(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのアルデヒド基を有する下記一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド化合物（Ａ）及び／又は少なくとも１つのケトン基を有する下記一般式（II）で表わされるケトン化合物（Ｂ）（以下、アルデヒド化合物（Ａ）とケトン化合物（Ｂ）を含めてカルボニル化合物（Ｃ）といい、該カルボニル化合物（Ｃ）にはアルデヒド基及び／又はケトン基の酸素原子が重酸素化されていないカルボニル化合物（Ｃ１）、及びアルデヒド基及び／又はケトン基の酸素原子の一部が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｃ２）が含まれる。又、アルデヒド基とケトン基を含めてカルボニル基という。）から重酸素水を重酸素源として用いて酸素−重酸素交換反応により、カルボニル基（カルボキシル基、及びエステル基を除く）の酸素原子が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｄ）を製造する方法において、
前記重酸素水として、重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏ及び／又は１７Ｏからなる割合）が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水を使用し、
カルボニル化合物（Ｃ）と該重酸素水とを、親水性溶媒（Ｓ）に均一溶液を形成するように溶解させて、固体酸触媒存在下に酸素−重酸素交換反応を行うことを特徴とする、重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
Ｒ１−ＣＨＯ          （Ｉ）
Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３      （II）
一般式（Ｉ）中のＲ１、及び一般式（II）中のＲ２、Ｒ３は、それぞれ直鎖又は分岐鎖状のヘテロ原子を有していてもよい脂肪族有機基、ヘテロ原子を有していてもよい脂環式有機基及び芳香族有機基、並びに複素環式有機基からなる群から選択される有機基を示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３中には更にアルデヒド基及び／又はケトン基が含まれていてもよい。
【請求項２】
前記アルデヒド化合物（Ａ）が炭素原子数１〜２０の脂肪族アルデヒド、脂肪族不飽和アルデヒド、脂環式アルデヒド、芳香族アルデヒド、及び複素環式アルデヒドから選択された１種又は２種以上であり、前記ケトン化合物（Ｂ）が炭素原子数１〜２０の脂肪族ケトン、脂肪族不飽和ケトン、脂環式ケトン、芳香族ケトン、及び複素環式ケトンから選択された１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
【請求項３】
前記固体酸触媒が酸性陽イオン交換樹脂、及びゼオライトから選択された１種又は２種以上の触媒であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
【請求項４】
前記親水性溶媒（Ｓ）がエーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアルコール系溶媒から選択された１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
【請求項５】
重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水とカルボニル化合物（Ｃ１）との反応器への仕込み割合が下記式（III）で表される割合であることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
（ｘｙ）／（ｙ＋１）≧０．８          （III）
式（III）中、ｘは仕込み時の重酸素水の重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）（ａｔｏｍ％）を百で除した割合、ｙは反応系に存在する水分子とカルボニル化合物（Ｃ１）の当量比（［水分子の当量］／［カルボニル化合物（Ｃ１）の当量］）を示す。
【請求項６】
重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水と、カルボニル基の酸素原子の一部が重酸素（１８Ｏ）化されたカルボニル化合物（Ｃ２）との反応器への仕込み割合が下記式（IV）で表される割合として更にカルボニル化合物（Ｃ２）のカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行うことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の重酸素化されたカルボニル化合物（Ｄ）の製造方法。
（ｘｙ＋ｚ）／（ｙ＋１）≧  ０．９        （IV）
式（ＩＶ）中、ｘは仕込み時の重酸素水の重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）（ａｔｏｍ％）を百で除した割合、ｙは反応系に存在する水分子とカルボニル化合物（Ｃ２）の当量比（［水分子の当量］／［カルボニル化合物（Ｃ２）の当量］）、ｚは仕込み時のカルボニル化合物（Ｃ２）の重酸素化率（カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）（％）を百で除した割合、を示す。
【請求項７】
前記酸素−重酸素交換反応が流通反応器内で行われることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
【請求項８】
前記固体酸触媒を流通反応器内に固定床として充填し、カルボニル化合物（Ｃ）と重酸素水とを親水性溶媒（Ｓ）に均一溶液を形成するように溶解させた反応溶液を流通反応器内に連続的に供給して酸素−重酸素交換反応を行うことを特徴とする、請求項７に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
【請求項９】
重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）が９８ａｔｏｍ％以上の重酸素水を使用し、固定床流通反応器で酸素−重酸素交換反応を行うことにより、カルボニル化合物（Ｃ）のカルボニル基の重酸素化率（カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）を９５％以上とすることを特徴とする、請求項８に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記酸素−重酸素交換反応を回分式反応器に固体酸触媒を［固体酸触媒（ｇ）／カルボニル化合物（Ｃ）（ｍｏｌ）］の比が１〜１５，０００となるように供給して行うことにより、カルボニル化合物（Ｃ１）のカルボニル基の重酸素化率（カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）を８０％以上、
又は、重酸素化率（カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）が４０％以上であるカルボニル化合物（Ｃ２）のカルボニル基の重酸素化率（カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）を更に９０％以上、とすることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボニル基の酸素原子が重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法に関し、より詳細には、アルデヒド化合物及び／又はケトン化合物（以下、アルデヒド化合物（Ａ）とケトン化合物（Ｂ）を含めてカルボニル化合物（Ｃ）ということがある）から、重酸素水を重酸素源として用いた酸素−重酸素交換反応により、カルボニル基の酸素原子が重酸素化されたカルボニル化合物を高収率で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
自然界の酸素同位体は、１６Ｏが９９．７５９ａｔｏｍ％、１７Ｏが０．０３７ａｔｏｍ％、１８Ｏが０．２０４ａｔｏｍ％の割合で存在している。これらのうち同位体重成分である１８Ｏにより重酸素化された重酸素水、カルボニル基の少なくとも一部が重酸素化されたカルボニル化合物等は、トレーサーとして医薬、農薬、生化学等の分野で有用である。一方、同じく同位体重成分である１７Ｏは、核磁気モーメントをもつことから酸素化合物の核磁気共鳴による研究等に用いられている。従来のカルボニル化合物の重酸素化方法は、以下の文献に開示されている。
【０００３】
非特許文献１には、パラトルエンスルホン酸を触媒として使用し、重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）が６．１ａｔｏｍ％である重酸素水を重酸素源として窒素ガス雰囲気下、室温で１２時間、ベンズアルデヒドの酸素−重酸素交換反応を行い、ベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素原子の３．６９ａｔｏｍ％を重酸素化したことが開示されている。
非特許文献２には、０．００１ＮのＨＣｌ水溶液を触媒として使用し、ベンズアルデヒドと、その１００当量倍の重酸素水（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合である重酸素濃縮度：６０．７ａｔｏｍ％）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒中、室温で２０分間反応させてベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素原子の４７ａｔｏｍ％を重酸素化したことが開示されている。
【０００４】
非特許文献３には、固体酸であるポリモリブデン酸を触媒として使用して、重酸素源である、重酸素化されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ＤＭＳＯ中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合が８５ａｔｏｍ％であるＤＭＳＯ）とベンジルアルコールとを、ニトロエタン溶媒中、アルゴン雰囲気下１３５℃で４時間反応させて、ベンジルアルコールからアルデヒド基の酸素原子の４０ａｔｏｍ％が重酸素化された重酸素標識ベンズアルデヒドを得たことが開示されている。
