(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）リン酸ナトリウム  ８０〜９５質量％
（Ｂ）（Ｂ１）目開き３５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が２．０〜１０．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース  ７〜１１質量％
（Ｂ２）目開き１５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース  ５〜１３質量％、又は
（Ｂ３）目開き１５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が６.０〜４０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース  ７〜１１質量％
を含有し、水不溶性成分の含有量が５質量％以下である経口腸管洗浄用錠剤。
【請求項２】
（Ａ）リン酸ナトリウムが、リン酸二水素ナトリウム一水和物及び無水リン酸水素二ナトリウムである請求項１記載の経口腸管洗浄用錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大腸内視鏡検査の前処理剤としての経口腸管洗浄剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
大腸内視鏡検査や大腸の手術においては、その前処理として大腸内を洗浄し、空にすることが必要であり、腸管洗浄剤の投与が行なわれる。腸管洗浄剤としては、従来からポリエチレングリコール含有電解質溶液（ＰＥＧ電解質溶液）、クエン酸マグネシウム希釈液（大量クエン酸マグネシウム法）が用いられる。また、ＰＥＧ電解質溶液及び大量クエン酸マグネシウム法は、いずれも液剤であり、味等の点から患者にとって服用し難く、服薬コンプライアンスが悪いという欠点がある。【０００３】
これに対し、近年、錠剤型等の固形型の腸管洗浄剤が開発され、服用しやすいため、広く用いられるに至っている。当該固形型の腸管洗浄剤としては、リン酸ナトリウムを有効成分とする錠剤と、塩化ナトリウム、塩化カリウム、重曹及び硫酸ナトリウムを有効成分とする粒状物とがある。後者は、カリウムが吸収されてしまうため、高カリウム血症等の副作用が問題となる。一方、前者の錠剤は、いずれも有効成分がリン酸ナトリウムであるため副作用が少なく、かつ服用しやすいという利点がある。【０００４】
リン酸ナトリウム含有錠剤型腸管洗浄剤においては、錠剤の大きさを小さく抑制する点及び安定した溶出性を確保する点から、賦形剤として結晶セルロースが配合されている。しかし、当該結晶セルロースは水不溶性であることから、しばしば腸管内に残留し、内視鏡による大腸内の検査に際し、吸引又は洗浄などのプロセスを要するという問題がある。【０００５】
一方、リン酸ナトリウム含有錠剤型腸管洗浄剤の結合剤として水溶性であるポリエチレングリコールを配合することが報告されている（特許文献１）。しかしながら、ポリエチレングリコールを配合した錠剤の溶出性は著しく速く、副作用が懸念されており、日本においては医薬品として上市されていない。また、ポリエチレングリコールの結合剤としての機能を十分に発揮させる場合、加熱処理を経る製造工程が望ましく、この場合、原料が保持する水分の出入りを十分に制御する必要がある。また、結合剤を十分に分散させ、かつ、均一に熱を加える製造工程は不連続なバッチ処理を必要とすることが多い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００７−５１２３３６号公報
【特許文献２】特公平７−８８０９号公報
【特許文献３】特開平７−２５８０７８号公報
【特許文献４】特開平１０−１３０１４２号公報
【特許文献５】特許第２６６７２１４号公報
【特許文献６】特許第２９３０８７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の課題は、腸管洗浄後に腸管内に残留物がなく、かつ従来の結晶セルロースを配合したリン酸ナトリウム含有錠剤と同等の溶出性を有する、小型で服用しやすい経口腸管洗浄用錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで、本発明者は、ポリエチレングリコール以外の水溶性高分子を用いてリン酸ナトリウム含有錠剤を製造し、その小型化、溶出性及び腸管内残留性について種々検討し、ヒドロキシプロピルセルロースを賦形剤として用いると、良好な溶出性が得られる場合があることを見出した。【０００９】
ヒドロキシプロピルセルロースは、水溶性高分子であり、長時間徐放性を有する製剤の添加剤として用いられており、例えば単独又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとの併用で難溶性薬物の徐放化を図る技術（特許文献２〜４）、塩基性薬物の徐放化技術（特許文献５）、及びエチルセルロースとの併用で徐放化を図る技術（特許文献６）が知られている。しかしながら、リン酸ナトリウムのような水溶性で本来溶出性の良好な薬物に対して、どのような作用をするかは全く不明であった。【００１０】
