(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【化１】
0005476587.tif 000071
［式中：
Ｘは、酸素、又は硫黄であり；
ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；
Ｒ２０は、水素、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルケニル、場合によっては置換されたアルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリシクリル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、スルホニル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）、および−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ別途に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ３０（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている）からなる群から選択されるか；
または、隣接する炭素の上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の内の２個が一緒になって、それらが結合している２個の炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルケニル基を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ別途に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ３０（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている）からなる群から選択されるか；
または、隣接する炭素の上のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の内の２個が一緒になって、それらが結合している２個の炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルケニル基を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ別途に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ３０（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている）からなる群から選択されるか；
または、２個のジェミナルなＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成するか；
または、２個のジェミナルなＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成するか；
または、２個のジェミナルなＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ２〜６アルキリデン基を形成するか；
または、隣接する炭素の上のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の２個が一緒になって、それらが結合している２個の炭素と共に、二重結合を形成するか；
または、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個と、それが結合している炭素原子と、１個の隣接しているＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が結合している炭素原子とが一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成するか（但し、すべての炭素原子のオクテットが完成されるべく、Ｒ１０〜Ｒ１６の１個または複数が欠ける）；
または、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個と、それが結合している炭素原子と、１個の非隣接のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が結合している炭素原子とが、間にあるすべての炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成するか（但し、すべての炭素原子のオクテットが完成されるべく、Ｒ１０〜Ｒ１６の１個または複数が欠ける）；
または、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の内の１個と、それが結合している炭素原子と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも２個の炭素原子とによるか、または、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個と、それが結合している炭素原子と、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の内の１個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも２個の炭素原子とによって、Ｃ５〜７シクロアルケニル基またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキル基を形成し（但し、すべての炭素原子のオクテットが完成されるべく、Ｒ５〜Ｒ１６の１個または複数が欠ける）；
Ｚは、酸素または硫黄であり；そして
Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２はそれぞれ独立して、水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ２〜６アルケニル、場合によっては置換されたＣ２〜６アルキニル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたＣ２〜６ヘテロアリシクリル、からなる群から選択されるか；
または、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成するか；
または、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する］
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ１６において場合によっては置換された前記置換基が、それぞれ独立して、−ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ別個にかつ独立して、水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、および−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ、水素、フルオロ、およびクロロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ別個にかつ独立して、水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、および−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ、水素およびフルオロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３，Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が、それぞれ別個にかつ独立して、水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、および−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が、それぞれ、水素およびフルオロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
隣接する炭素の上のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の２個が一緒になって、それらが結合している２個の炭素と共に、二重結合を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２０が、水素、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリシクリル、およびハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２０が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下のものからなる群から選択される化合物。
【化２】
0005476587.tif 000072
【化３】
0005476587.tif 000073
【請求項１４】
請求項１に記載の１種または複数の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
対象の炎症を抑制すること、神経因性疼痛を治療すること、アレルギー性結膜炎を治療すること、ＩＬ−４レベルを抑制すること、ＩＦＮ−γレベルを低下させること、ドライアイを治療すること、またはＩＬ−１２レベルを向上させることに使用するための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記化合物がＥＲβアゴニストである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記炎症が、眼の中に存在するか、消化管の中に存在するか、
眼瞼浮腫、充血、結膜浮腫、流涙をもたらすか、
または関節炎に起因するか、
もしくは、ブドウ膜炎、眼瞼炎、マイボーム腺炎、緑内障、ドライアイ、もしくは黄斑変性症からなる群から選択される眼科的障害に起因するか、
または、シェーグレン症候群、眼球瘢痕性類天疱瘡およびエリテマトーデスから選択される全身性炎症性疾患の眼球における発現である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記炎症が急性または慢性の炎症であり、前記神経因性疼痛が、外傷性神経損傷、多発性硬化症、卒中、脊髄空洞症、てんかん、脊髄損傷、および癌の群から選択される病状に伴うものである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬品が、局所的、腹腔内的、経口的、または全身的に投与されるように調製される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
前記神経因性疼痛が、痛覚過敏、異痛症、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、複合性局所性疼痛症候群ＩＩ、有痛性ＨＩＶ関連神経障害、および糖尿病性神経障害の群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
前記痛覚過敏が、触覚過敏である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
炎症性腸症候群；クローン病；潰瘍性直腸炎もしくは大腸炎；前立腺肥大症；子宮平滑筋肉腫；乳癌；子宮内膜癌腫；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜ポリープ；良性乳房疾患；腺筋症；卵巣癌腫；悪性黒色腫；前立腺癌腫；結腸癌；脳腫瘍（グリア芽腫、星状細胞腫、グリオーム、または髄膜腫を含む）；前立腺炎；間質性膀胱炎；骨密度低下（骨粗鬆症または骨減少症を含む）；異コレステロール血症；異脂肪血症；心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；末梢血管疾患；再狭窄；血管攣縮；神経変性障害（アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、またはその他の痴呆症を含む）；認知低下；卒中；不安；膣萎縮症；外陰部萎縮症；萎縮性膣炎；膣乾燥症；掻痒症；性交疼痛症；頻尿；尿失禁；尿路感染症；血管運動神経性症状（顔面紅潮またはほてりを含む）；関節炎（慢性関節リウマチ、骨関節炎、または関節症子宮内膜症を含む）；乾癬；皮膚炎；喘息；胸膜炎；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；ブドウ膜炎；敗血症；出血性ショック；ＩＩ型糖尿病；急性または慢性の炎症；急性または慢性の疼痛；肺障害（喘息または慢性閉塞性肺疾患を含む）；眼科的障害（緑内障、ドライアイ、または黄斑変性症を含む）；ならびにフリーラジカルにより誘発される疾病状態、
からなる群から選択される障害を治療または予防するために使用される医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
対象における、ホルモン代償療法、コレステロール、トリグリセリド、もしくはＬＤＬのレベルの抑制、認知障害の治療、または神経保護、避妊、癌の治療または予防に使用するための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記癌が、直腸結腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、および子宮癌からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
生体内で、１種または複数のエストロゲン受容体を調節する、あるいは特異的にアゴナイズすることに使用するための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６０／９８３，０７８号（Ｏｌｓｓｏｎら、出願日：２００７年１０月２６日、発明の名称：ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＷＩＴＨ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ  ＡＴ  ＥＳＴＲＯＧＥＮ  ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ）の優先権を主張するものであるが、その開示のすべてを参照により本明細書に援用するものとする。
【０００２】
本発明は、有機化学、製薬化学、生化学、分子生物学、および医学の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、エストロゲン受容体の活性を調節する化合物、およびエストロゲンベータ受容体に関連した疾病および障害の治療および予防のためのそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、核内ホルモン受容体のファミリーに属する。核内ホルモン受容体が、リガンド活性化転写因子のスーパーファミリーを規定する（Ｅｖａｎｓ，１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：８８９）。このファミリーのメンバーは、典型的には、保存されたモジュラードメインの存在を特徴としているが、そのようなドメインとしては以下のものが挙げられる：受容体とＤＮＡサイトでの特異的応答エレメントとの相互作用の引き金となるジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ＤＢＤに隣接するリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ならびに２つの転写活性化ドメイン、リガンド依存性性のＡＦ−１およびリガンド非依存性のＡＦ−２（Ｎｉｌｓｓｏｎ，２００２、ＳＥＲＭｓ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｄｓ：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ，３）。リガンドが受容体に結合すると、ＬＢＤの中で立体配座の変化が起こり、ＡＦ−２ドメインをより近くに寄せて、コアクティベーターのリクルートメントが可能となる。コアクティベーターは、核内ホルモン受容体と転写装置（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ）の成分との間の物理的相互作用を作り出し、標的遺伝子の転写モジュレーションを確立する。
【０００４】
エストロゲン受容体の２種のサブタイプが同定されている：ＥＲアルファ（ＥＲα、ＮＲ３Ａ１）（Ｇｒｅｅｎ，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３２０：１３４；Ｇｒｅｅｎｅ，１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３１：１１５０）およびＥＲベータ（ＥＲβ、ＮＲ３Ａ２）（Ｋｕｉｐｅｒ，１９９６，ＰＮＡＳ  ９３：５９２５）。いずれの受容体も、内因性天然リガンドの１７βエストラジオールとかなり高い親和性をもって結合し、古典的なエストロゲン応答エレメントを介して標的遺伝子の転写活性を調節する（Ｎｉｌｓｓｏｎ，２００５，Ｂａｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｏｘ，９６：１５に概説されている）。より最近になって、エストロゲン受容体が、次のような非古典的作用に介在することができることが見出された（Ｏｓｂｏｒｎｅ，２００５，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ８：１６１６に概説されている）：（１）その中でＥＲが交代調節（ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）ＤＮＡ配列に対してコアクティベーターとして機能する、非古典的転写調節、（２）その中でＥＲが迅速な細胞質シグナル伝達を引き起こす、非遺伝子性または膜誘起性のステロイドシグナル伝達、および（３）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）とのクロストーク。興味深いことには、それらのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、わずか５６％のアミノ酸同一性しか共有しておらず、このことは、それらが別のリガンドに適応して、それにより別な効果、さらには逆の効果を媒介する可能性もあることを示唆している（Ｋｕｉｐｅｒ，１９９７，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，４１０：８７）。さらに、それらの２種の受容体の分布パターンも完全に異なっている（Ｍａｔｈｅｗｓ，２００３，Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ  ３：２８１に概説されている）。いずれのＥＲも、脳の周辺および内部に広く分散しているが、各種の組織の中で、異なった、場合によっては重複したパターンを示す。ＥＲαは主として、子宮、肝臓、腎臓および心臓に発現される。その一方で、ＥＲβは、卵巣、前立腺、肺、消化管、膀胱、造血系、および中枢神経系（ＣＮＳ）の中に主として存在する。ＣＮＳ中におけるＥＲβの特異的な局在には、海馬および視床が含まれる（Ｏｓｔｅｒｌｕｎｄ，２００１，Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ６４：２５１；Ｏｓｔｌｕｎｄ，２００３，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １００７：５４）。ＥＲαとＥＲβは、乳腺、精巣上体、甲状腺、副腎、骨、および脊髄の後根神経節、ならびに脳の大脳皮質の中では共発現する。
【０００５】
ＥＲα欠損性またはＥＲβ欠損性のマウスの特性分析によって、エストロゲン受容体の生理学に知見が与えられた（Ｈｅｗｉｔｔ，２０００，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２：３４５；Ｃｏｕｓｅ，１９９９，Ｅｎｄｏｃ  Ｒｅｖ  ２０：３５８に概説されている）。ＥＲα欠損のマウスのオスおよびメスはいずれも、それぞれ精子形成および排卵における機能不全のために不妊性である。さらに、ＥＲα欠損のメスは、性的挙動に欠け、攻撃性が増し、仔殺しをする。ＥＲα欠損のオスは、正常なマウンティング挙動は示すが、挿入および射精がまったくできない。それらでは、攻撃性の低下も見られる。それとは対照的に、ＥＲβ欠損のメスのマウスでは、受胎性が低く、同腹仔の数も少ない。それに相当するオスの生殖器には、明らかな欠陥は認められない。ＥＲα欠損マウスにおいては、神経内分泌系に顕著な変化が起きるが、それに対して、ＥＲβ欠損マウスでは、何の障害も認められない。さらに、マウスにおいてＥＲαをノックアウトさせると、乳房組織の発達がなく、骨密度が低下し、耐糖能が損なわれる。ＥＲβのノックアウトの研究では、議論の余地のある結果が得られていて、いくつかの研究では骨密度への影響は認められないが（Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，２００２，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎ  Ｒｅｓ  １７：５５５）、それに対して他の報告では、メスだけにおいては骨吸収の低下のためだけによる海綿質容積の増加が示唆されている（Ｗｉｎｄａｈｌ，２００２、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃ  Ｍｅｔａｂ，１３：１９５に概説されている）。興味深いことには、ＥＲβ欠損のマウスでは、明らかに脳の形態的な変化が認められ（Ｗａｎｇ，２００１，ＰＮＡＳ  ９８：２７９２）、ニューロンの生存率が低下することが伴う（Ｗａｎｇ，２００３，ＰＮＡＳ  １００：７０３）。このことから、たとえばアルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性障害からの保護、および恐らくは、外傷および心血管性の発作からおきることからの保護において、ＥＲβが重要な役割を果たしている可能性があるということが推測される。この仮説はさらに、エストロゲンの神経栄養および神経保護における役割を示す実験結果によって裏付けられる（Ｗｉｓｅ，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  １３：２２９；Ｂｅｈｌ，２００３，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ８３：１９５に概説されている）。
【０００６】