又、非特許文献４には、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製、商品名：Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ２−２００）を触媒として使用し、重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）９５ａｔｏｍ％以上の重酸素水と、ベンズアルデヒドとをトルエン溶媒中、１２０℃で３０分間程度マイクロ波加熱することにより、ベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素原子を３５ａｔｏｍ％重酸素化したことが開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Harlan L.Goering et al.,J.Am.Chem.Soc.,Vol.82,1960,P5744-5749
【非特許文献２】Marianne Byrn and Melvin Calvin,J.Am.Chem.Soc.,Vol.88,1966,P1916-1922
【非特許文献３】Alexander M. Khenkin and Ronny Neumann.,J.Org.Chem.,Vol.67,2002,P7075-7079
【非特許文献４】日本化学会第２回関東支部大会（平成２０年９月１８日−１９日）学会発表要旨集
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
非特許文献１に開示された方法では、反応時間が極めて長く、又ベンズアルデヒドの重酸素化率は低く、かつ反応後反応生成物の後処理として中和処理が必要である。非特許文献２に開示された方法も同様に、ベンズアルデヒドの重酸素化率が低く、かつ反応後に反応生成物の後処理として中和処理が必要である。
非特許文献３に開示された方法でも、長い反応時間にかかわらず重酸素化率の高いベンズアルデヒドは得られていない。非特許文献４に開示された方法では、重酸素（１８Ｏ）濃縮度９５ａｔｏｍ％以上の高濃度の重酸素水を使用しているにもかかわらずベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素の重酸素化率は３５ａｔｏｍ％程度にとどまっている。
医薬、農薬、生化学等の分野でトレーサー等として、アルデヒド基及びケトン基（以下、アルデヒド基及びケトン基を併せてカルボニル基ということがある）の酸素が１８Ｏで重酸素化されたカルボニル化合物を利用する場合には、カルボニル化合物のカルボニル基の重酸素化率の高いものが望まれている。又、簡便な反応装置を使用し、高温加熱を必要とせずかつ短い反応時間でカルボニル基の重酸素化率の高いカルボニル化合物を製造する技術開発が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、比較的簡便な製造装置を使用して、特定のカルボニル化合物から、カルボニル基の酸素原子（１６Ｏ）が高度に重酸素化されたカルボニル化合物を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏ及び／又は１７Ｏからなる割合）が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水を重酸素源として用い、カルボニル化合物と重酸素水とを、親水性溶媒に均一溶液を形成するように溶解させて、固体酸触媒存在下に酸素−重酸素交換反応を行うことにより、カルボニル基の重酸素化率の高いカルボニル化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の〈１〉ないし〈１０〉に記載する発明を要旨とする。
〈１〉少なくとも１つのアルデヒド基を有する下記一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド化合物（Ａ）及び／又は少なくとも１つのケトン基を有する下記一般式（II）で表わされるケトン化合物（Ｂ）（以下、アルデヒド化合物（Ａ）とケトン化合物（Ｂ）を含めてカルボニル化合物（Ｃ）といい、該カルボニル化合物（Ｃ）にはアルデヒド基及び／又はケトン基の酸素原子が重酸素化されていないカルボニル化合物（Ｃ１）、及びアルデヒド基及び／又はケトン基の酸素原子の一部が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｃ２）が含まれる。又、アルデヒド基とケトン基を含めてカルボニル基という。）から重酸素水を重酸素源として用いて酸素−重酸素交換反応により、カルボニル基（カルボキシル基、及びエステル基を除く）の酸素原子が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｄ）を製造する方法において、
前記重酸素水として、重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏ及び／又は１７Ｏからなる割合）が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水を使用し、
カルボニル化合物（Ｃ）と該重酸素水とを、親水性溶媒（Ｓ）に均一溶液を形成するように溶解させて、固体酸触媒存在下に酸素−重酸素交換反応を行うことを特徴とする、重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
Ｒ１−ＣＨＯ          （Ｉ）
Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３      （II）
一般式（Ｉ）中のＲ１、及び一般式（II）中のＲ２、Ｒ３は、それぞれ直鎖又は分岐鎖状のヘテロ原子を有していてもよい脂肪族有機基、ヘテロ原子を有していてもよい脂環式有機基及び芳香族有機基、並びに複素環式有機基からなる群から選択される有機基を示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３中には更にアルデヒド基及び／又はケトン基が含まれていてもよい。
〈２〉前記アルデヒド化合物（Ａ）が炭素原子数１〜２０の脂肪族アルデヒド、脂肪族不飽和アルデヒド、脂環式アルデヒド、芳香族アルデヒド、及び複素環式アルデヒドから選択された１種又は２種以上であり、前記ケトン化合物（Ｂ）が炭素原子数１〜２０の脂肪族ケトン、脂肪族不飽和ケトン、脂環式ケトン、芳香族ケトン、及び複素環式ケトンから選択された１種又は２種以上であることを特徴とする、前記〈１〉に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
〈３〉前記固体酸触媒が酸性陽イオン交換樹脂、及びゼオライトから選択された１種又は２種以上の触媒であることを特徴とする、前記〈１〉又は〈２〉に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
〈４〉前記親水性溶媒（Ｓ）がエーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアルコール系溶媒から選択された１種又は２種以上であることを特徴とする、前記〈１〉ないし〈３〉のいずれかに記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
【０００９】
〈５〉重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水とカルボニル化合物（Ｃ１）との反応器への仕込み割合が下記式（III）で表される割合であることを特徴とする、前記〈１〉ないし〈４〉のいずれかに記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
（ｘｙ）／（ｙ＋１）≧０．８          （III）
式（III）中、ｘは仕込み時の重酸素水の重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）（ａｔｏｍ％）を百で除した割合、
ｙは反応系に存在する水分子とカルボニル化合物（Ｃ１）の当量比（［水分子の当量］／［カルボニル化合物（Ｃ１）の当量］）を示す。
〈６〉重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水と、カルボニル基の一部が重酸素（１８Ｏ）化されたカルボニル化合物（Ｃ２）との反応器への仕込み割合が下記式（IV）で表される割合として更にカルボニル化合物（Ｃ２）のカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行うことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の重酸素化されたカルボニル化合物（Ｄ）の製造方法。
（ｘｙ＋ｚ）／（ｙ＋１）≧  ０．９        （IV）
式（IV）中、ｘは仕込み時の重酸素水の重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）（ａｔｏｍ％）を百で除した割合、ｙは反応系に存在する水分子とカルボニル化合物（Ｃ２）の当量比（［水分子の当量］／［カルボニル化合物（Ｃ２）の当量］）、ｚは仕込み時のカルボニル化合物（Ｃ２）の重酸素化率（カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）（％）を百で除した割合、を示す。
【００１０】
〈７〉前記酸素−重酸素交換反応が流通反応器内で行われることを特徴とする、前記〈１〉ないし〈６〉のいずれかに記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
〈８〉前記固体酸触媒を流通反応器内に固定床として充填し、カルボニル化合物（Ｃ）と重酸素水とを親水性溶媒（Ｓ）に均一溶液を形成するように溶解させた反応溶液を流通反応器内に連続的に供給して酸素−重酸素交換反応を行うことを特徴とする、前記〈７〉に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
