(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化２】
0005509406.tif 000033
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
前記薬学的に受容可能な塩が、
【化３】
0005509406.tif 000034
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
次式：
【化４】
0005509406.tif 000035
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
次式：
【化５】
0005509406.tif 000036
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
単離および精製された形態である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
（ｉ）図５と一致する赤外スペクトル、
（ｉｉ）図２と一致するＸ線粉末回折パターン、および
（ｉｉｉ）図１４と一致するＤＳＣ走査、
のうちの少なくとも１つを特徴とする結晶質固体形態Ａの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
図５と一致する赤外スペクトルを特徴とする結晶質固体形態Ａの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
（ｉ）３５５９、３３８９、３３２４、１６９８、１６２３、１５６３、１５１０、１４４８、１４３１、１４０３、１３８３、１３０８、１２６９、１２０６、１１７４、１１２３、１０９１、１０７２、１０３０、９８７、９３９、９０９、８７１、８４２、７８７、７８０、７６９、７４７、７１８、７０１、６９０および６６７ｃｍ−１に吸収ピークを有する赤外スペクトル、
（ｉｉ）９．５および２５．５°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、および
（ｉｉｉ）２４６℃のＤＳＣ最大吸熱、
のうちの少なくとも１つを特徴とする、結晶質固体形態Ａの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
３５５９、３３８９、３３２４、１６９８、１６２３、１５６３、１５１０、１４４８、１４３１、１４０３、１３８３、１３０８、１２６９、１２０６、１１７４、１１２３、１０９１、１０７２、１０３０、９８７、９３９、９０９、８７１、８４２、７８７、７８０、７６９、７４７、７１８、７０１、６９０および６６７ｃｍ−１に吸収ピークを有する赤外スペクトルを特徴とする結晶質固体形態Ａの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
３３８９ｃｍ−１および１６９８ｃｍ−１にピークを有する赤外スペクトルを特徴とする結晶質固体形態Ａの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
９．５および２５．５°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質固体形態Ａの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
９．５および２５．５°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンならびに３３８９ｃｍ−１および１６９８ｃｍ−１から選択される少なくとも１つのピークを有する赤外スペクトルを特徴とする結晶質固体形態Ａの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
２４６℃のＤＳＣ最大吸熱を特徴とする結晶質固体形態Ａの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
（ｉ）図６と一致する赤外スペクトル、
（ｉｉ）図３と一致するＸ線粉末回折パターン、および
（ｉｉｉ）図１６と一致するＤＳＣ走査、
のうちの少なくとも１つを特徴とする結晶質固体形態Ｂの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
図６と一致する赤外スペクトルを特徴とする結晶質固体形態Ｂの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
（ｉ）３５８４、３３２７、３１８９、２９３５、２２５７、２０６７、１９７９、１９０３、１７０３、１６５４、１６３０、１５９０、１５５７、１５１２、１４４４、１４２９、１４０６、１３７５、１３１７、１３４６、１３１７、１２８８、１２７６、１２４３、１２１７、１１８２、１１３３、１１８２、１１３３、１０９３、１０７２、１０３３、９８７、９４３、９０７、８８３、８４５、８３１、８０５、７７６、７２７、６９４および６７４ｃｍ−１に吸収ピークを有する赤外スペクトル、
（ｉｉ）２０．３°２θおよび２５．１°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、および
（ｉｉｉ）２９３℃のＤＳＣ最大吸熱、
のうちの少なくとも１つを特徴とする結晶質固体形態Ｂの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
３５８４、３３２７、３１８９、２９３５、２２５７、２０６７、１９７９、１９０３、１７０３、１６５４、１６３０、１５９０、１５５７、１５１２、１４４４、１４２９、１４０６、１３７５、１３１７、１３４６、１３１７、１２８８、１２７６、１２４３、１２１７、１１８２、１１３３、１１８２、１１３３、１０９３、１０７２、１０３３、９８７、９４３、９０７、８８３、８４５、８３１、８０５、７７６、７２７、６９４および６７４ｃｍ−１に吸収ピークを有する赤外スペクトルを特徴とする結晶質固体形態Ｂの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
３３２７ｃｍ−１および１６３０ｃｍ−１にピークを有する赤外スペクトルを特徴とする結晶質固体形態Ｂの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
２０．３°２θおよび２５．１°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質固体形態Ｂの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
２０．３°２θおよび２５．１°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンならびに３３２７ｃｍ−１および１６３０ｃｍ−１から選択される少なくとも１つのピークを有する赤外スペクトルを特徴とする結晶質固体形態Ｂの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
２９３℃のＤＳＣ最大吸熱を特徴とする結晶質固体形態Ｂの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
（ｉ）図７と一致する赤外スペクトル、
（ｉｉ）図４と一致するＸ線粉末回折パターン、および
（ｉｉｉ）図１８と一致するＤＳＣ走査、
のうちの少なくとも１つを提供する非晶質形態を有する請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
３５６０、１７１１、１６３２、１５５６、１５１２、１４４５、１４０７、１３７５、１３０９、１２８０、１２２７、１１３３、１０９２、１０３２、９８７、９０５、７８１、７７０および６９１ｃｍ−１に吸収ピークを有する赤外スペクトルを特徴とする非晶質形態を有する請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
図４と一致するＸ線粉末回折パターンを提供する非晶質形態を有する請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
１５〜３０°２θの間のブロードなピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする非晶質形態を有する請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
（ｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノール、メタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中で結晶化させ、結晶がいくらかの溶媒を含むように乾燥させる工程、および
（ｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノール、メタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中で加熱し、５０℃から−１０℃の温度で結晶化させ、結晶が少なくとも０．０５％の溶媒を含むまで乾燥させる工程、
のうちの少なくとも１つにより得られる結晶質固体形態Ａの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
（ｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノールおよび水の組み合わせ溶媒中で加熱し、５０℃から−１０℃の温度で結晶化させ、結晶が０．０５％未満の溶媒を含むまで乾燥させる工程、および
（ｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノールおよび水の組み合わせ溶媒から結晶化させ、結晶が０．０５％未満の溶媒を含むように乾燥させる工程、
のうちの少なくとも１つにより得られる結晶質固体形態Ｂの請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２８】
（ｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中で加熱し、５０℃から−１０℃の温度で結晶化させる工程、
（ｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒から結晶化させる工程、および
（ｉｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を、高湿度で加熱する工程、のうちの少なくとも１つにより得られる非晶質形態を有する請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２９】
単離および精製された形態である、請求項６または１４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
単離および精製された形態である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
前記組成物中の前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が少なくとも１つの固体形態にある、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記固体形態が、形態Ａ、形態Ｂ、および非晶質形態からなる群から選択される、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
治療有効量中に、形態Ａ、形態Ｂ、および非晶質形態のうちの少なくとも１つが存在する、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、固体経口組成物、錠剤、カプセル、および吸入用乾燥粉末からなる群から選択される、請求項３３〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
固体経口組成物が、錠剤またはカプセルである、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記治療有効量が、哺乳動物における血小板凝集を阻害するのに効果的な量である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記血小板凝集が、血小板ＡＤＰ依存性凝集である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、血小板ＡＤＰレセプターへの［３Ｈ］２−Ｍｅｓ−ＡＤＰ結合の有効なインヒビターである、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、固体経口組成物である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、錠剤またはカプセルである、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、吸入用エアゾールまたは乾燥粉末である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、およびさらなる治療薬剤を含む、薬学的組成物。
【請求項４５】
前記さらなる治療薬剤が、血栓症、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症および血栓性血小板減少性紫斑病、血管形成、頚動脈内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、人工血管手術、ステント設置ならびに血管内デバイスの挿入、人工器官の結果もたらされる侵襲的処置に続く血栓性および再狭窄合併症、ならびに遺伝的体質または癌に関連する凝固亢進状態から選択される病状または疾患を処置するために有用である、請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
結晶質固体形態Ａの［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を製造する方法であって、
（ｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノール、メタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒から結晶化させ、結晶がいくらかの溶媒を含むように乾燥させる工程、および
（ｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノール、メタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中で加熱し、５０℃から−１０℃の温度で結晶化させ、結晶が少なくとも０．０５％の溶媒を含むまで乾燥させる工程、
のうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項４７】
結晶質固体形態Ｂの［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を製造する方法であって、
（ｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノールおよび水の組み合わせ溶媒中で加熱し、５０℃から−１０℃の温度で結晶化させ、結晶が０．０５％未満の溶媒を含むまで乾燥させる工程、および
（ｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノールおよび水の組み合わせ溶媒から結晶化させ、結晶が０．０５％未満の溶媒を含むように乾燥させる工程、
のうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項４８】
非晶質形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を製造する方法であって、
（ｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中で加熱し、５０℃から−１０℃の温度で結晶化させる工程、
（ｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒から結晶化させる工程、および
（ｉｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を、高湿度で加熱する工程、
のうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項４９】
哺乳動物における血栓症および血栓症関連病態を予防または処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項５０】
哺乳動物において少なくとも部分的にＡＤＰ誘発性血小板凝集により媒介された病態または疾患を予防または処置する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項５１】
前記哺乳動物が、心血管疾患に罹患しやすいか、または心血管疾患をわずらっている、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
前記心血管疾患が、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症および血栓性血小板減少性紫斑病、血管形成、頚動脈内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、人工血管手術、ステント、インステント血栓症、ならびに血管内デバイスおよび人工器官の挿入の結果もたらされる侵襲的処置に続く血栓性および再狭窄合併症、ならびに遺伝的体質または癌に関連する凝固亢進状態からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、経口的、非経口的または局所的に使用される、請求項４９に記載の使用。
【請求項５４】
前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、第２の治療薬剤と組み合わせて使用される、請求項４９に記載の使用。
【請求項５５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記第２の治療薬剤が、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症および血栓性血小板減少性紫斑病、血管形成、頚動脈内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、人工血管手術、ステント設置および血管内デバイス、人工器官の挿入の結果もたらされる侵襲的処置に続く血栓性および再狭窄合併症、ならびに遺伝的体質または癌に関連する凝固亢進状態からなる群から選択される病態または疾患の処置に有用である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５７】
前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、抗血小板化合物、凝固防止剤、フィブリン溶解剤、抗炎症性化合物、コレステロール降下剤、プロトンポンプインヒビター、血圧降下剤、セロトニンブロッカー、およびニトレート（すなわち、ニトログリセリン）からなる群から選択される第２の治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項５４に記載の使用。
【請求項５８】
前記第２の治療薬剤が、ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼＩＩＩインヒビターおよびトロンボキサンＡ２レセプターアンタゴニストからなる群から選択された抗血小板化合物である、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記第２の治療薬剤が、トロンビンインヒビター、クマジン、ヘパリン、およびｆＸａインヒビターからなる群から選択される抗凝固剤である、請求項５７に記載の使用。
【請求項６０】
前記第２の治療薬剤が、非ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターおよびリウマチ様関節炎剤からなる群から選択される抗炎症性化合物である、請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
二次虚血性事象の発生を予防するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項６２】
前記虚血性事象が、心筋梗塞、安定または不安定狭心症、経皮的冠状動脈形成術後の再閉塞、および／またはステント設置、再狭窄、末梢血管バルーン血管形成および／またはステント設置、血栓性卒中、一過性脳虚血発作、可逆性虚血神経欠損および間欠性跛行からなる群から選択される、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
前記虚血性事象が、血管形成術および／またはステントを含む経皮的冠状動脈形成術（ＰＣＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定狭心症（ＵＳＡ）、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳卒中、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、冠状動脈バイパス手術、頚動脈内膜切除からなる群から選択される、請求項６１に記載の使用。
【請求項６４】
薬学的組成物の調製方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと混合する工程を含む、方法。
【請求項６５】
式ＸＶＩＩＩ：
【化６】
0005509406.tif 000037
の化合物、およびその全ての薬学的に受容可能な塩を調製するプロセスであって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
Ｒ１は、−ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ２はクロロであり；
Ｘ１はＦであり、
該プロセスは、
（ａ）
【化７】
0005509406.tif 000038
のように、式ＸＩの化合物のアミノ基を式ＸＩＩの化合物で、塩基性アシル化条件下で、適切な溶媒の存在下でアシル化して、式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程であって、Ｌ１は脱離基である、工程；
（ｂ）
【化８】
0005509406.tif 000039
のように、式ＸＩＩＩの化合物をアミン含有化合物ＸＩＶと、塩基性触媒および溶媒の存在下で適切な温度で反応させて、式ＸＶの環化キナゾリン誘導体を生成する工程であって、Ｑは保護基である、工程；
