(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
0005448854.tif 000079
によって表される化合物またはその塩であって、式中、
ｎは１〜３０の整数である、化合物。
【請求項２】
ｎは、１〜１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物と、任意選択で薬剤として許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記化合物が投薬形態で存在する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の説明）
本出願は、合衆国法典３５巻第１１９（ｅ）の下で、２００７年３月１２日に出願された米国仮出願番号第６０／９０６，３３０号の利益を主張するものであり、参照することにより本願明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、化学修飾を欠く小分子プロテアーゼ阻害剤と比較して、ある利点を有する、化学的に修飾された小分子プロテアーゼ阻害剤を提供する。本願明細書に記載されている化学的に修飾された小分子プロテアーゼ阻害剤は、（とりわけ）創薬、薬物療法、生理学、有機化学、および高分子化学の分野における適用に関連する、および／または適用を有する。
【背景技術】
【０００３】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の最初の症例が１９８１年に報告されて以来、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染は、世界的な規模に拡大し、約６５００万人の感染と、２５００万人の死亡とをもたらしている。非特許文献１を参照されたい。プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶに感染した個人の治療に使用される重要な化合物類を成すが、これらの化合物はまた、別のウィルス（例えば、Ｃ型肝炎）に感染している個人を治療することもできる。
【０００４】
ＨＩＶに関して、プロテアーゼ阻害剤は、Ｇａｇのタンパク質切断に必要であるウィルスプロテアーゼ、および感染性ウィルス粒子の生成に必要なＧａｇ／Ｐｏｌ融合ポリペプチドを抑制するように作用する。したがって、このタンパク質切断を抑制することによって、プロテアーゼ阻害剤は、より大きいＨＩＶ融合ポリペプチド前駆体が、有効なウィルス複製に必要なタンパク質の成熟形態を形成する能力を減少させる。非特許文献２。
【０００５】
プロテアーゼ阻害剤ベースの治療は、症候性ＨＩＶ疾患を示す患者、およびＣＤ４細胞数が３５０／μＬを下回っているが、２００／μＬのレベルになる前の非症候性患者における初期治療として認められている。非特許文献３。そのような場合、プロテアーゼ阻害剤ベースの療法は、２個のヌクレオシド（またはヌクレオチド）逆転写酵素阻害剤の組み合わせとともに、プロテアーゼ阻害剤（一般的に、リトナビルによって促進される）を含むことになる。同文献
プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶを患う患者の治療に重要な役割を果たすが、それらの使用は、（とりわけ）極めて不十分な水溶解度、および多大な代謝に関連する課題によって妨げられている。これらの欠点に対処するために提案されている一手法は、アシルおよびカルバモイルグルコース含有プロドラッグ（非特許文献４）および相対的に大きいＰＥＧベースのプロドラッグ（非特許文献５）等の、プロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ形態を調製するステップを含む。プロドラッグ手法は、プロテアーゼ阻害剤に関連する不利点のうちのいくつかに潜在的に対処しているが、必然的に元々の分子の回帰をもたらし、しばしばその関連する欠点を伴う。例えば、プロドラッグ手法が、典型的にプロテアーゼ阻害剤について観察される大量の代謝に関連する問題を適切に解決するとは考え難い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】２００６年８月１１日、ＭＭＷＲ  ５５（３１）：８４１−８４４（米国疾病管理予防センター）
【非特許文献２】ＭｃＱｕａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７（４９４１）：４５４−４５６
【非特許文献３】Ｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）ＪＡＭＡ  ２９６（７）：８２７−８４３
【非特許文献４】Ｒｏｕｑｕａｙｒｏｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．３３６：１６１−１８０
【非特許文献５】Ｇｕｎａｓｅｅｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１５：１３２２−１３３３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来技術におけるこの、および別の必要性に対処しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含む。
【０００９】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、該プロテアーゼ阻害剤は、化学式Ｉに包含される。
【００１０】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、該プロテアーゼ阻害剤は、化学式ＩＩに包含される。
【００１１】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、該プロテアーゼ阻害剤は、化学式ＩＩＩに包含される。
【００１２】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、該プロテアーゼ阻害剤は、化学式ＩＶに包含される。
【００１３】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、該プロテアーゼ阻害剤は、化学式Ｖに包含される。
【００１４】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、該プロテアーゼ阻害剤は、化学式ＶＩに包含される。
【００１５】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、該プロテアーゼ阻害剤は、化学式ＶＩＩに包含される。
【００１６】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、以下の構造を有し、
【００１７】
【化１】
0005448854.tif 000002
式中、
【００１８】
【化２】
0005448854.tif 000003
は、小分子プロテアーゼ阻害剤の残基であり、
（ａ）は、１〜３の値を有する整数であり、
Ｘは、各発生において、安定した結合であり、
ＰＯＬＹは、各発生において、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１９】
本発明の１つ以上の実施形態において、組成物が提供され、該組成物は、安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含む化合物と、任意選択で、薬剤として許容される賦形剤と、を含む。
【００２０】
本発明の１つ以上の実施形態において、組成物が提供され、該組成物は、
（ｉ）以下の構造を有する化合物であって、
【００２１】
【化３】
0005448854.tif 000004
式中、
【００２２】
【化４】
0005448854.tif 000005
は、小分子プロテアーゼ阻害剤の残基であり、
（ａ）は、１〜３の値を有する整数であり、
Ｘは、各発生において、安定した結合であり、
ＰＯＬＹは、各発生において、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物と、
（ｉｉ）任意選択で、薬剤として許容される賦形剤と、を含む。
【００２３】
１つ以上の実施形態において、投薬形態が提供され、該投薬形態は、安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含む化合物を含む。
【００２４】
１つ以上の実施形態において、投薬形態が提供され、該投薬形態は、以下の構造を有する化合物を含み、
【００２５】
【化５】
0005448854.tif 000006
式中、
【００２６】
【化６】
0005448854.tif 000007
は、小分子プロテアーゼ阻害剤の残基であり、
（ａ）は、１〜３の値を有する整数であり、
Ｘは、各発生において、安定した結合であり、
ＰＯＬＹは、各発生において、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００２７】
本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、該方法は、水溶性非ペプチドオリゴマーを、小分子プロテアーゼ阻害剤に共有結合させるステップを含む。
【００２８】
本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する化合物を投与するステップを含み、
【００２９】
【化７】
0005448854.tif 000008
式中、
【００３０】
【化８】
0005448854.tif 000009
は、小分子プロテアーゼ阻害剤の残基であり、
（ａ）は、１〜３の値を有する整数であり、
Ｘは、各発生において、安定した結合であり、
ＰＯＬＹは、各発生において、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、
（ｉｉ）任意選択で、薬剤として許容される賦形剤を含む。
【００３１】
本発明は例えば、以下の項目を提供する：
（項目１）
水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、小分子プロテアーゼ阻害剤の残基を含む化合物。
（項目２）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤は、アザヘキサン誘導体類の小分子プロテアーゼ阻害剤に由来する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤は、アミノ酸誘導体類の小分子プロテアーゼ阻害剤に由来する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤は、非ペプチド誘導体類の小分子プロテアーゼ阻害剤に由来する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤は、ピラノン類の小分子プロテアーゼ阻害剤に由来する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤は、ペンタン−１−アミン誘導体類の小分子プロテアーゼ阻害剤に由来する、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤は、ヘキサン−２−イルカルバミド酸エステル誘導体類の小分子プロテアーゼ阻害剤に由来する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤は、スルフォンアミド誘導体類の小分子プロテアーゼ阻害剤に由来する、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤は、三置換フェニル誘導体類の小分子プロテアーゼ阻害剤に由来する、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル、ネルフィナビル、リトナビル、チプラナビル、およびダルナビルから成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤は、ＤＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ１８６６１３、ＳＣ−５５３８９ａ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳから成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、ポリ（アルキレンオキシド）である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
前記ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリ（エチレンオキシド）である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、１〜３０個のモノマーから成る、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、１〜１０個のモノマーから成る、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
前記ポリ（アルキレンオキシド）は、アルコキシまたはヒドロキシの末端封止部分を含む、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
単一の水溶性非ペプチドオリゴマーが、前記小分子プロテアーゼ阻害剤の残基に共有結合される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
２つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーが、前記小分子プロテアーゼ阻害剤の残基に共有結合される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤の残基は、安定した結合を介して共有結合される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤の前記残基は、分解性結合を介して共有結合される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤の前記残基は、エーテル結合を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合される、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤の前記残基は、アミド結合を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合される、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤の前記残基は、カルバメート結合を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合される、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
前記小分子プロテアーゼ阻害剤の前記残基は、アミン結合を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した小分子プロテアーゼ阻害剤の残基を含む化合物と、任意選択で薬剤として許容される賦形剤と、を含む、組成物。
（項目２６）
水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した小分子プロテアーゼ阻害剤の残基の含む化合物を含む組成物であって、前記化合物が投薬形態で存在する、組成物。
（項目２７）
水溶性非ペプチドオリゴマーを、小分子プロテアーゼ阻害剤に共有結合させるステップを含む、方法。
（項目２８）
水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した小分子プロテアーゼ阻害剤の残基を含む化合物を投与するステップを含む、方法。
本発明の、これら、および他の目的、態様、実施形態、および特徴は、以下の発明を実施するための形態とともに読み取ることでさらに明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示していない限り、複数の指示物を含む。
【００３３】
本発明の記載および請求において、以下に記載されている定義に従って、以下の用語を使用する。
【００３４】
「水溶性非ペプチドオリゴマー」は、室温の水において、少なくとも３５重量％、好ましくは７０重量％を超える、より好ましくは９５重量％を超える可溶性を有するオリゴマーを示す。一般的に、「水溶性」オリゴマーの未濾過の水溶液調製物は、濾過した後の同じ溶液によって透過される光の量の、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％を透過する。しかしながら、水溶性オリゴマーは、少なくとも９５重量％水に溶ける、または完全に水に溶けることが最も好ましい。「非ペプチド」に関しては、オリゴマーが３５重量％未満のアミノ酸残基を有する際に非ペプチドとなる。
【００３５】
「モノマー」、「モノマー副単位」、および「モノマー単位」という用語は、本願明細書で代替可能に使用され、ポリマーまたはオリゴマーの基本的な構造単位のうちの１つを指す。ホモオリゴマーの場合、単一の繰り返し構造単位がオリゴマーを形成する。コオリゴマーの場合、２つ以上の構造単位が（あるパターンで、またはランダムに）繰り返されて、オリゴマーを形成する。本発明に関連して使用される好適なオリゴマーは、ホモオリゴマーである。水溶性非ペプチドオリゴマーは、一般的に、モノマー鎖を形成するように連続的に結合した１つ以上のモノマーを含む。オリゴマーは、単一のモノマー型（すなわち、ホモオリゴマー）または２つまたは３つのモノマー型（すなわち、コオリゴマー）から形成することができる。
【００３６】
「オリゴマー」は、約２個〜約５０個のモノマー、好ましくは約２個〜約３０個のモノマーを有する分子である。オリゴマーの構成は、変化し得る。本発明に使用する特定のオリゴマーは、以下に詳述する、直線、分岐、または叉状等の、種々の形状を有するものを含む。
【００３７】
「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、本願明細書で使用する場合、あらゆる水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含するように意図される。別途明記しない限り、「ＰＥＧオリゴマー」（オリゴエチレングリコールとも呼ばれる）は、実質的に全ての（およびより好ましくは、全ての）モノマー副単位がエチレンオキシド副単位であるものである。しかしながら、オリゴマーは、例えば複合化のための、はっきりとした末端封止または官能基を含み得る。一般的に、本発明に使用するＰＥＧオリゴマーは、例えば合成変換中に末端酸素が置き換えられたかどうかに基づいて、「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−」または「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」の２つの構造のうちの１つを含む。ＰＥＧオリゴマーについて、「ｎ」は、約２から５０まで、好ましくは約２から３０まで変化し、末端基およびＰＥＧ全体の構成は変化し得る。ＰＥＧが、例えば小分子薬物にリンクするための官能基Ａをさらに備える時には、その官能基は、ＰＥＧオリゴマーに結合する際、（ｉ）酸素−酸素結合（−Ｏ−Ｏ−過酸化物結合）、または（ｉｉ）窒素−酸素結合（Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ）の形成をもたらさない。
【００３８】
「末端封止基」は、概して、ＰＥＧオリゴマーの末端酸素に結合される非反応性炭素を含有する基である。例示的な末端封止基には、メチル、エチル、およびベンジル等のＣ１−５アルキル基、およびアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロ等が挙げられる。本発明のために、好適な封止基は、メチルまたはエチルのような比較的低い分子量を有する。末端封止基はまた、検出可能な標識を含むこともできる。このような標識には、発光物質、化学発光物質、酵素標識化に使用される部分、比色標識（例えば、染料）、金属イオン、および放射性部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「分岐」とは、オリゴマーの形状または全体的な構造に関して、分岐点から伸びる、はっきりと区別できる「腕」を表す２つ以上のポリマーを有するオリゴマーを指す。
【００４０】
「叉状」とは、オリゴマーの形状または全体的な構造に関して、（一般的に１つ以上の原子を通じて）分岐点から伸びる２つ以上のポリマーを有するオリゴマーを指す。
【００４１】
「分岐点」とは、オリゴマーが直線構造から１つ以上のさらなる腕に分岐する、または叉状になる１つ以上の原子を含む分岐点を指す。
【００４２】
「反応性」または「活性」という用語は、有機合成の慣習的な条件下で、容易に、または実用的な速度で反応する官能基を指す。これは、反応しないか、または反応するために強力な触媒または非実用的な条件を必要とする基（すなわち、「非反応性」または「不活性」基）とは対照的である。
【００４３】
「容易に反応しない」とは、反応混合物中の分子上に存在する官能基に関して、基が、反応混合物中の所望の反応を生成するのに有効である条件下で、大部分がそのままの状態であることを示す。
【００４４】
「保護基」は、ある反応条件下で、分子中の特定の化学反応性官能基の反応を妨げる、または阻止する部分である。保護基は、保護される化学反応基の型、および用いられる反応条件、ならびに分子中におけるさらなる反応基または保護基の存在によって異なる。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基等が挙げられる。カルボン酸に対する代表的な保護基には、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステル等）、アミド、およびヒドラジド、アミノ基に対しては、カルバメート（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）およびアミド、ヒドロキシル基に対しては、エーテルおよびエステル、チオール基に対しては、チオエーテルおよびチオエステル、カルボニル基に対しては、アセタールおよびケタール、等が挙げられる。このような保護基は当業者に知られており、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されており、参照することにより本願明細書に組み込まれる。
【００４５】
「保護形態」にある官能基とは、保護基を担持する官能基を指す。本願明細書で使用する場合、「官能基」またはそのあらゆる同義語は、その保護形態を包含する。
【００４６】
「生理学的に開裂可能な」、「加水分解性」、または「分解性」結合は、通常の生理学的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）、比較的不安定な結合である。通常の生理学的条件下で、水中で加水分解するように結合する傾向は、２つの中央の原子を接続する結合の一般的な型だけでなく、これらの中央の原子に結合される置換基に依存する。このような結合は、概して、当業者によって認識可能である。適切な加水分解的に不安定な、または弱い結合には、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、および炭酸塩が挙げられるが、こられに限定されない。
【００４７】
「酵素分解性結合」は、通常の生理学的な条件下で、１つ以上の酵素によって分解を受ける結合を意味する。
【００４８】
「安定した」結合とは、実質的に水中で安定している、すなわち長期間にわたっていかなる検知できる程度まで、通常の生理学的条件下で、加水分解を受けることがない、化学的部分または結合、典型的には共有結合を指す。加水分解的に安定した結合の例には、（例えば、脂肪族鎖における）炭素−炭素結合、エーテル、アミド、ウレタン、アミン等が挙げられるが、これらに限定されない。概して、安定した結合は、通常の生理学的条件下で、１日あたり約１〜２％未満の加水分解速度を呈するものである。代表的な化学結合の加水分解速度は、大部分の標準的な化学書に見出すことができる。
【００４９】
所与の組成物におけるオリゴマーのコンシステンシの記述に関して、「実質的に」または「基本的に」とは、ほぼ完全に、または完全にという意味であり、例えば、所与の分量のうちの９５％以上、より好ましくは９７％以上、さらに好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上、さらに好ましくは９９．９％以上、最も好ましくは９９．９９％以上を意味する。
【００５０】
「単分散」とは、組成物中における実質的に全てのオリゴマーが、明確な単一の分子量、およびクロマトグラフィーまたは質量分析によって定められる規定数のモノマーを有する、オリゴマー組成物を指す。単分散オリゴマー組成物は、ある意味においては純粋である。すなわち、いくつかの異なる数のモノマー（すなわち、３つ以上の異なるオリゴマーサイズを有するオリゴマー組成物）ではなく、実質的に単一で定義可能な数のモノマーを有する分子を含む。単分散オリゴマー組成物は、１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値、より好ましくは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有する。ひいては、単分散複合体から成る組成物は、組成物中の全ての複合体の実質的に全てのオリゴマーが、分布ではなく、単一で（整数として）定義可能な数のモノマーを有し、オリゴマーが小分子プロテアーゼ阻害剤の残基に結合されなかった場合に、１．０００５のＭＷ／Ｍｎ値、より好ましくは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有することを意味する。しかしながら、単分散複合体から成る組成物は、溶媒、試薬、賦形剤等の１つ以上の非複合体物質を含むことができる。
【００５１】
「二峰性」とは、オリゴマー組成物に関連して、組成物中の実質的に全てのオリゴマーが、分布ではなく、２つのうち１つの定義可能で（整数として）異なる数のモノマーを有し、その分子量の分布が、数分率対分子量でプロットした時に、２つの別個の識別可能なピークとして現れる、オリゴマー組成物を指す。本願明細書に記載された二峰性オリゴマー組成物について、２つのピークが異なる場合があるが、各ピークは、概して、その平均に関して対称である。理想的には、二峰性分布内の各ピークの多分散性指数Ｍｗ／Ｍｎは、１．０１以下、より好ましくは１．００１以下、さらに好ましくは１．０００５以下、最も好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値である。ひいては、二峰性複合体から成る組成物は、組成物中の全ての複合体の実質的に全てのオリゴマーが、大きい分布ではなく、２つのうち１つの（整数として）定義可能な異なる数のモノマーを有し、オリゴマーが小分子プロテアーゼ阻害剤作用薬の残基に結合されなかった場合に、１．０１以下、より好ましくは、１．００１以下、さらに好ましくは１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値、最も好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有することを意味する。しかしながら、二峰性複合体から成る組成物は、溶媒、試薬、賦形剤等の１つ以上の非複合体物質を含むことができる。
【００５２】
「小分子プロテアーゼ阻害剤」は、本願明細書において、典型的に約１０００未満の分子量を有し、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤としてある程度の活性を有する、有機、無機、または有機金属化合物を指すように、広義で使用される。小分子プロテアーゼ阻害剤は、オリゴペプチド、および約１０００未満の分子量を有する別の生体分子を包含する。
【００５３】
「生物学的膜」は、典型的に、特殊な細胞または組織から作られるあらゆる膜であり、少なくともいくつかの外来物または他の望ましくない材料に対する関門として機能する。本願明細書で使用する場合、「生物学的膜」は、生理学的な保護関門に関連する膜を含み、例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、血液精巣関門、および膣粘膜、尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下粘膜、直腸粘膜等を含む粘膜関門を含む。文脈が明らかに異なるように述べていない限り、「生物学的膜」という用語は、中間の胃腸管（例えば、胃および小腸）に関連する膜を含まない。
