(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，１−ジフェニル−４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オール又はその医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする、衝動性障害、過食症、パニック障害、社会不安障害、不眠症、注意欠陥多動性障害、睡眠時無呼吸症候群、及び線維筋痛症からなる群から選択される精神障害の治療用医薬組成物。
【請求項２】
塩酸ジフェニドールを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗てんかん薬若しくは睡眠薬と組み合わせて投与されるか、又は当該薬剤による治療を中止した後に単独で投与されることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１，１−ジフェニル−４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オール又はその医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする、線維筋痛症、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）又は痛みを伴ったうつ病の治療用医薬組成物、又はこれらの精神障害によって引き起こされる痛みを軽減するための医薬組成物。
【請求項５】
１，１−ジフェニル−４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オール又はその医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする、線維筋痛症の治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神障害の治療方法および治療用医薬組成物に関し、より詳細には、うつ病、躁うつ病、不安障害、衝動性障害、過食症、パニック障害、社会不安障害、不眠症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、認知症、人格障害、アルコール依存症、解離性障害、睡眠時無呼吸症候群、又は線維筋痛症の治療方法および治療用医薬組成物に関する。また、本発明の治療方法および医薬組成物は、認知症に伴う不眠症、せん妄、又はその周辺症状（被害妄想、徘徊、暴力行為）を改善するために用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
世界の人々の約４％が、うつ病に罹患していると推定される。うつ病は、これまでに知られているどの神経学的疾患とも異なり、非常に若年から非常に老年までの、社会のあらゆる階層の人々に影響を及ぼす。それは、しばしば、予兆なく生じ、そして心理療法、環境の改善、又は現在入手可能な医薬を使用する薬理学的治療には反応しないことがあり得る。【０００３】
個人がうつ病を患う場合、彼らは、通常抑圧された気分にあり、そしてほとんど全ての活動における興味又は喜びを失うことを経験する。これらの症状及びその関連する症状は、少なくとも２週間の期間続く。関連した症状には、食欲障害、体重の変化、睡眠障害、精神運動の興奮又は遅滞、エネルギーの減少、自分に価値がないと思う感覚又は過剰もしくは不適切な罪悪感、思考もしくは集中の困難性、並びに死を繰り返し考えること、又は自殺を思うこと若しくは自殺未遂が含まれるが、これらに限定されない。さらに、うつ病を患っている人はまた、恐怖、不安、被刺激性、くよくよすること、又は強迫反すう思考、身体の健康に対する過剰な懸念、パニック発作、及び恐怖症を経験する。【０００４】
うつ病の薬物療法には、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤、精神刺激剤、その他の抗うつ薬など、いくつかのタイプの薬がある。ほとんどの抗うつ薬は、効果が現れるまで最低数週間は定期的に服用する必要がある。ある人に１種類の抗うつ薬を使用したとき、その薬が効く確率は約６５％といわれており、１つの薬で抑うつを緩和できなかった場合は、数種類の抗うつ薬が併用される。【０００５】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、現在最もよく使用されている抗うつ薬である。ＳＳＲＩは抑うつや気分変調のほか、うつ病によく併発する他の精神障害にも効果がある。吐き気、下痢、ふるえ、体重減少、頭痛といった副作用があるが、症状は概して軽く、使用を継続しているうちに消失する。ただし長期間使用すると、体重増加など別の副作用が生じてくることがある。ＳＳＲＩの中には、急に中止すると、めまい、不安、興奮、インフルエンザ様症状といった離脱症候群を引き起こすものがある。【０００６】