（ｃ）
【化９】
0005509406.tif 000040
のように、式ＸＶの化合物を式Ｒ１Ｈの化合物と反応させることにより、脱離基Ｌ１をＲ１で置き換えて、式ＸＶＩの化合物を生成する工程；
（ｄ）
【化１０】
0005509406.tif 000041
のように、式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物と反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成する工程；および
（ｅ）必要に応じて、
【化１１】
0005509406.tif 000042
のように、式ＸＶＩＩＩの化合物の塩、溶媒和物または水和物を生成する工程であって、ＭはＮａまたはＫである、工程、
を包含する、プロセス。
【請求項６６】
工程（ｂ）における前記アミン化合物が４−ニトロアニリンである、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
前記保護基Ｑがｔ−ＢＯＣである、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６８】
工程（ｅ）が水酸化カリウムを用いて実施される、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６９】
工程（ｃ）が溶媒としてＤＭＳＯをさらに含む、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項７０】
工程（ｃ）が１００℃〜１１５℃の温度で実施される、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項７１】
工程（ｄ）が６５℃〜７０℃の温度で実施される、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項７２】
式ＸＶＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
【化１９】
0005509406.tif 000043
のように、式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物と反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成する工程を包含し、
Ｒ１は、−ＮＨＣＨ３であり、
Ｘ１はＦであり、
Ｒ２は、クロロである、
プロセス。
【請求項７３】
式ＸＩＸを有する化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
【化２０】
0005509406.tif 000044
のように、式ＸＶＩＩＩの化合物の塩または水和物を生成する工程を包含し、
Ｒ１は、−ＮＨＣＨ３であり；
Ｘ１はＦであり；
Ｒ２はクロロであり；そして
ＭはＮａおよびＫからなる群から選択される、
プロセス。
【請求項７４】
式ＸＸＶＩＩＩ
【化２１】
0005509406.tif 000045
の化合物を調製するためのプロセスであって、
Ｒ１は、−ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ２はクロロであり；
Ｘ１は、Ｆである、
請求項６５〜７３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７５】
脱離基Ｌ１がハロゲン、アルキルスルホネート、ハロアルキルスルホネートおよびアリールスルホネートからなる群より選択される、請求項６５〜７１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７６】
哺乳動物における血栓症および血栓症関連病態を予防または処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項７７】
哺乳動物において少なくとも部分的にＡＤＰ誘発性血小板凝集により媒介された病態または疾患を予防または処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項７８】
前記哺乳動物が、心血管疾患に罹患しやすいか、または心血管疾患をわずらっている、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
前記心血管疾患が、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症および血栓性血小板減少性紫斑病、血管形成、頚動脈内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、人工血管手術、ステント、インステント血栓症、ならびに血管内デバイスおよび人工器官の挿入の結果もたらされる侵襲的処置に続く血栓性および再狭窄合併症、ならびに遺伝的体質または癌に関連する凝固亢進状態からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８０】
前記組成物が、経口的、非経口的または局所的に投与されることを特徴とする、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８１】
前記組成物が、第２の治療薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記第２の治療薬剤が、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症および血栓性血小板減少性紫斑病、血管形成、頚動脈内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、人工血管手術、ステント設置および血管内デバイス、人工器官の挿入の結果もたらされる侵襲的処置に続く血栓性および再狭窄合併症、ならびに遺伝的体質または癌に関連する凝固亢進状態からなる群から選択される病態または疾患の処置に有用である、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８４】
前記第２の治療薬剤が、抗血小板化合物、凝固防止剤、フィブリン溶解剤、抗炎症性化合物、コレステロール降下剤、プロトンポンプインヒビター、血圧降下剤、セロトニンブロッカー、およびニトレート（すなわち、ニトログリセリン）からなる群から選択される、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８５】
前記第２の治療薬剤が、ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼＩＩＩインヒビターおよびトロンボキサンＡ２レセプターアンタゴニストからなる群から選択された抗血小板化合物である、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８６】
前記第２の治療薬剤が、トロンビンインヒビター、クマジン、ヘパリン、およびｆＸａインヒビターからなる群から選択される抗凝固剤である、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８７】
前記第２の治療薬剤が、非ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターおよびリウマチ様関節炎剤からなる群から選択される抗炎症性化合物である、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８８】
二次虚血性事象の発生を予防するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含み、一次虚血性事象をわずらったことのある患者に、薬学的に受容可能なキャリアと共に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項８９】
前記一次および／または二次虚血性事象が、心筋梗塞、安定または不安定狭心症、経皮的冠状動脈形成術後の再閉塞、および／またはステント設置、再狭窄、末梢血管バルーン血管形成および／またはステント設置、血栓性卒中、一過性脳虚血発作、可逆性虚血神経欠損および間欠性跛行からなる群から選択される、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９０】
前記一次および／または二次虚血性事象が、血管形成術および／またはステントを含む経皮的冠状動脈形成術（ＰＣＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定狭心症（ＵＳＡ）、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳卒中、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、冠状動脈バイパス手術、頚動脈内膜切除からなる群から選択される、請求項８８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００５年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６０／７３３，６５０号の利益を主張する。米国仮特許出願第６０／７３３，６５０号の内容は、参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
血栓合併症は、工業化された世界における主要な死因である。これらの合併症の例としては、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固および血栓性血球減少性紫斑病が含まれる。血栓性および再狭窄合併症も、侵襲的処置、例えば、血管形成、頚動脈内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術、人工血管手術、ステント設置および血管内デバイスおよびプロテーゼの挿入、ならびに遺伝子的疾病素質または癌に関連する凝固亢進状態に続いて生じる。これらの事象において血小板凝集物が重要な役割を果たすと一般的に考えられている。血小板は、通常、血管系内を自由に循環し、活性化され、凝集して、破裂したアテローム性動脈硬化病巣または血管形成のような侵襲的処置により引き起こされる血流の乱れにより血栓を形成し、血管閉塞をもたらす。血小板活性化は、種々の作用因子、例えば、曝露されたコラーゲンのような内皮下マトリックス分子により、または凝固カスケード中で形成されるトロンビンにより開始され得る。
【０００３】
血小板活性化および凝集の重要な媒介物質がＡＤＰ（アデノシン５’−二リン酸）であり、これは、コラーゲンおよびトロンビンのような種々の作用因子による活性化の際に血管系内の血小板から、ならびに損傷した血液細胞、内皮または組織から放出される。ＡＤＰによる活性化は、より多くの血小板の漸増および既存の血小板凝集物の安定化をもたらす。凝集を媒介する血小板ＡＤＰレセプターは、ＡＤＰおよびその誘導体のうちのいくつかにより活性化され、ＡＴＰ（アデノシン５’−三リン酸）およびその誘導体のうちのいくつかにより拮抗される（Ｍｉｌｌｓ，Ｄ．Ｃ．Ｂ．（１９９６）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．７６：８３５〜８５６）。従って、血小板ＡＤＰレセプターは、プリンおよび／またはピリミジンヌクレオチドにより活性化されるＰ２レセプターのファミリーのメンバーである（Ｋｉｎｇ，Ｂ．Ｆ．，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ−Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ａ．＆  Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：５０６〜５１４）。
【０００４】
選択的アンタゴニストを用いた最近の薬理学的データは、ＡＤＰ依存性血小板凝集が、少なくとも２つのＡＤＰレセプターの活性化を必要とすることを示唆している（Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．（１９９８），Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：３９１〜３９４；Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．＆  Ｄａｎｉｅｌ，Ｊ．Ｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３６：５１３〜５２３；Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１〜１１７）。１つのレセプターは、クローン化Ｐ２Ｙ１レセプターと同一であると思われ、ホスホリパーゼＣ活性化および細胞内カルシウム移動を媒介し、血小板の形状変化に必要とされる。凝集に重要な第二の血小板ＡＤＰレセプターは、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する。このレセプターは、その薬理学的特性およびシグナル伝達特性に基づき、暫定的にＰ２ＹＡＤＰと呼ばれてきた（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）ＴＩＰＳ  １８：７９〜８２）、Ｐ２ＴＡＣ（Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：２９１〜３９４）またはＰ２Ｙｃｙｃ（Ｈｅｃｈｌｅｒ，Ｂ．ら（１９９８）Ｂｌｏｏｄ  ９２，１５２〜１５９）。より最近になって、このレセプターの分子クローニングにより（Ｈｏｌｌｏｐｅｔｅｒ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４０９：２０２〜２０７）、このレセプターは、Ｇタンパク質共役型ファミリーの新たなメンバーであり、チエノピリジン系薬であるチクロピジンおよびクロピドグレルの標的であることが明らかになった。このレセプターに与えられた用語は、Ｐ２Ｙ１２である。
【０００５】
抗血栓活性を有し、直接的または間接的に作用する、ＡＤＰ依存性血小板凝集の種々の合成インヒビターが報告されている。経口的に活性な抗血栓性のチエノピリジン系チクロピジンおよびクロピドグレルは、ＡＤＰ誘発性血小板凝集、放射能標識されたＡＤＰレセプターアゴニスト２−メチルチオアデノシン５’−二リン酸の血小板への結合、および間接的に、おそらくは不安定で不可逆的に作用する代謝産物の形成を介して、他のＡＤＰ依存性事象を阻害する（Ｑｕｉｎｎ，Ｍ．Ｊ．＆  Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｄ．Ｊ．（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００：１６６７〜１６６７）。内因性のアンタゴニストＡＴＰ（例えば、ＡＲ−Ｃ（以前はＦＲＬまたはＡＲＬ）６７０８５ＭＸおよびＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ）の一部のプリン誘導体は、ＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害し、動物血栓症モデルにおいて有効な選択的血小板ＡＤＰレセプターアンタゴニストである（非特許文献１；非特許文献２）。新規のトリアゾロ[４，５−ｄ]ピリミジン化合物が、Ｐ２Ｔ−アンタゴニストとして開示されている（特許文献１）。血小板ＡＤＰレセプターインヒビターとしての三環化合物も、特許文献２に開示されている。これらの抗血栓化合物の標的は、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する血小板ＡＤＰレセプターであるＰ２Ｙ１２と思われる。
【０００６】
これらの化合物にもかかわらず、より有効な血小板ＡＤＰレセプターインヒビターに対する要望が存在する。とりわけ、心血管疾患、特に血栓症に関連する心血管疾患の予防および／または処置的に有効な抗血栓活性を有する血小板ＡＤＰレセプターインヒビターに対する要望がある。
【０００７】
加えて、有効な薬剤にとって生物活性が必要不可欠であると同時に、化合物は大規模製造が可能でなければならず、化合物の物理的特性は、処方された有効成分の有効性およびコストに著しく影響を与え得る。酸性および塩基性化合物の塩は、親化合物の物理的特性を変更または改善し得る。しかしながら、これらの塩形成剤は、製薬化学者により実験的に特定されなければならない。なぜならば、剤形中の親化合物の挙動に対する塩種の影響を予測する信頼できる方法が皆無だからである。選択プロセスを潜在的に単純化し得る効果的なスクリーニング技法は、残念ながら存在しない（Ｇ．Ｗ．Ｒａｄｅｂａｕｇｈ  ａｎｄ  Ｌ．Ｊ．Ｒａｖｉｎ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏ．Ｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒａｍａｃｙ；Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  Ｅｄ．；Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９５；ｐｐ  １４５６〜１４５７）。
【０００８】
塩の非晶質および種々の結晶質固体／多形形態が、薬学的に有用な化合物の間で頻繁に遭遇される。多形は、２つ以上の別個の結晶種として結晶化する任意の元素または化合物の能力でもある。溶解性、融点／吸熱極大、密度、硬度、結晶形および安定性を含む物理的特性は、同じ化学的化合物の種々の形態について全く異なり得る。
【０００９】
結晶質固体および非晶質形態は、散乱手法、例えば、Ｘ線回折粉末パターン、分光方法、例えば、赤外、固体１３Ｃおよび１９Ｆ核磁気共鳴分光法、および熱的手法、例えば、示差走査熱量測定または示差熱分析により特徴付けることができる。化合物の異なるバッチのＸ線粉末回折パターンにおけるピークの強度は若干変わり得るが、ピークおよびピーク位置は、特定の結晶質固体または非晶質形態について特徴的である。加えて、赤外、ラマンおよび熱的方法は、結晶質または固体非晶質形態を分析し、特徴付けるために用いられてきた。固体および非晶質形態は、技術的に知られている手順に従って決定されるＸ線粉末回折パターンからのデータにより特徴付けられ得る（Ｊ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５  ６４：１２６９〜１２８８，ａｎｄ  Ｊ．Ｈａｌｅｂｌａｉｎ  ａｎｄ  Ｗ．ＭｃＣｒｏｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６９  ５８：９１１〜９２９参照）。化合物の種々のバッチのＸ線粉末回折パターンにおけるピークの強度は若干変わり得るが、ピークおよびピーク位置は、特定の結晶質固体形態について特徴的である。
【００１０】
解決されなければならない問題は、（ｉ）製造プロセス中の十分な科学的安定性を有し、（ｉｉ）効率的に調製、精製および回収され、（ｉｉ）薬学的に受容可能な溶媒中での受容可能な溶解性を提供し、（ｉｉｉ）化合物の分解または物理的および化学的特性の変化を無視して操作（例えば、流動性および粒径）および処方が容易にでき、（ｉｖ）処方中での受容可能な化学的安定性を示す、適切な塩および形態を特定することである。加えて、活性成分を高モル百分率で含有する塩および形態が非常に望ましい。なぜならば、それらの塩および形態は、治療有効用量を製造するために処方および投与されなければならない物質の量を最小限にするからである。これらのしばしば矛盾する要件は、適切な塩の特定を、薬剤開発が本腰を入れて進行できる前に熟練した薬学科学者により解決されなければならない困難かつ重要な問題にする。
【００１１】
従って、本発明のこれらの化合物の化合物および塩ならびに非晶質および結晶質固体形態、そして本発明の化合物の化合物、塩および結晶質固体形態を製造するための効率的なプロセスに対する要望がある。化合物が血栓症の日常的処置のために実効的になる前に、上記の困難および不備に対する解決策が必要とされる。
【００１２】
ポリアリール化合物は一般に、高度に結晶質であり、水溶性に乏しくかつ疎水性であり、薬学的処方の調製における困難および生物学的利用能と関連する問題という結果になる。従って、本発明の化合物の他の形態を発見し、その特性を調べるために努力が傾注された。本発明の化合物の塩の結晶質固体形態が発見された。本発明は、より良好な悪影響プロファイルを提示する一方で、多形ならびに血栓症を処置および予防するための方法を提供することにより、上記の要求を満たす。
【特許文献１】国際公開第９９／０５１４４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／３６４２５号パンフレット
【非特許文献１】Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ  ｅｔ．ａｌ．（１９９５）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６，１７９
【非特許文献２】Ｉｎｇａｌｌ，Ａ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，２１３〜２３０２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化６】
0005509406.tif 000002
を有する化合物を提供し、
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−１０−アルキルおよびＣ１−６−アルキルアミノからなる群から選択され、
Ｘは、ＦおよびＩからなる群から選択される。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての薬学的に受容可能な誘導体もカバーする。
【００１６】
別の局面において、本発明は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素のカリウムおよびナトリウム塩の結晶質固体および非晶質形態を提供する。
【００１７】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓症および血栓症関連条件を予防または処置するための薬学的組成物を提供する。組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物または薬学的に受容可能なその塩および薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含有する。本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なその塩を投与することにより、哺乳動物における血栓症および血栓症関連病態を予防または処置するための方法を提供する。
【００１８】