〈９〉重酸素濃縮度（重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）が９８ａｔｏｍ％以上の重酸素水を使用し、固定床流通反応器で酸素−重酸素交換反応を行うことにより、カルボニル化合物（Ｃ）のカルボニル基の重酸素化率（カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）を９５％以上とすることを特徴とする、前記〈７〉又は〈８〉に記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
〈１０〉前記酸素−重酸素交換反応を回分式反応器に固体酸触媒を［固体酸触媒（ｇ）／カルボニル化合物（Ｃ）（ｍｏｌ）］の比が１〜１５，０００となるように供給して行うことにより、カルボニル化合物（Ｃ１）のカルボニル基の重酸素化率（カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）を８０％以上、
又は、重酸素化率（カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）が４０％以上であるカルボニル化合物（Ｃ２）のカルボニル基の重酸素化率（カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合）を更に９０％以上、とすることを特徴とする、前記〈１〉ないし〈６〉のいずれかに記載の重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法。
【００１１】
以下、カルボニル化合物（Ｃ）のカルボニル基の酸素原子を重酸素に交換する反応を、「酸素−重酸素交換反応」、又は「重酸素化」ということがあり、重酸素水の酸素原子が重酸素（１７Ｏ＋１８Ｏ）からなる割合（ａｔｏｍ％）を「重酸素（１７Ｏ＋１８Ｏ）濃縮度」ということがあり、重酸素水の酸素原子が重酸素（１８Ｏ）からなる割合（ａｔｏｍ％）を「重酸素（１８Ｏ）濃縮度」又は単に「重酸素濃縮度」ということがある。従って、以下の記載において特に説明がない限り、重酸素濃縮度は重酸素（１８Ｏ）濃縮度を意味する。
又、前記酸素−重酸素交換反応で得られる反応生成物における、カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合（％）を「重酸素化率」ということがある。
【発明の効果】
【００１２】
上記〈１〉ないし〈１０〉に記載した本発明の重酸素化されたカルボニル化合物（Ｄ）の製造方法は、それぞれ以下に記載する効果を有する。
（イ）前記〈１〉に示す製造方法において、簡便な装置を使用して、親水性溶媒（Ｓ）中に反応原料を均一溶液を形成するように溶解して、固体酸触媒存在下にカルボニル化合物（Ｃ）のカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行うことにより、高温に加熱することなく、比較的短時間で重酸素化されたカルボニル化合物（Ｄ）を高収率で得ることができる。
又、触媒として、固体酸触媒を使用するので反応終了後に反応生成液の中和処理は不要である。
（ロ）前記〈２〉に示す、アルデヒド化合物（Ａ）及びケトン化合物（Ｂ）はカルボニル化合物の中でも酸素−重酸素交換反応で高い収率で重酸素化されたカルボニル化合物（Ｄ）を得ることが可能である。有機酸、及び有機酸エステルは固体酸触媒存在下に親水性溶媒（Ｓ）中で酸素−重酸素交換反応を行ってもカルボキシル基及びエステル基中の酸素原子（１６Ｏ）については重酸素化の反応は殆ど進行しないか、又は全く進行しない。
（ハ）固体酸触媒として、前記〈３〉に示す酸性陽イオン交換樹脂、及びゼオライトから選択される１種又は２種以上を使用することにより、高温加熱することなく比較的低い温度条件かつ短い反応時間でカルボニル化合物（Ｄ）を高収率で得ることができる。
（ニ）親水性溶媒（Ｓ）として、前記〈４〉に示すエーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアルコール系溶媒から選択された１種又は２種以上を使用することにより、カルボニル化合物（Ｃ）と重酸素水が親水性溶媒（Ｓ）中に均一溶液を形成するように溶解することが可能になり、その結果、酸素−重酸素交換反応が顕著に促進される。
（ホ）前記〈５〉に示す、重酸素水とカルボニル化合物（Ｃ１）の供給割合を式（III）に示す割合とすることにより、重酸素源として必要な重酸素水が供給されることになり、重酸素化率の高いカルボニル化合物（Ｄ）を得ることができる。
【００１３】
（へ）前記〈６〉に示す、カルボニル基の一部が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｃ２）を反応原料として使用する場合にも、重酸素水とカルボニル化合物（Ｃ２）の供給割合を式（IV）に示す割合とすることにより、重酸素源として必要な重酸素水が供給されることになり、重酸素化率の高いカルボニル化合物（Ｄ）を得ることができる。カルボニル化合物の酸素−重酸素交換反応を２回、又は３回以上繰り返して実施する場合に、前記カルボニル基の一部が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｃ２）を反応原料として使用し、最後のカルボニル基の重酸素化に前記〈１〉に示す製造方法を適用すると、重酸素化率の高いカルボニル化合物（Ｄ）を得ることが可能になると共に、最後の重酸素化で使用する重酸素水の使用量を軽減することができる。尚、カルボニル基の重酸素化率を高くするためには、最後のカルボニル基の重酸素化に後述する流通反応器、特に固定床流通反応器の使用が望ましい。
又、最初のカルボニル基の一部の重酸素化と、最後のカルボニル基の重酸素化の双方に前記〈１〉に示す製造方法を適用すると、全体の重酸素化を通して重酸素水の使用量を著しく軽減することができる。
（ト）酸素−重酸素交換反応に、前記〈７〉に示す流通反応器を使用する製造方法の採用により、連続供給が可能となるばかりでなく、酸素−重酸素交換反応の反応時間を短くすることが可能になる。
（チ）前記〈８〉に示す、固体酸触媒を固定床として充填した流通反応器を使用すると、連続供給が可能と成ると共に、酸素−重酸素交換の反応時間を極めて短くすることが可能になり、かつ反応終了後に、固体酸触媒の除去（ろ過）、リサイクル等の操作が不要となる。
（リ）前記〈９〉に示す重酸素（１８Ｏ）濃縮度が９８ａｔｏｍ％以上の重酸素水を使用して、前記（チ）に記載する固定床流通反応器内で酸素−重酸素交換反応を行う製造方法の採用により、カルボニル基の重酸素化率が９５％以上のカルボニル化合物（Ｄ）を得ることができる。
（ヌ）前記〈１０〉に示す、本発明の重酸素化されたカルボニル化合物（Ｄ）の製造を、回分式反応器を使用して行うことにより一回の回分式反応で、カルボニル化合物（Ｃ１）のカルボニル基の重酸素化率を８０％以上、又は重酸素化率が４０％以上のカルボニル化合物（Ｃ２）のカルボニル基の重酸素化率を更に９０％以上とすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の実施態様について説明する。
本発明の「重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法」は、
少なくとも１つのアルデヒド基を有する下記一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド化合物（Ａ）及び／又は少なくとも１つのケトン基を有する下記一般式（II）で表わされるケトン化合物（Ｂ）（以下、アルデヒド化合物（Ａ）とケトン化合物（Ｂ）を含めてカルボニル化合物（Ｃ）といい、該カルボニル化合物（Ｃ）にはアルデヒド基及び／又はケトン基の酸素原子が重酸素化されていないカルボニル化合物（Ｃ１）、及びアルデヒド基及び／又はケトン基の酸素原子の一部が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｃ２）も含まれる。又、アルデヒド基とケトン基を含めてカルボニル基という。）から重酸素水を重酸素源として用いて酸素−重酸素交換反応により、カルボニル基（カルボキシル基、及びエステル基を除く）の酸素原子が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｄ）を製造する方法において、
前記重酸素水として、重酸素（１７Ｏ＋１８Ｏ）濃縮度が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水を使用し、
カルボニル化合物（Ｃ）と該重酸素水とを、親水性溶媒（Ｓ）に均一溶液を形成するように溶解させて、固体酸触媒存在下に酸素−重酸素交換反応を行うことを特徴とする。
Ｒ１−ＣＨＯ          （Ｉ）
Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３      （II）
一般式（Ｉ）中のＲ１、及び一般式（II）中のＲ２、Ｒ３は、それぞれ直鎖又は分岐鎖状のヘテロ原子を有していてもよい脂肪族有機基、ヘテロ原子を有していてもよい脂環式有機基及び芳香族有機基、並びに複素環式有機基からなる群から選択される有機基を示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３中には更にアルデヒド基及び／又はケトン基が含まれていてもよい。
【００１５】
（１）カルボニル化合物（Ｃ）
本発明の反応原料である、カルボニル化合物（Ｃ）は、上記一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド化合物（Ａ）及び／又は上記一般式（II）で表わされるケトン化合物（Ｂ）からなる、カルボニル基（＝ＣＯ）を有する化合物であり、該カルボニル化合物（Ｃ）にはアルデヒド基及び／又はケトン基の酸素が重酸素化されていないカルボニル化合物（Ｃ１）、及びアルデヒド基及び／又はケトン基の酸素の一部が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｃ２）も含まれる。
カルボニル化合物（Ｃ）は、本発明の、重酸素化されたカルボニル化合物（Ｄ）の製造条件において、酸素−重酸素交換反応以外の副反応を殆ど進行させず、親水性溶媒（Ｓ）に溶解性を有していて酸素−重酸素交換反応において親水性溶媒（Ｓ）−重酸素水からなる系に溶解して均一溶液を形成し、かつ上記一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド化合物（Ａ）及び上記一般式（II）で表わされるケトン化合物（Ｂ）であれば、特に限定されるものではないが、親水性溶媒（Ｓ）への溶解性、重酸素水との親和性等を考慮すると炭素原子数１〜２０の有機基であることが好ましい。
