(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉ
【化１】
0005448838.tif 000091
［式中、
Ｈｅｔは、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてここでイミダゾールジイル基の環窒素原子の１つは、基Ｒ4を担持する；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2及びＯから選ばれるが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合している場合、ＸはＯであることはできず；
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてＲ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成された環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい；
Ｒ3は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びチオフェニルから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオ
キシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく、ここにおいてＲ3は、環炭素原子を介して基Ｘ−Ｈｅｔに結合しており；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＮＨ2から選ばれ；
Ｒ6は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、ＣＮ、ＣＦ3及びＳＦ5から選ばれ；
Ｒ8は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選ばれ；
ヘテロアリールは、ピリジニル、チアゾリル又はチオフェニルであり；
ｎは、０、１又は２であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよいが；
但し、同時にＲa及びＲbが水素であり、そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が６−（２,６−ジエチルフェニル）−４−エチル−２−メチル−ピリジン−３−イルである場合、Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒にピペリジン−１−イル基であることはできず；そして同時に基Ｒ1及びＲ2の一方がエチルであり、Ｒa及びＲbが水素であり、そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が５−フェニル−チオフェン−２−イルである場合、基Ｒ1及びＲ2のもう一方がベンジルであることはできない］
の化合物又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい；
請求項１に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる；
請求項１又は２に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項５】
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とを反応させることを含む、
【化２】
0005448838.tif 000092
（式中、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜４中のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆体基の形態で存在することができ、そしてＲは水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである）請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学上許容しうる塩の製造方法。
【請求項６】
薬剤として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩、並びに薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内皮型一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の転写を調節し、そして価値ある薬理活性化合物である、式Ｉ
【化１】
0005448838.tif 000002
（式中、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、下記の意味を有する）のヘテロアリールアクリルアミドに関する。特に、式Ｉの化合物は、内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御し、そして該酵素の発現増加又はＮＯレベル上昇又は低下したＮＯレベルの正常化が望まれる状態に適用することができる。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、それを含む医薬組成物、並びに内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する薬剤を製造するための、又は例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧及び心機能不全（cardiac insufficiency）のような心臓血管障害を含む種々の疾患を治療するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ、ＮＯＳ−ＩＩＩ）は、アルギニンの酸化によって酸化窒素（一酸化窒素、ＮＯ）を生じる３種のイソ酵素の一群に属する。内皮から放出されるＮＯは、多くの鍵となる心臓血管機構において最も重要である。それは血管拡張作用を有し、そして血小板の凝集、白血球の内皮への付着及び内膜平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【０００３】
内皮型ＮＯ合成酵素は、転写及び転写後レベルの両方で生理学的調節及び病態生理学的調節を受ける。内皮中にすでに存在する酵素は、特異的なアミノ酸のリン酸化を通してだけでなく、特異的なタンパク質との直接的相互作用によってカルシウム依存性及びカルシウム非依存性の活性化を受け得る。この、通常、一過性のＮＯ放出の刺激因子は、細胞外アルギニン、１７β−エストロゲン及び血流によって内皮の内腔表面に及ぼされる機械的刺激（ずり応力）である。後者は、さらに転写レベルでｅＮＯＳの調節をもたらす。それ故、例えばSessa等は、運動トレーニング及びそれに伴うずり応力の増加によってｅＮＯＳを著しく増加させることができた（非特許文献１）。
【０００４】
転写後のレベルでの制御がインビボで関係があるかどうかは、明白には証明されていない。従って、例えば冠動脈性心疾患の患者では高用量のアルギニンを投与しても、続いて一時的な内皮依存性血管弛緩の改善しか生じない。
【０００５】
一方、ｅＮＯＳタンパク質の上方制御の重要性は、科学的に受け入れられている。従って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤シンバスタチンの保護特性は、インビボで、脂質低下効果に加え、一部ｅＮＯＳ発現の増加に起因している可能性があることを示す所見が存在する（非特許文献２）。さらに、ｅＮＯＳ遺伝子の５'−フランキング領域（「ｅＮＯＳプロモーター」）の単一点突然変異、及びそれに関連するｅＮＯＳ遺伝子転写速度の低下は、日本人集団において、冠攣縮のリスクの増加と関連することが知られている（非特許文献３）。
【０００６】
従って、現在では、多数の障害、特に心臓血管障害では、ｅＮＯＳ調節の転写及び転写後の機構が著しく妨げられていると推定されている。多種多様な心臓血管障害において、きわめて早期の段階でさえ、血管内側を覆う内皮のこのタイプの機能不全が、生理活性ＮＯの欠乏をもたらす可能性があり、これは測定可能な病態生理学的及び形態学的変化の形で、障害の進行につれて現れる。このように、初期アテローム発生の決定的に重要な段階が、例えば低比重リポタンパク質の酸化、血管内膜における単球のリクルートメント及び沈着、並びに内膜細胞の増殖のような、内皮ＮＯ放出の減少によって促進される。アテローム発生の結果、血管の内側にプラークが形成され、それは次にずり応力の減少を通して内皮ＮＯ放出をさらに減少させ、そして病理のさらなる悪化を招く。内皮ＮＯはまた血管拡張因子でもあるため、その減少により高血圧になることも多く、それは、独立した危険因子として、さらなる器官損傷を引き起こし得る。
【０００７】
従って、これらの障害を治療する治療上のアプローチの目的は、内皮ＮＯ発現を高めることによってこのイベントの連鎖を中断することでなければならない。予め損傷した血管においてＮＯ合成酵素の過剰発現をもたらすインビトロの遺伝子導入実験では、事実、説明したプロセスに拮抗し得るものであり、従って、このアプローチの正当性のエビデンスとなっている（非特許文献４）。
【０００８】
細胞培養において、ｅＮＯＳ転写及び発現に対して直接的作用をもたらし得るいくつかの低分子量化合物が、文献に記載されている。スタチンについては、すでに言及されているように、副作用としてインビボでｅＮＯＳにおけるこのような増加を示すことができた。しかしながら、この種の物質の知られている範囲の副作用からみても、どの程度の毒物学上問題ない用量でこの作用を使用できるかは不明である。Liao等は、特許文献１及び特許文献２において、内皮細胞におけるｅＮＯＳを高めるため、そして例えば発作（stroke）又は肺高血圧のような種々の障害を治療するため、rhoGTPase阻害剤及びアクチン細胞骨格の構築に影響を与える薬剤の使用を特許請求しているが、これを達成する具体的な方法は示されていない。内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御するある種のアミド誘導体、特にシクロアルキル環がベンゼン環又は複素芳香族環に縮合したＮ−シクロアルキルアミドは、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８及び特許文献９に記載されている。内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御するある種のトリアザ及びテトラアザ−アントラセンジオン誘導体は、特許文献１０に記載されている。さらに、内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御し、好ましい特性プロファイルを有し、そして例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患又は心機能不全のような種々の疾患を治療する薬剤として有用であるさらなる化合物が必要とされている。今や驚くべきことに、式Ｉの化合物が、内皮型ＮＯ合成酵素の転写のモジュレーターであり、特にｅＮＯＳの発現を刺激し、すなわち上方制御し、そして上述した心臓血管障害のような種々の疾患の治療に有用であることを発見した。
【０００９】
アリール又はヘテロアリール基がアクリルアミド部分上でヘテロアリール置換基に連結しており、そして式Ｉに構造的に関連しているある種のヘテロアリールアクリルアミドは、すでに上述されている。
【００１０】
例えば、特許文献１１及び非特許文献５には、アミド基中に４−ベンズヒドリルピペラジニルアルキル部分を含み、そして抗アレルギー活性を示すピリジルアクリルアミド誘導体が記載されている。特許文献１２及び特許文献１３には、フェニレンジアミン誘導体、とりわけ、Ｎ−ベンゾイルフェニル置換されたフリルアクリルアミド、及びフリル基及びチアゾリル基上にフェニル置換基を担持するチアゾイルアクリルアミド誘導体が記載されており、これらは抗感染症剤及び除草剤である。また、非特許文献６には、後者の化合物がファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤、そして潜在的制がん剤であることが記載されている。非特許文献７には、ニトロフェニルフリルアクリルアミド及びフェニルチアゾリルアクリルアミドが記載されており、これらはアミド基中にカルボキシ置換された又はメトキシカルボニル置換されたアルキル基を含み、そしてこれらはアルドース還元酵素阻害剤である。ＣＮＳ疾患の治療に有用なアセチルコリンエスチラーゼの阻害剤である特許文献１４に記載された化合物には、アミド基中にベンジルピペリジニル部分を含むフェニルチアゾリルアクリルアミドが含まれる。特許文献１５及び特許文献１６には、Ｎ−ビニル置換されたヘテロアリールアクリルアミド及び他のビニル化合物が記載されており、これらは殺菌剤、殺虫剤及び殺ダニ剤であり、そしてビニル基上のオキシ置換基、例えばアルコキシ、及びメトキシカルボニル置換基を特徴としている。このような化合物の製造における中間体は、（３−（２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−チアゾール−４−イル）−アクリロイル）−メチル−アミノ酢酸メチルエステルである。アミド基において非置換である２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）アクリルアミドは、特許文献１７に記載されており、これは抗炎症作用を有する化合物に関する。特許文献１８には、イソオキサゾール誘導体が記載されており、これはインスリンの分泌を促進し、そしてイソオキサゾール基が環式基を担持するイソオキサゾール−４−イルアクリルアミド、例えばイソオキサゾール基が、５−位で非置換フェニルによって、そして場合により３−位でメチルによって置換されたイソオキサゾール−４−イルアクリルアミドを含む。特許文献１９には、このようなイソオキサゾール誘導体は、また神経栄養因子の産生／分泌も促進することが記載されている。アミド基中の４−フェノキシピペリジン−１−イルアルキル部分を特徴としており、そして喘息又は鼻炎の治療に有用なケモカイン及びＨ１受容体活性のモジュレーターである特許文献２０に記載されたアミドの中には、いくつかのピリジルアクリルアミドがある。脳ドーパミンアゴニスト及びアンタゴニストのイミダゾリルアルキルアミン誘導体に関する特許文献２１及び特許文献２２には、ピペラジン基及びピペリジン基中にフェニル又はヘテロアリール基を含み、それぞれのイミダゾリルアルキルアミン誘導体に還元することができる中間体としてある種の１−（２−（４−フェニルイミダゾール−４（５）−イル）アクリロイル）−ピペラジン及び−ピペリジンが記載されている。特許文献２３及び特許文献２４には、除草性の３−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−アクリル酸誘導体が記載されており、これはピラゾール−５−イル基の１−位において、場合により置換されたフェニル又はピリジン−２−イル基によって置換されており、その化合物は、ピラゾール−３−イル基の２−位に該フェニル又はピリジニル基を担持する３−（４−シアノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アクリル酸誘導体とみなすこともできる。いくつかのさらなる特定のヘテロアリールアクリルアミドが知られており、例えば化合物（Ｅ）−３−［６−（２,６−ジエチルフェニル）−４−エチル−２−メチルピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノンは、特許文献２５に記載されており、これはＣ５ａ受容体のリガンドとして作用する化合物に関する。ｅＮＯＳの転写又は発現に対する知られているヘテロアリールアクリルアミドの刺激作用、及びこのような作用に基づく疾患治療におけるその使用については、記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ ９９／４７１５３
【特許文献２】ＷＯ ００／０３７４６
【特許文献３】ＷＯ ０２／０６４１４６
【特許文献４】ＷＯ ０２／０６４５４５
【特許文献５】ＷＯ ０２／０６４５４６
【特許文献６】ＷＯ ０２／０６４５６５
【特許文献７】ＷＯ ２００４／０１４３６９
【特許文献８】ＷＯ ２００４／０１４３７２
【特許文献９】ＷＯ ２００４／０１４８４２
【特許文献１０】ＷＯ ２００４／０９４４２５
【特許文献１１】ＥＰ ０２１０７８２
【特許文献１２】ＷＯ ０１／６２７０９
【特許文献１３】ＷＯ ０１／７００２６
【特許文献１４】ＪＰ ５−３４５７７２
【特許文献１５】ＥＰ ０４０２２４６
【特許文献１６】ＥＰ ０４８９６６０
【特許文献１７】ＧＢ１２３７１９４
【特許文献１８】ＷＯ ０２／０４０４５８（ＥＰ １３４０７４９）
【特許文献１９】ＷＯ ０３／０５７２１５
【特許文献２０】ＷＯ ０２／２０４８４
【特許文献２１】ＷＯ ９６／１６０４０
【特許文献２２】ＵＳ ２００３／００１８０２５
【特許文献２３】ＵＳ ５１９８０１４
【特許文献２４】ＵＳ ５２５０５０４
【特許文献２５】ＷＯ ２００４／０４３９２５
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Sessa et al., Circ. Research 74 （1994） 349
【非特許文献２】Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 （1998） 8880
【非特許文献３】Nakayama et al., Circulation 99 （1999） 2864
【非特許文献４】Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 （2000） 1329
【非特許文献５】Nishikawa et al., J. Med. Chem. 32 （1989） 583
【非特許文献６】Boehm et al., J. Med. Chem. 44 （2001） 3117
【非特許文献７】Schlitzer et al., J. Pharmacy Pharmacology 53 （2001） 831
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の主題は、立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉ
【化２】
0005448838.tif 000003
［式中、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ及びＮＨから選ばれるが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合している場合、ＸはＯ又はＮＨであることはできず；
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して炭素原子上で１
つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置で存在することができず、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又
は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０、１又は２であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよいが；
但し、同時にＲa及びＲbが水素であり、そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が６−（２,６−ジエチルフェニル）−４−エチル−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル、５−（４−ブロモ−フェニル）−フラン−２−イル又は５−（２,５−ジクロロ−フェニル）−フラン−２−イルである場合、Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒にピペリジン−１−イル基であることはできず；そして同時に基Ｒ1及びＲ2の一方がエチルであり、Ｒa及びＲbが水素であり、そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が５−フェニル−チオフェン−２−イルである場合、基Ｒ1及びＲ2のもう一方がベンジルであることはできず；そして同時に基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が２−フェニル−チアゾール−４−イルである場合、Ｒ1及びＲ2の両方が水素であることはできず；そして同時に基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が２−フェニル−チアゾール−４−イル又は２−（２−エチル−チアゾール−４−イル）−チアゾール−４−イルである場合、Ｒ6がメトキシカルボニル−であることはできず；そして基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−が、３位でメチルによって場合により置換された５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル又は場合により置換されたフェニル若しくはピリジン−２−イルによって１位で置換された４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルであることはできない］
の化合物、又はその生理学上許容しうる塩である。
【００１４】
本発明の別の主題は、内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する薬剤を製造するための、そしてこのような刺激又はＮＯレベルの増加が望まれる疾患、例えば心臓血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、若しくは心機能不全（cardiac insufficiency）又は本明細書において上又は下に記載されたすべての他の疾患を治療するための、立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉａ
【化３】
0005448838.tif 000004
［式中、
Ｈｅｔは、５員〜１０員の単環式又は二環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれるか、又はＸは存在せず、そしてこの場合、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル若しくはヘテロアリール基は、基Ｈｅｔに縮合するが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、ＸがＯ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）であることはできず；
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−、ナフタレニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜１０員単環式若しくは二環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置に存在することができず、ここにおいてＲ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員〜１０員単環式又は二環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０、１、２又は３であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一又は異なっていてもよい］
の化合物又はその生理学上許容しうる塩の使用である。
【００１５】
式Ｉ及びＩａの化合物において、任意の基、置換基、ヘテロ原子環員、数又は他の特徴、例えばＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、アルキル基、数ｎ、などが何度か出てくる場合、それらはすべて相互に独立して記載された意味のいずれかを有することができ、そして各場合、相互に同一でも又は異なっていてもよい。同様に、ジアルキルアミノのような基において、例えばアルキル基は、同一でも又は異なっていてもよい。
【００１６】
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は線状、すなわち直鎖又は分枝状であり得る。これはまた、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基（＝アルコキシ基、すなわちアルキル−Ｏ−基）、アルキルオキシカルボニル基若しくはアルキル置換されたアミノ基の部分であるとき、又はそれらが置換された場合にも当てはまる。置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、いずれか所望の位置にあることができる１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基によって置換され得る。
【００１７】
１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含むアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、そしてより詳しくは、これらの基のそれぞれのｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル又は３,３−ジメチルブチルである。３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含むアルケニル基及びアルキニル基は、１つ又はそれ以上の二重結合及び／又は三重結合を含むことができる。好ましくは、それらはそれぞれ１つの二重結合又は１つの三重結合を含み、これらはその基のいずれか所望の位置に存在し得る。本発明の一実施態様において、二重結合又は三重結合の部分である炭素原子は、窒素原子に直接結合することはない。すなわち、この実施態様において、二重結合又は三重結合は、窒素原子に直接結合しているアルケニル又はアルキニル基の末端位置に存在することはない。アルケニル及びアルキニルの例は、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、４−メチルヘキサ−４−エニル、デカ−３−エニル、デカ−９−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル又はヘキサ−５−イニルである。
【００１８】
