(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化８１】
0005635910.tif 000100
の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦから選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチルまたはＦから選択されるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ２ａは、オキソであり；
Ｌは、
【化８２】
0005635910.tif 000101
から選択され、
式中、
一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であり；
Ａは、
【化８３】
0005635910.tif 000102
であり、
Ｘは、ＬからＹへの直接結合か、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｂは、いずれの窒素も別の窒素と直接結合しないように選択され；
Ｇは、１〜４のＲａ基で任意に置換されたフェニルであるか、またはハロゲンにより任意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
ａは、０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；かつ、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、および、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２であるか；あるいは、
ｂは１であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、Ｒ６は、Ｈ、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８４】
0005635910.tif 000103
を有し、
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
ｃは１または２であるか；あるいは、
ｂは１であり、ＺはＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８５】
0005635910.tif 000104
を有する、化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
式Ｉは：
【化８６】
0005635910.tif 000105
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
式Ｉは：
【化８７】
0005635910.tif 000106
から選択される、請求項２に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｌは：
【化８８】
0005635910.tif 000107
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｌは：
【化８９】
0005635910.tif 000108
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｌは：
【化９０】
0005635910.tif 000109
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｌは：
【化９１】
0005635910.tif 000110
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｌは：
【化９２】
0005635910.tif 000111
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｌは：
【化９３】
0005635910.tif 000112
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｌは：
【化９４】
0005635910.tif 000113
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｌは：
【化９５】
0005635910.tif 000114
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｌは：
【化９６】
0005635910.tif 000115
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、Ｏである、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、存在せず、ｂは、１または２である、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ３は、水素である、請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ３は、メチルである、請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ４は、水素である、請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ４は、メチルである、請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ５は、水素である、請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ５は、メチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項２４に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ６は、水素である、請求項１〜２５のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ６は、メチルである、請求項１〜２５のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２８】
ｂは、１であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、それによりＡは、構造Ａ８：
【化９７】
0005635910.tif 000116
を有し、
式中、
ｃは、１または２であり；
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ６は、Ｈ、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２９】
ｃは、１である、請求項２８に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項３０】
ｂは、１であり、Ｚは、ＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、また、Ｒ６は、水素、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造Ａ９：
【化９８】
0005635910.tif 000117
を有する、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｇは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、および２，４−ジクロロフェニルから選択される、請求項１〜３０のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項３２】
以下：
【化１０１】
0005635910.tif 000118
【化１０２】
0005635910.tif 000119
【化１０３】
0005635910.tif 000120
【化１０４】
0005635910.tif 000121
【化１０５】
0005635910.tif 000122
【化１０６】
0005635910.tif 000123
【化１０７】
0005635910.tif 000124
【化１０８】
0005635910.tif 000125
【化１０９】
0005635910.tif 000126
【化１１０】
0005635910.tif 000127
【化１１１】
0005635910.tif 000128
【化１１２】
0005635910.tif 000129
【化１１３】
0005635910.tif 000130
【化１１４】
0005635910.tif 000131
【化１１５】
0005635910.tif 000132
【化１１６】
0005635910.tif 000133
【化１１７】
0005635910.tif 000134
【化１１８】
0005635910.tif 000135
【化１１９】
0005635910.tif 000136
または、
【化１２０】
0005635910.tif 000137
の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３３】
請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項３４】
ＡＫＴにより調節される疾患または障害を防止または治療するための組成物であって、
有効量の、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載された化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項３５】
前記疾患は、がんである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
がんを防止または治療するための組成物であって、
有効量の、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を含み、該組成物は、単独で、または抗がん特性を有する１種類以上の追加の化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３７】
哺乳類においてＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害するための組成物であって、
請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項３８】
哺乳類における過剰増殖性疾患を治療するための組成物であって、
治療上有効な量の、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項３９】
過剰増殖性疾患の治療用薬物の製造における、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項４０】
過剰増殖性疾患の治療における、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
がんの治療における、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
前記Ｌが、
【化１２１】
0005635910.tif 000138
から選択され、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分である、請求項１に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項４３】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合か、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項４４】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合か、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨである、請求項４２に記載の化合物、あるいは、その立体異性体または医薬的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（例えばＡＫＴおよび関連キナーゼ）の新規の阻害剤と、その化合物を含む医薬組成物と、その化合物を作成するためのプロセスと、治療におけるその化合物の使用と、に関する。より詳細には、本発明は、哺乳類におけるがんおよび炎症などの過剰増殖性疾患の治療および防止に有用な、いくつかの４−置換５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンに関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰから末端（ガンマ）リン酸基を転移させることによって、タンパク質のチロンシン、セリン、およびトレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル伝達経路を通して、これらの酵素は細胞成長、分化、および増殖を調節する、すなわち実際上、細胞の生涯の全ての局面は、なんらかの形でＰＫ活性に依存している（ハーディ・ジー（Hardie,  G）およびハンクス・エス（Hanks,  S.）著、「タンパク質キナーゼの真相本  ＩおよびＩＩ（The  Protein  Kinase  Facts  Book.  I  and  II）」、（米国カリフォルニア州サンディエゴ）、アカデミック・プレス（Academic  Press）、１９９５年）。さらに、異常なＰＫ活性は、乾癬などの比較的生命に関わらない疾患から神経膠芽腫（脳がん）などの極めて悪性の疾患に至るまでの、数多くの障害に関連付けられている。タンパク質キナーゼは、治療的調節のための重要な標的クラスである（コーヘン・ピー（Cohen,  P.）著、「ネイチャー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー（Nature  Rev.  Drug  Discovery）」、１：３０９、２００２年）。
【０００３】
重要なことに、非典型的なタンパク質リン酸化および/または発現が、がんにおける異常細胞増殖、転移および細胞生存の原因となる影響のうちの１つであるとしばしば報告されている。非常に多くのものの中でも、Ａｋｔ、ＶＥＧＦ、ＩＬＫ、ＲＯＣＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｂｃｌ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、ＰＤＫ１、ＥｒｂＢ２、ＭＥＫ、ＩＫＫ、Ｃｄｋ、ＥＧＦＲ、ＢＡＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、およびＧＳＫ３が挙げられる様々なキナーゼの異常な制御および／または発現が、特にがんに関与するとされている。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、２つのクラス、すなわちタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を含む。タンパク質キナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、様々なヒト腫瘍において過剰発現されるセリン／トレオニンキナーゼの一群である。ＰＩ３Ｋ脂質生成物の最も特性が明らかにされている標的のうちの１つは、シグナル伝達経路においてＰＩ３Ｋの下流にある、５７ＫＤセリン／トレオニンタンパク質キナーゼＡｋｔである（ヘミングス・ビー・エー（Hemmings,  B.A.）著、「サイエンス（Science）」、２７５：６２８、１９９７年；ヘイ・エヌ（Hay  N.）著、「がん細胞（Cancer  Cell）」、８：１７９〜１８３、２００５年）。Ａｋｔは、急性的に形質転換するレトロウイルスＡＫＴ８の原癌遺伝子ｖ−ａｋｔのヒト相同体である。タンパク質キナーゼＡおよびＣに対するその高い配列相同性に起因して、Ａｋｔはタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）ならびに関連ＡおよびＣ（Related  to  A  and  C）（ＲＡＣ）とも呼ばれる。Ａｋｔの３つのアイソフォーム、すなわち全体的に８０％の相同性を示す、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３が存在することが知られている（スタール・エス・ピー（Staal,  S.P.）著、「米国科学アカデミー紀要（Proc.  Natl.  Acad.  Sci.）」、８４：５０３４、１９８７年；ナカタニ・ケー（Nakatani,  K.）、「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem.  Biophys.  Res.  Commun.）」、２５７：９０６、１９９９年；リー（Li）ら著、「カレント・トピックス・イン・メディシナル・ケミストリー（Current  Topics  in  Med.  Chem.）」、２：９３９〜９７１、２００２年；国際公開第２００５／１１３７６２号）。Ａｋｔアイソフォームは、Ｎ−末端のプレクストリン相同ドメイン、キナーゼ触媒ドメイン、およびＣ−末端の短い調節領域（a  short  regulatory  region）からなる、共通ドメイン構成を共有する。加えて、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３の双方は、スプライスバリアントを示す。ＰｔｄＩｎｄ（３，４，５）Ｐ３による細胞膜への動員の際、Ａｋｔは、ＰＤＫ１によって、アイソフォームＡｋｔ1（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）およびＡｋｔ３（ＰＫＢγ）についてはそれぞれＴ３０８、Ｔ３０９およびＴ３０５において、また、アイソフォームＡｋｔ1、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３についてはそれぞれＳ４７３、Ｓ４７４およびＳ４７２において、リン酸化される（活性化される）。このようなリン酸化は、ｍＴＯＲ−Ｒｉｃｔｏｒ複合体により起こると信じられているが、ＰＤＫ１（バレンドラン・エー（Balendran,  A.）著、「現代生物学（Curr.  Biol.）」、９：３９３、１９９９年）、自己リン酸化（トケル・エー（Toker,  A.）著、「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.  Biol.  Chem.）」、２７５：８２７１、２０００年）、およびインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）（デルコマン・エム（Delcommenne,  M.）著、「米国科学アカデミー紀要（Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA）」、９５：１１２１１、１９９８年）が、このプロセスに関与するとされている。Ａｋｔ活性化は、Ｃ−末端疎水性モチーフ内のセリン残基４７３でのＡｋｔのリン酸化を必要とする（ブロッドベック（Brodbeck）ら著、「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.  Biol.  Chem.）」、２７４：９１３３〜９１３６、１９９９年；コーファー（Coffer）ら著、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Eur.  J.  Biochem.）」、２０１：４７５〜４８１、１９９１年；アレッシ（Alessi）ら著、「現代生物学（Curr.  Biol.）」、７：２６１〜２６９、１９９７年）。Ａｋｔのモノリン酸化はキナーゼを活性化するが、ビス（リン酸化）が最大キナーゼ活性には必要である。
【０００５】
Ａｋｔは、アポトーシスを抑制し血管新生および増殖の双方を高めることにより、がんに力を発揮すると信じられている（トケル（Toker）ら著、「がん研究（Cancer  Res.）」、６６（８）：３９６３〜３９６６、２００６年）。Ａｋｔは、限定するものではないが、結腸（ジンダ（Zinda）ら著、「臨床がん研究（Clin.  Cancer  Res.）」、７：２４７５、２００１年）、卵巣（チェン（Cheng）ら著、「米国科学アカデミー紀要（Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA）」、８９：９２６７、１９９２年）、脳（ハース・コーガン（Haas  Kogan）ら著、「現代生物学（Curr.  Biol.）」、８：１１９５、１９９８年）、肺（ブローグナード（Brognard）ら著、「がん研究（Cancer  Res.）、６１：３９８６、２００１年）、膵臓（ベラコサ（Bellacosa）ら著、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Int.  J.  Cancer）」、６４：２８０〜２８５、１９９５年)；チェン（Cheng）ら著、「米国科学アカデミー紀要（Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA）」、９３：３６３６〜３６４１、１９９６年）、前立腺（グラフ（Graff）ら著、「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.  Biol.  Chem.）」、２７５：２４５００、２０００年）、および、胃がん（スタール（Staal）ら著、「米国科学アカデミー紀要（Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA）」、８４：５０３４〜５０３７、１９８７年）を含む、多くの形のヒトのがんにおいて過剰発現する。
【０００６】
ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）経路が、標的小分子阻害剤治療に対して探求されている（ジョーガキス・ジー（Georgakis,  G.）およびユーンス・エー（Younes,  A.）著、「抗がん治療の専門家報告書（Expert  Rev.  Anticancer  Ther.）」、６（１）：１３１〜１４０、２００６年；グランビル（Granville）ら著、「臨床がん研究（Clin.  Cancer  Res.）」、１２（３）：６７９〜６８９、２００６年）。ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔシグナル経路の阻害は、アポトーシスを誘発し、高Ａｋｔレベルを有する腫瘍細胞の成長を阻害する（キム（Kim）ら著、「試験研究中薬剤に関する最新評価（Current  Opinion  in  Investig.  Drugs）」、６（１２）：１２５０〜１２５８、２００５年；ルオ（Luo）ら著、「分子のがん治療学（Molecular  Cancer  Ther.）」、４（６）：９７７〜９８６、２００５年）。
【０００７】
異常調節経路を標的とし最終的には疾患という結果になるキナーゼ阻害剤の発展は、医学界および薬学界において非常に大きな倫理上および商業上の重要性をもつ。（１）Ａｋｔの細胞膜への動員、（２）ＰＤＫ１またはＰＤＫ２による活性化、（３）基質リン酸化、あるいは（４）Ａｋｔの下流標的のうちの１つを、阻害する化合物は、独立型治療としてか、または他の許容された処置との組み合わせかのいずれかで、価値ある抗がん剤となりうる。
【０００８】
特許文献１は、とりわけＡＫＴ阻害剤として働く様々な化合物を開示している。それら化合物は、がんなどの過剰増殖性疾患の治療において有用であると言われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１３０９５４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本発明は、ＡＫＴタンパク質キナーゼの阻害剤である化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、哺乳類におけるがんおよび炎症などの過剰増殖性疾患の治療に有用である。
【００１１】
より詳細には、本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
0005635910.tif 000002
ならびにその立体異性体および医薬的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、ＬおよびＡは、本明細書で定義される。
【００１２】
本発明の別の態様は、ＡＫＴにより調節される疾患または障害を防止または治療する方法を提供し、この方法は、有効量の、本発明の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、このような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む。そのような疾患および障害の例には、限定するものではないが、（がんなどの）過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛、および神経外傷性疾患（neurotraumatic  disease）が含まれる。
【００１３】
本発明の別の態様は、がんを防止または治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳類に、有効量の、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、単独、または抗がん特性を有する１種類以上の追加の化合物と組み合わせて、投与することを含む。
【００１４】
別の態様では、本発明は、哺乳類におけるＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害する方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、ＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む。
【００１５】
さらに別の態様では、本発明は、ＡＫＴタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、この方法は、前記キナーゼを式Ｉの化合物と接触させることを含む。
【００１６】
本発明の化合物は、他の既知の治療薬と組み合わせて有益に使用することができる。したがって、この発明は、第２治療薬と組み合わせた、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物をも提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、哺乳類における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療用薬物の製造において、本発明の化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するために本発明の化合物を提供する。
【００２０】
本発明の追加的態様は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を治療のために使用することである。一実施形態では、治療には、ＡＫＴタンパク質キナーゼ介在状態の治療が含まれる。
【００２１】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療において、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、がんの治療において、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の、調製方法、分離方法および精製方法を含む。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：
【化８１】
0005635910.tif 000003
ならびにその立体異性体および医薬的に許容可能な塩から選択される、化合物であって、
式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦから選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチルまたはＦから選択されるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ２ａは、オキソであり；
Ｌは、
【化８２】
0005635910.tif 000004
から選択され、
式中、
一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であり；
Ａは、
【化８３】
0005635910.tif 000005
であり、
Ｘは、ＬからＹへの直接結合か、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｂは、いずれの窒素も別の窒素と直接結合しないように選択され；
Ｇは、１〜４のＲａ基で任意に置換されたフェニルであるか、またはハロゲンにより任意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
ａは、０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；かつ、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、および、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２であるか；あるいは、
ｂは１であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、Ｒ６は、Ｈ、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８４】
0005635910.tif 000006
を有し、
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
ｃは１または２であるか；あるいは、
ｂは１であり、ＺはＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８５】
0005635910.tif 000007
を有する、化合物。
（項目２）
式Ｉは：
【化８６】
0005635910.tif 000008
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式Ｉは：
【化８７】
0005635910.tif 000009
から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｌは：
【化８８】
0005635910.tif 000010
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｌは：
【化８９】
0005635910.tif 000011
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｌは：
【化９０】
0005635910.tif 000012
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｌは：
【化９１】
0005635910.tif 000013
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｌは：
【化９２】
0005635910.tif 000014
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｌは：
【化９３】
0005635910.tif 000015
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌは：
【化９４】
0005635910.tif 000016
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｌは：
【化９５】
0005635910.tif 000017
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌは：
【化９６】
0005635910.tif 000018
である、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、Ｏである、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、存在せず、ｂは、１または２である、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３は、水素である、項目１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３は、メチルである、項目１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ４は、水素である、項目１〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４は、メチルである、項目１〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ５は、水素である、項目１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、項目１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ５は、メチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ６は、水素である、項目１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ６は、メチルである、項目１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
