(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビンポセチン、モクソニジン、ペルゴリドおよびこれらの薬学的に許容し得る塩を含む群から選択される活性物質を投与するための経皮治療システムであって、該活性物質が、多成分エンハンサー系中に溶解または懸濁した形態で存在し、前記エンハンサー系が以下の４種の成分ａ）〜ｄ）：
ａ）モノテルペン、
ｂ）環式グルシトールエーテル、
ｃ）カプリン酸およびカプリル酸の中鎖脂肪酸トリグリセリドならびに／あるいはリノール酸の中鎖脂肪酸トリグリセリド、および
ｄ）８個以上の炭素原子の鎖長を有する長鎖のアルコール
からなることを特徴とする、前記経皮治療システム。
【請求項２】
エンハンサー成分が、多成分エンハンサー系に対して、最低の用量で用いる成分の比率が少なくとも１０重量％であり、最も高い用量の成分の比率が最大で４０重量％である混合比で存在することを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
活性物質の含量が、活性物質含有製剤に対して０．１〜５０重量％であることを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
活性物質の含量が、活性物質含有製剤に対して５．０〜２５．０重量％であることを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
活性物質および全エンハンサー成分が、液体容器中に存在することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項６】
液体容器が、エンハンサー成分および活性物質の放出を制御する制御膜を含むことを特徴とする、請求項５に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
制御膜が、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコーン、ポリウレタンおよびエチレンと酢酸ビニルとのコポリマーを含む群から選択されるポリマーからなることを特徴とする、請求項６に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
液体容器システムが、制御膜の下に位置する粘着剤層を含み、ここで、前記粘着剤層の粘着剤が、シリコーン、アクリレート、ポリイソブチレンおよびエチレンと酢酸ビニルとのコポリマーからなる群から選択され、前記コポリマーは、接着樹脂を加えることにより接着性としてあることを特徴とする、請求項６に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
制御膜の下に位置する粘着剤層が、活性物質の放出を制御し、前記膜が、その層の厚さによってその制御効果を発揮することを特徴とする、請求項８に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
エチレンと酢酸ビニルとのコポリマーをベースとする、接着樹脂が加えられた粘着剤層が、エチレン対酢酸ビニルの比率によってその制御効果を発揮することを特徴とする、請求項８に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
多成分エンハンサー系を含む活性物質製剤を含み、および
活性物質製剤が、増粘剤の意味での追加の補助物質を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
多成分エンハンサー系を含む活性物質製剤を含み、および
活性物質製剤が、増粘剤の意味での追加の補助物質を含み、これが、鉱油、羊毛脂、ポリアクリル酸、高分子ポリエチレングリコールおよび高分散二酸化ケイ素を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
多成分エンハンサー系を含む活性物質製剤を含み、および
活性物質製剤が、溶液、分散体、懸濁液、ペーストまたはゲルとして存在することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
多成分エンハンサー系を含む活性物質製剤を含み、および
活性物質製剤がさらに、遅延放出の意味での制御要素を含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
多成分エンハンサー系を含む活性物質製剤を含み、および