【００５４】
「生物学的膜の横断速度」は、本願明細書で使用する場合、生物学的膜（血液脳関門に関連する膜）を横断する化合物の能力の尺度を提供する。種々の方法を使用して、あらゆる所与の生物学的膜を横断する分子の移送を評価することができる。あらゆる所与の生物学的関門（例えば、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、腸関門等）に関連する生物学的膜の横断速度を評価する方法は、当技術分野において知られており、本願明細書および／または関連する文献に記載されており、および／または当業者によって決定することができる。
【００５５】
「減少した代謝速度」とは、本発明に関して、水溶性オリゴマー（すなわち、小分子薬物自体）に結合していない小分子薬物、または参照標準材料の代謝の速度と比較して、水溶性オリゴマー小分子薬物複合体の代謝速度の測定可能な減少を指す。「代謝の初回通過速度の減少」の特殊な場合においては、同じく、小分子薬物（または参照標準材料）および対応する複合体が経口投与されることを除いては、「代謝速度の減少」が必要である。経口投与薬物は、胃腸管から門脈循環へ吸収され、体循環に到達する前に、肝臓を通過しなければならない。肝臓は、薬物代謝または生体内変化の主たる部位であるので、相当量の薬物が、体循環に到達する前に代謝することができる。初回通過代謝の程度、したがって、そのいかなる減少も、多くの異なる手法で測定することができる。例えば、動物の血液試料は、代謝物レベルに対して、定められた間隔で、液体クロマトグラフィー／質量分析によって分析される血漿または血清で収集することができる。初回通過代謝および他の代謝性プロセスに関連する「代謝速度の減少」は当技術分野において知られており、本願明細書および／または関連する文献に記載されており、および／または当業者によって決定することができる。本発明の複合体は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、および少なくとも約９０％の値のうちの少なくとも１つを満たす、代謝速度の減少を提供できることが好ましい。「経口的に生物学的に利用可能な」化合物（小分子薬物またはその複合体等）は、好ましくは、経口投与される際、２５％を超える、好ましくは７０％を超える生物学的利用能を有するものであり、化合物の生物学的利用能は、非代謝形態で体循環に到達する投与薬物の画分である。
【００５６】
「アルキル」とは、典型的に長さが約１〜２０個の原子の範囲である炭化水素鎖を指す。このような炭化水素鎖は、飽和されることが好ましいが、必ずしもそうである必要はなく、また、分岐鎖または直鎖であってもよいが、一般的に直鎖が好ましい。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル等が挙げられる。本願明細書で使用する場合、「アルキル」は、３つ以上の炭素原子が言及される時には、シクロアルキルを含む。「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する２〜２０個の炭素原子のアルキルである。
【００５７】
「置換アルキル」またはｑおよびｒがアルキル基に含まれる炭素原子の範囲を表す整数である「置換Ｃｑ−ｒアルキル」は、１つ、２つ、または３つのハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アシルオキシ、Ｃ３−７複素環、アミノ、フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシ、アシル、シアノによって置換された、上述のアルキル基を意味する。置換アルキル基は、同じまたは異なる置換基で、１回、２回、または３回置換され得る。
【００５８】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルによって例示されるように、直鎖または分岐であってもよい。「低級アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜６個の炭素原子の低級アルキル基を指す。
【００５９】
「非干渉置換基」は、分子中に存在する時に、一般的に、分子内に含まれる別の官能基と非反応性である基である。
【００６０】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基を指し、Ｒは、アルキルまたは置換アルキルであって、好ましくはＣ１−Ｃ２０アルキル（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ベンジル等）、好ましくはＣ１−Ｃ７である。
【００６１】
「薬剤として許容される賦形剤」または「薬剤として許容される担体」とは、本発明の組成物内に含めることができる成分を指し、それは、その成分を欠く組成物と比較して、利点（例えば、患者への投与にさらに適する）を有し、また、患者に対して著しく有害な毒物学的影響を生じさせないものと認識される組成物を提供することを目的とする。
【００６２】
「アリール」という用語は、最高で１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が挙げられる。「置換フェニル」および「置換アリール」はそれぞれ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）ヒドロキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、アルコキシル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリール等より選択された、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ（例えば１〜２、１〜３、または１〜４個の置換基）によって置換された、フェニル基およびアリール基を意味する。
【００６３】
「芳香族含有部分」は、少なくともアリールおよび任意選択で１つ以上の原子を含む、一群の原子である。好適な芳香族含有部分は、本願明細書に記載されている。
【００６４】
簡潔にするため、化学的部分は、本書全体を通じて、主に一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義され、それを指す。しかしながら、このような用語は、当業者には明らかである適切な構造的環境下で、対応する多価部分を伝えることにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、概して、一価の基部（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、ある種の環境においては、二価リンク部分を「アルキル」とすることができ、その場合、当業者は、アルキルが、二価の基部（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）となり、「アルキレン」という用語と同等物であると理解するであろう。（同様に、二価部分が必要であり、「アリール」と述べられる環境においては、当業者は、「アリール」という用語が、対応する二価部分、アリーレンを指すと理解するであろう）。全ての原子は、結合形成のための正常数の原子価（すなわち、炭素の場合は４、窒素の場合は３、酸素の場合は２、および硫黄の場合は、硫黄の酸化状態に基づいて２、４、または６）を有するものと理解されたい。
【００６５】
「薬理学的有効量」、「生理学的有効量」、および「治療上有効量」は、血流中または標的組織内において、活性剤および／または複合体の閾値レベルを提供するのに必要な、組成物中に存在する、水溶性オリゴマー小分子薬物複合体の量を意味するように、本願明細書に代替可能に使用される。正確な量は、例えば、特定の活性剤、組成物の成分および物理特性、対象とする患者集団、患者上の問題等の数多くの要因に依存し、本願明細書に提供された情報および関連する文書中の利用可能な情報に基づいて、当業者によって容易に決定することができる。
【００６６】
「二官能性」オリゴマーは、典型的にその末端において、２つの官能基がその中に含まれるオリゴマーである。官能基が同じものである時には、該オリゴマーは、ホモ二官能性であると言われる。官能基が異なる時には、該オリゴマーは、ヘテロ二官能性であると言われる。
【００６７】
本願明細書に記述されている塩基性反応物質または酸性反応物質は、中性で荷電したもの、およびあらゆる対応するその塩形態を含む。
【００６８】
「患者」という用語は、一般的に、必ずしもそうではないが、水溶性オリゴマー小分子薬物複合体の形態で、本願明細書に記載されている複合体の投与によって予防または治療することができる状態にある、またはその傾向がある生きた組織を指し、人および動物の両者を含む。
【００６９】
「任意選択」または、「任意選択で」とは、その後に記述される状況が、必ずしも生じるわけではなく、その説明は、その状況が生じる場合、および生じない場合を含むことを意味する。
【００７０】
上述のように、本発明は、（とりわけ）安定した結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じて水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含む化合物を目的とする。
【００７１】
本発明はまた、以下の構造を有する化合物も提供する。
【００７２】
【化９】
0005448854.tif 000010
式中、
【００７３】
【化１０】
0005448854.tif 000011
は、小分子プロテアーゼ阻害剤の残基であり、
（ａ）は、１〜３の値を有する整数であり、
Ｘは、各発生において、安定した結合であり、
ＰＯＬＹは、各発生において、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
本発明の化合物は、オリゴマーと、プロテアーゼ阻害剤との複合体である。
【００７４】
本発明の複合体の利点は、代謝も減少させながら、ある程度のプロテアーゼ活性を保持するそれらの能力であると考えられる。理論に縛られることは望まないが、本願明細書に記載されているオリゴマー含有複合体は、オリゴマーが、プロテアーゼ阻害剤を代謝することができる基質に対して、化合物の全体的な親和性を減少させる役目をするので、（複合されていない「元々の」プロテアーゼ阻害剤とは対照的に）容易には代謝されないと考えられる。
【００７５】
上述のように、本発明の化合物は、小分子プロテアーゼ阻害剤の残基を含む。小分子プロテアーゼ阻害剤は、レトロウイルスプロテアーゼの活性を減少させることができる、あらゆる小分子である。化合物が（化合物が、複合形態であるかどうかに関わらず）プロテアーゼ阻害剤であるかどうかを判定するための検定法を下述する。
【００７６】
小分子プロテアーゼ阻害剤として機能することが知られている化合物には、アザヘキサン誘導体、アミノ酸誘導体、非ペプチド誘導体、ピラノン化合物、ペンタン１−アミン誘導体、ヘキサン−２−イルカルバミド酸エステル誘導体、スルフォンアミド誘導体、および三置換フェニル誘導体の類から選択されるものが挙げられる。必ずしも上述の類のうちのいずれにも属していない、別の小分子プロテアーゼ阻害剤を使用することもできる。
【００７７】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるアザヘキサン誘導体に関して、好適なアザヘキサン誘導体は、以下の化学式を有する化合物、及びその塩であり、
【００７８】
【化１１】
0005448854.tif 000012
式中、
ＲＩ１は、低級アルコキシカルボニルであり、
ＲＩ２は、第２級または第３級低級アルキル、または低級アルキルチオ−低級アルキルであり、
ＲＩ３は、未置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシ基、またはＣ４−８シクロアルキルによって置換されたフェニルであり、
ＲＩ４は、フェニルまたはシクロヘキシルであって、それぞれ、環炭素原子を経由して結合された不飽和ヘテロシクリルによって４つの場所で置換され、５〜８個の環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル（−ＳＯ−）、およびスルホニル（−ＳＯ２−）の群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、未置換であるか、または低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルによって置換され、
ＲＩ５は、第２級または第３級低級アルキル、または低級アルキルチオ−低級アルキルであり、
ＲＩ６は、低級アルコキシカルボニルである。
【００７９】
特に好適なアザヘキサン誘導体は、以下の化学式の化合物であり、
【００８０】
【化１２】
0005448854.tif 000013
アタザナビルとしても知られている。アタザナビルおよび別のアザヘキサン誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第５，８４９，９１１号に記載されている。
【００８１】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるアミノ酸誘導体に関して、好適なアミノ酸誘導体は、以下の化学式を有し、また、薬剤として許容されるその酸添加塩である。
【００８２】
【化１３】
0005448854.tif 000014
式中、
ＲＩＩ１は、ベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニルである。特に好適なアミノ酸誘導体は、式中、ＲＩＩ１が、２−キノリルカルボニルである化学式ＩＩの化合物であり、サキナビルとしても知られる。このようなアミノ酸誘導体、およびそれらの合成方法は、米国特許第５，１９６，４３８号に記載されている。
【００８３】
小分子プロテアーゼ阻害剤である非ペプチド誘導体に関して、好適な非ペプチド誘導体は、以下の構造を有するか、または薬剤として許容されるその塩であり、
【００８４】
【化１４】
0005448854.tif 000015
式中、
ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は、水素、および置換および非置換アルキルおよびアリールから独立して選択され、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は、Ｇによって環を形成し得、
ＲＩＩＩ３は、メルカプトおよび置換および非置換アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和および部分飽和ヘテロ環、およびアリールより選択され、
ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５、ＲＩＩＩ６、ＲＩＩＩ７、およびＲＩＩＩ８は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロ、−Ｏ−Ｊより選択され、Ｊは、置換または非置換加水分解性基、および置換および非置換アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アシル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和および部分飽和ヘテロ環、およびアリールであり、さらに、ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５、ＲＩＩＩ６、ＲＩＩＩ７、およびＲＩＩＩ８のうちのいずれも、スピロ環の成員であり得、また、いかなるＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５、ＲＩＩＩ６、ＲＩＩＩ７、およびＲＩＩＩ８のうちの２つも、共に環の成員となり得、
ＹおよびＧは、酸素、−ＮＨ、Ｎ−アルキル、硫黄、セレニウム、および２つの水素原子より独立して選択され、
Ｄは、炭素または窒素であり、
Ｅは、炭素または窒素であり、
ＲＩＩＩ９は、水素、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、および置換および非置換アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、アリールより選択され、ＲＩＩＩ９は環の一部を形成し得、
Ａは、任意選択でさらに置換される炭素環またはヘテロ環であり、
Ｂは、任意選択でさらに置換される炭素環またはヘテロ環である。
【００８５】
小分子プロテアーゼ阻害剤である特に好適な非ペプチド誘導体は、以下の化学式の化合物であり、
【００８６】
【化１５】
0005448854.tif 000016
ネルフィナビルとしても知られている。ネルフィナビルおよび別の非ペプチド誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第５，４８４，９２６号および国際特許第ＷＯ  ９５／０９８４３号に記載されている。
【００８７】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるピラノン化合物に関して、好適なピラノン化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬剤として許容されるその塩であり、
【００８８】
【化１６】
0005448854.tif 000017
式中、
ＲＩＶ４は、Ｈであり、ＲＩＶ２は、Ｃ３−５アルキル、フェニル−（ＣＨ２）２−、ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）−ＳＯ２ＮＨ−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）２−、Ｆ−フェニル−（ＣＨ２）２−、ヘテロシシル−ＳＯ２ＮＨ−フェニル−、またはＦ３Ｃ−（ＣＨ２）２−であり、または、ＲＩＶ１およびＲＩＶ２は一緒になって、二重結合であり、
ＲＩＶ３は、ＲＩＶ４−（ＣＨ２）ｎ′−ＣＨ（ＲＩＶ５）−、Ｈ３Ｃ−［Ｏ（ＣＨ２）２］２−ＣＨ２−、Ｃ３−５アルキル、フェニル−（ＣＨ２）２−、ヘテロシシル−ＳＯ２ＮＨ−（ＣＨ２）２−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、（Ｈ２Ｃ）（Ｈ２Ｎ）ＣＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、ピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、ＨＯ３Ｓ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、シクロプロピル−（ＣＨ２）２−、Ｆ−フェニル−（ＣＨ２）２−、ヘテロシシル−ＳＯ２ＮＨ−フェニル−、またはＦ３−（ＣＨ２）２であり、ｎ′は、０、１、または２であり、ＲＩＶ４は、フェニル、ヘテロシシル、シクロプロピル、Ｈ３Ｃ−［Ｏ（ＣＨ２）２］２−、ヘテロシシル−ＳＯ２ＮＨ−Ｂｒ−Ｎ３−、またはＨＯ３Ｓ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであり、ＲＩＶ５は、−ＣＨ２−ＣＨ３、または−ＣＨ２−シクロプロピルであり、
ＲＩＶ６は、シクロプロピル、ＣＨ３−ＣＨ２、またはｔ−ブチルであり、
ＲＩＶ７は、ＮＲＩＶ８ＳＯ２−ヘテロシシル、ＮＲＩＶ８ＳＯ２−フェニル、任意選択でＲＩＶ９によって置換される、または−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニル、任意選択でＲＩＶ９によって置換される、または−ＣＨ２−ＳＯ２−ヘテロシシルであり、ＲＩＶ８は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、ＲＩＶ９は、−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＮＯ２であり、ヘテロシシルは、窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５個、６個、または７個の員環の飽和または不飽和環であり、また、上述の複素環のうちのいずれかが、ベンゼン環または他のヘテロ環に縮合され、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２によって任意選択で置換される、あらゆる二環状基を含む）を有する。
【００８９】
小分子プロテアーゼ阻害剤である特に好適なピラノン化合物は、以下の化学式の化合物であり、
【００９０】
【化１７】
0005448854.tif 000018
チプラナビルとしても知られている。チプラナビルおよび別の非ペプチド誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第６，１４７，０９５号、第６，２３１，８８７号、および第５，４８４，９２６号に記載されている。
【００９１】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるペンタン−１−アミン誘導体に関して、好適なペンタン−１−アミン誘導体は、以下の構造を有し、また、薬剤として許容されるその塩であり、
【００９２】
【化１８】
0005448854.tif 000019
式中、
ＲＶ０は、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ＺＶは、それぞれの場合において、独立してＯ、Ｓ、またはＮＨであり、
ＲＶ１およびＲＶ２は、独立して、水素、または任意選択で置換Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロ環、炭素環、−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、または、ＲＶ１およびＲＶ２は、共に結合して単環または二環系を形成し、
ＲＶ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、（置換または非置換）ベンジルであり、
Ｊ１およびＪ２は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、または任意に置換されたＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロ環、および炭素環であり、
Ｂは、存在しないか、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（フェニル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ（フェニル）−Ｃ（Ｓ）−、および−ＮＨ−ＣＨ（フェニル）−Ｃ（ＮＨ）−から成る群より選択される。
【００９３】
小分子プロテアーゼ阻害剤である特に好適なペンタン１−アミン誘導体は、以下の化学式の化合物であり、
【００９４】
【化１９】
0005448854.tif 000020
インジナビルとしても知られている。インジナビルおよび別のペンタン−１−アミン誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第５，４１３，９９９号および欧州特許出願第ＥＰ  ５４１  １６８号に記載されている。
【００９５】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるヘキサン−２−イルカルバミド酸エステル誘導体に関して、好適なヘキサン誘導体は、以下の構造を有し、また、薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグであり、
【００９６】
【化２０】
0005448854.tif 000021
式中、
ＲＶＩ１は、一置換チアゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソオキサゾリルまたは一置換イソチアゾリルであり、置換基は、（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）低級アルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキル、（ｉｖ）シクロアルキルアルキル、（ｖ）シクロアルケニル、（ｖｉ）シクロアルケニルアルキル、（ｖｉｉ）複素環、ここで、複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルより選択され、また、複素環は、非置換であるか、またはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシより選択される置換基によって置換されたものであり、（ｖｉｉｉ）複素環が上述のように定義される（複素環）アルキル、（ｉｘ）アルコキシアルキル、（ｘ）チオアルコキシアルキル、（ｘｉ）アルキルアミノ、（ｘｉｉ）ジアルキルアミノ、（ｘｉｉｉ）フェニル、ここで、フェニル環は、非置換であるか、またはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびチオアルコキシによって置換されたものであり、（ｘｉｖ）フェニル環が非置換であるか、または上記に定義されたように置換されたフェニルアルキル、（ｘｖ）ジアルキルアミノアルキル、（ｘｖｉ）アルコキシ、および（ｘｖｉｉ）チオアルコキシ、より選択されたものであり、
ｎ′′は、１、２、または３であり、
ＲＶＩ２は、水素または低級アルキルであり、
ＲＶＩ３は、低級アルキルであり、
ＲＶＩ４およびＲ４ａは、独立して、フェニル、チアゾリル、およびオキサゾリルより選択され、フェニル、チアゾリル、またはオキサゾリル環は、未置換であるか、または（ｉ）ハロ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）アルコキシ、および（ｖ）チオアルコキシより選択される置換基によって置換されたものであり、
ＲＶＩ６は、水素または低級アルキルであり、
ＲＶＩ７は、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはイソチアゾリルであり、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはイソチアゾリル環は、非置換であるか、または低級アルキルによって置換されたものであり、
ＲＶＩ０は、水素であり、ＹＶＩは、−ＯＨであり、または−ＯＨおよびＹＶＩは、水素であるが、ただし、ＺＶＩがＮ（ＲＶＩ８）であり、かつＲＶＩ７が未置換である時に、ＸＶＩが水素であり、ＹＶＩが−ＯＨであるということを条件とし、また、ＲＶＩ３がメチルであり、かつＲＶＩ７が非置換である時に、ＸＶＩが水素であり、ＹＶＩが−ＯＨであるということを条件とし、
ＺＶＩは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（ＲＶＩ８）−であり、ＲＶＩ８は、低級アルキル、シクロアルキル、−ＮＨＲ８ａであり、Ｒ８ａは、水素、低級アルキル、またはアミン保護基である。
【００９７】
小分子プロテアーゼ阻害剤である特に好適なヘキサン−２−イルカルバミド酸エステル誘導体は、以下の化学式の化合物であり、
【００９８】
【化２１】
0005448854.tif 000022
リトナビルとしても知られている。
【００９９】
小分子プロテアーゼ阻害剤である他の特に好適なヘキサン−２−イルカルバミド酸エステル誘導体は、以下の化学式の化合物であり、
【０１００】
【化２２】
0005448854.tif 000023
ロピナビルとしても知られている。リトナビル、ロピナビル、および他のヘキサン−２−イルカルバミド酸エステル誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第５，５４１，２０６号および国際特許第ＷＯ  ９４／１４４３６号に記載されている。
【０１０１】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるスルフォンアミド誘導体に関して、好適なスルフォンアミド誘導体は、以下の構造を有し、また、薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグであり、
【０１０２】
【化２３】
0005448854.tif 000024
式中、
ＡＶＩＩは、Ｈ、Ｈｅｔ、ＲＶＩＩ１−Ｈｅｔ、任意選択で、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）から成る群より選択される１つ以上の基によって置換され得るＲＶＩＩ１−Ｃ１−６アルキル、および任意選択で、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）から成る群より選択される１つ以上の基によって置換され得る−ＲＶＩＩ１−Ｃ２−６アルケニルから成る群より選択され、