適用可能である限り、アルキル基に関する前記説明は、二価のアルキル基、すなわちアルカンジイル基及びアルキレン基、例えば二価のアルキレンジオキシ基、例えば−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−中に生じるメチレン基−ＣＨ2−及びポリメチレン基−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−並びに基ＣnＨ2nに対して同様に当てはまり、これらはまた、線状又は分枝状であることができ、及び／又はいずれか所望の位置にあることができる１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい。一般に、置換基の数は、当然、非置換の親系において置換基で置き換えることができる水素原子の数を超えることができず、例えばＣＨ2基の場合、１又は２のみ可能である。数ｎが１、２又は３である基ＣnＨ2nの例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−である。基ＣnＨ2n中の数ｎが０（＝ゼロ）である場合、基ＣnＨ2nに結合する２個の基は、単結合を介して相互に直接結合している。同様に、基Ｘが直接結合である場合、基Ｒ3及びＨｅｔは、単結合を介して相互に直接結合する。二価のアルキレンジオキシ基の２個の遊離の結合は、残基分子中の同一炭素原子又は異なる炭素原子、例えば芳香族環中の２個の隣接炭素原子に連結することができる。
【００１９】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである。置換されたシクロアルキル基は、いずれか所望の位置にあることができる１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基によって置換され得る。一般に、任意の他の具体的な置換基の他に、式Ｉ及びＩａの化合物中のすべてのシクロアルキル基、特に基Ｒ1及びＲ2中のシクロアルキル基は、また、いずれか所望の位置にあることができる１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えばメチル置換基を担持することもできる。アルキル置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル又は２,３−ジメチルシクロペンチルである。
【００２０】
非置換の又は置換され得る基Ｈｅｔを含む、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールのような基が、１つ又はそれ以上の置換基によって置換される場合、一般に、例えば、それは１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基を担持することができる。置換基は、いずれか所望の位置にあることができる。置換されたヘテロアリール基は、環炭素原子上で及び／又は適切な環窒素原子上で、すなわち親環系において水素原子又は置換基を担持することができる環窒素原子上で置換され得、ここで、このような置換された環窒素原子上の置換基は、特にアルキル基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。適切な環窒素原子、例えばピリジン環又はキノリン環中の環窒素原子は、Ｎ−オキシドとして又は第四級塩として存在することもでき、後者は、生理学上許容しうる酸から誘導されるカウンターアニオンを有することが好ましい。一置換されたフェニル基において、置換基は、２位、３位又は４位に位置することができる。二置換されたフェニル基において、置換基は、２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位又は３,５位に位置することができる。三置換されたフェニル基において、置換基は、２,３,４位、２,３,５位、２,３,６位、２,４,５位、２,４,６位又は３,４,５位に位置することができる。ナフタレニル（＝ナフチル）は、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルであることができる。一置換されたナフタレン−１−イル基において、置換基は、２、３、４、５、６、７又は８位に位置することができ、一置換されたナフタレン−２−イル基において、置換基は、１、３、４、５、６、７又は８位に位置することができる。二置換されたナフタレニル基において、置換基は、ナフタレニル基が残基分子に結合している環の、及び／又はもう一方の環の任意の所望の位置に存在し得る。
【００２１】
個々の定義において特に他の記載がない限り、ヘテロアリール基及び基Ｈｅｔを含む複素芳香族基は、好ましくは５員若しくは６員単環式芳香族複素環式基又は９員若しくは１０員二環式芳香族複素環式基であり、ここで二環式基には、５員環に縮合した６員環若しくは２つの縮合した６員環が含まれる。二環式ヘテロアリール基において、一方又は両方の環が芳香族であることができ、そして一方又は両方の環がヘテロ原子環員を含むことができる。好ましくは、ヘテロアリール基及び他の複素環式基は、１、２又は３個の、例えば１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含む。ヘテロアリール基及び他の複素環式基中のヘテロ原子環員は、一般に環ヘテロ原子、例えば窒素、酸素及び硫黄から選ばれ、適切な環窒素原子は、例えば５員芳香族複素環、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール若しくはトリアゾール、又は二環式芳香族複素環、例えばベンゾイミダゾールにおける場合のように水素原子又は置換基、例えば基Ｒ4及びＲ10を担持することができる。基Ｒ4又はＲ10を含む単環式ヘテロアリール基又は基Ｈｅｔは、それぞれ１つの基Ｒ4又はＲ10のみを含むことができ、そして５員である。ヘテロアリール基及び他の複素環式基のヘテロ原子環員は、任意の所望の位置にあることができるが、それは得られる複素環系が当分野で公知であり、そして原薬のサブグループとして安定かつ適していることを条件とする。例えば、一般に、系列Ｏ及びＳからの２個の原子は、隣接する環位置に存在しないことが好ましい。
【００２２】
ヘテロアリール基の親複素環及び基Ｈｅｔを含む他の複素環式基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、オキサゾール（＝１,３−オキサゾール）、イソオキサゾール（＝１,２−オキサゾール）、チアゾール（＝１,３−チアゾール）、イソチアゾール（＝１,２−チアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、１,３−ベンゾジオキソール（＝１,２−メチレンジオキシベンゼン）、１,３−ベンゾオキサゾール、１,３−ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、１,４−ベンゾジオキサン（＝１,２−エチレンジオキシベンゼン）、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１,８−ナフチリジン及び他のナフチリジン、アクリジン又はプテリジンである。Ｒ3を表すヘテロアリール基を含むヘテロアリール基、及び他の複素環式基は、任意の所望の適切な環炭素原子を介して、そして窒素複素環式化合物の場合、任意の適切な環窒素原子を介して結合することができる。それらは環炭素原子を介して結合するのが好ましい。例えば、チオフェニル（＝チエニル）は、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルであることができ、ピリジニル（＝ピリジル）は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであることができ、イミダゾリルは、例えば１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル又は１Ｈ−イミダゾール−５−イルであることができ、キノリニル（＝キノリル）は、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルであることができる。一置換されたピリジン−２−イルでは、置換基は、３位、４位、５位又は６位に位置することができ、一置換されたピリジン−３−イルでは、置換基は、２位、４位、５位又は６位に位置することができ、一置換されたピリジン−４−イルでは、置換基は、２位又は３位に位置することができる。
【００２３】
適用可能である限り、ヘテロアリール基に関する前記説明は、二価のヘテロアリール基と考えることができる基、すなわちヘテロアリーレン基、例えば式Ｉ及びＩａ中の基Ｈｅｔに対して同様に適用される。一般に、二価のヘテロアリール基は、環炭素原子、及び／又は窒素複素環式化合物の場合、環窒素原子を含む任意の２つの所望の適切な環原子を介して隣接する基に結合することができる。それらは、特に基Ｈｅｔの場合、いずれか２個の環炭素原子を介して結合するのが好ましい。二価の二環式ヘテロアリール基の場合、それが隣接する基に結合する位置は、同じ環又は異なる環に位置することができる。フラン又はチオフェンから誘導される二価基の場合、例えば、隣接する基は、２,３位、２,４位、２,５位又は３,４位に結合することができる。チアゾールから誘導される二価基は、チアゾール−２,４−ジイル、チアゾール−２,５−ジイル又はチアゾール−４,５−ジイルであり得る。ピリジンから誘導される二価基は、ピリジン−２,３−ジイル、ピリジン−２,４−ジイル、ピリジン−２,５−ジイル、ピリジン−２,６−ジイル、ピリジン−３,４−ジイル又はピリジン−３,５−ジイルであり得る。非対称の二価基の場合、本発明は、すべての位置異性体を含み、すなわち、ピリジン−２,５−ジイル基の場合、例えば、本発明は、１つの隣接する基が２位に存在し、そして他の隣接する基が５位に存在する化合物と同様に１つの隣接する基が５位に存在し、そして他の隣接する基が２位に存在する化合物を含む。化合物の命名法において、隣接する基の位置の数字は、化合物の命名法における隣接する基の格付順に応じて上記のものと異なっていてもよく、そして例えば、ピリジン−２,５−ジイル基は、ピリジン−３,６−ジイル基として示してもよい。
【００２４】
適用可能である限り、上記の説明は、基Ｘが存在しない場合の、基Ｒ3の基Ｈｅｔへの縮合によって形成される芳香族複素環に対しても同様に適用される。式Ｉａのそれぞれの化合物においてＲ3−Ｘ−Ｈｅｔ−部分を表す、生じた多環式複素芳香族基は、二環式又は三環式又は四環系の環系、好ましくは二環式又は三環式環系、例えば二環式環系であり、そして基Ｈｅｔ及びＲ3中に存在することができるものから選ばれる１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含む。Ｒ3を表すフェニル又はナフタレニル又はヘテロアリール基は、Ｒ3の任意の適切な結合及び基Ｈｅｔの任意の適切な結合を介して基Ｈｅｔに縮合（be fused to, or condensed to）することができるがそれは生じた多環式複素芳香族基が当分野で公知であり、そして原薬のサブグループとして安定かつ適切であり、そして生じた基において少なくとも基ＣＲbに結合した環が芳香族環であること、すなわち５員又は６員単環式環の場合、６個の共役パイ電子を含むことを条件とする。例えば、式Ｉａの化合物中の基Ｈｅｔがピリジン環である場合、Ｘは存在せず、そしてＲ3はフェニルであり、後者の炭素環式環は、ピリジン環中の位置２と３との間の結合又は位置３と４との間の結合に縮合することができ、そしてＲ3−Ｘ−Ｈｅｔ−部分を表す生成した多環式複素芳香族基は、キノリニル又はイソキノリニル基である。Ｒ3を表すナフタレニル基がＨｅｔを表すピリジン環に縮合している場合、Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ部分を表す生成した多環式複素芳香族基は、アザ−アントラセニル又はアザ−フェナントレニル基である。Ｘが存在しない場合に存在する多環式複素芳香族は、任意の適切な環原子、好ましくは基Ｈｅｔを起源とする芳香族環の環炭素原子を介して基ＣＲbに結合することができ、そして基Ｒ3及びＨｅｔについて上に概説したように置換基によって置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる複素環式環は、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員であり得、そして飽和、すなわち環中に二重結合を含まないか、又は部分的不飽和及び芳香族を含んで不飽和、特に部分的不飽和であり得、そして例えば環中に１、２、３又は４個の二重結合を含んでいてもよいが、これは、個々の環系が当分野で公知であり、そして原薬のサブグループとして安定かつ適切であることを条件とする。Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成される複素環式環の残基の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゼカン−１−イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−イル、デカヒドロキノリン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−５−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［１,３］ジアゼパン−１−イル、［１,４］ジアゼパン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、［１,３］オキサジナン−３−イル、モルホリン−４−イル、［１,３］オキサゼパン−３−イル、［１,４］オキサゼパン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、［１,３］チアジナン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、［１,３］チアゼパン−３−イル、［１,４］チアゼパン−４−イルである。Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる環に一般に適用されるように、複素環式基のすべての掲記した例は、非置換又は上で示したように例えばＲ8によって置換されていてもよい。例えば、それらは、１つ又はそれ以上の、例えば１、２又は３個、好ましくは１又は２個、より好ましくは１個の環炭素原子上で、１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の同一又は異なる置換基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、及び／又は１つ又はそれ以上の環窒素原子上で置換基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−、例えばアセチルによって置換されていてもよく、この後者の基はＲ9を表す。その他、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる環に一般に適用されるように、記載された複素環式基中の環硫黄原子は、１又は２個のオキソ基、すなわち二重結合した酸素原子を担持することができ、従ってＳＯ又はＳＯ2基、すなわちスルホキシド又はスルホン基又はＳ−オキシド又はＳ,Ｓ−ジオキシドになる。例えば、チオモルホリン−４−イル基��の硫黄原子は、１又は２個のオキソ基を担持することができ、そしてチオモルホリン−４−イル基の他に、また、基１−オキソ−チオモルホリン−４−イル及び１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルも、本発明の化合物中に存在し得る。
【００２６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【００２７】
オキソ基は、炭素原子に結合するとき、親系の炭素原子上で２個の水素原子と置き換わる。従って、ＣＨ2基がオキソ、すなわち二重結合した酸素原子によって置換される場合、それはＣＯ基になる。オキソ基は芳香族環中の炭素原子において置換基としては起こり得ないことは明らかである。
【００２８】
本発明は、式Ｉ及びＩａの化合物のすべての立体異性体並びにそれらの塩を含む。個々のキラル中心に関しては、他のすべてのキラル中心と独立しており、式Ｉ及びＩａの化合物は、Ｓ配置若しくは実質的にＳ配置で、又はＲ配置若しくは実質的にＲ配置で、又はＳ異性体及びＲ異性体の任意の比率における混合物として存在することができる。本発明は、すべての可能な鏡像異性体及びジアステレオマー並びに２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの任意の比率における混合物を含む。従って、鏡像異性体として存在することができる本発明の化合物は、左旋性及び右旋性対掌体の両方として鏡像体的に純粋な形態で、及びラセミ体を含む２つの鏡像異性体の任意の比率における混合物の形態で存在することができる。例えば二重結合又は環におけるＥ／Ｚ異性、又はシス／トランス異性の場合、本発明は、Ｅ型及びＺ型、又はシス型及びトランス型の両方だけでなく任意の比率におけるこれらの形態の混合物を含む。本発明の一実施態様において、式Ｉ及びＩａ中で基Ｒa及びＲbに結合している炭素原子間で示される二重結合を含む二重結合は、Ｅ型若しくはトランス型、又は実質的にＥ型若しくはトランス型で存在する。本発明の別の実施態様において、式Ｉ及びＩａ中で基Ｒａ及びＲｂが結合している炭素原子間で示される二重結合を含む二重結合は、Ｚ型若しくはシス型、又は実質的にＺ型若しくはシス型で存在する。必要に応じて、個々の立体異性体の製造は、例えば、従来の方法、例えばクロマトグラフィー若しくは結晶化により異性体の混合物を分離することによって、合成において立体化学的に一様な出発物質を用いることによって、又は立体選択的な合成によって行なうことができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離前に行なうことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉ若しくはＩａの化合物の段階で、又は出発物質若しくは合成中の中間体の段階で行なうことができる。また、本発明は、式Ｉ及びＩａの化合物のすべての互変異性体及びそれらの塩を含む。
【００２９】
式Ｉ及びＩａの化合物が１つ又はそれ以上の酸性及び／又は塩基性基、すなわち塩形成基を含む場合、本発明は、それらの対応する生理学上又は毒物学上許容しうる塩、すなわち非毒性塩、特にそれらの医薬上許容しうる塩を含む。従って、酸性基を含む式Ｉ及びＩａの化合物は、このようなグループ上にあり得、そして本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、第四級アンモニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸との酸の付加塩が含まれる。塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含む式Ｉ及びＩａの化合物は、このようなグループ上にあり得、そして本発明に従って、例えば無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用することができる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に知られている他の酸が含まれる。また、式Ｉ及びＩａの化合物が分子中に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて内部塩又はベタイン又は双イオンを含む。式Ｉ及びＩａの化合物の塩は、当業者などに知られた従来の方法によって、例えば式Ｉ若しくはＩａの化合物を溶媒若しくは希釈剤中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と接触させることによって、又は別の塩から陰イオン交換若しくは陽イオン交換によって得ることができる。また、本発明は、低い生理学的適合性のために薬剤に使用するのに直接適してないが、例えば化学反応の中間体として又は生理学上許容しうる塩の製造に使用できる式Ｉの化合物のすべての塩を含む。
【００３０】
さらに、本発明は、式Ｉ及びＩａの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物又はアルコールとの付加物、式Ｉ及びＩａの化合物の活性代謝物、並びにまた、必ずしもインビトロでは薬理活性を示さないが、生体内で薬理活性化合物に転換される式Ｉ及びＩａの化合物のプロドラッグ及び誘導体、例えばカルボン酸基のエステル又はアミドを含む。
【００３１】
式Ｉａの化合物において、二価基Ｈｅｔは、式Ｉの化合物のように定義されることが好ましい。より一般的に、本発明の一実施態様は、内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する薬剤を製造するための、そしてＮＯレベルにおけるこのような刺激又は増加が望まれる疾患、例えば心臓血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患若しくは心機能不全又は本明細書において上若しくは下に記載された他のすべての疾患を治療するための、上若しくは下に定義された、その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉの化合物、又はその生理学上許容しうる塩の使用に関する。
【００３２】
より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の二価基Ｈｅｔは、式ＩＩ
【化４】
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（式中、ＧはＮ及びＣＨから選ばれ、そしてＬはＳ、Ｏ、ＮＲ4、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ及びＮ＝ＣＨから選ばれ、そしてこれらは１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、すなわちここで１つ又はそれ以上の環炭素原子が、式ＩＩ中に示された炭素原子上に黙示的に存在するか又は基Ｇ及びＬの定義に特定されている、水素原子の代わりに置換基Ｒ5を担持することができるが、但し、式ＩＩに示される環系が、環員として少なくとも１つのヘテロ原子環員、すなわち基ＮＲ4又はＮ、Ｓ若しくはＯ原子を含むことを条件とする）の二価の芳香族基である。式ＩＩの環系中のＲ5及びＲ4は、式Ｉ及びＩａの化合物に関して上記のように定義される。特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物並びに式ＩＩの基における基Ｈｅｔは、ヘテロアリーレン基ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル、フランジイル及びチオフェンジイル、すなわちピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、フラン及びチオフェンの二価の残基、より特に好ましくはピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてここにおいて、基Ｌの定義における基ＮＲ4中の窒素原子を表すイミダゾールジイル基の環窒素原子の１つは、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる基を担持する。従って、本発明の一実施態様において、Ｈｅｔは、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれる。別の実施態様において、Ｈｅｔは、ピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、さらなる実施態様において、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、それらはすべて記載のような基Ｒ4及びＲ5を担持することができる。とりわけ好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物並びに式ＩＩの基における基Ｈｅｔは、ピリジンジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイル、よりとりわけ好ましくは、ピリジンジイル及びチアゾールジイルからから選ばれ、これらはすべて１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてここにおいて、基Ｌの定義において基ＮＲ4中の窒素原子を表す、イミダゾールジイル基の環窒素原子の１つは、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる基を担持している。本発明の一実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物並びに式ＩＩの基における基Ｈｅｔは、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されうるピリジンジイル基である。本発明の別の実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物並びに式ＩＩの基における基Ｈｅｔは、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されうるピリミジンジイル基である。
【００３３】
本発明の一実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物又は式ＩＩの基（この後者の基において、基Ｒ3−Ｘ及びＣＲbに連結する結合は、環側を横切る線によって表されている）において基Ｈｅｔを表す基は、任意の２つの環炭素原子を介して又はいずれか１つの環炭素原子及び適切な環窒素原子を介して隣接する基Ｒ3−Ｘ及びＣＲbに結合しており、ここで後者の場合、窒素原子は基Ｒ3−Ｘに結合し、そして炭素原子は基ＣＲbに結合することが好ましい。本発明の別の実施態様において、基Ｈｅｔを表す基又は式ＩＩの基は、いずれか２つの環炭素原子を介して隣接する基Ｒ3−Ｘ及びＣＲbに結合している。好ましくは、Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表すピリジンジイル基は、ピリジン環の位置３及び６を介して（その位置は、ピリジン環に結合基の格付順に応じてそれぞれ位置５及び２として番号をつけられることもある）又は位置３及び５を介して、又は位置２及び６を介して、特に好ましくは位置３及び６を介して隣接する基に結合しており、ここで、基Ｒ3−Ｘ及びＣＲbのそれぞれは、各々の位置に存在することができる。すなわち、例えば、位置３及び６を介して結合している後者のピリジンジイル基では、基Ｒ3−Ｘは位置３に、そして基ＣＲbは位置６に存在することができると同様に基Ｒ3−Ｘは位置６に、そして基ＣＲbは位置３に存在することができ、ここで好ましくは、基Ｒ3−Ｘは位置６に、基ＣＲbは位置３に存在する。基Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表すピリミジンジイル基は、好ましくは位置２及び５を介して隣接する基に結合しており、ここで基Ｒ3−Ｘ及びＣＲbのそれぞれは、各々の位置に存在することができ、そして好ましくは基Ｒ3−Ｘは位置２に存在し、そして基ＣＲbは位置５に存在する。好ましくは、式ＩＩａ
【化５】
0005448838.tif 000006