活性物質製剤がさらに、遅延放出の意味での制御要素を含み、前記制御要素が、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドンおよびセルロース誘導体を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
多成分エンハンサー系が、以下の組成：
ａ）２５重量％のユーカリプトール、
ｂ）２５重量％のジメチルイソソルビド、
ｃ）３５重量％のミグリオール（登録商標）タイプ８１２、および
ｄ）１５重量％の１−ドデカノール
を有することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の経皮治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親油性、水難溶性（poorly water-soluble）かつ／または皮膚難透過性（sparingly skin-permeable）の薬学的活性物質を投与するための経皮治療システムに関し、より具体的には、本発明は、ビンポセチン、モクソニジン、ペルゴリドまたはこれらの薬学的に許容し得る塩の１種を投与するための経皮治療用の液体容器システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ビンポセチン（アポビンカミン−２２−酸エチル、３α，１６α−アポビンカミン酸エチルエステル、エチル−１２−デソキシ−１２，１３−ジデヒドロ−ビンカノール−１２−カルボン酸）（ＣＡＳ−Ｎｏ．４２９７１−０９−５）は、抗酸化、血管拡張および神経保護作用を有する薬学的活性物質であり、これは、記憶障害、集中障害、思考過程の遮断、情動障害、易疲労性（premature fatigability）ならびに意欲の欠如および動機の欠如の形態での、慢性の脳器質的に（cerebro-organically）発生した動作障害の対症療法のために用いられる。現在、この活性物質は、２０ｍｇのビンポセチンをその遊離塩基の形態で含む経口投与形態（錠剤）−商標名Cavinton（登録商標）−としてのみ商業的に入手できる。
【０００３】
しかし、空腹時のビンポセチンの吸収率は、わずか約６〜７％である。食事中に服用すると、吸収は、６０〜１００％改善する。両方の場合において、ビンポセチンは、その投与の約３０分後に血流に入る。経口投与では、その排出半減期は、１〜２時間である。８時間以内に、ビンポセチンは、ほぼ完全に身体により排出される。要するに、経口投与されたビンポセチンの生物学的利用能は、極めて乏しいことに注目すべきである。
【０００４】
ビンポセチンの生物学的利用能を改善するために、経皮治療システムによる経皮適用を考慮することができる。しかし、ビンポセチンの物理化学的特性は、経皮適用のためには好ましくない。つまり、約３．９の分配係数ｌｏｇＰオクタノール／水および室温で０．０２μｇ／ｍｌの乏しい水溶性により、ビンポセチンは、極めて親油性が高い薬学的活性物質であると特徴づけられる。
【０００５】
Kobayashi, D.ら（Biol. Pharm. Bull., 16, （1993） 254-258）は、ヒト全層皮膚にインビトロで直接適用した、エタノールとｌ−メントールとの混合物に懸濁したビンポセチンの１％懸濁液の形態での活性物質／エンハンサー混合物を用いて、６．４５μｇ／ｃｍ2×時の透過速度を達成することが可能であることを記載している。しかし、この液体製剤によっては、活性物質の連続的放出が可能にはならず、１日にわたりほぼ一定のビンポセチンの血漿レベルを達成するには、繰り返し適用しなければならない。したがって、このような液体投与形態は、患者にほとんど許容されないと考えられる。
【０００６】
ビンポセチンを投与するためのマトリックスＴＴＳを開発する観点で本発明者が行った最初の予備試験により経皮治療システム（ＴＴＳｓ）が得られ、これにより０．９１μｇ／ｃｍ2×時の皮膚流量（定常状態での透過速度）を達成することができた。患者の血漿において２〜３ｎｇ／ｍｌのビンポセチンの治療的に必要な濃度を調整するために、２４時間の適用期間用に設計されたＴＴＳは、約１２０ｃｍ2の面積を有しなければならない。しかし、患者の許容上の理由により、ＴＴＳの表面積は可能な限り小さく止めなければならず、可能であれば４０ｃｍ2、好ましくは２０ｃｍ2を超えてはならない。
【発明の開示】
【０００７】
