(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩：
【化４７】
0005490688.tif 000054
（式中、Ｕは、
【化４８】
0005490688.tif 000055
から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）置換アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）２、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｔは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、ただしＴが結合である場合、Ｙが結合であり、Ｗが結合であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ｍ＝１であり、かつｎ＝１であり、
ＶおよびＺは、Ｏ、ＳおよびＨ２からなる群から独立に選択され、
Ｘは、−ＣＨ２−または結合であり、
ＹおよびＷは独立に−ＣＨ２−または結合であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２であり、
ただし、ＸとＹとＷがすべて結合であることはない）。
【請求項２】
Ｑはインドリル基、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロ−置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）フルオロ−置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロ−置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）フルオロ−置換シクロアルキル、−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−複素環および−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されたインドリル基である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｑが、２−クロロフェニルおよび３−メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ＶおよびＺの両方がＯである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｙが結合である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
ｍが２である、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｗが−ＣＨ２−である、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｔが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｕが、
【化５０】
0005490688.tif 000056
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−シス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、および（±）−トランス−３−（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、一つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１５】
第２の化学療法剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマチニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
細胞増殖性障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１３に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、組成物。
【請求項１８】
前記細胞増殖性障害が前癌状態である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記癌が、肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、黒色腫または卵巣癌である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
第２の化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマチニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、
メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記癌治療が腫瘍サイズの縮小を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
前記癌が転移性癌である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２５】
前記癌の治療が転移性癌細胞浸潤の阻害を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記増殖性障害を有する細胞がｃ−ＭｅｔをコードするＤＮＡを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２７】
前記細胞が構成的に高められたｃ−Ｍｅｔ活性を有する、請求項２６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／９４５，８２０号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
癌は、米国における第２の主要死亡原因であり、これを上回るのは心臓疾患だけである（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００４年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｉｎｃ．）。癌の診断および治療における最近の進歩にもかかわらず、癌が早期に発見された場合、外科処置や放射線治療が治療に有効であるが、転移性疾患のための現在の薬物治療は概して一時的に抑えるに過ぎず、めったに長期的な治癒をもたらすものではない。新規な化学療法が市場に参入してきているが、耐性腫瘍の治療における、第１治療としての、そして、第２および第３治療としての、単剤治療かまたは既存の薬剤との併用治療に有効な新規な薬物が依然として求められている。
【０００３】
癌細胞は本質的に不均一な（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）ものである。例えば、単一の組織または細胞タイプ内で、多重変異性の「機序」は癌の発生をもたらす可能性がある。したがって、異なる個体に由来する同じ組織および同じタイプの腫瘍からとった癌細胞間で、不均一性がしばしば存在する。いくつかの癌に付随してしばしば観察される変異性の「機序」は、１つの組織タイプと別の組織タイプでは異なっている可能性がある（例えば、しばしば観察される結腸癌をもたらす変異性の「機序」は、しばしば観察される白血病をもたらす「機序」と異なっている可能性がある）。したがって、特定の癌が、特定の化学療法剤に応答するかどうかを予測することは困難なことが多い（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、Ｂａｓｔら編、Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ）。
【０００４】
乳癌は、女性において最も多く診断される皮膚以外の癌であり、女性における癌による死亡の中で肺癌に次いで第２位にランクされる（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００４年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｉｎｃ．）。乳癌のための最近の治療選択肢には、外科処置、放射線治療、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、メトトレキサート、ドキソルビシン（アドリアマイシン）および５−フルオロウラシルなどの薬剤を用いる化学療法／ホルモン療法が含まれる。癌の診断法および治療法における進歩にも関わらず、乳癌罹患率は１９８０年以来増加し続けている。２００４年では、女性では約２１５，０００人の乳癌の新たな症例が予測され、男性では約１，４５０人の乳癌の新たな症例が予測されている。したがって、乳癌を治療するための新規な化合物が求められている。
【０００５】
正常細胞の増殖と分化を制御する細胞シグナル伝達経路の構成要素（Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）は、それが調節不全となった場合、細胞増殖性障害や癌の発生をもたらす可能性がある。細胞シグナル伝達タンパク質における変異は、細胞周期において、そうしたタンパク質が、不適切なレベルでかつ不適切な時に発現するかまたはそれを活性化させる可能性があり、制御されていない細胞増殖、または細胞−細胞結合特性の変化をもたらす可能性がある。例えば、変異、遺伝子再構成、遺伝子増幅、および受容体とリガンドの両方の過剰発現による受容体チロシンキナーゼの異常調節は、ヒト癌の発生と進行に関係している。
【０００６】
ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼは、細胞分散因子としても知られている、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）に対する唯一の公知の高親和性受容体である。ＨＧＦとｃ−Ｍｅｔ細胞外リガンド結合ドメインの結合は、ｃ−Ｍｅｔの細胞内部における受容体の多量体化および複数チロシン残基のリン酸化反応をもたらす。ｃ−Ｍｅｔの活性化は、Ｇａｂ−１、Ｇｒｂ−２、Ｓｈｃおよびｃ−Ｃｂｌなどのアダプタータンパク質の結合とリン酸化反応をもたらし、続いて、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣ−γ、ＳＴＡＴ、ＥＲＫ１および２ならびにＦＡＫなどのシグナル伝達物質の活性化をもたらす。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは多くの組織において発現し、その発現は通常、主として上皮および間葉由来の細胞にそれぞれ限定される。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦはヒト癌において調節不全となり、細胞増殖の異常調節、腫瘍細胞の転移、ならびに疾患の増悪および転移の際の腫瘍浸潤に影響を及ぼす可能性がある（例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照されたい）。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、多くの癌において周囲組織に対して高度に発現され、その発現は患者の不良な予後と相関する（例えば、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５および非特許文献６を参照されたい）。理論に拘泥するわけではないが、ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、ＤＮＡ損傷剤によって誘発される細胞死に対して腫瘍を保護し、したがって、腫瘍の化学療法耐性および放射線耐性に影響を及ぼすことができる。いかなる理論にもとらわれるわけではないが、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤は、乳癌を含む増殖性障害の治療における治療薬として有用である（例えば、非特許文献７を参照されたい）。
【０００７】
特許文献１は、ピロール−２，５−ジオン化合物およびピロリジン−２，５−ジオン化合物、ならびにこれらの化合物の調製方法を開示している。これらの化合物は、ｃ−Ｍｅｔの活性を選択的に阻害することが可能であり、癌などの細胞増殖性障害の治療に使用することができる。癌の治療のためのさらなるｃ−Ｍｅｔ阻害剤の開発が求められている。
【０００８】
本明細書で引用する文献を、特許請求する本発明の先行技術であると認めるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００６／０８６４８４号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、第１０９号：８６３〜８６７頁（２００２年）
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、５〜６頁、２００４年７月
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第８６号、６６５〜６７７頁（２００２年）
【非特許文献４】Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  （Ｐｒｅｄ．  Ｏｎｃｏｌ．）、第７４号、３０１〜３０９頁（１９９７年）
【非特許文献５】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第９号、１４８０〜１４８８頁（２００３年）
【非特許文献６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６２号、第５８９〜５９６頁（２００２年）
【非特許文献７】Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第２２号、第３０９〜３２５頁（２００３年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
【化１】
0005490688.tif 000002
ここで、Ｕは、
【００１３】
【化２】
0005490688.tif 000003
から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）置換アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）２、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｔは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、Ｔが結合であり、Ｙが結合であり、Ｗが結合であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ｍ＝１である場合、ｎ＝１であり、
ＶおよびＺは、Ｏ、ＳおよびＨ２からなる群から独立に選択され、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲ８、Ｓ、Ｏ、および結合からなる群から独立に選択され、
ＹおよびＷは独立に−ＣＨ２−または結合であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２であり、
ただし、ＸとＹとＷがすべて結合であることはない。
【００１４】
本発明は、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、医薬組成物は、第２の化学療法剤をさらに含む。
【００１５】
本発明は、細胞増殖性障害を治療する方法であって、この治療を必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与し、前記細胞増殖性障害が治療される方法をさらに提供する。一実施形態では、増殖性障害（ｏｒｄｅｒ）を有する細胞はｃ−ＭｅｔをコードするＤＮＡを含む。他の実施形態では、細胞は構成的に高められたｃ−Ｍｅｔ活性を有する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩：
【化４７】
0005490688.tif 000004
（式中、Ｕは、
【化４８】
0005490688.tif 000005
から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）置換アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）２、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｔは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、Ｔが結合であり、Ｙが結合であり、Ｗが結合であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ｍ＝１である場合、ｎ＝１であり、
ＶおよびＺは、Ｏ、ＳおよびＨ２からなる群から独立に選択され、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲ８、Ｓ、Ｏ、および結合からなる群から独立に選択され、
ＹおよびＷは独立に−ＣＨ２−または結合であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２であり、
ただし、ＸとＹとＷがすべて結合であることはない）。
（項目２）
Ｑはインドリル基、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロ−置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）フルオロ−置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロ−置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）フルオロ−置換シクロアルキル、−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−複素環および−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されたインドリル基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｑが、２−クロロフェニルまたは３−メトキシフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＶおよびＺがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ５がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｘが、−（ＮＲ８）−、Ｓ、およびＯから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｘが−ＣＨ２−である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｙが結合である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
ｍが２である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｗが−ＣＨ２−である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
ｎが１である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｕが、
【化４９】
0005490688.tif 000006
である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｔが−ＣＨ２−である、項目６に記載の化合物。
（項目１４）
Ｔが−Ｃ（Ｏ）−である、項目６に記載の化合物。
（項目１５）
Ｕが、
【化５０】
0005490688.tif 000007
である、項目６に記載の化合物。
（項目１６）
Ｕが、
【化５１】
0005490688.tif 000008
である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−シス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−トランス−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−トランス−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンおよび（±）−トランス−３−（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
項目１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物または薬学的に許容されるその塩を、一つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
（項目１９）
第２の化学療法剤をさらに含む、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマチニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される、項目１９に記載の医薬組成物。
（項目２１）
細胞増殖性障害を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に、治療有効量の項目１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含み、該細胞増殖性障害が治療される方法。
（項目２２）
前記細胞増殖性障害が前癌状態である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記細胞増殖性障害が癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記癌が、肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、黒色腫または卵巣癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
前記式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、第２の化学療法剤と合わせて投与する、項目２１に記載の方法。
（項目２６）
前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマチニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記癌治療が腫瘍サイズの縮小を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２８）