（これはＨｅｔ又は式ＩＩの基を表し、そして式中、ＬはＯ、Ｓ又はＮＲ4であり、すなわち、これはオキサゾールジイル、チアゾールジイル又はイミダゾールジイル基である）の基は、位置２及び５を介して、又は位置２及び４を介して、特に好ましくは位置２及び４を介して隣接する基に結合し、ここで、基Ｒ3−Ｘ及びＣＲbのそれぞれは、各々の位置に存在することができ、そして好ましくは、基Ｒ3−Ｘは位置４に、そして基ＣＲbは位置２に存在する。好ましくは、Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表すチオフェンジイル又はフランジイル基は、位置２及び５を介して又は位置２及び４を介して（この後者の位置は、位置５及び３として番号をつけられることもある）、特に好ましくは、位置２及び４を介して隣接する基に結合しており、ここで基Ｒ3−Ｘ及びＣＲbのそれぞれは、各々の位置に存在することができ、そして好ましくは基Ｒ3−Ｘは位置４に、そして基ＣＲbは位置２に存在する。
【００３４】
従って、好ましい基Ｈｅｔ又は式ＩＩの基は、以下の式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｇに示される二価の複素芳香族基を含み、それは式Ｉ及びＩａの化合物において構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−の好ましい実施態様を表し、そして複素芳香族基は非置換又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよい。式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｇにおいて、環炭素原子のところで始まる線は、基が基ＣＲbに結合している遊離の結合を表す。
【化６】
0005448838.tif 000007
【００３５】
特に好ましい基Ｈｅｔ又は式ＩＩの基には、式ＩＩＩｂ、ＩＩＩｅ及びＩＩＩｇで示される二価の複素芳香族基、とりわけ式ＩＩＩｂで示される基が含まれ、これらは式Ｉ及びＩａの化合物中の構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−の特に、そしてとりわけ好ましい実施態様を表す。
【００３６】
基Ｘを表す基ＣＨ2−Ｏにおいて、ＣＨ2基は基Ｒ3に結合しており、そして酸素原子は基Ｈｅｔに結合している。基Ｏ−ＣＨ2において、基ＣＨ2は基Ｈｅｔに結合しており、そして酸素原子は基Ｒ3に結合している。本発明の一実施態様において、式Ｉａの化合物中の基Ｘは、式Ｉの化合物中のように定義される。好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｘは、直接結合、ＣＨ2及びＯから、特に直接結合及びＯから選ばれるか、又は式Ｉａの化合物において基Ｘは存在せず、そしてこの場合、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は基Ｈｅｔに縮合しているが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合している場合、ＸがＯであることはできない。本発明の一実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる。本発明の別の実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｘは、直接結合である。
【００３７】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉａの化合物中の基Ｘは存在せず、そしてこの実施態様において、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は基Ｈｅｔに縮合している。本発明のなおさらなる実施態様において、式Ｉａの化合物中の基Ｘは不存在となり得ず、すなわちこの実施態様において、式Ｉａの化合物中の基Ｘ、それは直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれ、そして好ましくは式Ｉの化合物についてと同様に定義される。
【００３８】
基Ｘが存在しない場合、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は、基Ｈｅｔ又は基Ｇ及びＬを含む式ＩＩ中に示される環系に縮合している。Ｘが存在しない場合、本発明の特に好ましい実施態様において
式Ｉａの化合物中の構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−は、基Ｈｅｔを表す単環式５員又は６員複素芳香族環を含み、そしてこれに基ＣＲbが結合している二環式ヘテロアリール基、及び基Ｒ3を表す該複素芳香族環系に縮合したベンゼン環であり、ここで、複素芳香族環は１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてベンゼン環はＲ3に関して上記のように置換されていてもよい。Ｘが存在しない場合、前記構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、より特に好ましくは、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾチエニル、とりわけ好ましくはキノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ばれ、これらはすべて複素環式環を介して基ＣＲbに結合しており、そしてこれらは上述のとおり置換されていてもよい。
【００３９】
好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及びメチルから選ばれる。より好ましくは、Ｒa及びＲbの一方は水素であり、そして他方は記載されたとおり定義される。特に好ましくは、Ｒa及びＲbはいずれも水素である。
【００４０】
基Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる環が単環式環系である場合、本発明の一実施態様において、それは飽和又は部分的に不飽和である。より詳しくは、一実施態様において、環は飽和しているか又は環内に１若しくは２つの二重結合を含み、そして別の実施態様において、それは飽和しているか又は環内に１つの二重結合を含み、そしてさらなる実施態様において、それは飽和している。前記環が二環式環系である場合、一実施態様において、式Ｉａ中に示されたＣＯ基が結合している二環式環系の特定の環は、飽和又は部分的に不飽和であり、そしてより特定の実施態様において、この環は、環内に１又は２つの二重結合を含み、その１つの二重結合は両方の環に共通であることができ、そして二環式環系の第２の環は、飽和又は芳香族環、特に芳香族環、例えばベンゼン環である。式Ｉａの化合物において、基Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成される単環式環は、好ましくは４、５、６又は７個の環員を含み、そして二環式環系は、好ましくは９又は１０個の環員を含む。基Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる環は、好ましくは単環式環系である。
【００４１】
本発明の一実施態様において、基Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる環は、Ｒ1及びＲ2を担持する該窒素原子に加えて、１個のさらなるヘテロ原子環員、すなわち１個のさらなる環ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含んでいてもよく、これはＮ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれ、そして好ましくはＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれ、そしてより好ましくはＮＲ9、Ｏ及びＳから選ばれる。Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成された複素環が１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換される場合、それは、環硫黄原子上のオキソ基及び／又は存在しうる環窒素原子上の基Ｒ9に加えて、環炭素原子上で好ましくは１、２、３、４又は５個、より好ましくは１、２、３又は４個、特に好ましくは１、２又は３個、より特に好ましくは１又は２個の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換される。
【００４２】
Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成する場合、本発明の一実施態様において、それらは飽和単環式４員、５員、６員又は７員環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から、好ましくはＮＲ9、Ｏ及びＳから選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員基を含んでいてもよく、ここにおいて、環は１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい。Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成する場合に、式Ｉ及びＩａ中の基ＮＲ1Ｒ2から生じる環の残基の例として選ばれるのが好ましいのは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［１,３］ジアゼパン−１−イル、［１,４］ジアゼパン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、［１,３］オキサジナン−３−イル、モルホリン−４−イル、［１,３］オキサゼパン−３−イル、［１,４］オキサゼパン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、［１,３］チアジナン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、［１,３］チアゼパン−３−イル及び［１,４］チアゼパン−４−イルである。好ましいこのような残基としては、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、［１,４］オキサゼパン−４−イル、チアゾリジン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００４３】
Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されるすべての環は、上記のように置換された基を与えるように、炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく、及び／又は式Ｉ及びＩａ中に示されるＣＯ基に結合しない環窒素原子上で基Ｒ9を担持することができ、及び／又は環硫黄原子上で１又は２個のオキソ基を担持することができる。Ｒ8及び／又はＲ9を表すメチル、アセチル又はメトキシカルボニル基によって、及び／又はＲ８を表す炭素原子上のオキソ基によって、及び／又は硫黄原子上の１又は２個のオキソ基によって置換され、そして式Ｉ及びＩａ中の基−ＮＲ1Ｒ2を表すことができるこのような置換された基の例としては、基２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル及び１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを挙げることができる。
【００４４】
Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成しない場合、それらは、相互に独立して好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から、より好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、フェニル−ＣＨ2−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−ＣＨ2−から、特に好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、そして各場合、Ｒ2は、さらに水素であることができ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは、いずれも１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基フェニル及びヘテロアリールは、いずれも１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよい。Ｒ1若しくはＲ2の中に存在するか、又はＲ1若しくはＲ2を表すヘテロアリール基は、好ましくはピリジニル、チオフェニル及びチアゾリルから選ばれる。本発明の一実施態様において、Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成しない化合物では、Ｒ2は、水素及び１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ6によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、そしてＲ1は記載されたとおり定義される。本発明の別の実施態様において、Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成しない化合物では、Ｒ2は水素であり、そしてＲ1は記載されたとおり定義される。本発明のさらなる実施態様において、Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成しない化合物では、Ｒ1及びＲ2は記載されたとおり定義されるが、それらはいずれも水素であることができない。Ｒ1及び／又はＲ2がアルケニル基又はアルキニル基である場合、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子は、二重結合又は三重結合と共役してないことが好ましく、すなわち、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子は、二重結合又は三重結合の部分であるアルケニル基又はアルキニル基中の炭素原子に直接結合していないことが好ましい。
【００４５】
式Ｉａの化合物において、基Ｒ1及びＲ2は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてさらにＲ2は水素であることができ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル基及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えてＮ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置に存在することはできず、ここにおいてＲ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい。
【００４６】
特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そして基Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいて、すべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、そしてここにおいて好ましくは、数ｎは、相互に独立して０及び１から選ばれるか、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい。
【００４７】
より特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そして基Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、そしてここにおいて好ましくは、数ｎは相互に独立して０及び１から選ばれるか、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい。
【００４８】
とりわけ好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、そして基Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいて、すべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個さらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいてＲ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の一実施態様において、基Ｒ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和又は不飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる同一又は異なることができる１又は２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置に存在することができず、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成された環は、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく、そして好ましくはＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と共に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいてＲ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく、そしてこの実施態様のより好ましい特徴は、上に概説したものである。
【００５０】
式Ｉａの化合物において、基Ｒ3は、好ましくはフェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから、より好ましくはフェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい。特に好ましくは、式Ｉａの化合物の基Ｒ3は、式Ｉのとおり定義される。より特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物の基Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって、そしてとりわけ好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって、そしてよりとりわけ好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ及びＣＦ3から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい。Ｒ3を表すヘテロアリール基は、好ましくはピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル及びベンゾチオフェニルから、より好ましくはピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びチオフェニルから選ばれ、それらはすべて記載されたとおり置換されていてもよく、ここにおいて、それぞれのＸは、好ましくは直接結合及びＯから選ばれる。Ｒ3を表すヘテロアリール基は、好ましくは環炭素原子を介して基Ｘ−Ｈｅｔに結合する。本発明の一実施態様において、基Ｒ3は、記載されたとおり置換されうるフェニルであり、ここにおいてこの実施態様では、Ｘは好ましくは直接結合及びＯから選ばれる。本発明の別の実施態様において、基Ｒ3は、記載されたとおり置換されるフェニルであり、ここにおいてこの実施態様では、Ｘは好ましくは直接結合及びＯから選ばれる。置換された基Ｒ3において置換基の数は、好ましくは１、２、３、４又は５、より好ましくは１、２、３又は４、特に好ましくは１、２又は３、より特に好ましくは１又は２である。本発明の一実施態様において、基Ｒ3は、炭素環式基、すなわちフェニル基又はナフタレニル基であり、そして本発明の別の実施態様において、基Ｒ3は、単環式基、すなわちフェニル基又は単環式ヘテロアリール基であり、ここで、すべてのこれらの基は、記載されたとおり置換されていてもよい。
【００５１】
好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ4は、水素及びメチルから選ばれる。
【００５２】
式Ｉａの化合物中の基Ｒ5は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる。特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＮ及びＣＦ3から、より特に好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＨ2及びＣＦ3から、とりわけ好ましくはハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから、例えばフッ素、塩素及びメチルから選ばれる。本発明の一実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｈｅｔは、非置換であるか又はフッ素、塩素、メチル、ＣＦ3及びＮＨ2から選ばれる、そして好ましくはフッ素、塩素及びメチルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換される。本発明の別の実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｈｅｔは、非置換である。置換された基Ｈｅｔ上に存在する置換基Ｒ5の数は、好ましくは１、２、３又は４、より好ましくは１、２又は３、特に好ましくは１又は２、より特に好ましくは１である。
【００５３】
式Ｉａの化合物中の基Ｒ6は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ6は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−及びＣＦ3から、より特に好ましくはフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる。置換基Ｒ6の数は、好ましくは１、２又は３、より好ましくは１又は２、特に好ましくは１である。
【００５４】
式Ｉａの化合物中の基Ｒ7は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から、特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から、より特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＣＮ、ＳＦ5及びＣＦ3から、とりわけ好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれる。置換基Ｒ7の数は、好ましくは１、２、３又は４、より好ましくは１、２又は３、特に好ましくは１又は２、例えば１である。
【００５５】
式Ｉａの化合物中の基Ｒ8は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から、特に好ましくはフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、オキソ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−及びＣＦ3から、より特に好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−から選ばれ、ここで、Ｒ8を表すオキソ置換基は、当然、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成される環系の芳香族環中に存在することはできない。置換基Ｒ8の数は、好ましくは１、２、３、４又は５、より好ましくは１、２、３又は４、特に好ましくは１、２又は３、より特に好ましくは１又は２、例えば１である。
【００５６】
式Ｉａの化合物中の基Ｒ9は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から、特に好ましくは水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる。
【００５７】
好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ10は、水素及びメチルから選ばれる。
【００５８】
式Ｉａの化合物において、ヘテロアリール基は、好ましくは式Ｉの化合物中のとおり定義される。特の他の記載がない限り、ヘテロアリール基を含むすべての基の定義において、式Ｉ及びＩａの化合物中のヘテロアリール基は、より好ましくはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含む５員又は６員単環式芳香族基である。基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3中に存在するヘテロアリールを表すことができる芳香族複素環残基としては、例えばピリジニル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルが含まれる。
【００５９】
式Ｉａの化合物中の数ｎは、好ましくは式Ｉの化合物中のとおり定義される。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の数ｎは、０又は１であり、ここにおいて、すべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい。数ｎが１である基フェニル−ＣnＨ2n−の例は、ベンジル基（＝フェニル−ＣＨ2−）である。基ＣnＨ2nが１つ又はそれ以上の置換基によって置換される場合、それは、好ましくは１、２、３又は４個、より好ましくは１、２又は３個、特に好ましくは１又は２個の置換基によって、例えば１又は２個のアルキル基によって、又は２個のフッ素原子によって置換される。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物中に含まれる１つ又はそれ以上の又はすべての基は、上で特定された基の好ましい定義のいずれか、又は基の定義に含まれ、そして本明細書に特定されたいずれか１つ若しくはいくつかの特定の意味を相互に独立して有することができ、好ましい定義及び／又は特定の意味のすべての組み合わせは、本発明の主題である。また、すべての好ましい実施態様に関して、本発明は、すべてのそれらの立体異性体、及び立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉ及びＩａの化合物、並びにそれらの生理学上許容しうる塩、と同様にそれらの互変異性体を含む。
【００６１】
例えば、１つのこのような実施態様は、式Ｉ及び式Ｉａにおいて、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれるが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、ＸはＯであることはできず；
