(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式５：
【化３１】
0005553751.tif 000059
の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
Ｎ２雰囲気下で５０℃の温度でなされる適切な脱塩素条件下で、式１：
【化３２】
0005553751.tif 000060
の化合物を選択的に脱塩素して、式２：
【化３３】
0005553751.tif 000061
の化合物を形成させる工程であって、該脱塩素条件が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｅｔ３Ｎ、ギ酸、ＰＰｈ３、およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加することを含む、工程、
適切なアミド形成条件を用いて、式２の化合物を処理して、式３：
【化３４】
0005553751.tif 000062
の化合物を形成させる工程、
適切な還元条件下で、式３の化合物を還元させ、式４：
【化３５】
0005553751.tif 000063
の化合物を形成させる工程、
適切な環化条件下で、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏを用いて式４の化合物を環化させ、式５の化合物を形成させる工程
を含む、プロセス。
【請求項２】
前記反応が、完了すると０℃に冷却され、そして水と混合される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記混合物がセライトを通して濾過される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記アミド形成条件に、以下の２工程が含まれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス：
（ａ）式２のカルボン酸からの酸塩化物の形成；
（ｂ）該酸塩化物のアンモニアとの反応。
【請求項５】
前記カルボン酸が、ＤＭＦまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下で、塩化オキサリルまたは塩化チオニルから選択される塩素化試薬と混合される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
アンモニアが、非プロトン性溶媒中の前記酸塩化物の溶液の中に泡立てられる、請求項４または５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記還元条件に、塩基と溶媒の存在下にある前記アミドの冷却懸濁液に対する無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）の滴下が含まれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記環化条件が、完了するまで、ブタノールの存在下でヒドラジン一水和物とともに出発材料を加熱することから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
式Ｉ：
【化３６】
0005553751.tif 000064
の化合物を調製するためのプロセスであって、式中、
Ｚ２はＮまたはＣＲＺであり；
ＲｘはＴ１−Ｒ３であり；
ＲｙはＴ２−Ｒ１０であるか；または
ＲｘとＲｙは、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される０個〜３個の環ヘテロ原子を有している５〜８員の縮合された芳香環または非芳香環を形成し、ここでは、ＲｘとＲｙによって形成された該縮合環上にある任意の置換可能な炭素は、Ｔ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘとＲｙによって形成された該環上にある任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換され；
Ｒｚは、Ｈ、ハロ、またはＣ１−６脂肪族であり、ここでは、該脂肪族は、ハロ、−ＣＮ、および−ＯＲから選択される１個〜５個の基で状況に応じて置換され；
ＴとＴ１はそれぞれ独立して、結合であるかまたはＣ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｔ２は独立して、結合であるかまたはＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここでは、該アルキリデン鎖の３個までのメチレン単位が、状況に応じて、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−によって置換され；
環Ｄは、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはカルボシクリル環より選択される４〜７員の単環または８〜１０員の二環であり；該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄より選択される１個〜４個の環ヘテロ原子を有しており、ここでは、環Ｄの置換可能な環炭素はそれぞれ独立して、オキソ、Ｒ１、または−Ｒ５で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４で置換され；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１−６脂肪族基から選択され、該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル環はそれぞれ、状況に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択される３個までの基によって置換され、該Ｃ１−６脂肪族基は、状況に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素で置換されるか、あるいは、Ｒ１と隣接する置換基とが、それらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｄに縮合させられた該環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ３とＲ１０は、それぞれ独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、あるいは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有しているヘテロアリール環、または４個〜１０個の環原子を有しているヘテロシクリル環から選択される状況に応じて置換される基から選択され；Ｒはそれぞれ、状況に応じて、０個〜５個のＲ９またはＪで置換され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ４は、一緒になって３〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜３個のＪ４で置換され；
Ｒ５は、それぞれ独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、もしくは０個〜３個のＪ６で状況に応じて置換されるＣ１−４脂肪族基から選択されるか；または、同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜４個のＪ６で置換され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素もしくはＲ”から選択されるか；または、同じ窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜４個のＪ”で置換され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、またはＣ１−４脂肪族基から選択され、ここでは、該Ｃ１−４脂肪族基は、状況に応じて、０個〜３個のＪ８で置換され；
Ｒ９はそれぞれ、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、または＝Ｏであり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、もしくは０個〜４個のＪ’で状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族基であるか；または、２つのＲ’が、それらに結合した単数または複数の原子と一緒に、３から６員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、該カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、０個〜４個のＪ’で状況に応じて置換され、そしてここでは、該ヘテロシクリルには、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子が含まれ；
Ｒ”は、それぞれ独立して、０個〜４個のＪ”で状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族であり；そして
Ｊ４、Ｊ’、およびＪ”は、それぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族であり；
Ｊはそれぞれ、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｊ６とＪ８は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１−６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であるか；または、同じ原子上または異なる原子上の２つのＪ６またはＪ８基が、それらに結合した単数または複数の原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個〜２個のヘテロ原子を有している３〜８員の飽和環、部分飽和環、もしくは不飽和環を形成し；該プロセスは：
請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセスにしたがって式５：
【化３７】
0005553751.tif 000065
の化合物を合成する工程、ならびに、
適切な反応条件下で、該化合物を式６：
【化３８】
0005553751.tif 000066
の化合物と合わせ、式Ｉの化合物を形成させる工程であって、式中、ＬＧは適切な離脱基であり；そしてＲｘ、Ｒｙ、Ｚ２、および環Ｄは、式Ｉの化合物について上に定義されるとおりである、工程
を含む、プロセス。
【請求項１０】
前記環Ｄが、−Ｒ１から独立して選択される１個または２個のオルト置換基を有し、環Ｄ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記化合物が以下：
【化３９】
0005553751.tif 000067
の式の１つから選択される、請求項９または請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
ＬＧが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ６アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、またはＣ１−６アルキルスルホキシドである、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
ＬＧがハロである、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
ＬＧがクロロである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
環Ｄは、５〜１０員の脂環式または５〜１０員のヘテロシクリルであり、ここでは、該ヘテロシクリルには、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子が含まれ；ここでは、該脂環式またはヘテロシクリルは、１個〜５個の−Ｒ５基で状況に応じて置換される、請求項９〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
環Ｄが、５〜１０員の脂環式である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
環Ｄがシクロヘキシルである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
環Ｄが、５〜７員の単環アリールまたはヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個〜４個の環ヘテロ原子を有している、請求項９〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
環Ｄがフェニルまたはピリジニルである、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
環Ｄがフェニルである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
環Ｄが、−Ｒ１から独立して選択される１個または２個のオルト置換基を有し；そして環Ｄ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５で独立して置換される、請求項１８〜２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
