(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩：
【化１】
0005635090.tif 000025
（式中、ｎは０又は１であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり；かつ
Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である）。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ１〜１８アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、アリール、複素環、Ｃ３〜７シクロアルキル又はヘテロアリール基である場合に、前記基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ＮＲ４Ｒ５；ヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ；ハロ置換Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６により独立して１個以上置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５が水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ６が水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１〜１８アルキル又は、ヒドロキシ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜６アルコキシ若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６により１個以上置換されたＣ１〜１８アルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、又は置換されていてもよいピペリジニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がフェニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ１〜６アルキルである、請求項１、３、４、５又は１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がエチルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル；
（Ｓ）−６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル；
６−［２−（２−パルミトイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（２−（（２−ヒドロキシアセチル）オキシ）−４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル；
６−［（２−（２−（（２−メトキシアセチル）オキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（（２−アセチルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（２−（ｎ−ブチリルオキシル）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（２−（ドデカノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（２−（イソブチリルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（２−（リノレオイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（２−（リノレノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；６−［２−（２−プロパノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（２−（（２−ヒドロキシベンゾイル）オキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；６−｛２-［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］エチニル｝−４，４−ジメチルチオクロマン−２−イル−６−アジピン酸メチル；
６−｛２-［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］エチニル｝−４，４−ジメチルチオクロマン−２−イル−９−ノナン二酸メチル；若しくは
６−［２−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ｎ−ブチリルオキシ）−４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル−エチニル］−ピリジン−３−カルボン酸エチルである、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
６−（２−（２−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチルエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と、１以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
第２の医学的に活性な薬剤を含んでなる、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記第２の医学的に活性な薬剤が過酸化ベンゾイルである、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
皮膚疾患の治療に用いるための請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タザロテンの誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
タザロテンは：６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニルニコチン酸エチルという化学名を有する。タザロテンは、ほとんどの生体系において急速なエステル分解によりその活性形態であるタザロテン酸に変わる、レチノイドプロドラッグである。タザロテン酸は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）ファミリーの３つのメンバー；ＲＡＲα、ＲＡＲβ及びＲＡＲγ全てと結合するが、ＲＡＲβ及びＲＡＲγに関しては相対的選択性を有し、遺伝子発現を修飾することができる。
【０００３】
Ａｌｌｅｒｇａｎ，  Ｉｎｃ．は、ニキビ及び乾癬の治療用ＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）（タザロテン）クリーム及びＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）（タザロテン）ゲルを市販している。
【０００４】
レチノイド又は抗生物質を過酸化ベンゾイルと組み合わせて使用する皮膚疾患の治療は、皮膚科医にとっては非常に興味深いものである。しかし、レチノイド及び抗生物質は過酸化ベンゾイルの存在下で容易に分解することが多いので、この併用は薬剤師にとって課題となっている。したがって、活性成分を多くの場合、患者に投与する直前まで混合しないか、又は同じ日の異なる時間に投与する。別法として、レチノイド又は抗生物質は、過酸化ベンゾイルとの反応から（例えば、カプセル化により）保護することができるか、又は活性成分をデュアルチャンバーディスペンサーの別のチャンバー中に収容することができる。
【０００５】
したがって、必要な便宜、有効性及び貯蔵寿命を提供する活性成分の組み合わせを含む改善された皮膚科用組成物が必要とされる。具体的には、医薬組成物中で過酸化ベンゾイルと組み合わせることができる安定なレチノイドの同定が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、皮膚に浸透し、レチノイド様活性を示す新規タザロテン誘導体に関する。
【０００７】
一実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
0005635090.tif 000002
（式中、ｎは０又は１であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり；かつ
Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００８】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
0005635090.tif 000003
（式中、
Ｒ３は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び１以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１０】
さらなる実施形態では、本発明は、対象における皮膚疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び１以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、皮膚疾患の治療用医薬を調製するための使用に関する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、皮膚疾患の治療のための使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＤＵＡＣ（登録商標）ゲル及びＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）クリームを混合する場合に、タザロテンが分解されて、その分解生成物になることを示す。ＤＵＡＣゲル及びＴＡＺＯＲＡＣクリームの「新しい」試料を混合し、８時間にわたって分解を観察した。
【図２Ａ】安定性試料中のタザロテンスルホキシド及びタザロテン酸の量を示す（少なくとも４回反復及び４ドナー（ｎ≧１７）±ＳＥＭ）。
【図２Ｂ】安定性試料中の安息香酸タザロテンの量を示す（少なくとも４回反復及び４ドナー（ｎ≧１７）±ＳＥＭ）。
【図３Ａ】塗布後２時間の表皮中のタザロテン、タザロテンスルホキシド及びタザロテン酸の量を示す（少なくとも４回反復及び４ドナー（ｎ≧１７）±ＳＥＭ）。
【図３Ｂ】塗布後２時間の真皮中のタザロテン、タザロテンスルホキシド及びタザロテン酸の量を示す（少なくとも４回反復及び４ドナー（ｎ≧１７）±ＳＥＭ）。
【図４Ａ】塗布後６時間の表皮中のタザロテン、タザロテンスルホキシド及びタザロテン酸の量を示す（少なくとも４回反復及び４ドナー（ｎ≧１７）±ＳＥＭ）。
【図４Ｂ】塗布後６時間の真皮中のタザロテン、タザロテンスルホキシド及びタザロテン酸の量を示す（少なくとも４回反復及び４ドナー（ｎ≧１７）±ＳＥＭ）。
【図５Ａ】塗布後２時間の表皮及び真皮中の安息香酸タザロテンの量を示す（少なくとも４回反復及び４ドナー（ｎ≧１７）±ＳＥＭ）。
【図５Ｂ】塗布後６時間の表皮及び真皮中の安息香酸タザロテンの量を示す（少なくとも４回反復及び４ドナー（ｎ≧１７）±ＳＥＭ）。
【図６】ＤＵＡＣゲル及びＴＡＺＯＲＡＣクリームの混合物からの皮膚浸透を示す。データポイントは、４人のドナーからの少なくとも４反復からのタザロテンスルホキシドの累積量を表す（ｎ≧１８）±ＳＥＭ。
【図７】種々のレチノイドへの暴露後のＳｋｉｎＥｔｈｉｃ  ＲＨＥ培養からの炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ−１α及びＩＬ−８）放出を示す。各バーは、３連の培養物の平均を表す（±Ｓｔｄｅｖ）。
【図８】種々のレチノイドへの暴露後のＡ４３１培養からのＰＭＡによって誘発されたＩＬ−６放出を示す。各バーは、３連の培養物の平均を表す（±Ｓｔｄｅｖ）。
【図９】ラット血漿における室温でのタザロテン、タザロテンスルホキシド及び安息香酸タザロテンの安定性を示す。
【図１０】ヒト血漿における室温でのタザロテン、タザロテンスルホキシド及び安息香酸タザロテンの安定性を示す。
【図１１】Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４０００  ＱＴＲＡＰで測定した安息香酸タザロテンのピークを示す。
【図１２】Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４０００  ＱＴＲＡＰで測定したヒドロキシタザロテン酸のピークを示す。
【図１３】ヒドロキシタザロテン酸の質量スペクトルフラグメンテーションを示す。
【図１４】タザロテン酸スルホキシドの質量スペクトルフラグメンテーションを示す。
【図１５】種々のレチノイドの存在下で放出されたＩＬ−１αの量を示す。
【図１６】種々のレチノイドの存在下で放出されたＩＬ−８の量を示す。
【図１７】安息香酸タザロテンの種々の代謝物及び類似体の生物学的（レチノイド）活性を、すなわちＫ４の遺伝子発現レベルを測定することによって示す。各代謝物及び類似体を表１１に示す（標識化合物１〜２９）。
【図１８】安息香酸タザロテンの種々の代謝物及び類似体の生物学的（レチノイド）活性を、すなわち、Ｋ１０の遺伝子発現レベルを測定することによって示す。各代謝物及び類似体を表１１に示す。
【図１９】安息香酸タザロテンの種々の代謝物及び類似体の生物学的（レチノイド）活性を、すなわち、Ｋ１３の遺伝子発現レベルを測定することによって示す。各代謝物及び類似体を表１１に示す。
【図２０】安息香酸タザロテンの種々の代謝物及び類似体の生物学的（レチノイド）活性を、すなわち、Ｋ１９の遺伝子発現レベルを測定することによって示す。各代謝物及び類似体を表１１に示す。
【図２１】安息香酸タザロテンの種々の代謝物及び類似体の生物学的（レチノイド）活性を、すなわち、フィラグリンの遺伝子発現レベルを測定することにより示す。各代謝物及び類似体を表１１に示す。
【図２２】タザロテンの提案された代謝を示す。
【図２３】安息香酸タザロテンの提案された代謝を示す。
【図２４Ａ】タザロテン及びヒドロキシタザロテン酸に対して、過酸化ベンゾイルの存在下での安息香酸タザロテン及びニコチン酸タザロテンの増強された安定性を示す。
【図２４Ｂ】タザロテン及びヒドロキシタザロテン酸に対して、過酸化ベンゾイルの存在下での安息香酸タザロテン及びニコチン酸タザロテンの増強された安定性を示す。
【図２４Ｃ】タザロテン及びヒドロキシタザロテン酸に対して、過酸化ベンゾイルの存在下での安息香酸タザロテン及びニコチン酸タザロテンの増強された安定性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の一実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化３】
0005635090.tif 000004
（式中、ｎは０又は１であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり；かつ
Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１５】
好適には、ｎは、０又は１の値を有する整数である。一実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは０である。一実施形態では、ｎは０であり、Ｒ１は水素である。
【００１６】
好適には、Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である。
【００１７】
好適には、Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である。
【００１８】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、アリール、複素環、シクロアルキル又はヘテロアリール基である場合、この基は、場合によって、１個以上、好ましくは１〜４個、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ＮＲ４Ｒ５；ヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ、たとえばメトキシ若しくはエトキシ；ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、たとえばＣＦ２ＣＦ２Ｈ若しくはＣＦ３；Ｃ１〜６アルキル、たとえば、メチル、エチル、イソプロピルなど；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６で置換されている。一実施形態では、任意の置換基は、ヒドロキシ、ＮＲ４Ｒ５、又はヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択される。
【００１９】
好適には、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ４及びＲ５はどちらも水素である。
【００２０】
好適には、Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ６はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｃ１〜６アルキルはメチルである。
【００２１】
好適には、Ｒ１又はＲ２が置換されていてもよいアリール基である場合、このアリールは、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合（融合）環、例えばナフチル、インデン又はアンスリルを有する５〜２０個の炭素原子の芳香族環状炭化水素基である。一実施形態では、アリール基は、置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はインデンである。別の実施形態では、Ｒ１アリール基は、置換されていてもよいフェニル又はナフチルである。別の実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１はフェニル又はヒドロキシ置換フェニルである。
【００２２】
好適には、Ｒ１又はＲ２が置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、ヘテロアリール環は、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式５〜７員不飽和芳香族炭化水素環である。好適な環としては、これらに限定されないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、又はウラシルが挙げられる。ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む縮合芳香族環も含み得る。縮合環のそれぞれは、５又は６個の環原子を含む。縮合芳香族環の好適な例としては、これらに限定されるものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プリニル又はナフタラジニルが挙げられる。
【００２３】
一実施形態では、Ｒ１が置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、ヘテロアリールは、置換されていてもよい２−、３−又は４−ピリジル又はピラニル環である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、置換されていてもよい２−、３−又は４−ピリジルである。別の実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいピリド−３−イルである。
【００２４】