前記癌が転移性癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２９）
前記癌の治療が転移性癌細胞浸潤の阻害を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記増殖性障害を有する細胞がｃ−ＭｅｔをコードするＤＮＡを含む、項目２１に記載の方法。
（項目３１）
前記細胞が構成的に高められたｃ−Ｍｅｔ活性を有する、項目３０に記載の方法。
【００１６】
本発明の他の特徴および利点は、様々な実施例を含む本明細書で提供するさらなる説明から明らかである。提供される実施例は、本発明を実施するのに有用な様々な成分および手法を例示するものである。これらの実施例は、請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示をもとにして、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の成分および手法を特定しそれを用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１Ａは、ＺｖＡＤ−ＦＭＫカスパーゼ阻害を伴うか伴わないで、ｍｅｔ  ｓｉＲＮＡによるｃ−Ｍｅｔ経路の阻害がＨＴ２９細胞に及ぼす影響を示す図である。図１Ｂは、ｍｅｔ  ｓｉＲＮＡが、ＨＴ２９細胞におけるＧＡＰＤＨおよびｃ−Ｍｅｔのノックダウンに及ぼす影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１．本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
【化１】
0005490688.tif 000009
ここで、Ｕは、
【００２０】
【化２】
0005490688.tif 000010
から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）置換アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）２、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
Ｔは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または結合であり、Ｔが結合であり、Ｙが結合であり、Ｗが結合であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ｍ＝１である場合、ｎ＝１であり、
ＶおよびＺは、Ｏ、ＳおよびＨ２からなる群から独立に選択され、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＲ８、Ｓ、Ｏ、および結合からなる群から独立に選択され、
ＹおよびＷは独立に−ＣＨ２−または結合であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２であり、
ただし、ＸとＹとＷがすべて結合であることはない。
【００２１】
この説明および添付の特許請求の範囲で用いるように、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、別段の定義のない限り、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。用語に不一致がある場合、本明細書がこれを支配する。以下の用語は一般に以下の意味を有する。
【００２２】
「アルキル」という用語は、不飽和を有さない、炭素および水素を含む基を指す。アルキル基は直鎖状であっても分岐状であってもよい。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが含まれる。アルキル基は範囲を用いて表示することができる。すなわち、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、直鎖状または分岐状のアルキル骨格中に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。置換および非置換アルキル基は独立に、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）アルキルであってよい。別段の記述のない限り、「アルキル」という用語は、「シクロアルキル」を含まない。
【００２３】
「シクロアルキル」基は、「環部分」に、表示された数の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。その「環部分」は、縮合、スピロまたは架橋環構造のような１つもしくは複数の環構造を含んでもよい。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（例えば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）は環中に３〜６個の炭素原子を有する環構造である。範囲が示されていない場合、シクロアルキルは、環部分に３〜９個の炭素原子（（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は、環構造中に３、４、５、６、７、８、９個または３〜９個の炭素原子を有する。
【００２４】
置換アルキルおよび置換シクロアルキルという用語は、フッ素、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換された、上記定義のアルキルおよびシクロアルキル基を指す。
【００２５】
「アリール」という用語は、１、２または３個の芳香族環を有する芳香族炭素環基を指す。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチルなどが含まれる。アリール基は、４〜９員を有する１つもしくは複数の追加の非芳香族炭素環または複素環と縮合した１、２または３個の芳香族環構造を含む。縮合アリール基の例には、ベンゾシクロブタニル、インダニル、テトラヒドロナフチレニル、１，２，３，４−テトラヒドロフェナントレニル、テトラヒドロアントラセニル、１，４−ジヒドロ−１，４−メタノナフタレニル、ベンゾジオキソリルが含まれる。
【００２６】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環の中に１〜４個のヘテロ原子（窒素、イオウまたは酸素など）を含む１、２または３個の芳香族環を有するヘテロ芳香族（ヘテロアリール）基を指す。ヘテロアリール基は、４〜９員を有する１つもしくは複数の追加の非芳香族環と縮合した１〜４個のヘテロ原子を含む１、２または３個の芳香族環構造を含む。芳香族環の中に単一のタイプのヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、そこに含まれるヘテロ原子のタイプによって表され、したがって、窒素含有ヘテロアリール、酸素含有ヘテロアリールおよびイオウ含有ヘテロアリールは、１つもしくは複数の窒素、酸素またはイオウ原子をそれぞれ含むヘテロ芳香族基を表す。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、キノリル、キナゾリニル、チアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリルなどが含まれる。
【００２７】
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロ−置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）フルオロ−置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロ−置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）フルオロ−置換シクロアルキル、−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−複素環および−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換された上記定義のアリールおよびヘテロアリール基を指す。
【００２８】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、縮合、スピロまたは架橋により追加の環を形成していてよい、飽和かまたは不飽和の安定な非芳香族環構造を指す。各複素環は、１個または複数の炭素原子と、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。「ヘテロシクリル」または「複素環」には、安定な非芳香族３〜７員の単環式複素環環構造および８〜１１員の二環式複素環環構造が含まれる。ヘテロシクリル基は、安定な構造の形成をもたらす、任意の環内炭素または窒素原子で結合していてよい。好ましい複素環には、３〜７員の単環式複素環（より好ましくは５〜７員の単環式複素環）および８〜１０員の二環式複素環が含まれる。そうした基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキソゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ジチオリル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロ−フラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル、テトラヒドロピラノフラン、キヌクリジニル（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）およびトロパニル（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）が含まれる。
【００２９】
Ｒ６置換基について、「カルボン酸基」という用語は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−複素環、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−複素環の形態の基を指す。「カルボン酸基」には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ５’Ｒ６’、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−複素環、−（Ｓ（＝Ｏ）２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２（すなわち、グアニド）、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５’Ｒ６’（Ｒ５’およびＲ６’は、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−複素環、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環の形態の基が含まれる。さらに、Ｒ６置換基について、「アミノカルボン酸基」という用語は、１つまたは複数の独立に選択されるアミノ基の形態の−ＮＲ５’Ｒ６’（Ｒ５’およびＲ６’は水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される）を担持する上記置換基の１つまたは複数で置換されたカルボン酸基を含むカルボン酸基を指す。
【００３０】
本発明の一実施形態では、Ｒ６は、これらに限定されないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンまたはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含むαアミノ酸またはαイミノ酸である。本発明の他の実施形態では、Ｒ６は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリンからなる群から選択されるαアミノ酸またはαミノ酸である。
【００３１】
Ｒ６置換基について、「ペプチド」という用語は、加水分解により２、３、４または５個のアミノ酸またはイミノ酸（例えば、プロリン）をそれぞれ放出するジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドを指す。Ｒ６について、ペプチドは、分子の残りの部分とエステル結合を介して結合している。一実施形態では、Ｒ６のペプチドは、これらに限定されないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンまたはその立体異性体もしくはラセミ混合物を含むαアミノ酸またはαイミノ酸を含み、本実施形態のより好ましい形態は、エステル結合に関わるカルボキシル基は、側鎖カルボキシルの反対側の、ペプチドのカルボキシル末端ＣＯＯＨ基である。本発明の他の実施形態では、Ｒ６は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンおよびＬ−バリンからなる群から選択されるαアミノ酸またはαイミノ酸であり、この好ましい実施形態のより好ましい形態では、エステル結合に関わるカルボキシル基は、側鎖カルボキシルの反対側のペプチドのカルボキシル末端ＣＯＯＨ基である。
【００３２】
一実施形態では、Ｑは、インドリル基、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロ−置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）フルオロ−置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロ−置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）フルオロ−置換シクロアルキル、−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−複素環および−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されたインドリル基である。
【００３３】
一実施形態では、ＶとＺはどちらもＯである。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００３５】
一実施形態では、Ｘは、−（ＮＲ８）−、ＳおよびＯからなる群から独立に選択される。
【００３６】
他の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｙは結合である。さらに他の実施形態では、ｍは２であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、ｎは１である。
【００３７】
一実施形態では、Ｕは、
【００３８】
【化５】
0005490688.tif 000011
である。
【００３９】
一実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｔは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４０】
他の実施形態では、Ｕは、
【００４１】
【化６】
0005490688.tif 000012
である。
【００４２】
他の実施形態では、Ｕは、
【００４３】
【化７】
0005490688.tif 000013
である。
【００４４】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−シス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−トランス−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−トランス−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン、（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンおよび（±）−トランス−３−（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンからなる群から選択される。
【００４５】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、ラセミ混合物の結晶形態および個別異性体の結晶形態を含む、混合形態、または純粋かもしくは実質的に純粋な形態であるものとする。本発明による化合物の定義は、可能性のあるすべての立体異性体（例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置）およびその混合物を包含する。それは特に、ラセミ体、および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、キラルカラムクロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィーによる分離、などの物理的方法で分割することができる。個々の光学異性体は、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化などの従来の方法でラセミ化合物から得ることができる。さらに、二重結合でのＥ配置およびＺ配置などのすべての幾何異性体は、別段の言及のない限り、本発明の範囲内であるものとする。本発明の具体的な化合物は、互変異性型で存在することができる。そうした化合物のすべての互変異性型は、別段の言及のない限り、本発明の範囲内であるものとする。本発明は、類似物または誘導体の１つまたは複数の位置異性体混合物も含む。
【００４６】
本明細書用いる「塩」という用語は、薬学的に許容される塩であり、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含む酸付加塩；Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋などのアルカリ金属カチオン、ＭｇもしくはＣａなどのアルカリ土類金属塩または有機アミン塩を含むことができる。
【００４７】
本明細書用いる「代謝産物」という用語は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、類似体または誘導体の代謝による産物であって、前記本発明の化合物に対してインビボで同様の活性を示す産物を意味する。
【００４８】
本明細書用いる「プロドラッグ」という用語は、アミノ酸部分または他の水溶性部分などの１つまたは複数のプロ部分と共有結合した本発明の化合物を意味する。本発明の化合物は、加水分解的、酸化的および／または酵素的放出機序によってプロ部分から放出させることができる。一実施形態では、本発明のプロドラッグ組成物は、高い水溶解度、改善された安定性および改善された薬物動態プロファイルからなる追加的利益を示す。所望のプロドラッグ特徴が得られるようにプロ部分を選択することができる。例えば、プロ部分、例えばＲ５内のホスフェートなどのアミノ酸部分または他の水溶性部分は、溶解性、安定性、生物学的利用能および／またはインビボでの送達または摂取にもとづいて選択することができる。
【００４９】
２．ピロリジン−２，５−ジオンの合成
有機分子の調製のための標準的な合成方法または手順、ならびに保護基の使用を含む官能基の転換および操作法は、この分野の関連する科学文献または標準的参考書から得ることができる。１つまたは複数のいずれかの情報源に限定するわけではないが、広く認められている有機合成の参考書には、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；およびＧｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年が含まれる。合成方法の以下の記述は、限定するわけではないが、本発明の化合物の調製のための基本手順を示すものである。
【００５０】
２．１ピロリジン−２，５−ジオンの合成のための基本手順
本発明は、式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａまたはＩＩＢｂのピロリジン−２，５−ジオン化合物を提供する。式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａおよびＩＩＢｂの化合物の調製は、スキーム１〜５に示すように、式ＩＶ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸＩＩＩのオキソ酢酸エステルと、式ＩＩＩ、ＶＩまたはＸＩのアミドを反応させて式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩまたはＸＩＶのピロール−２，５−ジオンを生成させ、続いて、式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａまたはＩＩＢｂのピロリジン−２，５−ジオン化合物へと還元する一連の反応で実施することができる。
【００５１】
スキーム１
【００５２】
【化８】
0005490688.tif 000014
スキーム２
【００５３】
【化９】
0005490688.tif 000015
スキーム３
【００５４】
【化１０】
0005490688.tif 000016
スキーム４
【００５５】
【化１１】
0005490688.tif 000017
スキーム５
【００５６】
【化１２】
0005490688.tif 000018
２．１．１．式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＶのピロール−２，５−ジオンの合成
式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＶの化合物を生成するための式ＩＶ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸＩＩＩのオキソ酢酸エステルと式ＩＩＩ、ＶＩまたはＸＩの化合物の縮合は、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテルなどの適切な任意の無水溶媒中、塩基の存在下で実施する。この反応のための適切な式ＩＶ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸＩＩＩのオキソ酢酸エステルには、これらに限定されないが、Ｒ１０が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であるアルキルエステルで含まれ、好ましいエステルには、メチルおよびエチルエステルが含まれる。この反応のための適切な塩基には、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのアルカリ金属塩を含む低分子量アルキルアルコールのアルカリ金属塩が含まれる。低分子量アルキルアルコールの好ましいアルカリ金属塩には、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）が好ましい塩基である。一般的には反応は０℃で２時間実施するが、時間と温度はどちらも、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩおよびＶＩＩＩの化合物の具体的な置換基、ならびに使用する溶媒に応じて変えることができる。反応温度は−７８℃〜３７℃、好ましくは−３５℃〜２５℃、より好ましくは−１５℃〜１０℃で変えることができる。反応時間は一般に、使用する温度に逆比例して変えることになり、約１５分間〜２４時間、より好ましくは３０分間〜１２時間、より好ましくは１〜６時間の適切な時間を用いることができる。