塩酸ジフェニドール（１，１−ジフェニル−４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オール塩酸塩）は、内耳障害にもとづくめまいの治療に用いられる医薬品の有効成分である。イヌを用いた実験で椎骨動脈の攣縮を緩解させ血流量を増加させる（例えば、非特許文献１参照）。ラットを用いた実験で、前庭神経核刺激による視床下部誘発電位を抑制する（例えば、非特許文献２参照）。家兎を用いた実験で実験的平衡機能障害による眼振の発現を抑制する（例えば、非特許文献３参照）。これらの薬理効果に基づき、塩酸ジフェニドールは、医療用医薬品としてめまいの治療に使用されているものの、その精神障害に対する薬効は知られていなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】疋田英明ほか、現代の臨床、第５巻、４７１頁、１９７１年
【非特許文献２】松永亨ほか、耳鼻咽喉科臨床、第６６巻、８８３頁、１９７３年
【非特許文献３】松永亨ほか、耳鼻咽喉科臨床、第６４巻、１０９５頁、１９７１年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
うつ病の薬物療法には種々の薬剤が開発されているが、患者によって薬剤の効果が大きく異なる場合があり、ほとんどの薬剤に耐性の難治性うつ病も存在する。不安症については、抗不安薬が使用されるが、依存症、耐性、副作用としてのふらつき、記銘力障害がある。また、アルコールとの併用もできず、多量服薬の事例も多い。衝動性の改善、興奮状態の改善、躁状態の改善には抗てんかん薬が用いられるが副作用が多い。ＡＤＨＤ等の精神障害には未だ効果的な薬剤が見出されていない。このような状況に鑑みて、本発明は、既存薬より副作用の少ない精神障害の治療用薬剤、又は現在使用されている薬剤の使用量を大幅に減少させることのできる新規な補助薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、精神科医として日々の診療に携わる中で、うつ病をはじめとする種々の精神障害の治療方法を大きく改善する新たな方法および医薬組成物を見出した。脳の中では、ある領域に機能低下が起こると酸素の消費量が下がる。これは、その領域の血流が減ることに基づき、これによって更に機能低下が起こる。そして、更に血流が減るという悪循環が出現している。この時、当該領域の機能を改善させよう、修復しようとしても、血流不足のため難しい。そこで、血流を強力に改善すれば、もともと備わっている自己修復能力が最大限に発揮できるであろう。種々の精神疾患に対する薬剤で改善しうる例でも、血流が低下したままでは神経回路修復は時間がかかる。そこで、機能障害が起きた領域の血流を増加させる薬剤を併用することで、既存薬の作用は促進され、当該作用が出現するまでの時間も短縮される。【００１０】
うつ病の場合は、脳の領域は特定されていないものの様々な領域の機能低下により、発症することは確認されている。うつでは神経回路機能不全から、血流量の低下にいたるとして、原因であるか結果であるかは別にして、組織により多くの酸素を供給しなければ、脳の自己蘇生力は上昇しない。したがって、脳の血流を増大させる事は、うつ症状の回復に効果があると合理的に考えられる。そして、脳の深部の血流を改善する薬剤として、例えば、セファドールという商品名で市販されているめまいの治療薬が、そのような効果を発揮することを見出した。さらにこの作用は、うつ病のみならず、不安症や衝動性障害又はアルコール依存症などの種々の精神障害にも著しい効果を発揮することを見出すことによって本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明の精神障害の治療用医薬組成物は、１，１−ジフェニル−４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オール又はその医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする。精神障害としては、うつ病、躁うつ病、不安障害、衝動性障害、過食症、パニック障害、社会不安障害、不眠症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、認知症、人格障害、アルコール依存症、解離性障害、睡眠時無呼吸症候群、及び線維筋痛症等が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物は、単剤でも、或いは他の抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗てんかん薬又は睡眠薬と組み合わせても用いることができる。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、前記他の抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗てんかん薬又は睡眠薬と共に投与するか、又は当該薬剤による治療を中止した後に単独で投与することを特徴とする。【００１２】