好適には、Ｒ１又はＲ２が置換されていてもよい複素環基である場合、複素環は、窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子又は酸化硫黄部分、例えばＳ（Ｏ）ｍを含む単環式３〜７員飽和又は非芳香族、不飽和炭化水素環であり、ｍは０又は１若しくは２の値を有する整数である。複素環基は、縮合環、飽和又は部分不飽和も含み得、環の１つは芳香族又はヘテロ芳香族であり得る。縮合環のそれぞれは、４〜７個の環原子を有し得る。ヘテロシクリル基の好適な例としては、これらに限定されるものではないが、前記定義のヘテロアリール部分の飽和又は部分飽和形、例えばテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分の酸化形を包含する）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ及びチオモルホリノ（硫黄部分の酸化形を包含する）が挙げられる。
【００２５】
好適には、Ｒ１が置換されていてもよい複素環基である場合、この複素環は、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニル環である。一実施形態では、複素環は、置換されていてもよい２−、３−又は４−ピペリジニルである。一実施形態では、２−、３−又は４−ピペリジニルはＣ１〜６アルキルにより置換されている。一実施形態では、Ｃ１〜６アルキルはメチルである。別の実施形態では、Ｒ１は、４−メチルピペリジン−４−イル基である。
【００２６】
一実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、場合によって独立して１個以上、ヒドロキシ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜６アルコキシ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６により置換されたＣ１〜１８アルキルである。別の実施形態では、Ｃ１〜１８アルキルは、置換されていない。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１５アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜３アルキルである。別の実施形態では、Ｃ１〜１８アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜６アルキル、好ましくはメチルである。
【００２７】
一実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニルである。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ１は置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環基である。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、又は置換されていてもよいピペリジニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、又は置換されていてもよいピペリジニル基から選択される。
【００３０】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、アリール、複素環、シクロアルキル又はヘテロアリール基である場合、この基は、場合によって１個以上、好ましくは１〜４個、独立してハロゲン；ヒドロキシ；ＮＲ４Ｒ５；ヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ；ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ；ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２Ｈ若しくはＣＦ３；Ｃ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルなど；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６により置換されている。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいＣ１〜１８アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、水素又は置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜６アルキルである。さらなる実施形態によれば、Ｒ２はエチルである。
【００３２】
一実施形態によれば、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は水素である。この化合物は、６−（２−（２−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸として知られ、本明細書中では安息香酸タザロテン酸とも記載される。
【００３３】
別の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルである。一実施形態では、Ｃ１〜６アルキルはエチルである。この化合物は、６−（２−（２−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチルエステルとして知られ、そして本明細書中では安息香酸タザロテンと記載される。
【００３４】
別の実施形態では、化合物は（Ｓ）−６−（２−（２−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチルエステルである。別の実施形態では、化合物は（Ｒ）−６−（２−（２−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチルエステルである。
【００３５】
さらなる実施形態によれば、ｎは０であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素又はＣ１〜６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は水素である。この化合物は、６−（（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸であり、そして本明細書中ではヒドロキシタザロテン酸とも記載される。
【００３６】
別の実施形態では、ｎは０であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１〜６アルキルである。さらなる実施形態によれば、Ｃ１〜６アルキルはエチルである。この化合物は６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチルであり、そして本明細書中ではヒドロキシタザロテンとも記載される。
【００３７】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態であってよく、及び／又は医薬的に許容される塩として投与することができる。好適な塩に関する説明については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、１９７７，  ６６，  １−１９を参照。
【００３８】
典型的には、医薬的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸又は塩基を用いることにより、容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿する可能性があり、ろ過により集めることができるか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。
【００３９】
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は：
（ｉ）６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル、
（ｉｉ）（Ｓ）−６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル、
（ｉｉｉ）（Ｒ）−６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル、
（ｉｖ）６−［２−（２−パルミトイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｖ）６−［２−（２−（（２−ヒドロキシアセチル）オキシ）−４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル、
（ｖｉ）６−［（２−（２−（（２−メトキシアセチル）オキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｖｉｉ）６−［２−（（２−アセチルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｖｉｉｉ）６−［２−（２−（ｎ−ブチリルオキシル）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｉｘ）６−［２−（２−（ドデカノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｘ）６−［２−（２−（イソブチリルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｘｉ）６−［２−（２−（リノレオイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｘｉｉ）６−［２−（２−（リノレノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｘｉｉｉ）６−［２−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｘｉｖ）６−［２−（２−プロパノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｘｖ）６−［２−（２−（（２−ヒドロキシベンゾイル）オキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｘｖｉ）６−［２−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、
（ｘｖｉｉ）６−｛２−［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］エチニル｝−４，４−ジメチルチオクロマン−２−イル−６−アジピン酸メチル、
（ｘｖｉｉｉ）６−｛２−［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］エチニル｝−４，４−ジメチルチオクロマン−２−イル−９−ノナンニ酸メチル、及び
（ｘｉｘ）６−［２−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ｎ−ブチリルオキシ）−４，４−ジメチル−チオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチルである化合物；又はそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【００４０】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４１】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４２】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４３】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−パルミトイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４４】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−（（２−ヒドロキシアセチル）オキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４５】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［（２−（２−（（２−メトキシアセチル）オキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４６】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（（２−アセチルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４７】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−（ｎ−ブチリルオキシル）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４８】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−（ドデカノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−（イソブチリルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４９】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−（リノレオイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５０】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−（リノレノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５１】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−プロパノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５３】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−（（２−ヒドロキシベンゾイル）オキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５４】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５５】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−｛２−［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］エチニル｝−４，４−ジメチルチオクロマン−２−イル−６−アジピン酸メチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５６】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−｛２−［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］エチニル｝−４，４−ジメチルチオクロマン−２−イル−９−ノナンニ酸メチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５７】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、６−［２−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ｎ−ブチリルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５８】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は：
６−［２−（２−（プロパノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−［２−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
６−（（４，４−ジメチル−２−オキソチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸；
６−［２−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ｎ−ブチリルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル；
６−［２−（２−（（２−ヒドロキシ−アセチル）オキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル；及び
６−｛２−［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］エチニル｝−４，４−ジメチルチオクロマン−２−イル−６−アジピン酸メチル；又はその医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００５９】
別の態様では、式：
【化４】
0005635090.tif 000005
（式中、
Ｒ３は、水素、置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１８アルキニル、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である）の化合物；又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６０】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、アリール、複素環、シクロアルキル又はヘテロアリール基である場合、この基は、場合によって１個以上、好ましくは１〜４個、独立してハロゲン；ヒドロキシ；ＮＲ４Ｒ５；ヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ；ハロ置換Ｃ１〜６アルコキシ；ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３；Ｃ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル等；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６により置換されている。
【００６１】
好適には、Ｒ４及びＲ５は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ４及びＲ５はどちらも水素である。
【００６２】
好適には、Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ６はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｃ１〜６アルキルはメチルである。
【００６３】
Ｒ３が置換されていてもよいアリール基である場合、これは本明細書中で式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２について前記定義の通りである。
【００６４】
Ｒ３が置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、これは本明細書中の式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２について前記定義のとおりである。
【００６５】
Ｒ３が置換されていてもよい複素環基である場合、これは本明細書中の式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２について前記定義のとおりである。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ３は水素又は置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００６７】
一実施形態では、Ｒ３は水素である。この化合物は、６−（（４，４−ジメチル−２−オキソチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸であり、本明細書中ではケトタザロテン酸としても記載されている。
【００６８】
別の実施形態によれば、Ｒ３はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｃ１〜６アルキルはエチルである。この化合物は、６−（（４，４−ジメチル−２−オキソチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチルであり、本明細書中ではケトタザロテンとしても記載されている。
