(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物
【化１】
0005635493.tif 000100
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ジハロＣ２〜６アルケニル、トリハロＣ２〜６アルケニル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｎ（ＯＨ）２、１〜３個のハロゲンで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｃ（ＮＨＣ１〜４アルキル）＝ＮＨ、−Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）＝ＮＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）、−Ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がハロゲンを表す場合、他方はハロゲン以外の基を表さなければならず、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
それぞれのＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されており、
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されており、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−インドール−１−イル］−フェノール；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−プロプ−１−イニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；または
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ではない］。
【請求項２】
それぞれのＲＡが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
それぞれのＲＡが水素またはＣ１〜４アルキルを独立に表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
それぞれのＲＢが水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ２〜４アルケニル、ジハロＣ２〜４アルケニル、トリハロＣ２〜４アルケニル、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されていることができる、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＯＲＡ（ＲＡは、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）から選択される、１〜３個の置換基で置換されていることができる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、１〜３個のハロゲンで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ２〜４アルケニル、ジハロＣ２〜４アルケニル、トリハロＣ２〜４アルケニル、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されていることができる、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＯＲＡから選択される、１〜３個の置換基で置換されていることができる、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨまたはＣ２〜４アルケニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれが、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれが、水素、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ２〜４アルケニル、ジハロＣ２〜４アルケニル、トリハロＣ２〜４アルケニル、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、上記のように非置換であるか、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ２が、ハロゲン、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、１〜３個のハロゲンで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルケニル、ジハロＣ１〜４アルケニル、トリハロＣ１〜４アルケニル、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれが、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、
それぞれのＲＡが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択され、
それぞれのＲＢが、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＯＲＡから選択される、１〜３個の置換基で置換されていることができ、
それぞれのＲＡが水素またはＣ１〜４アルキルを独立に表し、
それぞれのＲＢが水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、１〜３個のハロゲンで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキル、およびＯＲＡ（ＲＡは水素またはＣ１〜４アルキルを表す）からなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されていることができる、請求項１２または請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＯＲＡ（ＲＡは水素またはＣ１〜４アルキルを表す）から選択される、１〜３個の置換基で置換されていることができる、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれが、水素、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が５〜６員のヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基は、ハロゲン、シアノ、およびＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれが、水素およびハロゲンからなる群から独立に選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が５員のヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基は、メチルおよびエチルから独立に選択される２個の置換基で置換されており、
Ｒ２が−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれが、水素およびハロゲンからなる群から独立に選択される、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の化合物：
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３−シアノ−フラン−２−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、アミド；
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［３−アミノ−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−インドール−１−イル］−フェノール；
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボヒドラゾンアミド；
４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、メチルエステル；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、ヒドロキシアミド；
４−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル］−フェノール；
１−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
４−（３−ブロモ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール；
２−ブロモ−５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
（Ｚ）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
４−（３−（ジヒドロキシアミノ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール；
Ｎ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンスルホンアミド；
１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）尿素；
４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−チオシアナト−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール；
（Ｅ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル  Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドチオエート；
４−（３−ベンジル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール；
２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
（Ｚ）−２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド；
２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
２−（（Ｚ）−ブト−１−エニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−プロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
（Ｚ）−２−（５−エチル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール；
４−（３−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３−シアノ−チオフェン−２−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｅ）−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロピルアミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−エチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ブチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ジエチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−エチニル−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジカルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−プロプ−１−イニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｚ）−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（ブチル−メチル−アミノ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｚ）−１−メチル−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（（Ｅ）−ブト−１−エニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（４−シアノ−チオフェン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（２−アセチル−ピロール−１−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（２−エチル−ピロール−１−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（２−シアノ−ピロール−１−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−シアノ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−シアノ−フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ジメチルアミノ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｅ）−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｚ）−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｚ）−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（２−アセチル−ピロール−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−プロプ−１−イニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−プロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−プロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（２−アセチル−ピロール−１−イル）−１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（２−エチル−ピロール−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（２−シアノ−ピロール−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−エチル−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（２−シアノ−ピロール−１−イル）−１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−メチルブト−２−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセトニトリル；
［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
２−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセトアミド；
４−（３−イソプロペニル−２−フェニル−インドール−１−イル）−フェノール；
４−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−インドール−１−イル］−フェノール；
４−（２−フェニル−３−チアゾール−４−イル−インドール−１−イル）−フェノール；
４−（２−フェニル−３−プロプ−１−イニル−インドール−１−イル）−フェノール；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｅ）−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、アミド；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−プロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、アミド；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｚ）−１−メチル−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、アミド；
４−（２−フェニル−３−ピラゾール−１−イル−インドール−１−イル）−フェノール；
４−（３−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−インドール−１−イル）−フェノール；
４−［３−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−インドール−１−イル］−フェノール；
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、アミド；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
（Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、アミド；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；ヒドロキシアミド；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、アミド；
［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミジン；
メチル２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルビミデート；
Ｎ−（（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（イミノ）メチル）アセトアミド；
２−（５−エチル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｚ）−２−（２−エチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−（３−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール；
（Ｚ）−２−（（Ｚ）−ブト−２−エン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェノキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｚ）−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｅ）−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−プロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（Ｚ）−１−メチル−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
２，７−ジブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−プロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−プロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
４−クロロ−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４，５−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
２−ブロモ−７−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４，７−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４，７−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
（Ｚ）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−４−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−４−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−４−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
メチル２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルビミデート；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｚ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；および
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド．
のうちのいずれか１つ、または医薬として許容可能なその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
医薬として許容可能な担体と一緒に、請求項１９に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
骨減少、骨折、骨粗鬆症、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、心血管疾患、認知機能障害、年齢関連性軽度認知障害、脳変性障害、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および胆管癌から選択されるいずれかの疾患を治療又は予防するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
骨減少、骨折、骨粗鬆症、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、心血管疾患、認知機能障害、年齢関連性軽度認知障害、脳変性障害、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および胆管癌から選択されるいずれかの疾患を治療又は予防用薬物の製造のための、請求項１９に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、好ましくはエストロゲン受容体βイソ型に対して選択的である化合物、そのような化合物の調製方法、およびエストロゲン受容体に関係する疾患、例えば、抑うつ障害、不安障害、アルツハイマー病、認知障害、骨粗鬆症、血中トリグリセリドレベル上昇、アテローム性動脈硬化、子宮内膜症、尿失禁、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮および前立腺の癌などの治療における、そのような化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、遺伝子発現の上方および下方制御に関与するリガンド活性化哺乳動物転写因子である。エストロゲン受容体に関する天然ホルモンは、β−１７−エストラジオール（Ｅ２）および密接に関係した代謝産物である。エストロゲン受容体へのエストラジオールの結合により、受容体の二量体化が生じ、次にこの二量体は、ＤＮＡ上のエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）に結合する。ＥＲ／ＤＮＡ複合体は、ＥＲＥから下流のＤＮＡのｍＲＮＡへの転写に関与する他の転写因子をリクルートし、このｍＲＮＡは、最終的にタンパク質に翻訳される。あるいは、ＥＲのＤＮＡとの相互作用は、他の転写因子、最も顕著にはｆｏｓとｊｕｎの媒介を通して間接的となり得る。数多くの遺伝子の発現は、エストロゲン受容体によって制御され、エストロゲン受容体は、多くの細胞型において発現されるので、天然ホルモン、または合成ＥＲリガンドのいずれかの結合を介したエストロゲン受容体の調節は、生物体の生理および病態生理に対して大きな影響を及ぼす場合がある。
【０００３】
歴史的には、ただ１種のエストロゲン受容体が存在すると考えられてきた。しかし、第２の亜型（ＥＲ−β）が発見された。「古典的な」ＥＲ−αと、つい最近発見されたＥＲ−βの両方は、様々な組織中に広く分布しているが、これらは、顕著に異なる細胞型および組織分布を示す。したがって、ＥＲ−αまたはＥＲ−β選択的のいずれかである合成リガンドは、望ましくない副作用のリスクを低減すると同時に、エストロゲンの有益な効果を保存することができる。
【０００４】
エストロゲンは、メスの性的発育に重要である。さらに、エストロゲンは、骨密度の維持、血中脂質レベルの制御において重要な役割を果たし、神経保護効果も有するように思われる。したがって、閉経後の女性におけるエストロゲン産生の減少は、いくつかの疾患、例えば、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、抑うつおよび認知障害などに関連している。逆に、乳癌および子宮癌などのある特定の種類の増殖性疾患ならびに子宮内膜症は、エストロゲンによって刺激され、したがって、抗エストロゲン剤（すなわち、エストロゲンアンタゴニスト）は、これらの種類の障害の予防および治療において有用性を有する。
【０００５】
様々な形態の抑うつ病の治療に対する、天然エストロゲンである１７β−エストラジオールの効力も実証されており、エストロゲンの抗うつ活性は、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性の制御、および引き続くセロトニン合成によって媒介され得ることが示された（例えば、Ｌｕ  Ｎ  Ｚ、Ｓｈｌａｅｓ  Ｔ  Ａ、Ｃｕｎｄｌａｈ  Ｃ、Ｄｚｉｅｎｎｉｓ  Ｓ  Ｅ、Ｌｙｌｅ  Ｒ  Ｅ、Ｂｅｔｈｅａ  Ｃ  Ｌ、「Ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １１：２５７〜２６７、１９９９を参照されたい）。天然エストロゲンの多面的性質は、乳房、子宮および卵巣組織への増殖効果のリスクの増大のため、その普及した、より長期的な使用を妨げる。エストロゲン受容体、ＥＲβの同定により、ＥＲαによって媒介される増殖効果の非存在下で、所望の抗うつ活性を有する、より選択的なエストロゲン剤を同定するための手段が提供された。したがって、ＥＲβ選択性を有する治療剤は、抑うつの治療において潜在的に有効であることが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
当技術分野で必要とされるものは、負の副作用を伴うことなく、エストロゲン代償療法と同じ正の応答を生じさせることができる化合物である。身体の様々な組織に対して、選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も必要とされている。
【０００７】
ＷＯ２００６／０１９８３１には、Ｃ型肝炎ウイルス感染の予防または治療において有用性を有する、ある特定のインドール誘導体が開示されている。ＷＯ２００５／０１８６３６には、エストロゲン受容体モジュレーター活性を有する、ある特定のインドール誘導体が開示されており、すべての前記インドールはオキシムである。