【００５７】
２．１．２．式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａおよびＩＩＢｂの化合物の調製
式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａまたはＩＩＢｂを有する対応するピロリジン−２，５−ジオンを得るための式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＶの化合物の還元は、これらに限定されないが、触媒的水素化を用いた還元（手順Ｂ）、およびメタノール中のマグネシウムを用いた還元（手順Ａ）を含む様々な手順で実施することができる。スキーム１に示すように、選択した還元反応および条件に応じて、反応は、主に式ＩＡａおよびＩＢｂの化合物、または主に式ＩＩＡａおよびＩＩＢｂの化合物を生成する。
【００５８】
式ＩＡａおよびＩＢｂの化合物は、触媒的水素化による式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＶの化合物を直接還元することによって調製することができる。式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＶの化合物の触媒的水素化は、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはアルコールなどの適切な溶媒中、少なくとも１気圧の水素下で、貴金属触媒を用いて４８時間実施することができる。ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノールまたはメタノールを含む様々な低分子量アルキルアルコールを用いて還元を行うことができる。アルコールはエタノールまたはメタノールが好ましく、メタノールが最も好ましい。式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＶの化合物の還元には活性炭担持の貴金属触媒（例えば、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等）が好ましい。より好ましい実施形態では、その貴金属触媒は活性炭担持のパラジウムである。ピロリジン−２，５−ジオンの調製のためには、１気圧の水素下、室温（２５℃）で１２〜４８時間での式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＶの化合物の還元が一般に適しているが、水素圧力、反応時間および反応温度は変えることができる。３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの触媒的水素化を実施例６、手順Ｂに示す。
【００５９】
式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＶのピロール−２，５−ジオンは、無水アルコール中で金属還元剤を用いて還元することによって、式ＩＩＡａの化合物とＩＩＢｂの化合物の混合物を得ることができる。好ましい金属還元剤はマグネシウムである。反応は一般に、不活性な窒素雰囲気下で、３０分間〜６時間、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールからなる群から選択されるアルコール中で、削り屑状マグネシウムと式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＶの化合物を還流加熱することによって実施する。還元のために好ましい溶媒はメタノールである。好ましい実施形態では、（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製のために、実施例９、手順Ａに記載のようにして、反応をメタノール中で、約６時間実施する。
【００６０】
シス配置でピロリジン環置換基を有するＩＡａおよび／またはＩＢｂの化合物は、その置換基がトランス配置であるＩＩＡａの化合物とＩＩＢｂの化合物の混合物に転換させるか、あるいは、適切な溶媒中で塩基を用いて処理することによって式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａおよびＩＩＢｂ４つのすべての異性体の混合物に転換させることができる。適切な溶媒は、アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランであってよい。一般にその反応では、アルコール溶媒中の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルコールのアルカリ金属塩（例えば、メタノール中のナトリウム、カリウムメトキシド、エタノール中のナトリウム、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブタノール中のナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）を用いる。アルカリ金属塩および溶媒混合物としては、ｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。反応は一般に、０℃から反応混合物の還流温度の範囲で、４〜４８時間実施する。より好ましい実施形態では、反応は、室温（２５℃）から混合物の還流温度の範囲で、８〜２４時間実施する。さらに好ましい実施形態では、反応は、ｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド混合物で、約５０℃で約１６時間実施する。化合物ＩＡａおよび／またはＩＢｂを依然として含む混合物を生成するには、短い反応時間と低い温度が好都合である。
【００６１】
２．１．３．式式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａおよびＩＩＢｂの化合物の分離
式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａおよびＩＩＢｂの構造を有する個々の生成物の単離が望ましい場合、その生成物は、１つまたは複数のクロマトグラフィー媒体を用いたクロマトグラフィーにより分離することができる。試料中に存在する生成物のアイデンティティおよび純度を判定するために、クロマトグラフィーは、分取スケールまたは分析的スケールで実施することができる。これらに限定されないが、シリカ、Ｃ１８逆相シリカ、イオン交換、キラルクロマトグラフィー媒体またはその組合せを含む適切な任意のクロマトグラフィー媒体を分離に有利に使用することができるが、式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａおよびＩＩＢｂを有する生成物の分離のための具体的なクロマトグラフィー媒体の適合性および条件は、その化合物上に存在する置換基に依存することになる。好ましい実施形態では、クロマトグラフィー分離はＨＰＬＣを用いて実施する。他の好ましい実施形態では、分離は超臨界流体クロマトグラフィーを用いて実施する。超臨界流体クロマトグラフィーを用いる場合、ＣＯ２、またはＣＯ２とアセトニトリル（ＡＣＮ）、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサンを含む他の溶媒の混合物が好ましい移動相であり、ＣＯ２とメタノールの混合物が最も好ましい。これらに限定されないが、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＡ、ＯＢ、ＯＤまたはＯＪ；ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤまたはＡＳ；Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ；およびＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｔ、ＶおよびＲ媒体を含む様々なクロマトグラフィー媒体（固定相）を、超臨界流体クロマトグラフィーで使用することができる。
【００６２】
別の好ましい実施形態では、生成物が式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａおよびＩＩＢｂの個々の異性体である場合、その異性体の２つ以上を含む混合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラム（Ｄａｉｃｅｌ（Ｕ．Ｓ．Ａ．）Ｉｎｃ．Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ、ＮＪ）を用いて分離を行うことができる。その実施形態では、生成物を、メタノール中でＡＤカラムにかけ、続いて、カラムを、メタノールを用いて溶出させる。
【００６３】
式ＩＡａ、ＩＢｂ、ＩＩＡａおよびＩＩＢｂの化合物の個々のラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化または結晶化などの物理的方法によっても分割することができる。さらに、個々の光学異性体は、光学的に活性な酸を用いた塩の生成、必要に応じて、続く結晶化などの従来の方法によって、ラセミ混合物から得ることができる。
【００６４】
２．２．式ＶＩおよびＶＩＩ（Ｙは結合である）の化合物の調製
式Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＶのピロール−２，５−ジオンの合成で使用する式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は購入するか、または、以下に示すものなどの様々な合成経路によって得ることができる。
【００６５】
２．２．１．式ＶＩＩ（Ｙは結合である）の化合物の調製
式ＶＩＩの化合物は、式Ａの対応化合物（ただし、Ｘは、−（ＣＨ２）−、−（ＮＲ６）−、ＳおよびＯからなる群から選択され、Ｒ８は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ｍは１または２である）から調製することができる。式Ａの化合物の例には、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテンまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン）が含まれる。その調製は、式Ａの化合物を式Ｂの対応する３−置換−２−オキソプロピオン酸エチルエステルに転換させることから始まる。式Ｂのエチルエステルを環化して式Ｃの化合物を生成させ、これを遊離酸Ｄに転換させ、次いで脱炭酸して所望の三環型の生成物Ｅを得る。続いて三環型の生成物Ｅを塩化オキサリルと反応させ、アルコール性塩基で後処理して対応する式ＶＩＩの化合物を得る。スキーム６に、式Ａの化合物から出発する一連の反応を示す。
【００６６】
スキーム６の一連の反応による、式Ａの化合物の式ＶＩＩの化合物への転換のためのいくつかの適切な条件を本明細書で説明する。ＴＨＦなどの無水エーテル中のピルビン酸ブロモエチルを用いて室温で約２４時間処理することによって、式Ａの化合物を、式Ｂの対応する３−置換−２−オキソプロピオン酸エチルエステルに転換させることができる。２−メトキシエタノール中の無水ＭｇＣｌ２で、式Ｂの３−置換−２−オキソプロピオン酸エチルエステルを約１２５℃で３０分間〜２時間、好ましくは１時間処理すると、式Ｃの対応する三環式カルボン酸エステルが生成する。続く、この化合物の式Ｄの遊離酸への転換を、水系塩基中の加水分解により実施することができる。好ましい実施形態では、この反応を、これらに限定されないが、ＮａＯＨまたはＫＯＨを含む水系塩基中、共溶媒としてのアルコールの存在下で実施する。好ましいアルコール共溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールが含まれる。共溶媒としてはエタノールがより好ましい。反応は一般に、混合物を２時間還流加熱して行うが、反応の時間と温度は必要に応じて変えることができる。式Ｄの化合物の酸化的脱炭酸は、芳香族酸の脱炭酸に適した様々な手順で行うことができる。好ましい実施形態では、式Ｄの化合物の脱炭酸は、遊離酸をキノリン中で銅クロマイト（ＣｕＯ−Ｃｒ２Ｏ３）と約２時間加熱して式Ｅの脱炭酸化生成物を得ることによって行う。式Ｅの化合物の式ＶＩＩの化合物への転換は、塩化オキサリルと反応させ、続いて、無水アルコールと、アルコールのアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドの混合物で処理して遂行することができる。塩化オキサリルの式Ｅの化合物との反応は一般に、エーテルを含む無水溶媒中、約−７８℃〜約１０℃の温度で実施する。好ましい実施形態では、溶媒としてエーテルを用いて約−２５℃〜約５℃の温度で反応を実施する。より好ましい実施形態では、０℃で反応を実施する。反応を実施するのに好ましい溶媒には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテルなどが含まれる。
スキーム６
【００６７】
【化１３】
0005490688.tif 000019
２．２．２．式ＶＩの化合物の調製
置換アセトアミドである式ＶＩの化合物は購入するか、または、市販されている出発原料から調製することができる。２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド、２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、２−フェニルアセトアミド、２−（４−メチルフェニル）アセトアミド、４−ヒドロキシフェニルアセトアミド、４−ヒドロキシフェニルアセトアミド、Ｎ−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）アセトアミド、２−フェノキシアセトアミド、２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド、２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド、２−（４−ピリジニル）アセトアミドおよび２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］アセトアミドを含む市販のアセトアミドは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  Ｍｏを含む様々な供給業者から入手することができる。式ＶＩの化合物は、対応する遊離酸から、遊離酸をその酸クロリドに転換し、続いて、アンモニアと反応させることによって調製することもできる。
【００６８】
３．治療方法
本明細書で用いるように、「対象」は任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダであってよい。好ましい態様では、対象はヒトである。
【００６９】
本明細書で用いるように、「それを必要とする対象」は、細胞増殖性障害を有する対象、または一般集団と比較して細胞増殖性障害を起こすリスクの高い対象である。一態様では、それを必要とする対象は、前癌状態を有する。好ましい態様では、それを必要とする対象は、癌を有する。
【００７０】
本明細書で用いるように、用語「細胞増殖性障害」は、細胞の無秩序または異常な増殖、またはその両方が、癌性であっても癌性でなくともよい望ましくない状態または疾患の発生をもたらし得る状態を指す。一態様では、細胞増殖性障害には、非癌性の状態、例えば、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、リンパ球増殖性状態、先端巨大、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風、他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性の敗血症、毒素ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、湿疹、潰瘍性大腸炎、膵臓線維症、肝臓線維症、急性および慢性の腎疾患、過敏性腸症候群、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、再狭窄、大脳マラリア、脳卒中および虚血傷害、神経外傷、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、急性および慢性疼痛、アレルギー性鼻炎、アレルギー結膜炎、慢性心不全、急性冠状動脈症候群、悪液質、マラリア、ハンセン病、リーシュマニア症、ライム病、ライター症候群、急性滑膜炎、筋肉変性、滑液包炎、腱炎、滑液鞘炎、ヘルニア性、破裂性または脱出性の椎間板症候群、大理石骨病、血栓症、再狭窄、ケイ肺症、肺筋肉の異常増殖、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、移植片対宿主反応、多発硬化症、ループス、線維筋痛、エイズおよび帯状ヘルペス、単純ヘルぺスＩ型またはＩＩ型、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスなどの他のウイルス疾患、ならびに糖尿病が含まれる。別の態様では、細胞増殖性障害には、前癌または前癌状態が含まれる。別の態様では、細胞増殖性障害には、癌が含まれる。治療する様々な癌には、それらに限定されないが、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、脳腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍およびリンパ腫が含まれ、それらには、原発腫瘍部位から離れている他の組織または器官の転移病巣も含まれる。治療する癌には、それらに限定されないが、肉腫、癌腫および腺癌が含まれる。一態様では、「前癌細胞」または「前癌性の細胞」は、前癌または前癌状態である細胞増殖性障害を発現している細胞である。別の態様では、「癌細胞」または「癌性の細胞」は、癌である細胞増殖性障害を発現している細胞である。癌細胞または前癌細胞を特定するために、再現性のある任意の測定手段を用いることができる。好ましい態様では、癌細胞または前癌細胞は、組織試料（例えば、生検試料）の組織学的タイピングまたは類別によって特定される。別の態様では、癌細胞または前癌細胞は、適当な分子マーカーを用いることによって特定される。
【００７１】
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系の細胞に関わる細胞増殖性障害である。一態様では、血管系の細胞増殖性障害には、リンパ腫、白血病、骨髄新生物、肥満細胞新生物、脊髄形成異常、良性単クローン性免疫グロブリン症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原因不明骨髄様化生および本態性血小板血症が含まれる。別の態様では、血液系の細胞増殖性障害には、血液系の細胞の過形成、異形成および化生が含まれる。好ましい態様では、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を治療するために用いることができる。一態様では、本発明の血液癌には、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫ならびにリンパおよび皮膚起源のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、毛様細胞性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病および肥満細胞性白血病を含む）、骨髄新生物および肥満細胞新生物が含まれる。
【００７２】
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞に関わる細胞増殖性障害である。一態様では、肺の細胞増殖性障害には、肺細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態が含まれる。一態様では、肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌または前癌状態、肺の良性の増殖または病巣、および肺の悪性の増殖または病巣、および肺以外の体組織および器官の転移病巣が含まれる。好ましい態様では、本発明の組成物を、肺癌または肺の細胞増殖性障害を治療するために用いることができる。一態様では、肺癌には、肺の癌のすべての形態が含まれる。別の態様では、肺癌には、悪性の肺新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍および非定型カルチノイド腫瘍が含まれる。別の態様では、肺癌には、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌および中皮腫が含まれる。別の態様では、肺癌には、「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘体細胞癌および大細胞神経内分泌癌が含まれる。別の態様では、肺癌には、組織学的および超微細構造的不均一性（例えば、混合した細胞型）を有する肺新生物が含まれる。
【００７３】
一態様では、肺の細胞増殖性障害には、肺細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態が含まれる。一態様では、肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌状態が含まれる。一態様では、肺の細胞増殖性障害には、肺の過形成、化生および異形成が含まれる。別の態様では、肺の細胞増殖性障害には、アスベスト誘発過形成、扁平上皮化生および良性反応性中皮化生が含まれる。別の態様では、肺の細胞増殖性障害には、円柱上皮の重層扁平上皮との交換、および粘膜異形成が含まれる。別の態様では、たばこの煙およびアスベストなどの吸入された有害な環境因子に曝露した個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高いことがある。別の態様では、個体が肺の細胞増殖性障害を発症する素因になり得る先行肺疾患には、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、反復肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿肺症、線維化性肺胞炎およびホジキン病が含まれる。
【００７４】