環Ｄが、−Ｒ１から選択される１つのオルト置換基を有している、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｒ１が、−ハロ、−ＣＮ、またはハロゲンで状況に応じて置換されるＣ１−４脂肪族基である、請求項２１または請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ５が水素である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
ＲＸが、水素、Ｃ１−４脂肪族、またはハロである、請求項９〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ｒｘがメチルである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
ＲｙがＣ１−４アルキルである、請求項９〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒｙがメチルである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｒｙが、以下：
【化４０】
0005553751.tif 000068
である、請求項９〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
請求項９に記載のプロセスであって、式中：
ＲＸは、水素またはＣ１−４脂肪族であり；
ＲＹは、
【化４１】
0005553751.tif 000069
、０個から２個のＪで状況に応じて置換されるＣ１−４アルキル；またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリルであり；
Ｊは、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−４脂肪族であり；
環Ｄは、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり；そして
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはハロである、プロセス。
【請求項３１】
請求項９に記載のプロセスであって、式中：
ＲＸは、水素、メチル、またはエチルであり；
ＲＹは、
【化４２】
0005553751.tif 000070
、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、モルホリニル、またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり；
環Ｄは、フェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり；
Ｒ１は、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；そして
Ｒ５はＨである、プロセス。
【請求項３２】
請求項９に記載のプロセスであって、式中：
ＲＸは、水素またはメチルであり；
ＲＹはメチルであり；
環Ｄは、フェニルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ１は、メチル、ＣＦ３、またはＣｌであり；そして
Ｒ５はＨである、プロセス。
【請求項３３】
前記化合物が、以下：
【化４３】
0005553751.tif 000071
【化４４】
0005553751.tif 000072
【化４５】
0005553751.tif 000073
【化４６】
0005553751.tif 000074
から選択される、請求項９に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法§１１９の下、２００７年７月３１日に出願された米国仮出願第６０／９５３，０１９号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）への利益を主張する。
【０００２】
本発明の技術分野
本発明は、高収率および高純度の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成のためのプロセスに関する。本発明はまた、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン誘導体の合成のためのプロセスにも関する。このプロセスは、生物学的活性のある化合物、具体的には、特定のＧＳＫ−３阻害剤またはその誘導体の調製に有用である。
【背景技術】
【０００３】
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン誘導体はＧＳＫ−３阻害剤として知られている（特許文献１）。
【０００４】
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成の鍵となる中間体のうちの１つである２−クロロ−５−フルオロニコチンアミドの大規模生産のこれまでの試みは、多量の触媒と水素ガスが必要であるとの理由から、再現性がなかった。さらに、中間体の大規模な合成により、出発材料と生成物の混合物が生じ、これには分離が必要であった。
【０００５】
したがって、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン誘導体を高収率および高純度で得るためには、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの容易な合成のためのプロセスが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１３１４０号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明により、式５：
【０００８】
【化１】
0005553751.tif 000002
の化合物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスには以下が含まれる：
１）適切な脱塩素条件下で、式１：
【０００９】
【化２】
0005553751.tif 000003
の化合物を選択的に脱塩素し、式２：
【００１０】
【化３】
0005553751.tif 000004
の化合物を形成させる工程、
２）適切なアミド形成条件を用いて、式２の化合物を処理して、式３：
【００１１】
【化４】
0005553751.tif 000005
の化合物を形成させる工程、
３）適切な還元条件下で、式３の化合物を還元させ、式４：
【００１２】
【化５】
0005553751.tif 000006
の化合物を形成させる工程、
４）適切な環化条件下で、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏを用いて式４の化合物を環化させ、式５の化合物を形成させる工程。
【００１３】
本発明によってはまた、式Ｉ：
【００１４】
【化６】
0005553751.tif 000007
の化合物を作成するためのプロセスも提供され、式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｚ２、および環Ｄは、本明細書中で定義されるとおりである。本発明のプロセスには、式５の化合物を合成する工程と、これを式６の化合物と合わせる工程が含まれ：
【００１５】
【化７】
0005553751.tif 000008
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｚ２、および環Ｄは本明細書中に定義されるとおりであり、ＬＧは、適切な離脱基であり；上記工程は、式Ｉの化合物を形成させるための適切な反応条件下で行われる。
【００１６】
本発明のプロセスには、高収率および高純度の式Ｉの化合物の調製が可能となる利点があり、すなわち、この調製は大規模な調製のために容易にスケールアップされる。
【００１７】
式Ｉのこれらの化合物は、ＧＳＫ−３阻害剤として特に有用である。これらの化合物とその薬学的に許容される組成物はまた、様々な疾患、障害、または症状（自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、もしくは過増殖性疾患、神経変性疾患、または免疫介在性疾患を含むがこれらに限定されない）の処置あるいは予防にも有用である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式５：
【化３１】
0005553751.tif 000009
の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
適切な脱塩素条件下で、式１：
【化３２】
0005553751.tif 000010
の化合物を選択的に脱塩素して、式２：
【化３３】
0005553751.tif 000011
の化合物を形成させる工程、
を含む、プロセス。
（項目２）
適切なアミド形成条件を用いて、式２の化合物を処理して、式３：
【化３４】
0005553751.tif 000012
の化合物を形成させる工程をさらに含む、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
適切な還元条件下で、式３の化合物を還元させ、式４：
【化３５】
0005553751.tif 000013
の化合物を形成させる工程をさらに含む、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
適切な環化条件下で、Ｈ２ＮＮＨ２．Ｈ２Ｏを用いて式４の化合物を環化させ、式５の化合物を形成させる工程をさらに含む、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
前記脱塩素条件に、パラジウム触媒、適切な塩基、および適切な酸の添加が含まれる、項目１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目６）
前記パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰＰｈ３から選択され、前記塩基がＥｔ３Ｎであり、そして前記酸がギ酸である、項目５に記載のプロセス。
（項目７）
前記脱塩素還元が６０℃未満の温度で行われる、項目５または項目６に記載のプロセス。
（項目８）
前記脱塩素反応が約５０℃の温度で行われる、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
前記脱塩素反応がＤＭＦ中で行われる、項目１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１０）
前記反応が、完了すると約０℃に冷却され、そして水と混合される、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
前記混合物がセライトを通して濾過される、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
前記アミド形成条件に、以下の２工程が含まれる、項目１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス：
（ａ）式２のカルボン酸からの酸塩化物の形成；
（ｂ）該酸塩化物のアンモニアとの反応。
（項目１３）
前記カルボン酸が、ＤＭＦまたはＤＣＭの存在下で、塩化オキサリルまたは塩化チオニルから選択される塩素化試薬と混合される、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
アンモニアが、非プロトン性溶媒中の前記酸塩化物の溶液の中に泡立てられる、項目１２または１３に記載のプロセス。
（項目１５）
前記還元条件に、塩基と溶媒の存在下にある前記アミドの冷却懸濁液に対するＴＦＡＡの滴下が含まれる、項目１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１６）
前記環化条件が、完了するまで、ブタノールの存在下でヒドラジン一水和物とともに出発材料を加熱することから選択される、項目１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目１７）
式Ｉ：
【化３６】
0005553751.tif 000014
の化合物を調製するためのプロセスであって、式中、
Ｚ２はＮまたはＣＲＺであり；
ＲｘはＴ１−Ｒ３であり；
ＲｙはＴ２−Ｒ１０であるか；または
ＲｘとＲｙは、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される０個〜３個の環ヘテロ原子を有している５〜８員の縮合された芳香環または非芳香環を形成し、ここでは、ＲｘとＲｙによって形成された該縮合環上にある任意の置換可能な炭素は、Ｔ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘとＲｙによって形成された該環上にある任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換され；
Ｒｚは、Ｈ、ハロ、またはＣ１−６脂肪族であり、ここでは、該脂肪族は、ハロ、−ＣＮ、および−ＯＲから選択される１個〜５個の基で状況に応じて置換され；
ＴとＴ１はそれぞれ独立して、結合であるかまたはＣ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｔ２は独立して、結合であるかまたはＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここでは、該アルキリデン鎖の３個までのメチレン単位が、状況に応じて、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−によって置換され；
