(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化５１３】
0005593445.tif 000521
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、ｍは、０又は１であり、そして、フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、又は
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−オキシ−ピリジン、１Ｈ−ピリミジン−２−オン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか、
又は、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は、非置換フェニル又はＣ１−７−アルキルにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシであるか、
又は、Ｒ３及びＲ５は、二重結合により置き換えられており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、及び
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、オキソもしくはＣ１−７−アルキルカルボニルにより置換されている）
からなる群より選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環状基： 
【化５１４】
0005593445.tif 000522
（式中、ｍは、０又は２である）
を形成し；
Ｒ７及びＲ９は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択され；そして、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、
ただし、下記：
１−プロパノン，１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，３−ジフェニル−，オキシム、
１−ブタノン，１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−フェニル−，オキシム、
１−プロパノン，３−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−３−フェニル−３−（２−チエニル）−，オキシム、
１−プロパノン，３−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−３，３−ジフェニル−，オキシム、
１−プロパノン，３−ヒドロキシ−１，３−ビス（４−メチルフェニル）−３−フェニル−，オキシム、
１−プロパノン，３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルフェニル）−３−フェニル−，オキシム、
カルコン，４，４’−ジメチル−β−フェニル−，オキシム、
カルコン、４，４’−ジブロモ−β−メチル−，オキシム、
１−ブロモ−４−（（２Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（ヒドロキシイミノ）−２−ブテニル）−ベンゼン、
１−ブロモ−２−メチル−４−（（２Ｅ）−３（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（ヒドロキシイミノ）−２−ブテニル）−ベンゼン、
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オンオキシム、
１−クロロフェニル−３−（１’，２’，４’−トリアゾリル−（１’）−３−（２−メトキシフェニル）−プロパン）−１−オン−オキシム、及び
１−クロロフェニル−３−（１’，２’，４’−トリアゾリル−（１’）−３−（４−メチルフェニル）−プロパン）−１−オン−オキシム
からなる群より選択される化合物を除く。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−オキシ−ピリジン、１Ｈ−ピリミジン−２−オン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン又は１−オキシ−ピリジンであり、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、１Ｈ−ピリジン−２−オンであり、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、ｍは、０又は１であり、そして、フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、及び
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、オキソもしくはＣ１−７−アルキルカルボニルにより置換されている）
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ７及びＲ９が、水素であり、そして、
Ｒ８が、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、及び
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、及び
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ７及びＲ８が、水素であり、そして、
Ｒ９が、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）である、請求項１４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、ｍは、０又は１であり、そして、フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、又は
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−オキシ−ピリジン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）であり；
Ｒ２が、水素又はＣ１−７−アルキルであるか、
又は、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２が、非置換フェニル又はＣ１−７−アルキルにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ５が、水素又はヒドロキシであるか、
又は、Ｒ３及びＲ５が、二重結合により置き換えられており；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ピペリジニル及び１，１−ジメチルピペリジニウム
からなる群より選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ６が、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環状基： 
【化５１５】
0005593445.tif 000523
（式中、ｍは、０又は２である）
を形成し；
Ｒ７及びＲ９が、水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、
ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、
Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリルアミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、カルボキシルもしくはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８が、水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、
ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、
Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリルアミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、カルボキシルもしくはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択され；そして、
Ｒ１０が、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−ペンタン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド、
（Ｅ）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル、
３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）−（Ｅ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｅ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｚ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）−（Ｚ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）−（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（−Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノンオキシム、
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノンオキシム、
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロペノン  オキシム、
１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オンオキシム、
３−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−安息香酸、
４−｛３−［ヒドロキシイミノ］−３−ピリジン−４−イル−１−ｏ−トリル−プロピル｝−安息香酸、
３−｛３−［ヒドロキシイミノ］−３−ピリジン−４−イル−１−ｏ−トリル−プロピル｝−安息香酸、
（Ｅ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−３−カルボン酸、
４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸、
２−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
２−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−クロロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３−クロロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−安息香酸、
３−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−アクリル酸、
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（｛４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、
（｛４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｓ）−２−（｛４’−［（Ｓ）−３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、
（｛４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
４’−［（Ｓ）−３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド、
３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
５−｛３−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
３−フルオロ−３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３−フルオロ−３’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
（Ｅ）−３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
｛３−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸、
３−［３−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（｛３’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
４−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸、
３−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−４−イル−ヘキサン−１−オンオキシム、
５−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタン酸、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−キノリン−６−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ペンタン−１−オンオキシム、
４’−｛３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−［ヒドロキシイミノ］−１−ｏ−トリル−プロピル｝−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４’−（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ，Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−４’−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム、
４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−２−メチル−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピラジン−２−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシム、
（Ｚ）−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシム、
５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３，３−ジフェニル−プロピル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３，３−ジフェニル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−メチル−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−５−メチル−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−７，７，７−トリフルオロ−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘプチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘキサ−５−エニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘプチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロブチル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
２−（５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−シクロブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−シクロブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３−（５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオン酸、
４−（５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸、
５−｛３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３’−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３，３’−ジフルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３，３’−ジフルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛３−（２−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−１，１−ジメチル−ピペリジニウムヨージド、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
４’−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
（１−｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、
（｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸、
４−｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸エチルエステル、
４−｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸、
３−｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
（Ｅ／Ｚ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
trans−４−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド、
｛３−フルオロ−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸、
２−フルオロ−４−｛３−フルオロ−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
５−｛（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４’−（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−メチル ２−（４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）アセタート，
（Ｅ）−２−（４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）酢酸、
（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
trans−４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
３−｛３−フルオロ−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
３’−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（−）−５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（＋）−４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４’−（１−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−５−（３−（２−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５，５’−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン）、
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボニトリル、
３−ブロモ−５−｛（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（−）−（｛４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（＋）−（｛４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（−）−（｛４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
（＋）−（｛４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
（｛４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（｛４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
５−｛３−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−［４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｅ，Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−４−ｏ−トリルブタン−２−オンオキシム、
（Ｚ，Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−４−ｏ−トリルブタン−２−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−４−ｏ−トリルブタン−２−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
１−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
１−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｅ，Ｒ）−３−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−［４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）安息香酸、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
trans−４−（４−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド）−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）アゼチジン−３−カルボン酸、
３−クロロ−２−（（４−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル−アミノ）メチル）プロパン酸、
（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−安息香酸、
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
１−｛４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｓ，Ｅ）−ジエチル ２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）マロナート、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）アセトアミド、
（Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ）−４’−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ）−４’−（３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）４’−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−４−（ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルブチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン
（１Ｓ，３ｓ）−３−（４−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル−アミノ）シクロブタンカルボン酸、
４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド、
（ＲＳ）−４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
４−（（Ｅ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
（ＲＳ）−４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−ベンズアミド、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）アセトアミド、
（Ｅ）−３−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
（Ｅ）−３−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（ＲＳ）−５−｛３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（ＲＳ）−５−｛３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−安息香酸、
（ＲＳ）−２−クロロ−５−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−安息香酸、
（ＲＳ）−４−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−酪酸、
（ＲＳ）−５−｛３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（ＲＳ）−メタンスルホン酸４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−フェニルエステル、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
（Ｒ，Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ，Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（（Ｅ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−（２−エトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−２−（５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
（Ｅ）−３−（５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド、
（Ｅ）−３−（５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸、
（ＲＳ）−３−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
（ＲＳ）−２−クロロ−５−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
（ＲＳ）−５−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
（ＲＳ）−４−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酪酸、
（Ｅ）−５−（３−（２，５−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
（ＲＳ）−シクロプロパンスルホン酸｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェニル｝−アミド、
（ＲＳ）−５−｛３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（１Ｒ，３ｒ）−３−（４−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸、
（３Ｒ，Ｅ）−３−（４−（３−クロロ−２−メトキシプロピルアミノ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）安息香酸、
（Ｅ）−４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）安息香酸、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−エトキシフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−エトキシフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−フェニル−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−２−（１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−２−（１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸、
（３Ｒ，Ｅ）−３−（４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ）−tert−ブチル ４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（４−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリジン １−オキシド、
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）酢酸、
（Ｓ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−モルホリノフェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
｛４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−２−メチルピリジン １−オキシド、
（３Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−tert−ブチル ４−（４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
Ｎ−｛４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−スクシンアミド酸、
（＋）−４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
Ｎ−｛４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−｛４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−マロンアミド酸、
４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
４’−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４’−（１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
（Ｅ）−４’−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
４’−［（Ｒ又はＳ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
４’−［（Ｒ又はＳ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
５−｛（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
Ｎ−｛４’−［（Ｒ又はＳ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−メタンスルホンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（５−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−２−（５−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸、
（＋）−（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−（（Ｒ，Ｅ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１−｛４−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、
（Ｅ）−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）安息香酸、
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン、
（Ｅ）−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−（モルホリノ）メタノン、
（Ｅ）−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−ベンズアミド、
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド、
（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（４−（５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−メチル ４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート、
（rac）−（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−４’−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−メチル ３−クロロ−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキシラート、
（rac）−（Ｅ）−３−クロロ−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−３−クロロ−４’−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−３−クロロ−４’−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−メチル ４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−３−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート、
（rac）−（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｅ）−２−（４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イル）アセトニトリル、
（Ｅ）−２−（４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イル）酢酸、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−２−（４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イル）酢酸、
（＋）−（Ｓ，Ｅ）−２−（４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イル）酢酸、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−（Ｓ，Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−（Ｓ，Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−エチル ４−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシラート、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸、
（＋）−（Ｓ，Ｅ）−エチル ４−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシラート、
（＋）−（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４’−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−４’−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−４’−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−４’−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−tert−ブチル ３−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）アゼチジン−１−スルホンアミド、
（Ｓ，Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１Ｒ，４ｓ）−４−（４−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１Ｓ，４ｒ）−４−（４−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｚ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（Ｓ）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
ナトリウム （Ｒ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−ベンゾニトリル，
（Ｒ，Ｚ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−ベンゾニトリル
（Ｒ，Ｅ）−５−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ，Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ，Ｅ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１Ｒ，４ｒ）−４−（４−（（Ｒ，Ｅ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１Ｓ，４ｓ）−４−（４−（（Ｒ，Ｅ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−tert−ブチル ４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−５−（３−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン。
【請求項１８】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸、
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（｛４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３，３’−ジフルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンズアミド、
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−｛３−フルオロ−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（３−（２−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−２−（１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−２−（１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸、
４−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【請求項１９】
請求項１で定義される式Ｉの化合物の製造方法であって、
式II：
【化５１６】
0005593445.tif 000524
［式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義されるとおりである］
で表されるケトンを、塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式Ｉ：
【化５１７】
0005593445.tif 000525
［式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で定義されるとおりである］
で表される化合物を得ること、そして、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を有効成分として含む、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項２２】
前記疾患が糖尿病である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記疾患が、２型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、短小腸症候群（small bowel syndrome）中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、肝線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁鬱滞、腎線維症、神経性無食欲、神経性過食症、あるいは神経障害である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記脂質障害が、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記脂肪肝が、非アルコール性脂肪肝疾患又はＮＡＦＬＤである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記肝線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎又はＮＡＳＨである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記神経障害が、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症又は認知障害である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２９】
前記疾患が糖尿病である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記疾患が、２型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、短小腸症候群（small bowel syndrome）中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、肝線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁鬱滞、腎線維症、神経性無食欲、神経性過食症、あるいは神経障害ある、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
前記脂質障害が、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記脂肪肝が、非アルコール性脂肪肝疾患又はＮＡＦＬＤである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
前記肝線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎又はＮＡＳＨである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
前記神経障害が、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症又は認知障害である、請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤活性を有する新規１−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン類、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの潜在的使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式：
【化１】
0005593445.tif 000002
［式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、以下に定義するとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
本化合物は、ＧＰＢＡＲ１受容体のモジュレータ又はリガンドである。さらに具体的には、本化合物は強力なＧＰＢＡＲ１アゴニストであり、そして、代謝性及び炎症性疾患、特に、II型糖尿病の治療及び予防に有用でありうる。
【０００４】
糖尿病は、かつてないほど人の健康に脅威を与えている。例えば、米国では、現在、推定約１６００万人が糖尿病を患っている。また、インスリン非依存性糖尿病としても知られるII型糖尿病は、糖尿病症例の約９０〜９５％を占めており、毎年、約１９３，０００人の米国人が死に至っている。II型糖尿病は、全ての死亡原因の７位にある。西洋では、現在、成人の６％がII型糖尿病に侵され、世界中で毎年６％ずつ増加すると予想されている。特定の個体がII型糖尿病を発症しやすくなる所定の遺伝的性質があると言われてはいるが、糖尿病の発症率が現在増加している背景には、先進国で現在よく見られる、体を動かすことの少ない生活スタイル、ダイエット及び肥満の増加が原動力となっている。II型糖尿病を患う糖尿病患者の約８０％が、著しい体重超過にある。また、糖尿病を発症する若者の数も増加している。今日、II型糖尿病は、２１世紀において、人の健康に対する重大な脅威の一つとして国際的に認識されている。
【０００５】
II型糖尿病は、適切な血糖値の調節不全を呈し、インスリン分泌の欠損又はインスリン抵抗性により特徴づけることができる。すなわち、II型糖尿病を患う人は、殆どインスリンを有さないか、又はインスリンを効果的に使用することができない。インスリン抵抗性は、生体組織が内因性インスリンに適切に応答することができないことを指す。インスリン抵抗性は、遺伝、肥満、加齢及び長期間にわたる高血糖などの複数の要因により発症する。成人発症型とも呼ばれているII型糖尿病は、年齢を問わず発症する可能性があるが、一般的には成人期に現れる。しかしながら、子供のII型糖尿病の発症率も増加している。糖尿病患者では、血中及び尿中のグルコース濃度が増大し、過剰な排尿、口渇、空腹ならびに脂質及びタンパク質代謝に関する障害を引き起こす。処置せずに放置すると、糖尿病は、失明、腎不全及び心臓疾患などの命にかかわる合併症を引き起こす恐れがある。
【０００６】
II型糖尿病は、現在いくつかの段階を経て処置される。治療の第一段階は、ダイエット及び／又は運動を通して、単独で又は治療薬剤と組み合わせて行われる。このような薬剤には、血糖値を低下させるインスリン又は医薬を挙げることができる。II型糖尿病患者の約４９％は経口薬が必要であり、約４０％はインスリン注射又はインスリン注射と経口薬の併用が必要であり、そして、１０％はダイエット及び運動のみを利用する。
【０００７】
現在の治療薬には、膵臓β細胞からのインスリン産生を増加させるインスリン分泌促進剤、例えば、スルホニル尿素；肝臓からのグルコース産生を減少させるグルコース低下エフェクター、例えば、メトホルミン；インスリン作用を増大させるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化剤、例えば、チアゾリジンジオン類；及び、消化管のグルコース産生を妨げるα−グルコシダーゼ阻害剤が挙げられる。しかしながら、現在利用可能な処置はいくつかの欠陥を伴う。例えば、スルホニル尿素及びインスリン注射は、低血糖発作及び体重増加を伴う可能性がある。さらに、患者は、時間とともにスルホニル尿素に対する応答性を失うことが多い。メトホルミン及びα−グルコシダーゼ阻害剤は、胃腸障害を生じる場合が多く、ＰＰＡＲγアゴニストは、体重増加及び浮腫の増加を引き起こす傾向がある。
【０００８】
胆汁酸（ＢＡ）は、肝臓においてコレステロールから合成され、十二指腸及び腸に分泌されるまで胆嚢で貯蔵される両親媒性の分子であり、食物脂肪及び脂溶性ビタミンの可溶化及び吸収において重要な役割を担っている。ＢＡの約９９％が、回腸末端の受動拡散及び能動輸送により再吸収されて、門脈を経由して肝臓に送り返される（腸肝循環）。肝臓では、ＢＡは、ファルネソイドＸ受容体α（ＦＸＲα）及び小型ヘテロダイマーパートナー（ＳＨＰ）の活性化を介して、コレステロールからの自身の生合成を減少させることにより、コレステロールからのＢＡ生合成の律速段階であるコレステロール７α−ヒドロキシラーゼの転写抑制を導く。
【０００９】
文献において、ＴＧＲ５、Ｍ−ＢＡＲ又はＢＧ３７とも称されるＧＰＢＡＲ１は、最近、ＢＡに応答するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であると同定された（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＧＰＢＡＲ１は、Ｇ（α）結合ＧＰＣＲであり、リガンド結合による刺激によりアデニリルシクラーゼの活性化を引き起こし、細胞内ｃＡＭＰの上昇、その後の、下流のシグナル伝達経路の活性化をもたらす。ヒト受容体は、ウシ、ウサギ、ラット及びマウス受容体に対して、それぞれ、８６、９０、８２及び８３％のアミノ酸同一性を有する。ＧＰＢＡＲ１は、腸管、単球及びマクロファージ、肺、脾臓、胎盤において多く発現している（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）。ＢＡは、ＧＰＢＡＲ１発現ＨＥＫ２９３及びＣＨＯ細胞において、受容体の内在化、細胞内ｃＡＭＰ産生及び細胞外シグナル調節キナーゼの活性化を誘導する。
【００１０】
ＧＰＢＡＲ１が、ヒト及びウサギの単球／マクロファージにおいて多く発現していることが見出され（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）、ＧＰＢＡＲ１を発現するウサギの肺胞マクロファージ及びヒトＴＨＰ−１細胞では、ＢＡ処理によりＬＰＳ誘導サイトカイン産生が抑制された。これらのデータから、胆汁酸がＧＰＢＡＲ１の活性化を介してマクロファージ機能を抑制することができることが示唆される。肝臓では、機能性ＧＰＢＡＲ１が、ＬＰＳ誘導サイトカイン発現の阻害を媒介するKupffer細胞（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）、そして、胆汁酸塩により細胞内ｃＡＭＰの増加ならびに内皮一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の活性化及び発現の増強がもたらされる類洞内皮細胞（Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704）の形質膜において発見された。さらに、ＧＰＢＡＲ１がラットの肝臓の胆管細胞で検出された（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）。タウロリトコール酸などの疎水性胆汁酸は、胆管細胞においてｃＡＭＰを増加させるが、このことから、ＧＰＢＡＲ１が導管分泌及び胆汁量を調節することができることが示唆される。実際に、ＧＰＢＡＲ１染色は、サイクリックアデノシン一リン酸に制御される塩素イオンチャネル嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）及び頂端側ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター（ＡＳＢＴ）と共局在化した。塩素イオン分泌及び胆汁量へのＧＰＢＡＲ１の機能的連関が、ＧＰＢＡＲ１アゴニストを用いて示された（Keitel et al., Hepatology 200950, 861-870; Pellicciari et al., J Med Chem 2009, 52(24), 7958-7961）。まとめると、ＧＰＢＡＲ１アゴニストは、胆汁うっ滞性の肝臓において保護ならびに医薬の作用機序の誘因となりうる。
【００１１】
ＧＰＢＡＲ１は、ヒト（ＮＣＩ−Ｈ７１６）及びマウス（ＳＴＣ−１、ＧＬＵＴａｇ）由来の腸内分泌細胞株で発現している（Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の刺激は、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞においてｃＡＭＰ産生を刺激した。細胞内のｃＡＭＰの増加からは、ＢＡがグルカゴン様ペプチド−ｌ（ＧＬＰ−１）の分泌を誘導する可能性があることが示唆される。実際に、ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の活性化は、ＳＴＣ−１細胞においてＧＬＰ−１分泌を促進した（Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390）。受容体特異性はＲＮＡ干渉実験により実証され、これにより、ＧＰＢＡＲ１の発現の低下がＧＬＰ−ｌの分泌の減少をもたらすことが明らかとなった。腸管Ｌ細胞からのＧＰＢＡＲ１介在のＧＬＰ−１及びＰＹＹ放出が、in vivoにまで及ぶ有力な証拠がある。単離した血管灌流ラット結腸において、ＢＡがＧＬＰ−１分泌を引き起こすことが示された（Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526）。in vivoの薬理学的研究と遺伝子獲得及び欠損機能研究の組み合わせを用いて、ＧＰＢＡＲ１のシグナル伝達が、肥満マウスにおいて、ＧＬＰ−１放出を誘導し、肝臓及び膵臓機能の改善ならびに耐糖能の増大を導くことが示された（Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177）。ヒトでは、デオキシコレートの結腸内投与により、ＧＬＰ−１及び共分泌されたＰＹＹの血漿中濃度が顕著に増加したことが示された（Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224）。
【００１２】
ＧＬＰ−１は、腸内分泌Ｌ細胞から分泌されるペプチドであり、ヒトにおいて、グルコース依存的にインスリン放出を刺激することが知られており（Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304）、そして、実験動物の研究から、このインクレチンホルモンが、正常なグルコース恒常性に必要であることが実証された。また、ＧＬＰ−１が、糖尿病及び肥満において、１）糖処理の増加、２）グルコース産生の抑制、３）胃内容排出の低下、４）食物摂取の減少、及び５）体重減少などのいくつかの有益な効果をもたらすことができる。最近の多くの研究では、糖尿病、ストレス、肥満、食欲制御及び満腹、アルツハイマー病、炎症などの状態及び障害ならびに中枢神経系の疾患の処置におけるＧＬＰ−１の使用が注目されている（例えば、Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res.2005, 3, 377-385;及びMeier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117を参照）。しかしながら、臨床治療においてペプチドを使用することは、投与が困難であることやin vivo安定性から制限がある。従って、ＧＬＰ−１の効果を直接模倣するか、あるいは、ＧＬＰ−１分泌を増加させる小分子が、上記の様々な状態又は障害、すなわち、糖尿病の処置において有用でありうる。
【００１３】
ＰＹＹは、食後に、腸管Ｌ細胞からＧＬＰ−１と共に分泌される。ＰＹＹのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）分解産物が、ＰＹＹ［３−３６］（Eberlein et al. Peptides 1989, 10, 797-803）である（Grandt et al. Regul Pept 1994, 51, 151-159）。このフラグメントは、ヒト及びイヌの腸抽出物では全ＰＹＹ様免疫活性の約４０％を占め、空腹状態では全血漿ＰＹＹ免疫活性の約３６％を占め、食後５０％をわずかに超える。ＰＹＹ［３−３６］は、Ｙ２及びＹ５受容体の選択的リガンドであると報告されている。ＰＹＹの末梢投与は、胃酸の分泌、胃運動、膵臓外分泌（Yoshinaga et al. Am J Physiol 1992, 263, G695-701）、胆嚢収縮及び腸運動（Savage et al. Gut 1987, 28, 166-170）を低下させることが報告されている。ＰＹＹ３−３６の弓状核内（ＩＣ）又は腹膜内（ＩＰ）注射は、ラットの摂食を低下させ、長期処置としては、体重増加を低下させたことが実証された。ＰＹＹ３−３６の９０分間の静脈内（ＩＶ）注入（０．８pmol/kg/分）は、肥満および正常なヒト被験体において２４時間の食物摂取を３３％低下させた。これらの知見から、ＰＹＹ系が肥満処置のための治療標的となる可能性があることが示唆される（Bloom et. al. Nature 2002, 418, 650-654）。