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞に関わる細胞増殖性障害である。好ましい態様では、結腸の細胞増殖性障害は、結腸癌である。好ましい態様では、本発明の組成物を、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を治療するために用いることができる。一態様では、結腸癌には、結腸の癌のすべての形態が含まれる。別の態様では、結腸癌には、散発性および遺伝性の結腸癌が含まれる。別の態様では、結腸癌には、悪性の結腸新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍および非定型カルチノイド腫瘍が含まれる。別の態様では、結腸癌には、腺癌、扁平上皮癌および腺扁平上皮癌が含まれる。別の態様では、結腸癌は、遺伝性の非ポリープ性結腸直腸癌、家族性腺腫様ポリープ症、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガーズ症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性の症候群と関連する。別の態様では、結腸癌は、遺伝性の非ポリープ性結腸直腸癌、家族性腺腫様ポリープ症、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガーズ症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性の症候群に起因する。
【００７５】
一態様では、結腸の細胞増殖性障害には、結腸細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態が含まれる。一態様では、結腸の細胞増殖性障害には、結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病巣が含まれる。一態様では、結腸の細胞増殖性障害には、腺腫が含まれる。一態様では、結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生および異形成を特徴とする。別の態様では、個体が結腸の細胞増殖性障害を発症する素因になることができる先行結腸疾患には、先行結腸癌が含まれる。別の態様では、個体が結腸の細胞増殖性障害を発症する素因になることができる現在の疾患には、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。一態様では、結腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連する。別の態様では、個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のために、結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い。
【００７６】
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺の細胞に関わる細胞増殖性障害である。一態様では、前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態が含まれる。一態様では、前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌状態、前立腺の良性の増殖または病巣、および前立腺の悪性の増殖または病巣、および前立腺以外の体組織および器官の転移病巣が含まれる。別の態様では、前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺の過形成、化生および異形成が含まれる。
【００７７】
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞に関わる細胞増殖性障害である。一態様では、皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態が含まれる。一態様では、皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の前癌または前癌状態、皮膚の良性の増殖または病巣、黒色腫、悪性黒色腫、および皮膚の他の悪性の増殖または病巣、および皮膚以外の体組織および器官の転移病巣が含まれる。別の態様では、皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の過形成、化生および異形成が含まれる。
【００７８】
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞に関わる細胞増殖性障害である。一態様では、卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態が含まれる。一態様では、卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の前癌または前癌状態、卵巣の良性の増殖または病巣、卵巣癌、卵巣の悪性の増殖または病巣、および卵巣以外の体組織および器官の転移病巣が含まれる。別の態様では、皮膚の細胞増殖性障害には、卵巣の過形成、化生および異形成が含まれる。
【００７９】
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞に関わる細胞増殖性障害である。一態様では、乳房の細胞増殖性障害には、乳房細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態が含まれる。一態様では、乳房の細胞増殖性障害には、乳癌、乳房の前癌または前癌状態、乳房の良性の増殖または病巣、および乳房の悪性の増殖または病巣、および乳房以外の体組織および器官の転移病巣が含まれる。別の態様では、乳房の細胞増殖性障害には、乳房の過形成、化生および異形成が含まれる。
【００８０】
一態様では、乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前癌状態である。一態様では、本発明の組成物を、乳房の前癌状態を治療するために用いることができる。一態様では、乳房の前癌状態には、乳房の非定型過形成、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、分泌管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉新生物、および乳房の第０期または段階０の増殖または病巣（例えば、第０期または段階０の乳癌または上皮内癌）が含まれる。別の態様では、乳房の前癌状態は、アメリカ癌合同委員会（ＡＪＣＣ）によって認められているようなＴＮＭ分類スキームによって段階付けされ、そこでは、原発腫瘍（Ｔ）はＴ０期またはＴｉｓ期が割り当てられ、所属リンパ節（Ｎ）はＮ０期が割り当てられ、遠隔転移（Ｍ）はＭ０期が割り当てられている。
【００８１】
好ましい態様では、乳房の細胞増殖性障害は、乳癌である。好ましい態様では、本発明の組成物を、乳癌を治療するために用いることができる。一態様では、乳癌には、乳房の癌のすべての形態が含まれる。一態様では、乳癌には、原発性上皮乳癌が含まれる。別の態様では、乳癌には、リンパ腫、肉腫または黒色腫などの他の腫瘍が乳房に関わる癌が含まれる。別の態様では、乳癌には、乳房の癌腫、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌腫、乳房の葉状嚢胞肉腫、乳房の血管肉腫および乳房の原発性リンパ腫が含まれる。一態様では、乳癌には、Ｉ期、ＩＩ期、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、ＩＩＩＣ期およびＩＶ期乳癌が含まれる。一態様では、乳房の腺管癌には、侵襲性の癌腫、管内成分優位の侵襲性の上皮内癌、炎症性乳癌、および、面皰、膠様（コロイド状）、髄様、リンパ浸潤を伴う髄様、乳頭状、硬性および管状からなる群から選択される組織型を有する、乳房の腺管癌が含まれる。一態様では、乳房の小葉癌には、原位置成分優位の侵襲性の小葉癌、侵襲性の小葉癌および浸潤性の小葉癌が含まれる。一態様では、乳癌には、ページェット病、管内癌を伴うページェット病、および侵襲性の腺管癌を伴うページェット病が含まれる。別の態様では、乳癌には、組織学的および超微細構造的不均一性（例えば、混合した細胞型）を有する乳房新生物が含まれる。
【００８２】
好ましい態様では、本発明の化合物を、乳癌を治療するために用いることができる。一態様では、治療される乳癌には、家族性乳癌が含まれる。別の態様では、治療される乳癌には、散発性の乳癌が含まれる。一態様では、治療される乳癌は、男性対象で生じた。一態様では、治療される乳癌は、女性対象で生じた。一態様では、治療される乳癌は、閉経前の女性対象または閉経後の女性対象で生じた。一態様では、治療される乳癌は、３０才以上の対象、または３０才未満の対象で生じた。一態様では、治療される乳癌は、５０才以上の対象、または５０才未満の対象で生じた。一態様では、治療される乳癌は、７０才以上の対象、または７０才未満の対象で生じた。
【００８３】
一態様では、治療される乳癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２またはｐ５３の家族性または自然発生の突然変異を特定するために分類されている。一態様では、治療される乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子増幅を有する、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現するか、または、低い、中間の、または高いレベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有すると、分類されている。別の態様では、治療される乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト上皮成長因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ２７−２９およびｃ−Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーについて分類されている。一態様では、治療される乳癌は、未知ＥＲ、富ＥＲまたは貧ＥＲと分類されている。別の態様では、治療される乳癌は、ＥＲ陰性またはＥＲ陽性と分類されている。乳癌のＥＲ分類は、任意の再現性のある手段によって実施することができる。好ましい態様では、乳癌のＥＲ分類は、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ、第２７号、：１７５〜１７９頁（２００４年）に記載されているように実施することができる。一態様では、治療される乳癌は、未知ＰＲ、富ＰＲまたは貧ＰＲと分類されている。別の態様では、治療される乳癌は、ＰＲ陰性またはＰＲ陽性と分類されている。別の態様では、治療される乳癌は、受容体陽性または受容体陰性と分類されている。一態様では、治療される乳癌は、ＣＡ１５−３またはＣＡ２７−２９、またはその両方の上昇した血液レベルと関連すると分類されている。
【００８４】
一態様では、治療される乳癌には、乳房の限局性腫瘍が含まれる。一態様では、治療される乳癌には、陰性のセンチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検と関連する乳房の腫瘍が含まれる。一態様では、治療される乳癌には、陽性のセンチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検と関連する乳房の腫瘍が含まれる。別の態様では、治療される乳癌には、１つまたは複数の陽性の腋窩リンパ節と関連する乳房の腫瘍が含まれ、ここで、腋窩リンパ節は任意の適用できる方法によって段階付けされている。別の態様では、治療される乳癌には、結節陰性の状態（例えば、リンパ節陰性）または結節陽性の状態（例えば、リンパ節陽性）を有すると分類されている乳房の腫瘍が含まれる。別の態様では、治療される乳癌には、体の他の部位へ転移した乳房の腫瘍が含まれる。一態様では、治療される乳癌は、骨、肺、肝臓または脳からなる群から選択される部位に転移したと分類されている。別の態様では、治療される乳癌は、転移性、限局性、領域性、局所領域性、局所進行性、遠隔、多中心性、両側性、同側性、対側性、新規診断、再発性および手術不能からなる群から選択される特徴によって分類される。
【００８５】
一態様では、本発明の化合物は、一般集団と比較して乳癌発症リスクの高い対象で、乳房の細胞増殖性障害を治療もしくは予防するために、または、乳癌を治療もしくは予防するために用いることができる。一態様では、一般の集団と比較して乳癌発症リスクの高い対象は、乳癌の家族歴または既往のある女性対象である。別の態様では、一般の集団と比較して乳癌発症リスクの高い対象は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２またはその両方の、生殖細胞系または自然発生の突然変異を有する女性対象である。一態様では、一般の集団と比較して乳癌発症リスクの高い対象は、乳癌の家族歴およびＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２またはその両方の、生殖細胞系または自然発生の突然変異を有する女性対象である。別の態様では、一般の集団と比較して乳癌の発症リスクの高い対象は、３０才、４０才、５０才、６０才、７０才、８０才または９０才を超える女性である。一態様では、一般の集団と比較して乳癌の発症リスクの高い対象は、乳房の非定型過形成、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、分泌管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉新生物または乳房の０期の増殖もしくは病巣（例えば、０期または段階０の乳癌または上皮内癌）を有する対象である。
【００８６】
別の態様では、治療される乳癌はＳｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ系によって組織学的に段階付けされており、そこでは、乳房腫瘍は１、２または３の有糸分裂カウントスコア、１、２または３の核多形スコア、１、２または３の細管形成スコア、および、３〜９の総Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎスコアが割り当てられている。別の態様では、治療される乳癌は、段階１、段階１〜２、段階２、段階２〜３または段階３からなる群から選択される、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒによる腫瘍段階が割り当てられている。
【００８７】
一態様では、治療される癌は、アメリカ癌合同委員会（ＡＪＣＣ）ＴＮＭ分類系によって段階付けされており、そこでは、腫瘍（Ｔ）はＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃまたはＴ４ｄの各期が割り当てられ、所属リンパ節（Ｎ）はＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂまたはＮ３ｃの各期が割り当てられ、遠隔転移（Ｍ）はＭＸ、Ｍ０またはＭ１の各期が割り当てられている。別の態様では、治療される癌は、アメリカ癌合同委員会（ＡＪＣＣ）分類によってＩ期、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、ＩＩＩＣ期またはＩＶ期と段階付けされている。別の態様では、治療される癌は、ＡＪＣＣ分類によって段階ＧＸ（例えば、段階を評価することができない）、段階１、段階２、段階３または段階４のように、段階が割り当てられている。別の態様では、治療される癌は、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂまたはｐＮ３ｃのＡＪＣＣ病理分類（ｐＮ）によって段階付けされている。
【００８８】
一態様では、治療される癌には、直径約２センチメートル以下であると判定された腫瘍が含まれる。別の態様では、治療される癌には、直径約２〜約５センチメートルであると判定された腫瘍が含まれる。別の態様では、治療される癌には、直径約３センチメートル以上であると判定された腫瘍が含まれる。別の態様では、治療される癌には、直径５センチメートルを超えると判定された腫瘍が含まれる。別の態様では、治療される癌は、顕微鏡的外観によって、よく分化している、適度に分化している、あまり分化していない、または未分化であると分類される。別の態様では、治療される癌は、有糸分裂カウント（例えば、細胞分裂の量）または核多形（例えば、細胞の変化）に関する顕微鏡的外観によって分類される。別の態様では、治療される癌は、顕微鏡的外観によって、壊死領域（例えば、死にかけているか変性している細胞の領域）と関連していると分類される。一態様では、治療される癌は、異常な核型を有する、異常な染色体数を有する、または、外観が異常である１つまたは複数の染色体を有すると分類される。一態様では、治療される癌は、異数体、三倍体、四倍体である、または、変化した倍数性を有すると分類される。一態様では、治療される癌は、染色体転位、またはある染色体全体の欠失もしくは重複、または、ある染色体の欠失領域、ある部分の重複もしくは増幅を有すると分類される。
【００８９】
一態様では、治療される癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリーまたは画像サイトメトリーによって評価される。一態様では、治療される癌は、細胞分裂の合成期（例えば、細胞分裂のＳ期）の細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を有すると分類されている。一態様では、治療される癌は、低いＳ期分画または高いＳ期分画を有すると分類されている。
【００９０】
本明細書で用いるように、「正常細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部として分類することができない細胞である。一態様では、正常な細胞は、望ましくない状態または疾患の発症をもたらすことができる、無秩序または異常な増殖またはその両方が欠如している。例えば、正常な細胞は、正常に機能している細胞周期チェックポイント制御機構（これは、制御されない増殖および異常な増殖を妨げる）を有する。
【００９１】
本明細書で用いるように、「細胞を接触させること」は、物質の化合物または他の組成物が細胞と直接接触しているか、細胞で所望の生物効果を誘導するのに十分近接している状態を指す。
【００９２】
本明細書で用いるように、「候補化合物」は、その化合物が、研究者または臨床医が調査中の細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて、所望の生物学的応答または医学的応答を引き出す可能性があるか否かを判定するために、１つまたは複数のインビトロまたはインビボの生物検定で試験された、または試験される本発明の化合物を指す。一態様では、好ましい態様では、生物学的または医学的な応答は、癌の治療である。別の態様では、生物学的または医学的な応答は、細胞増殖性障害の治療または予防である。一態様では、インビトロまたはインビボの生物検定には、それらに限定されないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、リポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存度アッセイが含まれる。
【００９３】
本明細書で用いるように、「単独療法」は、それを必要とする対象への単一の活性化合物または治療的化合物の投与を指す。好ましくは、単独療法は治療有効量の活性化合物の投与を含む。例えば、ＩＩａによる癌単独療法は、癌の治療が必要な対象への、治療有効量のＩＩａ、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体または誘導体の投与を含む。単独療法は、好ましくはその組合せの各成分が治療有効量で存在する、複数の活性化合物の組合せが投与される併用療法と対比させることができる。一態様では、本発明の化合物による単独療法は、所望の生物効果を誘導することにおいては併用療法よりも有効である。
【００９４】
本明細書で用いるように、「治療すること」は、疾患、状態または障害と闘うための患者の管理およびケアのことを述べ、それには、症状または合併症の開始を予防すること、症状または合併症を軽減すること、または疾患、状態もしくは障害を除去することのための本発明の化合物の投与が含まれる。
【００９５】
一態様では、癌を治療することは、腫瘍のサイズの縮小をもたらす。腫瘍のサイズの縮小は、「腫瘍退縮」と呼ぶこともできる。好ましくは、治療の後、腫瘍サイズは、その治療前のサイズと比較して５％以上縮小し、より好ましくは、腫瘍サイズは１０％以上縮小し、より好ましくは、２０％以上縮小し、より好ましくは、３０％以上縮小し、より好ましくは、４０％以上縮小し、さらにより好ましくは、５０％以上縮小し、最も好ましくは、７５％以上を超えて縮小する。腫瘍のサイズは、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。好ましい態様では、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定することができる。
【００９６】
別の態様では、癌を治療することは、腫瘍容積の減少をもたらす。好ましくは、治療の後、腫瘍容積は、その治療前のサイズと比較して５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍容積は１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、さらにより好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上を超えて減少する。腫瘍容積は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。
【００９７】
別の態様では、癌を治療することは、腫瘍数の減少をもたらす。好ましくは、治療の後、腫瘍数は、治療前の数と比較して５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍数は１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、さらにより好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％を超えて減少する。腫瘍の数は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。好ましい態様では、腫瘍数は、肉眼で、または特定の倍率で見える腫瘍を計数することによって測定することができる。好ましい態様では、特定の倍率は２×、３×、４×、５×、１０×または５０×である。
【００９８】
別の態様では、癌を治療することは、原発腫瘍部位から離れている他の組織または器官における転移病巣の数の減少をもたらす。好ましくは、治療の後、転移病巣の数は、治療前の数と比較して５％以上減少し、より好ましくは、転移病巣数は１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、さらにより好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％を超えて減少する。転移病巣の数は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。好ましい態様では、転移病巣数は、肉眼で、または特定の倍率で見える転移病巣を計数することによって測定することができる。好ましい態様では、特定の倍率は２×、３×、４×、５×、１０×または５０×である。
【００９９】