各ＲＶＩＩ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）−、ならびに−ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択され、
各Ｈｅｔは、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、および、Ｎ，Ｎ（ＲＶＩＩ２）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎ′′′より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、へテロ環を任意選択でベンゾ縮合し得る、５〜７員の飽和または不飽和へテロ環から成る群より選択され、該Ｈｅｔのいかなる成員も、任意選択で、オキソ、−ＯＲＶＩＩ２、−ＲＶＩＩ２、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）、−ＲＶＩＩ２−ＯＨ、−ＣＮ、ＣＯ２ＲＶＩＩ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、ＳＯ２−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）−Ｃ（Ｏ）−ＲＶＩＩ２、−Ｃ（Ｏ）−ＲＶＩＩ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ′′′−ＲＶＩＩ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ′′′−Ａｒ、メチレンジオキシ、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）−ＳＯ２（ＲＶＩＩ２）、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ａｒ、および−Ｏ−Ａｒから成る群より選択される１つ以上の置換基によって置換され得、
各ＲＶＩＩ２は、任意選択でＡｒによって置換されたＨおよびＣ１−３アルキルから成る群より独立して選択され、
ＢＶＩＩは、存在する時には、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）−Ｃ（ＲＶＩＩ３）（ＲＶＩＩ３）−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｘ′は、０または１であり、
各ＲＶＩＩ３は、独立して、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ５−６シクロアルケニルからなる群より選択され、該ＲＶＩＩ３の成員も、Ｈを除いて、−ＯＲＶＩＩ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＲＶＩＩ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ′′′−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、Ｈｅｔ、−ＣＮ、−ＳＲＶＩＩ２、−ＣＯ２ＲＶＩＩ２、ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）ＲＶＩＩ２から成る群より選択される１つ以上の置換基によって、任意選択で置換され得、
各ｎ′′′は、独立して１または２であり、
ＤおよびＤ′は、Ａｒと、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＲＶＩＩ２、ＲＶＩＩ３、−Ｏ−Ａｒ、およびＡｒから成る群より選択される１つ以上の基によって任意選択で置換され得るＣ１−４アルキルと、ＯＲＶＩＩ２、ＲＶＩＩ３、−Ｏ−Ａｒ、およびＡｒから成る群より選択される１つ以上の基によって任意選択で置換され得るＣ２−４アルケニルと、Ａｒによって任意選択で置換または縮合され得るＣ３−６シクロアルキルと、Ａｒによって任意選択で置換または縮合され得るＣ５−６シクロアルケニルと、から成る群より独立して選択され、
各Ａｒは、フェニルと、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ′′′、およびＮ（ＲＶＩＩ２）より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜６員の複素環および５〜６員の複素環と、から成る群より独立して選択され、該炭素環または複素環は、飽和または不飽和であり得、また、オキソ、−ＯＲＶＩＩ２、−ＲＶＩＩ２、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）−Ｃ（Ｏ）ＲＶＩＩ２、−ＲＶＩＩ２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＶＩＩ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、ハロ、および−ＣＦ３から成る群より選択される１つ以上の基によって任意選択で置換され得、
Ｅは、Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｈｅｔ、−Ｏ−ＲＶＩＩ３、−ＮＲＶＩＩ２ＲＶＩＩ３、ＲＶＩＩ４およびＨｅｔから成る群より選択される１つ以上の基によって任意選択で置換され得るＣ１−６アルキル、ＲＶＩＩ４およびＨｅｔから成る群より選択される１つ以上の基によって任意選択で置換され得るＣ２−６アルキル、ＲＶＩＩ４およびＨｅｔから成る群より選択される１つ以上の基によって任意選択で置換され得るＣ３−６飽和炭素環、およびＲＶＩＩ４およびＨｅｔから成る群より選択される１つ以上の基によって任意選択で置換され得るＣ５−６不飽和炭素環から成る群より選択され、
各ＲＶＩＩ４は、−ＯＲＶＩＩ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲＶＩＩ２、ＳＯ２−ＮＨＲＶＩＩ２、ハロ、ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）−ＲＶＩＩ３、および−ＣＮから成る群より独立して選択される。
【０１０３】
小分子プロテアーゼ阻害剤である特に好適なスルフォンアミド誘導体は、以下の化学式の化合物であり、
【０１０４】
【化２４】
0005448854.tif 000025
アンプレナビルとしても知られている。小分子プロテアーゼ阻害剤である、他の特に好適なスルフォンアミド誘導体は、以下の化学式の化合物であり、
【０１０５】
【化２５】
0005448854.tif 000026
アンプレナビル、Ｕ−１４０６９０、および別のスルフォンアミド誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第５，７３２，４９０号および第５，５８５，３９７号、国際特許第ＷＯ９３／２３３６８号および第ＷＯ９５／３０６７０号に記載されている。
【０１０６】
スルフォンアミド誘導体の特に好適なプロドラッグの形態は、ホスアンプレナビルとして知られる、以下の化学式のホスホノオキシベースのプロドラッグおよび、薬剤として許容されるその塩である。
【０１０７】
【化２６】
0005448854.tif 000027
ホスアンプレナビルおよび別のスルフォンアミド誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第６，５１４，９５３号および第６，４３６，９８９号に記載されている。
【０１０８】
小分子プロテアーゼ阻害剤である三置換フェニル誘導体に関して、好適な三置換フェニル誘導体は、以下の構造を有し、および、薬剤として許容されるその塩であり、
【０１０９】
【化２７】
0005448854.tif 000028
式中、
ＲＶＩＩＩ１は、ベンジルであり、
ＲＶＩＩＩ２は、ベンジルまたは低級アルキルであり、
ＲＶＩＩＩ３は、低級アルキルであり、
ＲＶＩＩＩ５は、
【０１１０】
【化２８】
0005448854.tif 000029
である。これらの、および他の小分子プロテアーゼ阻害剤、ならびにそれらの合成方法は、国際特許第ＷＯ９７／２１６８５号に記載されている。
【０１１１】
上述のように、小分子プロテアーゼ阻害剤は、必ずしも上述の類のうちの１つに分類され得るというわけではない。しかしながら、それでも、そのような小分子プロテアーゼ阻害剤を、本願明細書に記載されている水溶性非ペプチドオリゴマーに複合することができる。非限定的なさらなる小分子プロテアーゼ阻害剤には、化合物
【０１１２】
【化２９】
0005448854.tif 000030
、および
国際特許第ＷＯ９３／０７１２８号に記載されている、関連する化合物が挙げられる。
【０１１３】
さらに他の小分子プロテアーゼ阻害剤には、
【０１１４】
【化３０】
0005448854.tif 000031
および欧州特許出願第ＥＰ  ５８０  ４０２号に記載されている他のものが挙げられる。
【０１１５】
さらに他の小分子プロテアーゼ阻害剤には、
【０１１６】
【化３１】
0005448854.tif 000032
および国際特許第ＷＯ  ９５／０６０６１号に記載されている他のものが挙げられる。
【０１１７】
さらなる他の小分子プロテアーゼ阻害剤には、
【０１１８】
【化３２】
0005448854.tif 000033
および欧州特許第ＥＰ  ５６０２６８号に記載されている別のものが挙げられる。
【０１１９】
一部の実施形態において、小分子プロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル、ネルフィナビル、リトナビル、チプラナビル、およびダルナビルから成る群より選択される群より選択されることが好ましい。
【０１２０】
これらの（および別の）プロテアーゼ阻害剤のそれぞれは、（直接または１つ以上の原子を通じて）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合させることができる。
【０１２１】
本発明に有用な小分子薬物は、概して１０００Ｄａ未満の分子量を有する。小分子薬物の例示的な分子量には、約９５０未満、約９００未満、約８５０未満、約８００未満、約７５０未満、約７００未満、約６５０未満、約６００未満、約５５０未満、約５００未満、約４５０未満、約４００未満、約３５０未満、および約３００未満の分子量が挙げられる。
【０１２２】
キラルの場合、本発明に使用される小分子薬物は、ラセミ混合物、または単一の光学活性エナンチオマー等の光学活性形態、あるいはエナンチオマーのあらゆる組み合わせまたは比率（すなわち、スケールミック混合物）であり得る。加えて、小分子薬物は、１つ以上の幾何異性体を有し得る。幾何異性体に関して、組成物は、単一の幾何異性体、または２つ以上の幾何異性体の混合物を含むことができる。本発明に使用する小分子薬物は、その慣習的な活性形態とすることができ、またはある程度の修飾を有し得る。例えば、小分子薬物は、オリゴマーの共有結合の前または後に、標的薬剤、タグ、またはそれに結合させた輸送体を有し得る。代替的に、小分子薬物は、リン脂質（例えば、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、すなわち「ＤＳＰＥ」、またはジパルミトイルジホスファチジルエタノールアミン、すなわち「ＤＰＰＥ」等）、または小脂肪酸等の、それに結合させた親油性部分を有し得る。しかしながら、場合によっては、小分子薬物部分は、親油性部分への結合を含まないことが好ましい。
【０１２３】
水溶性非ペプチドオリゴマーに結合させるための小分子プロテアーゼ阻害剤は、ヒドロキシル、アミド、カルボキシル、チオ、アミノ基等の、オリゴマーへの共有結合に好適な遊離反応基（すなわち、「ハンドル」）を有する。加えて、小分子プロテアーゼ阻害剤は、オリゴマーと薬物との間に安定した共有結合を形成するように、反応基の導入によって、好ましくはその既存の官能基のうちの１つを変換することによって修飾することができる。両手法とも、実験の項に示されている。
【０１２４】
水溶性非ペプチドオリゴマーは、一般的に、モノマー鎖を形成するように連続的に結合する１つ以上のモノマーを含む。オリゴマーは、単一のモノマー型（すなわち、ホモオリゴマー）または２つまたは３つのモノマー型（すなわち、コオリゴマーである）から形成することができる。各オリゴマーは、好ましくは２個のモノマーのコオリゴマーであり、または、ホモオリゴマーであることがより好ましい。
【０１２５】
したがって、各オリゴマーは、エチレンオキシドまたは酸化プロピレン等のアルキレンオキシド、ビニルアルコール、１−プロペノールまたは２−プロペノールオレフィンアルコール等のオレフィンアルコール、ビニルピロリドン、好ましくはアルキルがメチルであるヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリル酸ヒドロキシアルキル、乳酸またはグリコール酸等のα−ヒドロキシ酸、ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、単糖類等の炭水化物、糖類、またはマンニトール、およびＮ−アクリロイルモルホリンから成る群より選択される、最高で３つの異なるモノマー型で構成される。好適なモノマー型には、アルキレンオキシド、オレフィンアルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリレート、Ｎ−アクリロイルモルホリン、およびα−ヒドロキシ酸が挙げられる。各オリゴマーは、独立して、この群から選択される２つのモノマー型のコオリゴマーであることが好ましく、または、この群から選択される１つのモノマー型のホモオリゴマーであることがより好ましい。
【０１２６】
コオリゴマーにおける２つのモノマー型は、同じモノマー型であり得、例えば、エチレンオキシドおよび酸化プロピレン等の２つのアルキレンオキシドであり得る。オリゴマーは、エチレンオキシドのホモオリゴマーであることが好ましい。通常、必ずではないが、小分子に共有結合されていないオリゴマーの末端（または複数の末端）は、それを不活性にするように封止される。代替的に、末端は、反応基を含み得る。末端が反応基である時、反応基は、最終的なオリゴマーの形成条件下で、またはオリゴマーの小分子薬物への共有結合中に不活性となるように、または必要に応じて保護されるように選択される。１つのよく使用される末端官能基は、特にオリゴエチレン酸化物に対して、ヒドロキシルまたは−ＯＨである。
【０１２７】
水溶性非ペプチドオリゴマー（例えば、複合体の化学式
【０１２８】
【化３３】
0005448854.tif 000034
中の「ＰＯＬＹ」）は、多くの異なる形状のうちのいずれをも有することができる。例えば、水溶性非ペプチドオリゴマーは、直線、分岐、または叉状とすることができる。最も典型的には、水溶性非ペプチドオリゴマーは、直線、または、例えば１つの分岐点を有する分岐である。本願明細書における考察の多くが、例示的なオリゴマーとしてポリ（エチレンオキシド）に注目しているが、本願明細書に示される考察および構造は、上述した水溶性非ペプチドオリゴマーのうちのいずれをも包含するように、容易に拡張することができる。
【０１２９】
リンカー部分を除く水溶性非ペプチドオリゴマーの分子量は、概して、比較的低い。水溶性高分子の分子量の例示的な値には、約１５００ダルトン未満、約１４５０ダルトン未満、約１４００ダルトン未満、約１３５０ダルトン未満、約１３００ダルトン未満、約１２５０ダルトン未満、約１２００ダルトン未満、約１１５０ダルトン未満、約１１００ダルトン未満、約１０５０ダルトン未満、約１０００ダルトン未満、約９５０ダルトン未満、約９００ダルトン未満、約８５０ダルトン未満、約８００ダルトン未満、約７５０ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６５０ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５５０ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４５０ダルトン未満、約４００ダルトン未満、約３５０ダルトン未満、約３００ダルトン未満、約２５０ダルトン未満、約２００ダルトン未満、約１５０ダルトン未満、および約１００ダルトン未満が挙げられる。
【０１３０】
水溶性非ペプチドオリゴマー（リンカー以外）の分子量の例示的な範囲には、約１００〜約１４００ダルトン、約１００〜約１２００ダルトン、約１００〜約８００ダルトン、約１００〜約５００ダルトン、約１００〜約４００ダルトン、約２００〜約５００ダルトン、約２００〜約４００ダルトン、約７５〜１０００ダルトン、および約７５〜約７５０ダルトンが挙げられる。
【０１３１】
水溶性非ペプチドオリゴマー中のモノマーの数は、約１〜約３０の間、約１〜約２５の間、約１〜約２０の間、約１〜約１５の間、約１〜約１２の間、約１〜約１０の間のうちの１つ以上の範囲内にある（提供される各範囲の端点を含む）ことが好ましい。場合によっては、オリゴマー（および対応する複合体）中の連続するモノマーの数は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個のうちの１つである。追加的な実施形態において、オリゴマー（および対応する複合体）は、連続する９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のモノマーを含む。さらなる実施形態において、オリゴマー（および対応する複合体）は、連続する２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、または３０個のモノマーを有する。したがって、例えば、水溶性非ペプチドポリマーが、ＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含む時には、「ｎ」を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０とすることができ、また、約１〜約２５の間、約１〜約２０の間、約１〜約１５の間、約１〜約１２の間、約１〜約１０の間のうちの１つ以上の範囲内とすることができる整数である。
【０１３２】
水溶性非ペプチドオリゴマーが１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のモノマーを有する時には、これらの値は、それぞれ、約７５、１１９、１６３、２０７、２５１、２９５、３３９、３８３、４２７、および４７１ダルトンの分子量を有する、メトキシで末端封止されたオリゴ（エチレンオキシド）に対応する。オリゴマーが１１個、１２個、１３個、１４個、または１５個のモノマーを有する時には、これらの値は、それぞれ、約５１５、５５９、６０３、６４７、および６９１ダルトンに対応する分子量を有する、メトキシで末端封止されたオリゴ（エチレンオキシド）に対応する。
【０１３３】
水溶性非ペプチドオリゴマーが、（小分子プロテアーゼ阻害剤上へ有効にオリゴマーを「成長させる」ように、１つ以上のモノマーをステップ的に付加するのとは対照的に）小分子プロテアーゼ阻害剤に結合される時には、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性形態を含む組成物が単分散であることが好ましい。しかしながら、それらの場合においては、二峰性の組成物を用いた場合に、該組成物は、上述した数のモノマーのうちのいずれか２つを中心とする二峰性分布を有することになる。理想的には、二峰性分布内の各ピークの多分散指数、Ｍｗ／Ｍｎは、１．０１以下であり、より好ましくは１．００１以下であり、より好ましくは１．０００５以下である。各ピークが、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有することが最も好ましい。例えば、二峰性オリゴマーは、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０等、２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０等、３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０等、４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０等、５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０等、６−７、６−８、６−９、６−１０等、７−８、７−９、７−１０等、および８−９、８−１０等の、モノマー副単位の例示的な組み合わせのうちのいずれをも有し得る。
【０１３４】
場合によっては、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性形態を含む組成物は、三峰性、あるいは四峰性でもあり、上述のようなモノマー単位の範囲を有する。オリゴマーの明確な混合物を有するオリゴマー組成物は（すなわち、二峰性、三峰性、四峰性等）は、所望のプロファイルのオリゴマー（モノマーの数だけが異なる２つのオリゴマーの混合物は、二峰性であり、モノマーの数だけが異なる３つのオリゴマーの混合物は、三峰性であり、モノマーの数だけが異なる４つのオリゴマーの混合物は、四峰性である）を得るように、精製された単分散オリゴマーを混合することによって得ることができ、または代替的に、所望の定義された分子量範囲にあるオリゴマーの混合物を得るように、「センターカット」を復元することによって、多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィーから得ることができる。
【０１３５】
水溶性非ペプチドオリゴマーは、好ましくは単分子または単分散である組成物から得られることが好ましい。すなわち、組成物中のオリゴマーは、分子量の分布ではなく、同じ個別の分子量値を有する。いくつかの単分散オリゴマーは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手できるもの等の市販の源から購入することができ、または、代替的に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社等の市販の出発材料から直接調製することができる。水溶性非ペプチドオリゴマーは、Ｃｈｅｎ  Ｙ．，Ｂａｋｅｒ，Ｇ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６８７０−６８７３（１９９９）、国際特許第ＷＯ  ０２／０９８９４９号、および米国特許出願公報第２００５／０１３６０３１号に記載されいているように調製することができる。
【０１３６】
リンカーまたは結合（それによって、水溶性非ペプチドポリマーが小分子プロテアーゼ阻害剤に結合される）は、少なくとも共有結合を含み、しばしば、酸素、２つの原子、または多数の原子等の１つ以上の原子を含む。リンカーは、必ずではないが、典型的には、直線である。（
【０１３７】
【化３４】
0005448854.tif 000035
における)結合、「Ｘ」は、安定した連鎖であり、また、酵素的にも安定していることが好ましい。結合「Ｘ」は、約１２個未満の原子鎖長、好ましくは約１０個未満の原子鎖長、より好ましくは約８個未満の原子鎖長、さらに好ましくは約５個未満の原子鎖長を有するものであり、ここで、長さは、置換基を数に入れない、単一の鎖内の原子数を意味する。例えば、このＲｏｌｉｇｏｍｅｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′ｄｒｕｇ等の尿素結合は、３つの原子（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）の鎖長を有すると見なされる。選択された実施形態において、結合は、さらなるスペーサ基を含まない。
【０１３８】
場合によっては、リンカー「Ｘ」は、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素、または炭素−炭素結合を含む。以下に論じられ、実施例に示される官能基が、典型的に、結合の形成に使用される。結合はまた、それほどは好ましくないが、スペーサ基を含む（または、隣接する、あるいは側面に位置する）場合がある。スペーサは、オリゴマーの位置が小分子薬物の残基に比較的近いことによって、複合体の生物活性が大幅に削減され、スペーサが、オリゴマーと、小分子薬物との間の距離を増加させる役目をすることができる場合に最も有用である。
【０１３９】
より具体的には、選択された実施形態において、スペーサ部分Ｘは、「−」（すなわち、安定または分解性であり得る、小分子プロテアーゼ阻害剤と、水溶性非ペプチドオリゴマーの残基との間の共有結合）、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、二価シクロアルキル基、Ｒ６が、Ｈ、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される有機基部であるＮ（Ｒ６）、のうちのいずれか１つであり得る。
【０１４０】
しかしながら、本発明の目的のために、一群の原子は、オリゴマーセグメントに直接隣接している時には、スペーサとみなされず、また、その一群の原子は、その群が単にオリゴマー鎖の拡張を表すように、オリゴマーのモノマーと同じとされる。
【０１４１】
水溶性非ペプチドオリゴマーと小分子との間の結合「Ｘ」は、典型的に、オリゴマーの末端上の官能基（または、プロテアーゼ阻害剤上へオリゴマーを「成長させる」ことが望まれる時には、１つ以上のモノマー）と、プロテアーゼ阻害剤の対応する官能基との反応によって形成される。以下、例示的な反応を簡潔に説明する。例えば、オリゴマー上のアミノ基は、アミド結合を生成するように、小分子上のカルボン酸または活性カルボン酸誘導体と反応させる、またはその逆に反応させてもよい。代替的に、オリゴマー上のアミンと、薬物上の活性炭酸塩（例えば、スクシンイミジルまたは炭酸ベンゾトリアジル）、またはその逆の反応は、カルバメート結合を形成する。オリゴマー上のアミンと、薬物上のイソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、またはその逆の反応は、尿素結合（Ｒ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′）を形成する。さらに、オリゴマー上のアルコール（アルコキシド）基と、薬物内のハロゲン化アルキル、またはハロゲン化基、またはその逆の反応は、エーテル結合を形成する。さらに別の結合手法においては、アルデヒド機能を有する小分子は、還元的アミノ化によってオリゴマーアミノ基に結合し、オリゴマーと小分子との間の第２級アミン結合の形成をもたらす。
【０１４２】
特に好適な水溶性非ペプチドオリゴマーは、アルデヒド官能基を担持するオリゴマーである。この点に関して、オリゴマーは、以下の構造を有す。ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、式中、（ｎ）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０のうちの１つであり、（ｐ）は、１、２、３、４、５、６、および７のうちの１つである。好適な（ｎ）の値は、３、５、および７を含み、好適な（ｐ）の値は、２、３、および４である。加えて、−Ｃ（Ｏ）Ｈ部分に対する炭素原子αは、任意選択でアルキルによって置換することができる。
【０１４３】
典型的に、官能基を担持していない水溶性非ペプチドオリゴマーの末端は、それを不活性にするように封止される。オリゴマーが、複合体の形成を目的とする以外に、末端にさらなる官能基を含む時には、その基は、結合「Ｘ」の形成条件下で不活性であるか、または結合「Ｘ」の形成中に保護されるように選択される。
【０１４４】
上述のように、水溶性非ペプチドオリゴマーは、複合化の前に少なくとも１つの官能基を含む。官能基は、一般的に、小分子内に含有する、または小分子内へ導入される反応に基づいて、小分子への共有結合のための求電子または求核基を含む。オリゴマーまたは小分子内に存在し得る求核基の例には、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）、ヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２）、およびチオールが挙げられる。好適な求核剤には、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、およびチオール、特にアミンが挙げられる。オリゴマーへの共有結合のための大部分の小分子薬物は、遊離ヒドロキシル、アミノ、チオ、アルデヒド、ケトン、またはカルボキシル基を有する。.
