(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（工程１）一般式（１）：
【化１】
0005476305.tif 000023
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表される化合物と、一般式（２）：
R2-NH2    (2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸又は四塩化チタンを用いて反応させることにより、一般式（３）：
【化２】
0005476305.tif 000024
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：
【化３】
0005476305.tif 000025
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（４）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
酸の存在下で一般式（３）で表される化合物を加水分解する、請求項1または２に記載の製造方法。
【請求項４】
（工程３）一般式（４）：
【化４】
0005476305.tif 000026
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を還元して、一般式（５）：
【化５】
0005476305.tif 000027
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程４）  一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：
【化６】
0005476305.tif 000028
[式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程５）  一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：
【化７】
0005476305.tif 000029
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程６）  一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：
【化８】
0005476305.tif 000030
[式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
R2がベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
（工程１）一般式（１）：
【化９】
0005476305.tif 000031
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表される化合物を、一般式（２）：
R2-NH2    (2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸又は四塩化チタンを用いて反応させることにより、一般式（３）：
【化１０】
0005476305.tif 000032
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：
【化１１】
0005476305.tif 000033
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。] 
で表される化合物を得る工程；
（工程３）一般式（４）で表される化合物を還元することにより、一般式（５）：
【化１２】
0005476305.tif 000034
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程４）一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：
【化１３】
0005476305.tif 000035
[式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程５）一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：
【化１４】
0005476305.tif 000036
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程６）一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：
【化１５】
0005476305.tif 000037
[式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
R2がベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
一般式（３）：
【化１６】
0005476305.tif 000038
[式中R1は、炭素数１から６のアルキル基を表し；
R2は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基で置換されていてもよいアラルキル基を表す。]
で表される化合物。
【請求項１０】
一般式（４）：
【化１７】
0005476305.tif 000039
[式中R1は、炭素数１から６のアルキル基を表し；
R2は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基で置換されていてもよいアラルキル基、を表す。]
で表される化合物。
【請求項１１】
一般式（９）：
【化１８】
0005476305.tif 000040
[式中R1は、炭素数１から６のアルキル基を表し；
R2は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基で置換されていてもよいアラルキル基を表し；
Yは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アラルキル基、ニトロ基、若しくはシアノ基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または
ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アラルキル基、ニトロ基、若しくはシアノ基で置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基、
を表す。]
で表される化合物。
【請求項１２】
一般式（７）：
【化１９】
0005476305.tif 000041
[式中R1は、炭素数１から６のアルキル基を表し；
R2は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基で置換されていてもよいアラルキル基を表す。]
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般式（８）：【０００３】
【化１】
0005476305.tif 000002
【０００４】
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体は、糖尿病治療薬などの医薬品の原料として重要である（特許文献１から３）。
特許文献１〜３では、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体は、例えば、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体から製造されている。しかしながら、これらの特許文献１〜３は、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格形成と同時にアミン化合物を結合させ、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を形成する方法については全く開示していない。【０００５】
非特許文献１〜６は、ビシクロ化合物の製造方法について開示している。
しかしながら、非特許文献１では、シクロヘキシル-1,4-ジカルボキシレートに、1-ブロモ-2-クロロエタンを反応して、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体を製造する方法であり、アミン化合物を使用して、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造するものではない。このため、非特許文献１では、低温での反応が必要となり、高価な試薬を使用しなければならなかった。【０００６】
