(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005635535.tif 000111
［式中、
Ｙは炭素および窒素から選択され；
Ｗは窒素であり；
Ｒａ６はフッ素、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピルオキシ、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＲ３、およびＳＲ３から選択され、ここで、Ｙが窒素である場合、Ｒａ６は非存在であり；
Ｒａ７は水素、フッ素、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＲ３、およびＳＲ３から選択され；
Ｒａ８は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピルオキシ、塩素、および臭素から選択され；
ＡＲは
【化２】
0005635535.tif 000112
であり；
ｎは１、２、および３から選択され；
ＤはＯ、ＮＨ、ＮＲ１、およびＳから選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒｃ３およびＲｃ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから独立して選択され；
Ｒｃ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
【化３】
0005635535.tif 000113
から選択され；
各Ｒ１およびＲ２は水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は結合して３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され；かつ
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、およびアリールから選択されるが、
ただし、Ｒａ７またはＲａ６がフッ素である場合、Ｒｃ４は臭素ではない］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２】
Ｙが炭素であり、かつ、Ｗが窒素である、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒａ６がフッ素、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−ＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒａ６がフッ素、水素、メトキシ、およびＳＯ２Ｍｅから選択される、請求項３記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項５】
Ｒａ７が水素、フッ素、およびＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項６】
Ｒａ７が水素、フッ素、およびＳＯ２Ｍｅから選択される、請求項５記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒａ８が水素、メトキシ、および塩素から選択される、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項９】
ＤがＯである、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１０】
Ｒｂ３およびＲｂ５が水素およびメチルから独立して選択される、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１１】
Ｒｃ３が水素である、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１２】
Ｒｃ５が水素である、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１３】
Ｒｃ３およびＲｃ５が共に水素である、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１４】
Ｒｃ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
【化４】
0005635535.tif 000114
から選択され、ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアリールから選択され；かつ
Ｒ１およびＲ２が水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１５】
Ｒｃ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
【化５】
0005635535.tif 000115
から選択され、ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアリールから選択され；かつ
Ｒ１およびＲ２が水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１６】
Ｒｃ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＭｅ２、およびモルホリニルから選択される、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１７】
Ｒｃ４がｓｅｃ−ブチルである、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１９】
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヨードフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−６−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−７−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−７−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−イソプロピルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモフェニル）−８−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）イソブチルアミド；
メチル４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾエート；
３−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ホルムアミド；
３−（４−アミノフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２０】
式ＩＩ：
【化６】
0005635535.tif 000116
［式中：
Ｗは窒素であり；
ＡＲは
【化７】
0005635535.tif 000117
であり；
Ｔは炭素または窒素であり；
Ｔが窒素である場合、Ｒｂ５は非存在であり；
Ｒａ５、Ｒａ７、およびＲａ８は水素およびフッ素から独立して選択され；
Ｒｂ４は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルコキシ、メトキシ、−Ｏアリール、フェニル、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２モルホリノ、モルホリノ、ピペリジニル、−ＣＨ２ピペラジノ、−ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジノ）、−ＮＲ１Ｒ２、および−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｒｂ５は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アリール、および−ＮＲ１Ｒ２から選択され、ここで、Ｒｂ４およびＲｂ５は結合して環を形成してもよく；
Ｒｃ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｃ２−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、−ＳＲ１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、および−ＮＲ１Ｒ２から選択され；かつ
Ｒ１およびＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は結合して３〜６員環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒｂ４がフッ素、フェニル、メトキシ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２モルホリノ、モルホリノ、−ＣＨ２ピペラジノ、または−ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジノ）である場合、Ｒｃ４は塩素ではなく；
Ｒａ７がフッ素である場合、Ｒｃ４は臭素ではなく；
Ｒｂ５がフッ素である場合、Ｒｃ４は塩素ではなく；
Ｒｃ４が塩素または臭素である場合、Ｒｂ４またはＲｂ５の少なくとも１つは水素ではなく；
ＴがＮである場合、Ｒｃ４はハロゲンではなく；かつ
ＡＲが
【化８】
0005635535.tif 000118
