(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα１線（λ＝１．５４Å）を使用したＸ線結晶回折により得られる、Åで表される以下の特徴的な格子面間隔で特徴付けられる、３−アセチルアミノプロパン−１−スルフォン酸カルシウムの結晶形ＩＩ。
【表１】
0005588445.tif 000006
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα１線（λ＝１．５４Å）を使用したＸ線結晶回折により得られる、Åで表される以下の特徴的な格子面間隔で特徴付けられる、３−アセチルアミノプロパン−１−スルフォン酸カルシウムの結晶形ＩＩ。
【表２】
0005588445.tif 000007
【請求項３】
請求項１又は２に記載の結晶形ＩＩを含む３−アセチルアミノプロパン−１−スルフォン酸カルシウム。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の結晶形ＩＩから基本的になる３−アセチルアミノプロパン−１−スルフォン酸カルシウム。
【請求項５】
結晶形Ｉの３−アセチルアミノプロパン−１−スルフォン酸カルシウムの結晶が、分散媒中で撹拌され、得られた残渣を分離し乾燥することを特徴とする請求項１又は２に記載の結晶形ＩＩの調製方法。
【請求項６】
医薬としての請求項１又は２に記載の結晶形。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の結晶形ＩＩと、１以上の補助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬の調製のための請求項１又は２に記載の結晶形ＩＩの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの新規な結晶形、その調製方法、及び医薬におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下に「活性化合物」としても言及される３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムは、以下の化学構造を有する。
【化１】
0005588445.tif 000002
【０００３】
３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムは、ＤＥ３０１９３５０Ａ１において初めて記載され、アルコール依存症の治療のための活性化合物として採用されている。この活性化合物の耳鳴りの治療への使用も同様に記載されている。
ＤＥ３０１９３５０Ａ１によれば、３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムは、結晶状の無色の粉末で、凝固点が概ね２７０℃、水分含量が３．６％であり、元素組成としては、カルシウム９．７％と窒素６．８％が測定された（理論値は１０％と７％）。
【０００４】
Toffoliらは、３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形について記述し（P. Toffoli, N. Rodier, R. Ceolin, P. Ladure, G. Tran, Acta Crystallographica, Sect. C, Crystal Structure Communications, 1998, 44, 1493）、この形態は以下において「結晶形Ｉ」又は「形態Ｉ」としても言及される。Toffoliらによれば、形態Ｉは以下のパラメータで特徴付けられる：単斜晶系、P21/c, a = 5.4584Å, b = 18.949Å, c = 8.550Å, β = 105.49°, V = 852.2 Å3。
Toffoliらにより記述された３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形は、上市された医薬品に存在する３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形に対応する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＤＥ３０１９３５０Ａ１
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】P. Toffoli, N. Rodier, R. Ceolin, P. Ladure, G. Tran, Acta Crystallographica, Sect. C, Crystal Structure Communications, 1998, 44, 1493
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ここで、３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムが別の結晶形でも存在することが見出され、当該結晶形は以下において「形態ＩＩ」又は「結晶形ＩＩ」とも称される。形態ＩＩの凝固点は概ね３６４℃であり、それ故、この凝固点はＤＥ３０１９３５０Ａ１に記載されたものよりも顕著に高い。
驚いたことに、新規に見出された形態ＩＩは、形態Ｉよりも熱力学的により安定であることが見出された。
活性化合物の溶出速度は、とりわけその結晶形態により決められる。活性化合物が様々な結晶形で存在し、それが医薬の活性化合物とされるのであれば、熱力学的により安定な形態の活性化合物を使用することが都合がよい。これは、医薬品に存在する熱力学的により不安定な（準安定な）形態が、当該医薬品の調製の後、患者に使用されるまで、特に当該医薬品の保管中に熱力学的により安定な形態に変化することを基本的に排除できるからである。