実際、ヒドロキシプロピルセルロースを用いてリン酸ナトリウム含有錠剤を製造した場合、多量のヒドロキシプロピルセルロースを用いて錠剤化すれば良好な溶出性を有する製剤は得られるが、腸管内状況を考慮した残渣評価において残留物が生じ、また錠剤が大きくなり、その結果服用し難いものになることが判明した。また、少量のヒドロキシプロピルセルロースを配合した場合には、従来の結晶セルロース配合錠剤と同等の溶出性は得られなかった。【００１１】
そこで本発明者は、ヒドロキシプロピルセルロースの粒度及び粘度を変化させ、かつ小型化を目的に配合量を１５質量％以内の範囲内で種々検討した結果、粒度と粘度が一定の範囲内にあるヒドロキシプロピルセルロースを用いれば、リン酸ナトリウム含有量が８０質量％以上であっても、従来のものと同等の溶出性を有し、かつ水不溶性成分をほとんど含まず、腸管残留性のない経口腸管洗浄用錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。【００１２】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）リン酸ナトリウム  ８０〜９５質量％
（Ｂ）（Ｂ１）目開き３５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が２．０〜１０．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース  ７〜１１質量％
（Ｂ２）目開き１５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース  ５〜１３質量％、又は
（Ｂ３）目開き１５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が６．０〜４０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース  ７〜１１質量％を含有し、水不溶性成分の含有量が５質量％以下である経口腸管洗浄用錠剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の経口腸管洗浄用錠剤は、水不溶性成分の含有量が少ないため腸管洗浄後の腸管内に不溶物が残留することがなく、リン酸ナトリウムの含有量が８０質量％以上であることから錠剤が小型化できるため服用しやすく、かつリン酸ナトリウムの溶出性が結晶セルロース配合錠剤の場合と同等であるため副作用等の懸念もない。さらに、錠剤の製造過程で加熱工程を必要としないため、連続製造が可能であると共に、加熱による化学変化がなく、安定した品質のものが有利に製造可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の錠剤における（Ａ）リン酸ナトリウムは、経口腸管洗浄剤の有効成分であり、具体的にはリン酸二水素ナトリウム一水和物、無水リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。リン酸二水素ナトリウム一水和物及び無水リン酸水素二ナトリウムの両者を含有するのが好ましい。
（Ａ）リン酸ナトリウムは、錠剤の小型化の点から、本発明の錠剤中に、８０〜９５質量％含有するのが好ましく、さらに９０〜９５質量％含有するのが好ましい。勿論、含有量が大きい程、小型化に有利である。リン酸二水素ナトリウム一水和物（Ａ１）と無水リン酸水素二ナトリウム（Ａ２）は、合計量を１００質量部とした場合、Ａ１が７０〜７５質量部（より好ましくは７３．４７質量部）、Ａ２が２５〜３０質量部（より好ましくは２６．５３質量部）の割合で含有するのが好ましい。
【００１５】
本発明の錠剤は、賦形剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含有するが、当該ヒドロキシプロピルセルロースは、下記のように、粒度と粘度の相違により、一定量を配合した場合にのみ、得られる錠剤からのリン酸ナトリウムの溶出性が従来の結晶セルロースを配合した場合と同等になる。また、ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が１５質量％以上の場合には、錠剤中の有効成分含有量が少なくなり、結果として錠剤が大きくなり、服用性が低下し、また、腸管洗浄後に残留物が生じる。また、粘度は、２０℃でＢ型粘度計により測定した値である。
【００１６】
（Ｂ１）目開き３５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が２．０〜１０．０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロースの場合の含有量は、７〜１１質量％、より好ましくは８〜１０質量％である。
（Ｂ２）目開き１５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロースの場合の含有量は、５〜１３質量％、より好ましくは５〜１０質量％である。