環Ｄは、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはカルボシクリル環より選択される４〜７員の単環または８〜１０員の二環であり；該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄より選択される１個〜４個の環ヘテロ原子を有しており、ここでは、環Ｄの置換可能な環炭素はそれぞれ独立して、オキソ、Ｒ１、または−Ｒ５で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４で置換され；
Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１−６脂肪族基から選択され、該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル環はそれぞれ、状況に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択される３個までの基によって置換され、該Ｃ１−６脂肪族基は、状況に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素で置換されるか、あるいは、Ｒ１と隣接する置換基とが、それらの間に介在する原子と一緒になって、環Ｄに縮合させられた該環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ３とＲ１０は、それぞれ独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、あるいは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有しているヘテロアリール環、または４個〜１０個の環原子を有しているヘテロシクリル環から選択される状況に応じて置換される基から選択され；Ｒはそれぞれ、状況に応じて、０個〜５個のＲ９またはＪで置換され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ４は、一緒になって３〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜３個のＪ４で置換され；
Ｒ５は、それぞれ独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、もしくは０個〜３個のＪ６で状況に応じて置換されるＣ１−４脂肪族基から選択されるか；または、同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜４個のＪ６で置換され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素もしくはＲ”から選択されるか；または、同じ窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜４個のＪ”で置換され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、またはＣ１−４脂肪族基から選択され、ここでは、該Ｃ１−４脂肪族基は、状況に応じて、０個〜３個のＪ８で置換され；
Ｒ９はそれぞれ、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、または＝Ｏであり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、もしくは０個〜４個のＪ’で状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族基であるか；または、２つのＲ’が、それらに結合した単数または複数の原子と一緒に、３から６員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、該カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、０個〜４個のＪ’で状況に応じて置換され、そしてここでは、該ヘテロシクリルには、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子が含まれ；
Ｒ”は、それぞれ独立して、０個〜４個のＪ”で状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族であり；そして
Ｊ４、Ｊ’、およびＪ”は、それぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族であり；
Ｊはそれぞれ、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｊ６とＪ８は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１−６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であるか；または、同じ原子上または異なる原子上の２つのＪ６またはＪ８基が、それらに結合した単数または複数の原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個〜２個のヘテロ原子を有している３〜８員の飽和環、部分飽和環、もしくは不飽和環を形成し；該プロセスは：
項目１〜１６のいずれか１項に記載のプロセスにしたがって式５：
【化３７】
0005553751.tif 000015
の化合物を合成する工程、ならびに、
適切な反応条件下で、該化合物を式６：
【化３８】
0005553751.tif 000016
の化合物と合わせ、式Ｉの化合物を形成させる工程であって、式中、ＬＧは適切な離脱基であり；そしてＲｘ、Ｒｙ、Ｚ２、および環Ｄは、式Ｉの化合物について以下で定義されるとおりである、工程
を含む、プロセス。
（項目１８）
前記環Ｄが、−Ｒ１から独立して選択される１個または２個のオルト置換基を有し、環Ｄ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換される、項目１７に記載のプロセス。
（項目１９）
前記化合物が以下：
【化３９】
0005553751.tif 000017
の式の１つから選択される、項目１７または項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
ＬＧが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ６アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、またはＣ１−６アルキルスルホキシドである、項目１７〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２１）
ＬＧがハロである、項目２０に記載のプロセス。
（項目２２）
ＬＧがクロロである、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
環Ｄは、５〜１０員の脂環式または５〜１０員のヘテロシクリルであり、ここでは、該ヘテロシクリルには、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子が含まれ；ここでは、該脂環式またはヘテロシクリルは、１個〜５個の−Ｒ５基で状況に応じて置換される、項目１７〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２４）
環Ｄが、５〜１０員の脂環式である、項目２３に記載のプロセス。
（項目２５）
環Ｄがシクロヘキシルである、項目２４に記載のプロセス。
（項目２６）
環Ｄが、５〜７員の単環アリールまたはヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個〜４個の環ヘテロ原子を有している、項目１７〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２７）
環Ｄがフェニルまたはピリジニルである、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
環Ｄがフェニルである、項目２７に記載のプロセス。
（項目２９）
環Ｄが、−Ｒ１から独立して選択される１個または２個のオルト置換基を有し；そして環Ｄ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５で独立して置換される、項目２６〜２８に記載のプロセス。
（項目３０）
環Ｄが、−Ｒ１から選択される１つのオルト置換基を有している、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
Ｒ１が、−ハロ、−ＣＮ、またはハロゲンで状況に応じて置換されるＣ１−４脂肪族基である、項目２９または項目３０に記載のプロセス。
（項目３２）
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ５が水素である、項目３１に記載のプロセス。
（項目３３）
ＲＸが、水素、Ｃ１−４脂肪族、またはハロである、項目１７〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３４）
Ｒｘがメチルである、項目３３に記載のプロセス。
（項目３５）
ＲｙがＣ１−４アルキルである、項目１７〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３６）
Ｒｙがメチルである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３７）
Ｒｙが、以下：
【化４０】
0005553751.tif 000018
である、項目１７〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目３８）
項目１７に記載のプロセスであって、式中：
ＲＸは、水素またはＣ１−４脂肪族であり；
ＲＹは、
【化４１】
0005553751.tif 000019
、０個から２個のＪで状況に応じて置換されるＣ１−４アルキル；またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリルであり；
Ｊは、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−４脂肪族であり；
環Ｄは、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり；そして
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはハロである、プロセス。
（項目３９）
項目１７に記載のプロセスであって、式中：
ＲＸは、水素、メチル、またはエチルであり；
ＲＹは、
【化４２】
0005553751.tif 000020
、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、モルホリニル、またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり；
環Ｄは、フェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり；
Ｒ１は、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；そして
Ｒ５はＨである、プロセス。
（項目４０）
項目１７に記載のプロセスであって、式中：
ＲＸは、水素またはメチルであり；
ＲＹはメチルであり；
環Ｄは、フェニルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ１は、メチル、ＣＦ３、またはＣｌであり；そして
Ｒ５はＨである、プロセス。
（項目４１）
前記化合物が、以下：
【化４３】
0005553751.tif 000021
【化４４】
0005553751.tif 000022
【化４５】
0005553751.tif 000023
【化４６】
0005553751.tif 000024
から選択される、項目１７に記載のプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の１つの態様により、式５：
【００１９】
【化８】
0005553751.tif 000025
の化合物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスには以下の工程が含まれる：
１）適切な脱塩素条件下で、式１：
【００２０】
【化９】
0005553751.tif 000026
の化合物を選択的に脱塩素して、式２：
【００２１】
【化１０】
0005553751.tif 000027
の化合物を形成させる工程。
【００２２】
別の実施形態には、適切なアミド形成条件を用いて、式２の化合物を処理し、式３：
【００２３】
【化１１】
0005553751.tif 000028
の化合物を形成させる工程がさらに含まれる。
【００２４】
別の実施形態には、適切な還元条件下で、式３の化合物を還元させ、式４：
【００２５】
【化１２】
0005553751.tif 000029
の化合物を形成させる工程がさらに含まれる。
【００２６】
なお別の実施形態には、式５の化合物を形成させるための適切な環化条件下で、Ｈ２ＮＮＨ２．Ｈ２Ｏを用いて式４の化合物を環化させる工程がさらに含まれる。
【００２７】
脱塩素条件