さらに別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの結晶質固体および非晶質形態ならびに哺乳動物における血栓症および血栓症関連病態を予防または処置するための薬学的組成物を調製するための方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、スルホニル尿素化合物およびそれらの誘導体ならびにそれらの結晶質固体および非晶質形態、そしてそれらの調製を含む。［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素のカリウム塩は、優れた結晶性、安定性および純度を有する。本発明の化合物は、哺乳動物における望ましくない血栓症および血栓症関連病害の処置および予防に有用である。
【００２０】
Ｉ．  定義
本発明に従い、および本明細書中で用いられるように、以下の用語は、別に明示的に述べられていない限り、以下の意味によって定義される。
【００２１】
本明細書中で用いられる文言「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」実体は、その実体のうちの１つ以上を意味し、例えば、１つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を意味する。従って、用語「１つの（ａ）」（または、「１つの（ａｎ）」）、「１つ以上の（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」、および「少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」は、本明細書中で区別なく用いられ得る。
【００２２】
本明細書中で用いられるような文言「約（ａｂｏｕｔ）」は、異なる計測器、試料、および試料調製の間で取られた測定において見られるかもしれない変動を意味する。そのような変動としては、例えば、熱測定についての束一性が含まれ得る。結晶質固体形態についての異なるＸ線回折計および試料調製の間の典型的な変動は、０．２°θのオーダーである。ラマンおよびＩＲ分光計について典型的な変動は、分光計の解像度の２倍のオーダーである。用いられた分光計の解像度は、約２ｃｍ−１であった。
【００２３】
本明細書中で用いられるような用語「溶媒和物（溶媒和物）」は、本発明に従って調製された場合に約０．３％より大きい量で、非共有結合性の分子間力により結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００２４】
本明細書中で用いられるような用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有結合性の分子間力により結合された化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。水和物は、１つ以上の水分子と、その中で水がＨ２Ｏとしてのその分子状態を保持する１つ以上の物質との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成することができる。
【００２５】
本明細書中で用いられるような用語「「無水の（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）」は、本発明に従って調製された場合に、約３重量％未満の水または溶媒を含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００２６】
本明細書中で用いられるような用語「乾燥（ｄｒｙｉｎｇ）」は、特に明記してあるものを除いて、大気圧または減圧下において、含有される溶媒および／または水のレベルが受容可能なレベルに到達するまで加熱してまたは加熱しないで行うことができる、溶媒および／または水を本発明の化合物から除去する方法を意味する。
【００２７】
本明細書中で用いられるような用語「多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、１つの化合物が異なる結晶充填配置で結晶できる結晶構造を意味し、すべての充填配置は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点／吸熱極大、密度硬度、結晶形、光学的および電気的特性、安定性ならびに可溶性を有する。再結晶溶媒、結晶速度、保存温度、およびその他の因子により、１つの結晶形態が支配的になり得る。
【００２８】
本明細書中で用いられるような用語「固体形態（ｓｏｌｉｄ  ｆｏｒｍ）」は、化合物が異なる充填配置で結晶できる結晶構造を意味する。固体形態は、本発明においてそれらの用語が用いられているような多形、水和物、および溶媒和物を含む。異なる多形を含む、同じ組成の異なる固体形態は、異なるＸ線粉末回折パターンならびに赤外、ラマン、および固体ＮＭＲを含む異なるスペクトルを呈する。それらの光学的、電気的、安定性、および可溶性特性も異なり得る。
【００２９】
本明細書中で用いられるような用語「特徴付ける（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ）」は、１つの化合物の１つの固体形態を１つの化合物の他の固体形態と区別するために、Ｘ線粉末回折、赤外分光法、ラマン分光法、および／または固体ＮＭＲのような分析測定値からデータを選択することを意味する。
【００３０】
用語「哺乳動物（ｍａｍｍａｌ）」は、ヒト、家庭動物（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（ウシ、ウマ、またはブタ）、サル、ウサギ、マウス、および実験動物を制限なく含む。
【００３１】
用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、指定された数の炭素原子を有する、またはもし数が指定されていなければ、最高約１２個の炭素原子の数を有する、直鎖、分岐鎖または環状基を含む飽和脂肪基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。
【００３２】
用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」「アルキルアミノ（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」および「アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ）」（またはチオアルコキシ（ｔｈｉｏａｌｋｘｙ）は、それらの通常の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りに結合されたアルキル基を指す。簡潔にするため、用語Ｃ１−６アルキルアミノは、メチル、エチル、２−メチルプロピル、シクロブチルおよびシクロプロピルメチルのような直鎖、分岐または環状アルキル基あるいはそれらの組み合わせを含むものとされる。
【００３３】
本明細書中で用いられるような用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」または「Ｃ１−６アルキルアミノ」は、分子の残りに結合されたアミノ部分を指し、上記で定義されるように、窒素は１つないし２つのＣ１−６アルキル置換基によって置換されている。
【００３４】
用語「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は、それら単独でまたは別の置換基の一部として、特に指定されていなければ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものとされる。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むものとされる。
【００３５】
「薬学的に受容可能な誘導体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」」は、本明細書中で説明される化合物上で見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物塩を含むものとされる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性型を十分な量の所望の塩基と、ストレートか適切な不活性溶媒中で接触されることにより得ることができる。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の無機塩基から誘導されたものが含まれる。カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に受容可能な無機非毒性塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の、第一、第二、および第三アミン、天然に産出する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性型を十分な量の所望の酸と、ストレートか適切な不活性溶媒中で接触されることにより得ることができる。薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、沃化水素酸、または亜リン酸等の無機酸から誘導された塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸から誘導された塩が含まれる。また、アルギネート等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれ（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，ｅｄ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５）参照）。本発明のいくつかの特定の化合物は、それらの化合物を塩基付加塩か酸付加塩のいずれか一方に変換させる塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。
【００３６】
これらの化合物の中性型は、その塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生することができる。この化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度のような特定の物性において種々の塩形態と異なるが、その他の点では、これらの塩は、本発明の目的の化合物の親形態と同等である。
【００３７】
塩形態に加え、用語「薬学的に受容可能な誘導体」は、プロドラッグ形態である化合物を含むものとされる。本明細書中で説明される化合物の「プロドラッグ（プロドラッグ）」は、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、生体外環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に転換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチ貯蔵所（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）中に置かれる場合、本発明の化合物にゆっくりと転換され得る（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，ｅｄ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５）参照）。
【００３８】
「薬学的に受容可能なエステル（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｓｔｅｒｓ）」は、エステル結合の加水分解時に、カルボン酸またはアルコールの生物学的有効性および特性を保持し、生物学的または他の点で不適切ではないエステルを指す。プロドラッグとしての薬学的に受容可能なエステルの説明については、上記のＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．を参照されたい。これらのエステルは典型的には、対応するカルボン酸およびアルコールから形成される。一般に、エステル形成は、従来の合成技法を介して遂行できる。（例えば、Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ．  Ｅｄ．，ｐ．１１５７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５）およびそこに引用されている参考文献、ならびにＭａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（１９８０）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ参照）。エステルのアルコール成分は一般に、（ｉ）１つ以上の二重結合を含むことができまたはできず、分岐した炭素を含むことができまたはできないＣ２−Ｃ１２脂肪族アルコール、または（ｉｉ）Ｃ７−Ｃ１２芳香族もしくは複素環式芳香族アルコールを含む。本発明は、どちらも本明細書中で記載されるエステルであり、同時にそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩である組成物の使用も企図している。
【００３９】
「薬学的に受容可能なアミド（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ａｍｉｄｅ）」は、アミド結合の加水分解時に、カルボン酸またはアミンの生物学的有効性および特性を保持し、生物学的または他の点で不適切ではないそれらのアミドを指す。プロドラッグとしての薬学的に受容可能なアミドの説明については、上記のＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．を参照されたい。これらのアミドは典型的には、対応するカルボン酸およびアミンから形成される。一般に、アミド形成は、従来の合成技法を介して遂行できる。例えば、Ｍａｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ．  Ｅｄ．，ｐ．１１５２（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５）、およびＭａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）参照。本発明は、どちらも本明細書中で記載されるアミドであり、同時にそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩である組成物の使用も企図している。
【００４０】
用語「薬学的に受容可能な誘導体」も、水和形態を含む、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得る本発明の化合物を含むものとされる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非結晶形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明により企図される使用について等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００４１】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、幾何異性体および個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４２】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において人為的な比率の原子同位元素を含み得る。例えば、これらの化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で放射能標識され得る。本発明の化合物のすべての同位元素変種は、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４３】
本明細書中の目的のための「生物学的特性（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ」」は、インビトロアッセイによりしばしば示される本発明の化合物により直接的または間接的に実行されるインビボエフェクターまたは抗原機能もしくは活性を意味する。エフェクター機能としては、レセプターまたはリガンド結合、任意の酵素活性または酵素調整活性、任意のキャリア結合活性、任意のホルモン活性、細胞外マトリックスまたは細胞表面分子への細胞接着の促進または抑制における任意の活性、あるいは任意の構造的役割が含まれる。抗原機能としては、エピトープまたは抗原性部位の所用が含まれ、エピトープまたは抗原性部位は、それに対抗して生成された抗体と反応することができる。
【００４４】
本明細書中で用いられているように、用語「予防（ｐｒｅｖｅｔｉｎｇ）」は、それを必要としている患者の予防的処置を指す。予防的処置は、病気になる恐れのある被験体に適切な用量の治療薬剤を提供し、それにより病気の発生を実質的に回避することによって達成され得る。
【００４５】
本明細書中で用いられているように、用語「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、病気にかかっている被験体に適切な用量の治療薬剤を提供することを指す。
【００４６】
本明細書中で用いられているように、用語「治療有効量（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、病気にかかっている被験体の処置に影響を及ぼすのに十分な治療薬剤の量を指す。
【００４７】
本明細書中で用いられているように、用語「病状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、本発明の化合物、組成物および方法がそれに対して用いられる疾患状態を指す。
【００４８】
本明細書中で用いられているように、用語「ＡＤＰ−媒介性疾患または病状」等は、正常よりも小さいまたは大きいＡＤＰ活性により特徴付けられる疾患または病状を指す。ＡＤＰ−媒介性疾患または病状は、ＡＤＰの媒介が基となる疾患または病状に対するなんらかの効果という結果になるものである（例えば、ＡＤＰインヒビターまたはアンタゴニストは、少なくとも何人かの患者において患者健康状態のいくらかの改善という結果になる）。
【００４９】
本明細書中で用いられているように、用語「血液試料（ｂｌｏｏｄ  ｓａｍｐｌｅ）」は、被験体から採取された全血あるいは血漿または血清を含有する血液のいずれかの分画を指す。
【００５０】
本発明の化合物において、４つの異なる置換基に結合された炭素原子は不斉である。従って、これらの化合物は、ジアステレオ異性体、幾何異性体またはそれらの混合物として存在し得る。本明細書中で説明される合成は、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を出発物質または中間体として利用し得る。過ぎて、そのような合成の結果として生じるにジアステレオ異性体生成物は、クロマトグラフィまたは結晶化方法により、あるいは技術的に知られている他の方法により分離され得る。同様に、鏡像異性体生成物混合物は、同じ方法を用いて、または技術的に知られている他の方法により分離され得る。不斉炭素原子の各々は、本発明の化合物中に存在する場合、２つの配置（ＲまたはＳ）のうちの１つをとることができ、両方とも本発明の範囲内にある。
【００５１】
ＩＩ．  本発明の化合物実施形態
以下の式（Ｉ）の化合物は、本発明の１つの実施形態を表す：
【００５２】
【化７】
0005509406.tif 000003
Ｘは、ＦおよびＩからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から選択される。
【００５３】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての薬学的に受容可能な誘導体もカバーする。薬学的に受容可能な塩は、水素化カリウム、水酸化カリウム、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド等を含むがそれらに限定されない少なくとも１つの無機塩基または有機塩基を用いて調製できる。
【００５４】
上記の説明中に多くの好ましい実施形態がある。１群の好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−６アルキルアミノである。
【００５５】
好ましい実施形態の別の群において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルアミノである。好ましい実施形態のさらに別の群において、ＸはＦである。
【００５６】
式Ｉの化合物についての最も好ましい実施形態には多くの特定の化合物があり、図１および以下においても示してある。
【００５７】
本発明の１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物としては、次式を有する化合物が含まれる：
【００５８】
【化８】
0005509406.tif 000004
本発明の特に好ましい化合物の別の群は、次式を有する：
【００５９】
【化９】
0005509406.tif 000005
および／または
【００６０】
【化１０】
0005509406.tif 000006
ＩＩＩ．  本発明の化合物の調製
スキーム１は、式Ｉの特定の化合物を調製する方法を例示し、Ａｒはフェニレンであり、Ｒ１およびＸ１は、上記で説明されたものである。
【００６１】
【化１１】
0005509406.tif 000007
式Ｉの化合物は、２−ニトロ安息香酸メチルエステル化合物１を当業者に公知の手順により還元してアニリン２を得ることにより調製され得る。（公開特許出願ＵＳ２００２／０７７４８６も参照されたい）。例えば、ニトロ基還元の方法は、水素添加により実行できる。水素添加は、水素下および適切な溶媒中で、典型的にはアルコール中で室温において適切な触媒（例えば、１０％Ｐｄ／ＣまたはＰｔ（ｓ）／Ｃ）を用いて実行される。化合物２を、適切に置換されたアリールイソシアネートを用いて処理することにより（方法Ａ）、中間の尿素３ａがもたらされる。代わりに、尿素３ａは、適切な温度、好ましくは２０℃で、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびＭｅＣＮのような不活性溶媒中のトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下でトリホスゲンを用い、続いて置換アニリンを用いて化合物２を処理することにより（方法Ｂ）形成できる。方法Ａまたは方法Ｂにより調製された尿素３ａは、一般にさらに精製することなく、熱または塩基（Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはポリスチレン−ＮＭＭ（ＰＳ−ＮＭＭ））誘導閉環にかけてキナゾリンジオン４ａを提供することができる。化合物４ａのニトロ基は、当業者に公知の手順により還元して遊離アミノ基を生成することができる。例えば、還元の方法は、適切な溶媒、典型的にはアルコール中で適切な触媒（例えば、炭素上の１０％パラジウム）を用いた水素添加により実行できる。スルホニル尿素結合の形成は、還元生成物であるアニリン５ａを、ジクロロメタン中の置換チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートおよびテトラメチルグアニジンの予混合溶液で処理し、続いてＴＦＡを用いて室温で処置することにより達成でき、式Ｉのスルホニル尿素がもたらされる。代わりに、スルホニル尿素結合は、アニリン５ａおよび５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルエチルカルバメートを適切な溶媒中で反応させることによって形成することができ、溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンおよびＤＭＳＯが含まれるが、それらに限定されない。