【０００８】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のためのリガンドであり、それ自体は、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、年齢関連性軽度認知障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧、網膜変性症、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および胆管癌を含めた、エストロゲン機能に関係する様々な状態の治療または予防に有用となり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそのエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩、およびそのエステル、アミド、カルバメート、もしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩を提供し、
【００１０】
【化１】
0005635493.tif 000002
（Ｉ）
式中Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ジハロＣ２〜６アルケニル、トリハロＣ２〜６アルケニル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｎ（ＯＨ）２、１〜３個のハロゲンで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｃ（ＮＨＣ１〜４アルキル）＝ＮＨ、−Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）＝ＮＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）、−Ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がハロゲンを表す場合、他方はハロゲン以外の基を表さなければならず、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
それぞれのＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されており、
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されており、
ただし式（Ｉ）の化合物は、
４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−インドール−１−イル］−フェノール；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−プロプ−１−イニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；または
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ではない。
【００１１】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであることが驚いたことに判明した。したがってこの化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する状態の治療または予防において使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の化合物は、キラル（不斉）中心を含有することができ、または分子全体がキラルとなり得る。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内にある。
【００１３】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドである化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「エストロゲン受容体リガンド」は、エストロゲン受容体に結合する任意の部分を網羅することが意図されている。このリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用することができる。このリガンドは、ＥＲβ選択的となることができ、または混合したＥＲαとＥＲβの活性を示すことができる。例えば、このリガンドは、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニスト、およびＥＲαのアンタゴニストまたは部分アンタゴニストの両方として作用することができる。
【００１４】
Ｒ１がヘテロシクリル基を表す場合、この基は飽和していても、不飽和であってもよく、１つまたは複数のＯ、Ｎおよび／またはＳ原子を含有することができる。これは５または６員であることが好ましい。適当なヘテロシクリル基として、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジン、ピラゾリ（ｐｙｒａｚｏｌｙ）、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、モルホリニル、およびピペリジルが挙げられ、イソオキサゾリルが特に好ましいヘテロシクリル基である。ヘテロシクリル基に対する好ましい置換基は、１〜３個、例えば、１個または２個の置換基を含み、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。特に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル（特にメチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＯＲＡ（ＲＡは、好ましくは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す）から選択される。さらに特に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、およびＣ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）から選択される。
【００１５】
フェニルまたはベンジル基Ｒ１に対する好ましい置換基には、ヘテロシクリル基Ｒ１について上述したものが含まれる。
【００１６】
Ｒ２がヘテロシクリル基を表す場合、この基は例えば、Ｒ１について上述した好ましい基のうちの１つとすることができる。
【００１７】
フェニルまたはベンジル基Ｒ２に対する好ましい置換基には、ヘテロシクリル基Ｒ１について上述したものが含まれる。
【００１８】
別段の記載のない限り、それぞれのＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択されることが好ましい。それぞれのＲＡは、水素またはＣ１〜４アルキル、特にメチルを独立に表すことが好ましい。
【００１９】
別段の記載のない限り、それぞれのＲＢは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択されることが好ましい。
【００２０】
Ｒ１は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ２〜４アルケニル、ジハロＣ２〜４アルケニル、トリハロＣ２〜４アルケニル、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択されることが好ましく、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、上記のように非置換であるか、置換されていることができる。Ｒ１は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択されることがより好ましく、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、上記のように非置換であるか、置換されていることができる。
【００２１】
Ｒ２は例えば、Ｒ１について上述した好ましい基のうちの１つから選択することができる。本発明の一実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、Ｎ（ＯＨ）２、１〜３個のハロゲンで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）＝ＮＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）、−Ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００２２】
本発明の代替の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、１〜３個のハロゲンで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、１〜３個のハロゲンで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択されることがより好ましく、前記ヘテロシクリル基は、上記のように非置換であるか、置換されていることができる。Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈからなる群から選択されることが最も好ましく、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨが特に好ましいＲ２基である。
【００２４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちのそれぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、ハロＣ１〜４アルキル、例えば、クロロ−またはフルオロ−メチル、ジハロＣ１〜４アルキル、例えば、ジクロロ−またはジフルオロメチル、およびトリハロＣ１〜４アルキル、例えば、トリクロロ−またはトリフルオロメチルからなる群から選択されることが好ましい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちのそれぞれは、水素、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、またはトリフルオロメチルからなる群から選択されることが好ましい。Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方は水素であることが最も好ましい。Ｒ５およびＲ６のうちのそれぞれは、水素および／またはハロゲン、特にフッ素を独立に表すことが最も好ましい。
【００２５】
したがって、本発明の化合物の１つの好ましい群では、Ｒ１は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ２〜４アルケニル、ジハロＣ２〜４アルケニル、トリハロＣ２〜４アルケニル、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、上記のように非置換であるか、置換されていることができ、Ｒ１は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択されることがより好ましく、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、上記のように非置換であるか、置換されていることができ、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、および５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基は、上記のように非置換であるか、置換されていることができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちのそれぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキル、特に水素、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、またはトリフルオロメチルからなる群から選択され、特に、Ｒ５およびＲ６のうちのそれぞれは、水素および／またはハロゲン、特にフッ素を表し、
それぞれのＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジル、特に水素およびＣ１〜４アルキル、特にメチルからなる群から独立に選択されることが好ましく、
それぞれのＲＢは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を提供し、
【００２７】
【化２】
0005635493.tif 000003
（Ｉ）
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ジハロＣ２〜６アルケニル、トリハロＣ２〜６アルケニル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、１〜３個のハロゲンで場合により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がハロゲンを表す場合、他方はハロゲン以外の基を表さなければならず、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちのそれぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
それぞれのＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されており、
それぞれのＲＢは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されており、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−インドール−１−イル］−フェノールではない。
【００２８】
式Ｉの化合物には、それだけに限らないが、本明細書の実施例において具体的に命名された化合物が含まれる。実施例において、化合物名は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ８．０／名称プログラム、バージョン８．０５によるＩＵＰＡＣ、ならびに／またはＩＳＩＳ  ＤＲＡＷ  Ａｕｔｏｎｏｍ２０００、および／もしくはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１１．０に従って作成した。
【００２９】
式Ｉの化合物中に存在する置換基に応じて、化合物は、エステル、アミド、カルバメートおよび／または塩を形成することができる。医薬において使用するのに適した、式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連する溶媒が医薬として許容可能であるものである。しかし、医薬として許容可能でない対イオンまたは関連する溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬として許容可能な塩、溶媒和物、および生理的機能性誘導体の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内にある。用語「生理的機能性誘導体」とは、例えば、体内で式（Ｉ）の遊離化合物に転換可能であることによって、式（Ｉ）の遊離化合物と同じ生理的機能を有する、式（Ｉ）の化合物の化学誘導体を意味する。エステル、アミド、およびカルバメートが、生理的機能性誘導体の例である。
【００３０】
本発明による適当な塩には、有機または無機の酸または塩基で形成されるものが含まれる。特に、本発明による、酸で形成される適当な塩として、鉱酸、非置換であるか、例えば、ハロゲンによって置換されている１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸など、ヒドロキシカルボン酸など、アミノ酸など、または非置換であるか、例えば、ハロゲンによって置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸で形成されるものが挙げられる。医薬として許容可能な酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リシンおよびアルギニンから形成されるものが挙げられる。それ自体は医薬として許容可能ではないが、シュウ酸などの他の酸も、本発明の化合物およびその医薬の許容可能な酸付加塩を得ることにおいて、中間体として有用となり得る。
【００３１】
医薬として許容可能な塩基塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、トリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチル−プロピルアミン、またはモノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミンとの塩が挙げられる。対応する内部塩をさらに形成することができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、エステル、アミド、またはカルバメートに転換される適切な基を有することができる。したがって式Ｉの化合物中の酸性基から形成される一般的なエステルおよびアミド基には、−ＣＯＯＲＢ、−ＣＯＮＲＢ２、−ＳＯ２．ＯＲＢ、または−ＳＯ２．ＮＲＢ２が含まれる一方で、式Ｉの化合物中の−ＯＨまたは−ＮＨＲＢ基から形成される、一般的なエステルおよびアミドおよびカルバメート基には、−Ｏ．ＣＯ．ＲＢ、−ＮＲＢ．ＣＯ．ＲＢ、−ＮＲＢ．ＣＯ２ＲＢ−Ｏ．ＳＯ２ＲＢ、および−ＮＲＢ．ＳＯ２ＲＢが含まれ、ＲＢは、上記に示した意味のうちの１つを有する。
【００３３】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物は、これらが反応する、またはこれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。
【００３４】
レシピエントに投与すると、上述した式（Ｉ）の化合物、またはその活性な代謝産物、もしくは残基に転換されることができる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。プロドラッグは、例えば、血中での加水分解によって体内で転換されて、医療効果を有する活性形態になることができる。医薬の許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９７６）の１４巻（１９７６）；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれている。
【００３５】
以下の定義は、特定の場合において別に制限されていない限り、本明細書全体にわたって使用される用語に適用する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が挙げられる。非分岐アルキル基の中では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基が好ましい。分岐アルキル基の中では、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、１−エチルプロピルおよび１−エチルブチル基を挙げることができる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキルを意味し、「アルキル」は、上述した通りに使用される。アルコキシ基の例として、メトキシおよびエトキシ基が挙げられる。他の例として、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有する、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。好ましいアルケニル基として、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有する、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。好ましいアルキニル基として、エチニル１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、環系における飽和基を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式とすることができる。二環式の基は、例えば、縮合または架橋することができる。単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられる。単環式シクロアルキル基の他の例は、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルが含まれる。シクロアルキル基は、単環式であることが好ましい。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。ナフチル基は、１位または２位を通じて結合することができる。二環式芳香族基では、環のうちの１つは、例えば、部分的に飽和していることができる。そのような基の例として、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。特に、用語Ｃ５〜１０アリールは、単環式または二環式芳香族基において５から１０個の炭素原子を含む基を意味するために、本明細書で使用される。特に好ましいＣ５〜１０アリール基はフェニルである。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が特に好ましい。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「アルキル」および「ハロゲン」は、上記に概説した意味を有すると理解される。同様に、用語「ジハロアルキル」は、２個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「トリハロアルキル」は、３個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、フルオロプロピルおよびフルオロブチル基が挙げられ、ジハロアルキル基の例として、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチル基が挙げられ、トリイハロアルキル（ｔｒｉｉｈａｌｏａｌｋｙｌ）基の例として、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチル基が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、１から３個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される、１個または複数個のヘテロ原子によって置換されている、芳香族または非芳香族の炭素原子の環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば、単環式または二環式とすることができる。二環式ヘテロシクリル基では、各環、または環のうちの１つのみに１個または複数個のヘテロ原子が存在することができる。ヘテロ原子は、ＯまたはＮであることが好ましい。適当な窒素原子を含有するヘテロシクリル基には、対応するＮ−オキシドが含まれる。
【００４５】
単環式の非芳香族へテロシクリル基（単環式へテロシクロアルキル環とも呼ばれる）の例として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルが挙げられる。
【００４６】
環のうちの１つが非芳香族である、二環式ヘテロシクリル基の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾアゼパニルが挙げられる。
【００４７】
単環式の芳香族へテロシクリル基（単環式ヘテロアリール基とも呼ばれる）の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００４８】
二環式の芳香族ヘテロシクリル基（二環式ヘテロアリール基とも呼ばれる）の例として、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジイル、ピリドピリミジニル、イソキノリニルおよびベンゾドロキサゾールが挙げられる。
【００４９】
好ましいヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジニルおよびインドリルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基には、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリルおよびイミダゾリルも含まれる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を通じて結合した基シクロアルキル−アルキル−を意味し、「シクロアルキル」および「アルキル」は、上記に概説した意味を有すると理解される。
【００５１】
上述したように、本発明の化合物は、エストロゲン受容体リガンドとしての活性を有する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターとしての活性を有し、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとなり得る。本発明の特に好ましい化合物は、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニストとしての活性を有する。この種類の好ましい化合物は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）の選択的アゴニストである。
【００５２】
したがって、本発明の化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害の治療において使用することができる。特に、エストロゲン受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アゴニストまたは部分アゴニストが指示される疾患または障害の治療において使用することができる。エストロゲン受容体のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アンタゴニストまたは部分アンタゴニストが指示される疾患または障害の治療において使用することができる。
【００５３】
アゴニストまたは部分アゴニストが指示される臨床状態として、それだけに限らないが、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、ならびに／またはエストロゲン機能に関係する障害が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物は、以下のもの、すなわち、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、年齢関連性軽度認知障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧、網膜変性症、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）と命名された胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）の治療または予防において特定の用途を見出す。
【００５５】
本発明の一実施形態では、本化合物は、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、および躁うつ病の治療または予防において特定の用途を見出す。
【００５６】
男性におけるのぼせ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）（またはのぼせ（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ））の治療または予防は、前立腺癌を治療するためにアンドロゲン除去をした患者にとって好ましい。
【００５７】
語句「抑うつ」として、それだけに限らないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、気分循環性障害、一般的な医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、産後抑うつ、および月経前不快気分障害が挙げられる。
【００５８】