異なる観点において、本発明は認知症に伴う不眠症、せん妄、またはその周辺症状（被害妄想、徘徊、暴力行為）を改善するための医薬組成物を提供するものであり、当該組成物は１−ジフェニル−４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オール又はその医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする。好ましい実施形態において当該組成物は認知症治療薬との配合剤として併用投与され、より好ましくは塩酸ドネペジルとの配合剤である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の医薬組成物は、単独で抗うつ作用があり、他の抗うつ薬の効果を増強させる作用もある。また、作用効果の出現が速く、投与した翌日には抗うつ効果を発揮する。通常の抑うつ薬が２週間〜６週間かかることに比べて本発明の医薬組成物の効果の出現は著しく速い。さらに、副作用が極めて少ないことも特徴である。抗うつ作用の他に、抗不安作用、抗躁作用、衝動の抑制作用、食欲を適切に調節する作用、アルコールの渇酒願望を低下させる作用、肩凝り等の不定愁訴を改善する作用がある。【００１４】
本発明の医薬組成物にドネペジルを配合した合剤は、１日１回の投与で、認知症とその周辺症状に効果がある。認知症の患者に複数個の薬剤を、１日に複数回投与することは、介護の人が多く労力をとられる。１日１回眠前の投与で、認知症とその周辺症状が改善し、副作用が最小限になる。ドネペジルは、胃腸の運動を亢進させる副作用がある。しかし、本発明の医薬組成物は胃腸の運動に対し抑制的になるので、胃腸障害の副作用で、ドネペジルが飲めない人にとって、胃腸薬を使う必要がなくなり、極めて組み合わせが適切である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書において引用される全ての特許および参考文献は、本明細書においてその全体が参考として援用される。本発明は、うつ病に代表される種々の精神障害を有する患者における処置の方法を意図する。１つの実施形態において、本発明は、１，１−ジフェニル−４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オール（以下「ジフェニドール」と称する場合がある。）又はその医薬的に許容される塩の有効量を、好ましくは、薬学的に受容可能なキャリア（担体）又は希釈剤中にて、投与することを意図する。別の実施形態において、一般に使用される他の抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗てんかん薬若しくは睡眠薬が、本発明の医薬組成物に加えて投与される。あるいは、認知症治療用の医薬が、認知症に伴う精神的不安定又は不眠症を処置するために本発明の医薬組成物との組み合わせ医薬として投与される。このような組み合わせ医薬はまた、精神障害を処置するために一般に使用される医薬とさらに組み合わせられ得る。
【００１６】
本発明にかかわる化合物１，１−ジフェニル−４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オールは、下記式で表わされる化合物である。
【００１７】
【化１】
0005436419.tif 000002
【００１８】
ジフェニドールは、公知の化合物であり、当業者にとって慣用の方法で、例えば、ハロゲン化ブチルピペリジンと金属マグネシウムとを反応させて得られる有機金属化合物を、ベンゾフェノンと反応させて製造することができる（米国特許ＵＳ２４１１６６４、又は英国特許ＧＢ６８３９５参照）。ジフェニドールは、遊離体であってもよいし、その医薬的に許容される塩の形態であってもよい。塩としては、酸付加塩が好ましい。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、又はギ酸、酢酸、乳酸、アジピン酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。これらの塩は、当業者にとって慣用の方法で製造することができる。塩酸ジフェニドールは、内耳障害に基づくめまいの治療薬の有効成分であり、セファドール、メカルミン等の商品名にて市販されている。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、上記ジフェニドール又はその医薬的に許容可能な塩の他に、他の成分、例えば、他の抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠薬、又は抗認知症薬を含んでいてもよい。他の抗うつ薬としては、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、及びイミプラミン等の三環系抗うつ薬、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリン等の選択的セロトニン再取り込み阻害薬、フェネルジン、及びトラニルシプロミン等のモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤、ミルナシプラン及びデュロキセチン等のセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）を含むがこれらに限定されない。