【００１４】
さらに、ＧＰＢＡＲ１の活性化は、肥満及び代謝症候群の処置に有益であろう。０．５％コール酸を含有する高脂肪食（ＨＦＤ）を摂取したマウスは、食物摂取量に関係なく、ＨＦＤのみの対照マウスよりも体重増加が少なかった（Watanabe et al., Nature2006, 439, 484-489）。これらの効果はＦＸＲ−αとは関係なく、ＢＡがＧＰＢＡＲ１に結合することによりもたらされる可能性が高い。提案されたＧＰＢＡＲ１が介在する機構は、その後の、不活性Ｔ３を活性化Ｔ４に変換するｃＡＭＰ依存性甲状腺ホルモン活性化酵素２型（Ｄ２）の誘導を導き、甲状腺ホルモン受容体の刺激及びエネルギー消費の促進をもたらした。Ｄ２遺伝子を欠損するマウスは、コール酸誘導性の体重減少に耐性を示した。げっ歯類及びヒトにおいて、Ｄ２とＧＰＢＡＲ１を共発現する最も熱産生に重要な組織（褐色脂肪及び骨格筋）がこの機構の特定の標的とされる。このため、ＢＡ−ＧＰＢＡＲ１−ｃＡＭＰ−Ｄ２シグナル伝達経路は、エネルギー恒常性の微調整に重要な機構であり、代謝制御を改善するための標的となりうる。
【００１５】
従って、本発明の目的は、選択的で、直接作用するＧＰＢＡＲ１アゴニストを提供することである。このようなアゴニストは、特に、ＧＰＢＡＲ１の活性化に関連する疾患の治療及び／又は予防において治療活性物質として有用である。
【００１６】
本発明の新規化合物は、小分子であり、非常に効率的にＧＰＢＡＲ１に結合し、選択的に活性化するため、当技術分野で知られている化合物よりも勝っている。これらは、当技術分野ですでに知られている化合物と比べて高い治療可能性を有することが期待され、糖尿病、肥満、代謝症候群、高コレステロール血症、脂質異常症及び広範な急性及び慢性の炎症性疾患を処置するために使用することができる。
【００１７】
発明の概要
本発明は、式：
【化２】
0005593445.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、ｍは、０又は１であり、そして、フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、又は
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−オキシ−ピリジン、１Ｈ−ピリミジン−２−オン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか、
又は、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は、非置換フェニル又はＣ１−７−アルキルにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシであるか、
又は、Ｒ３及びＲ５は、二重結合により置き換えられており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、及び
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、オキソもしくはＣ１−７−アルキルカルボニルにより置換されている）
からなる群より選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環状基：
【化３】
0005593445.tif 000004
（式中、ｍは、０又は２である）
を形成し；
Ｒ７及びＲ９は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択され；そして、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択される］
で表される１−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン類又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１８】
本発明は、また、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、上述の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための、治療活性物質としての式Ｉの化合物の使用である。従って、本発明は、例えば、糖尿病、特に、II型糖尿病又は妊娠性糖尿病などのＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための方法に関する。
【００２１】
発明の詳細な説明
特に指定しない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同一の意味を有する。さらに、下記の定義は、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
【００２２】
本願で使用される命名法は、特に指定しない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づいている。
【００２３】
用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物及びその立体異性体、溶媒和物又は塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
【００２４】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子と置換される原子又は原子の群を表す。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモが特に関心が高い。さらに具体的には、ハロゲンは、フルオロ及びクロロを指す。
【００２６】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、具体的には、１〜１６個の炭素原子、さらに具体的には、１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−１０−アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチルなどの１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。さらに具体的には、用語「アルキル」は、また、以下に記載される低級アルキル基を包含する。
【００２７】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、具体的には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、さらに具体的には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖又は分岐鎖Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体、へキシルの異性体及びへプチルの異性体であり、具体的には、メチル及びエチルである。
【００２８】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」は、オレフィン結合と２〜７個、好ましくは、３〜６個、特に好ましくは、３〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を示す。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルであり、具体的には、２−プロペニル（アリル）である。
【００２９】
用語「低級アルキニル」又は「Ｃ２−７−アルキニル」は、三重結合と２〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を示す。低級アルキニル基の例は、エチニル及び１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２）である。
【００３０】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、さらに具体的には、シクロプロピルなどの、３〜７個の炭素原子を含有する飽和単環式炭化水素基を表す。また、用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含有する二環式炭化水素基も包含する。二環式は、１つ又は複数の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３１】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子がシクロアルキル基により置換されている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチルで存在する。
【００３２】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、具体的には、メトキシである。
【００３３】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子が低級アルコキシ基により置換されている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級アルコキシアルキル基は、メトキシメチル及び２−メトキシエチルである。
【００３４】
用語「低級アルコキシアルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子が低級アルコキシ基（それ自身、また、さらなる低級アルコキシ基により置換されている）により置換されている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級アルコキシアルコキシアルキル基は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００３５】
ヒドロキシという用語は、基−ＯＨを意味する。
【００３６】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基により置換されている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００３７】
用語「低級ヒドロキシアルケニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基により置換されている、上記で定義される低級アルケニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ヒドロキシアルケニル基は、３−ヒドロキシ−プロペニルである。
【００３８】
用語「低級ヒドロキシアルキニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキニル」は、低級アルキニル基の少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基により置換されている、上記で定義される低級アルキニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ヒドロキシアルキニル基は、３−ヒドロキシ−プロピニルである。
【００３９】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子、具体的には、フルオロ又はクロロ、最も具体的には、フルオロにより置換されている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ハロゲンアルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルが特に関心が高い。
【００４０】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子、具体的には、フルオロ又はクロロ、最も具体的には、フルオロにより置換されている、上記で定義される低級アルコキシ基を指す。中でも、特に関心が高い低級ハロゲンアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、さらに具体的には、トリフルオロメトキシである。
【００４１】
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
【００４２】
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子がカルボキシル基により置換されている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級カルボキシルアルキル基は、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
【００４３】
用語「低級カルボキシルアルケニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の少なくとも１つの水素原子がカルボキシル基により置換されている、上記で定義される低級アルケニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級カルボキシルアルケニル基は、３−カルボキシル−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
【００４４】
用語「低級カルボキシルアルキニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル」は、低級アルキニル基の少なくとも１つの水素原子がカルボキシル基により置換されている、上記で定義される低級アルキニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級カルボキシルアルキニル基は、３−カルボキシル−プロピニルである。
【００４５】
用語「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がカルボキシル基により置換されている、上記で定義される低級アルコキシ基を指す。特に関心が高い低級カルボキシルアルコキシ基は、カルボキシルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
【００４６】
用語「低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１つがカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルにより置換されている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。好ましい低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
【００４７】
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、基−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を指す。特に関心が高い低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【００４８】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１つがＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている、上記で定義される低級アルキル基を意味する。具体的には、低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００４９】
用語「ジ−（低級アルコキシカルボニル）−アルキル」又は「ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の２つがＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている、上記で定義される低級アルキル基を意味する。具体的には、ジ−（低級アルコキシカルボニル）−アルキル基は、−ＣＨ−（ＣＯＯＣＨ３）２である。
【００５０】
用語「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１つがＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている、上記で定義される低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシカルボニルアルコキシ基の例は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００５１】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルにより置換されている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００５２】
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基である）を意味する。特に関心が高い低級アルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。
【００５３】
用語「低級アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基である）を意味する。特に関心が高い低級アルキルカルボニル基は、メチルカルボニル又はアセチルである。
【００５４】
用語「Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基である）を意味する。
【００５５】
用語「アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００５６】
用語「低級アルキルアミノスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を定義する。低級アルキルアミノスルホニル基の例は、メチルアミノスルホニルである。
【００５７】
用語「ジ−低級アルキルアミノスルホニル」又は「ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、上記で定義される低級アルキル基である）を定義する。ジ−低級アルキルアミノスルホニル基の例は、ジメチルアミノスルホニルである。
【００５８】
用語「ヘテロシクリルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、本明細書下記で定義されるヘテロシクリル基である）を定義する。
【００５９】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ（式中、Ｒは、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を意味する。用語「ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ」は、基−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、上記で定義される低級アルキル基である）を意味する。
【００６０】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’’（式中、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基であり、Ｒ’’は、本明細書で定義される低級アルコキシアルキル基である）を指す。
【００６１】
用語「Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’’’（式中、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基であり、Ｒ’’’は、本明細書で定義される低級ヒドロキシアルキル基である）を指す。
【００６２】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ」は、基−ＮＲｘＲｙ（式中、Ｒｘは、上記で定義される低級アルキル基であり、Ｒｙは、本明細書で定義される低級ハロゲンアルキル基である）を指す。
【００６３】
用語「シクロアルキル−アミノ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ」は、基−ＮＨ−ＲＣ（式中、ＲＣは、本明細書で定義されるシクロアルキル基である）を意味する。
【００６４】
用語「カルボキシルアルキル−アルキルアミノ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ」は、基−ＮＲ−ＲＢ（式中、Ｒは、上記で定義される低級アルキルであり、ＲＢは、低級カルボキシルアルキルであり、先に与えられた意味を有する）を定義する。
【００６５】
用語「低級アルキルスルホニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ」は、基−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を定義する。
【００６６】
用語「シクロアルキルスルホニルアミノ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ」は、基−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＣ（式中、ＲＣは、シクロアルキルであり、先に与えられた意味を有する）を定義する。例は、シクロプロピルスルホニルアミノである。
【００６７】
用語「低級アルキルカルボニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（式中、Ｒは、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を定義する。
【００６８】
用語「低級カルボキシルアルキルカルボニルアミノ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−ＲＢ（式中、ＲＢは、低級カルボキシルアルキルであり、先に与えられた意味を有する）を定義する。
【００６９】
用語「低級アルコキシカルボニル−カルボニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−カルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−ＲＥ（式中、ＲＥは、低級アルコキシカルボニルであり、先に与えられた意味を有する）を定義する。
【００７０】
用語「低級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ−ＲＥ（式中、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基であり、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子は、上記で定義される低級アルコキシカルボニル基ＲＥにより置換されている）を定義する。
【００７１】
用語「低級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニルアミノ−アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’−ＲＥ（式中、Ｒ及びＲ’は、上記で定義される低級アルキル基であり、低級アルキル基Ｒ’の少なくとも１つの水素原子は、上記で定義される低級アルコキシカルボニル基ＲＥにより置換されている）を指す。
【００７２】
用語「アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）」は、置換基−ＮＲ−ＣＨＲＡ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒは、水素又は上記で定義される低級アルキルであり、ＲＡは、アミノ酸の側鎖、具体的には、天然アミノ酸の側鎖であるが、ＲＡは、また、クロロメチルなどの他の有機置換基を表す）を意味する。
【００７３】
用語「アミノカルボニル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
【００７４】
用語「低級アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書前記で定義される低級アルキルである）を指す。
【００７５】
用語「低級ジアルキルアミノカルボニル」又は「ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、上記で定義される低級アルキル基である）を指す。
【００７６】
用語「低級アルキルスルホニル−低級アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＲ−ＲＳ（式中、Ｒは、本明細書前記で定義される低級アルキルであり、ＲＳは、上記で定義される低級アルキルスルホニル基である）を指す。
【００７７】
用語「ヒドロキシスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨを意味する。
【００７８】
用語「低級ヒドロキシスルホニルアルキル−アミノカルボニル」又は「ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＷ（式中、ＲＷは、上記で定義される低級アルキル基であり、低級アルキル基の水素原子の１つは、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨにより置換されている）を意味する。例は、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨである。
【００７９】
用語「低級アミノカルボニルアルキル」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１つがアミノカルボニルにより置換されている、上記で定義される低級アルキル基を意味する。特に関心が高い低級アミノカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２である。
【００８０】
用語「低級ハロゲンアルキル−アミノカルボニル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−Ｒｙ（式中、Ｒｙは、上記で定義される低級ハロゲンアルキル基である）を指す。
【００８１】
用語「低級ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’は、上記で定義される低級ヒドロキシアルキル基である）を意味する。
【００８２】
用語「低級ヒドロキシアルキル−アミノカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１つが基−ＣＯＮＨ−Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’は、上記で定義される低級ヒドロキシアルキル基である）により置換されている、上記で定義される低級アルキル基を表す。
【００８３】
用語「低級ハロゲンヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」又は「ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＮ（式中、ＲＮは、上記で定義される低級ヒドロキシアルキル基であり、低級ヒドロキシアルキル基の少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン原子、具体的には、フルオロ又はクロロにより置換されている）を意味する。
【００８４】
用語「（低級ヒドロキシアルキル）−低級アルキルアミノカルボニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＲ−Ｒ’’’（式中、Ｒは、本明細書前記で定義される低級アルキル基、具体的には、メチルであり、Ｒ’’’は、上記で定義される低級ヒドロキシアルキル基である）を意味する。
【００８５】
用語「低級アルコキシアルキル−アミノカルボニル」又は「（Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＺ（式中、ＲＺは、上記で定義される低級アルコキシアルキル基である）を意味する。
【００８６】
用語「シクロアルキル−アミノカルボニル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＣ（式中、ＲＣは、上記で定義されるシクロアルキル基である）を意味する。
【００８７】
用語「低級カルボキシルアルキル−アミノカルボニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＤ（式中、ＲＤは、上記で定義される低級カルボキシルアルキル基である）を意味し、例えば、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
【００８８】
用語「低級アルコキシカルボニル−アルキル−アミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ−ＲＥ（式中、Ｒは、上記で定義される低級アルキル基であり、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子は、上記で定義される低級アルコキシカルボニル基により置換されている）を定義する。
【００８９】
用語「ヘテロシクリル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、本明細書下記で定義されるヘテロシクリル基である）を意味する。
【００９０】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル−アミノカルボニル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＨ（式中、ＲＨは、上記で定義される低級アルキル基であり、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子は、本明細書下記で定義されるヘテロシクリル基により置換されている）を指す。
【００９１】
用語「低級アルキルカルボニルアミノ−アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルにより置換されている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。低級アルキルカルボニルアミノ−アルキルアミノカルボニル基の例は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３である。
【００９２】
用語「フェニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｐｈ（式中、Ｐｈは、フェニルである）を指す。
【００９３】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１つが場合により置換されているフェニル基により置換されている、上記で定義される低級アルキル基を意味する。
【００９４】
用語「低級フェニルアルキル−アミノカルボニル」又は「（フェニル−Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＶ（式中、ＲＶは、上記で定義される低級フェニルアルキル基である）を意味する。
【００９５】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、３〜１０個の環原子を含有する、飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環を指す。二環式は、２つの環原子を共有する２つの環からなることを意味する（すなわち、２つの環を分離する橋が単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖である）。単環式ヘテロシクリル環の例には、アジリニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニルが挙げられる。二環式ヘテロシクリル環の例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル及び３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００９６】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子が上記で定義されるヘテロシクリル基により置換されている、上記で定義される低級アルキル基を指す。
【００９７】
用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、基−ＣＯ−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、上記で定義されるヘテロシクリル基である）を指す。
【００９８】
用語「ヘテロアリール」は、一般的に、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１，２、３又は４個の原子を含む５又は６員芳香族環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、アゼピニル、ジアゼピニルを指す。用語「ヘテロアリール」は、さらに、環の１つ又は両方が窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含有することができる、５〜１２個の環原子を含む二環式芳香族基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル及びインダゾリルを指す。
【００９９】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子が上記で定義されるヘテロアリール基により置換されている、上記で定義される低級アルキル基を指す。低級ヘテロアリールアルキル基の具体例は、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキルである。
【０１００】
用語「ヘテロアリール−アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＨ−ＲＵ（式中、ＲＵは、上記で定義されるヘテロアリール基である）を意味する。ヘテロアリール−アミノカルボニル基の具体例は、テトラゾリルアミノカルボニルである。
【０１０１】
用語「オキソ」は、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環のＣ−原子が、＝Ｏにより置換されていてもよいことを意味し、従って、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環が１つ又は複数のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有してもよいことを意味する。
【０１０２】
用語「薬学的に許容しうる」は、一般的に、安全で、非毒性で、そして、生物学的にも別の面でも望ましくないことはなく、且つ、動物及びヒトの薬学的使用に許容しうる医薬組成物を調製する際に有用な物質の性質を表す。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない塩を指す。薬学的に許容しうる塩には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。この塩は、例えば、式Ｉの化合物と、生理学的に適合しうる、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸などの鉱酸；あるいは、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸，フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、コハク酸又はサリチル酸などの有機酸との酸付加塩である。また、薬学的に許容しうる塩は、無機塩基又は有機塩基をその遊離酸に付加させて調製することもできる。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、双性イオンの形態で存在することができる。特に関心が高い式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩又は第三級アミンとの塩である。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で生じるか、あるいは、例えば、無水物であった式Ｉの化合物が吸湿することにより生じる（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【０１０５】
「異性体」は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物である。それらの原子の空間的配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれる。ジアステレオマーは、２つ以上のキラル中心を有し、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性により特徴づけられる。鏡像であるが重ね合わせることができない立体異性体は、「エナンチオマー」又はしばしば光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【０１０６】
用語「モジュレータ」は、標的と相互作用する分子を表す。その相互作用は、例えば、アゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト活性を含む。
【０１０７】
用語「アゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's「The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.」in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義される、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を表す。「フルアゴニスト」は、完全な応答をもたらすが、「部分アゴニスト」は、全ての受容体集団を占有する場合でさえも完全な活性よりも低い応答をもたらす。「インバースアゴニスト」は、同じ受容体結合部位に結合してもなおアゴニストの効果と反対の効果を生じる。
【０１０８】
用語「半最大有効濃度」（ＥＣ５０）は、in vivoで特定効果の最大の５０％を得るのに必要な特定の化合物の血漿濃度を表す。
【０１０９】
用語「治療有効量」は、対象に投与したときに、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状を軽減、改善又は除去、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を予防又は遅延させる本発明の化合物の量を表す。治療有効量は、本化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与経路及び形態、担当医師又は獣医の判断ならびに他の要因によって変更される。
【０１１０】
詳しく述べると、本発明は、式：
【化４】
0005593445.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、ｍは、０又は１であり、そして、フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、又は
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−オキシ−ピリジン、１Ｈ−ピリミジン−２−オン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル，
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか、
又は、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は、非置換フェニル又はＣ１−７−アルキルにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシであるか、
又は、Ｒ３及びＲ５は、二重結合により置き換えられており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、及び
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、オキソもしくはＣ１−７−アルキルカルボニルにより置換されている）
からなる群より選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環状基：
【化５】
0005593445.tif 000006
（式中、ｍは、０又は２である）
を形成し；
Ｒ７及びＲ９は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択され；そして、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０１１１】
本発明の式Ｉの化合物の一群は、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−オキシ−ピリジン、１Ｈ−ピリミジン−２−オン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）である、化合物群である。
【０１１２】
具体的には、本発明は、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−オキシ−ピリジン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）である、本発明の式Ｉの化合物に関する。
【０１１３】
具体的には、本発明は、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン又は１−オキシ−ピリジンであり、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）である、上記で示される式Ｉの化合物に関する。
【０１１４】
さらに、本発明は、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、１Ｈ−ピリジン−２−オンであり、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）である、上記で示される式Ｉの化合物に関する。
【０１１５】
さらに具体的には、本発明は、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン又は１Ｈ−ピリジン−２−オンであり、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）である、本発明の式Ｉの化合物に関する。
【０１１６】
本発明は、また、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、ｍは、０又は１であり、そして、フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）である、上記で示される式Ｉの化合物に関する。
【０１１７】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、Ｒ２及びＲ３が水素である、式Ｉの化合物である。
【０１１８】
具体的には、本発明は、また、Ｒ５が水素である、式Ｉの化合物に関する。
【０１１９】
式Ｉの化合物の一群は、Ｒ４が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、化合物群である。
【０１２０】
本発明の式Ｉの化合物の別の群は、具体的には、Ｒ４が、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、及び
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、オキソもしくはＣ１−７−アルキルカルボニルにより置換されている）
からなる群より選択される、化合物群である。
【０１２１】
本発明は、また、Ｒ４が、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ピペリジニル及び１，１−ジメチルピペリジニウム
からなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【０１２２】
さらに具体的には、本発明は、Ｒ４が、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニル、及び
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）
からなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【０１２３】
なおさらに具体的には、Ｒ４は、非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニルである。
【０１２４】
本発明は、また、Ｒ４が、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）である、式Ｉの化合物に関する。具体的には、Ｒ４は、ピリジル、インドリル及びチアゾリルからなる群、最も具体的には、ピリジルより選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）である。
【０１２５】
本発明は、さらに、Ｒ４が、ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、オキソもしくはＣ１−７−アルキルカルボニルにより置換されている）である、式Ｉの化合物に関する。さらに具体的には、Ｒ４は、ピペリジニル及び１，１−ジメチルピペリジニウムから選択されるヘテロシクリルである。
【０１２６】
本発明の式Ｉの化合物のさらなる群は、
Ｒ７及びＲ９が、水素であり、そして、
Ｒ８が、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択される、化合物群である。
【０１２７】
さらに具体的には、本発明は、Ｒ８が、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）である、式Ｉの化合物に関する。
【０１２８】
本発明は、また、Ｒ８が、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、及び
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）
からなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【０１２９】
本発明は、さらに、Ｒ８が、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、及び
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【０１３０】
さらに具体的には、本発明は、Ｒ８が、ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）である、式Ｉの化合物に関する。最も具体的には、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミジニル、チオモルホリニル及び２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−イルからなる群より選択される。
【０１３１】
また、さらに具体的には、本発明は、Ｒ８が、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）である、式Ｉの化合物に関する。最も具体的には、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル及びチアゾリルからなる群より選択される。
【０１３２】
最も具体的には、Ｒ８は、
ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択される。
【０１３３】
本発明の式Ｉの化合物の別の群は、
Ｒ７及びＲ８が、水素であり、そして、
Ｒ９が、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択される化合物群である。
【０１３４】
具体的には、本発明は、
Ｒ７及びＲ８が、水素であり、そして、
Ｒ９が、
ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヘテロシクリルカルボニル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【０１３５】
さらに具体的には、本発明は、前記フェニルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている、式Ｉの化合物に関する。
【０１３６】
一態様においては、本発明は、式：
【化６】
0005593445.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、ｍは、０又は１であり、そして、フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、又は
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０又は１であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１−オキシ−ピリジン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか、
又は、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は、非置換フェニル又はＣ１−７−アルキルにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシであるか、
又は、Ｒ３及びＲ５は、二重結合により置き換えられており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されているフェニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択される１、２又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソにより置換されている）、
ピペリジニル及び１，１−ジメチルピペリジニウム
からなる群より選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環状基：
【化７】
0005593445.tif 000008
（式中、ｍは、０又は２である）
を形成し；
Ｒ７及びＲ９は、水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、
ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、
Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリルアミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、カルボキシルもしくはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、
ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、
Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ酸（該アミノ酸のアミノ基を介して連結している）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている）、
ヘテロシクリルアミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルにより置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、カルボキシルもしくはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択され；そして、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０１３７】
特定の式Ｉの化合物は、下記に示す化合物又はその薬学的に許容しうる塩である：
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−ペンタン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド、
（Ｅ）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル、
３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）−（Ｅ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｅ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｚ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）−（Ｚ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）−（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（−Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン  オキシム、
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン  オキシム、
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロペノン  オキシム、
１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オンオキシム、
３−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−安息香酸、
４−｛３−［ヒドロキシイミノ］−３−ピリジン−４−イル−１−ｏ−トリル−プロピル｝−安息香酸、
３−｛３−［ヒドロキシイミノ］−３−ピリジン−４−イル−１−ｏ−トリル−プロピル｝−安息香酸、
（Ｅ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム、
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−３−カルボン酸、
４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸、
２−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
２−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−クロロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３−クロロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−安息香酸、
３−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−アクリル酸、
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（｛４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、
（｛４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｓ）−２−（｛４’−［（Ｓ）−３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、
（｛４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
４’−［（Ｓ）−３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド、
３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
５−｛３−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
３−フルオロ−３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３−フルオロ−３’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
（Ｅ）−３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
｛３−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸、
３−［３−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（｛３’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
４−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸、
３−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−４−イル−ヘキサン−１−オンオキシム、
５−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタン酸、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−キノリン−６−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ペンタン−１−オンオキシム、
４’−｛３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−［ヒドロキシイミノ］−１−ｏ−トリル−プロピル｝−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４’−（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ，Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−４’−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム、
４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−２−メチル−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピラジン−２−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシム、
（Ｚ）−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシム、