オリゴマーまたは小分子内に存在し得る求電子官能基の例には、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にイミドエステル、オルトエステル、炭酸塩、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、およびハロゲノシランが挙げられる。これらの基のより具体的な例には、スクシンイミジルエステルまたは炭酸塩、イミダゾイルエステルまたは炭酸塩、ベンゾトリアゾールエステルまたは炭酸塩、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシラート、トシラート、およびトレシレート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート）が挙げられる。
【０１４５】
また、チオン、チオン水和物、チオケタール、２−チアゾリジンチオン等、ならびに上述の部分のうちのいずれかの水和物または保護誘導体（例えば、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタール）も挙げられる。
【０１４６】
カルボン酸の「活性誘導体」とは、概して、非誘導体化カルボン酸よりも極めて容易に、求核剤と容易に反応するカルボン酸誘導体を指す。活性カルボン酸には、例えば、酸性ハロゲン化物（酸塩化物等）、無水物、炭酸塩、およびエステルが挙げられる。このようなエステルには、一般的な形態が−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ［（ＣＯ）−］２であるイミドエステル、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミジルエステルが挙げられる。また、イミダゾリルエステルおよびベンゾトリアゾールエステルも好ましい。共同所有の米国特許第５，６７２，６６２号に記載されている、活性プロピオン酸またはブタン酸エステルが特に好まれる。これらは、−（ＣＨ２）２−３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｑの形態の基を含み、Ｑは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−スルホスクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−グルタルイミド、Ｎ−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから選択されることが好ましい。
【０１４７】
他の好適な求電子基には、スクシンイミジル炭酸塩、マレイミド、ベンゾトリアゾール炭酸塩、グリシジルエーテル、イミダゾイル炭酸塩、ｐ−ニトロフェニル炭酸塩、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドが挙げられる。
【０１４８】
これらの求電子基は、例えばヒドロキシ、チオ、アミノ基等の求核剤との反応を受けて、種々の結合型を生成する。本発明には、加水分解的に安定した結合を形成し易い反応が好ましい。例えば、オルトエステル、スクシンイミジルエステル、イミダゾリルエステル、およびベンゾトリアゾールエステルを含むカルボン酸およびその活性誘導体は、上述した型の求核剤と反応して、それぞれエステル、チオエステル、およびアミドを形成し、そのうちのアミドが最も加水分解的に安定している。スクシンイミジル、イミダゾリル、およびベンゾトリアゾール炭酸塩を含む炭酸塩は、アミノ基と反応してカルバメートを形成する。イソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）は、ヒドロキシルまたはアミノ基と反応して、それぞれ、カルバメート（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ′）または尿素（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ′）結合を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、およびそれらの水和物またはアルコール付加物（すなわち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、およびケタール）は、アミンと反応することが好ましく、その後に、結果として生じるイミンの還元を行い、必要に応じて、アミン結合（還元的アミノ化）を提供する。
【０１４９】
求電子官能基のうちのいくつかは、例えばチオエーテル結合を形成するように、チオール等の求核基を添加することができる求電子二重結合を含む。これらの基には、マレイミド、ビニルスルホン、ビニルピリジン、アクリレート、メタクリレート、およびアクリルアミドが挙げられる。他の基は、求核剤によって置き換えることができる離脱基を含み、これらには、クロロエチルスルホン、ピリジルジスルフィド（開裂可能なＳ−Ｓ結合を含む）、ヨードアセトアミド、メシラート、トシラート、チオスルホネート、およびトレシレートが挙げられる。エポキシドは、求核剤による開環によって反応して、例えばエーテルまたはアミン結合を形成する。オリゴマーおよび小分子上に上述したような相補的な反応基を伴う反応を利用して、本発明の複合体を調製する。
【０１５０】
場合によっては、プロテアーゼ阻害剤は、複合化に適した官能基を持たないことがある。この場合、所望の官能基を有するように、「元々の」プロテアーゼ阻害剤を修飾することが可能である。例えば、プロテアーゼ阻害剤がアミド基を有するが、アミン基が望まれる場合は、Ｈｏｆｍａｎｎ転位、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位（アミドが１回アジドに変換される）、またはＬｏｓｓｅｎ転位（アミドが１度ヒドロキシアミドに変換され、その後に、トルエン−２−スルホニルクロリド／塩基による処理が続く）を経て、アミド基をアミン基に修飾することが可能である。
【０１５１】
小分子プロテアーゼ阻害剤作用薬をオリゴマーに共有結合させるアミド基を有する複合体を提供するように、カルボキシル基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤が、アミノ末端オリゴマエチレングリコールに結合されるカルボキシル基を担持する、小分子プロテアーゼ阻害剤の複合体を調製することが可能である。これは、例えば、無水の有機溶剤中で、結合試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、すなわち「ＤＣＣ」等）の存在下で、カルボキシル基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤を、アミノ末端オリゴマエチレングリコールと結合させることによって行うことができる。
【０１５２】
さらに、エーテル（−Ｏ−）結合の小分子複合体をもたらすように、ヒドロキシル基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤が、オリゴマエチレングリコールに結合されるヒドロキシル基を担持する、小分子プロテアーゼ阻害剤の複合体を調製することが可能である。これは、例えば、水素化ナトリウムを使用してヒドロキシル基を脱プロトン化し、その後に、ハロゲン化末端のオリゴマエチレングリコールと反応させることによって行うことができる。
【０１５３】
他の実施例において、対応するヒドロキシル基を形成するように、最初にケトン基を減少させることによって、ケトン基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤の複合体を調製することが可能である。その後、その段階でヒドロキシル基を担持するようになった小分子プロテアーゼ阻害剤を、本願明細書に記載されているように結合することができる。
【０１５４】
さらに他の事例においては、アミン基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤の複合体を調製することが可能である。一手法において、アミン基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤、およびアルデヒドを担持するオリゴマーを、好適な緩衝液中に溶解し、その後に、好適な還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ３）を添加する。還元に続いて、結果として、アミン基含有小分子プロテアーゼ阻害剤のアミン基と、アルデヒドを担持するオリゴマーのカルボニル炭素との間にアミン結合が形成される。
【０１５５】
アミン基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤の複合体を調製するための他の手法においては、カルボン酸を担持するオリゴマーと、アミン基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤とを、典型的には結合試薬（例えば、ＤＣＣ）の存在下で、結合させる。その結果、アミン基含有小分子プロテアーゼ阻害剤のアミン基と、カルボン酸を担持するオリゴマーのカルボニルとの間にアミド結合が形成される。
【０１５６】
化学式Ｉの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１５７】
【化３５】
0005448854.tif 000036
式中、式Ｉ−Ｃａ、式Ｉ−Ｃｂ、および式Ｉ−Ｃｃのそれぞれに関して、Ｘは、安定した結合であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、ＲＩ１、ＲＩ２、ＲＩ３、ＲＩ４、ＲＩ５、およびＲＩ６のそれぞれは、化学式Ｉに関して定義される。
【０１５８】
小分子プロテアーゼ阻害剤の好適な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１５９】
【化３６】
0005448854.tif 000037
式中、それが現れるそれぞれの場合において、ｎは、２〜３０の整数である。
【０１６０】
化学式ＩＩの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１６１】
【化３７】
0005448854.tif 000038
【０１６２】
【化３８】
0005448854.tif 000039
式中、それが現れるそれぞれの場合において、Ｘは、安定した結合であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、ＲＩＩ１は、ベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニルである。
【０１６３】
小分子プロテアーゼ阻害剤の好適な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１６４】
【化３９】
0005448854.tif 000040
【０１６５】
【化４０】
0005448854.tif 000041
式中、それが現れるそれぞれの場合において、ｎは、２〜３０の整数である。
【０１６６】
化学式ＩＩＩの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１６７】
【化４１】
0005448854.tif 000042
【０１６８】
【化４２】
0005448854.tif 000043
式中、それが現れるそれぞれの場合において、Ｘは、安定した結合であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、ＲＩＩＩ１、ＲＩＩＩ２、ＲＩＩＩ３、ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５、ＲＩＩＩ６、ＲＩＩＩ７、ＲＩＩＩ８、Ｙ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、ＲＩＩＩ９、Ａ、およびＢのそれぞれは、化学式ＩＩＩに関して定義される。
【０１６９】
小分子プロテアーゼ阻害剤の好適な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１７０】
【化４３】
0005448854.tif 000044
式中、それが現れるそれぞれの場合において、ｎは、２〜３０の整数である。
【０１７１】
化学式ＩＶの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１７２】
【化４４】
0005448854.tif 000045
式中、Ｘは、安定した結合であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、ＲＩＶ１、ＲＩＶ２、ＲＩＶ３、ＲＩＶ６、およびＲＩＶ７は、化学式ＩＶに関して定義される。
【０１７３】
小分子プロテアーゼ阻害剤の好適な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１７４】
【化４５】
0005448854.tif 000046
式中、それが現れるそれぞれの場合において、ｎは、２〜３０の整数である。
【０１７５】
化学式Ｖの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１７６】
【化４６】
0005448854.tif 000047
式中、それが現れるそれぞれの場合において、Ｘは、安定した結合であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、ＺＶ、ＲＶ１、ＲＶ２、ＲＶ３、Ｊ１、Ｊ２、およびＢのそれぞれは、化学式Ｖに関して定義される。
【０１７７】
小分子プロテアーゼ阻害剤の好適な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１７８】
【化４７】
0005448854.tif 000048
式中、それが現れるそれぞれの場合において、ｎは、２〜３０の整数である。
【０１７９】
化学式ＶＩの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１８０】
【化４８】
0005448854.tif 000049
式中、Ｘは、安定した結合であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、ＲＶＩ０は、Ｈであり、ＲＶＩ１、ｎ′′、ＲＶＩ２、ＲＶＩ３、ＲＶＩ４、Ｒ４ａ、およびＺＶＩのそれぞれは、化学式ＶＩに関して定義される。
【０１８１】
小分子プロテアーゼ阻害剤の好適な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１８２】
【化４９】
0005448854.tif 000050
式中、それが現れるそれぞれの場合において、ｎは、２〜３０の整数である。
【０１８３】
化学式ＶＩＩの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１８４】
【化５０】
0005448854.tif 000051
式中、Ｘは、安定した結合であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、
ＡＶＩＩ、ＢＶＩＩ、ｘ′、Ｄ、Ｄ′、およびＥＶＩＩのそれぞれは、化学式ＶＩＩに関して定義される。
【０１８５】
小分子プロテアーゼ阻害剤の好適な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１８６】
【化５１】
0005448854.tif 000052
【０１８７】
【化５２】
0005448854.tif 000053
式中、それが現れるそれぞれの場合において、ｎは、２〜３０の整数である。
【０１８８】
化学式ＶＩＩＩの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【０１８９】
【化５３】
0005448854.tif 000054
式中、Ｘは、安定した結合であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、
ＲＶＩＩＩ１、ＲＶＩＩＩ２、およびＲＶＩＩＩ３のそれぞれは、化学式ＶＩＩＩに関して定義される。
【０１９０】
さらなる例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み（各構造に関して、Ｘは、安定した結合であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである）
【０１９１】
【化５４】
0005448854.tif 000055
【０１９２】
【化５５】
0005448854.tif 000056
【０１９３】
【化５６】
0005448854.tif 000057
式中、それが現れるそれぞれの場合において、Ｘは、安定した結合であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、Ｖａｌは、バリンの残基である。
【０１９４】
日常的実験を使用する当業者は、最初に、異なる重量および官能基を有する一連のオリゴマーを調製し、次いで、患者に複合体を投与し、定期的な血液および／または尿の試料採取を行い、代謝の存在および量を試験することにより、必要なクリアランスプロファイルを得て、代謝の減少に対する最適な分子のサイズおよび結合を決定することができる。試験を行った複合体ごとに、一連の代謝プロファイルが得られると、好適な複合体を識別することができる。
【０１９５】
小分子プロテアーゼ阻害剤、または小分子プロテアーゼ阻害剤と水溶性非ペプチドポリマーとの複合体が、抗ＨＩＶ活性を有するかどうかを判定するために、そのような化合物を試験することが可能である。抗ＨＩＶ活性は、実験の項に述べる試験を行うことができる。加えて、抗ＨＩＶ活性は、例えば、Ｋｅｍｐｆ  ｅｔ  ａｌ．１９９１）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３５（１１）：２２０９−２２１４に記載されている方法によって、ヒトＴ細胞内で試験を行うことができ、ＨＩＶ−１３Ｂストック（１ｍｌあたり１０４．７の５０％組織培養感染用量）を、１００倍に希釈し、１ｍｌあたり４×１０５個の細胞においてＭＴ−４細胞によって、３７℃で１時間培養することができる（感染多重度、細胞１個当たり０．００１の５０％の組織培養感染用量）。次いで、結果として生じる培養物を２回洗浄し、培地１ｍｌあたり１０５個の細胞に再懸濁し、化合物の１％ジメチルスルホキシド溶液の容量に播種し、培地の半対数希釈を３回行う。ウィルス対照培養物は、いかなる化合物も媒体に添加しないことを除いて、同じ様態で処理することができる。細胞対照は、化合物またはウィルスの非存在下で培養される。次いで、光学濃度（ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ：ＯＤ）を、比色検定において、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）２，５−臭化ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）を使用して、５日目に測定する。Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０：３０９−３２１を参照されたい。ウィルスおよび対照のＯＤ値は、６つの測定を通じて平均される。ＨＩＶ細胞変性効果（ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ：ＣＰＥ）の抑制率は、以下の式によって計算される。［（平均ＯＤ−ウィルス対照ＯＤ／（細胞対照ＯＤ−ウィルス対照ＯＤ）］×１００。細胞毒性は、ウィルスの非存在下で、化合物の連続希釈法による２回の繰り返し培養によって、決定する。細胞毒性率は、以下の化学式によって決定される。（平均ＯＤ／細胞対照ＯＤ）×１００。ＥＣ５０は、細胞変性効果の５０％抑制を提供する化合物の濃度を表す。ＣＣＩＣ５０は、５０％の細胞毒性効果を提供する化合物の濃度である。水溶性非ペプチドオリゴマーの複合化が、サキナビルの２６位に位置するヒドロキシル基で生じる時には、いかなる抗ＨＩＶ活性も測定されないことに留意されたい。表１、実施例３を参照されたい。理論に束縛されるものではないが、活性（「結合ヒドロキシル基」）には、このヒドロキシル基の可用性が必要である。結果として、一部の実施形態において、複合体は、結合ヒドロキシル基での水溶性非ペプチドオリゴマーの結合を欠くことが好ましい。あらゆる所与のプロテアーゼ阻害剤のための「結合ヒドロキシル基」は、例えば、実験的な試験によって、および／または対象となるプロテアーゼ阻害剤の構造と、サキナビルの構造とを比較し、プロテアーゼ阻害剤内のどちらのヒドロキシル基が、サキナビル内の２６位で「結合ヒドロキシル基」に対応するのかを判定することによって、当業者が決定することができる。
【０１９６】
本発明はまた、医薬品賦形剤と組み合わせた、本願明細書において提供される複合体を含む医薬品も含む。概して、複合体自体は、固体の形態（例えば、沈殿物）となり、固体または液体のいずれかの形態となり得る好適な医薬品賦形剤と組み合わせることができる。
【０１９７】
例示的な賦形剤には、炭水化物、無機塩、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝液、酸、塩基およびそれらの組み合わせから成る群より選択されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
糖、アルジトール等の誘導体化糖、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマー等の炭水化物が、賦形剤として存在し得る。具体的な炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、ブドウ糖、Ｄ−マンノース、ソルボース等の単糖類、乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオース等の二糖類、ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等の多糖類、およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール等のアルジトールが挙げられる。
【０１９９】
賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせ等の、無機塩または緩衝液も挙げられる。
【０２００】
調製物は、微生物成長を妨げる、または阻止するための抗菌剤を含み得る。本発明に好適な抗菌剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２０１】
酸化防止剤は、調製時に存在させることもできる。酸化防止剤は、酸化の防止に使用され、それによって、複合体または製剤の別の成分の劣化を防止する。本発明に使用する好適な酸化防止剤には、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２０２】
界面活性剤が、賦形剤として存在し得る。例示的な界面活性剤には、「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」等のポリソルベート、およびＦ６８およびＦ８８（どちらも、ＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手することができる）等のプルロニック、ソルビタンエステル、レシチンおよび別のホスファチジルコリン等のリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン（しかし、好ましくは、リポソーム形態ではない）、脂肪酸、および脂肪酸エステル等の脂質、コレステロール等のステロイド、およびＥＤＴＡ、亜鉛、および他のこのような好適なカチオン等のキレート薬が挙げられる。
【０２０３】
酸または塩基が、製剤中に賦形剤として存在し得る。使用できる酸の非限定的な例には、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびそれらの組み合わせから成る群より選択されるものが挙げられる。好適な塩基の例には、水酸化ナトリウム、ナトリウム酢酸塩、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびそれらの組み合わせからなる基から選択される塩基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
組成物中の複合体の量は、多数の要因に応じて変化するが、組成物が単位用量容器内に貯蔵される際に治療上有効用量であることが最適である。治療上有効用量は、どの量が臨床的に所望の終了点を実現するのかを決定するために、複合体の量を増加させて繰り返し投与することによって実験的に決定することができる。
【０２０５】
組成物中のあらゆる個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性および組成物の特定の必要性に応じて変化する。一般的に、あらゆる個々の賦形剤の最適な量は、日常的実験を通じて、すなわち、種々の量の賦形剤（少量から多量まで）を含有する組成物を準備し、安定性および別のパラメータを検査し、次いで、いかなる重大な悪影響も生じずに最適な性能が得られる範囲を決定することによって決定される。
【０２０６】
しかしながら、概して、賦形剤は、約１〜約９９重量％、好ましくは約５〜９８重量％、より好ましくは約１５〜９５重量％の量、最も好ましくは３０重量％未満の濃度の賦形剤として、組成物中に存在する。
【０２０７】
他の賦形剤とともに、これらの上述の医薬品賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ（１９９５）、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」，５２ｎｄ  ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載されている。
【０２０８】
医薬組成物は複数の形態を取ることができ、本発明は、この点に関しては制限されない。例示的な製剤は、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、エリキシル、シロップ、菓子錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、経皮的パッチ、スプレー、坐剤、および粉末等の、経口投与に好適な形態であることが最も好ましい。
【０２０９】
経口投与形態は、経口で有効な複合体に好適であり、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、懸濁液、溶液、エリキシル、およびシロップが挙げられ、また、任意選択でカプセル化された、複数の顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットを含むこともできる。このような投薬形態は、医薬製剤の分野で知られている、および関連する文書に記載されている従来の方法を使用して調製される。
【０２１０】
錠剤およびカプレットは、例えば、標準的な錠剤処理手順および装置を使用して製造することができる。本願明細書に記載される複合体を含む錠剤またはカプレットを調製する時には、直接圧縮および粒状化技術が好ましい。複合体に加えて、錠剤およびカプレットは、概して、結合剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤等の、不活性の薬剤として許容される担体材料を含有する。結合剤は、粘着性を錠剤に与え、したがって、錠剤がそのままの状態を保つように使用される。好適な結合剤材料には、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（ショ糖、ブドウ糖、ブドウ糖、および乳糖を含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、および天然および合成ガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）、およびＶｅｅｇｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。滑剤は、錠剤製造を容易にし、粉末の流れを促進して、圧力が減じられた時の粒子の冠着（すなわち粒子破砕）を防止するのに使用される。有用な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムステアリン酸塩、およびステアリン酸である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、概して、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。充填剤には、例えば、二酸化シリコン、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロース等の材料、ならびにマンニトール、尿素、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、およびソルビトール等の可溶性材料が挙げられる。安定剤は、当技術分野において既知あるように、一例として、酸化的反応を含む薬物分解反応を抑制または妨害するのに使用される。
【０２１１】
カプセルは、好適な経口投与形態でもあり、その場合、複合体含有組成物は、液体またはゲル（例えば、ゲルキャップの場合）、または固体（顆粒、ビーズ、粉末、またはペレット等の粒状物を含む）の形態にカプセル化することができる。好適なカプセルには、硬質および軟質カプセルが挙げられ、概して、ゼラチン、デンプン、またはセルロース材料で作製される。ツーピースの硬質ゼラチンカプセルは、ゼラチン帯等で封止されることが好ましい。
【０２１２】
実質的に乾燥形態の非経口製剤（一般的に、粉末またはケーキの形態とすることができる、凍結乾燥物または沈殿物として）、および一般的に、液体であり、乾燥形態の非経口製剤を再構成するステップを必要とする、注射用に調製された製剤が挙げられる。注射の前に固体組成物を再構成するための好適な希釈剤の例には、注射用静菌水、５％ブドウ糖水、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、生理食塩水、無菌水、脱イオン水、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２１３】
ある場合では、非経口投与を対象とする組成物は、一般的にそれぞれ無菌である、非水性溶液、懸濁液、または乳濁液の形態を取ることができる。非水溶媒または媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油またはコーン油等の植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチル等の、注射可能な有機エステルが挙げられる。
【０２１４】
本願明細書に記載されている非経口製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等の補助剤を含有することもできる。製剤は、滅菌剤、バクテリアを保持したフィルタによる濾過、照射、または熱の導入によって無菌化される。
【０２１５】
複合体はまた、従来の経皮的パッチまたは別の経皮的送達系を使用して、皮膚を通じて投与することもでき、複合体は、皮膚に固定される薬物送達装置として機能する積層構造内に含有される。このような構造においては、複合体は、上部支持体層の下側にある層、すなわち「貯蔵器」内に収容される。積層構造は、単一の貯蔵器を収容することができ、または複数の貯蔵器を収容することができる。
【０２１６】
複合体はまた、直腸投与用の坐剤に処方することもできる。坐剤に関して、複合体は、コカバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール、グリセリン処理したゼラチン、脂肪酸、およびそれらの組み合わせ等の（例えば、室温では固体であるが、体温で軟化、融解、または溶解する賦形剤）坐剤基剤材料と混合される。坐剤は、例えば、坐剤基剤材料を融解させて融解物を形成するステップと、複合体を（坐剤基剤材料の融解前または後に）導入するステップと、溶解物を金型に注入するステップと、融解物を冷却し（例えば、融解物含有金型を室温環境中に置く）、それによって坐剤を形成するステップと、金型から坐剤を取り出すステップと、を行うことによって調製することができる（必ずしも示された順序ではない）。
【０２１７】
本発明はまた、本願明細書において提供される複合体を、複合体による治療に応答する状態にある患者に投与するための方法も提供する。本方法は、概して、経口的に、治療上有効量の複合体（医薬品の一部として提供されることが好ましい）を投与するステップを含む。また、肺、鼻腔、口腔、直腸、舌下、経皮、非経口等の、別の投与様式も意図される。本願明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、腹膜内、心臓内、髄腔内、および筋肉内注射、ならびに注入注射を含む。
【０２１８】
非経口投与が利用される事例においては、上述したものよりも幾分大きい、分子量が約５００〜３０Ｋダルトンの（例えば、分子量が、５００、１０００、２０００、２５００、３０００、５０００、７５００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００、またはそれ以上である）オリゴマーを用いることが必要となり得る。
【０２１９】
本投与方法を使用して、特定の複合体の投与によって治す、または防止することができるあらゆる状態を治療し得る。当業者は、どの状態を特定の複合体が効果的に治療することができるのかを認識している。実際の用量は、対象の年齢、体重、および全般の状態、ならびに治療されている疾患の深刻さ、医療関係者の判断、および投与されている複合体に基づいて変化する。治療上有効量は、当業者に知られており、および／または関連する参考文書および文献に記載されており、および／または実験的に決定することができる。概して、治療上有効量は、０．００１ｍｇ／日〜１００００ｍｇ／日、０．０１ｍｇ／日〜７５００ｍｇ／日、０．１０ｍｇ／日〜５０００ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日、および１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日のうちの１つ以上の範囲内の量である。
【０２２０】
あらゆる所与の複合体（同じく、医薬品の一部として提供されることが好ましい）の単位投与量は、臨床医の判断、患者の要求等に応じて、種々の投薬スケジュールで投与することができる。特定の投薬スケジュールは、当業者に知られており、または日常的方法を使用して実験的に決定することができる。例示的な投薬スケジュールには、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、およびあらゆるそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。臨床的な終了点が達成されると、組成物の投薬は停止される。
【０２２１】
本発明の複合体を投与する１つの利点は、親薬物と比較して、初回通過代謝の減少が、達成され得ることである。このような結果は、腸を通過することによって大幅に代謝される、多数の経口投与薬物に好都合である。このようにして、複合体のクリアランスは、所望のクリアランス特性を提供するオリゴマー分子のサイズ、結合、および共有結合の位置を選択することによって調節することができる。当業者は、本願明細書の教示に基づいて、オリゴマーの理想的な分子の大きさを決定することができる。対応する非複合小薬物分子と比較した、複合体の初回通過代謝の好適な減少には、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％および少なくとも約９０％、が挙げられる。
【０２２２】