ｂは、１であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、それによりＡは、構造Ａ８：
【化９７】
0005635910.tif 000019
を有し、
式中、
ｃは、１または２であり；
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ６は、Ｈ、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
ｃは、１である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ｂは、１であり、Ｚは、ＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、また、Ｒ６は、水素、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造Ａ９：
【化９８】
0005635910.tif 000020
を有する、項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｇは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、および２，４−ジクロロフェニルから選択される、項目１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
項目１に定義され、本明細書の実施例１〜２０のうちのいずれか１つで挙げられたような式Ｉの化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩。
（項目３４）
項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤と、を含む医薬組成物。
（項目３５）
ＡＫＴにより調節される疾患または障害を防止または治療する方法であって、
有効量の、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載された化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、このような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む、方法。
（項目３６）
前記疾患は、がんである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
がんを防止または治療する方法であって、
そのような治療を必要としている哺乳類に、有効量の、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、単独、または抗がん特性を有する１種類以上の追加の化合物と組み合わせて、投与することを含む、方法。
（項目３８）
哺乳類においてＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害する方法であって、
項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、ＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む、方法。
（項目３９）
哺乳類における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、
治療上有効な量の、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、方法。
（項目４０）
過剰増殖性疾患の治療用薬物の製造における、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目４１）
過剰増殖性疾患の治療における、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目４２）
がんの治療における、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
次に本発明のいくつかの実施形態について詳細に言及される。その例は、添付の構造および式に例示される。本発明は列挙された実施形態に関連して説明されるが、それらは本発明をそれら実施形態に限定するよう意図されているわけではないことが理解されるであろう。それどころか本発明は、特許請求の範囲により定められたような本発明の範囲に含まれうる全ての代替形態、変形形態および同等形態を含むように意図されている。当業者であれば、本明細書に説明されたものと同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろうし、それらは、本発明の実施において使用されうる。本発明は、説明された方法および材料に決して限定されるものではない。組み込まれた文献および同様の資料のうち１つまたはそれ以上が本願と異なるまたは矛盾する場合には（限定するものではないが、定義された用語、用語使用、説明された技術などを含む）、本願が優先する。
【００２６】
定義
用語「アルキル（alkyl）」は、炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を含む。いくつかのアルキル部分は、例えばメチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）などと略書きされている。さらに略記は、化合物の特定の異性体を意味するように使用され、例えば１−プロピルすなわちｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルすなわちイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」)、１−ブチルすなわちｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルすなわちイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルすなわちｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルすなわちｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）、およびその他同類のものが挙げられる。略記は時折、元素の略記および化学構造に関連して使用される、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）である。
【００２７】
本願を通して使用されるさらなる略記には、例えばベンジル（「Ｂｚ」）およびフェニル（「Ｐｈ」）が含まれる。
【００２８】
用語「治療する（treat）」または「治療（treatment）」は、治療的、予防的、緩和的、または防止的処置に言及するものである。本発明の目的にとって、有益な、または望ましい臨床結果には、限定するものではなく、症状の軽減、疾患範囲の縮小、疾患状態の安定化（すなわち悪化させない）、疾患の進行の遅延または緩徐、疾患状態の改善または緩和、および、検出可能・検出不可能に関わらない寛解（部分的・完全に関わらず）が含まれる。「治療」は、治療を受けなかった場合に予想される生存時間と比べて生存時間を延ばすことも意味することができる。治療を必要としている人々には、すでにその状態または障害になっている人々も、その状態または障害になる傾向がある人々あるいはその状態または障害が防止されるべき人々も含まれる。
【００２９】
フレーズ「治療上有効な量」または「有効量」は、このような治療を必要としている哺乳類に対して投与する場合に、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療または防止するため、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害のうちの１つ以上の症状を和らげる、改善するあるいは除くため、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態または障害のうちの１つ以上の症状の発症を防止または遅延するために十分な、本発明の化合物の量を意味する。そのような量に相当するであろう化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要としている哺乳類の独自性（例えば体重）などの要因により様々であろうが、それにも関わらず当業者によって常套的に決定されうる。
【００３０】
用語「がん」および「がん性の」は、無秩序な細胞成長により典型的に特徴付けられる、哺乳類における生理的状態に言及する、あるいはその生理的状態を説明するものである。「腫瘍」には、１つ以上のがん性細胞が含まれる。がんの例には、限定するものではないが、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性腫瘍が含まれる。このようながんのさらなる特定例には、扁平細胞がん（例えば扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺がんおよび肺の扁平上皮がんを含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃または胃部のがん、すい臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮がん、唾液腺がん、腎臓または腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、黒色腫を含む皮膚がん、ならびに頭頸部がんが含まれる。
【００３１】
フレーズ「医薬的に許容可能な（pharmaceutically  acceptable）」は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分と、および／または、それにより治療されている哺乳類と、化学的および／または毒物学的に適合性があるべきであることを示している。
【００３２】
本明細書に使用されている、フレーズ「医薬的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の医薬的に許容可能な有機塩または無機塩に言及する。
【００３３】
本発明の化合物はまた、必ずしも医薬的に許容可能な塩とは限らないが、本発明の化合物を調製および／または精製するため、ならびに／あるいは、本発明の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用でありうる、そのような化合物の他の塩も含む。
【００３４】
用語「哺乳類」は、本明細書に記載された疾患にかかる危険性を有するか、またはその危険にさらされている温血動物を意味する。その温血動物には、限定するものではないが、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、および、ヒトを含めた霊長類が含まれる。
【００３５】
ＡＫＴ阻害剤
本発明は、ＡＫＴにより調節される疾患、状態および／または障害の治療において有用である可能性のある、化合物およびその医薬製剤を提供するものである。
【００３６】
本発明の一実施形態は、式Ｉ：
【化２】
0005635910.tif 000021
の化合物ならびにその立体異性体および医薬的に許容可能な塩を提供するものであり、
式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦから選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチルまたはＦから選択され、あるいは、
Ｒ２およびＲ２ａは、オキソであり；
Ｌは、
【化３】
0005635910.tif 000022
から選択され、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であり；
Ａは：
【化４】
0005635910.tif 000023
であり、
Ｘは、ＬからＹへの直接結合か、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｂは、いずれの窒素も別の窒素と直接結合しないように選択され；
Ｇは、１〜４のＲａ基で任意に置換されたフェニルであるか、またはハロゲンにより任意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
ａは、０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；かつ、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、および、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２であるか；あるいは、
ｂは１であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化５】
0005635910.tif 000024
を有し、
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
ｃは１または２であるか；あるいは、
ｂは１であり、ＺはＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化６】
0005635910.tif 000025
を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、水素である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式Ｉは：
【化７】
0005635910.tif 000026
から選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、式Ｉは：
【化８】
0005635910.tif 000027
から選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｌは：
【化９】
0005635910.tif 000028
から選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｌは：
【化１０】
0005635910.tif 000029
であり、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分あって、
構造：
【化１１】
0005635910.tif 000030
を有する式Ｉａの化合物を提供する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｌは：
【化１２】
0005635910.tif 000031
であり、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であり、
構造：
【化１３】
0005635910.tif 000032
を有する式Ｉｂの化合物を提供する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｌは：
【化１４】
0005635910.tif 000033
であり、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であって、
構造：
【化１５】
0005635910.tif 000034
を有する式Ｉｃの化合物を提供する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｌは：
【化１６】
0005635910.tif 000035
であり、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であって、
構造：
【化１７】
0005635910.tif 000036
を有する式Ｉｄの化合物を提供する
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｌは：
【化１８】
0005635910.tif 000037
であり、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であって、
構造：
【化１９】
0005635910.tif 000038
を有する式Ｉｅの化合物を提供する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｌは：
【化２０】
0005635910.tif 000039
であり、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であって、
構造：
【化２１】
0005635910.tif 000040
を有する式Ｉｆの化合物を提供する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｌは：
【化２２】
0005635910.tif 000041
であり、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であって、
構造：
【化２３】
0005635910.tif 000042
を有する式Ｉｇの化合物を提供する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｌは：
【化２４】
0005635910.tif 000043
であり、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であって、
構造：
【化２５】
0005635910.tif 000044
を有する式Ｉｈの化合物を提供する
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｌは：
【化２６】
0005635910.tif 000045
であり、
式中、一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であり、
構造：
【化２７】
0005635910.tif 000046
を有する式Ｉｉの化合物を提供する
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ａは：
【化２８】
0005635910.tif 000047
である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＬからＹへの直接結合か、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＬからＹへの直接結合である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨまたはＮである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しないか、ＣＨ２、またはＯである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しないか、Ｏである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しない。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ２である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。
【００７０】
式Ｉの化合物は、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｂが、いずれの窒素も別の窒素と直接結合しないように選択されるものである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、Ｏであり、それによりＡは、構造Ａ１：
【化２９】
0005635910.tif 000048
を有する。
【００７２】
Ａ１のいくつかの実施形態では、ａは、０である。
【００７３】
Ａ１のいくつかの実施形態では、ｂは、２である。
【００７４】
Ａ１のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００７５】
Ａ１のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００７６】
Ａ１のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ａ１のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【００７７】
Ａ１のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ａ１のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは存在せず、それによりＡは、構造Ａ２：
【化３０】
0005635910.tif 000049
を有する。
【００７９】
Ａ２のいくつかの実施形態では、ａは、１である。
【００８０】
Ａ２のいくつかの実施形態では、ｂは、１である。
【００８１】
Ａ２のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００８２】
Ａ２のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００８３】
Ａ２のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００８４】
Ａ２のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、かつＺは、存在せず、それによりＡは、構造Ａ３：
【化３１】
0005635910.tif 000050
を有する。
【００８６】
Ａ３のいくつかの実施形態では、ａは、０である。
【００８７】
Ａ３のいくつかの実施形態では、ｂは、１である。
【００８８】
Ａ３のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００８９】
Ａ３のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００９０】
Ａ３のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ａ３のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
【００９１】
Ａ３のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、かつＺは、存在せず、それによりＡは、構造Ａ４：
【化３２】
0005635910.tif 000051
を有する。
【００９３】
Ａ４のいくつかの実施形態では、ａは、０である。
【００９４】
Ａ４のいくつかの実施形態では、ａは、１である。
【００９５】
Ａ４のいくつかの実施形態では、ｂは、０である。
【００９６】
Ａ４のいくつかの実施形態では、ｂは、１である。
【００９７】
Ａ４のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００９８】
Ａ４のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００９９】
Ａ４のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【０１００】
Ａ４のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ａ４のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
【０１０１】
Ａ４のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、かつＺは、存在せず、それによりＡは、構造Ａ５：
【化３３】
0005635910.tif 000052
を有する。
【０１０３】
Ａ５のいくつかの実施形態では、ａは、０である。
【０１０４】
Ａ５のいくつかの実施形態では、ｂは、１である。
【０１０５】
Ａ５のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【０１０６】
Ａ５のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【０１０７】
Ａ５のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ａ５のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
【０１０８】
Ａ５のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、存在せず、それによりＡは、構造Ａ６：
【化３４】
0005635910.tif 000053
を有する。
【０１１０】
Ａ６のいくつかの実施形態では、ｂは、１または２でなければならない。
【０１１１】
Ａ６のいくつかの実施形態では、ａは、１である。
【０１１２】
Ａ６のいくつかの実施形態では、ｂは、２である。
【０１１３】
Ａ６のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【０１１４】
Ａ６のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【０１１５】
Ａ６のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【０１１６】
Ａ６のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨであり、かつＺは、存在せず、それによりＡは、構造Ａ７：
【化３５】
0005635910.tif 000054
を有する。
【０１１８】
Ａ７のいくつかの実施形態では、ａは、０である。
【０１１９】
Ａ７のいくつかの実施形態では、ｂは、１である。
【０１２０】
Ａ７のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【０１２１】
Ａ７のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【０１２２】
Ａ７のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ａ７のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチルである。Ａ７のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
【０１２３】
Ａ７のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ａは、１である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ａは、０である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ｂは、０である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ｂは、１である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ｂは、２である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏであり、ｂは、２である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ｂは、１であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、それによりＡは、構造Ａ８：
【化３６】
0005635910.tif 000055
を有し、
式中、
ｃは、１または２であり、ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され、Ｒ６は、Ｈ、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ｃは、１であり、それによりＡは、構造Ａ８ａ：
【化３７】
0005635910.tif 000056
を有する。
【０１４３】
Ａ８ａのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏである。
【０１４４】
Ａ８ａのいくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨである。
【０１４５】
Ａ８ａのいくつかの実施形態では、Ｚは、存在しない。
【０１４６】
Ａ８ａのいくつかの実施形態では、ａは、０である。
【０１４７】
Ａ８ａのいくつかの実施形態では、Ｒｃは、メチルである。
【０１４８】
Ａ８ａのいくつかの実施形態では、Ｒｄは、メチルである。
【０１４９】
Ａ８ａのいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ｃは、２であり、それによりＡは、構造Ａ８ｂ：
【化３８】
0005635910.tif 000057
を有する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ｂは、１であり、Ｚは、ＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造Ａ９：
【化３９】
0005635910.tif 000058
を有する。
【０１５２】
式Ａ９のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＬからＹへの直接結合である。
【０１５３】
式Ａ９のいくつかの実施形態では、ａは、０である。
【０１５４】
式Ａ９のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｇは、１〜４のＲａ基で任意に置換されたフェニルか、またはハロゲンにより任意に置換された５〜６員ヘテロアリールである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、および、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)２である。
【０１５７】
式ＩのＧ基に関して、例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＭｅ、および−ＯＣＨ２Ｐｈから独立して選択される１以上のＲａ基で任意に置換されたフェニルが含まれる。Ｇの例示的実施形態には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、４−(ＯＣＨ２Ｐｈ)−フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル  ４−ブロモフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヨードフェニル、４−ニトロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、および、４−トリフルオロメトキシフェニルが含まれる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｇは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである。
【０１５９】
式ＩのＧ基に関して、フレーズ「ハロゲンにより任意に置換された５〜６員ヘテロアリール」には、ハロゲンにより任意に置換された、チオフェンおよびピリジンが含まれる。特定例には、限定するものではないが、構造：
【化４０】
0005635910.tif 000059
が含まれる。
【０１６０】
本発明のある化合物は、不斉中心すなわちキラル中心を含んでもよく、したがって異なる立体異性体で存在していてもよいことは認識されるであろう。限定するものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体、ならびに、ラセミ混合物などのそれらの混合物が含まれる、本発明の化合物の全ての立体異性体が、本発明の一部を形成すると意図されている。
【０１６１】
本明細書に示されている構造において、いかなる特定のキラル原子の立体化学も特定されない場合には、全ての立体異性体が、本発明の化合物として予想され含まれる。立体化学が、塗り潰されたくさび印（a  solid  wedge）または点線によって特定されて特定の立体配置を表す場合、その立体異性体は、そのようにして特定され定義される。
【０１６２】
本発明の化合物は、非溶媒和の形態、ならびに水、エタノールなどの医薬的に許容可能な溶媒により溶媒和された形態で、存在していてもよいことがさらに認識されるであろうし、本発明は、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の双方を包含することが意図されている。
【０１６３】