より最近になって、比較的に選択的なＥＲβアゴニストを使用することによって、このサブタイプの炎症における顕著な役割が明らかになった（Ｈａｒｒｉｓ，２００３，Ｅｎｄｏｃ  １４４：４２４１）。炎症性腸疾患およびアジュバント誘発関節炎の動物モデルにおいて、有益な効果が認められた。事実、ＥＲβは、腸内および免疫細胞内のいずれにも発現している。さらに、ＥＲβ欠損の研究から、胸腺機能における役割（Ｅｒｌａｎｄｓｓｏｎ，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０３：１７）、さらには肺炎症における役割（Ｐａｔｒｏｎｅ，２００３，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２５：８５４２）も示唆されている。しかしながら、興味深いことには、このＥＲβアゴニストを使用した場合、古典的なエストロゲン機能に伴う効果はまったく認められなかった（Ｈａｒｒｉｓ，２００３，Ｅｎｄｏｃ  １４４：４２４１）。そのリガンドは特に、インビボアッセイにおいては、乳腺刺激ホルモン産生細胞（ｍａｍｍｏｔｒｏｐｈｙ）、骨密度、および排卵には不活性であった。このデータは、骨および排卵ホメオスタシスにおけるＥＲβの役割について論争されている、ヒトの多形性、ノックアウト動物、および組織分布も含めた各種の研究とは、ある程度対立するものである。選択的なＥＲβアゴニストの、その他に提案されている治療的役割としては、前立腺癌および乳癌、自己免疫疾患、結腸癌、免疫系の悪性病変、神経変性、心血管機能、および骨機能などが挙げられる（Ｋｏｅｈｌｅｒ，２００５，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，ＤＯＩ  １０．１２１０に概説されている）。国際公開第２００５／１０８３３７号パンフレットおよび国際公開第２００７／０５６５５００号パンフレットには、いくつかのＥＲβアゴニストが論じられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／１０８３３７号
【特許文献２】国際公開第２００７／０５６５５００号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｅｖａｎｓ，１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：８８９
【非特許文献２】Ｎｉｌｓｓｏｎ，２００２、ＳＥＲＭｓ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｄｓ：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ，３
【非特許文献３】Ｇｒｅｅｎ，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３２０：１３４
【非特許文献４】Ｇｒｅｅｎｅ，１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３１：１１５０
【非特許文献５】Ｋｕｉｐｅｒ，１９９６，ＰＮＡＳ  ９３：５９２５
【非特許文献６】Ｎｉｌｓｓｏｎ，２００５，Ｂａｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｏｘ，９６：１５
【非特許文献７】Ｏｓｂｏｒｎｅ，２００５，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ８：１６１６
【非特許文献８】Ｋｕｉｐｅｒ，１９９７，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，４１０：８７
【非特許文献９】Ｍａｔｈｅｗｓ，２００３，Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ  ３：２８１
【非特許文献１０】Ｏｓｔｅｒｌｕｎｄ，２００１，Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ６４：２５１
【非特許文献１１】Ｏｓｔｌｕｎｄ，２００３，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １００７：５４
【非特許文献１２】Ｈｅｗｉｔｔ，２０００，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２：３４５；Ｃｏｕｓｅ，１９９９，Ｅｎｄｏｃ  Ｒｅｖ  ２０：３５８
【非特許文献１３】Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，２００２，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎ  Ｒｅｓ  １７：５５５
【非特許文献１４】Ｗｉｎｄａｈｌ，２００２、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃ  Ｍｅｔａｂ，１３：１９５
【非特許文献１５】Ｗａｎｇ，２００１，ＰＮＡＳ  ９８：２７９２
【非特許文献１６】Ｗａｎｇ，２００３，ＰＮＡＳ  １００：７０３
【非特許文献１７】Ｗｉｓｅ，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  １３：２２９；Ｂｅｈｌ，２００３，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ８３：１９５
【非特許文献１８】Ｈａｒｒｉｓ，２００３，Ｅｎｄｏｃ  １４４：４２４１
【非特許文献１９】Ｅｒｌａｎｄｓｓｏｎ，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０３：１７
【非特許文献２０】Ｐａｔｒｏｎｅ，２００３，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２５：８５４２
【非特許文献２１】Ｈａｒｒｉｓ，２００３，Ｅｎｄｏｃ  １４４：４２４１
【非特許文献２２】Ｋｏｅｈｌｅｒ，２００５，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，ＤＯＩ  １０．１２１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書に開示されているのは、式Ｉ：
【化１】
0005476587.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは代謝産物であるが、
式中：
Ｘは、酸素、硫黄、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；
Ｒ２０は、水素、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルケニル、場合によっては置換されたアルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリシクリル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、スルホニル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）、および−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ別途に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ３０（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている）からなる群から選択されるか；
または、隣接する炭素の上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の内の２個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している２個の炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルケニル基を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ別途に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ３０（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている）からなる群から選択されるか；
または、隣接する炭素の上のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の内の２個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している２個の炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルケニル基を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ別途に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ３０（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている）からなる群から選択されるか；
または、２個のジェミナルなＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成するか；
または、２個のジェミナルなＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成するか；
または、２個のジェミナルなＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ２〜６アルキリデン基を形成するか；
または、隣接する炭素の上のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の２個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している２個の炭素と共に、二重結合を形成するか；
または、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個と、それが結合している炭素原子と、１個の隣接しているＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が結合している炭素原子とが一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成するか（但し、Ｒ１０〜Ｒ１６の１個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない）；
または、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個と、それが結合している炭素原子と、１個の非隣接のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が結合している炭素原子とが間にあるすべての炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成するか（但し、Ｒ１０〜Ｒ１６の１個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない）；
または、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の内の１個と、それが結合している炭素原子と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも２個の炭素原子とによるか、または、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個と、それが結合している炭素原子と、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の内の１個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも２個の炭素原子とによって、Ｃ５〜７シクロアルケニル基またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキル基を形成し（但し、Ｒ５〜Ｒ１６の１個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない）；
Ｚは、酸素または硫黄であり；そして
Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２はそれぞれ独立して、水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ２〜６アルケニル、場合によっては置換されたＣ２〜６アルキニル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたＣ２〜６ヘテロアリシクリル、からなる群から選択されるか；
または、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成するか；
または、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００１０】
本明細書にさらに開示されているのは、式Ｉの１種または複数の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、またはキャリア（担体）とを含む医薬組成物である。
【００１１】
本明細書にはさらに次のような方法が開示されている：１種または複数のエストロゲン受容体を調節する、具体的にはアゴナイズする方法、炎症を抑制する方法、神経因性疼痛を治療する方法、アレルギー性結膜炎を治療する方法、ＩＬ−４のレベルを抑制する方法、ＩＦＮ−γのレベルを低下させる方法、ドライアイを治療する方法、ＩＬ−１２のレベルを上げる方法、ホルモン代償療法、コレステロール、トリグリセリド、またはＬＤＬレベルを低下させる方法、認知障害を治療するかもしくは神経保護を与える方法、避妊方法、対象における次のものからなる群から選択される障害を治療または予防するための方法：炎症性腸症候群；クローン病；潰瘍性直腸炎もしくは大腸炎；前立腺肥大症；子宮平滑筋肉腫；乳癌；子宮内膜癌腫；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜ポリープ；良性乳房疾患；腺筋症；卵巣癌腫；悪性黒色腫；前立腺癌腫；結腸癌；脳腫瘍（グリア芽腫、星状細胞腫、グリオーム、または髄膜腫を含む）；前立腺炎；間質性膀胱炎；骨密度低下（骨粗鬆症または骨減少症を含む）；異コレステロール血症；異脂肪血症；心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；末梢血管疾患；再狭窄；血管攣縮；神経変性障害（アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、またはその他の痴呆症を含む）；認知低下；卒中；不安；膣萎縮症；外陰部萎縮症；萎縮性膣炎；膣乾燥症；掻痒症；性交疼痛症；頻尿；尿失禁；尿路感染症；血管運動神経性症状（顔面紅潮またはほてりを含む）；関節炎（慢性関節リウマチ、骨関節炎、または関節症子宮内膜症を含む）；乾癬；皮膚炎；喘息；胸膜炎；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；ブドウ膜炎；敗血症；出血性ショック；ＩＩ型糖尿病；急性または慢性の炎症；急性または慢性の疼痛；肺障害（喘息または慢性閉塞性肺疾患を含む）；眼科的障害（緑内障、ドライアイ、または黄斑変性症を含む）；フリーラジカルにより誘発される疾病状態；ならびに直腸結腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、および子宮癌からなる群から選択される癌；そして、その方法には、それを必要としている対象を識別すること、およびその対象に式Ｉの１種または複数の化合物の有効量を投与することが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一態様において、本明細書に開示されているのは、式Ｉの化合物：
【化２】
0005476587.tif 000003
または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは代謝産物であるが、
式中：
Ｘは、酸素、硫黄、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される整数であり；
Ｒ２０は、水素、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルケニル、場合によっては置換されたアルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリシクリル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、スルホニル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）、および−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ別途に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ３０（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている）からなる群から選択されるか；
または、隣接する炭素の上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の内の２個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している２個の炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルケニル基を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ別途に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ３０（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている）からなる群から選択されるか；
または、隣接する炭素の上のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の内の２個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している２個の炭素と共に、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルケニル基を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ別途に独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ３０（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアルコキシは場合によっては置換されている）からなる群から選択されるか；
または、２個のジェミナルなＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成するか；
または、２個のジェミナルなＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成するか；
または、２個のジェミナルなＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ２〜６アルキリデン基を形成するか；
または、隣接する炭素の上のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の２個が一緒になって、それらの間にあるそれらが結合している２個の炭素と共に、二重結合を形成するか；
または、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個と、それが結合している炭素原子と、１個の隣接しているＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が結合している炭素原子とが一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成するか（但し、Ｒ１０〜Ｒ１６の１個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない）；
または、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個と、それが結合している炭素原子と、１個の非隣接のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が結合している炭素原子とが間にあるすべての炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成するか（但し、Ｒ１０〜Ｒ１６の１個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない）；
または、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の内の１個と、それが結合している炭素原子と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも２個の炭素原子とによるか、または、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の内の１個と、それが結合している炭素原子と、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の内の１個が結合している炭素原子と、間にある少なくとも２個の炭素原子とによって、Ｃ５〜７シクロアルケニル基またはＣ４〜７ヘテロシクロアルキル基を形成し（但し、Ｒ５〜Ｒ１６の１個または複数が欠けるため、すべての炭素原子のオクテットが完成されることはない）；
Ｚは、酸素または硫黄であり；そして
Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２はそれぞれ独立して、水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ２〜６アルケニル、場合によっては置換されたＣ２〜６アルキニル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたＣ２〜６ヘテロアリシクリル、からなる群から選択されるか；
または、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成するか；
または、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００１３】
特に断らない限り、「Ｒ」基、限定される訳ではないがたとえばＲ、Ｒａ（Ｒａ）およびＲｂ（Ｒｂ）は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素原子のところで指定された基に結合されている）、およびヘテロアリシクリル（同様にして、環の炭素原子のところで指定された基に結合されている）からなる群から選択されるが、それらの基については、本明細書において定義する。２個の「Ｒ」基が同一の原子に共有結合的に結合されている場合には、それらが互いに結合されて、シクロアルキル基またはヘテロアリシクリル基を形成してもよい。
【００１４】