【００２０】
抗不安薬としては、ジアゼパムやフルクゾラム等のベンゾジアゼピン系、エチゾラムやクロチアゼバム等のチエノジアゼピン系薬剤がある。抗精神病薬としては、例えば、クロルプロマジン及びオランザピン等の統合失調症治療薬を含む。抗てんかん薬としては、フェノバルビタール、メタルビタール、エトトイン、フェニトイン、クノナゼパム、ジアゼパム等が含まれるがこれらに限定されない。また、抗認知症薬としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メトリホネート、ネオスチグミン及びフィゾスチグミン等のアセチルコリエステラーゼ阻害剤が含まれる。
【００２１】
ドネペジルは、例えば、特開平１−７９１５１号公報、日本国特許２５７８４７５号公報、日本国特許２７３３２０３号公報、日本国特許３０７８２４４号公報、及び米国特許第４８９５８４１号明細書等に開示されている方法により容易に製造することができる。また、塩酸ドネペジルは、細粒剤などの製剤としても入手できる。その他、多くのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、商業上入手可能であり、化学メーカー等から容易に入手することができる。
【００２２】
本明細書において使用される場合、用語「精神障害」はDiagnostic and Statistical Manual(DSM IV)、American Psychological Association(APA)において提供されるものをいう。これらの精神障害には、情動障害、神経障害、および不特定抑うつ障害が含まれるが、これらに限定されない。情動障害の例には、気分障害、躁うつ障害、主要抑うつ障害、および双極性情動障害が含まれる。気分障害には、抑うつ障害、気分変調性障害、双極性障害（Ｉ及びＩＩ）、ならびに循環病が含まれるが、これらに限定されない。同様に、神経性障害の例には、不安状態、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、注意欠陥過活動性障害、ツレット症候群、及びヒステリーが含まれるが、これらに限定されない。他の状態には、睡眠障害（呼吸に関連する睡眠障害を含む）が含まれる。
【００２３】
本明細書において使用される用語「うつ病」は、ＤＳＭＩＶにおいて記載されるもの（気分障害、専門家（例えば、精神科医、精神分析医、心理学者、および療法士）によって臨床的に診断されたうつ病、ならびに精神衛生医によって臨床的に診断され得ないうつ病であるが、それでもなお、重篤でありかつ長期であり得るもの）を含むが、これらに限定されない。非限定的な例として臨床的に診断されたうつ病には、ＤＳＭＩＶにおいて分類される、認知症、急性うつ病、精神分裂病、およびその他の臨床的抑鬱障害が含まれる。
【００２４】
うつ病の状態を評価する１つの方法として、例えば、ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton's Rating Scale for Depression；HAMD）がある。このＨＡＭＤは、うつ病と診断された患者の重症度を測定する目的で１９６０年にMax Hamiltonによって開発された（Hamilton, M., Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 23- 56-62 (1960) and Hamilton, M., "Development of rating scale for primary depressive illness", British Journal of Social and Clinical Psychology, 6: 278-296 (1967)）。その有用性の高さから臨床研究および臨床実践の場で広く活用されている代表的なうつ病評価尺度である。わが国では１７項目版が抗うつ薬の治験に用いられるが、ヨーロッパなどでは２１項目版に加えて、２４項目版も用いられている。
【００２５】
ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭＤ）を用いて重症度を計算する場合、各項目につき０−２の３段階あるいは０−４の５段階で評価する。例えば、トータルスコアが２０ポイント以上の場合は重症と診断され、ポイント数が減少するにしたがって症状が改善したことが認められる。
【００２６】
本発明の医薬組成物の投与量および投与持続期間は、個々の患者、精神障害の重篤度または精神障害に対する感受性、ならびに有効成分薬物の投与量および送達の薬学的動力学に影響を与え得るその他のファクターにより変化し得る。通常、塩酸ジフェニドールとして１回１０〜１００ｍｇ、好ましくは２５〜５０ｍｇを１日３回経口投与する。