１つの実施形態では、脱塩素条件には、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ＰＰｈ３、適切な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）、および適切な酸（例えば、ギ酸ＨＣＯＯＨ）の添加が含まれる。いくつかの実施形態では、この反応は、Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ中で行われる。この反応は、例えば、１ＨＮＭＲ分析を用いて、反応混合物から採取したアリコートの分析によってモニターすることができる。いくつかの実施形態では、反応が不完全であれば、さらなる触媒とＨＣＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎが添加され得、そして反応がさらに長い時間攪拌され得る。いくつかの実施形態では、反応は、６０℃未満の温度で行われる。いくつかの実施形態では５０℃で行われる。いくつかの実施形態では、反応混合物は、反応が完了すると約０℃に冷却され、これに対して水が添加される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、その後、セライトを通して濾過される。反応混合物はｐＨ９に塩基性化され（３０％のＮａＯＨ水溶液のような塩基を使用して）、そして続いて、有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）で洗浄される。混合物は、その後、ｐＨ１に酸性化され（１２ＮのＨＣｌのような酸を使用して）、そして混合物はその後、飽和ＮａＣｌで洗浄される。いくつかの実施形態では、有機相が減圧下で濃縮されて、８８％の収率のベージュ色の固体が得られる。これは、それ以上精製されることなく次の工程で使用され得る。
【００２８】
アミド形成条件
カルボン酸からの適切なアミド形成条件は当業者に公知である。１つの実施形態では、アミド形成条件には２工程のプロセスが含まれる。第１の工程では、酸塩化物が作成される（式２−１）。第２の工程では、アンモニア（ＮＨ３）が添加される。
【００２９】
【化１３】
0005553751.tif 000030
酸塩化物は、当業者に公知の様々な試薬を用いて、カルボン酸から形成され得る。そのような試薬の例としては、塩化オキサリルと塩化チオニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、そのような塩素化反応は、ＤＭＦとＤＣＭの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、炭酸の溶液が、塩素化試薬が添加される前に、約０℃になるように、ＤＭＦとＤＣＭの溶液の中で冷却される。いくつかの実施形態では、得られる反応混合物は、反応が完了するまで室温で攪拌される。いくつかの実施形態では、得られる反応混合物は、酸塩化物を形成させるために減圧下で濃縮される。
【００３０】
第２の工程では、アンモニアが、通常は、酸塩化物と適切な溶媒を含む溶液の中に泡立てられる。適切な溶媒としては非プロトン性溶媒が挙げられるが、これに限定されない。非プロトン性溶媒は、水素結合を提供することができない溶媒である。非プロトン性溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ＣＨ２Ｃｌ２、およびクロロホルムが挙げられる。
【００３１】
還元条件
適切な還元条件は当業者に公知である。１つの実施形態では、還元条件には、２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド、Ｅｔ３Ｎ、およびＤＣＭの冷却された（例えば、０℃）懸濁液に対する、ＴＦＡＡの滴下が含まれる。反応混合物は、０℃で９０分間攪拌される。完了すると、反応混合物を、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、そして適切な乾燥剤（例えば、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４）で乾燥させる。有機層が濾過され、濃縮されて、所望される化合物が得られる。いくつかの実施形態では、所望される化合物は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００３２】
適切な環化条件
適切な環化条件は当業者に公知である。１つの実施形態では、２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリルが、ブタノール中のヒドラジン一水和物とともに還流する。いくつかの実施形態では、上記反応は約４時間還流する。混合物は、その後、室温に冷却され、濃縮される。沈殿を、その後、水、Ｅｔ２Ｏを用いてフィルター上で連続して洗浄し、減圧下で一晩乾燥し得て、所望される化合物が得られる。
【００３３】
式５の化合物は、本明細書中に記載されるように式Ｉの化合物を調製するために使用され得る。
【００３４】
別の実施形態では、式Ｉ：
【００３５】
【化１４】
0005553751.tif 000031
の化合物を調製するためのプロセスが提供され、式中、
Ｚ２はＮまたはＣＲＺであり；
ＲｘはＴ１−Ｒ３であり；
ＲｙはＴ２−Ｒ１０であるか；または
ＲｘとＲｙは、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される０個〜３個の環ヘテロ原子を有している５〜８員の縮合された芳香環または非芳香環を形成し、ここでは、ＲｘとＲｙによって形成された上記縮合環上にある任意の置換可能な炭素は、Ｔ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘとＲｙによって形成された上記環上にある任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換され；
Ｒｚは、Ｈ、ハロ、またはＣ１−６脂肪族であり、ここでは、脂肪族は、ハロ、−ＣＮ、および−ＯＲから選択される１個〜５個の基で状況に応じて置換され；
ＴとＴ１はそれぞれ独立して、結合であるかまたはＣ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｔ２は独立して、結合であるかまたはＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここでは、アルキリデン鎖の３個までのメチレン単位が、状況に応じて、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−によって置換され；
環Ｄは、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはカルボシクリル環より選択される４〜７員の単環または、８〜１０員の二環であり；上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄より選択される１個〜４個の環ヘテロ原子を有しており、ここでは、環Ｄの置換可能な環炭素はそれぞれ独立して、オキソ、Ｒ１、または−Ｒ５で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４で置換され；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１−６脂肪族基から選択され、上記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル環はそれぞれ、状況に応じて、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択される３個までの基によって置換され、上記Ｃ１−６脂肪族基は、状況に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素で置換されるか、あるいは、Ｒ１と隣接する置換基とが、それらの間に介在する原子と一緒になって環Ｄに縮合された上記環を形成し；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ３とＲ１０は、それぞれ独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、あるいは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有しているヘテロアリール環、または４個〜１０個の環原子を有しているヘテロシクリル環から選択される状況に応じて置換される基から選択され；Ｒはそれぞれ、状況に応じて、０個〜５個のＲ９またはＪで置換され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ４は、一緒になって３〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；ここでは、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜３個のＪ４で置換され；
Ｒ５は、それぞれ独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、もしくは０個〜３個のＪ６で状況に応じて置換されるＣ１−４脂肪族基から選択されるか；または、同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜４個のＪ６で置換され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素もしくはＲ”から選択されるか；または、同じ窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜４個のＪ”で置換され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、またはＣ１−４脂肪族基から選択され、ここでは、上記Ｃ１−４脂肪族基は、状況に応じて、０個〜３個のＪ８で置換され；
Ｒ９はそれぞれ、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、または＝Ｏであり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、もしくは０個〜４個のＪ’で状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族基であるか；または、２つのＲ’が、それらに結合した原子（単数または複数）と一緒に、３から６員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、上記カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、０個〜４個のＪ’で状況に応じて置換され、そしてここでは、上記ヘテロシクリルには、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子が含まれ；
Ｒ”は、それぞれ独立して、０個〜４個のＪ”で状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族であり；そして
Ｊ４、Ｊ’、およびＪ”は、それぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族であり；
Ｊはそれぞれ、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｊ６とＪ８は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１−６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であるか；または、同じ原子上または異なる原子上の２つのＪ６またはＪ８基が、それらに結合した原子（単数または複数）と一緒に、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個〜２個のヘテロ原子を有している３〜８員の飽和環、部分飽和環、もしくは不飽和環を形成し；
このプロセスには、式５の化合物を合成する工程と、これを式６の化合物と合わせる工程が含まれ：
【００３６】
【化１５】
0005553751.tif 000032
式中、ＬＧは適切な離脱基であり；そしてＲｘ、Ｒｙ、Ｚ２、および環Ｄは、式Ｉの化合物について本明細書中で定義されたとおりであり；
上記工程は式Ｉの化合物を形成させるための適切な反応条件下で行われる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、上記環Ｄは、−Ｒ１から独立して選択される１個または２個のオルト置換基を有し、環Ｄ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５によって独立して置換される。
【００３８】
別の実施形態では、式Ｉ：
【００３９】
【化１６】
0005553751.tif 000033
の化合物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスには、式５の化合物を合成する工程と、これを式６の化合物と合わせる工程が含まれ：
【００４０】
【化１７】
0005553751.tif 000034
式中、ＬＧは適切な離脱基であり；そしてＲｘ、Ｒｙ、Ｚ２、および環Ｄは、式Ｉの化合物について以下で定義されるとおりであり；上記工程は、式Ｉの化合物を形成させるための適切な条件下で行われ；式中、
Ｚ２はＮまたはＣＲＺであり；
ＲｘはＴ１−Ｒ３であり；
ＲｙはＴ２−Ｒ１０であるか；または