特に断らない限り、置換基が、「場合によっては置換されている」とみなされている場合には、それは、その置換基が、以下のもの（これらに限定される訳ではない）から個別にかつ独立して選択される１個または複数の基を用いて置換されていてもよい基であるということを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびアミノ（一置換および二置換アミノ基を含む）、ならびに保護されたそれらの誘導体。上述の置換基の保護誘導体を形成させることが可能な保護基は、当業者には公知であり、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、のような参考文献に見出すことができる（この文献のすべてを本明細書に援用するものとする）。
【００１５】
本明細書で使用するとき、「Ｃｍ〜ｎ」（ここで、「ｍ」および「ｎ」は整数である）は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の中の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはアリール基の環の中の炭素原子の数、またはヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルケニル基の環の中の炭素原子の数を指している。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、またはアリールの環が、両端を含めて「ｍ」個から「ｎ」個までの炭素原子を含むことができる。したがって、たとえば「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわちＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、および（ＣＨ３）３ＣＨ−を指している。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニル基に関連して、「ｍ」および「ｎ」が全く明示されていない場合には、その定義において記載された最も広い範囲を想定するべきである。
【００１６】
本明細書で使用するとき、「アリール」という用語は、完全に非局在化されたπ電子系を有する（すべてが炭素の）炭素環を指している。「アリール」基は、２個またはそれ以上の縮合環（２個の隣接炭素原子を共有する環）から構成することもできる。そのアリールが縮合環構造を有している場合には、分子の残りの部分に結合された環は、完全に非局在化されたπ電子系を有する。その縮合環構造の中の他の環は、完全に非局在化されたπ電子系を有していても、有していなくてもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１７】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、完全に非局在化されたπ電子系を有し、かつ、その環の中に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含む環を指している。「ヘテロアリール」基は、２個またはそれ以上の縮合環（２個の隣接炭素原子を共有する環）から構成することもできる。そのヘテロアリールが縮合環構造を有している場合には、分子の残りの部分に結合された環は、完全に非局在化されたπ電子系を有する。その縮合環構造の中の他の環は、完全に非局在化されたπ電子系を有していても、有していなくてもよい。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、フタラジノン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１８】
「ヘテロ」という用語を使用した場合にはいずれも、その目的は、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されている、たとえばアルキル基またはアリール基として特定された基を意味している。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、完全に飽和された（二重結合または三重結合を含まない）直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を指している。本発明のアルキル基には、１〜２０個の炭素原子を含んでいてもよく、これはすなわち、ｍ＝１でｎ＝２０である。本明細書におけるアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズであってもよい。本明細書におけるアルキル基はさらに、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００２０】
本発明のアルキル基は、置換されていても、あるいは非置換であってもよい。置換されている場合には、その置換基（１個または複数）は、以下のものから独立して選択される１個または複数の基とすることができる：シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、−ＮＲａＲｂ、および保護されたアミノ。
【００２１】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」という用語は、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖の中に、１個または複数の二重結合を含むアルキル基を指す。本発明のアルケニル基は、非置換であっても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合には、その置換基（１個または複数）は、先にアルキル基の置換に関連して、または「場合によっては」の置換に関連して挙げたものと同一の基から選択すればよい。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」という用語は、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖の中に、１個または複数の三重結合を含むアルキル基を指す。本発明のアルキニル基は、非置換であっても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合には、その置換基（１個または複数）は、先にアルキル基の置換に関連して、または「場合によっては」の置換に関連して挙げたものと同一の基から選択すればよい。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「アシル」という用語は、「ＲＣ（＝Ｏ）−」基（Ｒは先に定義されたものである）を指している。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」という用語は、完全に飽和されている（二重結合を含まない）炭化水素環を指している。本発明のシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ８の範囲であってよい。シクロアルキル基は、非置換であっても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合には、その置換基（１個または複数）は、先にアルキル基の置換に関連して示したものから選択することができる。「シクロアルキル」基は、２個またはそれ以上の縮合環（２個の隣接炭素原子を共有する環）から構成することもできる。シクロアルキルが縮合環構造である場合には、分子の残りに結合されている環が、先に定義されたシクロアルキルである。その縮合環構造の中の他の環（１個または複数）は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリサイクリックであってよい。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」という用語は、その環の中に１個または複数の二重結合を含むシクロアルキル基を指しているが、ただし、２個以上の環が存在する場合には、それらは環の中で完全に非局在化されたπ電子系を形成することはできない（そうでないと、その基は、本明細書において定義される「アリール」となってしまうであろう）。本発明のシクロアルケニル基は、非置換であっても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合には、その置換基（１個または複数）は、先にアルキル基の置換に関連して挙げたものと同一の基から選択すればよい。「シクロアルケニル」基は、２個またはそれ以上の縮合環（２個の隣接炭素原子を共有する環）から構成することもできる。シクロアルケニルが縮合環構造である場合には、分子の残りに結合されている環が、先に定義されたシクロアルケニルである。その縮合環構造の中の他の環（１個または複数）は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリサイクリックであってよい。
【００２６】
「アルキレン」という用語は、２価のラジカルであって、２個の他の残基に結合されている、本明細書に定義されたようなアルキル基である。したがって、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）、およびイソブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）がアルキレン基の例であるが、これらに限定される訳ではない。同様にして、「シクロアルキレン」という用語は、本明細書に定義されたようなシクロアルキル基であって、同様な方法で他の２個の残基に結合しているものを指している。それらのアルキル基およびシクロアルキル基が不飽和炭素を含んでいる場合には、「アルケニレン」および「シクロアルケニレン」の用語が使用される。
【００２７】
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリサイクリック」、または「ヘテロアリシクリル」という用語は、その環構造の中に、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１個または複数のヘテロ原子を有する環を指している。その環の中には１個または複数の二重結合を含んでいてもよいが、ただし、それらが環の中で完全に非局在化されたπ電子系を形成していてはならない。本明細書において定義された環は、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる、安定な３員〜１８員の環であることができる。本発明のヘテロアリシクリル基は、非置換であっても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合には、その置換基（１個または複数）は、次のものからなる群から独立して選択される１個または複数の基であってよい：ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保護されたアミノ、カルボキサミド、保護されたカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、およびトリフルオロメタンスルホンアミド。「ヘテロシクロアルキル」基は、２個またはそれ以上の縮合環（２個の隣接炭素原子を共有する環）から構成することもできる。ヘテロシクロアルキルが縮合環構造である場合には、分子の残りに結合されている環が、先に定義されたヘテロシクロアルキルである。その縮合環構造の中の他の環（１個または複数）は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリサイクリックであってよい。
【００２８】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基（Ｒは先に定義されたものである）を指している。
【００２９】
「Ｃ−カルボキシ」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」基（Ｒは先に定義されたものである）を指している。
【００３０】
「アセチル」基は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−基を指している。
【００３１】
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基（ここで、Ｘはハロゲンである）を指している。
【００３２】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指している。
【００３３】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指している。
【００３４】
「チオシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を指している。
【００３５】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指している。
【００３６】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基（Ｒは先に定義されたものである）を指している。
【００３７】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基（Ｒは先に定義されたものである）を指している。
【００３８】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２ＮＲａＲｂ」基（ＲａおよびＲｂは先に定義されたものである）を指している。
【００３９】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−」基（ＲおよびＲａは先に定義されたものである）を指している。
【００４０】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）−」基（Ｘはハロゲンであり、Ｒは先に定義されたものである）を指している。
【００４１】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ」基（ＲａおよびＲｂは先に定義されたものである）を指している。
【００４２】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−」基（ＲａおよびＲは先に定義されたものである）を指している。
【００４３】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲａＲｂ」基（ＲａおよびＲｂは先に定義されたものである）を指している。
【００４４】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＲａ−」基（ＲａおよびＲは先に定義されたものである）を指している。
【００４５】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ」基（ＲａおよびＲｂは先に定義されたものである）を指している。
【００４６】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−」基（ＲおよびＲａは先に定義されたものである）を指している。
【００４７】
「ペルハロアルキル」という用語は、その中ですべての水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルキル基を指している。
【００４８】
本明細書で使用するとき、「エステル」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（Ｒは先に定義されたものである）を指している。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「アミド」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ」基（ＲａおよびＲｂは先に定義されたものである）を指している。
【００５０】
本明細書においては、当業者に周知の方法を用いて、化合物上の非置換もしくはモノ置換されたアミン基はすべてアミドに転換させることが可能であり、ヒドロキシル基はすべてエステルに転換させることが可能であり、カルボキシル基はすべて、アミドまたはエステルのいずれかに転換させることが可能である（たとえば次の文献を参照されたい：Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９）。
【００５１】
本明細書で使用するとき、２個の置換基を、それらが結合している窒素原子と共に一緒にさせて、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成させる場合には、それは、それらの基が合わさってヘテロアリール基またはヘテロアリシクリル基を形成させることができることを意味している。たとえば、（これらに限定される訳ではないが）、ＮＲａＲｂ基のＲａとＲｂとが、それらが結合している窒素原子と共に一緒になってヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成するという場合には、それは、それらが、それらの末端の原子を相互に共有結合的に結合して、環を形成するということを意味していて、たとえば、
−ＮＲａＲｂ
から、次式の化合物が形成される。
【化３】
0005476587.tif 000004
【００５２】
本明細書で使用するとき、２個のジェミナルな置換基が、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、カルボニル基を形成するという場合には、それが意味しているのは、たとえば、
【化４】
0005476587.tif 000005
から、次式の化合物が形成されるということである。
【化５】
0005476587.tif 000006
【００５３】
本明細書で使用するとき、２個のジェミナルな置換基が、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成するという場合には、それが意味しているのは、たとえば、
【化６】
0005476587.tif 000007
から、次式の化合物が形成されるということである。
【化７】
0005476587.tif 000008
【００５４】
本明細書で使用するとき、隣接する炭素の上の２個の置換基が、間にあるそれらが結合している２個の炭素原子と共に一緒になって、二重結合を形成するという場合には、それが意味しているのは、たとえば、
【化８】
0005476587.tif 000009
から、次式の化合物が形成されるということであり、
【化９】
0005476587.tif 000010
それらは、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、Ｅ、またはＺ二重結合のいずれを形成してもよい。
【００５５】
本明細書で使用するとき、隣接する炭素の上の２個の置換基が、間にあるそれらが結合している２個の炭素原子と共に一緒になって、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成するか、または、１個の置換基と、それが結合している炭素原子と、１個の隣接置換基が結合している炭素原子とが、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成するという場合には、それが意味しているのは、たとえば、
【化１０】
0005476587.tif 000011
から、次式の化合物が形成されるということである。
【化１１】
0005476587.tif 000012
【００５６】
本明細書で使用するとき、２個の置換基が、それらが結合している炭素原子および間にある少なくとも２個の炭素原子と共に一緒になって、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する場合か、または、１個の置換基と、それが結合している炭素原子と、隣接していない１個の置換基が結合している炭素原子とが、間にあるすべての炭素原子と共に一緒になって、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成するという場合には、それが意味しているのは、たとえば、
【化１２】
0005476587.tif 000013
から、次式の化合物が形成されるということである。
【化１３】
0005476587.tif 000014
【００５７】
１つまたは複数のキラル中心を有する本発明の化合物すべてにおいて、絶対的な立体化学が明瞭に現れないような場合には、それぞれの中心が独立して、ＲまたはＳまたはその混合物であってよいということは理解されよう。さらに、ＥまたはＺと定義することが可能な幾何異性体を生じるような１つまたは複数の二重結合を有する本発明の化合物すべてにおいて、それぞれの二重結合が独立してＥまたはＺまたはその混合物であってよいということも、理解されるであろう。
【００５８】
本発明の開示全体を通して、特定の化合物がキラル中心を有しているような場合には、本発明の開示の範囲には、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を含む組成物、さらには、独立して実質的に他の鏡像異性体を含まない、それぞれの鏡像異性体を含む組成物もまた含まれる。したがって、たとえば本明細書で考慮の対象となっているのは、実質的にＲ鏡像異性体を含まないＳ鏡像異性体を含む組成物、または実質的にＳ鏡像異性体を含まないＲ鏡像異性体を含む組成物である。「実質的に含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｆｒｅｅ）」という用語は、その組成物が、微量成分側の鏡像異性体を１０％未満、または８％未満、または５％未満、または３％未満、または１％未満しか含んでいないということを意味している。その特定な化合物が２つ以上のキラル中心を有しているような場合には、本発明の開示の範囲には、各種のジアステレオマーの混合物を含む組成物、さらには実質的に他のジアステレオマーを含まないそれぞれのジアステレオマーを含む組成物もまた含まれる。その独自のジアステレオマーに触れることなく化合物に言及した場合には、それには、４種のジアステレオマー全部を含む組成物、Ｒ，ＲおよびＳ，Ｓ異性体のラセミ混合物を含む組成物、Ｒ，ＳおよびＳ，Ｒ異性体のラセミ混合物を含む組成物、実質的に他のジアステレオマーを含まないＲ，Ｒ鏡像異性体を含む組成物、実質的に他のジアステレオマーを含まないＳ，Ｓ鏡像異性体を含む組成物、実質的に他のジアステレオマーを含まないＲ，Ｓ鏡像異性体を含む組成物、実質的に他のジアステレオマーを含まないＳ，Ｒ鏡像異性体を含む組成物、が含まれる。