【００２７】
本発明の組成物は、例えば、錠剤、顆粒、及びカプセルを含む多くの薬学的に受容可能な製剤として投与され得る。好ましくは、これらの製剤は、使用し易さのために経口で投与される。これらの製剤の製剤化のために用いられる担体には、例えば、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化することが可能である。
【００２８】
本発明の医薬組成物を併用薬として用いる場合、併用成分のそれぞれをそのまま同時に、その有効量服用するか、又は時間差をつけてその有効量服用すればよい。または、併用の成分それぞれを、そのまま配合して製剤化したものを有効量服用してもよく、ある程度製剤化してから配合して製剤化したものを有効量服用してもよい。何種類かの同じような薬効又は異なる薬効を持った成分を１つの薬剤の中に配合した医薬品を配合剤又は合剤と称する。さらに、複数の有効成分を別の医薬製剤として製剤化し、これらをキットとして提供してもよい。キットには、それぞれの薬剤の１日あたりの投与量、投与回数、投与経路などの用法、用量に関する情報を記載した添付文書が含まれる。
【００２９】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、併用薬として用いられる他の抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬又は睡眠薬による治療を中止した後に単独で投与される。上記他の薬剤は全て、中止時に不安、焦り、怒り等の退薬症状が出現して、結果として、断薬できない事が非常に多い。副作用のある薬を必要がなくなっても飲み続けなければならないという不利益が生じる。又、女性ならば、妊娠を躊躇する等の不利益を生じる。この時に本発明の医薬組成物を投与することで、離脱（退薬）症状が著しく軽減できる。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態において、治療対象としての精神障害は、線維筋痛症、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、又は痛みを伴ったうつ病であり、本発明にかかわる医薬組成物を投与することにより、これらの疾患から生ずる痛みを軽減することができる。
【００３１】
線維筋痛症は、広汎性の疼痛、疲労、不眠および特定の部位での再現性のある圧痛の増大を特徴とする、筋骨格系の複数の領域における慢性の痛みにより構成される臨床的症候群である（Bradley et al, Rheum Dis Clin North Am 1999, 25(1):56；およびPellegrino et al, Arch Phys Med Rehabil, 1999, 70:61）。線維筋痛症の患者における疼痛は、軸骨格から、主に筋肉を含む身体の広い領域にわたってびまん性に広がり、消耗性、灼熱感がある、不愉快、または耐え難いものであると記載されている。線維筋痛症の診断のための１９９０年の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）分類基準は、広範囲の疼痛が３ヶ月以上続いていること、および約４ｋｇ／ｃｍ２の指圧で押したときに、特定の１８箇所の圧痛点のうち１１箇所以上に痛みがあることとなっている（Bradley et al, Rheum Dis Clin North Am 1999, 25(1):56）。
【００３２】
線維筋痛症 の痛みに関しては、いわゆる一般的な痛みの経路とは異なる経路で起こると考えられている。すなわち、一般的な痛みの経路は、身体各部の炎症や刺激が痛覚受容器に伝わり、その刺激が脊髄を上行して脳に入って痛みを感じるが、線維筋痛症では、疼痛に対する不安が種々の精神症状を招き、それがまた新たな疼痛誘導要因となっているといわれている。線維筋痛症の病因については、様々な議論があるが、決定的な原因はまだ明らかになっていない。これまでに、中枢神経系の異常、遺伝、心理的・社会的要因等との関係が報告されている。
【００３３】
線維筋痛症と多くの臨床的な特徴を共有する疾患に慢性疲労症候群がある。慢性疲労症候群（「ＣＦＳ」）とは、疲労や認知問題、種々の疼痛、他の症状によって特徴付けられる慢性的に衰弱している状況を言う。患者の生活はしばしば崩壊し、いまだこの症状に対する有効な治療はない。患者の大多数は女性で、最初に現れるのは通常３０代または４０代である。双方の臨床上の範疇の８０％以上が、疲労、筋肉痛、関節痛、繰り返し起こる頭痛および睡眠障害を訴えている。
【００３４】