化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載を考慮すると、化学分野において周知のプロセスと類似するプロセスを含む合成経路により合成されうる。出発材料は、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）（ミズーリー州セントルイス）、アルファ・エイサー（Alfa  Aesar）（マサチューセッツ州ウォード・ヒル）、またはティシーアイ（TCI）（オレゴン州ポートランド）などの商業的供給源から一般的に入手可能であり、あるいは、当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、ルイス・エフ・フィーザー（Louis  F.  Fieser）およびメアリー・フィーザ（Mary  Fieser）著、「有機合成のための試薬（Reagents  for  Organic  Synthesis）」、１〜１９巻、ウィリー（Wiley）、ニューヨーク（N.Y.）、(１９６７年〜１９９９年版)、または、付録も含めBeilsteins  Handbuch  der  organischen  Chemie,  4,  Aufl.  ed.  Springer-Verlag,  Berlin（バイルシュタイン・オンライン・データベース（the  Beilstein  online  database）からも入手可能）に概して記載されている方法により調製される）。
【０１６４】
例示的目的のために、スキーム１〜２０を、本発明の化合物を調製する一般的方法、ならびに重要な中間体を示している。個々の反応ステップのより詳細な説明は、以下の実施例セクションを参照されたい。当業者であれば、他の合成経路も本発明の化合物を合成するために使用されうることを認識するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームに描写され以下で説明されているが、他の出発材料および試薬を容易に置き換えて種々の誘導体および／または反応状態を提供することができる。加えて、以下に記載される方法により調製される化合物の多くは、本開示を考慮すると、当業者に周知の従来化学を用いてさらに修飾されうる。
【化４１】
0005635910.tif 000060
【０１６５】
スキーム１は、化合物７を調製する方法を示しており、ここでＨａｌは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。スキーム１によれば、中間体３は、（＋）−プレゴン１を臭素処理して、ジブロミド２を提供することにより調製されうる。ジブロミド２はその後、ナトリウムエトキシドなどの塩基で処理される。ＲｆがＣ１−Ｃ３アルキルである、プレゴン酸塩（pulegenate）３の酸化的開裂（例えば−８０℃〜−５０℃でのオゾン分解）が、ケトエステル４を生成する。ピリミジン環５は、ＫＯＨなどの塩基の存在のもと、ケトエステル４をチオ尿素と反応させることによって構築する。化合物５の２位のメルカプト基が、還元（例えばアンモニア中のラネーニッケル）により脱離して、化合物６を生成する。代替的に、ケトエステル４は、例えば、ＮＨ４ＯＡｃなどのアンモニアシントンで処理し、続いてホルムアミドの存在下５０℃〜２５０℃でおよび／または高圧下で、ＮＨ４ＣＯ２Ｈを用いて処理することにより、同じヒドロキシピリミジン６へ変換することができる。ヒドロキシピリミジン６の活性化（例えばＰＯＣｌ３）が、４−ハロピリミジン７を提供する。
【化４２】
0005635910.tif 000061
【０１６６】
スキーム２は、化合物１１を調製する方法を示しており、ここでＨａｌは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり、Ｒ１およびＲ１ａは、本明細書で定義される。スキーム２によれば、ＲｇがＣ１−Ｃ３アルキルの、化合物８のアミノ化が、アンモニアシントンを用いて（例えばＮＨ４ＯＡｃ）、化合物９を生成する。例えば、ホルムアミドの存在下５０℃〜２５０℃でおよび／または高圧下でギ酸アンモニウムを用いたピリミジンの形成が、二環式単位１０を生成する。例えばＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２を用いた化合物１０の活性化が、活性ピリミジン１１を生成する。
【化４３】
0005635910.tif 000062
【０１６７】
スキーム３は、化合物１１を調製する代替方法を示しており、ここでＨａｌは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり、Ｒ１およびＲ１ａ基は、本明細書で定義される。スキーム３によれば、ピリミジン環は、ＫＯＨなどの塩基の存在下、ＲｇがＣ１−Ｃ３アルキルである、ケトエステル８をチオ尿素と反応させることによって構築する。化合物１２の２位のメルカプト基が、還元（例えばアンモニア中のラネーニッケル）により脱離して、１０を生成する。例えばＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２を用いた化合物１０の活性化が、活性ピリミジン１１を生成する。
【化４４】
0005635910.tif 000063
【０１６８】
スキーム４は、化合物１６、１７、１８、および１９を調製する方法を示しており、ここでＨａｌは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり、Ｒ１およびＲ１ａは、本明細書で定義される。スキーム４によれば、ｍ−クロロ過安息香酸（「ｍ−ＣＰＢＡ」）、オキソン、または過酸化水素などの酸化剤を用いた４−ハロピリミジン１１の酸化が、Ｎ−オキシド１３を提供する。無水酢酸によるＮ−オキシド１３の転位が、中間体１４をもたらし、ここで、無水酢酸が使用される場合、Ｒｊはメチルである。化合物１４はその後、穏和な条件下で加水分解され（例えば０℃から室温における水性／有機溶媒混合物中のＬｉＯＨ）、アルコール１５を生成する。化合物１５はその後：１）分離を受けるか（例えば、キラルまたは非キラル固定相によるクロマトグラフィー）；２）分離を促進するために機能化されて（例えば４−ニトロベンゾイルクロリド、ＮＥｔ３）、分離され（例えば、クロマトグラフィーまたは再結晶）、そしてその後、水性／有機溶媒混合物中の、水酸化リチウムなどの塩基を用いて０℃〜室温で処理されて加水分解されるか；あるいは３）酸化され（例えばスワーン酸化）続いて不斉還元されるか（例えば、水素の存在下での触媒作用のキラル触媒、コーリー・バクシ・柴田触媒（「ＣＢＳ触媒」）、またはキラル配位子存在下のホウ化水素還元剤）、のいずれかである。全ての代替物が、別個のジアステレオマー１６および１７への経路を提供する。
【０１６９】
任意で、化合物１６および１７の７−ヒドロキシ基は、ＮａＨまたはＫＯＨなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキル（例えばＭｅＩ）などのアルキル化試薬でアルキル化され、化合物１８および１９を提供することもできる。
【化４５】
0005635910.tif 000064
【０１７０】
スキーム５は、化合物２０および２１を調製する方法を示しており、ここでＲｋは、ハロゲンまたはＮＯ２であり、Ｈａｌは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、Ｒ１およびＲ１ａは、本明細書で定義される。スキーム５によれば、ｍ−ＣＰＢＡ、オキソン、または過酸化水素などの酸化剤を用いた４−ハロピリミジン１１の酸化が、Ｎ−オキシド１３を提供する。無水酢酸によるＮ−オキシド１３の転位が、中間体１４をもたらし、ここで、無水酢酸が使用される場合、Ｒｊはメチルである。化合物１４はその後、穏和な条件下で加水分解され（例えば０℃から室温における水性／有機溶媒混合物中のＬｉＯＨ）、アルコール１５を生成する。化合物１５はその後、官能化され（例えば、−２０℃〜５０℃でＮＥｔ３の存在下の４−ニトロベンゾイルクロリドまたは４−ブロモベンゾイルクロリド）分離されて（例えばクロマトグラフィーまたは再結晶）、別個の保護ジアステレオマー２０および２１への経路を提供する。
【化４６】
0005635910.tif 000065
【０１７１】
スキーム６は、化合物２６および２７の形成のための方法を示しており、ここでＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは、本明細書で定義される。例えばＮａ２ＣＯ３の存在下でＰｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２を用いた、ハロピリミジン２２と、適切に置換されたボロン酸またはエステル２３との間のＰｄ−媒介カップリング、続くベンゾアート保護基（例えば０℃〜５０℃で水性／有機溶媒混合物中のＬｉＯＨ）の除去により、化合物２４を生成する。ここで、ハロピリミジン２２において、Ｈａｌは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、ＲｋはハロゲンまたはＮＯ２であり、適切に置換されたボロン酸またはエステル２３において、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒｍは、水素、またはＯＨで任意に置換されたアルキルであるか、あるいは２つのＲｍ基はそれらに結合している原子と共に、１つのＢ原子および２つのＯ原子を有する５または６員環を残りの炭素原子と共に形成し、その環は、アルキル基で任意に置換されてもよい。アミン保護基の除去（例えばＢｏｃ基、ＨＣｌ／ジオキサンまたはＴＦＡ対して）、および続くアシル化（例えばＨＢＴＵ、ヒューニッヒ塩基）が、２５を生成する。
【０１７２】
代替的に、任意のオレフィン２４（例えばＨ２−Ｐｄ／Ｃ）の還元、続くアミン保護基の除去（例えばＢｏｃ基、ＨＣｌ／ジオキサンまたはＴＦＡに対して）、それに続くアシル化（例えばＨＢＴＵ、ヒューニッヒ塩基）が、２７を生成する。
【０１７３】
化合物２５または２７のヒドロキシル基の任意の官能化は、代替Ｒ２基への移行を提供することもできる。例えば、アルコールは、フルオロ基に変換することができ、ここで化合物２６または２８は、例えばＤＡＳＴで処理することにより、Ｒ２をＦとして、およびＲ２ａをＨとして有する。代替的に、２５または２７のアルコールは、アルキル化され（例えばＭｅＩ、ＮａＨ）メトキシ類似体を生成することができ、ここで化合物２６または２８はＲ２をＯＭｅとして、およびＲ２ａをＨとして有する。代替的に、化合物２５または２７は、酸化されて（例えばスワーンのような条件）ケトンを提供することができ、ここで化合物２６または２８は、Ｒ２およびＲ２ａをオキソとして有し、そして次に、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）またはクロロホルムなどの適切な溶媒中、ＤＡＳＴまたはデオキソ−フルオルなどフッ素化剤により処理されて、ｇｅｍ−ジフッ化物類似体を生成することもでき、ここで化合物２６または２８は、Ｒ２をＦとして、およびＲ２ａをＦとして有する。
【化４７】
0005635910.tif 000066
【０１７４】
スキーム７は、化合物２６および２７を調製するための代替方法を示しており、ここでＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは、本明細書で定義されるとおりである。このスキームでは、ピリミジン部分は、初期段階で官能化される。例えばＮａ２ＣＯ３の存在下でＰｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２を用いた、ハロピリミジン２９と、適切に置換されたボロン酸またはエステル２３との間のＰｄ−媒介カップリング、続くベンゾアート保護基（例えば０℃〜５０℃で水性／有機溶媒混合物中のＬｉＯＨ）の除去により、化合物３０を生成する。ここで、ハロピリミジン２９において、Ｈａｌは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、適切に置換されたボロン酸またはエステル２３において、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒｍは、水素、またはＯＨで任意に置換されたアルキルであるか、あるいは２つのＲｍ基はそれらに結合している原子と共に、１つのＢ原子および２つのＯ原子を有する５または６員環を残りの炭素原子と共に形成し、その環は、アルキル基で任意に置換されてもよい。アミン保護基の除去（例えばＢｏｃ基、ＨＣｌ／ジオキサンまたはＴＦＡに対して）、および続くアシル化（例えばＨＢＴＵ、ヒューニッヒ塩基）が、２６を生成する。
【０１７５】
代替的に、任意のオレフィン３０の還元（例えばＨ２−Ｐｄ／Ｃ）、それに続くアミン保護基の除去（例えばＢｏｃ基、ＨＣｌ／ジオキサンまたはＴＦＡに対して）、そして続くアシル化（例えばＨＢＴＵ、ヒューニッヒ塩基）が、化合物２８を生成する。
【化４８】
0005635910.tif 000067
【０１７６】
スキーム８は、化合物３９および４０を生成する方法を示しており、ここでＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５、およびＧは、本明細書で定義されるとおりである。Ｈａｌが、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである、適切に置換されたハロベンゼン３４が、ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、Ｍｇなどの強塩基で処理され、また、Ｐｇがアミン保護基である化合物３３のケトンへ新たに形成されたアニオンを−１００℃〜５０℃で追加することにより、化合物３５を生成する。化合物３５は、Ｈａｌが、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであるハロベンゼン３６で、ルイス酸の存在下（例えば−２０℃〜１００℃のＡｌＣｌ３）処理され、また、必要ならばアミンの再保護（例えばＢｏｃ−基に対してＢｏｃ２Ｏ））をすることにより化合物３７を生成する。化合物３７を適切な有機金属へ変換し（例えば、Ｓｎ２Ｍｅ６、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４；ビスピナコール・エステル・ボロナート（bispinacol  ester  boronate）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２；またはＭｇにより処理）、続いて例えば、室温から還流のジオキサン中のＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２および水性Ｎａ２ＣＯ３を用いて、ＲｋがハロゲンまたはＮＯ２である化合物３８とＰｄ−媒介カップリングさせて、アミン（例えばＢｏｃ−基に対してＨＣｌ／ジオキサン）およびアルコール保護基（例えば０℃〜５０℃のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ）の最終除去をすることにより、化合物３９を生成する。
【０１７７】
代替的に、特異的に官能化されたピリミジン部分（例えば、ＨａｌがＢｒ、ＣｌまたはＩである化合物２９）が、化合物４０を生成するために同一のＰｄ−カップリングおよび脱保護ステップで使用されうる。
【化４９】
0005635910.tif 000068
【０１７８】
スキーム９は、化合物４３を調製する方法を示している。例えば、室温から還流のジオキサン中のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)および水性Ｎａ２ＣＯ３を用いて、ＲｋがハロゲンまたはＮＯ２である化合物３８と化合物４１とをパラジウム媒介でカップリングさせ、続いてエステルを鹸化して（例えば、０℃〜還流のＴＨＦ／水中のＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）、化合物４２を生成する。新たに形成された酸は、標準的カップリング条件下で（例えばＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ）適切に置換された第一級または第二級アミンで処理され、化合物４３を生成する。
【化５０】
0005635910.tif 000069
【０１７９】
スキーム１０は、別様に置換されたピリミジン部分を用いて化合物４５を調製する手段を示しており、ここでＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ２ａは、本明細書で定義されるとおりである。例えば、室温から還流のジオキサン中のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)および水性Ｎａ２ＣＯ３を用いて、ＨａｌがＢｒ、Ｃｌ、またはＩである化合物２９と化合物４１とをパラジウム媒介でカップリングさせ、続いてエステルを鹸化して（例えば、０℃〜還流のＴＨＦ／水中のＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）、化合物４４を生成する。新たに形成された酸を、標準的カップリング条件下で（例えばＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ）適切に置換された第一級または第二級アミンで処理することにより、化合物４５を生成する。
【化５１】
0005635910.tif 000070
【０１８０】
スキーム１１は、化合物４８および５０を生成する手段を示しており、ここでＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ２ａは、本明細書で定義されるとおりである。ＰＧがアミン保護基である、適切に一置換されたジアゼピン４６を、ＨａｌがＢｒ、ＣｌまたはＩである化合物２９、および室温〜還流の適切な溶媒（例えばイソプロパノール）中の第三級アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基）で処理し、続いて例えば、Ｂｏｃ基の場合、０℃〜室温のＴＦＡまたはＨＣｌ／ジオキサンを用いてアミン保護基を除去して、化合物４７を生成する。標準的アミド形成条件（例えば０℃〜還流のＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ）を用いて、適切に置換された酸で化合物４７を処理することにより、化合物４８を生成する。
【０１８１】
代替的に、適切に一置換されたジアゼピン４６を、ＲｋがハロゲンまたはＮＯ２である化合物３８、および室温〜還流の適切な溶媒（例えばイソプロパノール）中の第三級アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基）で処理し、続いて例えば、Ｂｏｃ基の場合、０℃〜室温のＴＦＡまたはＨＣｌ／ジオキサンを用いてアミン保護基を除去して、化合物４９を生成する。標準的アミド形成条件（例えば０℃〜還流のＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ）を用いて適切に置換された酸で化合物４９を処理し、続いてエステルを鹸化して（例えば、０℃〜還流のＴＨＦ／水中のＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）、化合物５０を生成する。
【化５２】
0005635910.tif 000071
【０１８２】
スキーム１２は、化合物５３および５４の形成のための方法を示しており、ここでＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ、ａ、およびｂは、本明細書で定義されるとおりである。ＰＧがアミン保護基である化合物５１は、例えば０℃〜５０℃のＥｔＯＨ中のＮａＢＨ４を用いて還元される。結果として得たアルコールはその後、例えば室温〜１００℃のＤＭＦ中のＮａＨなどの塩基を用いて、適切なアミン含有側鎖（例えばＮ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）でアルキル化される。これに続いて例えば、Ｂｏｃの場合、０℃〜室温のＨＣｌ／ジオキサン、またはＴＦＡを用いてピペリジンアミンを脱保護することにより、化合物５２を生成する。化合物５２はその後、ＨａｌがＢｒ、Ｃｌ、またはＩであるハロピリミジン２９、および例えば室温〜１４０℃のＤＭＦ中の第三級アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基）で処理して、化合物５３を生成してもよい。
【０１８３】
代替的に、化合物５２は、ＨａｌがＢｒ、Ｃｌ、またはＩであり、ＲｋがハロゲンまたはＮＯ２である化合物３８で、同様の条件下で処理され、続いて例えば０℃〜還流のＴＨＦ／水中のＬｉＯＨを用いてベンゾイル基を鹸化して、化合物５４を生成してもよい。
【化５３】
0005635910.tif 000072
【０１８４】
スキーム１３は、化合物６１を調製するための経路を説明しており、Ｇおよびａは、本明細書で定義されるとおりである。アミノ酸５５は、例えば０℃〜室温のＴＨＦ中のＬｉＢＨ４およびＣｌＳｉ（ＣＨ３）３を用いて還元され、続いて例えば、ＰｇがＢｏｃの場合、Ｂｏｃ２Ｏを用いてアミンを保護して、ＰＧがアミン保護基である化合物５６を生成する。例えば、−２０℃〜室温のＤＣＭ中の塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いてアルコール５６を活性化し、続いて（例えば室温〜１２０℃のＤＭＦ中のアジ化ナトリウムを用いて）アジドなどの保護アミンで置換し、（例えばＢｏｃ基に対してＨＣｌ／ジオキサンまたはＴＦＡを用いて）アミンの脱保護をすることにより、アミノアジド５７を生成することができる。化合物６０は、例えば室温〜還流のＴＨＦ中のＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いて、有機亜鉛５９とクロロピリミジン５８との間でパラジウム媒介カップリングさせ、続いてエステルを鹸化することにより調整して、酸６０を生成することができる。標準的条件下で（例えば、ＨＢＴＵ／ヒューニッヒ塩基）、酸６０およびアミン５７をカップリングし、アジドを還元する（例えば、Ｈ２−Ｐｄ／ＣまたはＰＰｈ３）ことにより、化合物６１を生成することができる。
【０１８５】
代替的に、クロロピリミジン５８の代わりに、Ｈａｌが、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ２ａが本明細書で定義されるとおりである、代替的に置換されたピリミジン２９を、上記と同様の手順を用いて使用して、続いて鹸化して、化合物６２を生成してもよい。アミン５７との同様のカップリング、およびアジド還元により化合物６３を生成する。
【化５４】
0005635910.tif 000073
【０１８６】
スキーム１４は、化合物６７および６８の形成のための方法を説明しており、ここでＧおよびａは、本明細書で定義されるとおりである。この例では、化合物５８および５９は、スキーム１３で説明されたようなＰｄによる媒介条件を用いて結合する。これに続いて、例えばｍ−ＣＰＢＡまたはオキソンを使用して、ピリミジン−１−オキシドが形成され、続いてアシル化し、より高温（例えば５０度〜還流）で無水酢酸により転位させて、続いて例えば０℃〜５０℃のＴＨＦ／水中のＬｉＯＨを使用して、アセテートおよびエステルを鹸化して、酸６４を生成する。メチルエステルとして、酸を保護（例えば、−２０℃〜室温のＭｅＯＨ、トリメチルシリルジアゾメタン）し、続いてアルコールをアシル化して（例えばｐ−ニトロベンゾイルクロリド、−２０℃〜還流のＤＣＭ中のＮＥｔ３）、分離、分離（例えばクロマトグラフィーまたは再結晶）、および（例えば０℃〜５０℃のＴＨＦ／水中のＬｉＯＨを使用して）ベンゾアートおよびメチルエステルの鹸化を促進し、それにより化合物６５および６６の双方を生成する。これらは、標準的なアミド形成条件（例えば−２０℃〜還流のＨＢＴＵ、ヒューニッヒ塩基、ＤＣＭ）を用いて、アミノアジド５７と結合して、続いてアジドを還元して（例えばＨ２−Ｐｄ／ＣまたはＰＰｈ３）、化合物６７および６８を生成することもできる。
【０１８７】
化合物６７および６８の任意に置換された形態が、スキーム１４のクロロピリミジン５８を、任意に置換されたハロピリミジン１１で置き換えることによって、または、スキーム１７で説明される変換を行うことによって、調製されうる。
【化５５】
0005635910.tif 000074
【０１８８】
スキーム１５は、化合物７３の調製を説明しており、ここでＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ、およびａは、本明細書で定義されるとおりである。例えば室温〜還流のイソプロパノール中のＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２および水性Ｎａ２ＣＯ３を使用して、ＨａｌがＢｒ、ＣｌまたはＩであるハロピリミジン２９およびボロン酸６９を、Ｐｄ媒介で反応させることにより、フェノール７０を生成する。化合物７２は、エポキシド７１をアミン媒介で開裂させ、続いて、結果として得るアミンが第一級または第二級の場合、アミン保護（例えばＢｏｃ２Ｏ）することにより、調製される。例えば光延条件下で（例えば−４０℃〜５℃のアゾジカルボン酸ジエチルおよびＰＰｈ３、続いて温度を５０℃まで温める）化合物７２を化合物７０にカップリングし、必要な場合は任意で脱保護し（例えばＢｏｃ−基に対してＨＣｌ／ジオキサンまたはＴＦＡ）、それにより化合物７３を生成する。
【化５６】
0005635910.tif 000075
【０１８９】
スキーム１６は、化合物７７の調製を説明しており、ここでＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５、Ｒ６、およびＧは、本明細書で定義されるとおりである。アニリン７４は、スルファミン酸などの酸の存在下、ＭｅＯＨなどのプロトン性溶媒中、０℃〜５０度で、ＴＭＳ−ＣＮおよびアルデヒドで処理され、続いて、例えば−７８℃〜室温でＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４を使用して、結果として得るニトリルを還元することにより、化合物７５を生成する。アミンのアルキル化（例えば、ハロゲン化アルキルおよびＮａＨなどの塩基）、あるいは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤の存在下、０℃〜５０℃で適切なアルデヒドまたはケトンを使用する還元的アミノ化により、化合物７６を生成する。化合物７６はその後、例えば、ＤＭＳＯ、Ｓｎ２（ＣＨ３）６およびＰｄ(ＰＰｈ３)４中の、ボラン、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)およびＫＯＡｃにより、あるいは代替的にＭｇまたはＺｎの活性型により処理されることにより、適切な有機金属反応剤へ変換されうる。この有機金属反応剤はその後、パラジウム媒介反応（例えば、室温〜還流の例えばイソプロパノール中のＰｄ(ＰＰｈ３)４）および水性Ｎａ２ＣＯ３）を使用して、ＨａｌがＢｒ、Ｃｌ、またはＩであるハロピリミジン２９に結合することができ、それにより化合物７７を生成する。
【化５７】
0005635910.tif 000076
【０１９０】
スキーム１７は、代替Ｒ２およびＲ２ａ基である場合、Ａ、Ｌ、Ｒ１およびＲ１ａは本明細書で定義されるとおりである化合物７９のヒドロキシル基の機能化のための一般的な方法を示している。アルコール７９は、例えばＤＡＳＴなどのフッ素化剤で処理することによりフルオロ基７８に変換されうる。代替的に、アルコール７９は、アルキル化（例えば、ＭｅＩなどのメチル化剤およびＮａＩなどの強塩基）されて、メトキシ類似体８０（この場合にはＲ２ａは水素である）を生成することができる。代替的に、化合物７９を、酸化して（例えばスワーンのような条件）、ケトン８２を提供し、次にＤＣＭまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中の、ＤＡＳＴまたはデオキソ−フルオルなどのフッ素化剤で処理して、ｇｅｍ−ジフッ化物類似体８１を生成することもできる。ケトン８２はまた、ＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの適切な有機金属求核試薬で処理して、第三級アルコール８３を生成することもできる。この第三級アルコール８３は、さらに、それぞれ、前述したようにフッ素化またはメチル化されて、（この場合、Ｒ２ａはメチルである）化合物８４および８０を生成することができる。スキーム１７が、式Ｉの化合物およびその中間体に概して適用されるであろう。ここでＲ２は、ＯＨであり、Ｒ２ａは水素である。
【化５８】
0005635910.tif 000077
【０１９１】
スキーム１８は、化合物８８を調製するためのプロセスを説明しており、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ、Ｚ、ａおよびｂは、本明細書で定義されるとおりである。酸８５は、例えば標準的なアミドカップリング条件下（例えば１，１−カルボニルジイミダゾール）、ヒドラジンで処理することによりヒドラジドに変換し、続いて室温〜１５０℃で、ＰＧがアミン保護基である化合物８６と縮合し、そして保護基を除去することにより（例えばＰｇがＢｏｃである場合、ＨＣｌ／ジオキサンまたはＴＦＡを使用）、化合物８７を生成する。化合物８７は、塩基（例えばＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基など）の存在下、室温〜２００℃で、マイクロ波補助により、またはマイクロ波補助なしで、任意で密閉容器中で、ＨａｌがＢｒ、Ｃｌ、またはＩである化合物２９により処理され、それにより化合物８８を生成することができる。
【化５９】
0005635910.tif 000078
【０１９２】
スキーム１９は、化合物９４および９５の合成のための一般的なスキームを示しており、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｇおよびａは、本明細書で定義されるとおりである。酸の存在下（例えば触媒作用の濃縮Ｈ２ＳＯ４などのプロトン酸）、ＨａｌがＢｒ、Ｃｌ、またはＩである化合物８９および９０の間のマイケル反応により、化合物９１を生成する。このハロインドール９１は、有機金属へ変換され（例えば、Ｓｎ２（ＣＨ３）６、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；ビスピナコール・エステル・ボロナート（bispinacol  ester  boronate）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２；または活性化Ｍｇにより処理）、続いて例えば、鈴木カップリングでは室温から還流のジオキサン中のＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２および水性Ｎａ２ＣＯ３を使用して、あるいは、スティルカップリングでは室温から還流のトルエン中のＰｈ（ＰＰｈ３）４を使用して、化合物２９とＰｄ媒介でカップリングすることにより、化合物９２を生成する。例えばＦｅ／ＡｃＯＨを使用して９２内のニトロ基を還元するか、あるいはＰｔＯ２触媒下で水素化することにより、第一級アミン９３を生成する。このアミンを任意で官能化し（例えば還元的アミノ化、アルキル化など）、続いて２種類のジアステレオマーを分離することにより、化合物９４および９５を生成する。
【化６０】
0005635910.tif 000079
【０１９３】
スキーム２０は、化合物１０８の調製を説明しており、ここでＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５、Ｒ６、およびＧは、本明細書で定義されるとおりである。ＨａｌがＢｒ、ＣｌまたはＩである９６をオキサリルクロリドでアシル化し、続いて結果として得た酸塩化物をＡｌＣｌ３などのルイス酸で処理することにより化合物９７を生成し、その化合物９７をその後水性水酸化アンモニウム、および過酸化水素などの酸化剤で処理して第一級アミド９８をもたらすことができる。アミド９８を例えばＮａＯＨである塩基で加水分解するとカルボン酸９９が生じる（手順は、ジャーナル・オブ・メディスナル・ケミストリー（J.  Med.  Chem.）、３７版、ｐ．２３０８〜２３１４、１９９４年、に記載されている）。化合物９９は、標準的カップリング条件下（例えばＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ）でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと結合してアミド１０１を生ずる。化合物１０１は、グリニャール試薬、亜鉛、またはリチウムアニオンである化合物１０２と反応して、ケトン１０３を生ずることができる。（例えば塩基（例えばＮａＨ、ＫＯＢｕｔ、またはＮａＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２）の存在下でメチルトリフェニルホスホニウム・ブロミドにより）化合物１０３のオレフィン化反応は、オレフィン１０４をもたらし、このオレフィン１０４は、例えばＤＭＦである有機溶媒中のアリルアミンと反応して化合物１０５を生成する。例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４の存在中に１，３−ジメチルピリミジン−２，４６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンで処理することによりアリル基を除去し、続いて例えば、Ｂｏｃ２Ｏを使用して適切なアミン保護基、Ｂｏｃで遊離アミンを再保護することにより、ＰＧがアミン保護基である化合物１０６を生成する。化合物１０６はその後、例えばＤＭＦ、Ｓｎ２（ＣＨ３）６およびＰｄ（ＰＰｈ３）４中のボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫＯＡｃで、あるいは代替的にＭｇまたはＺｎの活性型で処理することにより、適切な有機金属反応剤へ変換されうる。この有機金属反応剤はその後、パラジウム媒介反応（例えば室温〜還流のＤＭＦ中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）および水性Ｎａ２ＣＯ３）を使用して、ＨａｌがＢｒ、Ｃｌ、またはＩであるハロピリミジン２９に結合して化合物１０７を生成することもできる。保護基の除去、続く未保護の遊離アミンの最終官能化（例えば新しい置換基の導入のためのアルキル化または還元的アミノ化）により、最終化合物１０８が作り出される。これらの類似体はその後、単一ジアステレオマーを得るための分離技術を受けることもできる。