【００５９】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、それを投与された患者に対して有為な刺激反応を起こさせることがなく、またその化合物の生物活性および特性を抑制することがない、化合物の塩を指している。医薬品の塩は、本明細書に開示された化合物を、酸または塩基と反応させることによって得ることができる。塩基により形成される塩としては、アンモニウム塩（ＮＨ４＋）；アルカリ金属たとえば（これらに限定される訳ではないが）、ナトリウムまたはカリウムの塩；アルカリ土類たとえば（これらに限定される訳ではないが）、カルシウムまたはマグネシウムの塩などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない；有機塩基の塩としてはたとえば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン；ならびにアミノ酸たとえば（これらに限定される訳ではないが）アルギニンおよびリシンのアミノ基との塩などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。酸をベースとする有用な塩としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびサリチル酸塩などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００６０】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで親医薬品（ｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ）に転換される薬剤を指している。プロドラッグが有用な場合も多いが、その理由は、場合によっては、親医薬品よりも容易に投与することが可能となりうるからである。それらは、たとえば、経口投与したときに、親医薬品ではバイオアベイラビリティーがないが、それらはバイオアベイラビリティーを有する可能性もある。たとえば、プロドラッグは、たとえばＯ−グルクロン酸抱合および／またはＯ−硫酸化を抑制することによって、代謝性分解速度を低下させることもできる。プロドラッグはさらに、医薬組成物における溶解度が、親医薬品よりも改良されている可能性もある。プロドラッグの一例（これらに限定される訳ではない）として、本明細書に開示された化合物を挙げれば、それは、それをエステル（これが「プロドラッグ」である）として投与すると、水への溶解性が移動度に悪影響を与える細胞膜での吸収が促進されるが、一旦水への溶解性が有利に働く細胞の内側に入れば、次いで代謝的に加水分解されて有効成分のカルボン酸となる。プロドラッグのさらなる例としては、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）が挙げられるが、そのペプチドが代謝されて、有効成分残基が現れる。
【００６１】
Ｒ１〜Ｒ４が場合によっては置換されている、式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、それぞれのＲ１〜Ｒ４は、独立して、かつ場合によっては、次のものからなる群から選択される置換基で置換される：−ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）。
【００６２】
Ｒ５〜Ｒ８が場合によっては置換されている、式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、それぞれのＲ５〜Ｒ８は、独立して、かつ場合によっては、次のものからなる群から選択される置換基で置換される：−ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）。
【００６３】
Ｒ１０〜Ｒ１６が場合によっては置換されている、式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、それぞれのＲ１０〜Ｒ１６は、独立して、かつ場合によっては、次のものからなる群から選択される置換基で置換される：−ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）。
【００６４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｘは、酸素である。
【００６５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ別個にかつ独立して次のものからなる群から選択される：水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、および−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２。
【００６６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ別個にかつ独立して次のものからなる群から選択される：水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、および−ＮＲ３１Ｒ３２。
【００６７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ別個にかつ独立して次のものからなる群から選択される：水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、およびハロゲン。
【００６８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、そのハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択される。
【００６９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ１は、水素またはフルオロである。
【００７０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ２は、水素である。
【００７１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ３は、水素である。
【００７２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ４は、水素またはフルオロである。
【００７３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ別個にかつ独立して次のものからなる群から選択される：水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、および−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２。
【００７４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ別個にかつ独立して次のものからなる群から選択される：水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、および−ＮＲ３１Ｒ３２。
【００７５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ別個にかつ独立して次のものからなる群から選択される：水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、およびハロゲン。
【００７６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ５〜Ｒ８はそれぞれ、水素である。
【００７７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ１０〜Ｒ１６は、それぞれ別個にかつ独立して次のものからなる群から選択される：水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｒ３０）＝ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、および−Ｎ＝ＣＲ３１Ｒ３２。
【００７８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ１０〜Ｒ１６は、それぞれ別個にかつ独立して次のものからなる群から選択される：水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ３１Ｒ３２、および−ＮＲ３１Ｒ３２。
【００７９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ１０〜Ｒ１６は、それぞれ別個にかつ独立して次のものからなる群から選択される：水素、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、場合によっては置換されたＣ１〜６ハロアルキル、およびハロゲン。
【００８０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、隣接する炭素の上のＲ１０〜Ｒ１６の２個が、間にあるそれらが結合した２個の炭素原子と共に一緒になって、二重結合を形成する。
【００８１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ１０とＲ１１とが、間にあるそれらが結合した２個の炭素原子と共に一緒になって、二重結合を形成する。
【００８２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ２０は、次のものからなる群から選択される：水素、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリシクリル、およびハロアルキル。
【００８３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、そのアルキルは、次のものからなる群から選択される：メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−プロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル。
【００８４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ２０は、次のものからなる群から選択される：水素、および場合によっては置換されたアルキル。
【００８５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、Ｒ２０は、水素である。
【００８６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様においては、ｎが２であるが、式Ｉの化合物の他の実施態様においては、ｎが３である。
【００８７】
いくつかの実施態様においては、化合物中の少なくとも１個の原子が放射性同位元素である。その放射性同位元素は、水素、炭素、酸素、窒素、またはハロゲンの同位元素であってよい。当業者ならば、水素の同位元素すなわちトリチウム（３Ｈ）、炭素のある種の同位元素たとえば１１Ｃ、ヨウ素のある種の同位元素たとえば１２３Ｉ、フッ素のある種の同位元素たとえば１８Ｆ、窒素のある種の同位元素たとえば１３Ｎ、および酸素のある種の同位元素たとえば１５Ｏが放射性であり、化合物の中に一旦組み入れれば、当業者公知の方法たとえば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を使用して検出することが可能であるということは知っている。
【００８８】
本発明の開示にはさらに、同位元素でラベルされた本明細書に開示された化合物も含まれ、それらは式Ｉまたは式ＩＩの化合物と同一であるが、ただし、その１個または複数の原子が、天然に最も豊富に見出される同位元素の原子質量または質量数とは異なった原子質量または質量数を有する原子によって置換されている。式Ｉまたは式ＩＩの化合物の中に組み入れることが可能な同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位元素、たとえばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【００８９】
本発明のある種の同位元素でラベルされた化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃでラベルされたもの）は、化合物のアッセイおよび／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位元素（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、その調製が容易で、検出性があるので特に好ましい。さらに、より重い同位元素たとえばジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）と置換することによって、代謝安定性の向上からのある種の治療的なメリット（たとえば、インビボでの半減期の延長または必要用量の低下）が得られ、そのために、いくつかの環境においては好ましいものとなりうる。陽電子放射性の同位元素、たとえば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆは、基質受容体占有率を検討する陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）の研究においては有用である。本発明の同位元素でラベルされた化合物は、一般的には、本明細書で以下に記載するスキーム中および／または実施例中に開示されている手順と同様の手順に従って、同位元素でラベルされていない反応剤を、同位元素でラベルされた反応剤に置き換えることによって、調製することができる。
【００９０】
また別な態様においては、本明細書に開示されているのは、次のものからなる群から選択される化合物である。
【化１４】
0005476587.tif 000015
【００９１】
また別な態様においては、本明細書に開示されているのは、次のものからなる群から選択される化合物である。
【化１５】
0005476587.tif 000016
【００９２】
また別な態様においては、本明細書に開示されているのは、次のものからなる群から選択される化合物である。
【化１６】
0005476587.tif 000017
【００９３】
本発明の化合物への一般的な合成経路を、スキーム１、１ａ〜１ｆ、２、２ａ〜２ｂ、および３に示す。ここに示した経路は説明のためだけのものであって、決して本発明の範囲を限定するものではなく、そのように受け取るべきではない。当業者であるならば、開示された合成法を修正したり、本明細書における開示をベースとして代わりの経路を考案したりすることは可能であろうが、そのような修正や代替え経路も本発明の範囲に包含される。たとえば、本発明の化合物は、スキーム１に示した方法に従って得ることができる。これらのスキームにおいて、Ｒ１は、式Ｉの化合物のＲ１〜Ｒ４のいずれであってもよく；Ｒ２は、式Ｉの化合物のＲ５〜Ｒ６のいずれであってもよく；Ｒ３は、式Ｉの化合物のＲ１０〜Ｒ１６のいずれであってもよく；そしてＲは、式Ｉの化合物のＲ２０である。
【化１７】
0005476587.tif 000018
【００９４】
本発明の化合物は、ベンゾフェノン誘導体（スキーム１、化合物ａ）から、多段ステップを介して合成することができる。ベンゾフェノンは、たとえば文献記載、従って各種の安息香酸誘導体から合成することが可能であり、このことは、当業者には周知である。しかしながら、スキーム１ａ〜１ｂに示したように、塩化ベンゾイルからベンゾフェノンを合成することもまた可能である。
【化１８】
0005476587.tif 000019
【化１９】
0005476587.tif 000020
【００９５】
本発明の化合物の合成における次のステップは、得られたベンゾフェノンをアルケン（スキーム１、化合物ｂ）に転換させることである。これはたとえば、スキーム１ｃに示したようにして、環状ケトン、ＴｉＣｌ４およびＺｎを使用したマクマリー型の反応により実施することができる。
【化２０】
0005476587.tif 000021
【００９６】
あるいは、アルケン中間体（スキーム１、化合物ｂ）は、スキーム１ｄに示したようにして、セリウムグリニャール反応から得ることができる。
【化２１】
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【００９７】
本発明の化合物の合成における次のステップは、得られたアルケンを環状ケトン（スキーム１、化合物ｃ）に転換させることである。これは、たとえば、スキーム１ｅに示したようにして、ｍＣＰＢＡおよびＴＦＡを使用することによって２ステップの手順で実施することができる。
【化２２】
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【００９８】
本発明の化合物の合成における次のステップは、得られた環状ケトンの閉環手順を実施して、本発明の化合物（スキーム１、化合物ｄ）を得ることである。これは、スキーム１ｆに示したようにして、塩基たとえばカリウム−ヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）を用いてそのケトンを処理することによって実施することができる。
【化２３】
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【００９９】
あるいは、本発明の化合物は、スキーム２に示した方法に従って得ることも可能であるが、それらの化合物ａ〜ｃは、スキーム１ａ〜１ｅに記載の手順によって得られる。
【化２４】
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【０１００】
本発明の化合物の合成における次のステップは、環状ケトン（スキーム２、化合物ｃ）を対応するアルコール（スキーム２、化合物ｅ）に転換させることである。その還元は、文献記載の方法を用いて実施することができる。たとえば、スキーム２ａに示したように、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）を還元剤として使用することが可能である。
【化２５】
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【０１０１】
本発明の化合物の合成における次のステップは、置換ステップによってアルコール（スキーム２、化合物ｅ）を閉環させて、本発明の化合物（スキーム２、化合物ｆ）を得ることである。その閉環は、たとえば、スキーム２ｂに示したようにして、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）を塩基として使用して、実施することができる。
【化２６】
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【０１０２】
本明細書に開示された他の化合物のいくつかは、スキーム３に示した手順によって合成される。
【化２７】
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【０１０３】
また別な態様においては、本明細書に開示されているのは、先に記載された式Ｉの１種または複数の化合物、および生理学的に許容されるキャリア、希釈剤、もしくは賦形剤、またはそれらの組合せを含む医薬組成物である。
【０１０４】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示された１種または複数の化合物と、他の化学的成分たとえば、希釈剤またはキャリアとの混合物を指している。その医薬組成物は、生物にその化合物を容易に投与できるようにする。当業界には、化合物を投与するための各種の方法が存在しており、例としては、経口剤、注射剤、エアゾル剤、非経口剤、および局所投与剤などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。医薬組成物はさらに、無機もしくは有機の酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと化合物を反応させることによって得ることも可能である。
【０１０５】
「キャリア」という用語は、化合物を細胞または組織の中に組み入れる際に役立つ化学的な化合物と定義される。たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が一般的に使用されるキャリアであるが、その理由は、それが、各種の有機化合物を生物の細胞または組織の中に容易に取り込めるようにするからである。
【０１０６】
「希釈剤」という用語は、対象となっている化合物を溶解させ、さらには、その化合物の生物学的に活性な形態を安定化させる、水中に希釈される化学的化合物と定義される。当業界においては、緩衝化溶液の中に溶解させた塩が希釈剤として使用される。一般的に使用される１つの緩衝化溶液は、リン酸緩衝生理食塩液であるが、その理由は、それがヒトの血液の塩条件を模倣しているからである。緩衝塩は、低濃度でも溶液のｐＨを調節することができ、緩衝化希釈剤が化合物の生物活性に影響することはめったにない。
【０１０７】
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性および物性を抑制することがない、キャリアまたは希釈剤と定義される。
【０１０８】
本明細書に記載された医薬組成物は、それ自体か、またはたとえば併用療法におけるように他の有効成分または適切な（１種または複数の）キャリアもしくは賦形剤と共に混合した医薬組成物中で、ヒトの患者に投与することが可能である。本出願の化合物の製剤および投与のための方法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０）に見出すことができる（そのすべてを参照により本明細書に援用するものとする）。
【０１０９】
投与に好適な経路としては、たとえば、経口、経直腸、経粘膜、または経腸投与；非経口送達、たとえば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、さらにはクモ膜下、直接脳室内、腹腔内、鼻孔内、眼内注射、またはエアゾル吸入などを挙げることができる。
【０１１０】
あるいは、その化合物を、全身的というよりは局所的に投与してもよく、たとえば、多くの場合デポ製剤または徐放性製剤の形で、その化合物を疼痛または炎症の領域の中に直接注入する。さらに、標的薬物送達系（ｔａｒｇｅｔｅｄ−ｄｒｕｇ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）中、たとえば組織特異性の抗体を用いてコーティングしたリポソーム中で、その薬物を投与してもよい。そのリポソームは、器官を標的として、その器官によって選択的に取り込まれるであろう。
【０１１１】
本明細書に開示された医薬組成物は、自体公知の方法で生産することができるが、そのような手段としては、たとえば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠化、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、打錠プロセスなどが挙げられる。
【０１１２】
本発明の開示に従って使用するための医薬組成物は、有効成分化合物の製剤の中への加工を容易にし、薬剤的に使用することが可能な、賦形剤および助剤を含めた、１種または複数の生理学的に許容されるキャリアを使用する通常の方法で製剤することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。当業者が理解し、適切と考える各種の公知の方法、キャリア、および賦形剤を使用すればよいが、それはたとえば前述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓなどに開示されている。
【０１１３】
注射剤のためには、本明細書に開示された薬剤を、水性溶液中、好ましくは、生理的に配合適性のある緩衝剤たとえばハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの中で配合してもよい。経粘膜投与のためには、浸透させる障壁に適した浸透剤を、配合物中で使用する。そのような浸透剤は当業者には公知である。
【０１１４】