ＲｘとＲｙは、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される０個〜３個の環ヘテロ原子を有している５〜８員の縮合された芳香環または非芳香環を形成し、ここでは、ＲｘとＲｙによって形成された上記縮合環上にある任意の置換可能な炭素は、Ｔ−Ｒ３によって置換され、そしてＲｘとＲｙによって形成された上記環上にある任意の置換可能な窒素は、Ｒ４によって置換され；
Ｒｚは、Ｈ、ハロ、またはＣ１−６脂肪族であり、ここでは、脂肪族は、ハロ、−ＣＮ、および−ＯＲから選択される１個〜５個の基で状況に応じて置換され；
ＴとＴ１はそれぞれ独立して、結合であるかまたはＣ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｔ２は独立して、結合であるかまたはＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここでは、アルキリデン鎖の３個までのメチレン単位が、状況に応じて、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−によって置換され；
環Ｄは、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはカルボシクリル環より選択される４〜７員の単環または、８〜１０員の二環であり；上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄より選択される１個〜４個の環ヘテロ原子を有しており、ここでは、環Ｄの置換可能な環炭素はそれぞれ独立して、オキソ、または−Ｒ５で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４で置換され；
Ｒ３とＲ１０は、それぞれ独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、あるいは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５個〜１０個の環原子を有しているヘテロアリール環、または４個〜１０個の環原子を有しているヘテロシクリル環から選択される状況に応じて置換される基から選択され；Ｒはそれぞれ、状況に応じて、０個〜５個のＲ９で置換され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ７から選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ４は、一緒になって３〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、それぞれ独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素もしくはＲ”から選択されるか；または、同じ窒素上の２つのＲ７は、該窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜４個のＪ”で置換され；
Ｒ９はそれぞれ、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、または＝Ｏであり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、もしくは０個〜４個のＪ’で状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族基であるか；または、２つのＲ’が、それらに結合した原子（単数または複数）と一緒に、３から６員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、上記カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、０個〜４個のＪ’で状況に応じて置換され、そしてここでは、上記ヘテロシクリルには、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子が含まれ；
Ｒ”は、それぞれ独立して、０個〜４個のＪ”で状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族であり；そして
Ｊ’とＪ”は、それぞれ独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式５の化合物が、本明細書中に記載される方法にしたがって合成される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ＬＧが、ハロゲン基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）；電気陰性スルホニル基（例えば、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、およびアルキルスルホキシド（例えば、メチルスルホキシド））から選択される。他の実施形態では、ＬＧはハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＬＧはクロロである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｚ２はＮである。いくつかの実施形態では、ＣＲＺである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、このプロセスは、以下の式の１つの化合物を調製するために使用される。
【００４５】
【化１８】
0005553751.tif 000035
いくつかの実施形態では、環Ｄは、５〜１０員の脂環式または５〜１０員のヘテロシクリルであり、ここでは、上記ヘテロシクリルには、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子が含まれ；ここでは、脂環式またはヘテロシクリルは、１個〜５個の−Ｒ５基で状況に応じて置換される。いくつかの実施形態では、１個〜２個の−Ｒ５で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｄは、炭素原子を介してピリミジンに結合する。いくつかの実施形態では、上記脂環式またはヘテロシクリルは、１個〜２個の−Ｒ５で状況に応じて置換され、ここでは、−Ｒ５は、ハロまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、−Ｒ５は、フルオロまたはメチルである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、環Ｄは、４〜７員の単環である脂環式もしくはヘテロシクリル環であるか、または８〜１０員の二重脂環式もしくはヘテロシクリル環である。
【００４７】
他の実施形態では、環Ｄは、５〜７員の脂環式である。いくつかの実施形態では、環Ｄは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル、またはアダマンチルである。他の実施形態では、環Ｄは、１個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルである。なお他の実施形態では、環Ｄは、１個の酸素原子を含む６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ｄには少なくとも１つの窒素原子が含まれる。いくつかの実施形態では、環Ｄは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、またはイソキノリニルから選択される、状況に応じて置換される環である。いくつかの実施形態では、環Ｄは、状況に応じて置換されるテトラヒドロナフチル、ベンゾジオキシニル、インダニル、インドリニル、またはイソキノリニルである。別の実施形態では、環Ｄは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピランである。
【００４８】
別の実施形態では、環Ｄは、５〜７員の単環アリールまたはヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個〜４個の環ヘテロ原子を有している。いくつかの実施形態では、環Ｄは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、またはナフチルから選択される、状況に応じて置換される環である。他の実施形態では、環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または１，２，４−トリアジニル環である。なお他の実施形態では、環Ｄは、フェニルまたはピリジニルである。いくつかの他の実施形態では、環Ｄは、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソベンゾフラン、インドリル、またはインダゾリルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、環Ｄは状況に応じて置換される。いくつかの実施形態では、環Ｄはフェニルであり、ここでは、フェニルは、１個〜５個の−Ｒ５で状況に応じて置換される。
【００５０】
他の実施形態では、環Ｄは、−Ｒ１から独立して選択される１個または２個のオルト置換基を有し；そして環Ｄ上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−Ｒ５で独立して置換される。なお他の実施形態では、環Ｄ上の２つの隣接している置換基が、それらの間に介在している原子と一緒になって、状況に応じて、酸素、硫黄、もしくは窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有している５〜６員の縮合環、不飽和環もしくは部分的不飽和環を形成する。ここでは、上記縮合環は、ハロ、オキソ、または−Ｒ８で状況に応じて置換される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｔ−Ｖ−Ｒ６、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員のヘテロシクリル環、またはＣ１−６脂肪族基から選択され；ここでは、上記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル環は、それぞれ、ハロ、オキソ、または−Ｒ８から独立して選択される３個までの基で状況に応じて置換され；ここでは、上記Ｃ１−６脂肪族基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、もしくはオキソで状況に応じて置換される。他の実施形態では、Ｒ１と隣接している置換基は、上記環Ｄに縮合された環が形成されるように、それらの間に介在している原子とともに、一緒に結合する。
【００５２】
別の実施形態にしたがうと、Ｒ１は、−ハロ、状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ハロ、Ｃ１−６ハロ脂肪族基、状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ１は、−ハロ、−ＣＮ、またはハロゲンで状況に応じて置換されるＣ１−４脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ハロであり；いくつかの実施形態では、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はクロロまたはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ハロ、Ｃ１−６ハロ脂肪族基、状況に応じて置換されるＣ１−６脂肪族基、フェニル、または−ＣＮであり、そしてＲｙはアゼチジンである。いくつかの実施形態では、上記Ｃ１−６脂肪族基は、ハロで状況に応じて置換される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、環Ｄは、１個〜２個のハロで状況に応じて置換される３〜８員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、上記ハロは、クロロまたはフルオロである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、もしくは０個〜３個のＪ６で状況に応じて置換されるＣ１−４脂肪族基から選択されるか；または、同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、該窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、０〜４個のＪ６で置換される。
【００５５】
他の実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立して、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、またはＣ１−４脂肪族基から選択され、ここでは、上記Ｃ１−４脂肪族基は、状況に応じて、０個〜３個のＪ８で置換され；
なお別の実施形態では、Ｊ６とＪ８は、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１−６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であるか；または、同じ原子上または異なる原子上の２つのＪ６またはＪ８基が、それらに結合した原子（単数または複数）と一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される０個〜２個のヘテロ原子を有している３〜８員の飽和環、部分飽和環、もしくは不飽和環を形成し；