【００６２】
スキーム２は、式Ｉの化合物を調製する別の方法を例示しており、ここで、Ｒ１は、例えば、アルキルアミノであり、Ｌ１は、ハロゲン、アルキルスルホネート、ハロアルキルスルホネートおよびアリールスルホネートである。
【００６３】
【化１２】
0005509406.tif 000008
尿素３ｂは、適切な温度、典型的には２０℃で、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＭｅＣＮのような不活性溶媒中のトリエチルアミンおよび／またはジイソプロピルエチルアミンの存在下でトリホスゲンまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを用いて処理し、続いて適切に保護されたアニリンを用いて化合物２を処理することにより（方法Ｂ）形成できる。尿素３ｂは、一般にさらに精製することなく、塩基誘導閉環にかけて中間のキナゾリンジオン４ｂを提供することができる。化合物４ｂの保護基は、用いられる保護基に適した標準技法を用いて除去され得る。例えば、ＢＯＣ保護基は、化合物４ｂをジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することによって除去され得る。化合物５ｂのＣ−７フルオロは次に、約１２０℃でＤＭＳＯ中のメチルアミンを用いた処理により移動され、アニリン６ａをもたらすことができる。目標のスルホニル尿素７ａの調製は、アニリン６ａを、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルエチルカルバメートで、ジメチルスルホキシド、ジオキサンおよび／またはアセトニトリルのような適切な溶媒中で加熱しつつ処理することにより達成され得る。
【００６４】
スキーム３は、式Ｉの化合物を調製する別の方法を例示し、ここで、Ｒ１は、例えば、アルキルアミノであり、Ｌ１は、ハロゲン、アルキルスルホネート、ハロアルキルスルホネートおよびアリールスルホネートであり、ＭはＫである。
【００６５】
【化１３】
0005509406.tif 000009
尿素３ａは、化合物２をｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを用いて、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＭｅＣＮのような不活性溶媒中で、適切な温度、一般に約２０℃で処理し、続いて適切に保護されたアニリンで処理することにより（方法Ｂ）調製され得る。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能な塩、例えば７ａを形成するためにさらに処理され得る。酸または塩基を用いた本発明の化合物の処理は、各々上記で定義される薬学的に受容可能な酸付加塩および薬学的に受容可能な塩基付加塩をそれぞれ形成し得る。本明細書中で定義されるものを含む、技術的に知られている様々な無機および有機の酸および塩基は、塩への変換をもたらすために用いられ得る。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、クロマトグラフィ法または再結晶法を含む、技術的に知られている代表的な単位および精製を用いて単離できる。
【００６７】
本発明の式（Ｉ）の化合物において、４つの異なった置換基が結合されているＲ１の炭素原子は不斉である。従って、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはそれらの混合物として存在し得る。鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、クロマトグラフィ法または結晶化法によって、あるいは技術的に知られている他の方法によって分離され得る。不斉炭素原子は、本発明の式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、２つの配置（ＲまたはＳ）のうちの１つをとることができ、両方とも本発明の範囲内にある。最終的な精製された生成物中の少量の対立する鏡像異性体またはジアステレオ異性体の存在は、そのような化合物の治療または診断の用途に影響しない。
【００６８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成するためにさらに処理され得る。酸または塩基を用いた本発明の化合物の処理は、各々上記で定義される薬学的に受容可能な酸付加塩および薬学的に受容可能な塩基付加塩をそれぞれ形成し得る。本明細書中で定義されるものを含む、技術的に知られている様々な無機および有機の酸および塩基は、塩への変換をもたらすために用いられ得る。
【００６９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な異性体、水和物、および溶媒和物も提供する。式（Ｉ）の化合物は、そのような異性体および互変異性体の薬学的に受容可能な塩、水和物、および溶媒和物を含む様々な異性体および互変異性体形態でも存在し得る。例えば、いくつかの化合物が本明細書中で、式（Ｉ）の化合物の分子あたり２つの水分子を有する二水和物として提供されるのに対し、本発明は、無水、一水和物、三水和物、セスキ水和物等である化合物も提供する。
【００７０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体も包含する。用語「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために生体内での、自発的か酵素による生体内変換を必要とする親薬剤分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する本発明の式（Ｉ）の化合物の変種または誘導体である。プロドラッグは、それらが生理学的条件下で加溶媒分解を受ける場合または酵素による分解を受ける場合に、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物になる。本発明のプロドラッグ化合物は、体内で活性薬剤を放出するために必要とされる生体内変化工程の数に応じて、シングル、ダブル、トリプル等と呼ばれることがあり、前駆物質型形態で存在する官能価の数を示す。プロドラッグ形態はしばしば、溶解性、組織親和性、または哺乳動物体内での遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９２））。技術的に通常知られているプロドラッグとしては、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応により調製されたエステル、または親酸化合物とアミンとの反応により調製されたアミド、あるいはアシル化された塩基誘導体を形成するように反応させられた塩基性基のような、当業者に周知な酸誘導体が含まれる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、生体活性を高めるために本明細書中で教示される他の特徴と組み合わせることができる。
【００７１】
ＩＶ．  本発明の結晶質固体および非晶質実施形態ならびにそれらの調製
本発明は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素の結晶質固体および／または非晶質形態ならびにそれらの調製のためのプロセスおよびこれらの形態を含む薬学的組成物を提供する。カリウム塩は以下の一般式を有し：
【００７２】
【化１４】
0005509406.tif 000010
さらに、ナトリウム塩は以下の一般式を有する：
【００７３】
【化１５】
0005509406.tif 000011
活性薬学的成分（ＡＰＩ）の製造のためのプロセスを開発する場合に、２つの因子、すなわち、化合物の不純物プロファイルおよび結晶形態学が大きい重要性を有する。当初の単位および結晶化作業からの結果は、９９．６％の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素のプロファイルを示した。好ましくは、ＡＰＩは、０．２％未満の不純物レベルを有し、最も熱力学的に安定な結晶質固体形態である。単離および結晶化作業は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素のカリウム塩の少なくとも２つの形態（形態ＡおよびＢと呼ばれる）および［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素のナトリウム塩の非晶質形態を示した。
【００７４】
本発明の固体形態は、Ｘ線粉末回折、ラマン分光法、ＩＲ分光法、および熱的方法を含むいくつかの技法のうちの１つ以上により説明され得る。さらに、そのような技術の組み合わせは、本発明を説明するために用いられ得る。例えば、１つ以上のラマンピークと組み合わされた１つ以上のＸ線粉末回折ピークは、本発明の１つ以上の固体形態を、他の固体形態と区別するように説明するために用い得る。
【００７５】
それによって形態が特徴付けられるが、固体形態を特徴付けるために回折パターンまたはスペクトル全体のみに依拠する必要はない。薬学分野の当業者は、回折パターンまたはスペクトルのサブセットが、ある固体形態を、特徴付けられている他の形態と区別するのであれば、そのサブセットが、ある固体形態を特徴付けるために用いられ得ることを理解する。従って、１つ以上のＸ線粉末回折ピークのみを用いてある固体形態を特徴付けることができる。同様に、１つ以上のＩＲピークのみまたはラマンピークのみを用いて、ある固体形態を特徴付けることができる。そのような特性決定は、特性ピークを決定するために形態間でＸ線、ラマンおよびＩＲデータを比較することによってなされる。
【００７６】
そのような特性決定において、他の技法からのデータを組み合わせてもよい。従って、１つの形態を特徴付けるために、Ｘ線粉末回折の１つ以上のピークおよび例えば、ラマンまたはＩＲデータに依拠してもよい。例えば、もし１つ以上のＸ線ピークが１つの形態を特徴付ければ、その形態を特徴付けるためにラマンまたはＩＲデータを考慮することもできるであろう。例えば、薬学的処方において、ラマンデータを考慮することが有用なことがある。
【００７７】
多形は、２つの種々の結晶化条件を用いることにより識別された。（１）結晶質形態Ａは、メタノールから粗製ウェットケーキを結晶化させ、粗製ウェットケーキを乾燥して溶媒を除去した後に単離され、（２）結晶質固体形態Ｂは、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏからの結晶化またはメタノールを用いての粉砕により形成された。
【００７８】
カリウム塩をメタノール中に縣濁させ、次に、清澄な溶液が観察されるまで加熱した。これに続いて冷却し、結果として生じる結晶質固体を単離し、減圧下で室温にて乾燥して、形態学的に別個の結晶質固体カリウム塩／形態Ａを得た。図１４および図２はそれぞれ、結晶質固体についてのＤＳＣトレースおよびＸ線粉末パターンを示す。［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩の形態Ａの示差走査熱分析により、２３８℃において溶媒和物の融解が定義された。大きな分解ピークが記録され、これは約３００℃の開始温度である。ＤＳＣトレースにおいて、約２４６℃における融解完了のシャープさが特徴的である。
【００７９】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて、約９．５および２５．５のピークは、パターンの主たる特徴である（Ｘ線粉末回折パターンの理論の議論については、“Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ”ｂｙ  Ｈ．Ｐ．Ｋｌｕｇ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７４）参照）。約９．５°２θおよび２５．５°２θのピークは、形態Ａを形態Ｂに対して特徴付ける。なぜならば、形態Ｂは、形態Ａの２つのピークの、Ｘ線粉末回折ピークのおおよその精度の２倍である、０．２°２θ以内にピークを持たないからである。任意のＸ線粉末回折ピークにおける典型的な変化は０．２°２θのオーダーなので、ある多形を特徴付けるためにピークを選択する場合、別の多形のピークからその値の少なくとも２倍（すなわち、０．４°２θ）であるピークが選択される。従って、特定の多形Ｘ線パターンにおいて、別の多形におけるピークから少なくとも０．４°θにあるピークは、その多形を特徴付けるために単独か別のピークと共に用いることができるピークであると見なされるのにふさわしい。表１および２は、形態ＡおよびＢの主ピークを識別する。そのリストから、約２５．５°２θにおけるピーク（表では、２５．４７８°２θとして示してある）が、小数第１位までとった場合、形態Ｂにおける任意のピークから０．２°２θ以上離れていることがわかる。従って、約２５．５°２θにおけるピークは、形態Ａを形態Ｂと区別するために用い得る。約９．５°２θのピーク（表１の９．５２２°２θ）は、図２の形態ＡのＸ線粉末回折パターンにおける最も強いピークであり、形態Ｂにおけるどのピークからも０．２°２θ以上離れている。従って、約９．５°２θおよび２５．５°２θにおける形態Ａピークは、形態Ｂに対して形態Ａを特徴付ける。このプロセスにおけるこの段階において単離された固体形態は、塩１分子に対し約２個の水分子を含有していた。
【００８０】
表１  カリウム塩形態ＡのＸＲＰＤピーク（°２θ）および図２ｂから表にされた％強度一覧データ
【００８１】
【表１】
0005509406.tif 000012
表２  カリウム塩形態ＢのＸＲＰＤピーク（°２θ）および図３ｂから表にされた％強度一覧データ
【００８２】
【表２】
0005509406.tif 000013
好ましい配向は、ＸＲＰＤパターンにおいて、ピーク強度に影響し得るが、ピーク位置には影響しない。カリウム塩の場合、好ましい配向は、より低い角度における領域に対し最大の効果を有する。好ましい配向は、この領域におけるいくつかのピークを減少させる（または増大させる）。晶癖は、固体形態を明確に区別せず、針状、ブレード状、プレート状、および不規則形状粒子を含む多様な晶癖が各形態について観察されている。
【００８３】
従って１つの実施形態において、本発明は、形態Ａおよび形態Ｂと呼ばれる新たな結晶質形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を提供する。
【００８４】
従って１つの実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態を含む、結晶質固体形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を提供し、これは、以下のうちの少なくとも１つを提供し、
（ｉ）図５と実質的に一致する赤外スペクトル、
（ｉｉ）図２と実質的に一致するＸ線粉末回折パターン、および
（ｉｉｉ）図１４と実質的に一致するＤＳＣ走査、
本明細書中では形態Ａと呼ばれる。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態を含む、結晶質固体形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を提供し、これは、以下のうちの少なくとも１つを提供し、
（ｉ）約３５５９、３３８９、３３２４、１６９８、１６２３、１５６３、１５１０、１４４８、１４３１、１４０３、１３８３、１３０８、１２６９、１２０６、１１７４、１１２３、１０９１、１０７２、１０３０、９８７、９３９、９０９、８７１、８４２、７８７、７８０、７６９、７４７、７１８、７０１、６９０および６６７ｃｍ−１に吸収ピークを有する赤外スペクトル、
（ｉｉ）約９．５および約２５．５°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、および
（ｉｉｉ）約２４６℃のＤＳＣ最大吸熱、
本明細書中では形態Ａと呼ばれる。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩の結晶質多形を提供し、これは、約３５５９、３３８９、３３２４、１６９８、１６２３、１５６３、１５１０、１４４８、１４３１、１４０３、１３８３、１３０８、１２６９、１２０６、１１７４、１１２３、１０９１、１０７２、１０３０、９８７、９３９、９０９、８７１、８４２、７８７、７８０、７６９、７４７、７１８、７０１、６９０および６６７ｃｍ−１に吸収ピークを有する赤外スペクトルを提供し、本明細書中では形態Ａと呼ばれる。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態を含む、結晶質固体形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を提供し、これは、約９．５および約２５．５°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを提供し、本明細書中では形態Ａと呼ばれる。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態を含む、結晶質固体形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を提供し、これは、約２４６℃のＤＳＣ最大吸熱を提供し、本明細書中では形態Ａと呼ばれる。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩の結晶質多形を提供し、これは、少なくとも１つ、ただし上記のピーク一覧よりも少ないピークを含むスペクトルを提供し、本明細書中では形態Ａと呼ばれる。
【００９０】
図１６および３はそれぞれ、別の結晶質固体についてのＤＳＣトレースおよびＸ線粉末パターンを示す。これらの結果は、残留水が除去された場合に観察された。ＤＳＣトレースにおいて、約２９３℃における転移が注目に値する。なぜならば、形態Ａは２４６℃で融解するからである。Ｘ線粉末回折パターンにおける約２０．３°２θおよび２５．１°２θのピークも形態Ｂを形態Ａに対して特徴付ける。なぜならば、形態Ａは、形態Ｂの２つのピークの、Ｘ線粉末回折ピークのおおよその精度の２倍である、０．２°２θ以内にピークを持たないからである（表１および２参照）。そのリストから、約２０．３°２θおよび２５．１°２θにおけるピーク（表２では、それぞれ２０．３２８°２θおよび２５．０８７°２θとして示してある）が、小数第１位までとった場合、形態Ａにおける任意のピークから０．２°２θ以上離れていることがわかる。従って、約２０．３°２θおよび２５．１°２θにおけるピークは、形態Ｂを形態Ａと区別するために用い得る。
【００９１】
従って１つの実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態を含む、結晶質固体形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を提供し、これは、以下のうちの少なくとも１つを提供し、
（ｉ）図６と実質的に一致する赤外スペクトル、
（ｉｉ）図３と実質的に一致するＸ線粉末回折パターン、および
（ｉｉｉ）図１６と実質的に一致するＤＳＣ走査、本明細書中では形態Ｂと呼ばれる。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態を含む、結晶質固体形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を提供し、これは、（ｉ）約３５８４、３３２７、３１８９、２９３５、２２５７、２０６７、１９７９、１９０３、１７０３、１６５４、１６３０、１５９０、１５５７、１５１２、１４４４、１４２９、１４０６、１３７５、１３１７、１３４６、１３１７、１２８８、１２７６、１２４３、１２１７、１１８２、１１３３、１１８２、１１３３、１０９３、１０７２、１０３３、９８７、９４３、９０７、８８３、８４５、８３１、８０５、７７６、７２７、６９４および６７４ｃｍ−１に吸収ピークを有する赤外スペクトル、（ｉｉ）約２０．３°２θおよび約２５．１°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、および
（ｉｉｉ）約２９３℃のＤＳＣ最大吸熱を有し、本明細書中では、形態Ｂと呼ばれる。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態を含む、結晶質固体形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を提供し、この化合物は、約２０．３°２θおよび約２５．１°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを提供し、本明細書中では形態Ｂと呼ばれる。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、非晶質形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を提供する。
【００９５】
１つの実施形態において、本発明は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩の１つの形態を提供し、これは、以下のうちの少なくとも１つを含み、
（ｉ）図７と実質的に一致する赤外スペクトル、
（ｉｉ）図４と実質的に一致するＸ線粉末回折パターン、および