尚、カルボニル基の中でもカルボキシル基とエステル基の酸素−重酸素交換反応は、進行しないか、又は極めて遅い反応速度であったので、カルボキシル基、及びエステル基は本発明の対象であるカルボニル基の酸素−重酸素交換反応から除外されている。
上述のカルボキシル基とエステル基の酸素−重酸素交換反応は、進行しないか、又は極めて遅い反応速度であったことから、本発明の製造方法において、例えば、Ｈ２１８Ｏとカルボニル基（−Ｃ（＝１６Ｏ）―）との間の酸素−重酸素交換反応の反応メカニズムは以下の通りと推定される。
先ず、触媒作用によりカルボニル基（＝Ｃ１６Ｏ）の酸素原子（１６Ｏ）にプロトン（Ｈ＋）が配位してヒドロキシル基（−１６ＯＨ）が形成され、次に重酸素水（Ｈ２１８Ｏ）が解離して形成されたヒドロキシル基（−１８ＯＨ）が、カルボニル基の炭素原子に配位して、該炭素原子に２つの水酸基（−１６ＯＨと−１８ＯＨ）が配位した中間体が形成される。その後、該中間体から水分子（Ｈ−１６Ｏ−Ｈ）が脱離して新にカルボニル基（＝Ｃ１８Ｏ）が形成されて酸素−重酸素交換反応が進行する。一方、カルボニル基を含んではいるが、該カルボニル基の酸素原子の電子密度は相対的に低く、プロトン（Ｈ＋）が配位しづらいカルボキシル基とエステル基は酸素−重酸素交換反応が進行しないか、又は極めて遅い反応であると理解される。
【００１６】
（イ）アルデヒド化合物（Ａ）
一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド化合物（Ａ）における有機基Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖状のヘテロ原子を有していてもよい脂肪族有機基、ヘテロ原子を有していてもよい脂環式有機基及び芳香族有機基、並びに複素環式有機基からなる群から選択される有機基を示し、Ｒ１中には更にアルデヒド基及び／又はケトン基が含まれていてもよい。有機基Ｒ１としては、アルキル基、不飽和アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基等が例示できる。アルデヒド化合物（Ａ）は、具体的には、炭素原子数１〜２０の脂肪族アルデヒド、脂肪族不飽和アルデヒド、脂環式アルデヒド、芳香族アルデヒド、及び複素環式アルデヒドから選択された１種又は２種以上が挙げられる。脂肪族アルデヒド又は脂肪族不飽和アルデヒドの具体例としてアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、ピバリンアルデヒド、カプロンアルデヒド等が例示できる。
【００１７】
脂環式アルデヒド化合物の具体例として、シクロペンチルアルデヒド、シクロヘキシルアルデヒド等が挙げられ、複素脂環式アルデヒド化合物の具体例としてフルフラ−ルが挙げられる。
芳香族アルデヒド化合物の具体例として、ベンズアルデヒド、トルアルデヒド、ニトロベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、ナフトアルデヒド等が挙げられる。又、複素環式アルデヒドの具体例としては、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジル基、ピリジル基等を分子中に含むアルデヒド化合物が挙げられる。
【００１８】
（ロ）ケトン化合物（Ｂ）
一般式（ＩＩ）で表わされるケトン化合物（Ｂ）における有機基Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ直鎖又は分岐鎖状のヘテロ原子を有していてもよい脂肪族有機基、ヘテロ原子を有していてもよい脂環式有機基及び芳香族有機基、並びに複素環式有機基からなる群から選択される有機基を示し、Ｒ２、及びＲ３中には更にアルデヒド基及び／又はケトン基が含まれていてもよい。有機基Ｒ２、Ｒ３は、同一であってもよく、異なるものであってもよい。有機基Ｒ２、Ｒ３の具体例は、前述の有機基Ｒ１と同様である。
又、ケトン化合物（Ｂ）は、具体的には、炭素原子数１〜２０の脂肪族ケトン、脂肪族不飽和ケトン、脂環式ケトン、芳香族ケトン、及び複素環式ケトンから選択された１種又は２種以上が挙げられる。前記脂肪族ケトン又は不飽和脂肪族ケトンとして、例えばアセトン、エチルメチルケトン、イソプロピルメチルケトン、ブチルメチルケトン、ピナコロン、ジエチルケトン、メチルビニルケトン、メシチルオキシド、メチルヘプテノン等が挙げられる。
芳香族ケトンとしては、アリール基を有するケトン、例えばアセトフェノン、プロピオフェノン、バレロフェノン、ベンゾフェノン、ジベンジルケトン、２−アセトナフトン等が挙げられ、脂環式ケトンとしてシクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等が挙げられ、又複素環式ケトンとしてセトチェノン、２−アセトフロン等が挙げられる。
【００１９】
（２）重酸素水
前述の通り、自然界の酸素同位体は、１６Ｏが９９．７５９ａｔｏｍ％、１７Ｏが０．０３７ａｔｏｍ％、１８Ｏが０．２０４ａｔｏｍ％の割合で存在する。又、水素には軽水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ又はＤ）等が存在するので、重酸素水としては、Ｈ２１８Ｏ、Ｈ２１７Ｏ、ＨＤ１８Ｏ、ＨＤ１７Ｏ、Ｄ２１８Ｏ、Ｄ２１７Ｏ等が挙げられる。Ｈ２１８Ｏの濃縮方法としては、蒸留、熱拡散、化学交換反応等があるが、大量かつ低コストに生産する方法としては、蒸留が一般的に用いられており、又、液化酸素の低温蒸留操作により液化１８Ｏを濃縮した後、該濃縮物を水に変換し、水蒸留によってさらにＨ２１８ＯあるいはＨ２１７Ｏが高濃度に濃縮された水を製造することが可能である（特開２０００−２１８１３４号公報参照）。
本発明において、カルボニル化合物（Ｃ）のカルボニル基を重酸素化するための重酸素源として使用する重酸素水は、重酸素（１７Ｏ＋１８Ｏ）濃縮度が９５ａｔｏｍ％以上であり、該重酸素水中には水素原子の一部又は全部が重水素であるものも含まれる。
又、カルボニル化合物（Ｃ）を重酸素化して得られるカルボニル化合物（Ｄ）をトレーサー等の用途に使用する場合には、重酸素水中の酸素原子が重酸素１８Ｏからなる割合の重酸素（１８Ｏ）濃縮度は、９５ａｔｏｍ％以上であり、９８ａｔｏｍ％以上がより好ましい。
【００２０】
（３）親水性溶媒（Ｓ）
親水性溶媒（Ｓ）は、反応原料であるカルボニル化合物（Ｃ）及び重酸素と溶解性を有していて、酸素−重酸素交換反応条件下で、カルボニル化合物（Ｃ）、重酸素、及び親水性溶媒（Ｓ）からなる混合物が均一溶液を形成し、かつ上記重酸素交換を受けず、又反応原料及び反応生成物に対して実質的に不活性なものであれば特に限定されるものではない。尚、カルボニル化合物（Ｃ）とカルボニル化合物（Ｄ）間、及び重酸素水と水（Ｈ２１６Ｏ）間における親水性溶媒（Ｓ）に対する溶解性はほぼ同じであると推定される。
又、反応終了後に、反応生成液からカルボニル化合物（Ｄ）を回収する際に通常、蒸発、蒸留等の操作が好適に行われるので、親水性溶媒（Ｓ）の蒸気圧はカルボニル化合物（Ｄ）の蒸気圧との差が大きいことが好ましい。親水性溶媒（Ｓ）の沸点より高い沸点を有するカルボニル化合物（Ｄ）の酸素−重酸素交換反応を行う場合には、相対的に沸点の低い親水性溶媒（Ｓ）を使用することが望ましい。
本発明において、親水性溶媒（Ｓ）は、エーテル系、ニトリル系、及びアルコール系溶媒から選択された１種又は２種以上であることが好ましい。
【００２１】
前記エーテル系溶媒としては、炭素原子数３〜１０程度のエーテル化合物が好ましく、具体的にはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。
前記ニトリル系溶媒としては、炭素原子数２〜５程度の脂肪族ニトリルが好ましく、具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル等を挙げることができる。
前記アルコール系溶媒としては、炭素原子数１〜８の一価アルコール及び二価アルコールが好ましく、これらのアルコールの中には脂肪族飽和、脂肪族不飽和、脂環式、複素環式、及び芳香族アルコールが含まれる。具体的には、エタノール、プロパノール、ブタノール、メトキシプロパノール、エトキシプロパノール、ブトキシプロパノール、ｉ−プロピルアルコール、ベンジルアルコール等の一価アルコール；トリメチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、１，２ブタンジオール等の二価アルコールを挙げることができる。
【００２２】
（４）固体酸触媒
本発明において、カルボニル化合物（Ｃ）のカルボニル基の酸素―重酸素交換反応によりカルボニル化合物（Ｄ）を製造する際に触媒として固体酸触媒を使用することを特徴とする。
カルボニル化合物（Ｃ）のカルボニル基の酸素―重酸素交換反応に固体酸触媒を使用すると、固体酸触媒は、反応温度条件において該触媒が重酸素水、カルボニル化合物（Ｃ）及び親水性溶媒（Ｓ）のそれぞれに不溶であるので、その表面に存在するブレンステッド酸又はルイス酸の性質を示す酸点が触媒活性点として維持され、該触媒活性点が適度な触媒作用を発揮して、副反応を殆ど伴わず、酸素―重酸素交換反応が顕著に促進される。
又、酸素―重酸素交換反応終了後に、回分式反応器及び流動床の流動反応器では触媒の分離回収、再利用が容易になり、又固定床流動反応器では反応ごとに触媒回収が不要になる。
反応溶液を、カルボニル化合物（Ｃ）と重酸素水とを溶解する親水性溶媒（Ｓ）を使用して均一反応溶液とし、これに固体酸触媒を添加して流通反応器、回分式反応器等を利用してカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行うことにより、以下の効果が発揮される。
すなわち、均一溶液を形成しうる、重酸素水、カルボニル化合物（Ｃ）及び親水性溶媒（Ｓ）からなる溶液中に固体酸触媒を存在させて酸素―重酸素交換反応を行う場合には、触媒活性点近傍において反応原料と反応生成物の移動・拡散がスムーズに進むので酸素―重酸素交換反応が促進され易く、反応時間を顕著に短縮することが可能になる。