【００６９】
安息香酸タザロテン
特定の実施形態によると、この化合物は、６−（２−（２−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチルエステル（すなわち安息香酸タザロテン）である。安息香酸タザロテンは、タザロテンと過酸化ベンゾイルとを組み合わせることにより形成される。この新規化合物は皮膚に浸透し、レチノイド様活性を有する。Ｓ及びＲエナンチオマーを単離し、特性化し、本明細書中に記載した。さらに記載されているように、安息香酸タザロテンの様々な類似体及び代謝物も単離し、合成し、特性化した。
【００７０】
タザロテンの活性代謝物
タザロテンの公知代謝物、すなわちタザロテンスルホキシド及びタザロテン酸は皮膚に浸透することが示されている。しかし、タザロテンの他の公知代謝物、すなわち６−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチル（タザロテンスルホン）、６−（（４，４−ジメチル−１−オキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸（タザロテン酸スルホキシド）、及び６−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸（タザロテン酸スルホン）（これらは、以前はレチノイド活性が低いか又はないと考えられていた）は、レチノイド様活性を発揮することが判明した（図２２及び実施例３）。
【００７１】
したがって、本発明は、対象における皮膚疾患を治療する方法であって、治療有効量の、６−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチル、６−（（４，４−ジメチル−１−オキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸及び６−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩を、１以上の医薬的に許容される賦形剤とともに含んでなる組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含んでなる方法にも関する。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、６−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチル、６−（（４，４−ジメチル−１−オキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸及び６−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩の、皮膚疾患の治療用医薬の調製における使用に関する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、６−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチル、６−（（４，４−ジメチル−１−オキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸及び６−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸、又はその医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物の、皮膚疾患の治療のための使用に関する。
【００７４】
さらに別の実施形態では、６−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチル、６−（（４，４−ジメチル−１−オキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸及び６−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシドチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩を、１以上の医薬的に許容される賦形剤とともに含んでなる医薬組成物に関する。
【００７５】
医薬組成物
本発明の一実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び１以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００７６】
一実施形態では、医薬組成物は第２の医学的に活性な薬剤を含んでなる。
【００７７】
一実施形態では、第２の医学的に活性な薬剤は、過酸化ベンゾイル、抗生物質、コルチコステロイド及びビタミンＤ類似体からなる群から選択される。
【００７８】
一実施形態では、第２の医学的に活性な薬剤は過酸化ベンゾイルである。
【００７９】
別の実施形態では、第２の医学的に活性な薬剤は、抗生物質、たとえばクリンダマイシン又はその医薬的に許容される塩（たとえば、リン酸クリンダマイシン）である。
【００８０】
別の実施形態では、第２の医学的に活性な薬剤はコルチコステロイドである。好適なコルチコステロイドとしては、これらに限定されるものではないが、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デソニド、デソキシメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルクロロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノリド、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、塩酸プラモキシン、酢酸プレドニゾン、吉草酸プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニカルベート、及びそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００８１】
別の実施形態では、第２の医学的に活性な薬剤はビタミンＤ類似体である。好適なビタミンＤ類似体としては、これらに限定されるものではないが、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリエン、パリカルシトール、２２−オキサコルシトリオール、ジヒドロタキステロール、カルシフェロール及びそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩及び第２の活性剤を含んでなる医薬組成物を提供し、ここで、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の安定性は、タザロテン及び第２の活性剤を含んでなる医薬組成物中のタザロテンの安定性よりも優れている。一実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、安息香酸タザロテン又はニコチン酸タザロテンである。特定の実施形態によると、第２の活性剤は過酸化ベンゾイルである。好適には、組成物中に存在する量は、皮膚疾患の治療に関して治療上有効な量である。
【００８３】
本発明の化合物は、医薬組成物として処方することができ、経口的、局所的、経皮的、非経口的、注射によるか、肺若しくは鼻送達によるか、舌下、直腸または膣投与することができる。特定の実施形態によると、医薬組成物は、局所投与に適応させる。「注射により投与される」という用語は、静脈内、関節内、筋肉内（たとえば、活性化合物がデポーから血液中にゆっくりと放出され、そこから標的器官へと運ばれる、デポー注射による）、腹腔内、皮内、皮下、及びくも膜下腔内注射、並びに注入技術を包含する。皮膚投与は、局所又は経皮投与を包含し得る。経皮投与は、当該技術分野で一般的に知られているような、特に活性剤の経皮送達用に設計された、好適なパッチ、溶液、エマルジョン、懸濁液、軟膏、ペースト、粉末、フォーム、クリーム、ローション又はゲルにより、場合によって特定の浸透促進物質の存在下で達成することができる。同様に、局所投与は、溶液、エマルジョン、懸濁液、軟膏、ペースト、粉末、フォーム、クリーム、ローション又はゲルにより達成することができる。特定の実施形態では、局所投与は、エアゾルフォームで達成される。
【００８４】
医薬的に許容される賦形剤の例としては、研磨剤、酸性化剤、接着剤、吸着剤、アルカリ化剤、抗菌剤、固化防止剤（ａｎｔｉｃａｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、キレート剤、コーティング剤、着色剤、錯化剤、制御放出剤、冷却剤、洗剤、希釈剤、分散剤、溶解促進剤、皮膚軟化剤、乳化剤、乳化安定剤、フィルム形成剤、ゲル化剤、滑剤、保湿剤、潤滑剤、不透明化剤、浸透促進剤、ｐＨ調節剤、顔料、可塑剤、防腐剤、プロペラント、金属イオン封鎖剤、可溶化剤、溶媒、界面活性剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度増加剤及び湿潤剤が挙げられる。
【００８５】
医薬組成物は、当該技術分野で公知の方法を用いて、たとえば即時放出、持続放出、遅延放出、拍動性放出又は二段階放出として処方することができる。
【００８６】
医薬組成物中の活性剤の量は、これらに限定されるものではないが、活性剤の活性、治療される状態、医薬組成物の性質、投与様式並びに患者年齢、体重、全般的な健康状態及び性別をはじめとする種々の因子によって変わるであろう。
【００８７】
使用方法
本発明の一実施形態によれば、本発明は、皮膚疾患を治療する方法に関する。当該方法は、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、１以上の医薬的に許容される賦形剤とともに含んでなる医薬組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含んでなる。
【００８８】
一実施形態によると、皮膚疾患は、ニキビ、乾癬、脂漏症、魚鱗癬又は角化症である。特定の実施形態によると、皮膚疾患はニキビ又は乾癬である。
【００８９】
定義
【００９０】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００９１】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、鎖中に約１〜約１８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましい実施形態は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基である。本明細書中で定義されるアルキルは、指定された数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００９２】
「不飽和」という用語は、炭化水素鎖の炭素原子間に１以上の二重又は三重結合が存在することを指す。
【００９３】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、直鎖又は分岐鎖いずれかの構造で、鎖に沿って任意の位置に存在し得る少なくとも１つ炭素・炭素二重結合を有する指定された数の炭素原子の炭化水素鎖を意味し、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル又は２−ブテニルである。本明細書中で定義されるアルケニルは、指定された数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００９４】
「アルキニル」という用語は、本明細書で用いられる場合、直鎖又は分岐鎖いずれかの構造で、鎖に沿って任意の位置に存在し得る少なくとも１つ炭素・炭素三重結合を有する指定された数の炭素原子の炭化水素鎖を意味する。アルキニルの一例はアセチレンである。本明細書中で定義されるアルキニルは、指定された数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００９５】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、指定された数の炭素原子を含む非芳香族炭化水素環などの環状ラジカルを指す。たとえば、Ｃ３〜７シクロアルキルとは、少なくとも３個で、最大７個までの環炭素原子を含む非芳香族環を意味する。本明細書中で用いられる「シクロアルキル」の代表例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００９６】
「アリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、単環（たとえば、フェニル）又は複数の縮合（融合）環（たとえば、ナフチル又はアンスリル）を有する５〜２０個の炭素原子の芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましいアリール基としてはフェニル及びナフチルが挙げられる。
【００９７】
「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、及び「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式５〜７員不飽和芳香族炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環の例としては、これらに限定されるものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びウラシルが挙げられる。「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部分」、及び「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる縮合芳香族環も指す。縮合環のそれぞれは、５又は６個の環原子を含み得る。縮合芳香族環の例としては、これらに限定されるものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プリニル及びフタラジニルが挙げられる。
【００９８】
「複素環」、「複素環部分」及び「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子又は酸化硫黄部分、たとえばＳ（Ｏ）ｍを含む単環式３〜７員飽和又は非芳香族、不飽和炭化水素環を意味し、ｍは０又は１若しくは２の値を有する整数である。「複素環」、「複素環部分」、及び「ヘテロシクリル」という用語は、縮合環（飽和又は部分不飽和）も指し、この場合、環のうちの１つは芳香族、又はヘテロ芳香族であってよい。縮合環のそれぞれは、４〜７個の環原子を有し得る。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されるものではないが、前記定義のヘテロアリール部分の飽和又は部分飽和形、たとえば、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分の酸化形を包含する）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ及びチオモルホリノ（硫黄部分の酸化形を包含する）が挙げられる。
【００９９】
「アリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」又は「複素環アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、特に指定がない限り、アリール、ヘテロアリール又は複素環部分（前記定義のとおり）に結合したＣ１−４アルキル（これも前記定義のとおり）を意味する。
【０１００】
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄又は酸素原子を指し、この場合、窒素及び硫黄原子は場合によって酸化されていてもよい。
【０１０１】
「有効量」又は「〜に有効な量」又は医学的に活性な薬剤若しくは成分の「治療有効量」という表現は、本明細書中で用いられる場合、投与により治療効果を有するために十分な医学的に活性な薬剤の量を指す。医学的に活性な薬剤の有効量は、治療される特定の状態（複数可）、状態の重症度、治療期間、及び使用される組成物の具体的な成分によって変わるであろう。
【０１０２】
「投与する」及び「投与」という用語は、本明細書中で用いられる場合、適切な医療行為において、治療効果をもたらすような方法で医薬組成物を対象に送達する任意の方法を意味する。
【０１０３】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書中では、プロドラッグが対象に投与された場合、インビボで活性剤を放出する化合物を意味するために用いられる。活性剤中に存在する１以上の官能基がインビボで切断されて活性化合物を放出し得るような方法で官能基を修飾することにより、活性剤のプロドラッグを調製する。
【０１０４】
皮膚疾患の「治療」又は皮膚疾患を「治療する」という用語は、少なくとも１つのその症状の緩和、その重症度の軽減、又はその進行の遅延、予防若しくは阻害を包含する。治療とは、必ずしも障害が完全に治癒することを意味するわけではない。本明細書中で有用な組成物は、障害の重症度を軽減するか、それに関連する症状の重症度を軽減するか、患者のクオリティー・オブ・ライフを改善するか、又は障害の開始を遅延、防止若しくは阻害すれば十分である。
【０１０５】
「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を指す。そのような塩としては：（１）たとえば、酢酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロピオン酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、天然及び合成由来のアミノ酸、並びにそれらの混合物などの酸と形成される酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ｉ）金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又は（ｉｉ）たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン及びＮ−メチルグルカミンなどの有機塩基をプロトン化するかのいずれかである場合に形成される塩が挙げられる。
【０１０６】
本明細書中で記載される任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲又は比の範囲は、特に記載しない限り、その範囲またはその部分内にある濃度、パーセンテージ、又は任意の整数の比、たとえば整数の１／１０及び１／１００を包含すると理解されるべきである。
【０１０７】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、「１以上の」記載された成分を指すと理解すべきである。単数の使用は、特に別段の記載がない限り、複数を包含することは当業者には明かであろう。したがって、「ａ」、「ａｎ」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書中では交換可能に使用される。
【０１０８】
本明細書全体にわたって、種々の実施形態の記載は、「含んでなる」という語を使用するが、いくつかの具体例では、実施形態は別法として「基本的に〜からなる」または「〜からなる」という語を使用して記載することができる。
【０１０９】
量、パーセンテージ又は割合、及び本明細書及び特許請求の範囲で使用される他の数値を表す全ての数は、あらゆる場合において、［約］という語で修飾されると理解されるべきである。
【０１１０】
本明細書中で用いられる場合、「場合によって」という用語は、実質的に記載されている事象（複数可）が起こり得る又は起こり得ないことを意味し、起こる事象と起こらない事象との両方を含む。
【０１１１】
本明細書中で用いられる場合、「置換された」という用語は、指定された置換基（複数可）での置換を指し、複数の置換度が可能である。
【０１１２】
立体異性体に関して、本明細書中の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は１以上の不斉炭素原子を有し得、かつラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。そのような異性体形態はすべて（それらの混合物を包含する）本発明内に含まれる。