非特許文献２及び６には、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格を形成後のカルボニル基の還元方法も記載されている。これらの文献では、カルボニル基をジチアン誘導体やジチオラン誘導体に導いてから還元している。
非特許文献３及び５の技術は、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格形成と同時に二級アミン化合物を結合させて、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法について開示している。しかし、一級アミン化合物を結合させて、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法について、全く開示していない。【０００７】
非特許文献４にも、ビシクロ[２．２．２]オクチル骨格の形成方法が開示されているが、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格形成と同時にアミン化合物を結合させ、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法については、全く開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO２００５／０７５４２１パンフレット
【特許文献２】WO２００５／０７７９００パンフレット
【特許文献３】WO２００５／０８２８４７パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Australian J. Chem. (1985), 38(11), 1705-1718
【非特許文献２】Helv. Chim. Acta., (1979), 62, 2802-2816
【非特許文献３】J. Chem. Soc. Prekin I, (1979), 2180-2183
【非特許文献４】J. Org. Chem., (1966), 31, 229-232
【非特許文献５】Montshefte fuer Chemie, (2006), 137, 471-482
【非特許文献６】J. Am. Chem. Soc., (1953), 75, 637-641
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
これまで、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法は知られていたが、一般式（８）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法は大量合成には不向きであり、収率も悪く、比較的分解物の混入の多いものであった。
従って、本発明は、一般式（８）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で、かつ穏和な条件により大量合成可能な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一般式（８）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で大量合成を可能とする製造方法について鋭意研究を行った結果、製造収率が高く、また低温反応を用いることのない製造方法により、穏和な条件下で効率的な製造が可能であることを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の発明に関するものである。
［１］（工程１）一般式（１）：【００１２】
【化２】
0005476305.tif 000003
【００１３】
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表される化合物と、一般式（２）：
R2-NH2    (2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を反応させることにより、一般式（３）：【００１４】
【化３】
0005476305.tif 000004
【００１５】
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：【００１６】
【化４】
0005476305.tif 000005
【００１７】
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（４）で表される化合物の製造方法。
［２］  一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、［１］に記載の製造方法。
［３］酸の存在下で一般式（３）で表される化合物を加水分解する、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］（工程３）一般式（４）：【００１８】
【化５】
0005476305.tif 000006
【００１９】
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を還元して、一般式（５）：【００２０】
【化６】
0005476305.tif 000007
【００２１】
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程４）  一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：【００２２】
【化７】
0005476305.tif 000008
【００２３】
[式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程５）  一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：【００２４】
【化８】
0005476305.tif 000009
【００２５】
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程６）  一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：【００２６】
【化９】
0005476305.tif 000010
【００２７】
[式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
［５］R2がベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、［４］に記載の製造方法。
［６］（工程１）一般式（１）：【００２８】
【化１０】
0005476305.tif 000011
【００２９】
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表される化合物を、一般式（２）：
R2-NH2    (2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物と反応させることにより、一般式（３）：【００３０】
【化１１】
0005476305.tif 000012
【００３１】
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：【００３２】
【化１２】
0005476305.tif 000013
【００３３】
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。] 
で表される化合物を得る工程；
（工程３）一般式（４）で表される化合物を還元することにより、一般式（５）：【００３４】
【化１３】
0005476305.tif 000014
【００３５】
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程４）一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：【００３６】
【化１４】
0005476305.tif 000015
【００３７】
[式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程５）一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：【００３８】
【化１５】