である場合、Ｒｃ４はｓｅｃ−ブチルではない］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２１】
Ｗが窒素である、請求項２０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２２】
Ｔが炭素である、請求項２０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２３】
Ｒａ５が水素である、請求項２０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２４】
Ｒａ７が水素である、請求項２０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２５】
Ｒａ５、Ｒａ７、およびＲａ８がそれぞれ水素である、請求項２０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２６】
Ｒｂ４が水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、−Ｏフェニル、フェニル、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２モルホリノ、モルホリノ、およびピペリジニルから選択される、請求項２０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２７】
Ｒｂ５が水素、Ｂｒ、ＮＥｔ２、およびフェニルから選択される、請求項２０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２８】
Ｒｂ４およびＲｂ５が、それらが結合している原子と一緒になってフェニル環を形成している、請求項２０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２９】
Ｒｃ４がＣｌ、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＳＭｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、およびＮＭｅ２から選択される、請求項２０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３０】
Ｒｃ４がｓｅｃ−ブチルである、請求項２９記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３１】
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−フェニルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（５−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−シクロペンチルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３２】
式ＩＩＩ：
【化９】
0005635535.tif 000119
［式中：
ＡＲは：
【化１０】
0005635535.tif 000120
から選択され；
ＵおよびＶは炭素および窒素から独立して選択され；
ＴはＣＨおよび窒素から選択され；
Ｗは窒素であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、および−ＳＯ２Ｒ３から選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、およびＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、および任意に置換されたアリールから選択され；
Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、およびＲａ８は水素およびフッ素から独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ３は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択され；
Ｒｃ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、および−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択されるが、
ただし、
Ｒ１がメチルである場合、Ｒｃ４はｓｅｃ−ブチルではなく；かつ
Ｒ２がＣＨ２ＯＨである場合、Ｒｃ４はＣｌではない］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３３】
Ｒｂ２およびＲｂ３がそれぞれ水素である、請求項３２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３４】
Ｔが窒素であり、かつ、ＵおよびＶが共に炭素である、請求項３２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３５】
ＴがＣＨであり、かつ、ＵおよびＶが共に炭素である、請求項３２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３６】
ＴがＣＨであり、Ｕが炭素であり、かつ、Ｖが窒素である、請求項３２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３７】
Ｒ１が水素、メチル、およびＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３がメトキシまたはフッ素で任意に置換されたアリールである、請求項３２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３８】
Ｒ２が水素およびＣＨ２ＯＨから選択される、請求項３２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３９】
ＡＲが１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル、および１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルから選択される、請求項３２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項４０】
Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、およびＲａ８がそれぞれ水素である、請求項３２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項４１】
Ｒｂ２およびＲｂ３が共に水素である、請求項３２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項４２】
Ｒｃ４がｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロペンチル、Ｃｌ、ＯＣＦ３、およびＮＭｅ２から選択される、請求項３２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項４３】
Ｒｃ４がｓｅｃ−ブチルおよびＣｌから選択される、請求項４２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項４４】
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−イソプロピルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−シクロペンチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４６】
対象のＡｐｏＡ−Ｉの発現を増加させるための、請求項１〜４４のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項４７】
心血管疾患、またはコレステロール関連疾患もしくは脂質関連疾患を治療または予防するための、請求項１〜４４のいずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項４８】
医薬組成物が動脈硬化病変を予防し、および退行させる、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項４９】
医薬組成物が血中コレステロールレベルを低下させる、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５０】
対象が心血管疾患、またはコレステロール関連疾患もしくは脂質関連疾患に対する遺伝的または非遺伝的素因を有する、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５１】
対象の脂質代謝を変化させるための、請求項１〜４４のいずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項５２】
医薬組成物が対象の血中におけるＬＤＬに対するＨＤＬの比率を増加させる、請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５３】
医薬組成物が対象の血中におけるＡｐｏＢに対するＡｐｏＡ−１の比率を増加させる、請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５４】
対象の血中におけるＡｐｏＡ−１関連分子のレベルを増加させるための、請求項１〜４４のいずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項５５】