【０１１３】
シス（Ｅ）及びトランス（Ｚ）異性も存在し得る。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体及び必要に応じてそれらの個々の互変異性型をそれらの混合物とともに含む。
【０１１４】
ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は、通常の技術により、たとえば分別結晶、クロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより達成することができる。薬剤の立体異性体混合物は、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、又は好適なキラル支持体を用いた対応するラセミ化合物のＨＰＬＣ等の分割によるか、又は対応するラセミ化合物と好適な光学的に活性な酸若しくは塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶により、調製することもできる。
【０１１５】
本明細書中で用いられる他の用語は、当該技術分野で周知のそれらの意味により定義されることが意図される。
【実施例】
【０１１６】
実施例１  過酸化ベンゾイルの存在下でのタザロテンの分解
ＤＵＡＣ（登録商標）ゲル（Ｓｔｉｅｆｅｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．により販売されている１％のクリンダマイシン及び５％の過酸化ベンゾイル）及びＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）クリーム（Ａｌｌｅｒｇａｎ，  Ｉｎｃ．により販売されている０．１％タザロテン）は顔のニキビを治療するために有効に使用されている。しかし、これらの局所治療は併用に関しては承認されていない。タザロテンが過酸化ベンゾイルによる酸化的分解を受けやすいかどうかを調べるために、インビトロの実験室での調査を行い、この場合、ＤＵＡＣゲルとＴＡＺＯＲＡＣクリームとの混合物を調製した。
【０１１７】
等量のＤＵＡＣゲル及びＴＡＺＯＲＡＣクリームをとり、スパチュラを用い、好適な容器中で室温にてこれらを十分に混合して均一な混合物を得ることによって、試料を調製した。最初の試料を直ちにＨＰＬＣにより分析した。他の試料を３５℃のオーブン中に入れ、１、２、４、６及び８時間後に分析のために取り出した。調査の過程で生成物を蒸発させた。
【０１１８】
図１及び表１は、４時間後にタザロテンの約２２％が失われたことを示す。主な分解生成物はタザロテンスルホキシド（４時間後に〜１６％）であった。従来知られていない誘導体、すなわち安息香酸タザロテンも同定され、これはクロマトグラフィーによりタザロテンの後に溶出し、４時間後で〜６．３重量％に相当した。
【０１１９】
ＤＵＡＣゲル及びＴＡＺＯＲＡＣクリームの「老化」試料を使用した場合、同様の結果が得られた（表２）。タザロテンスルホキシド及び安息香酸タザロテンは、ＤＵＡＣゲル中の過酸化ベンゾイルとＴＡＺＯＲＡＣクリーム中のタザロテンとの反応から生じる酸化的反応生成物であると考えられる。
【０１２０】
表１  ＤＵＡＣゲル及びＴＡＺＯＲＡＣクリームの混合物のＨＰＬＣ分析（「新しい」試料を使用）
【表１】
0005635090.tif 000006
【０１２１】
表２  ＤＵＡＣゲル及びＴＡＺＯＲＡＣクリームの混合物のＨＰＬＣ分析（「老化」試料を使用）
【表２】
0005635090.tif 000007
【０１２２】
実施例２  タザロテン及び代謝物のさらなる研究
インビトロ研究を実施して、ＤＵＡＣゲル及びＴＡＺＯＲＡＣクリームの混合物をヒト皮膚に塗布した後のタザロテン分解生成物（ｄｅｇｒａｄａｎｔ）の形成を評価した。
【０１２３】
等量のＤＵＡＣゲル及びＴＡＺＯＲＡＣクリームをガラスバイアル中に分配し、約３分間、金属製スパチュラを用いて混合して、確実に均一に混合した。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＤＵＡＣゲル及びＵＳ  ＤＵＡＣゲルの試料を別個の実験で使用した。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＤＵＡＣゲルはパラベン防腐剤を含まないので、生成物は異なる。試験混合物を次いで分層皮膚（〜０．２５ｍｍ）の表面に１５．６ｍｇ／ｃｍ２の用量で塗布し、ポジティブディスプレイスメントピペット（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｉｐｅｔｔｅ）を用いて均一に広げた。
【０１２４】
２及び６時間後、皮膚試料を洗浄し、テープを２回はがし、次いでヒートブロックを用いて表皮を真皮からはがした。皮膚試料を次いで一晩４℃にてアセトニトリルで抽出した。タザロテン及びその分解生成物の表皮、真皮及び表面洗浄液内の分布を５０ｐｇ／ｍＬのＬＯＱでＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量化した。実験は黄色光条件下で実施した。比較のために、ＤＵＡＣゲルとＴＡＺＯＲＡＣクリームとの混合物も調製し、安定性試験のために０、２及び６時間の時点で保持した。
【０１２５】
図２Ａに示すように、安定性試料中のＤＵＡＣゲルとＴＡＺＯＲＡＣクリームとの混合物は、タザロテンスルホキシドの形成をもたらした。タザロテンスルホキシド分解生成物の量は、２時間の時点から６時間の時点までに２倍になった。図２Ｂに示すように、安息香酸タザロテンも形成された。この場合でも、２時間の時点に比べて、６時間の時点で存在する安息香酸タザロテンの量が有意に増加した。
【０１２６】
研究により、ＤＵＡＣ／ＴＡＺＯＲＡＣ混合物を皮膚に塗布した２時間後に、タザロテンスルホキシドが表皮及び真皮で確認されたこともわかる（図３Ａ及び３Ｂ）。塗布の６時間後、タザロテンが引き続き失われ、結果としてタザロテンスルホキシドが形成された（図４Ａ及び４Ｂ）。
【０１２７】
安息香酸タザロテンは、プラセボを含むすべての試料で検出可能であった（図５Ａ及び５Ｂ）。プラセボ試料中に安息香酸タザロテンが存在することは、内在性安息香酸が存在する可能性があることを示唆する。
【０１２８】
図６で示されるように、タザロテン及び安息香酸タザロテンはアッセイの受容培地（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｍｅｄｉｕｍ）中で検出できなかった（すなわち、皮膚を通過しなかった）が、タザロテンスルホキシドは受容培地中で検出された。
【０１２９】
タザロテン酸は、これらの実験条件下では検出されなかった。
【０１３０】
実施例３  タザロテン、安息香酸タザロテン及びタザロテン代謝物のレチノイド活性
タザロテン、安息香酸タザロテン及びタザロテン代謝物（タザロテン酸、タザロテンスルホン、タザロテン酸スルホン及びタザロテン酸スルホキシド）のレチノイド活性を評価するための研究を実施した。
【０１３１】
ＳｋｉｎＥｔｈｉｃ  ＲＨＥ培養物を、１．０ｍＬ／ウェルの増殖培地を含む６ウェルプレート中に移した。培養物を３７℃で平衡化し、培地を毎日替えた。培養物を次いで、３．５ｍＬの増殖培地を含む６０ｍｍのペトリ皿中に入れた。表３に示す試験品の６μｌアリコートを２連の培養物に加えた。培養物を３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、増殖培地を集め、−２０℃で保存した。組織を半分に切断し、片方を組織学のために１０％のＮＢＦ中に入れ、もう一方の半分はＲＮＡｌａｔｅｒ（商標）溶液（Ａｍｂｉｏｎ）中に入れた。以下の分析を実施した：ａ）ＩＬ−１α及びＩＬ−８活性アッセイ；ｂ）ＨａｎｄＥ染色；ｃ）Ｋ１０、Ｋ１９及びフィラグリンに関する免疫組織化学；並びにｄ）Ｋ１０、Ｋ１９及びフィラグリン発現を定量化するためのｑＲＴ−ＰＣＲ。
【０１３２】
表３
【表３】
0005635090.tif 000008
【０１３３】
本研究は、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）（炎症誘発性サイトカイン）活性が、タザロテン、安息香酸タザロテ又はタザロテン代謝物で処理した培養物においては、未処理及びビヒクル対照と比較して、わずかしか増大しないことを示した（図７及び１５）。しかし、ＩＬ−１α活性は、ＴＡＺＯＲＡＣクリームで処理された培養物において有意に増大し、Ｒｅｔｉｎ−Ａ  Ｍｉｃｒｏ（登録商標）トレチノインゲルで処理されたものではそれほど増大せず、このことは、処方賦形剤がレチノイドの刺激可能性に寄与し得ることを示唆する。さらに、インターロイキン−８（ＩＬ−８）（レチノイドに対して特異的な炎症誘発性サイトカイン）は、未処理及びビヒクル処理対象と比較して、レチノイドで処理されたすべての培養物において有意に増大し、このことは、タザロテン、安息香酸タザロテン及びタザロテン代謝物がレチノイド活性を有することを示唆する（図７及び１６）。
【０１３４】
ＴＡＺＯＲＡＣクリーム又はＲｅｔｉｎ−Ａ  Ｍｉｃｒｏゲルで処理された培養物の組織学的プロフィールは予想通りであった：すなわち、未処理対照と比較して、ケラトヒアリン顆粒（ＨａｎｄＥ）が減少し、基底上層におけるＫ１０発現が減少し、かつすべての生細胞層においてＫ１９発現が増大した。タザロテン、安息香酸タザロテン及びタザロテン代謝物で処理された培養物についての組織学的プロフィールは、ＴＡＺＯＲＡＣクリーム及びＲｅｔｉｎ−Ａ  Ｍｉｃｒｏゲルのものと類似し、それらがレチノイド活性を有するというさらなる証拠を提供した。
【０１３５】
組織学的プロフィール研究にしたがって、種々のレチノイドで処理されたＲＨＥ培養物におけるＫ１０、Ｋ１９及びフィラグリに関する遺伝子発現を調べた。遺伝子発現プロフィールは、組織学的観察と一致した。レチノイド処理された培養物において、未処理及びビヒクル対照と比較してＫ１０が３倍〜１００倍下方調節された。ただし、高い標準偏差のために説明できない安息香酸タザロテンは除外される可能性がある。加えて、全てのレチノイド処理された培養物において、未処理及びビヒクル対照と比較して、Ｋ１９が１５倍〜１５００倍上方調節された。全てのレチノイド処理された培養物において、未処理及びビヒクル対照と比較して、フィラグリンも２倍〜１５倍下方調節された。安息香酸タザロテンでの処理後のフィラグリン発現は、１つの培養物における高い変異性のために曖昧に見えた。しかし、免疫組織化学により、フィラグリンは安息香酸タザロテンによって下方調節されることが示される。
【０１３６】
これらの研究の結果は、タザロテン、安息香酸タザロテン及びタザロテン代謝物が、ヒト皮膚においてレチノイド活性を有するという強力な証拠を提供する。
【０１３７】
実施例４  安息香酸タザロテンのレチノイド活性
ヒトケラチノサイトモデル（Ａ４３１）を使用して、安息香酸タザロテンのレチノイド活性を特に評価するための研究を実施した。
【０１３８】
Ａ４３１細胞をＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１５５５）から購入した。細胞を１２ウェルプレート上に２５０，０００細胞／ウェルの密度で播種し、そして３７℃／５％ＣＯ２で７２時間インキュベートして、細胞をコンフルエンシーまで増殖させた。ＤＭＳＯ（１０ｍｇ／ｍＬストック）中で希釈したホルボール−１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）を１０ｎｇ／ｍＬの濃度で添加し、レチノイドを、１０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ中ストック溶液から０．０１〜１μｇ／ｍＬの濃度で添加した。培養物を４８時間３７℃でインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、増殖培地を集め、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞生存度を測定した。ＩＬ−６の濃度をＥＬＩＳＡにより測定し、細胞生存度に基づいて正規化した。
【０１３９】
ＰＭＡは、核転写因子ＡＰ−１のトランス活性化によりＩＬ−６発現を上方調節することが知られている。トレチノインなどのレチノイドは、レチノイン酸受容体によりＡＰ−１のトランス活性化を阻害することが知られている。
【０１４０】
本研究は、ＰＭＡによって誘発されたＩＬ−６放出が、安息香酸タザロテンで処理された培養物では有意に減少し、トレチノイン、タザロテン及びタザロテン酸で処理された培養物について得られた結果と類似していたことを示す（図８）。
【０１４１】
このように、これらの結果は、安息香酸タザロテンがヒト皮膚においてレチノイド活性を有することのさらなる証拠を提供する。
【０１４２】
実施例５ 血漿における安息香酸タザロテンの安定性
安息香酸タザロテンをさらに特性化するために、ヒト及びラット血漿における安息香酸タザロテン、タザロテンスルホキシド及びタザロテンの安定性を研究した。
【０１４３】
タザロテン、タザロテンスルホキシド及び安息香酸タザロテンを室温でヒト及びラット血漿とともにインキュベートした。インキュベーションを２連で実施し、試料を安定性分析のために特定の時点で採取した（ｉ）ラット試料（０時間、２時間及び４時間）並びに（ｉｉ）ヒト試料（０時間、２時間、４時間及び８時間）。試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０１４４】
本研究から、ラット血漿において、タザロテン、タザロテンスルホキシド及び安息香酸タザロテンが、急速な分解を示し、２時間で７５〜１００％の損失であったことがわかる（表４及び図９）。ヒト血漿において、タザロテン、タザロテンスルホキシド及び安息香酸タザロテンの分解速度は著しく遅く、２時間で＜１０％の損失、８時間で＜１５％の損失であった（表５及び図１０）。分解生成物は、試験した各化合物の対応するエステル加水分解生成物であった。
【０１４５】
表４
【表４】
0005635090.tif 000009
【０１４６】
表５
【表５】
0005635090.tif 000010
【０１４７】
実施例６ ヒト肝臓ミクロソームの存在下でのタザロテン、タザロテンスルホキシド、タザロテン酸及び安息香酸タザロテンの代謝
ヒト肝臓ミクロソームの存在下でのタザロテン、タザロテンスルホキシド、タザロテン酸及び安息香酸タザロテンの代謝安定性を調査した。
肝臓ミクロソーム反応を微小遠心管中、以下の方法で実施した。ヒト肝臓ミクロソーム（０．５又は１．０ｍｇ／ｍｌのタンパク質）、試験物（１又は１０μＭ）、パラオキソン（０、１０又は１００μＭ）、ＮＡＤＰＨ再生系（１０ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、１単位／ｍｌのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、１ｍＭのＮＡＤＰ＋）、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中塩化マグネシウム（５ｍＭ）を３７℃で振とう水浴中でインキュベートした。０時インキュベーション以外は基質の添加により反応を開始した。合計反応体積は０．２ｍｌであった。反応を１５、３０、４５又は６０分間インキュベートし、０．２ｍｌの氷冷アセトニトリルを添加して停止させ、次いで氷上に置いた。０時インキュベーションについて、ミクロソームを含む混合物に、氷冷アセトニトリルを、ＮＡＤＰＨ再生系、リン酸塩緩衝液中塩化マグネシウム及び試験物とともに添加した。各時点を３連で実施した。
【０１４８】
インビトロ代謝後の試験物の消失及び代謝物の形成を、多重反応モニタリングを使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。ＬｉｇｈｔＳｉｇｈｔ（登録商標）ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）を使用して、質量分析法を行い、データマイニングを実施した。
【０１４９】
以下を除いては前述と同じインキュベーション手順を用いて対照インキュベーションを実施した。負の対照反応には、ミクロソームは含まれなかった。肝臓ミクロソームの正の対照インキュベーションは、実験動物及びヒトの肝臓ミクロソームインキュベーションにおいてＣＹＰにより急速に代謝される７−エトキシクマリンのミクロソーム安定性の評価を含んでいた。１０μＭの初期濃度での２連反応物を０又は３０分間インキュベートした。７−エトキシクマリンのミクロソーム代謝安定性をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。
【０１５０】
表６  タザロテン、タザロテンスルホキシド、タザロテン酸及び安息香酸タザロテンの代謝
【表６】
0005635090.tif 000011
【０１５１】
１５．４％〜１９．８％のタザロテンが完全非０分インキュベーション（ＮＡＤＰＨを含む）においてタザロテン酸に変わった（表７）。ＮＡＤＰＨの非存在下で、インキュベーションはさらに高濃度のタザロテン酸を含んでいた（３２．４％〜５２．７％のタザロテンが変換された）。タザロテン酸は代謝の一部のみを構成し、このことは、タザロテンスルホキシドへのスルホキシド化又はタザロテン酸のタザロテン酸スルホキシド及びタザロテン酸スルホンへのさらなる代謝などの他の代謝経路の存在を示唆する。
【０１５２】
表７  タザロテンのタザロテン酸への代謝
【表７】
0005635090.tif 000012
【０１５３】
タザロテンスルホキシドは、ヒト肝臓ミクロソーム中でも急速に代謝された（表８）。マスバランス計算で示されるように、タザロテン酸スルホキシドへの近定量的変換が１μＭ反応について観察された。ＮＡＤＰＨを含まない１μＭ反応の場合、タザロテン酸スルホキシドへ変換されたタザロテンスルホキシドのパーセンテージ値は１００％超であった。これは予想外の結果であり、標準及び試料注射間のイオン抑制効果に起因する可能性がある。１０μＭ基質反応について、５０％を超える試験物がタザロテン酸スルホキシドに代謝された。ＮＡＤＰＨの存在下では、タザロテン酸スルホキシドが主な代謝物であったが、そのレベルは、ＮＡＤＰＨなしでのインキュベーションで観察されるものよりも低かった。ＮＡＤＰＨ依存性代謝の一部だけがタザロテン酸スルホキシドとして検出された。このことは、タザロテンスルホキシドのそのスルホンへの酸化によるか、又はタザロテン酸スルホキシドのそのスルホンへのさらなる代謝によるかのいずれかの他の代謝経路を示唆する。
【０１５４】
表８  タザロテンスルホキシドのタザロテン酸スルホキシドへの代謝
【表８】
0005635090.tif 000013
【０１５５】
ＮＡＤＰＨの存在下で、タザロテン酸は、ヒト肝臓ミクロソームによりゆっくりと代謝されてタザロテン酸スルホキシドになった（表９）。タザロテン酸は、ＮＡＤＰＨの非存在下では代謝されなかった。タザロテン酸スルホキシドの質量スペクトルを図１４に示す。
【０１５６】
表９  タザロテン酸のタザロテン酸スルホキシドへの代謝
【表９】
0005635090.tif 000014
【０１５７】
３１．７％〜４７．６％の安息香酸タザロテンがＮＡＤＰＨを含む１μＭ反応でヒドロキシタザロテン酸に変わった。同様に、５０％を越える安息香酸タザロテンがＮＡＤＰＨを含まない１μＭ反応においてヒドロキシタザロテン酸に変わった（表１０）。マスバランスが、特に１μＭ反応について、１００％よりも有意に少ないので、他の代謝物も形成されるようである。ヒドロキシタザロテン酸に対応するＨＰＬＣクロマトグラム及び質量スペクトルを、それぞれ図１２及び１３に示す。
【０１５８】
表１０  安息香酸タザロテンのヒドロキシタザロテン酸への代謝
【表１０】
0005635090.tif 000015
【０１５９】
本研究は、タザロテン、タザロテンスルホキシド、タザロテン酸及び安息香酸タザロテンがヒト肝臓ミクロソームにより代謝されることを示した。エステル加水分解が主な代謝経路であると考えられる。
【０１６０】
タザロテン、タザロテンスルホキシド、タザロテン酸及び安息香酸タザロテンの代謝におけるエステラーゼの役割を判定するために、カルボキシルエステラーゼをはじめとするすべてのセリンエステラーゼの強力な阻害剤であるパラオキソンを用いて阻害研究を実施した。パラオキソンは以下のものを阻害した：
（ｉ）ヒト肝臓ミクロソームにおけるタザロテン酸へのタザロテン代謝
（ｉｉ）ヒト肝臓ミクロソームにおけるタザロテン酸スルホキシドへのタザロテンスルホキシド代謝、及び
（ｉｉｉ）ヒト肝臓及び皮膚ミクロソームにおけるヒドロキシタザロテン酸への安息香酸タザロテン代謝。