したがって、本発明は、活性剤の代謝を減少させるための方法を提供する。該方法は、単分散または二峰性複合体を提供するステップであって、各複合体は、安定した結合によって水溶性オリゴマーに共有結合された小分子薬物由来の部分を含み、該複合体は、水溶性オリゴマーに結合されていない小分子薬物の代謝速度と比較して、代謝速度の減少を呈する、ステップと、複合体を患者に投与するステップと、を含む。典型的に、投与は、経口投与、経皮投与、口腔投与、経粘膜投与、膣内投与、直腸投与、非経口投与、および肺投与から成る群より選択される１つの投与形式を介して行われる。
【０２２３】
多くの種類の代謝（第１相代謝および第２相代謝の両者を含む）を減少させることができることは有用であるが、本複合体は、小分子薬物が、肝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０アイソフォームのうちの１つ以上）によって、および／または１つ以上の腸酵素によって代謝されるときに特に有用である。
【０２２４】
本願明細書に引用される全ての記事、本、特許、特許公報、および他の刊行物は、参照することによりその全体が組み込まれる。本明細書の教示と参照することにより組み込まれた教示との間に矛盾が生じた場合には、本明細書の教示の意味を優先する。
【実施例】
【０２２５】
実験
本発明は、ある種の好適な特定の実施形態に関して記載されているが、上述の説明およびそれに続く実施例は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を制限するものではないと理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、および変更は、本発明に関係する当業者に明らかである。
【０２２６】
別途明記しない限り、添付の実施例内に引用される全ての化学試薬は、市販のものである。ＰＥＧ−ｍｅｒｓの調製は、例えば、米国特許出願公報第２００５／０１３６０３１号に記載されている。以下の実施例に用いられる全てのオリゴ（エチレングリコール）メチルエーテルは、逆相クロマトグラフィーによって測定して、単分散でクロマトグラフ的に純粋であった。
【０２２７】
実施例１
ＰＥＧ−サキナビル複合体の合成
Ｃ２６位でのサキナビル−ヒドロキシル基の複合化
【０２２８】
【化５７】
0005448854.tif 000058
Ａ．２６−ｍ−ＰＥＧ−３−Ｏ−サキナビルの合成（ｎ＝３）
ＮａＨ（鉱油中６０％、７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のサキナビル遊離塩基の溶液（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、Ｎ２下で、室温で１５分撹拌し、その後、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のＢｒ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ３（２７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、結果として生じた溶液を、Ｎ２下で、５０℃で４時間、油浴にて加熱した。次いで、全ての溶媒を、回転蒸発器を使用して除去した。逆相分取ＨＰＬＣ分離によって、純粋な２６−ｍ−ＰＥＧ−３−Ｏ−サキナビルを得た（７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、単離収率３１％）。
【０２２９】
２６−ｍ−ＰＥＧ−７−Ｏ−サキナビルの合成（ｎ＝７）
ＮａＨ（鉱油中６０％、１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のサキナビル遊離塩基の溶液（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、Ｎ２下で、室温で１５分撹拌し、その後、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のＢｒ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ３（７２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、結果として生じた溶液を、Ｎ２下で、５０℃で４時間、油浴にて加熱した。次いで、全ての溶媒を、回転蒸発器を使用して除去した。逆相分取ＨＰＬＣ分離によって、純粋な２６−ｍ−ＰＥＧ−３−Ｏ−サキナビルを得た（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、単離収率２２％）。
【０２３０】
実施例２
ＰＥＧ−サキナビル複合体の合成
Ｃ１５位でのサキナビルアミド基の複合化
【０２３１】
【化５８】
0005448854.tif 000059
１５−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＨＣＯ−サキナビルと、１５−ジ−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＣＯ−サキナビルとの合成（ｎ＝７）
２６−ＭＥＭ−Ｏ−サキナビルの合成。Ｎ２下で、−３０℃で、サキナビル遊離塩基（５３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ以下）溶液に、ブチルリチウム（１．５８ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を注射器で添加した。−３０℃で５分間撹拌した後、約１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のＭＥＭＣｌ（１１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、ゆっくりと室温に加温して、終夜（１８時間）保持した。ＨＰＬＣは、ほぼ全ての遊離サキナビルが無くなり、２６−ＭＥＭ−Ｏ−サキナビルが約９０％の収率で形成されたことを示した。逆相分取ＨＰＬＣによる分離の後、純粋な２６−ＭＥＭ−Ｏ−サキナビルを、無色固体として得た。
【０２３２】
２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＨＣＯ−サキナビルの合成。２６−ＭＥＭ−Ｏ−サキナビル（５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ以下）溶液に、水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。室温で１５分間撹拌した後に、約１ｍＬのジメチルホルムアミド中のＢｒ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７−ＣＨ３（１５９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で、室温で２日間撹拌した。ＨＰＬＣは、２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＨＣＯ−サキナビルが約５０％の収率で形成されたことを示した。次いで、０．１Ｎ塩酸酸性溶液（約３ｍＬ）を添加することによって反応を停止させて、過剰な水素化ナトリウムを破壊した。全ての溶媒を、５０℃で回転蒸発器によって除去して、粘着性の固体を得た。生成物は、精製せずに、そのまま次の合成ステップで使用した。
【０２３３】
１５−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＨＣＯ−サキナビルの合成。２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＨＣＯ−サキナビルの反応混合物を、約１０ｍＬの２Ｎ塩酸メタノール溶液中に溶解した。溶液を、室温で４日間撹拌した。ＨＰＬＣは、全てのＭＥＭ保護基が除去され、１５−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＨＣＯ−サキナビルが約５０％の収率で形成されたことを示した。逆相分取ＨＰＬＣによる分離の後、純粋な１５−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＨＣＯ−サキナビルを得た（３５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、単離収率５３％）、ＬＣ−ＭＳ：計算値：９９３．２、実測値：９９３．５。
【０２３４】
２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ジ−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＣＯ−サキナビルの合成。２６−ＭＥＭ−Ｏ−サキナビル（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（約５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。室温で１５分間撹拌した後に、約１ｍＬのジメチルホルムアミド中のＢｒ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７−ＣＨ３（９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で、室温で２日間撹拌した。ＨＰＬＣは、２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ジ−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＣＯ−サキナビルが約２３％の収率で形成されたことを示した。次いで、０．１Ｎ塩酸酸性溶液（約３ｍＬ）を添加することによって反応を停止させて、過剰な水素化ナトリウムを破壊した。全ての溶媒を、５０℃で回転蒸発器によって除去して、粘着性の固体を得た。生成物は、精製せずに、そのまま次の合成ステップで使用した。
【０２３５】
１５−ジ−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＣＯ−サキナビルの合成。２６−ＭＥＭ−Ｏ−ジ−１５−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＣＯ−サキナビルの反応混合物を、約１０ｍＬの２Ｎ塩酸メタノール溶液中に溶解した。溶液を、室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣは、全てのＭＥＭ保護基が除去され、１５−ジ−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＣＯ−サキナビルが約３７％の収率で形成されたことを示した。逆相分取ＨＰＬＣによる分離の後、純粋な１５−ジ−ｍ−ＰＥＧ−７−ＮＣＯ−サキナビルを得た（１１ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ、単離収率２１％）、ＬＣ−ＭＳ：計算値：１３１５．６、実測値：１３１５．６。
【０２３６】
１５−ｍ−ＰＥＧ−３−ＮＨＣＯ−サキナビルの合成（ｎ＝３）
２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ｍ−ＰＥＧ−３−ＮＨＣＯ−サキナビルの合成。２６−ＭＥＭ−Ｏ−サキナビル（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（約２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。室温で１５分間撹拌した後に、約１ｍＬのジメチルホルムアミド中のＢｒ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ３（１５８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で、室温で終夜（約２３時間）撹拌した。ＨＰＬＣは、２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ｍ−ＰＥＧ−３−ＮＨＣＯ−サキナビルが約４７％の収率で形成されたことを示した。次いで、０．１Ｎ塩酸酸性溶液（約３ｍＬ）を添加することによって反応を停止させて、過剰な水素化ナトリウムを破壊した。全ての溶媒を、５０℃で回転蒸発器によって除去して、粘着性の固体を得た。生成物は、精製せずに、そのまま次の合成ステップで使用した。
【０２３７】
１５−ｍ−ＰＥＧ−３−ＮＨＣＯ−サキナビルの合成。粗製２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ｍ−ＰＥＧ−３−ＮＨＣＯ−サキナビル生成物を、約３０ｍＬの２Ｎ塩酸メタノール溶液中に溶解した。溶液を、室温で４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、全てのＭＥＭ保護基が除去され、１５−ｍ−ＰＥＧ−３−ＮＨＣＯ−サキナビルが約４１％の収率で形成されことを示した。逆相分取ＨＰＬＣによる分離の後、純粋な１５−ｍ−ＰＥＧ−３−ＮＨＣＯ−サキナビルを得た（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、単離収率２０％）、ＬＣ−ＭＳ：計算値：８１７．０、実測値：８１７．５。
【０２３８】
１５−ｍ−ＰＥＧ−５−ＮＨＣＯ−サキナビルの合成（ｎ＝５）
２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ｍ−ＰＥＧ−５−ＮＨＣＯ−サキナビルの合成。２６−ＭＥＭ−Ｏ−サキナビル（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（約３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。室温で１５分間撹拌した後に、約１ｍＬのジメチルホルムアミド中のＢｒ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）５−ＣＨ３（３４９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で、室温で２日間撹拌した。ＨＰＬＣは、２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ｍ−ＰＥＧ−５−ＮＨＣＯ−サキナビルが約５２％の収率で形成されたことを示した。次いで、０．１Ｎ塩酸酸性溶液（約３ｍＬ）を添加することによって反応を停止させて、過剰な水素化ナトリウムを破壊した。全ての溶媒を、５０℃で回転蒸発器によって除去して、粘着性の固体を得た。生成物は、精製せずに、そのまま次の合成ステップで使用した。
【０２３９】
１５−ｍ−ＰＥＧ−５−ＮＨＣＯ−サキナビルの合成。２６−ＭＥＭ−Ｏ−１５−ｍ−ＰＥＧ−５−ＮＨＣＯ−サキナビルの反応混合物を、約１５ｍＬの２Ｎ塩酸メタノール溶液中に溶解した。溶液を、室温で４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、全てのＭＥＭ保護基が除去され、１５−ｍ−ＰＥＧ−５−ＮＨＣＯ−サキナビルが約５０％の収率で形成されたことを示した。逆相分取ＨＰＬＣによる分離の後、純粋な１５−ｍ−ＰＥＧ−５−ＮＨＣＯ−サキナビルを得た（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、単離収率２０％）、ＬＣ−ＭＳ：計算値：９０５．１、実測値：９０５．５。
【０２４０】
実施例３
ＣＥＭ−ＳＳ細胞における抗ＨＩＶ−１の有効性の評価
化合物を、ＤＭＳＯ中１．０μＭの高試験濃度で試験した。ＣＥＭ−ＳＳ細胞を、抗ウィルス検定に使用する前にＴ−７５フラスコ中を通過させた。検定前日に、細胞が感染時に対数的成長期にあることを確実にするために、それらを１：２に分けた。全細胞および生存度の定量化を、血球計およびトリパンブルー排除法を使用して行った。検定に使用された細胞は、細胞生存度が９５％を上回るものであった。細胞を、組織培養基中５×１０４細胞／ｍＬで再懸濁し、容量５０μＬの薬物含有マイクロタイタープレートに添加した。
【０２４１】
使用したウィルスは、リンパ好性ウィルス株ＨＩＶ−１ＲＦであった。このウィルスを、ＮＩＨ  ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍから入手し、ストックウイルスプールを生成するために、ＣＥＭ−ＳＳ細胞中で成長させた。検定ごとに、予めタイターに添加したウィルスの一定分量を、冷凍庫から取り出し、生物学的に安全なキャビネット内で室温までゆっくりと解凍させた。ウィルスは、容量５０μＬの各ウェルに添加したウィルスの量が、感染後６日で約９０％の細胞殺傷を生じると決定された量であるように、再懸濁して、組織培養基中に希釈した。ＣＥＭ−ＳＳ細胞における終了点の滴定によるＴＣＩＤ５０の計算は、これらの検定における感染多重度が、約０．０１であったことを示した。
【０２４２】
各プレートは、細胞対照ウェル（細胞のみ）、ウィルス対照ウェル（細胞およびウィルス）、化合物の細胞毒性ウェル（細胞および化合物のみ）、化合物比色対照ウェル（化合物のみ）、および実験ウェル（化合物、細胞、およびウイルス）を含む。試料は、抗ウィルス効果の三重測定および細胞毒性の二重測定によって評価した。ＩＣ５０値を決定し、また、検出可能な場合は、細胞障害活性を測定するために、半対数希釈での６つの濃度を使用した。
【０２４３】
検定の終了時に、検定プレートを可溶性テトラゾリウムベースの染料ＭＴＳ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ試薬、Ｐｒｏｍｅｇａ社）で着色して、細胞生存度を判定し、化合物の細胞毒性を定量化した。ＭＴＳは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝されて、可溶性ホルマザン生成物を産生し、細胞生存度および化合物の細胞毒性の迅速な定量分析を可能にする。ＭＴＳは、使用前に調製が必要ではない、安定した溶液である。検定の終了時に、２０μＬのＭＴＳ試薬をウェルごとに添加した。ウェルは、３７℃で４〜６時間、培養した。粘着性プレートシールを蓋の代わりに使用し、シールプレートは、複数回逆さまにして可溶性ホルマザン生成物を混合し、プレートは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘプレートリーダーにより４９０／６５０ｎｍで、分光光度的に読み取った。
【０２４４】
コンピュータプログラム（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）を使用して、ＩＣ５０（ウィルス複製の５０％抑制）、ＴＣ５０（細胞生存度の５０％減少）、および抗ウィルス指数（抗ウイルス性指数＝ＴＣ５０／ＩＣ５０）を含む、種々の値を決定した。値を下記表１に示す。
【０２４５】
【表１】
0005448854.tif 000060
実施例４
ＰＥＧ−アタザナビルの合成
ＰＥＧ−アタザナビルを調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中の太字の複合番号は、本実施例４だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【０２４６】
試薬合成の概略
【０２４７】
【化５９】
0005448854.tif 000061
ｍＰＥＧ３−ＳＣ−炭酸塩
１００ｍＬのフラスコに、ｍＰＥＧ３−ＯＨ（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）を入れた。透明な溶液を、０℃まで冷却し、次いで、トリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。溶液を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＳＣ（３．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を入れた第２のフラスコに加えた。反応混合物は、室温に平衡させた。約１８時間後に、淡黄色の反応混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移して、脱イオン水（１００ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×８０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥した有機層を、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて、淡黄色油として２．７９ｇ（７５％）のｍＰＥＧ３−ＳＣ−炭酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７０、（ｂｓ、６Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝３０６（Ｍ＋１）。
【０２４８】
ｍＰＥＧ５−ＳＣ−炭酸塩
１００ｍＬのフラスコに、ｍＰＥＧ５−ＯＨ（２．０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。透明な溶液を、０℃まで冷却し、次いで、トリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。溶液を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤＳＣ（２．０２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を入れた第２のフラスコに加えた。反応混合物は、室温に平衡させた。約１８時間後、淡黄色の反応混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移して、脱イオン水（８０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄し。乾燥した有機層を、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて、淡黄色油として２．５９ｇ（８３％）のｍＰＥＧ５−ＳＣ−炭酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｂｓ、１６Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０２４９】
ｍＰＥＧ６−ＳＣ−炭酸塩
１００ｍＬのフラスコに、ｍＰＥＧ６−ＯＨ（２．０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）を入れた。透明な溶液を、０℃まで冷却し、次いで、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。溶液を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤＳＣ（１．７３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を入れた第２のフラスコに加えた。反応混合物は、室温に平衡させた。約１８時間後、淡黄色の反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移して、脱イオン水（８０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥した有機層を、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて、淡黄色油として１．９２ｇ（６５％）のｍＰＥＧ６−ＳＣ−炭酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｂｓ、２０Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４３８（Ｍ＋１）。
【０２５０】
ｍＰＥＧ７−ＳＣ−炭酸塩
１００ｍＬのフラスコに、ｍＰＥＧ７−ＯＨ（２．０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。透明な溶液を、０℃まで冷却し、次いで、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと添加した。溶液を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤＳＣ（２．２５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を入れた第２のフラスコに加えた。反応混合物は、室温に平衡させた。約１８時間後、淡黄色の反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移して、脱イオン水（８０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥した有機層を、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて、淡黄色油として２．８２ｇ（９０％）のｍＰＥＧ７−ＳＣ−炭酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｂｓ、２４Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４８２（Ｍ＋１）。
【０２５１】
ｍＰＥＧ３−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
１２５ｍＬのフラスコに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．４３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および脱イオン水（１２ｍＬ）を入れた。溶液を、透明になるまで３０分間撹拌し、その後、固体重炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、４．６当量）を添加した。濁った溶液を、窒素下で、室温で撹拌した。第２のフラスコに、ｍＰＥＧ３−ＳＣ−炭酸塩（１．２４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を脱イオン水（１２ｍＬ）に入れて、この溶液を一度に塩基性のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液に添加した。濁った淡黄色の反応混合物を、窒素下で、室温で撹拌した。約２０時間後、透明な混合物を、０℃まで冷却し、２ＮのＨＣｌによってｐＨ１（２０ｍＬ）まで慎重に酸性化した。酸性混合物を、分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および追加の水（５０ｍＬ）によって分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した有機層を、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて、淡黄色油として０．８３ｇ（７９％）のｍＰＥＧ３−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４５（ｄ、１Ｈ）、４．２６〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｂｓ、１７Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０２５２】
ｍＰＥＧ５−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
２５０ｍＬのフラスコに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．６８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）および脱イオン水（２０ｍＬ）を入れた。溶液を、透明になるまで３０分間撹拌し、その後、固体重炭酸ナトリウム（１．９６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。濁った溶液を、窒素下で、室温で撹拌した。第２のフラスコに、ｍＰＥＧ５−ＳＣ−炭酸塩（３）を脱イオン水（２０ｍＬ）に入れて、この溶液を即座に塩基性のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液に添加した。濁った淡黄色の反応混合物を、窒素下で、室温で撹拌した。約１８時間後、透明な混合物を、０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌによってｐＨ１（１８ｍＬ）まで慎重に酸性化した。酸性混合物を、分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および追加の水（５０ｍＬ）によって分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した有機層を、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて、淡黄色油として２．０４ｇ（９６％）のｍＰＥＧ５−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４５（ｄ、１Ｈ）、４．２６〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｂｓ、１７Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０２５３】
ｍＰＥＧ６−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
２５０ｍＬのフラスコに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．４５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および脱イオン水（１５ｍＬ）を入れた。溶液を、透明になるまで３０分間撹拌し、その後、固体重炭酸ナトリウム（１．３１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。濁った溶液を、窒素下で、室温で撹拌した。第２のフラスコに、ｍＰＥＧ６−ＳＣ−炭酸塩（１．９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を脱イオン水（１５ｍＬ）に入れて、この溶液を一度に塩基性のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液に添加した。濁った淡黄色の反応混合物を、窒素下で、室温で撹拌した。約１８時間後、透明な混合物を、０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌによってｐＨ１（１０ｍＬ）まで慎重に酸性化した。酸性混合物を、分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および追加の水（５０ｍＬ）によって分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した有機層を、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて、淡黄色油として１．３９ｇ（９０％）のｍＰＥＧ６−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４７（ｄ、１Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｂｓ，２０Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４５４（Ｍ＋１）。
【０２５４】
ｍＰＥＧ７−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
２５０ｍＬのフラスコに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．３１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および脱イオン水（１５ｍＬ）を入れた。溶液を、透明になるまで３０分間撹拌し、その後、固体重炭酸ナトリウム（０．８９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。濁った溶液を、窒素下で、室温で撹拌した。第２のフラスコに、ｍＰＥＧ７−ＳＣ−炭酸塩（１．４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を脱イオン水（１５ｍＬ）に入れて、この溶液を一度に塩基性のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液に添加した。濁った淡黄色の反応混合物を、窒素下で、室温で撹拌した。約１８時間後、透明な混合物を、０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌによってｐＨ１（８ｍＬ）まで慎重に酸性化した。酸性混合物を、分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および追加の水（５０ｍＬ）によって分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した有機層を、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて、淡黄色油として１．０ｇ（８５％）のｍＰＥＧ７−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４６（ｄ、１Ｈ）、４．１０〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｂｓ，２４  Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４９８（Ｍ＋１）。
【０２５５】
ＰＥＧ−アタザナビルを合成するための概略
【０２５６】
【化６０】
0005448854.tif 000062
方法
空気または水分の感度が高い反応物質および溶媒との全ての反応は、窒素雰囲気下で行った。概して、試薬および溶媒（ＰＥＧベースの試薬を除く）は、購入時にさらなる精製を行わずに使用した。薄層クロマトグラフィー分析は、シリカＦ２５４ガラスプレート（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で行った。成分は、２５４ｎｍの紫外線によって、または、リンモリブデン酸を噴霧して可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム上で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：Ｂｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ。信号の化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）で表され、使用した重水素化溶媒を基準とする。ＭＳスペクトル：Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ。ＨＰＬＣ法は、以下のパラメータを有した。カラム、Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ（１００×２．１ｍｍ）、流量、０．５ｍＬ／分、勾配、０〜２３分、１００％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡに対する、水／０．１％ＴＦＡ中の２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ、検出、２３０ｎｍ。ｔＲは、保持時間を指す。略語は以下の通りである。ＴＰＴＵ：Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン。
【０２５７】
４−ピリジン−２−イル−ベンズアルデヒド（３）