本発明は、エストロゲン受容体によって媒介される、哺乳動物における状態の治療または予防方法も提供し、これは、治療有効量の、本発明による化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む。本発明の方法によって治療することができる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は、好ましくは上述したものである。
【００５９】
本発明は、エストロゲン受容体によって媒介される状態の治療または予防用薬物の製造のための、本発明による化合物の使用も提供する。本発明の方法によって治療することができる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は、好ましくは上述したものである。
【００６０】
治療効果を達成するのに必要とされる活性成分の量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、種類、種、年齢、体重、性別を含めた、治療下にある対象、対象の医学的状態、ならびに対象の腎機能および肝機能、ならびに治療中の特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって変動することになる。通常に熟練した医師、獣医、または臨床医は、状態の進行を防止する、進行に対抗する、または進行を停止するのに必要とされる薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００６１】
示した効果のために使用される場合、本発明の経口投与量は、成人について、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲となる。経口投与については、組成物は、治療される患者への投与量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの活性成分を含有する別個の単位で提供される、錠剤の形態、または他の提示形態で提供されることが好ましい。薬物は、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を一般に含有する。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間で、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。有利には、本発明の化合物は、単回の１日量で投与することができ、または全１日投与量は、１日に２、３または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用する、経皮経路によって、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるためには、投与量投与は、もちろん、投与量レジメン全体を通して、断続的ではなく、連続的となる。
【００６２】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分は、医薬製剤または医薬組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物、および医薬として許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、まとめて「担体」材料と呼ばれる）を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、以下に説明される医薬製剤の形態をとることができる。
【００６３】
本発明による医薬製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内［ボーラスまたは注入］、および関節内を含めて）、吸入（様々な種類の定量加圧エアロゾルによって生成することができる微粒子ダストまたはミストを含めて）、噴霧器または注入器、直腸、腹腔内および局所（皮膚、頬側、舌下、および眼内を含めて）の投与に適したものが含まれるが、最も適当な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。
【００６４】
製剤は、好都合には単位剤形として存在することができ、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、活性成分を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要な場合、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００６５】
経口投与に適した本発明の製剤は、別個の単位、例えば、カプセル、カシェ剤、ピル、または錠剤として提供することができ、それぞれは、所定量の活性成分を、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、例えば、エリキシル剤、チンキ、懸濁液もしくはシロップとして、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして含有する。活性成分は、巨丸剤、舐剤またはペーストとしても提供することができる。
【００６６】
錠剤は、場合により１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、場合により、結合剤、滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、不活性希釈剤、滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、界面活性剤または分散剤と混合した、易流動性形態、例えば粉末または顆粒などとしての活性成分を、適当な装置中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な装置中で成形することによって作製することができる。錠剤は、場合によりコーティングする、または刻むことができ、錠剤中の活性成分が緩徐放出または徐放されるように製剤化することができる。本化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本化合物を含む適当な医薬組成物の使用、または特に、持続放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成することができる。本化合物は、リポソームで投与することもできる。
【００６７】
経口投与用の例示的組成物として、例えば、バルクを与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性エンハンサーとしてのメチルセルロース、および当技術分野で既知のものなどの甘味剤または香味剤を含有することができる懸濁液、ならびに例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコースおよび／またはラクトース、および／または当技術分野で既知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、滑剤を含有することができる即時放出錠剤が挙げられる。適当な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなど、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。崩壊剤として、制限することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、舌下および／または頬側投与による口腔を通じて送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、使用することができる例示的な形態である。例示的な組成物には、本化合物（複数も）を、速溶性希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどと製剤化しているものが含まれる。高分子量賦形剤、例えば、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などもそのような製剤に含めることができる。そのような製剤は、粘膜付着を助長するための賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）など、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）などの放出を制御するための作用剤も含むことができる。滑剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定剤も、製造および使用を容易にするために加えることができる。これらの剤形に使用される滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液体形態での経口投与については、経口薬剤成分は、任意の経口、無毒性の医薬として許容可能な不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。
【００６８】
本発明の化合物は、リポソーム送達システム、例えば、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などの形態でも投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
【００６９】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる、水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または多回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水を加えるだけが必要な、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｓｅｄ））状態で貯蔵することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および以前に説明した種類の錠剤から調製することができる。非経口投与用の例示的な組成物には、注射用溶液または懸濁液が含まれ、これらは、例えば、適当な無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液など、あるいは合成モノグリセリドもしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含めた脂肪酸、またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含めた他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を含有することができる。
【００７０】
経鼻、エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物には、生理食塩水溶液が含まれ、これは、例えば、ベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、および／または当技術分野で既知のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含有することができる。
【００７１】
直腸投与用の製剤は、通常の担体、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどを含む坐剤として提供することができる。そのような担体は、常温で一般に固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する。
【００７２】
口内、例えば頬側または舌下での局所投与用の製剤には、スクロース、およびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチン、およびグリセリンまたはスクロース、およびアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠が含まれる。局所投与用の例示的な組成物には、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所担体が含まれる。
【００７３】
好ましい単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、先に述べたような有効用量、またはその適切な一部の活性成分を含有するものである。
【００７４】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、当該の製剤の種類を考慮して、当技術分野で通常の他の作用剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含むことができることを理解するべきである。
【００７５】
本発明の化合物は、薬物中の唯一の活性成分として使用することができるが、この化合物を、１つまたは複数の追加の活性剤と組み合わせて使用することも可能である。そのような追加の活性剤は、本発明による追加の化合物とすることができ、あるいはこれらは、異なる治療剤、例えば、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な薬剤、癌の予防もしくは治療に有用な薬剤、または他の医薬として活性な物質とすることができる。例えば、本発明の化合物は、有効量の他の薬剤、例えば、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホネート、またはカテプシンＫ阻害剤などと組み合わせて有効に投与することができる。好適な一実施形態では、本発明の化合物は、有効量の抗うつ剤と組み合わせて有効に投与することができる。抗うつ剤の限定しない例として、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、ドーパミン再取込み阻害剤（ＤＲＩ）、オピオイド、選択的セレトニン再取込みエンハンサー（ｓｅｒｅｔｏｎｉｃ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、四環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤、メラトニンアゴニスト、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１α受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、リチウムおよび異型抗精神病薬が挙げられる。ＳＳＲＩの分類の抗うつ剤の例には、フルオキセチンおよびセルトラリンが含まれ、ＳＮＲＩの分類の抗うつ剤の例は、ベンラフェキシン、シタロプラム、パロキセチン、エシタロプラム、フルボキサミンであり、ＳＮＲＩの分類の抗うつ剤の例には、デュロキセチンが含まれ、ＤＲＩおよびＮＲＩの分類の抗うつ剤の例には、ブプロピオンが含まれ、ＴＣＡの分類の抗うつ剤の例には、アミトリプチリンおよびドチエピン（ドスレピン）が含まれる。異型抗精神病薬の例として、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドンおよびドーパミン部分アゴニストが挙げられる。抗不安薬の限定しない例には、ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアザピン（ｎｏｎ−ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）が含まれる。ベンゾジアザピンの例として、ロラゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムが挙げられる。非ベンゾジアザピンの例には、ブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標））、バルビツレートおよびメプロバメートが含まれる。これらの追加の抗うつ剤の１つまたは複数を、組み合わせて使用することができる。
【００７６】
抗癌剤の例には、乳癌の治療において使用される、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤が含まれる。
【００７７】
のぼせが特定の治療によって誘発される場合、本発明の化合物は、そのような治療の薬剤とともに併用療法で使用することができる。そのような併用療法の非限定例として、乳癌のタモキシフェン治療と組み合わせた本発明の化合物、乳癌のアロマターゼ阻害剤治療と組み合わせた本発明の化合物、または骨粗鬆症のラロキシフェン治療と組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。
【００７８】
上記有機ビスホスホネートの限定しない例として、アデンドロネート（ａｄｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、医薬として許容可能なそれらの塩またはエステル、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい有機ビスホスホネートには、アレンドロネート、ならびに医薬として許容可能なその塩および混合物が含まれる。アレンドロネート一ナトリウム三水和物が最も好ましい。
【００７９】
ビスホスホネートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択した特定のビスホスホネートの経口効力（ｏｒａｌ  ｐｏｔｅｎｃｙ）、哺乳動物またはヒトの年齢、サイズ、性別、および状態、治療される障害の性質および重症度、ならびに他の関連する医学的および身体的要因とともに変動することになる。したがって、正確な医薬有効量は、前もって特定することはできないが、介護者または臨床医によって容易に求めることができる。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究から、日常的な実験によって求めることができる。一般に、ビスホスホネートの適切な量は、骨吸収疎外作用を得るように選択され、すなわち、ビスホンスホナート（ｂｉｓｐｈｏｎｓｐｈｏｎａｔｅ）の骨吸収阻害量が投与される。ヒトについては、ビスホスホネートの有効経口用量は、一般に、体重１ｋｇ当たり約１．５から約６０００μｇであり、体重１ｋｇ当たり約１０から約２０００μｇが好ましい。
【００８０】
アレンドロネート、医薬として許容可能なその塩、または医薬として許容可能なその誘導体を含むヒトの経口組成物については、単位投与量は、一般に、アレンドロン酸活性重量に基づいて、すなわち、対応する酸に基づいて、約８．７５ｍｇから約１４０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。
【００８１】
本発明の化合物は、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような組合せの個々の成分は、治療過程の間、異なる時間に別々に投与するか、または分割もしくは単一の組合せ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明は、同時治療または交互治療のすべてのそのような投与法を包含すると理解され、用語「投与すること」は、それに応じて解釈される。本発明の化合物の、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤との組合せの範囲は、原理的には、エストロゲン機能に関係する障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解されよう。
【００８２】
本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、上記の他の治療剤は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示された量、またはさもなければ当業者によって決定される量で使用することができる。
【００８３】
本発明の化合物が、同時または逐次的に、１つまたは複数の治療剤と組み合わせて利用される場合、以下の組合せの比および投与量の範囲が好ましい。
【００８４】
抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホネートまたはカテプシンＫ阻害剤と組み合わされる場合、式（Ｉ）の化合物は、約１０：１から約１：１０の範囲内の、追加の薬剤との重量比で使用することができる。
【００８５】
上述した本発明の化合物は、エストロゲン受容体の機能不全に関連する状態の診断用診断薬として、場合により、標識された形態でも使用される。例えば、そのような化合物は、放射能標識することができる。
【００８６】
場合により標識された形態での、上述した本発明の化合物は、エストロゲン受容体の他のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストの発見方法において、参照化合物としても使用される。したがって、本発明は、エストロゲン受容体のリガンドの発見方法を提供し、これは、参照化合物としての、本発明の化合物、または標識された形態での本発明の化合物の使用を含む。例えば、そのような方法は、競合的結合実験を伴うことができ、この実験において、本発明の化合物の、エストロゲン受容体への結合は、エストロゲン受容体結合特性、例えば、当該の本発明の化合物よりも強いエストロゲン受容体結合特性を有する、追加の化合物の存在によって低減される。
【００８７】
本発明の化合物への多数の合成経路は、任意の当業者によって考案することができ、以下に説明される可能な合成経路により、本発明は限定されない。インドールの合成についての文献、例えば、Ｉｎｄｏｌｅｓ  Ｐａｒｔ  Ｏｎｅ、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｕｌｉｈａｎ（編）、１９７２；Ｉｎｄｏｌｅｓ、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．、１９９６；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．２０００；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００５、１０５、２８７３〜２９２０；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、８、５９１９〜５９２２；およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００７、１７、９０２〜９０６において、多くの方法が存在する。いくつかの可能な合成経路を以下に概略的に示す。適切な場合、本発明による任意の最初に生成される化合物は、既知の方法によって、本発明による別の化合物に転換することができる。
一般的な方法１
【００８８】
【化３】
0005635493.tif 000004
【００８９】
上記反応スキームに示した一般的な方法１を、以下の実施例の合成のために使用した。
●  実施例４６〜１５９および２１１  −  実施例４６〜１５９および２１１の最終化合物の合成に適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例１〜５、１６、および３８〜４０に記載する。
●  実施例１６０〜１６２および１９６〜２１０  −  実施例１６０〜１６２および１９６〜２１０の最終化合物の合成に適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例１〜４、８、１６、および３８〜４０に記載する。
●  実施例１６９および１７３〜１９５  −  実施例１６９および１７３〜１９５の最終化合物の合成に適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例１〜４、８、１０〜１３、１４〜１６、２０、２５、３８〜４０、および４５に記載する。
●  実施例２３３〜２７０  −  実施例２３３〜２７０の最終化合物の合成に適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例１〜４、１０〜１１、１４〜１６、３８〜４０、および４５に記載する。
【００９０】
一般的な方法２
【００９１】
【化４】
0005635493.tif 000005
【００９２】
上記反応スキームに示した一般的な方法２を、実施例６の合成のために使用した。
一般的な方法３
【００９３】
【化５】
0005635493.tif 000006
【００９４】
上記反応スキームに示した一般的な方法３を、実施例２１２〜２３２および２７１の合成のために使用した。実施例２１２〜２３２および２７１の最終化合物の合成に適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例２〜４、８、１６、２４、および３８〜４０に記載する。
【００９５】
一般的な方法４
【００９６】
【化６】
0005635493.tif 000007
【００９７】
上記反応スキームに示した一般的な方法４を、実施例１６３〜１６８および１７０〜１７２の合成のために使用した。実施例１６３〜１６８および１７０〜１７２の最終化合物の合成に適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例２〜４、９、２０〜２１に記載する。
【００９８】
一般的な方法５
【００９９】
【化７】
0005635493.tif 000008
【０１００】
上記反応スキームに示した一般的な方法５も、本発明の化合物を合成するために潜在的に適用可能である。適切な３−シアノ−Ｎ−アリールインドールは、例えば、ビルスマイヤー−ハック反応、その後のアルデヒドのヒドロキシルアミン塩酸塩との反応による、ステップ（ａ）に示すホルミル化、および引き続いてステップ（ｂ）に示す無水酢酸を使用した脱離を介してＮ−アリールインドールから得ることができた。
【０１０１】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
＜実施例１＞
【０１０２】
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ１）
【０１０３】
【化８】
0005635493.tif 000009
【０１０４】
ステップ（ａ）：１ｅｑの３−シアノインドール、２ｅｑの４−ヨードアニソール、２．１ｅｑのリン酸カリウム、４．５ｅｑのＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、および０．２ｅｑのヨウ化銅（Ｉ）を、オーブン乾燥したバイアル中で混合し、トルエンを加えた。この混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用して、シリカで精製した。
【０１０５】
ステップ（ｂ）：１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを乾燥ＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃に冷却し、１．１ｅｑのｔ−ＢｕＬｉを液滴で加え、この混合物を１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ中の１．３ｅｑの１，２−ジブロモテトラクロロエタンの溶液を加え、この混合物を最大室温まで徐々に加温しながら４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏを加えてクエンチした。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、相を分離し、有機相を真空で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてｎ−ヘプタン：ＤＣＭ（１：１）を使用して、シリカで精製した。
【０１０６】
ステップ（ｃ）：２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを乾燥ＤＣＭ中に溶解させ、０℃に冷却した。５ｅｑのＢＢｒ３（ヘキサン中１．０Ｍの溶液）を加え、この混合物を一晩撹拌した。依然として０℃で、ＭｅＯＨを加えて反応をクエンチした。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、相を分配した。有機相を濃縮し、粗生成物を、移動相としてｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカで精製した。ES/MS m/z: 313, 315 (M+H), 311, 313 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.69 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H)および7.16-7.10 (m, 3H).