ＣＦＳの診断には一般的に二つの基準がある。米国疾病予防管理センター(US Centers for Disease Control and Prevention)が略述している基準は、新しい発作で、現在行っている労作の結果ではなく、休息により軽減しない、少なくとも６ヶ月は続く医学的に説明できない疲労を含む。加えて、その診断には以下の症状の中の少なくとも４つのさらなる症状の決定を伴う。弱いリンパ節、記憶力の低下、筋肉痛、関節の疼痛、頭痛、爽快でない睡眠、２４時間より長く続く労作性倦怠感(post-exertional malaise)。一方、オックスフォードの基準は少なくとも６ヶ月は続く重大な無気力な状態（それは、肉体的および精神的機能に影響を与え、その疲労はその期間の５０％より多く存在する）および筋肉痛や睡眠障害を含む他の症状を含む。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、線維筋痛症やＣＦＳの各種症状を緩和することができ、とりわけ疼痛緩和に有効である。本明細書において、「疼痛」又は「痛み」とは、異痛症（通常は痛みを伴わない刺激に対する痛みを伴う応答）および痛覚過敏（通常軽い痛みを伴うだけの刺激に対する誇張された応答）をはじめとする疼痛；一連の局所的疼痛、例えば、非心臓性の胸部痛、消化不良、頭痛、腹部痙攣(過敏性腸症候群)、側頭下顎の疼痛および慢性骨盤痛；肩こり、骨格筋系の複数領域における慢性疼痛を含む。
【００３６】
疼痛緩和のために本発明の医薬組成物を用いる場合の剤形及び投与量は、うつ病等の精神障害を改善する場合と特に異なることは無いが、好ましくは、当業者に周知の徐放手段または送達デバイスによって投与することができる。例としては、以下に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない：米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；および同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号および同第5,733,566号(これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる)。このような剤形は、例えば、ヒドロキシプロピルメチル(hydroxypropylmethyl)セルロース、他のポリマー性マトリックス、ゲル、透過性メンブレン、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはこれらの組合せを、所望の放出プロフィールを提供するために種々の割合で用いて、１種以上の活性成分の持続放出または徐放をもたらすために使用することができる。本明細書に記載されるものをはじめとする当業者に公知の好適な徐放製剤は、本発明の活性成分での使用のために容易に選択することができる。したがって、本発明は、経口投与に好適な単一単位剤形(例えば、徐放に適合した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤およびカプレット剤であるが、これらに限定されない)を包含する。
【００３７】
すべての徐放医薬製品は、それらの制御されていない対応物によって達成されるものを超える薬物療法の改善という共通の目的を有する。理想的には、薬物療法における最適に設計された徐放製剤の使用は、最短の時間でその症状を治癒または制御するために最小限の薬物物質を使用することを特徴とする。徐放製剤の利点としては、薬物の延長された活性、投薬頻度の減少、および患者の服薬率の増大が挙げられる。さらに、徐放製剤は、作用の開始の時間または他の特徴(例えば、薬物の血中レベル)に影響を与えるために使用することができ、したがって、副作用(例えば有害作用)の発生頻度に影響を与えることができる。
【００３８】
ほとんどの徐放製剤は、所望の治療効果を即座に生じる一定量の薬物（活性成分）を最初に放出し、延長された期間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持するために、他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。身体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、代謝され、また身体から排泄される薬物の量を置き換える速度で、薬物が剤形から放出されなければならない。活性成分の徐放は、種々の条件（ｐＨ、温度、酵素、水、もしくは他の生理学的条件または化合物が含まれるがこれらに限定されない）によって刺激され得る。
【００３９】
以下に示す実施例は、単なる例示であって、上述する好適な態様とともに本発明を詳細に説明することのみを意図しており、本発明を限定するものではない。また、当業者であれば本発明の意義から逸脱することなく本発明を改変することが可能であり、そのような改変は本発明の範囲に含まれるものである。
【実施例】
【００４０】
＜症例1＞
注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び暴力行為を頻繁に起こす女性３７歳。路上でマナーの悪い人を見ると、注意して口論になり、叩く等の暴力が、１週間に１−２回起こっていた。抗てんかん薬、抗不安薬で効果がなく、セファドール７５ｍｇ／１日を投与したところ、２日目で衝動性が改善され、７日目で衝動性が消失した。セファドール７５ｍｇの投与を中止したところ、元の状態に戻った。効果発現に２日、中止後、症状は５日間で元に戻った。副作用はなかった。【００４１】