１つの結晶形から別の結晶形への変換は、とりわけ、活性化合物の溶出速度の変化に帰着し、医薬品からの活性化合物の元来の放出がもはや再現できなくなることを意味する。活性化合物の溶出速度の変化は、不都合なことに、医薬品が患者に投与された後に、そこに存在する活性化合物が、胃腸管内において、もはや予め決められた速度と量で医薬品から放出されて吸収されないという結果をもたらし、その生物学的利用性、及びそれ故、その有効性もまた、もはや保証されないことを意味する。それ故、活性化合物を含有する医薬品の使用が、全体として不確かなものとなる。
ＤＥ３０１９３５０Ａ１による活性化合物は結晶水（３．６％と見積もられる）を含むものの、これは形態ＩＩには存在しない。
【０００８】
既に指摘したように、活性化合物の結晶形ＩＩは、結晶形Ｉよりも熱力学的により安定である。それ故、結晶形Ｉからの懸濁した状態での変換実験においては（in suspension conversion experiment）、結晶形ＩＩへの再配置がおこる。更に、結晶形Ｉの−２３．１±０．２Ｊ／ｇから、結晶形ＩＩの１６．２±０．２Ｊ／ｇへと、顕著に低いエンタルピーが生じる（（６．９±０．４Ｊ／ｇ）、それぞれの場合において、水中２５℃で２２２５ Thermometrics Solution calorimeterを使用して測定した）。それ故、形態ＩＩはより低いギブス自由エンタルピーを有し、熱力学的に形態Ｉよりも安定である。
形態ＩＩは、３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムを安定な懸濁媒体に懸濁させた形態Ｉの結晶の懸濁液を撹拌し、分離して得られた残渣を乾燥することにより調製できる。安定な懸濁媒体は活性化合物が溶解可能な溶媒であり、ここで活性化合物は、懸濁液中のそれぞれの溶媒について、当該溶媒中における活性化合物の溶解限度を超える重量比で添加され、これにより活性化合物は、懸濁液中、主に固体の形態となる。好適な懸濁媒体は、例えば、水、メタノール、及び／又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であり、ここで水が特に好ましい。
活性化合物の形態Ｉは先行技術に示される方法により得ることができる。
結晶形は標準的な方法により決定することができ、例えば、C. W. Bunn, "Chemical Crystallography" 1948, Clarendon Press, London；又はH. P. Klug, L. E. Alexander, "X-Ray Diffraction Procedures" 1974, John Wiley and Sons, New Yorkに記載されている。
【０００９】
図１は上記材料の形態ＩのＸ線回折パターンを示し、ここで生じるパラメータを以下の表１に示す。
表１
0005588445.tif 000003
【００１０】
表１：Bruker D5000回折計、透過モード（transmission mode）、発生装置出力（generator power）４０ｋＶ／３０ｍＡ、Ｃｕ−Ｋα１線（λ＝１．５４Å）、位置検出素子（３．３ｋＶ）、測定範囲：３−６５°２Θ、刻み幅（step size）：０．０５°２Θ、時間／刻み（time/step）：１．４秒を使用して計測された形態ＩのＸ線回折パターン。回折パターンは、記録範囲３−６５°２Θを通じてバックグラウンド補正され、最も強い反射の反射強度を決めた。使用されたＣｕ−Ｋα１線について、角位置（angle position）の許容誤差は±０．１°２Θである。
【００１１】
図２は活性化合物の形態ＩＩのＸ線回折パターンを示し、ここに生じているパラメータを以下の表２に集約する。
表２
0005588445.tif 000004
【００１２】
表２：形態ＩＩのＸ線回折パターンであり、測定及び評価は表１に記載された方法と同様に行った。
【００１３】
好ましい実施態様においては、形態ＩＩは以下の表２ａに示されるＸ線データにより特徴付けられる。表２ａに示されるデータは、表２からの反射と、更に弱い強度の追加の６の反射を含む。
表２ａ
0005588445.tif 000005
【００１４】
表２ａ：形態ＩＩのＸ線回折パターンであり、測定及び評価は表１に記載された方法と同様に行った。
それ故、本発明は、表２に示される特徴的な格子面間隔により特徴付けられる３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形ＩＩに関する。
本発明は、同様に、表２ａに示される特徴的な格子面間隔により特徴付けられる３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形ＩＩに関する。
本発明は、更に、上記及び下記の少なくとも１種の分析方法による物理データにより特徴付けられる３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形ＩＩに関する。
【００１５】
単結晶Ｘ線回折法により調べてみれば、以下の特徴的なパラメータが３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形ＩＩについて生じる：三射（triclinic），Ｐ1，ａ＝５．５４Å，ｂ＝８．１５Å、ｃ＝９．７６Å，α＝６９．１°，β＝８４．３°，γ＝８９．４°，Ｖ＝４０９．６６Å3（Oxford X calibur回折計(Mo Kα線)、グラファイト単色光分光器、サファイアＣＣＤ、SHELX-97ソフトウェア・スイートを使用したデータ評価）。