パラオキソンは、ＣＹＰ及びＦＭＯが介在する反応である、タザロテン酸のタザロテン酸スルホキシドへの代謝を阻害しなかった。
【０１６１】
合わせると、これらの結果は、エステラーゼがタザロテン、タザロテンスルホキシド及び安息香酸タザロテンのエステル加水分解の原因であるという結論を支持する。
【０１６２】
ヒト肝臓ミクロソームは予想どおり７−エトキシクマリンを代謝し、代謝安定性アッセイに関して十分なインキュベーション条件を確証する。
【０１６３】
検出された代謝物のうち、３つは安息香酸タザロテン（ｍ／ｚ４４４）、ヒドロキシタザロテン（ｍ／ｚ３６８）、及びヒドロキシタザロテン酸（ｍ／ｚ３４０）と同定された。ヒドロキシタザロテン酸が主な代謝物と同定された。ｍ／ｚ３３８及び３６６の代謝物も観察された。提案により拘束されないが、これらは、チオラクトール基のチオラクトンへの酵素的酸化（すなわちケトタザロテン及びケトタザロテン酸を形成する）後の生成物であると考えられる（図２３）。合わせると、これらの知見は、エステラーゼによる両エステル結合の切断と一致する。
【０１６４】
（ｉ）タザロテン及び（ｉｉ）安息香酸タザロテンの提案された代謝をそれぞれ図２２及び２３に示す。
【０１６５】
実施例７ ヒト皮膚ミクロソームの存在下での安息香酸タザロテンの代謝
いくつかの肝臓ミクロソーム酵素（エステラーゼを含む）がヒト皮膚において見出される限り、安息香酸タザロテンの代謝をヒト皮膚ミクロソームの存在下、インビトロで調査した。
【０１６６】
５つの時点を選択したが、ヒト皮膚ミクロソーム供給の制限のために、それぞれを２連で実施した。皮膚ミクロソーム反応は、次の２点を除いて、肝ミクロソーム反応について前述したとおりに実施した。第１に、全反応体積は０．１ｍＬであった。第２に、インキュベーションは０．１ｍＬのアセトニトリルで終結させた。
【０１６７】
ヒト皮膚ミクロソームはテルフェナジン（正の対照）からのフェキソフェナジン形成を触媒し、このことは、薬剤がヒト皮膚ミクロソームの活性を代謝することを確証する。
【０１６８】
安息香酸タザロテン及びヒドロキシタザロテン酸代謝物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量化した。
【０１６９】
この結果は、安息香酸タザロテンがヒト皮膚ミクロソームにより代謝されるが、この化合物はヒト肝臓ミクロソームよりも遅い速度で、すなわち１５０分後に代謝され、２０％の安息香酸タザロテンが２ｍｇ／ｍｌのヒト皮膚ミクロソームの存在下で代謝されることを示した。ヒドロキシタザロテン酸の形成が再度観察され、このことは、安息香酸タザロテンのエステラーゼ代謝を示唆する。
【０１７０】
実施例８
以下の方法を使用して、タザロテン、安息香酸タザロテン、ヒドロキシタザロテン酸、ケトタザロテン酸、ケトタザロテン及び安息香酸タザロテンの多数の類似体のレチノイド活性を評価した。化合物を表１１に記載する。
【０１７１】
再構成されたヒト表皮（ＲＨＥ）組織をＰｏｕｍａｙらにより以前に記載されているように自家培養した。手短に説明すると、ポリカーボネート培養インサート（直径１２ｍｍ、ポアサイズ０．４μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、約５×１０５の一次成人ヒトケラチノサイトを含む懸濁液１５０μＬで満たした。インサートに別の５００μＬのケラチノサイト培地を加え、２．５ｍＬのＲＨＥ増殖培地（Ｅｐｉｌｉｆｅ培地＋１．５ｍＭのＣａＣｌ２）を含む６ウェルプレート（１インサート／ウェル）中に入れた。ＲＨＥ培養物を３７℃にて５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中で２４時間インキュベートした。その後（０日に）、ＲＨＥ増殖培地を培養の最上部から除去し、５０μｇ／ｍＬのビタミンＣを含むＲＨＥ増殖培地（１．５ｍＬ／ウェル）と置換することによって、ＲＨＥ培養を気液界面に暴露した。培養に試験品を加えるまで、培地を一日おきに替えた。０．１％のタザロテン（２．８３ｍＭ、純度９９．５％）のＯＤ／１０％ＤＭＳＯ中ストック溶液を調製した。安息香酸タザロテン、ヒドロキシタザロテン酸、ケトタザロテン酸、ケトタザロテン、及びニコチン酸タザロテンに関して、１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液（ＤＭＳＯ中）をすでに調製した。このストック溶液から２．８３ｍＭの使用液（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（オクチルドデカノール中）を調製した。すべての他の試験した化合物をＤＭＳＯ及びＯＤ中に再懸濁させて、ＯＤ／１０％ＤＭＳＯ中２．８３ｍＭの最終濃度を得た。１２日に、培養を３ｍＬのＲＨＥ増殖培地（＋ＶｉｔＣ）を含む６０ｍｍのペトリ皿中に入れた。試験物（６μｌ）を３連の培養に加え、培養物を３７℃で７２時間インキュベートした。未処理及びＯＤ単独は負の対照としての役目をはたした。インキュベーション期間の最後に増殖培地を集め、−２０℃で保存した。組織を半分に切り：一方を組織学のために１０％のＮＢＦ中に入れ、もう一方の半分をＲＴ−ｑＰＣＲのためにＲＮＡｌａｔｅｒ（商標）溶液中に入れた。ＲＮＡを単離し、ＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計を用いて濃度を測定した。各試料について同じ量のＲＮＡを使用することに加えて、データを内部ＧＡＰＤＨ  ｍＲＮＡレベルに対して正規化し、未処理対照に対する相対量（ＲＱ）として表す。ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて各実施から得られたＲＮＡ抽出物を増幅した。５つのバイオマーカー：ケラチン１０、ケラチン１９、フィラグリン、ケラチン４、及びケラチン１３の相対的遺伝子発現を測定した。
【０１７２】
分析結果を図１７〜２１に示す。図１７〜２１のＸ軸上に表示した化合物は、表１１中に記載した化合物に対応する。化合物を、表１２中に記載するように、各バイオマーカーに対するそれらの効果についてランク付けした。
【０１７３】
ケラチン４（Ｋ４）は、ヒト表皮においては通常発現されないが、レチノイドでの治療により上方調節されることが知られている。すべてのタザロテン誘導体は、未処理及びビヒクル対照と比較して、Ｋ４の有意な上方調節（１１〜１８０倍）を引き起こした。タザロテン、ケトタザロテン、化合物１７、化合物２５及び化合物２８は最高の増加（１０３倍から１８０倍）を示した。化合物２１及び化合物１９は最低の上方調節を示し、それぞれ１１倍及び１９倍であった。
【０１７４】
ケラチン１０（Ｋ１０）は、生きている表皮の基底上層で通常発現されるが、レチノイドでの治療により下方調節されることが知られている。安息香酸タザロテンのＳエナンチオマー、化合物１９及び化合物２１を除くすべての他のタザロテン誘導体は、未処理及びビヒクル対照と比較して、Ｋ１０の有意な下方調節（約７±４倍）を引き起こした。最高のＫ１０下方調節がニコチン酸タザロテン、ケトタザロテン酸、及び化合物２４で観察された（１４〜１７倍）。
【０１７５】
ケラチン１３（Ｋ１３）はヒト表皮で通常発現されないが、レチノイドでの治療により上方調節されることが知られている。化合物１９及び化合物２１を除くすべてのタザロテン誘導体は、未処理及びビヒクル対照と比較して、Ｋ１３（約１３±５倍）の有意な上方調節を引き起こした。最高のＫ１３上方調節が、化合物２４（２３倍）、ケトタザロテン酸、及びヒドロキシタザロテン（２０倍）、化合物２３及び化合物２７（１９倍）、化合物２８（１８倍）、及び化合物２５（１７倍）で観察された。
【０１７６】
ケラチン１９（Ｋ１９）はヒト表皮で通常発現されないが、レチノイドで治療された表皮のすべての生きている層で上方調節されることが知られている。化合物１９及び化合物２１を除くすべての他のタザロテン誘導体は、未処理及びビヒクル対照と比較して、Ｋ１９の有意な上方調節（約２３±１１倍）を引き起こした。タザロテン、化合物１５、化合物２３、化合物２４及び化合物２７は最高の増加を示した（３３〜４３倍）。
【０１７７】
フィラグリンは、顆粒層で通常発現され、レチノイドでの治療により下方調節されることが知られている後期分化マーカーである。安息香酸タザロテンのＳエナンチオマー、ケトタザロテン、化合物１３、化合物１７、化合物１９、及び化合物２１を除くすべての他のタザロテン誘導体は、フィラグリンの有意な（３〜１００倍）下方調節を引き起こした。最高レベルのフィラグリン下方調節がニコチン酸タザロテン（１００倍）、化合物２４（５６倍）、ケトタザロテン酸（３６倍）及び化合物２７（２３倍）で観察された。
【０１７８】
遺伝子発現プロフィールの定性的評価（表１２）に基づいて、上位の５つのタザロテン誘導体は：化合物２４、化合物２３、化合物１１、化合物２９及び化合物１５である。
【０１７９】
要約すると、種々のタザロテン代謝物及び誘導体のレチノイド活性を５つのバイオマーカー（ケラチン４、１０、１３、１９及びフィラグリン）により評価した。各化合物は独自の発現プロフィールを有していた。試験した化合物のランク付けで、１３の誘導体がタザロテンよりも活性であることが判明した。
【０１８０】
実施例９  過酸化ベンゾイルの存在下での安息香酸タザロテン及びニコチン酸タザロテンの安定性
（ｉ）タザロテン、安息香酸タザロテン、ヒドロキシタザロテン酸及びニコチン酸タザロテンと、（ｉｉ）３０％水性溶液中過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）との反応を３５℃、室温及び５℃でモニタリングした。
【０１８１】
各化合物の個々の溶液をアセトニトリル：水（６：４（体積基準））中約０．２５ｍｇ／ｍＬで調製した。等しい体積の試験溶液と、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）のアセトニトリル：水（４：１（体積基準））中約１２ｍｇ／ｍＬ溶液とを混合することによって反応を開始した。したがって、反応溶液は約０．１２５ｍｇ／ｍＬの試験化合物を含み、ＢＰＯは重量基準で５０倍過剰であった（すなわち、０．１％のタザロテン及び５％のＢＰＯを含む生成物と同じ比）。反応溶液のアリコートを光から保護して種々の温度で保存した。
【０１８２】
３０μＬの反応溶液を希釈剤（１：１（体積基準）の比のアセトニトリル：水）で５０ｍＬに希釈し、試料を１０℃でＬＣ／ＭＳ試料トレイ中、又は保存のために５℃で保存することによって、反応をクエンチした。２連の試料を各時点で調製し（反応の開始時に３つ）、結果を平均して、１つの値を得た。
【０１８３】
試料を、ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｖ４．１ソフトウェアにより制御されたポジティブモードのＥＳＩソースを使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  ＴＱＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣで分析した。Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ８ＵＰＬＣカラム（１．７μｍ粒子サイズ、２．１×５０ｍｍ）を４５℃で使用して、分離を実施した。移動相は、水及びアセトニトリルから構成され、それぞれは０．１％のギ酸を含んでいた。０．４ｍＬ／分の流速を使用した。
【０１８４】
結果を図２４Ａ、２４Ｂ及び２４Ｃに記載する。
【０１８５】
重大なことに、３つの温度すべてで、安息香酸タザロテン及びニコチン酸タザロテンは、タザロテン及びヒドロキシタザロテン酸よりも（ＢＰＯとの）反応性が２５倍程度低かった。試験化合物のそれぞれとＢＰＯとの反応速度は、温度の関数であることが判明した。反応速度は５℃と比較しておよそ５倍増加し、反応温度が３５℃まで上昇すると、さらに約３倍増加した。安息香酸タザロテン及びニコチン酸タザロテンの反応速度は、全ての温度で同様であるように見える。
【０１８６】
実施例１０  タザロテン誘導体の合成
本発明を、単に例示的であり、本発明の範囲を限定すると解釈されない以下の実施例を参照して記載する。すべての温度は摂氏度で記載し、すべての溶媒は入手可能な最高の純度であり、すべての反応は、必要ならばＡｒ雰囲気中、無水条件下で実施する。
【０１８７】
略語のリスト
【表１１】
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【０１８８】
酸塩化物を調製するための一般的手順
塩化オキサリル（４．０当量）をカルボン酸（１．０当量）のジクロロメタン（ＤＣＭ）中溶液に撹拌しながら触媒量の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とともに添加した。結果として得られた溶液を４０℃で２時間還流した。溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去し、トルエンを用いて過剰の塩化オキサリルを除去し、結果として得られた酸塩化物をＤＣＭ中に溶解させ、その後、エステル形成のために使用した。
【０１８９】
酸塩化物からエステルを調製するための一般的手順
酸塩化物（１．６ミリモル）を化合物１４（０．５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に撹拌しながら添加した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．７ミリモル）を続いて添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。反応が完了したら、反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭ（２×５ｍＬアリコート）で抽出した。有機抽出物を合し、水／食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機抽出物を濃縮し、そして粗エステルを、酢酸エチル／ヘプタン溶媒系（０〜４０％）を用いたＣｏｍｐａｎｉｏｎシステム中ＩＳＣＯカートリッジで精製した。
【０１９０】
カルボン酸及びアルコール（ＥＤＣ及びＨＯＢｔを使用）のカップリングからエステルを調製するための一般的手順
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（２．７ミリモル）及びＨＯＢｔ（２．７ミリモル）をカルボン酸（２．７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に撹拌しながら添加した。ＴＥＡ（５．４ミリモル）を添加し、続いて化合物１４（アルコール）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応が完了したら（ＬＣ／ＭＳにより判定）、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、有機相を除去し、水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機（ＤＣＭ）相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、粗エステルを得た。
【０１９１】
質量分析法により測定される代謝物及び類似体の分子量を表１１に記載する。
【０１９２】
重水素化クロロホルム又は重水素化ＤＭＳＯ中に溶解させた試料を用いて４００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ）で１Ｈ  ＮＭＲ分光法を用いて代謝物及び類似体の分析も実施した。
【０１９３】
化合物４  ６−（２−（２−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチルエステル（安息香酸タザロテン）
トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）を化合物１４（０．５５１ｇ、１．５ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に窒素下で添加し、続いてＤＣＭ（３ｍＬ）中塩化ベンゾイル（０．２８１ｇ、２．０ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次い飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で処理した。有機相を抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製して、無色固体を得た。収量：０．７００ｇ（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）ｄ  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．０８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４９（ｓ，  ３  Ｈ），  １．５６（ｓ，  ３Ｈ），    ２．３２（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），    ２．３３（ｄ，  Ｊ＝１．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．４４（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．４９（ｔ，  Ｊ＝５．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．１３（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３５（ｄ，  Ｊ＝０．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．４６（ｔ，  Ｊ＝７．７１  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ７．５９（ｄ，  Ｊ＝７．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ７．６９（ｓ，  １Ｈ），    ８．０５（ｄ，  Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ８．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  １．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．２１（ｓ，  １Ｈ）
【０１９４】
化合物５及び６  （Ｓ）−６−（２−（２−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチルエステル及び（Ｒ）−６−（２−（２−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸、エチルエステル（安息香酸タザロテンのエナンチオマー）
化合物４のＳ及びＲエナンチオマー（１００ｍｇ）を、イソプロピルアルコール／水の１０〜５０％勾配を用いたキラルＡＤＨカラムを用いたＨＰＬＣにより分離した。ＵＶ吸光度を３４０ｎｍでモニタリングした。３３ｍｇ及び２７ｍｇのエナンチオマーを＞９７％の純度で得た。
【０１９５】
アブイニシオ振動円二色性（ＶＣＤ）分析を用いてエナンチオマーの立体化学を測定した。
【０１９６】
化合物７  ６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル（ニコチン酸タザロテン）
化合物１４（１．００ｇ、２．７２ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を氷水浴中で０℃まで冷却し、次いでＴＥＡ（１．３８ｇ、１．９０ｍＬ、１３．６ミリモル）を添加し、次いで塩化ニコチノイル塩酸塩（６０５ｍｇ、３．４０ミリモル）を添加した。