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてＲ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選ばれ；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０又は１であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい；
その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物の本発明の化合物、又はその生理学上許容しうる塩及びその使用に関する。
【００６２】
別のこのような実施態様は、式Ｉ又は式Ｉａにおいて、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれるが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、ＸはＯであることはできず；
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてＲ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子とＲ1及びＲ2によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニルであり、これはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選ばれ；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０又は１であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよく；
その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における本発明の化合物、又はその生理学上許容しうる塩及びその使用に関する。
【００６３】
別のこのような実施態様は、式Ｉａにおいて、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは存在せず、そして基Ｒ3を表すフェニル基が基Ｈｅｔに縮合しており、
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてＲ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若
しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニルであり、これはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選ばれ；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０又は１であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい；
その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における本発明の化合物、又はその生理学上許容しうる塩及びその使用に関する。
【００６４】
本発明のいずれかの実施態様におけると同様に、本発明化合物の例示的な定義を含む前記実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上で特定されたその好ましい定義のいずれか、又はそれらの定義によって包含され、そして上で特定された特定の意味のいずれか１つ若しくはいくつかを有することができる。
【００６５】
本発明のさらなる実施態様は、任意の式Ｉ及びＩａの個々の化合物、並びに本明細書に特に開示されている本発明のそれらの使用に関するものであって、
それぞれの遊離化合物の形態及び一般にその生理学上許容しうる塩の形態、そして特定の塩が本明細書に開示される場合、この特定の塩形態、並びに互変異性体が存在する場合、遊離化合物の全ての互変異性体及びそれらの塩における、下記のすべての実施例の化合物が含まれる。すなわち、この実施態様は、化合物が遊離化合物として又は特定の塩として具体的に開示されるかどうかに関係なく、一般に本明細書に具体的に開示されたすべての個々の化合物における生理学上許容しうる塩を包含する。例えば、遊離化合物として具体的に開示された化合物３−（６−アミノ−５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノンに関して、本発明の主題は、「３−（６−アミノ−５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン」及び「３−（６−アミノ−５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン又はその生理学上許容しうる塩」である。例えば、そのトリフルオロ酢酸塩として具体的に開示された化合物３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロペノンに関して、本発明の主題は、「３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロペノン」、「３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロペノン又はその生理学上許容しうる塩」及び「３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩」である。
【００６６】
本発明のさらなる主題は、式Ｉ及びＩａの化合物、及びその塩を得ることができる製造方法であり、これを以下に概説する。適切なビルディングブロックを組み立てることによって化合物を製造するいくつかの方法がある。これらの合成方法に使用される合成戦略及び反応タイプは、それ自体公知であり、本明細書に特に言及されている文献を含み、文献に記載されており、それらは一般に当業者によく知られた標準的な条件下で行なうことができる。これらの方法には、部分的に、式ＩＶのヘテロアリールアクリル酸又はその誘導体と式Ｖのアミンとの反応により式Ｉ又はＩａの化合物を得ることが含まれ、その際、塩の形態で、式ＩＶの化合物及び／又は式Ｖの化合物を使用することもでき、及び／又は式Ｉ又はＩａの化合物を得ることもできる。
【化７】
0005448838.tif 000008
【００６７】
式ＩＶ及びＶの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、これらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＩＶの化合物として、有利にはカルボン酸又はそのエステル、例えばアルキルエステル又はベンジルエステルを使用することができ、すなわち式ＩＶの化合物中の基Ｒは、水素又はアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル又はエチル又はベンジルであり得る。
【００６８】
式Ｉ又はＩａの化合物を得るための式ＩＶの化合物と式Ｖとの化合物と反応は、カルボン酸若しくはそのエステルをカルボキサミドに変換するための、又は異なる観点では、カルボン酸若しくはそのエステルによりアミンをアシル化するための標準的な条件下で実施することができる。Ｒが水素である式ＩＶの化合物、と同様にＲがアルキル又はベンジルである化合物を、式Ｖの化合物と反応させることができる。特定の場合に所望で又はより有利であるならば、ＣＯＯＲがカルボン酸基ＣＯＯＨである式ＩＶの化合物をまずエステル化し、次いでＣＯＯＲがエステル基である得られた化合物を式Ｖの化合物と反応させることができる。同様に、基ＣＯＯＲがエステル基である式ＩＶの化合物を、最初に、例えば酸性若しくは塩基性けん化によって、又はベンジルエステルの場合、接触水素化によって開裂してカルボン酸を得、次いでＣＯＯＲがＣＯＯＨ基である得られた化合物を式Ｖの化合物と反応させることができる。ＣＯＯＲがエステル基である式ＩＶの化合物は、溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（１,２−ジメトキシエタン、ＤＭＥ）若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）、炭化水素、例えばジクロロメタン、トルエン若しくはクロロベンゼン、アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又は他の適切な溶媒、又は混合溶媒中、約２０℃〜約１００℃の温度で反応物質を組合せることによって式Ｖのアミンと反応させることができる。基ＣＯＯＲがカルボン酸基である式ＩＶの化合物の反応では、その基を最初に活性化するか又は反応性のカルボン酸誘導体基に変換するのが好ましい。適切な反応性カルボン酸誘導体は、カルボン酸塩化物であり、例えばこれは酸を、例えば塩化オキサリル又は塩化チオニルで処理することによって得ることができる。カルボン酸基に適切な活性化剤としては、カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）若しくはＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びクロロギ酸アルキルエステル、例えばクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチルが含まれ、後者の試薬は混合無水物を形成する。基ＣＯＯＲがカルボン酸基である式ＩＶの化合物による式Ｖの化合物のアシル化は、一般に溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ又はＮＭＰ中、塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）、若しくは塩基性のアルカリ金属化合物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム若しくは酢酸ナトリウムの存在下、又は過剰の式Ｖのアミンの存在下、約０℃〜約８０℃の温度で行なう。
【００６９】
式ＩＶの化合物は、別の方法によって得ることができる。それらの１つに従って、例えば、クネベナーゲル反応（Knoevenagel reaction）、ウィッティヒ反応（Wittig reaction）又はウィッティヒ−ホルナー反応（Wittig−Horner reaction）のような反応で、式ＶＩの化合物、例えばアルデヒド又はケトンを式ＶＩＩの化合物と縮合させて式ＩＶのヘテロアリールアクリル酸又はその誘導体を得る。
【化８】
0005448838.tif 000009
【００７０】
式ＶＩ及びＶＩＩの化合物では、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、これらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＶＩＩの化合物中の基Ｒは、式ＩＶの化合物中のとおり定義される。式ＶＩＩの化合物中の基Ｑは、行われる反応に応じて種々の意味を有することができる。クネベナーゲル反応を行ない、Ｒａが水素を表す場合、式ＶＩＩの化合物は、マロン酸又はマロン酸誘導体であり得、そして基Ｑは、カルボン酸基ＣＯＯＨ又はエステル基ＣＯＯＲであり得、ここにおいて、例えばＲは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである。このような場合、式ＶＩＩの化合物の基ＣＯＯＲは、基Ｑとは独立して、カルボン酸基ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルのようなエステル基であることもできる。クネベナーゲル反応では、また、シアノ酢酸及びシアノ酢酸誘導体、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステルも使用することができ、そして基Ｑは、Ｒaが水素である化合物の場合、シアノ基であり得る。一般に脱炭酸で反応させ式ＩＶの化合物に直接導くクネベナーゲル反応においてマロン酸又はそのモノエステルを使用する場合を除いて、クネベナーゲル反応にける式ＶＩ及びＶＩＩの化合物からの式ＩＶの化合物の形成には、エステル基又はシアノ基の加水分解が含まれることがあり、これはその場で又は別の工程で行なうことができる。
【００７１】
ウィッティヒ反応又はウィッティヒ−ホルナー反応を行なう場合、式ＶＩＩの化合物の基ＣＯＯＲがエステル基であり、そしてＲが（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである場合、例えば式ＶＩＩの化合物は、ホスホニウム塩、例えば（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチル−トリフェニルホスホニウムハライドであり得、これはメチル基上でＲaを表すアルキル基を担持してもよく、そしてそのとき、基Ｑは対イオンとしてハライドアニオンを有するトリフェニルホスホニオ基であるか、又は式ＶＩＩの化合物は、ホスホネート、例えばジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチルホスホネートであることができ、これはメチル基上にＲaを表すアルキル基を担持してもよく、そしてそのとき、基Ｑはジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）ホスホニル基である。また、その反応を行なうとき、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチル−トリフェニルホスホニウムハライドを使用し、そしてそれを脱プロトン化する代わりに、安定なリンイリド、例えば（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチレン−トリフェニルホスファンを、式ＶＩの化合物との反応に直接使用することができる。
【００７２】
式ＩＶの化合物を得るための式ＶＩ及びＶＩＩの化合物の上で議論された反応は、一般に標準的な条件下で行なうことができる。例えば、マロン酸又はマロン酸誘導体を用いるクネベナーゲル反応は、溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はクロロベンゼン、アルコール、例えばエタノール又はピリジン中、好ましくは塩基、例えばアミン、例えばピペリジン、ピリジン若しくはβ−アラニン又はアミンの酸付加塩、例えば酢酸アンモニウムの存在下で反応物質を約６０℃〜約１２０℃の温度に加熱することによって行なうことができる。安定なリンイリドを直接使用する場合を除いて、式ＩＶの化合物を得るためのウィッティヒ反応又はウィッティヒ−ホルナー反応は、一般に溶媒中、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ中、又はアルコール、例えばエタノール中、無水条件下、約−８０℃〜約１００℃の温度で最初にホスホニウム塩又はホスホネートを塩基、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、又は水素化物、例えば水素化ナトリウム、又は有機金属化合物、例えばｎ−ブチルリチウムと、次いで式ＶＩの化合物と反応させることによって行なわれる。
【００７３】
式ＩＶのヘテロアリールアクリル酸誘導体は、式ＶＩのアルデヒド又はケトンから当分野でよく知られている種々の他の反応によっても得ることができる。例として、パーキン反応を挙げることができ、これはＲbが水素である式ＩＶの化合物の製造に適用することができ、そしてＲaが水素である化合物を製造する場合、式ＶＩのそれぞれのアルデヒドを過剰のカルボン酸無水物、例えば無水酢酸と共にカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下で約１００℃〜約１５０℃の温度に加熱する。
【００７４】
別の方法では、式ＩＶのヘテロアリールアクリル酸又はその誘導体は、式ＶＩＩＩの化合物及び式ＩＸのアクリル酸誘導体からヘック反応で得ることができる。
【化９】
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【００７５】
式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらに、すべての官能基は、保護された形態又は前駆基の形態で存在することができ、これらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＩＸのアクリル酸誘導体中の基ＣＯＯＲは、好ましくはエステル基であり、そしてＲは、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルのようなアルキル、例えばメチル若しくはエチル又はベンジルである。式ＶＩＩＩの化合物中の基Ｌ1は、ヘック反応の条件下でアルケン部分によって置換可能な脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素、又はスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシである。一般に、反応は、遷移金属触媒、例えばパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムの存在下、ホスファン、例えばトリフェニルホスファン若しくはトリ（オルト−トリル）ホスファン、若しくはビス（トリフェニルホスファン）パラジウムクロリド、若しくはテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム、及び塩基、例えばアミン、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、又は塩基性アルカリ金属塩、例えば炭酸カリウム若しくは酢酸ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエン、クロロベンゼン又はジクロロメタン、エーテル、例えばＤＭＥ、ＴＨＦ若しくはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰ、ニトリル、例えばアセトニトリル、又は混合溶媒中、約２０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる。
【００７６】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物、同様に式Ｖの化合物並びに中間体及び本明細書において議論された式Ｉ及びＩａの最終化合物の製造方法に使用される他の出発化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献に記載された標準的な方法に従って、若しくはこのような手法と同様に製造することができる。例えば、式ＶＩのアルデヒド及びケトンは、式Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−Ｈの親ヘテロアレーン又は置換基、例えばハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル若しくはシアノを担持する個々の置換されたヘテロアレーンからこのような手法によって、例えばフリーデルクラフツアシル化、ビルスマイヤーホルミル化、メタル化とその後のカルボン酸誘導体との反応、アルキル基のハロゲン化とその後の加水分解、アルキル基の酸化、又は還元、又はシアノ若しくはカルボキシ基の有機金属化合物若しくはその誘導体との反応のような反応によって得ることができる。式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、親ヘテロアレーン又は置換基、例えばヒドロキシ若しくはアミノを担持する個々の置換されたヘテロアレーンから親ヘテロアレーン若しくはヒドロキシ置換されたヘテロアレーンのハロゲン化、ヒドロキシ基のスルホニル化、又はアミノ基のジアゾ化とその後のハライドによる反応のような反応によって得ることができる。
【００７７】
構造部分Ｒ3−Ｘは、入手可能であるか若しくは先に説明したように得ることができる式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物中にすでに存在してもよいし、又はそれは標準的な方法によって式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物の出発化合物若しくはそれらの出発化合物中に導入してもよい。例えば、式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、それぞれ、式Ｘ及びＸＩＩＩ又は式ＸＩＶ及びＸＶの適当な出発化合物から式ＸＩ及びＸＩＩの適当な化合物との反応によって得ることができる。
【化１０】
0005448838.tif 000011
【００７８】
式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶの化合物中、基Ｈｅｔ、Ｒb及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、これらは後で所望の最終的な基に変換される。企図した方法を行なう場合、式中に示された式Ｘ及びＸＩＩＩの化合物のＣ＝Ｏ基は、また保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができる。式ＸＩＩＩ及びＸＶの化合物の基Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれる。式ＸＩの化合物の基Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれる。式ＸＩの化合物及び得られた式ＶＩ又はＶＩＩＩの化合物の基ＸがＯ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）である場合、式ＸＩの化合物中の基Ｙは、水素である。式ＸＩの化合物及び得られた式ＶＩ又はＶＩＩＩの化合物中の基Ｘが直接結合である場合、基Ｙは、ボロン酸基又はその誘導体、例えばボロン酸基−Ｂ（ＯＨ）2であり得、従って式ＸＩの化合物は、式Ｒ3−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸であり得る。式ＸＩの化合物の基ＸがＣＨ2又はＯ−ＣＨ2である場合、基Ｙは、求核置換可能な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素及び臭素又はアリールスルホニルオキシ若しくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり得、従って式ＸＩの化合物は、アルキル化剤であり得る。式ＸＩＶ及びＸＶの化合物の基Ｌ1は、式ＶＩＩＩの化合物のとおり定義されるか、又は後で所望の基Ｌ1に変換される前駆基の形態、例えばヒドロキシ基若しくは保護されたヒドロキシル基で存在することができ、これはトリフルオロメタンスルホニルクロリドで処理することによってトリフルオロメタンスルホニルオキシ脱離基に変換することができる。式Ｘ及びＸＩＶの化合物の基Ｌ2は、脱離基であり、これは、触媒による又は無触媒による、求核芳香族置換反応又はカップリング反応又は式Ｘ及びＸＩ若しくはＸＩＶ及びＸＩの化合物を反応させるときに行なわれるような他のタイプの反応において基Ｒ3−Ｘ−と置き換えることができる。式Ｘ及びＸＩＶの化合物における適切な脱離基Ｌ2の例は、ハロゲン、特に塩素、臭素及びヨウ素、及びスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシである。式ＸＩＶの化合物の基Ｌ2は、基Ｌ1と同一でも又は異なっていてもよい。Ｌ1が脱離基である場合、式ＸＩＶ及びＸＩの化合物の反応における式ＶＩＩＩの所望の生成物の形成は、適切な反応条件を適用し、異なる反応性の２つの脱離基Ｌ1及びＬ2を含む式ＸＩＶの化合物を使用するか、又はＬ1及びＬ2が同一である場合、基Ｈｅｔの異なる位置に存在する脱離基の異なる反応性を利用することによって達成することができる。後者の状況は、式ＸＩＶの化合物、例えば２,５−ジブロモピリジンに当てはまり、例えば２位の臭素原子は、５位の臭素原子より反応性である。同様に式ＸＩＩの化合物中の基Ｌ3は、求核置換可能な脱離基であり、そしてハロゲン、例えば特に塩素、臭素及���ヨウ素又はスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシであり得る。
【００７９】
式Ｘ及びＸＩＶの化合物と式ＸＩの化合物との反応、及び式ＸＩＩＩ及びＸＶの化合物と式ＸＩＩの化合物との反応は、一般に式Ｌ2−Ｈ又はＬ3−Ｈの遊離酸と結合し及び／又はアルコール、チオール若しくはアミンである式ＸＩ、ＸＩＩＩ及びＸＶの化合物の求核性を高める塩基の存在下で行なわれる。適切な塩基としては、アミン、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、アミド塩、例えばナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば有機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カルシウム、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物若しくは第四級水酸化アンモニウム、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ベンジルトリメチル−アンモニウムヒドロキシド、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくは他の塩基性のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属化合物、例えば炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、若しくは他の塩基性塩、又は塩基の混合物が含まれる。アルコール、チオール又はアミンである式ＸＩ、ＸＩＩＩ及びＸＶの化合物は、塩基によって、それらの対応する塩に最初に変換することができる。反応は、求核性アリール化反応であり、そして遷移金属化合物のような触媒の存在下で又は非存在下で行なうことができ、通常、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、アミド、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ニトリル、例えばアセトニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、若しくは他の溶媒、例えばピリジン若しくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又は混合溶媒中で行なわれる。反応は、一般に約−２０℃〜約１３０℃の温度で行なわれる。
【００８０】