５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３，３−ジフェニル−プロピル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３，３−ジフェニル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−メチル−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−５−メチル−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−７，７，７−トリフルオロ−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘプチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘキサ−５−エニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘプチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロブチル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
２−（５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−シクロブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−シクロブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３−（５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオン酸、
４−（５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪酸、
５−｛３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３’−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３，３’−ジフルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３，３’−ジフルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛３−（２−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−１，１−ジメチル−ピペリジニウムヨージド、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３−｛４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
４’−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
（１−｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、
（｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸、
４−｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸エチルエステル、
４−｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸、
３−｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
｛４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
（Ｅ／Ｚ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
trans−４−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド、
｛３−フルオロ−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸、
２−フルオロ−４−｛３−フルオロ−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
５−｛（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４’−（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−メチル ２−（４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）アセタート、
（Ｅ）−２−（４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）酢酸、
（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
trans−４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
３−｛３−フルオロ−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
３’−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（−）−５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（＋）−４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４’−（１−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−５−（３−（２−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５，５’−（１−（２−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン）、
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボニトリル、
３−ブロモ−５−｛（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（−）−（｛４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（＋）−（｛４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（−）−（｛４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
（＋）−（｛４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
（｛４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（｛４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
５−｛３−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−［４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｅ，Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−４−ｏ−トリルブタン−２−オンオキシム、
（Ｚ，Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−４−ｏ−トリルブタン−２−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−４−ｏ−トリルブタン−２−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
１−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
１−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｅ，Ｒ）−３−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−［４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−［４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム。
【０１３８】
さらに特定の式Ｉの化合物は、下記に示す化合物又はその薬学的に許容しうる塩である：
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）安息香酸、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
trans−４−（４−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド）−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）アゼチジン−３−カルボン酸、
３−クロロ−２−（（４−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル−アミノ）メチル）プロパン酸、
（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−安息香酸、
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
１−｛４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｓ，Ｅ）−ジエチル ２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）マロナート、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−エチニルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）アセトアミド、
（Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ）−４’−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ）−４’−（３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（＋）４’−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−４’−（３−（ヒドロキシイミノ）−４−（ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルブチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン
（１Ｓ，３ｓ）−３−（４−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル−アミノ）シクロブタンカルボン酸、
４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド、
（ＲＳ）−４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
４−（（Ｅ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
（ＲＳ）−４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−ベンズアミド、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）アセトアミド、
（Ｅ）−３−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
（Ｅ）−３−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（ＲＳ）−５−｛３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（ＲＳ）−５−｛３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（ＲＳ）−３−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−安息香酸、
（ＲＳ）−２−クロロ−５−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−安息香酸、
（ＲＳ）−４−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−酪酸、
（ＲＳ）−５−｛３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（ＲＳ）−メタンスルホン酸４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−フルオロ−フェニルエステル、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
（Ｒ，Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ，Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（（Ｅ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−（２−エトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−２−（５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
（Ｅ）−３−（５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド、
（Ｅ）−３−（５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸、
（ＲＳ）−３−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
（ＲＳ）−２−クロロ−５−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
（ＲＳ）−５−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
（ＲＳ）−４−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酪酸、
（Ｅ）−５−（３−（２，５−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
（ＲＳ）−シクロプロパンスルホン酸｛４−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェニル｝−アミド、
（ＲＳ）−５−｛３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（１Ｒ，３ｒ）−３−（４−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸、
（３Ｒ，Ｅ）−３−（４−（３−クロロ−２−メトキシプロピルアミノ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）安息香酸、
（Ｅ）−４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）安息香酸、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−エトキシフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（４−エトキシフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−フェニル−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−２−（１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−２−（１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸、
（３Ｒ，Ｅ）−３−（４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ）−tert−ブチル ４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（４−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−２−メチルピリジン １−オキシド、
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）酢酸、
（Ｓ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−モルホリノフェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
｛４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−２−メチルピリジン １−オキシド，
（３Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−tert−ブチル ４−（４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
Ｎ−｛４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−スクシンアミド酸、
（＋）−４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
Ｎ−｛４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−マロンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−｛４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−マロンアミド酸、
４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−｛（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４’−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
４’−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４’−（１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
（Ｅ）−４’−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
４’−［（Ｒ又はＳ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
４’−［（Ｒ又はＳ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド、
５−｛（Ｒ又はＳ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
Ｎ−｛４’−［（Ｒ又はＳ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−メタンスルホンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（５−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−２−（５−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸、
（＋）−（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｓ，Ｅ）−１−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−（（Ｒ，Ｅ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１−｛４−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、
（Ｅ）−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）安息香酸、
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ベンズアミド、
（Ｅ）−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン、
（Ｅ）−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−（モルホリノ）メタノン、
（Ｅ）−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−ベンズアミド、
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド、
（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（４−（５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−メチル ４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート、
（rac）−（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−４’−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−メチル ３−クロロ−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキシラート、
（rac）−（Ｅ）−３−クロロ−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−３−クロロ−４’−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−３−クロロ−４’−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−メチル ４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−３−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート、
（rac）−（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｅ）−２−（４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イル）アセトニトリル、
（Ｅ）−２−（４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イル）酢酸、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−２−（４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イル）酢酸、
（＋）−（Ｓ，Ｅ）−２−（４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−イル）酢酸、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−（Ｓ，Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−（Ｓ，Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−エチル  ４−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシラート、
（−）−（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸、
（＋）−（Ｓ，Ｅ）−エチル ４−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシラート、
（＋）−（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（４−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｅ）−４’−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−４’−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−４’−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
（−）−４’−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸、
（＋）−４’−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−tert−ブチル ３−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
（Ｒ，Ｅ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）アゼチジン−１−スルホンアミド、
（Ｓ，Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１Ｒ，４ｓ）−４−（４−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１Ｓ，４ｒ）−４−（４−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｚ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（Ｓ）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
ナトリウム （Ｒ，Ｅ）−１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−ベンゾニトリル，
（Ｒ，Ｚ）−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−ベンゾニトリル
（Ｒ，Ｅ）−５−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ，Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ，Ｅ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１Ｒ，４ｒ）−４−（４−（（Ｒ，Ｅ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１Ｓ，４ｓ）−４−（４−（（Ｒ，Ｅ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−tert−ブチル ４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
（Ｒ，Ｅ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−５−（３−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（４−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン。
【０１３９】
さらに具体的には、本発明は、下記に示す式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する：
｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸、
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（｛４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ，Ｒ）−３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３，３’−ジフルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［１−（２−クロロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ベンズアミド、
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−｛３−フルオロ−４−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−５−（３−（２−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸。
【０１４０】
さらに具体的には、本発明は、また、下記に示す式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する：
１−｛４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−２−（１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）酢酸、
（Ｒ，Ｅ）−２−（１−（４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸、
４−｛４−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｒ，Ｅ）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１４１】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、また、個々に、特に関心が高い本発明の化合物を構成する。
【０１４２】
それらの例は、下記に示す化合物である：
（Ｒ，Ｅ）−５−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、ナトリウム塩、
（＋）−４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸；トリエチル−アミン  １：０．９を含む化合物、
（−）−４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸；トリエチル−アミン  １：０．８５を含む化合物、
（＋）−４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸；トリエチル−アミン  １：１を含む化合物、
（−）４’−［１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸；トリエチル−アミン  １：０．７を含む化合物、
（＋）−４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸；トリエチル−アミン  １：０．７５を含む化合物、及び
（−）−４’−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸；トリエチル−アミン  １：０．７５を含む化合物。
【０１４３】
式Ｉの化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物又はジアステレオマーラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。この光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【０１４４】
具体的には、本発明の式Ｉの化合物はオキシムであり、従って、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ二重結合に関して２つの異性体、すなわち、Ｅ−（又はアンチ）及びＺ−（又はシン）異性体で存在することができる。
【０１４５】
本発明において、一般式Ｉの化合物を官能基で誘導体化し、in vivoで再び親化合物に変換することができる誘導体を提供することができることは明らかであろう。in vivoにおいて一般式Ｉの親化合物を生成することができる生理学的に許容しうる代謝に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に包含される。
【０１４６】
本発明のさらなる態様は、上記で定義される式Ｉの化合物の製造方法であり、この製造法は、
式II：
【化８】
0005593445.tif 000009
［式中、Ｒ１〜Ｒ１２は、上記で定義されるとおりである］
で表されるケトンを、塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式Ｉ：
【化９】
0005593445.tif 000010
［式中、Ｒ１〜Ｒ１２は、上記で定義されるとおりである］
で表される化合物を得ること、そして、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【０１４７】
適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムである。反応は、例えば、エタノール又はメタノールなどの適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で行われる。
【０１４８】
任意に、式Ｉの化合物のＥ異性体とＺ異性体の比を、エタノール、ＤＭＥ及びジオキサンなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温〜溶媒の還流温度で、得られた式Ｉのオキシムを塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ及びＺ異性体は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより分離することができる。
【０１４９】
本発明は、さらに、上記で定義される製造法に従って得ることができる、上記で定義される式Ｉの化合物に関する。
【０１５０】
さらに詳しく述べると、式Ｉの化合物は、以下に記載するようにスキーム１〜１２で、又は当技術分野で公知の方法を用いて以下に記載の方法と同様にして調製することができる。出発物質は全て市販品であるか、文献に記載のものであるか、あるいは、当技術分野でよく知られた方法又は以下に記載の方法と同様の方法により調製することができる。特に指定のない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７，Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、上記で定義されるとおりである。
【０１５１】
【化１０】
0005593445.tif 000011
【０１５２】
スキーム１では、一般式Ｉａの化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、水素である）の合成を記載する。合成は、ケトンＡ１及びアルデヒドＡ２から開始し、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、水酸化ナトリウムもしくはカリウム又はピペリジンなどの塩基で処理することにより、対応するエノン（カルコン）Ａ３に変換する（工程ａ）。あるいは、マイクロ波条件を利用してもよい。場合により、出発物質の変換は、水酸化ナトリウムの存在下で無溶媒条件を用いてもよい（例えば、Cave, G.W.V.; Raston, C.L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 3258-3264）。エノンＡ３への共役付加は、トルエンなどの溶媒中、高温で、有機亜鉛試薬（市販品であるか、又は対応するアリールボロン酸とジエチル亜鉛からin situで生成させることができる）を用いて達成して（例えば、Dong, L.; Xu, Y.-J.; Gong, L.-Z.; Mi, A.-Q.; Jiang, Y.-Z. Synthesis 2004, 1057-1061）、ケトンＡ４を得ることができる（工程ｂ）。あるいは、ジオキサンと水の混合物中、高温で、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーなどの触媒の存在下、アリールボロン酸とのロジウム触媒反応によりケトンＡ４が得られる（Itooka, R.; Iguchi, Y.; Miyaura, N. Chemistry Letters, 2001, 722-723）。さらに別の方法は、ヨウ化銅の存在下、ジエチルエーテル又はＴＨＦなどの溶媒中、０℃で、グリニャール試薬Ｒ４ＭｇＸ（式中、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ）を用いる（Skytte, D. M.; Nielsen, S. F.; Chen, M.; Zhai, L.; Olsen, C. E.; Christensen, S. B. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 436-440）。さらに、例えば、ジエチルエーテル又はＴＨＦなどの溶媒中、−７８℃〜室温の温度で、ＣｕＢｒ・ＤＭＳとＲ４Ｌｉから調製することができる有機銅酸化物をエノンＡ３への共役付加に用いることができる（例えば、Malmberg, H.; Nilsson, M. Tetrahedron 1982, 38, 1509-1510）。別の方法は、ジクロロメタンなどの溶媒中、ＴｉＣｌ４などのルイス酸により触媒されるアリルシランのエノンＡ３への付加である（Hosomi, A.; Kobayashi, H.; Sakurai, H.; Tetrahedron Letters, 1980, 21, 955-958）。
【０１５３】
Ｒ４が３−置換インドール残基である場合、共役付加は、触媒量の三塩化アンチモンの存在下、アセトニトリルなどの溶媒中、還流条件下でインドールを用いて達成して、化合物Ａ４を得ることができる（例えば、Maiti, G.; Kundu, P. Synthetic Communications 2007, 37, 2309 - 2316）。ケトンＡ４の式Ｉａの化合物への変換は、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール、メタノール又は水などの溶媒（又はそれらの混合物）中、室温〜２００℃、場合により、マイクロ波照射下でヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて達成される（工程ｃ）。必要及び所望であれば、Ｅ異性体とＺ異性体の比を、エタノール、ＤＭＥ及びジオキサンなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温〜溶媒の還流温度で、単離したオキシムを塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ異性体とＺ異性体の分離は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣのいずれかにより達成することができる。一般式Ｉａの化合物は、さらに、１個又は複数の立体中心を含有することができ、そして、場合により、当技術分野でよく知られた方法、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー又はキラル溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。カルボキシラート又はテトラゾール基を有するラセミ化合物は、また、例えば、光学的に純粋なアミンを用いた結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、それらの対掌体に分離することができ、また、アミン部分を有するラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋なキラル酸を用いた結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、それらの対掌体に分離することができる。このキラル分離は、式Ｉａの最終生成物又はキラル中間体Ａ４のいずれかで達成することができる。
【０１５４】
Ｒ１がピリジン部分である場合、これは、さらに、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより、対応するピリジン−Ｎ−オキシドに変換することができる。Ｒ１が、ピリジン−４−オン、ピリジン−３−オン又はピリミジン−２−オンである化合物を調製するために、これらを、対応する４−メトキシ−ピリジン、２−メトキシ−ピリジン又は２−メトキシピリミジン誘導体から、ジオキサン／水中、高温で、ＨＣｌで処理するか、又はジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素で処理してメトキシ部分を開裂することにより調製することができる。さらに、ピリジン−オンのＮ−アルキル化は、ＤＭＡ、アセトン又はＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキルで処理することにより達成することができる。
【０１５５】
Ｒ１がメトキシ基を有する場合、これを、ジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素で処理することにより、対応するフェノールに開裂することができる。
【０１５６】
【化１１】
0005593445.tif 000012
【０１５７】
スキーム２では、酸Ｂ１ａ（Ｒ＝Ｈ）又はエステルＢ１ｂ（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）から開始する、式（Ｉ）の化合物への代わりの合成経路を記載する。酸Ｂ１ａは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラ−フルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬、及びエチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミン塩酸塩で処理することにより、対応するWeinrebアミドＢ２に変換される。あるいは、WeinrebアミドＢ２は、エステルＢ１ｂから、ｉ−プロピルマグネシウムクロリドの存在下、ジエチルエーテル又はＴＨＦなどの溶媒中、−１０℃〜０℃で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより調製することができる（工程ａ）。これらのWeinrebアミドＢ２から、ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの溶媒中、０℃〜室温の温度で、Ｒ’−アルキンＭｇＢｒ（式中、Ｒ’＝Ｒ６−１０置換フェニル）をグリニャール付加させることにより、あるいは、ＴＨＦ中、−７８℃〜室温の温度で、Ｒ’アルキン−Ｈとｎ−ＢｕＬｉから調製されるリチウム有機試薬を付加させることによりケトンＢ３が調製される（工程ｂ）。ヨウ化銅の存在下、ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの溶媒中、ハロゲン化Ｒ４マグネシウムを用いたアルキノンＢ３への銅触媒共役付加により、アルケノンＢ４が得られる。あるいは、アルケノンＢ４は、ＴＨＦなどの溶媒中、−７８℃で、ＣｕＢｒ・ＤＭＳ、Ｒ４Ｌｉから事前に調製した銅酸化物Ｒ４ＣｕＬｉを付加させることにより合成することができる。飽和誘導体Ｂ５は、エノンＢ４から、ジクロロメタンなどの溶媒中、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）で１，４−ヒドロホウ素化し、続いて、メタノールで加水分解することにより調製することができる（例えば、Matsumoto, Y.; Hayashi, T. Synlett 1991, 349-350）（工程ｅ）。
【０１５８】
ケトンＢ４又はＢ５の式Ｉａ又はＩｂの化合物への変換は、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて達成される（工程ｄ）。必要及び所望であれば、Ｅ異性体とＺ異性体の比を、エタノール、ＤＭＥ及びジオキサンなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温〜溶媒の還流温度で、単離したオキシムを塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ異性体とＺ異性体の分離は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣのいずれかにより達成することができる。一般式Ｉａ／Ｉｂの化合物は、さらに、１個又は複数の立体中心を含有することができ、そして、場合により、当技術分野でよく知られた方法、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー又はキラル溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。カルボキシラート又はテトラゾール基を有するラセミ化合物は、また、例えば、光学的に純粋なアミンを用いた結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、それらの対掌体に分離することができ、また、アミン部分を有するラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸を用いた結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、それらの対掌体に分離することができる。このキラル分離は、式Ｉａの最終生成物又はキラル中間体Ｂ５のいずれかで達成することができる。
【０１５９】
Ｒ１がピリジン部分である場合、これは、さらに、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより、対応するピリジン−Ｎ−オキシドに変換することができる。Ｒ１がピリジン−４−オン又はピリジン−３−オンである化合物を調製するために、これらを、対応する２−メトキシ−ピリジン誘導体から、ジオキサン中、高温で、ＨＣｌで処理するか、又はジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素で処理してメトキシ部分を開裂することにより調製することができる。さらに、ピリジン−オンのＮ−アルキル化は、ＤＭＡ、アセトン又はＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキルで処理することにより達成することができる。
【０１６０】
Ｒ１がメトキシ基を有する場合、これを、ジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素で処理することにより、対応するフェノールに開裂することができる。
【０１６１】
【化１２】
0005593445.tif 000013
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらに別の方法をスキーム３に記載する。合成は、酸Ｃ１から開始し、これを、WeinrebアミドＣ２ａ（Ｒ’＝ＮＭｅＯＭｅ）又は酸クロリドＣ２ｂ（Ｒ’＝Ｃｌ）に変換することができる。酸Ｃ１は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラ−フルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬、及びエチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、対応するWeinrebアミドＣ２ａに変換される。あるいは、酸Ｃ１は、ＣＨ２Ｃｌ２中、微量のＤＭＦの存在下、室温で、塩化オキサリルで処理することにより酸クロリドＣ２に変換することができる。WeinrebアミドＣ２ａ又は酸クロリドＣ２ｂを有機リチウムＲ１Ｌｉ又は有機マグネシウム化合物Ｒ１ＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で処理することにより中間体ケトンＣ３（工程ｂ）が得られる。
【０１６３】
有機リチウムＲ１Ｌｉ又は有機マグネシウム化合物Ｒ１ＭｇＸ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）が市販されてない場合、これらは、ＴＨＦなどの溶媒中、−１００℃〜０℃で、対応するＲ１−Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から、ｎ−ＢｕＬｉ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ ＬｉＣｌで処理することによりin situで生成させることができる。ケトンＣ３の式（Ｉ）の化合物への変換は、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて達成される（工程ｃ）。必要及び所望であれば、Ｅ異性体とＺ異性体の比を、エタノール、ＤＭＥ及びジオキサンなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温〜溶媒の還流温度で、単離したオキシムを塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ異性体とＺ異性体の分離は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣのいずれかにより達成することができる。一般式Ｉの化合物は、さらに、１個又は複数の立体中心を含有することができ、そして、場合により、当技術分野でよく知られた方法、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー又はキラル溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。カルボキシラート又はテトラゾール基を有するラセミ化合物は、また、例えば、光学的に純粋なアミンを用いた結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、それらの対掌体に分離することができ、また、アミン部分を有するラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸を用いた結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、それらの対掌体に分離することができる。このキラル分離は、式Ｉの最終生成物又はキラル中間体Ｃ２もしくはＣ３のいずれかで達成することができる。
【０１６４】
Ｒ１がピリジン部分である場合、これは、さらに、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより、対応するピリジン−Ｎ−オキシドに変換することができる。Ｒ１がピリジン−４−オン、ピリジン−２−オン又はピリミジン−２−オンである化合物を調製するために、これらを、対応する２−メトキシ−ピリジン誘導体から、ジオキサン中、高温で、ＨＣｌで処理するか、又はジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素で処理してメトキシ部分を開裂することにより調製することができる。さらに、ピリジン−オンのＮ−アルキル化は、ＤＭＡ、アセトン又はＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキルで処理することにより達成することができる。
【０１６５】
Ｒ１がメトキシ基を有する場合、これを、ジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素で処理することにより、対応するフェノールに開裂することができる。
【０１６６】
【化１３】
0005593445.tif 000014
【０１６７】
スキーム３に記載の合成のための出発物質Ｃ１（Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ）は、スキーム４に従って調製することができる。アルデヒドＤ１を、ピペリジンなどの塩基の存在下、高温で、あるいは、水酸化ナトリウム又はカリウムの存在下、エタノールなどの溶媒中、シアノ酢酸エチルと縮合させることにより、α，β−不飽和誘導体Ｄ２が得られる。トルエン又はＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で、化合物Ｄ２にハロゲン化Ｒ４−マグネシウムを１，４−付加させることにより、２−シアノ−プロパン酸エチルＤ３が得られる。酢酸中、Ｈ２ＳＯ４の存在下の酸性条件下、高温で加水分解及び脱炭酸により、酸Ｃ１（Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ）が得られる。
【０１６８】
【化１４】
0005593445.tif 000015
【０１６９】
アリールの置換基Ｒ７、Ｒ８又はＲ９のさらなる改変は、スキーム５に記載の合成により達成することができる。アミン部分を導入するために、Buchwald-Hartwig条件を用いることができる。従って、ブロモ−ケトンＥ１（Ｒ７、Ｒ８又はＲ９＝Ｂｒ）を、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）などの触媒及び２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどの配位子の存在下、トルエン中、ナトリウムtert−ブチラートなどの塩基の存在下で第一級又は第二級アミンと反応させる（工程ａ）。この中間体を、上に述べたように、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜２００℃、場合により、マイクロ波照射下でヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて化合物Ｅ２に変換する（工程ｂ）。あるいは、２つの合成工程の順序を反対にしてもよい。
【０１７０】
ブロモ−ケトンＥ１（Ｒ７、Ｒ８又はＲ９＝Ｂｒ）と、例えば、ボロン酸メチルエステル、ボロン酸エチレングリコールエステル又はボロン酸ピナコールエステルなどの適切な置換アリールもしくはヘテロアリールＲ’−ボロン酸又はＲ’−ボロン酸エステルとのSuzuki反応を、適切な触媒、好ましくは、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加体又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び塩基、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下、ジオキサン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒又はそれらの混合物中で、適切なアリール及びヘテロアリール部分を導入するために用いることができる。あるいは、パラジウム触媒クロスカップリングでは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加体などのパラジウム触媒の存在下、炭酸セシウム又はリン酸カリウムの存在下、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水などの溶媒又はそれらの混合物中、高温で、Ｒ’ＢＦ３Ｋなどの有機トリフルオロボレートを用いることができる。この中間体を、上に述べたように、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜２００℃、場合により、マイクロ波照射下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて化合物Ｅ３に変換する（工程ｂ）。
【０１７１】
Ｒ’がエステル部分を含有する場合、これを、標準手順に従って、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物で処理することにより、あるいは、tert−ブチルエステルの場合、例えば、場合により、アニソール存在下、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で、トリフルオロ酢酸で処理することにより、加水分解することができる（工程ｄ）。これらの酸は、さらに、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラ−フルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬、及びエチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、適切なアミン又はアミノ酸エステルで処理することによりアミドに変換することができる。あるいは、Ｅ４を調製するための合成工程の順序を反対にしてもよい。
【０１７２】
ブロモ−ケトンＥ１（Ｒ７、Ｒ８又はＲ９＝Ｂｒ）のさらなる改変は、また、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（II）などのパラジウム触媒の存在下、トリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、トルエン又はジオキサンなどの溶媒中での、アクリル酸アルキルとのHeck反応により可能である（工程ｅ）。この中間体を、上に述べたように、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物を用いた標準条件により、エステルを加水分解して、その後、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いてオキシム形成することにより、２工程で化合物Ｅ５に変換する（工程ｄ、ｂ）。対応する飽和誘導体Ｅ６は、Heck反応の生成物から、標準手順、例えば、エタノール、メタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した後、エステルの加水分解及びオキシム形成することにより調製することができる（工程ｆ、ｄ、ｂ）。あるいは、この合成工程の順序を反対にしてもよい。
【０１７３】