いくつかの実施形態では、ＲＸは、ＨまたはＣ１−６脂肪族であり、ここでは、脂肪族は、１個〜５個のハロで状況に応じて置換される。他の実施形態では、ＲＸは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロである。なお他の実施形態では、ＲＸは、水素、Ｃ１−４脂肪族、またはハロである。いくつかの実施形態では、ＲＸは、水素、フルオロ、メチル、またはエチルである。他の実施形態では、ＲＸは水素である。
【００５６】
別の実施形態では、ＲＹは、Ｔ２−Ｒ１０であり、ここでは、Ｔ２は結合である。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルである。
【００５７】
他の実施形態では、Ｒｙは、０個〜２個のＲ９で状況に応じて置換されるＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＯＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。他の実施形態では、Ｒｙはハロであり；いくつかの実施形態では、クロロである。
【００５８】
他の実施形態では、ＲｘとＲｙは、いずれもＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｘとＲｙはメチルである。他の実施形態では、Ｒｘは水素であり、Ｒｙは水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒｘは水素であり、そしてＲＹはＴ２−Ｒ１０であり、ここでは、Ｔ２は結合であり、Ｒ１０は水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒｘは水素であり、そしてＲｙは、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００５９】
他の実施形態では、ＲＹは、式ｉｉ−ａ：
【００６０】
【化１９】
0005553751.tif 000036
によって示される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｔ２は結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７である。
【００６２】
別の実施形態では、ＲＺは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。別の実施形態では、ＲＺは、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、状況に応じて置換されるアゼチジンである。別の実施形態では、ＲＹは式ｉ：
【００６３】
【化２０】
0005553751.tif 000037
によって示される。
【００６４】
２．なお別の実施形態では、ＲＹは、式ｉｉｉ：
【００６５】
【化２１】
0005553751.tif 000038
によって示される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＲＹはアゼチジンであり、そして環Ｄは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キナゾリニル、イソベンゾフラン、インドリル、インダゾリル、キノリニル、またはナフチルから選択される、状況に応じて置換される環である。
【００６７】
別の実施形態により、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスが提供される。式中、
ＲＸは、水素またはＣ１−４脂肪族であり；
ＲＹは、
【００６８】
【化２２】
0005553751.tif 000039
、０個から２個のＪで状況に応じて置換されるＣ１−４アルキル；またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリルであり；
Ｊは、ハロ、ＯＨ、またはＣ１−４脂肪族であり；
環Ｄは、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ５はＨであり；式中、残りの変量は本明細書中で定義されるとおりである。
【００６９】
別の実施形態により、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスが提供される。式中、
ＲＸは、水素、メチル、またはエチルであり；
ＲＹは、
【００７０】
【化２３】
0005553751.tif 000040
、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、モルホリニル、またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり；
環Ｄは、フェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり；
Ｒ１は、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ５はＨであり；
式中、残りの変量は本明細書中で定義されるとおりである。
【００７１】
別の実施形態により、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスが提供される。式中、
ＲＸは、水素またはメチルであり；
ＲＹはメチルであり；
環Ｄは、フェニルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ１は、メチル、ＣＦ３、またはＣｌであり；
Ｒ５はＨであり；
式中、残りの変量は本明細書中で定義されるとおりである。
【００７２】
スキーム
以下は、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン中間体を使用して本発明の化合物を作成する方法を示す様々なスキームである。
【００７３】
スキームＩ
【００７４】
【化２４】
0005553751.tif 000041
試薬と条件：（ｉ）ＨＣｌ、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＮＨ３、ＥｔＯＨ；（ｉｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、還流；（ｉｖ）ＰＯＣｌ３、還流；（ｖ）５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン、ＤＩＰＥＡ、ＮａＩ、ＤＭＦ、１２０℃。
【００７５】
上記スキームＩは、化合物Ｉ−５を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。式Ｉ−５の化合物は、中間体Ｉ−１から調製され得る。アミジンＩ−２の形成は、メタノールの存在下で、ニトリル誘導体Ｉ−１をＨＣｌで処理すること、その後、中間体イミデートをエタノール中のＮＨ３で処理することによって行われる。中間体Ｉ−２は、その後、ＥｔＯＨ中での還流によって対応するβ−ケトエステルで処理される。対応するヒドロキシピリミジン中間体は、クロロ誘導体Ｉ−４を得るために、ＰＯＣｌ３で処理される。この反応は、様々なアミジン（Ｉ−３）に適している。クロロピリミジンＩ−４は、最終化合物Ｉ−５を得るために、ＤＩＰＥＡとＮａＩの存在下で、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンで処理される。
【００７６】
スキームＩＩ
【００７７】
【化２５】
0005553751.tif 000042
試薬と条件：（ｉ）ＥｔＯＮａ、ＥｔＯＨ、還流；（ｉｉ）ＰＯＣｌ３、還流；（ｉｉｉ）５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン、ＮａＩ、ＤＭＦ、１１０℃、（ｉｖ）Ｒｙ［ここでは、Ｒｙは、Ｎ原子を介して結合される］ｎ−ブタノール、１０８℃。
【００７８】
上記スキームＩＩは、化合物ＩＩ−５を調製するために使用される一般的な合成経路を示し、ここでは、Ｒｙは、窒素原子を介してピリミジンに結合する。式ＩＩ−５の化合物は、中間体ＩＩ−３から調製され得る。中間体ＩＩ−３の形成は、マロン酸ジエチル（ＩＩ−１）を、還流しているエタノール中の塩基としてのＥｔＯＮａの存在下で、対応するアミジン（ＩＩ−２）と反応させることによって行われる。その後、粗生成物は、ジクロロピリミジン中間体ＩＩ−３を得るために、ＰＯＣｌ３で処理される。ジクロロピリミジン中間体は、最終化合物ＩＩ−５を得るために、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンとＲｙアミン誘導体で連続して処理される。。これらの２つの反応の連続は、複素環アミンおよびアルキルアミンのような様々なアミン（Ｒｙ）に適している。
【００７９】
スキームＩＩＩ
【００８０】
【化２６】
0005553751.tif 000043
試薬と条件（ｉ）ｍＣＰＢＡ、ＥｔＯＡｃ；（ｉｉ）ＰＯＣｌ３；（ｉｉｉ）ＰｄＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｂａ（ＯＨ）２、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ、１１０℃；（ｉｖ）５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、１２０℃。
【００８１】
上記スキームＩＩＩは、化合物ＩＩＩ−５を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。式ＩＩＩ−５の化合物は、中間体ＩＩＩ−１から調製され得るククロロピリジン誘導体ＩＩＩ−２の形成は、対応するピリジンＩＩＩ−１をＥｔＯＡｃ中のｍ−ＣＰＢＡで処理すること、続いて、対応するＮオキサイドをＰＯＣｌ３で処理することによる対応するＮ−オキサイドのクロロピリジンへの変換によって行われる。その後、中間体ＩＩＩ−２は、当業者に周知のＳｕｚｕｋｉカップリング条件を使用して化合物ＩＩＩ−３を得るために、対応するボロン酸誘導体で処理される。この反応は、様々なボロン酸誘導体に適している次いで、工程１で使用されたものと同じ２工程の手順、ｍ−ＣＰＢＡ酸化、それに続くＰＯＣｌ３処理を使用して、ピリジンＩＩＩ−３が、クロロピリジン誘導体ＩＩＩ−４に変換される。そその後、中間体ＩＩＩ−４は、最終化合物ＩＩＩ−５を得るために、触媒としてのＰｄの存在下で５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンで処理される。
【００８２】
スキームＩＶ
【００８３】
【化２７】
0005553751.tif 000044
試薬と条件：（ｉ）メルドラム酸、ＤＭＡＰ、ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２（０℃から室温）、その後、ＥｔＯＨ、還流；（ｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、還流；（ｉｉｉ）ＰＯＣｌ３、還流；（ｉｖ）５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン、ＤＩＰＥＡ、ＮａＩ、ＤＭＦ、１２０℃；（ｖ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【００８４】
上記スキームＩＶは、式ＩＶ−５の化合物を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。式５の化合物は、中間体ＩＶ−１から調製され得る。誘導体ＩＶ−２の形成は、ＣＤＩの存在下でメルドラム酸で中間体ＩＶ−１を処理することによって行われ、カップリングと脱カルボキシル化の後に、得られる酸は、エタノールを還流させることによる粗混合物の処理によってエステル化される。中間体ＩＶ−２は、その後、ＥｔＯＨ中での還流下でアミジンで処理され、対応するヒドロキシピリミジン中間体が、中間体ＩＶ−４を得るためにＰＯＣｌ３で処理される。この反応は、様々なアミジンＩＶ−３に適している。クロロピリミジンＩＶ−４は、最終化合物ＩＶ−５を得るために、ＤＩＰＥＡとＮａＩの存在下で、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンで処理され、保護基を除去するためにＴＦＡで最後に処理される。
【００８５】
他の状況に応じて置換されるアゼチジン中間体は、ＷＯ２００７／０５６２２１に記載されている方法にしたがって作製され得る。
【００８６】
本発明の化合物には、上記に一般的に記載されたものが含まれ、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合は、他の場所に示されない限りは、以下の定義が適応されるはずである。本発明の目的のためには、化学元素は、元素の周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，）、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版にしたがって識別される。加えて、有機化学の一般的原理は、以下に記載されている：「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容は全て引用により本明細書中に組み入れられる）。
【００８７】
本明細書中に記載される場合は、原子の特定の数の範囲には、その中の任意の整数が含まれる。例えば、１個〜４個までの原子を有している基は、１個、２個、３個、または４個の原子を有し得る。
【００８８】