式ＸＩの化合物中、基Ｘが直接結合であり、そして基Ｙがボロン酸基−Ｂ（ＯＨ）2又はその誘導体である場合、Ｘが直接結合である、式ＶＩ又はＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＩの化合物と式Ｘ又はＸＩＶの化合物との反応は、水性溶媒又は非水溶媒、例えばＤＭＥのようなエーテルと水との混合物中、遷移金属触媒の存在下、周知のスズキカップリング又はスズキ−ミヤウラカップリング条件下で行なうことができる。適切な触媒としては、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム及び酢酸パラジウムが含まれる。本発明化合物の製造のための他の方法においても有利に使用することができるボロン酸誘導体のこのようなカップリング反応、及びそのための中間体に関する詳細は、例えばKotha et al., Tetrahedron 58（2002）9633；Miyaura, Topics in Current Chemistry 219（2002）11；又はWalker et al., Angew. Chem. Ind. Ed. 43（2004）1871に説明されている。基ＸがＣＨ2又はＯ−ＣＨ2であり、そして式ＸＩの化合物が上記のようなアルキル化剤である場合、ＸがＣＨ2又はＯ−ＣＨ2である式ＶＩ又はＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＩの化合物と式Ｘ又はＸＩＶの化合物との反応は、式Ｘ又はＸＩＶの化合物を、例えば有機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウムによってメタル化し、次いでそれを式ＸＩの化合物でアルキル化するか又はそれを式Ｒ3−ＣＨＯのアルデヒドと反応させて基Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）−を含む化合物を得、次いでそれを基Ｒ3−ＣＨ2−に還元することによって実施することができる。また、基Ｒ3−Ｘ−を表すＲ3−ＣＨ2−基は、適切な出発化合物を用いてアシル化反応を行ない基Ｒ3−ＣＯ−を含む化合物を得、そしてこの基を基Ｒ3−ＣＨ2−に還元することによって本発明の化合物に導入することができる。例によって、本発明化合物の合成において行われるすべての反応に適用されるように、溶媒、塩基、温度、添加の順序、モル比及び他のパラメーターを含む特定の製造の詳細な条件は、出発化合物及び目標化合物の特性を鑑みて当業者により型通りに選ばれる。
【００８１】
式Ｉ又はＩａの最終化合物を得るために本発明の化合物において構造部分を導入する順序は変更することができ、そして特定の場合における必要と要求に合わせることができる。例えば、それぞれ、式ＶＩＩ及びＩＸの化合物と反応させる式ＶＩ及びＶＩＩＩの出発化合物中に基Ｒ3−Ｘ−が存在する上述の式ＩＶの中間体の製造方法によるほかに、全く同様に式Ｘ及びＶＩＩの出発化合物、又は式ＸＩＶ及びＩＸの出発化合物を反応させて基Ｒ3−Ｘ−をまだ含んでいない式ＸＶＩの中間体を得、式ＸＩの化合物との反応によりこの基を導入して式ＩＶの化合物を得ることができる。
【化１１】
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【００８２】
式ＸＶＩの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｒa及びＲbは、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、それらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＸＶＩの化合物の基Ｒは、式ＩＶの化合物中のとおり定義され、従って例えば水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルであることができ、そして基Ｌ2は、式Ｘ及びＸＩＶの化合物のとおり定義される。式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応、式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との反応、及び式Ｘ及びＸＩＶの化合物と式ＸＩの化合物との反応に関して上述の説明は、それぞれ式Ｘの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応、式ＸＩＶの化合物と式ＩＸの化合物との反応、及び式ＸＶＩの化合物と式ＸＩの化合物との反応に対して同様に当てはまる。従って、上述と同様に、Ｒが水素である式ＸＶＩの化合物の形成には、カルボン酸基を得るためのエステル基の開裂を含んでいてもよい。同様に、式ＩＶの化合物を合成するためのさらなるアプローチでは、式ＸＩＩＩ及びＶＩＩの出発化合物、又は式ＸＶ及びＩＸの出発化合物を反応させて中間体を得、これは基Ｌ2の代わりに基ＨＸ−（式中、ＸはＯ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれる）を含むという点で式ＸＶＩの化合物と異なり、次いで式ＸＩＩの化合物との反応によりこれに基Ｒ3を導入して式ＩＶの化合物を得ることができる。
【００８３】
式ＩＶの中間体と式Ｖのアミンとを反応させることによって式Ｉ又はＩａの化合物の合成の最終段階で部分−ＮＲ1Ｒ2を導入する代わりに、より早期の段階で前記部分を導入することも可能である。例えば、先に説明したとおり製造することができる式ＸＶＩの化合物を、式Ｖのアミンと反応させて式ＸＶＩＩの化合物を得、次いでこれを式ＸＩの化合物と反応させて式Ｉ又はＩａの化合物を得ることができる。
【化１２】
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【００８４】
式ＸＶＩＩの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、それらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応、並びに式Ｘ及びＸＩＶの化合物と式ＸＩの化合物との反応において上に記載した説明は、それぞれ式ＸＶＩの化合物と式Ｖの化合物との反応、及び式ＸＶＩの化合物と式ＸＩの化合物との反応に対して同様に適用される。従って、例えば、基ＣＯＯＲがエステル基である式ＸＶＩの化合物と同様に基ＣＯＯＲがカルボン酸基ＣＯＯＨである化合物を式Ｖの化合物と反応させることができ、ここで後者の場合、カルボン酸基を活性化するか又は反応性のカルボン酸誘導体基、例えばカルボン酸塩化物に変換することが好ましい。上に説明したように、基Ｘが直接結合である場合、スズキ反応条件下でＹがボロン酸基である式ＸＩの化合物又はその誘導体、例えば式Ｒ3−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸によって基Ｒ3−Ｘを導入することが好ましい。
【００８５】
本発明の化合物を製造するさらなる合成戦略としては、基Ｒ3−Ｘ−又はこの基の一部又は保護された形態又は後に続く反応工程において修飾されるその前駆体を含みうる出発化合物からの環形成反応における基Ｈｅｔの構築が含まれる。例えば、基Ｈｅｔがチアゾール環であり、そして基Ｘが直接結合である式Ｉ及びＩａの化合物は、式ＸＶＩＩＩ（式中、ＣＨ2基は、Ｒ5を表す適切な置換基、例えばアルキル置換基によって場合により置換されていてもよい）の２−ブロモ−１−Ｒ3−エタノンを２−オキソ−チオカルボキサミド（ここで、オキソ基は、例えばケタール又はアセタールとして保護されている）、例えば式ＸＩＸの２,２−ジエトキシチオアセトアミド誘導体と反応させて式ＸＸの化合物を得ることによって製造することができる。その後にオキソ基を脱保護して式ＶＩａの化合物を得、次いで、これを、例えばウィッティヒ反応又はウィッティヒ−ホルナー反応で式ＶＩＩの化合物と反応させて式ＩＶａの中間体を得、これを式Ｖのアミンと反応させて最終的に式Ｉ又はＩａの化合物を得る。
【化１３】
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【００８６】
式ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＶＩａ及びＩＶａの化合物において、基Ｒa、Ｒb及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、これらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＸＶＩＩＩの化合物中のＣＨ2基のように、式ＸＸ、ＶＩａ及びＩＶａの化合物中のチアゾール環は、アルキル基のような適切な置換基によって置換されていてもよい。式ＩＶａの化合物中の基Ｒは、式ＩＶの化合物中のとおり定義され、従って水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルであることができ、例えば、Ｒが水素である式ＩＶａの化合物の形成には、最初に形成されたエステルの開裂が含まれうる。式ＸＩＸ及びＸＸの化合物中の基Ｒpは、アルキル基、例えばメチル若しくはエチル、又は一緒になってアルカンジイル基、例えば１,２−エタンジイル基であることができる。式ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸの化合物の反応は、一般に溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、又はエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ中、約２０℃〜約８０℃の温度で行なわれる。遊離オキソ基を得るための式ＸＸの化合物中アセタール又はケタール基の開裂は、約２０℃〜約６０℃の温度で希酸、例えば塩酸又は硫酸により処理し、続いて式ＶＩ及びＶＩＩの化合物の反応に関して上に説明した条件下で式ＶＩＩの化合物と反応させることによって行なうことができる。
【００８７】
環形成反応における基Ｈｅｔの構築を含む本発明の化合物の製造方法の別の例として、基Ｈｅｔがピリミジン環であり、基Ｘが直接結合であり、そして基Ｒbが水素である化合物の製造を挙げることができる。このような化合物は、式ＸＸＩのアミジンを適切なトリホルミルメタン誘導体、例えばM. Keshavarz−K. et al., Synthesis（1988）641に記載された、式ＸＸＩＩのビス（テトラフルオロボレート）のような２−ジメチルアミノメチレン−１,３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパン塩と反応させ、続いてジメチルインモニオ基（dimethyl immonio group）を加水分解して式ＶＩｂの化合物を得、次いで、これを、例えばクネベナーゲル反応で式ＶＩＩの化合物と反応させて式ＩＶｂの中間体を得、これを式Ｖのアミンと反応させて最終的に式Ｉ又はＩａの化合物を得ることによって入手することができる。
【化１４】
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【００８８】
式ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＶＩｂ及びＩＶｂの化合物中、基Ｒa及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、それらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＩＶｂの化合物中の基Ｒは、式ＩＶの化合物中のとおり定義され、従って、例えば水素、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジル）であり得、ここで、Ｒが水素である式ＩＶｂの化合物の形成には、エステル開裂が含まれうる。一般に式Ｉ及びＩａの化合物の製造方法における出発物質に適用されるように、式ＸＸＩの化合物は、塩、例えば塩酸との酸付加塩の形態で使用することもできる。式ＸＸＩの化合物又はその塩と式ＸＸＩＩの化合物との反応は、一般に溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、エーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ、又はアミド、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰ中、塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、約２０℃〜約１００℃の温度で行なわれる。反応混合物を水で処理した後、得られた式ＶＩｂのアルデヒドを、次いで式ＶＩ及びＶＩＩの化合物の反応に関して上で説明された条件下で式ＶＩＩの化合物と反応させる。
【００８９】
式Ｉ及びＩａのさらなる化合物は、上述の方法に従って製造した式Ｉ及びＩａの適切な中間体又は化合物から、標準的な方法、例えばエステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、酸化、還元、塩への変換及びその他によって、含まれる官能基を官能基化又は修飾することによって得ることができる。酸化反応の具体的な例として、Ｎ−オキシドを得るための環窒素原子の酸化及びスルホキシド又はスルホンを得るための硫黄原子の酸化を挙げることができ、これらは過酸化水素又は過酸、例えば３−クロロ過安息香酸を用いて実施するのが好ましい。
【００９０】
式Ｉ及びＩａの化合物の上述の合成で用いるすべての反応は、当業者にそれ自体でよく知られており、そして文献、例えばHouben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie（Methods of Organic Chemistry）, Thieme−Verlag, Stuttgart、又はOrganicReactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記載された手法に従って標準的な条件下で、又は同様にして実施することができる。すでに上に示したように、個々の場合の状況に応じて、化合物の合成中の反応又は副反応の望ましくない経過を回避するために、一般に、保護基を導入することによって一時的に官能基をブロックし、そして合成の後の段階でそれを脱保護するか、又は後で所望の官能基に変換される前駆基の形態で官能基を導入することは必要又は有利でありうる。保護基の例として、アミノ保護基、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによって除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、接触水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニル基、又はピペリジンで処理することによって除去することができるフルオレン−９−イルメトキシカルボニル基、ＴＦＡで処理することよって脱保護することができるｔｅｒｔ−ブチルエステル基のようなカルボン酸保護基、又は接触水素化によって脱保護することができるベンジルエステル基、又は希酸で脱保護することができるアルデヒド及びケトン保護基、例えばジメチル若しくはジエチルアセタール基及びケタール基若しくはエチレンアセタール基及びケタール基を挙げることができる。前駆基の例として、還元によって、例えば接触水素化によってアミノ基に転換できるニトロ基を記載することができる。このような合成戦略及び特定の場合に適切な保護基及び前駆基は、当業者に知られている。所望により、得られた式Ｉ及びＩａの化合物と同様にすべての中間化合物は、従来の精製手法によって、例えば再結晶又はクロマトグラフィーによって精製することができる。
【００９１】
式Ｉ及びＩａの化合物は、有用な薬理活性又は医薬活性化合物であり、これは内皮型ＮＯ合成酵素の発現を調節し、そしてより詳細には内皮型ＮＯ合成酵素の発現若しくは転写を上方制御若しくは刺激し、そして種々の疾患を治療するための薬剤、又は薬剤の活性成分として使用することができる。本発明に関して、治療（treatment）は、当然ながら疾患及び疾患症状の緩和（alleviation）及び治癒（cure）、並びに疾患及び疾患症状の防止（prevention）及び予防（prophylaxis）、例えば喘息疾患症状出現の予防、心筋梗塞又は発症した患者における心筋の再梗塞の予防を含むいずれの治療（therapy）を含む。疾患又は疾患症状は、急性又は慢性であることができる。式Ｉ及びＩａの化合物で治療することができる疾患としては、例えば心臓血管疾患、例えば安定及び不安定狭心症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症（痙攣）、急性冠動脈症候群、心機能不全（cardiac insufficiency）、心不全（heart failure）、心筋梗塞、発作（stroke）、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（＝ＰＡＯＤ）、内皮細胞機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ（＝経皮的経管的冠動脈形成術）後の内皮損傷、本態性高血圧、肺高血圧及び二次性高血圧（腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎）を含む高血圧、勃起障害、並びに心室性不整脈が含まれる。さらに、式Ｉ及びＩａの化合物は、閉経後の女性の又は避妊薬摂取後の心血管系リスクを下げるために用いることができる。さらに式Ｉ及びＩａの化合物は、糖尿病及び糖尿病合併症、例えば腎症若しくは網膜症、血管新生、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶力又は制限された学習能力の治療及び予防を含む治療に用いることができる。好ましい適応症は、安定狭心症、冠動脈性心疾患、心不全、高血圧、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病合併症である。
【００９２】
式Ｉ及びＩａの化合物は、他の薬理活性化合物又は薬剤、好ましくは式Ｉ及びＩａの化合物の効果を高めることができる化合物と組み合わせて用いることができる。このような他の化合物の例としては、スタチン；ＡＣＥ阻害剤；ＡＴ１拮抗剤；アルギニナーゼ阻害剤；ＰＤＥ Ｖ阻害剤；カルシウム拮抗剤；アルファ遮断剤；ベータ遮断剤；メチマゾール及び類似化合物；アルギニン；テトラヒドロビオプテリン；ビタミン、特にビタミンＣ及びビタミンＢ６；ナイアシンが含まれる。
【００９３】
式Ｉ及びＩａの化合物並びにその生理学上許容しうる塩は、場合により他の薬理活性化合物と組み合わせて、単独での薬剤として、相互の混合物の薬剤として、又は薬剤組成物の形態で、動物に、好ましくは哺乳動物に、そして特にヒトに投与することができる。また、従って本発明のさらなる主題は、薬剤として使用するための式Ｉ及びＩａの化合物並びにそれらの生理学上許容しうる塩、例えば患者における前記酵素の発現増加又はＮＯレベル上昇又は低下したＮＯレベルの正常化が望まれる状態における調節剤、特に内皮型ＮＯ合成酵素の発現又は転写の刺激剤又は上方制御剤としてのそれらの使用、そして特に、上記の疾患又は症候群の治療及び予防を含む治療におけるそれらの使用、並びにこれらの目的の薬剤を調製又は製造するためのそれらの使用である。さらにまた、本発明の主題は、少なくとも１つの式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩並びに薬学上許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の薬学上許容しうる担体物質及び／又は添加物を含む薬剤組成物又は薬学製剤である。
【００９４】
本発明の薬剤は、例えば丸剤、錠剤、ラッカー被覆錠（lacquered tablets）、糖衣錠、顆粒剤、ゼラチン硬及び軟カプセル、水性、アルコール性若しくは油性液剤、シロップ剤、乳剤若しくは懸濁剤の形態で経口的に、又は例えば坐剤の形態で直腸に投与することができる。また、投与は、例えば注射又は注入のための液剤の形態で、非経口的に、例えば皮下に、筋肉内に、又は静脈内に行なうこともできる。例えば、他の適切な投与形態は、例えば軟膏剤、チンキ剤、スプレー剤若しくは経皮治療システムの形態での経皮的又は局所投与、又は鼻スプレー剤若しくはエアゾール混合物の形態での吸入投与、又は例えば、マイクロカプセル剤、インプラント若しくはロッドである。好ましい投与形態は、とりわけ、治療する疾患及びその重症度に依存する。
【００９５】
薬剤組成物中に存在する式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩の量は、所望の目的に有効となるように選ばれ、通常、用量当たり約０．２〜約８００ｍｇ、好ましくは約０．５〜約５００ｍｇ、特に約１〜約２００ｍｇであるが、薬剤組成物のタイプよってはより高用量もあり得る。薬剤組成物は、通常、式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はそれらの生理学上許容しうる塩約０．５〜約９０質量％を含む。薬剤組成物の製造は、それ自体公知の方法で行なうことができる。このために、１つ又はそれ以上の式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はそれらの生理学上許容しうる塩を１つ又はそれ以上の固体又は液体の薬剤担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加物（又は助剤物質）、そして組み合わせ薬剤（combination medicament）が望まれる場合、治療又は予防作用を有する他の薬理活性化合物と共に、ヒト又は獣医学における薬剤として用いることができる適切な投与形態又は剤形にする。
【００９６】
丸剤、錠剤、糖衣錠及びゼラチン硬カプセルを製造するには、例えば、ラクトース、デンプン、例えばメイズスターチ、デンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、などを使用することができる。ゼラチン軟カプセル及び坐剤は、例えば脂肪、ろう、半固体及び液体のポリオール、天然油又は硬化油、などを含み得る。液剤、例えば注射用液剤、乳剤又はシロップ剤を調製するのに適した担体物質は、例えば水、生理食塩水溶液、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油、などである。また、式Ｉ及びＩａの化合物並びにそれらの生理学上許容しうる塩を凍結乾燥させ、生成した凍結乾燥物を、例えば注射又は注入用の組成物の調製に用いることもできる。マイクロカプセル剤、インプラント又はロッド用の適切な担体は、例えば、グリコール酸及び乳酸のコポリマーである。本発明の一つの又は複数の化合物及び担体物質の他に、薬剤組成物は、添加物、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、着香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含むこともできる。
【００９７】
投与する式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩の投与量は、個体の症例に依存し、慣用的であるように、最適効果を達成するために個体の状況に適合させなければならない。従って、それは、治療しようとする障害の性質及び重症度、並びにまた、治療しようとするヒト若しくは動物の性別、年齢、体重及び個体の反応性、使用する化合物の作用の効能及び持続時間、使用が急性若しくは慢性疾患の治療のためか若しくは予防的かどうか、又は式Ｉ又はＩａの化合物に加えて他の活性化合物を投与するかどうかに左右される。一般に、体重約７５ｋｇの成人へ投与する際、所望の結果を得るには、日用量約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ（各場合、体重ｋｇ当たりのｍｇで）が適している。日用量は、単回で投与することができるし、又は特により多い量を投与するときは、数回、例えば２、３若しくは４回の個々の投与量に分割して投与することができる。場合によっては、個体の反応に応じて、所定の日用量から上方又は下方に逸脱させることが必要でありうる。
【００９８】
また、式Ｉ及びＩａの化合物は、先に記載したものとは別の目的に使用することができる。非限定的な例としては、診断剤としての使用、例えば生物学的サンプル中の内皮型ＮＯ合成酵素の活性を測定する方法における使用、生化学的ツールとしての使用及びさらなる化合物、例えばさらなる薬理活性化合物を製造するための中間体としての使用が含まれる。
【００９９】
実施例
塩基性基を含む化合物は、分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、トリフルオロ酢酸を含む溶離剤を用いて特に逆相（ＲＰ）物質で精製され、部分的にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）との酸付加塩の形態で得られ、それは実施例の式中には示されていない。化合物は、分析ＨＰＬＣ及び／又は質量分析法（ＭＳ）及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって特徴づけた。
【０１００】
実施例１
１−（ピペリジン−１−イル）−３−（キノリン−３−イル）−プロペノン
【化１５】
0005448838.tif 000016
（ａ）３−（キノリン−３−イル）−アクリル酸
キノリン−３−カルバルデヒド１．００６ｇ（６．４ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍｌ中に溶解し、そしてマロン酸０．７９４ｇ（７．６ｍｍｏｌ）及びピペリジン５４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流下で６時間沸騰させた。溶液を室温に冷却するにまかせ、そして生成物が沈殿してから１６時間保持した。生成物を濾過により単離した。収量：０．７６５ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２００（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）１−（ピペリジン−１−イル）−３−（キノリン−３−イル）−プロペノン
３−（キノリン−３−イル）−アクリル酸０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ＮＥＭ１．４４５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）及びＴＯＴＵ４５３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌ中に溶解し、そして室温で１５分間撹拌した。ピペリジン１１７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。収量：３１２ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０１】
実施例２
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化１６】
0005448838.tif 000017
（ａ）３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸
５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド３ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）をピリジン３０ｍｌ中に溶解し、そしてマロン酸１．９６ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）及びピペリジン１３３ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で６時間沸騰させた。室温に冷却した後、それを氷及び濃塩酸水溶液の混合物中に注ぐと生成物が沈殿した。生成物を濾過により単離し、酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を０．１Ｍ塩酸で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。収量：３．０ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸０．２５０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６１．９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ５ｍｌ中に溶解し、そして室温で１０分間撹拌した。４−クロロフェニルボロン酸０．２５１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを脱気した追加のＤＭＥ５ｍｌと一緒に加えた。反応混合物を９５℃に４時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして生成した溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量：０．１２ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）+
（ｃ）３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＮＥＭ５２２ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）及びＴＯＴＵ１６３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌ中に溶解し、そして室温で１５分間撹拌した。ピペリジン４２．５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濾過して蒸発させた後、生成物を、水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を白色固形物として得た。収量：７２ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０２】
実施例３
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化１７】
0005448838.tif 000018
（ａ）３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸５０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、ＮＥＭ２．４７ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）及びＴＯＴＵ７７４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌ中に溶解し、そして室温で１５分間撹拌した。ピペリジン２０１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量：４５８ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ）+
（ｂ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン０．２５０ｇ（０．８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４８．１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ５ｍｌ中に溶解し、そして室温で１０分間撹拌した。４−フルオロフェニルボロン酸０．２５１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを脱気した追加のＤＭＥ５ｍｌと一緒に加えた。反応混合物を９５℃に４時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、そして溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、水（＋０．０１％ＴＦＡ）中のアセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を白色固形物として得た。収量：１２０ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０３】
実施例４
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化１８】
0005448838.tif 000019
（ａ）３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸９．３８ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６．９７ｇ（６ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＥ５０ｍｌ中に溶解し、室温で１０分間撹拌した。２−フルオロフェニルボロン酸８．４４ｇ（６０．４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを脱気した追加のＤＭＥ５ｍｌと一緒に加えた。反応混合物を９５℃に４時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌した。生成物を反応溶液から部分的に沈殿させ、そして濾過により集めた。この固形物を酢酸エチル中で１時間沸騰させ、そして熱時濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残りの反応溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル／水中に溶かし、そして濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。合わせた生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量：７．５ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−（１−ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸２０８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：６５ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０４】
実施例５
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化１９】
0005448838.tif 000020
（ａ）３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸
６−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド５．０ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ａ）と同様に化合物を製造した。収量：５．６６ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸３０８ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：１６９ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
実施例６
４−［３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩
【化２０】
0005448838.tif 000021
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸１５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）及びピペラジン−２−オン５４．２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を用いて実施例５（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：１５３ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０６】
実施例７
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化２１】
0005448838.tif 000022
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸１５０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例４（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：１５２ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０７】
実施例８
４−｛３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリロイル｝−ピペラジン−２−オン
【化２２】
0005448838.tif 000023
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸１５０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）及びピペラジン−２−オン５４．２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を用いて実施例４（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：１０９ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０８】
実施例９
３−（［２,２'］ビチオフェニル−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化２３】
0005448838.tif 000024
３−（［２,２'］ビチオフェニル−５−イル）−アクリル酸１５０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：１４７ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０９】
実施例１０
１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化２４】
0005448838.tif 000025
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸１５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例５（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：１６２ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１０】
実施例１１
３−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３イル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化２５】
0005448838.tif 000026
（ａ）３−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸
５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒド２．３２ｇ（９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ａ）と同様に化合物を製造した。
（ｂ）３−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：２７ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１１】
実施例１２
３−［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化２６】
0005448838.tif 000027
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒドを用いて実施例１１と同様に化合物を製造した。収量：２２ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１２】
実施例１３
１−（ピペリジン−１−イル）−３−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−プロペノン
【化２７】
0005448838.tif 000028
３−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリル酸５００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：４４６ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１３】
実施例１４
１−（ピペリジン−１−イル）−３−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−プロペノン
【化２８】
0005448838.tif 000029
３−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリル酸５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：４７４ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１４】
実施例１５
３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化２９】
0005448838.tif 000030
（ａ）３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸１４２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３（ａ）と同様に化合物を製造した。収量：１３７ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン１６７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロフェニルボロン酸１１６ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例３（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：１１９ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１５】
実施例１６
３−（６−アミノ−５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化３０】
0005448838.tif 000031
６−ブロモ−３−フェニル−２−ピリジルアミン１．００ｇ（４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌ中に溶解し、そして酢酸パラジウム０．２２（１ｍｍｏｌ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン０．６１ｍｇ及び１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン０．８９ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を密封管中で２０時間還流させた。蒸発乾固後、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）によって精製した。収量：９５ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１６】
実施例１７
３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化３１】
0005448838.tif 000032
３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アクリル酸１１２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：０．１ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１７】
実施例１８
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化３２】
0005448838.tif 000033
（ａ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸
５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド５．０ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ａ）と同様に化合物を製造した。収量：４．５３ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：１０４ｍｇＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１８】
実施例１９
１−（ピペリジン−１−イル）−３−（キノリン−４−イル）−プロペノン
【化３３】
0005448838.tif 000034
（ａ）３−（キノリン−４−イル）−アクリル酸
キノリン−４−カルバルデヒド１０．０ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ａ）と同様に化合物を製造した。収量：８．７５ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２００（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）１−（ピペリジン−１−イル）−３−（キノリン−４−イル）−プロペノン
３−（キノリン−４−イル）−アクリル酸１５０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：１５４ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１９】
表１に掲記した式Ｉｂの３−（キノリン−４−イル）−プロペノン誘導体は、実施例１９と同様に製造した。
【０１２０】
【表１】
0005448838.tif 000035
【０１２１】
実施例２４
３−（４−フェニル−チオフェン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化３４】
0005448838.tif 000036
（ａ）３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸
４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド２５ｇ（１３０．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ａ）と同様に化合物を製造した。収量：２１．２ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸１０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）、ＮＥＭ４９．４ｇ（４２９ｍｍｏｌ）及びＴＯＴＵ１５．４８ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５ｍｌ中に溶解し、そして室温で１５分間撹拌した。ピペリジン４．０２ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量：１０．８７ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１
（ｃ）３−（４−フェニル−チオフェン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン１５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸０．０９１ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例３（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：４２．３ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２２】
実施例２５
３−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化３５】
0005448838.tif 000037
（ａ）３−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸
４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド２．５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ａ）に同様に化合物を製造した。収量：２．４ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）３−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：１００ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２３】
実施例２６
Ｎ−シクロヘキシル−３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化３６】
0005448838.tif 000038
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を用いて実施例５（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：８５ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２４】
実施例２７
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化３７】
0005448838.tif 000039
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を用いて実施例５（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：８２ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２５】
実施例２８
一般法１：式ＩｃのＮ−置換３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリルアミドの製造
【化３８】
0005448838.tif 000040
塩化チオニル中３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸を沸騰させ、続いてトルエンと共に３回共蒸発（coevaporating）させて揮発性物質を除去することによって３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリロイルクロリド塩酸塩を定量的収率で製造した。３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリロイルクロリド塩酸塩をピリジン中に溶解し、そしてそれぞれのアミン１当量を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてトルエンと共に３回共蒸発させて残留ピリジンを除去した。残留物をＤＭＦ中に溶解し、そして生成物を水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を固形物として得た。
【０１２６】
一般法１に従って、表２に掲記した実施例化合物を製造し、それらは個々の化合物の構造に応じてＮ−置換３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリルアミドとして、例えば実施例２９の場合、３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドとして又は１−置換３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロペノンとして、例えば実施例５１の場合、３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−（ピロリジン−１−イル）−プロペノンとして、又は別の方法で、例えば実施例５７の場合、１−｛３−［６−（２−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−イル］−アクリロイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルとして命名することができる。
【０１２７】
【表２】
0005448838.tif 000041
【０１２８】
【表３】
0005448838.tif 000042
【０１２９】
【表４】
0005448838.tif 000043
【０１３０】
【表５】
0005448838.tif 000044
【０１３１】
【表６】
0005448838.tif 000045
【０１３２】
【表７】
0005448838.tif 000046
【０１３３】
実施例７６
３−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化３９】
0005448838.tif 000047