ＴＨＦ中、トリエチルアミン又はピペリジンなどの塩基の存在下、触媒量の、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＩ又はＰｄ（ＯＡｃ）２／ＣｕＩ又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２／ＣｕＩを用いて、４５℃〜８０℃で、臭化アリールＥ１と適切なアルキンのSonogashira反応により、アルキンＥ７が得られる。化合物Ｅ７（式中、Ｒ’’＝Ｈ）を合成するためには、適切な保護基、例えば、トリメチルシリル又はトリイソプロピルシリルを含有するアルキンを用いてこの反応を実施して、その後、当技術分野で公知の方法及び試薬、例えば、Ｒ’’がトリメチルシリルである場合、メタノール中、室温で、炭酸カリウムを用いて、この保護基を開裂する必要がありうる（工程ｇ）。この中間体Ｅ７から、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理した後、オキシムＥ８が生成する（工程ｂ）。標準条件、例えば、エタノール、メタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃを用いたアルキンＥ７の水素化により、対応するアルカンが得られ、これを、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してオキシムに変換することにより、化合物Ｅ９が得られる（工程ｆ、ｂ）。工程ｇから得られたアルキン中間体は、対応するＮ（１）−置換［１，２，３］−トリアゾール誘導体に変換することができる。好ましくは、そのような変換は、実験項に記載のように、連続流動反応装置中、アジ化ナトリウム及び臭化アルキル又はヨウ化アルキルの存在下で行われる。この変換は、上記のオキシム形成（工程ｂ）に続いて行われる。
【０１７４】
酸誘導体Ｅ１０の調製は、臭化アリールＥ１から、パラジウム触媒ヒドロキシカルボニル化、その後の、オキシム形成（工程ｈ、ｂ）によるか、又はパラジウム触媒メトキシカルボニル化、エステル加水分解及びオキシム形成により達成することができる（工程ｉ，ｄ，ｂ）。ヒドロキシカルボニル化のために、臭化アリールＥ１を、酢酸パラジウム（II）などのパラジウム触媒及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などの配位子の存在下、無水酢酸及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、一酸化炭素源としてギ酸リチウムで処理することができる（例えば、Berger, P.; Bessmernykh, A.; Caille, J.-C.; Mignonac, S. Synthesis 2006, 3106-3110）。メトキシカルボニル化のために、臭化アリールＥ１を、酢酸エチル中、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）などのパラジウム触媒の存在下、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、一酸化炭素及びメタノールと反応させる。次に、エステル加水分解を、標準手順に従って、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物で処理することにより達成する。いずれかの経路から誘導される中間体を、次に、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いてオキシムに変換する。
【０１７５】
あるいは、酸誘導体Ｅ１０は、中間体Ｅ７（Ｒ’’＝ＣＨ２ＯＨの場合）から、ＣＨ３ＣＮ、水とＣＣｌ４の溶媒混合物中、ＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４を用いた四酸化ルテニウム触媒酸化（工程ｊ）、その後の、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜２００℃、場合により、マイクロ波照射下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いたオキシム形成（工程ｂ）により調製することができる。
【０１７６】
工程ｈ、（ｉ，ｄ）又は（ｇ，ｊ）から得られた合成中間体のカルボキシ基から、当技術分野に記載の方法及び試薬を用いて、芳香族複素環を合成することができる。例えば、［１，３，４］−オキサジアゾールを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート及びジイソプロピルエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２０℃〜１５０℃の温度でカルボン酸中間体とアシルヒドラジドを反応させて、続いて、６０℃〜１５０℃の温度、場合により、マイクロ波照射下で酸触媒脱水環化することにより生成することができる。この複素環の合成は、上記のオキシム形成（工程ｂ）に続いて行われる。
【０１７７】
酸誘導体Ｅ１１の調製は、ケトンＥ１から、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加体又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（II）などのパラジウム触媒の存在下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などの配位子及びカリウムtert−ブチラートなどの塩基の存在下、ジオキサン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒又はそれらの混合物中、シアノ酢酸アルキル（ＲＣ＝ＣＮ、ＲＤ＝ＣＯＯＭｅ又はＣＯＯＥｔ）又はマロン酸ジアルキル（ＲＣ＝ＲＤ＝ＣＯＯＭｅ又はＣＯＯＥｔ）とのパラジウム触媒クロスカップリングにより達成される（工程ｋ）。酢酸中、Ｈ２ＳＯ４の存在下の酸性条件下、高温でのＥ１１の加水分解及び脱炭酸、その後の、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下での、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いたオキシム形成により、酸Ｅ１２が得られる（工程ｌ、ｂ）。
【０１７８】
メチルスルホン誘導体Ｅ１３の調製は、ケトンＥ１から、ヨウ化銅（Ｉ）、水酸化ナトリウム及びプロリンの存在下、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、６０℃〜１５０℃の温度で、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させて、その後、上記のオキシム形成により達成される（工程ｍ、ｂ）。
【０１７９】
式Ｅ１４のヘテロシクリル誘導体（Ａは、酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子、特に、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルである）は、当技術分野で記載のように、ケトンＥ１から、ハロゲン化ヘテロシクリル亜鉛（II）、好ましくは、ヨウ化ヘテロシクリル亜鉛（II）を用いたパラジウム／銅共触媒クロスカップリングにより調製することができる（例えば、Corley et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 5120）。この反応は、適切な触媒系、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加体及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、６０℃〜１００℃の温度で行われ（工程ｎ）、その後、上記のオキシム形成が行われる（工程ｂ）。ハロゲン化ヘテロシクリル亜鉛（II）は、実験項に記載のように、対応するハロゲン化ヘテロシクリルから調製することができる。ＡがＮ−tert−ブトキシカルボニルである場合、保護基は、当技術分野で公知の方法（例えば、０℃〜３０℃の温度で、１，４−ジオキサン中、塩化水素又はジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸）を用いて開裂することができ、得られた二級アミンから、実験項に記載の試薬及び条件を用いて、対応するアミド、スルホンアミド又はスルファミドを合成することができる。
【０１８０】
スキーム５、特に、工程ｂ、ｇ及びｎに記載の臭化アリールＥ１から始めるクロスカップリング反応は、また、Ｅ１、例えば、WeinrebアミドＣ２ａ（Ｒ７、Ｒ８又はＲ９＝Ｂｒ又はＩ）又はアルデヒドＤ１（Ｒ７、Ｒ８又はＲ９＝Ｂｒ、Ｉ又はＣｌ）の前駆体で実施することができる。
【０１８１】
必要及び所望であれば、Ｅ異性体とＺ異性体の比を、エタノール、ＤＭＥ及びジオキサンなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温〜溶媒の還流温度で、単離したオキシムを塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ異性体とＺ異性体の分離は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣのいずれかにより達成することができる。一般式Ｉの化合物は、さらに、１個又は複数の立体中心を含有することができ、そして、場合により、当技術分野でよく知られた方法、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー又はキラル溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。カルボキシラート又はテトラゾール基を有するラセミ化合物は、また、例えば、光学的に純粋なアミンを用いた結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、それらの対掌体に分離することができ、また、アミン部分を有するラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸を用いた結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、それらの対掌体に分離することができる。このキラル分離は、式Ｉの最終生成物又はキラル中間体のいずれかで達成することができる。
【０１８２】
Ｒ１がピリジン部分である場合、これは、さらに、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより、対応するピリジン−Ｎ−オキシドに変換することができる。Ｒ１がピリジン−４−オン又はピリジン−３−オンである化合物を調製するために、これらを、対応する２−メトキシ−ピリジン誘導体から、ジオキサン中、高温で、ＨＣｌで処理するか、又はジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素で処理してメトキシ部分を開裂することにより調製することができる。さらに、ピリジン−オンのＮ−アルキル化は、ＤＭＡ、アセトン又はＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキルで処理することにより達成することができる。
【０１８３】
Ｒ１がメトキシ基を有する場合、これを、ジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素で処理することにより、対応するフェノールに開裂することができる。
【０１８４】
式Ｉｄの化合物（式中、Ｒ２は、Ｐｈ−Ｒ’’であり、Ｒ’’＝Ｈ又はＣ１−７−アルキルである）の別の合成をスキーム６に記載する。合成は、酸Ｆ１から開始し、これを、WeinrebアミドＦ２ａ（Ｒ’＝ＮＭｅＯＭｅ）又は酸クロリドＦ２ｂ（Ｒ’＝Ｃｌ）に変換することができる。WeinrebアミドＦ２ａに変換するために、酸Ｆ１を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラ−フルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）-ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬、及びエチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理する。WeinrebアミドＦ２ａを有機リチウムＲ２ＣＨ２Ｌｉ又は有機マグネシウム化合物Ｒ２ＣＨ２ＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で処理することにより、中間体ケトンＦ３が得られる（工程ｂ）。
【０１８５】
【化１５】
0005593445.tif 000016
【０１８６】
あるいは、酸Ｆ１は、ＣＨ２Ｃｌ２中、微量のＤＭＦの存在下、室温で、塩化オキサリルで処理するか、又はＳＯＣｌ２で処理することにより酸クロリドＦ２ｂに変換することができる（工程ａ）。ケトンＦ３を調製するために、Negishiカップリングを用いることができる。従って、酸クロリドＦ２ｂを、亜鉛粉末及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム触媒で処理し、その後、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＡなどの溶媒中、−７８℃〜室温の温度で、適切なハロゲン化ベンジルＲ２ＣＨ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を添加する（工程ｂ）。
【０１８７】
ｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、tert−ＢｕＯＫ、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、−７８〜１００℃で、適切なハロゲン化ベンジルＲ６Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ｒ１０ＰｈＣＨ２Ｂｒ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を用いたＦ３のアルキル化によりケトンＦ４が得られる（工程ｃ）。
【０１８８】
ケトンＦ４の式Ｉｄの化合物への変換は、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて達成される（工程ｄ）。必要及び所望であれば、Ｅ異性体とＺ異性体の比を、エタノール、ＤＭＥ及びジオキサンなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温〜溶媒の還流温度で、単離したオキシムを塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ異性体とＺ異性体の分離は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣのいずれかにより達成することができる。一般式Ｉｄの化合物は、さらに、１個又は複数の立体中心を含有することができ、そして、場合により、当技術分野でよく知られた方法、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー又はキラル溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。カルボキシラート又はテトラゾール基を有するラセミ化合物は、また、例えば、光学的に純粋なアミンを用いた結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、それらの対掌体に分離することができ、また、アミン部分を有するラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸を用いた結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、それらの対掌体に分離することができる。このキラル分離は、式Ｉｄの最終生成物又はキラル中間体Ｆ４のいずれかで達成することができる。
【０１８９】
Ｒ１がピリジン部分である場合、これは、さらに、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより、対応するピリジン−Ｎ−オキシドに変換することができる。Ｒ１がピリジン−４−オン又はピリジン−３−オンである化合物を調製するために、これらを、対応する２−メトキシ−ピリジン誘導体から、ジオキサン中、高温で、ＨＣｌで処理するか、又はジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素で処理してメトキシ部分を開裂することにより調製することができる。さらに、ピリジン−オンのＮ−アルキル化は、ＤＭＡ、アセトン又はＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキルで処理することにより達成することができる。Ｒ１がメトキシ基を有する場合、これを、ジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素で処理することにより、対応するフェノールに開裂することができる。
【０１９０】
【化１６】
0005593445.tif 000017
【０１９１】
アリールにアミド置換基Ｒ７、Ｒ８又はＲ９を含有する式（Ｉ）の化合物の調製は、スキーム７に記載の合成により達成することができる。化合物Ｇ１（Ｒ７、Ｒ８又はＲ９＝ＣＯＯＲ’、Ｒ’は、アルキル、好ましくは、メチル、エチル又はtert−ブチル）のエステル部分は、標準条件、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物で処理するか、あるいは、tert−ブチルエステルの場合、例えば、場合により、アニソール存在下、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で、トリフルオロ酢酸で処理することにより加水分解され、化合物Ｇ２が得られる（工程ａ）。これらの酸は、さらに、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラ−フルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬、及びエチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、適切なアミン又はアミノ酸エステルで処理することによりアミドＧ３に変換することができる（工程ｂ）。Ｇ３がエステル部分を含有する場合、これを工程ａに記載のように、酸に変換することができる。ケトンＧ３の式Ｇ４又はＧ５の化合物への変換は、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて達成される（工程ｃ）。必要及び所望であれば、Ｅ異性体とＺ異性体の比を、エタノール、ＤＭＥ及びジオキサンなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温〜溶媒の還流温度で、単離したオキシムを塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ異性体とＺ異性体の分離は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣのいずれかにより達成することができる。あるいは、Ｇ４を調製するための合成工程の順序を反対にしてもよい。
【０１９２】
【化１７】
0005593445.tif 000018
【０１９３】
アリールにＯＲ’’置換基Ｒ７、Ｒ８又はＲ９を含有する式（Ｉ）の化合物の調製は、スキーム８に記載の合成により達成することができる。中間体Ｈ１のアリール環が保護フェノール部分（Ｒ７、Ｒ８又はＲ９＝ＯＲ’、Ｒ’は、好ましくは、メチル、イソプロピル又はtert−ブチル）を含有する場合、それを、２０〜１５０℃の高温で、例えば、ＨＢｒ、ＨＣｌなどの強鉱酸で処理するか、あるいは、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、−５０〜５０℃の温度で、非常に穏やかな条件下、例えば、ＢＢｒ３又はＢＣｌ３を用いて、遊離フェノールＨ２に変換することができる（工程ａ）。遊離フェノールＨ２そのものが、様々なカップリング反応に適している（工程ｂ）：一方で、それは、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミンなどの存在下、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、適切な置換ボロン酸（又は対応するピナコールエステル）との銅（II）介在カップリングで使用して、ジアリールエーテルＨ３を得ることができる。他方、様々なヘテロアリールフェニルエーテルＨ３は、例えば、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ＮａＨ又はtert−ＢｕＯＫなどの塩基の存在下、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で、フェノールＨ２を、適切に官能基化したクロロピリジン、クロロピラジン又はクロロピリミジンで処理することにより製造することができる。式Ｈ３のジアリールエーテルの別の可能な合成は、フェノールＨ２を、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどの適切な溶媒中、様々な温度、優先的には、室温〜溶媒の還流温度で、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの適切な塩基を用いて、適切なハロゲン化アリール、優先的には、フッ化アリールと反応させることである。化合物Ｈ３を得るための別の方法は、例えば、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチラート、炭酸カリウム、炭酸銀などの塩基で処理して、その後、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、様々な温度で、例えば、置換ハロゲン化アルキルもしくはアリール−アルキル又はトリフラートなどのアルキル化剤で処理することによる、フェノールＨ２のアルキル化である。化合物Ｈ３を合成するためのさらに別の方法は、ジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦ又はジオキサンなどの溶媒中での、フェノールＨ２と適切な置換アルコールのMitsunobu反応である。Ｈ３がエステル部分を含有する場合、これを、スキーム７に記載のように、酸に変換することができる（工程ａ）。ケトンＨ３の式Ｉｅの化合物への変換は、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて達成される（工程ｃ）。必要及び所望であれば、Ｅ異性体とＺ異性体の比を、エタノール、ＤＭＥ及びジオキサンなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温〜溶媒の還流温度で、単離したオキシムを塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ異性体とＺ異性体の分離は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣのいずれかにより達成する���とができる。
【０１９４】
【化１８】
0005593445.tif 000019
【０１９５】
アルキル置換基Ｒ２を含有する式Ｉｆの化合物の調製は、スキーム９に記載の合成により達成することができる。ｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、tert−ＢｕＯＫ、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下、−７８〜１００℃の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＴＨＦなどの溶媒中、適切なハロゲン化アルキルＲ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又はアルキルトリフラートを用いたＪ１のアルキル化により、ケトンＪ２が得られる（工程ａ）。ケトンＪ２の式Ｉｆの化合物への変換は、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて達成される（工程ｂ）。必要及び所望であれば、Ｅ異性体とＺ異性体の比を、エタノール、ＤＭＥ及びジオキサンなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温〜溶媒の還流温度で、単離したオキシムを塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ異性体とＺ異性体の分離は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣのいずれかにより達成することができる。
【０１９６】
【化１９】
0005593445.tif 000020
【０１９７】
ＯＨ置換基Ｒ５を含有する式Ｉｇの化合物の調製は、スキーム１０に記載の合成により達成することができる。ケトンＫ１を、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＴＨＦなどの溶媒中、−７８℃〜室温の温度で、ＮａＨ又はＬＤＡなどの塩基で処理して、その後、ケトンＫ２で処理することにより、ヒドロキシ−ケトンＫ３が得られる（工程ａ）。ケトンＫ３の式Ｉｇの化合物への変換は、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて達成される（工程ｂ）。Ｅ異性体とＺ異性体の分離は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣのいずれかにより達成することができる。
【０１９８】
【化２０】
0005593445.tif 000021
【０１９９】
置換基Ｒ４及びＲ５（これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成する）を含有する式Ｉｈの化合物の調製は、スキーム１１に記載の合成により達成することができる。環状ケトンＬ２を、フッ化セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基の存在下、エタノールなどの溶媒中、高温で、シアノ酢酸エチルＬ１と縮合させることにより、α，β−不飽和誘導体Ｌ３が得られる（工程ａ）。トルエン又はＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で、ハロゲン化アリールマグネシウムを化合物Ｌ３に１，４−付加させることにより、２−シアノ−プロパン酸エチルＬ４が得られる（工程ｂ）。酸Ｌ５を得るための加水分解及び脱炭酸は、塩基性条件下、例えば、エチレングリコール／水などの溶媒混合物中、高温で、ＫＯＨで処理することに実施することができる（工程ｃ）。酸Ｌ５は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラ−フルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬、及びエチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、対応するWeinrebアミドＬ６に変換される（工程ｄ）。WeinrebアミドＬ６を有機リチウムＲ１Ｌｉ又は有機マグネシウム化合物Ｒ１ＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で処理することにより、中間体ケトンＬ７が得られる（工程ｅ）。有機リチウムＲ１Ｌｉ又は有機マグネシウム化合物Ｒ１ＭｇＸが市販されてない場合、これらは、ＴＨＦなどの溶媒中、−１００℃〜０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ又は−ＰｒＭｇＣｌ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ ＬｉＣｌで処理することにより、対応するＲ１−Ｘからin situで生成させることができる。ケトンＬ７の式Ｉｈの化合物への変換は、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、室温〜還流下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて達成される（工程ｆ）。必要及び所望であれば、Ｅ異性体とＺ異性体の比を、エタノール、ＤＭＥ及びジオキサンなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温〜溶媒の還流温度で、単離したオキシムを塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ異性体とＺ異性体の分離は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣのいずれかにより達成することができる。
【０２００】
【化２１】
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【０２０１】
一般式Ｉの化合物の置換基Ｒ７又はＲ８が、直接的に、又はアルキルもしくは追加のアリール基を介してフェニルに連結しているシアノ基である場合（化合物Ｍ１、スキーム１２）、シアノ基を、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム水溶液）又は酸性条件下（例えば、塩酸又は硫酸）でカルボン酸に加水分解して、化合物Ｍ２を得ることができるか（工程ａ）、あるいは、標準手順を用いて、例えば、水又はジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の温度で、ルイス酸（例えば、臭化亜鉛（II））又は塩化アンモニウムの存在下、アジ化ナトリウムで処理することにより、対応するテトラゾールＭ３に変換することができる（工程ｂ）。式Ｍ２の化合物のカルボキシル基を、スキーム７に記載の条件を適用する、アミノ−又はアミノ−アルキル−置換テトラゾール（市販品であるか、又は文献の方法により調製することができる）とのアミドカップリングに供して、化合物Ｍ４を得ることができる（工程ｃ）。アミノ−又はアミノ−アルキル−置換テトラゾールのテトラゾール基は、場合により、例えば、トリフェニルメチル（トリチル）保護基で保護することができ、これを、反応工程後に当業者に公知の方法及び文献に記載の方法を適用して開裂することができる。
【０２０２】
本明細書で上述したように、本発明の式Ｉの化合物は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための医薬として使用することができる。
【０２０３】
本発明の式Ｉの化合物がＧＰＢＡＲ１受容体のアゴニストであることから、本化合物は、糖尿病患者及び耐糖能異常を有するか、又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、糖、脂質及びインスリン抵抗性を低下させるために有用であろう。式Ｉの化合物は、さらに、糖尿病又は前糖尿病患者においてしばしば生じる血清グルコースレベルの変動を調節することにより、これらの患者でしばしば生じる高インスリン血症の改善に有用である。式Ｉの化合物は、また、代謝症候群に関連するリスクの低下、アテローム性動脈硬化症の発現リスクの低下又はアテローム性動脈硬化症の発症の遅延ならびに狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中及び冠動脈疾患のリスクの低下に有用である。高血糖を制御することにより、本化合物は、血管再狭窄及び糖尿病網膜症の遅延又は予防に有用である。
【０２０４】
本発明の式Ｉの化合物は、β細胞機能の改善又は回復に有用であり、これにより、１型糖尿病の処置に、又は２型糖尿病患者のインスリン療法の必要性の遅延もしくは予防に有用でありうる。本化合物は、肥満患者の食欲及び体重の低下に有用であるため、高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び脂質異常症などの肥満に関連する共存疾患のリスクの低下に有用でありうる。in vivoの活性ＧＬＰ−ｌレベルを高めることにより、本化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症及び統合失調症などの神経障害の処置に有用である。
【０２０５】
従って、語句「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、代謝疾患、心血管疾患及び炎症性疾患などの疾患、例えば、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に、短小腸症候群（small bowl syndrome）中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁鬱滞、腎線維症、神経性無食欲、神経性過食症ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害を意味する。
【０２０６】
特定の態様においては、語句「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質異常症に関する。
【０２０７】
本発明は、また、上記で定義される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するために有用な医薬組成物に関する。
【０２０８】
さらに、本発明は、治療活性物質として、特に、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための治療活性物質として使用するための、上記で定義される式Ｉの化合物に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質異常症で使用するための、さらに具体的には、糖尿病、好ましくは、２型糖尿病、妊娠性糖尿病又は高血糖で使用するための式Ｉの化合物に関する。
【０２０９】
別の態様においては、本発明は、治療活性量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための方法に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質異常症を処置するための、さらに具体的には、糖尿病、好ましくは、２型糖尿病、妊娠性糖尿病又は高血糖を処置するための方法に関する。
【０２１０】
本発明は、さらに、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための、上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
【０２１１】
また、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための医薬の調製のための、上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質異常症を処置するための医薬の調製のための、さらに具体的には、糖尿病、好ましくは、２型糖尿病、妊娠性糖尿病又は高血糖を処置するための医薬の調製のための、上記で定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
【０２１２】
また、本明細書において意図されることは、本発明の１つもしくは複数の式Ｉの化合物もしくは組成物又はその薬理学的に許容しうる塩を、以下からなる群より独立して選択される１つ又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用する併用療法である：
（ａ）ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン類及びグリタゾン類、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、バラグリタゾン及びネトグリタゾン）、
（ｂ）ビグアニド類、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン及びフェンホルミン、
（ｃ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、シタグリプチン、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン及びデナグリプチン、
（ｄ）インクレチン類、例えば、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、例えば、エクセナチド（Byetta（商標））、リラグルチド（Victoza（商標））、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド）、ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）ならびにＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンジン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標））又はグルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド（ＧＩＰ）、
（ｅ）インスリン又はインスリン類似体、例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン又はインスリンを含む吸入製剤、
（ｆ）スルホニル尿素類、例えば、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド又はグリピジド（glypizide）、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール、アカルボース、エパルレスタット又はボグリボース、
（ｈ）コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、イタバスチン、ニスバスタチン及びリバスタチン又はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、テルビナフィン、
（ｉ）血漿ＨＤＬ上昇薬、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブ及びダルセトラピブ又はＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート、
（ｊ）ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト、例えば、ムラグリタザル、ナベグリタザル、アレグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル及びＪＴ−５０１、
（ｋ）胆汁酸補足剤、例えば、陰イオン交換樹脂もしくは第四級アミン（例えば、コレスチラミン又はコレスチポール）又は回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤（ＢＡＴｉ）；
（ｌ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、ナイアシンアミド又はその塩、
（ｍ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ又はアシル補酵素Ａ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、
（ｎ）選択的エストロゲン受容体モジュレータ（例えば、ラロキシフェン又はタモキシフェン）又はＬＸＲαもしくはβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；
（ｏ）ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、
（ｐ）インスリン分泌促進剤、例えば、リノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；
（ｑ）ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン及びトホグリフロジン（tofoglifozin））、
（ｓ）グルコキナーゼ活性化薬、例えば、WO 00/58293 A1に開示の化合物など；
（ｔ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｕ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｖ）抗肥満薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、ＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−ｌ）アンタゴニスト／インバースアゴニスト及びβ３アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ＧＷ−３２０６５９）、神経成長因子アゴニスト（例えば、アクソカイン）、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／輸送体阻害剤（例えば、プロザック）、ＤＡ（ドパミン）再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込み遮断薬、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進因子受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えば、ＳＮＡＰ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミン受容体３）インバースアゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１受容体）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、ＡＣＣ−２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１）阻害剤、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子又はＣＮＴＦ誘導体）、トピラメート、グルココルチコイドアンタゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、
（ｗ）抗炎症薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）；グルココルチコイド、アザルフィジン、トロンビン阻害剤（例えば、ヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）、血小板凝集阻害剤（例えば、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン）ならびにウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）及びノルウルソデオキシコール酸（ノルＵＤＣＡ）、ならびに
（ｙ）抗高血圧薬、例えば、β遮断薬（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリル、カプトプリル、シラザプリル、ラマプリル（ramapril）、ゾフェノプリル、リシノプリル及びフォシノプリル；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼムならびにエンドセリン（endothelian）アンタゴニスト
【０２１３】
このような他の薬学的に活性な化合物は、そのために通常用いられる量で、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容しうる塩と共に、同時に又は連続して投与することができる。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、代謝症候群、神経障害及びこれらの疾患に付随する合併症を有する患者の処置において、２つ以上の薬学的に活性な化合物が通常投与される。本発明の式Ｉの化合物は、一般的に、これらの状態のために既に１つ又は複数の他の薬物を服用している患者に投与してもよい。式Ｉの化合物が１つ又は複数の他の薬学的に活性な化合物と同時に用いられる場合、医薬組成物は、このような他の薬学的に活性な化合物と式Ｉの化合物を含有する単位剤形であることが好ましい。従って、本発明は、また、式Ｉの化合物を、上記で定義される１つ又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。１つ又は複数の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化合物は、それぞれ単独で用いられる場合よりも低い用量で使用することができる。これらの種類の医薬組成物も、また、本発明に包含される。
【０２１４】
しかし、併用療法は、また、式Ｉの化合物及び１つ又は複数の他の薬学的に活性な化合物が、異なる剤形による重複スケジュールで投与される治療法も含む。従って、本発明は、また、治療活性量の式Ｉの化合物を１つ又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、ヒト又は動物に投与することを含む、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための方法に関する。
【０２１５】
下記の試験は、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施した：
【０２１６】
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体のｃＤＮＡ（Genbank: NM_170699、開始コドンから３３９位におけるサイレントＣ：Ｇ変異は除外）を、ヒトｃＤＮＡからポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で増幅し、標準的な方法によりpCineo（Promega）に挿入した（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.）。最終クローンをＤＮＡ配列解析により確認した。プラスミドを、リポフェクタミンプラス（Invitrogen）を用いて、ジヒドロ葉酸レダクターゼ活性欠損のＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｄｈｆｒ−）にトランスフェクトした。クローンを限界希釈条件で単離し、アゴニストとしてリトコール酸を用いたｃＡＭＰアッセイでの活性により同定した。ｃＡＭＰ増加において最大の活性を示すクローン細胞株を選択し、少なくとも２０継代まで一貫して良好な反応を示したものを同定した。
【０２１７】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体を発現するＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar ♯ 3904）の１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を、最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。溶解試薬（Tris、ＮａＣｌ、１．５％ TritonX１００、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）５０μl及び検出溶液（２０μM ｍＡｂ Alexa７００−ｃＡＭＰ  １：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μlを添加してアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany）で測定した。３５５nmでの励起ならびに遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。７３０nmで測定したシグナルは、ルテニウムバックグラウンド、Alexaの直接励起及びバッファーコントロールに補正する必要がある。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Alexa７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
【０２１８】
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々な胆汁酸のＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。ＧＰＢＡＲ１に対する特異性は、上記と同じアッセイにより非トランスフェクトＣＨＯ細胞で試験した。
【０２１９】
式Ｉの化合物は、上記アッセイにおいて、好ましくは、０．５nM〜１０μM、より好ましくは、０．５nM〜１μM、最も好ましくは、０．５nM〜１００nMの活性（ＥＣ５０）を有する。
【０２２０】
例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
【０２２１】
【表１】
0005593445.tif 000023
0005593445.tif 000024
0005593445.tif 000025
0005593445.tif 000026
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0005593445.tif 000028
0005593445.tif 000029
【０２２２】
式Ｉの化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類が、薬物として用いられることができる（例えば、経腸であるか、腸管外であるか、局所投与のための製剤の形で）。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は懸濁剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０２２３】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０２２４】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０２２５】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０２２６】
式Ｉの化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体例の個々の要求に適合させられる。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【０２２７】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０２２８】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【０２２９】
実施例
略語：
ＣＡＳ ＲＮ＝ケミカルアブストラクツ登録番号、９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ＢＢｒ３＝三臭化ホウ素、ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＣｕＢｒ  ＤＭＳ＝臭化銅ジメチルスルフィド錯体、ＣｕＩ＝ヨウ化銅、ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ−＝負のエレクトロスプレーイオン化法、ＥＳＩ＋＝正のエレクトロスプレーイオン化法、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド ヘキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｍｉｎ＝分、ＫＨＳＯ４＝硫酸水素カリウム、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ＭＰＬＣ＝中速液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＳｉＯ２＝シリカゲル、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾリル テトラメチルイソウロニウム テトラフルオロボラート、ＴｉＣｌ４＝四塩化チタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン。
【０２３０】
実施例１及び２
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム及び（Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（Ｅ及びＺオキシム）
【化２２】
0005593445.tif 000030
工程１：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
アルゴン雰囲気下、ヘキサン（１．０M、３１mL）中のジエチル亜鉛の溶液を、無水トルエン（８０mL）中のフェニルボロン酸（１．２６ｇ）の溶液に加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、０℃に冷却し、そして無水トルエン（２０mL）中の（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [18461-18-2]、１．０５ｇ）の溶液を加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ２：１）により、続いてｎ−ヘプタンからのトリチュレーションにより、標記化合物（８４０mg、６２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３１】
工程２：  （Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム及び（Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
エタノール／水（２１mL、２０：１）中の３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン（８３８mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５３mg）及び炭酸水素ナトリウム（４２６mg）の溶液を、２時間加熱還流した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ２：１）により、（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（４２０mg、４８％）を白色の泡状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（２０mg、２％，）を無色の油状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（３１３mg、３６％）を異性体の混合物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）得た。
【０２３２】
実施例３及び４
（＋）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム及び（−）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化２３】
0005593445.tif 000031
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシムのキラルＨＰＬＣ分離（Chiralpak AD、１０％ ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン）により、（＋）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシムを白色の泡状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び（−）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシムを白色の泡状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）得た。
【０２３３】
実施例５
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化２４】
0005593445.tif 000032
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [16232-03-4]）及びフェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２３４】
工程２：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシムを白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２３５】
実施例６  
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化２５】
0005593445.tif 000033
工程１：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [18461-18-2]）及びｏ−トリルボロン酸から、標記化合物を黄色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３６】
工程２：  （Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３７】
実施例７
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化２６】
0005593445.tif 000034
工程１：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [18461-18-2]）及びｍ−トリルボロン酸から、標記化合物を橙色の液体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３８】
工程２：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、黄色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３９】
実施例８〜１０
（＋）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、（−）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム及び（Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化２７】
0005593445.tif 000035
工程１：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [18461-18-2]）及びｐ−トリルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４０】
工程２：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体の混合物として、黄色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４１】
工程３：  （＋）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、（−）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム及び（Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシムのキラルＨＰＬＣ分離（Chiralpak AD、ｎ−ヘプタン中１５％エタノール）により、（＋）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを無色の油状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（−）−（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び（Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを無色の油状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）得た。