（ｉｉｉ）図１８と実質的に一致するＤＳＣ走査、本明細書中では非晶質形態と呼ばれる。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩の１つの形態を提供し、これは、約３５６０、１７１１、１６３２、１５５６、１５１２、１４４５、１４０７、１３７５、１３０９、１２８０、１２２７、１１３３、１０９２、１０３２、９８７、９０５、７８１、７７０および６９１ｃｍ−１に吸収ピークを有する赤外スペクトルを提供し、本明細書中では非晶質形態と呼ばれる。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素塩の結晶質多形を提供し、これは、少なくとも１つ、ただし指定された形態についての上記のピーク一覧よりも少ないピークを含むスペクトルを提供する。
【００９８】
［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩は、２５℃で１５％相対湿度（ＲＨ）まで安定であるが、２５℃で２０％ＲＨで再水和する二水和物である。カリウム塩の多形Ａは、ナトリウム塩の非晶質形態と同様に安定であることが見出されている。高温（４０℃）および高相対湿度（７５％ＲＨ）での加速安定性試験において１週間後、どちらの塩形態の化学純度においても変化はまったく観察されなかった。カリウム結晶質形態Ａの利点は、４０％ＲＨで＞１５％ｗ／ｗの水を取り込むナトリウム塩の非晶質形態ほどこの形態が吸湿性ではないことである。形態ＡおよびＢは両方とも安定である。カリウム塩の形態Ｂは無水であり、カリウム塩の非吸湿性（脱水形態を形成し難い）形態Ｂは、より長期間にわたってより優れた外観および取り扱い適性を保持する。薬剤の投薬形態の外観における改善は、医師および患者の受容を向上させ、処置成功の可能性を増大させる。
【００９９】
本発明のさらなる実施形態は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素およびその塩の、異なる結晶質固体形態、および非晶質形態の混合物を含む。そのような混合物は、少なくとも１つの固体形態または形態Ａ、形態Ｂおよび非晶質形態から選ばれる少なくとも２つの固体形態を含む組成物を含有する。本明細書中で記載される分析技法のいずれも、そのような組成物中の固体形態の存在を検出するために用いることができる。検出は、固体分析分野の当業者により使用および理解される用語のように、定性的、定量的、または半定量的に行われ得る。
【０１００】
これらの分析のため、参照標準を伴う標準分析技法が利用され得る。さらに、そのような方法は、回折または分光分析技法と併用した部分的最小二乗法のような技法の使用を含み得る。これらの技法も、本発明の薬学的組成物において用い得る。
【０１０１】
Ｖ．  本発明の結晶質固体形態および非晶質形態の調製
さらに、本発明は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩およびナトリウム塩の調製のためのプロセスに関する。
【０１０２】
本発明の化合物の結晶質固体形態および非晶質形態は、以下で概説される様々な方法により調製され得る。他の周知の結晶化手順ならびに上記で概説された手順の変更も利用され得る。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、結晶質固体形態Ａの［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩が提供され、これは、以下の工程のうちの少なくとも１つにより得られる：
（ｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノール、メタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒から結晶化させ、結晶がいくらかの溶媒を含むように乾燥させる工程、および
（ｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノール、メタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中で加熱し、約５０℃から−１０℃の温度で結晶化させ、結晶が少なくとも約０．０５％の溶媒を含むまで乾燥させる工程。
【０１０４】
本発明の別の実施形態において、結晶質固体形態Ｂの［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩が提供され、これは、以下の工程のうちの少なくとも１つにより得られる：
（ｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノールおよびメタノールの組み合わせ溶媒中で加熱し、約５０℃から−１０℃の温度で結晶化させ、結晶が０．０５％未満の溶媒を含むまで乾燥させる工程、および
（ｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩を、エタノールおよび水の組み合わせ溶媒から結晶化させ、結晶が約０．０５％未満の溶媒を含むまで乾燥させる工程。
【０１０５】
本発明の別の実施形態において、イソプロパノール中で粉砕し、乾燥させることにより、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩の非晶質結晶質形態が提供される。
【０１０６】
本発明の別の実施形態において、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩の非晶質結晶質形態が提供され、これは、以下の工程のうちの少なくとも１つにより得られる：
（ｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒中で加熱し、約５０℃から−１０℃の温度で結晶化させる工程、
（ｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノール、メタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒から結晶化させる工程、および
（ｉｉｉ）［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩を、高湿度で加熱する工程。
【０１０７】
さらに、本発明は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩およびナトリウム塩の調製のための上記のプロセスに関する。
【０１０８】
結晶質固体または非晶質形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素は、実施例において以下でさらに説明されるように種々の方法により調製され得る。実施例は、本発明の範囲を例示するが、これを限定しない。結晶質固体または非晶質形態の［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素は、例えば、クロマトグラフィ、再結晶化およびその他の結晶化手順ならびに上記で概説された手順の変更を含む、技術的に知られた典型的な単離および精製技法を用いて単離され得る。
【０１０９】
ＶＩ．  薬学的組成物
本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物に処方され得る。従って、本発明は、各々上記で説明される、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なその塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは助剤を含有する、哺乳動物における血栓症、特に血小板凝集を伴う病態を予防または処置するための薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、哺乳動物、特にヒトにおける血小板凝集、より好ましくは、ＡＤＰ−依存性凝集を阻害するのに有効な量含有する。薬学的に受容可能なキャリアまたは助剤としては、技術的に知られているものを含み、以下で説明される。
【０１１０】
本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物を生理学的に受容可能なキャリアまたは助剤と混合することにより調製され得る。本発明の薬学的組成物は、賦形剤、安定剤、希釈剤等をさらに含み、持続放出処方または時限放出処方で提供され得る。治療的使用のための受容可能なキャリア、助剤、賦形剤、安定剤、希釈剤等は、薬学分野においてよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｒｅｎｎａｒｏ（１９８５）に記載されている。そのような物質は、使用される用量および濃度において受容者にとって非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他の有機酸塩のような緩衝剤、アスコルビン酸のような酸化予防剤、ポリアルギニンのような低分子量（約１０個未満の残基）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなたんぱく質、ポリビニルピロリジノンのような親水性ポリマ、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニンのようなアミノ酸、単糖類、二糖類、およびセルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡのようなキレート剤、マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール、ナトリウムのような対イオンおよび／またはＴＷＥＥＮのような非イオン界面活性剤、あるいはポリエチレングリコールを含む。
【０１１１】
本発明のさらなる実施形態は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素、その塩ならびに治療有効量の形態Ａ、形態Ｂ、および非晶質形態を含む形態の薬学的組成物を含む。前記形態のうちの少なくとも１つの前記量は、治療有効量であってもなくてもよい。そのような薬学的組成物は、錠剤またはカプセルあるいは吸入用乾燥粉末のような固体経口組成物の形態であり得る。
【０１１２】
ＶＩＩ．  処置／投与の方法
Ａ．  望ましくない血栓症を特徴とする病状の予防および処置
本発明に包含される哺乳動物における血栓症を予防または処置するための方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたはの上記で説明されるような本発明の薬学的組成物の一部として、哺乳動物、特に、ヒトに投与することである。式（Ｉ）の化合物および本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の薬学的組成物は、心血管疾患、特に血栓症に関連する疾患の予防または処置のために、単独でまたは多成分処置処方計画の一部として使用するのに適している。例えば、本発明の化合物または薬学的組成物は、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症および血栓性血小板減少性紫斑病、侵襲的処置、例えば、血管形成、頚動脈内膜切除、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）手術後、人工血管手術、ステント設置ならに血管内デバイスおよび人工器官の挿入、に続く血栓性および再狭窄合併症、ならびに遺伝的体質または癌に関連する凝固亢進状態を含むがこれらに限定されない、任意の血栓症、特に血小板依存性の血栓の徴候に対する薬物もしくは治療剤として使用することができる。実施形態の他の群において、徴候は、血管形成術および／またはステントを含む経皮的冠状動脈形成術（ＰＣＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定狭心症（ＵＳＡ）、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳卒中、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、冠状動脈バイパス手術、頚動脈内膜切除からなる群から選択される。
【０１１３】
本発明の化合物および薬学的組成物は、哺乳動物の血栓症の予防または処置において、他の治療薬または診断薬と組み合わせて多成分処置処方計画の一部として用いることができる。ある一定の好ましい実施形態において、本発明の化合物または薬学的組成物は、凝固防止剤、血栓溶解剤、あるいは血小板凝集インヒビター、組織プラスミノーゲン活性薬、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、またはワルファリンもしくは抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼＩＩインヒビター）を含む他の抗血栓薬のような、これらの状態に対して典型的に処方される他の化合物と共に、一般的に容認されている医療行為に従って、同時投与され得る。同時投与は、抗血小板薬および血栓溶解薬双方の低減用量の適用を考慮し、従って潜在的な出血性副作用を最小限にすることもできる。本発明の化合物および薬学的組成物は、相乗作用的に作用して、血栓崩壊療法の成功後の再閉塞を予防することおよび／または再灌流までの時間を低減することもできる。
【０１１４】
本発明の化合物および薬学的組成物は、通常は、霊長類（例えば、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスのような哺乳動物においてインビボで、またはインビトロで利用され得る。本発明の化合物および薬学的組成物の、上記で定義されるような生物学的特性は、例えば、抗血栓効力、ならびに止血および血液学的パラメータを評価するインビボ研究のような、技術的によく知られている方法により容易に特徴付けられ得る。
【０１１５】
本発明の化合物および薬学的組成物は、溶液または縣濁液の形態であり得る。血栓症疾患の管理において、本発明の化合物または薬学的組成物は、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、座剤、注射可能投与のための滅菌溶液または滅菌縣濁液等の形態であってもよく、あるいは造形物品中に組み込まれてもよい。本発明の化合物または薬学的組成物を用いた処置を必要としている被験体（典型的には哺乳動物）は、最適な効力をもたらす適用量を投与され得る。投与の用量および方法は、被験体ごとに変わり、かつ処置される哺乳動物の型、その性別、体重、食餌、併用投薬、全体的臨床状態、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、その化合物または組成物が使用される具体的用途、ならびに医学分野の当業者が認識する他の要因に依存する。
【０１１６】
Ｂ．  治療有効量
治療的投与のために用いられる、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物を含有する薬学的組成物の投薬処方は、滅菌されていなければならない。滅菌は、０．２ミクロン膜のような無菌膜を通した濾過によって、または他の従来の方法によって容易に達成される。処方物は典型的には、固体形態で、好ましくは凍結乾燥形態で保存される。好ましい投与経路は経口的であるのに対して、本発明の式（Ｉ）の化合物または薬学的組成物の投薬処方物は、注射によって、静脈内（ボーラスおよび／または注入）に、皮下に、筋肉内に、結腸内に、直腸内に、鼻腔内に、経皮的に、または腹腔内に投与され得る。種々の投与形態も同様に使用でき、投与形態としては、座剤、植込みペレットまたは小型シリンダ、エアロゾル、経口投与処方物ならびに軟膏、ドロップおよび経皮パッチのような局所処方物が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物および本発明の薬学的組成物は、形状および、例えば、ＳＩＬＡＳＴＩＣ）、シリコーンラバーまたは他の商業的に入手可能なポリマ物品のような生分解性ポリマまたは合成シリコーンのような不活性物質を使用できるインプラントに組み込まれ得る。本発明の化合物および薬学的組成物は、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクルおよび多重層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で提供され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような多様な脂質から形成され得る。
【０１１７】
治療的に有効な投薬量は、インビトロ方法かインビボ方法のいずれかにおいて決定され得る。本発明の各特定の化合物または薬学的組成物について、必要最適投薬量を決定するために個別の決定がなされ得る。治療的に有効な投薬量の範囲は、投与経路、治療目的および患者の状態により影響される。皮下注射針による注射については、投薬量が体液中に送達されると想定され得る。他の投与経路については、吸収効率は、薬理学において周知の方法によって各化合物について個別に決定されなければならない。従って、療法士は、最適な治療効果を得るために、投与量を測定して投与経路を必要に応じて変更する必要があり得る。有効投薬量レベル、すなわち、望ましい結果を達成するために必要な投薬量レベルの決定は、当業者によって容易に決定される。典型的には、化合物の適用は、より低い投薬量レベルで開始され、投薬量レベルは、望ましい効果が達成されるまで増加される。
【０１１８】
有効投薬量レベル、すなわち所望の結果、すなわち血小板ＡＤＰレセプター阻害を達成するのに必要な投薬量レベルの決定は、当業者により容易に決定される。典型的には、本発明の化合物または薬学的組成物の適用は、より低い投薬量レベルで開始され、投薬量レベルは、望ましい効果が達成されるまで増加される。本発明の化合物および組成物は、１日量または数回に分割した１日量の処方計画において、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲内の有効量で経口投与され得る。薬学的に受容可能なキャリアが本発明の薬学的組成物において用いられれば、典型的には、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が、生理的に受容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、色素、香料等を含むがこれらに限定されない、一般的に認められた薬学的実施により必要とされる薬学的に受容可能なキャリアと共に配合される。これらの組成物中の活性成分の量は、示される範囲中の適切な投薬量が得られるような量である。
【０１１９】
Ｃ．  投与
治療化合物液体処方物は一般に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針により貫通可能なストッパを有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアル内に入れられる。
【０１２０】
錠剤、カプセル剤、トローチ剤等に組み入れられ得る代表的な佐剤は、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、および微結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチまたはアルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロースまたはラクトースのような甘味剤、あるいは香味剤である。投薬形態がカプセル剤である場合、上記の物質に加え、その投薬形態は、水、食塩水、または脂肪油のような液体キャリアも含み得る。様々な種類の他の物質を、被覆剤または投薬単位の物理的形態の改変剤として用い得る。注射用無菌組成物は、従来の薬学的実施に従って処方し得る。例えば、油のようなビヒクルまたはオレイン酸エチルのような合成脂肪ビヒクル中の、あるいはリポソーム中への活性化合物の溶解もしくは懸濁が望まれることがある。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤等を、認められた薬学的実施に従って組み込むことができる。
【０１２１】
Ｄ．  併用療法
本発明の化合物は、他の治療薬または診断薬と組み合わせて用い得る。ある一定の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、凝固防止剤、血栓溶解剤、あるいは血小板凝集インヒビター、組織プラスミノーゲン活性薬、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、またはワルファリンのような、これらの状態に対して典型的に処方される他の化合物と共に、一般的に容認されている医療行為に従って、同時投与され得る。本発明の化合物は、相乗作用的に作用して、血栓崩壊療法の成功後の再閉塞を予防することおよび／または再灌流までの時間を低減することもできる。これらの化合物は、用いられる血栓溶解薬の低減された用量を考慮し、従って潜在的な出血性副作用を最小限にすることもできる。本発明の化合物は、通常は、霊長類（例えば、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスのような哺乳動物においてインビボで、またはインビトロで利用され得る。
【０１２２】
上記の考察、実施形態および実施例は、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を単に提示するものであることが理解されるべきである。種々の変更および均等物が、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなくなされ得ることが、当業者にとって明らかになるであろう。上記で考察または引用されたすべての特許、雑誌記事およびその他の文書は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１２３】
以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解しかつ本発明を実施することが可能になるように提供される。これらの調製物および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく、単に、本発明を例示および代表するものであると見なされるべきである。
【実施例】
【０１２４】
ＶＩＩＩ．  実施例
一般的方法
これらの化合物を調製する際に用いられる出発物質および試薬は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のような商業的供給業者から入手可能であるか、あるいは、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７−２００４，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１２；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００５，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−６５のような参考文献中で述べられた手順に従って、当業者に公知の方法により調製されるかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成できるいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームの種々の変更を行うことができ、それらは、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０１２５】