反応を次いで室温まで温め、１８時間撹拌した。反応をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２×２００ｍＬアリコート）。水性洗浄液をプールし、ＤＣＭで逆抽出した（２×１００ｍＬ）。有機フラクションを次いでプールし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ溶媒系を用いて粗生成物をシリカカラム上クロマトグラフにかけた。収量：９６８ｍｇ（７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４９（ｓ，  ３  Ｈ），  １．５６（ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３（ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．４４（ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．５１（ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１３（ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３７（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４１（ｄｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．９，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５９（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６９（ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２２  −８．３６（ｍ，  ２  Ｈ）８．８１（ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．２２（ｄｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ２．１，  ０．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０１９７】
化合物８及び９  ６−［（４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−カルボニルオキシ）チオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル（ニコチン酸タザロテン−Ｓ及びＲエナンチオマー）
化合物７のＳ及びＲエナンチオマーを、１５％のエタノールを修飾剤として用いてＯＪＨカラム（１０×２５０ｍｍ、１０ｍｌ／分）を用いた超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニタリングした。各エナンチオマーを約９６％の純度で得た。
【０１９８】
アブイニシオ振動円二色性（ＶＣＤ）分析を用いてエナンチオマーの立体化学を測定した。
【０１９９】
化合物１０  ６−（（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸（ヒドロキシタザロテン酸）
６−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１λ４−チオクロマン−６−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル
タザロテン（１０．０ｇ、２８．５ミリモル）のメタノール（３００ｍＬ）中懸濁液を氷水浴中で＜１０℃まで冷却し、次いでＮａＩＯ４（９．１３ｇ、４２．７ミリモル）の水（１００ｍＬ）中溶液を３０分にわたって滴加した。反応を撹拌しながら１８時間室温まで温め、次いで減圧下で濃縮して、できるだけ多くのメタノールを除去した。反応を次いでＤＣＭ（５００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。２層を次いで分離し、水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬアリコート）で抽出した。有機フラクションをプールし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗スルホキシド生成物を次いで、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ溶媒系を用いてクロマトグラフィーにかけた。収量：９．００ｇ（８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，  ３  Ｈ），  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４７（ｓ，  ３  Ｈ），  １．９１（ｄｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４５（ｄｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  １０．３，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０４  −３．２９（ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４４（ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５８（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６３（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ０．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７１（ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３２（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．２２（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ０．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６８．０。
【０２００】
６−（２−アセトキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル
前記スルホキシド（９．００ｇ、２４．５ミリモル）の無水酢酸（１８５ｍＬ）中溶液を１３０℃まで５時間加熱し、次いで、無水酢酸の蒸発を助けるためにトルエンを添加して、減圧下で濃縮した。粗酢酸エステルを次いで、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ溶媒系を用いてシリカプラグ上クロマトグラフィーにかけた。収量：８．４７ｇ（８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，  ３  Ｈ），  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４６（ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１０  −２．２２（ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３  Ｈ），  ４．４３（ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．２２（ｄｄ，  Ｊ＝６．９，  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３４（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６４（ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．２０（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１０．０。
【０２０１】
６−（（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸
前記酢酸エステル（３．００ｇ、７．３３ミリモル）のエタノール（９０ｍＬ）中懸濁液に、ＫＯＨ（２．４７ｇ、４４．０ミリモル）の水（１５ｍＬ）中溶液を滴加した。３０分以内に、反応は均一になり、室温で１８時間撹拌した。反応を次いで減圧下で濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、ｐＨ〜５に達するまで１．０ＮのＨＣｌ（３３ｍＬ）を滴加して処理した。結果として得られる黄色沈殿をろ過し、フィルターケーキを次いで水（４０ｍＬ）及びヘプタン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下、５０℃で１８時間乾燥した。収量：１．９５ｇ（７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｓ，  ３  Ｈ），  １．４２（ｓ，  ３  Ｈ），  １．９０（ｄｄ，  Ｊ＝１３．５，  ９．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１１（ｄｄ，  Ｊ＝１３．５，  ４．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．４３（ｄｄ，  Ｊ＝９．８，  ４．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３２（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６２（ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ０．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２６（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．０４（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４０．０。
【０２０２】
化合物１１  ６−（（４，４−ジメチル−２−オキソチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸（ケトタザロテン酸）
化合物１２（１．２８ｇ、３．５０ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）中懸濁液にＫＯＨ（２．４７ｇ、４４．０ミリモル）の水（１５ｍＬ）中溶液を滴加し、反応を室温で１８時間撹拌した。反応を次いで減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでｐＨ〜５に達するまで１．０ＮのＨＣｌを滴加して処理した。結果として得られる黄色沈殿をろ過し、フィルターケーキを次いで水（１０ｍＬ）及びヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下、５０℃で１８時間乾燥した。粗生成物（１．１２ｇ）を次いでＤＭＳＯ中に溶解させ、メタノール：水勾配（両溶媒中に０．１％のＨＣＯ２Ｈが存在する）を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。収量：２６ｍｇ（２．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ，  ６  Ｈ），  ２．８０（ｓ，  ２  Ｈ），  ７．３７（ｂｒ．  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５２（ｂｒ．  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６５−７．８０（ｍ，  ２  Ｈ），  ８．２３（ｂｒ．  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．０１（ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ）。
【０２０３】
化合物１２  ６−（（４，４−ジメチル−２−オキソチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチル（ケトタザロテン）
６−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１λ４−チオクロマン−６−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル
タザロテン（１０．０ｇ、２８．５ミリモル）のメタノール（３００ｍＬ）中懸濁液を氷水浴中で＜１０℃まで冷却し、次いでＮａＩＯ４（９．１３ｇ、４２．７ミリモル）の水（１００ｍＬ）中溶液を３０分にわたって滴加した。反応を撹拌しながら１８時間室温まで温め、次いで減圧下で濃縮して、できるだけ多くのメタノールを除去した。反応を次いでＤＣＭ（５００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。２層を次いで分離し、水性層をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬアリコート）。有機フラクションをプールし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗スルホキシド生成物を次いで、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ溶媒系を用いてクロマトグラフィーにかけた。収量：９．００ｇ（８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，  ３  Ｈ），  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４７（ｓ，  ３  Ｈ），  １．９１（ｄｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４５（ｄｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  １０．３，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０４  −３．２９（ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４４（ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５８（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６３（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ０．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７１（ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３２（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．２２（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ０．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６８．０。
【０２０４】
６−（２−アセトキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル
前記スルホキシド（９．００ｇ、２４．５ミリモル）の無水酢酸（１８５ｍＬ）中溶液を１３０℃まで５時間加熱し、無水酢酸の蒸発を助けるためにトルエンを添加して、減圧下で濃縮した。粗酢酸エステルを次いで、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ溶媒系を使用してシリカプラグ上クロマトグラフィーにかけた。収量：８．４７ｇ（８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，  ３  Ｈ），  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４６（ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１０  −２．２２（ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３  Ｈ），  ４．４３（ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．２２（ｄｄ，  Ｊ＝６．９，  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３４（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６４（ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．２０（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１０．０。
【０２０５】
６−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル
前記酢酸エステル（３．２９ｇ、８．０３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にＮａＯＥｔ（２．１８ｇ、３２．１ミリモル）を添加し、反応を７５℃まで１２時間加熱した。反応を次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬアリコート）で洗浄した。水性洗浄液を次いでプールし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬアリコート）で逆抽出した。有機フラクションをプールし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、チオラクトールを得た。収量：２．３１ｇ（７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，  ３  Ｈ），  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４８（ｓ，  ３  Ｈ），  １．９５  −２．０７（ｍ，  １  Ｈ），  ２．２６（ｄｄ，  Ｊ＝１３．５，  ４．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５４（ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４３（ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．５０（ｔｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９（ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３２（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６２（ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２８（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．２０（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０２０６】
６−（（４，４−ジメチル−２−オキソチオクロマン−６−イル）エチニル）ニコチン酸エチル