本明細書中に記載される場合は、本発明の化合物は、上記に一般的に説明されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１つ以上の置換基で状況に応じて置換され得る。表現「状況に応じて置換される」は、表現「状況に応じて置換される」は、表現「置換されたまたは置換されていない」と互換的に使用されると理解されるであろう。一般的には、用語「置換された」は、用語「状況に応じて」が前にあるかどうかにはかかわらず、特定の置換基のラジカルを持つ所定の構造の中の水素ラジカルの置換をいう。他の場所に示されない限りは、状況に応じて置換される基は、その基の個々の置換可能な位置に置換を有し得、任意の所定の構造の中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合は、置換基は全ての位置で同じであるっても、また異なっていてもいずれであってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定であるかまたは化学的にふさわしい化合物の形成を生じる組み合わせである。
【００８９】
用語「安定」は、本明細書中で使用される場合は、本明細書中に開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの生産、検出、回収、精製、および使用が可能な条件に供された場合に、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的にふさわしい化合物は、水分が存在しないか、または他の化学的反応条件下で、４０℃またはそれ未満の温度で維持された場合に、少なくとも１週間実質的には変化しない化合物である。
【００９０】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合は、直鎖（すなわち、分岐していない）または環状の、分岐したまたは分岐していない、置換されたまたは未置換の炭化水素鎖を意味し、これには、完全に飽和しているか、あるいは、分子の残りの部分に対して１点で結合している１つ以上の不飽和のユニットが含まれる。他の場所に示されない限りは、脂肪族基には、１個〜２０個の脂肪族炭素原子が含まれる。いくつかの実施形態では、脂肪族基には、１個〜１０個の脂肪族炭素原子が含まれる。他の実施形態では、脂肪族基には、１個〜８個の脂肪族炭素原子が含まれる。なお他の実施形態では、脂肪族基には、１個〜６個の脂肪族炭素原子が含まれ、そしてなお他の実施形態では、脂肪族基には、１個〜４個の脂肪族炭素原子が含まれる。適切な脂肪族基としては、直鎖または分岐した、置換されたまたは未置換のアルキル、アルケニル、あるいはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。特異的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
用語「脂環式」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」もしくは「シクロアルキル」）は、単環のＣ３−Ｃ８炭化水素、または二環Ｃ８−Ｃ１２炭化水素をいい、これは、完全に飽和しているか、あるいは、これには分子の残りの部分に対して１点で結合している、不飽和であるが芳香族ではない１つ以上のユニットが含まれる。ここでは、上記二環系の中の任意の個々の環は、３〜７員を有する。適切な脂環式基としては、シクロアルキルとシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。特異的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、および架橋された系（例えば、ビシクロデカンまたはビシクロへプタン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環」は、本明細書中で使用される場合は、その中の１つ以上の環メンバーが別々に選択されたヘテロ原子である、芳香族ではない、単環、二環、または三重環系を意味する。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環」基は、その中の１つ以上の環メンバーが、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、この系の中の個々の環に３個から７個の環メンバーが含まれる、３個から１４個の環メンバーを有する。
【００９３】
適切な複素環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン。
【００９４】
環式基（例えば、脂環式および複素環）は、直線的に縮合させることができ、架橋することができ、また、スピロ環でもあり得る。
【００９５】
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、もしくはリン（窒素、硫黄、もしくはリンの酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態、または；複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののような）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののような）、もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニル中のもののような）を含む）を意味する。
【００９６】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用される場合は、その部分が１つ以上の不飽和ユニットを有することを意味する。
【００９７】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書中で使用される場合は、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合させられた、先に定義されたようなアルキル基をいう。
【００９８】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味し、場合によっては、これは１つ以上のハロゲン原子で置換され得る。用語「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハル（ｈａｌ）」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００９９】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」においてそうであるように大きな部分の位置として使用される、用語「アリール」は、全部で５個から１４個の環メンバーを有している、単環、二環、および三重環系をいう。ここでは、この系の中の少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてここでは、この系の中の個々の環には、３個から７個の環メンバーが含まれる。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中以下で定義されるように、ヘテロアリール環系もいう。
【０１００】
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」においてそうであるように大きな部分の位置として使用される、用語「ヘテロアリール」は、全部で５個から１４個の環メンバーを有している、単環、二環、および三重環系をいう。ここでは、この系の中の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の中の少なくとも１つの環には１つ以上のヘテロ原子が含まれ、そしてここでは、この系の中の個々の環には、３個から７個の環メンバーが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換的に使用され得る。適切なヘテロアリール環としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、ならびに、イソイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）。
【０１０１】
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」と「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書中で使用される場合は互換的であり、多官能性化合物中の１つ以上の所望される反応性部位を一次的にブロックするために使用される物質をいう。特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴のうちの１つ以上、または好ましくは全てを有する：ａ）保護された基質が生じるように、高収率で官能基に対して選択的に付加される、すなわち、ｂ）他の反応性部位の１つ以上で起こる反応に対して安定であり；およびｃ）再生された、脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって高収率で選択的に除去することができる。例示的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの本の別版）に詳細に記載されており、その内容は全体が引用により本明細書中に組み入れられる。用語「窒素保護基」は、本明細書中で使用される場合は、多官能性化合物の中の１つ以上の所望される窒素反応性部位を一次的にブロックするために使用される物質をいう。好ましい窒素保護基もまた、上記で説明された特徴を持つ。そして、特定の例示的な窒素保護基もまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９の第７章に詳細に記載されており、その内容は全体が引用により本明細書中に組み入れられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、アルキルまたは脂肪鎖の１つ以上のメチレン単位は、別の原子または複数の原子のグループで状況に応じて置換され得る。そのような原子またはグループの例としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−が挙げられるであろうが、これらに限定されない。式中、Ｒは本明細書中で定義される。他の場所に示されない限りは、随意の置換により化学的に安定な化合物が形成される。随意の置換は、鎖の内部と鎖のいずれかの末端の両方で行われ得る；すなわち、結合点および／または末端での両方で行われ得る。２つの随意の置換はまた、それにより化学的に安定な化合物が生じる限りは、鎖の中で互いに隣接していてもよい。随意の置換はまた、鎖の中の炭素原子を全て完全に置換することもできる。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）が形成されるように、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−によって状況に応じて置換され得る。
【０１０３】
他の場所に示されない限りは、置換が末端で行われる場合は、置換原子は、末端にあるＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が状況に応じて−Ｏ−で置換される場合には、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【０１０４】
他の場所に示されない限りは、本明細書中に示される構造はまた、以下のような、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または構造異性体））形態；例えば、個々の不斉中心についてのＲ立体配置とＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体構造異性体を含むようにも意味される。したがって、本発明の化合物の、１種類の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または構造異性体）の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【０１０５】
他の場所に示されない限りは、本発明の化合物の全ての互変異性形態が、本発明の範囲に含まれる。
【０１０６】
他の場所に示されない限りは、置換基は、任意の回転可能な結合のまわりを自由に回転することができる。例えば、
【０１０７】
【化２８】
0005553751.tif 000045
として描かれる置換基は、
【０１０８】
【化２９】
0005553751.tif 000046
も示す。
【０１０９】
加えて、他の場所に示されない限りは、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の同位体標識された原子の存在だけが異なる化合物を含むようにも意味される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ標識炭素もしくは１４Ｃ標識炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有している化合物は、本発明の範囲に含まれる。そのような化合物は、例えば、分析用ツールもしくは生物学的アッセイでのプローブとして有用である。
【０１１０】
本発明の化合物が、処置のためには遊離の形態で存在し得、また、適切である場合には、薬学的に許容される塩、塩類、もしくはそれらの混合物としても存在し得ることもまた理解されるであろう。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合は、用語「薬学的に許容される塩」は、堅実な医学的判断（ｓｏｕｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｊｕｄｇｅｍｅｎｔ）の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わない、妥当な治癒効果と副作用の比重（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉｓｋ  ｒａｔｉｏ）に見合う化合物の塩をいう。