４−フルオロフェノール１９３ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３ｍｌ中の水素化ナトリウム４３ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル３７８ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２０℃に２時間加熱した。溶液を氷上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。生成した３−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸エチルエステルを、ＴＨＦ１ｍｌ及び水９ｍｌ中の水酸化リチウム１６８ｍｇ（７．２ｍｍｏｌ）を用いて加水分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸でｐＨ＝４に酸性化し、そして沈殿する３−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸を吸引により集め、そして乾燥させた。酸１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌ中に溶解し、そしてＴＯＴＵ１２８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）及びエチルジイソプロピルアミン９３ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ピペリジン２８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をさらに１０時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗物質をＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。収量：５５ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３４】
実施例７７
３−［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化４０】
0005448838.tif 000048
４−フルオロフェノールの代わりに２−クロロフェノールを用いて実施例７６に記載された手法に従って化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３５】
実施例７８
３−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化４１】
0005448838.tif 000049
４−フルオロフェノールの代わりに４−フルオロフェニルメタノールを用いて実施例７６に記載された手法に従って化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３６】
実施例７９
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化４２】
0005448838.tif 000050
（ａ）３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸
６−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド１０ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）をピリジン７０ｍｌ中に溶解し、そしてマロン酸６．７３ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）及びピペリジン４５７ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で６時間沸騰させた。溶液を室温に冷却し、次いで氷上に注いだ。ｐＨ＝５になるまで濃塩酸を加えると、生成物が沈殿した。生成物を濾過により単離し、そして減圧下で乾燥させた。収量：９．８５ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７
（ｂ）３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸３ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、ＮＥＭ１５．１ｇ（１３１ｍｍｏｌ）及びＴＯＴＵ４．７５ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌ中に溶解し、そして室温で２０分間撹拌した。ピペリジン１．２３ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。収量：３．０ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４
（ｃ）３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン１５０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８７．７ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＥ５０ｍｌ中に溶解し、そして室温で１０分間撹拌した。２−フルオロフェニルボロン酸１０７ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを加えた。反応混合物を１０５℃に４時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物をシリカカートリッジに適用し、そしてジクロロメタンで溶離した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を、水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を固形物として得た。収量：６０．８ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３７】
実施例８０
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化４３】
0005448838.tif 000051
４−フルオロフェニルボロン酸１０８ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例７９（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：７０．７ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３８】
実施例８１
３−［６−フェニル−ピリジン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化４４】
0005448838.tif 000052
フェニルボロン酸９２．９ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例７９（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：１３．９ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３９】
実施例８２
３−［６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化４５】
0005448838.tif 000053
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸１３６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例７９（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：６５．４ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４０】
実施例８３
Ｎ−（２,２−ジメチル−プロピル）−３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化４６】
0005448838.tif 000054
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸７５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：４９ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４１】
実施例８４
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化４７】
0005448838.tif 000055
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸７５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：７６ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４２】
表３に掲記した式ＩｄのＮ−置換３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリルアミドは、３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸７５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８（ｂ）と同様に製造した。
【０１４３】
【表８】
0005448838.tif 000056
【０１４４】
【表９】
0005448838.tif 000057
【０１４５】
表４に掲記した式ＩｅのＮ−置換３−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アクリルアミドは、３−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸７５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２５（ｂ）と同様に製造した。
【０１４６】
【表１０】
0005448838.tif 000058
【０１４７】
【表１１】
0005448838.tif 000059
【０１４８】
表５に掲記した式ＩｆのＮ−置換３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドは、３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸７５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例５（ｂ）と同様に製造した。
【０１４９】
【表１２】
0005448838.tif 000060
【０１５０】
【表１３】
0005448838.tif 000061
【０１５１】
実施例１１０
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブタ−２−エン酸ジメチルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化４８】
0005448838.tif 000062
ジメチルスルホキシド５ｍｌをトリメチルスルホキソニウムヨージド０．９２８ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム９６ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド８５０ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、そして生成物を水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を固形物として得た。収量：１５０ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５２】
実施例１１１
３−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化４９】
0005448838.tif 000063
３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン１２６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：３２ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５３】
実施例１１２
３−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化５０】
0005448838.tif 000064
（ａ）３−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−アクリル酸
ピリジン１０ｍｌ中の４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−カルバルデヒド３００ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、マロン酸１６９ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）及びピペリジン８８０ｍｇ（１０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で５時間、そして１００℃で６時間撹拌した。濃縮後、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルで処理した。水相を分離し、そして酸性化した。沈殿した生成物を吸引濾過し、そして乾燥させた。収量：２６０ｍｇ
（ｂ）３−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−アクリル酸８０ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン６６ｍｇ（０．６５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌ中に溶解した。ＨＡＴＵ１２４ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ピペリジン５５．５ｍｇ（０．６５２３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルで処理し、有機相を分離し、そして蒸発させた。収量：６８ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５４】
実施例１１３
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−フェニル−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５１】
0005448838.tif 000065
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル１９５ｍｇを室温で２時間撹拌した。濃縮後、ピリジン５ｍｌ及びアニリン３８ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。収量：５ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５５】
実施例１１４
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−３−［６−（４フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５２】
0005448838.tif 000066
アニリンの代わりに２−フルオロアニリン４５．７ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１３と同様に化合物を製造した。収量：６ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５６】
実施例１１５
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５３】
0005448838.tif 000067
アニリンの代わりに２‐アミノチアゾール４１．２ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１３と同様に化合物を製造した。収量：３ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５７】
実施例１１６
３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【化５４】
0005448838.tif 000068
（ａ）４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−カルバルデヒド
エタノール１００ｍｌ中の４−フルオロフェナシルブロミド５ｇ（２３．０４ｍｍｏｌ）及び２,２−ジエトキシチオアセトアミド３．７６ｇ（２３．０４ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチルで処理し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−カルバルデヒドのジエチルアセタールからなる得られた残留物をアセトン／水１００ｍｌ及び２Ｎ塩酸１ｍｌで処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。収量：４．２２ｇ
（ｂ）３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ２５ｍｌ中の４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−カルバルデヒド２ｇ（１０．５７ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン４．１７７ｇ（１１．０９ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を精製することなく後の工程に用いた。
（ｃ）３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アクリル酸
工程（ｂ）で得た粗生成物を９０％トリフルオロ酢酸１０ｍｌと共に室温で１時間撹拌した。濃縮後、残留物を希水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸により酸性化し、そして沈殿した生成物を吸引濾過し、そして乾燥させた。収量：１．５２ｇ
（ｄ）３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
ＤＭＦ５ｍｌ中の３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アクリル酸１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン７５．７２ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１２１．８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ１５２．６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、洗浄し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＲＰ１８）によって精製した。収量：３５．５ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５８】
表６に掲記した式ＩｇのＮ−置換３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アクリルアミドは、３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アクリル酸１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１６（ｄ）と同様に製造した。
【０１５９】
【表１４】
0005448838.tif 000069
【０１６０】
実施例１２３
３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−ブタ−２−エン−１−オン
【化５５】
0005448838.tif 000070
ジメチルスルホキシド５ｍｌをトリメチルスルホキソニウムヨージド０．９０７ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム９８．９ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン５００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、ジメチルスルホキシド中のトリメチルスルホキソニウムヨージド／水素化ナトリウムのさらに１当量の新たに製造した溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、そして生成物を、水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を固形物として得た。収量：８０ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６１】
実施例１２４
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化５６】
0005448838.tif 000071
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸１００ｍｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍｌに溶解し、そしてＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド５２ｍｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−オールのアンモニウム塩１２６ｍｇ（０．８３０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、さらにベンゾトリアゾール−１−オールのアンモニウム塩１２６ｍｇ（０．８３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、濾過し、そして生成物を水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を固形物として得た。収量：７５ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６２】
実施例１２５
３−（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化５７】
0005448838.tif 000072
（ａ）３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸
３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸メチルエステル７５０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）をジオキサン３０ｍｌ中に溶解し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．６５ｍｌを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水中に注ぎ、そして濃塩酸で酸性化すると、生成物が沈殿した。生成物を濾過により単離し、そして減圧下で乾燥させた。収量：６７３ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸６７２ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）を用いて実施例７９（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：６６０ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）+
（ｃ）３−（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン１１０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例７９（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：８４ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６３】
表７に掲記した式Ｉｈの３−（６−置換ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノンは、３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン１１０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例７９（ｃ）と同様に製造した。
【０１６４】
【表１５】
0005448838.tif 000073
【０１６５】
実施例１３１
３−（１−オキシ−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化５８】
0005448838.tif 000074
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン１００ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解し、そして７０％３−クロロ過安息香酸８０ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、さらに７０％３−クロロ過安息香酸４０ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。溶媒をアルゴン気流下で除去した。残留物をＤＭＦ中に溶解し、そして生成物を水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を固形物として得た。収量：２４．２ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６６】
実施例１３２
３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−アクリルアミド
【化５９】
0005448838.tif 000075
（ａ）２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド
エタノール７０ｍｌ中の４−フルオロベンズアミジン塩酸塩２ｇ（１１．４５ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノメチレン−１,３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）４．０９ｇ（１１．４５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブチレート３．８６ｇ（３４．３６ｍｍｏｌ）を還流下で８時間加熱した。濃縮後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を硫酸水素カリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量：１．８７ｇ