【０２４２】
実施例１１
３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化２８】
0005593445.tif 000036
工程１：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン
３−ブロモベンズアルデヒド（６．３mL）、４−アセチルピリジン（６．０mL）及び水酸化ナトリウムペレット（２．１６ｇ）を、乳鉢と乳棒を使用して合わせ、混合物を淡黄色の粉末が形成するまで凝集した（１０〜１５分）。粉末を水／エタノール（１０：３）で洗浄し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記化合物（１．５４ｇ、１０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２４３】
工程２：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン及びｏ−トリルボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２４４】
工程３：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２４５】
実施例１２
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化２９】
0005593445.tif 000037
工程１：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（実施例１１）及びフェニルボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２４６】
工程２：  （Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２４７】
実施例１３
３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−ペンタン−１−オンオキシム
【化３０】
0005593445.tif 000038
実施例１２、工程２の粗反応混合物からの副生成物として、ＨＰＬＣ分離（Chiralpak ADカラム、ｎ−ヘプタン中１０％イソプロパノール）により、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−ペンタン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（４：１）の混合物として、無色の油状物で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２４８】
実施例１４
（Ｅ）−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化３１】
0005593445.tif 000039
工程１：  ３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [53940-08-2]）及びフェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４９】
工程２：  （Ｅ）−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５０】
実施例１５
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化３２】
0005593445.tif 000040
ジクロロメタン（２mL）及びメタノール（０．５mL）中の（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５、７５mg）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７mg）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム（７８mg、９８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２５１】
実施例１６
（Ｅ）−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化３３】
0005593445.tif 000041
トルエン（０．９mL）及び水（０．１mL）中の（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５、１００mg）の溶液に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（４７mg）、トリ−リン酸カリウム一水和物（１９９mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６mg）を加えた。混合物を一晩１００℃に加熱した。室温に冷ました後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、（Ｅ）−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（４３mg、４９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５２】
実施例１７
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化３４】
0005593445.tif 000042
工程１：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [18461-18-2]）及び３，４−ジメチルベンゼンボロン酸から、標記化合物を橙色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５３】
工程２：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．３：１）の混合物として、黄色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５４】
実施例１８
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化３５】
0005593445.tif 000043
工程１：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [18461-18-2]）及び３，５−ジメチル−フェニルボロン酸から、標記化合物を橙色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５５】
工程２：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．９：１）の混合物として、明黄色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５６】
実施例１９
（Ｅ）−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化３６】
0005593445.tif 000044
１，２−ジメトキシエタン（２mL）中の（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５、１０mg）、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（５８mg）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０mg）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（９０mg）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を加え、相を分離し、そして無機層をジエチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ２：１〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（２１mg、１８％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５７】
実施例２０
（Ｅ）−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化３７】
0005593445.tif 000045
実施例１９と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５）及び（４−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５８】
実施例２１
４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド
【化３８】
0005593445.tif 000046
実施例１９と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５）及び（４−メチルアミノスルホニル）ベンゼンボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５９】
実施例２２
（Ｅ）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム
【化３９】
0005593445.tif 000047
ＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（２．１mL、２０：１）の混合物中の（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５、１０mg）及びピリミジン−５−ボロン酸（４９mg）の撹拌した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６mg）、トリフェニルホスフィン（１７mg）及びフッ化カリウム（３１mg）を加えた。混合物をマイクロ波で１４０℃で１５分間照射した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ISOLUTE Flash NH2カートリッジのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４５mg、４５％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６０】
実施例２３
（Ｅ）−３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化４０】
0005593445.tif 000048
実施例２２と同様にして、（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例１２）及び（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６１】
実施例２４
（Ｅ）−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化４１】
0005593445.tif 000049
実施例２２と同様にして、（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例１２）及び（４−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６２】
実施例２５
（Ｅ）−３−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化４２】
0005593445.tif 000050
実施例２２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５）及び６−メチルピリジン−３−ボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６３】
実施例２６
（Ｅ）−３−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化４３】
0005593445.tif 000051
実施例２２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５）及び４−（エタンスルホニル）ベンゼンボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６４】
実施例２７
（Ｅ）−３−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化４４】
0005593445.tif 000052
実施例２２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５）及び４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６５】
実施例２８
（４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
【化４５】
0005593445.tif 000053
実施例２２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５）及び３−（エトキシカルボニル）メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステルから、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６６】
実施例２９
３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化４６】
0005593445.tif 000054
実施例２２と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例１１）及び（４−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、黄色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６７】
実施例３０
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化４７】
0005593445.tif 000055
実施例２２と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例１１）及び（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６８】
実施例３１
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化４８】
0005593445.tif 000056
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [16232-03-4]）及びｏ−トリルボロン酸から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２６９】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．５：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２７０】
実施例３２
３−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化４９】
0005593445.tif 000057
実施例２２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例３１）及び（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７１】
実施例３３
３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化５０】
0005593445.tif 000058
実施例２２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例３１）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２：１）の混合物として、白色の固体で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７２】
実施例３４
１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化５１】
0005593445.tif 000059
実施例２２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例３１）及びピリミジン−５−ボロン酸から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．３：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７３】
実施例３５〜３８
（＋）−（Ｅ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｅ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（−）−（Ｚ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム及び
（＋）−（Ｚ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化５２】
0005593445.tif 000060
ｎ−ヘプタン中、３０％エタノールを用いたChiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより、１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例３４）を分離して、（＋）−（Ｅ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（−）−（Ｅ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（−）−（Ｚ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び（＋）−（Ｚ）−１−ピリジン−４−イル−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）得た。
【０２７４】
実施例３９
（Ｅ）−３−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化５３】
0005593445.tif 000061
トルエン（１０mL）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３mg）、ナトリウムtert−ブチラート（８３mg）、２（ジ−tertブチルホスフィノ）ビフェニル（１５mg）及び３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例３１、２００mg）の懸濁液に、トルエン（１０mL）中のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（１５８mg）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ２：１〜ＥｔＯＡｃ）により、Ｚ異性体を１０％未満含有している（Ｅ）−３−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（８８mg、４３％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７５】
実施例４０
３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化５４】
0005593445.tif 000062
実施例３９と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例３１）及びピペリジンから、３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（２：１）の混合物として、明黄色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７６】
実施例４１
３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化５５】
0005593445.tif 000063
実施例３９と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例３１）及びモルホリンから、３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（２：１）の混合物として、黄色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７７】
実施例４２
３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化５６】
0005593445.tif 000064
実施例３９と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例３１）及びジエチルアミンから、３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（６：１）の混合物として、黄色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７８】
実施例４３及び４４
（Ｚ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム及び（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化５７】
0005593445.tif 000065
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（１０mL）中の１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−エタノン（CAS RN: [1184032-72-1]）（３００mg）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、６５mg）を室温で加え、混合物を４５℃に３時間加熱した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２mL）中の４−ブロモベンジルブロミド（３９０mg）の溶液を滴下した。次に、混合物を５０℃で３時間撹拌した。氷及び水を反応混合物に加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：２）により、標記化合物（１０５mg、１９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０２７９】
工程２：  （Ｚ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム及び（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、（Ｚ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを白色の泡状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）、及び（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−２−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを白色の泡状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）調製した。
【０２８０】
実施例４５
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化５８】
0005593445.tif 000066
工程１及び２：  ２，６−ジメチル−イソニコチン酸ブチルエステル
ｎ−ブタノール（１５０mL）中の２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（１６ｇ）（CAS RN: [5398-44-7]）の懸濁液に、塩化チオニル（９．１mL）を滴下した。反応混合物を１．５時間加熱還流し、室温に冷まし、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１６０mL）を加えた（ｐＨ約７）。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸ブチルエステル（２１．５１ｇ）を粗生成物として得、これを次の工程にそのまま付した。
【０２８１】
トルエン（２５０．０mL）中の粗２，６−ジクロロ−イソニコチン酸ブチルエステル（２１．５１ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．０ｇ）の溶液に、ジメチル亜鉛（トルエン中２Ｍ、６５．０mL）を滴下した。反応混合物を還流下で２．５時間撹拌し、室温に冷まし、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０mL）を滴下した。相を分離し、無機層をジエチルエーテル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：４）により精製して、２，６−ジメチル−イソニコチン酸ブチルエステル（１６，６７ｇ、９６％、２滴）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
工程３：  Ｎ−メトキシ−２，６，Ｎ−トリメチル−イソニコチンアミド
アルゴン下、ＴＨＦ（１５０mL）中の２，６−ジメチル−イソニコチン酸ブチルエステル（１６．６７ｇ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．２ｇ）の懸濁液を、−２０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、１２０．６mL）の溶液を、温度を−５℃未満に保持して２０分かけて加えた。混合物を−１０℃で２．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）でクエンチした。相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ２：１〜ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物（１４．１ｇ、９０％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程４：  １−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−エタノン
−７８℃で、ＴＨＦ（３０mL）中のＮ−メトキシ−２，６，Ｎ−トリメチル−イソニコチンアミド（１ｇ）及び臭化ベンジル（０．７３mL）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６．６mL）を滴下した。反応物を−７８℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：２）により、標記化合物（１．８ｇ、９９％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程５：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−１−オン
実施例４３、工程１と同様にして、１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−エタノン及び４−ブロモベンジルブロミドから、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２８５】
工程６：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（１：２）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０２８６】
実施例４６
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化５９】
0005593445.tif 000067
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロペノン
実施例１１、工程１と同様にして、４−ブロモベンズアルデヒド及び１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（CAS RN: [23794-15-2]）から、標記化合物を黄色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２１（［Ｍ］＋、１Ｂｒ、１Ｃｌ）。
【０２８７】
工程２及び３：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロペノン及びフェニルボロン酸から、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンを黄色の固体として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０２８８】
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．６：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４１３．０（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ，１Ｃｌ）。
【０２８９】
実施例４７
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化６０】
0005593445.tif 000068
工程１及び２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
実施例１１、工程１と同様にして、４−ブロモベンズアルデヒド及び１−［２，６−ジクロロピリジン−４−イル］エタノン（CAS RN: [185319-20-4]）から、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−プロペノンを黄色の固体として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０２９０】
実施例１、工程１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−プロペノン及びフェニルボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３３（［Ｍ］＋、１Ｂｒ、１Ｃｌ）。
【０２９１】
工程３：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ、１Ｃｌ）。
【０２９２】
実施例４８
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム
【化６１】
0005593445.tif 000069
工程１及び２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン
実施例１１、工程１と同様にして、４−ブロモベンズアルデヒド及び２，３，５−トリフルオロアセトフェノン（CAS RN: [243459-93-0]）から、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノンを黄色の固体として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０２９３】
実施例１、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−プロペノン及びフェニルボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３２（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０２９４】
工程３：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４４６．０（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ）。
【０２９５】
実施例４９
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化６２】
0005593445.tif 000070
工程１−３：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
ＭｅＯＨ（１２mL）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１．５ｇ）及び２，５−ジクロロアセトフェノン（２．３０ｇ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（１２．１６mL）を０℃で加えた。溶液を５０℃で２時間、そして室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、ＭｅＯＨ：水（１：１）の混合物で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−プロペノンを黄色の油状物（２．９８ｇ）として得、これを次の反応にそのまま付した。
【０２９６】
実施例１、工程１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−プロペノン及びｏ−トリルボロン酸から、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンを明黄色の油状物として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０２９７】
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．４：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４６３（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０２９８】
実施例５０及び５１
（＋）−（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム及び
（−）−（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化６３】
0005593445.tif 000071
ｎ−ヘプタン中、５％イソプロパノールを用いたChiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例４９）を分離して、（＋）−（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを白色の泡状物として、ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４５９．９（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ、１Ｃｌ）及び（−）−（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを白色の泡状物として、ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４６０．０（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ、１Ｃｌ）得た。
【０２９９】
実施例５２
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化６４】
0005593445.tif 000072
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペノン
実施例４９、工程１と同様にして、４−ブロモベンズアルデヒド及び２，５−ジフルオロ−アセトフェノンから、標記化合物を黄色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０３００】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペノン及びｏ−トリルボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１４（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０３０１】
工程３：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４２８．０（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ）。
【０３０２】
実施例５３
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化６５】
0005593445.tif 000073
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペノン
実施例４９、工程１と同様にして、４−ブロモベンズアルデヒド及び３，５−ジフルオロアセトフェノンから、標記化合物を黄色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２２（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０３０３】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペノン及びｏ−トリルボロン酸から、標記化合物を無色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１４（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０３０４】
工程３：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２９（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０３０５】
実施例５４
（Ｅ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化６６】
0005593445.tif 000074
実施例２２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５３）及びピリミジン−５−ボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０６】
実施例５５
１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化６７】
0005593445.tif 000075
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド
ＤＭＦ（１７mL）中の３，３−ジフェニルプロピオン酸（(CAS RN: [606-83-7]）、１．５ｇ）の溶液に、ＴＢＴＵ（３．０ｇ）及びＥｔ３Ｎ（２．８mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、再び０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７８ｇ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＴＢＭＥを加え、相を分離し、そして無機層をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＫＨＳＯ４、続いてブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記化合物を明褐色の油状物（１．５ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０７】
工程２：  １−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン
−７０℃で、ＴＨＦ（２０mL）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（８７３mg）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．２mL、ヘキサン中１．６Ｍ）を１５分かけてゆっくり加えた。その溶液に、ＴＨＦ（８mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド（２００mg）を加え、撹拌をその温度で１時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘプタン  １：２）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｃｌ）。
【０３０８】
工程３：  １−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（１．８：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５４（［Ｍ］＋、１Ｃｌ）。
【０３０９】
実施例５６
（Ｅ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化６８】
0005593445.tif 000076
工程１：  １−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン
実施例５５、工程２と同様にして、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド及び２−フルオロ−４−ヨード−６−ピコリンから、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２０．１４４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１０】
工程２：  （Ｅ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５．１５５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１１】
実施例５７
１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化６９】
0005593445.tif 000077
工程１：  １−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン
実施例５５、工程２と同様にして、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０２．１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１２】
工程２：  １−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７．１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１３】
実施例５８
１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化７０】
0005593445.tif 000078
工程１：  １−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン
実施例５５、工程２と同様にして、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド及び５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジンから、標記化合物を明黄色の液体として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３９（［Ｍ］＋、１Ｃｌ）。
【０３１４】
工程２：  １−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（１．５：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５４（［Ｍ］＋、１Ｃｌ）。
【０３１５】
実施例５９
１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化７１】
0005593445.tif 000079
工程１：  １−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン
実施例５５、工程２と同様にして、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド及び２−フルオロ−４−ヨード−５−ピコリン（CAS RN: [153034-94-7]）から、標記化合物を黄色の液体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１６】
工程２：  １−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（１．５：１）の混合物として、白色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１７】
実施例６０
（Ｅ）−２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノンオキシム
【化７２】
0005593445.tif 000080
工程１：  ２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例５５、工程１と同様にして、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−酢酸（CAS RN: [4037-50-7]）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１８】
工程２：  ２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン
実施例５５、工程２と同様にして、２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド及び４−ヨードピリジンから、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
工程３：  ２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、Ｚ−異性体を５％未満含有している標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２０】
実施例６１
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノンオキシム
【化７３】
0005593445.tif 000081
工程１：  ２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例５５、工程１と同様にして、フルオレン−９−酢酸（CAS RN: [6284-80-6]）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をオフホワイトの油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２１】
工程２：  ２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン
実施例５５、工程２と同様にして、２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド及び４−ヨードピリジンから、ＴＨＦ中、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体を室温で使用して（−７０℃でのｎ−ＢｕＬｉの代わりに）、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２２】
工程３：  ２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン  オキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（１：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２３】
実施例６２
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化７４】
0005593445.tif 000082
工程１：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
アセトニトリル（２mL）中の（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [18461-18-2]、２００mg）及びインドール（９３mg  ）の撹拌した溶液に、塩化アンチモン（III）（１８１mg）を加え、反応混合物を４時間還流した。水を反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１〜ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を黄色の固体（１５０mg、５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２４】
工程２：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．８：１）の混合物として、黄色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２５】
実施例６３
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化７５】
0005593445.tif 000083
工程１：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
実施例６２、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [18461-18-2]）及び２−メチルインドール（CAS RN: [90-25-5]）から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２６】
工程２：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（８．８：１）の混合物として、黄色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２７】
実施例６４
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化７６】
0005593445.tif 000084
工程１：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
ジプロピルスルフィド（０．２２６mL）に溶解したヨウ化銅（Ｉ）（１５１mg）に、ジエチルエーテル（７mL）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。この溶液に、２−ピリジルリチウム（−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．９９mL）を用いたエーテル（１mL）中の２−ブロモピリジン（０．１５mL）から調製し、使用前に５分間撹拌した）の新たに調製した溶液をシリンジを介して加えた。暗色の溶液をさらに１５分間撹拌し、次にジエチルエーテル（１．５mL）中の（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [18461-18-2]、２００mg）の溶液に０℃で加えた。反応物を０℃で３時間そして室温で一晩撹拌した。さらに２−ピリジル銅試薬を調製し、０℃で加えた。撹拌を０℃で２時間そして室温で一晩続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ２：１）により、標記化合物（４１mg、１６％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２８】
工程２：  （Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２９】
実施例６５
（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化７７】
0005593445.tif 000085
工程１：  ３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
実施例６４、工程１と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（CAS RN: [18461-18-2]）及び２−ブロモ−３−メチルピリジン（CAS RN: [3430-17-9]）から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３０】
工程２：  （Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３１】
実施例６６
１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロペノン  オキシム
【化７８】
0005593445.tif 000086
工程１：  １−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロピノン
ＴＨＦ（７５mL）中のＮ−メトキシ−２，６，Ｎ−トリメチル−イソニコチンアミド（実施例４５、工程３、３．０ｇ）の溶液に、フェニルエチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３０．９mL）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で１．５時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をさらに３０分間撹拌した。相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）により、標記化合物（２．７７ｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３２】
工程２：  １−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロペノン
−７８℃で、ＴＨＦ（６０mL）中のＣｕＢｒ．ＤＭＳ（２．９ｇ）の懸濁液に、フェニルリチウム（ジブチルエーテル中２Ｍ、７．１mL）を滴下した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（１５mL）中の１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−プロピノン（２．７７ｇ）を加え、撹拌を−７８℃で１．５時間続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：２）により、標記化合物（２．２２ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３３】
工程３：  １−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロペノン  オキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロペノン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（１：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３４】
実施例６７
１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化７９】
0005593445.tif 000087
工程１：  １−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン
アルゴン下、脱水ジクロロメタン（０．５mL）中の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．７mL）（CAS RN: [280-64-8]）の溶液に、脱水ジクロロメタン（０．５mL）中の１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロペノン（１００mg、実施例６６、工程２）の溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（１mL）を加え、反応混合物を１０分間激しく撹拌した。溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記化合物（６０mg、６０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３５】
工程２：  １−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３６】
実施例６８
（Ｅ）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化８０】
0005593445.tif 000088
工程１：  １−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピノン
ＴＨＦ（４mL）中の２−エチニルピリジン（８０mg）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３９mL）を−７８℃で加えた。反応物をその温度で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（１mL）中のＮ−メトキシ−２，６，Ｎ−トリメチル−イソニコチンアミド（１００mg、実施例４５、工程３）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間、０℃で１．５時間撹拌し、次に水を加えてクエンチした。相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：２〜ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物（７７mg、６６％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