＜実施例２＞
【０１０７】
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ２）
【０１０８】
【化９】
0005635493.tif 000010
【０１０９】
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１）に、２ｅｑの３−チオフェンボロン酸、２．１ｅｑの炭酸カリウム、および１０ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１：０．５）を加え、バイアルに窒素を流し、密閉し、１００℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカを通して濾過した。有機相を蒸発させて乾燥させ、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにかけた。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって同定した。純度を分析用ＨＰＬＣによって求めた。ES/MS m/z: 317.9 (M+H), 314.8 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.73 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=1.3, 2.9Hz), 7.54 (dd, 1H, J=2.9, 5.0Hz), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H, J=1.3, 5.0Hz)および7.03 (m, 2H).
＜実施例３＞
【０１１０】
２−（３−シアノ−フラン−２−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ３）
【０１１１】
【化１０】
0005635493.tif 000011
【０１１２】
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１、４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−トリブチルスタンナニル−フラン−３−カルボニトリル（６３．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を計量して電子レンジ用バイアル中に入れた。ジオキサン（１ｍｌ）を加え、バイアルに窒素を流し、キャップした。反応混合物を電子レンジ内で、１３０度で３０分間照射し、次いで溶液を濾過した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、この混合物をＤＣＭで数回抽出した。合わせたＤＣＭ相を相分離膜に通過させ、蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（７：３）勾配を使用してクイックシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｑｕｉｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製することによって、残っているスズ試薬残余を除去した。適切な画分を収集し、蒸発させ、アセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製することによって、分析用ＨＰＬＣにより求めた場合に、３３ｍｇ（７９％の収率）の９９％純粋な生成物を得た。（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｐｕｒ  １２０  ＯＤＳ−３（Ｃ１８）、３０×１００ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：ギ酸０．０５％、移動相Ｂ：ＡＣＮ。勾配２０％のＡ〜１００％のＢ。ES/MS m/z: 326.1 (M+H), 324.1 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.89 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.85 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 2H)および7.04-7.01 (m, 3H).
＜実施例４＞
【０１１３】
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ４）
【０１１４】
【化１１】
0005635493.tif 000012
【０１１５】
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１）、１．４ｅｑのピロール、２ｅｑの炭酸セシウム、および２０ｍｏｌ％のヨウ化銅（Ｉ）を、オーブン乾燥したバイアル中で混合し、ＤＭＦを加え、この混合物に窒素を流した。バイアルを密閉し、１２０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカを通して濾過した。粗混合物を蒸発させて乾燥させ、逆相分取ＨＰＬＣにかけた。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって同定した。純度を分析用ＨＰＬＣによって求めた。ES/MS m/z: 300.2 (M+H), 298.3 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.74 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.95 (t, 2H, J=2.2Hz)および6.23 (t, 2H, J=2.2Hz).
＜実施例５＞
【０１１６】
２−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ５）
【０１１７】
【化１２】
0005635493.tif 000013
【０１１８】
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１）を、ＤＭＦ（１：３）中の過剰のジメチルアミンと混合し、この混合物を密閉したバイアル中で、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＤＣＭで希釈し、次いで相を分離した。有機相を蒸発させて乾燥させ、逆相分取ＨＰＬＣにかけた。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって同定した。純度を分析用ＨＰＬＣによって求めた。ES/MS m/z: 278.1 (M+H), 276.1 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 6.95 (m, 1H)および2.93 (s, 6H).
＜実施例６＞
【０１１９】
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ６）
【０１２０】
【化１３】
0005635493.tif 000014
【０１２１】
ステップ（ａ）：ベンジルシアニド（１５００ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解させ、０℃まで冷却した。この溶液をその温度で撹拌し、その間ＮａＨ（鉱油中６０％、６６３ｍｇ）を徐々に加えた。添加が完了した後、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで氷浴を除き、撹拌を室温で１２０分間続けた。イソ酪酸エチル（１７８５ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。ＴＨＦを真空で除去し、次いで残渣を氷−水中に注いだ。ＨＣｌ  ６Ｍを、中性のｐＨに到達するまで撹拌しながら加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカ；ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（９：１）］により精製することによって、４−メチル−３−オキソ−２−フェニル−ペンタンニトリル（４６０ｍｇ、１９％）を得た。
【０１２２】
ステップ（ｂ）：４−メチル−３−オキソ−２−フェニル−ペンタンニトリル（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および４−メトキシアニリンを、ＡｃＯＨ１００％（１ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を電子レンジ内で、１６０℃で３０分の間加熱した。溶媒を、真空でトルエンとともに共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した残渣を、シリカプラグを通して濾過した。溶媒を除去し、得られた混合物を、さらに精製することなく次ステップに直接使用した。
【０１２３】
ステップ（ｃ）：ステップ（ｂ）から得られた混合物（６５ｍｇ）およびＰＩＦＡ（２６ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（乾燥、１．５ｍｌ）中に溶解させ、室温で一晩撹拌した。この混合物を、相分離器を使用してＮａＨＣＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２中で抽出した。この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、所望の２−イソプロピル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３ｍｇ）を得た。
【０１２４】
ステップ（ｄ）：２−イソプロピル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中に溶解させ、０℃で撹拌した。ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、５０μｌ）を加え、この混合物を冷蔵庫内で撹拌しながら一晩放置した。数滴のＭｅＯＨを加え、撹拌した。溶媒を真空で除去し、混合物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ中で分配した。有機相を、相分離器を使用して分離した。溶媒を真空で除去し、混合物を、プレパックドシリカカラム（溶媒：ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  ３−７）を使用してクロマトグラフィーにかけることによって、所望の１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１．１ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.64 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 3.07 (m, 1H)および1.43 (d, 6H, J=7.0Hz).
＜実施例７＞
【０１２５】
２−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ７）
表題の化合物を、２−（１−エトキシ−ビニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの加水分解によって合成した。ES/MS m/z: 277.1 (M+H), 275.1 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.84 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 1H, J=8.0Hz), 7.06 (m, 1H)および2.46 (s, 3H).
＜実施例８＞
【０１２６】
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ｅ８）
【０１２７】
【化１４】
0005635493.tif 000015
【０１２８】
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例５１）を、ＴＨＦとＬｉＯＨ（水溶液、２Ｍ）の１：２の混合物中に溶解させ、電子レンジ内で、１６０℃で１時間経過させた。この混合物をＨ２ＯおよびＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ１に酸性化し、相を分離した。有機相を真空で濃縮し、移動相としてＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨを使用して、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎｅを用いて精製した。ES/MS m/z: 349.4 (M+H), 347.2 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.31 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.97 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)および2.05 (s, 3H).
＜実施例９＞
【０１２９】
１−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（Ｅ９）
【０１３０】
【化１５】
0005635493.tif 000016
【０１３１】
ステップ（ａ）および（ｂ）：１ｅｑ．の３−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール（実施例２１のステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）において使用した方法と類似した方法、その後の実施例２２のステップ（ａ）および（ｂ）によって１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドールから合成）、５ｅｑ．のエチレングリコールモノビニルエーテル、５ｍｏｌ％のＰｄ（ＯＡｃ）２、１０ｍｏｌ％のｄｐｐｐ、１．３ｅｑ．の酢酸カリウム、５ｍｏｌ％のテトラブチルアンモニウムブロミドを、窒素下で、電子レンジ用バイアル中で、トルエン／水とともに混合した。反応は、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間行った。２ｍlの３ＭのＨＣｌを加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３２】
ステップ（ｃ）：出発材料を窒素下で乾燥ＤＣＭ中に溶解させ、０℃に冷却した。ＢＢｒ３を加え、温度を室温に２時間到達させた。反応を水でクエンチし、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。ES/MS m/z: 328.16 (M+H), 326.2 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 8.35 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (m, 2H)および1.88 (s, 3H).
＜実施例１０＞
【０１３３】
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（Ｅ１０）
【０１３４】
【化１６】
0005635493.tif 000017
【０１３５】
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例４６、１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させた。Ｈ２Ｏ２（１ｍｌ、Ｈ２Ｏ中３５重量％）および２ＭのＫＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、この反応混合物を一晩加熱還流した。この混合物を、１ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製することによって、表題のアミドを得た。ES/MS m/z: 329.1 (M+H), 327.13 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.34 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.07 (m, 1H)および6.85 (m, 2H).
＜実施例１１＞
【０１３６】
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド（Ｅ１１）
【０１３７】
【化１７】
0005635493.tif 000018
【０１３８】
窒素雰囲気下で、ＥｔＯＨ中の２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例５１）、１２ｅｑのヒドロキシルアミン塩酸塩、および１２ｅｑのトリエチルアミンの溶液を、１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、析出物を濾別し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｏｆｆ）、逆相分取ＨＰＬＣにかけた。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって同定した。純度を分析用ＨＰＬＣによって求めた。ES/MS m/z: 363.5 (M+H), 361.6 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.14-8.13 (s, OH), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 5.18-5.07 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
＜実施例１２及び１３＞
【０１３９】
［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ１２）
４−（３−アミノ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール（Ｅ１３）
【０１４０】
【化１８】
0005635493.tif 000019
【０１４１】
ステップ（ａ）：ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（実施例８）、ジフェニルホスホリルアジド（１．１ｅｑ）、およびトリエチルアミン（１．１ｅｑ）の混合物を、マイクロ波反応器内で、９０℃で１時間加熱した。冷却した後、この混合物を逆相分取ＨＰＬＣにかけた。適切な画分を合わせ、蒸発させることによって、［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ１２）を得た。ES/MS m/z: 420.21 (M+H), 418.22 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.61 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)および1.44 (s, 9H).
【０１４２】
ステップ（ｂ）：室温でｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イルカルバメートをＤＣＭ中に溶解させ、反応が完了するまで触媒量のＴＦＡを用いて処理した。この混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨとともに共蒸発させた。４−（３−アミノ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール（Ｅ１３）をＬＣ／ＭＳで同定し、純度を分析用ＨＰＬＣによって求めた。ES/MS m/z: 320.2 (M+H) and 318.2 (M-H).
＜実施例１４＞
【０１４３】
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド（Ｅ１４）
【０１４４】
【化１９】
0005635493.tif 000020
【０１４５】
ステップ（ａ）：ＨＣｌガスを、ジオキサン（１．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例２３０、１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液中に１０分間バブリングした。管を密閉し、温度を室温に加温させ、混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。
【０１４６】
ステップ（ｂ）：ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌水溶液に、固体ＮａＨＣＯ３（２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解した上記アミデートを加え、この溶液を９０℃で、密閉したバイアル中で１時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、表題の化合物である（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミドを、１０％の収率で得た。ES/MS m/z: 381.1 (M+H), 279.2 (M-H); 1H NMR (メタノール-d4, 500MHz): 7.68 (dd, 1H, J=8.1, 0.7Hz), 7.13 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)および2.00 (s, 3H).
