のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物の単位格子充填の投影図を示す図である。
【００２２】
実施例
実施例１
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ１０mlに溶解し、ＨＢｒ水溶液（０．９２ｇ、４０％）を１０℃で滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次に濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ１mlで２回すすぎ、４０℃で乾燥させ、白色固体１．１ｇを得た（純度：９９．６％；収率：７８．２％）。
【００２３】
分析結果：（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏ）：
計算値：Ｂｒ％（２３．３５wt％）
実測値：Ｂｒ％（２３．２７wt％）
Ｍｐ：８８〜９０℃
【００２４】
実施例２
アゴメラチン１０ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ１００mlに溶解し、ＨＢｒ水溶液（８．３２ｇ、４０％）を低温で滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次に濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ１０mlで２回すすぎ、４０℃で乾燥させ、白色固体１１．２ｇを得た（純度：９９．７％；収率：８４％）。
【００２５】
分析結果：（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｂｒ％（２３．３５％）
実測値：Ｂｒ％（２３．１９％）
Ｍｐ：８７〜８９℃
【００２６】
実施例３
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ１０mlに溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４を室温で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
【００２７】
実施例４
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ１０mlに溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４を−１０℃で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
【００２８】
実施例５
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ１０mlに溶解し、氷酢酸を−１０℃で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
【００２９】
実施例６
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ１０mlに溶解し、フマル酸を−１０℃で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
【００３０】
実施例７
アゴメラチン１００ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ８００mlに溶解し、ＨＢｒ水溶液（８４ｇ、４０％）を室温未満の温度で滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次に濾過し、固体をＥｔＯＡｃ１００mlで２回すすぎ、４０℃で乾燥させ、白色固体１２０ｇを得た（純度：９９．９％；収率：８５．３％）。
【００３１】
分析結果：（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｂｒ％（２３．３５％）
実測値：Ｂｒ％（２３．２１％）
Ｍｐ：８８〜９０℃
【００３２】
上記実施例に使用されたアゴメラチンは、市販されており、または当技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００３３】
実施例８：薬学的組成物
【００３４】
【表１】
0005634533.tif 000004
【００３５】
検出方法および結果
１．  試料の純度
クロマトグラフィー条件：Ｃ１８カラム；移動相：１０mmol/Lリン酸緩衝液（ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整）：アセトニトリル＝２：７(v/v)；カラム温度：４０℃；検出波長：２２０nm；実施例１および２の生成物に内部標準法を用いた。
【００３６】
移動相を用いて１mg/mLの生成物溶液を調製した。各溶液１０μLを液体クロマトグラフシステムに注入し、クロマトグラムを記録した。純度の結果を実施例１および２に示す。
【００３７】
２．  安定性試験
実施例１の生成物を４０℃のインキュベーター中に３０日間入れ、ＨＰＬＣでその安定性を決定した。結果を以下の表１に示す：
【００３８】
【表２】
0005634533.tif 000005
【００３９】
３．  水溶性
外部標準法を用いて、実施例１の生成物をＨＰＬＣで試験し、アゴメラチン結晶形ＩＩと比較した。結果を以下の表２に示す。
【００４０】
【表３】
0005634533.tif 000006
【００４１】
以上のように、本発明のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物は、水、０．１Ｎ  ＨＣｌ（ヒトの胃液に類似）、またはｐＨ７．０の緩衝液にアゴメラチン自体よりも良い溶解性を有する。これは、前者が後者よりも高いバイオアベイラビリティーの潜在性に恵まれることを意味する。
【００４２】
４．  結晶水の分析
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏの水分含量の計算値は、５．２６wt％である。
【００４３】
４．１  フィッシャー法（中国薬局方補遺ＶＩＩＩＭ、２０１０年）
実施例１の生成物を該フィッシャー法により分析し、水分含量は５．１０wt％と見出された。
【００４４】
実施例７の生成物を該フィッシャー法により分析し、水分含量は５．２５wt％と見出された。
【００４５】
４．２  熱重量分析（中国薬局方補遺ＶＩＩＩＱ、２０１０年）
実施例１の生成物を該ＴＧＡ法により分析し、水分損失は５．７０wt％であることが見出され、これは生成物中の結晶水含量が５．７０wt％であることを意味する。図１にＴＧＡサーモグラムを示す。
【００４６】
ＴＧＡ法に関する測定条件は以下の通りである：
装置の型番：    NETZSCH TG 209F1
るつぼの種類：    Ａｌ２Ｏ３
流通ガス：    Ｎ２  ２０ml/min;
保護ガス:    Ｎ２  １０ml/min
温度範囲:    室温〜３００℃
加熱速度：    １０℃/min
【００４７】
５．  結晶構造の分析
５．１  回折分析
結晶の製造：アゴメラチン臭化水素酸塩水和物の飽和メタノール溶液を自然に結晶化させ、試験に必要な結晶を選び出した。
【００４８】
大きさ０．１０×０．２０×０．４０mmの白色透明固体の結晶を回折分析に使用した。その結晶は、格子定数ａ＝７．５９４３（７）、ｂ＝２３．４０４６（１９）、ｃ＝９．６４３８（８）Å、β＝１６１３．９（２）°、Ｖ（体積）＝１４７６．２８（５）Å３、Ｚ（単位格子あたりの化学式単位）＝４を有する単斜晶系、空間群Ｐ２１／ｃに属する。
【００４９】
ＣｕＫα放出およびグラファイトモノクロメーター（momochromater）を備えるBruker SMART APEX-II回折計を使用して回折強度データを記録する（単一管の径：Φ＝０．５０mm；結晶とＣＣＤ検出器の間の距離：ｄ＝６０．３mm；管電圧：４０kV；管電流：３０mA；走査モード：Φ／ωモード；２１５４個の独立した反射点を記録し、２０７４個の点が観察可能であった（｜Ｆ｜２≧２σ｜Ｆ｜２））。
【００５０】
５．２  構造解析
直接法により結晶構造を決定した（Shelxs97）。合計２０個の非水素原子の位置をＥグラフから得た。構造パラメーターを精密化し、原子のカテゴリーを最小二乗法によって同定した。全ての水素原子の位置は、幾何計算およびＲ１＝０．０３０２、ｗＲ２＝０．０８６８（ｗ＝１／σ｜Ｆ｜２）、Ｓ＝１．０９２での差フーリエ法を用いて得た。化学式は、非対称単位中にＣ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏと決定された。結晶密度は、１．４０４g/cm3と計算された。
【００５１】
３Ｄ分子構造の投影図を図２に示し、単位格子充填の投影図を図３に示す。
【００５２】
６．  アゴメラチン臭化水素酸塩水和物の安定性試験
中国薬局方記載の安定性試験法をこの試験に用いた。
１）影響要因の試験（開放容器中で１０日間）：高温（６０℃）、強光下の光安定性（４５００lx）、多湿（２５℃で９２．５％ＲＨ）
２）加速試験（閉鎖容器中で６ヶ月間）：４０℃、湿度：７５％ＲＨ
３）長期試験（閉鎖容器中で９ヶ月間）：２５℃、湿度：６０％ＲＨ
結果を以下の表３に示す。
【００５３】
【表４】
0005634533.tif 000007
【００５４】
したがって、本発明のアゴメラチン臭化水素酸塩水和物は安定であって、そのことは、その製造に有利である。
【図１】
0005634533.tif 000009
【図２】
0005634533.tif 000010
【図３】
0005634533.tif 000011