工程２：  １−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−３−ピリジン−２−イル−プロペノン
実施例６６、工程２と同様にして、１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピノン及びフェニルリチウムから、標記化合物を橙色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３８】
工程３：  １−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン
実施例６７、工程１と同様にして、９−ＢＢＮを用いて１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−３−ピリジン−２−イル−プロペノンから、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３９】
工程４：  （Ｅ）−１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、１−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４０】
実施例６９
３−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−安息香酸
【化８１】
0005593445.tif 000089
−７８℃で、ＴＨＦ（１．５mL）中の（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（６０mg、実施例１２）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．１１mL）を滴下した。その温度で３０分間撹拌した後、二酸化炭素ガスを溶液に−７８℃で５分間泡立て入れた。次に、反応混合物を０℃に温め、１５分間撹拌した。反応物を１Ｎ ＫＨＳＯ４水溶液を加えてクエンチし、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）により、３−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−安息香酸（１６mg、２９％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７．１３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４１】
実施例７０
４−｛３−［ヒドロキシイミノ］−３−ピリジン−４−イル−１−ｏ−トリル−プロピル｝−安息香酸
【化８２】
0005593445.tif 000090
実施例６９と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシムから、４−｛３−［ヒドロキシイミノ］−３−ピリジン−４−イル−１−ｏ−トリル−プロピル｝−安息香酸をＥ異性体とＺ異性体（１．５：１）の混合物として、白色の固体で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．１５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４２】
実施例７１
３−｛３−［ヒドロキシイミノ］−３−ピリジン−４−イル−１−ｏ−トリル−プロピル｝−安息香酸
【化８３】
0005593445.tif 000091
実施例６９と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例１２）から、３−｛３−［ヒドロキシイミノ］−３−ピリジン−４−イル−１−ｏ−トリル−プロピル｝−安息香酸をＥ異性体とＺ異性体（１：２．５）の混合物として、明黄色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．１５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４３】
実施例７２及び７３
（Ｅ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム及び（Ｚ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
【化８４】
0005593445.tif 000092
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド
ＤＭＦ（１７mL）中の３，３−ジフェニルプロピオン酸（CAS RN: [606-83-7]、１．５ｇ）の溶液に、ＴＢＴＵ（２．９８ｇ）及びＥｔ３Ｎ（２．１mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、再び０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７８ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＴＢＭＥ（２×）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＫＨＳＯ４水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記化合物（１．５２ｇ、８５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４４】
工程２及び３：  （Ｅ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム及び（Ｚ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシム
−７０℃で、ＴＨＦ（２０mL）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１．０２ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．３mL）を滴下した。混合物をさらに１５分間撹拌し、その時点でＴＨＦ（１０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド（２００mg）の溶液を加えた。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１０）により精製して、１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン（４６５mg、８８％）を黄色の油状物として得、これを次の工程にそのまま付した。
【０３４５】
実施例１、工程２と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、（Ｅ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシムを白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３６８．９（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｃｌ）及び（Ｚ）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンオキシムを無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３６８．９（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｃｌ）。
【０３４６】
実施例７４
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化８５】
0005593445.tif 000093
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル
トルエン（５０mL）中の４−ブロモ−ベンズアルデヒド（５ｇ）及びシアノ酢酸エチル（２．９mL）の溶液に、ピペリジン（０．０４６mL）を加え、混合物をDean-Stark分離器を用いて還流下で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌し、そしてトルエンを真空下で蒸発させた。粗残留物をＥｔＯＡｃから結晶化して、標記化合物（６．７７ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７９（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０３４７】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン（５０mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル（６．６５ｇ）の溶液を、ＴＨＦ中のｏ−トリル塩化マグネシウムの溶液（１Ｍ、３０．９）に０℃で加えた。添加が完了した後、溶液を８５℃に１．５時間加熱し、そして撹拌を室温で一晩続けた。混合物を８５℃にさらに２時間加熱し、冷却し、そして氷に注いだ。１Ｍ ＨＣｌを加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘプタン  １：３）により精製して、標記化合物（６．４５ｇ、７３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３７０．０４４４（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ）。
【０３４８】
工程３：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸
酢酸（４８mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（６．６５ｇ）の溶液に、水（１８mL）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１７．６mL）を０℃で加えた。混合物を２日間還流し、冷却し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）及び塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタンから沈殿させて、標記化合物（３．８ｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３１７．０１８１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３４９】
工程４：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド
ＤＭＦ（４５mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸（３．７ｇ）の溶液に、ＴＢＴＵ（５．２ｇ）及びＥｔ３Ｎ（４．８mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、再び０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３６ｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：２）により精製して、標記化合物を無色の油状物（４．１ｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２．０７５０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０３５０】
工程５：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
ｎ−ＢｕＬｉ（１２．９mL、ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液に、ＴＨＦ（１７０mL）中の４−ブロモ−２−メチルピリジン（３．５６ｇ）の溶液を−７０℃で２０分間かけて滴下した。反応混合物を−７０℃で５分間撹拌し、その後ＴＨＦ（１００mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（２．５ｇ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、混合物を−７０℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（１．４９ｇ、５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０７９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０３５１】
工程６：  ４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン（３mL）及び水（２．６mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（４００mg）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（２７５mg）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（４１mg）の撹拌した溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５２mL）を加えた。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記化合物を黄色の泡状物（４００mg、８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．２０６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５２】
工程７：  ４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
エタノール（０．５mL）と水（０．１mL）の混合物中の４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（３６mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１mg）及び炭酸水素ナトリウム（１４mg）の溶液を、１．５時間加熱還流した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ２：１）により精製して、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３．３：１）の混合物として、白色の泡状物（２８mg、７５％）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５３】
実施例７５
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化８６】
0005593445.tif 000094
ＴＨＦ（７．５mL）中の４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（３５２mg）の溶液に、１滴のメタノール及び１Ｍ水酸化リチウム水溶液（７．６mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液（７．５mL）を加え、相を分離し、そしてＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、白色の泡状物（２８８mg、８４％）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４４９．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３５４】
実施例７６
４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−３−カルボン酸
【化８７】
0005593445.tif 000095
実施例１９と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５）及び３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から、４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０３５５】
実施例７５と同様にして、４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−３−カルボン酸を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４２１．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３５６】
実施例７７
４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−４−カルボン酸
【化８８】
0005593445.tif 000096
工程１：  ４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１９と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム（実施例５）及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５７】
工程２：  ４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例７５と同様にして、４’−｛３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピル｝−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５８】
実施例７８
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
【化８９】
0005593445.tif 000097
工程１：  ４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例７４、工程５）及び３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５９】
工程２：  ４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３．４：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．２３１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６０】
実施例７９
４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
【化９０】
0005593445.tif 000098
実施例７５と同様にして、４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステルから、４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸をＥ異性体とＺ異性体（３．５：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６１】
実施例８０
｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸
【化９１】
0005593445.tif 000099
工程１及び２：  ｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸
ジオキサン（２mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例７４、工程５）（７０mg）の溶液に、シアノ酢酸エチル（３０．１mg）を加えた。この混合物に、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（７．２mg）及びカリウムtert−ブトキシド（６０mg）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、シアノ−｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル（２８mg、３７％）を明黄色の油状物として得、これを次の工程にそのまま付した。
【０３６２】
実施例７４、工程３と同様にして、シアノ−｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸エチルエステルから、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３７２．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３６３】
工程３：  ｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３．６：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６４】
実施例８１
２−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化９２】
0005593445.tif 000100
工程１：  ２−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例７４、工程５）及び２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸から、標記化合物を明褐色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．１９６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６５】
工程２：  ２−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、２−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．８：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．２０７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６６】
実施例８２
２−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化９３】
0005593445.tif 000101
実施例７５と同様にして、２−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルから、２−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸をＥ異性体とＺ異性体（２．４：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１９２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６７】
実施例８３
３−クロロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化９４】
0005593445.tif 000102
工程１：  ３−クロロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例７４、工程５）及び（３−クロロ−４−メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．１６８０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｃｌ）。
【０３６８】
工程２：  ３−クロロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−クロロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（４．２：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｃｌ）。
【０３６９】
実施例８４
３−クロロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化９５】
0005593445.tif 000103
実施例７５と同様にして、３−クロロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例８３）から、３−クロロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸をＥ異性体とＺ異性体（４．２：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１６２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７０】
実施例８５
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化９６】
0005593445.tif 000104
工程１：  ３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
トリエチルアミン（４．１mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（（実施例７４、工程５）、４００mg）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５９mg）及びＣｕＩ（１０mg）を加えた。８０℃で、２−プロピン−１−オール（０．１２mL）をゆっくり加え、溶液をその温度で３時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に再溶解した。相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ２：１）により精製して、標記化合物（２６４mg、７０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７１】
工程２：  ３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（６．４：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．１９０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７２】
実施例８６
４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−安息香酸
【化９７】
0005593445.tif 000105
工程１：  ４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−安息香酸
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（６０mg）を、四塩化炭素（０．６mL）、アセトニトリル（０．６ml）及び水（０．９mL）に溶解した。この二相性溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１４３mg）及びルテニウム（III）クロリド水和物（２４mg）を室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水を粗混合物に加え、無機相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標記化合物（２０mg、３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３５８．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３７３】
工程２：  ４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−安息香酸
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−安息香酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３．３：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．１７０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７４】
実施例８７
３−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−アクリル酸
【化９８】
0005593445.tif 000106
工程１：  ３−｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル
ＤＭＦ（３mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（（実施例７４、工程５）、３００mg）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３０mg）、アクリル酸メチル（０．１０３mL）及びトリエチルアミン（０．１６mL）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、そしてＥｔＯＡｃ及び飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記化合物（６２mg、２０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１９１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７５】
工程２：  ３−｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−アクリル酸
実施例７５と同様にして、３−｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７６】
工程３：  ３−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−アクリル酸
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−アクリル酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＺ〜Ｅ異性体（１．７：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１８５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７７】
実施例８８
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化９９】
0005593445.tif 000107
工程１及び２：  ３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
酢酸エチル（６mL）中の３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例８５、工程１；４０mg）を、室温で１．５時間、Ｐｄ（５％炭素上、７mg）の存在下で水素化した。溶液をデカライト上で濾過し、濾滓を酢酸エチルで洗浄し、溶液を蒸発させて、３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（４１mg、６４％）を無色の油状物として得、これを次の工程にそのまま付した。
【０３７８】
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（２．７：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７９】
実施例８９
３−（｛４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【化１００】
0005593445.tif 000108
工程１：  ４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例７５と同様にして、４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例７４、工程６）から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３６．１９０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８０】
工程２：  ３−（｛４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１mL）中の４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（５０mg）の溶液に、ＴＢＴＵ（４１mg）及びトリエチルアミン（０．０４８mL）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。ベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩（２１．２mg）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（７２mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８１】
工程３：  ３−（｛４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例７５と同様にして、３−（｛４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８２】
工程４：  ３−（｛４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（｛４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（４：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２２．２３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８３】
実施例９０
（｛４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
【化１０１】
0005593445.tif 000109
工程１：  （｛４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
実施例８９、工程２と同様にして、４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸及びグリシンメチルエステル塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８４】
工程２及び３：（｛４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
実施例８９、工程３と同様にして、（｛４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステルから、（｛４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸を調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０３８５】
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、（｛４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３．８：１）の混合物として、白色の固体で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８６】
実施例９１〜９４
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸及び
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１０２】
0005593445.tif 000110
キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、ヘプタン中１５％（エタノール＋０．５％ギ酸））により、４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例７５）を分離して、４’−［（Ｓ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を無色の油状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．２０１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び４’−［（Ｓ）−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を無色の油状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．２０１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を得、そして更なる画分をキラルＨＰＬＣ（Reprosil-Chiral-NR、１５％（エタノール＋０．５％ギ酸）／ヘプタン）により更に分離して、４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を無色の油状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．２０１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び４’−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を無色の油状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．２０１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）得た。
【０３８７】
実施例９５
（Ｓ）−２−（｛４’−［（Ｓ）−３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【化１０３】
0005593445.tif 000111
工程１：  ４’−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸及び４’−［（Ｒ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD-H、２０％（エタノール＋０．５％ギ酸）／ヘプタン）により、４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例８９、工程１）を分離して、４’−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３６．１９１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び４’−［（Ｒ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３６．１９１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３８８】
工程２：  （Ｓ）−２−（｛４’−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例８９、工程２と同様にして、４’−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸及びＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩から、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８９】
工程３：  （Ｓ）−２−（｛４’−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例７５と同様にして、（Ｓ）−２−（｛４’−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルから、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０７．２２８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９０】
工程４：  （Ｓ）−２−（｛４’−［（Ｓ）−３−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、（Ｓ）−２−（｛４’−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、白色の固体で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９１】
実施例９６
（｛４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
【化１０４】
0005593445.tif 000112
工程１：  （｛４’−［（Ｒ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
実施例８９、工程２と同様にして、４’−［（Ｒ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例９５、工程１）及びグリシンメチルエステル塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０７．２２８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９２】
工程２及び３：（｛４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
実施例７５と同様にして、（｛４’−［（Ｒ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステルから、（｛４’−［（Ｒ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸を調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０３９３】
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、（｛４’−［（Ｒ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、（｛４’−［（Ｒ）−３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸を異性体の混合物として調製し、これをキラルＨＰＬＣ（Reprosil-Chiral-NR、７０％ ｎ−ヘプタン、３０％エタノール＋０．５％ギ酸）により分離して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９４】
実施例９７
４’−［（Ｓ）−３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド
【化１０５】
0005593445.tif 000113
工程１：  ４’−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド
実施例８９、工程２と同様にして、４’−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例９５、工程１）及び（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンから、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９５】
工程２：  ４’−［（Ｓ）−３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、４’−［（Ｓ）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３．４：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５３．７０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９６】
実施例９８
３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１０６】
0005593445.tif 000114
工程１：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル
実施例７４、工程１と同様にして、３−ブロモベンズアルデヒド及びシアノ酢酸エチルから、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０３９７】
工程２：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸エチルエステル
実施例７４、工程２と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル及びｏ−トリルマグネシウムクロリドから、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３７０．０４（（［Ｍ−Ｈ］−）、１Ｂｒ）。
【０３９８】
工程３：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸
実施例７４、工程３と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸エチルエステルから、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３１７．０２（［Ｍ−Ｈ］−）、１Ｂｒ）。
【０３９９】
工程４：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド
実施例７４、工程４と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオン酸及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。融点：８９℃、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２．０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４００】
工程５：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４０１】
工程６：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（５．７：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．０８９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４０２】
実施例９９
５−｛３−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸
【化１０７】
0005593445.tif 000115
工程１：  ５−｛３−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸
実施例７４、工程６と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例９８、工程５）及び２−（メチルカルボキシ）ピリジン−５−ボロン酸（８０℃で４時間、室温で４０時間）から、標記化合物をオフホワイトの半固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４３５．２（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ）。
【０４０３】
工程２：  ５−｛３−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、５−｛３−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、白色の固体で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例１００
３−フルオロ−３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１０８】
0005593445.tif 000116
工程１：  ３−フルオロ−３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例７４、工程６と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例９８、工程５）及び（３−フルオロ−４−メトキシカルボニル）フェニルボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０５】
工程２：  ３−フルオロ−３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−フルオロ−３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（４．４：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０６】
実施例１０１
３−フルオロ−３’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１０９】
0005593445.tif 000117
実施例７５と同様にして、３−フルオロ−３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルから、Ｚ異性体を８％未満含有している３−フルオロ−３’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０７】
実施例１０２
３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
【化１１０】
0005593445.tif 000118
工程１：  ３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例７４、工程６と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例９８、工程５）及び３−カルボキシフェニルボロン酸から、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４３４．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０４０８】
工程２：  ３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（８．５：１）の混合物として、オフホワイトの固体で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０９】
実施例１０３
（Ｅ）−３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１１１】
0005593445.tif 000119
工程１：  ３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１９と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例９８、工程５）及び４−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１０】
工程２及び３：（Ｅ）−３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０４１１】
実施例７５と同様にして、３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルから、Ｚ異性体を１０％未満含有している（Ｅ）−３’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１２】
実施例１０４
３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１１２】
0005593445.tif 000120
工程１：  ３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例２２と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例９８、工程５）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１３】
工程２：  ３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（４．８：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１４】
実施例１０５
｛３−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸
【化１１３】
0005593445.tif 000121
工程１：  シアノ−｛３−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
実施例８０、工程１と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例９８、工程５）及びシアノ酢酸エチルから、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１５】
工程２：  ｛３−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸
実施例７４、工程３と同様にして、シアノ−｛３−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸エチルエステルから、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７４．１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１６】
工程３：  ｛３−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸
実施例７４、工程７と同様にして、｛３−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−酢酸から、Ｚ異性体を６％未満含有している標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１７】
実施例１０６
３−［３−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１１４】
0005593445.tif 000122
工程１：  ３−［３−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例８５、工程１と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例９８、工程５）及び２−プロピン−１−オールから、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７０．１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１８】
工程２：  ３−［３−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−［３−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１９】
実施例１０７
３−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１１５】
0005593445.tif 000123
工程１：  ３−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例８８、工程１と同様にして、３−［３−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンから、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２０】
工程２：  ３−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２１】
実施例１０８
（｛３’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
【化１１６】
0005593445.tif 000124
工程１及び２：  （｛３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
実施例８９、工程２と同様にして、３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸（実施例１０２、工程１）及びグリシンメチルエステル塩酸塩から、（｛３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステルを白色の泡状物として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０４２２】
実施例７５と同様にして、（｛３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステルから、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４９１．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０４２３】
工程３：  （｛３’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
実施例７４、工程４と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、（｛３’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を調製したが、これは処理により白色の固体として沈殿した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５０６．２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０４２４】
実施例１０９
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１１７】
0005593445.tif 000125