＜実施例１５＞
【０１４７】
（Ｚ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド（Ｅ１５）
【０１４８】
【化２０】
0005635493.tif 000021
【０１４９】
化合物２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例８６）を、ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウムを用いて中和したヒドロキシルアミン＊塩酸塩（ｐＨ計で測定した場合ｐＨ＝７．０１）の２Ｍの原液から、ヒドロキシルアミン（０．２５ｍＬ、１００ｅｑ）を加えた。この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、逆相分取ＨＰＬＣにかけた。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって同定した。純度を分析用ＨＰＬＣによって求めた。ES/MS m/z: 386.3 (M+H), 384.2(M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.89 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 3H)および6.91 (d, 1H, J=4.0Hz).
＜実施例１６＞
【０１５０】
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ１６）
【０１５１】
【化２１】
0005635493.tif 000022
【０１５２】
２−ブロモ−１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１０３）に、１．５ｅｑの３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸、４ｅｑの炭酸カリウム、２ｅｑのヨウ化ナトリウム、および１０ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１：１）を加え、バイアルに窒素を流し、密閉し、１５０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させて乾燥させ、移動相として１：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムで精製した。ES/MS m/z: 366.20 (M+H), 364.20 (M-H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): 7.84 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.93 (広幅なm, 2H), 2.42 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5 H), 2.19 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H)
＜実施例１７＞
【０１５３】
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３  カルボヒドラゾンアミド（Ｅ１７）
【０１５４】
【化２２】
0005635493.tif 000023
【０１５５】
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルビミデート（ｃａｒｂｉｍｉｄａｔｅ）（実施例１８４）をＥｔＯＨ中に溶解させ、１０ｅｑのヒドラジンを加えた。得られた混合物を９０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を真空で蒸発させて乾燥させ、次いで逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製した。画分を合わせ、濃縮し、最終生成物を１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって同定した。純度を分析用ＨＰＬＣによって求めた。ES/MS m/z: 362.21 (M+H), 360.28 (M-H); 1H NMR (メタノール-d3, 500MHz): 7.81 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)および1.96 (s, 3H).
＜実施例１８＞
【０１５６】
４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール（Ｅ１８）
【０１５７】
【化２３】
0005635493.tif 000024
【０１５８】
（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３  カルボキシミドアミド（実施例１１）を、４Åの粉末分子篩を含有するＴＨＦ中に溶解させた。この混合物をＮ２下で３０分間撹拌した。ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物、７．０ｍｇ、２．１ｅｑ）を加え、この混合物を６０℃で２０分間撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦ中のギ酸エチル（２５．６ｍｇ、２．５ｅｑ）を液滴で加えた。得られた混合物を還流しながら１時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、シリカを通して濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣを使用して精製することによって、４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノールを白色粉末として得た。ES/MS m/z: 395.17 (M+H), 393.19 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 9.21 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 2.17 (s, 3H)および1.98 (s, 3H).
＜実施例１９＞
【０１５９】
メチル  ２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（Ｅ１９）
【０１６０】
【化２４】
0005635493.tif 000025
【０１６１】
ステップ（ａ）：２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（実施例８、６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌの塩化チオニル中に溶解させ、２滴のＤＭＦを加えた。この混合物を７０℃で１時間加熱し、次いで真空で慎重に蒸発させた。
【０１６２】
ステップ（ｂ）：２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−塩化カルボニルを、０．５ｍｌの乾燥ＭｅＯＨ中に溶解させ、この混合物を氷浴上で冷却した。新鮮なヒドロキシルアミンを、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．３ｍｌ）を、ＫＯＨ（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．３ｍｌ）中に注ぐことによって調製した。この混合物を、シリンジフィルターを通して濾過して、冷却した酸塩化物溶液中に入れた。５分後に、冷却浴を除き、反応物を室温に加温させ、１０分間撹拌した。水、１ＭのＨＣｌ、およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、メチル  ２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを１６％の収率で得た。ES/MS m/z: 363.11 (M+H), 361.13 (M-H); 1H NMR (メタノール-d4, 500MHz): 8.21 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)および2.03 (s, 3H).
＜実施例２０＞
【０１６３】
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｅ２０）
【０１６４】
【化２５】
0005635493.tif 000026
【０１６５】
ステップ（ａ）：二塩化オキサリル（７５μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを、乾燥ＤＣＭ中の２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（実施例８、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に加えた。温度を室温に加温させ、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。
【０１６６】
ステップ（ｂ）：３ｍｌのＮＭＰ中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、ステップ（ａ）からの粗生成物に加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、表題の化合物である２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを３２％の収率で得た。ES/MS m/z: 364.15 (M+H), 362.19 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.40 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 3H), 6.62 (m, 2H), 6.39 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)および1.49 (s, 3H).
＜実施例２１＞
【０１６７】
４−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル］−フェノール（Ｅ２１）
【０１６８】
【化２６】
0005635493.tif 000027
【０１６９】
ステップ（ａ）：１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール（実施例１のステップ（ａ）に記載したプロセスと類似のアリール化プロセス［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３（１４）、５５２９〜５５３５にも記載されているアリール化プロセス］によって、インドールから合成、１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）イソインドリン−１，３−ジオン（０．９５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、および臭化マグネシウム（８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＡ中で混合し、窒素雰囲気下で、９０℃で９０分間撹拌した。１ＭのＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、有機溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘプタン／ＥｔＡｃ  ２０：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドールを８０％の収率で得た。ES/MS m/z:270.11(M+H).
【０１７０】
ステップ（ｂ）：ＮＢＳ（５２９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＭＦ中の１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（８００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に加えた。温度を室温に加温させ、この混合物を室温で３０分間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ヘプタン／ＥｔＡｃ  ２０：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドールを６６％の収率で得た。ES/MS m/z: 348.04, 350.01 (M+H).
【０１７１】
ステップ（ｃ）：４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを、実施例１６に記載した手順と類似の手順を使用して、ステップ（ｂ）の生成物から合成した。
【０１７２】
ステップ（ｄ）：オキソン（１５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）と混合し、２ｍｌのＭｅＯＨ中の４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）混合物に加えた。温度を室温に加温させ、このスラリーを室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機相を濃縮した。
【０１７３】
ステップ（ｅ）：４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを、２ｍｌの乾燥ＤＣＭ中に溶解させ、窒素下で−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３（３１μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温に２時間加温させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、４−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル］−フェノールを２７％の収率で得た。ES/MS m/z: 383.11 (M+H), 381.13 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.12 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)および2.09 (s, 3H).
＜実施例２２＞
【０１７４】
１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｅ２２）
【０１７５】
【化２７】
0005635493.tif 000028
【０１７６】
ステップ（ａ）：４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例２１の合成からのステップ（ｃ）の中間生成物、１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および２−メルカプト安息香酸（１１８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのトリフルオロ酢酸に室温で加えた。この混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩スラリーとして撹拌した。２ＭのＮａＯＨおよびＥｔＡｃを加え、相を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＡｃ  ４：１を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを８６％の収率で得た。ES/MS m/z: 319.1 (M+H).
【０１７７】
ステップ（ｂ）：ＮＢＳ（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＦ中の４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に加えた。温度を室温に加温させ、この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。ＤＣＭおよび水を加え、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、４−（３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを９８％の収率で得た。ES/MS m/z: 365.14 (M+H), 363.30 (M-H).
【０１７８】
ステップ（ｃ）：ｎ−ＢｕＬｉ（１０μｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、４−（３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に加えた。５分後に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（７μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温に加温させ、この混合物を一晩撹拌した。１ＭのＮａＨＣＯ３およびＤＣＭを加え、相を分離し、溶媒を蒸発させた。
【０１７９】
ステップ（ｄ）：１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを、乾燥ＤＣＭ中に溶解させ、この混合物を、窒素雰囲気下で、氷浴上で冷却した。ＢＢｒ３（１７μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温に加温させ、この混合物を一晩撹拌した。水、ＤＣＭ、およびいくらかのジオキサンを加え、相を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いて、シリカの短いプラグに通過させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、表題の化合物である１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを４６％の収率で得た。ES/MS m/z: 401.1 (M+H), 399.1 (M-H); 1H NMR (メタノール-d4, 500MHz): 8.26 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)および2.01 (s, 3H).
＜実施例２３＞
【０１８０】
４−［３−ブロモ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノール（Ｅ２３）
【０１８１】
【化２８】
0005635493.tif 000029
【０１８２】
０℃で、１０ｅｑの三フッ化ホウ素−硫化ジメチルを、４−［３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例２２の合成からのステップ（ｂ）の中間生成物）に加え、ＤＣＭ中に溶解させ、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機相を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけた。適切な画分を合わせ、蒸発させ、ES/MS m/z: 385.1 (M+H), 383.09 (M-H)、ならびに1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.60 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)および1.99 (s, 3H)によって同定した。
＜実施例２４＞
【０１８３】
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ２４）
【０１８４】
【化２９】
0005635493.tif 000030
【０１８５】
ステップ（ａ）：４−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール（実施例１のステップ（ａ）に記載したプロセスと類似のアリール化プロセス［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３（１４）、５５２９〜５５３５にも記載されているアリール化プロセス］によって、４−フルオロ−インドールから合成）を、１，２−ジクロロエタン中に溶解させ、１．２ｅｑのイソシアン酸クロロスルホニルを加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に水を加え、ＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ）を加えることによってｐＨを中性に調整し、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、移動相としてｎ−ヘプタン中の５０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムで精製した。
【０１８６】
ステップ（ｂ）：４−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドに、５０ｅｑのオキシ塩化リンを加え、反応を６０℃で２時間、適切に行った。この混合物を室温に冷却し、トルエンとともに共蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で最初に洗浄し、次いでブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、移動相としてｎ−ヘプタン中の１０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムで精製した。
【０１８７】
ステップ（ｃ）：中間体を、実施例１のステップ（ｂ）に記載した手順と類似の手順を使用して、ステップ（ｂ）の生成物から合成した。
【０１８８】
ステップ（ｄ）：表題の化合物である２−ブロモ−４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを、実施例２３に記載した手順と類似の手順を使用して、ステップ（ｃ）の生成物から合成した。ES/MS m/z: 333.04 (M+H), 331.04 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.44 (dd, 1H, J=8.9, 2.6Hz), 7.39 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H, J=8.5, 4.2Hz)および7.15-7.09 (m, 3H).
＜実施例２５＞
【０１８９】
（Ｚ）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド（Ｅ２５）
【０１９０】
【化３０】
0005635493.tif 000031
【０１９１】
ステップ（ａ）：２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１の合成からのステップ（ｂ）の中間生成物）、５ｅｑの４−フルオロフェノール、および５ｅｑの炭酸カリウムの混合物を、不活性雰囲気下で、マイクロ波反応器内で、２００℃で２０分間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、移動相としてｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムで精製した。
【０１９２】
ステップ（ｂ）：化合物である２−ブロモ−４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを、実施例２３に記載した手順と類似の手順を使用して、ステップ（ａ）の生成物から合成した。
【０１９３】
ステップ（ｃ）：表題の化合物である（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェノキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミドを、実施例１４に記載した手順と類似の手順を使用して、ステップ（ｂ）の生成物から合成した。ES/MS m/z: 360.18 (M+H), 358.22 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.24 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H)および6.90-6.85 (m, 4H).
＜実施例２６＞
【０１９４】
４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール（Ｅ２６）
【０１９５】
【化３１】
0005635493.tif 000032
【０１９６】
ステップ（ａ）：ＤＣＭ中の４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例２２の合成からのステップ（ａ）の中間生成物）の溶液に、２ｅｑの硝酸と２０ｅｑの酢酸の混合物を徐々に加えた。室温で１時間撹拌した後、この混合物を水で希釈し、相を分配した。有機相を濃縮し、移動相としてｎ−ヘプタン中の３０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムで精製した。
【０１９７】
ステップ（ｂ）：表題の化合物である４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノールを、実施例２３に記載した手順と類似の手順を使用して、ステップ（ａ）の生成物から合成した。ES/MS m/z: 350.18 (M+H), 348.22 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)および2.11 (s, 3H).