前記チオラクトール（２．３１ｇ、６．２９ミリモル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．８０ｇ、６．６０ミリモル）を添加し、反応を室温で１時間撹拌した。反応を次いで減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬアリコート）で洗浄した。水性洗浄液を次いでプールし、ＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×２００ｍＬ）。有機フラクションを次いでプールし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ溶媒系を用いて、粗生成物を次いでシリカプラグ上クロマトグラフィーにかけた。収量：１．２８ｇ（５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３） δ  ｐｐｍ  １．４４（ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４４（ｓ，  ６  Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ２  Ｈ），  ４．４４（ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２３（ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４８（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６２（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３１（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．２２（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０２０７】
化合物１３  ６−［２−（２−パルミトイルオキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）をＤＣＭ及びＴＥＡ中塩化パルミトイルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  ０．８５（ｄ，  Ｊ＝１３．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ０．８５（ｓ，  ２Ｈ），    １．２２（ｓ，  ２６Ｈ），    １．２９（ｂｒ．  ｓ，  ６Ｈ），    １．３５  −１．５０（ｍ，  １１Ｈ），
１．５６（ｓ，  ２Ｈ），    １．６３（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），    １．６０（ｄ，  Ｊ＝７．４２  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．０３  −２．２０（ｍ，  ２Ｈ），    ２．３１（ｄ，  Ｊ＝１５．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．３１（ｓ，  １Ｈ），    ４．４０（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．１９（ｄｄ，  Ｊ＝６．４９，
５．３２  Ｈｚ，  １Ｈ）７．０７（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３１（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  １．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５５（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６１（ｄ，  Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２５（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．１７（ｄ，  Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２０８】
化合物１４  ６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）
還流ＴＨＦ中での化合物１７のナトリウムエトキシドでの加水分解により、標記化合物と、化合物１０との混合物を得た。カラムクロマトグラフィー精製して、非極性不純物及び化合物１０（ヒドロキシ酸）を除去することにより標記化合物を得た（５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  １．２５（ｓ，  ３Ｈ），
１．３８（ｔ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４２（ｓ，  ３Ｈ），    １．９８（ｄｄ，  Ｊ＝１３．４２，  ９．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．２１（ｄｄ，  Ｊ＝１３．４７，  ４．４９  Ｈｚ，  １Ｈ），    ３．２１（ｄ，  Ｊ＝８．１０
Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．３９（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ５．４８（ｄｔ，  Ｊ＝１３．０３，  ４．４７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．０２（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．２６（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５３（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５７（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２４（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．１５（ｄ，  Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２０９】
化合物１５  ６−［２−（２−（（２−ヒドロキシアセチル）オキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチン酸エチルエステル
グリコール酸（４．２ｇ、０．０５モル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１７．７ｇ、０．０１２モル）を４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中で撹拌した。イミダゾール（１５．６２ｇ、０．２３モル）を混合物に添加し、窒素下で１８時間撹拌した。混合物を脱イオン水（約２５０ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬアリコート）で抽出した。有機フラクションを合し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得た。真空下でさらに乾燥して、１０．７ｇ（９１％）のビスシリル化グリコール酸を白色固体として得た。
【０２１０】
ビスシリル化グリコール酸を、数滴のＤＭＦを含む１２５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解させた。１３．４ｍＬの塩化オキサリルの溶液（１４８ミリモル、４．５当量）を窒素下で２０分間滴加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、揮発性物質（未反応塩化オキサリル）を除去して、粗酸塩化物（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシグリコール酸塩化物）を黄色油状物として得た。
【０２１１】
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）（４００ｍｇ、１ミリモル））のＤＣＭ／ＴＥＡ中溶液を室温で調製した。混合物を窒素雰囲気下におき、前記酸塩化物（３４０ｍｇ、１．５ミリモル、１．５当量）を室温でゆっくりと添加した。混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析により完全に変換されたことが示された。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及び食塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油状物−シリル化中間体を得た。シリカゲル上クロマトグラフィーで、酢酸エチル−ヘプタン勾配で溶出して、３００ｍｇの精製された生成物を得た。
【０２１２】
シリル化中間体をＴＨＦ（４ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中に溶解させた。撹拌混合物を１ＭのＴＢＡＦ（１ｍＬ、１ミリモル）で処理し、１時間、周囲温度で撹拌した。粗反応混合物を濃縮して油状物を得た。この油状物をヘプタン（５ｍＬ）で処理し、一晩、冷たい状態（〜４℃）に保持した。結果として得られた固体をろ過し、ヘプタンで洗浄して、１３０ｍｇ（２９％）の化合物１５を白色半透明固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  １．３６  −１．５１（ｍ，  １１Ｈ），    ２．１０  −２．２９（ｍ，  ２Ｈ），    ２．３５（ｔ，  Ｊ＝５．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．２１（ｄ，  Ｊ＝５．６６  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ４．３７  −４．５０（ｍ，  ２Ｈ），    ６．３６（ｄｄ，  Ｊ＝６．５９，  ５．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３６（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６５（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．２１（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２１３】
化合物１６  ６−［２−（２−（（２−メトキシアセチル）オキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）をＤＣＭ／ＴＥＡ中塩化メトキシアセチルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  １．４３（ｄ，  Ｊ＝１４．４５  Ｈｚ，  ７Ｈ），    １．４３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．０９  −２．３４（ｍ，
２Ｈ），    ３．４６（ｓ，  ３Ｈ），    ４．０７（ｓ，  ２Ｈ），    ４．４３（ｑ，  Ｊ＝７．１９  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．３３（ｄｄ，  Ｊ＝６．６４，  ５．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３５（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  １．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５８（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６４（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２８（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．２０（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２１４】
化合物１７  ６−［２−（（２−アセチルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
タザロテンをメタノール／水中過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して、対応するスルホキシドを得た。カラム精製後、４７ｇ（９０％）のスルホキシドを得、これを溶媒及びアシル化剤としての無水酢酸でのプメラー転位に付して、所望の生成物（４２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  １．３９（ｓ，  ４Ｈ），
１．４１（ｓ，  ２Ｈ）１．４３  −１．４９（ｍ，  ４Ｈ），    ２．１０（ｓ，
３Ｈ），    ２．１１  −２．１８（ｍ，  ２Ｈ），    ４．４２（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．２０（ｄｄ，  Ｊ＝６．６９，  ５．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．０９（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３３（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５７（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６３（ｄ，  Ｊ＝１．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２７（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．００  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．１９（ｄ，  Ｊ＝１．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０２１５】
化合物１８  ６−［２−（２−（ｎ−ブチリルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）を、ＤＣＭ／ＴＥＡ中塩化ブチリルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  ０．９７（ｔ，  Ｊ＝７．４２  Ｈｚ，  ４Ｈ），    １．３８  −１．５０（ｍ，  １１Ｈ），    １．６３  −１．７４（ｍ，  ３Ｈ），    ２．１５（ｄ，  Ｊ＝６．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．１７（ｄ，  Ｊ＝５．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．３３（ｄ，  Ｊ＝１５．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．３４（ｓ，  １Ｈ），    ４．４３（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．２３（ｄｄ，  Ｊ＝６．４９，  ５．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３４（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５８（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６４（ｄ，  Ｊ＝１．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．２１（ｄ，  Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２１６】
化合物１９  ６−［２−（２−（ドデカノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）を、ＤＣＭ／ＴＥＡ中塩化ラウロイルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  ０．８８（ｄ，  Ｊ＝１３．７１  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ０．８８（ｓ，  ２Ｈ），    １．２０  −１．３８（ｍ，  ４Ｈ），    １．２６（ｓ，  １８Ｈ），    １．４１（ｓ，  ４Ｈ），    １．４３（ｓ，  ２Ｈ），    １．４４  −１．４９（ｍ，  ４Ｈ），    １．５７  −１．７３（ｍ，  ４Ｈ），    ２．１４（ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．１７（ｄ，  Ｊ＝５．２２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．３１  −２．３９（ｍ，  ２Ｈ），  
４．４３（ｑ，  Ｊ＝７．１１  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．２２（ｄｄ，  Ｊ＝６．６４，  ５．２２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．１０（ｄ，  Ｊ＝８．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３４（ｄｄ，  Ｊ＝８．１３，  １．７３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ０．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６４（ｄ，  Ｊ＝１．７１
Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２８（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．２０（ｄｄ，  Ｊ＝２．１５，  ０．７８  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２１７】
化合物２０  ６−［２−（２−（イソブチリルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）を、ＤＣＭ／ＴＥＡ中塩化イソブチリルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  ０．７４  −０．９８（ｍ，  ４Ｈ），    １．２０（ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ７  Ｈ），    １．４４（ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  ６Ｈ），    １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ５Ｈ），    ２．１７（ｄ，  Ｊ＝４．３９  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．１５（ｓ，  １  Ｈ）２．４９  −２．６６（ｍ，  １Ｈ），    ４．４４（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，
２Ｈ）６．１６  −６．２６（ｍ，  １Ｈ），    ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３４（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６５（ｄ，  Ｊ＝１．３７
Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  ２．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．２１（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２１８】
化合物２１  ６−［（２−（２−（リノレオイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）を、ＤＣＭ／ＴＥＡ中塩化リノレオイル（linoleoyl）と室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  ０．７６  −０．９７（ｍ，  ９Ｈ），    １．１９  −１．３９（ｍ，  ２６Ｈ），    １．４０  −１．５０（ｍ，  １５Ｈ），    １．６７（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），    １．６４（ｄ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．０３（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），    ２．０５（ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ５Ｈ），    ２．１５（ｄ，  Ｊ＝６．８３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