２６５ｍＬの４：３のトルエン／９５％エタノール中の４−ホルミル−フェニルホウ酸（５．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（５．５３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．０５の同等）の混合物を、窒素で３０分間脱ガスし、次いで、窒素雰囲気下で加熱し、透明な溶液を得た。５０ｍＬの４：４のトルエンおよび９５％エタノールの混合物中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７７ｇ）のスラリを添加し、その後、５０ｍＬの３Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３を添加した。結果として生じた混合物を、７７℃で緩やかに還流させた。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過によって固体を除去した。濾液を、分液漏斗に移して、層を分離させた。水層を、トルエン（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ；勾配、０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）による精製で、淡黄色固体として４．１３ｇ（６８％）の（３）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）＝０．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．１（ｓ、ＨＣＯ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｑ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝１８４；ＨＰＬＣ  ｔＲ  １．２分。
【０２５８】
Ｎ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−２−［４−（ピリジン−２イル）ベンジリデン］−ヒドラゾン（４）
１００ｍＬのフラスコに、（３）（０．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（０．３６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３．０ｍＬ）、およびトルエン（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を、不活性雰囲気下で２時間、加熱還流（８５℃）し、室温まで徐々に冷却し、窒素下で終夜撹拌した。１６時間後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをトルエンおよびヘキサン（１：３；１００ｍＬ）の低温混合物で洗浄した。ケーキを、真空下で乾燥させて、灰色がかった固体として０．７３ｇ（９０％）の（４）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、１：２）＝０．３８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝２９８；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２．１分。
【０２５９】
Ｎ′−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）
１００ｍＬのフラスコに、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（４）（０．４５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に、９９％ナトリウムシアノボロハイドライド（０．１２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、その後、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｐ−ＴｓＯＨ（０．３５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加した。１．５時間後、さらにＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｐ−ＴｓＯＨ（０．３５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。室温で１６時間後、ＴＨＦを減圧下で除去した。白色残渣を、酢酸エチル（３５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）との間で分離した。水層を、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、高真空下で６時間乾燥させ、白色固体として０．４１ｇ（９１％）の（５）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、１：２）＝０．３０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓｂ、ＨＮ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、ＨＮ）、３．９２（ｄ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝３００；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．０分。
【０２６０】
Ｎ′−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ′−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）
１００ｍＬのフラスコに、（５）（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、（６）（２Ｓ、３Ｓ）−１，２−エポキシ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−４−フェニルブタン（２．７８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．１６当量）、および２−プロパノール（１５ｍＬ）を入れた。反応物を、加熱還流した。約６１時間の還流の後、熱を除去し、混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物に、水／氷（５０ｍＬ）を添加した。水性混合物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、次いで分液漏斗に移した。水層を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた有機溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで高真空下で終夜乾燥させた。黄色泡沫を、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０＋Ｍのカートリッジ；２５ＣＶ超で０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、白色固体として１．２４ｇ（６６％）の（７）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、１：２）＝０．４５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ  ４Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０〜２．６（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝５６３；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．６分。
【０２６１】
３−アミノ−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジノ］−ブタン−２−オール三塩酸塩（８）
【０２６２】
【化６１】
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Ｂｏｃ−アザ−ｉｓｏｓｔｅｒｅ（７）（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）に入れて、窒素下で、室温で撹拌した。５分後、４ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）を、注射器を介して添加した。即時の沈殿物の形成があり、混合物を、窒素下で、室温で撹拌した。約１８時間後、減圧下でジオキサンを除去した。黄色残渣を、トルエン（３×２５ｍＬ）との共沸混合物にして、次いで高真空下で乾燥させた。高真空下で６時間後、０．９２ｇ（９１％）の（８）を、黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、６Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝４７２。
【０２６３】
ジ−ｍＰＥＧｎ−アタザナビルの合成
【０２６４】
【化６２】
0005448854.tif 000064
ジ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの合成
１００ｍＬのフラスコに、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｍＰＥＧ３−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．３４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れて、０°に冷却した。次に、ＴＰＴＵ（０．３１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基（０．３６ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。濁った溶液を１５分間０℃で撹拌し、次いで、固体ジアミノバックボーン三塩酸塩（８）（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジクロロメタン（３ｍＬ）ですすいだ。氷浴を除去し、反応混合物を室温に平衡させた。約２０時間後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（５０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×３０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅを使用して精製を行い（４０＋Ｍカートリッジ；勾配溶出：０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）、透明な油として０．１４ｇ（４５％）のジ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（５％メタノール／ジクロロメタン）＝０．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１０〜７．３０（ｍ、１０Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．５０〜３．８０（ｍ、２４Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７０〜３．０（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｄ、１８Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝９６９；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．８５分。（純度９６％）。
【０２６５】
ジ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル
１００ｍＬのフラスコに、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｍＰＥＧ５−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、４．６当量）を入れて、０℃に冷却した。次いで、ＴＰＴＵ（１．４５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、４．６当量）、およびヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基（１．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。濁った溶液を１５分間０℃で撹拌し、次いで、固体のジアミノバックボーン三塩酸塩（８）（０．５０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすいだ。氷浴を除去し、反応混合物を室温に平衡させた。約２０時間後、反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（６０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅを使用して精製を行い（４０＋Ｍカートリッジ；勾配溶出：０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）、淡黄色油として０．７０ｇ（５８％）のジ−ｍＰＥＧ５−アタザナビルを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（５％メタノール／ジクロロメタン）＝０．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ、８Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．４５〜３．６５（ｍ、４０Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６５〜２．９０（ｍ、４Ｈ）、０．８０（ｄ、１８Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝１１４６；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．７２分。（純度９８％）。
【０２６６】
ジ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル
１００ｍＬのフラスコに、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｍＰＥＧ６−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．８１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れて、０℃に冷却した。次いで、ＥＤＣ（０．３４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＨＯＢＴ（０．２４ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。濁った溶液を１５分間０℃で撹拌し、次いで、固体のジアミノバックボーン三塩酸塩（８）（０．２８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジクロロメタン（５ｍＬ）ですすいだ。氷浴を除去し、反応混合物を室温に平衡させた。約２８時間後、反応混合物をジクロロメタン（３５ｍＬ）で希釈した。混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（６０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅを使用して精製を行い（４０＋Ｍカートリッジ；勾配溶出：０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）、透明な油として０．２７ｇ（４０％）のジ−ｍＰＥＧ６−アタザナビルを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（５％メタノール／ジクロロメタン）＝０．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ、１Ｈ）、７８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．７０（ｍ、４８Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）２．７５〜２．９２（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｄ、１８Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝１２３４；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．７０分。（純度９６％）。
【０２６７】
ジ−ｍＰＥＧ７−アタザナビル：１００ｍＬのフラスコに、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｍＰＥＧ７−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．１３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、４．６当量）を入れて、０℃に冷却した。次いで、ＴＰＴＵ（１．２８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、４．６当量）、およびヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基（１．１４ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。濁った溶液を１５分間０℃で撹拌し、次いで、固体のジアミノバックボーン三塩酸塩（０．４４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすいだ。氷浴を除去し、反応混合物を室温に平衡させた。約２２時間後、反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（５０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅを使用して精製を行い（４０＋Ｍカートリッジ、勾配溶出：０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）、淡黄色油として０．４７ｇ（３８％）のジ−ｍＰＥＧ７−アタザナビルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ、８Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．７０（ｍ、５６Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．９０（ｍ、４Ｈ）、０．７８（ｄ、１８Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝１３２１；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．６９分。（純度９６％）。
【０２６８】
実施例５
ＰＥＧ−ダルナビルの合成−「手法Ａ」
ＰＥＧ−ダルナビルを、第１の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中の太字の複合番号は、本実施例５だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【０２６９】
【化６３】
0005448854.tif 000065
【０２７０】
【化６４】
0005448854.tif 000066
Ｌ−グロノ−１，４−ラクトン（２）の合成
１７０ｍｌの水中のＬ−アスコルビン酸（２３．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ水素化装置中の１０％のＰｄ／Ｃ（２．２ｇ）を使用して、２４時間、５０℃および５０ｐｓｉの水素圧力で水素化した。触媒を濾過によって除去し、水を真空中で除去して、２３．２ｇ（０．１３ｍｏｌ、９９％）の白色の結晶性固体（０．１３ｍｏｌ、９９％）を得た。メタノール−酢酸エチルからの再結晶で、２２．０ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．８０（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０２７１】
５，６−イソプロピリデン−Ｌ−グロノ−１，４−ラクトン（３）の合成
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のＬ−グロノ−１，４−ラクトン（１１．０８ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少量ずつ添加した。得られた溶液に、イソプロペニルメチルエーテル（５．８３ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を、１０℃で滴下した。冷却浴を除去し、溶液を、室温で２４時間さらに撹拌した。次いで、溶液を、炭酸ナトリウム十水和物（１１ｇ）で処理し、懸濁液を２時間激しく撹拌した。固体を濾過によって取り出し、回転蒸発器を使用して母液（濾液）を濃縮した。黄色の残渣を、トルエン（２５ｍｌ）から再結晶化させた。生成物を、吸引によって単離し、ヘキサン／エタノール（９：１、５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。無色の結晶（３）の収率：１１．２２ｇ（８２．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．８７（ｄ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ．、１Ｈ）、４．４３（ｔ、１Ｈ）、４．４１〜４．２１（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０２７２】
Ｅ−Ｒ−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アクリル酸エチルエステル（５）の合成
ＫＩＯ４（１０．６０ｇ、０．０４６ｍｏｌ、２．３当量）およびＫＨＣＯ３（４．６０ｇ、０．０４６ｍｏｌ、２．３当量）の、水中の十分に撹拌したスラリ（２４ｇ）に、水（２．７０ｇ）中のＬ−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−グロノ−１，４−ラクトン（４．３７ｇ、０．０２０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２２．９０ｇ）の溶液を、３２〜３４℃で３時間にわたって滴下した。反応混合物を、３２℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を、５℃に冷却し、この温度で１４時間保持した。固体を濾過によって取り出し、ケーキを再びスラリ状にすることによって、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）および他の分量のＴＨＦ（４．０ｍＬ）で洗浄した。濾液に、トリエチルホスホノ酢酸（ＴＥＰＡ、３．９０ｇ、０．０１７モル）を、撹拌しながら、１３〜１７℃で２５分にわたって滴下した。その後、Ｋ２ＣＯ３（１６．８０ｇ）を、１７〜２５℃で３０分にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を、さらに２０℃で１７時間撹拌した。水相およびＴＨＦ位相を分離し、水相は、１００ｍＬのトルエンで２回を抽出した。合わせたＴＨＦ相およびトルエン相を真空濃縮し、２．８０ｇの淡黄色の液体を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、Ｅ−Ｒ−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アクリル酸エチルエステル（５、７８％）の存在を示した。したがって、（５）の粗製収率は、（３）に基づいて７０％であった。上述の残渣のうち、０．５０ｇを、溶離剤として３／７（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用して、シリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これは、純度９６％の０．３７ｇの（５）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０、５．３Ｈｚ）、６．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０、０．９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１６〜４．０６（３Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）、１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１６６．０（Ｃ）、１４４．７（ＣＨ）、１２２．４（ＣＨ）、１１０．２（Ｃ）、７５．０（ＣＨ）、６８．８（ＣＨ２）、６０．６（ＣＨ２）、２６．５（ＣＨ３）、２５．８（ＣＨ３）、１４．２（ＣＨ３）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）、計算値：２０１．１、実測値：２０１．１。
【０２７３】
（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−４−メトキシ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン（α−７）
１．７５ｇのクロマトグラフィーを行っていない（５）（７８重量％純粋、１．３７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）に、５．０ｍＬのメタノール中のニトロメタン（４５８ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０℃に冷却した。その後、ＤＢＵ（１．０３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を、１０〜２１℃で３５分にわたって滴下した。２０℃で１８時間撹拌した後、結果として生じた暗赤色溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（１５ｍＬのメタノール中０．５０Ｍの溶液、７．５０ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分にわたって滴下した。０℃で３０分撹拌した後、反応混合物を、メタノール（２．４３ｇ）中のＨ２ＳＯ４（２．４３ｇ、９６％、２３．８０ｍｍｏｌ）の溶液中に、激しく撹拌しながら３時間にわたって滴下して、０〜５℃で反応停止した。０〜２℃で２時間撹拌した後、反応混合物を、水（６．８０ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（３．５３ｇ）の撹拌したスラリ中に、１時間にわたって滴下して、０〜６℃で反応停止した。Ｈ２ＳＯ４（９６％）によって、ｐＨを０℃で４．１に調整した。２０℃まで加熱した後、濾過によって塩を除去し、酢酸エチル（３×３．７５ｍＬ）で洗浄した。洗浄液は、後で抽出に使用した。濾過の母液を真空濃縮して、メタノールを除去した。結果として生じた残渣に、水（０．８０ｇ）を添加し、Ｈ２ＳＯ４（９６％）によって、ｐＨを４．１に調整した。結果として生じた水性溶液を、酢酸エチル（７．０ｍＬ、４×５．０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相を、３５〜４０℃で真空濃縮した。揮発物を、イソプロパノール（３×１．４０ｇ）で共蒸発させて、（α−７）および（β−７）の粗混合物から成る残渣（１．４６ｇ）を得、それを７０℃でイソプロパノール（２．０２ｇ）中に溶解した。不溶性物質を除去し、濾液を冷却して、（α−７）を自発結晶化させた。結晶を、濾過によって単離し、イソプロパノール（２×１．０ｍＬ、０℃）で洗浄し、一定重量が達成されるまで４０℃で真空乾燥させ、灰色がかった白色の結晶性生成物［３９０ｍｇ、（５）に基づいて３７％の収率］として（α−７）を得た。純度は、９９％超であった。第１の（α−７）結晶化の母液および洗浄液を真空濃縮し、メタノール（１．２０ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合物を真空濃縮した。メタノール（１．２０ｍＬ）をもう一度添加し、混合物を再び真空濃縮した。残渣に、メタノール（０．４５ｇ）およびメタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ、０．０２７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を加熱還流した。１時間の還流（６０〜６５℃）の後、溶液を、３３℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０２９ｇ、ＭｅＳＯ３Ｈに基づいて１．０５当量）で中性化し、真空濃縮した。結果として生じた残渣にイソプロパノール（１．２０ｍＬ）を添加し、混合物を真空濃縮して、０．８８ｇの粗生成物を得た。残渣を、４７℃でイソプロパノール（０．３７ｇ）中に溶解した。結果として生じた溶液を、２．５時間にわたって２℃まで冷却した。結晶性生成物を、濾過によって単離し、イソプロパノール（３×０．２０ｍＬ、０℃）で洗浄し、一定重量が達成されるまで４０℃で真空乾燥させ、オフホワイトの結晶生成物（０．０９８ｇ）として第２の収穫物（α−７）を得た。純度は、９９％超��あった。したがって、（５）に基づいた（αー７）の第１および第２の収穫物の総収率は、４６％であった。
【０２７４】
（α−７）および（β−７）の化合物のＧＣ検定を、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）６８９０  ＧＣ（ＥＰＣ）および２５ｍｍのＣＰ−Ｓｉｌ  ５  ＣＢカラム（品番ＣＰ７６８０（Ｖａｒｉａｎ）または同等物）を用いて、５．１ｋＰａのカラムヘッド圧力を用いた５μｍの膜厚、４０ｍＬ／分の分流、および２５０℃の噴射温度で行った。使用した傾斜は、初期温度５０℃（５分）、速度１０℃／分、最終温度２５０℃（１５分）であった。検出は、２５０℃でＦＩＤ検出器によって行った。保持時間は、クロロベンゼン（内部標準）が１７．０分、（α−７）が２４．９分、（β−７）が２５．５分であった。（β−７）の保持時間は、純粋な（α−７）（上述のように調製したもの）を、周囲温度で１６時間にわたって、０．２当量のＭｅＳＯ３Ｈを使用して、メタノール中の（α−７）および（β−７）が約３：１の混合物にエピマー化させることによって決定した。（β−７）の定量化に関しては、（β−７）の応答係数が（α−７）のものと同一であると仮定した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、３．８Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ、ｓ）、４．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．９、３．８Ｈｚ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．１０〜２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．２、１１．０Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．３、３．７Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７５．９（Ｃ）、１１０．０（ＣＨ）、８３．０（ＣＨ）、７０．６（ＣＨ２）、５４．５（ＣＨ３）、４５．１（ＣＨ）、３１．７（ＣＨ２）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ７Ｈ１１Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）、計算値：１５９．０６、実測値：１５９．０６。純度は９９％超（ＧＣによって判定）。
【０２７５】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（８）
ＴＨＦ（８．０ｇ）中の（α−７）（１．４２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２．１６ｇ、１．１当量）の１０％溶液を３０分にわたって滴下し、反応混合物を、５０℃で２．５時間撹拌した。得られた懸濁液を、−１０℃に冷却し、３２％水性ＨＣｌ溶液（１．３６ｇ、０．０１２ｍｏｌ、ＬｉＢＨ４に基づいて１．３当量）を、温度を−５℃未満に保持しながら、４時間にわたって滴下した。−１０℃でさらに２時間撹拌した後、トリエチルアミン（１．３２５ｇ、０．０１３ｍｏｌ、ＨＣｌに基づいて１．１当量）を、温度を０℃未満に保持しながら、１時間にわたって滴下した。反応混合物を加温し、残渣重量が約５．０ｇになるように大気圧で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１８．０ｇ）に入れ、残渣重量が約５．０ｇになるようにもう一度大気圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１８．０ｇ）に入れて、１５分間還流で撹拌し、０℃まで冷却した。濾過によって塩を除去し、低温（０℃）の酢酸エチル（２×１．５ｇ）で洗浄した。合わせた濾液を、０．９４ｇの（８）［７．２３ｍｍｏｌ、（α−７）に基づいて８０％、１Ｈ  ＮＭＲに基づいて純度８７重量％］を含有する無色油になるように、４０℃未満で真空濃縮した。油を、溶離剤（Ｒｆ＝０．５６）として酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これは、（α−７）に基づいて７６％の収率に対応する、純度９９％超の０．８９ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）の（８）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．２７〜４．１７（１Ｈ、ｍ）、３．８４〜３．７４（２Ｈ、ｍ）、３．７２〜３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２２．６、１４．１Ｈｚ）、２．７７〜２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．２４〜２．１４（１Ｈ、ｍ）、１．７５〜１．５９（１Ｈ、ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０８．８（ＣＨ）、７２．１（ＣＨ２）、６９．４（ＣＨ）、６８．８（ＣＨ２）、４５．８（ＣＨ）２、４．６（ＣＨ２）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９４〜３．７７（３Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．１Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｓ）、２．８４〜２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．３０〜２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．８７〜１．７２（１Ｈ、ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１０９．３（ＣＨ）、７２．７（ＣＨ２）、７０．４（ＣＨ）、６９．７（ＣＨ２）、４６．３（ＣＨ）、２４．７（ＣＨ２）。ＧＭ−ＣＳ：Ｃ６Ｈ１１Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）、計算値：１３１．０、実測値：１３１．０。純度は９９％超（ＧＣによって判定）。８の鏡像体過剰率の判定は、６０ｍｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍを有するＨＰ  ５８９０  ＧＣおよびカラムのＳｕｐｅｌｃｏ  ２４３０５  ベータデクス（Ｂｅｔａｄｅｘ）を用いて、３０ｐｓｉのカラムヘッド圧、カラム流量１．４ｍＬ／分、分流３７．５ｍＬ／分および噴射温度２５０℃で、実施した。使用した傾斜は、初期温度８０℃（１分）、速度４℃／分、最終温度１８０��（５分）であった。検出は、２５０℃の温度でＦＩＤ検出器によって行った。保持時間は、（８）２７．１分、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール［（８）の鏡像体］２７．３分であった。鏡像体過剰率の判定に必要とされるラセミ（８）は、出発材料としてラセミ（α−７）を使用したことを除いて、光学活性（８）に対して上述したものと同じ手順に従って調製した。