ＡｐｏＡ−１関連分子がＨＤＬである、請求項５４記載の医薬組成物。
【請求項５６】
対象がヒトである、請求項４６〜５５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５７】
心血管疾患、コレステロール関連疾患、または脂質関連疾患の治療または予防用の薬剤の製造における、請求項１〜４４のいずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年１月８日に出願された米国仮出願第６１／１４３，２７６号の利益を主張するものであって、その内容は全体において参照することによって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）の発現を制御するために有用な新規化合物、ならびに心血管疾患、およびコレステロール関連疾患または脂質関連疾患を含む関連疾患状態、例えば、アテローム性動脈硬化症の治療および予防のためのそれらの使用を提供する。本発明は、該新規化合物を含む医薬組成物、およびそれらの製造方法も含む。
【背景技術】
【０００３】
疫学的データは、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の循環レベルと、臨床的に有意なアテローム性動脈硬化症の発生率の間の反比例関係を示している。ＨＤＬ−Ｃ血清レベルの１ｍｇ／ｄＬの増加は心血管リスクの２〜３％減少と関連し；ＬＤＬ−Ｃの１％の減少は冠動脈心疾患（ＣＨＤ）のリスクを２％減少させる（Gordon et al. (1997) Am. J. Med. 62, 707-714）。
【０００４】
実験的証拠は、心血管疾患に対するＨＤＬ−Ｃの保護作用をさらに裏付ける。例えば、低ＨＤＬ−Ｃを有する対象において、ゲムフィブロジルの投与はＨＤＬ−Ｃレベルの６％の増加、および対応するＣＨＤリスクの２２％の減少をもたらす（Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341, 410-418）。低ＨＤＬ−Ｃ（ＡｐｏＡ−Ｉ発現の減少による）と関連する遺伝性疾患の観察は、ＣＨＤのリスクの上昇と低ＨＤＬ−Ｃとの間の関連も示す。
【０００５】
ＨＤＬ−Ｃは、コレステロールが末梢組織から補充されて肝臓へ輸送されるコレステロール逆輸送（ＲＣＴ）を媒介することによって、その抗動脈硬化作用を発揮すると思われる。さらに、ＨＤＬ−Ｃは、抗炎症および抗酸化作用も発揮し、線維素溶解を促進する。ＨＤＬ−Ｃ粒子はＬＤＬの酸化を防ぐが、これは動脈マクロファージによるコレステロール取り込みの促進における重要な初期段階である。ＨＤＬ−Ｃは２つの主要な形態にて存在し、１つはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）とアポリポタンパク質Ａ−ＩI（ＡｐｏＡ−ＩI）の両方を含有し、他方はＡｐｏＡ−Ｉのみを含有する（Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764）。ＨＤＬ−Ｃの心臓保護作用は、排他的にというわけではないが、大部分はＡｐｏＡ−Ｉに起因しうる。
【０００６】
臨床および実験データは、ＡｐｏＡ−Ｉの産生が循環ＨＤＬ−Ｃの重要な決定要因であることを示唆している。例えば、家族性高αリポタンパク血症（ＡｐｏＡ−Ｉの上昇）を有する人は、アテローム性動脈硬化症から保護されるようであるが、一方、ＡｐｏＡ−Ｉが欠乏した人（低αリポタンパク血症）は、心血管疾患の加速化を示すようである。さらに、ＡｐｏＡ−Ｉの産生を増加するための様々な実験操作は、アテローム生成の減少と関連している。例えば、ヒトＡｐｏＡ−Ｉは遺伝子導入動物モデルにおいて保護性であり（Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785およびRubin et al. (1991) Nature 353, 265-267）、ヒト患者においてＡｐｏＡ−ＩＭｉｌａｎｏによる治療はアテローム性動脈硬化病変を予防し、アテローム性動脈硬化プラークの退行をもたらす（Nissen et al. (2003) JAMA 290, 2292-2300）。さらなる一連の研究は、ＡｐｏＡ−Ｉがコレステロール逆輸送の促進、酸化ストレスの減衰、パラオキソナーゼ活性の増加、抗凝血剤活性の促進、および抗炎症活性の増加において役割を果たすことを示している（Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225-228）。したがって、ＡｐｏＡ−Ｉは治療的介入のための魅力的な標的である。
【０００７】
ＡｐｏＡ−Ｉの血漿濃度を増加させる現在入手可能な治療薬、例えば、ＡｐｏＡ−Ｉを模倣する組換えＡｐｏＡ−Ｉまたはペプチドは、例えば、貯蔵の間の安定性、活性産物の送達、およびインビボ半減期について潜在的な弱点を有する。それゆえ、内在性ＡｐｏＡ−Ｉの産生を上方制御する小分子化合物、例えば、ＡｐｏＡ−Ｉ発現の上方制御因子は、心血管疾患の治療および／または予防用の新規治療薬として魅力的であろう。該小分子化合物は、例えばＷＯ２００６／０４５０９６に記載されている。しかしながら、ＡｐｏＡ１の血漿濃度を増加させることができ、かつ／または循環ＨＤＬ−Ｃのレベルを増加させることができる治療薬が依然として必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
それゆえ、本発明は、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）の発現の制御および／またはＨＤＬ−Ｃの発現の制御に有用な非自然発生的な化合物、ならびに心血管疾患、ならびにコレステロール関連疾患および脂質関連疾患を含む関連疾患状態、例えば、アテローム性動脈硬化症の治療および予防のための該化合物の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの実施態様では、対象の心血管、コレステロール、および／または脂質関連疾患を治療および／または予防するために用いられてもよい化合物は、式Ｉ：
【化１】
0005635535.tif 000002
［式中：
ＹおよびＷは炭素および窒素からそれぞれ独立して選択され；
Ｒａ６はフッ素、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピルオキシ、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＲ３、およびＳＲ３から選択され、ここで、Ｙが窒素である場合、Ｒａ６は非存在であり；
Ｒａ７は水素、フッ素、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＲ３、およびＳＲ３から選択され；
Ｒａ８は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピルオキシ、塩素、および臭素から選択され；
ＡＲは
【化２】
0005635535.tif 000003
であり；
ｎは１、２、および３から選択され；
ＤはＯ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、およびＣから選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒｃ３およびＲｃ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから独立して選択され；
Ｒｃ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
【化３】
0005635535.tif 000004
から選択され；
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２ならびに／またはＲ’１およびＲ’２は結合して３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択され；かつ
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、およびアリールから選択されるが、
ただし、Ｒａ７またはＲａ６がフッ素である場合、Ｒｃ４は臭素ではない］
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物から選択される。
【００１０】
本発明の別の実施態様では、対象の心血管、コレステロール、および／または脂質関連疾患を治療および／または予防するために用いられてもよい化合物は、式ＩＩ：
【化４】
0005635535.tif 000005
［式中：
Ｗは炭素または窒素であり；
ＡＲは
【化５】
0005635535.tif 000006
であり；
Ｔは炭素または窒素であり；
Ｒａ５、Ｒａ７、およびＲａ８は水素およびフッ素から独立して選択され；
Ｒｂ４は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルコキシ、メトキシ、−Ｏアリール、フェニル、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２モルホリノ、モルホリノ、ピペリジニル、−ＣＨ２ピペラジノ、−ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジノ）、−ＮＲ１Ｒ２、および−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｒｂ５は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、アリール、および−ＮＲ１Ｒ２から選択され、ここで、Ｒｂ４およびＲｂ５は結合して環を形成してもよく；