一方、重酸素水、カルボニル化合物（Ｃ）及び有機溶媒からなる不均一反応溶液を形成して固体酸触媒存在下に同様の反応を行う場合には触媒活性点近傍は、水層又は有機溶媒層のいずれかが存在しているので、反応原料と反応生成物の移動・拡散がスムーズに進みづらくなり、その結果、酸素―重酸素交換反応は相対的に促進され難くなる。又、有機溶剤中への水の溶解度が低い場合には有機溶媒層中のカルボニル化合物の濃度も低くする必要があり、生産性の点からも不都合を生ずる。
固体酸触媒は、一般に腐食性が低く、更に、塩酸、パラトルエンスルホン酸等の液体触媒を使用する場合と異なり、中和処理が必要なく、廃酸処理も不要である。
【００２３】
固体酸触媒は、２０〜８０℃程度の比較的低温でも触媒活性を有することが望ましい。このような比較的低温でも活性を有する固体酸触媒を使用することにより、カルボニル化合物（Ｃ）の酸素−重酸素交換反応においてアルデヒド化合物の縮合反応等のカルボニル化合物（Ｃ）の副反応が伴うのを抑制することができる。
固体酸触媒は、粒子形状であることが望ましく、その粒子形状は、反応器の形状や寸法にもよるが粒子径５０μｍ〜５ｍｍの範囲であることが望ましい。添加する固体酸触媒は、その表面積が大きいほど、添加量が多いほど酸素−重酸素交換反応を速くする傾向にあるが、固体酸触媒の添加量の効果には上限がある。
本発明の酸素−重酸素交換反応を回分式反応器内、又は流動床の流動反応器内で行う場合、固体酸触媒の使用量は、カルボニル化合物（Ｃ）１ｍｏｌに対する固体酸触媒量（Ｇ）の割合（［固体酸触媒（ｇ）／カルボニル化合物（Ｃ）（ｍｏｌ）］（比））は、１〜１５，０００（ｇ／ｍｏｌ）が好ましく、１〜１，５００（ｇ／ｍｏｌ）がより好ましい。前記比が１未満では反応速度が遅くなるおそれがあり、一方、前記１５，０００を超えても反応速度の向上効果は得られず、経済上の不利益を伴う。
固体酸触媒として、酸性陽イオン交換樹脂、ゼオライト、単独金属酸化物、複合金属酸化物、金属塩、金属酸化物担持型触媒、更にハイドロタルサイト、アタパルジャイト、カオリナイト、ハイドロキシアパタイト、ヘテロポリ酸担持型触媒等が挙げられる。これらの中では酸性陽イオン交換樹脂、ゼオライトが触媒活性、及び工業的に入手し易い点から好ましい。以下に好ましい固体酸触媒として酸性陽イオン交換樹脂とゼオライトについて記載するが、本発明における固体酸触媒は酸性陽イオン交換樹脂とゼオライトに限定されるものではない。
【００２４】
（イ）酸性陽イオン交換樹脂
酸性陽イオン交換樹脂は、有機高分子鎖にイオン解離・置換が可能な官能基を導入し、イオン交換能をもたせたもので、プロトン（Ｈ＋）等の陽イオン交換できるものが陽イオン交換樹脂である。イオン交換基としてスルホン酸基、カルボン酸基等の酸基を導入したものが酸性イオン交換樹脂である。イオン交換基が結合する基体として、ジビニルベンゼンと、スチレン系化合物等との共重合体、フェノールとホルムアルデヒドを縮重合させて得られる樹脂が挙げられる。これらの中でも、触媒活性、入手容易性等の観点から、スルホン酸基をイオン交換基とし、ジビニルベンゼンとスチレン系化合物との共重合体を高分子基体とするスルホン酸型スチレン系強酸性陽イオン交換樹脂の使用が好ましい。
【００２５】
日本国内で市販されている酸性陽イオン交換樹脂の具体例としては、ダウケミカル社製の強酸性陽イオン交換樹脂（Ｈ形）のダウエックス（登録商標）５０Ｗｘ２、ダウエックス５０Ｗｘ４、ダウエックス５０Ｗｘ８；デュポン社製のナフィオン（登録商標）１１７、４１７、ＮＲ−５０；ローム・アンド・ハース社製のアンバーライト（登録商標）ＩＲ１２０Ｂ、ＩＲ１２２、ＩＲ１２４、２００Ｃ、２５２、２００ＣＴ、デュオライトＣ２０、Ｃ２６、Ｃ２５Ｄ、ＥＳ２６；三菱化学（株）製のダイヤイオン（登録商標）ＰＫ２０８、ＰＫ２１２、ＰＫ２１６、ＰＫ２２０、ＰＫ２２８；ＨＰＫ２５；デグサ社製のデロキサン：ＡＳＰ１／９、ＡＳＰ１／７、ＡＳＰＩＶ／６−２、ＡＳＰＩＩ／３．６％Ａｌ；バイエル社製の強酸性バイエルキャタリストゲル型Ｋ１２２１、Ｋ１４３１、Ｋ１４８１、Ｋ１４９１；ランクセス社製のレバチットＫ１２２１、サイブロン社製のアイオナックＣ−２４０、が挙げられる。
前記プロトン型（Ｈ＋）の酸性イオン交換樹脂は、市販品をそのまま使用することもできる。又、希酸水溶液中に酸性陽イオン交換樹脂を添加し、２０〜６０℃程度で数分から数時間撹拌することにより、又は酸性陽イオン交換樹脂をカラム中に充填して、一方の側から溶出する水溶液が酸性となるまで希酸水溶液を流通させる処理をして使用することもできる。該処理した酸性陽イオン交換樹脂は、蒸留水等で十分に洗浄後、乾燥して使用するのが好ましい。酸性陽イオン交換樹脂は、公知の再生処理を行うことにより繰り返し使用が可能になる。
【００２６】
（ロ）ゼオライト
本発明において、固体酸触媒として好ましいゼオライトは、調製された多孔質のアルミニウム、カルシウム（あるいはナトリウム）のケイ酸塩水和物で、一般的には次の組成を有する結晶である。
（ＭＩＭＩＩ１／２）ｍ（ＡｌｍＳｉｎＯ２（ｍ＋ｎ）・ｘＨ２Ｏ（ｎ≧ｍ）
ここで、ＭＩはＮａ＋等の１価カチオン、ＭＩＩはＣａ２＋等２価のカチオンである。ＳｉとＡｌの比ｎ／ｍは、ゼオライトの種類によって１から∞まで変化する。ゼオライトの骨格構造は、（Ａｌ，Ｓｉ）Ｏ４四面体が頂点を共有してつくる三次元網目構造中の空孔にアルカリ金属、アルカリ土類金属又は水分子が入った構造を有する物質である。現在、３０種類以上の天然ゼオライトが知られており、８０種類以上の合成ゼオライトの構造が知られている。本発明においては、天然ゼオライト、合成ゼオライトのいずれをも用いることができる。ゼオライトは、０．３ｎｍから１．２ｎｍの大きさを有する細孔や空洞を有するものが多く、一般に高い比表面積を有する。
【００２７】
カチオンとしてプロトンや多価カチオンを含むゼオライトは固体酸性を発現し、固体酸触媒として用いることができる。プロトン型ゼオライトは、アルカリ型ゼオライトを酸処理アンモニウム型とした後で焼成してアンモニアを脱離することにより調製される。
Ｙ、ＺＳＭ−５、モルデナイト、ベータ等のゼオライトがプロトン型の固体酸として用いることができる。本発明においては、ゼオライトとして、モレキュラーシーブス３Ａ、モレキュラーシーブスＹ−５４、モレキュラーシーブスＬＺ−１５、モレキュラーシーブスＡＺ−３００、モレキュラーシーブス４Ａ、モレキュラーシーブス５Ａ、又はモレキュラーシーブス１３Ｘ等を使用することができる。
【００２８】
（５）反応器
本発明におけるカルボニル化合物（Ｃ）のカルボニル基の酸素−重酸素交換反応は、以下に記載する回分式反応器、流通反応器、固定床流通反応器等を使用して行うことができる。
（イ）回分式反応器
回分反応器は、必要な生産量を得るために、反応原料が反応ごとに分けて供給される反応器である。いわゆるバッチ反応器も回分式反応器に包含される。回分式反応器としては、撹拌槽型反応器を利用することができる。回分反応操作は、不連続操作であり、通常、いったん仕込んだ反応原料は、反応終了まで反応器内にとどめておかれる。従って、バッチ毎に反応原料から所定の反応率での非定常の反応を繰り返す。
本発明において、カルボニル化合物（Ｃ）のカルボニル基の酸素−重酸素交換反応は、回分式反応器内に重酸素水、カルボニル化合物（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｓ）からなる均一溶液に固体酸触媒を添加して撹拌下に行なわれる。反応終了後、反応生成液からろ過等の操作により固体酸触媒を除去・回収し、回収された該触媒は再使用することができる。
【００２９】
（ロ）流通反応器
流通反応器は、反応原料が連続的に供給される反応器である。例えば、反応原料、固体酸触媒等を装置入口から一定速度で連続的に供給し、これに見合う量の反応生成物と固体酸触媒からなる混合物を反応器から取り出す、定常状態の流れで反応を行うことが可能であるので、回分反応装置に比べて、付帯設備等が必要になるが、操作条件の制御が容易で均一な製品が得られやすい。流通反応器として、撹拌槽型反応器、艦型反応器、塔型反応器等を用いることが可能である。尚、反応系内で固体酸触媒が偏在しないように反応器の形状や寸法、撹拌方法等を考慮する必要がある。
本発明において、重酸素水、カルボニル化合物（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｓ）からなる均一溶液と固体酸触媒を流通反応器入口から一定速度で連続的に供給し、これに見合う量の反応生成物と固体酸触媒からなる混合物を該反応出口から排出する。反応器から排出される反応生成液から公知の方法を採用して固体酸触媒の回収が行われ、回収された該触媒は循環、再使用することができる。
【００３０】
（ハ）固定床流通反応器
固体酸触媒を反応器に充填して移動しないように固定した後、反応溶液を連続的に供給し、反応させる流通反応器である。構造が簡単で、操作が容易である。更に、反応流体の流量、及び触媒の充填量を変化させることにより、接触時間を大きく変化させることが出来、反応率及び選択率を制御できる。
固定床流通反応器の形状は、流通反応器導入口から導入される混合液を連続的に流通し反応できる形状を有していればよく、例えば、円管状、角管状、楕円管状等であってもよいが円管状が好ましい。上記反応器の材質は、反応原料物質に侵されないものが好ましく、例えば、鉄、ステンレス鋼、ハステロイ等の各種金属、樹脂（フッ素樹脂）、ガラス、磁器（コージェライト、セラミックス）等が挙げられる。
尚、固定床流通反応器をスケールアップする場合には反応器の管径等のサイズを大きくするよりは、反応器数を増加させる方が望ましい。
本発明においては、重酸素水、カルボニル化合物（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｓ）からなる均一溶液が連続的に固定床流通反応器に供給される。カルボニル化合物（Ｃ）の酸素−重酸素交換反応では吸熱・発熱が殆ど伴わないので、固定床流通反応器の利用が適している。反応器内での反応溶液による圧力損失を少なくするために、触媒の粒径、充填密度、充填長さ等を調整する必要がある。酸素−重酸素交換反応が常温で活性を有する固体酸触媒を使用して行われる場合には、固定床流通反応器は付帯設備が最小限に押えられ、操作が最も容易で、反応生成液の処理も容易である。
【００３１】
（６）カルボニル化合物のカルボニル基の酸素−重酸素交換反応