（ｂ）３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸
ピリジン５０ｍｌ中の２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド９４５ｍｇ（４．６７ｍｍｏｌ）、マロン酸１５４４ｍｇ（１４．８４ｍｍｏｌ）及びピペリジン４１９７ｍｇ（４９．２９ｍｍｏｌ）を１２５℃で１７時間撹拌した。濃縮後、水及び塩酸を加え、そして固形生成物を吸引濾過し、そして乾燥させた。収量：１．０１ｇ
（ｃ）３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−アクリルアミド
３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸３９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、２‐アミノチアゾール３２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ２６７ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン６５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）から実施例１１６（ｄ）に記載されたとおり化合物を製造した。収量：４ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６７】
実施例１３３
３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【化６０】
0005448838.tif 000076
２−アミノチアゾールの代わりに２−アミノピリジン３０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３２に記載された手法に従って化合物を製造した。収量：４ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６８】
表８に掲記した式ＩｋのＮ−置換３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アクリルアミドは、３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸１１０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、それぞれのアミン０．９ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ１７１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１３６．７ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）から実施例１１６（ｄ）に記載されたとおり製造した。
【０１６９】
【表１６】
0005448838.tif 000077
【０１７０】
実施例１４０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６１】
0005448838.tif 000078
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸２００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１２０．２ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ３１２．６ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３３２．８ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）から実施例１１６（ｄ）に記載されたとおり化合物を製造した。収量：１６３ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７１】
実施例１４１
３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化６２】
0005448838.tif 000079
水素化ナトリウム１９５ｍｇ（４．８７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１５ｍｌ中の３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン１．００ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。続いて４−フルオロベンジルブロミド９２１ｍｇ（４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を氷上に注ぎ、そして生成した沈殿を濾過により単離した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水、０．２％ＴＦＡ）によって精製した。収量：３２０ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７２】
実施例１４２
３−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化６３】
0005448838.tif 000080
実施例１４１と同様に化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７３】
実施例１４３
３−［１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノントリフルオロ酢酸塩
【化６４】
0005448838.tif 000081
実施例１４１と同様に化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７４】
実施例１４４
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６５】
0005448838.tif 000082
３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸２００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン１５４．７ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ３１２．６ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３３２．８ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）から実施例１１６（ｄ）に記載されたとおり化合物を製造した。収量：１５８ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７５】
実施例１４５
３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミド
【化６６】
0005448838.tif 000083
ＤＭＦ５ｍｌ中の３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アクリル酸９８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン７９．６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１１９．３５ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ１６４．５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、洗浄し、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＲＰ１８）によって精製した。収量：３９ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７６】
実施例１４６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アクリルアミド
【化６７】
0005448838.tif 000084
ジイソプロピルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミン５８．７ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４５と同様に化合物を製造した。収量：５７．６ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１７７】
実施例１４７
Ｎ−（２,３−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル）−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６８】
0005448838.tif 000085
（ａ）３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２,３−ジフルオロ−フェニル）−アクリルアミド
３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸１．０ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５（ａ）と同様に化合物を製造した。収量：１．３１ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）Ｎ−（２,３−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル）−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２,３−ジフルオロ−フェニル）−アクリルアミド１５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：２８．７ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７８】
実施例１４８
Ｎ−（２,３−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル）−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６９】
0005448838.tif 000086
３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２,３−ジフルオロ−フェニル）−アクリルアミド１５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：４０．２ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７９】
実施例１４９
Ｎ−（２,３−ジフルオロ−フェニル）−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオ
フェン−２−イル］−アクリルアミド
【化７０】
0005448838.tif 000087
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸１５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を用いて実施例４（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：３８ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８０】
実施例１５０
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ−フェニル−アクリルアミド
【化７１】
0005448838.tif 000088
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸１５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を用いて実施例４（ｂ）と同様に化合物を製造した。収量：６３ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８１】
実施例１５１
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アクリルアミド
【化７２】
0005448838.tif 000089
３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（ｃ）と同様に化合物を製造した。収量：６８ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８２】
実施例１５２
３−（５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【化７３】
0005448838.tif 000090
（ａ）５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
ＤＭＦ５０ｍｌ中の５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル０．８２４ｇ（５．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．３３８ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水２００ｍｌ上に注ぎ、生成した混合物を１時間撹拌し、そして生成物を吸引濾過し、そして乾燥させた。収量：８２０ｍｇ
（ｂ）３−（５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリル酸
ｎ−ヘキサン（４．４ｍｍｏｌ）中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液２．７２ｍｌを無水ＴＨＦ３０ｍｌ中のジエチルホスホノ酢酸エチルエステル１．２１９ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ１０ｍｌ中の５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド０．８ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜放置し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル１００ｍｌ中に溶かし、そして溶液を炭酸水素ナトリウム溶液各３０ｍｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。得られた粗３−（５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリル酸エチルエステルを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５．４ｍｌ及びｔｅｒｔ−ブタノール２０ｍｌ中、室温で２４時間撹拌した。濃縮した後、水１０ｍｌを加え、そして混合物を塩酸でｐＨ＝５に酸性化した。混合物を１時間撹拌し、そして沈殿した生成物を吸引濾過し、そして乾燥させた。（ｃ）３−（５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
無水ＤＭＦ５ｍｌ中の３−（５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリル酸０．６９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．２６８ｇ（３．２ｍｍｏｌ）、ＴＯＴＵ１．０３４ｇ（３．２ｍｍｏｌ）及びエチルジイソプロピルアミン０．４０７ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、炭酸ナトリウム溶液各５ｍｌで２回、そして硫酸水素ナトリウム溶液各５ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。収量：０．５５ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８３】
生物活性の測定
Ａ）ｅＮＯＳ転写の活性化
ｅＮＯＳ転写の活性化を、Liら、“Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene”, Mol. Pharmacol. 53（1998）630によって詳述されたとおり測定した。簡潔に云えば、ｅＮＯＳ遺伝子の開始コドンの３．５ｋｂ長の５’フラグメントをクローニングし、配列決定し、そしてホタルルシフェラーゼ発現プラスミド中にクローニングして、レポーター遺伝子活性によってｅＮＯＳプロモーターの活性化をモニターした。このプロモーター−レポーター構築物を安定にトランスフェクションし、これを発現するヒト内皮細胞系を化合物試験に用いた。細胞を化合物と共に１８時間インキュベートした。
【０１８４】
すべての化合物を滅菌ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。完全培地中でＤＭＳＯの最終濃度を０．５％にした。これらの細胞におけるレポーター遺伝子発現の誘導を、標準ルシフェラーゼアッセイ系（Promega, Cat. No. E150）を用い、製造者の説明に従って測定した。化合物と共にインキュベートした細胞におけるルシフェラーゼ誘導を、溶媒単独でインキュベートしたものと比較した。両活性の比率（転写誘導比（transcription induction ratio）、ＴＩＲ）を化合物濃度の関数としてプロットした。典型的に、ＴＩＲ値は、化合物効果を示さない比率１の低濃度で始まり、ｅＮＯＳ転写の増加を示す最大ＴＩＲ値ＴＩＲ（ｍａｘ）まで達した。化合物濃度の関数としての転写誘導比ＥＣ50値を、グラフを用いて測定した。
【０１８５】
本発明の多くの化合物を上述のアッセイによって試験し、そしてタンパク質転写を高めることを見出した。一般的に、試験化合物は、約５０μＭ未満のＥＣ50値を示した。例えば、実施例１、１３、２１、５０、５６、７６、１１６、１２３、１２５、１５０の化合物を含む好ましい化合物は、約５μＭから約０．５μＭのＥＣ50値を示した。例えば、実施例５、１５、３２、４４、６３、１０５、１１０、１１９、１４５、１４６の化合物を含むより好ましい化合物は、約０．５μＭ未満のＥＣ50値を示した。
【０１８６】
ｅＮＯＳ−転写に対する化合物の効果を、ｅＮＯＳタンパク質検出に基づく第２のアッセイで確認した。初代ヒト臍帯静脈コード内皮細胞（Primary human umbilical vein cord endothelial cells）（ＨＵＶＥＣ）をそして標準的な方法により単離し、培養した。コンフルエント細胞を化合物と共に１８時間インキュベートし、そしてｅＮＯＳタンパク質発現に対する効果を定量的ウエスタンブロッティング法で測定した。化合物のインキュベーション後、ＨＵＶＥＣを、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１％ＳＤＳ及びプロテアーゼ阻害剤を含む氷冷溶解バッファー中に溶解した。溶解物を標準変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけ、ニトロセルロース膜にブロットした。特異的な一次モノクローナル抗体（Transduction Laboratories, UK）及びアルカリホスファターゼ標識化二次抗体（Jackson Labs）を用いて特異的なｅＮＯＳタンパク質バンドを可視化し、そして化学蛍光検出方法に基づいて定量化した。
【０１８７】
また、式Ｉ及びＩａの化合物の効果は、以下の動物モデルにおいて調査することができる（動物実験は、ドイツの動物保護法（the German animal protection law）及び米国国立衛生研究所の実験動物の管理及び使用の指針（the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the US National Institutes of Health）によって示された実験動物を使用するための指針に従って行なわれる）。
【０１８８】
動物及び処置（実験Ｂ−Ｄ）
ＡｐｏＥ及びｅＮＯＳ欠損マウス（C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me）を用いた。すべての動物は１０〜１２週齢、体重２２〜２８ｇであった。手術の３日前に、マウスを４群（ａｐｏＥ対照、ｎ＝１０〜１２）；試験化合物を用いたａｐｏＥ、ｎ＝１０〜１２；ｅＮＯＳ対照、ｎ＝１０〜１２）；試験化合物を用いたｅＮＯＳ、ｎ＝１０〜１２）に分け、そして標準齧歯動物食（standard rodent chow）（４％脂肪及び０．００１％コレステロールを含む；以下、プラセボ群として示される）又は標準齧歯動物食＋試験化合物（経口１０又は３０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかを摂餌させた。
【０１８９】
Ｂ）ＡｐｏＥノックアウトマウスにおける抗高血圧効果
コンピュータ化したテイル−カフシステム（tail−cuff system）（Visitech Systems,
Apex, Nc）を用いて覚醒マウスにおいて血圧を測定した。ＡｐｏＥ欠損マウス及びｅＮＯＳ欠損マウスを試験化合物で処置した後、プラセボ処理で得た結果と血圧を比較した。
【０１９０】
Ｃ）新生内膜（neointima）形成及びアテローム形成の阻害（大腿動脈カフ）
ＡｐｏＥ欠損マウスをそれぞれの化合物で（１０ｍｇ／ｋｇ／日 固形飼料中に圧縮）、３日処置した後、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射、続いてキシラジン（２ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射により動物に麻酔をかけ、そしてMoroi et al.（J Clin. Invest. 101（1998）1225）に記載されたとおり大腿動脈の周りにカフを付けた。簡単には、左大腿動脈を切開する。ＰＥ ５０チュービングの非閉塞性の２．０ｍｍポリエチレンカフ（内径０．５６ｍｍ、外径０．９６５ｍｍ、Becton Dickinson, Mountain View, Ca）を動脈の周りに付け、２箇所で７−０の縫合糸で結んだ。右大腿動脈を周囲組織から単離したが、カフは付けなかった。それぞれの化合物を用いた処置を、手術後１４日間継続した。それから、動物を犠牲にした。定量的ウェスタンブロット法によって血管型ｅＮＯＳ発現を測定するため大動脈を取り出した。両方の大腿動脈を取り出し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィン中に包埋した。左大腿動脈のカフ部分から、及び右動脈の対応するセグメントから２０個の横断切片（１０μｍ）を切り出した。切片を標準ヘマトキシリン−エオジン染色にかけた。画像分析コンピュータプログラム（LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB）を用いて形態計測分析を行った。各横断切片について、内腔（lumen）、新生内膜及び中膜の面積（area）を測定した。このために、新生内膜を内腔と内弾性板との間の面積として定義し、そして中膜は内弾性板と外弾性板との間の面積として定義した。新生内膜の領域と中膜の面積との間の比率を新生内膜／中膜比として表した。化合物群で得た結果をプラセボ群で得たものと比較した。
【０１９１】
Ｄ）慢性処置におけるアテロームプラーク形成の予防
ＡｐｏＥ欠損マウスを固形飼料中に圧縮されたそれぞれの化合物で１６週間処置し、そして最終的に犠牲にした。大動脈を各マウスから摘出し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィン中に包埋した。大動脈（大動脈弓から横隔膜まで）における脂質病変形成を介してプラーク形成を測定し、そしてオイルレッドＯ染色によって分析した。血管型ｅＮＯＳ発現におけるそれぞれの化合物の効果を定量するため、この実験では大腿動脈を用いた。化合物群で得た結果をプラセボ群で得たものと比較した。
【０１９２】
Ｅ）罹患したＡｐｏＥ欠損マウスにおける冠状動脈機能の改善
老齢雄野生型C57BL/6Jマウス（Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld）、及び６ヵ月齢、体重２８〜３６ｇのａｐｏＥ欠損マウス（C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me）を実験に用いた。マウスを３群（C57BL/6J（ｎ＝８）；ａｐｏＥ対照（ｎ＝８）；それぞれの化合物（ｎ＝８）によるａｐｏＥ）に分け、そして標準齧歯動物食（４％脂肪及び０．００１％コレステロールを含む）又は標準齧歯動物食＋それぞれの化合物（経口３０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかを８週間摂餌させた。マウスをペントバルビタールナトリウム（腹腔内１００ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、心臓を素早く切除し、そして氷冷灌流バッファー中に置いた。大動脈にカニューレを挿入して灌流装置（Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Germany）につなぎ、一定の灌流圧６０ｍｍＨｇで直ちに起動させた。９５％Ｏ2及び５％ＣＯ2で平衡化した改変クレブスビカーボネートバッファーを用いて心臓に逆行様式で灌流し、３７．５℃に維持した。斜端小チューブ（beveled small tube）（ＰＥ ５０）を肺静脈に通して左心室に通し、そして心室壁を通して引き出し、先端（apex）において溝付きの末端（fluted end）により固定し、そして先端微圧計（tip−micromanometer）（Millar 1.4 French）につないだ。同じ肺静脈を通してカニューレを左心房に挿入し、そして心臓を一定のプレロード圧１０ｍｍＨｇ及びアフターロード圧６０ｍｍＨｇの作動モードに切り替えた。超音波流量プローブ（HSE/Transonic Systems Inc.）を用いて大動脈の流出及び心房の流入を連続的に測定した。冠動脈フローを心房フローと大動脈フローとの間の差分として算出した。すべての血流力学的データを、１０００Ｈｚのサンプリングレートでデジタル化し、専門のソフトウェア（HEM, Notocord）を用いてＰＣに記録した。
【０１９３】
心臓を３０分間安定化させた。すべての関数的血流力学的データは、定常状態中、そして体積及び圧負荷中に測定した。左心室の関数曲線は、プレロード圧を変化させることによって構築した。プレロード曲線を得るには、アフターロードを６０ｍｍＨｇに設定し、プレロードを５〜２５ｍｍＨｇの範囲にわたって５ｍｍＨｇ段階で調整した。圧及び体積負荷の間のベースライン状態で心臓を安定化させた。