別の態様では、癌を治療することは、担体単独を投与された集団に比較して、治療対象集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存期間の増加は、再現性のある任意の手段によって測定することができる。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、ある集団について活性化合物による治療の開始後の生存期間の平均長さを計算することによって測定することができる。別の好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、ある集団について活性化合物による１回目の治療の終了後の生存期間の平均長さを計算することによって測定することもできる。
【０１００】
別の態様では、癌を治療することは、未処置対象集団に比較して、治療対象集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存期間の増加は、再現性のある任意の手段によって測定することができる。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、ある集団について活性化合物による治療の開始後の生存期間の平均長さを計算することによって測定することができる。別の好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、ある集団について活性化合物による１回目の治療の終了後の生存期間の平均長さを計算することによって測定することもできる。
【０１０１】
別の態様では、癌を治療することは、本発明の化合物、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体または誘導体でない薬剤を用いる単独療法を投与された集団に比較して、治療対象集団の平均生存期間の増加をもたらす。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存期間の増加は、再現性のある任意の手段によって測定することができる。好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、ある集団について活性化合物による治療の開始後の生存期間の平均長さを計算することによって測定することができる。別の好ましい態様では、集団の平均生存期間の増加は、例えば、ある集団について活性化合物による１回目の治療の終了後の生存期間の平均長さを計算することによって測定することもできる。
【０１０２】
別の態様では、癌を治療することは、担体単独を投与された集団に比較して、治療対象集団の死亡率の低下をもたらす。別の態様では、癌を治療することは、未処置集団に比較して、治療対象集団の死亡率の低下をもたらす。さらなる態様では、癌を治療することは、本発明の化合物、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体または誘導体でない薬剤の単独療法を投与された集団に比較して、治療対象集団の死亡率の低下をもたらす。好ましくは、死亡率は、２％を超えて、より好ましくは、５％を超えて、より好ましくは、１０％を超えて、最も好ましくは、２５％を超えて低下する。好ましい態様では、治療対象集団の死亡率の低下は、再現性のある任意の手段によって測定することができる。別の好ましい態様では、集団の死亡率の低下は、例えば、ある集団について活性化合物による治療の開始後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定することができる。別の好ましい態様では、集団の死亡率の低下は、例えば、ある集団について活性化合物による１回目の治療の終了後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定することもできる。
【０１０３】
別の態様では、癌を治療することは、腫瘍増殖速度の低下をもたらす。好ましくは、治療の後、腫瘍増殖速度は、治療前の数字と比較して少なくとも５％低下し、より好ましくは、腫瘍増殖速度は少なくとも１０％低下し、より好ましくは、少なくとも２０％低下し、より好ましくは、少なくとも３０％低下し、より好ましくは、少なくとも４０％低下し、より好ましくは、少なくとも５０％低下し、さらにより好ましくは、少なくとも６０％低下し、最も好ましくは、少なくとも７５％低下する。腫瘍増殖速度は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。好ましい態様では、腫瘍増殖速度は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化によって測定される。
【０１０４】
別の態様では、癌を治療することは、腫瘍再成長の減少をもたらす。好ましくは、治療の後、腫瘍再成長は５％未満であり、より好ましくは、腫瘍再成長は１０％未満、より好ましくは、２０％未満、より好ましくは、３０％未満、より好ましくは、４０％未満、より好ましくは、５０％未満、さらにより好ましくは、６０％未満、最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍再成長は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。好ましい態様では、腫瘍再成長は、例えば、治療後の先行する腫瘍縮小の後の腫瘍直径の増加を測定することで測定される。別の好ましい態様では、腫瘍再成長の減少は、治療が停止した後に腫瘍が再発生することができないことによって示される。
【０１０５】
別の態様では、細胞増殖性障害を治療または予防することは、細胞増殖速度の低下をもたらす。好ましくは、治療の後、細胞増殖速度は少なくとも５％、より好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、さらにより好ましくは、少なくとも６０％、最も好ましくは、少なくとも７５％低下する。細胞増殖速度は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。好ましい態様では、細胞増殖速度は、例えば、単位時間あたりの組織試料中の分裂細胞数を測定することによって測定される。
【０１０６】
別の態様では、細胞増殖性障害を治療または予防することは、増殖細胞の割合の低下をもたらす。好ましくは、治療の後、増殖細胞の割合は少なくとも５％低下し、より好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、さらにより好ましくは、少なくとも６０％、最も好ましくは、少なくとも７５％低下する。増殖細胞の割合は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。好ましい態様では、増殖細胞の割合は、例えば、組織試料中の非分裂細胞数と比較した分裂細胞数を定量化することで測定される。別の好ましい態様では、増殖細胞の割合は、分裂指数と同等である。
【０１０７】
別の態様では、細胞増殖性障害を治療または予防することは、細胞増殖の領域または帯域のサイズの低下をもたらす。好ましくは、治療の後、細胞増殖の領域または帯域のサイズは、治療前のそのサイズと比較して少なくとも５％低下し、より好ましくは、少なくとも１０％低下し、より好ましくは、少なくとも２０％低下し、より好ましくは、少なくとも３０％低下し、より好ましくは、少なくとも４０％低下し、より好ましくは、少なくとも５０％低下し、さらにより好ましくは、少なくとも６０％低下し、最も好ましくは、少なくとも７５％低下する。細胞増殖の領域または帯域のサイズは、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。好ましい態様では、細胞増殖の領域または帯域のサイズは、細胞増殖の領域または帯域の直径または幅として測定することができる。
【０１０８】
別の態様では、細胞増殖性障害を治療または予防することは、異常な外観または形態を有する細胞の数または割合の低下をもたらす。好ましくは、治療の後、異常な形態を有する細胞の数は、治療前のそのサイズと比較して少なくとも５％低下し、より好ましくは、少なくとも１０％低下し、より好ましくは、少なくとも２０％低下し、より好ましくは、少なくとも３０％低下し、より好ましくは、少なくとも４０％低下し、より好ましくは、少なくとも５０％低下し、さらにより好ましくは、少なくとも６０％低下し、最も好ましくは、少なくとも７５％低下する。異常な細胞の外観または形態は、再現性のある任意の測定手段によって測定することができる。一態様では、異常な細胞の形態は、鏡検によって、例えば、倒立組織培養顕微鏡を用いて測定される。一態様では、異常な細胞の形態は、核多形の形態をとる。
【０１０９】
本明細書で用いるように、用語「選択的に」は、１つの集団において別の集団でよりも高い頻度で起こる傾向を意味する。一態様では、比較される集団は細胞集団である。好ましい態様では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、正常な細胞には作用しないが、癌または前癌細胞に選択的に作用する。別の好ましい態様では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、選択的に作用して１つの分子標的（例えば、ｃ−Ｍｅｔ）を調節するが、別の分子標的（例えば、プロテインキナーゼＣ）を有意には調節しない。別の好ましい態様では、本発明は、キナーゼなどの酵素の活性を選択的に阻害する方法を提供する。好ましくは、ある事象が集団Ｂと比較して集団Ａで２倍を超えてより頻繁に起こる場合、その事象は集団Ｂと比較して集団Ａで選択的に起こる。より好ましくは、ある事象が集団Ａで５倍を超えてより頻繁に起こる場合、その事象は選択的に起こる。より好ましくは、ある事象が集団Ｂと比較して集団Ａで１０倍を超えて、より好ましくは、５０倍を超えて、さらにより好ましくは、１００倍を超えて、最も好ましくは、集団Ａで１０００倍を超えてより頻繁に起こる場合、その事象は選択的に起こる。例えば、細胞死が正常細胞と比較して癌細胞で２倍を超えてより頻繁に起こるならば、その細胞死は癌細胞で選択的に起こると言われるであろう。
【０１１０】
好ましい態様では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、分子標的（例えば、ｃ−Ｍｅｔ）の活性を調節する。一態様では、調節することは、分子標的の活性を刺激または阻害することを指す。好ましくは、本発明の化合物が、その化合物の存在を欠くこと以外は同じ条件下での分子標的の活性と比較して、少なくとも２倍分子標的の活性を刺激または阻害するように、前記化合物は分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本発明の化合物が、その化合物の存在を欠くこと以外は同じ条件下での分子標的の活性と比較して、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、分子標的の活性を刺激または阻害するように、前記化合物は分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、再現性のある任意の手段によって測定することができる。分子標的の活性は、インビトロまたはインビボで測定することができる。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイもしくはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定することができ、または、分子標的の活性は、リポーター遺伝子の発現について検査することによってインビボで測定することができる。
【０１１１】
本明細書で用いるように、用語「アイソザイム選択的」は、酵素の第２のアイソフォームと比較した、酵素の第１のアイソフォームの優先的阻害または刺激（例えば、キナーゼアイソザイムβと比較したキナーゼアイソザイムαの優先的阻害または刺激）を意味する。好ましくは、本発明の化合物は、生物効果を達成するのに必要な投薬量の、最低４倍の差、好ましくは１０倍の差、より好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは、本発明の化合物は、阻害の範囲全域にわたってこの差を実証し、差は、目的の分子標的のＩＣ５０、すなわち５０％阻害で例証される。
【０１１２】
好ましい実施形態では、細胞またはそれを必要とする対象へ、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を投与することは、ｃ−Ｍｅｔの活性の調節（すなわち、刺激または阻害）をもたらす。本明細書で用いるように、ｃ−Ｍｅｔの活性とは、ｃ−Ｍｅｔによって実行される任意の生物学的機能または活性を指す。例えば、ｃ−Ｍｅｔの機能には、下流の標的タンパク質のリン酸化が含まれる。ｃ−Ｍｅｔの他の機能には、自己リン酸化、Ｇａｂ−１、Ｇｒｂ−２、Ｓｈｃ、ＳＨＰ２およびｃ−Ｃｂｌなどのアダプタータンパク質の結合、ならびに、Ｒａｓ、Ｓｒｃ、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣ−γ、ＳＴＡＴｓ、ＥＲＫ  １および２およびＦＡＫなどのシグナルトランスデューサの活性化が含まれる。
【０１１３】
好ましい実施形態では、細胞またはそれを必要とする対象へ、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を投与することは、ＥＲＫ  １またはＥＲＫ  ２またはその両方の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）をもたらす。本明細書で用いるように、ＥＲＫ  １またはＥＲＫ  ２の活性とは、ＥＲＫ  １またはＥＲＫ  ２によって実行される任意の生物学的機能または活性を指す。例えば、ＥＲＫ  １またはＥＲＫ  ２の機能には、下流の標的タンパク質のリン酸化が含まれる。
【０１１４】
一態様では、活性化とは、物質の組成物（例えば、タンパク質または核酸）を、所望の生物学的機能を実行するのに適する状態に置くことを指す。一態様では、活性化されることができる物質の組成物は、非活性化状態も有する。一態様では、活性化された物質の組成物は、阻害性または刺激性、またはその両方の生物学的機能を有することができる。
【０１１５】
一態様では、上昇とは、物質の組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物活性の増大を指す。一態様では、上昇は、物質の組成物の濃度の増加を通して起こり得る。
【０１１６】
本明細書で用いるように、「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学経路を指す。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能に対して、刺激性または阻害性の作用またはその両方を有することができる。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの物質の組成物、好ましくはタンパク質を含み、その両方は細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つまたは複数の構成員の活性化を通して活性化することができる。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は、生化学的シグナル伝達経路である。
【０１１７】
本明細書で用いるように、「細胞周期チェックポイント調節因子」は、細胞周期チェックポイントの調節において、少なくとも一部作用することができる物質の組成物を指す。細胞周期チェックポイント調節因子は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能に対して、刺激性または阻害性の作用またはその両方を有することができる。一態様では、細胞周期チェックポイント調節因子は、タンパク質である。別の態様では、細胞周期チェックポイント調節因子は、タンパク質でない。
【０１１８】
一態様では、癌または細胞増殖性障害を治療することは細胞死をもたらし、好ましくは、細胞死は集団内の細胞数の少なくとも１０％の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は少なくとも２０％の減少、より好ましくは、少なくとも３０％の減少、より好ましくは、少なくとも４０％の減少、より好ましくは、少なくとも５０％の減少、最も好ましくは、少なくとも７５％の減少を意味する。集団内の細胞数は、再現性のある任意の手段によって測定することができる。一態様では、集団内の細胞数は、蛍光標示式細胞分取（ＦＡＣＳ）によって測定される。別の態様では、集団内の細胞数は、免疫蛍光顕微鏡検査法によって測定される。別の態様では、集団内の細胞数は、光学顕微鏡法によって測定される。別の態様では、細胞死の測定方法は、Ｌｉら、（２００３年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．第１００巻（５号）：２６７４〜８頁に示されるとおりである。一態様では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
【０１１９】
好ましい態様では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体の有効量は、正常細胞にあまり細胞傷害性ではない。治療有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％を超えて細胞死を誘導しない場合、その化合物の治療有効量は正常細胞にあまり細胞傷害性でない。治療有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％を超えて細胞死を誘導しない場合、その化合物の治療有効量は正常細胞の生存度にあまり影響しない。一態様では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
【０１２０】
一態様では、細胞を本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体と接触させることは、癌細胞で選択的に細胞死を誘導または活性化する。好ましくは、それを必要とする対象に本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を投与することは、癌細胞で選択的に細胞死を誘導または活性化する。別の態様では、細胞を本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体と接触させることは、細胞増殖性障害の影響を受ける１つまたは複数の細胞で選択的に細胞死を誘導する。好ましくは、それを必要とする対象に本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を投与することは、細胞増殖性障害の影響を受ける１つまたは複数の細胞で選択的に細胞死を誘導する。
【０１２１】
好ましい態様では、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を投与することによって癌を治療または予防する方法に関し、そこで、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体の投与は、以下のうちの１つをもたらす。細胞周期のＧ１期および／またはＳ期の細胞の蓄積、正常細胞のかなりの量の細胞死を伴わない癌細胞の細胞死による細胞傷害性、動物での少なくとも２の治療指数を有する抗腫瘍活性、および細胞周期チェックポイントの活性化。本明細書で用いるように、「治療指数」は、有効な用量で割った最大耐量である。
【０１２２】
当分野の技術者は、本明細書で述べる既知の技術または同等技術の詳細な説明のために、一般の参考テキストを参照することができる。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（２００５年）、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第３版）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００年）、Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、Ｅｎｎａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、Ｆｉｎｇｌら、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５年）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１８版（１９９０年）が含まれる。当然、これらのテキストは、本発明の態様を作製または使用することに参照することもできる。
【０１２３】
さらなる態様では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、第２の化学療法剤と併用投与することができる。第２の化学療法剤は、タキサン、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的剤、トポイソメラーゼ毒薬、標的モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、分子標的もしくは酵素の阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）、またはシチジン類似薬であり得る。好ましい態様では、化学療法剤は、それらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エクセメスタン、レトロゾール、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ゴセレリン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシンまたはイダルビシン、またはｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに掲載されている物質であり得るが、それらに限定されない。別の態様では、第２の化学療法剤は、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインであることができる。別の態様では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、放射線療法と併用投与することができる。さらなる別の態様では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、標準の化学療法併用剤、例えば、それらに限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド）、ＡＣＴもしくはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）、またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）と併用投与することができる。
【０１２４】