0005476305.tif 000016
【００３９】
[式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程６）一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：【００４０】
【化１６】
0005476305.tif 000017
【００４１】
[式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
［７］一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、［６］に記載の製造方法。
［８］R2がベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、［６］または［７］に記載の製造方法。
［９］一般式（３）：【００４２】
【化１７】
0005476305.tif 000018
【００４３】
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
［１０］一般式（４）：【００４４】
【化１８】
0005476305.tif 000019
【００４５】
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
［１１］一般式（９）：【００４６】
【化１９】
0005476305.tif 000020
【００４７】
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し；
Yは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
［１２］一般式（７）：【００４８】
【化２０】
0005476305.tif 000021
【００４９】
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
【発明の効果】
【００５０】
本発明によれば、一般式（８）で表される化合物を、穏和な条件下で効率的に製造することができる。その結果、一般式（８）で表される化合物が安価にかつ大量に製造することができるようになった。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」の「炭素数１から６のアルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖または分岐のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００５２】
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアリールメチル基」の「アリールメチル基」とは、アリール基が置換したメチル基を意味し、ここで「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などが挙げられる。したがって「アリールメチル基」としては、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。また「置換基を有してもよいアリールエチル基」の「アリールエチル基」とは、アリール基が置換したエチル基を意味し、例えばフェネチル基、１−フェニルエチル基などが挙げられる。
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアラルキル基」の「アラルキル基」とは、炭素数１から６のアルキル基にアリール基が置換したものを意味し、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００５３】
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基」とは、炭素数１から６のアルキル基が酸素原子に結合したものを意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基などが挙げられる。
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアラルキルオキシ基」の「アラルキルオキシ基」とは、アラルキル基が酸素原子に結合したものを意味し、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。
【００５４】
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤」として、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホン酸、酸無水物、または酸ハロゲン化物を用いることができ、例えば、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリドが挙げられる。
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤」として、置換基を有していても良いベンゼンスルホン酸、酸無水物または酸ハロゲン化物を用いることができ、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」の「炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」とは、炭素数１から６のアルキル基が置換したスルホニルオキシ基を意味する。したがって、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばメタンスルホニルオキシ基やトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」、「置換基を有してもよいアリールメチル基」、「置換基を有してもよいアリールエチル基」、「置換基を有してもよいアラルキル基」、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基」、「置換基を有してもよいアラルキルオキシ基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルキル基、
【００５６】
炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１から６のアルキル）アミノ基、１から3個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアラルキル基、シアノ基などが挙げられ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、モノまたはジ置換の炭素数１から６のアルキルアミノ基、１から3個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、シアノ基が挙げられる。
【００５７】
また、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤」「置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤」、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」、「置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、ニトロ基、シアノ基が挙げられる。
【００５８】
本明細書中で用いられている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００５９】
本明細書中で用いられている「ハロゲン化剤」とは、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。
【００６０】
本発明の製造方法をスキーム１に示す。
【００６１】
【化２１】
0005476305.tif 000022
[式中、R1、R2、R3、およびXは前記定義と同一である。]
【００６２】
本発明の製造原料である一般式（１）で表される化合物自体は、非特許文献１、２、３または５に記載された方法で製造することができる。
工程１は、一般式（１）で表される化合物と、一般式（２）：
R2−NH2  (2)
[式中R2は、前記定義と同一である。]
で表される化合物を用いて環化させ、一般式（３）で表されるビシクロ[２．２．２]オクタン骨格を有する化合物を製造する工程である。
【００６３】