Ｒｃ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｃ２−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、−ＳＲ１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、および−ＮＲ１Ｒ２から選択され；かつ
Ｒ１およびＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は結合して３〜６員環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒｂ４がフッ素、フェニル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２モルホリノ、モルホリノ、−ＣＨ２ピペラジノ、または−ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジノ）である場合、Ｒｃ４は塩素ではなく；
Ｒａ７またはＲａ６がフッ素である場合、Ｒｃ４は臭素ではなく；
Ｒｂ５がフッ素である場合、Ｒｃ４は塩素ではなく；
Ｒｃ４が塩素または臭素である場合、Ｒｂ２、Ｒｂ４、またはＲｂ５の少なくとも１つは水素ではなく；
ＴがＮである場合、Ｒｃ４はハロゲンではなく；かつ
ＡＲが
【化６】
0005635535.tif 000007
である場合、Ｒｃ４はｓｅｃ−ブチルではない］
の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物から選択される。
【００１１】
本発明のさらなる実施態様では、対象の心血管、コレステロール、および／または脂質関連疾患を治療および／または予防するために用いられてもよい化合物は、式ＩＩＩ：
【化７】
0005635535.tif 000008
［式中：
ＡＲは：
【化８】
0005635535.tif 000009
から選択され；
Ｔ、Ｕ、およびＶは炭素および窒素から独立して選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、および−ＳＯ２Ｒ３から選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、およびＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、および任意に置換されたアリールから選択され；
Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、およびＲａ８は水素およびフッ素から独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ３は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択され；
Ｒｃ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、および−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択されるが、
ただし、
Ｒ１がメチルである場合、Ｒｃ４はｓｅｃ−ブチルではなく；かつ
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨである場合、Ｒｃ４はＣｌではない］
の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物から選択される。
【００１２】
本発明は、１つ以上の本発明の化合物（すなわち、式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物、ならびに式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物の立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物）を、担体、アジュバント、および賦形剤から選択される少なくとも１つの医薬的に許容されるビヒクルと共に含む医薬組成物も提供する。さらに、式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩および水和物を製造する方法が本発明に包含される。
【００１３】
本発明は、心血管疾患、コレステロール関連疾患および／または脂質関連疾患を治療および／または予防する方法であって、１つ以上の式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物、または式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物の互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することによって治療および／または予防する方法をさらに提供する。本発明は、ヒトなどの対象のＡｐｏＡ−Ｉの発現および／またはＨＤＬ−Ｃを増加させる方法であって、本明細書に記載されている本発明の化合物のいずれかの治療的有効量または１つ以上の本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む方法も含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
本明細書で用いられている下記の単語、語句および記号は、それらが用いられている文脈で別段の指示をしている範囲を除いて、下記の意味を有することを一般的に意図している。下記の略語および用語は全体にわたって示された意味を有する：
【００１５】
「対象」は、治療、観察、または実験の目的となっているか、またはなるであろう動物、例えば哺乳類を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒト治療および獣医学的適用の両方に有用でありうる。１つの実施態様では、対象はヒトである。
【００１６】
本明細書で用いられている「心血管疾患」は、心臓および循環系の疾患および障害を指す。コレステロール関連疾患または脂質関連疾患を含む代表的な心血管疾患は、急性冠症候群、狭心症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性頸動脈硬化症、脳血管疾患、脳梗塞、うっ血性心不全、先天性心疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠動脈プラーク安定化、脂質異常症、異常リポタンパク質血症（dyslipoproteinemias）、内皮機能障害、家族性高コレステロール血症、家族性複合型脂質異常症、低αリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高血圧症、高脂血症、間欠性跛行、虚血、虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、心虚血、代謝症候群、多発脳梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満症、末梢血管疾患、再灌流傷害、再狭窄、腎動脈アテローム性動脈硬化症、リウマチ性心疾患、脳卒中、血栓疾患、一過性虚血性発作、ならびにアルツハイマー病、肥満症、糖尿病、シンドロームＸ、インポテンス、多発性硬化症、パーキンソン病および炎症性疾患と関連するリポタンパク質異常を含み、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で用いられている「治療」または「治療すること」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも１つの識別可能な症状の寛解を指す。１つの実施態様では、「治療」または「治療すること」は、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーター（physical parameter）（必ずしも対象によって識別可能ではない）の寛解を指す。別の実施態様では、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の進行を、身体的に（physically）阻害すること、例えば、識別可能な症状の安定化、生理的に阻害すること、例えば、身体的パラメーター（physical parameter）の安定化、またはその両方で阻害することを指す。別の実施態様では、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。例えば、コレステロール疾患を治療することは、血中コレステロールレベルを低下させることを含んでよい。
【００１８】
本明細書で用いられている「予防」または「予防すること」は、特定の疾患または障害にかかるリスクの減少を指す。
【００１９】
２つの文字または記号の間に用いられているのではないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通じて結合している。
【００２０】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載されている現象または状況が生じても生じなくてもよく、該記載が、該現象または状況が生じる場合と生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、下記で定義される「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。当業者であれば、１つ以上の置換基を含有するいずれかの基について、該基は立体的に実現不可能で、合成的に実行不可能で、かつ／または本質的に不安定ないずれかの置換または置換様式を導入すること意図されていないことを理解できるであろう。
【００２１】
本明細書で用いられている用語「アルデヒド」または「ホルミル」は、−ＣＨＯを指す。