【０１９４】
式Ｉの化合物を調製する際に、中間体の遠隔官能基の保護が（例えば第一級または第二級アミンなど）、必要な場合もある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基および調製方法の条件の性質によって様々であろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、および９−フルオレニルオキシメチレンカルボニル（9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl）（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、ティー・ダブリュ・グリーン（T.  W.  Greene）著、「有機合成における保護基（Protective  Groups  in  Organic  Synthesis）」、ニューヨーク、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John  Wiley  &  Sons）、１９９１年、を参照されたい。
【０１９５】
分離方法
反応生成物を互いからおよび／または出発材料から分離することは有益でありうる。各ステップまたは一連のステップの所望生成物は、当業界で一般的な技術により所望の均質度まで分離および／または精製される。典型的には、そのような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーは、例えば:逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析（small  scale  analytical）；疑似移動床（ＳＭＢ）、および分取薄層または厚層クロマトグラフィー（preparative  thin  or  thick  layer  chromatography）、ならびに小規模薄層およびフラッシュ・クロマトグラフィー技術を含むあらゆる方法を含むことができる。当業者であれば、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を利用するであろう。
【０１９６】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなど、当業界で周知の方法により、個々のジアステレオマーの物理的化学的相違に基づいてそれら個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な選択的活性化合物（例えばキラルアルコールなどのキラル補助基またはモッシャー酸塩化物）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体へ変換（例えば加水分解）することにより、分離することができる。また鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０１９７】
単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、選択的活性分割剤を使用してジアステレオマー形成などの方法を用いてラセミ混合物を分割することにより得ることができる（エリール・イー（Eliel,  E.）およびウィレン・エス（Wilen,  S.）著、「有機化合物の立体化学（Stereochemistry  of  Organic  Compounds）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John  Wiley  &  Sons,  Inc.）、ニューヨーク、１９９４年；Lochmuller,  C.  H.著、「ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー（J.  Chromatogr.）」、１１３（３）、ｐ．２８３〜３０２、１９７５年）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な、すなわち濃縮された立体異性体の直接的分離、を含む任意の適切な方法により分離および単離することができる。「薬物立体化学、分析方法および薬理学（Drug  Stereochemistry,  Analytical  Methods  and  Pharmacology）」、アービング・ダブリュ・ワイナー（Irving  W.  Wainer）編、マーセル・デッカー・インコーポレイテッド（Marcel  Dekker,  Inc.）、ニューヨーク、１９９３年、を参照されたい。
【０１９８】
方法（１）のもとで、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸およびスルホン酸などの酸性官能性を有する不斉化合物と、反応させることにより形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導してもよい。アミノ化合物の選択的異性体の分離のために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸などのキラルカルボン酸またはスルホン酸を加えると、その結果としてジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１９９】
代替的に、方法（２）によって、分割されるべき基質は、キラル化合物の１種類の鏡像異性体と反応してジアステレオマー対を形成する（イーおよびウィレン・エス（E.  and  Wilen,  S.）、「有機化合物の立体化学（Stereochemistry  of  Organic  Compounds）」、ｐ.３２２、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John  Wiley  &  Sons,  Inc.）、１９９４年）。ジアステレオマー化合物は、メンチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と不斉化合物を反応させ、続いてジアステレオマーを分離し加水分解することにより形成して、純粋な、すなわち濃縮された鏡像異性体をもたらすことができる。選択的純粋性を決定する方法には、例えば塩基存在下のクロロギ酸（−）メンチルであるメチルエステル、または、モッシャーエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（ジェイコブ・ザ・サード（Jacob  III.）著、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.  Org.  Chem.）」、４７：４１６５、１９８２年)などの、ラセミ混合物のキラルエステルを作成すること、ならびに、２種類のアトロプ異性の鏡像異性体またはジアステレオマーの存在に対して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定ジアステレオマーは、アトロプ異性のナフチル−イソキノリンの分離方法に続いて、順相および逆相クロマトグラフィーにより分離および単離することができる（国際公開第９６／１５１１１号）。
【０２００】
方法（３）によって、２種類の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーによって分離することができる（「キラル液体クロマトグラフィー（Chiral  Liquid  Chromatography）」、１９８９年、ダブリュ・ジェイ・ロフ（W.  J.  Lough）編、チャップマン・アンド・ホール（Chapman  and  Hall）、ニューヨーク；オカモト（Okamoto）著、「ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー（J.  of  Chromatogr.）」、１９９０年、５１３：３７５〜３７８）。高濃度すなわち精製された鏡像異性体は、旋光度および円偏光二色性など、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０２０１】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、治療されるべき症状に適する任意の従来経路により投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸内、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内、ならびに鼻腔内が含まれる。
【０２０２】
化合物は、任意従来の投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル、溶液、分散液（dispersions）、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなどで、投与してもよい。このような粗製物は、医薬品における従来の成分を含有していてもよく、例えば希釈剤、キャリアー、ｐＨ調整剤（pH  modifiers）、甘味料、増量剤（bulking  agents）、およびさらなる活性剤である。非経口投与が望ましい場合、組成物は、無菌で、かつ注射または点滴に適する溶液または懸濁液であろう。
【０２０３】
典型的な製剤は、本発明の化合物とキャリアーまたは賦形剤とを混合することにより調製する。適するキャリアーおよび賦形剤は当業者に周知であり、詳細には例えば、ハワード・シー・アンセル（Howard  C.  Ansel）ら著、「医薬投与形態および薬剤送達システム（Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems）」、(第８版、２００４年)；  アルフォンソ・アール・ゲナーロ（Alfonso  R.  Gennaro）ら著、「レミントン：調剤の科学および実務（Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy）」、(第２０版、２０００年)；およびレイモンド・シー・ロウ（Raymond  C.  Rowe）著、「医薬賦形剤便覧（Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients）」、（第５版、２００５年)に記載されている。薬剤（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された体裁、あるいは医薬製品（すなわち薬物）の製造において補助を提供するために、製剤は、１種類以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤（perfuming  agent）、香味料（flavoring  agent）、希釈剤、および他の既知の添加剤を含むことができる。
【０２０４】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容可能な塩と共に、医薬的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２０５】
本発明の化合物による治療方法
本発明は、本発明の１以上の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を投与することにより、疾患または状態を治療または防止する方法を含む。一実施形態では、ヒト患者を、検出可能な程度にＡＫＴ活性を阻害するような量の、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能なキャリアー、佐剤、またはビヒクルにより治療する。
【０２０６】
本発明の別の実施形態では、哺乳類における過剰増殖疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む方法が提供される。
【０２０７】
別の実施形態では、がん治療を必要としている哺乳類のがんを治療または防止する方法であり、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を前記哺乳類に投与することを含む。がんは、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、尿生殖路がん、食道がん、喉頭がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん、皮膚がん、角化棘細胞腫、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞腺癌、未分化がん、乳頭がん、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝がんおよび胆汁道がん、腎がん、骨髄疾患、リンパ系疾患、毛様細胞、頬側口腔および咽頭（口腔)、口唇がん、舌がん、口腔がん、咽頭がん、小腸がん、結腸−直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳および中枢神経系がん、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。本発明の別の実施形態は、がん治療用薬物の製造において、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２０８】
別の実施形態では、ＡＫＴにより調節される疾患または障害の治療または防止の方法であり、この方法は、有効量の式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、そのような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む。そのような疾患および障害の例には、限定するものでなく、（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；(２)肺：気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん)、肺胞（細気管支）がん、気管支腺種、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん；(３)胃腸：食道（扁平上皮癌、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃（細胞がん、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Karposi's  sarcoma）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸（腺がん、管状腺腫、繊毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)；(４)尿生殖路：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん)、前立腺（腺がん、肉腫)、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、テラトカルシノーマ、繊毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺種、腺腫様腫瘍、脂肪腫)；(５)肝臓：肝がん（肝細胞がん)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；(６)骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫（malignant  giant  cell  tumor  chordoma）、オステオクロンフロマ（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨腫症（osteocartilaginous  exostoses)）、両性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；(７)神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（meningiosarcoma）、神経膠腫症)、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーマ、上衣腫、胚腫（松果体腫）、多形性神経膠芽細胞腫（glioblastoma  multifonn.）、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)；(８)婦人科：子宮（子宮内膜がん)、子宮頸部（子宮頸がん、前癌子宮頸部異形成（pre-tumor  cervical  dysplasia））、卵巣（卵巣がん[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類がん腫]、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮がん、上皮内癌、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児型横紋筋肉腫）、ファロピウス管（細胞腫）；(９)血液系：血液（骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]；(１０)皮膚：進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、モル異形成母斑（moles  dysplastic  nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；(１１)副腎：神経芽細胞腫；(１２)乳房：転移性乳癌；乳腺がん；(１３)結腸；(１４)口腔；(１５)ヘアリー細胞白血病；(１６)頭部および頸部；(１７)ならびに難治性転移性疾患を含む他がん；カポジ肉腫；バナヤン-ゾナナ症候群；およびその他の過剰増殖障害の中でも特に、カウデン病またはレールミット−デュクロ病が含まれる。
【０２０９】
本発明の化合物および方法は、関節リウマチ、変形関節炎、クローン病、血管線維腫、眼疾患（例えば、網膜血管化、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、黄斑変性症など）、多発性硬化症、肥満症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈グラフト狭窄、吻合部周囲人工器官グラフト狭窄（peri-anastomatic  prothetic  graft  stenosis）、前立腺肥大症、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復による神経損傷の阻害、瘢痕組織形成（および創傷治癒の補助ができる）、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染症、特に細菌性、ウィルス性、レトロウイルス性または寄生性の感染症（アポトーシス増加による）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶（免疫抑制剤（immunosupressant）として）、敗血症性ショックなどの、疾患および状態を治療するために使用することもできる。
【０２１０】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖疾患の治療用薬物の製造において、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、がんの治療用薬物の製造において、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、がんは、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病またはリンパ性腫瘍から選択される。そのようながんのさらに詳細な例には、扁平細胞がん（例えば扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺がんおよび肺の扁平上皮がんを含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃部すなわち胃がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮がん、唾液腺がん、腎臓すなわち腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝細胞がん、肛門がん、陰茎がん、黒色腫を含む皮膚がん、ならびに頭部および頸部のがんが含まれる。
【０２１１】
組み合わせ療法
本発明の化合物ならびにその立体異性体および医薬的に許容可能な塩は、それ単独か、または治療のために他の治療薬剤組み合わせて利用することもできる。本発明の化合物は、例えば異なる作用機序によって働く抗炎症性化合物などの１種類以上の追加薬物と組み合わせて使用することができる。医薬組み合わせ製剤の第２化合物または投薬計画は好ましくは、本発明の化合物に対する補足的活性を有し、それらは互いに悪影響を与えないものである。そのような分子は適切には、意図される目的に有効な量の配合で存在する。この化合物は、単一の医薬組成物として共に投与しても、あるいは別々に投与してもよく、別々に投与する場合、この投与は、同時かまたは任意の順番で逐次的に行うこともできる。このような逐次投与は、次々にあるいは時間をおきながら行ってもよい。
【実施例】
【０２１２】
本発明を例示するために、以下の実施例を含める。しかしながらこれらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の実施方法を提案することのみを意味することは理解されるべきである。当業者であれば、記載される化学反応は本発明の他の多くの化合物を調製するように容易に適応することができ、また本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、例証されていない本発明による化合物の合成が、当業者にとって明白な改良により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当業界で既知である他の適切な試薬を利用することにより、および／または反応条件の経路改良をすることにより、成功裏に行うこともできる。代替的に、本明細書に開示されるかまたは当業界で既知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識されるであろう。
【０２１３】
以下に記載される実施例では、特に指示のないかぎり、全ての温度は摂氏温度で述べられている。試薬は、シグマ−アルドリッチ、アルファ・エイサー、またはティシーアイなどの商業的供給源から購入し、特に指示のないかぎり、さらなる精製をせずに使用した。
【０２１４】
以下で述べられる反応は概して、窒素またはアルゴンの陽圧下で、あるいは無水溶媒中の乾燥管（特に記載がいない場合）を用いて行い、反応フラスコには典型的に、基質および試薬を注射器で導入するためにゴム製隔壁を取り付けた。ガラス器具はオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。
【０２１５】
カラムクロマトグラフィーは（特に記載がない場合は）、シリガゲル・カラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造会社：Ｄｙａｘコーポレーション）上、または、シリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ機器上に記録した。ＣＤＣｌ３（標準品としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を使用した）溶液、ｄ６−ＤＭＳＯ（標準品としてＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）を使用した）溶液、ＣＨ３ＯＤ（標準品としてメタノール（３．３１ｐｐｍ）を使用した）溶液、または、ｄ６−アセトン（標準品としてアセトン（２．０５ｐｐｍ）を使用した）溶液として、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得た（ｐｐｍで報告した）。代替的に、テトラメチルシランを内部標準品として使用することができる（０．００ｐｐｍ）。ピーク多重度が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ（一重線)、ｄ（二重線）、ｔ（三重線)、ｑ（四重線)、ｍ（多重線)、ｂｒ（幅広い（broadened）)、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数は、与えられている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０２１６】
〔実施例Ａ〕
ＡＫＴ−１キナーゼアッセイ
本発明で説明される化合物の活性は、以下のキナーゼアッセイによって決定することができ、これは市販のＩＭＡＰキットを使用して蛍光偏光により、完全長ヒト組み換え活性ＡＫＴ−１により蛍光標識されたペプチドのリン酸化を測定する。
【０２１７】
アッセイ材料は、カリフォルニア州サニーベールのモレキュラー・デバイシス（Molecular  Devices）による製品番号Ｒ８０５９のＩＭＡＰ  ＡＫＴアッセイ・バルク・キット（IMAP  AKT  Assay  Bulk  Kit）から得る。このキット材料はＩＭＡＰ反応バッファ（５×）を含む。希釈された１×ＩＭＡＰ反応バッファは、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３を含有していた。常套的に、ＤＴＴを最終濃度１ｍＭまで使用直前に追加する。またＩＭＡＰ結合バッファ（５×）、およびＩＭＡＰ結合試薬も含む。結合溶液は、ＩＭＡＰ結合試薬を１×ＩＭＡＰ結合バッファに希釈して１：４００希釈溶液として調製する。
【０２１８】
フルオレセイン標識されたＡＫＴ基質（クロスタイド（Crosstide））は、配列（Ｆｌ）-ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧを有する。２０μＭの貯蔵溶液が１×ＩＭＡＰ反応バッファ中に作成される。
【０２１９】
使用されるプレートは、化合物希釈用、および化合物−ＡＴＰ混合物調製用に使用されるＣｏｓｔａｒ３６５７（ポリプロピレン製で白色Ｖ字底部を有する３８２ウェル）を含む。アッセイプレートは、Ｐａｃｋａｒｄ  ＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４  Ｆである。
【０２２０】
使用されるＡＫＴ−１は、ＰＤＫ１およびＭＡＰキナーゼ２で活性化された完全長ヒト組み換えＡＫＴ−１から作成される。
【０２２１】
アッセイを実行するために、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中に化合物が１０ｍＭの貯蔵溶液を調製する。貯蔵溶液および対照化合物は、ＤＭＳＯ（１０μＬの化合物＋１０μＬのＤＭＳＯ）中に１：２で９回連続希釈し、所望の用量範囲にわたる５０×希釈系列を作成する。次に、ＤＭＳＯ中の化合物の２．１μＬアリコートを、１ｍＭのＤＴＴを含有する１×ＩＭＡＰ反応バッファ中、１０．４μＭのＡＴＰの５０μＬを含むＣｏｓｔａｒ３６５７プレートへ移す。徹底した混合の後、２．５μＬのアリコートをＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆプレートへ移す。
【０２２２】
アッセイは、２００ｎＭの蛍光標識されたペプチド基質および４ｎＭのＡＫＴ−１を含有する溶液の２．５μＬのアリコートの添加により開始する。プレートは、１分間１０００ｇで遠心分離し、６０分間周囲温度でインキュベートする。その後、１５μＬの結合溶液の添加により反応を止め、再び遠心分離し、蛍光偏光を測定するように構成されたＶｉｃｔｏｒ  １４２０Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳ  Ｃｏｕｎｔｅｒの読み取り前に、さらに３０分間周囲温度でインキュベートする。
【０２２３】
代表的化合物が上記アッセイで試験され、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが見出された。
実施例１：
【化６１】
0005635910.tif 000080
(５Ｒ，７Ｒ)−４−(４−((Ｓ)−(４−クロロフェニル)（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル)ピペリジン−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール
【０２２４】
ステップ１:ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−１−カルボキシラート（３．６３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、その後この溶液にテトラヒドロ・ホウ酸ナトリウム（４２４ｍｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析では出発材料はもはや示されなかった。粗反応混合物を濃縮して残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＣＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル  ４−((４−クロロフェニル)（ヒドロキシ）メチル)ピペリジン−１−カルボキシラート（３．４６ｇ、９４％）をもたらし、これは次のステップで直接使用した。ｍ／ｚ：３２６（ＭＨ＋）
【０２２５】
ステップ２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−((４−クロロフェニル)（ヒドロキシ）メチル)ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中、水素化ナトリウム６０重量／重量％の分散系（３８４ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、１０分間室温で攪拌し、その後２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン  ヒドロクロリド（６０８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳでは、もはや出発材料は示されなかった。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水中１０％のＬｉＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層はＮａ２ＣＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−((４−クロロフェニル)（２−(ジメチルアミノ)エトキシ）メチル)ピペリジン−１−カルボキシラートをもたらし、これは逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてＳＦＣにより鏡像異性体を分離した。（２５３ｍｇおよび２４６ｍｇ、３３％）  ｍ／ｚ：３９７（ＭＨ＋)
【０２２６】
ステップ３：メタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−((４−クロロフェニル)（２−(ジメチルアミノ)エトキシ）メチル)ピペリジン−１−カルボキシラート(１５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ)の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、室温で２時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳでは、出発材料はもはや示されなかった。溶媒を除去し、(Ｓ)−２−((４−クロロフェニル)（ピペリジン−４−イル）メトキシ)−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ：２９７（ＭＨ＋）
【０２２７】
ステップ４：０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の(５Ｒ，７Ｒ)−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（６５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、０℃で３０分間攪拌し、その後室温まで温め、２時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析では、出発材料はもはや示されなかった。ＴＨＦを除去し、水を加えた（５ｍＬ）。残留物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物は１−ブタノール（２ｍＬ）で希釈し、粗(Ｓ)−２−((４−クロロフェニル)（ピペリジン−４−イル）メトキシ)−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３５℃まで加熱し４時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳでは、出発材料はもはや示されなかった。溶媒は蒸発させ、残留物をシリガゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中、０％〜６％の２Ｎ  ＮＨ３）勾配溶離で精製して、(５Ｒ，７Ｒ)−４−(４((Ｓ)−(４−クロロフェニル)（２−(ジメチルアミノ)エトキシ）メチル)ピペリジン−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピリミジン−７−オールを泡（foam）（７８ｍｇ、９８％）としてもたらした。ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：９．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ)、８．６１(Ｓ，１Ｈ)、７．４８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)、７．３４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ)、５．１４〜５．１１(ｍ，１Ｈ)、４．６９〜４．６６(ｍ，１Ｈ)、４．４１〜４．３９(ｍ，１Ｈ)、４．１６〜４．１４(ｍ，１Ｈ)、３．４５〜３．０４(ｍ，７Ｈ)、２．８１〜２．７５（ｍ，６Ｈ)、２．１３〜２．００(ｍ，４Ｈ)、１．３９〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．１１(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ)。