（Ｂ３）目開き１５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が６〜４０００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロースの場合の含有量は、７〜１１質量％、より好ましくは８〜１０質量％である。
【００１７】
（Ｂ１）目開き３５０μｍのメッシュを９９％以上通過するヒドロキシプロピルセルロースであっても、２質量％水溶液の粘度が１０．０ｍＰａ・ｓよりも大きいヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合には、良好な溶出性が得られない。また、（Ｂ１）目開き３５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が２．０〜１０．０ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースであっても、７質量％未満の配合量では、良好な溶出性が得られない。
【００１８】
（Ｂ２）目開き１５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロースであっても、５質量％未満の配合量では、良好な溶出性が得られない。
【００１９】
（Ｂ３）目開き１５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が６〜４０００ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを配合した場合は、７〜１１質量％という狭い範囲でのみ、良好な溶出性が得られる。
【００２０】
前記のヒドロキシプロピルセルロースのうち、（Ｂ２）に属するヒドロキシプロピルセルロースがより好ましく、目開き１５０μｍのメッシュを９９％以上通過し、２質量％水溶液の粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロースを５〜１０質量％配合する場合が、溶出性、腸管内残留性及び錠剤の小型化の点で特に好ましい。
【００２１】
このようなヒドロキシプロピルセルロースは、第十五改正日本薬局方で定める基準に適合するものが使用でき、上記粒度及び粘度範囲に属するものは、例えば、日本曹達株式会社等から入手することができる。
【００２２】
本発明の錠剤は、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、流動化剤としての軽質無水ケイ酸等の水不溶性成分を５質量％以下含有してもよい。これら不溶性成分は錠剤の製造の点から配合することが好ましいが、本発明においては合計量として５質量％以下、さらに３質量％以下、特に２質量％以下とするのが、洗浄後の腸管に残留物を生じさせない点から好ましい。なお、これらの水不溶性成分の下限量は１質量％が好ましい。
【００２３】
また、本発明の錠剤の一錠あたりの質量は、服用性の点から１．５ｇ以下、さらに０．９〜１．５ｇが好ましく、１．０〜１．２ｇが特に好ましい。
【００２４】
本発明の錠剤の形状は、錠剤の機能を発揮できる形状であればよいが、錠剤断面における最短径の最長径に対する比が０．５〜１．０、錠剤断面における最短径の錠剤厚みに対する比が０．５〜２．０であることが望ましい。
【００２５】
リン酸ナトリウムの粒度は、錠剤を製するのに適した粒度であれば、機能を発揮するのに十分であるが、粉砕を施してもよい。
【００２６】
本発明の錠剤は、通常の錠剤製造法に従って製造できるが、製造プロセスを改善するために、造粒工程を経てもよい。但し、有効成分が水分を保持する場合は、水分の製造管理の観点から、乾式の造粒工程を選択することが望ましい。より好ましくは、リン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースを配合し、粉砕及び乾式造粒工程を経て、更に、打錠工程の前にステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠することにより製造できる。このとき、造粒工程は加熱処理を要しない連続工程であり、得られた錠剤は小型化も達成できる。
【実施例】
【００２７】
次に実施例を挙げて本発明を説明する。【００２８】
実施例１
共通する成分として１錠中にリン酸二水素ナトリウム一水和物７３４．７ｍｇ、無水リン酸水素二ナトリウム２６５．３ｍｇを含み、製剤中にステアリン酸マグネシウムが１．５％配合される処方において、ヒドロキシプロピルセルロースの粒度、粘度及び配合量を置き換えた実施例・比較例を表１に示す。錠剤は、粉砕工程、乾式造粒工程、整粒工程、混合工程及び打錠工程（打錠圧力２５ｋＮ付近）を組み合わせて調製した。【００２９】
【表１】
0005605365.tif 000002
【００３０】
＊１）粘度（ｍＰａ・ｓ）：２０℃、ヒドロキシプロピルセルロース濃度２％での粘度値。【００３１】
上記、乾式造粒工程を湿式造粒工程に置き換えて調製した実施例・比較例を表２に示す。なお、実施例１７は流動層造粒によって調製し、それ以外は撹拌造粒にて調製した。【００３２】