＜症例2＞
抗うつ薬が無効例の女性４２歳
ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、三環系、抗不安薬の組み合わせを、各々最大量試したが、効果なく、ＨＡＭＤは２３点であった。セファドール７５ｍｇ／１日投与に変更したところ、自覚的にうつが改善された。セファドール投与量を１５０ｍｇ／１日にしたところ、ＨＡＭＤは３点に改善された。他の抗うつ薬を取り去っても効果が続いている。３ヶ月後でも、ＨＡＭＤは３点であった。セファドール投与量を７５ｍｇ／１日にしたところ（一週間後）、ＨＡＭＤは１３点になった。副作用はなかった。【００４２】
＜症例３＞
男性４２歳
躁うつ病の躁期（双極性Ｉ型の躁期）が１ヶ月以上続き、抗てんかん薬で無効、リーマス１，２００ｍｇで無効、抗精神病薬は副作用が大きく、使えなかった。セファドール１５０ｍｇ／１日投与に切り替えたところ寛解、セファドールの投与を中止すると５日目に躁が出現した。副作用はなかった。【００４３】
＜症例４＞
アルツハイマー性認知症の男性７６歳
塩酸ドネペジルを使用すると、興奮が起こり、使用できなかった男性について、セファドール５０ｍｇを寝る前に追加投与することにより、興奮がなくなり、塩酸ドネペジルが投与可能となり、認知症も改善した。副作用はなかった。【００４４】
＜症例５＞
認知症の周辺症状に対する効果
女性８２歳
認知症及び怒りっぽい、興奮しやすい、被害妄想がある人に、セファドール１００ｍｇ／１日の投与によって、精神的に安定し、被害妄想による、他者への迷惑行為がなくなった。副作用はなかった。【００４５】
＜症例６＞
アルコール依存症
男性４５歳  会社員
１日１〜２リットルのビール、及び焼酎、水割り３〜５杯が止まらず、日曜日は午前中からアルコールを飲用していて、肝機能障害を合併していた。シアナマイド、抑うつ薬を使用したが、全て無効であった。セファドール１５０ｍｇ／１日を投与したところ、翌日に、渇酒の衝動が消失して、同時に、焦燥感、不安感も消失した。３ヶ月服用を続けて、アルコール乱用が出現していない。副作用はなかった。【００４６】
＜症例７＞
過食症（１）
２６歳女性
１８歳から過食症が出現した。抗うつ薬、抗不安薬、その他が全く無効であった。セファドール１５０ｍｇ／１日で、１日２〜３回あった過食が消失した。効果出現まで２日を要した。副作用はなかった。【００４７】
＜症例８＞
過食症（２）
３１歳女性  主婦
１８歳より過食症が出現、結婚して１児をもうけるも、過食症は続いていた。個人輸入でプロザック（ｐｒｏｚａｃ）４０ｍｇを服用して、過食症がやや軽快していた。１日に２〜３回の過食と嘔吐が、１日１回に減ったが、ゼロにはならなかった。セファドール１５０ｍｇ／１日投与にしたところ、過食が止まった。２ヶ月以上効果が持続している。副作用はなかった。【００４８】
＜症例９＞
うつ病の症例
３２歳男性  会社員
パキシル（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）４０ｍｇでなお、うつが改善しない男性に対し、セファドール７５ｍｇ／１日を投与したところ、ＨＡＭＤ２０点が３日後に７点にまで減少した。副作用はなかった。【００４９】
＜症例１０＞
パニック障害及び、多重人格に対して
３５歳女性  独身
１８歳から、精神科に通院中である。これまで７人の精神科医にかかり、存在する殆どすべての精神科の薬を服用しても、効果がない重症例である。セファドール７５ｍｇ／１日を１週間投与した後、セファドール１５０ｍｇ／１日の投与で、パニック障害が改善し、それまで、１ヶ月に５〜１０回起こっていた人格変換がなおった。本人曰く、「これまでのどの薬より、気持ちが安定して飲みやすい」。副作用はなかった。セファドールに強い抗不安効果があることがわかった。【００５０】
＜症例１１＞
老人の不眠症
７８歳男性
定年までは会社員として不眠・うつ病の既往はなかった。７０歳を過ぎた頃から、不眠が出現し、本人はそのことでとても悩み、２〜３ヵ所の精神科で眠剤の処方を受けていた。ところが、夜中トイレに行く時にころび易く、又朝がボーっとしていて記憶障害も出現していた。この患者にセファドール５０ｍｇ×２回（夕食後、眠前）に投与したところ快眠となり、睡眠薬も２分の１に減量し、夜中起きている時のフラツキはなくなり、翌朝の気分もよく、記憶障害もなくなった。副作用はなかった。【００５１】
老人の不眠は非常に多く、睡眠薬を使うと必ず夜中に起きた時のフラツキによる事故が起こり得る。その点セファドールではフラツキが起こらず安全でありより根治療法に近い。セファドールでは血管の外に出て作用する物質がないのにも比較して、全ての眠剤は血管の外、脳の実質に作用する効果を上げるので常に副作用が起こり得る。また、老人の認知症には睡眠リズムの乱れ、不眠が多く伴うが、抗認知症剤が脳に興奮的に働くため不眠症が出現しやすい。その不眠に対してセファドールは効果的に改善し、しかも脳の様々な部分の機能を改善できるので抗認知症の補助剤としても最適である。【００５２】