これらの合成反応スキームの出発物質および中間体は、もし必要であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィ等を含むがこれらに限定されない通常の技法を用いて単離および精製され得る。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて特性決定され得る。
【０１２６】
それと反対に特に明記されない限り、本明細書中で説明される反応は、大気圧の不活性雰囲気下で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましくかつ好都合には、ほぼ室内（または周囲）温度、例えば、約２０℃〜約７５℃で行われる。
【０１２７】
以下の例に関して、本発明の化合物は、本明細書中に記載される方法、あるいは当業者に公知の他の方法を用いて合成された。
【０１２８】
化合物および／または中間体は、２６９５分離モジュールを備えるＷａｔｅｒ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  クロマトグラフィシステム（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．）を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により特性決定した。分析カラムは、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ダルムシュタット、ドイツ国）のＣ−１８Ｅカラムであった。代わりに、特性決定は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  ２．１ｍｍ×１５ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｕｎｉｔｙ（ＵＰＬＣ）システムを用いて実行した。傾斜溶離が用いられ、典型的には、５％アセトニトリル／９５％水で開始し、Ａｌｌｉａｎｃｅシステムの場合には５分間、Ａｃｑｕｉｔｙシステムの場合には１分間で９５％アセトニトリルまで進行した。すべての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸酸（ＴＦＡ）を含有していた。化合物は、２２０ｎｍか２５４ｎｍのいずれかにおける紫外光（ＵＶ）吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）製であった。場合によっては、純度は、例えば、ＥＭＤ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  ２．５ｃｍ×７．５ｃｍプレートのような、ガラスで裏打ちされたシリカゲルプレートを用いて、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により評価した。ＴＬＣ結果は、紫外光下で目視により、またはよく知られたヨウ素蒸気および他の様々な染色技法を用いることにより検出した
質量分析は、移動相としてアセトニトリル／水を用いて２つのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣＭＳ測定器のうちの１つにおいて実行した。一方のシステムは、修飾剤としてＴＦＡを用い陽イオンモードで測定し［ＭＨ＋，（Ｍ＋１）または（Ｍ＋Ｈ）＋として報告される］、他方のシステムは、蟻酸か酢酸アンモニウムのいずれかを用い、陽イオンモード[ＭＨ＋，（Ｍ＋１）または（Ｍ＋Ｈ）＋として報告される]および陰イオンモード［ＭＨ−，（Ｍ−１）または（Ｍ−Ｈ）−として報告される］の両方で測定する。
【０１２９】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、化合物のうちのいくつかについて、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ）を用いて実行した。スペクトル基準は、ＴＭＳか溶媒の既知の化学シフトのいずれかであった。
【０１３０】
本発明の化合物のうちのいくつかの純度は、元素分析により評価した（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ，Ｍａｄｉｏｎ  ＮＪ）。
【０１３１】
融点は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置において決定される（Ｈｏｌｉｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）。
【０１３２】
予備分離は、すべてＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）から購入したＳｑ１６ｘかＳｇ１００ｃクロマトグラフィシステムのいずれかおよび予備充填シリカゲルカラムを用いて実行した。交互に、化合物および中間体は、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）充填材を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより、またはＣ−１８逆相カラムを用いるＨＰＬＣにより精製した。Ｉｓｃｏシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィ陽に使用した代表的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣ用に用いた代表的な溶媒は、可変濃度のアセトニトリルと、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水であった。
【０１３３】
固体形態のための計測器
１．  ＦＴ赤外分光法（ＦＴＩＲ）
試料は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＡＴＲサンプリング付属装置を備え、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｖ５．０．１ソフトウェアを走らせるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅにおいて研究した。解像度は４ｃｍ−１に設定し、４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１の範囲にわたって１６スキャンを収集した。制御および分析ソフトウェア：Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｖ５．０．１。
【０１３４】
２．  示差走査熱量計（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータ（サーモグラム）は、５０位置自動サンプラーを備えたＴＡ  ｉｎｓｔｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００において収集した。エネルギーおよび温度較正基準はインジウムであった。試料は、１０℃／分のレートで１０℃から２５０℃まで加熱した。３０ｍｌ／分の窒素パージを試料上で維持した。
【０１３５】
特に明記されていない限り、１ｍｇ〜３ｍｇの試料を用い、すべての試料は、蓋にピンホールを有するアルミ製パン中に密封した。制御ソフトウェア：Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．２．０．２４８、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ４．２．１。分析ソフトウェア：Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ２０００  ｖ４．１Ｄ  Ｂｕｉｌｄ４．１．０．１６。
【０１３６】
３．  熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータ（サーモグラム）は、１６位置自動サンプラーを備えたＴＡ  ｉｎｓｔｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００において収集した。試料は１０℃／分のレートで加熱した。１００ｍｌ／分の窒素パージを試料上で維持した。
【０１３７】
典型的には、５ｍｇ〜２０ｍｇの試料を、風袋を計った開いたアルミ製オープンパンに上に載せた。制御ソフトウェア：Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．２．０．２４８、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ４．２．１。分析ソフトウェア：Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ２０００  ｖ４．１Ｄ  Ｂｕｉｌｄ４．１．０．１６。
【０１３８】
４．  ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計
試料についてＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射（４OｋＶ、４OｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動試料位置決め用レーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ  ２次元エリア検出器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計において取得した。Ｘ線光学装置類は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと結合された単一ゲーベル多層ミラーで構成される。
【０１３９】
ビーム拡がり、すなわち、試料上のＸ線ビームの有効サイズは、ほぼ４ｍｍであった。θ−θ連続走査モードは、試料−検出器距離２０ｃｍで使用し、これにより３．２°〜２９．８°の有効２θ範囲がもたらされる。試料の典型的な露出時間は１２０秒であった。
【０１４０】
周囲条件下で実施される試料は、受け入れた時の粉体を粉砕することなく用いて平らなプレート試験体として調製した。約１ｍｇ〜２ｍｇ試料を、ガラススライド上で軽く押圧して、平らな表面を得た。制御ソフトウェア：ＧＡＤＤＳ  ｆｏｒ  ＷＮＴ  ｖ４．１．１６。分析ソフトウェア：Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３  ＥＶＡ  ｖ９．０．０．２。
【０１４１】
５．  重量測定蒸気収着（ＧＶＳ）研究
等温線は、ＣＦＲＳｏｒｐソフトウェアを走らせたＨｉｄｅｎ  ＩＧＡＳｏｒｐ水分収着分析器で収集した。試料サイズは、典型的には約１０ｍｇであった。水分吸着／脱着等温線は、以下で概略されるように実行した。試料は、部屋湿度および温度（約４０％ＲＨ、２５℃）で装填および取り出しを行った。走らせた標準等温線は、４０％ＲＨで開始する単一サイクルであった。湿度は以下のように段を付けた：４０、５０、６０、７０、８０、９０、８５、７５、６５、５５、４５、３５、２５、１５、５、０、１０、２０、３０、４０。制御および分析ソフトウェア：ＩＧＡＳｏｒｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ  ｖ１．１０、ＩＧＡＳｏｒｐ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ３．００．２３。
【０１４２】
６．  １Ｈ  ＮＭＲ
スペクトルは、自動サンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚで収集した。試料は、ｄ６−ＤＭＳＯ中で調製した。
【０１４３】
７．  純度分析
純度分析は、ダイオード配列検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００システムで実行した。
【０１４４】
方法：勾配
カラム詳細：Ｂｅｔａｂａｓｉｃ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ
カラム温度：２５℃
注入容量：５マイクロｌ
流量ｍｌ／分：０．８ｍｌ／分
検出波長：３２５ｎｍ
相Ａ：０．１％ｖ／ｖ蟻酸水溶液
相Ｂ：アセトニトリル：水９０:１０、０．１％ｖ／ｖ蟻酸
表３：移動相タイムテーブル
【０１４５】
【表３】
0005509406.tif 000014
【０１４６】
【表４】
0005509406.tif 000015
実施例１：中間体スルホニル尿素カルバメート（８）の合成
【０１４７】
【化１６】
0005509406.tif 000016
以下の手順は、Ｃ．Ａ．Ｈｕｎｔ，ｅｒ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２４０−２４７から適合させた。機械式撹拌装置、空気冷却器、滴下漏斗、および防湿チューブを備えた三つ口Ｒ．Ｂ．フラスコ中に、クロロスルホン酸（２４０ｍＬ、３．５９４ｍｏｌ）を入れた。撹拌下で、約４５分間にわたり、ＰＣｌ５（３００ｇ、１．４４ｍｏｌ、０．４０当量）を少量ずつ添加した。添加の間、大量のＨＣｌガスが激しく発生したが、混合物の温度は大きく上昇しなかった（＜４０℃）。すべてのＰＣｌ５が添加された時までに、ほとんど清澄で、薄黄色の溶液が得られ、ＰＣｌ５の固体片がごくわずか縣濁液中に浮遊していた。得られた溶液を、ガス発生が止むまで撹拌した（０．５時間）。
【０１４８】
次に、反応容器を氷中で冷却し、２−クロロ−チオフェン（６６．０ｍＬ、０．７１５ｍｏｌ）を、滴下漏斗により１０時間かけて添加した。２−Ｃｌ−チオフェンの最初の数滴を添加すると、混合物は暗紫色に変わり、すべてのチオフェンが添加される時までに、暗紫色溶液が結果として生じた。添加の間、ＨＣｌガスが、遅い速度で連続的に発生した。次に反応混合物を一晩室温で撹拌した。
【０１４９】
次に、暗紫色透明溶液である混合物を、破砕氷（３Ｌ）に０．５時間かけて滴下して添加した。氷への添加と同時に、紫色は直ちに消えた。無色の薄いエマルションを、室温で約１５時間、機械撹拌した。次に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２−抽出物エキスを、水（１×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５０ｍＬ）、塩水（１×１００ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータで濃縮して淡黄色の膠状物として粗生成物を得、これは、固化して半固体塊状物を生成する傾向がある。次にこれを、高真空蒸留（ｂｐ  １１０−１１２°／１２ｍｍ）で精製して、無色／淡黄色半固体として表題の化合物１３５．２０ｇ（８８％）を得た。
【０１５０】
工程２  −  ５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド：
【０１５１】
【化１７】
0005509406.tif 000017
以下の手順は、Ｃ．Ａ．Ｈｕｎｔ，ｅｒ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２４０−２４７から適合させた。機械式撹拌装置を備えた三つ口Ｒ．Ｂ．フラスコ中に、濃ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ、１４８．５０ｇＮＨ３、８．７３５ｍｏｌＮＨ３、１３．０７当量ＮＨ３）を入れた。フラスコを氷中で冷却し、５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロライド（１４５．０ｇ、０．６６８ｍｏｌ）を、０．５時間かけて添加した（このクロライドは低融点固体であり、これを加温して融解させ、次に、大口径ポリエチレン製ピペットを介して便利に添加した）。スルホニルクロライドは、反応フラスコ中で直ちに凝固する。すべてのスルホニルクロライドを添加した後、これを含んでいるフラスコをＴＨＴ（２５ｍＬ）ですすぎ、これも反応容器に移送した。次に、高粘度の縣濁物を、室温で約２０時間撹拌した。この時間の終わりには、反応混合物は依然として縣濁物であったが、テクスチャは異なった。
【０１５２】
次に、混合物を氷冷し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化した。固体生成物を、ブフナー漏斗を用いた濾過により集め、冷水ですすぎ、空気乾燥して、無色固体として表題の化合物１０３．０ｇ（７８％）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：１９６．０；１９８．０
工程３  −  エチル５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバメート：
【０１５３】
【化１８】
0005509406.tif 000018
機械式撹拌装置および滴下漏斗を備えた２−Ｌ三口Ｒ．Ｂ．フラスコに、スルホンアミド（６０．０ｇ、３０３．７９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（９００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２００ｇ、６１３．８３ｍｍｏｌ、２．０２当量）を充填した。清澄な溶液を氷冷し、エチルクロロホルメート（７０．０ｍＬ、７３４．７０ｍｍｏｌ、２．４１８当量）を、約３０分間かけて添加した。次に高粘度の縣濁物を、室温で約３６時間撹拌した。
【０１５４】
次に、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、清澄な無色溶液を得、この溶液をロータリーエバポレータでその容積が１／３になるまで濃縮した。次にこれを、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、氷冷し、６Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約１まで酸性化した。この二相混合物を、分液漏斗に移し、層を分離し、水相を２×７５ｍＬ  ＥｔＯＡｃで再度抽出した。一緒にした有機抽出物を、水／塩水（２×５０ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して薄く着色したオイルを得た。これを、シリカゲルプラグを通した濾過により精製した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中で、焼結漏斗上のシリカゲルプラグに適用し、次に、ＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈した。ＥｔＯＡｃ濾液の濃縮により、無色固体として表題の化合物７１．２８ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：２６８．０；２７０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０１５５】
実施例２：［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素（７ａ）の合成
【０１５６】
【化１９】
0005509406.tif 000019
工程１
アニリン１（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）；６．０ｇ、３２．０８５ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、トルエン（１７５ｍＬ、３３２．５０ｍｍｏｌ、１０．３６当量）中の２０％ホスゲンを添加した。結果として生じる若干粘着性の縣濁物を次に、室温で一晩磁気撹拌して、無色溶液を得た。アリコートを除去し、アルゴンでブロー乾燥し、ＭｅＯＨで急冷し、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳにより分析したところ、未反応アニリン１は皆無であり、そのメチルカルバメートとして分析されるイソシアネート２ａおよび／または塩化カルバモイル２ｂのクリーンな形成を示した。混合物を、最初にロータリーエバポレーションで、次に高真空下で濃縮し、易流動性の無色固体としてイソシアネート２ａおよび／または塩化カルバモイル２ｂを６．７６ｇ（９９％収率）得た。
【０１５７】
【化２０】
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工程２
５００ｍＬ  Ｒ．Ｂ．フラスコ中に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミン（６．２２ｇ、２９．８６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。トリエチレンアミン（５．３０ｍＬ、３８．０２５ｍｍｏｌ、１．５２当量）を注入した。次に、清澄な暗褐色溶液を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のイソシアネート２ａ（５．３０ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）および／または塩化カルバモイル２ｂの溶液で滴下しつつ１５分間かけて処理した。添加が終了した後、若干混濁した組成物が得られ、これを室温で一晩撹拌した。アリコートをＭｅＯＨで急冷後に分析したところ、未反応イソシアネートは皆無であり、約２．５：１の比率の尿素、３ａ、およびキナゾリン−１，３−ジオン、４ａのクリーンな形成を示した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：３８８．０。
【０１５８】
次にＤＢＵ（３．７５ｍＬ、２５．０７ｍｍｏｌ、約１．０当量）を、５分間かけて滴下して注入し、結果として清澄な暗褐色溶液を得た。この溶液を、室温で３時間撹拌し、混濁した混合物を得た。ＨＰＬＣ分析によれば、尿素３ａはまったく示されず、キナゾリン−１，３−ジオン４ａのクリーンな生成が示された。反応混合物を、ロータリーエバポレータで濃縮し、固体として粗生成物を得た。これを高真空下で乾燥し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏと共に（５:１）粉砕して、ほとんど無色の固体として８．４０gの４ａを得た（８７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、および１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１５９】