＜実施例２７＞
【０１９８】
４−（３−（ジヒドロキシアミノ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール（Ｅ２７）
【０１９９】
【化３２】
0005635493.tif 000033
【０２００】
ステップ（ａ）：４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例２６の合成からのステップ（ａ）の中間生成物）をＥｔＯＨ（９９％）中に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、この混合物を４ｐｓｉのＨ２下で一晩撹拌した。この混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮し、移動相としてｎ−ヘプタン中の４５％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムで精製した。
【０２０１】
ステップ（ｂ）：表題の化合物である４−（３−（ジヒドロキシアミノ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノールを、実施例２３に記載した手順と類似の手順を使用して、ステップ（ａ）の生成物から合成した。ES/MS m/z: 351.13 (M+H), 350.18 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.31 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.44 (t, 1H, J=7.4Hz), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.05 (m, 2H), 1.81 (s, 3H)および1.80 (s, 3H).
＜実施例２８＞
【０２０２】
Ｎ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（Ｅ２８）
【０２０３】
【化３３】
0005635493.tif 000034
【０２０４】
ステップ（ａ）：０℃で、ＤＭＦ／水（１０：１）中の４−［１−（４−メチオキシフェニル（ｍｅｔｈｙｏｘｙｐｈｅｎｙｌ））−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例２６の合成からのステップ（ａ）の中間生成物）の溶液に、塩化アンモニウム（５ｅｑ）および亜鉛（５ｅｑ）を加えた。この混合物をその温度で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、形成した析出物を濾別し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濃縮し、さらに精製することなく次ステップに使用した。
【０２０５】
ステップ（ｂ）：２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−アミンを、ジエチルエーテル中に溶解させ、０℃に冷却し、次いでＮａＨＣＯ３（２ｅｑ）および塩化アセチル（２ｅｑ）をジエチルエーテル中の溶液として加え、この混合物を０℃で維持し、１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水で洗浄し、次いで引き続いてブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濃縮し、さらに精製することなく次ステップに使用した。
【０２０６】
ステップ（ｃ）：表題の化合物であるＮ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミドを、実施例２３に記載した手順と類似の手順を使用して、ステップ（ｂ）の生成物から合成した。ES/MS m/z: 361.21 (M+H), 360.17 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.58 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)および1.88 (s, 3H).
＜実施例２９＞
【０２０７】
Ｎ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｅ２９）
【０２０８】
【化３４】
0005635493.tif 000035
【０２０９】
ステップ（ａ）：２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−アミン（実施例２８の合成からのステップ（ａ）の中間生成物）を、ジエチルエーテル中に溶解させ、０℃に冷却し、次いでＮａＨＣＯ３（２ｅｑ）および塩化メタンスルホニル（２ｅｑ）をジエチルエーテル中の溶液として加え、この混合物を０℃で維持し、１時間撹拌し、次いで週末にわたって室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水で洗浄し、次いで引き続いてブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濃縮し、さらに精製することなく次ステップに使用した。
【０２１０】
ステップ（ｂ）：表題の化合物であるＮ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンスルホンアミドを、実施例２３に記載した手順と類似の手順を使用して、ステップ（ａ）の生成物から合成した。ES/MS m/z: 398.17 (M+H), 396.15 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.82 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)および1.96 (s, 3H).
＜実施例３０＞
【０２１１】
１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）尿素（Ｅ３０）
【０２１２】
【化３５】
0005635493.tif 000036
【０２１３】
ステップ（ａ）：ＤＭＦ中の２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−アミン（実施例２８の合成からのステップ（ａ）の中間生成物）およびイソシアナトトリメチルシラン（６ｅｑ）の脱気した（Ｎ２）混合物を、マイクロ波反応器内で、２００℃で２×２０分間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、さらに精製することなく次ステップに使用した。
【０２１４】
ステップ（ｂ）：１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）尿素を、ヨウ化水素酸（水溶液、５７％）中で、１００℃で３時間、適切に加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃとともに共蒸発させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにかけた。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ  ＮＭＲによって同定した。ES/MS m/z: 363.19 (M+H), 362.18 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.65 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)および1.94 (s, 3H).
＜実施例３１および３２＞
【０２１５】
４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−チオシアナト−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール（Ｅ３１）
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル  Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドチオエート（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｔｈｉｏａｔｅ）（Ｅ３２）
【０２１６】
【化３６】
0005635493.tif 000037
【０２１７】
ステップ（ａ）：４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例２２の合成からのステップ（ａ）の中間生成物）をＡｃＯＨ中に溶解させ、１．２ｅｑのチオシアン酸アンモニウムを加えた。次いで３ｅｑの酢酸マンガン（ＩＩＩ）を加え、この反応物を室温で４５分間撹拌し、その後ＴＬＣでモニターすると出発材料の完全な消費を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。相を分配し、有機相をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。次いで有機相を真空で蒸発させて乾燥させ、粗生成物をさらに精製することなく使用した。ES/MS m/z: 376.14 (M+H);
【０２１８】
ステップ（ｂ）：ステップ（ａ）の生成物を、実施例９のステップ（ｃ）に記載したプロセスに従って、ＢＢｒ３を使用して脱メチル化にかけることによって、４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−チオシアナト−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール（Ｅ３１）を得た。ES/MS m/z: 362.14 (M+H), 360.18 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.86 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)および2.03 (s, 3H).
【０２１９】
ステップ（ｃ）：４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−チオシアナト−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノールをＤＭＳＯ中に溶解させ、１０ｅｑの２Ｍのヒドロキシルアミン／ＮａＨＣＯ３（水溶液）原液を加えた。この反応物を６５℃で一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈した。５分間撹拌した後、析出物が形成した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、相を分配した。有機相を真空で蒸発させて乾燥させ、逆相分取ＨＰＬＣでの精製にかけることによって、表題の化合物である２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル  Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドチオエート（Ｅ３２）を得た。ES/MS m/z: 395.17 (M+H), 393.19 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.88 (広幅なs, 1H), 8.73 (広幅なs, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.11 (広幅なs, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) 
＜実施例３３＞
【０２２０】
４−（３−ベンジル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール（Ｅ３３）
【０２２１】
【化３７】
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【０２２２】
ステップ（ａ）：窒素下で、０℃で、０．５ｍｌの乾燥ＤＣＭ中の１９μｌのＴＦＡおよび８０μｌのＥｔ３ＳｉＨの混合物を、１ｍｌの乾燥ＤＣＭ中の、４７ｍｇの１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６（２３）、７７２９〜７７３７に記載されているアリール化プロセスによって、２−フェニルインドールから合成）および１９μｌのベンズアルデヒドの混合物に、５分にわたって液滴で加えた。この混合物を室温に一晩到達させ、その後この混合物を０℃に冷却し、１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した１６０μｌのＥｔ３ＳｉＨおよび３８μｌのＴＦＡを加えた。この混合物を４０分間撹拌し、次いでＮａＯＨ  ２Ｍ（ｐＨ約１３）で塩基性化し、その後ブラインを加え、ジクロロメタンで抽出し（３回）、蒸発させた。０．２ｇの固体担持ＴｓＮＨＮＨ２を、３ｍｌのジクロロメタンとともに粗生成物に加えた。この混合物を１時間２０分間穏やかに撹拌した。ポリマーを濾別し、粗生成物を、シリカゲルプラグを通して濾過した。さらに精製する必要なく純粋な生成物を得た。
【０２２３】
ステップ（ｂ）：ステップ（ａ）の生成物を、実施例９のステップ（ｃ）に記載したプロセスに従って、ＢＢｒ３を使用して脱メチル化にかけることによって、４−（３−ベンジル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノールを得た。ES/MS m/z: 376.4 (M+H), 374.2 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.86 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)および2.03 (s, 3H).
＜実施例３４および３５＞
【０２２４】
２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（Ｅ３４）
２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（Ｅ３５）
【０２２５】
【化３８】
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【０２２６】
ステップ（ａ）：４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノールを、実施例１のステップ（ｃ）に記載したプロセスと類似のプロセスによって、４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例２２の合成からのステップ（ａ）の中間生成物）から合成した。
【０２２７】
ステップ（ｂ）：４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノールを、窒素下で１ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に溶解させ、０℃に冷却した。４ｍｌの塩化オキサリルを加え、この混合物を０℃で２時間１５分間撹拌し、次いで室温で１時間１５分間撹拌した。この混合物を加熱することなく真空下で濃縮し、１ｍｌのＮＨ３／ＭｅＯＨ（飽和）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；４：６〜８：２）により精製することによって、２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（Ｅ３４）を得た。ES/MS m/z: 376.18 (M+H), 374.17 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.33 (m, 1H), 7.37-7.15 (m, 5H), 6.98 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H)および2.00 (s, 3H).
【０２２８】
ステップ（ｃ）：５０μｌのピリジンを、電子レンジ用バイアル中の１．５ｍｌのＥｔＯＨ中の８．８ｍｇの２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミドおよび３２．６ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩に加えた。このバイアルを密閉し、窒素を流した。この混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ電子レンジ内で１５０℃に７．５分間加熱し、次いで１５０℃に５分間加熱した。この混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸緩衝液／アセトニトリル）によって精製した。２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（Ｅ３５）を、シンおよびアンチオキシム異性体の混合物として得た。ES/MS m/z: 391.4 (M+H), 389.5 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): 7.37 (m, 1H), 7.20-7.03 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)および1.77 (s, 3H).
＜実施例３６および３７＞
【０２２９】
２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｅ３６）
２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（Ｅ３７）
【０２３０】
【化３９】
0005635493.tif 000040
ステップ（ａ）：９ｍｇの２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（実施例３４）を、１ｍｌのＥｔＯＨと混合し、１．８ｍｇのＮａＢＨ４を加え、この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、水を加え、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製することによって、２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（Ｅ３６）を得た。ES/MS m/z: 376.3 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.13-6.93 (m, 5H), 6.79 (m, 2H), 2.23, 2.21 (2s, 3H)および1.93, 1.90 (2s, 3H).
【０２３１】
ステップ（ｂ）：０℃で、１ｍｌのＴＦＡおよび１９μｌのＥｔ３ＳｉＨを、２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドに加え、この混合物を６０分間撹拌した。溶媒を加熱することなく蒸発させ、その後短いシリカゲル精製（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；１：９〜８：２）をすることによって、２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（Ｅ３７）を得た。ES/MS m/z: 362.3 (M+H); 1H NMR (メタノール-d3, 500MHz): 8.98 m, 1H), 8.46-8.35 (m, 5H), 8.16 (m, 2H), 4.78 (d, 2H, J=1.9Hz), 3.54 (s, 3H)および3.19 (s, 3H).
＜実施例３８＞
【０２３２】
２−（（Ｚ）−ブト−１−エニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ３８）
【０２３３】
【化４０】
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ステップ（ａ）：−７８℃で、乾燥ＴＨＦ中の、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１の合成からのステップ（ｂ）の中間生成物）の冷却した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．２ｅｑ）を徐々に加え、この混合物を３０分間撹拌した。トリブチルスズ塩化物（１．５ｅｑ）を加え、この混合物を−７８℃で１時間維持し、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによってクエンチし、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、移動相としてｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムで精製した。
【０２３４】
ステップ（ｂ）：ＤＭＦ中の、１−（４−メトキシフェニル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、（Ｚ）−１−ブロモブト−１−エン（１．２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３％）、およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１７％）の混合物を、Ｎ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。この混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈し、相を分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、逆相分取ＨＰＬＣにかけた。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ  ＮＭＲによって同定した。
【０２３５】
ステップ（ｃ）：表題の化合物である２−（（Ｚ）−ブト−１−エニル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを、実施例２３に記載した手順と類似の手順を使用して、ステップ（ｂ）の生成物から合成した。ES/MS m/z: 289.11 (M+H), 287.15 (M-H).
＜実施例３９＞
【０２３６】
２−（イソブト−１−エニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ６１）
【０２３７】
【化４１】
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【０２３８】
ステップ（ａ）：１ｅｑの２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１）を１，４−ジオキサン中に溶解させ、室温で撹拌した。１．９ｅｑのヘキサブチル二スズおよび０．０４ｅｑのパラジウム  ジ（トリフェニルホウスホル）−ジクロリドを加え、窒素で脱気し、この混合物を８０℃に４時間加熱した。この混合物を濾過することによって触媒を除去し、蒸発させることによってほとんどの溶媒を除去し、残渣を、移動相として７５：２５のｎ−ヘプタン：酢酸エチルを使用して、シリカカラムで精製した（収率６５％）。
【０２３９】
ステップ（ｂ）：ステップ（ａ）で調製した１ｅｑのスタンニル試薬を、混合溶媒（１−メチル−２−ピロロジノン（ｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｏｎｅ）および１，４−ジオキサン、２：１）中に溶解させ、室温で撹拌し、２ｅｑの１−ブロモ−メチルプロプ−１−エンおよび０．２％（ｗ／ｗ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、窒素で脱気し、この混合物を８０℃に一晩加熱した。この混合物を濾過することによって触媒を除去し、蒸発させることによってほとんどの溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。ES/MS m/z: 289.11 (M+H), 287.15 (M-H); 1H NMR (クロロホルム-d, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 1.98 (d, 3H, J=1.3Hz)および1.89 (d, 3H, J=1.2Hz).