本発明は、更に、以下のパラメータにより特徴付けられる３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形ＩＩに関する：Ｐ1，ａ＝５．５４Å，ｂ＝８．１５Å、ｃ＝９．７６Å，α＝６９．１°，β＝８４．３°，γ＝８９．４°，Ｖ＝４０９．６６Å3。
生じる結晶構造は図３に示される。それから明らかなように、形態ＩＩの結晶構造は水若しくは他の溶媒を含まない。
「基本的に形態ＩＩからなる形態ＩＩ」は、上記及び下記において用いられ、結晶形ＩＩが５重量％未満、好ましくは２重量％未満、特に好ましくは１重量％未満の形態Ｉを含むことを意味する。
それ故、本発明は更に、基本的に結晶形ＩＩからなる３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムに関する。
【００１６】
本発明は、更に、活性化合物の結晶形ＩＩの調製方法に関し、当該調製方法は、結晶形Ｉの３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶を懸濁媒体中で撹拌し、得られた残渣を分離して乾燥することを特徴とする。
活性化合物は、もちろん、その結晶形ＩＩ及びＩの混合物として採用することもでき、ここでそれぞれの場合において、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、又は９０重量％を超える結晶形ＩＩが存在していてもよい。本発明によれば、結晶形ＩＩを、７０重量％を超えて含む、特に好ましくは８０重量％を超えて含む、特に好ましくは９０重量％を超えて含む混合物が好ましい。
結晶形ＩＩは、既に記載されたように、熱力学的に安定であり、それ故、医薬品として特に好適である。本発明は、それ故、医薬品としての結晶形ＩＩにも関する。
本発明は、同様に、結晶形ＩＩを含む医薬組成物に関する。
本発明は、更に、医薬品の調製のための結晶形ＩＩに関する。
以下の実施例は、本発明を限定することなく、これを説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形ＩのＸ線粉末回折パターン
【図２】３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターン
【図３】３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムのそれぞれの結晶構造；左：ａ軸に沿った視野；右：ｃ軸に沿った視野
【図４】３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの形態ＩＩのＦＴ−ＩＲスペクトル
【図５】３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの形態ＩＩのＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトル
【図６】３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの形態ＩのＦＴ−ＩＲスペクトル
【図７】３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの形態ＩのＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトル
【発明を実施するための形態】
【００１８】
［実施例１］
３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウムの結晶形ＩＩの調製
３−アセチルアミノプロパン−１−スルホン酸カルシウム３ｇを２ｍＬの脱イオン水に懸濁し、室温で７日間撹拌した。得られた懸濁液を濾過して乾燥した。
【００１９】
［実施例２］
実施例１により得られた結晶形ＩＩの分析による特徴づけ
実施例１（形態ＩＩ）により得られた結晶の結晶形の特徴づけをするために、赤外線（ＦＲ−ＩＲ）及びラマンスペクトル（ＦＴ−Ｒａｍａｎ）を記録した。ＦＴ−ＩＲ及びＦＴ−Ｒａｍａｎは標準の方法で、European Pharmacopoeia, 6th Edition, Chapters 2.02.24及び2.02.48に記載されたように実施した。
ＦＴ−ＩＲ分光法はＫＢｒ圧縮ディスク（pressed disc）を用いて行った。ＦＴ−ＩＲのスペクトルの測定は図４に示され、以下に示される典型的なバンドを有している（ＩＲバンドの波数（ｃｍ-1±２ｃｍ-1）及びそれらの相対強度が示される）。
3311 cm-1 (m), 3106 cm-1 (m), 2955 cm-1 (m), 2888 cm-1 (m), 1637 cm-1 (s), 1568 cm-1 (s), 1470 cm-1 (m), 1449 cm-1 (m), 1417 cm-1 (m), 1380 cm-1 (m), 1302 cm-1 (m), 1274 cm-1 (m), 1223 cm-1 (s), 1191 cm-1 (s), 1172 cm-1 (s), 1076 cm-1 (s), 1066 cm-1 (s), 953 cm-1 (m), 804 cm-1 (m), 744 cm-1 (m), 706 cm-1 (m), 642 cm-1 (m), 611 cm-1 (m), 598 cm-1 (m), 556 cm-1 (m), 529 cm-1 (m), 424 cm-1 (m).