【化２１】
0005509406.tif 000021
工程３
Ｎ−Ｂｏｃ−アニリン４ａ（４．０ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５０．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、１９．４０当量）を添加した。高粘度の、溶媒和が無視できる縣濁物を、室温で５．０時間撹拌した。ＨＰＬＣは、出発物質をまったく示さず、アニリン５ａのクリーンな生成を示した。次にこの混合物を、ロータリーエバポレータで濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２と共に粉砕して、ほとんど無色の固体として３．２２gの５ａを得た（９６％収率）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：２９０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１６０】
工程４
【０１６１】
【化２２】
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ジフルオロ−化合物、５ａ（１．０ｇ、３．０７２ｍｍｏｌ）を、ねじキャップで封止したチューブに入れた。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を添加し、続いてメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ）（１５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、９．７６当量）を添加し、結果として清澄な溶液を得た。次にこの溶液を、油浴中で３時間１１０℃まで加熱した。ＨＰＬＣは、未反応の５ａをまったく示さず、５ｂのクリーンな生成を示した。次にこの混合物を室温まで冷却し、すべてのＭｅＮＨ２およびＴＨＦを蒸発させ、残留物を水１００ｍＬで希釈して、５ｂを沈殿させた。室温で約２時間撹拌した後、無色固体を、ブフナー漏斗を用いた濾過により集め、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）ですすぎ、空気乾燥した。この固体のＨＰＬＣ分析は、この固体が純粋であり、どのようなＤＢＵも持っていないことを示した。この固体を、Ｅｔ２Ｏと共に、次にこのアニリンへの以前の経路におけるようにＣＨ２Ｃｌ２と共に粉砕することによりさらに精製し、表題の化合物８７５ｍｇを得た（９５％収率）。ＭＳ（Ｍ＋１）３０１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，３Ｈ）。
【０１６２】
工程５  −  １−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（７ａ）の合成：
【０１６３】
【化２３】
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ＣＨ３ＣＮ（１３００ｍＬ）中のアニリン（１６．０g、５３．３３ｍｍｏｌ）およびエチルスルホニル−カルバメート（２８．７７g、１０６．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を含む反応混合物を、加熱して３６時間還流した。この間、反応混合物は高粘度の縣濁液のままであった。ＨＰＬＣ分析は、クリーンな反応、および＜１％未反応アニリンを示した。この高粘度の縣濁液を室温まで冷却し、ブフナー漏斗により濾過した。無色の固体生成物を、ＣＨ３ＣＮ（３×４０ｍＬ）でさらにすすいだ。濾液のＨＰＬＣは、極微量の所望の生成物の存在のみを示し、その大部分は過剰なカルバメートであった。次に粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）と共に粉砕し、ほとんど無色の固体生成物を、ブフナー漏斗による濾過によって集めた：収率、２５．６９g（９２％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：５２４．０；５２６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．２０（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，３Ｈ）。
【０１６４】
実施例３：［４−（６−クロロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素（６ｂ）
実施例３における化合物は、Ｐｔ（Ｓ）Ｃを用いたメチル−２−ニトロ−５−クロロ−４−フルオロベンゾエートの還元により合成されたメチル−２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロベンゾエートで始まることを除き、実施例２（工程１−５）について記載されるように合成される。
【０１６５】
実施例４：［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素（６ａ）および塩（７ａ）の合成
【０１６６】
【化２４】
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工程１：
【０１６７】
【化２５】
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メチル２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾエート［２］（３８Ｋｇ、１．０当量）およびジクロロメタン（５６０Ｋｇ、８Ｘ、ＡＣＳ＞９９．５％）を、ＰＰ１−Ｒ１０００反応器（２０００Ｌ  ＧＬ反応器）に充填した。反応混合物を、５分間撹拌した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（４９．１Ｋｇ、１．２当量）をＰＰ１−Ｒ２０００反応器（２０００Ｌ）に充填し、続いてジクロロメタン（１８５Ｋｇ）を充填し、内容物を５分間撹拌した。２００Ｌ反応器を加圧した後、４−ニトロフェニルクロロホルメート溶液を、［２］のジクロロメタン溶液を含有する２０００Ｌ反応器に移送した。反応混合物を、窒素ガスパージ下で３時間、４０±５℃（還流）に加熱した。代表的なＴＬＣ分析により、反応完了が確認された（工程内ＴＬＣ、残存する化合物２は皆無；９９:１ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）。この溶液を、３０℃まで冷却し、真空下で４６０Ｋｇのジクロロメタンを蒸留により除去した。２０００Ｌ反応器にヘキサン５２０Ｋｇを充填し、反応器の内容物を０±５℃まで冷却し、４時間撹拌した。得られた固体を、TＴ−１５ＬＦ  Ｔｙｐａｒフィルタ１枚およびＭｅｌ−Ｔｕｆ１１４９−１２濾紙１枚で裏打ちされたＧＦヌッチェ型フィルタを通し濾過した。濾過ケーキを、ヘキサン２０Ｋｇで洗い、一定の重量が達成されるまで、３５℃で真空乾燥した。乾燥生成物を、９８％収率で排出した（７０．１５Ｋｇ）。生成物を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣ分析によって確認した。
【０１６８】
工程２．  ３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４−ジオンハイドロクロライド、化合物５ｂの合成
【０１６９】
【化２６】
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ＰＰ１−Ｒ１０００（２０００Ｌ  ＧＬ反応器）反応器に、３ａ（６４．４Ｋｇ、１．０当量）、無水テトラヒドロフラン（５５７Ｋｇ）およびトリエチルアミン（２．２Ｋｇ、０．１当量）を充填した。２０００Ｌ  ＧＬ反応器の充填ラインは、テトラヒドロフラン（１０Ｋｇ）ですすいだ。反応器の内容物を２５分間撹拌し、その間に完全溶液を得た。ＰＰ１−Ｒ２０００（２００Ｌ  ＨＰ反応器）反応器に、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−フェニレンジアミン（３８Ｋｇ、１．０当量）、テトラヒドロフラン（８９Ｋｇ）を充填し、完全溶液が得られるまで３０分間撹拌した。２００Ｌ  ＨＰ反応器の内容物を、化合物３ａを含んでいる２０００Ｌ  ＧＬ反応器に移送し、次に、６５±５℃で２時間加熱した。反応は、ＨＰＬＣにより監視されて、出発物質３ａの消滅（工程内仕様＜１％）を確認した後に、完了したと考えられた。２０００Ｌ  ＧＬ反応器の内容物を、２０±５℃まで冷却し、次に、温度を３０℃未満に維持しつつ、ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％溶液、４１．５Ｋｇ、１．０５当量）を２０分間にわたり充填した。充填ラインは、テトラヒドロフラン（１０Ｋｇ）ですすいだ。内容物を、２５±５℃で４時間撹拌した。工程内ＨＰＬＣ分析により、反応混合中に残る化合物３ｂの量が＜１％になった時に、反応の完了が確認された。この反応混合物に、濾過されたプロセス水（５００Ｋｇ）を添加し、３００Ｋｇの溶媒が蒸留されるまで、２０００Ｌ  ＧＬ反応器内容物を清潔な２００Ｌ  ＧＬ受器内に真空下で蒸留した。得られた固体を、ＧＬヌッチェ型フィルタを用いて濾過し、固体化合物４ｂの色が白色ないし灰色がかった色になるまでプロセス濾過水で洗った。２０００Ｌ  ＧＬ反応器に湿潤化合物４ｂ濾過ケーキ、ジオキサン（３４０Ｋｇ）を充填し、内容物を１時間撹拌した。得られた濾過可能な固体を、Ｔ−５１５ＬＦ  Ｔｙｐａｒ濾紙１枚を備えたＧＬヌッチェ型フィルタにより濾過した。固体ケーキを２時間ブロー乾燥し、次に、ジオキサン（２００Ｋｇ）を２０００Ｌ  ＧＬ反応器に充填した。内容物を１０分間撹拌し、次に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（９１４Ｋｇ）を、内部温度を３０℃未満に維持して、３時間にわたって充填した。充填ラインを、さらなるジオキサン（１０Ｋｇ）ですすぎ、反応器の内容物を、２５±５℃で６時間撹拌した。反応の完了は、化合物４ｂから化合物５ｂへの変換についてＨＰＬＣにより監視される（工程内制御化合物４は、反応混合物中で＜１％である）。反応器の内容物を２時間にわたり５＋５℃まで冷却し、得られた固体を、ＧＬヌッチェ型フィルタを通して濾過し、続いてジオキサン（５０Ｋｇ）で洗った。濾過ケーキを、８±７ｐｓｉｇの窒素で３０分間ブロー乾燥し、純度をＨＰＬＣにより分析した。濾過された固体を、一定の重量になるまで真空オーブン中にて４５℃で４８時間乾燥した。化合物５ｂ（６５．８Ｋｇ、実際の収率１１０．６％）を排出し、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析により分析した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１７０】
工程３．  ３−（４−アミノフェニル）−６−フルオロ−７−（メチルアミノ）キナゾリン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、化合物５ｃの合成
【０１７１】
【化２７】
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ＰＰ１−Ｒ２０００（２００Ｌ  ＨＰ反応器）に化合物５ｂ（１８Ｋｇ、１．０当量）を充填し、１００±５ｐｓｉｇの窒素で加圧した。反応器から大気通気管路を介して窒素を抜き、次にコンデンサバルブを開き、次にアルゴンのブランケット下でジメチルスルホキシドを反応器中に充填した（＞９９．７％、１０５Ｋｇ）。反応器内容物を、２２℃（１９〜２５℃）１５分間撹拌し、次に２００Ｌ  ＨＰ反応器上で最大達成可能真空を引き、すべてのバルブを閉じた。設定された真空を用いて、メチルアミン（無水エタノールで３３％ｗｔ％、３７．２Ｋｇ）を２００Ｌ  ＨＰ反応器に内部温度を２５±５℃に維持するレートで充填し、充填の間、試薬溶液上の窒素ブランケットを保持した。充填ラインをジメチルスルホキシド（５Ｋｇ）ですすいだ後、２００Ｌ  ＨＰ反応器コンデンサバルブを閉じ、反応器内容物を１１０±５℃に加熱した。反応器の内容物を、１１０±５℃で少なくとも５時間撹拌した。５時間４０分間後に行った工程内ＨＰＬＣは、０．０９％の化合物５ｂ含有率を示し、反応の完了（工程内仕様≦１％）を示した。２００Ｌ  ＨＰ反応器の内容物を２５±５℃まで冷却した。２００Ｌ反応器が冷却している間、ＰＰ１−Ｒ１０００反応器（２０００Ｌ  ＧＬ反応器）のすべてのバルブを閉じ、プロセス濾過水（５５０Ｋｇ）を充填した。２００Ｌ  ＨＰ反応器の内容物を２０００Ｌ  ＧＬ反応器に１５分かけて移送し、続いて充填ラインをプロセス濾過水（５０Ｋｇ）ですすいだ。２０００Ｌ  ＧＬ反応器の内容物を５±５℃で２時間撹拌した。得られた濾過可能固体を、真空下でＭｅｌ−Ｔｕｆ  １１４９−１２濾紙を取り付けたＰＰＦ２００（ＧＬヌッチェ型フィルタ）上で濾過した。湿潤濾過ケーキを排出し、Ｄｕｐｏｎｔのフルオロカーボンフィルム（Ｋｉｎｄ  １００Ａ）で内張りした真空トレイに移送した。湿潤化合物６を含んでいる真空トレイ上に特殊なオーブンペーパー（ＫＡＶＡＮ９９２）を固定し、真空オーブントレイ乾燥機へ移送した。オーブン温度を５５℃に設定し、化合物６を一定重量まで１２時間乾燥した。製品５ｃを７６．５％収率（予想８５〜９５％）で排出した（１２．７０Ｋｇ）。ＨＰＬＣは、９８．９６％純度を示し、１Ｈ  ＮＭＲは、化合物５ｃについての構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，３Ｈ）。
【０１７２】
工程４．  ５−クロロ−Ｎ−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニルカルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
【０１７３】
【化２８】
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ＰＰ１−Ｒ２０００（２００Ｌ  ＨＰ反応器）反応器に、６（２０．７Ｋｇ、１．０当量）、エチル５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバメート（３７．５Ｋｇ、２．０当量、＞９５％）、ジメチルスルホキシド（９５＞％、７５Ｋｇ）を充填し、１５分間撹拌した。最大達成可能真空を引いている間、２００Ｌ  ＨＰ反応器Ｎｏ．ＰＰ１−Ｒ２０００を、６５±５℃で１５時間加熱した。ＨＰＬＣ分析用に代表試料を反応器から採取し、工程内ＨＰＬＣは、反応混合物中に＜０．９％の化合物５ｃが残存していることを示した（化合物６の反応完了についての工程内基準は、＜１％）。８００Ｌ反応器Ｎｏ．ＰＰ５−Ｒ１０００にプロセス濾過水（６５０Ｋｇ）を充填し、次に内部温度を２５℃に維持しつつ、２００Ｌ  ＨＰ内容物を８００Ｌに移送した。２００Ｌ  ＨＰ反応器をジメチルスルホキシド（１５Ｋｇ）ですすき、８００Ｌ反応器に移送し、次にこれを５±５℃で２時間撹拌した。形成された固体を、真空下でフィルタＰＰ−Ｆ２０００を介して２００Ｌ  ＧＬ受器へ濾過し、濾過ケーキをプロセス濾過水（６０Ｋｇ）ですすいだ。湿潤ケーキの代表試料を取り、ＨＰＬＣ分析を行い、もし化合物６ａの純度が＜９５％（工程内制御＜９５％）であれば、ジクロロメタン粉砕が必要であった。８００Ｌ  ＧＬ反応器にすべての湿潤化合物６ａ、ジクロロメタン（３１５Ｋｇ）を充填し、内容物を３時間撹拌した。固体を真空下でＴ５１５ＬＦ  ＴＹＰＡＲフィルタ１枚を備えたＧＬヌッチェ型フィルタを介して濾過した。濾過ケーキを、ジクロロメタン（５０Ｋｇ）で洗い、ケーキを８±７ｐｓｉｇの窒素で１５分間ブロー乾燥した。濾過ケーキを、Ｄｕｐｏｎｔフルオロカーボンフィルム（Ｋｉｎｄ１００Ａ）で内張した真空トレイに移送し、次に６０℃に設定された真空オーブントレイ乾燥機に移送し１２時間乾燥した。乾燥された化合物６ａをＨＰＬＣで単離し（３３．６Ｋｇ、９３％収率）、純度は９３．５％でありスルホンアミドは４．３％であった。１Ｈ  ＮＭＲにより、化合物７についての構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．２０（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，３Ｈ）。
【０１７４】
工程５．  カリウム（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミド）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニルカルバモイル）アミド、７ａ
【０１７５】
【化２９】
0005509406.tif 000029
８００Ｌ  ＧＬ反応器Ｎｏ．ＰＰ５−Ｒ１０００に、アセトニトリル（１３４Ｋｇ）、ＷＦＩ品質水（１５６Ｋｇ）を充填し、内容物を５分間撹拌した。次に、これに化合物６ａ（３３．６Ｋｇ、１．０当量）を充填し、反応混合物は、この時点で縣濁物であった。この縣濁物に、水酸化カリウム（４．１４Ｋｇ、１．１５当量、＞８５％）の水溶液（ＷＦＩ水、３５Ｋｇ）を、内部温度を３０℃未満に維持するレートで充填した。充填ラインをＷＦＩ品質水（２Ｋｇ）ですすぎ、続いて８００Ｌ  ＧＬ反応器を５０±５℃で１時間加熱した。次に内容物を熱いまま、バッグフィルタ、次に７カートリッジ０．２μポリッシュフィルタを通して清浄なＨＤＰＥドラムに濾過した。物質が溶液からまったくクラッシュしないよう、濾過プロセス全体を通して熱濾過システムを維持した。反応器すすぎ洗浄に進む前に、８００Ｌ  ＧＬ反応器ジャケットを２５±５℃まで冷却する。８００Ｌ  ＧＬ反応器を、アセトニトリル（８．５Ｋｇ）およびＷＦＩ品質水（１０Ｋｇ）の予混合溶液でフィルタシステムを通してすすぎ、７ａ熱濾過と表記されたドラム中に入れる。圧力容器を用いて８００Ｌ  ＧＬ反応器を、アセトン（２０Ｋｇ）続いてＷＦＩ品質水（２０Ｋｇ）ですすぎ、次に窒素（３＋２ｐｓｉ）でブロー乾燥した。８００ＧＬ反応器底バルブを閉じ、２０＋１０Ｈｇインチ真空に引き、次に真空を破り、７ａ熱濾過と表記されたドラムの内容物を反応器に充填した。８００Ｌ  ＧＬ反応器Ｎｏ．ＰＰ５−Ｒ１０００内容物を２０±５℃まで冷却し、次に、ポリッシュフィルタ（ＰＰ−ＰＦ０９）を用いて、内部温度を３０℃以下に維持しつつ反応器にメタノール（３７３Ｋｇ、＞９９％）を充填した。８００ＧＬ反応器Ｎｏ．ＰＰ５−Ｒ１０００の内容物を１５±５℃まで冷却し、続いて内容物をこの温度で１２時間内容物撹拌した。この間、濾過可能固体を、清浄なフィルタ装置（ＰＰ−Ｆ１０００）を介して清浄な２００Ｌ  ＧＬ受器（ＰＰＲ−０４）中に濾過し、続いて反応器を加圧し、フィルタ／受器上で２０＋１０Ｈｇインチの真空に引き、内容物を濾過した。濾過ケーキをメタノール（３０Ｋｇ）で洗い、８＋７ｐｓｉｇの窒素で１０分間ブロー乾燥した。７ａの湿潤ケーキを載せる前に、真空オーブントレイ乾燥機温度を８０℃に設定した。湿潤濾過ケーキを、Ｄｕｐｏｎｔのフルオロカーボンフィルム−Ｋｉｎｄ１０００Ａで内張した真空トレイ中に移送し、生成物である湿潤７ａを含んでいる真空トレイ上に特殊なオーブンペーパー（Ｋａｖｏｎ  Ｍｅｌ  Ｔｕｆペーパー）を固定し、真空オーブントレイ乾燥機へ移送した。オーブン温度を８０℃に設定し、湿潤７ａを一定重量まで乾燥した（一定重量は、少なくとも１時間あけて＋５０ｇ以内の同じ重量を有するトレイ示度として定義される）。代表試料を、残留溶媒（ＡＰＩについての残留溶媒仕様）について分析したところ、仕様を満たした。最終的なＡＰＩを、ＷＦＩ品質水が存在するトレイを用いて１２時間、水（５〜６％）と平衡状態にさせ、次に完全に裏返し、さらに１２時間放置し、最終的にＫＦ分析にかけた（５．５％含水率）。て７−カリウム（２１．８０Ｋｇ、６０．６％収率）を、二重の丈夫なポリ袋に移し、２次閉じ込めで格納した。Ｈ��ＬＣ７ａは９９．７％の純度を示し、１Ｈ  ＮＭＲは、７ａについての構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．１４（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，３Ｈ）。
【０１７６】
実施例５：薬理学的アッセイ
本発明による化合物の各々の薬理活性を、以下のインビトロアッセイにより決定する：
Ｉ．  インビトロにおけるＡＤＰ媒介性血小板凝集の阻害
１．
本発明による化合物を試験することの、ＡＤＰ誘発性ヒト血小板凝集に対する効果を、ヒト多血小板血漿（ＰＲＰ）かヒト洗浄血小板を用いて、９６−ウェルマイクロタイターアッセイ（一般的には、Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１−１１７中の手順を参照）または標準のキュベット光透過率凝集測定法において評価した。
【０１７７】
凝集アッセイ用ヒト多血小板血漿の調製のため、ヒト静脈血を健康で薬物を使用していないボランティアから０．３８％クエン酸ナトリウム（０．０１３Ｍ、ｐＨ７．０最終）中に収集した。多血小板血漿（ＰＲＰ）を、室温にて２０分間、１６０×ｇで遠心分離して調製する。ＰＲＰ層を除去し、新しい管に移し、もし必要であれば、〜３×１０８血小板／ｍｌの血小板濃度を達成するために貧血小板血漿（ＰＰＰ）を用いて血小板数を調整する。ＰＰＰは、残った血液試料（ＰＲＰの除去後）を２０分間８００×ｇで遠心分離して調製する。このＰＲＰの調製物はその後、９６−ウェルプレートか標準キュベット凝集測定における凝集アッセイ用に用いることができる。
【０１７８】
洗浄血小板の調製のため、ヒト静脈血を健康で薬物を使用していないボランティアから、ＰＧＩ２（０．２μＭ  ＰＧＩ２最終を含有する１．２５ｍｌ  ＡＣＤ；ＰＧＩ２は、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏから入手））を含有するＡＣＤ（８５ｍＭクエン酸ナトリウム、１１１ｍＭグルコース、７１．４ｍＭクエン酸）中に収集する。多血小板血漿（ＰＲＰ）は、室温で２０分間１６０×ｇで遠心分離して調製する。洗浄血小板は、７３０ｇで１０分間遠心分離し、血小板ペレットを、１Ｕ／ｍｌアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）を含有するＣＧＳ（１３ｍＭクエン酸ナトリウム、３０ｍＭグルコース、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ；２ｍｌ  ＣＧＳ／１０ｍｌ元の血液体積）中に再縣濁することにより調製する）。３７℃で１５分間インキュベーションした後、血小板を、７３０×ｇで１０分間の遠心分離によって収集し、０．１％ウシ血清アルブミン、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有するＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、５．５ｍＭグルコース、２．９ｍＭ  ＫＣｌ、１２ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，ｐＨ７．４）中に濃度３×１０８血小板／ｍｌにて再懸濁する。この血小板懸濁物を、凝集アッセイにおいて使用する前に３７℃にて４５分以上維持する。