経口投与のためには、有効成分化合物を当業者周知の薬学的に許容されるキャリアと組み合わせることによって、化合物を容易に配合することができる。そのようなキャリアを使用することで、本明細書に開示された化合物を、治療される患者によって経口摂取されるための、錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして配合することが可能となる。経口使用のための医薬品製剤は、１種または複数の固形賦形剤を本明細書に開示された医薬品配合物と混合し、場合によってはそうして得られた混合物を摩砕し、所望により適切な助剤を加えてから顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより、得ることができる。適切な賦形剤を特に挙げれば、以下のような充填剤である：たとえばラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどの糖類；たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）。所望により、崩壊剤を添加してもよいが、そのようなものとしては、たとえば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩たとえばアルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１１５】
糖衣錠の核には、適切なコーティングをかける。この目的のためには、濃縮糖溶液を使用できるが、場合によってはその中には、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールジェル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物などが含まれていてもよい。識別のため、または有効化合物の用量の組合せが異なっていることを特徴づけるために、錠剤または糖衣コーティングに染料または顔料を加えてもよい。
【０１１６】
経口的に使用可能な医薬品製剤には、ゼラチンからできたプッシュフィットカプセル剤、さらにはゼラチンと可塑剤たとえばグリセロールまたはソルビトールとからできた軟質密封カプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセル剤は、充填剤たとえばラクトース、結合剤たとえばデンプン、および／または滑沢剤たとえばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、ならびに場合によっては安定剤との混合物の形で、有効成分を含むことができる。軟質カプセル剤の中では、有効成分化合物を、適切な液体、たとえば脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの中に溶解または懸濁させてもよい。それに加えて、安定剤を添加してもよい。経口投与のための配合物はすべて、そのような投与に適した用量とするべきである。
【０１１７】
口腔内投与のためには、その組成物を、通常の方法で配合した錠剤またはトローチ錠の形態としてもよい。
【０１１８】
吸入による投与をするためには、本発明の開示に従って使用するための化合物を、加圧包装またはネブライザーからエアゾルスプレー剤形の形態で利便性良く投与するが、その際には適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他適切なガスを使用する。加圧エアゾル剤の場合には、一定量を投与できるようなバルブを備えることによって、投与単位を定量してもよい。吸入器または注入器の中で使用するためのカプセル剤およびたとえばゼラチンのカートリッジは、本発明化合物と、たとえばラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように配合してもよい。
【０１１９】
本発明化合物は、注射、たとえばボーラス注入または連続注入による非経口投与のための配合をすることもできる。注射のための配合物は、たとえば、添加した保存剤と共にアンプル中かまたは複数用量容器中にあるような単位剤形で存在させてもよい。その組成物は、油性または水性のビヒクル中での懸濁液、溶液、またはエマルションとしての形態をとっていてもよく、また懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。
【０１２０】
非経口投与のための医薬品製剤には、水可溶性の形態にある有効成分化合物の水性溶液が含まれる。さらに、有効成分化合物の懸濁液を、適切な油性注射用懸濁液として調製してもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油たとえばゴマ油、または合成脂肪酸エステルたとえば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームを挙げることができる。水性の注射用懸濁液には、その懸濁液の粘度を上昇させる、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような物質を含んでいてもよい。場合によっては、その懸濁液にはさらに、適切な安定剤、または化合物の溶解度を上げて高度に濃厚な溶液の製剤を可能とする薬剤も含まれていてよい。
【０１２１】
あるいは、有効成分が粉末の形態をとっていて、使用前に適切なビヒクル、たとえば、無菌のパイロジェンフリーな水を用いるような構成になっていてもよい。
【０１２２】
本発明化合物が、たとえば坐剤または停留浣腸のような直腸用の組成物の形で配合されてもよく、それには、通常の坐剤の基剤たとえばカカオ脂またはその他のグリセリド類が含まれる。
【０１２３】
ここまで記述してきた製剤に加えて、本発明化合物は、デポ製剤として配合することもできる。そのような長期にわたって作用する製剤は、埋植（たとえば皮下または筋肉内）によるか、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、たとえば、本発明化合物は、適切なポリマー物質または疎水性物質（たとえば許容される油中のエマルションとして）もしくはイオン交換樹脂と共に配合するか、または難溶性誘導体、たとえば難溶性の塩として配合してもよい。
【０１２４】
本明細書に開示された疎水性化合物のための医薬品キャリアは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相からなる共溶媒系である。使用される一般的な共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であって、このものは、３（ｗ／ｖ）％のベンジルアルコール、８（ｗ／ｖ）％の非極性界面活性剤のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）、および６５（ｗ／ｖ）％のポリエチレングリコール３００を無水エタノールで定容した溶液である。当然のことながら、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性に破綻がこない限りにおいて、かなり変化させることができる。さらに、その共溶媒成分の独自性を変化させることも可能であって、たとえば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）に代えて他の低毒性非極性界面活性剤を使用してもよいし、ポリエチレングリコールの分画サイズを代えてもよいし、他の生体適性のあるポリマーたとえば、ポリビニルピロリドンでポリエチレングリコールを置き換えてもよい。あるいは、疎水性の医薬品化合物のための他の送達系を採用してもよい。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬品のための送達ビヒクルまたはキャリアの周知な例である。ある種の有機溶媒、たとえばジメチルスルホキシドもまた採用することができるが、通常は、毒性が強くなるという犠牲を伴う。さらに、本発明化合物は、たとえばその治療剤を含む固形の疎水性ポリマーの半透性マトリックスとして、徐放性の系を使用して送達させてもよい。各種の徐放性材料が確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセル剤は、それらの化学的特性に依存するが、数週間から１００日を超えるまでの期間にわたって、化合物を放出する。その治療剤の化学的特性および生物学的安定性に依存するが、タンパク質を安定化させるためのさらなる戦略を採用してもよい。
【０１２５】
本明細書に開示された医薬品用の組合せにおいて使用される化合物の多くは、医薬品的に配合適性のある対イオンとの塩として提供されてもよい。医薬品的に配合適性のある塩は、各種の酸と組み合わせて形成することができるが、そのような塩を非限定的に挙げれば、たとえば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが挙げられる。塩類は、水性またはその他のプロトン性溶媒の中に、対応する遊離の酸または塩基の形よりも溶けやすい傾向がある。
【０１２６】
本明細書に開示された方法において使用するのに適した医薬組成物としては、有効成分が、その意図された目的を達成するのに有効な量で含まれている組成物が挙げられる。より詳しくは、「治療有効量」とは、疾病の症状を防止するか、緩和するか、もしくは改善する、または治療される対象の生存を延長させる、のに有効な化合物の量を意味している。治療有効量の決定は、とりわけ、本明細書に与えられる詳細な開示を考慮すれば、当業者の技量の範囲内である。
【０１２７】
本明細書に開示された医薬組成物についての正確な剤形、投与経路、および用量は、患者の症状を観察している個々の医師によって選択することができる。（たとえば、Ｆｉｎｇｌら，１９７５、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｃｈａｐｔｅｒ  １を参照されたい。そのすべてを参照により本明細書に援用するものとする）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．５〜１０００ｍｇ、または患者の体重１ｋｇ当たり１〜５００ｍｇ、または患者の体重１ｋｇ当たり１０〜５００ｍｇ、または患者の体重１ｋｇ当たり５０〜１００ｍｇとすることができる。用量は、患者の必要に応じて、単回投与であっても、あるいは１日〜数日の間に２回以上のシリーズ投与であってもよい。ヒト用の用量が確立されていない場合には、動物における毒性試験および有効性試験による認定のような、インビトロ試験またはインビボ試験からのＥＤ５０値もしくはＩＤ５０値またはその他の適切な数値から、ヒトのための適切な用量を推測することができる。
【０１２８】
正確な用量はそれぞれの薬剤に応じて決められるものであるが、ほとんどの場合において、用量についてのいくらかの一般化は可能である。ヒトの成人患者に対する１日量投与計画は、本明細書に開示された医薬組成物またはそれらの薬学的に許容される塩（遊離塩基として計算する）のそれぞれの成分を、たとえば経口投与量では、それぞれの成分を０．１ｍｇ〜５００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇの間、たとえば、５〜２００ｍｇ、静脈内、皮下、もしくは筋肉内投与量では、それぞれの成分を０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇの間、たとえば１〜４０ｍｇとしてもよく、その組成物を１日に１〜４回投与する。あるいは、本明細書に開示された組成物を、好ましくはそれぞれの成分の投与量を４００ｍｇ／日までとして、連続的な静脈内注入によって実施してもよい。したがって、それぞれの成分の経口投与による１日あたりの全用量は、典型的には１〜２０００ｍｇの範囲であり、非経口投与による１日あたりの全用量は、典型的には０．１〜４００ｍｇの範囲である。いくつかの実施態様においては、本発明化合物を、たとえば１週間またはそれ以上、あるいは数ヶ月または数年にわたる、連続療法の期間の間投与することもあるであろう。
【０１２９】
投与量および投与間隔を個別に調節して、調節効果または最少有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な、有効成分残基の血漿レベルを与えるようにしてもよい。ＭＥＣは、それぞれの化合物によって変化するであろうが、インビトロのデータから推定することは可能である。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は、個々の特性および投与経路に依存するであろう。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を求めることはできる。
【０１３０】
投与間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して求めることができる。全時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％の間、最もこの好ましくは５０〜９０％の間、ＭＥＣより高い血漿レベルを維持するような投与計画を使用して、組成物を投与するべきである。
【０１３１】
局所投与または選択的取り込みの場合には、その薬剤の有効局所濃度は、血漿中濃度には関連しなくてよい。
【０１３２】
投与される組成物の量は、言うまでもないことであるが、治療を受ける対象、その対象の体重、疾患の重症度、投与方法、および処方医師の判断によって決まる。
【０１３３】
その組成物は、所望により、パックまたはディスペンサー用具の中に入れて提供されてもよく、それには、有効成分を含む１種または複数の単位剤形が含まれているのがよい。そのパックには、たとえば、ブリスターパックのように、金属またはプラスチックのフォイルが使われていてもよい。そのパックまたはディスペンサー用具には、投与のための説明書を添付してもよい。そのパックまたはディスペンサーにはさらに、医薬品の生産、使用、または販売に関連する政府当局によって決められた形式の容器に関連する注意書きが添付されていてもよいが、その注意書きは、ヒトまたは家畜へ投与するための薬剤の形態についての当局による承認を反映したものである。そのような注意書きは、たとえば、要指示薬、または認可された製剤挿入物についての米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって認可された標識であってもよい。配合適性のある医薬品キャリアの中に配合された、本明細書に開示された１種または複数の化合物を含む組成物を、調製し、適切な容器の中に入れ、指示された条件で取扱うためのラベルを貼付けてもよい。
【０１３４】
本明細書に開示されているのはさらに、エストロゲン受容体機能の活性をモジュレートすることが有効であるような臨床症状を治療する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１３５】
本明細書に開示されているのはさらに、炎症性腸症候群、クローン病、潰瘍性直腸炎、または大腸炎を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１３６】
本明細書に開示されているのはさらに、前立腺肥大症、子宮平滑筋肉腫、乳癌、子宮内膜癌腫、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌腫、悪性黒色腫、前立腺癌腫、結腸癌、または脳腫瘍（グリア芽腫、星状細胞腫、グリオーム、または髄膜腫を含む）を治療または予防する方法であて、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１３７】
本明細書に開示されているのはさらに、前立腺炎または間質性膀胱炎を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１３８】
本明細書に開示されているのはさらに、ホルモン代償療法の方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１３９】
本明細書に開示されているのはさらに、骨粗鬆症および骨減少症も含めた骨密度低下を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１４０】
本明細書に開示されているのはさらに、コレステロール、トリグリセリド、またはＬＤＬのレベルを低下させる方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの化合物の治療有効量を対象に投与するか、または対象に接触させることであり、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１４１】
本明細書に開示されているのはさらに、異コレステロール血症または異脂肪血症を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１４２】
本明細書に開示されているのはさらに、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、末梢血管疾患、再狭窄、または血管攣縮を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１４３】
本明細書に開示されているのはさらに、認知障害を治療するかまたは神経保護を与える方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１４４】
本明細書に開示されているのはさらに、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、またはその他の痴呆症を含む神経変性障害を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１４５】
本明細書に開示されているのはさらに、脊髄損傷を治療する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１４６】
本明細書に開示されているのはさらに、認知低下、卒中、または不安を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、または対象にその接触させることである。
【０１４７】
本明細書に開示されているのはさらに、フリーラジカルにより誘発される疾病状態を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１４８】
本明細書に開示されているのはさらに、膣萎縮症、外陰部萎縮症、萎縮性膣炎、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛症、頻尿、尿失禁、または尿路感染症を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１４９】
本明細書に開示されているのはさらに、顔面紅潮またはほてりを含む血管運動神経性症状を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１５０】
本明細書に開示されているのはさらに、避妊の方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１５１】
本明細書に開示されているのはさらに、子宮内膜症を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１５２】
本明細書に開示されているのはさらに、関節炎、非限定的に挙げれば、たとえば慢性関節リウマチ、骨関節炎、関節症、または関節症子宮内膜症を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１５３】
本明細書に開示されているのはさらに、乾癬または皮膚炎を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１５４】
本明細書に開示されているのはさらに、喘息または胸膜炎を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１５５】
本明細書に開示されているのはさらに、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、敗血症、または出血性ショックを治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１５６】
本明細書に開示されているのはさらに、ＩＩ型糖尿病を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１５７】
本明細書に開示されているのはさらに、各種のタイプの急性または慢性の疼痛を治療するための方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１５８】
本明細書に開示されているのはさらに、喘息、慢性閉塞性肺疾患のような肺障害を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１５９】
本明細書に開示されているのはさらに、神経因性疼痛も含めた急性または慢性の疼痛を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１６０】
本明細書に開示されているのはさらに、緑内障、ドライアイ、または黄斑変性症（これらに限定される訳ではない）を含めた眼科的障害を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の治療有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１６１】
本明細書に開示されているのはさらに、１種または複数のエストロゲン受容体を調節する、具体的にはアゴナイズする方法であるが、その方法に含まれるのは、対象が治療または予防を必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の薬剤的有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１６２】
本明細書に開示されているのはさらに、対象における、炎症を抑制する方法、神経因性疼痛を治療する方法、アレルギー性結膜炎を治療する方法、ＩＬ−４レベルを抑制する方法、ＩＦＮ−γレベルを低下させる方法、ドライアイを治療する方法、またはＩＬ−１２レベルを向上させる方法であるが、それに含まれるのは、対象が、炎症を抑制すること、神経因性疼痛を治療すること、アレルギー性結膜炎を治療すること、ＩＬ−４レベルを抑制すること、ＩＦＮ−γレベルを低下させること、ドライアイを治療すること、またはＩＬ−１２レベルを向上させることを必要とするかどうかを確認すること、ならびに、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）アゴニストの薬剤的有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることであるが、ここでそのＥＲβアゴニストは、式Ｉの１種または複数の化合物である。
【０１６３】
いくつかの実施態様においては、その炎症が眼の中に存在する。これらの実施態様のいくつかにおいては、その炎症は、眼瞼浮腫、充血、結膜浮腫、または流涙を起こす。他の実施態様においては、その炎症は、ブドウ膜炎、眼瞼炎、マイボーム腺炎、緑内障、ドライアイ、もしくは黄斑変性症からなる群から選択される眼科的障害に由来するものであるか、または、シェーグレン症候群、眼球瘢痕性類天疱瘡およびエリテマトーデスから選択される全身性炎症性疾患の眼球における発現である。
【０１６４】
他の実施態様においては、その炎症が消化管の中に存在する。
【０１６５】
いくつかの実施態様においては、その炎症が急性または慢性の炎症である。
【０１６６】
ある種の実施態様においては、その炎症が関節炎に由来する。
【０１６７】
ある種の実施態様においては、そのＥＲβアゴニストが選択的ＥＲβアゴニストである。
【０１６８】
いくつかの実施態様においては、ＥＲβアゴニストを局所的に投与するし、他の実施態様においては、ＥＲβアゴニストを腹腔内に投与するし、さらに別な実施態様においては、ＥＲβアゴニストを経口的に投与する。さらなる実施態様においては、ＥＲβアゴニストを全身的に投与する。