したがって、当初から本発明の根底にある課題は、４０ｃｍ2を超えない許容し得る大きさを有するビンポセチンの投与のための経皮治療システムを提供することにあった。換言すると、課題は、２ｍｇ／日の経皮送達速度に相当する、少なくとも２．１５μｇ／ｃｍ2×時、好ましくは少なくとも５．０μｇ／ｃｍ2×時の透過速度を達成することを可能にする、ビンポセチンの投与のためのＴＴＳを開発することにあった。このような高い送達速度または１日量により、血漿１ミリリットルあたり２〜３ｎｇのビンポセチンの治療的に必要な血漿レベルを達成することが可能になり得る。
【０００８】
驚異的なことに、この課題は、ビンポセチンが、多成分エンハンサー系中に溶解または懸濁して存在し、前記エンハンサー系が４種の透過エンハンサー（＝エンハンサー系の成分）からなり、前記エンハンサー系の各々の成分が、以下の物質群：
ａ）テルペン類、
ｂ）環式グルシトールエーテル類、
ｃ）カプリン酸およびカプリル酸および／またはリノール酸の中鎖脂肪酸トリグリセリド類、および
ｄ）比較的長鎖のアルコール類
の異なる１種から選択される液体容器システムにより達成される。
【０００９】
本発明者が行ったさらなる試験において、驚異的なことに、本明細書に記載のエンハンサー系をまた、その物理化学的特性、即ち親油性であり、水難溶性であり、かつ／または皮膚難透過性である活性物質の点でビンポセチンに類似する他の活性物質に関して有利に用いることができることが明らかになった。
【００１０】
したがって、本発明は、親油性、水難溶性かつ／または皮膚難透過性である薬学的活性物質を投与するための経皮治療システムに関する。
【００１１】
本明細書において用いる「親油性」は、活性物質が、水不混和性相中に移動する高い傾向を有することを意味する。親油性物質は、高いｌｏｇＰ値により特徴づけられる。ｌｏｇＰ値は、オクタノールと水との間の物質の分配係数である：
Ｃオクタノール／Ｃ水。
【００１２】
本明細書中で用いる「水難溶性」活性物質は、０．３重量％より低い水への溶解性を有する活性物質、即ち３ｍｇより少量の物質が１ミリリットルの水に溶解することができる物質である。
【００１３】
本明細書中で用いる表現「皮膚難透過性」は、単独の流量、即ち透過エンハンサーまたは皮膚透過を増大させる他の手段を伴わない流量が、治療効果を実現するために必要な血漿中の活性物質濃度を達成し得るにはあまりに低い活性物質を表す。一般的に、＞５００の分子量または−１より低いか、もしくは４より大きいｌｏｇＰを有する活性物質が、皮膚難透過性と見なされる。
【００１４】
親油性で水難溶性の活性物質は、通例、経口投与された際の乏しい生物学的利用能により特徴づけられる。経口投与された際に生物学的利用能が乏しい活性物質の経皮投与は基本的に想起可能であり、これは真実であるが、親油性活性物質はまた、通常皮膚難透過性であるか、または皮膚透過性が乏しい活性物質に属する。
【００１５】
本発明のエンハンサー系により、治療目的に十分な透過速度で皮膚を介して投与することができる好ましい活性物質は、モクソニジンである。
【００１６】
モクソニジン（４−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メトキシ−２−メチル−５−ピリミジンアミン、４−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノピリミジン）（ＣＡＳ−Ｎｏ．７５４３８−５７−２）は、本態性高血圧（essential hypertonia）のために推奨されるイミダゾール誘導体である。これは、Cynt（登録商標）フィルム錠またはPhysiotens（登録商標）フィルム錠として入手できる。モクソニジンは、胃腸で良好に吸収され、プレシステミックに（presystemically）代謝されず、したがってその生物学的利用能は約９０％である。
【００１７】
しかし、モクソニジンは、わずか２〜３時間の半減期を有し、実質的に腎臓を介して排出される。必要な１日量は、約０．２〜０．６ｍｇであり、有効な血漿レベルは、約５．４ｎｇ／ｍｌである（Farsang, C., J. Clin. Basic Cardiol. 4, （2001）, 197による）。モクソニジンの有利な効果は、これが、腎不全における交感神経系の緊張の増大した活性を低下させることである。しかし、健康な腎臓を有するヒトについての用量と比較して、腎不全の場合には、モクソニジンの維持量を低下させなければならず、かつ／または投与間隔を延長しなければならない。
【００１８】