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、投与に適する医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物は、化合物（すなわち、活性化合物を含む）および薬学的に許容される賦形剤または担体を一般的に含む。本明細書で用いるように、「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」には、薬剤投与に適合する任意またはすべての溶媒、分散媒、コーティング材、抗細菌剤および抗かび剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれるものとする。適する担体は、当分野で標準の参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。そのような担体または希釈剤の好ましい例には、それらに限定されないが、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンが含まれる。薬学的に許容される担体には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの固体担体が含まれる。例示的な液体担体には、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に、担体または希釈剤には、単独のもしくはワックスと一緒のモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどの、当技術分野で公知である時間遅延型物質を含めることができる。他の充填剤、賦形剤、矯味矯臭剤、および当技術分野で知られているような他の添加剤も、本発明による医薬組成物に含まれてもよい。リポソーム、および不揮発性油などの非水性媒体を用いることもできる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および物質の使用は、当技術分野で公知である。従来の任意の媒体または物質が活性化合物と相容れない場合以外は、組成物中でのそれらの使用が企図されている。補助活性化合物を、組成物に組み込むこともできる。
【０１２５】
一態様では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、有効成分として本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体の治療有効量（例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍細胞の殺滅、細胞増殖性障害の治療もしくは予防その他を通して所望の治療効果を達成するのに十分な効力レベル）を、従来の手順（すなわち、本発明の医薬組成物を生成すること）によって標準の医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって調製される、適する剤形で投与される。これらの手順は、成分を混合、造粒、および、所望の調製物を達成するために適宜圧縮または溶解することを含むことができる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口投与、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）および経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内または皮下適用のために用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる。注射用蒸留水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸、クエン酸またはリン酸などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調節剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節することができる。非経口調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多回用量バイアルに封入することができる。
【０１２７】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法治療のために現在用いられている公知の方法の多くで、対象に投与することができる。例えば、癌の治療のために、本発明の化合物を腫瘍に直接注入すること、血流もしくは体腔に注入すること、または経口的に投与するか、パッチにより皮膚を通して適用することができる。選択される用量は、有効な治療を構成するのに十分であるべきであるが、受け入れがたい副作用を起こすほど高くてはいけない。好ましくは、病状の状態（例えば、癌、前癌など）および患者の健康状態を、治療中および治療後の相応な期間、密に監視すべきである。
【０１２８】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いるように、特定された疾患または状態を治療、改善または予防する薬剤量、あるいは、検出可能な治療効果または阻害効果を示す薬剤量を指す。効果は、当技術分野で公知である任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズおよび健康、状態の性質および程度、ならびに、投与のために選択される治療法または治療法の組合せによって決まる。所与の状況のための治療有効量は、臨床医の技術および判断の範囲内である日常の実験によって判定することができる。好ましい態様では、治療される疾患または状態は、癌である。別の態様では、治療される疾患または状態は、細胞増殖性障害である。
【０１２９】
任意の化合物について、治療有効量は、最初に、例えば新生細胞の細胞培養アッセイで、または、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌまたはブタの動物モデルで推定することができる。動物モデルを用いて、適当な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。そのような情報を次に用いて、ヒトの有益な用量および投与経路を決定することができる。治療的／予防的効力および毒性は、細胞培養または実験動物における標準の製薬手順によって、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に致死性の用量）で判定することができる。治療効果と毒性効果との間の用量比は治療指数であり、それは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。高い治療指数を示す医薬組成物が、好ましい。投薬量は、使用した剤形、患者の感受性および投与経路によって、この範囲内で異なることができる。
【０１３０】
用法および用量は、活性剤の十分なレベルを提供するか、所望の効果を維持するように調節する。考慮することができる因子には、疾患状態の程度、対象の健康状態、年齢、体重および対象の性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組合せ、反応感受性、ならびに療法に対する寛容性／応答が含まれる。持続性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって、３〜４日ごと、毎週または２週間に１回投与することができる。
【０１３１】
上記説明における定義は、他の様式で文脈が要求しない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に適用される。
【０１３２】
４．医薬組成物および製剤
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、公知である方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠化、摩砕、乳状化、封入、混入または凍結乾燥工程によって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に用いることができる調製物への活性化合物の加工を促進する、賦形剤および／または補助剤を含む１つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて、従来の方法で製剤化することができる。当然、適当な製剤は、選択される投与経路によって決まる。
【０１３３】
注射用に適する医薬組成物には、滅菌の水溶液（水溶性の場合）または分散液、および、滅菌注射用溶液または分散液の即時使用の調製物のための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のためには、適する担体には、生理的食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての場合に、組成物は滅菌でなければならず、注射針を容易に通過するように流動的であるべきである。この組成物は製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適する混合物を含む溶媒または分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および、界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌剤および抗かび剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを組成物に含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、組成物に吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることによってもたらすことができる。
【０１３４】
注射可能な滅菌溶液は、必要に応じて上で列挙した成分の１つまたはそれらの組合せと一緒に、適当な溶媒中に必要とされる量の活性化合物を組み込み、続いてろ過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、基礎分散媒および上で列挙されたものからの必要とされる他の成分を含む滅菌媒体に組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製法は、有効成分と、前もってろ過滅菌したその溶液からの任意の追加の所望の成分との粉末を産する、減圧乾燥およびフリーズドライイングである。
【０１３５】
経口組成物は、不活性の希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を一般に含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入すること、または錠剤に圧縮することができる。経口治療投与のためには、活性化合物を賦形剤と一緒に組み込み、錠剤、トローチまたはカプセルの形で用いることができる。経口組成物は、洗口剤として用いるための流体担体を用いて調製することもでき、その場合、流体担体中の化合物は口に入れられてうがいされ、吐き出されるか飲み込まれる。薬学的に適合する結合剤および／またはアジュバント物質を、組成物の一部として含むことができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分または類似した性質の化合物のいずれかを含むことができる。微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤、あるいは、ハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ着香料などの着香剤。
【０１３６】
吸入による投与のために、化合物は、適する噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアゾール噴霧の形で送達される。
【０１３７】
全身投与は、経粘膜または経皮的手段により得る。経粘膜または経皮的投与のために、浸透すべきバリアに適当な浸透剤が、製剤で用いられる。そのような浸透剤は一般に当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体がある。経粘膜投与は、鼻内噴霧剤または坐薬を用いることにより達成することができる。経皮投与のためには、一般に当技術分野で公知であるように、活性化合物は、軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤化される。
【０１３８】
一態様では、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル送達系を含む制御放出製剤など、体からの速やかな消失から化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの、生物分解性、生体適合性のポリマーを用いることができる。そのような製剤の調製方法は、当分野の技術者にとって明らかとなる。このような物質は、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販されているものから得ることもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的にしたリポソームを含む）を、薬学的に許容される担体として用いることもできる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような、当分野の技術者に公知である方法によって調製することができる。
【０１３９】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、経口または非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で用いる投薬単位剤形は、治療される対象のための単一投薬量として適する物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算された、活性化合物の所定量を含有する。本発明の投薬単位剤形の仕様は、活性化合物の特有の特性および達成すべき特定の治療効果によって決定され、およびそれらに直接依存する。
【０１４０】
治療的適用では、本発明に従って用いられる医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を及ぼす他の要素の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに、療法を投与する臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅くし、好ましくは退縮させ、さらに、好ましくは癌の完全な退縮を引き起こすのに十分であるべきである。投薬量は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０００ｍｇ／ｋｇの範囲でよい。好ましい態様では、投薬量は、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲でよい。一態様では、用量は、単回の、分割された、または連続的な用量で、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日、または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲である（用量は、ｋｇで表した患者の体重、ｍ２で表した体表面積および年齢について調整することができる）。医薬用薬剤の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者が気づくような、客観的に識別可能な改善を提供する量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径について測定することができる。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。退縮は、治療が停止した後に腫瘍が再発生することができないことによっても示される。本明細書で用いるように、用語「投薬が有効な方法」は、対象または細胞で所望の生物効果を生成する活性化合物の量を指す。
【０１４１】
医薬組成物は、投与のための説明書と一緒に、容器、パックまたはディスペンサーに入れることができる。
【０１４２】
本明細書で引用したすべての特許、特許出願および参考文献は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１４３】
本発明の様々な特徴をさらに説明するために以下に実施例を示す。これらの実施例では、本発明を実施するための有用な方法も説明する。これらは、請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。
【０１４４】
（実施例１）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルの調製
【０１４５】
【化１４】
0005490688.tif 000020
無水酢酸（５０ｍｌ）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（３．０ｇ、１９．１ミリモル）およびシアノ酢酸（１．７ｇ、２０．０ミリモル）を９０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、生成物を沈殿させ、ろ別し、冷メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルをクリーム色の結晶（３．４５７ｇ）として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４６】
（実施例２）
（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−アクリロニトリルの調製
【０１４７】
【化１５】
0005490688.tif 000021
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．０ｇ、４．５ミリモル）の室温での撹拌溶液に、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを少量に分割して３日間にわたって加えた。５日後、混合物を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−アクリロニトリルを灰白色固体（３４８ｍｇ）として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．８および６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０８［Ｍ＋］。
【０１４８】
（実施例３）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−プロピオニトリルの調製
【０１４９】
【化１６】
0005490688.tif 000022
メタノール（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−アクリロニトリル（３４８ｍｇ、１．７ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を１気圧の水素ガスのもと、室温で６時間撹拌した。混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥するまで蒸発させて３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−プロピオニトリルを灰白色固体（３１０ｍｇ）として得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５０】
（実施例４）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−プロピオンアミドの調製
【０１５１】
【化１７】
0005490688.tif 000023
ポリリン酸（８ｍｌ）中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−プロピオニトリル（３００ｍｇ、１．４ミリモル）を１００℃で３時間加熱した。次いで混合物を水（１５０ｍｌ）に加え、摩砕して沈殿物を得た。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−プロピオンアミドを黄褐色粉末（２４９ｍｇ）として得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３１（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９−６．７（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２２９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５２】
（実施例５）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０１５３】
【化１８】
0005490688.tif 000024
無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−プロピオンアミド（２４９ｍｇ、１．１ミリモル）および（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（２４４ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３６ｍｌ、４．３６ミリモル；テトラヒドロフラン中に１Ｍ）を加えた。混合物を２時間で室温に加温した。濃塩酸（４ｍｌ）を加え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に注加し、水（７５０ｍｌ）で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンをオレンジ色の泡状物（２２６ｍｇ）として得た。４００ＭＨｚ１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６および７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
（実施例６）
手順Ａ：メタノール中でのマグネシウムによる３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの還元
【０１５５】
【化１９】
0005490688.tif 000025
無水メタノール（１２ｍｌ）中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（２０７ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液に、削り屑状マグネシウム（２６４ｍｇ、１０．７ミリモル）を加えた。混合物を１．５時間還流加熱した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（６００ｍｌ）に分配させ、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて淡い黄褐色固体を得た。その固体をメタノールで摩砕し、固体をろ別し、氷冷メタノールで洗浄して（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンを灰白色粉末（８３ｍｇ）として得た。融点＝２１５−２１８°Ｃ；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），７．３５−６．７５（ｍ，９Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５６】