実施例２：
【化６２】
0005635910.tif 000081
(５Ｒ，７Ｒ)−４−(４−((Ｒ)−(４−クロロフェニル)（２−(ジメチルアミノ)エトキシ）メチル)ピペリジン−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｄ]ピリミジン−７−オール
【０２２８】
０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の(５Ｒ，７Ｒ)−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（６５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は０℃で３０分間攪拌し、その後室温まで温め、２時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析では、出発物質はもはや示されなかった。ＴＨＦを除去し、水を加えた（５ｍＬ）。残留物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物は、１−ブタノール（２ｍＬ）で希釈し、粗（Ｒ）−２−（（４−クロロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを加え、続いてＤＩＰＥＡ(０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物は、１３５℃まで加熱し４時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳでは、出発材料はもはや示されなかった。溶媒を蒸発させ残留物はシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中、０％〜６％の２Ｎ  ＮＨ３）勾配溶離で精製して（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールを白色泡（７８ｍｇ、９８％）としてもたらした。ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ（ｐｐｍ）９．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１８〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．５５（ｍ  ２Ｈ）、４．２０〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．２４（ｍ，６Ｈ）、３．０３〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７５（ｍ，６Ｈ）、２．１４〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例３：
【化６３】
0005635910.tif 000082
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０２２９】
ステップ１：（Ｒ）−（＋）−プレゴン（７６．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水ＮａＨＣＯ３（１２．５ｇ）および無水エーテル（５００ｍＬ）を１Ｌの丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素下、氷浴で冷却した。臭素（２５．６２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ)を３０分にわたって液滴で加えた。混合物を濾過し、注意深く氷冷却槽の中のＮａＯＥｔ（２１％、４１２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ)に加えた。混合物は、室温で一晩攪拌し、その後５％ＨＣｌ（１Ｌ）およびエーテル（３００ｍＬ）を加えた。水性相はエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相は、水で洗浄し、乾燥させ濃縮した。残留物は、水（３００ｍＬ）中のセミカルバジド塩酸塩（３７．５ｇ）およびＮａＯＡｃ（３７．５ｇ）の温められた溶液に加えた。その後、沸騰エタノール（３００ｍＬ）を加えて透明溶液を生成した。混合物は、２．５時間還流し、その後室温で一晩攪拌した。混合物を、水（１Ｌ）およびエーテル（３００ｍＬ）で処理した。水性相は、エーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物は、真空蒸留(０．８ｍｍＨｇで７３〜７６℃)により精製し、（２Ｒ）−エチル  ２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシラート（６３ｇ、６４％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．９３（ｍ，０．５Ｈ）、２．５０〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，６Ｈ）、１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【０２３０】
ステップ２：酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−エチル  ２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシラート（２４ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を、ドライアイス／イソプロパノールで−６８℃まで冷却した。オゾン化酸素（５〜７ｆｔ３ｈ−１のＯ２）を溶液中で３．５時間泡立たせた。反応混合物は色がなくなるまで室温で、窒素を用いて洗い流した。酢酸エチルを真空下で除去し、残留物を酢酸（１５０ｍＬ）中に溶解し、氷水で冷却した。その後、亜鉛粉末（４５ｇ）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、その後濾過した。濾液を２Ｎ  ＮａＯＨ（１．３Ｌ）およびＮａＨＣＯ３で中和した。水相をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（２Ｒ）−エチル  ２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシラート（２０ｇ，９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ４．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０２３１】
ステップ３：水（６０ｍＬ）中のＫＯＨ（８．３ｇ，１４７．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−エチル  ２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシラート（２０ｇ，１１７．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（９．２ｇ，１２０．９ｍｍｏｌ）の混合物溶液に加えた。混合物は、１０時間還流した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を０℃で濃縮ＨＣｌ（１２ｍＬ）を用いて中和した。その後混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ，５６％)を生成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋１８３。
【０２３２】
ステップ４：ラネーニッケル（１５ｇ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を  、蒸留水（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を３時間還流して、その後濾過した。濾液を濃縮して（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９．８９ｇ，９９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋１５１。
【０２３３】
ステップ５および６は、（Ｒ）−エチル  ２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシラートから出発する、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オールの代替合成法を説明する。
【０２３４】
ステップ５：酢酸アンモニウム（２４０ｇ，３１１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中の（Ｒ）−エチル  ２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシラート（１０６ｇ，６２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間、窒素下で攪拌し、その後ＴＬＣおよびＨＰＬＣの測定によると完了していた。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。結果として得た残留物をＤＣＭ中に溶解し、Ｈ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ４）、濾過し濃縮して、（Ｒ）−エチル  ２−アミノ−５−メチルシクロペンタ−１−エンカルボキシラートをオイルとして（１０２ｇ，９７％収率）得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ６：ホルムアミド（３０３．５ｍＬ，７６４０ｍｍｏｌ）中、（（Ｒ）−エチル  ２−アミノ−５−メチルシクロペンタ−１−エンカルボキシラート（１６１．６ｇ，９５５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（９０．３ｇ，１４３３ｍｍｏｌ)を含有する溶液を内部温度１５０℃まで加熱し、１７時間攪拌した。反応混合物を冷却し２Ｌの一ツ口フラスコ（single  nextracted  flask）に移した。その後、過剰のホルムアミジンを高真空蒸留により除去した。ホルムアミジンが出てこなくなったら、蒸留容器（the  still  pot）内に残っているオイルをＤＣＭ中に溶解しブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液はＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。結果として得たオイルを最少量のＤＣＭ中に溶解し、分液漏斗を使用して、この溶液を、攪拌したエーテル溶液（ＤＣＭ溶液に対して約５容量のエーテル）に加え、いくらかの沈殿物を形成させた。この沈殿物は、濾過用フリット漏斗（a  medium  frit  funnel）を介して濾過することにより除去し、エーテルですすぎ洗いしてから処分した。濾液を濃縮し、エーテルによる粉砕（trituration）をさらに２回繰り返し、その後高真空ライン上で乾燥させて、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９３．２ｇ，６５．０％収量）をペースト状固体として生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  １４９．２。
【０２３６】
ステップ７：ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（５．８ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間還流した。過剰ＰＯＣｌ３を、真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。その後混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に加えた。水性相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ濃縮した。結果として得た残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．１８ｇ，４９％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０２３７】
ステップ８：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．６ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ−［ｄ］−ピリミジン（３００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）および５−エトキシカルボニル−２−チエニル亜鉛ブロミド０．５Ｍ溶液の脱気溶液に加えた。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、その後室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。水（５ｍＬ）を加え、沈殿物を形成させ濾過した。その固体をさらなるジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。結果として得たオイルをシリカゲル（０％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、（Ｒ）−エチル  ５−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシラートをオイルとして（４００ｍｇ，７８％）もたらした。ｍ／ｚ：２８９（ＭＨ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６９（ｍ  １Ｈ）、４．３９（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、３．７７(５重線，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)、３．２３〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、３．００１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄｔ，３Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２３８】
ステップ９：水中（２．４ｍＬ）の水酸化ナトリウム１Ｎ溶液を、エタノール（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル  ５−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（２３６ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析では、出発材料はもはや示されなかった。水（５ｍＬ）を加え、溶液を１ＮのＨＣＬ（１ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。結果として得た（Ｒ）−５−(５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)チオフェン−２−カルボン酸を、さらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ：２６１（ＭＨ＋）。
【０２３９】
ステップ１０：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のテトラヒドロ・ホウ酸リチウム（１９０ｍｇ，８．５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。クロロトリメチルシラン（２．２ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を２０分間室温で攪拌し、その後０℃に戻した。その後、(Ｓ)−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（１．００ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌しながらゆっくりと室温まで温めて反応させた。混合物を０℃に冷却して、メタノール（１ｍＬ）そして続いて２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えることによって反応を停止した。減圧下で揮発性物質を除去した。スラリーを水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮して、さらなる精製なしで次のステップで使用された固体として(Ｓ)−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オールを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋）。
【０２４０】
ステップ１１：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の(Ｓ)−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール（８５９ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析では、出発材料はもはや示されなかった。溶媒を減圧下で除去し、結果として得た残留物をシリカゲル（４９：４９：２  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）上で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマートを固体としてもたらした（１．１７ｇ，９４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）:δ（ｐｐｍ）  ７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．８４〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４１】
ステップ１２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２４μＬ，０．１７２ｍｍｏｌ）そして続いて塩化メタンスルホニル（２４μＬ，０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで上昇させ、４時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析では、出発材料はもはや示されなかった。ジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮して、結果として得た残留物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、アジ化ナトリウム（５１ｍｇ，０．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間１００℃まで加熱した。混合物のＬＣ−ＭＳでは、出発材料はもはや示されなかった。水（５ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物をシリカゲル（０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配溶離で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−アジド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イルカルバマートをオイルとしてもたらした（３２ｍｇ，５９％）。ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．７１〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２４２】
ステップ１３：ＴＦＡ（０．５６ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−アジド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳでは、出発材料はもはや示されなかった。溶媒を除去し、残留物をトルエン（３×１０ｍＬ）で共蒸発（co-evaporated）させた。この（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−アミンはさらなる精製なしで次のステップに進められた。ｍ／ｚ  ２４６（ＭＨ＋）。
【０２４３】
ステップ１４：（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−アミン（３３ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸（３５ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＨＢＴＵ（５６ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳでは、出発材料はもはや示されなかった。溶媒を除去し、結果として得た残留物をシリカゲル（０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）勾配溶離で精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドをオイルとしてもたらした（５９ｍｇ，９０％）。ｍ／ｚ  ４８６（ＭＨ＋）。
【０２４４】
ステップ１５：１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を、メタノール（２．５ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（５９ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を真空下に置き、Ｈ２でパージし（３×）、そしてその後反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析では、出発材料はもはや示されなかった。反応混合物を濾過し濃縮して、Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−(（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)チオフェン−２−カルボキサミドを泡としてもたらした（５３ｍｇ，９５％）。ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ（ｐｐｍ）８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．５８〜８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．５５〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜２．８４（ｍ，６Ｈ）、２．３３〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例４：
【化６４】
0005635910.tif 000083
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０２４５】
ステップ１：ｍ−ＣＰＢＡ（１．０６ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−メチル  ５−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（８８３ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ)の溶液に少量ずつ（portionwise）加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後室温まで温めて１８時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析では、出発材料はもはや示されなかった。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（９６８ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）溶液、続いて、水（１０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６４９ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）溶液を、液滴で加えた。反応混合物を３０分間０℃で攪拌し、その後室温まで温めて、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮してオイルとしてＮ−オキシドを生成した。粗生成物を無水酢酸（５．８ｍＬ，６１．２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして溶液を９０℃まで２時間加熱した。その後、過剰な無水酢酸を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却されたＮａ２ＣＯ３の撹拌した水性飽和溶液にゆっくりと注いだ。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮してオイルをもたらした。オイルをＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして水（２．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３６６ｍｇ，７．６５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温でＮ２下、１６時間撹拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析では、出発材料はもはや示されなかった。水を（１０ｍＬ）加え、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製する固体をもたらし、ジアステレオマーの混合物として（Ｒ）−５−（７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸（３３６ｍｇ，４０％）を生成した。ｍ／ｚ  ２７７（ＭＨ＋）。
【０２４６】
ステップ２：トリメチルシリルジアゾメタン（１．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に液滴で加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、その後０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１３１μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いてｐ−ニトロベンゾイルクロリド（１４８ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり室温まで温めて４時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣ分析では、出発材料はもはや示されなかった。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）を加えることにより反応を止め、そして反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１０％〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）勾配溶離で精製し、５−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを固体として（３２ｍｇ，１０％）をもたらした。ｍ／ｚ  ４４０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．３１〜８．２６（ｍ，４Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２４７】
ステップ３：水酸化リチウム（６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の５−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（３２ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳでは、出発材料はもはや示されなかった。ＴＨＦを減圧下で除去し、そして１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮して、５−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸を生成した。粗混合物はさらなる精製なしで次のステップにおいて直接使用した。
【０２４８】
ステップ４：（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−アミン（２０ｍｇ，０．０７２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸（３５ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。ＤＭＦ（１２５μＬ）を加えて出発材料を完全に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１２６μＬ，０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＢＴＵ(３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳでは、出発材料はもはや示されなかった。溶媒を除去し、そして結果として得た残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（（５ｒ，７ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド生成物を固体として（４ｍｇ，１０％）もたらした。ｍ／ｚ  ５０４（ＭＨ＋）。
【０２４９】
ステップ５：１０重量／重量％のＰｄ／Ｃ（１ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−１−アジド−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（４．０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。溶液を真空下に置きＨ２でパージした（３×）。その後、反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析では、出発材料はもはや示されなかった。反応混合物を濾過し、その後濃縮し、Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドを固体として（３．７ｍｇ，９８％）もたらした。ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ（ｐｐｍ）８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５８〜８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．３３（Ｍ，２Ｈ）、５．２２〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
実施例５：
【化６５】
0005635910.tif 000084
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール
【０２５０】