【０２７６】
化合物（９）の合成
２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の化合物（８）（５００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジスクシンイミジル（１．４７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、室温で７時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、２０ｍＬの飽和ＫＨＣＯ３で処理し、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を、水（１５０ｍＬ×３）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、真空下で乾燥させた後、化合物（９）（８２７ｍｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２．００（ｍ、１Ｈ）。２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｂｒ．、４Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、１Ｈ）。
【０２７７】
化合物（１１）の合成
２−プロパノール（４０ｍＬ）中の化合物（１０）（９６２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、イソブチルアミン（１．６０ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、７５℃で６時間反応させた。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、５ｍｌの２−プロパノール中に溶解し、減圧下で再び濃縮した。所望の生成物を、白色固体として得た（１．１７ｇ、収率：９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄ、２Ｈ）、２．７０（ｄ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．、１Ｈ）、４．７４（ｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．３３（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：３３６．２５、実測値：３３７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
化合物（１２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の混合物中の、上述のように調製したアミンの撹拌溶液（１．１６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）に、２３℃で、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、その後、シリカゲル（溶離剤として、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーを行い、白色の非晶質固体として化合物（１２）（１．２９ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．８４〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：５２１．２２、実測値：５４４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２７９】
化合物（１３）の合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の化合物（１２）（１．２８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を、室温で１０時間、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、その後、シリカゲル（溶離剤として、ＣＨ２Ｃｌ３中の７％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーを行い、白色固体として対応する芳香族アミン（１．１６ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９〜３．１５（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｂｒ．、２Ｈ）、４．０５（ｂｒ．、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ．、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：４９１．３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋、５１４．２３［Ｍ＋Ｎａ］＋
化合物（１６）の合成（１６ａ、１６ｂ、および１６ｃのための一般的な手順）
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物（１３）（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧｎ−ＣＨＯ（ｎ＝３、５、または７、別々に実行）（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、共沸状態下で、８５℃で９０分撹拌した（４．０ｍｌのＣＨ３ＯＨを除去）。この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２０当量）を少量ずつ添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、反応物を重炭酸ナトリウムによって反応停止した。１５０ｍｌのＤＣＭを添加した。溶液を、Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（溶離剤として、ＣＨ２Ｃｌ３中の２％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーを行って精製して、無色油として、それぞれ化合物（１６ａ）、（１６ｂ）、または（１６ｃ）（収率７０〜８０％）を得た。化合物（１６ａ）（ｎ＝３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜３．１１（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ、１１Ｈ）、４．０４（ｂｒ．、１Ｈ）、４．６２（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、２Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：６３７．３、実測値：６３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（１６ｂ）（ｎ＝５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．８０〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ）２．８９〜２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．９９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．９０（ｍ、１９Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、２Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）。化合物（１６ｃ）（ｎ＝７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．８０〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９〜３．１１（ｍ、５Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．９０（ｍ、２７Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、２Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）。
【０２８０】
化合物（１７）の合成（１７ａ、１７ｂ、および１７ｃのための一般的な手順）
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸混合物中の、化合物（１７ａ）、（１７ｂ）、または（１７ｃ）（それぞれ別個に実行）（０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０分間撹拌した。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、化合物９（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（溶離剤として、ＣＨＣｌ３中の２％ＭｅＯＨ）上でカラムクロマトグラフィーを行って精製し、油として、それぞれ化合物（１７ａ）、（１７ｂ）、および（１７ｃ）（収率：８０〜８９％）を得た。化合物（１７ａ）（ｎ＝３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８７（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）、１．４２〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．７４（ｍ、１０Ｈ）、３．８２〜４．００（ｍ、５Ｈ）、４．９７〜５．０１（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：６９３．３、実測値：６９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（１７ｂ）（ｎ＝５）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８７（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．７４（ｍ、１８Ｈ）、３．８２〜３．９２（ｍ、５Ｈ）、４．９７〜５．０１（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：７８１．４、実測値：７８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（１７ｃ）（ｎ＝７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８７（ｄ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．７４（ｍ、２６Ｈ）、３．８２〜３．９２（ｍ、５Ｈ）、４．９７〜５．０５（ｍ、３Ｈ）、５．６３（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、２Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：８６９．４、実測値：８７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例６
ＰＥＧ−ダルナビルの合成−「手法Ｂ」
ＰＥＧ−ダルナビルを、第２の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中の太字の複合番号は、本実施例６だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【０２８２】
【化６５】
0005448854.tif 000067
化合物（１８）の合成
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の化合物（１０）（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）［実施例１２における化合物（１０）の合成手順に従って調製］の撹拌溶液に、２３℃で、ｍＰＥＧ３−ＮＨ２（４８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、７５℃で６時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ、４〜１５％のＣＨ３ＯＨ、２０ＣＶ）上でカラムクロマトグラフィーを行って精製した。３９０ｍｇの対応するアミン（１８）を、粘着性の油として得た（収率９１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．８５〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５４〜３．７５（ｍ、１０Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、１Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：４２６．３、実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
化合物（１９）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の混合物中の、上述のように調製したアミン（１８）（３９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２３℃で、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３０４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、その後、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：１〜６％、２０ＣＶ）上でカラムクロマトグラフィーを行い、粘着性の油として所望の生成物（１９）（４５５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．３７（ｓ、９Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ（３Ｈ））、３．５０〜３．８５（ｍ、１１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：６１１．３、実測値：６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
化合物（２０）の合成
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物（１９）（４５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を、室温で４．０時間、Ｈ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として対応する芳香族アミン（４２０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．３６（ｓ、９Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．９０（ｍ、１１Ｈ）、４．５４（ｂｒ．、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：５８１．３、実測値：５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
化合物（２１）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸中の化合物（２０）（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．０時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−３ヒドロキシヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニルスクシンイミジル炭酸塩［化合物（９）］（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を２時間撹拌した。その時点で、溶液を、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：２〜６％、２０ＣＶ）によって精製して、油として化合物（２１）（１０２ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４０〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｂｒ．、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．８５（ｍ、１２Ｈ）、３．８５〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｂｒ．、２Ｈ）、４．５０（ｂｒ．、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ）８．６Ｈｚ、７．１８〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：６３７．２、実測値：６３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例７
ＰＥＧ−ダルナビルの合成−「手法Ｃ」
ＰＥＧ−ダルナビルを、第３の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中の太字の複合番号は、本実施例７だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【０２８７】
【化６６】
0005448854.tif 000068
【０２８８】
【化６７】
0005448854.tif 000069
化合物（２３）の合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ［化合物（２２）、１０．３３ｇ、０．０３５ｍｏｌ］およびアセトン（４５ｍＬ）中の炭酸カリウム（７．２０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｎＢｒ（６．００ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。この期間の後、固体を濾過によって除去し、反応混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、０〜６％、１５ＣＶ）によって精製した。生成物（２３）を、白色固体として得た（１３．０ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．２０〜７．３８（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：３８５．２、実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２８９】
化合物（２５）の合成
化合物（２３）（１２．７４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のクロロヨードメタン（２３．３５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を、−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（８３ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ）を滴下した。添加の終了後、溶液を、−７５℃でさらに１５分間撹拌した。酢酸性溶液（２０ｍｌのＴＨＦおよび２０ｍｌのＨＯＡｃ）を、温度を−７０℃に保持しながら滴下した。２００ｍｌのトルエンを添加した後、撹拌を１５分間継続し、次いで、１００ｍｌの１％ＨＣｌを添加した。有機相を、０．５ＭのＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄して分離した。溶液に、１００ｍｌのエタノールを添加し、−７８℃に冷却した。ＮａＢＨ４（６．３ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、反応物を１００ｍｌの飽和ＫＨＳＯ４の添加によって反応停止した。有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後に、結果として生じた固体を、ヘキサンで洗浄し、酢酸エチルから再結晶化した。化合物（２５ａ）［３．５ｇ、化合物（２３）に基づいて３０％］を、黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．３９（ｓ、９Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｂｒ．、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）７．２０〜７．３８（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：４０５．２、実測値：４２８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９０】
化合物（２６）の合成
化合物（２５ａ）（２．１８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．９２ｍｍｏｌ、５９．２ｍｌ）中の水酸化カリウムの０．１Ｎ溶液中に懸濁した。結果として生じた混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を１００ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、その後、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。溶液を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物を、黄色固体（１．７４ｇ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｂｒ．、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ．１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．２６〜７．３８（ｍ、５Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：３６９．２、実測値：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３９２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９１】
化合物（２７）および（２８）の合成
２−プロパノール（６０ｍＬ）中の化合物（２６）（１．７４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２３℃で、イソブチルアミン（２．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、７５℃で６時間反応させた。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、５ｍｌの２−プロパノール中に溶解し、減圧下で再び濃縮した。化合物（２７）を黄色固体として得て（１．９７ｇ）、さらなる精製を行わずに次の反応において使用した。
【０２９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）の混合物中の化合物（２７）（１．９７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２３℃で、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．４８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を、水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、その後、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、１〜６％、１５ＣＶ、６〜８％、５ＣＶ）を行い、白色の非晶質固体として化合物（２８）（２．１４ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８７（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：６２７．２６、実測値：６５０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９３】
化合物（２９）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物（２８）（２．１４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４２８ｍｇ）を添加した。混合物を、室温で４８．０時間、Ｈ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として対応する芳香族アミン（１．４８ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒ．、２Ｈ）、４．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）。
【０２９４】
化合物（３０ａ）、（３０ｂ）、および（３０ｃ）の合成のための一般的な手順
アセトン（１０ｍＬ）中の化合物（２９）（１５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧｎ−Ｂｒ（ｎ＝３、５、および７、３つ別々に実行）（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２０時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬのＤＣＭを添加した。溶液を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：３〜６％、１５ＣＶ、６〜８％、５ＣＶ）によって精製して、無色油としてそれぞれ化合物（３０ａ）、（３０ｂ）、および（３０ｃ）（収率７０〜８０％）を得た。化合物（３０ａ）（ｎ＝３）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８３（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒ．２Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：６５３．３、実測値：６５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（３０ｂ）（ｎ＝５）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８３（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．６５（ｍ、１１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｂｒ．、２Ｈ）、４．７３（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：７４１．４、実測値：７４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、７６４．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。化合物（３０ｃ）（ｎ＝７）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８２（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．６５（ｍ、１９Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：８２９．４、実測値：８３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
化合物（３１ａ）、（３１ｂ）、および（３１ｃ）の合成のための一般的な手順
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸の混合物中の化合物（３０ａ）、（３０ｂ）、および（３０ｃ）（０．２０ｍｍｏｌ、３つ別々に実行）を、室温で４０分間撹拌した。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−３ヒドロキシヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニルスクシンイミジル炭酸塩（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を。１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：０〜４％、２０ＣＶ、４〜６％、１０ＣＶ）によって精製して、それぞれ無色油状物として化合物（３１ａ）、（３１ｂ）、および（３１ｃ）（収率：７５〜８０％）を得た。化合物（３１ａ）（ｎ＝３）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８３（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）７、．０８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：７０９．３、実測値：７１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（３１ｂ）（ｎ＝５）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．７１〜１．８５（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１０Ｈ）、３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｂｒ．２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：７９７．４、実測値：７９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（３１ｃ）（ｎ＝７）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．７１〜１．８５（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１９Ｈ）、３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｂｒ．２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：８８５．４、実測値：８８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例８
ＰＥＧ−チプラナビルの合成
ＰＥＧ−チプラナビルを調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中、Ｘａは、オキサゾリジノンを表し、太字の複合番号は、本実施例８だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【０２９７】
【化６８】
0005448854.tif 000070
この合成の実行においては、以下の材料を使用した。水素化カルシウム（ＣａＨ２）、エチレングリコール、トリメチルオルト酢酸塩、水酸化ナトリウム、塩化チタン（ＩＶ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、過塩素酸６０％（ＨＣＬＯ４）、フェネチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）、ブチルアルデヒド、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯＢｕｔ）、パラジウム／炭素（１０重量％）、塩化オキサリル［（ＣＯＣｌ）２］、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、無水メタノール、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、およびピリジンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ｍＰＥＧｎ−ＯＨ（ｎ＝３、５、７）は、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから購入した。５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホニルクロリドは、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｔｈ  Ｙｏｒｋ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）から購入した。ＤＣＭは、ＣａＨ２から蒸留した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および別の有機溶剤は、購入時の状態で使用した。２−（Ｅ）−ペンテン酸、チオニルクロリド、（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、ｎ−ブチルリチウム（１Ｍ、ヘキサン）、３−ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリド（１．０Ｍ、ＴＨＦ）、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル、臭化ベンジル、および塩化アンモニウムは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。水酸化アンモニウム、硫酸ナトリウム、酢酸エチル、およびヘキサンは、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）から購入した。硫酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および炭酸ナトリウムは、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）から購入した。ＤＣＭは、ＣａＨ２から蒸留した。ＴＨＦ（無水）およびアセトニトリルも、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、購入時の状態で使用した。