（実施例７）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオンアミドの調製
【０１５７】
【化２０】
0005490688.tif 000026
ポリリン酸（２５ｍｌ）中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（２．７１ｇ、１２．１ミリモル）を１００℃で３時間加熱した。次いで混合物を氷水（２５０ｍｌ）に加え、摩砕して沈殿物を得た。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオンアミドを茶色の粉末（２．６５ｇ）として得た。融点＝  ２００−２０１°Ｃ；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．９９（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５８】
（実施例８）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０１５９】
【化２１】
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無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド（２．０ｇ、８．３ミリモル）および（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（１．８ｇ、８．８ミリモル）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６ｍｌ、２６．０ミリモル；テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を室温で加えた。４５分後、濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。混合物に水（５００ｍｌ）を加え、次いでこれを酢酸エチル（３５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で超音波処理して３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンをオレンジ色の固体（２．５８ｇ）として得た。融点＝  ＞３００°Ｃ；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９９（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６０】
（実施例９）
手順Ｂ：パラジウム炭素の存在下での水素による３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの還元
【０１６１】
【化２２】
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無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（５００ｍｇ、１．２６ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）を、１気圧の水素ガスのもと、室温で１日間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の６５％ＥｔＯＡｃ）で精製して（±）−シス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンを淡黄色粉末（１８６ｍｇ）として得た。融点＝２８３−２８５°Ｃ；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６４（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１９−６．９７（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．０および４６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６２】
（実施例１０）
１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンの調製
【０１６３】
【化２３】
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メタノール（１００ｍｌ）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（４．０ｇ、２５．５ミリモル）の溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリド（１．５ｇ、２３．９ミリモル）で処理し、次いで０℃に冷却した。トリフルオロ無水酢酸（１５ｍｌ）を１５分間かけて滴下し、次いで反応物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。反応物を５Ｍ水酸化カリウム水溶液で塩基性化し、次いで水（５００ｍｌ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンを無色油状物（４．０ｇ）として得た。これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：１６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
（実施例１１）
８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンの調製
【０１６５】
【化２４】
0005490688.tif 000030
−３０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）中の１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（４．０ｇ、２５．２ミリモル）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（４．５ｇ、２５．３ミリモル）の溶液を５分間かけて滴下しながら処理した。混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理し、水（５００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで水（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンを薄茶色の油状物（５．２ｇ）として得た。これをさらに精製することなく使用した。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３８および２４０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６６】
（実施例１２）
オキソ−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−酢酸メチルエステルの調製
【０１６７】
【化２５】
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−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（３１７ｍｌ）中の８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（９．５３ｇ、４０．０ミリモル）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（３６．１ｍｌ、９０．１ミリモル；ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）で処理し、次いで２０分間撹拌した。反応物をシアン化銅（Ｉ）（１０．８８ｇ、１２０．１ミリモル）で処理し、０〜１０℃に加温し、続いて−７８℃に再冷した。メチルクロロオキソアセテート（１１．１ｍｌ、１２０．７ミリモル）を加え、混合物を室温に加温した。この反応物に水（２５０ｍｌ）を加え、次いで反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）を加え、混合物をセライト層でろ過した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて暗緑色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃへ）で精製してオキソ−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−酢酸メチルエステルを黄色／茶色固体（８．４ｇ）として得た。融点＝１０２−１０５°Ｃ；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６８】
（実施例１３）
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０１６９】
【化２６】
0005490688.tif 000032
無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のオキソ−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−酢酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．２４５ミリモル）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド（５１ｍｇ、０．２９３ミリモル）の溶液を、０℃で、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．８３３ミリモル；９５％）で処理し、５分間撹拌し、次いで５０℃に加熱した。反応物をさらに３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、水（５ｍｌ）でクエンチし、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６に酸性化した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中の１％〜１０％メタノール）で精製して３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンを紫色の固体（６０ｍｇ）として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
（実施例１４）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０１７１】
【化２７】
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ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオン（９０ｍｇ）の室温での溶液を、二酸化マンガン（３００ｍｇ；約８５％、５μｍ、活性化されている）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物をセライト層でろ過し、ろ過ケーキをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（８８ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７２】
（実施例１５）
（±）−シス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
【０１７３】
【化２８】
0005490688.tif 000034
メタノール（４０ｍｌ）中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（７５３ｍｇ、２．０５ミリモル）および５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を６０ｐｓｉの水素雰囲気下、１５時間室温で撹拌した。反応混合物をセライト層でろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて（±）−シス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（７６０ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：３７０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７４】
（実施例１６）
（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
【０１７５】
【化２９】
0005490688.tif 000035
無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（±）−シス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（７６０ｍｇ、２．０６ミリモル）の室温での溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ｍｌ、１．００ミリモル；テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）で処理し、次いで５０℃に加熱し、さらに１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、２Ｍ塩酸で酸性化し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸塩で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中の１％〜１０％メタノール）で精製して（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンをオレンジ色の固体（４６ｍｇ）として得た。融点＝  １４１−１４５°Ｃ；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７６】
（実施例１７）
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０１７７】
【化３０】
0005490688.tif 000036
無水テトラヒドロフラン中の２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド（５００ｍｇ、１．９８ミリモル）およびオキソ−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−酢酸メチルエステル（４０４ｍｇ、１．６５ミリモル）の溶液に、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９５ｍｌ、４．９５ミリモル；テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）の溶液を５分間かけて滴下した。反応物をさらに３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）でクエンチし、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６に酸性化した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（９９μｌ、１．００ミリモル）と酢酸（５７μｌ、１．００ミリモル）で処理した。混合物をマイクロ波条件下で１５０℃に５分間加熱し、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）に分配させた。水層を除去し、有機層を水（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中の１％メタノール〜１０％メタノール）で精製して３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンを赤色固体（３４０ｍｇ）として得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８および４５０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７８】
（実施例１８）
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０１７９】
【化３１】
0005490688.tif 000037
無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオン（３００ｍｇ、０．６６８ミリモル）の室温での溶液を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（１８２ｍｇ、０．８０２ミリモル）で処理し、３０分間撹拌した。反応物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中の１％メタノールから１０％メタノールへ）で精製して３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンをオレンジ色の固体（２５５ｍｇ）として得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９４（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６および４４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８０】
（実施例１９）
（±）−トランス−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
【０１８１】
【化３２】
0005490688.tif 000038
メタノール（３５ｍｌ）中の３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオン（２５０ｍｇ、０．５５９ミリモル）の溶液に、削り屑状マグネシウム（３５４ｍｇ、１４．５７ミリモル）を２０分間かけて分割添加し、混合物を６時間還流加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物を精製して（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、逆相カラム、調製剤として０．１％トリフルオロ酢酸を用いてアセトニトリル−水系で溶出させた）、（±）−トランス−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンを茶色固体（４５ｍｇ）として得た。融点＝  １９５−２００°Ｃ；  ４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４１（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８および４５０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８２】
（実施例２０）
３−（２−クロロ−フェニル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０１８３】
【化３３】
0005490688.tif 000039
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの代わりに２−（２−クロロ−フェニル）−アセトアミドを用いて、３−（２−クロロ−フェニル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンを実施例１３に従って調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８４】
（実施例２１）
３−（２−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０１８５】
【化３４】
0005490688.tif 000040
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンの代わりに３−（２−クロロ−フェニル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンを用いて、３−（２−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンを実施例１８に従って調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８６】
（実施例２２）
（±）−トランス−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
【０１８７】
【化３５】
0005490688.tif 000041
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンの代わりに３−（２−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンを用いて、（±）−トランス−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンを実施例１９に従って調製した。融点＝  ２０９−２１２°Ｃ；  ４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８８】
（実施例２３）
３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０１８９】
【化３６】
0005490688.tif 000042
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの代わりに２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを用いて、３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンを実施例１３に従って調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９０】
（実施例２４）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０１９１】
【化３７】
0005490688.tif 000043
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンの代わりに３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンを用いて、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを実施例１８に従って調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９２】