２．１７（ｄ，  Ｊ＝５．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．３５（ｄ，  Ｊ＝１４．９３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．３５（ｓ，  １Ｈ），    ２．７８（ｄ，  Ｊ＝１２．４９  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．７８（ｓ，  １Ｈ），    ４．４４（ｑ，  Ｊ＝７．１３
Ｈｚ，  ３Ｈ），    ５．２７  −５．４５（ｍ，  ６Ｈ），    ６．２３（ｄｄ，  Ｊ＝６．５４，  ５．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ）７．３４（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６４（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，
１Ｈ），    ８．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．１０  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２１９】
化合物２２  ６−［２−（２−（リノレノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）を、ＤＣＭ／ＴＥＡ中塩化リノレノイルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  ０．９８（ｔ，  Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，  ４Ｈ），    １．２２  −１．３８（ｍ，  １４Ｈ），    １．３８  −１．５０（ｍ，  １３Ｈ），    １．６６（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），    １．６４（ｄ，
Ｊ＝７．２２  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．０１  −２．２２（ｍ，  ９Ｈ），    ２．３５（ｔ，  Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，  ３Ｈ），    ２．６９  −２．９３（ｍ，  ６Ｈ），    ４．４４（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ３Ｈ），    ５．２８  −５．４５（ｍ，  ９Ｈ），    ６．２３（ｄｄ，  Ｊ＝６．５４，  ５．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３４（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．６４（ｄ，  Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．１０  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２２０】
化合物２３  ６−［２−（２−（（１−メチルピペリジニル−４−イル）カルボニルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）を、ＤＣＭ／ＴＥＡ中１−メチルピペリジンカルボニルクロリドと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  １．３５  −１．５０（ｍ，  １１Ｈ），    １．７０  −１．８５（ｍ，  １Ｈ），    １．７８（ｄｄ，  Ｊ＝１１．２３，  １．４６  Ｈｚ，  ２Ｈ），    １．８５  −２．０６（ｍ，  ５Ｈ），
２．１４（ｄ，  Ｊ＝１１．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．１４（ｓ，  １Ｈ），
２．２１  −２．３６（ｍ，  １Ｈ），    ２．２５（ｓ，  ４Ｈ），    ２．７９（ｄ，  Ｊ＝１１．２３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ４．４２（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，
２Ｈ），    ６．１５  −６．２６（ｍ，  １Ｈ），    ７．０９（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３３（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５７（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６３（ｄ，  Ｊ＝１．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２７（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．１９（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２２１】
化合物２４  ６−［２−（２−（プロパノイルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）を、塩基としてＴＥＡを含むＤＣＭ中、塩化プロピオニルと室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  １．１７（ｔ，  Ｊ＝７．５６  Ｈｚ，  ４Ｈ），    １．３４  −１．５１（ｍ，  １１Ｈ），    ２．１５（ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．１７（ｄ，  Ｊ＝５．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．３８（ｑ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ４．４３（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．２３（ｄｄ，  Ｊ＝６．５９，  ５．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３４（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６４（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．２０，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．２１（ｄ，  Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２２２】
化合物２５  ６−［２−（２−（（２−ヒドロキシベンゾイル）オキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテンを、ＥＤＣ及びＨＯＢｔを用いてサリチル酸と反応させた。反応により、所望の化合物を、それ自体と結合した不純物とともに得た。カラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  １．４０（ｔ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ７Ｈ），    １．４７（ｓ，  ７Ｈ），    １．５２（ｓ，  ８Ｈ），  
２．２９（ｄ，  Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．３１（ｄ，  Ｊ＝２．４４
Ｈｚ，  ２Ｈ），    ４．４１（ｑ，  Ｊ＝７．０６  Ｈｚ，  ４Ｈ），    ６．４７（ｔ，  Ｊ＝５．５１  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．７９  −６．９２（ｍ，  ２Ｈ），  
６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．３０  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ７．１０（ｄ，  Ｊ＝８．１０
Ｈｚ，  ２Ｈ），    ７．３４（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．３７  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ７．４６（ｓ，  ２Ｈ），    ７．５７（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），
７．６６（ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ７．７６（ｄｄ，  Ｊ＝７．９６，  １．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ８．２６（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  ２．０５
Ｈｚ，  ２Ｈ），    ９．１８（ｄ，  Ｊ＝１．３７  Ｈｚ，  ２Ｈ），    １０．５３（ｓ，  １  Ｈ）
【０２２３】
化合物２６  ６−［２−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）をテトラヒドロピラン−４−カルボニルクロリドとＤＣＭ／ＴＥＡ中室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  １．３１  −１．５０（ｍ，  １１Ｈ），    １．６９  −１．９２（ｍ，  ５Ｈ），    ２．０４  −２．２６（ｍ，  ２Ｈ），    ２．５５（ｔ，  Ｊ＝１０．５４  Ｈｚ，  １Ｈ），    ３．３２  −３．４８（ｍ，  ２Ｈ），    ３．９４（ｄｄ，  Ｊ＝１１．４７，  ２．８８  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ４．４１（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．１４  −６．２８（ｍ，  １Ｈ），    ７．０８（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３２（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５６（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６２（ｄ，  Ｊ＝１．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２６（ｄｄ，  Ｊ＝８．２０，  ２．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．１８（ｄ，  Ｊ＝１．３７  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２２４】
化合物２７ ６−｛２-［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］エチニル｝−４，４−ジメチルチオクロマン−２−イル−６−アジピン酸メチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）をモノメチルアジポイルクロリドとＤＣＭ／ＴＥＡ中室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  １．４０（ｄ，  Ｊ＝１６．４０  Ｈｚ，  ８Ｈ），    １．４０（ｓ，  ３Ｈ），    １．６６（ｄ，  Ｊ＝１４．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），    １．６６（ｔ，  Ｊ＝３．４２  Ｈｚ，  ３Ｈ），    ２．０５  −２．２１（ｍ，  ２Ｈ），    ２．２５  −２．４２（ｍ，  ４Ｈ），    ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），    ４．４０（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．１９（ｄｄ，  Ｊ＝６．５９，  ５．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．０７（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３１（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．５６  Ｈｚ，
１Ｈ），    ７．５５（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６１（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２６（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．１７（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２２５】
化合物２８ ６−｛２-［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］エチニル｝−４，４−ジメチルチオクロマン−２−イル−９−ノナン二酸メチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）をモノメチルアゼレートクロリドとＤＣＭ／ＴＥＡ中室温で反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  １．３２（ｂｒ．  ｓ．，
１１Ｈ），  １．３９  −１．５０（ｍ，  １１Ｈ），    １．５３  −１．７３（ｍ，  ７Ｈ），    ２．１５（ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．１７（ｄ，
Ｊ＝５．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ２．２６  −２．４６（ｍ，  ７Ｈ），    ３．５８  −３．７７（ｍ，  ５Ｈ），    ４．４４（ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．２２（ｄｄ，  Ｊ＝６．５４，  ５．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３４（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  １．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６４（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．１５，  ２．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．２１（ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２２６】
化合物２９  ６−［２−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ｎ−ブチリルオキシ）−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３カルボン酸エチル
６−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（ヒドロキシタザロテン）をＦｍｏｃ保護されたアミノ酸塩化物（バリンから）と反応させて、Ｆｍｏｃ保護されたアミノエステルを得た。ＴＨＦ中希ピペリジンを用いて室温で以下のようにしてＦｍｏｃ脱保護を促進した：
【０２２７】
ＴＨＦ中２０％ピペリジン（５当量）を、Ｆｍｏｃ保護されたアミノエステルのＴＨＦ中溶液に撹拌しながら添加した。反応混合物を５時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳにより反応の進行を定期的にモニタリングした。反応完了時に、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬアリコート）。有機層を合し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そして１２．０ｇのカートリッジを用いたＣｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムで精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  ０．９２（ｔ，  Ｊ＝６．７８  Ｈｚ，  ３Ｈ），    ０．９９（ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ３Ｈ），    １．３５  −１．５９（ｍ，  １２Ｈ），    １．９７  −２．０９（ｍ，  １Ｈ），    ２．０９  −２．２６（ｍ，  ２Ｈ），    ３．３１（ｄ，  Ｊ＝５．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．４３（ｑ，  Ｊ＝７．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．２０  −６．３４（ｍ，  １Ｈ），    ７．１０（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．３４（ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．５８（ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６４（ｄ，  Ｊ＝１．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．２８（ｄｄ，  Ｊ＝８．１０，  ２．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），    ９．２０（ｄ，  Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２２８】
表１１
【表１２】
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0005635090.tif 000019
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【０２２９】
表１２  タザロテン誘導体で処理されたＲＨＥ培養から得られた遺伝子発現データの定性的まとめ
【表１３】
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【０２３０】
本明細書中で記載される特許及び特許出願を包含するが、これらに限定されない全ての刊行物は、本明細書中で、それぞれの刊行物が具体的かつ個別に記載されて、完全に記載されているかのように、参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【０２３１】
本発明をこのように記載したが、本発明は多くの方法で修飾または改変できることは明らかであろう。そのような修飾及び改変は、本発明の精神及び範囲から逸脱しないとされ、そのような修飾及び改変は全て以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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