【０２９８】
酸塩化物の調製（２Ａ）
還流凝縮器を備えた１００ｍＬフラスコに、Ｎ２下で、２−（Ｅ）−ペンテン酸（１５．４ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応後、フラスコを水浴中に置き、次いで、チオニルクロリド（１０．５ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物をさらに１０分間水浴中で保持してから、反応物を除去して室温に加温した。反応物を、室温で終夜保持し、次いで、３０分間油浴中で１１０℃に（外部）加熱し、この温度でさらに３０分間保持した。４０℃以下に冷却してから、溶液を、減圧蒸留を開始した。減圧蒸留により、４５〜５５℃（外部）／８ｍｍＨｇの下で、無色の液体として、所望の生成物２（１３．８ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２９〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、１５．３Ｈｚ）、７．２８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．３、１５．３Ｈｚ）。
【０２９９】
オキサゾリジノンアミド結合の形成（４Ａ）
オキサゾリジノン（３Ａ）（６．９０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で保護した５００ｍＬフラスコに添加し、無水ＴＨＦ（２６５ｍＬ）で満たした。ＴＨＦ溶液を、ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．８ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと（約１２分）添加した。反応物をこの温度で３０分間保持してから、２−（Ｅ）−ペンテン酸クロリド（２Ａ）（５．５１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を７分にわたってゆっくりと添加した。酸塩化物の添加が完了した後、ドライアイス浴を即座に除去し、反応溶液を４０分以上室温に加温した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）の飽和溶液によって反応停止した。少量の純粋な脱イオン水を添加して、ＮＨ４Ｃｌの沈殿物を溶解した。有機ＴＨＦ相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、約２５ｍＬに濃縮した。撹拌しながら、ヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、数分で粗生成物が沈殿した。濾過後、溶液を、約１０ｍＬに濃縮し、ヘキサン（約１８０ｍＬ）で２回目の沈殿を生じさせた。母液を濃縮し、結果として生じた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（２０ＣＶでＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ６〜５０％）上で精製した。３つ分の無色生成物（４Ａ）を合わせた（９．９５ｇ、収率９６％）。Ｒｆ＝０．４５（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）７．４０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）２４６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２８（ｐ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９、９．０Ｈｚ）、４．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９、８．７Ｈｚ）、７．０９〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．４２（ｍ、６Ｈ）。
【０３００】
不斉マイケル付加反応
Ｎ２で保護した５００ｍＬフラスコ中に、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル（７．４４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加した。溶液をドライアイス／アセトニトリルで−４５℃に冷却してから、３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−フェニルマグネシウムクロリド（１．０Ｍ、３６．２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって滴下した。反応物を、２０分間−４０℃〜０℃の間の温度に保持した。ＴＨＦ（１９．３ｍＬ）中の上述の出発材料（４Ａ）（７．１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって滴下した。次いで、反応物を、１０分にわたって０℃に加温し、その後１５分にわたってさらに室温に加温した。反応混合物を、室温で１５分間、水性ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ）の添加によって反応停止した。次いで、水相を、ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）の添加によってｐＨ＝８に調整した。次いで、溶液を、エーテル溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、水相を分離した。エーテル相を、水相がｐＨ紙に対してもはや青色を示さなくなるまで、ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、エーテル相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。結果として生じた残渣を、逆相カラム（４０Ｍ×３、それぞれ約８ｇの粗製品）上に装填し、２０ＣＶで２０〜７０％のＡＣＮを介して精製した。画分を収集し、アセトニトリルを蒸発させた。次いで、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して生成物（６Ａ）（８．７３ｇ、収率８９％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）５．６７分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）３３９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．７６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、１５．６Ｈｚ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１５．６Ｈｚ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、９．３Ｈｚ）、４．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９、８．７Ｈｚ）、６．５１〜６．６１（ｍ、３Ｈ）、６．９９〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ、３Ｈ）。
【０３０１】
アミンのベンジル保護
上述の生成物（６Ａ）（１３．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのフラスコ中で、ＤＣＭ（１４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０６ｍＬ）に溶解した。固体炭酸ナトリウム（２５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１９．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜加熱（５２℃、外部）還流してから（２０時間）、ＴＬＣによって確認した。反応物をＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭを溶液から分離した。次いで、水相をＤＣＭ（６０ｍＬ×２）によって抽出し、有機相を合わせた。溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、１８ＣＶで６〜２２％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを介して、Ｂｉｏｔａｇｅ（４０Ｍ×２、それぞれ１４ｇの粗製品）上に装填した。生成物の画分を収集し、蒸発させて無色の軟質固体生成物（２）（１７．５ｇ、８４％）を生成した。Ｒｆ＝０．４２（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ、１００％  ８〜１２分）９．８０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）５１９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．６５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４０〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、１５．６Ｈｚ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１５．６Ｈｚ）、４．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９、８．７Ｈｚ）、４．５３〜４．６７（ｍ、５Ｈ）、５．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９、８．７Ｈｚ）、６．５０〜６．６１（ｍ、３Ｈ）、６．９８〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．１８〜７．２９（ｍ、１３Ｈ）。
【０３０２】
グリコールオルトエステル、化合物（３）の合成
新しいＣａＨ２から蒸留した出発材料（２６．３ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（１１ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）と、室温で混合した。Ｈ２ＳＯ４（３〜４滴、０．２５％）を添加し、この温度で撹拌した。固体ＮａＯＨ入りの乾燥瓶および水銀圧力計を備えた水噴霧真空システムを、蒸留反応システムに設置した。真空を９５ｍｍＨｇ未満（少なくとも５５ｍｍＨｇ）に調整し、温度を段階的に上昇させた（１０分あたり１０℃）。先駆物（約２ｇ）を収集した後、６８〜７１℃／５８〜６０ｍｍＨｇの下で、無色の生成物（１６．２ｇ、収率７０％）を収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５５（３Ｈ、ｓ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．９７〜４．１２（４Ｈ、ｍ）。
【０３０３】
化合物（４）を調製するためのＴｉＣｌ４活性ＣＣ複合化
予め真空乾燥させた出発材料（２）（６．４５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の保護下で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。次いで、それをドライアイス／アセトン浴中で、−７８℃に冷却した。ＴｉＣｌ４（２．４５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度での反応物を５分間保持してから、ＤＩＥＰＡ（４．１１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。浴を即時に除去し、反応物を塩氷浴中で０℃に加温した。エノラート形成をこの温度で３０分間保持してから、７８℃に再冷却した。グリコールオルトエステル（３）（３．６６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、反応物を、０℃に加温し、この温度で２．５時間保持した。反応物を、半飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水によって反応停止した。溶液を、水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＴＬＣは、反応物は清浄であるが、約１０％の出発材料が残っていることを示した。Ｂｉｏｔａｇｅによる精製（４０Ｍ×５回）で、汚染されていない無色の生成物（５．４７ｇ、収率７３％）を得た。Ｒｆ＝０．５１（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）６０５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．５５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、（０．８６（３Ｈ、ｓ）、１．４０〜１．５１（２Ｈ、ｍ）、２．８９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．１Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）３．４４〜３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．５４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６２〜３．７２（１Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６、９．０Ｈｚ）、４．５５〜４．６７（５Ｈ、ｍ）、４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）５、．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３、８．４Ｈｚ）、６．５９〜６．６３（３Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１９〜７．３７（１５Ｈ、ｍ）。
【０３０４】
化合物（５）を形成するためのアセタールの酸加水分解
アセタール生成物（４）（５．４７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解した。脱イオン水（３．６ｍＬ）およびＨＣｌＯ４（３．６ｍＬ）を添加した。反応は、４０℃（外部）の温度で２．５時間、油浴中で開始した。室温に冷却後、溶液を、ＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝８〜９にゆっくりと中性化した。混合物溶液を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、勾配溶出（１６ＣＶで４〜１３％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（２５Ｍ）上に装填した。高真空乾燥後、無色固体（５．１８ｇ、収率１００％超）を収集した。Ｒｆ＝０．４３（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で６０〜１００％のＡＣＮ）６．４０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）５６１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．６１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、１．０７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．３、１０．８Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．９、８．７Ｈｚ）、４．６１（４Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６、８．７Ｈｚ）、６．５４〜６．６４（３Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２１〜７．３９（１５Ｈ、ｍ）。
【０３０５】
化合物（６）の合成
フェニルエチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）とともに、カニューレにより５００ｍＬフラスコに移した。次いで、上述の混合物溶液を、氷水浴を使用して０℃に冷却してから、ブチルアルデヒド（１０．２ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で１時間後、ＴＬＣは、清浄な反応を示した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）によって反応停止し、ＴＨＦを分離した。ＴＨＦ溶液を飽和塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。２０ｇ以上の第２級アルコール生成物（収率１００％超）を、さらなる精製を行わずに得た。
【０３０６】
第２級アルコール生成物（４．５６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（１２８ｍＬ）と混合した。ＰＣＣ（６．６２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間保持した。ＴＬＣが、約１５％出発材料が残っていることを示したので、ＰＣＣ（１．１１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応は２時間で完了した。溶液混合物をセライトおよびシリカゲルの層を通じて濾過した。次いで、濾過溶液を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅカラム（４０Ｓ）上で精製した。無色の化合物（６）（２．７９ｇ、収率６２％）を収集した。ＮＭＲ陽子スペクトルは、１％未満の不純物を有する生成物を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５６〜１．６３（２Ｈ、ｍ）、２．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１７〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．２８（２Ｈ、ｍ）。
【０３０７】
化合物（７）を形成するためのＴｉ活性ＣＣ複合化、アルドール反応
Ｎ２で保護した１００ｍＬのフラスコ中に、新しく蒸留したＤＣＭ（２２ｍＬ）を添加した。Ｔｉ（ＯＰｒ）４（３７３μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（３７７μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を、その順で添加した。反応溶液を、アセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液中の化合物（５）（１．９３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。溶液は赤みがかっていて、この温度で５分間保持してから、ＤＩＰＥＡ（８９９μＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。アセトン−ドライアイス浴を除去し、氷水浴を使用する前に、０℃に加温した。エノラート形成を０℃で１時間保持してから、それを、アセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に再冷却した。化合物（６）（１．２１ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、溶液を、０℃に加温し、氷水浴を介してこの温度で１時間保持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）によって反応停止し、希釈した混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）によって抽出した。次いで、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、勾配（１６ＣＶで８〜１８％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（４０Ｓ）上に装填した。黄色がかった生成物（１．９０ｇ、収率７５％）を収集した。Ｒｆ＝０．４２（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で６０〜１００％のＡＣＮ）９．１３分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）７３７．５。
【０３０８】
化合物（８）を合成するための塩基性加水分解およびラクトン化
アルドール生成物（７）の混合物（１．６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。試料を溶解した後、溶液を、氷水浴中で５分間冷却させてから、ＫＯＢｕｔ（１Ｍ、２．７４ｍＬ）を添加した。反応物を、この温度で２０分間保持した。それをＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によって反応停止し、有機相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、水相を分離し（ｐＨ７未満を確保）、エーテル相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、乾燥残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（２５Ｍ）上に装填し、４回精製した（１６ＣＶで６〜２２％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。黄色がかったベンジルアミン化合物（８）（７１２．１ｍｇ、収率５４．５％）を、高真空乾燥後、固化した。Ｒｆ＝０．４１（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で６０〜１００％のＡＣＮ）５．２３分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）５７４．４。
【０３０９】
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（３−アミノフェニル）プロピル）−５，６−ジハイドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピルピラン−２−オン（９）を合成するためのＰｄ／Ｃ水素化処理。
【０３１０】
ベンジルアミン化合物（８）（２６５．８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（６．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）の混合物溶液中に溶解した。溶液のバイアルは、触媒を添加する少なくとも１５分前に、交換するためのＮ２発泡を行った。撹拌を止めて、Ｐｄ／Ｃ触媒（４３ｍｇ、８重量％×２）をゆっくりと（または少しずつ）添加した。システムは、真空化および水素ガス（５０ｐｓｉ未満）の再充填を３回行った（真空の間は撹拌を停止）。次いで、水素化分解を、５０ｐｓｉの下で、終夜（１６時間）室温に保持して、完了させた。圧力を解放した後、まず、反応混合物を、ＨＰＬＣによって完全性を確かめてから、濾過を行なった。触媒の残渣および濾紙を、メタノールによって慎重に洗浄した。次いで、溶液を、蒸発させ、真空乾燥させて、油状の化合物（９）（１８２ｍｇ、収率１００％）を得た。これ以上の精製は不要である。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で１０〜１００％のＡＣＮ）４．５８分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）３９４．２。
【０３１１】
ｍＰＥＧｎ−ＯＨのスワーン酸化を介した化合物（１０）の調製
Ｎ２で保護した２５０ｍＬのフラスコ中に、ＤＣＭ（１０５ｍＬ）および塩化オキサリル（２Ｍ、７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をドライアイス−アセトン浴中で５分間、−７８℃に冷却してから、ＤＭＳＯ（１．４２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。それを、この温度で２０分間激しく撹拌してから、ｍＰＥＧ７−ＯＨ（３．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を添加した。反応物を、この温度でさらに２０分間保持してから、ＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ドライアイス浴中に３分間保持し、浴を除去して、２５分にわたって周囲温度に徐々に加温した。それを飽和ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭ溶液を希釈した（１２０ｍＬ）。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）によって抽出した。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、幾らかの固体を含むわずかに黄色の液体（２．７８ｇ、収率８２％）をＮ２中に確保した。ＮＭＲは、６４％の変換混合物を示した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＣＣ（１６ＣＶでＤＣＭ中に３〜１０％のＭｅＯＨ）により、還元的アミノ化のための純粋な生成物を生じた。Ｒｆ＝０．３２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５４〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２０Ｈ）、３．７２〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）。
【０３１２】
ｍＰＥＧ５−ＣＨＯを、類似した手法で合成した。粗製生成物は、収率９９％の８６％アルデヒドを示した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＣＣ（１６ＣＶでＤＣＭ中に３〜１０％のＭｅＯＨ）によって、収率５６％の７５％アルデヒド生成物、および収率２５％の１５％アルデヒド混合物を生じた。Ｒｆ＝０．３４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３８〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１１Ｈ）、３．７０〜３．７５（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）。
【０３１３】
化合物（１１）を合成するための還元的アミノ化
化合物（９）（６９．６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．４ｍＬ）中に溶解した。撹拌しながら、ｍＰＥＧ５−ＣＨＯ（２３５ｍｇ、純度７５％、０．７０８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を１８分間行い、その後、周囲温度で水浴へ移した。ＮａＢＨ４（５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、いくつかの分量に分けて添加した。３分後に、ＨＰＬＣを使用して反応を確認し、７７％の変換を達成したことを示した。反応物を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）によって反応停止し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機相を分離して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＨＰＬＣは、反応物が、１３％の出発材料が残る、８１％の変換であることを示した。溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機溶液を蒸発させて、粗製試料（１７８ｍｇ）を得た。それをＡＣＮ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解し、ＡＫＴＡ（５ＣＶ×２で４０〜５７％、１２．１０分）上で精製した。収集した生成物のアセトニトリル溶液を蒸発させて、ＮａＣｌで飽和した。それをＤＣＭ（３０ｍＬ×３）によって抽出し、合わせた溶液を、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。わずかに黄色がかった生成物（７５．９ｍｇ、収率６９％）を、９９％以上の純度で得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）５．５３分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）６２８．２。
【０３１４】
ｍＰＥＧ５−ＣＨＯをｍＰＥＧ３−ＣＨＯに置き換えたことを除いて、この合成手順に従った。過剰なアルデヒド（１．６当量）によって、生成物混合物は、完了後、７２％の変換を示した。ＡＫＴＡによる精製（３ＣＶで４０〜５０％のＡＣＮ、１３．２分）で、収率４２％で純度９９％超の生成物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）５．６５分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）５４０．３。
【０３１５】
ｍＰＥＧ５−ＣＨＯをｍＰＥＧ７−ＣＨＯに置き換えたことを除いて、この合成手順に従った。過剰なアルデヒド（４．５当量）によって、生成物混合物は、完了後、７８％の変換を示した。ＡＫＴＡによる精製（５ＣＶで４０〜５７％）で、収率７３％の純粋な生成物（９９％超）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）５．０６分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）７１６．４。
【０３１６】
化合物（１３ａ）の合成
上述のＡＫＴＡ精製生成物（１１ａ）（９６．８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中に溶解した。溶解後に、溶液を、氷水浴中で冷却し、トリフルオロピリジンスルホクロリド（４８．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ピリジン（４４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、終夜の反応中加温した。ＨＰＬＣは、出発材料の保持時間が完了したこと示し、反応物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によって反応停止した。それをＤＣＭで希釈し、分離した有機相を食塩水で洗浄した。次いで、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物（１５９．４ｍｇ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ（１６ＣＶのＨｅｘで１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、総収率６２％で、わずかに黄色がかった生成物（１３ａ）（７３．１ｍｇ）、およびより純粋でない生成物（３５．７ｍｇ）を得た。Ｒｆ＝０．２２（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  １：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）４．２０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）７４９．３。
【０３１７】
化合物（１３ａ）の合成に類似した手順に従って、化合物（１１ｂ）（１５４．９ｍｇ）は、所望の生成物（１３ｂ）（３６．０ｍｇ、純度９３％）、および収率約５２％の生成物（７１．２ｍｇ）の混合物を生成した。Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム（１６ＣＶでＤＣＭ中１〜７％のＭｅＯＨ）上で精製した。Ｒｆ＝０．５４（ＥｔＯＡｃ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）４．３６分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）８３７．４。
【０３１８】
化合物（１３ａ）の合成に類似した手順に従って、化合物（１１ｃ）（１６７．７ｍｇ）は、収率約５０％で、所望の生成物（１３ｃ）（３９．９ｍｇ、純度９５％）、および生成物（８２．３ｍｇ）の混合物を生成した。Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム（１６ＣＶでＤＣＭ中２〜７％のＭｅＯＨ）上で精製した。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）３．７８分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）９２５．５。
【０３１９】
実施例９
複合体の評価
細胞および無細胞検定（および、例えば実施例３に記載のもの）、アタザナビル複合体（実施例４を参照されたい）、チプラナビル複合体（実施例８を参照されたい）、およびダルナビル複合体（実施例５〜７を参照されたい）における活性および有効性を評価するために標準手順に従う。結果を以下の表２〜８に示す。
【０３２０】
【表２】
0005448854.tif 000071
【０３２１】
【表３−１】
0005448854.tif 000072
【０３２２】
【表３−２】
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【０３２３】
【表４】
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【０３２４】
【表５】
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【０３２５】
【表６−１】
0005448854.tif 000076
【０３２６】
【表７】
0005448854.tif 000077
【０３２７】
【表６−２】
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