【００２２】
本明細書で用いられている用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖状または分枝状炭化水素を指し、例えば２〜２２、２〜８、または２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状の基であって、本明細書でそれぞれ（Ｃ２−Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルと記載する基を指す。代表的なアルケニル基は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、および４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルを含み、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で用いられている用語「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。「アルコキシ」基は、酸素に結合したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）または酸素に結合したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）基も含む。代表的なアルコキシ基は、１〜２２、１〜８、または１〜６個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する基であって、本明細書でそれぞれ（Ｃ１−Ｃ２２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシと記載する基を含み、これらに限定されない。代表的なアルコキシ基はメトキシおよびエトキシを含み、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で用いられている用語「アルキル」は、飽和の直鎖状または分枝状炭化水素を指し、例えば１〜２２、１〜８、または１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状の基であって、本明細書でそれぞれ（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと記載する基を指す。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含み、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で用いられている用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖状または分枝状炭化水素を指し、例えば２〜２２、２〜８、または２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状の基であって、本明細書でそれぞれ（Ｃ２−Ｃ２２）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルと記載する基を指す。代表的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルを含み、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で用いられている用語「アミド」は、式−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを有する基であって、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素からそれぞれ独立して選択される基を指す。アミドは炭素、窒素、Ｒｂ、またはＲｃを通じて別の基に結合していてよい。アミドは環式であってもよく、例えばＲｂおよびＲｃは結合して３〜１２員環、例えば３〜１０員環または５〜６員環を形成してよい。用語「アミド」は、例えばスルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびその環式バージョンなどの基を包含する。用語「アミド」は、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨまたはその塩、例えば−アミド−ＣＯＯＮａなど、カルボキシ基に結合したアミノ基、例えば−アミノ−ＣＯＯＨまたはその塩、例えば−アミノ−ＣＯＯＮａも包含する。
【００２７】
本明細書で用いられている用語「アミン」または「アミノ」は、式−ＮＲｄＲｅまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−を有する基であって、ＲｄおよびＲｅがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から独立して選択される基を指す。アミノは窒素を通じて親分子基に結合していてよい。アミノは環式であってもよく、例えば、ＲｄおよびＲｅのいずれか２つは結合して、またはＮ原子と共に３〜１２員環、例えば、モルホリノまたはピペリジニルを形成してよい。用語アミノは、いずれかのアミノ基の対応する第４級アンモニウム塩も含む。代表的なアミノ基は、ＲｄまたはＲｅの少なくとも１つがアルキル基であるアルキルアミノ基を含む。
【００２８】
本明細書で用いられている用語「アリール」または「アリール基」は、単環式、二環式、または他の多環式の炭素環である芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の環と任意に縮合していてよい。本明細書で開示されるアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される１つ以上の基で任意に置換されていてよい。代表的なアリール基は、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ縮合した炭素環部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどを含み、これらに限定されない。代表的なアリール基は、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリール」と記載する単環式芳香族環系も含み、これに限定されない。
【００２９】
本明細書で用いられている用語「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基、例えば−アリール−アルキル−を指す。代表的なアリールアルキル基は、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールアルキル」と記載する単環式芳香族環系を有するアリールアルキルを含み、これに限定されない。
【００３０】
本明細書で用いられている用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合したアリール基を指す。代表的なアリールオキシ基は、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールオキシ」と記載する単環式芳香族環系を有するアリールオキシを含み、これに限定されない。
【００３１】
本明細書で用いられている用語「アリールチオ」は、硫黄原子に結合したアリール基を指す。代表的なアリールチオ基は、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールチオ」と記載する単環式芳香族環系を有するアリールチオを含み、これに限定されない。
【００３２】
本明細書で用いられている用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基に結合したアリール基、例えば、−Ｓ（Ｏ）２−アリール−を指す。代表的なアリールスルホニル基は、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールスルホニル」と記載する単環式芳香族環系を有するアリールスルホニルを含み、これに限定されない。
【００３３】
本明細書で用いられている用語「ベンジル」は、−ＣＨ２−フェニル基を指す。
【００３４】
本明細書で用いられている用語「二環式アリール」は、別の芳香族または非芳香族の炭素環またはヘテロ環と縮合しているアリール基を指す。代表的な二環式アリール基は、ナフチルまたはその部分的還元型、例えばジ−、テトラ−、もしくはヘキサヒドロナフチルを含み、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で用いられている用語「二環式ヘテロアリール」は、別の芳香族または非芳香族の炭素環またはヘテロ環と縮合しているヘテロアリール基を指す。代表的な二環式ヘテロアリールは、１つまたは両方の環がヘテロ原子を含有する５，６または６，６−縮合系を含み、これらに限定されない。用語「二環式ヘテロアリール」は、１つまたは両方の環が環ヘテロ原子を含有する縮合芳香族系の還元型または部分的還元型も包含する。該環系は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有してよい。該二環式系は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される１つ以上の基で任意に置換されていてよい。代表的な二環式ヘテロアリールは、キナゾリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピリジニル、およびベンゾフラニルを含み、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で用いられている用語「カルバメート」は、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態であって、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素からそれぞれ独立して選択される形態を指す。代表的なカルバメートは、例えば、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉの少なくとも１つがアリールまたはヘテロアリールから独立して選択されるアリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメート、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンを含み、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で用いられている用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００３８】