ステップ１：酢酸アンモニウム（２４０ｇ，３１１０ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中の（Ｒ）−エチル  ２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシラート（１０６．０ｇ，６２２．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温、窒素下で２０時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣの測定によると、反応は完了していた。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。結果として得た残留物をＤＣＭ中に溶解し、Ｈ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮して、（Ｒ）−エチル  ２−アミノ−５−メチルシクロペンタ−１−エンカルボキシラート（１０２ｇ，９７％収率）をオイルとして生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ステップ２：ホルムアミド（３０３．５ｍＬ，７６４０ｍｍｏｌ）中に（Ｒ）−エチル  ２−アミノ−５−メチルシクロペンタ−１−エンカルボキシラート（１６１．６ｇ，９５５．０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（９０．３ｇ，１４３０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、内部温度１５０℃まで加熱し１７時間撹拌した。反応混合物を冷却して、２Ｌの一ツ口フラスコに移した。その後、過剰なホルムアミジンを高真空蒸留により除去した。ホルムアミジンが出てこなくなったら、蒸留容器中に残っているオイルをＤＣＭ中に溶解し、ブラインで（３×２００ｍＬ）洗浄した。合わせた水性洗浄物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。結果として得たオイルを最少量のＤＣＭ中に溶解し、分液漏斗を使用して、この溶液を撹拌したエーテル溶液（約５分量エーテル対ＤＣＭ溶液）に加え、いくらかの沈殿物を形成させた。この沈殿物は、濾過用フリット漏斗を介して濾過することにより除去し、エーテルですすぎ洗いしてから処分した。濾液を濃縮し、エーテルによる粉砕をさらに２回繰り返し、その後高真空ライン上で乾燥させて、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９３．２３ｇ，６５．００％収率）をペースト状固体として生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１４９．２。
【０２５２】
ステップ３：希釈していない（Neat）ＰＯＣｌ３（４６３．９ｍＬ，５０６７ｍｍｏｌ）を、付加的漏斗により、ＤＣＥ（１．２Ｌ）中の（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１５２．２ｇ，１０１３ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり加えた。この添加が完了した後、反応混合物を室温まで温めた。その後、反応混合物を加熱して還流させ、７０分間撹拌した。ＨＰＬＣの測定によると、反応は完了していた。反応混合物を室温まで冷却し、過剰ＰＯＣｌ３を４つの分量に分けて以下のように反応を停止した。反応混合物を分液漏斗に移して、氷と氷浴内で冷却した飽和ＮａＨＣＯ３溶液とを含むビーカー内に滴下した。各分量の反応混合物の添加が完了したら、反応停止された混合物を３０分間攪拌して分液漏斗へ移す前にＰＯＣｌ３の完全な破壊（destruction）を確実にする。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物を以下のようにシリカゲル上で精製した。シリカゲル（１ｋｇ）を９：１のヘキサン：酢酸エチル中でスラリー状にして３Ｌのフリット漏斗上に設け、シリカを真空下で安定させ砂で覆った。粗生成物をＤＣＭ／ヘキサン混合物と共に装填し、１Ｌ枝付きフラスコを使用して、真空下で化合物を溶離させて、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０４．４ｇ，６１．０９％収率）をオイルとして生成した。
【０２５３】
ステップ４：固形最大７７％のｍ−ＣＰＢＡ（１２ｇ，５３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（８０ｍＬ)中の（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５ｇ，３０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、その後、水（１００ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（２５ｇ，１９６ｍｍｏｌ）のスラリーを加えることにより処理した。これに続いて水（１００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１４ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。水性相をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相は、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下、低温（＜２５℃）で濃縮して、粗（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン  １−オキシド（５．５ｇ，１００％）を得、これはさらなる精製なしで次のステップにおいて使用された。
【０２５４】
ステップ５：Ａｃ２Ｏ（４０．５ｍＬ，４２９ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン  １−オキシ（５．５ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃まで３時間加熱した。冷却後、無水酢酸を蒸発させて、結果として得た残留物をＤＣＭ中に溶かした。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３の撹拌冷却溶液に加えた。この層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗オイルを２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）にかけて、（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  アセテート（３．０ｇ，４４．４％）を提供した。
【０２５５】
ステップ６：２：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２７０ｍＬ）中の（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  アセテート（１１．８６ｇ，５２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、水酸化リチウム水和物（３．９５ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を濃縮し水で希釈して、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機質をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗残留物を３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５）にかけて、（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール（６．０９ｇ，６３％）を生成した。
【０２５６】
ステップ７：固体４−ニトロベンゾイルクロリド（６．７３ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１６５ｍＬ）中の（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−7−オール（６．０９ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（５．９８ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応物を室温まで温め、その後室温で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗残留物を１０〜１４％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに数回かけ、（５Ｒ，７Ｓ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（３．９６ｇ，３６％）および（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（５．９２ｇ，５４％）を生成した。
【０２５７】
ステップ８：ｎ−ブチルリチウム(１６ｍＬ，ヘキサン中の２．５Ｍ溶液，３９．９ｍｍｏｌ)を、−７８℃、窒素下で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の1−ブロモ−４−クロロベンゼン（８．６２ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。−７８℃で３０分後、1−Ｂｏｃ−ピペリドン（６．６２ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として液滴で加えた。−７８℃で３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート（７．６４ｇ，７４％収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１  ３１２．２。
【０２５８】
ステップ９：固体三塩化アルミニウム（０．６８ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素下でブロモベンゼン（５．４ｍＬ，５１．３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（０．４０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０℃で４時間攪拌した後、混合物を氷で反応停止し、減圧下で濃縮した。混合物を１ＮのＬｉＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）および水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ，４ｍＬ）中に直接溶かした。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２３℃で一晩攪拌した。次の日、２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機質をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３０２ｇ，５１％収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１  ４５２．２。
【０２５９】
ステップ１０：ビスピナコール・エステル・ボロナート（９３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、２３℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）溶液に窒素下で加えた。その後、酢酸カリウム（９８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、最終的に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下１００℃まで加熱した。３時間後、反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜４：６  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配）により精製し、ボロナート（１２０ｍｇ，７２％収率）を生成した。このボロナート（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（８２ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｍ，０．３ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で洗い流し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．６ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１００℃、窒素下で１２時間加熱した。その後、反応混合物を０．１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）内に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロフェニル）−４−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３６ｍｇ，２９％収率）をオイルとして生成した。
【０２６０】
ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロフェニル）−４−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。その後、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を液滴で加えた。結果として得た溶液を０℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解して、逆相ＨＰＬＣ（０〜１００％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール  ジ−ＴＦＡ塩（９ｍｇ，３１％収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ９．０９（ｓ，１  Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２  Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２  Ｈ）、７．４２（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４  Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３  Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１  ４２０．４。
実施例６：
【化６６】
0005635910.tif 000085
Ｎ−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（６−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）プロパン−２−アミン
【０２６１】
ステップ１：１−（（１Ｅ）−２−ニトロビニル）−４−クロロベンゼン（０．２０６ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の６−ブロモインドール（０．２００ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に加え、続いてスルファミン酸（３９．６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−ブロモ−３−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）−１Ｈ−インドール（０．１７５ｇ，４５．２％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｔ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，１Ｈ）、４．８８（ｑ，１Ｈ）。
【０２６２】
ステップ２：１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）−１Ｈ−インドール（０．２１０ｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）、ビスピナコール・エステル・ボロナート（１６８ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１６３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、脱酸素化し、その後ジクロロメタンと（２２．６ｍｇ，０．０２７６ｍｍｏｌ，１：１）複合した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。混合物を８０℃で１５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋なボロナート（０．１４６ｇ，７４．５％）を生成する。（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５２．４ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７．５ｍｇ，０．０２４９ｍｍｏｌ）をボロナート（０．１４６ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）に加え、続いてアセトニトリル（０．９３３ｍＬ）および水性ＫＯＡｃ溶液（０．９３３ｍＬ，１Ｍ）を加えた。混合物を周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（５Ｒ）−４−（３−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．１１５ｇ，８５．４％）を生成した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１  ４３３．４。
【０２６３】
ステップ３：メタノール（１０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中の塩化ニッケル六水和物（３１．６ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を完全に溶解するまで超音波処理した。テトラヒドロ・ホウ酸ナトリウム（１５．１ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）を少量この撹拌溶液に室温で加えた。ＮａＢＨ４を加えれば加えるほど、沈殿物が形成された。ＮａＢＨ４の添加が完了すると、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（５Ｒ）−４−（３−（１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１１５ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）溶液をこの撹拌懸濁液に加えた。テトラヒドロ・ホウ酸ナトリウム（３５．２ｍｇ，０．９３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ注意深くこの撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物をセリットを通して濾過し、濾液を水性ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ，２０％溶液ＮＨ４ＯＨ）で処理した。その後、濾液をＣＨＣｌ３（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗２−（４−クロロフェニル）−２−（６−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンを次のステップへ進めた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１  ４０３．５。
【０２６４】
ステップ４：アセトン（０．０１９５ｍＬ，０．２６６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−２−（６−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１０７ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍＬ，０．７９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１８８ｇ，０．０８８５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物をＳＦＣキラルクロマトグラフィー（キラルＯＪＨ（２１．２×２５０ｍｍ）２５％メタノール＋０．１％ＴＥＡ）により精製し、Ｎ−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（６−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）プロパン−２−アミン（１９．８ｍｇ，１６．８％）を第一ピークとして得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１  ４４５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，６Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ）。
実施例７：
【化６７】
0005635910.tif 000086
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミン
【０２６５】
ステップ１：２−プロパンアミン（１．７１ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロフェニル）オキシラン（２．６９ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）と水（６．６７ｍＬ）との混合物に加えた。混合物を室温で撹拌した。２４時間後、さらなる２−プロパンアミン（１．１３ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。合計４０時間後、水（１５ｍＬ）を加えた。内容物をエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル溶液を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過と溶媒蒸発の後、材料を塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０１ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．５６ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。追加のＢｏｃ２Ｏ（２ｇ）を加えた。４時間後、イミダゾール（１．１３６ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、内容物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０ＭのＮａＨ２ＰＯ４（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバマート（３．３２ｇ，６３％）を生成した。
【０２６６】
ステップ２：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１３７ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１２３ｍｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１．６ｍＬ）中に溶解した。水中の炭酸ナトリウム（０．９７ｍＬ，１．０Ｍ）をゆっくりと加え、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム  クロリド（２６．５ｍｇ，０．０３７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃（溶液槽）で１６時間撹拌した。内容物を水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノール（１６０ｍｇ，８７％）を、粘性オイルとして生成し、放置すると凝固した。
【０２６７】
ステップ３：アゾジカルボン酸ジエチル（０．１６６ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を、−３０℃（溶液槽）でテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバマート（２６５ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノール（１５９ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２７６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。大部分の出発材料が残留していた。トリフェニルホスフィン（２７６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を−３０℃で冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（０．１６６ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバマート（２６５ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）エチル（イソプロピル）カルバマート（２６ｍｇ，７％）を生成した。
【０２６８】
ステップ４：トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、０℃で塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）エチル（イソプロピル）カルバマート（２６ｍｇ，０．０４９８ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後室温で２時間撹拌した。内容物を濃縮した。結果として得た残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−２−アミンをＴＦＡ塩（７．５ｍｇ，２３％）として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）:８．９（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７．８（ｔ，２Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、５．７（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ，２Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｄｄ，６Ｈ）、０．９（ｄｄ，３Ｈ）。ＭＳ（４２２．３，Ｍ＋１）。
実施例８：
【化６８】
0005635910.tif 000087
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−7−オール
【０２６９】
ステップ１：１，１−カルボニルジイミダゾール（１．６０ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２２．５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（２．５７ｇ，９．００ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物をガス発生がやむまで３０分間撹拌した。その後、ヒドラジン（０．３６７ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０％）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，４０＋Ｍ，Ｃ１８，２５％〜１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)により精製した。生成物含有分画を分液漏斗内に注ぎ、酢酸エチルで（３×）抽出した。合わせた有機層を乾燥させ濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−クロロフェニル）−２−ヒドラジニル−２−オキソエチルカルバマート（tert-butyl  1-(4-chlorophenyl)-2-hydrazinyl-2-oxoethylcarbamate）を固体として（１．９５ｇ，７２％）生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  Ｍ＋Ｈ＋：２９９（５％）；Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ：１９９（１００％）；ｒｔ＝２．７８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，４Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２７０】
ステップ２：トリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスファート（３．２０ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ２ＣＬ２（３１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペラジン−1−カルボキシラート（２．５４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）溶液に加え、結果として得た溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エトキシ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートをオイルとして生成した。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ：１７３（４０％）；ｒｔ＝３．１４分。
【０２７１】
ステップ３：トルエン（６．６７ｍＬ，３．３４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−エトキシ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．７６２ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−クロロフェニル）−２−ヒドラジニル−２−オキソエチルカルバマート（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して還流し、この温度で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，４０＋Ｍ，Ｃ１８，１０％〜１００％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した残留物を生成し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（０．９２ｇ，６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋：４６３（２５％）、４６４（９０％）、４６６（２５％）、４６７（５％）；ｒｔ＝３．５６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ・７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０２７２】
ステップ４：ＭｅＯＨ（７．０３ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（０．６５２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後真空内で濃縮し（４−クロロフェニル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メタンアミン  ビスヒドロクロリドを泡として（０．４７ｇ，９９％）得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋：２６４（５０％）、２６６（１０％)  、２６７（３％）；ｒｔ＝１．７６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ・１０．６２（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，３Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０２７３】