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例９８、工程４）及び４−ブロモ−２−メトキシピリジンから、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４２５】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．７：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４２６】
実施例１１０
４−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１１８】
0005593445.tif 000126
工程１：  ４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ジオキサン（９mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例１０９、工程１；１９０mg）の溶液に、濃塩酸（１mL）を加え、混合物を２時間１００℃に加熱した。溶液を室温に冷まし、水とＥｔＯＡｃの混合物に加えた。無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４２７】
工程２：  ４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＤＭＡ（１mL）中の４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５０mg）の溶液に、炭酸カリウム（５８mg）及びヨウ化メチル（０．０６mL）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、水及びＴＢＭＥを加えた。相を分離し、無機相をＴＢＭＥ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１０〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４２８】
工程３：  ４−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４２９】
実施例１１１
５−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸
【化１１９】
0005593445.tif 000127
工程１：  ５−｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸メチルエステル
実施例８５、工程１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例７４、工程５）及びペンタ−４−イン酸メチルエステルから、標記化合物を褐色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２６．２０６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３０】
工程２及び３：  ５−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸
実施例７５と同様にして、５−｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸メチルエステルから、５−｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸を調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０４３１】
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、５−｛４−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（４．２：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４２５．１８６２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０４３２】
実施例１１２
３−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１２０】
0005593445.tif 000128
工程１：  ３−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及び３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．１９７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３３】
工程２及び３：  ３−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例７５と同様にして、３−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルから、３−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を調製し、これを次の反応にそのまま付した。
【０４３４】
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（５．８：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１９１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３５】
実施例１１３
４−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
【化１２１】
0005593445.tif 000129
工程１：  ４−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及び（４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．１９７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３６】
工程２及び３：  ４−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例７５と同様にして、４−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、４−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸を調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０４３７】
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、４−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１９１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３８】
実施例１１４
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−４−イル−ヘキサン−１−オンオキシム
【化１２２】
0005593445.tif 000130
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−４−イル−ヘキサン−１−オン
０℃で、ＴＨＦ（１mL）中のＣｕＩ（７３mg）の懸濁液に、イソブチルマグネシウムクロリド（０．３８mL、ジエチルエーテル中２Ｍ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、その時点で懸濁液は褐色に変化した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１mL）中のＣｕＩ（６６mg）及び３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（１００mg）の懸濁液を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：２〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３０mg、２５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４３９】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−４−イル−ヘキサン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−４−イル−ヘキサン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．７：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４４０】
実施例１１５
５−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタン酸
【化１２３】
0005593445.tif 000131
メタノール（２mL）中の、Ｅ異性体とＺ異性体（４．２：１）の混合物としての５−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸（実施例８４；５０mg）を、室温で５時間、Ｐｄ（５％炭素上、６mg）の存在下で水素化した。溶液をデカライト上で濾過し、濾滓をメタノールで洗浄し、溶液を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配  ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：１）により精製して、５−｛４−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−フェニル｝−ペンタン酸をＥ異性体とＺ異性体（４．４：１）の混合物として、無色の油状物で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４１】
実施例１１６
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム
【化１２４】
0005593445.tif 000132
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン
ジエチルエーテル（４mL）中の２−ブロモ−３−メチルピリジン（０．３５mL）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４mL、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７０℃で加え、溶液をその温度で１０分間撹拌した。次に、この溶液を、ジエチルエーテル（２８mL）中のヨウ化銅（Ｉ）（２９６mg）及びジイソプロピルスルフィド（０．４４mL）から予め調製した溶液に０℃で加えた。合わせた溶液を０℃で１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（８mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロペノン（４７０mg）の溶液を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次にさらなるクプラート溶液を加えた（上記のように調製した）。撹拌を０℃で２時間そして室温で一晩続けた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：９〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４４２】
工程２：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、Ｚ異性体を６％未満含有している標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．０８７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４４３】
実施例１１７
（Ｅ）−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１２５】
0005593445.tif 000133
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム（実施例１１６）及び４−カルボキシフェニルボロン酸から、Ｚ異性体を６％未満含有している（Ｅ）−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を白色の粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．１９７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４４】
実施例１１８
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１２６】
0005593445.tif 000134
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例７４、工程６）及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（３．３：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．０８９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４４５】
実施例１１９
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１２７】
0005593445.tif 000135
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）及び２−クロロ−４−ヨードピリジン（CAS RN: [153034-86-7]）から、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンを無色の油状物として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０４４６】
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムをＥ異性体とＺ異性体（２．１：１）の混合物として、白色の固体で調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２８（［Ｍ］＋、１Ｂｒ、１Ｃｌ）。
【０４４７】
実施例１２０
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１２８】
0005593445.tif 000136
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）及び２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（CAS RN: [98027-84-0]）から、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンを白色の固体として調製し、これを次の反応にそのまま付した。
【０４４８】
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシムを白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４６０．９８３２（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ）。
【０４４９】
実施例１２１
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１２９】
0005593445.tif 000137
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）及び５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（CAS RN: [659731-48-3]）から、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４３０．００１４（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ）。
【０４５０】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（１．６：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４４５．０１２４（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ）。
【０４５１】
実施例１２２
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１３０】
0005593445.tif 000138
工程１：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例９８、工程４）及び２−フルオロ−４−ヨード−６−ピコリン（CAS RN: [884494-45-5]）から、標記化合物を無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４５２】
工程２：  （Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０８０１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４５３】
実施例１２３
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１３１】
0005593445.tif 000139
工程１：  ３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例９８、工程４）及び３，５−ジブロモピリジン（CAS RN:[ 625-92-3]）から、ｎ−ブチルリチウムの代わりにｉ−プロピルマグネシウムブロミドを使用して、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．９７３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４５４】
工程２：  （Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（３−ブロモ−フェニル）−１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７２．９８５０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４５５】
実施例１２４
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１３２】
0005593445.tif 000140
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）及び２−フルオロ−４−ヨード−５−ピコリン（CAS RN: [153034-94-7]）から、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４１０．０５５８（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ）。
【０４５６】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（１．６：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０８１３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４５７】
実施例１２５
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−キノリン−６−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１３３】
0005593445.tif 000141
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−キノリン−６−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）及び６−ブロモキノリン（CAS RN: [5332-25-2]）から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．０７９１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４５８】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−キノリン−６−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−キノリン−６−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（５．６：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．０９０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４５９】
実施例１２６
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１３４】
0005593445.tif 000142
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）及び２−フルオロ−４−ヨード−６−ピコリン（CAS RN: [884494-45-5]）から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１１（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０４６０】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（２．４：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０８０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４６１】
実施例１２７
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１３５】
0005593445.tif 000143
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）及び２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（CAS RN: [659731-48-3]）から、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４３０．００１３（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ）。
【０４６２】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（１．６：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．７３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６３】
実施例１２８
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１３６】
0005593445.tif 000144
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）及び２−フルオロ−５−メチルピリジン（CAS RN: [2369-19-9]）から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１１（［Ｍ］＋、１Ｂｒ）。
【０４６４】
工程２：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０８１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４６５】
実施例１２９
３−（４−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ペンタン−１−オンオキシム
【化１３７】
0005593445.tif 000145
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン酸  メトキシ−メチル−アミド
実施例７４、工程４と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン酸（CAS RN: [1017356-66-9]）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２８．０８９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４６６】
工程２及び３：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ペンタン−１−オンオキシム
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 メトキシ−メチル−アミド及び２−フルオロ−４−ヨード−５−ピコリン（CAS RN: [153034-94-7]）から、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オンを無色の油状物として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０４６７】
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（３．７：１）の混合物として、白色の泡状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．１０６２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４６８】
実施例１３０
４’−｛３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−［ヒドロキシイミノ］−１−ｏ−トリル−プロピル｝−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１３８】
0005593445.tif 000146
工程１：  ４’−［３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（実施例１２４、工程１）及び４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．１９６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６９】
工程２：  ４’−［３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例７５と同様にして、４’−［３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４５２．１６６１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０４７０】
工程３：  ４’−｛３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−［ヒドロキシイミノ］−１−ｏ−トリル−プロピル｝−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、４’−［３−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をＥ異性体とＺ異性体（１．７：１）の混合物として、無色の油状物で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１９２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７１】
実施例１３１
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１３９】
0005593445.tif 000147
ＤＭＥ（２．５mL）中の３−フルオロ−４’−［３−［ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例１１２；１５１mg）の懸濁液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．８mL）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、濃縮し、そして酢酸エチル（５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．１mL）に溶解した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７２】
実施例１３２
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム
【化１４０】
0005593445.tif 000148
工程１及び２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例７４、工程１と同様にして、４−ブロモベンズアルデヒド及びシアノ酢酸エチルから、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチルエステルを黄色の固体として調製し、これを続く工程にそのまま付した。
【０４７３】
実施例７４、工程２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル及び２−ブロモベンゾトリフルオリド（CAS RN: [392-83-6]）から、標記化合物を褐色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４２４．０（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｂｒ）。
【０４７４】
工程３及び４：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
実施例７４、工程３と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルから、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸を褐色の粉末として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
【０４７５】
実施例７４、工程４と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を褐色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４７６】
工程５：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４７７】
工程６：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム
エタノール（４mL）と水（０．７mL）の混合物中の３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン（８０mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７mg）及び炭酸水素ナトリウム（４５mg）の溶液を、２時間加熱還流した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をＤＭＥ（５mL）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．４５mL）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．１mL）に溶解した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、標記化合物（６５mg、７９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０４７８】
実施例１３３
（Ｅ）−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム
【化１４１】
0005593445.tif 000149
工程１：  ３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン（実施例１３２、工程５）及び４−（メチルスルホニル）−フェニルボロン酸（CAS RN: [149104-88-1]）から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７９】
工程２：  （Ｅ）−３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム
実施例１３２、工程６と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８０】
実施例１３４
４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１４２】
0005593445.tif 000150
工程１：  ４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン（実施例１３２、工程５）及び４−カルボキシフェニルボロン酸（CAS RN: [14047-29-1]）から、標記化合物を黄色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４８８．１４８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０４８１】
工程２：  ４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例１３２、工程６と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０５．１７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８２】
実施例１３５
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１４３】
0005593445.tif 000151
工程１：  ３−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン（実施例１３２、工程５）及び４−カルボキシ−３−フルオロ−フェニルボロン酸（CAS RN: [120153-08-4]）から、標記化合物を褐色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８３】
工程２：  ３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例１３２、工程６と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−フルオロ−４’−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５２１．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０４８４】
実施例１３６
（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１４４】
0005593445.tif 000152
実施例３９と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム（実施例３１）及び１−メタンスルホニル−ピペラジン（CAS RN: [55276-43-2]）から、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８５】
実施例１３７
（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム
【化１４５】
0005593445.tif 000153
実施例３９と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンオキシム（実施例１３２）及び１−メタンスルホニル−ピペラジン（CAS RN: [55276-43-2]）から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８６】
実施例１３８
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム
【化１４６】
0005593445.tif 000154
工程１：  エチル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シアノプロパノアート
実施例７４、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル（実施例７４、工程１）及び４−クロロ−２−トリルマグネシウムブロミドから、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
工程２：  ３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン酸
実施例７４、工程３と同様にして、エチル ３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シアノプロパノアートから、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５２．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
工程３：  ３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例７４、工程４と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−プロパン酸及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
工程４：  ３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから、標記化合物を明褐色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
工程５：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、Ｚ異性体を１０％未満含有している標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
実施例１３９
（Ｅ）−４’−（１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
【化１４７】
0005593445.tif 000155
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム（実施例１３８）及び４−カルボキシフェニルボロン酸から、標記化合物を明褐色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例１４０
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム
【化１４８】
0005593445.tif 000156
工程１：  エチル  ３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパノアート
実施例７４、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル（実施例７４、工程１）及び４−フルオロ−２−トリルマグネシウムブロミドから、標記化合物を黄色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３９０．０３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９３】
工程２：  ３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−プロパン酸
実施例７４、工程３と同様にして、エチル ３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパノアートから、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
工程３：  ３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例７４、工程４と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−プロパン酸及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８２．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
工程４：  ３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから、標記化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
工程５：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム
実施例７４、工程７と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、Ｚ異性体を１０％未満含有している標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例１４１
（Ｅ）−４’−（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
【化１４９】
0005593445.tif 000157
実施例７４、工程６と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム（実施例１４０）及び４−カルボキシフェニルボロン酸から、Ｚ異性体を１０％未満含有している（Ｅ）−４’−（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）ビフェニル−４−カルボン酸を、オフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施例１４２
（Ｅ，Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
【化１５０】
0005593445.tif 000158
工程１：  （Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド及び（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド
キラルＨＰＬＣ（Chiralpak、３％エタノール／ヘプタン）により、３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）を分離して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミドを明黄色の油状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２．０７５２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）、及び（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミドを明黄色の油状物として、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２．０７５１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）得た。
【０４９９】
工程２：  （Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例７４、工程５と同様にして、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから、標記化合物を黄色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０７９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０５００】
工程３：  （Ｅ，Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
実施例１３２、工程６と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｂｒ）。
【０５０１】
実施例１４３
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１５１】
0005593445.tif 000159
実施例２２と同様にして、（Ｅ，Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム（実施例１４２、工程１）及びピリミジン−５−ボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０２】
実施例１４４
（Ｅ，Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
【化１５２】
0005593445.tif 000160
実施例３９と同様にして、（Ｅ，Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム（実施例１４２、工程１）及び１−メタンスルホニル−ピペラジン（CAS RN: [55276-43-2]）から、標記化合物を黄色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０３】
実施例１４５
（Ｅ，Ｒ）−３−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
【化１５３】
0005593445.tif 000161
実施例３９と同様にして、（Ｅ，Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム（実施例１４２、工程１）及び４−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０４】
実施例１４６
（Ｅ，Ｒ）−４’−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
【化１５４】
0005593445.tif 000162
工程１：  （Ｒ）−４’−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
実施例７４、工程６と同様にして、（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリルプロパンアミド（実施例１４２、工程１）及び４−ブロモ安息香酸（CAS RN: [14047-29-1]）から、（Ｒ）−４’−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸を、明褐色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４０２．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０５０５】
工程２及び３：（Ｒ）−４’−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
ジオキサン（１０ml）中の（Ｒ）−４’−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸（１．５９ｇ）の溶液に、ジオキサン／水中のＬｉＯＨ（０．０６７Ｍ、５２．９ml）を加えた。混合物を室温で撹拌し、真空下で濃縮して、粗（Ｒ）−４’−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、リチウム塩を得、これを次の反応にそのまま付した。
【０５０６】
実施例７４、工程５と同様にして、（Ｒ）−４’−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、リチウム塩及び２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジンから、標記化合物を明褐色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４８８．２（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｃｌ）。
【０５０７】
工程３：  （Ｅ，Ｒ）−４’−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシイミノ）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
実施例１３２、工程６と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、（Ｒ）−４’−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５０３．０９（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｃｌ）。
【０５０８】
実施例１４７
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム
【化１５５】
0005593445.tif 000163
工程１：  ２−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
塩化チオニル（４３．４ｇ、２６．５mL）中の２−メチル−イソニコチン酸（２．５０ｇ）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去し、そして残留物をエタノール（７０mL）に溶解した。１２時間加熱還流した後、エタノールを蒸留により除去し、そして残留物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００mL）を加えた。酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を蒸発させた後、標記化合物を明褐色の液体（３．２０ｇ、９６％）として得、これを更に精製することなく続く工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
工程２：  １−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン
−５℃でｎ−ヘプタン中の２−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（３．２０ｇ）及び酢酸tert−ブチルの溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（４６．５mL；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をゆっくり加えた。２時間撹拌した後、反応温度を１０℃未満に保持しながら、水（２０mL）中の硫酸（４．１３mL）の溶液を２０分以内に加えた。添加が完了した後、反応混合物を一晩加熱還流した。酢酸エチル（３×５０mL）を用いた飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を蒸発させた後、標記化合物を明褐色の液体（２．４０ｇ、９２％）として得、これを更に精製することなく続く工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
工程３：  （Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロペノン
エタノール（１２．５mL）中の１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン（１．１０ｇ）及び４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．５５ｇ）の溶液に、ピペリジン（０．２１ｇ、０．２４mL）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１時間１１０℃に加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗反応生成物の精製をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（２：１）の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物０．７０ｇ（３１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
工程４：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様にして、４−ブロモベンゼンボロン酸を、最初にジエチル亜鉛と反応させた。この反応の生成物を、（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロペノンで処理して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
工程５：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム
実施例１、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するＺ異性体を１０％含有している標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
実施例１４８
４’−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１５６】
0005593445.tif 000164
実施例７４、工程６と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム（実施例１４７、工程５）を、１，４−ジオキサン、水及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物の存在下、４−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
実施例１４９
４−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１５７】
0005593445.tif 000165
実施例７４、工程６と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンオキシム（実施例１４７、工程５）を、１，４−ジオキサン、水及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物の存在下、マイクロ波照射により１００℃に３０分間加熱しながら、５−（エトキシカルボニル）チオフェン−３−イルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例１５０
４−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸
【化１５８】
0005593445.tif 000166
ジオキサン／水（１．５mL、１：１）中の４−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１５mg）の溶液に、ＬｉＯＨ（７．２mg）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により３０分間１００℃に加熱した。ギ酸を加えてＬｉＯＨを中和し、溶媒混合物を減圧下で蒸発させて除去した。粗反応生成物の精製を、ジクロロメタン／メタノールの混合物（９５：５、ギ酸を４％含有している）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物の１４mg（９８％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
実施例１５１
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１５９】
0005593445.tif 000167
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
アルゴン下、ＴＨＦ（１５ml）中の４−ブロモアニソール（６３９mg）の撹拌した溶液を、−７８℃に冷却した。温度を−７０℃未満に保持しながら、ｎ−ブチルリチウム（２．０７ml、ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液をゆっくり加えた。４０分間撹拌した後、温度を−７０℃未満に保持しながら、ＴＨＦ（１５ml）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（４００mg、実施例７４、工程４）の溶液を加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ml）を加えて停止させた。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜３：２）により精製して、標記化合物（３９０mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
工程２： ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
アルゴン下、ジクロロメタン（５．１ml）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（２１４mg）の撹拌した溶液を、−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３（２．０９ml、ジクロロメタン中１Ｍ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で４５分間、０℃で４時間そして室温で３０分間撹拌した。反応が完了しなかったので、混合物を再び−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（１ml、ジクロロメタン中１Ｍ）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間そして０℃で４．５時間撹拌した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜７：３）により精製して、標記化合物（２１mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３９４．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１８】