本明細書で用いられている用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたは対応するカルボン酸塩、例えば−ＣＯＯＮａなどを指す。用語カルボキシは「カルボキシカルボニル」、例えばカルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたはその塩、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａも含む。
【００３９】
本明細書で用いられている用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００４０】
本明細書で用いられている用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基を指す。
【００４１】
本明細書で用いられている用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンに由来する３〜１２個の炭素、または３〜８個の炭素（本明細書で「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と記載する）の飽和または不飽和の環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基を指す。代表的なシクロアルキル基は、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンテンを含み、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される１つ以上の基で任意に置換されていてよい。シクロアルキル基は他の飽和もしくは不飽和シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基と縮合していてよい。
【００４２】
本明細書で用いられている用語「ジカルボン酸」は、少なくとも２つのカルボン酸基を含有する基、例えば飽和および不飽和炭化水素のジカルボン酸およびその塩を指す。代表的なジカルボン酸はアルキルジカルボン酸を含み、これに限定されない。ジカルボン酸はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される１つ以上の基で任意に置換されていてよい。ジカルボン酸はコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸を含み、これらに限定されない。ジカルボン酸はそのカルボン酸誘導体、例えば無水物、イミド、およびヒドラジド、例えば、無水コハク酸およびコハク酸イミドをさらに含む。
【００４３】
用語「エステル」は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−または−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−であって、酸素原子が水素に結合しておらず、かつ、ＲｊおよびＲｋがアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択されてよい構造を指す。Ｒｋは水素であってよいが、Ｒｊは水素となることはできない。エステルは環式であってよく、例えば炭素原子とＲｊ、酸素原子とＲｋ、またはＲｊとＲｋは結合して３〜１２員環を形成してよい。代表的なエステルは、ＲｊまたはＲｋの少なくとも１つがアルキルであるアルキルエステル、例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、または−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−などを含み、これらに限定されない。代表的なエステルはアリールまたはヘテロアリールエステル、例えばＲｊまたはＲｋの少なくとも１つがヘテロアリール基、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンであるヘテロアリールエステル、例えばニコチン酸エステルも含む。代表的なエステルは、酸素が親分子に結合している構造−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステル（reverse esters）も含む。代表的な逆エステル（reverse esters）はスクシネート、Ｄ−アルギニナート、Ｌ−アルギニナート、Ｌ−リシネート、およびＤ−リシネートを含む。エステルはカルボン酸無水物および酸ハロゲン化物も含む。
【００４４】
用語「エーテル」は、構造−ＲｌＯ−Ｒｍ−であって、ＲｌおよびＲｍがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはエーテルから独立して選択されてよい構造を指す。エーテルはＲｌまたはＲｍを通じて親分子基に結合していてよい。代表的なエーテルは、アルコキシアルキルおよびアルコキシアリール基を含み、これらに限定されない。エーテルはポリエーテル、例えば、ＲｌおよびＲｍの１つまたは両方がエーテルであるものも含む。
【００４５】
本明細書で用いられている用語「ハロ」、「ハロゲン」または「Ｈａｌ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００４６】
本明細書で用いられている用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニルまたはアルキニル基も包含する。
【００４７】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、および硫黄を含有する単環式、二環式、または多環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてよい。ヘテロアリールは非芳香族環と縮合していてもよい。ヘテロアリール基の説明に役立つ実例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、ならびにオキサゾリルを含み、これらに限定されない。代表的なヘテロアリール基は、環が２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書で「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と記載する単環式芳香族環を含み、これに限定されない。
【００４８】
本明細書で用いられている用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の３−、４−、５−、６−、７−、または８員環を指す。ヘテロ環は芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってよい。ヘテロ環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてよい。ヘテロ環は、上記ヘテロ環のいずれかがアリール、シクロアルキル、およびヘテロ環から独立して選択される１または２個の環と縮合している二環式、三環式、および四環式基も含む。代表的なヘテロ環はアクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルを含む。
【００４９】
本明細書で用いられている用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００５０】
本明細書で用いられている用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシを指す。
【００５１】
本明細書で用いられている用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合したヒドロキシを指す。
【００５２】
本明細書で用いられている用語「ケトン」は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ（例えばアセチル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）または−Ｒｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ−を指す。ケトンはＲｎまたはＲｏを通じて別の基に結合していてよい。ＲｎもしくはＲｏはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールから独立して選択されてよく、またはＲｎもしくはＲｏは結合して３〜１２員環を形成してよい。
【００５３】