測定条件：ＦＴ−ＩＲ分光光度計、Bruker Vector 22、スペクトルの分解能2cm-1、32scans。
評価：得られたＦＴ−ＩＲスペクトルは、バックグラウンド補正を行った（Bruker OPUSソフトウェア。バンドはそれらの透過に基づいて、以下の通りに分割した。
ｓ＝強い（透過≦２０％）
ｍ＝中程度（２０％＜透過≦６０％）
ｗ＝弱い（透過＞６０％）
【００２０】
測定したＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを図５に示し、以下に示す典型的なバンドを有している。
3310 cm-1 (w), 2981 cm-1 (m), 2937 cm-1 (s), 2877 cm-1 (m), 1637 cm-1 (m), 1480 cm-1 (m), 1453 cm-1 (m), 1419 cm-1 (m), 1392 cm-1 (m), 1345 cm-1 (m), 1310 cm-1 (m), 1300 cm-1 (w), 1244 cm-1 (w), 1226 cm-1 (m), 1169 cm-1 (m), 1109 cm-1 (m), 1070 cm-1 (s), 955 cm-1 (m), 805 cm-1 (m), 649 cm-1 (m), 595 cm-1 (m), 553 cm-1 (m), 534 cm-1 (m), 487 cm-1 (m).
ラマンバンドの波数（ｃｍ-1±２ｃｍ-1）及びそれらの相対的な強度
測定条件：ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光光度計、Bruker RFS 100、1064 nm励起、500mW、スペクトルの分解能１ｃｍ-1、５００スキャン。
評価：得られたラマンスペクトルは、３６００ｃｍ-1から２５０ｃｍ-1のスペクトル範囲でベクトル標準化（vector-standardised）した。バンドは、その強度に基づいて、以下の通りに分割した。
ｓ＝強い（相対ラマン強度≧０．１）
ｍ＝中程度（０．１＜相対ラマン強度≧０．０２５）
ｗ＝弱い（相対ラマン強度＜０．０２５）
【００２１】
［実施例３］
形態Ｉの分析的特徴付け
比較の目的で、活性化合物の形態Ｉ（実施例１の開始物質）を分析的に特徴づけし、実施例２と同じように評価した。
形態ＩのＦＴ−ＩＲスペクトルは、図６に示され、以下のパラメータを有する。
3312 cm-1 (m), 3123 cm-1 (w), 2980 cm-1 (w), 2937 cm-1  (m), 2878 cm-1  (w), 2864 cm-1 (w), 1658 cm-1  (s), 1577 cm-1 (s), 1453 cm-1  (m), 1441 cm-1  (m), 1370 cm-1  (m), 1298 cm-1 (s), 1234 cm-1 (s), 1219 cm-1 (s), 1199 cm-1  (s), 1160 cm-1 (s), 1083 cm-1  (m), 1064 cm-1  (s), 1018 cm-1  (m), 946 cm-1  (m), 850 cm-1  (w), 789 cm-1 (m), 744 cm-1  (m), 625 cm-1 (m), 596 cm-1  (s), 545 cm-1  (m), 521 cm-1 (m), 490 cm-1 (w), 418 cm-1  (m).
形態ＩのＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルは、図７に記載され、以下のパラメータにより特徴付けられる。
3304 cm-1 (w), 2980 cm-1 (m), 2958 cm-1 (m), 2934 cm-1 (s), 2879 cm-1 (w), 1661 cm-1 (w), 1454 cm-1 (w), 1442 cm-1 (w), 1408 cm-1 (w), 1369 cm-1 (w), 1316 cm-1 (w), 1298 cm-1 (m), 1227 cm-1 (w), 1187 cm-1 (w), 1165 cm-1 (w), 1103 cm-1 (w), 1084 cm-1 (w), 1068 cm-1 (s), 1051 cm-1 (w), 946 cm-1 (w), 929 cm-1 (w), 790 cm-1 (m), 627 cm-1 (w), 616 cm-1 (w), 598 cm-1 (w), 542 cm-1 (m), 524 cm-1 (m), 490 cm-1 (w).
【図１】
0005588445.tif 000008
【図２】
0005588445.tif 000009
【図３】
0005588445.tif 000010
【図４】
0005588445.tif 000011
【図５】
0005588445.tif 000012
【図６】
0005588445.tif 000013
【図７】
0005588445.tif 000014