＜実施例４０＞
【０２４０】
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−アリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ４０）
【０２４１】
【化４２】
0005635493.tif 000043
【０２４２】
２−ブロモ−１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１０３）、メタリルトリ−ｎ−ブチルスズ（２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５％）、およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２０％）の混合物をＤＭＦ中に溶解させ、Ｎ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにかけた。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ  ＮＭＲによって同定した。ES/MS m/z: 289.11 (M+H), 287.15 (M-H); 1H NMR (クロロホルム-d, 500MHz): 7.76 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 1.98 (d, 3H, J=1.3Hz)および1.89 (d, 3H, J=1.2Hz).
＜実施例４１＞
【０２４３】
（Ｚ）−２−（５−エチル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド（Ｅ４１）
【０２４４】
【化４３】
0005635493.tif 000044
【０２４５】
ステップ（ａ）：アルゴン下で、−７８℃で、３８μｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を、１ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１６に記載したプロセスを使用して、実施例１のステップ（ｂ）からの中間生成物と３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸のカップリング反応によって合成）に液滴で加えた。この混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。３４μｌのヨウ化メチルを加え、この混合物を室温に到達させた。４時間後に、この混合物を真空で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；１：１）によって精製した。
【０２４６】
ステップ（ｂ）：中間体を、実施例１のステップ（ｃ）に記載したプロセスと類似のプロセスによって、４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールから調製した。
【０２４７】
ステップ（ｃ）：表題の化合物を、実施例１１に記載したプロセスと類似のプロセスによって、２−（５−エチル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから調製した。ES/MS m/z: 377.3 (M+H), 375.4 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.06 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 5H), 6.94 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.02 (s, 3H)および1.03 (t, 3H, J=7.3Hz).
＜実施例４２＞
【０２４８】
４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール（Ｅ４２）
【０２４９】
【化４４】
0005635493.tif 000045
【０２５０】
ステップ（ａ）：ＤＭＥ／ジオキサン（１：１）の混合物を、凍結−ポンプ−解凍によって３回脱気し、次いでアルゴン雰囲気下に置いた。１０ｍｇの４−（３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例２２の合成からのステップ（ｂ）の中間生成物）、６．１ｍｇのフェニルボロン酸、２．９ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４、２１ｍｇの炭酸カリウム、および７．６ｍｇのＮａＩを電子レンジ用バイアル中に入れ、これを密閉し、アルゴンを流した。０．７ｍｌのＤＭＥ／水の溶液を電子レンジ用バイアルにカニューレで注入した。
【０２５１】
この混合物を凍結−ポンプ−解凍によって２回脱気し、次いでアルゴンを流した。この混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ電子レンジ内で１５０℃／１５分に加熱した。粗生成物を濾過し、その後蒸発させ、短いシリカゲルプラグを通して濾過した（ＥｔＯＡｃ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；１：９〜２：８）による精製により、ＬＣＭＳによれば、脱臭素化された出発材料および生成物と、少量の未反応の出発材料の混合物として２２．２ｍｇを得た。化合物は、ＨＰＬＣ上で十分に分離したが、ＴＬＣ上では１つのスポットのみであった。粗材料を以下の脱メチル化ステップに直接使用した。
【０２５２】
ステップ（ｂ）：表題の化合物を、実施例１のステップ（ｃ）に記載したプロセスと類似のプロセスによって、４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールから調製した。ES/MS m/z: 381.2 (M+H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)および1.77 (s, 3H).
＜実施例４３＞
【０２５３】
４−（３−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノール（Ｅ４３）
【０２５４】
【化４５】
0005635493.tif 000046
【０２５５】
ステップ（ａ）：ＤＣＭ中の４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例２２の合成からのステップ（ａ）の中間生成物、７．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５当量のＳＯ２Ｃｌ２を加え、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を濃縮することによって粗生成物を得、これを次ステップに直接使用した。
【０２５６】
ステップ（ｂ）：表題の化合物を、実施例２３に記載したプロセスと類似のプロセスによって、４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールから調製した。ES/MS m/z: 339.1 /341.1 (M+H), 337.2 /339.2 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.78 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)および1.77 (s, 3H).
＜実施例４４＞
【０２５７】
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド（Ｅ４４）
【０２５８】
【化４６】
0005635493.tif 000047
【０２５９】
ステップ（ａ）：０℃で、ＤＣＭ中の４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例２２の合成からのステップ（ａ）の中間生成物、７．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０当量のＨＳＯ３Ｃｌを加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を濃縮することによって、未処理生成物を得、これを以下のステップに使用した。
【０２６０】
ステップ（ｂ）：ＤＣＭ中のステップ（ａ）からの未処理生成物の溶液に、０．５ｍＬのＳＯＣｌ２を加え、この混合物を７０℃で１５分間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ中の２ｍＬの飽和ＮＨ３を加え、この混合物を一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、未処理生成物を得、これを次ステップに直接使用した。
【０２６１】
ステップ（ｃ）：表題の化合物を、実施例２３に記載したプロセスを使用して、ステップ（ｂ）の未処理生成物から調製した。ES/MS m/z: 384.2 (M+H), 382.2 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.13 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)および2.05 (s, 3H).
＜実施例４５＞
【０２６２】
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド（Ｅ４５）
【０２６３】
【化４７】
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【０２６４】
０．５ｍｍｏｌの（Ｚ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミドアミド（実施例２３５）を、５ｍｌの酢酸中に溶解させた。無水酢酸（４ｅｑ）を徐々に加え、この混合物を一晩撹拌した。Ｐｄ−Ｃ触媒（炭素上１０％）を加え、この混合物を５０ｐｓｉのＨ２下の水素化装置内に一晩置いた。この混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ：（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、２０分  酸性勾配：５〜５０％  ＭｅＣＮ）で精製した。ES/MS m/z: 365.15 (M+H), 363.18 (M-H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): 7.86 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2.5H), 7.25-7.13 (m, 1.5H), 6.76 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 2.21, 2.15 (2s, 3H)および2.08, 2.06 (2s, 3H).
＜実施例４６〜９５＞
【０２６５】
以下の化合物を、上記の一般的な方法１に従って調製した。その一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例１〜５、１６および３８〜４０に記載されている。
【０２６６】
【化４８】
0005635493.tif 000049
【０２６７】
【表１】
0005635493.tif 000050
0005635493.tif 000051
0005635493.tif 000052
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＜実施例９６〜１５９＞
【０２６８】
以下の化合物を、上記の一般的な方法１に従って調製した。その一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例１〜５、１６および３８〜４０に記載されている。
【０２６９】
【化４９】
0005635493.tif 000058
【０２７０】
【表２】
0005635493.tif 000059
0005635493.tif 000060
0005635493.tif 000061
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0005635493.tif 000068
＜実施例１６０〜１９５＞
【０２７１】
以下の実施例１６０〜１６２を、上記の一般的な方法１に従って調製した。実施例１６０〜１６２の合成に適用可能なその一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例１〜４、８、１６および３８〜４０に記載されている。
【０２７２】
以下の実施例１６３〜１６８および１７０〜１７２を、上記の一般的な方法４に従って調製した。その一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例２〜４、９および２０〜２１に記載されている。
【０２７３】
以下の実施例１７３〜１９５を、上記の一般的な方法１に従って調製した。実施例１７３〜１９５の合成に適用可能なその一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例１〜４、１０〜１１、１４〜１６、３８〜４０および４５に記載されている。
【０２７４】
【化５０】
0005635493.tif 000069
【０２７５】
【表３】
0005635493.tif 000070
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0005635493.tif 000075
＜実施例１９６〜２１０＞
【０２７６】
以下の実施例１９６〜２１０を、上記の一般的な方法１に従って調製した。実施例１９６〜２１０の合成に適用可能なその一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例１〜４、８、１６、および３８〜４０に記載されている。
【０２７７】
【化５１】
0005635493.tif 000076
【０２７８】
【表４】
0005635493.tif 000077
0005635493.tif 000078
0005635493.tif 000079
＜実施例２１１＞
【０２７９】
以下の実施例２１１を、上記の一般的な方法１に従って調製した。実施例２１１の合成に適用可能なその一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例１〜５、１６、および３８〜４０に記載されている。
【０２８０】
【化５２】
0005635493.tif 000080
【０２８１】
【表５】
0005635493.tif 000081
＜実施例２１２〜２２８＞
【０２８２】
以下の実施例２１２〜２２８を、上記の一般的な方法２に従って調製した。実施例２１２〜２２８の合成に適用可能なその一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例２〜４、８、１６、２４、および３８〜４０に記載されている。
【０２８３】
【化５３】
0005635493.tif 000082
【０２８４】
【表６】
0005635493.tif 000083
0005635493.tif 000084
0005635493.tif 000085
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＜実施例２２９〜２３２＞
【０２８５】
以下の実施例２２９〜２３２を、上記の一般的な方法２に従って調製した。実施例２２９〜２３２の合成に適用可能なその一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例２〜４、８、１６、２４、および３８〜４０に記載されている。
【０２８６】
【化５４】
0005635493.tif 000087
【０２８７】
【表７】
0005635493.tif 000088
＜実施例２３３〜２７０＞
【０２８８】
以下の実施例２３３〜２７０を、上記の一般的な方法１に従って調製した。実施例２３３〜２７０の合成に適用可能なその一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例１〜４、１０〜１１、１４〜１６、３８〜４０、および４５に記載されている。
【化５５】
0005635493.tif 000089
【表８】
0005635493.tif 000090
0005635493.tif 000091
0005635493.tif 000092
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0005635493.tif 000097
＜実施例２７１＞
【０２８９】
以下の実施例２７１を、上記の一般的な方法３に従って調製した。その一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記の実施例２〜４、８、１６、２４、および３８〜４０に記載されている。
【０２９０】
【化５６】
0005635493.tif 000098
【０２９１】
【表９】
0005635493.tif 000099
【０２９２】
結合アッセイ１：エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム標識したエストラジオール（３Ｈ−Ｅ２）を使用し、および組換え発現されたビオチン標識したエストロゲン受容体結合ドメインを使用する、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として設計される。ヒトＥＲα（ＥＲα−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ  ＃１、ａａ３０１−５９５）およびＥＲβ（ＥＲβ−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ  ＃１、ａａ２５５−５３０）タンパク質の結合ドメインは、５０μＭのビオチンを補充した２×ＬＢ培地中、２２Ｃで、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（（ＢＬ２１、（ＤＥ３）、ｐＢｉｒＡ））において産生される。３時間のＩＰＴＧ誘導（０．５５ｍＭ）の後、細胞を７３００×ｇで１５分間遠心することによって採取し、細胞ペレットを−２０Ｃで凍結して貯蔵する。ＥＲαおよびＥＲβの抽出は、５０ｍＬの抽出緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＥＤＴＡ、４ｍＭのＤＤＴおよび０．１ｍＭのＰＭＳＦ）中に懸濁した、５ｇの細胞を使用して実施する。細胞懸濁液を、マイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｌ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）に２回かけ、１５，０００×ｇで６０分間遠心する。上澄みをアリコートし、−７０Ｃで貯蔵する。
【０２９３】