本反応で用いられる試薬としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類、四塩化チタン等のルイス酸類が挙げられ、好ましくはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、さらに好ましくはトルエンスルホン酸である。
【００６４】
反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、
【００６５】
芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。本工程においては好ましくはトルエン、クロロベンゼン等、水と共沸可能かつ水と分離できる溶媒であり、さらに好ましくはトルエンである。
【００６６】
酸の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対して０．００１〜１０モル当量加えることができるが、好ましくは０．００１〜１モル当量の範囲であり、さらに好ましくは０．００５〜０．０２モル当量である。反応温度は、２５℃〜溶媒の還流温度で反応させることができ、好ましくは加熱還流下で反応させることができる。
工程２は一般式（３）で表される化合物を加水分解して一般式（４）で表される化合物を得る工程である。本工程は酸性条件下で行われることが好ましい。
本工程に用いられる酸は、工程１で用いられる酸と同じであっても異なっていても良いが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類であり、好ましくは塩酸である。
【００６７】
反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、
【００６８】
ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはトルエンと水の混合溶媒である。
酸の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対して０．０１〜１０モル当量加えることができるが、好ましくは１〜５モル当量の範囲である。反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度にて反応させることができ、好ましくは５〜６５℃で反応させることができる。
【００６９】
工程1と工程２は別個に行っても、連続して行っても良い。すなわち、工程1において一般式（３）で表される化合物を単離してから工程２を行っても良いし、一般式（３）で表される化合物を単離せずに行っても良い。
工程１においては一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に対して２当量以上用いることが好ましい。
なお、非特許文献１には、環状構造を有する二級アミンで同様の環化反応が進行することが記載されている。しかし、記載された環化方法は、アミン誘導体を１．３当量程度用いるものである。一般式（２）で表されるアミン誘導体を用いて、その方法で反応を行っても、一般式（４）で表される化合物を十分な収率で製造することができなかった。
【００７０】
そのため、一般式（４）で表される化合物を十分な収率で製造するためには、本工程においては一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に対して２当量以上用いることが好ましい。
工程３は、一般式（４）で表される化合物を還元することにより、一般式（５）で表されるアルコール誘導体を製造する工程である。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム及びその類縁の還元剤、水素化アルミニウムリチウム及びその類縁の還元剤、ジボラン及びその類縁体、アルキルシラン及びその類縁の還元剤、有機スズ化合物、溶解アルカリ金属、水素雰囲気下での接触水素化触媒、微生物還元、などがあるが、水素化ホウ素ナトリウムで行うことが好ましい。
【００７１】
反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、
【００７２】
芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはエタノール、トルエンとエタノールの混合溶媒である。
還元剤の使用量は、一般式（４）で表される化合物に対して０．４〜１０モル当量加えることができるが、好ましくは０．４〜２モル当量の範囲である。反応温度は、−１０℃〜溶媒の還流温度にて反応させることができ、好ましくは氷冷下から室温である。
【００７３】
工程４は、一般式（５）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換し、一般式（６）で表される化合物を製造する工程である。
脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を用いることができ、好ましくはベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、またはトリフルオロメタンスルホニル基であり、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。
【００７４】
脱離基としてハロゲン原子を用いる場合、ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤としては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホン酸、酸無水物、または酸ハロゲン化物が挙げられ、例えば、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリドが挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸クロリドである。
置換基を有していても良いベンゼンスルホン化剤としては、置換基を有していても良いベンゼンスルホン酸、酸無水物または酸ハロゲン化物が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、４−メチルベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
【００７５】
脱離基としてメタンスルホニルオキシ基を用いる場合には、メタンスルホニル化剤は、メタンスルホニル酸ハロゲン化物、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸無水物などがあるが、好ましくはメタンスルホニルクロリドである。本反応は、塩基性条件下で行うことが好ましく、塩基としては有機塩基、無機塩基ともに用いることができる。有機塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、
【００７６】
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾール類などが挙げられ、無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムアミド等のアルカリ金属アミド、又は水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは有機塩基、さらに好ましくはトリエチルアミンである。
【００７７】
反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、
【００７８】
酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。本反応においては、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒で行うことが好ましい。
【００７９】
メタンスルホニル化剤の使用量は、一般式（５）で表される化合物に対して１〜２．０モル当量加えることができるが、好ましくは１〜２モル当量の範囲である。塩基の使用量は、一般式（５）で表される化合物に対して０．１〜１０モル当量加えることができるが、好ましくは１〜１．５モル当量の範囲である。反応温度は、−８０℃〜溶媒の還流温度で反応させることができ、好ましくは０〜１００℃で反応させることができ、さらに好ましくは室温で反応させることができる。
工程５は、一般式（６）で表される化合物を一般式（７）で表される化合物に変換する工程である。
【００８０】