＜症例１２＞
統合失調症の症例
４５歳男性
２０歳より統合失調症の診断で抗精神病薬を服用している。最新の抗精神病薬を服用しても頭の回転の鈍さ、抑うつ、肥満が改善されないところ、セファドール１５０ｍｇ／１日投与にしたところ服用後、食欲が低下し、体重が減少傾向となり、自覚的、他覚的な思考の速度、抑うつが改善してＱＯＬが上がった。しかも副作用はなく、また統合失調症の再燃はなかった。【００５３】
＜症例１３＞
男性３５歳  会社員
パキシル１０ｍｇ、ロヒプノール２ｍｇ、デパス２ｍｇを就寝前に飲んで減らそうとすると、退薬症状が出て減らせないところ、まず、セファドールを夕食後２５ｍｇ、寝る前５０ｍｇ、飲むことによって、いずれの薬も２週間までに離脱できた。更に、セファドール投与量を５０ｍｇ−２５ｍｇ−０ｍｇと減量した事によって、薬の中断が可能となった。副作用はなかった。【００５４】
＜症例１４＞
肩凝りは自覚症状としては、頻繁に見られ、日常生活上、普通に見られる重大な愁訴の一つである。肩凝りを訴えた７名について、セファドール（２５ｍｇ）２錠を、２回（夕食後、寝る前）投与したところ、全員について、２日目には、症状の消失ないし、大幅な軽減が見られた。【００５５】
＜症例１５＞
５６歳  女性（主婦）
３年前、他の線維筋痛症の専門医にかかり、線維筋痛症の診断を受けた。その後３年間、非ステロイド性消炎鎮痛剤、抗不安薬や三環系抗うつ薬トリプタノール、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ等の薬を最大量試みるが、全く改善しなかったため、当院を受診した。【００５６】
セファドール７５ｍｇ／ｄａｙから治療を開始したところ、２日後に全身の痛みが改善。更に、１週間後からセファドールの服用を１５０ｍｇ／ｄａｙにしたところ、関節痛が完全に消失。腰背部の疼痛を含め、１８箇所の圧痛点がすべて改善した。全身の関節が柔らかくなったと主観的に感じた。他覚的にも大きな関節の可動性が増大した。その結果、日常生活（家事や外出等）、更には旅行までできるようになった。【００５７】
＜症例１６＞
３４歳  女性（主婦）
６年間、当クリニックで治療中であった。全身の倦怠感、疲労感、抑うつ、不眠、肩こり及び全身の痛みが続いていた。抑うつについては、ハミルトンのＤ  スケールで２５〜２８であった。血液学的な異常は認められなかった。圧痛点の検査を含め、総合的に判断し、線維筋痛症と診断した。【００５８】
三環系、四環系、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、モクロベマイド等の抗うつ薬では改善しなかった。その後、フルオキセチン６０ｍｇ／ｄａｙで治療をしていた。そこに、セファドール１００ｍｇ／ｄａｙ追加投与したところ、１週間後、肩こりと全身の痛みが軽減した。それまで家事が全くできず、付き添いなしでは外出もできない状態であったが、２週間目には日常生活の能力で大幅な改善がみられると同時に、うつがハミルトンのＤスケールで１６点にまで改善した。全身の疼痛が原因となってうつ状態が出現し、その全身の疼痛の大幅な改善により、うつも改善したと判断できる。【００５９】
＜症例１７＞
５８歳  女性（主婦）
他院で線維筋痛症と診断された。処方された薬では効果がなく、ストレッチや軽いマッサージ、患部を温めることなどを指導された。しかし、関節痛がひどく、ストレッチやその他の指導を実践する事ができなかった。全身の圧痛点の１８箇所全てに痛みがあり、顎のこわばり、及び、両ひざ関節の痛みが強く、徒歩で通院できなかった。【００６０】
７５ｍｇ／ｄａｙでは、両ひざ関節の痛みは改善され、全身の痛みが消失した。１２５ｍｇ／ｄａｙにしたところ、両ひざの関節痛も消失した。その後、また７５ｍｇ／ｄａｙに戻すと、翌日から両ひざの関節痛が出現した。再び１２５ｍｇ／ｄａｙに戻したところ、翌日には両ひざの痛みも消失し、日常生活、社会生活もできるようになった。全身の関節が柔らかくなったと主観的に感じた。他覚的にも大きな関節の可動性が増大した。【００６１】
＜症例１８＞
４２歳  女性  （主婦）
７年前から、うつ病で通院中の患者である。微熱が続いたり、慢性の頭痛、倦怠感が強く、血液検査を行ったが、自己免疫疾患、及び、炎症性疾患は否定された。背部痛と指先の痛みにより家事はできず、軽いものでも手に取る事が苦痛であった。１８箇所の圧痛点のうち１５箇所で圧痛がみられたことから、線維筋痛症と診断した。抗うつ薬の全てに反応せず、ＳＮＲＩ（ミルナシプラン）では逆に背部痛が悪化した。一日中横になっている状態が長期間にわたり続いた。セファドールを７５ｍｇ／ｄａｙを投与から開始しところ、倦怠感が改善。その後、１２５ｍｇ／ｄａｙにしたところ、背部痛と指先痛み等が改善し、家事がおこなえるまで回復した。全身の関節が柔らかくなったと主観的に感じた。他覚的にも大きな関節の可動性が増大した。