ステップ５：ＮＭＰ（０．３０ｍＬ，０．１４９ｍｍｏｌ）中の（４−クロロフェニル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メタンアミン  ビスヒドロクロリド（５０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（４９．８ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３０ｍＬ，０．７４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１日間加熱した。粗反応混合物をメタノールで希釈し濾過した。濾液を精製した（Ｃ１８，５〜９５％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋１％ＴＦＡ）。生成物含有分画を２５％ＮａＯＨで塩基性化してＣＨ２Ｃｌ２/イソプロパノール（３：１）中に抽出することにより単離した。有機層を濃縮して、残留物をメタノールで希釈した。溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。溶液を蒸発させて（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール  ビスヒドロクロリド（１５．３ｍｇ，２５％）を生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｒｔ＝２．２８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋３滴Ｄ２Ｏ）  δ８．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，４Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｍ，３Ｈ）。
実施例９：
【化６９】
0005635910.tif 000088
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（１−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール
【０２７４】
ステップ１：実施例８のステップ１の手順を使用して、３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ)−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（２．００ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を用い、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドラジニル−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバマート（１．９０ｇ，５．３４ｍｍｏｌ，９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋：３５６（１００％）、３５８（５０％）、ｒｔ  ３．５０分。
【０２７５】
ステップ２：実施例８のステップ３の手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドラジニル−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバマート（１．９０ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を用い、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ)−１−（４−クロロフェニル）エチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（１．６６ｇ，３．１８ｍｍｏｌ，６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋：５１９（６６％）、５２０（９５％）、ｒｔ  ４．０９分。
【０２７６】
ステップ３：実施例８のステップ４を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ)−１−（４−クロロフェニル）エチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（１．６６ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−(２−（４−クロロフェニル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）エチル)プロパン−２−アミン  ビスヒドロクロリド（０．６５ｇ，１．６６ｍｍｏｌ，５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋：３２０（１００％）、３２２（２５％）、ｒｔ  １．８９分。
【０２７７】
実施例８のステップ５の手順を使用して、Ｎ−(２−（４−クロロフェニル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）エチル)プロパン−２−アミン  ビスヒドロクロリド（９５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用い、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（１−（４−クロロフェニル−２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール  ビスヒドロクロリド（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，２８％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋Ｈ＋）：ｒｔ  ２．２０分。２５４ｎｍでＨＰＬＣ純度９８％、ｒｔ＝１．８２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋２滴Ｄ２Ｏ）  δ８．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．４８（ｄｄ，Ｊ＝２９，１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝３２，１７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０：
【化７０】
0005635910.tif 000089
（４−クロロフェニル）（７−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メタンアミン
【０２７８】
実施例８のステップ５の手順を使用し、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンおよび（４−クロロフェニル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メタンアミン  ビスヒドロクロリド（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用い、（４−クロロフェニル）（７−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メタンアミン  ビスヒドロクロリド（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，６４％）を得た：ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６（６０％），３９８（２０％）、ｒｔ  ２．４８分。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度＞９９％、ｒｔ＝１．６８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ９．５１（ｓ，３Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ，１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１：
【化７１】
0005635910.tif 000090
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−1−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール
【０２７９】
ステップ１：実施例８のステップ１の手順を使用して、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（３．０２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（３．１６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋Ｈ＋）：３１４（９５％），３１６（４０％），ｒｔ  ２．９２分。
【０２８０】
ステップ２：実施例８のステップ２および３の手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（３．１６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）エチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（４．０３ｇ，８．４３ｍｍｏｌ，８４％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋Ｈ＋）：４７７（２０％）、４７８（８０％）、４７９（２０％）、ｒｔ  ３．６３分。
【０２８１】
ステップ３：実施例８のステップ４の手順を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）エチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（４．０３ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）を用い、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）エタンアミン  ビスヒドロクロリド（２．４７ｇ，７．０６ｍｍｏｌ，８４％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋Ｈ＋）：２７８（１００％）、ｒｔ  １．９１分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１０．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
ステップ４：実施例８のステップ５の手順を使用して、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）エタンアミン  ビスヒドロクロリド（６６ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を用い、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−1−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール  ヒドロクロリド（４９ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，４０％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６（１００％）、４２８（２０％）、ｒｔ  ２．１７分。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度＞９９％、ｒｔ＝１．７３分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ８．９８（ｓ，３Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２：
【化７２】
0005635910.tif 000091
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−(１−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチルアミノ)フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール  ヒドロクロリド
【０２８３】
ステップ１：ＴＭＳＣＮ（１９．９ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５６．９ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（２０．０ｇ，１４２ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（２５．１ｇ，１４６ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（０．６９１ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）アセトニトリルを固体として（３８．０ｇ，８３％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ・７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８４】
ステップ２：ＴＨＦ（１．０Ｍ）中の水素化リチウムアルミニウム（５２．９ｍＬ，５２．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（３１１ｍＬ，６２．２ｍｍｏｌ）中の２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル（２０．０ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を−７８℃で攪拌し、４時間掛けて徐々に室温まで温めた。反応混合物を１ＮのＨＣｌ内へ注いだ。その後、溶液を塩基性化し、酢酸エチルで（３×）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮して、オイルを生成した。この残留物を、まず酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で、その後５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、それから１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジアミンをオイルとして（９．６０ｇ，４９％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ・７．３８（ｄ，２ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８５】
ステップ３：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．８８ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５１．２ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）中のＮ１−（４−ブロモフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタン-１，２-ジアミン（５．００ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−オン（１．２４ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として得た溶液を室温で１２時間攪拌した。続いて反応物をＬＣＭＳにかけた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、酢酸エチルで（３×）抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、所望の生成物をオイルとして生成し、これにはさらなる精製をしなかった（５．４０ｇ,９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８６】
ステップ４：Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン（０．５５６ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．５７６ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．５９４ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７．５６ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間脱気した。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６２ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応物を８０℃で一晩、窒素下で加熱した。１日後、追加の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１５ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１９ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２４ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃でさらに２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し無機塩類を沈殿させた。スラリーを濾過し塩類を除去し、濾液を濃縮してＣ１８サンプレット（４０＋Ｍ）上に直接装填し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ(１０％〜１００％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋１％ｉＰＡ，１ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ)上で溶離した。生成物含有カラム分画を分液漏斗内に注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、泡として（０．２２０ｇ，３５％）生成物を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋Ｈ＋）：４１５（２５％），４１７（１０％），ｒｔ  ３．７６分。
【０２８７】
ステップ５：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン（０．０７５ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２２６ｍＬ，０．４５２ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロパノール（０．４６４ｍＬ，０．１５１ｍｍｏｌ）中の（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（０．０５０ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。溶液中に窒素を泡立たせることによって懸濁液を脱気した。黒ずんだ懸濁液を９０℃で１４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、その後濃縮した。結果として得た残留物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層は、乾燥させ濃縮した。結果として得た残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（Ｃ１８，２５＋  ０〜１００％ＡＣＮ）で精製した。生成物含有分画を収集してＧｉｌｓｏｎ  Ｃ１８（５〜９５  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋１％ＴＦＡ）で再精製した。生成物を含有している管（Tubes）をＬＣＭＳによって識別し、収集し、蒸発させた。材料をＣＨ２Ｃｌ２中に部分的に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）を混合物中で泡立たせて、固形（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−(１−（４−クロロフェニル）−２−(イソプロピルアミノ)エチルアミノ)フェニル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール  ヒドロクロリド（８．１０ｍｇ，１２％）を沈殿させた。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋Ｈ＋）：４３７（１００％）、４３９（３０％）、ｒｔ  ２．５５分。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度＞９９％、ｒｔ＝２．１７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）  δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３：
【化７３】
0005635910.tif 000092
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【０２８８】
ステップ１：Ｎａ２ＣＯ３（１．６５ｍＬ，１Ｍ）溶液を１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２５３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）および４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２９７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２分間Ｎ２でスパージした。触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を一度にに加えた。反応バイアルを密閉し、１１０℃まで３０分間マイクロ波で加熱した。水（２０ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離)により精製し、（Ｒ）−メチル  ４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾアートをオイルとして（３００ｍｇ，７０％）生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，  ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８９】
ステップ２：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６４ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）溶液を、０℃でＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル  ４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾアート（３５９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。真空内で揮発性溶媒を除去した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。固形物を沈殿させ、濾過で収集し、エーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、（Ｒ）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸を固体として（３０６ｍｇ，９０％）生成した。
【０２９０】
ステップ３：ＤＩＰＥＡ（３７μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸（５１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を７０℃まで１８時間加熱した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えた。層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド）エチルカルバマートをオイルとして（４９ｍｇ，３１％）を生成した。
【０２９１】
ステップ４：ＴＦＡ（１８２μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド）エチルカルバマート（４９ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミドをオイルとして（９ｍｇ，２２％）生成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）  δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｓ，２Ｈ）、２．５０〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４：
【化７４】
0005635910.tif 000093
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【０２９２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミドを、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミドと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）  δ８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．９６（ｍ，４Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ０、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５：
【化７５】
0005635910.tif 000094
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【０２９３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミドを、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミドと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）  δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９〜３．６６（ｍ１Ｈ）、、３．２２〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３７〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．２２〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６：
【化７６】
0005635910.tif 000095
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【０２９４】
ステップ１：Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ，２Ｍ）溶液を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（３３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコール・エステル（３４０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２分間Ｎ２でスパージした。触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２(６５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ)を一度に加えた。反応バイアルを密閉し、１２０℃まで２０分間、マイクロ波で加熱した。ＬｉＯＨ（０．７ｍＬ，３Ｍ）溶液を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離)により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−((５Ｒ，７Ｒ)−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートをオイルとして(２２１ｍｇ，６７％)生成した。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)  δ・９．０１（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３０(ｍ，１Ｈ)、４．１６〜４．１１(ｍ，２Ｈ)、３．７１〜３．５５(ｍ，３Ｈ)、２．８３〜２．７８(ｍ，１Ｈ)、２．５０〜２．３０(ｍ，１Ｈ)、２．２８〜２．２４(ｍ，２ｈ)、１．５０(ｓ，９Ｈ)、１．２８〜１．２２(ｍ，３Ｈ)。
【０２９５】
ステップ２：ＴＦＡ(１９３μＬ，２．５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−((５Ｒ，７Ｒ)−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート(３３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、(５Ｒ，７Ｒ)−５−メチル−４−(１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールをオイルとして生成し、これをさらに精製せずに使用した。
【０２９６】
ステップ３：ＤＩＰＥＡ(１７４μＬ，１．０ｍｍｏｌ)およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート(４２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の(５Ｒ，７Ｒ)−５−メチル−４−(１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール(２３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)および（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロパン酸(３３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピペリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン  ジトリフルオロ酢酸を固体として(１３ｍｇ，２４％)生成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ)８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４６(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ)、７．１０(Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ)、６．１８〜６．１５(ｍ，１Ｈ)、５．０６〜５．００(ｍ，１Ｈ)、４．４４〜４．４０(ｍ，１Ｈ)、４．２５〜４．２２(ｍ，１Ｈ)、４．０１〜３．６５(ｍ，５Ｈ)、３．５２〜３．４５(ｍ，２ｈ)、３．３８〜３．０５(ｍ，３Ｈ)、２．０５〜１．８２(ｍ，３Ｈ)、１．１７(Ｓ,９Ｈ)、０．７７(ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ)。
実施例１７：
【化７７】
0005635910.tif 000096
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（４−（（５Ｒ,７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２９７】