反応は塩基性条件下で行うことが好ましい。塩基としては有機塩基、無機塩基ともに用いることができる。有機塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾール類などが挙げられ、無機塩基としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド，ナトリウムアミド、リチウムアミド等のアルカリ金属アミド、又は水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）を用いることができる。
【００８１】
反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及び
【００８２】
ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはトルエン、ジメチルアセトアミドである。本反応は必ずしも添加剤を加える必要はないが、添加剤存在下で行うことが好ましく、添加剤としては、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物を用いることができ、好ましくはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のヨウ化物である。塩基の使用量は、一般式（６）で表される化合物に対して１〜１０モル当量加えることができるが、好ましくは１〜６モル当量の範囲である。添加剤の使用量は、一般式（６）で表される化合物に対して０．０１〜１０モル当量加えることができるが、好ましくは０．１〜５モル当量の範囲である。反応温度は、２５℃〜溶媒の還流温度で反応させることができ、好ましくは加熱還流下で反応させることができる。
【００８３】
工程６は、一般式（７）で表される化合物を還元して、一般式（８）で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下での接触還元、アルカリ金属及びアルカリ土類金属による還元、金属水素化物による還元、ジイミドによる還元、電解還元、で行うことができ、好ましくは水素雰囲気下での接触還元により行うことができる。
【００８４】
接触還元により還元する場合には、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等の均一系触媒、パラジウム／炭素、白金／炭素等の不均一系触媒を用いることができ、好ましくはパラジウム／炭素を触媒として行うことができる。反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、Ｎ−メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、
【００８５】
ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはエタノールである。触媒の使用量は、一般式（７）で表される化合物に対して０．００１〜１０倍量加えることができるが、好ましくは０．００１〜０．３倍量の範囲である。反応温度は、−１０℃〜溶媒の還流温度で行なうことができ、好ましくは室温で反応させることができる。
【００８６】
一般式（７）において、R2がベンジル基、p−メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基の場合、還元をすることにより、R3が水素原子である一般式（８）で表される化合物を直接合成することができる。したがって、R3が水素原子の化合物を得るためには、R2がベンジル基、p−メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であることが好まく、ベンジル基がさらに好ましい。
【００８７】
非特許文献１に記載された方法では、低温反応が必要であり、大量合成には向かないものであった。また非特許文献２から６に記載された方法により一般式（４）で表される化合物から一般式（８）で表される化合物を製造しようとすると、多数の分解物を生じるため、実用的な方法とはいえなかった。しかし、本方法によれば、各工程収率よく進行し、大量合成も可能となり、一般式（８）で表される化合物を簡便な設備で効率的に製造することができる。
【００８８】
以上述べた試薬、酸、塩基、溶媒等は本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００８９】
（実施例）
以下に本発明の製造方法について実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、1Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚで測定し、ＬＣ、ＬＣ／ＭＳ及びＧＣ、ＧＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
また、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル、ＬＣは液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー質量測定分析法、ＧＣは気体クロマトグラフィー、ＧＣ／ＭＳは気体クロマトグラフィー質量測定分析法、を表す。
【００９０】
ＬＣ  条件例
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）
溶離液：２０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液／アセトニトリル（５０／５０）
【００９１】
ＬＣ／ＭＳ  条件例
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＸＢｒｉｄｇｅ（５μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．１％炭酸水素アンモニウム水溶液（４０／６０）
【００９２】
ＧＣ  条件例
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社  ＤＢ−５（０．２５μｍ、０．２５ｍｍｘ３０ｍ）
カラム温度：１００℃（１ｍｉｎ）→１０℃／ｍｉｎ→２５０℃（１０ｍｉｎ）
【００９３】
ＧＣ／ＭＳ  条件例
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社  ＤＢ−５ＭＳ（０．２５μｍ、０．２５ｘ３０ｍ）
カラム温度：５０℃（５ｍｉｎ）→１０℃／ｍｉｎ→２５０℃（３０ｍｉｎ）
【００９４】
定量分析例（定量法）
目的物（約２０ｍｇを含有する量）を５０ｍＬメスフラスコに正確に秤量し、さらに内部標準物質溶液（５ｍＬ）を加え、アセトニトリルでメスアップした。このサンプルをＬＣ若しくはＧＣで分析した。
【００９５】
実施例１（工程１および２）
４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル
１−アセチル−４−オキソシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル（８．０ｇ，３８ｍｍｏl）にトルエン（１００ｍＬ）を加え攪拌した。そこへベンジルアミン（５．３ｍＬ，４９ｍｍｏl）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏl）を加えた。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下８時間還流攪拌した。室温に冷却した後、減圧下濃縮し粗物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に供し、目的物とイミン体の混合物として得た。これをクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、０．５ｍｏl／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）で処理した。懸濁した有機層を分取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、減圧下濃縮して目的物を白色固体として得た。（２．９ｇ、２６％収率）
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ3）
δ：１．２７（ｔ、３Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ、２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：  ３０２（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：  ３０２（ＭＨ＋）．