本明細書で用いられている用語「モノエステル」は、カルボン酸の１つがエステルとして官能化されており、かつ、もう一方のカルボン酸が遊離のカルボン酸またはカルボン酸の塩であるジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸、およびマレイン酸のモノエステルを含み、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で用いられている用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００５５】
本明細書で用いられている用語「パーフルオロアルコキシ」は、全ての水素原子がフッ素原子に交換されているアルコキシ基を指す。
【００５６】
本明細書で用いられている用語「パーフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子に交換されているアルキル基を指す。代表的なパーフルオロアルキル基は、Ｃ１−５パーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含み、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で用いられている用語「パーフルオロシクロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子に交換されているシクロアルキル基を指す。
【００５８】
本明細書で用いられている用語「フェニル」は、６員の炭素環式芳香族環を指す。フェニル基はシクロヘキサンまたはシクロペンタン環と縮合していてもよい。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてよい。
【００５９】
本明細書で用いられている用語「ホスフェート」は、構造−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２−、−ＲｘＯＰ（Ｏ）Ｏ２−、−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２Ｒｙ−、または−ＲｘＯＰ（Ｏ）Ｏ２Ｒｙ−であって、ＲｘおよびＲｙがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および水素から独立して選択されてよい構造を指す。
【００６０】
本明細書で用いられている用語「スルフィド」は、構造−ＲｚＳ−であって、Ｒｚがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される構造を指す。スルフィドは環式であってよく、３〜１２員環を形成していてよい。本明細書で用いられている用語「アルキルスルフィド」は、硫黄原子に結合したアルキル基を指す。
【００６１】
本明細書で用いられている用語「スルフィニル」は、構造−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｐＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｐＳ（Ｏ）ＯＲｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲｑ−であって、ＲｐおよびＲｑがアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから独立して選択されてよい構造を指す。代表的なスルフィニル基は、ＲｐまたはＲｑの少なくとも１つがアルキル、アルケニル、およびアルキニルから選択されるアルキルスルフィニルを含み、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書で用いられている用語「スルホンアミド」は、構造−（Ｒｒ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−または−Ｒｔ（Ｒｒ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓであって、Ｒｔ、Ｒｒ、およびＲｓが、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択される構造を指す。代表的なスルホンアミドは、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアルキル）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアリール）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがシクロアルキル）、およびヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがヘテロシクリル）を含む。
【００６３】
本明細書で用いられている用語「スルホネート」は、−ＯＳＯ３−を指す。スルホネートは、酸の−ＯＳＯ３Ｈに加えて、−ＯＳＯ３Ｎａ、および−ＯＳＯ３Ｋなどの塩も包含する。
【００６４】
用語「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈ−ならびにその対応する塩、例えば−ＳＯ３Ｋ−、および−ＳＯ３Ｎａ−を指す。
【００６５】
本明細書で用いられている用語「スルホニル」は、構造ＲｕＳＯ２−であって、Ｒｕがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される構造、例えば、アルキルスルホニルを指す。本明細書で用いられている用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を指す。「アルキルスルホニル」基は、任意にアルケニルまたはアルキニル基を含有してよい。
【００６６】
用語「チオケトン」は、構造−Ｒｖ−Ｃ（Ｓ）−Ｒｗ−を指す。ケトンは、ＲｖまたはＲｗを通じて別の基に結合していてよい。ＲｖまたはＲｗはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールから選択され、またはＲｖもしくはＲｗは結合して３〜１２員環を形成してよい。
【００６７】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」および「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド、およびＮから選択される少なくとも１つの基で置換され、分断され、または分枝されていてよい。置換基は分枝し、置換または非置換のヘテロ環またはシクロアルキルを形成していてよい。
【００６８】
本明細書で用いられている「適切な置換基」は、本発明の化合物またはこれらを製造するために有用な中間体の合成的または医薬的有用性を無効にしない基を指す。適切な置換基の例は下記を含み、これらに限定されない：Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６のアルキル、アルケニルまたはアルキニル；Ｃ１−６アリール、Ｃ２−５ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６のアルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、例えば−ＮＨ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、またはＣ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６のアルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、または−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；ホルミル；ケトン、例えば−ＣＯ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６のアルキル）、−ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル、例えば−ＣＯ２（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６のアルキル）ならびに−ＣＯ２（Ｃ６アリール）。当業者であれば、本発明の化合物の安定性ならびに薬理学的および合成的活性に基づいて適切な置換基を容易に選択することができるであろう。
【００６９】
本明細書で用いられている用語「医薬的に許容される担体」は、医薬的投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。医薬活性物質のための該媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。組成物は、補助的機能、追加的機能、または治療機能の増強を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
【００７０】
本明細書で用いられている用語「医薬的に許容される組成物」は、１つ以上の医薬的に許容される担体と共に製剤化される、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００７１】
本明細書で用いられている用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応がなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的なベネフィット／リスク比に比例し、かつ、それらの意図された使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン型を表す。その考察は、Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14、およびRoche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、その両文献は参照することによって本明細書に援用される。