本発明の「カルボニル基の酸素原子が重酸素化されたカルボニル化合物」の製造方法において、回分式反応器、又は流通反応器を使用する場合には、均一溶液を形成しうる、重酸素水、カルボニル化合物（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｓ）からなる溶液と、固体酸触媒をこれらの反応器にそれぞれ供給する。固定床流通反応器を使用する場合には、固体酸触媒が充填、固定されている固定床に、重酸素水、カルボニル化合物（Ｃ）、及び親水性溶媒（Ｓ）からなる均一溶液を連続的に供給する。
尚、前述の通り、実用的な見地から、カルボニル化合物（Ｄ）をトレーサー等の用途に使用する場合には、カルボニル化合物（Ｄ）のカルボニル基の酸素原子が重酸素（１８Ｏ）で重酸素化され、その重酸素化率は、８０％以上が好ましく、９０％以上がより好ましいので、以下の記載においては、重酸素源である重酸素水中の重酸素（１８Ｏ）濃縮度が９５ａｔｏｍ以上の重酸素水を使用する場合について記載する。
【００３２】
（６−１）カルボニル化合物（Ｃ）、重酸素水、及び固体酸触媒の反応器への供給
反応器への重酸素水の供給については、重酸素水中の重酸素濃縮度の高い方が、又カルボニル化合物（Ｃ）に対する重酸素水の供給量が多い方がカルボニル化合物（Ｃ）の重酸素化率を向上することができる。
（イ）反応原料として重酸素化されていないカルボニル化合物（Ｃ１）を使用する場合
反応原料として重酸素化されていないカルボニル化合物（Ｃ１）を使用する場合には、重酸素（１８Ｏ）濃縮度が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水とカルボニル化合物（Ｃ１）との反応器への仕込み割合が下記式（III）で表される割合であることが望ましい。
（ｘｙ）／（ｙ＋１）≧０．８          （III）
式（III）中、ｘは仕込み時の重酸素水の重酸素（１８Ｏ）濃縮度（ａｔｏｍ％）を百で除した割合、ｙは反応系に存在する水分子とカルボニル化合物（Ｃ１）の当量比（［水分子の当量］／［カルボニル化合物（Ｃ１）の当量］）を示す。
（III）式は、酸素−重酸素交換反応における重酸素化率を８０％以上とするのに必要な条件を示す式であり、重酸素化率を９０％以上とするのに必要な条件は（ｘｙ）／（ｙ＋１）≧０．９とし、
重酸素化率を９５％以上とするのに必要な条件は（ｘｙ）／（ｙ＋１）≧０．９５とすることにより、
重酸素水とカルボニル化合物（Ｃ１）との必要な供給割合を知ることができる。（III）式からｘの濃度が高いほどｙは小さい値で済み、ｘの濃度が低いほどｙは大きい値になることがわかる。重酸素水とカルボニル化合物（Ｃ１）の供給割合を式（III）に示す割合とすることにより、重酸素源として必要な重酸素水が供給されることになり、重酸素化率の高いカルボニル化合物（Ｄ）を得ることができる。
反応器として、回分式反応器を使用する場合にはカルボニル化合物（Ｄ）の前記重酸素化率を８０％以上とすることが可能であり、固体酸触媒を固定床とした流通反応器ではカルボニル化合物（Ｄ）の前記重酸素化率を９５％以上とすることが可能である。
尚、上述の説明においては、「重酸素化されていない」カルボニル化合物を反応原料として用いると記載したが、実際にはカルボニル基の酸素中には自然界に含まれる重酸素１８Ｏ（０．２０４ａｔｏｍ％）が不可避的に存在する。しかしながらこの程度の重酸素濃縮度は計算上無視し得るので実用上（III）式を適用しても特に問題はない。
【００３３】
（ロ）反応原料として、カルボニル基の一部が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｃ２）を使用する場合
反応原料として、カルボニル基の一部が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｃ２）を使用する場合には、重酸素（１８Ｏ）濃縮度が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水と、カルボニル化合物（Ｃ２）との反応器への仕込み割合が下記式（IV）で表される割合であることが望ましい。
（ｘｙ＋ｚ）／（ｙ＋１）≧  ０．９        （IV）
式（ＩＶ）中、ｘは仕込み時の重酸素水の重酸素濃縮度（ａｔｏｍ％）を百で除した割合、ｙは反応系に存在する水分子とカルボニル化合物（Ｃ２）の当量比（［水分子の当量］／［カルボニル化合物（Ｃ２）の当量］）、ｚは仕込み時のカルボニル化合物（Ｃ２）の重酸素化率（％）を百で除した割合、を示す。
【００３４】
上記反応原料として使用する、カルボニル化合物（Ｃ２）を得る際の重酸素化方法は特に限定されるものではないが、具体的には、重酸素（１８Ｏ）濃縮度が９５ａｔｏｍ％以上の重酸素水を使用した酸素−重酸素交換反応、又は重酸素（１８Ｏ）濃縮度が９５ａｔｏｍ％未満の重酸素水を使用した酸素−重酸素交換反応等を例示することができる。
又、酸素−重酸素交換反応を２回、又は３回以上回繰り返して実施する場合、カルボニル基の一部が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｃ２）を得る、第１段目の酸素−重酸素交換反応（最初の反応）と、目的とするカルボニル化合物（Ｄ）を得る際の最後の酸素−重酸素交換反応（最後の反応）に、以下に記載する本発明を適用することができる。
この場合、カルボニル基の重酸素化に使用する重酸素水の使用量を低減することが可能になり、特に最後の反応に後述する固体酸触媒が固定床として充填されている流通反応器を使用すると重酸素水の使用量を低減できる効果は一層顕著になる。
【００３５】
〈最初の反応〉
重酸素（１８Ｏ）濃縮度が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水と、均一溶液を形成しうる、カルボニル化合物（Ｃ１）、該重酸素水及び親水性溶媒（Ｓ）からなる溶液を、流通反応器、回分式反応器等に供給して固体酸触媒存在下に、カルボニル化合物（Ｃ１）のカルボニル基の重酸素化率が好ましくは３５〜８０％程度になるまで該カルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行い、反応終了後に反応生成液からカルボニル化合物（Ｃ２）を回収する。尚、得られたカルボニル化合物（Ｃ２）を更に１回、又は２回以上重酸素化を行った後に最後の反応原料として使用することも可能である。
【００３６】
〈最後の反応〉
重酸素（１８Ｏ）濃縮度が９５ａｔｏｍ％以上である重酸素水と、カルボニル基の一部が重酸素化されたカルボニル化合物（Ｃ２）との反応器への仕込み割合を下記式（IV）で表される範囲として、均一溶液を形成しうる、カルボニル化合物（Ｃ２）、該重酸素水、及び親水性溶媒（Ｓ）からなる溶液を、流通反応器、回分式反応器等に供給して固体酸触媒存在下に、カルボニル化合物（Ｃ２）のカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行い、カルボニル化合物（Ｄ）のカルボニル基の重酸素化率を９０％以上とすることができる。
（ｘｙ＋ｚ）／（ｙ＋１）≧  ０．９        （IV）
式（ＩＶ）中、ｘは仕込み時の重酸素水の重酸素（１８Ｏ）濃縮度（ａｔｏｍ％）を百で除した割合、ｙは反応系に存在する水分子とカルボニル化合物（Ｃ２）の当量比（［水分子の当量］／［カルボニル化合物（Ｃ２）の当量］）、ｚは仕込み時のカルボニル化合物（Ｃ２）の重酸素化率（％）を百で除した割合、を示す。
最後の反応に反応器として、回分反応器を使用して、重酸素化率が４０％以上であるカルボニル化合物（Ｃ２）を反応原料に使用する場合には、カルボニル化合物（Ｄ）の前記重酸素化率を９０％以上とすることが可能である。
【００３７】
（６−２）カルボニル化合物（Ｄ）の精製法、反応生成物の確認
カルボニル化合物（Ｃ）の酸素−重酸素交換反応後、蒸留等の操作により重酸素水、水（Ｈ２１６Ｏ）、及び親水性溶媒（Ｓ）の留去、又は抽出法等の操作を採用して、精製された反応生成物であるカルボニル化合物（Ｄ）を得ることができる。回分式反応器及び流通反応器を使用する場合、必要に応じて、反応生成混合液から固体酸触媒をろ過、沈降等の操作により除去、回収する。
上記精製された反応生成物については、ガスクロマトグラフ質量分析計、液体クロマトグラフィー、赤外線吸収スペクトル等により分析して、反応生成物であるカルボニル化合物（Ｄ）の確認（定性分析）、反応成績（重酸素交換率等）を求めることができる。
【実施例】
【００３８】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。実施例１〜５、実施例１１〜１２、及び比較例１においては回分式反応器を使用してカルボニル化合物の酸素―重酸素交換反応を行い、実施例６〜１０、実施例１３〜１４、及び比較例２、３においては管型流通反応器を使用してカルボニル化合物の酸素―重酸素交換反応を行った。
（１）反応器
（イ）回分式反応器
内容積１０ｍＬの撹拌機付回分式反応器を使用した。
尚、実施例５については反応温度の制御は、回分式反応器を一定温度に保たれた温水浴に浸すことにより行い、他の実施例、及び比較例においては特に温度制御を行うことなく室温下（約２０℃）で行った。
（ロ）管型流通反応器
内径１ｍｍφ、反応器長１００ｍｍのテトラフルオロエチレンチューブ製の管型流通反応器を使用した。
該反応器の反応溶液供給側には反応溶液を供給する、機密構造のシリンジが接続可能な構造が設けられている。又、該シリンジには一定速度で押出可能なプランジャーが設けられている。
該反応器の出口近傍にはイオン交換樹脂の流出を防止するためにガラスフィルターを設けて触媒床を固定床にできる構造とし、更にその下流側は受器に接続されている。
尚、実施例９については反応温度の制御は、管型流通反応器を一定温度に保たれた温水浴に浸すことにより行い、他の実施例、及び比較例においては特に温度制御を行うことなく室温下（約２０℃）で行った。
【００３９】
（２）実施例、比較例で使用した反応原料、固体酸触媒、反応溶媒等
（イ）重酸素水
重酸素（１８Ｏ）濃縮度が９８ａｔｏｍ％以上の重酸素水（大陽日酸（株）製、同位体標識水、商品名：Ｗａｔｅｒ−１８Ｏ）を使用した。
（ロ）反応原料
ベンズアルデヒド（和光純薬工業（株）製、純度９８＋％（ガスクラマトグラフィー純度以下、ＧＣと記載する）、４−ニトロベンズアルデヒド（関東化学（株）製、９８．０％（ＧＣ））、３−ニトロベンズアルデヒド（（東京化成（株）製、純度＞９８％（ＧＣ））、アセトフェノン（（東京化成（株）製、純度＞９８％（ＧＣ））、安息香酸メチル（アルドリッチ製、純度９９％）は、それぞれ減圧蒸留あるいは再結晶により精製して使用した。１−ナフトアルデヒド（東京化成（株）製、純度＞９８％（ＧＣ））は市販品をそのまま使用した。安息香酸は試薬品を再結晶して用いた。