ＥＲα−ＬＢＤまたはＥＲβ−ＬＢＤ抽出物を、アッセイ緩衝液（１８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭのＮａｓＭｏＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＴＣＥＰ）で、αおよびβそれぞれについて、１：６７６および１：５１７に希釈する。希釈した受容体濃度は、９００ｆｍｏｌ／Ｌであるはずである。この抽出物を、０．４３ｍｇ／ｍＬの濃度で、室温で１時間、ストレプトアビジンをコーティングしたポリビニルトルエンＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とプレインキュベートする。
【０２９４】
試験化合物を、１５７μＭから３７．５ｐＭの濃度範囲にわたって評価する。試験化合物原液は、アッセイでの試験に対して望まれる最終濃度の５倍で、１００％ＤＭＳＯで作製されるべきである。３８４ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯ量は、２０％になる。１８μｌの試験化合物のアリコートをアッセイプレートに加え、その後に３５μｌのプレインキュベートした受容体／ＳＰＡビーズ混合物を加え、最後に３５μｌの、３ｎＭの３Ｈ−Ｅ２を加える。このプレートをプラスチックシーラーで覆い、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機上で、室温で一晩平衡化する。翌朝、このプレートを２０００ｒｐｍで５分遠心し、プレートシンチレーションカウンター、例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０  Ｔｒｉｌｕｘで測定する。
【０２９５】
受容体からの３［Ｈ］−Ｅ２を置換することができる化合物について、ＩＣ５０値（３［Ｈ］−Ｅ２の結合の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、非線形４パラメータロジスティックモデル；ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎ（Ｉは、結合阻害剤の添加濃度であり、ＩＣ５０は、最大半量の結合での阻害剤の濃度であり、Ｓは、傾き係数である）によって求めた。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ装置は、平均ｃｐｍ（カウント毎分）値／分をもたらし、検出器同士間の個々の変動を補正し、したがって補正されたｃｐｍ値をもたらす。
【０２９６】
結合アッセイ２：エストロゲン受容体フィルター結合アッセイ
ヒトエストロゲン受容体β（ｈＥＲβ−ＬＢＤ）のリガンド結合ドメインは、結合リガンドおよび遊離リガンドのフィルター分離を伴った競合結合アッセイにおいて使用される。このアッセイは、β粒子放射トレーサーとしてのトリチウム標識したエストラジオール（３Ｈ−Ｅ２）、および組換え発現されたヒトエストロゲンβ受容体結合ドメインを利用する。ヒトＥＲβ（ｈＥＲβ−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ  ＃１、ａａ  ２５５−５３０）タンパク質の結合ドメインは、５０μＭのビオチンを補充した２×ＬＢ培地中、２２℃で、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（（ＢＬ２１、（ＤＥ３）、ｐＢｉｒＡ））において産生される。３時間のイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド誘導（０．５５ｍＭ）の後、細胞を７３００×ｇで１５分間遠心することによって採取し、細胞ペレットを−２０℃で凍結して貯蔵する。ｈＥＲβ−ＬＢＤの抽出は、５０ｍＬの抽出緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、４ｍＭのジチオトレイトール、および０．１ｍＭのフッ化フェニルメタンスルホニル（ＴＣＥＰ））中に懸濁した、５ｇの細胞を使用して実施する。細胞懸濁液を、マイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｌ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）に２回かけ、１５，０００×ｇで６０分間遠心する。上澄みをアリコートし、−７０℃で貯蔵する。エストロゲン受容体抽出物を、アッセイ緩衝液（１８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭのＮａ２ＭｏＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＴＣＥＰ、ｐＨ８．０）で、１：４００に希釈する。試験化合物を、２μＭから１０ｐＭの様々な濃度にわたって評価する。試験化合物原液は、アッセイでの試験に対して望まれる最終濃度の５１倍で、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で作製されるべきである。９６ウェルアッセイプレートのウェル中のＤＭＳＯの最終画分は、２％になる。１００μｌの３Ｈ−Ｅ２をアッセイプレートに加え、その後に４μｌの試験化合物のアリコート、および１００μｌの希釈した受容体抽出物を加える。アッセイプレートを＋４℃で一晩貯蔵する。受容体結合トレーサーおよび遊離トレーサーを、洗浄緩衝液（１８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）を用いて、細胞ハーベスター（ＴＯＭＴＥＣＭＡＣＨ３、Ｔｏｍｔｅｃ）上のガラス繊維フィルター（ＦＩＬＴＥＲＭＡＴ  Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって分離する。フィルターを６０℃で１時間乾燥させ、次いでシンチレーティングワックス（ＭＥＬＴＩＬＥＸ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて加熱することによって合わせた後、プレートβカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ１４５０−０２８、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定する。Ｔｒｉｌｕｘ−計測器は、平均の１分当たりのカウント（ｃｐｍ）を生成し、検出器同士間の個々の変動を補正し、したがって補正されたｃｐｍ値（ｃｃｐｍ）を生成する。Ｓ字結合曲線上の最大結合と最小結合の間の中間点として定義されるＩＣ５０値は、４パラメータロジスティックモデル；ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎ（Ｉは、結��阻害剤の添加濃度であり、ＩＣ５０は、最大半量の結合での阻害剤の濃度であり、Ｓは、傾き係数である）を有する、ＸＬｆｉｔソフトウェアバージョン２．０以降（ＩＤＢＳ）を用いて計算する。
【０２９７】
トランス活性化アッセイ１：ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体αを安定にトランスフェクトされたヒト胚腎臓２９３細胞におけるトランス活性化アッセイ
発現ベクターｐＭＴｈＥＲαは、リーダーが欠失した野生型ヒトエストロゲン受容体αのインサートを含有する。ｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーターコンストラクトは、胎盤アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびビテロゲニンエストロゲン応答要素（ＥＲＥ）の分泌型についての遺伝子を含有する。ヒト胚腎臓２９３細胞を２ステップでトランスフェクトする。第１に、選択のために、ｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーター遺伝子コンストラクトおよびｐＳＶ２−Ｎｅｏをトランスフェクトされた安定なクローンミックス（ｃｌｏｎｅ  ｍｉｘ）を作る。第２に、選択のために安定なクローンミックスにｐＭＴｈＥＲαおよびｐＫＳＶ−Ｈｙｇ耐性ベクターをトランスフェクトする。すべてのトランスフェクションは、供給者の勧告に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して実施する。ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびｐＭＴｈＥＲαの両方を有する選択されたクローンを、トランス活性化アッセイに使用する。
【０２９８】
細胞を、１０％のデキストランコート木炭処理（ＤＣＣ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）中で、１ウェル当たり１２５００細胞で３８４ウェルプレート中に播種する。２４時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）の後、播種培地を処分し、１．５％ＤＣＣ−ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンを含み、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した２０μｌのＨａｍ’ｓ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）と置換する。選択した化合物を、３．３ｐＭから３３μＭの範囲の１２の濃度でウェルに加える。この化合物を、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。７２時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）の後、化学発光アッセイによってＡＬＰ活性について培地をアッセイする；細胞培地の１０μｌのアリコートを、１００μｌのアッセイ緩衝液（０．１Ｍのジエタノールアミン、１ｍＭのＭｇＣｌ２）、および０．５ｍＭの二ナトリウム３−（４−メトキシスピロ  １，２−ジオキセタン−３，２’−（５’−クロロ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル）フェニルホスフェート（ＣＳＰＤ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と混合し、３７℃で２０分間、および室温で１５分間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０−０２８（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光シグナル（１ウェル当たり１秒）を測定する。最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）を、ＸＬｆｉｔソフトウェアバージョン２．０（ＩＤＢＳ）またはそれ以降における４パラメータロジスティックモデルを用いて濃度−応答データにフィットした曲線から計算する。
【０２９９】
トランス活性化アッセイ２：ｐＥＲＥ２−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体βを安定にトランスフェクトしたヒト胚腎臓２９３細胞におけるトランス活性化アッセイ
レポーターベクターｐＥＲＥ２−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体β（ｈＥＲβ５３０）を発現する、安定なＨＥＫ２９３細胞系（ＣＲＬ−１５７３；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の生成が記載されている（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８、５４、１０５〜１１２；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２、１４３、１５５８〜１５６１）。
【０３００】
細胞を、１０％デキストランコート木炭処理（ＤＣＣ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）中で、１ウェル当たり１２５００細胞で３８４ウェルプレート中に播種する。２４時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）の後、播種培地を処分し、１．５％ＤＣＣ−ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンを含み、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した２０μｌのＨａｍ’ｓ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）と置換する。選択した化合物を、３．３ｐＭから３３μＭの範囲の１２の濃度でウェルに加える。この化合物を、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。７２時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）の後、化学発光アッセイによってＡＬＰ活性について培地をアッセイする；調整培地の１０μｌのアリコートを、１００μｌのアッセイ緩衝液（０．１Ｍのジエタノールアミン、１ｍＭのＭｇＣｌ２）、および０．５ｍＭの二ナトリウム３−（４−メトキシスピロ  １，２−ジオキセタン−３，２’−（５’−クロロ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル）フェニルホスフェート（ＣＳＰＤ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と混合し、３７℃で２０分間、および室温で１５分間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ１４５０−０２８（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光シグナル（１ウェル当たり１秒）を測定する。ＬＣＰＳにおいて発現されるＡＬＰ活性は、細胞によって発現されるＡＬＰのレベルに直接比例する。試験化合物の最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）を、ＸＬｆｉｔソフトウェアバージョン２．０（ＩＤＢＳ）またはそれ以降における４パラメータロジスティックモデルを用いて濃度−応答データにフィットした曲線から計算する。
【０３０１】
実施例１〜２７１の化合物は、以下のうちの１つまたは複数を示す：
（ｉ）結合アッセイ１における１〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０の範囲でのエストロゲン受容体α−サブタイプに対する結合親和性；
（ｉｉ）結合アッセイ１における１〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０の範囲でのエストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性；
（ｉｉｉ）結合アッセイ２における１〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０の範囲でのエストロゲン受容体α−サブタイプに対する結合親和性；
（ｉｖ）結合アッセイ２における１〜１０，０００ｎＭのＩＣ５０の範囲でのエストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性；
（ｖ）トランス活性化アッセイ１における、エストロゲン受容体α−サブタイプでの１〜１０，０００ｎＭのＥＣ５０の範囲の効力；
（ｖｉ）トランス活性化アッセイ２における、エストロゲン受容体β−サブタイプでの１〜１０，０００ｎＭのＥＣ５０の範囲の効力。
【０３０２】
本発明の好ましい実施例の化合物は、上記に示したＩＣ５０の範囲内で、より低い濃度で、エストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性を示すものである。例えば、実施例１、２、４〜６、１１、２３、３９、４２、４３、４６、４９〜５１、５３、５４、６３、６４、６８、７０、８３、８６、８７、９５、１００、１０１、１０７、１１０、１２５、１２６、１２８、１２９、１３２〜１４１、１４３、１４４、１４６、１４７、１５８、１６３、１８８、１９１、１９４、２１２〜２１７、２１９〜２２１、２２３、２２４、２３５、２４３の化合物は、結合アッセイ１において、１〜２００ｎＭのＩＣ５０の範囲で、エストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性を示す。
【０３０３】
本発明の好ましい実施例の化合物は、結合アッセイ１において、エストロゲン受容体α−サブタイプよりもエストロゲン受容体β−サブタイプに対して選択的であるものである。例えば、実施例２、４、５、１１、２３、４３、５１、５３、６８、７０、３９、９５、１３３、１３４、１４３、１４６、１８８、１９１、２１３、２１５、２２１、２２４、２３５の化合物は、結合アッセイにおいて、５０以上のエストロゲン受容体β−サブタイプに対する選択性を示す。
【０３０４】
本発明の好ましい実施例の化合物は、上記に示したＥＣ５０の範囲内で、より低い濃度で、エストロゲン受容体β−サブタイプでの効力を示すものである。例えば、実施例１１、１４、３９、４１、４２、４７、６８、１６３、１７６、１８７、１８８、１９１、１９４、２２０、２２１、２２３、２３５〜２３８、２５５、２６６、２６８、２６９、２７１の化合物は、トランス活性化アッセイ２において、エストロゲン受容体β−サブタイプで、１〜５０ｎＭのＥＣ５０の範囲の効力を示す。
【０３０５】
本発明の好ましい実施例の化合物は、トランス活性化アッセイ１および２において、エストロゲン受容体α−サブタイプよりもエストロゲン受容体β−サブタイプに対して選択的であるものである。例えば、実施例１１、１４、４１、４２、４４、２２１、２３５〜２３８、２４１、２５５、２６０、２６８、２７１の化合物は、トランス活性化アッセイにおいて、５０以上のエストロゲン受容体β−サブタイプに対する選択性を示す。
【０３０６】
本発明の特に好ましい実施例の化合物は、上記に示したＩＣ５０の範囲内、より低い濃度での、エストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性、および上記に示したＥＣ５０の範囲内、より低い濃度での、エストロゲン受容体β−サブタイプでの効力の両方を示すものである。例えば、実施例１１、３９、４２、６８、１６３、１８８、１９１、１９４、２２０、２２１、２２３、２３５の化合物は、結合アッセイ１において、１〜２００ｎＭのＩＣ５０の範囲のエストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性、およびトランス活性化アッセイ２において、エストロゲン受容体β−サブタイプでの１〜５０ｎＭのＥＣ５０の範囲の効力を示す。