臨床的に有用な降圧性の活性物質の中で、モクソニジンは、最低の塩基性度を有するものである。７．４のｐＨ値において、わずか約５０％のモクソニジンが、カチオン性形態で存在する。モクソニジンは、親油性活性物質であり、水への溶解度が極めて低いが、エタノールまたはＤＭＳＯには１００ｍＭまで可溶である。モクソニジン（塩基）の水溶性は、２２℃において１．３６ｍｇ／ｍｌである。その分配係数ｌｏｇＰオクタノール／水は、−１．３である。これらの２つの数値により、モクソニジン（遊離塩基）は、水難溶性で、皮膚難透過性の物質であると特徴づけられる。
【００１９】
本発明のエンハンサー系により治療目的に十分な透過速度で皮膚を介して投与することができるさらなる活性物質は、ペルゴリドである。
【００２０】
ペルゴリド（（８β）−８−［（メチルチオ）メチル］−６−プロピル−エルゴリン、Ｄ−６−ｎ−プロピル−８β−メチル−メルカプトメチル−エルゴリン）（ＣＡＳ−Ｎｏ．６６１０４−２２−１）は、強力なドーパミン（Ｄ）−２−アゴニスト作用および比較的低いＤ−１−レセプターアゴニスト作用を有する、パーキンソン病の処置のために認可されている半合成エルゴリンである。ペルゴリドの化学構造は、ドーパミンの化学構造とは異なるが、これは、ドーパミンと同一の結合部位に対して作用する。さらに、これはまた、血漿中のプロラクチン濃度を低下させる効果を有する。経口投与後のペルゴリドの血漿半減期は、２７時間である。１日量は、約５ｍｇである（Gerschlager, W., J. Neurol. Neurochem. Psychiatr., 5, （2004）, 21-24）。ペルゴリド（塩基）の水溶性は、２２℃において０．０２１μｇ／ｍｌである。その分配係数ｌｏｇＰオクタノール／水は、約４．０２である。これらの２つの数値により、ペルゴリド塩基は、極めて水難溶性で、皮膚難透過性の物質であると特徴づけられる。
【００２１】
これらのイオン特性により、ビンポセチン、モクソニジンおよびペルゴリドの薬理学的に許容し得る塩もまた、その水溶性がそれぞれビンポセチン、モクソニジンまたはペルゴリドの水溶性よりも高くても、皮膚難透過性の物質として考慮される。したがって、ビンポセチンの薬理学的に許容し得る塩、モクソニジンの薬理学的に許容し得る塩およびペルゴリドの薬理学的に許容し得る塩もまた、本発明の多成分エンハンサー系を用いて治療目的に十分な透過速度で経皮的に投与することができる物質または活性物質に属する。言及した活性物質の既知の塩の例は、塩酸モクソニジンおよびメシル酸ペルゴリドである。
【００２２】
−一般的に液体である−活性物質製剤が、放出制御膜および−好ましくは活性物質不透過性である−フィルムで形成されている袋中に含まれている、経皮治療用液体容器システム自体は、当業者に知られている。これらのシステムにおいて、薬学的に許容し得、皮膚により耐容される有機溶媒は、粘度を好適な補助物質（例えば鉱油）で調整してそれぞれの技術的要求に適合し得る担体媒体となる。理想的には、用いられる溶媒はまた、患者の皮膚を通した活性物質の透過を促進する特性を有する。しかし、活性物質の透過を促進する物質、いわゆるエンハンサーを、溶媒に加えてもよい。さらに、液体容器システムは、当該システムを患者の皮膚に付着させる粘着剤層を含む。
【００２３】
本発明の液体容器システムにおいて、親油性、水難溶性かつ／または皮膚難透過性の活性物質は、多成分エンハンサー系中に、分散または懸濁した形態で存在し、前記エンハンサー系は、活性物質の透過を増大させる４種のエンハンサーからなる。前記多成分エンハンサー系のエンハンサーの各々は、異なる群の物質に由来している。エンハンサーが選択される物質群は：
ａ）テルペン類、
ｂ）環式グルシトールエーテル類、
ｃ）カプリン酸およびカプリル酸および／またはリノール酸のトリグリセリド類、および
ｄ）比較的長鎖のアルコール類
である。
【００２４】
テルペン類は、イソプレンから、またはイソペンテニル単位から誘導され得、これは、これらの骨格構造中に含まれる炭素原子の数を、５で除することができることを意味する。イソプレン残基の数により、モノテルペン類（Ｃ１０）、セスキテルペン類（Ｃ１５）、ジテルペン類（Ｃ２０）、セステルテルペン類（Ｃ２５）、トリテルペン類（Ｃ３０）、テトラテルペン類（Ｃ４０）およびポリテルペン類が区別される。さらに、構造がイソプレン則に適合しない天然に存在するテルペン類もある。テルペン類は、その異なる官能基により異なる物質群に割り当てられ得る異種の群の化合物であり、したがってテルペン類は、これから誘導される炭化水素類、ならびに、アルコール類、ケトン類、アルデヒド類およびエステル類をすべて含むものとする。
【００２５】