【０１６９】
いくつかの実施態様においては、その神経因性疼痛が痛覚過敏であって、それは触覚過敏でありうる。他の実施態様においては、その神経因性疼痛が異痛症である。さらなる実施態様においては、その神経因性疼痛が、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、複合性局所性疼痛症候群ＩＩ、有痛性ＨＩＶ関連神経障害、および糖尿病性神経障害の群から選択される。さらなる実施態様においては、その神経因性疼痛が、外傷性神経損傷、多発性硬化症、卒中、脊髄空洞症、てんかん、脊髄損傷、および癌の群から選択される病状に伴うものである。
【０１７０】
また別な実施態様は、対象における炎症を緩和させる化合物を確認する方法であって、それに含まれるのは、対象が炎症を罹患しているかどうかを確認すること、本明細書に定義される少なくとも１種の式Ｉの化合物をその対象に投与するか、またはその対象に接触させること、ならびにその少なくとも１種の化合物が対象における炎症を抑制するかどうかを判定することである。
【０１７１】
本明細書に開示されているのはさらに、対象における炎症を抑制する方法であって、それに含まれるのは、対象が炎症の抑制を必要とするかどうかを確認すること、およびＥＲβアゴニストの薬剤的有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１７２】
いくつかの実施態様においては、その治療するべき炎症が眼の中に存在する。これらの実施態様のいくつかにおいては、その炎症は、眼瞼浮腫、充血、結膜浮腫、または流涙を起こす。他の実施態様においては、炎症は、ブドウ膜炎、眼瞼炎、マイボーム腺炎、緑内障、ドライアイ、もしくは黄斑変性症からなる群から選択される眼科的障害に由来するものであるか、または、シェーグレン症候群、眼球瘢痕性類天疱瘡およびエリテマトーデスのような全身性炎症性疾患の眼球における発現である。
【０１７３】
いくつかの実施態様においては、その炎症が消化管の中に存在する。これらの実施態様のいくつかにおいては、その炎症が大腸炎であるか、または大腸炎に由来するものである。
【０１７４】
他の実施態様においては、その炎症が関節炎に由来する。
【０１７５】
いくつかの実施態様においては、その炎症が急性であり、それに対して他の実施態様においては、その炎症が慢性である。
【０１７６】
本明細書に開示されているのはさらに、対象におけるアレルギー性結膜炎を治療する方法であって、それに含まれるのは、対象がそのような治療を必要とするかどうかを確認すること、およびＥＲβアゴニストの薬剤的有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１７７】
本明細書に開示されているのはさらに、対象におけるＩＬ−４レベルを抑制する方法であって、それに含まれるのは、対象がＩＬ−４レベルの抑制を必要とするかどうかを確認すること、およびＥＲβアゴニストの薬剤的有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１７８】
本明細書に開示されているのはさらに、対象におけるＩＦＮ−γレベルを抑制する方法であって、それに含まれるのは、対象がＩＦＮ−γレベルの抑制を必要とするかどうかを確認すること、およびＥＲβアゴニストの薬剤的有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１７９】
本明細書に開示されているのはさらに、対象における神経因性疼痛を治療する方法であって、それに含まれるのは、対象が神経因性疼痛の治療を必要とするかどうかを確認すること、およびＥＲβアゴニストの薬剤的有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１８０】
神経因性疼痛は、神経、脊髄、または脳における異常性によって起こり、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、複合性局所性疼痛症候群ＩＩ、有痛性ＨＩＶ関連神経障害、糖尿病性神経障害などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。神経因性疼痛にはさらに、多くの病状が伴うが、そのようなものとしては、外傷性神経損傷、多発性硬化症、卒中、脊髄空洞症、てんかん、脊髄損傷、および癌が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。本明細書に開示された方法は、上述のような神経因性疼痛の発現のすべての治療において有用である。
【０１８１】
いくつかの実施態様においては、その神経因性疼痛が物理的痛覚過敏である。他の実施態様においては、その神経因性疼痛が異痛症である。
【０１８２】
本明細書に開示されているのはさらに、対象における癌を治療または予防する方法であって、それに含まれるのは、対象がそれを必要とするかどうかを確認すること、および式Ｉの１種または複数の化合物の薬剤的有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることであるが、ここでその癌は、直腸結腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、および子宮癌からなる群から選択される。
【０１８３】
いくつかの実施態様においては、上述の方法において、その式Ｉの化合物は、次のものからなる群から選択される：
【化２８】
0005476587.tif 000029
【化２９】
0005476587.tif 000030
【０１８４】
本明細書に開示されているのはさらに、対象におけるＩＬ−１２レベルを向上さる方法であって、それに含まれるのは、対象がＩＬ−１２レベルの向上を必要とするかどうかを確認すること、およびＥＲβアゴニストの薬剤的有効量をその対象に投与するか、またはその対象に接触させることである。
【０１８５】
いくつかの実施態様においては、そのＥＲβアゴニストが、本明細書に記載されたような式Ｉの化合物である。これらの実施態様のいくつかにおいては、その式Ｉの化合物は、次のものからなる群から選択される：
【化３０】
0005476587.tif 000031
【化３１】
0005476587.tif 000032
【０１８６】
いくつかの実施態様においては、治療される対象はヒトである。
【０１８７】
いくつかの実施態様においては、ＥＲβアゴニストが局所的に投与され、それに対して他の実施態様においては、ＥＲβアゴニストが腹腔内に投与される。他の実施態様においては、ＥＲβアゴニストが経口的に投与される。
【０１８８】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指しているが、そのヒトは、治療、観察、または実験の対象である。哺乳類は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類たとえばサル、チンパンジー、類人猿、およびヒトからなる群から選択される。
【０１８９】
「治療有効量」という用語は、所定の生物学的または医薬的レスポンスを引き起こす有効化合物または医薬品の量を示すために使用される。このレスポンスは、研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって検討されている組織、系、動物、またはヒトにおいて起きるものであって、治療すべき疾病の症状を緩和させることが含まれる。
【０１９０】
また別な実施態様は、エストロゲン受容体の活性を調節する化合物を確認する方法であって、それに含まれるのは、そのエストロゲン受容体を発現する細胞を培養すること、本明細書に定義される少なくとも１種の式Ｉの化合物を用いてその細胞をインキュベートすること、およびエストロゲン受容体の活性における変化を観察することにより、エストロゲン受容体の活性を調節する式Ｉの化合物を確認することである。
【実施例】
【０１９１】
以下の実施例によって本発明の実施態様をさらに詳しく開示するが、それらの実施例は、決して本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１９２】
本明細書において採用する場合、以下の用語は、化学文献において受け入れられている意味を有する。
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｎｈｙｄ：無水
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
ｍＣＰＡ：３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／活性炭
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｕＷ，ＭＷ：マイクロ波反応器化学（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｒｅａｃｔｏｒ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
【０１９３】
実施例１：分析法
分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＺＭＤシングル四重極質量分析計からなる、分取／分析組合せのＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ系で実施した。ＨＰＬＣ系は、Ｗａｔｅｒｓ６００グラジエントポンプ（オンライン脱気）、２７００サンプルマネージャー、および９９６ＰＤＡ検出器からなっていた。
【０１９４】
分離は、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８，５μｍ，４．６×５０ｍｍカラム上で実施した。緩衝液Ａ：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム、緩衝液Ｂ：アセトニトリル／水（９５／５）中１０ｍＭの酢酸アンモニウム。グラジエントは、１０％Ｂから１００％Ｂまでを１０分間、１００％Ｂで１分間保持、６分かけて再平衡とした。その系は１ｍＬ／分で操作した。
【０１９５】
いくつかの分析では、分離を、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８，５μｍ，４．６×５０ｍｍカラム上で実施した。緩衝液Ａ：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム、緩衝液Ｂ：アセトニトリル／水（９５／５）中１０ｍＭの酢酸アンモニウム。グラジエントは、３０％Ｂから１００％Ｂまでを７分間、１００％Ｂで１分間保持、５．５分かけて再平衡とした。その系は１ｍＬ／分で操作した。
【０１９６】
実施例２：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（１）
【化３２】
0005476587.tif 000033
フェノールをベンジル化させるための標準的な手順を、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（１）の合成で例示する。
【０１９７】
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中（４−ヒドロキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。得られた混合物を室温（ｒ．ｔ．）で２０分間撹拌した。０℃で臭化ベンジル（６．１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に反応温度を室温にまで上昇させ、次いでさらに２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を用いてその水相を抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１００％ジクロロメタン）により精製した。収量：７．０ｇ（１の９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．３２（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）。
【０１９８】
実施例３：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−フルオロフェニル−メタノン（２）
【化３３】
0005476587.tif 000034
化合物１の合成において記載された手順を用いて、（２−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２．０ｇ）から表題化合物２を合成した。収量：２．４ｇ（９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８６〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２５〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０１９９】
実施例４：（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（２，３−ジフルオロフェニル）メタノン（３）
【化３４】
0005476587.tif 000035
ｔ−ブチルリチウムの溶液（３．０ｍＬ、ペンタン中１．２Ｍ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ベンジルオキシ−４−ブロモベンゼン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に添加した。１時間かけて温度を−１５℃にまで上げ、さらに２時間−１５℃で撹拌した。ＴＨＦ（１３ｍＬ）中ＭｎＣｌ２・２ＬｉＣｌ２（１．９ｍｍｏｌ）のスラリーを添加し、その混合物を３０分間撹拌して、温度が０℃に達するようにした。塩化２，３−ジフルオロベンゾイルを添加し、室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）を用いてその水相を抽出し、有機相を合わせ、塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１００％ヘプタン→ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物３が得られた（３２０ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｄ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．１５（ｍ，８Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）。
【０２００】
実施例５：（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（２，５−ジフルオロフェニル）メタノン（４）
【化３５】
0005476587.tif 000036
３の合成において記載された手順に従って、表題化合物を調製した。収量：５１０ｍｇ、（８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．２８〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）。
【０２０１】
実施例６：（２，６−ジフルオロフェニル）（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−メタノン（５）
【化３６】
0005476587.tif 000037
ＴＨＦ中ＺｎＢｒ２の溶液（１．５Ｍ、２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２Ｍ、１５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中の（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）マグネシウムブロミドの溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。その反応混合物を、１０分間撹拌し、ドライアイス−アセトン浴で冷却した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５０ｍｇ）と、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（０．３７ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液とを添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。塩水（２×２０ｍＬ）を用いてその有機相を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、固形物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン→ヘプタン中２０％酢酸エチル）により精製した。収量：３１８ｍｇ、３３％（１Ｈ−ＮＭＲによれば純度約８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．５２（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．５８（ｍ，３Ｈ）。
【０２０２】
実施例７：１−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロヘキシリデン）メチル）−２−フルオロベンゼン（６）
【化３７】
0005476587.tif 000038
手順Ａ
亜鉛粉末（１．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を入れた３口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に還流コンデンサーを取付け、１０分間真空に引いてから、アルゴンを導入した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、その反応混合物を冷却し（−１０℃）、塩化チタン（ＩＶ）（１．６４ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した（黄色の発煙があった）。その混合物は黄緑色に変わった。その反応混合物を１００℃で１時間加熱してから、冷却して室温とした。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中４−ベンジルオキシ−２’−フルオロベンゾフェノン（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を１００℃で５０分間加熱してから、冷却して室温とした。ＴＬＣからは、ベンゾフェノンが完全に転換されていることが判った。その冷却した混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）の中に注いだ。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。その有機相をデカントで分離し、水（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、黄色のシロップ状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中５％酢酸エチル）により精製すると、表題化合物が０．７５ｇ、定量的に得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．１０〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、６．９８〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）、２．０１（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｂｒｏａｄ  ｓ，６Ｈ）。
【０２０３】
手順Ｂ
ＣｅＣｌ３（３１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との冷却した溶液（０℃）に添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。その氷冷した混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−Ｏ−ベンジル−２’−フルオロベンゾフェノン（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を２０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、その混合物を１／２時間撹拌してから、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、シロップ状物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲからは、複数の化合物の混合物であることが認められた。その混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の中に溶解させ、室温で１時間撹拌し、濃縮すると、シロップ状物が得られた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中５→１５％酢酸エチル）によって精製すると、表題反応生成物が２４０ｍｇ（７７％）の収量で得られた。
【０２０４】
実施例８：４−（シクロヘキシリデン（２，６−ジフルオロフェニル）メチル）フェノール（７）
【化３８】
0005476587.tif 000039
化合物６の合成で記載した手順Ｂを使用して、ベンゾフェノン５（２８９ｍｇ）から表題化合物７を合成した。精製工程で使用した酸性条件下で、ＴＨＰ保護基を脱離させた。収量：７８ｍｇ（２９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．８８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．７７〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１〜１．５２（ｍ，６Ｈ）。
【０２０５】
実施例９：２−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロヘキシリデン）メチル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼン（８）
【化３９】
0005476587.tif 000040
化合物６の合成で記載した手順Ａを使用して、ケトン４（５００ｍｇ）から表題化合物８を合成した。収量：４１０ｍｇ（６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３７〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．０２〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．７２（ｍ，３Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）、２．０３〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【０２０６】