【０１１２】
薬学的に許容される塩は当該分野で周知である。例えば、引用により本明細書中に組み入れられるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩が含まれる。これらの塩は、化合物の最終的な単離と精製の間にインサイチュで調製することができる。酸付加塩は、１）その塩を含まない形態（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄ  ｆｏｒｍ）である精製された化合物を、適切な有機酸または無機酸と反応させること、そして２）それによって形成された塩を単離することによって調製され得る。
【０１１３】
薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）と、あるいは、有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはリンゴ酸）とともに形成されたか、あるいは、イオン交換のような当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪産塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉相酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明ではまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定される。水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物は、そのような四級化によって得ることができる。
【０１１４】
塩基付加塩は、１）その酸の形態である精製された化合物を、適切な有機塩基または無機塩基と反応させること、そして２）それによって形成された塩を単離することによって調製することができる。塩基付加塩としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切である場合には、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネート）を使用して形成されたアミン陽イオン（ａｍｉｎｅ  ｃａｔｉｏｎ）が挙げられる。他の酸と塩基は、それ自体は薬学的に許容されない場合も、本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【０１１５】
本発明がより完全に理解されるように、以下の調製例が示される。これらの例は、説明の目的のためのものにすぎず、いかなる方法においても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１１６】
本明細書中で使用される場合は、用語「ＨＰＬＣ  Ｒｔ（分）」は、その化合物に関係するＨＰＬＣの保持時間を分でいう。他の場所に示されない限りは、報告する保持時間を得るために利用したＨＰＬＣ法は以下のとおりであった：
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％のアセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭのＴｒｉｓリン酸）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合は、用語「ＬＣＭＳ  Ｒｔ（分）」は、その化合物に関係するＬＣＭＳの保持時間を分でいう。質量スペクトル試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いてシングルＭＳモード（ｓｉｎｇｌｅ  ＭＳ  ｍｏｄｅ）で操作されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量スペクトル計で分析した。試料は、クロマトグラフィーを使用して質量スペクトル計に導入した。全ての質量スペクトル分析について、移動相は、１０ｍＭ、ｐＨ７の酢酸アンモニウムと１：１のアセトニトリル−メタノール混合物からなり、カラム勾配条件は、ＡＣＥ  Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラム上で、３．５分間の勾配時間と５分間の実行時間にわたる、５％〜１００％のアセトニトリル−メタノールであった。流速は１．２ｍｌ／分であった。
【０１１８】
実施例１
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（５）の合成のための全体的合成スキームを以下に示す。
【０１１９】
スキームＶ
【０１２０】
【化３０】
0005553751.tif 000047
試薬と条件：ｉ．Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｈ２ＣＯ２；ｉｉ．１）（ＣＯＣｌ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、ｃａｔ．ＤＭＦ；２）ＮＨ３（ｇ）、ジオキサン、ｉｉｉ．ＴＦＡＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｉｖ．Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ、ｎ−ブタノール、還流
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（２）
窒素雰囲気下にある丸底フラスコに、脱気したＤＭＦ（２７０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５等量、２．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１等量、６．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、および脱気したＥｔ３Ｎ（６等量、２００ｍＬ、１４２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＰＰｈ３（０．１等量、６．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、および脱気した混合物を２０分間攪拌し、その後、ＨＣＯＯＨ（３等量、２８ｍＬ、７１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて５分後に、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（５０ｇ、２３８．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で攪拌した。反応を、精密（ｗｏｒｋｅｄ−ｕｐ）アリコートの分析（１Ｈ  ＮＭＲ）によって追跡した。出発材料が全て消費された時点（２４時間）で、混合混合物を、３０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ９になるように塩基性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。ドを通して濾過し、これを水で濯いだ。混合物を、３０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ９になるように塩基性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。ＨＣｌ（１２Ｎ）を、ｐＨ１になるまでゆっくりと添加し、この溶液をＮａＣｌで飽和させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせて１つにした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮すると、３７ｇ（８８％）のベージュ色の固体が得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．１６（ｄｄ，  １Ｈ）；  ８．５８（ｄ，  １Ｈ）。
【０１２１】
２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド（３）
０℃のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ０℃のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロニコチン酸６（５０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、塩化オキサリル（６４ｍＬ、７４１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。た黄色の液体を、１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてＮＨ３（ｇ）を、３０分間、溶液全体にあわ立てた。この混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物３（４４ｇ、８９％）がベージュ色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ７．８４（ｓ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄ，  １Ｈ）．。
【０１２２】
２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（４）
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の粗化合物３（６５ｇ、３７２．４ｍｍｏ得られた黄色の溶液を０℃で９０分間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。た。得られた黄色の溶液を０℃で９０分間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣のクーゲルロール蒸留（Ｋｕｇｅｌ化合物４はまた、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製することもできる。として得られた。
【０１２３】
化合物４はまた、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製することもできる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ７．７８（ｄｄ，  １Ｈ）；  ８．４９（ｄ，  １Ｈ）。
【０１２４】
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（５）
１−ブタノール（１Ｌ）中の化合物４（５０ｇ、３２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヒドラジン一水和物（１５０ｍＬ、３．２ｍｏｌ）を添加し、この混合物を４時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、濃縮した。沈殿を、フィルター上で、水（２回）とＥｔ２Ｏ（２回）で連続して洗浄し、減圧下で一晩乾燥させると、化合物５（４４ｇ、８８％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ５．５３（ｓ，  ２Ｈ）；  ７．９４（ｄｄ，  １Ｈ）；  ８．３５（ｄｄ，  １Ｈ）；  １２．０２（ｓ，  １Ｈ）。
【０１２５】
以下の化合物をスキームＩＩにしたがって作成した：
【０１２６】
【表１−１】
0005553751.tif 000048
【０１２７】
【表１−２】
0005553751.tif 000049
以下の化合物をスキームＩにしたがって作成した：
【０１２８】
【表２−１】
0005553751.tif 000050
【０１２９】
【表２−２】
0005553751.tif 000051
【０１３０】
【表２−３】
0005553751.tif 000052
【０１３１】
【表２−４】
0005553751.tif 000053
【０１３２】
【表２−５】
0005553751.tif 000054
以下の化合物をスキームＩＩＩにしたがって作成した：  
【０１３３】
【表３−１】
0005553751.tif 000055
【０１３４】
【表３−２】
0005553751.tif 000056
以下の化合物をスキームＩにしたがって作成した：  
【０１３５】
【表４】
0005553751.tif 000057
以下の化合物を、ＷＯ２００４／０１３１４０に記載されている方法にしたがって作製した。
【０１３６】
【表５】
0005553751.tif 000058
本発明の化合物は、引用により本明細書中に組み入れられるＷＯ２００４／０１３１４０とＷＯ２００２／０２２６０７に記載されている方法にしたがって試験することができる。
【０１３７】
本発明者らは本発明の多数の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例が、本発明の化合物と方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例示の目的で示されている特異的な実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。