本発明において好ましいのは、モノテルペン類、即ち２つのイソプレン単位で構成されているテルペン類である。モノテルペン類の例は、ピネン、ネロール、シトラール、樟脳、メントール、カルバクロール、チモールおよびリモネンである。
【００２６】
モノテルペン類は、非環式、単環式および二環式モノテルペン類に分類することができる。非環式モノテルペン類には、例えばミルセン、オシメンおよびコスメンが含まれる。本発明において特に好ましいのは、シクロヘキサン骨格を有し、したがってｐ−メンタンから誘導され得る単環式モノテルペン類である。
【００２７】
シクロヘキサン骨格を有する単環式モノテルペン類の大部分はさらに、物質群へのその二次的な割り当てによりに分類される。特に好ましいのは、シクロヘキサン骨格を有するアルコール系単環式モノテルペン類、特にユーカリプトールである。
環式グルシトールエーテルとして特に好適なのは、ジメチルイソソルビドである。ソルビトールとも呼ばれるグルシトールは、グルコースの糖アルコールである。
【００２８】
カプリン酸およびカプリル酸および／またはリノール酸のトリグリセリド類の中で、商標名Miglyol（登録商標）、好ましくはMiglyol（登録商標） 808、Miglyol（登録商標） 810およびMiglyol（登録商標） 812の下で販売されているものが好ましく用いられ、Miglyol（登録商標） 812が特に好ましい。
比較的長鎖のアルコール類として用いられるのは、少なくとも８個の炭素原子、好ましくは少なくとも１２個の炭素原子の鎖長を有するアルコール類、好ましくは１価アルコール類、特に好ましくは１−ドデカノールである。
【００２９】
好ましい態様において、多成分エンハンサー系の成分は、各々多成分エンハンサー系の全体の重量に対して、最低の用量で用いる成分の比率が少なくとも１０重量％であり、最も高い用量の成分の比率が最大で４０重量％である混合比で存在する。
【００３０】
最も高度に好ましい多成分エンハンサー系は、以下のように構成される：
ａ）テルペンとして２５重量％のユーカリプトール、
ｂ）環式グルシトールエーテルとして２５重量％のジメチルイソソルビド、
ｃ）カプリル酸およびカプリン酸の中鎖脂肪酸トリグリセリドとして３５重量％のMiglyol（登録商標） 812、および
ｄ）１２個または１３個以上の炭素原子の鎖長を有する比較的長鎖のアルコールとして１５重量％の１−ドデカノール。
活性物質含有製剤中の活性物質の比率は、合計で０．１〜５０重量％、好ましくは５〜２５重量％である。
【００３１】
したがって、液体容器中に含まれる製剤は活性物質を含み、これは、溶解した、分散した、または懸濁した形態で多成分エンハンサー系中に存在し得る。さらに、活性物質製剤は、活性物質の放出を−遅延放出の意味で−制御することができる他の物質を含んでいてもよい。吸収剤は、これらの物質の一例である。
吸収剤は、シクロデキストリン類、ポリビニルピロリドンおよびセルロース誘導体を含む群から選択してもよい。
【００３２】
活性物質製剤はさらに、放出制御機能を有しない粘度上昇補助物質を含んでいてもよい。粘度上昇補助物質は、好ましくは、高分散二酸化ケイ素、好ましくはAerosil R974（登録商標）、ポリアクリル酸類、例えばCarbopol 934（登録商標）、鉱油、羊毛脂および高分子量ポリエチレングリコール類からなる群から選択される。好ましいポリエチレングリコールの例は、Carbowax 1000（登録商標）である。活性物質製剤は、液体容器中に溶液、分散体、懸濁液、ペーストまたはゲルとして存在し得る。
【００３３】
本発明のＴＴＳにおいて、活性物質およびエンハンサーの液体容器システムからの放出を、以下により制御することができる：
−用いる制御膜のタイプ、例えばその化学的組成および／または孔径、
−システムを皮膚に付着させる、制御膜の下方で用いる粘着剤層のタイプ、例えば前記粘着剤層の化学的組成および／または層の厚さ、
−液体容器中の吸収剤、例えばシクロデキストリン類、ポリビニルピロリドンまたはセルロース誘導体を用いることにより達成される遅延送達。
【００３４】
制御膜として、微小孔性ポリマーフィルムを用いてもよく、これは、規定された孔径で製造され、ポリエチレン製、ポリプロピレン製、ポリウレタン製、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマー製およびシリコーン類製である。これらのポリマーフィルムは、これらが活性物質製剤中に含まれる物質に対して耐性である場合に好適である。
【００３５】