（実施例２５）
（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
【０１９３】
【化３８】
0005490688.tif 000044
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−ピロール−２，５−ジオンの代わりに３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを用いて、（±）−トランス−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンを実施例１９に従って調製した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ．Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９４】
（実施例２６）
１−ニトロソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの調製
【０１９５】
【化３９】
0005490688.tif 000045
酢酸（１００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０．０ｇ、８４ミリモル）の溶液に、０℃で、水（２５ｍｌ）の中の亜硝酸ナトリウム（６．０８ｇ、８８ミリモル）の溶液を滴下した。温度は５℃未満になるようにした。１時間後、生成した沈殿物に水（５００ｍｌ）と１Ｍ塩酸（５００ｍｌ）を加えた。混合物をもう１時間撹拌し、次いで生成物をろ別し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して１−ニトロソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを茶色固体（５．２７ｇ）として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：１４９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９６】
（実施例２７）
２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルアミンの調製
【０１９７】
【化４０】
0005490688.tif 000046
テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の１−ニトロソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５．２７ｇ、３５．６ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．９８ｇ、７８．５ミリモル）の還流下でのスラリーに滴下した。１時間後、混合物を氷浴中で冷却し、水（３ｍｌ）を注意深く加えた。２Ｍ水酸化ナトリウム（６ｍｌ）を加え、続いて水（６ｍｌ）を加え、混合物を３０分間還流加熱した。室温に冷却した後、生成した沈殿物をろ別した。得られたろ液を乾燥するまで蒸発させて２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルアミンを赤色／茶色油状物（４．２１６ｇ）として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１９８】
（実施例２８）
４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１９９】
【化４１】
0005490688.tif 000047
ピルビン酸エチル（３．７ｍｌ、３３．３ミリモル）を、無水エタノール（４０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルアミン（４．２１６ｇ、３１．４ミリモル）の溶液に加えた。混合物を１時間還流加熱し、続いて乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテラート（４．０ｍｌ  ３１．４ミリモル）を加えた。混合物を１時間還流加熱し、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）に注加した。酢酸エチルを水（１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×３００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の７％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸エチルエステルを黄色固体（１．１１７ｇ）として得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２００】
（実施例２９）
４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸の調製
【０２０１】
【化４２】
0005490688.tif 000048
エタノール（２５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）中の４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．１１７ｇ）の溶液を、１時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、水（３００ｍｌ）に注加した。ｐＨ１になるまで１Ｍ塩酸を加え、生成した沈殿物をろ別し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。減圧下で乾燥した後、４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸を淡黄色粉末（８８４ｍｇ）として得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：１８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０２】
（実施例３０）
１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドールの調製
【０２０３】
【化４３】
0005490688.tif 000049
密封容器中でのキノリン（５ｍｌ）中の４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．６４ミリモル）と銅クロマイト（５０ｍｇ）の混合物をマイクロ波で２００℃に２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に注加し、１Ｍ塩酸（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドールを淡黄色の結晶性固体（５６ｍｇ）として得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：１４４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０４】
（実施例３１）
（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルの調製
【０２０５】
【化４４】
0005490688.tif 000050
無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール（１１２ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（７１μｌ、０．８２ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）を加え、混合物を室温に加温した。３０分後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、混合物を水（１００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを紫色の固体（１５３ｍｇ）として得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０６】
（実施例３２）
３−（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
【０２０７】
【化４５】
0005490688.tif 000051
無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．６６ミリモル）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド（１１４ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液に、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６ｍｌ、２．６ミリモル；テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃塩酸（３ｍｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に注加し、水（７００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して３−（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンを赤色固体（１１５ｍｇ）として得た。４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
（実施例３３）
（±）−トランス−３−（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
【０２０９】
【化４６】
0005490688.tif 000052
無水メタノール（１０ｍｌ）中の３−（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（１１５ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液に、削り屑状マグネシウム（２００ｍｇ）を加えた。混合物を１．５時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に注加し、１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥するまで蒸発させて残留物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して（±）−トランス−３−（４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンをピンク色の固体（１０８ｍｇ）として得た。融点＝１４４−１４８°Ｃ，４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５３（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１０】
（実施例３４）
指数的に増殖するＨＴ２９細胞を、黒色９６ウェルプレートの１０％ＦＢＳ含有培地に、５，０００細胞数／ウェルで一晩平板培養した。その翌日、ＤｈａｒｍａＦＥＣＴ  ４試薬を用いて、細胞を４つのｍｅｔ特異２１−ヌクレオチドＲＮＡオリゴヌクレオチドのプールで２日間一時的にトランスフェクトし、組み合わされた２−ヌクレオチド３’オーバーハングを有する１９−ｂｐ二重鎖コアを形成した（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＣＯ）。対照として、同じ条件下でのｇａｐｄｈ  ｓｉＲＮＡ（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ，Ｉｎｃ．）および非標的ｓｉＲＮＡのトランスフェクションを並行して行った（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ，Ｉｎｃ．）。次に、濃度を次第に高めた不可逆的カスパーゼ阻害剤ＺｖＡＤ−ＦＭＫの非存在下または存在下で、細胞をさらに１日インキュベートした。２μｇ／ｍｌ  Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（青色チャネル、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）、５００倍希釈のＡｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−Ｆｌｕｏｓ（緑色チャネル、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）および１μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム（赤色チャネル、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を含む標識化溶液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌおよび６ｍＭ  ＣａＣｌ２）で、少なくとも１０分間細胞をインキュベートした。高含量画像獲得および分析を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＩＣ１００血球計算器を用いて実施した。プログラムは、１ウェルにつき４画像をとるように設定した。曝露時間は、ＤＡＰＩ、ＦＩＴＣおよびローダミンチャネルのために、それぞれ１６．７ｍｓ／１０％増、５００ｍｓ／３５％増および３００ｍｓ／３０％増に設定した。画像を処理し、各チャネルおよび各条件に陽性の細胞数を、Ｃｙｔｏｓｈｏｐ  ２．１ソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．）を用いて判定した。対照（ｇａｐｄｈおよび非標的ｓｉＲＮＡによってトランスフェクトされた細胞）と比較して、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−Ｆｌｕｏｓによって陽性に染色された細胞の割合によって判定された細胞死の増加量が、ｍｅｔ  ｓｉＲＮＡでトランスフェクトされたＨＴ２９細胞で観察された。さらに、濃度を増加させたＺｖＡＤ−ＦＭＫの存在は細胞死のレベルを低下させ、それは、ｃ−ＭｅｔノックダウンがＨＴ２９細胞でカスパーゼ依存性アポトーシスを誘導することを示す。さらに、これらのデータは、ＨＴ２９細胞が、それらの生存のためにｃ−Ｍｅｔ経路に少なくとも部分的に依存し、したがって、ｃ−Ｍｅｔ阻害化合物について試験するための良好なモデルであることを示す。例えば図１Ａを参照。
【０２１１】
ＨＴ２９細胞でｓｉＲＮＡを用いてＧＡＰＤＨおよびｃ−Ｍｅｔの有効なノックダウンを調べるために、正確に同じ条件を用いて同じ実験を並行して実施した。３日間のトランスフェクションの後、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％トリトン、２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム、１ｍＭβ−グリセロリン酸、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１μｇ／ｍｌロイペプチンおよび１ｍＭ  ＰＭＳＦを含む細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で、完全体細胞抽出物を調製した。製造業者の指示に従ってＢｉｏ−Ｒａｄ試薬（ＢｉｏＲａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて、タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイによって測定した。還元条件下で試料（５０μｇの総タンパク質）をＳＤＳ−７．５％ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）によって分解し、ポリビニリデン二フッ化膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）に移した。３％ウシ血清アルブミンを含むＴＢＳ−Ｔ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ［ｐＨ７．６］、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０）中で、膜を４℃で一晩インキュベートした。ウサギポリクローナル抗ｃ−Ｍｅｔ抗体（ｓｃ−１０、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）、およびＧＡＰＤＨに対するモノクローナル抗体（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ，Ｉｎｃ．）およびβ−アクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）と一緒に膜を３％ウシ血清アルブミン含有ＴＢＳ−Ｔ中でインキュベートすることによって、ｃ−Ｍｅｔ、ＧＡＰＤＨおよびβ−アクチンの発現レベルを判定した。ＴＢＳ−Ｔ中での十分な洗浄の後、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）の１：５，０００希釈溶液を１時間加え、製造業者の説明書に従って強化化学発光検出システム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ検出システム、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）を用いて、特異的タンパク質バンドを視覚化した。例えば、図１Ｂを参照。
【０２１２】
Ｏｒｉｇｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した完全長ｃ−ＭｅｔのｃＤＮＡを、ＰＣＲ増幅のための鋳型として用いた。キナーゼドメイン（１０３８〜１３４６）をコードするＤＮＡ断片を、Ｎｏｖａｇｅｎベクターｐｅｔ２８ａのＮｃｏＩおよびＳａｌＩの部位の間に挿入した。プライマーは、Ｎ末端に６−ヒスチジンタグを含むように設計した。脱リン酸化ｃ−Ｍｅｔキナーゼタンパク質を発現させるために、チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂ（１−２８３）を、作製した構築物のＳａｌＩおよびＮｏｔＩの部位の間に逐次的に連結した。第２のリボソーム結合部位を、ＳａｌＩ部位の後のＰＴＰ１Ｂプライマーに組み込んだ。Ｎ末端Ｈｉｓ標識タンパク質を、Ｃｉｒｃｌｅｇｒｏｗ培養液（Ｑ−Ｂｉｏｇｅｎ）中に発現させた。形質転換Ｅ．  Ｃｏｌｉ細胞系ＢＬ２１（ＤＥ３）ＲＩＬ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を、３７℃でＯＤ＝０．８まで培養し、１２℃で一晩、０．３ｍＭのＩＰＴＧで誘導した。同時発現したタンパク質を金属キレート化クロマトグラフィーで、続いてアニオンおよびカチオンカラムで精製した。簡潔には、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ＝６．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、７．５％グリセロール、０．１％Ｉｇｅｐａｌを含み、１ｍＭ  ＰＭＳＦを補給した１４０ｍｌの緩衝液での超音波処理によって、４リットルの細胞を溶解した。５０，０００ｇで３０分間の遠心分離によって上清を得、それを、４℃で１時間、８ｍＬのＮｉ−ＮＴＡ  Ｈｉｓ結合樹脂（Ｎｏｖａｇｅｎ）とインキュベートした。溶解緩衝液による最初の洗浄の後、第２段階の５０ｍＬ洗浄緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび５ｍＭイミダゾールで）を加えた。２００ｍＭイミダゾールｐＨ＝８．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび７．５％グリセロールによってタンパク質を溶出させ、１０ｍＬ  ＱＦＦカラムを通させることによって直ちに清澄化した。希釈によってタンパク質フロースルーの塩濃度およびｐＨ値を５０ｍＭおよび７．５に調節し、次に、１ｍＬ  ＳＰ  ＦＦカラムに加えた。２０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ＝８．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、７．５％グリセロールおよび２ｍＭ  ＤＴＴの平衡緩衝液で、タンパク質をさらにゲルろ過した。−８０℃での保存のために、単量体非リン酸化ｃ−Ｍｅｔタンパク質を３０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。
【０２１３】
残基１０３８〜１３４６を含む組換え体非リン酸化ｃ−Ｍｅｔ（１２．５ｎｇ）を、濃度を次第に高めた化合物と一緒に、室温で１５分間プレインキュベートした。化合物とのプレインキュベーションに続いて、１００μＭのＩＧＦ−１Ｒｔｉｄｅ基質および、２．５μＣｉ［３３Ｐ−γＡＴＰ］を含む１００μＭ  ＡＴＰを混合液に加えた。反応は、８ｍＭ  ＭＯＰＳ−ＮａＯＨ  ｐＨ＝７．０、２００μＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ酢酸マグネシウム、２００μＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）および１０ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４を含む反応緩衝液中で、３０分間実行した。次に、１０μＬの３％リン酸で反応を終了させた。１０μＬをフィルタープレートに移し、１％リン酸で３回洗浄し、マイクロベータカウンターでカウントを読み取り、各化合物についてｃ−Ｍｅｔ阻害のＩＣ５０を判定した。
【０２１４】
（実施例３５）
ＭＴＳアッセイ
ＨＴ２９細胞を、９６ウェルプレートの１０％ＦＢＳ含有培地に、１，８００細胞数／ウェルで一晩播種した。その翌日、３７℃で２４時間、濃度を次第に高めた化合物で細胞を処理した。処理の後、化合物含有培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１０％ＦＢＳを含有する無薬剤培地でさらなる４８時間インキュベートした。それぞれ２ｍｇ／ｍＬおよび０．９２ｍｇ／ｍＬの濃度のＭＴＳおよびＰＭＳの４時間の添加の後、結果をλ＝４９０ｎｍでの分光測光によって数量化し、各化合物のＩＣ５０値を判定した。
【０２１５】
【表１】
0005490688.tif 000053
他の実施形態は以下の特許請求の範囲内にある。いくつかの実施形態を示し説明してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な修正を加えることができる。
【図１】
0005490688.tif 000057