（ハ）反応溶媒
脱水アセトニトリル（和光純薬（株）製、純度９９．０＋％（ＧＣ）、水分５０ｐｐｍ以下）、脱水テトラヒドロフラン（関東化学（株）製、水分２０ｐｐｍ以下、純度９９．５％（ＧＣ））、脱水エタノール（和光純薬（株）製、水分５０ｐｐｍ以下、純度９９．５％（ＧＣ））、脱水トルエン（関東化学（株）製、水分２０ｐｐｍ以下、純度９９．５％（ＧＣ））を、使用した。
【００４０】
（ニ）固体酸触媒
（ニ−１）酸性陽イオン交換樹脂
固体酸触媒として、強酸性イオン交換樹脂（ダウケミカル社製、商品名：ダウエックス（登録商標）５０ＷＸ４、球状粒子、粒径範囲：１００〜２００メッシュ）を使用した。
（ニ−２）ゼオライト
固体酸触媒として、モレキュラーシーブ４Ａ（メルク社製、粒径：約２ｍｍ）を乳鉢で粉砕し使用した。
【００４１】
（３）評価方法
（イ）ガスクロマトグラフ質量分析計による分析
反応生成物は、ガスクロマトグラフ質量分析計（（株）島津製作所製、型式：ＧＭＳ−ＱＰ２０１０）及びエレクトロスプレーイオン化質量分析（サーモクエスト製、フィニガンアクア）を使用して分析した。
反応原料の［親ピーク：Ｍ］、及び反応生成物の［Ｍ＋２］のピーク強度比から、下記式により重酸素化率を求めた。
重酸素化率（％）＝（［Ｍ＋２］／（［Ｍ］＋［Ｍ＋２］））×１００
（ロ）液体クロマトグラフィーによる分析
液体クロマトグラフィー（アジレント・テクノロジー（株）製、１１００シリーズ、ＵＶ検出器）を使用し、あらかじめ反応原料のカルボニル化合物に対する検量線を作成し、定量分析を行った。
（ハ）フーリエ変換赤外分光光度計による分析
反応前後のカルボニル化合物の赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換赤外分光光度計（日本分光（株）製、型式：ＦＴ−ＩＲ４１００）を用いて、ＫＢｒペレット法により測定した。
【００４２】
［実施例１］
回分式反応器に乾燥した酸性陽イオン交換樹脂１５ｍｇを秤量し、更にベンズアルデヒド０．０２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液１ｍＬを加えた後、室温で撹拌下、ベンズアルデヒドの酸素−重酸素交換反応を行った。反応時間２０分において生成液を分析した結果、ベンズアルデヒドの重酸素化率は９２％であった。
【００４３】
［実施例２］
回分式反応器に乾燥した酸性陽イオン交換樹脂１５ｍｇを秤量し、更に４−ニトロベンズアルデヒド０．０２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液１ｍＬを加えた後、室温で撹拌下、４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素−重酸素交換反応を行った。反応時間２０分において生成液を分析した結果、４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の重酸素化率は９１％であった。
反応前後の４−ニトロベンズアルデヒドの赤外吸収スペクトルを比較したところ、重酸素化後、１７０８ｃｍ−１（Ｃ＝１６Ｏ伸縮）のピーク強度減少が見られ、１６７１ｃｍ−１（Ｃ＝１８Ｏ伸縮）に新たなピークが出現した。一方、１５４１ｃｍ−１（Ｎ＝１６Ｏ逆伸縮）、及び１３４６ｃｍ−１（Ｎ＝１６Ｏ伸縮）のピークには強度変化が観察されなかった。従って、４−ニトロベンズアルデヒドの酸素−重酸素交換反応はアルデヒド基の酸素原子に対してのみ行われたと判断される。
【００４４】
［実施例３］
回分式反応器に乾燥した酸性陽イオン交換樹脂１６ｍｇを秤量し、次に重酸素水濃度が２．０ｍｏｌ／Ｌになるようにエタノールに添加した均一溶液１ｍＬを加えた後、更に４−ニトロベンズアルデヒド０．０２ｍｍｏｌを加え、室温で撹拌下に４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素−重酸素交換反応を行った。尚、重酸素水濃度２．０ｍｏｌ／Ｌのエタノール溶液１ｍＬに、４−ニトロベンズアルデヒド０．０２ｍｍｏｌを加え得られる溶液は室温で均一溶液を形成する。反応時間２０分において、生成液を分析した結果、４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の重酸素化率は９０％であった。
【００４５】
［実施例４］
回分式反応器に乾燥した酸性陽イオン交換樹脂１６ｍｇを秤量し、次に重酸素水濃度が２．０ｍｏｌ／Ｌになるようにテトラヒドロフランに添加した溶液１ｍＬを加えた後、更に４−ニトロベンズアルデヒド０．０２ｍｍｏｌを加え、室温で撹拌下に４−ニトロベンズアルデヒドの酸素−重酸素交換反応を行った。
尚、重酸素水濃度２．０ｍｏｌ／Ｌのテトラヒドロフラン溶液１ｍＬに、４−ニトロベンズアルデヒド０．０２ｍｍｏｌを加え得られる溶液は室温で均一溶液を形成する。反応時間２０分において、生成液を分析した結果、４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の重酸素化率は９０％であった。
【００４６】
［実施例５］
回分式反応器に乾燥したゼオライト１５ｍｇを秤量し、更に４−ニトロベンズアルデヒド０．０２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液１ｍＬを加えた後、６０℃で撹拌下に、４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素−重酸素交換反応を行った。反応時間６０分において生成液を分析した結果、４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の重酸素化率は８７％であった。
【００４７】
［比較例１］
回分式反応器に乾燥した酸性陽イオン交換樹脂１７ｍｇを秤量し、次に重酸素水２ｍｍｏｌを加えた後、更に４−ニトロベンズアルデヒド濃度０．０２ｍｏｌ／Ｌのトルエン溶液１ｍＬを加えた後、室温で撹拌下に４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素−重酸素交換反応を行った。
尚、比較例１において、前記イオン交換樹脂を除いた反応溶液系はトルエン溶液相と、重酸素水相からなる不均溶液を形成していた。反応時間２０分において生成液を分析した結果、４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の重酸素化率は３６％であった。
【００４８】
［実施例６］
管型流通反応器内を乾燥後、ガラスフィルターを介して酸性陽イオン交換樹脂分散アセトニトリル液を反応器内に吸引し、反応器長が１００ｍｍになるように樹脂を充填した。排液した後の管型流通反応器を８０℃のオーブンに入れて、乾燥窒素ガスを流し乾燥した。反応器内の酸性陽イオン交換樹脂の充填量を測定したところ、０．０４ｇであった。
ベンズアルデヒド０．０２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液２ｍＬをシリンジに採り、該シリンジを管型流通反応器の供給側に接続した。
供給速度を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ（滞留時間：１．６分）として、管型流通反応器へ反応液を送液し、室温でベンズアルデヒドの酸素−重酸素交換反応を行った。
管型流通反応器からの排出液を送液開始後２分毎に分画して捕集し、反応溶媒に使用した脱水アセトニトリルにて希釈後分析を行い、得られた各分画液の重酸素化率を測定した。送液開始後、１４分〜３２分の間における２分毎の各分画につき重酸素化率を測定し、その平均値を求めたところベンズアルデヒドの重酸素化率は９５％であった。又、送液開始後、０〜４０分間に捕集したを液体クロマトグラフィーで分析した結果、重酸素化ベンズアルデヒドの回収率は９６％であった。
【００４９】
［実施例７］
ベンズアルデヒド０．００９ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水１．９ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液２ｍＬをシリンジに採り、管型流通反応器の供給側に接続した。管型流通反応器への反応液の供給速度を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ（滞留時間：１．６分）として、室温でベンズアルデヒドの酸素−重酸素交換反応を行った。
管型流通反応器からの排出液を送液開始後２分毎に分画して捕集し、反応溶媒に使用した脱水アセトニトリルにて希釈後分析を行い、得られた各分画液の重酸素化率を測定した。送液開始後、１４分〜３２分の間における２分毎の各分画につき重酸素化率を測定し、その平均値を求めたところベンズアルデヒドの重酸素化率は９６％であった。
【００５０】
［実施例８］
４−ニトロベンズアルデヒド０．０２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液２ｍＬをシリンジに採り、管型流通反応器の供給側に接続した。管型流通反応器への反応液の供給速度を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ（滞留時間：１．６分）として、室温で４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素−重酸素交換反応を行った。
管型流通反応器からの排出液を送液開始後２分毎に分画して捕集し、反応溶媒に使用した脱水アセトニトリルにて希釈後分析を行い、得られた各分画液の重酸素化率を測定した。送液開始後、１４分〜３２分の間における２分毎の各分画につき重酸素化率を測定し、その平均値を求めたところ４−ニトロベンズアルデヒドの重酸素化率は９５％であった。又、送液開始後、０〜４０分間に捕集した反応生成物を液体クロマトグラフィーで分析した結果、重酸素化４−ニトロベンズアルデヒドの回収率は９５％であった。
４−ニトロベンズアルデヒドの赤外スペクトル測定により、重酸素化後、１７０８ｃｍ−１（Ｃ＝１６Ｏ伸縮）のピーク強度減少が見られ１６７１ｃｍ−１（Ｃ＝１８Ｏ伸縮）に新たなピークが出現した。一方、１５４１ｃｍ−１（Ｎ＝１６Ｏ逆伸縮）、１３４６ｃｍ−１（Ｎ＝１６Ｏ伸縮）のピークには強度変化が観察されなかった。４−ニトロベンズアルデヒドの酸素−重酸素交換反応はアルデヒド基の酸素原子に対してのみ行われたと判断される。