【０１７９】
キュベット光透過率凝集アッセイのため、試験化合物の連続希釈液（１:３）を、９６ウェルＶ底プレートにおいて１００％ＤＭＳＯ中で調製した（キュベット中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．６％であった）。試験化合物（ＤＭＳＯ中の連続希釈液３μｌ）を、凝集反応の前に３０〜４５秒間ＰＲＰでプレインキュベートし、これは、ＣｈｒｏｎｏＬｏｇ血小板凝集計において３７℃で作動薬（５または１０μＭ  ＡＤＭ）を４９０μＭのＰＲＰに添加することにより実行した。場合によっては、光透過率凝集測定は、３７℃で洗浄血小板（上記のように調製）４９０μＬを用いて実行し、凝集は、５μＭ  ＡＤＰおよび０．５ｍｇ／ｍｌヒトフィブリノゲン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，Ｃｏｎｎ）を添加して開始した。凝集反応を薬５分間記録し、最大凝集範囲を、アッセイの５分間の間に生じる最大凝集と比較して、ベースラインにおける凝集の範囲の差により決定する。凝集の阻害は、インヒビターが無い場合の最大凝集と比較して、インヒビターが存在する場合に観察される最大凝集として計算した。ＩＣ５０ｓを、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により導き出した。
【０１８０】
３．
ＡＤＰ依存性血小板凝集の阻害も、Ｆｒａｎｔａｎｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．９４，６１３（１９９０）により記載されている手順に類似したマイクロタイタープレート振盪機およびプレートリーダーを用いて、９６−ウェル平底マイクロタイタープレートにおいて決定した。全ての工程を、室温にて実施する。多血小板血漿（ＰＲＰ）を用いる９６−ウェルプレート凝集の場合、０．２ｍｌ／ウェルの総反応容積は、ＰＲＰ（〜３×１０８血小板／ｍｌ、上記参照）１８０μｌ、２０％ＤＭＳＯ中の試験化合物連続希釈物か緩衝液（対照ウェル用）のいずれか６μｌ、および２０Ｘ  ＳＡＤＰアゴニスト溶液（１００μＭ）１０μを含む。次に試料のＯＤを、マイクロタイターリーダー（Ｓｏｆｔｍａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．）を用いて４５０ｎｍで決定し、０分示度を得る。次にプレートを、マイクロタイタープレート振盪機上で５分間撹拌し、プレートリーダーにおいて５分示度を得る。凝集を、ｔ＝０分と比較してｔ＝５分における４５０ｎｍでのＯＤの低下から計算し、未凝集対照試料における変化について訂正した後、ＡＤＰ対照試料における低下の％として表す。ＩＣ５０ｓを、非線形回帰分析により導き出した。
【０１８１】
洗浄血小板を用いる９６−ウェルプレート凝集の場合、０．２ｍｌ／ウェルの総反応容積は、Ｈｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液／０．１％ＢＳＡ中に、４．５×１０７アピラーゼ洗浄血小板、０．５ｍｇ／ｍｌヒトフィブリノゲン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，Ｃｏｎｎ）、０．６％ＤＭＳＯ中の試験化合物の連続希釈物（対照ウェル用緩衝液）を含む。室温での約５分前のプレインキュベーション後、ＡＤＰを、最大下凝集を引き起こす２μＭの最終濃度まで添加する。ＡＤＰの代わりに緩衝液を、１組の対照ウェルに添加する（ＡＤＰ−対照）。次に試料のＯＤを、マイクロタイターリーダー（Ｓｏｆｔｍａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．）を用いて４５０ｎｍで決定し、０分示度を得る。次にプレートを、マイクロタイタープレート振盪機上で５分間撹拌し、プレートリーダーにおいて５分示度を得る。凝集を、ｔ＝０分と比較してｔ＝５分における４５０ｎｍでのＯＤの低下から計算し、未凝集対照試料における変化について訂正した後、ＡＤＰ対照試料における低下の％として表す。ＩＣ５０ｓを、非線形回帰分析により導き出した。
【０１８２】
ＩＩ．  血小板への［３Ｈ］２−Ｍｅｓ−ＡＤＰ結合の阻害
１．  血小板上のＰ２Ｙ１２レセプターへの［３Ｈ］２−Ｍｅｓ−ＡＤＰの結合を阻害する候補分子の能力を、放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した。
【０１８３】
このアッセイを利用して、血小板全体への［３Ｈ］２−Ｍｅｓ−ＡＤＰ結合に関するそのような化合物の阻害能力を決定する。以下のＩＩ（３）に記載される条件下で、［３Ｈ］２−Ｍｅｓ−ＡＤＰの結合は、このアッセイで測定されるすべての特異な結合がＰ２Ｙ１２アンタゴニストと競合可能である（すなわち、特異な結合は、過剰のＰ２Ｙ１２アンタゴニストとの競合により背景レベルまで減少させられ、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストが血小板調製物とプレインキュベートされる場合に、結合の競合が皆無である）という点で、このリガンドとＰ２Ｙ１２との相互作用にもっぱら起因する。［３Ｈ］２−Ｍｅｓ−ＡＤＰ結合実験は、院内血液銀行における標準的手順により回収された期限切れのヒト血小板を用いて規定通りに実行される。アピラーゼ洗浄された期限切れの血小板を、以下の通り調製する（特記のないかぎり、すべての工程は室温にて）：
期限切れの血小板縣濁物を、１容量のＣＧＳで希釈し、血小板を、１９００×ｇにて４５分間の遠心分離によってペレット化する。血小板ペレットを、１Ｕ／ｍｌアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を含有するＣＧＳ中に３〜６×１０９血小板にて再懸濁し、３７℃にて１５分間インキュベートする。７３０×ｇにて２０分間の遠心分離の後、ペレットを、０．１％  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．Ｍｏ．）を含有するＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液中に再懸濁する。結合実験を、その血小板を４５分間以上静置した後、実行する。
【０１８４】
２．
代わりに、結合実験を、セクションＩ（インビトロでのＡＤＰ媒介性血小板凝集の阻害）に記載されるように調製した新鮮なヒト血小板を用いて実行する。ただし、血小板は、０．１％  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．Ｍｏ．）を含有するＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液中に、６．６６×１０８血小板／ｍｌの濃度で再懸濁する。非常に類似する結果が、新鮮な血小板および期限切れの血小板を用いて得られる。
【０１８５】
３．
トリチウム化した強力なアゴニストリガンド［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１〜１１７）を用いる血小板ＡＤＰレセプター結合アッセイが、９６−ウェルマイクロタイター形式に適合されている。０．１％ＢＳＡおよび０．６％ＤＭＳＯを含む０．２ｍｌのＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液のアッセイ体積中で、１×１０８のアピラーゼ洗浄した血小板を、９６−ウェル平底マイクロタイタープレート中にて、１ｎＭ［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（［３Ｈ］２−メチルチオアデノシン−５’−二リン酸，アンモニウム塩；比活性２０〜５０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，Ｉｌｌ．，またはＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．から注文合成により得る）を添加する前に、試験化合物の連続希釈物とともにプレインキュベートする。全結合を、試験化合物の不在下で決定する。非特異的結合についての試料は、１０Ｍの非標識２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｋ，Ｍａｓｓ．）を含み得る。室温での１５分間のインキュベーション後、非結合の放射性リガンドを、迅速濾過、ならびに９６−ウェルセルハーベスタ（Ｍｉｎｉｄｉｓｃ  ９６，Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，Ｖａ）および８×１２ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターマット（Ｐｒｉｎｔｅｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ、１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ用、Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）を使用した低温（４〜８℃）のＢｉｎｄｉｎｇ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒ（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４，１３８ｍＭ  ＮａＣｌ）での２度の洗浄により分離する。フィルターマット上の血小板結合放射能を、シンチレーション計数器（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０，Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）で決定する。全結合からの非特異的結合の減算により、特異的結合を決定し、試験化合物の存在下における特異的結合を、試験化合物の不在下における特異的結合の％として表す。ＩＣ５０ｓを、非線形回帰分析により導き出した。
【０１８６】
以下の表において、ＰＲＰアッセイにおける活性、以下の通り提供される：＋＋＋、ＩＣ５０＜１０μＭ、＋＋、１０μＭ＜ＩＣ５０＜３０μＭ。ＡＲＢアッセイにおける活性は、以下の通り提供される：＋＋＋、ＩＣ５０＜０．０５μＭ；＋＋、０．０５μＭ＜ＩＣ５０＜０．５μＭ。
【０１８７】
【表５】
0005509406.tif 000030
実施例６：［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩（９ａ）（非晶質形態）の合成
【０１８８】
【化３０】
0005509406.tif 000031
無酸のスルホニル尿素（７．０g、１３．３６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５５：２２ｍＬ、約２．５:１）中に縣濁し、２Ｍ  ＫＯＨ（７．７０ｍＬ、１５．４０ｍｍｏｌ、１．１５当量）で約５分間にわたり滴下して処理した。添加が終了する時点までに、清澄な溶液が生じた。しかしながら、次にまもなく（＜５分間）、固体が析出し、反応混合物は、高粘度の縣濁物になった。これを油浴中で５０℃まで加熱し、結果として生じた清澄で粘稠な淡褐色溶液をそこで０．５時間保持した。室温まで冷却するとすぐに、表題の化合物が析出した。この混合物を、ｉ−ＰｒＯＨ（２５０ｍＬ、３×元の反応容積）で希釈し、室温で３時間撹拌し、次に、ブフナー漏斗を通して濾過して、無色固体として表題の化合物を得た。これを、真空オーブン中にて８０℃で乾燥し、非晶質固体７．２０g（９６％）を得た。ＭＳ（ネガティブ走査）：５２１．７；５２３．７。
【０１８９】
実施例７：スルホニル尿素（７ａ）の、そのナトリウム塩（１０a）への変換
【０１９０】
【化３１】
0005509406.tif 000032
１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミド）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（３．０g、５．７２８ｍｍｏｌ）７ａを、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１：１；１７０ｍＬ）中に縣濁し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２．９０ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。約１５分内で、清澄な溶液が生じた。１．０時間の撹拌後、淡褐色溶液を凍結乾燥して、非晶質固体１０ａとして粗生成物を得た。ＭＳ（ネガティブ走査）：５２２．０；５２４．０。
【０１９１】
実施例８：ナトリウム塩の非晶質形態の調製
ナトリウム塩１０ｂを、イソプロパノール（１００ｍＬ）中に縣濁させ、約４５分還流し、次に熱濾過して黄褐色固体を得た。この固体は、ＨＰＬＣによりえば大半が表題の化合物である。この黄褐色固体を、ＣＨ３ＣＮ：ＥｔＯＨ（１:２）（１００ｍＬ）中に縣濁させ、約４５分間還流し、次に熱濾過して黄褐色固体として表題の化合物２．５４ｇを得た（分析ＨＰＬＣ、長カラムによれば純度９９．６８８７％）。濾液を、ＡＣＮ：ＥｔＯＨの比率が（１:３）になるまでＥｔＯＨで希釈し、次に、室温で一晩静置したところ、表題の化合物が析出して、表題の化合物２１０ｍｇを得た（純度９９．６６８５％：分析ＨＰＬＣ、長カラムによる）。
【０１９２】
実施例９：再結晶によるカリウム塩の多形形態Ａの調製
再結晶：粗生成物は、最初に加熱して還流させて溶解し、次に室温まで冷却して沈殿させることにより、ＭｅＯＨかＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（３:１）から再結晶させることができる。
【０１９３】
ＭｅＯＨからの再結晶：カリウム塩１．０ｇをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に縣濁させ、加熱して０．５時間還流し、ほとんど清澄な溶液を得た。次にこの溶液を、ブフナー漏斗を介して熱濾過した。清澄な濾液を室温で静置したところ、無色固体が沈殿した。これを一晩撹拌し、次に、ブフナー漏斗を介した濾過により回収した。この固体生成物を、ＥｔＯＨ（２×４．０ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン中にて８０℃で２０時間乾燥させ、無色固体７４０ｍｇを得た。母液を、元の容積の約１／３まで濃縮したところ、より多くの表題の化合物を出じた。
【０１９４】
ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨからの再結晶：カリウム塩１．０ｇを溶媒混合物ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１:３）（２００ｍＬ）中に縣濁させ、加熱して０．５時間還流させて、ほとんど清澄な溶液を得た。次にこれを、ブフナー漏斗を介して熱濾過した。清澄な濾液を室温で静置したところ、無色固体が沈殿した。この無色固体を、ブフナー漏斗を介した濾過によって回収した。この固体生成物を、ＥｔＯＨですすぎ、真空オーブン中にて８０℃で２０時間乾燥させ、無色固体を得た。母液を、元の容積の約１／３まで濃縮したところ、より多くの表題の化合物を出じた。
【０１９５】
実施例１０：再結晶によるカリウム塩の多形形態Ｂの調製
再結晶：粗生成物は、最初に加熱して還流させて溶解し、次に室温まで冷却して沈殿させるることにより、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９１:９）または少量のＭｅＯＨから再結晶させることができる。
【０１９６】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏからの再結晶：カリウム塩１．０ｇをＥｔＯＨ（１９０ｍＬ）中に縣濁させ、加熱して還流しさせた。高粘度の縣濁物にＨ２Ｏ（１８．０ｍＬ）を滴下して添加し、清澄な無色溶液を得た。室温に冷却するとすぐに、表題の化合物が、無色固体として析出した。この無色固体を、ブフナー漏斗を介した濾過で回収し、ＥｔＯＨ（２×４．０ｍＬ）ですすいだ。これを、真空オーブン中にて８０℃で２０時間乾燥させ、無色固体６５０ｍｇを得た。母液を、元の容積の約１／３まで濃縮したところ、より多くの表題の化合物を出じた。
【０１９７】
少量のＭｅＯＨからの大規模再結晶：カリウム塩６．６ｇを、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に縣濁させ、加熱して５時間還流させたところ、固体は、より少ない容量のメタノール中に完全には溶解しなかった。冷却後、固体を濾過し、ｉＰｒＯＨですすいだ。これを真空オーブン中にて８０℃で２０時間乾燥させ、形態Ｂであると特性決定される、無色固体６．２ｇを得た。
【０１９８】
上述の発明は、理解を明確にする目的で例示および実施形態によってある程度詳細に説明されてきたが、当業者は、添付請求項の範囲内で一定の変更および修正が実施され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書中に提供される各参考文献は、あたかも各参考文献が参照により個別に組み込まれるのと同程度に、その全体が参照により組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１９９】
【図１】図１は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウムおよび／またはナトリウム塩を提供する。
【図２ａ】図２ａは、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩二水和物の結晶質固体のＡのＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【図２ｂ】図２ｂは、ピーク情報を示す［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩二水和物の結晶質固体形態ＡのＸＲＰＤを示す。
【図３ａ】図３ａは、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩の結晶質固体形態ＢのＸＲＰＤを示す。
【図３ｂ】図３ｂは、ピーク情報を示す［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩の結晶質固体形態ＢのＸＲＰＤを示す。
【図４】図４は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩の非晶質形態のＸＲＰＤを示す。
【図５】図５は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩二水和物の結晶質固体形態Ａのフーリエ変換赤外スペクトルを示す。
【図６】図６は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩二水和物の結晶質固体形態Ｂのフーリエ変換赤外スペクトルを示す。
【図７】図７は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩の非晶質形態体のＦＴ−ＩＲを示す。
【図８】図８は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩二水和物の結晶質固体形態Ａの１Ｈ−ＮＭＲを示す。
【図９】図９は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩の結晶質固体形態Ｂの１Ｈ−ＮＭＲを示す。
【図１０】図１０は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩の非晶質形態の１Ｈ−ＮＭＲを示す。
【図１１】図１１は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩二水和物の結晶質固体形態Ａの重量測定蒸気収着（ＧＶＳ）データを提供する。
【図１２ａ】図１２ａは、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩二水和物の結晶質固体形態Ｂの重量測定蒸気収着（ＧＶＳ）データを提供する。試料をＧＶＳ実験の完了後に回収し、ＸＲＰＤにより再試験した。結果（図１２ｂ）は、ＧＶＳ実験中に相変化が全く生じなかったことを示している。約５．４°２θにおけるピークの強度変化は、好ましい配向効果である。
【図１２ｂ】図１２ａは、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩二水和物の結晶質固体形態Ｂの重量測定蒸気収着（ＧＶＳ）データを提供する。試料をＧＶＳ実験の完了後に回収し、ＸＲＰＤにより再試験した。結果（図１２ｂ）は、ＧＶＳ実験中に相変化が全く生じなかったことを示している。約５．４°２θにおけるピークの強度変化は、好ましい配向効果である。
【図１３】図１３は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩の非晶質形態の重量測定蒸気収着（ＧＶＳ）データを提供する。
【図１４】図１４は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩二水和物の結晶質固体形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを提供する。
【図１５】図１５は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩二水和物の結晶質固体形態ＡのＴＧＡデータを提供する。
【図１６】図１６は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩の結晶質固体形態ＢのＤＳＣデータを提供する。
【図１７】図１７は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素カリウム塩の結晶質固体形態ＢのＴＧＡデータを提供する。
【図１８】図１８は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩の非晶質形態のＤＳＣデータを提供する。
【図１９】図１９は、［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニル尿素ナトリウム塩の非晶質形態のＴＧＡデータを提供する。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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