【表２】
0005605365.tif 000003
【００３３】
＊１）粘度（ｍＰａ・ｓ）：２０℃、ヒドロキシプロピルセルロース濃度２％での粘度値。
＊２）流動層造粒にて調製。それ以外は撹拌造粒。【００３４】
比較例１７
市販のビジクリア（登録商標）錠（ゼリア新薬工業（株））【００３５】
＜溶出性の評価＞
実施例１〜１４、比較例１〜１５
ビジクリア（登録商標）錠の溶出性との類似性の評価については、溶出試験を日本薬局方に定められている溶出試験法のパドル法（試験液：水、パドル回転数：５０ｒｐｍ）にて実施し、医薬品製造販売指針、後発品の生物学的同等性試験ガイドライン、溶出挙動の類似性の判定（第３章．Ｖ４．溶出試験）に従い判定した。類似性ありと判定された場合を「○」、なしと判定された場合を「×」とし、表３に結果を示した。配合量が少量の場合（実施例１、比較例１〜６）では、実施例１以外は類似性が得られず、次に、配合量７．６〜１０．０％に注目すると（実施例２〜１３、比較例７）、粒度又は粘度の異なる６種のヒドキシプロピルセルロースの内、粒度：目開き３５０μｍ以下が９９％以上、粘度：１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ以外の実施例において類似性が認められ、更に配合量を増量した場合、すべての製剤例で類似性が得られた（実施例１４、比較例８〜１５）。つまり、類似性を得るためには一定量のヒドロキシプロピルセルロースの添加が必要であり、粒度が大きく、粘度が高いヒドロキシプロピルセルロースを使用した場合はより多くの添加量を要し、一方で、より粒度が細かく、粘度の低いヒドロキシプロピルセルロースを使用することで、より少量の添加量にて類似性を確保できることが判明した。【００３６】
【表３】
0005605365.tif 000004
【００３７】
＊１）粘度（ｍＰａ・ｓ）：２０℃、ヒドロキシプロピルセルロース濃度２％での粘度値。【００３８】
＜溶出性類似の評価＞
実施例１５〜２０、比較例１６
溶出性類似の評価：実施例１〜１４、比較例１〜１５と同様の評価を行い、結果を表４に示した。実施例８〜１３、比較例７と同様の結果が得られ、選択する造粒工程によって結果が影響しないことが判明した。但し、実施例で使用しているリン酸二水素ナトリウム及び無水リン酸水素二ナトリウムは製造工程において脱水又は吸湿する可能性があり、望ましくは乾式造粒法又は直接打錠法により、錠剤を得ることが望ましいと判断された。【００３９】
【表４】
0005605365.tif 000005
【００４０】
＊１）粘度（ｍＰａ・ｓ）：２０℃、ヒドロキシプロピルセルロース濃度２％での粘度値。
＊２）流動層造粒にて調製。それ以外は撹拌造粒。【００４１】
＜残渣評価＞
実施例、比較例の錠剤は殆どの成分が水溶性である（比較例１７を除く）が、一定時間に錠剤が消失しないことには、内視鏡による検査の障害になり得、目的を達成し得ない。そこで、溶出試験開始４時間後において、ｎ＝３の試験検体を目視及び触覚にて評価し、ｎ＝３の試験検体が「製剤残渣なし」または「泥状物質」の場合を「−」と判定し、ｎ＝１〜２の試験検体が「製剤残渣なし」または「泥状物質」の場合を「±」と判定し、ｎ＝３の試験検体が「製剤残渣あり」または「中心に芯のある泥状物質」の場合を「＋」と判定した。類似性ありと判定された実施例、比較例について実施した残渣評価の結果及びビジクリア（登録商標）錠である実施例２０の残渣評価の結果を表５に示した（比較例１７は脚注）。なお、実施例８、１４及び比較例８の比較（実施例３、９及び比較例９でも同様）にてヒドロキシプロピルセルロースの増量に伴い残渣の程度が悪化することが判明したことから、「±」を適正範囲の境界とし、必ずしもそれ以上の評価を実施しなかった。また、境界より少ない配合量以下では残渣の改善は明らかであるため、評価を省略した。ここで、ビジクリア（登録商標）錠である比較例１７の結果が「＋」であったことから、「−」、「±」の結果が得られた実施例は明らかに残渣が改善されていると言える。【００４２】
【表５】
0005605365.tif 000006
【００４３】
＊１）粘度（ｍＰａ・ｓ）：２０℃、ヒドロキシプロピルセルロース濃度２％での粘度値
比較例１７（ビジクリア（登録商標）錠）：「＋」【００４４】
＜イヌ瀉下作用＞
イヌへ各試験製剤を一定量の蒸留水とともに経口投与し、初回透明便が観察されるまでの時間を測定した。
実験動物  イヌ（ビーグル）、雄、７ヶ月齢以上
試験製剤  実施例１、実施例８、比較例１７（ビジクリア（登録商標）錠）
投与方法  投与前１８時間絶食の後、各試験製剤を１回１錠＋半錠（リン酸塩として１．５ｇ）、飲水量１００ｍｌ投与。これを１５分間隔で１０回（計１５錠、飲水量１０００ｍＬ）
測定  投与開始後から、透明な便が初めて排泄されるまでの時間を計測した。【００４５】
【表６】
0005605365.tif 000007
【００４６】
実施例１および８について、参考例１７（ビジクリア（Ｒ）錠）の添付文書記載の用法用量である「大腸検査の４〜６時間前に服用開始」において充分な大腸洗浄効果を示すことが確認された。