【００５１】
［実施例９］
３−ニトロベンズアルデヒド０．０２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液２ｍＬをシリンジに採り、該シリンジを温度６０℃の温水浴に浸漬した管型流通反応器の供給側に接続した。反応液の供給速度を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ（滞留時間：１．６分）として、６０℃で３−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素−重酸素交換反応を行った。
管型流通反応器からの排出液を送液開始後２分毎に分画して捕集し、反応溶媒に使用した脱水アセトニトリルにて希釈後分析を行い、得られた各分画液の重酸素化率を測定した。送液開始後、１４分〜３２分の間における２分毎の各分画につき重酸素化率を測定し、その平均値を求めたところ３−ニトロベンズアルデヒドの重酸素化率は９６％であった。
【００５２】
［実施例１０］
アセトフェノン０．０２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液２ｍＬをシリンジに採り、管型流通反応器の供給側に接続した。管型流通反応器への反応液の供給速度を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ（滞留時間：１．６分）として、室温でアセトフェノンのカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行った。
管型流通反応器からの排出液を送液開始後２分毎に分画して捕集し、反応溶媒に使用した脱水アセトニトリルにて希釈後分析を行い、得られた各分画液の重酸素化率を測定した。送液開始後、１４分〜３２分の間における２分毎の各分画につき重酸素化率を測定し、その平均値を求めたところアセトフェノンの重酸素化率は９５％であった。又、送液開始後、０〜４０分間に捕集した反応生成物を液体クロマトグラフィーで分析した結果、重酸素化アセトフェノンの回収率は１００％であった。
【００５３】
［実施例１１］
回分式反応器に乾燥した酸性陽イオン交換樹脂１６ｍｇを秤量し、更にアルデヒド基の一部が重酸素化された４−ニトロベンズアルデヒド（アルデヒド基の重酸素化率：８８％）０．０２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液１ｍＬを加えた後、室温で撹拌して、４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素−重酸素交換反応を１０分間行った。４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の重酸素化率は９３％であった。
【００５４】
［実施例１２］
回分式反応器に乾燥した酸性陽イオン交換樹脂１６ｍｇを秤量し、更にカルボニル基の一部が重酸素化されたアセトフェノン（カルボニル基の重酸素化率：４２％）０．２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液１ｍＬを加えた後、室温で撹拌して、アセトフェノンのカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行った。
反応開始後３０分において生成液を分析した結果、アセトフェノンのカルボニル基の重酸素化率は９０％であった。
【００５５】
［実施例１３］
カルボニル基の一部が重酸素化された４−ニトロベンズアルデヒド（カルボニル基の重酸素化率：９５％）０．０４ｍｏｌ／Ｌ、重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液２ｍＬをシリンジに採り、管型流通反応器へ接続した。反応液の供給速度を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ（滞留時間：１．６分）として、室温で管型流通反応器に供給し、４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の酸素−重酸素交換反応を行った。排出液を濃縮し、重酸素化４−ニトロベンズアルデヒドを収率８５％で得た。４−ニトロベンズアルデヒドのアルデヒド基の重酸素化率は９６％であった。
【００５６】
［実施例１４］
アルデヒド基の一部が重酸素化された１−ナフトアルデヒド（アルデヒド基の重酸素化率：４１％）０．０４ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液２ｍＬをシリンジに採り、管型流通反応器の供給側に接続した。
管型流通反応器への反応液の供給速度を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ（滞留時間：１．６分）として、室温で１−ナフトアルデヒドのアルデヒド基の酸素−重酸素交換反応を行った。
管型流通反応器からの排出液を送液開始後２分毎に分画して捕集し、反応溶媒に使用した脱水アセトニトリルにて希釈後分析を行い、得られた各分画液の重酸素化率を測定した。送液開始後、１４分〜３２分の間における２分毎の各分画につき重酸素化率を測定し、その平均値を求めたところ１−ナフトアルデヒドの重酸素化率は９５％であった。又、送液開始後、０〜４０分間に捕集した反応生成物を液体クロマトグラフィーで分析した結果、重酸素化１−ナフトアルデヒドの回収率は９５％であった。
【００５７】
［比較例２］
安息香酸０．０２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液２ｍＬをシリンジに採り、管型流通反応器の供給側に接続した。
管型流通反応器への反応液の供給速度を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ（滞留時間：１．６分）として、室温で安息香酸のカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行った。
管型流通反応器からの排出液を送液開始後２分毎に分画して捕集し、反応溶媒に使用した脱水アセトニトリルにて希釈後分析を行い、得られた各分画液の重酸素化率を測定した。送液開始後、１４分〜３２分の間における２分毎の各分画につき重酸素化率を測定し、その平均値を求めたところ安息香酸の重酸素化率は１．４％であった。
【００５８】
［比較例３］
安息香酸メチルを濃度０．０２ｍｏｌ／Ｌ、及び重酸素水２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにアセトニトリルに溶解させた均一溶液２ｍＬをシリンジに採り、管型流通反応器の供給側に接続した。
管型流通反応器への反応液の供給速度を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ（滞留時間：１．６分）として、室温で安息香酸メチルのカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行った。
管型流通反応器からの排出液を送液開始後２分毎に分画して捕集し、反応溶媒に使用した脱水アセトニトリルにて希釈後分析を行い、得られた各分画液の重酸素化率を測定した。送液開始後、第６分画以降も重酸素化された安息香酸メチルは検出されなかった。
以上、実施例１〜１４、及び比較例１〜３の結果を表１にまとめて示す。
【００５９】
【表１】
0005488981.tif 000002
【００６０】
［評価結果］
（イ）回分式反応器を使用した酸素−重酸素交換反応
実施例１〜５から、回分式反応器を使用し、反応液を均一溶液とした酸素−重酸素交換反応では、一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド化合物（Ａ）からなるカルボニル化合物は、室温（２０℃程度）、２０〜６０分程度の反応時間では高い重酸素化率（８７〜９２％）が得られることが確認され、又、実施例１２から回分式反応器を使用した同様の酸素−重酸素交換反応では、一般式（II）で表わされるケトン化合物（Ｂ）からなるカルボニル化合物を反応原料として用いた場合にも室温（２０℃程度）で高い重酸素化率が得られることが確認された。
更に、実施例３、４から、親水性溶媒として、エタノール、テトラヒドロフランをそれぞれ使用した場合にも１６Ｏから１８Ｏへの高い重酸素化率が得られることが確認された。一方、比較例１に示す通り、反応溶液が不均一溶液の場合には、重酸素化率は低下することが確認された。
【００６１】
（ロ）固定床タイプの管型流通反応器を使用した酸素−重酸素交換反応
実施例６〜１０から、固定床タイプの管型流通反応器を使用し、反応液を均一溶液とした固体酸触媒存在下での酸素−重酸素交換反応では、一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド化合物（Ａ）、及び一般式（II）で表わされるケトン化合物（Ｂ）からなるカルボニル化合物を反応原料として用いた場合には、常温（２０℃程度）、２分以下程度の反応時間で顕著に高い重酸素化率（９５〜９６％）が得られることが確認された。尚、比較例２、３に示す通り、一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド化合物（Ａ）、及び一般式（II）で表わされるケトン化合物（Ｂ）以外のカルボニル基を有する安息香酸、及び安息香酸メチルからなるカルボニル化合物を反応原料として用いた場合は、重酸素化率は、０か極めて低い値であった。
【００６２】
（ハ）カルボニル基の一部が重酸素化されたカルボニル化合物の酸素−重酸素交換反応
実施例１１、１２において、反応原料としてカルボニル基の一部が重酸素化されたカルボニル化合物を反応原料として、更に回分式反応器を使用して固体酸触媒存在下にカルボニル化合物のカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行うと、更に重酸素化率が向上して高い重酸素化率（９０％以上）が得られることが確認された。
実施例１３、１４において、同様に反応原料としてカルボニル基の一部が重酸素化されたカルボニル化合物を反応原料として、更に固定床タイプの管型流通反応器を使用して固体酸触媒存在下にカルボニル化合物のカルボニル基の酸素−重酸素交換反応を行うと、更に重酸素化率が向上して高い重酸素化率（９５％以上）が得られることが確認された。