イミン体分析
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：  ３９１（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：  ３９１（ＭＨ＋）．
【００９７】
実施例２（工程１および２）
４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル
１−アセチル−４−オキソシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル（１２．９ｇ，６０．６ｍｍｏl）にトルエン（１３０ｍＬ）を加え攪拌した。そこへベンジルアミン（１３．３ｍＬ，１２１ｍｍｏl）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２４ｍｇ，０．６５ｍｍｏl）を加えた。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下７時間還流攪拌した。室温に冷却した後、１ｍｏl／Ｌ塩酸（１３０ｍＬ）を加え０．５時間攪拌した。２ｍｏl／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、有機層を分離、定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は７５％であった（内部標準物質は１，２，４−トリメチルベンゼン）。
【００９８】
実施例３（工程１および２）
４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル
１−アセチル−４−オキソシクロヘキシルカルボン酸エチル（３１．０ｇ，１４６ｍｍｏl）にトルエン（３１０ｍＬ）を加え攪拌した。そこへベンジルアミン（４８．０ｍＬ，４３８ｍｍｏl）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５１ｍｇ，１．３２ｍｍｏl）を加えた。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下７時間還流攪拌した。２０℃に冷却し、３ｍｏl／Ｌ塩酸（１５５ｇ）を滴下した後０．５時間攪拌した。そこに６ｍｏl／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下、１０分攪拌し分液した。有機層を１８％塩化アンモニウム水溶液１５５ｇで２回洗浄し、さらに水６２ｇで洗浄した。有機層を定量分析（ＬＣ）したところ目的物の収率は９５％であった(内部標準物質はｍ−キシレン)。
【００９９】
実施例４（工程３）
４−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル
４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏl）にエタノール（２ｍＬ）を加え攪拌した。これを０℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ，１ｍｍｏl）を加えた後、室温に昇温し３０分攪拌した。反応液を１８％塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、水とアセトニトリルで均一にし、定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は８３％であった（内部標準物質は１，２，４−トリメチルベンゼン）。
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ3）
δ：１．２６（ｔ、３Ｈ），１．４０−２．３０（ｍ，１０Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：  ３０４（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：  ３０４（ＭＨ＋）．
【０１０１】
実施例５（工程４）
４−（ベンジルアミノ）−２−（メチルスルホニルオキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル
４−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ，１９．８ｍｍｏl）にトルエン（４２．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１０．８ｇ）、トリエチルアミン（４．０ｇ，３９．６ｍｍｏl）を加え攪拌した。そこにメタンスルホン酸クロリド（２．９ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を滴下し1時間３０分攪拌した。反応液に水を加えてクエンチした後に抽出操作を行い、得られた有機層を定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は１００％であった（内部標準物質はｍ−キシレン）。
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ3）
δ：１．２０（ｔ、３Ｈ），１．４０−２．３０（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【０１０３】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：  ３８２（ＭＨ＋）．
【０１０４】
実施例６（工程５）
４−（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］−２−オクテン−１−カルボン酸エチルエステル
４−（ベンジルアミノ）−２−（メチルスルホニルオキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．２７ｇ）にヨウ化ナトリウム（７８．６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トルエン（９．３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．７ｇ）を加え攪拌した。そこへジアザビシクロウンデセン（２．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４３時間攪拌した。反応液を１８％塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後に抽出操作を行い、得られた有機層を定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は８８％であった（内部標準物質はビフェニル）。
【０１０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ3）
δ：１．２９（ｔ、３Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：  ２８６（ＭＨ＋）．
【０１０６】
実施例７（工程６）
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル
４−（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］−２−オクテン−１−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．７ｇ）にエタノール（３．０ｇ）を加え窒素置換した。パラジウム／炭素（６０ｍｇ）を加え、窒素置換、水素置換した。室温で７時間攪拌後、ろ過して定量分析したところ、目的物の収率は９６％であった（絶対定量法）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：  １９８（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：  １９８（ＭＨ＋）．
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明によれば、医薬品の製造中間体となりうるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で、かつ穏和な条件により大量合成可能な製造方法を提供することでき、産業上利用可能である。