ステップ１：５％  Ｐｄ／Ｃ(１０ｍｇ)をＥｔＯＡｃ(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−((５Ｒ,７Ｒ)−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート(１７ｍｇ,０．０５ｍｍｏｌ)溶液に加えた。混合物を室温で水素雰囲気下、一晩攪拌した。混合物をセリットを通して濾過し濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−((５Ｒ,７Ｒ)−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−カルボキシラートをオイルとして(１３ｍｇ,７８％)生成し、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９８】
ステップ２：ＴＦＡ(７７μＬ，１．０ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−((５Ｒ,７Ｒ)−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−カルボキシラート(１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ)溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮して(５Ｒ,７Ｒ)−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールをオイルとして生成し、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９９】
ステップ３：ＤＩＰＥＡ(７０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ)およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート(１６ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の(５Ｒ，７Ｒ)−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール(９．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ)および（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロパン酸(１２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＤＣＭ(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン  ジトリフルオロ酢酸を固体として(４．６ｍｇ，２２％)生成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５１６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）  δ８．８５(Ｓ，１Ｈ)、７．６８(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ｈ)、７．３４(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ｈ)、５．３３(ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．６４〜４．５９(ｍ，１Ｈ)、４．３８〜４．３４(ｍ，１Ｈ)、３．９７〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．４７(ｍ，２ｈ)、３．３８〜３．１３(ｍ，３Ｈ)、２．９１〜２．８２(ｍ，２Ｈ)、２．３５〜２．２９(ｍ，１Ｈ)、２．１４〜２．０７(ｍ，１Ｈ)、１．９４〜１．７７(ｍ，２Ｈ)、１.５８〜１．４７(ｍ，１Ｈ)、１．４０(Ｓ，９Ｈ)，１．１８(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)。
実施例１８：
【化７８】
0005635910.tif 000097
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（(Ｓ)−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−(４−(（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−イル)エタノン
【０３００】
ステップ１：Ｎａ２ＣＯ３（０．３６ｍＬ，２Ｍ）溶液を、１，４−ジオキサン(１．８ｍＬ)中の（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン(１０１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ)、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコール・エステル(２０４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。混合物を２分間Ｎ２でスパージした。触媒Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ)を一度に加えた。混合物を１１０℃でＮ２下、８時間加熱した。水（２０ｍＬ）を混合物に加えＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し（まず０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートをオイルとして(１２７ｍｇ，６７％)生成した。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)  δ８．９１（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．６４〜３．５５(ｍ,１Ｈ)、３．１０〜３．０３(ｍ,２ｈ)、２．９８〜２．９０(ｍ,２ｈ)、２．８３〜２．７８(ｍ,１Ｈ)、２．４２〜２．３４(ｍ,２ｈ)、１．７７〜１．６９(ｍ,２Ｈ)。１．４９(Ｓ,９Ｈ)、１．１９(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。
【０３０１】
ステップ２：５％  Ｐｄ／Ｃ(４０ｍｇ)を、ＥｔＯＡｃ(４ｍＬ)中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温、水素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をセリットを通して濾過し濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−カルボキシラートをオイルとして(５８ｍｇ,９１％)を生成し、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０２】
ステップ３：ＴＦＡ(１９３μＬ，２．５０ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−カルボキシラート（３２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮して（Ｒ）−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンをオイルとして精製し、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０３】
ステップ４：ＤＩＰＥＡ(１７４μＬ，１．００ｍｍｏｌ)およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート(２５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(２ｍＬ)中の（Ｒ）−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン(２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)および（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＤＣＭ(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離）により精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（Ｓ）−１−(４−クロロフェニル)−２−（４−(（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラートを固体として(２６ｍｇ，８４％)生成した。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ)  δ８．７３(Ｓ，３Ｈ)，７．４２(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２ｈ)、７．２５(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２ｈ)、４．７３〜４．７０(ｍ，２ｈ)、４．４０〜４．３５(ｍ，１Ｈ)、３．８９〜３．８６(ｍ，１Ｈ)、３．７６〜３．７０(ｍ，２ｈ)、３．４９〜３．４３(ｍ，１Ｈ)、３．２５〜３．２０(ｍ，２ｈ)、３．１８〜２．９７(ｍ，２ｈ)、２．８６〜２．７０(ｍ，３Ｈ)、２．３４〜２．２５(ｍ，１Ｈ)、２．１６〜２．１３(ｍ，１Ｈ)、１．８３〜１．６７(ｍ，２ｈ)、１．５４(Ｓ，９Ｈ)、１．３８(Ｓ，３Ｈ)、１．３６(Ｓ，３Ｈ)、１．２５〜１．２０(ｍ，３Ｈ)。
【０３０４】
ステップ５：１，４−ジオキサン(０．３４４ｍＬ)中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を、０℃で１，４−ジオキサン(１ｍＬ)中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（Ｓ）−１−(４−クロロフェニル)−２−（４−(（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシラート(２６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ)溶液に加えた。混合物を温め室温で４時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮した。結果として得た残留物を最少量のＤＣＭ中に溶解し、０℃のエーテル（５ｍＬ）に加えた。固体が沈殿した。混合物の上澄みを静かに注ぎ、真空内で乾燥させ、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（(Ｓ)−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−(４−(（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−イル)エタノン二塩酸塩を固体として(２６ｍｇ，１００％)生成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）  δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２ｈ)、７．３８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２ｈ)、４．６０〜４．２０(ｍ，３Ｈ)、４．０１〜３．５２(ｍ，６Ｈ)、３．４８〜３．０５(ｍ，４Ｈ)、２．８５〜２．８２(ｍ，１Ｈ)、２．４３〜２．３６(ｍ，１Ｈ)、１．９６〜１．８６(ｍ，５Ｈ)、１．３２(Ｓ，３Ｈ)、１．１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．１９(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ)。
実施例１９：
【化７９】
0005635910.tif 000098
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
【０３０５】
ステップ１：（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（６５ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（５１ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間８０℃まで加熱し、その後、溶媒を減圧下で除去した。結果として得た残留物をＥｔＯＡｃ中に溶かし、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、その後濃縮した。結果として得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼパン−１−カルボキシラート（７８ｍｇ，８１％）を生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋＝４９８．１，Ｒｔ＝３．８１分。
【０３０６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼパン−１−カルボキシラート（７８ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，０．５８ｍＬ）を加えた。結果として得た混合物を周囲温度で４時間攪拌し、その時、回転蒸発により濃縮した。結果として得た（５Ｒ，７Ｒ）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート  ヒドロクロリド（６４ｍｇ，９４％）をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋＝３９８．１、Ｒｔ＝２．３２分。
【０３０７】
ステップ３：（５Ｒ，７Ｒ）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート  ヒドロクロリド（６１ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（４８ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁した。その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＢＴＵ（５３ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液を追加することにより反応停止し、その後ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。このようにして得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（５０ｍｇ，５０％）を生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋＝７２１．１、Ｒｔ＝４．５１分。
【０３０８】
ステップ４：（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（５０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水混合物（１：１，２ｍＬ）中に溶解し、その後、固体水酸化リチウム（６ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、その時点でＥｔＯＡｃで希釈し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。結果として得た残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶かし、その後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，０．２５ｍＬ)を加えた。混合物を１６時間撹拌して、その時点で溶媒を回転蒸発により除去した。結果として得た残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、その後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に加えた。結果として得た沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させ、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン  ジヒドロクロリド（２９ｍｇ，７８％）を生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋＝４７２．２、Ｒｔ＝２．０５分。
実施例２０：
【化８０】
0005635910.tif 000099
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（１−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール
【０３０９】
ステップ１：オキサリルクロリド（３．７ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を、エーテル（２０ｍＬ）中の３−ブロモチオフェノール（５．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）溶液に液滴で加えた。混合物を還流で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、真空内で濃縮した。結果として得た残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却した。塩化アルミニウム（４．２３ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。結果として生じた混合物を還流で３０分間攪拌し、室温まで冷却し、攪拌しながら氷水中に注いだ。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させ真空内で濃縮し固体を生成し、これをヘキサン（５０ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡｃ内に懸濁させ、還流で１０分間加熱した。冷却後、沈殿した固体を濾過によって収集し、粗６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジオン（３．２２ｇ，５０％）を得た。６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジオンを５〜１０℃で水酸化アンモニウム（３５％水溶液、４０ｍＬ）に加え、続いて過酸化水素（３５％水溶液，５．５ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。結果として得た混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濾過して、６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１．３０ｇ，３８％）を固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d６,４００ＭＨｚ)  δ・８．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１０】
ステップ２：１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ)中の６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１．２０ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を還流で一晩加熱した。冷却後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。結果として得た沈殿物を濾過し、乾燥させて、６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（１．１０ｇ，９１％）を固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ・８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１１】
ステップ３：ＤＩＥＡ（１１．７ｍＬ，６７．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７．０３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（４．３５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン  ヒドロクロリド（２．１４ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，３：１）により精製し、６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド（４．６０ｇ，９１％）を固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ・８．１２（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
ステップ４：４−クロロフェニル  マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｎ，１６ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド（３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ、エーテル中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。粗生成物をエーテル中に懸濁し、１５分間撹拌した。その固体を濾過によって収集し、（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（３．３ｇ，８１％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ・８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１３】
ステップ５：ＮａＨ（６０％鉱油分散系，０．０６０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）の混合物を７０℃で４５分間撹拌した。その後、溶液を冷水で冷却し、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウム・ブロミド（０．５８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。１５分間撹拌を続けた。その後、６-ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（０．３００ｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後氷水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。結果として得た残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ，１０：１〜６：１）により精製し、６−ブロモ−３−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．２６ｇ，８７％）を固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ・８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
ステップ６：６−ブロモ−３−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（６００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびアリルアミン（３ｍＬ）の混合物を室温で３日間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分割した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，２０：１）により精製し、Ｎ−（２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）プロパ−２−エン−１−アミノ（４６４ｍｇ，６６％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ・８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈz,１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１５】
ステップ７：Ｎ−（２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチル）プロパ−２−エン−１−アミノ（０．４４１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．５０７ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１３ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物を、３５℃、Ｎ２下で４時間加熱した。冷却後、ＤＣＭを蒸発させた。結果として得た残留物をエーテル中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．２８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分割した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。結果として得た残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，６：１)により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチルカルバマート（０．３９ｇ，７７％）を固体として生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６７，４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．７１分。
【０３１６】
ステップ８：ビス(ピナコラト)ジボロン（０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）エチルカルバマート（０．３９ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．２５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた。反応溶液を脱酸素化し、その後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。結果として得た残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エチルカルバマート（０．３６ｇ，８４％）を固体として生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．９６分。
【０３１７】
ステップ９：ＤＭＦ（３ｍＬ）および２Ｍ  水性Ｎａ２ＣＯ３（０．３８ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エチルカルバマート（１５０ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（１１７ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタ付加物（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を含む、窒素洗浄したフラスコに加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：１）で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（１０２ｍｇ，５１％）をオイルとして生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６３０，６３２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．６８分。
【０３１８】
ステップ１０：１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル  ４−ニトロベンゾアート（１０２ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。結果として得た残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分割した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。結果として得た残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，６０：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−（６−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エチルカルバマート（６２ｍｇ，７８％）をオイルとして生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３７，５３９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．９９分。
【０３１９】
ステップ１１：ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−（６−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エチルカルバマート（４１ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮しエーテルで（２回）粉砕して、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール  トリヒドロクロリド（３２ｍｇ，７７％）をもたらした。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３７，４３９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．４８分。
【０３２０】
ステップ１２：ＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ，０．２０ｍｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール  トリヒドロクロリド（２２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。懸濁液を溶解するまで振り動かした。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のアセトン（０．０２２ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応物を室温で１５分間攪拌し、その時点でＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。結果として得た残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア，３０：１）により精製し、遊離塩基を生成し、これをＤＣＭ中に溶かし、エーテル中の２ＮＨＣｌで酸性化した。減圧下で溶媒を除去することにより、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（３−（１−（４−クロロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール  トリヒドロクロリドを生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７９，４８１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．６９分。
【０３２１】
本発明は列挙した実施形態に関連して説明されたが、それらが発明をこれら実施形態に限定するように意図されないと理解されるであろう。それどころか本発明は、特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内に含まれうる全ての代替形態、改良体および同等物を含むと意図される。したがって、前述の説明は、本発明の原理のみの例示としてみなされる。
【０３２２】
用語「含む（comprise、comprising、include、including、およびincludes）」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される際、述べられた特徴、完全体、成分、またはステップの存在を特定することを意図されるが、１以上の他の特徴、完全体、成分、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。