薬学的活性物質の放出を制御する特性を有し、皮膚上にシステムを固定するために制御膜の下に付す粘着剤としては、接着樹脂および添加剤と組み合わせた、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマーに基づく粘着剤が好ましい。これらの粘着剤により、粘着剤層の浸透性または透過性を、エチレン対酢酸ビニルの比率により調整することができる。また好ましいのは、シリコーン類に基づく粘着剤（これらが、ほとんどの活性物質および補助物質に対して透過性であるため）、ならびにポリ（メタ）アクリレート類に基づく粘着剤およびポリイソブチレン類に基づく粘着剤である。
【００３６】
以下で、本発明を、例により一層詳細に例示するが、これらの例は、本出願により保護が請求されている唯一の組み合わせであると理解すべきではない。
【００３７】
例１〜４
表１において一層詳細に特定する粘着剤液体容器システムを製造するために、先ずDuroTak（登録商標）１０５０タイプ（National Starch, Antwerp）の活性物質非含有ポリアクリレート接着剤溶液またはコロフォニー（Foral（登録商標）85 B）に基づく接着樹脂を加えたエチレンと酢酸ビニルとのコポリマーを、シリコン処理したポリエチレンテレフタレートフィルム上にドクターナイフを用いて３００μｍの湿潤層の厚さで塗布する。
【００３８】
その後、被覆したフィルムを３０分間５０℃で、排気ダクトを有する乾燥棚中で乾燥することにより、溶媒を除去した。溶媒を含まず、かつ活性物質を含まない接着フィルムを、次に、厚さ３５μｍのポリウレタンフィルム（Opraflex（登録商標）、Lohmann）またはポリプロピレンフィルムを積層することにより覆った。このフィルムは、後に制御膜として作用する。この制御膜の上に、ポリエステルフィルム（Scotchpak（登録商標）No. 1220、3M）を配置し、市販の電気アイロンにより加熱した特別の密封マスクを用いて密封して、２５ｍｍの直径を有する円形の容器を有する袋を形成した。
【００３９】
容器に至る既存の開口部を介して、それぞれのビンポセチン／エンハンサー混合物−そのエンハンサー成分は、そのそれぞれの重量百分率で予め一緒に混合してある−を、シリンジを用いて容器中に充填した。ビンポセチンの量は、活性物質／エンハンサー混合物の全体の重量に対して１０重量％であった。容器の充填に続いて、充填口を、電気アイロンを用いて溶接し、そうして完全に閉鎖され、かつ貯蔵安定性を有する液体容器システムを得た。
【００４０】
比較例１
ビンポセチン含有液体容器システムについての参照として、マトリックスＴＴＳを、BASFからの中分子量および高分子量ポリイソブチレンであるOppanol（登録商標）B 10およびOppanol（登録商標）B 100を、種々の混合比で、特定の沸点を有するタイプ８０／１１０のガソリンに溶解し、その後この中に２重量％のビンポセチンおよびエンハンサーとして１７重量％の乳酸ラウリルを分散させることにより調製した。３０分間攪拌することにより、接着剤溶液中の活性物質結晶の均一な分布が達成された。これに続いて、超音波浴中で１０〜１５分間分散体をガス抜きした。
【００４１】
粘着性の活性物質含有フィルムを製造するために、シリコン処理したポリエチレンテレフタレートフィルムを、手動のドクターナイフを用いて４００μｍの湿潤層の厚さにて、活性物質含有接着剤材料で被覆した。接着剤被膜の周囲からの空気を、室温で２０分間排気し、その後被膜を、７０℃で１０分間乾燥した。
【００４２】
その後、溶媒を含まず、活性物質を含み、かつ粘着性の被膜を、厚さ１５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを積層することにより覆った。
【００４３】
例５および６
モクソニジンを投与するための粘着剤液体容器システムを、例１〜４について示した方法に従って、活性物質非含有ポリアクリレート接着剤溶液を塗布および乾燥し、その後これを、制御膜としての厚さ３５μｍのポリウレタンフィルム（Opraflex（登録商標）、Lohmann）を積層して被覆することにより製造した。ポリエステルフィルムを、制御膜上に配置し、特別な密封マスクで密封して、２５ｍｍの直径を有する円形の容器を有する袋を形成した。
【００４４】
容器に至る既存の開口部を介して、１０重量％のモクソニジンを含むそれぞれの活性物質／エンハンサー混合物を、シリンジにより容器中に充填し、これをその後密封し、そうして完全に閉鎖され、かつ貯蔵安定性を有する液体容器システムを得た。
【００４５】
比較例２