実施例１０：１−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロヘキシリデン）メチル）−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（９）
【化４０】
0005476587.tif 000041
６の合成で記載した手順Ａを使用して、ケトン３（３２０ｍｇ）から化合物９を合成した。収量：２１０ｍｇ（５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３４〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、７．０１〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６．７７（ｍ，３Ｈ）、６．７７〜６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、２．２１〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．３９（ｍ，６Ｈ）。
【０２０７】
実施例１１：４−（シクロペンチリデン（２，６−ジフルオロフェニル）メチル）フェノール（１２）
【化４１】
0005476587.tif 000042
化合物６の合成で記載した手順Ｂを使用して、ケトン５（１ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルマグネシウムブロミド（２ｍｍｏｌ）から化合物１２を合成した。使用した酸性条件下で、ＴＨＰ保護基を脱離させた。収量：１８ｍｇ（１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２６〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７６〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、２．５０（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５〜１．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０２０８】
実施例１２：１−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロペンチリデン）メチル−２−フルオロベンゼン（１３）
【化４２】
0005476587.tif 000043
化合物６の合成で記載した手順Ｂを使用して、ケトン２（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルマグネシウムブロミド（６．６ｍｍｏｌ）から化合物１３を合成した。収量：１８０ｍｇ（１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４９〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２５〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、２．５３〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０２０９】
実施例１３：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）シクロヘプタノン（１４）
【化４３】
0005476587.tif 000044
手順Ｃ
化合物６（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）の中に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（２２０ｍｇ、１２８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した（ＴＬＣから、出発物質が完全に転換したことが認められた）。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。その混合物を１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ７水溶液（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。その水相を分離除去し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮するとシロップ状物が得られた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中５→１５％酢酸エチル）によって精製すると、表題反応生成物が２４８ｍｇ（定量的）の収量で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３９〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．１９〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．８４〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、２．７４〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．５８（ｍ，６Ｈ）。
【０２１０】
実施例１４：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘプタノン（１５）
【化４４】
0005476587.tif 000045
化合物１４の合成で記載した手順Ｃを使用して、化合物７（７８ｍｇ）から表題化合物１５を合成した。収量：４５ｍｇ（６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２１（ｔｔ，Ｊ＝８．４６、８．４６、６．０７、６．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７３〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．８３、１０．１８、２．２４、２．２４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１９、９．２２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０２１１】
実施例１５：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘプタノン（１６）
【化４５】
0005476587.tif 000046
化合物１４の合成で記載した手順Ｃを使用して、８（４１０ｍｇ）から表題化合物１６を合成した。収量：２３０ｍｇ（５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４８〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７０〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３０、９．５９、２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．３６（ｍ，６Ｈ）。
【０２１２】
実施例１６：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロヘプタノン（１７）
【化４６】
0005476587.tif 000047
化合物１４の合成で記載した手順Ｃを使用して、９（２１０ｍｇ）から表題化合物１７を合成した。収量：１１０ｍｇ（５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４９〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２２〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｔｄｄ，Ｊ＝８．０６、６．４２、１．６６、１．６６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３４、９．８５、２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１９、８．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０２１３】
実施例１７：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（１８）
【化４７】
0005476587.tif 000048
化合物１４の合成で記載した手順Ｃを使用して、フェノール１２（１８ｍｇ）から表題化合物１８を合成した。収量：１４ｍｇ（７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２９〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，ＪＪ＝８Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、３．０８〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。
【０２１４】
実施例１８：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（１９）
【化４８】
0005476587.tif 000049
化合物１４の合成で記載した手順Ｃを使用して、１３（１８０ｍｇ）から表題化合物１９を合成した。収量：１６５ｍｇ（７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５２〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．３０〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．９４〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．８５、７．８５、１．７３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、２．７１〜２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７６、１０．５８、７．２２Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１５】
実施例１９：２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘプタノン（２０）
【化４９】
0005476587.tif 000050
化合物１４（１０ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）の中に溶解させた。５％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加えた。その溶液に窒素をバブリングさせた。水素を充填した風船をその系に取付けた。その混合物を一夜撹拌してから、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮すると固形物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲからは、表題化合物２０に完全に転換されていることが判った。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．７８〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．５８（ｍ，６Ｈ）。
【０２１６】
実施例２０：２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（２１）
【化５０】
0005476587.tif 000051
化合物２０の合成で記載した手順を使用して、化合物１９（５ｍｇ）から表題化合物２１を合成した。収量：３ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１６〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７６、８．１４、１．２８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．７３（ｍ，３Ｈ）、６．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．８７、７．８６、１．７４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、２．６９〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１７】
実施例２１：（Ｅ）−１０ａ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−フルオロ−８，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］−シクロヘプタ［ｄ］フラン（２２）
【化５１】
0005476587.tif 000052
ＫＨＭＤＳ（０．２ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ）を、トルエン（３ｍＬ）中２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロヘプタノン（５０ｍｇ）およびＤＭＰＵ（１ｍＬ）の溶液に添加した。その反応混合物を９０℃で２時間加熱した（ＴＬＣからは、出発物質のいくぶんかの転換が認められた）。さらに１時間の加熱をしたが、ＴＬＣでは、出発物質のさらなる転換は起きなかった。水（１０ｍＬ）、塩水を用いてその有機相を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン−ジクロロメタン（１：１））により精製すると、表題化合物２２が２０ｍｇの収量で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４９〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１０〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．６１〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝５、９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．０７〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．２０（ｍ，８Ｈ）。
【０２１８】
実施例２２：（Ｅ）−４−（１−フルオロ−８，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロヘプタ−［ｄ］フラン−１０ａ−イル）フェノール（３４９）
【化５２】
0005476587.tif 000053
酢酸エチル（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の２２（１５ｍｇ）の溶液に、１０％パラジウム／活性炭（数ｍｇ）を添加した。Ｈ２を充填した風船を取付け、その溶液の中に１５秒間Ｈ２をバブリングさせた。１５分後にその混合物を濾過すると、ＴＬＣからは、２２が５０％の転換をしていることが認められた。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン→ジクロロメタン中５％酢酸エチル）により精製すると、表題の反応生成物が８ｍｇ得られた。出発物質は回収した（５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳでは、ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ−１）であることが確認された。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４９〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．６１〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８、９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．２０（ｍ，８Ｈ）。
【０２１９】
実施例２３：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）シクロヘプタノール（２３）および２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘプタノール（２４）
【化５３】
0005476587.tif 000054
手順Ｄ
ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、０．１５ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１４（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を２時間撹拌した。水（４ｍＬ）を用いて反応を停止させ、酢酸ジエチル（２０ｍＬ）を用いてその反応混合物を抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると固形物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン：酢酸エチル、１：０→４：１）により、アルコール２３が得られた。収量：２５ｍｇ。脱ベンジル化された化合物２４もまた、１０ｍｇの収量で単離された。２３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．０３〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．２２（ｍ，６Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．４、１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．４８（ｍ，６Ｈ）。２４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、６．７６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝４、１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．４８（ｍ，６Ｈ）。
【０２２０】
実施例２４：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘプタノール（２５）
【化５４】
0005476587.tif 000055
２３／２４の合成で記載した手順Ｄを使用して、ケトン１５（４５ｍｇ）から表題化合物２５を合成した。収量：２０ｍｇ（４４％）。その反応生成物は、対になった２種の鏡像異性体の混合物であったので、それを、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中５％酢酸エチル、ＲＦ０．２０および０．２２）により分離した。鏡像異性体混合物２５Ａ（ＲＦ＝０．２２）。収量：１０ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２９〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．６４（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ，４Ｈ）。鏡像異性体混合物２５Ｂ（ＲＦ＝０．２０）。収量：４ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２４〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７、８．２６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．８５〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０２２１】
実施例２５：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘプタノール（２６）
【化５５】
0005476587.tif 000056
２３／２４の合成で記載した手順Ｄを使用して、ケトン１６（２３０ｍｇ）から表題化合物２６を合成した。収量：１８０ｍｇ（７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．０８〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．１０〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０２２２】
実施例２６：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロヘプタノール（２７）
【化５６】
0005476587.tif 000057
２３／２４の合成で記載した手順Ｄを使用して、ケトン１７（１１０ｍｇ）から表題化合物２７を合成した。その反応生成物は、２対の鏡像異性体からなっていた（比率、４：１、１Ｈ−ＮＭＲによる）。主異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８３〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１１〜７．００（ｍ，４Ｈ）、６．９４〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６８、４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．０９（ｍ，６Ｈ）。
【０２２３】
実施例２７：４−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノール
【化５７】
0005476587.tif 000058
２３／２４の合成で記載した手順Ｄを使用して、ケトン１８（１２ｍｇ）から表題化合物２８を合成した。収量：１０ｍｇ（８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３０〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．７２（ｍ，４Ｈ）、４．９６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、２．７２〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０２２４】
実施例２８：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（２９）および４−（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノール（３０）