工程３：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
エタノール（０．４５５ml）及び水（０．０１６ml）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（１６mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７mg）及びＮａＨＣＯ３（６．８mg）の懸濁液を、２．５時間加熱還流した。室温に冷ました後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により精製して、対応するＺ異性体を１０％未満含有している標記化合物（１３mg）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１９】
実施例１５２
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１６０】
0005593445.tif 000168
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例１５１、工程１と同様にして、４−ブロモ−２，６−ジメチルアニソールを、最初にｎ−ブチルリチウムと反応させ、そして後で３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例１５１、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンを、ジクロロメタン中、ＢＢｒ３で処理して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４２０．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２１】
工程３：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１５１、工程３と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するＺ異性体を１０％未満含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２２】
実施例１５３
（Ｅ）−２−メチル−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化１６１】
0005593445.tif 000169
工程１：  ２−メチル−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（１１ml）中の３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン（２００mg、実施例１４、工程１）の溶液に、ＮａＨ（３３mg  鉱油中５５％懸濁液として）を室温で加えた。混合物を１．５時間撹拌し、氷浴中に置いた。ヨードメタン（１０９mg）を加えた。混合物を０℃で１時間そして室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ml）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜０：１）により精製して、標記化合物（１４８mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
工程２：  （Ｅ）−２−メチル−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１５１、工程３と同様にして、２−メチル−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例１５４
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化１６２】
0005593445.tif 000170
工程１：  ３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ml）中の４−アセチルピリジン（１．２５ｇ）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（０．４１３ｇ、鉱油中５５％懸濁液として）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、ベンゾフェノン（１．８８２ｇ）を加えた。３０分後、冷却浴を取り外した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却した。ＮａＨ（０．４１３ｇ、鉱油中５５％懸濁液として）を加え、混合物を３時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜０：１）により精製して、標記化合物（１１９mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
工程２：  （Ｅ）−３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
メタノール（４ml）中の３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン（１１５mg）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３mg）及び酢酸ナトリウム（７５mg）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１〜１：３）により精製して、標記化合物（６０mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例１５５
（Ｚ）−３−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンオキシム
【化１６３】
0005593445.tif 000171
標記化合物（３８mg）を、実施例１５４、工程２の副生成物として、無色の固体で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
実施例１５６
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピラジン−２−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１６４】
0005593445.tif 000172
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピラジン−２−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例１５１、工程１と同様にして、２−ブロモピラジンを、最初にｎ−ブチルリチウムと反応させ、そして後で３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
工程２：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピラジン−２−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
実施例１５１、工程３と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピラジン−２−イル−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するＺ異性体を約１０％含有している標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３９３．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２９】
実施例１５７
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化１６５】
0005593445.tif 000173
実施例１５１、工程１と同様にして、７−クロロ−４−ヨードキノリンを、最初にｎ−ブチルリチウムと反応させ、そして後で３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）と反応させた。この反応で得られた生成物は純粋ではなく、実施例１５１、工程３と同様にして、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するＺ異性体を１０％未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４７８．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３０】
実施例１５８
（Ｅ）−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシム
【化１６６】
0005593445.tif 000174
工程１：  シアノ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル
氷浴中で冷却した４−アニシルマグネシウムブロミド（３３．６４ml、ＴＨＦ中１Ｍ）の撹拌した溶液に、トルエン（５５ml）中のシアノ−シクロヘキシリデン−酢酸エチルエステル（５ｇ、CAS RN: [6802-76-2]）の溶液を最高温度５℃で加えた。混合物を５分間撹拌し、３．５時間８５℃に温めた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷に注いだ。１Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、溶媒としてｎ−ヘプタン／ジエチルエーテル  １：０〜８８：１２を使用したシリカゲルを充填したガラスフリットでの濾過により精製した。純粋な生成物（４．７ｇ）及び僅かに不純な生成物（１．８ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１９．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０５３１】
工程２：  ［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸
シアノ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（１．８４ｇ）、水酸化カリウム（１．２７ｇ）、エチレングリコール（５ml）及び水（０．０２５ml）の混合物を、２１時間１８０℃に加熱した。室温に冷ました後、水を加え、そしてジエチルエーテルで洗浄した。濃ＨＣｌを用いて水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物をオフホワイトの固体（１．２１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３２】
工程３：  Ｎ−メトキシ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ジクロロメタン（９．７ml）中の［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸（１．２ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５７７mg）を加えた。混合物を氷浴中で冷却した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０１ｇ）を加えた。混合物を０℃で５分間そして室温で２日間撹拌した。水と１Ｍ ＨＣｌの混合物を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＮＨ３修飾ＳｉＯ２２０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜３：２）により精製して、標記化合物（１．１３ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
工程４：  ２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン
実施例１５１、工程１と同様にして、４−ブロモ−２−メチルピリジンを、最初にｎ−ブチルリチウムと反応させ、そして後でＮ−メトキシ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
工程５：  （Ｅ）−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシム
実施例１５１、工程３と同様にして、２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例１５９
（Ｚ）−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシム
【化１６７】
0005593445.tif 000175
標記化合物を、実施例１５８、工程５の副生成物として、無色の泡状物で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例１６０
５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３，３−ジフェニル−プロピル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１６８】
0005593445.tif 000176
工程１：  ６，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
実施例１５８、工程３と同様にして、６−メトキシニコチン酸を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
工程２：  １−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピノン
ＴＨＦ（２０ml）中の６，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１．１４ｇ）の溶液に、フェニルエチニルマグネシウムブロミド（１１．６２ml、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間、そして室温で３時間撹拌した。フェニルエチニルマグネシウムブロミド（２．９１ml、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。フェニルエチニルマグネシウムブロミド（５．８１ml、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜０：１）により精製して、標記化合物（０．９３４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
工程３：  １−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジフェニル−プロペノン
１，４−ジオキサン（２．５ml）中の１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピノン（２７５mg）の溶液に、フェニルボロン酸（１７０mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１mg）及び酢酸（７mg）を加えた。混合物を、室温で１０分間、８０℃で１０時間そして６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜８５：１５）により精製して、標記化合物（１４４mg）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
工程４：  １−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン
ジクロロメタン（１．７ml）中の１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジフェニル−プロペノン（１３５mg）の溶液に、カテコールボラン（８１mg、９５％純粋）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。水（５ml）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜８５：１５）により精製して、標記化合物（５６mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
工程５：  ５−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（２５ml）中の１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン（４６８mg）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（２．６９ml）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  １：０〜４：１）により精製して、標記化合物（１２７mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３０２．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４１】
工程６：  ５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３，３−ジフェニル−プロピル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程３と同様にして、５−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するＺ異性体を１０％未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４２】
実施例１６１
５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３，３−ジフェニル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１６９】
0005593445.tif 000177
工程１：  ５−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）中の５−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６０mg、実施例１６０、工程５）の溶液に、微粉炭酸カリウム（３０mg）及びヨードメタン（３０mg）を加えた。混合物を室温で５．５時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  １：０〜８５：１５）により精製して、標記化合物（５４mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
工程２：  ５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３，３−ジフェニル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程３と同様にして、５−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するＺ異性体を１０％未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
実施例１６２
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１７０】
0005593445.tif 000178
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
実施例１５１、工程１と同様にして、５−ブロモ−２−メトキシピリジンを、最初にｎ−ブチルリチウムと反応させ、そして後で３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（実施例７４、工程４）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
工程２：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１６ml）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（３８４mg）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（１７ml）を加えた。混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  １：０〜９：１）により精製して、標記化合物（３３８mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３９３．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４６】
工程３：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６１、工程１と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
工程４：  ５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程３と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
実施例１６３
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１７１】
0005593445.tif 000179
標記化合物を、実施例１６２、工程４の副生成物として、無色の固体で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
実施例１６４
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１７２】
0005593445.tif 000180
工程１：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６１、工程１と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６２、工程３）を、炭酸カリウムの存在下、ヨードエタンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
工程２：  ５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程３と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例１６５
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−３−ｏ−トリル−プロピル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１７３】
0005593445.tif 000181
標記化合物を、実施例１６４、工程２の副生成物として、無色の固体で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
実施例１６６
４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１７４】
0005593445.tif 000182
工程１：  ４’−［３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
アルゴン下、１，４−ジオキサン（０．４ml）中の５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５０mg、実施例１６２、工程３）及び４−カルボキシフェニルボロン酸（３２mg）の撹拌した懸濁液に、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（４．５mg）、水（０．３ml）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１８ml）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで、そして飽和ＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  １：０〜９：１）により精製して、標記化合物（７５mg、完全に純粋ではない）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５３】
工程２：  ４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例１５１、工程３と同様にして、４’−［３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
実施例１６７
４’−［（Ｓ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１７５】
0005593445.tif 000183
及び
【０５５５】
実施例１６８
４’−［（Ｒ）−３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１７６】
0005593445.tif 000184
４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸（実施例１６６）を、固定相としてChiralpak AD、そして移動相として３０％（エタノール＋０．５％ ＨＣＯＯＨ）／７０％ ｎ−ヘプタンを使用して、エナンチオマーに分離して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０５５６】
実施例１６９
３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１７７】
0005593445.tif 000185
工程１：  ３−フルオロ−４’−［３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１６６、工程１と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６２、工程３）を、１，４−ジオキサン、水及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物の存在下、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
工程２：  ３−フルオロ−４’−［３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
ＴＨＦ（０．２ml）及びＭｅＯＨ（０．２ml）中の３−フルオロ−４’−［３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（３５mg）の懸濁液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．１４５ml）を０℃で加えた。混合物を、０℃で３０分間そして室温で１時間撹拌した。反応が終了しなかったので、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．４３５ml）を室温でさらに２４時間撹拌しながら加えた。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌを使用して酸性化した。有機溶媒を真空下で除去した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（２９mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５８】
工程３：  ３−フルオロ−４’−［３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例１５１、工程３と同様にして、３−フルオロ−４’−［３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸を、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するＺ異性体を１０％未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
実施例１７０
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−メチル−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１７８】
0005593445.tif 000186
工程１：  （Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロペノン
メタノール（５０ml）中の５−アセチル−２−メトキシピリジン（２．３１７ｇ）の溶液に、４−ブロモベンズアルデヒド（３．１２０ｇ）及び水酸化カリウム（０．９４６ｇ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を氷浴に置いた。沈殿した固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体（４．２８１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ヘキサン−１−オン
アルゴン下、０℃でＴＨＦ（３ml）中のＣｕＩ（１８mg）の撹拌した懸濁液に、イソブチルマグネシウムクロリド（１．０４ml、ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）を加えた。混合物を０℃で５０分間撹拌して、暗色の懸濁液を得た。（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（３００mg）を加えた。混合物を０℃で１４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜７：３）により精製して、標記化合物（２７９mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
工程３：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ヘキサノイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６２、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ヘキサン−１−オンを、１，４−ジオキサン中、濃ＨＣｌ水溶液と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
工程４：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ヘキサノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６１、工程１と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ヘキサノイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
工程５：  ５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−メチル−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程３と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ヘキサノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
実施例１７１
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−５−メチル−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１７９】
0005593445.tif 000187
標記化合物を、実施例１７０、工程５の副生成物として、無色の固体で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
実施例１７２
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１８０】
0005593445.tif 000188
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン
実施例１７０、工程２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（実施例１７０、工程１）を、ＣｕＩの存在下、シクロペンチルマグネシウムブロミドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
工程２：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６２、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンを、１，４−ジオキサン中、濃ＨＣｌ水溶液と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
工程３：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６１、工程１と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
工程４：  ５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程３と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
実施例１７３
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１８１】
0005593445.tif 000189
標記化合物を、実施例１７２、工程４の副生成物として、無色の固体で得た、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
実施例１７４
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１８２】
0005593445.tif 000190
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン−１−オン
実施例１７０、工程２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（実施例１７０、工程１）を、ＣｕＩの存在下、ｎ−プロピルマグネシウムブロミドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
工程２：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサノイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６２、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘキサン−１−オンを、１，４−ジオキサン中、濃ＨＣｌ水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
工程３：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６１、工程１と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサノイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
工程４：  ５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程３と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
実施例１７５
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−７，７，７−トリフルオロ−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘプチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１８３】
0005593445.tif 000191
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−７，７，７−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘプタン−１−オン
実施例１７０、工程２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（実施例１７０、工程１）を、ＣｕＩの存在下で、１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタンから調製したグリニャール試薬と反応させ、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
工程２：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−７，７，７−トリフルオロ−ヘプタノイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６２、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−７，７，７−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘプタン−１−オンを、１，４−ジオキサン中、濃ＨＣｌ水溶液と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
工程３：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−７，７，７−トリフルオロ−ヘプタノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６１、工程１と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−７，７，７−トリフルオロ−ヘプタノイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
工程４：  ５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−７，７，７−トリフルオロ−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘプチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程３と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−７，７，７−トリフルオロ−ヘプタノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するＺ異性体を１４％含有している標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
実施例１７６  
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘキサ−５−エニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１８４】
0005593445.tif 000192
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘキサ−５−エン−１−オン
ジクロロメタン（３ml）中の（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（実施例１７０、工程１、２００mg）の懸濁液に、ＴｉＣｌ４（ジクロロメタン中１Ｍ、０．６３ml）をゆっくり加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。アリルトリメチルシラン（７９mg）をゆっくり加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜７：３）により精製して、標記化合物（１３５mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
工程２：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサ−５−エノイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６２、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘキサ−５−エン−１−オンを、１，４−ジオキサン中、濃ＨＣｌ水溶液と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３４４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５８０】
工程３：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサ−５−エノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６１、工程１と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサ−５−エノイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
工程４：  ５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘキサ−５−エニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程３と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサ−５−エノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５８２】
実施例１７７
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘプチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１８５】
0005593445.tif 000193
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘプタン−１−オン
実施例１７０、工程２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（実施例１７０、工程１）を、ＣｕＩの存在下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
工程２：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘプタノイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６２、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヘプタン−１−オンを、１，４−ジオキサン中、濃ＨＣｌ水溶液と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
工程３：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘプタノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６１、工程１と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘプタノイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
工程４： ５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−ヘプチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程３と同様にして、５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘプタノイル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＮａＨＣＯ３の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するＺ異性体を４％含有している標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
実施例１７８
５−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１８６】
0005593445.tif 000194
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン
実施例１７０、工程２と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（実施例１７０、工程１）を、ＣｕＩの存在下、シクロヘキシルマグネシウムクロリドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
工程２：  ５−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシル−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６２、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロヘキシ菣銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鞃菣醃菣銈볯銈苣뎃苣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸胣莿볯ꎼ뷯뒰뫦늶臣趏뿥閁臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼볯ₚ閼裢뮼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣붼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼胣ꖷ꣧醼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣閼裢뮼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣붼裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣銂胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣꺁귥ꢜ룤膀菣벃菣ꆃ苣뎃臣趏뿥閁臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣躘苣蒁菣뎃苣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯趽볯骽볯钼볯銼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼⼼㹵†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢鮽볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢醼裢뮼볯ꖼ볯銈菣覃菣궂苣ꒂ菣躃볯銈菣궃菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃⼼㹵戼㹲 龮雦设볯閼볯膀럥讨볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀볯銈볯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃苣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁귥ꢜ룤膀菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡ臣趏뿥閁臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯趽볯骽볯钼볯鞼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲙牢ਾ볯銈뷯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢醼裢뮼볯ꖼ볯銈菣覃菣궂苣ꒂ菣躃볯銈菣궃菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㌹㐴⸵楴≦〾〰㔵㌹㐴⸵楴쉦゠〰㤱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼볯ₚ鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯邼胣ꖷ꣧銼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣袼볯覼裢鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鞃菣骃菣뎃볯龮雦设볯鞼볯膀럥讨볯覼苣膀볯閽볯꺁귥ꢜ룤膀苣꾂菣隃菣ꮃ菣궃菣覃臣覂ꫨ붣臣龁苣ꪃ菣ꎃ菣ꮃꧨ겖臣趏뿥閁臣膀꣦風賥袐觧銂飦蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯趽볯骽볯鎼볯钼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯鲀볯骼†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣붼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼胣ꖷ꣧銼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣銂胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤膀뿦ꢼ볯貽냦뚺뛦ꢁ迥鲿臣鮁臣膀볯銈볯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣붼裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣銂飦蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ臣꺁臣뺁믤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼볯膀럥讨볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀볯銈볯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣붼裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣銂胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣꺁귥ꢜ룤膀菣벃菣ꆃ苣뎃臣趏뿥閁臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣躘믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼볯ₚ閼裢鮽볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣膃菣銈볯銈볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂苣龃菣붼裢鞃菣钃菣鶽裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼胣ꖷ꣧鎼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣閼裢뮼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃苣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁귥ꢜ룤膀菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡ臣趏뿥閁臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼戼㹲閼裢뮼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閃苣讃菣覼裢醼裢뮼볯ꖼ볯銈菣覃菣궂苣ꒂ菣躃볯銈볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣膃菣붼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤵㐳㔴琮晩㸢〰㔰㤵㐳㔴琮晩ꃂ〰㄰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯鞼볯膀럥讨볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣躃菣袼껥붖뻤醼볯邼胣ꖷ꣧醼볯銂胣ꎼ뷯ꦼ臣颭鳥许胣钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯馃菣뢂菣麃苣趃苣Ꚃ菣隃菣龃菣ꢁ迥鲿臣鮁臣芀臣꺁迥鲿臣鞾苣貂臣龔裦ꦉ臣钴닧ꞁ臣ꪁ臣膀껥붖뻤醼볯銼胣ꖷ꣧銼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤膀뿦ꢼ볯貽냦뚺뛦ꢁ迥鲿臣鮁臣芀臣꺁迥鲿臣龔裦ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯醼胣ꖷ꣧醼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣꺁귥ꢜ룤ꞁ菣벃菣ꆃ苣뎃臣趏뿥閁臣龁胣肜뻥ꮁ胣鎁臣趏뿥꺁铧邈觧銂胣龮雦设볯閼볯膀럥讨볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁귥ꢜ룤膀菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡ臣趏뿥閁臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼戼㹲閼裢鮽볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閃苣讃菣覼裢醼裢뮼볯ꖼ볯銈菣覃菣궂苣ꒂ菣躃볯銈볯銈뷯銈菣ꪃ菣銈菣궃菣ꮃ뷯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤵㐳㔴琮晩㸢〰㔰㤵㐳㔴琮晩ꃂ〰㄰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銈菣ꪃ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯醼胣ꖷ꣧醼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣閼裢뮼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢辽裢袃菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣붼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼껥붖뻤醼볯銼胣ꖷ꣧鎼볯銂胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣꺁귥ꢜ룤膀苣붂菣궃菣ꮃ菣벃苣覃臣趏뿥閁臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯趽볯骽볯钼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼†볯銈뷯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂苣龃菣붼裢鎼裢辽裢袃菣ꮃ裢鞃菣钃菣鶽裢醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃⼼㹵戼㹲 龮雦设볯閼볯膀럥讨볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀볯銈볯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯銈菣ꪃ菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣銂胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣颭鳥许胣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥꢁ迥鲿臣鮁臣膀꣦風賥袐觧銂蓧늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼戼㹲閼裢鮽볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢閃苣讃菣覼裢醼裢뮼볯몼볯銈菣覃菣궂苣ꒂ菣躃볯銈볯銈뷯銈菣ꪃ菣銈菣궃菣ꮃ뷯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤵㐳㔴琮晩㸢〰㔰㤵㐳㔴琮晩ꃂ〰㄰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 馨꣨隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯醼胣ꖷ꣧銼臣꾉铧邈觧ꢁ臣ꚁ胣ꆄ觨꺁돦뚊觧ꞁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯趽볯骽볯钼볯鎼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲓牢ਾ볯銈뷯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢銃菣궃苣랂苣龃菣붼裢鎼裢辽裢袃菣ꮃ裢鞃菣钃菣鶽裢醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㌹㐴⸵楴≦〾〰㔵㌹㐴⸵楴쉦゠〰㤱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ甼砠汭獮樺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