モクソニジン含有液体容器システムについての比較例として、すでにモクソニジンの経皮投与のために最適化されている透過エンハンサーを有するＴＴＳからなるマトリックスＴＴＳを製造した。
【００４６】
例７および８
ペルゴリドを投与するための粘着剤液体容器システムを、例１〜４について示した方法に従って、活性物質非含有ポリアクリレート接着剤溶液を塗布および乾燥し、その後これを、制御膜として作用する厚さ３５μｍのポリウレタンフィルム（Opraflex（登録商標）、Lohmann）を積層して被覆することにより製造した。ポリエステルフィルムを、制御膜上に配置し、特別な密封マスクで密封して、２５ｍｍの直径を有する円形の容器を有する袋を形成した。
【００４７】
容器に至る既存の開口部を介して、１０重量％のペルゴリドを含むそれぞれの活性物質／エンハンサー混合物を、シリンジにより容器中に充填し、これをその後密封し、そうして完全に閉鎖され、かつ貯蔵安定性を有する液体容器システムを得た。
【００４８】
比較例３
ペルゴリド含有液体容器システムについての比較例として、すでにペルゴリドの経皮投与のために最適化されている透過エンハンサーを有するＴＴＳからなるマトリックスＴＴＳを製造した。
【００４９】
透過速度の決定
前述のシステムの透過速度を、改良Franz拡散セルを用いた「ヒト表皮」のインビトロ拡散モデルで決定した。すべての場合において、０．１％のＮａＮ３を加えたリン酸緩衝液（ｐＨ５．５）を、保存剤として用いた。
【００５０】
ビンポセチンの累算透過速度を、図１に示す。個別の測定点は、３回の個別の測定の平均値を表す。ビンポセチンの透過に対する試験の結果を、表１に要約する。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
例１による経皮治療システムについて、例えば、表１から、ＱＳＳ＝ＪＳＳ×Ａ／Ｃｌの関係により、１０ｃｍ2の放出面積を有するＴＴＳが、２．５ｎｇ／ｍｌのビンポセチン血漿レベルを達成するのに十分であるという結果になり、量ＱＳＳ、ＪＳＳ、ＡおよびＣｌは、以下の意味を有する：
ＱＳＳ＝定常状態の血漿レベル、単位ｎｇ／ｍｌ、
ＪＳＳ＝インビトロ皮膚流量、単位μｇ／ｃｍ2×時、
Ａ＝システムの有効放出表面積、単位ｃｍ2、および
Ｃｌ＝クリアランス（浄化速度、ある活性物質の単位時間あたりの血漿の量）、単位ｌ／時、ビンポセチンについての数値は、Kobayashi, D.ら、Biol. Pharm. Bull., 16, （1993）, 254-258から採用。
【００５３】
モクソニジンの累積透過速度を、図２に示す。個別の測定点は、３回の個別の測定の平均値を表す。モクソニジンの透過についての試験の結果を、表２に要約する。
【００５４】
モクソニジンの経皮放出に関する実験結果間の比較により示されるように、例６による液体容器システムにより、例５による液体容器システムを用いて得られたよりも約６０％低い透過速度が得られる。図２は、例５による液体容器システム中に含まれる４種のエンハンサー成分の相乗効果を例証する。
【００５５】
【表２】
0005523708.tif 000003
【００５６】
ペルゴリドの累積透過速度を、図３に示す。個別の測定点は、３回の個別の測定の平均値を表す。ペルゴリドの透過についての試験の結果を、表３に要約する。
【００５７】
ペルゴリドの経皮放出に関する実験結果間の比較により示されるように、単一の透過エンハンサーのみを含む例８による液体容器システムにより、例７による液体容器システムを用いて得られたよりも約６０％低い透過速度が得られる。図３は、単一エンハンサー系のユーカリプトール（例８）と比較しての、例７による液体容器システム中に含まれる４種のエンハンサー成分の相乗効果を例証する。
【００５８】
【表３】
0005523708.tif 000004
【００５９】
実験結果の比較により示されるように、本発明の液体容器システムにより、マトリックスＴＴＳを用いて得られるよりも明らかに高く、かつ設定した目安よりも明らかに高い透過速度がもたらされる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】ビンポセチンの累積透過速度を示す図である。
【図２】モクソニジンの累積透過速度を示す図である。
【図３】ペルゴリドの累積透過速度を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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