【化５８】
0005476587.tif 000059
２３／２４の合成で記載した手順Ｄを使用して、ケトン１９（１５５ｍｇ）からベンジル保護された表題化合物２９を合成した。収量：１３０ｍｇ（８０％）。７ｍｇの脱ベンジル化された化合物３０が単離され、フラッシュクロマトグラフィーにより２対の鏡像異性体３０が分離された。鏡像異性体混合物Ａ（４ｍｇ）はＲＦ値が最も高く、ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝２８５（Ｍ−１）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．０４、７．９８、１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９１、７．９７、１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．３３（ｍ，４Ｈ）。鏡像異性体混合物Ｂ（３ｍｇ）はＲＦ値が最も低く、ＬＣ−ＭＳ／ＵＶｍ／ｚ＝２８５（Ｍ−１）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．２１、８．０７、１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０８、８．０１、１．４９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．７５〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０２２５】
実施例２９：１０ａ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５ａＨ−ベンゾ−［ｂ］シクロヘプタ［ｄ］フラン（３１）
【化５９】
0005476587.tif 000060
手順Ｅ
ＤＭＰＵ（１００μＬ）およびｔＢｕＯＫ（６０ｍｇ）を、トルエン（５ｍＬ）中のアルコール２３（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を８０℃で１／２時間撹拌し（ＴＬＣは、出発物資が完全に転換してことを示した）、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中１０％ジクロロメタン）によって精製すると、それにより、表題化合物が収量４５ｍｇ、７７％で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２５〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０１〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．８６（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝３、１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０２２６】
実施例３０：４−（１−フルオロ−６，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５ａＨ−ベンゾ［ｂ］シクロヘプタ［ｄ］−フラン−１０ａ−イル）フェノール（２３１（９８２および９８３）ならびに２３２）
【化６０】
0005476587.tif 000061
化合物３１の合成で記載した手順Ｅを使用して、単離された鏡像異性体混合物２５Ａおよび２５Ｂ（それぞれ１０ｍｇおよび４ｍｇ）から、化合物の混合物２３１（９８２および９８３）ならびに２３２を合成した。収量：２３１（２．３ｍｇ）および２３２（０．８ｍｇ）。
【０２２７】
鏡像異性体混合物２３１。収量：２．３ｍｇ。ＬＣ  ＭＳ／ＵＶ、ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２０〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．８０〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０６、０．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３４、８．２８、０．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６０、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、２．３９〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，１Ｈ）、１．９１〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０２２８】
キラル−ＨＰＬＣによって２３１の鏡像異性体を分離すると、９８２（１．０ｍｇ）および９８３（１．０ｍｇ）が分離されたが、その分析条件は以下のとおりである。分析保持時間；９８２（１３．２分）および９８３（１６．２分）。
分析条件
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）
移動相：ヘプタン−ＩＰＡ（９５：５）
流量：１ｍＬ／分
検出：２３０ｎｍ
分取条件
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（１０×２５０ｍｍ）
移動相：ヘプタン−ＩＰＡ（９５：５）
流量：５ｍＬ／分
検出：２３０ｎｍ
注入量：１００ｍｇ／ｍＬ
濃度：１．５ｍｇ／ｍＬ
担持量：０．１５ｍｇ
【０２２９】
鏡像異性体混合物２３２。収量：０．８ｍｇ。ＬＣ  ＭＳ／ＵＶ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋１）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．８１〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｄｔ，Ｊ＝６．６２、６．５７、４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９〜６．２６（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４３、０．５７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７〜５．９９（ｍ，１Ｈ）、４．８８〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．５８〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜１．６８（ｍ，７Ｈ）。
【０２３０】
実施例３１：１０ａ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−フルオロ−６，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５ａＨ−ベンゾ［ｂ］シクロヘプタ［ｄ］フラン（３２）
【化６１】
0005476587.tif 000062
化合物３１の合成で記載した手順Ｅを使用して、２６（１８０ｍｇ）から表題化合物３２を合成した。収量：１４１ｍｇ（８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４５〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．８４、８．７８、２．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７０、４．２１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２０、２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２９、１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４３、１０．４４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｔｄ，Ｊ＝１４．８２、７．５０、７．５０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６１、８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．５４、１１．１３、１．５４、１．５４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９〜１．０８（ｍ，６Ｈ）。
【０２３１】
実施例３２：１０ａ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−フルオロ−６，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５ａＨ−ベンゾ［ｂ］シクロヘプタ［ｄ］フラン（３３）
【化６２】
0005476587.tif 000063
３１の合成で記載した手順Ｅを使用して、アルコール２７（７５ｍｇ）から表題化合物３３を合成した。収量：５１ｍｇ（６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４６〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６９、８．０９、１．２３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．０５、７．９６、４．３１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．５１、１．２２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３５、１０．４８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｔｄ，Ｊ＝１４．７４、７．３８、７．３８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６２、８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．０４（ｍ，６Ｈ）。
【０２３２】
実施例３３：４−（６，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５ａＨ−ベンゾ［ｂ］シクロヘプタ［ｄ］フラン−１０ａ−イル）フェノール（８０７）
【化６３】
0005476587.tif 000064
手順Ｆ
酢酸エチル（５ｍＬ）中の化合物３１の溶液に、Ｐｄ／活性炭（１０％、２５ｍｇ）を添加した。Ｈ２を充填した風船を取付けた。室温で３時間撹拌し、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１００％ジクロロメタン）によって精製した。収量：３４ｍｇ（定量的）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２０〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．９９〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７７〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、２．４２〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０２３３】
実施例３４：４−（２−フルオロ−６，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５ａＨ−ベンゾ［ｂ］シクロヘプタ［ｄ］−フラン−１０ａ−イル）フェノール（４４８）
【化６４】
0005476587.tif 000065
フェノール８０７の合成で記載した手順Ｆを使用して、化合物３２から出発して表題化合物４４８を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１８〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．７９、８．７９、２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．６９（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２０、２．７３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．３０、１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．５７、１２．６７、１．５６、１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４４〜１．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
実施例３５：４−（４−フルオロ−６，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５ａＨ−ベンゾ［ｂ］シクロヘプタ−［ｄ］−フラン−１０ａ−イル）フェノール（４４７）
【化６５】
0005476587.tif 000066
フェノール８０７の合成で記載した手順Ｆを使用して、化合物３３（５１ｍｇ）から出発して表題化合物４４７を合成した。収量：３１ｍｇ（７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１４〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６８、８．０９、１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．０２、７．８０、４．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４〜６．６８（ｍ，３Ｈ）、５．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２６、１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、２．４０〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１４．７８、７．４９、７．４９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．６４、１２．７３、１．５６、１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．１６〜０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３５】
実施例３６：４−（１−フルオロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ．ｄ］フラン−９ａ−イル）フェノール（１３０）
【化６６】
0005476587.tif 000067
化合物３１の合成で記載した手順Ｅを使用して、アルコール２８（１０ｍｇ）から表題化合物１３０を合成した。ＬＣ  ＭＳ／ＵＶ、ｍ／ｚ＝２８５（ＥＳＰ＋）であることを確認した。収量：８ｍｇ（７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、２．３８〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
実施例３７：９ｂ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ−［ｂ．ｄ］フラン（３４）
【化６７】
0005476587.tif 000068
化合物３１の合成で記載した手順Ｅを使用して、アルコール２９（６０ｍｇ）から表題化合物３４を合成した。収量：５０ｍｇ（８８％）。
【０２３７】
実施例３８：４−（５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−９ａ−イル）フェノール（９６１）
【化６８】
0005476587.tif 000069
化合物２０の合成で記載した手順を使用して、化合物３４（１０ｍｇ）から表題化合物９６１を合成した。純度を、ＬＣ  ＭＳ／ＵＶ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ−１）を確認した。収量：７ｍｇ（９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２６〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．８０〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝４．２９、４．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、２．３５〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．５０（ｍ，６Ｈ）。
【０２３８】
実施例３９：バイオケミカルアッセイの実験の説明
Ｒ−ＳＡＴ（登録商標）アッセイ
Ｒ−ＳＡＴ（登録商標）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）は、細胞ベースの機能アッセイであって、それにより受容体依存性の増殖性レスポンスをモニターすることが可能となるが、これについては、すでに別のところで説明した。この方法は、各種の受容体に関して検証されており、そのような受容体としては、次のものが挙げられる：ＧＰＣＲ（Ｂｒａｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｎ，１９９６）、ＲＴＫ（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，１９９８）、サイトカイン受容体（Ｐｉｕら，２００２）、および核内受容体（Ｐｉｕら，２００５；Ｐｉｕら，２００６）。このプロセスは、接触阻害および増殖因子依存性の損失を介しての部分的細胞形質転換によって達成される。モニタリングは、β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子ベクターを用いて細胞をトランスフェクトすることにより達成され、その発現は、常時活性型のプロモーターの下にある。簡単に言えば、ＮＩＨ−３Ｔ３線維芽細胞を、９６ウェルのプレート中、ＤＭＥＭ１０％子牛血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）中で一夜プレート培養し、６０〜７０％集密度にまで増殖させてから、トランスフェクションを行った。Ｐｏｌｙｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）をメーカーの説明書に従って使用して、トランジエントトランスフェクションを実施した。典型的には、トランスフェクション混合物は、受容体と、β−ガラクトシダーゼ発現ベクターとからなる。トランスフェクションの後１６時間、３０％のＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）と０．４％の子牛血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）とを含むＤＭＥＭの中で、各種の量のリガンドを用いて細胞のインキュベートをして、用量反応曲線を得た。５日後に、文献（Ｐｉｕら，２００２）の記載に従って、洗浄された細胞の上に、β−ガラクトシダーゼ基質のｏ−ニトロフェニル−Ｄ−ガラクトピラノシド、ＯＮＰＧ（リン酸緩衝生理食塩液中、５％Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０洗浄剤）を含む溶液を添加することによって、プレートを現像させた。マイクロプレートリーダーを用い、４２０ｎｍで、プレートの読取りを行った。Ｒ−ＳＡＴ（登録商標）アッセイからのデータを、式ｒ＝Ａ＋Ｂ（ｘ／（ｘ＋ｃ））に当てはめたが、ここで、Ａ＝最小反応、Ｂ＝最大反応マイナス最小反応、ｃ＝ＥＣ５０、ｒ＝反応、およびｘ＝リガンドの濃度である。曲線は、曲線あてはめソフトウェアのＥｘｃｅｌ  ＦｉｔおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して発生させた。
【０２３９】
ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ
１０％の子牛血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含むＤＭＥＭ中で、ＨＥＫ２９３細胞を７０％の集密度になるまで増殖させてから、トランスフェクトさせた。トランスフェクションの日（第１日）に、ＥＲａおよびＥＲｂの発現ベクターを、Ｐｏｌｙｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用し、メーカーの推奨に従って、ルシフェラーゼ遺伝子（Ｐａｎｏｍｉｃｓ）の上流に合成３＊ＥＲＥ（エストロゲン応答エレメント）を含むコンストラクトと共トランスフェクトした。トランスフェクション後の１６時間、血清を含まないＤＭＥＭの中で細胞をインキュベートした。第３日に、血清を含まないＤＭＥＭの中で細胞を、試験化合物と共に４８時間インキュベートした。次いで、溶解させることによって細胞抽出物を得て、そのルシフェラーゼ活性を測定した。これらのステップはすべて、市販のキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて実施した。
【０２４０】
結合性アッセイ
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ＥＲαまたはＥＲβをエンコードする発現ベクターと共に４８時間かけてトランジエントトランスフェクトしてから、４〜６時間血清不足とした。次いで、氷冷のＰＢＳ中で掻き取ることにより細胞を収集し、次いで１０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴを含む氷冷緩衝剤を用いて溶解させてから、ポリトロンに２回、１０秒間かけた。４℃で、１５０００ｇ、３０分間の遠心分離にかけることによって、細胞質ゾル抽出物を単離した。２０μＬの抽出物について、１ｎＭの３Ｈ−エストラジオール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を含む全容積１００μＬの中で４℃で一夜インキュベートすることによって、試験化合物またはエストラジオール対照の競合的結合を実施した。１００μＬのデキストランコーティングした活性炭を添加することによって、結合画分を非結合画分から分離し、１０分間インキュベートし、次いで１０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離にかけた。次いで、液体シンチレーションにより試料（１試料あたり１００μＬ）を分析した。次いで、曲線あてはめソフトウェアのＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、データの解析を行った。
【０２４１】
【表１】
0005476587.tif 000070