【００７２】
用語「医薬的に許容される塩」は、本組成物中に用いられる化合物に存在してよい酸性または塩基性基の塩を指す。本組成物に含まれる塩基性化合物は、様々な無機および有機酸と様々な塩を形成することができる。該塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造するために用いられてもよい酸は、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩（matate）、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、糖酸塩（saccharate）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含み、これらに限定されない無毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成する酸である。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成してよい。本組成物に含まれる酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩（base salts）を形成することができる。該塩の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩を含む。
【００７３】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してよく、それゆえ、立体異性体、例えば幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してよい。本明細書で用いられている用語「立体異性体」は、全ての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体炭素原子（stereogenic carbon atom）の周りの置換基の立体配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示されてよい。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」で示されてよいが、当業者であれば構造が黙示的にキラル中心を意味してよいことを認識できるであろう。
【００７４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくは立体中心を含有する市販の出発物質から合成的に製造することができ、または、ラセミ混合物を製造し、次いで当業者に周知の分割方法を用いることによって製造することができる。これらの分割方法には、例えば以下の方法がある：（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助基に付着し、生じたジアステレオマーの混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、補助基から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、（２）光学活性な分割剤を利用して塩形成を行う方法、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムを用いて光学エナンチオマーの混合物の直接分離を行う方法。立体異性体の混合物は、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として化合物を結晶化する方法、またはキラル溶媒中で化合物を結晶化する方法などによってそれらの構成成分の立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、周知の不斉合成法によって立体異性体的に純粋な（stereomerically-pure）中間体、試薬、および触媒から得ることもできる。
【００７５】
本発明の化合物に幾何異性体が存在してもよい。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環周りの置換基の配置に起因する様々な幾何異性体およびその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置として示され、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準名に従って用いられる。特に示さない限り、二重結合を描写している構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を包含する。
【００７６】
あるいは、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と表記されてもよく、ここで「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」として示される。用語「シス」は環の面の同じ側にある置換基を表し、用語「トランス」は環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置された化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【００７７】
本明細書で開示される化合物は互変異性体として存在してよく、互変異性体構造の１つのみが描写されている場合であっても、本発明の範囲に両互変異性型が包含されることが意図されている。例えば、下記の構造Ａを有する化合物に対するいずれかの請求は、互変異性体構造Ｂを含み（逆の場合も同じ）、さらにその混合物を含むと理解されるべきである。
【化９】
0005635535.tif 000010
【００７８】
代表的な実施態様
式Ｉの化合物
特定の実施態様では、式Ｉの化合物におけるＹは炭素であり、かつ、Ｗは窒素である。
【００７９】
特定の実施態様では、式ＩにおけるＲａ６はフッ素、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択される。
【００８０】
他の実施態様では、式ＩにおけるＲａ６はフッ素、水素、メトキシ、およびＳＯ２Ｍｅから選択される。
【００８１】
いくつかの実施態様では、式ＩにおけるＲａ７は水素、フッ素、またはＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択される。
【００８２】
他の実施態様では、式ＩにおけるＲａ７は水素、フッ素、またはＳＯ２Ｍｅである。
【００８３】
いくつかの実施態様では、式ＩにおけるＲａ８は水素、メトキシ、または塩素である。
【００８４】
いくつかの実施態様では、式Ｉの化合物におけるｎは１である。
【００８５】
いくつかの実施態様では、式Ｉの化合物におけるＤはＯである。
【００８６】
特定の実施態様では、式ＩにおけるＲｂ３およびＲｂ５は水素およびメチルから独立して選択される。
【００８７】
特定の実施態様では、式ＩにおけるＲｃ３は水素である。
【００８８】
特定の実施態様では、式Ｉの化合物におけるＲｃ５は水素である。
【００８９】
いくつかの実施態様では、式ＩにおけるＲｃ３およびＲｃ５は共に水素である。
【００９０】
式Ｉのいくつかの化合物では、Ｒｃ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
【化１０】
0005635535.tif 000011
から選択され、ここで
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアリールから選択され；かつ
Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【００９１】
式Ｉの他の化合物では、Ｒｃ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
【化１１】
0005635535.tif 000012
から選択され、ここで
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアリールから選択され；かつ
Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【００９２】
さらに他の実施態様では、式ＩにおけるＲｃ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＭｅ２、およびモルホリニルから選択される。
【００９３】
別の実施態様では、式ＩにおけるＲｃ４はｓｅｃ−ブチルである。
【００９４】
いくつかの実施態様では、式ＩにおけるＲ１、Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２はそれぞれ水素である。
【００９５】
本発明の特定の実施態様では、式Ｉの化合物は：
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヨードフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−６−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−７−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−７−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−イソプロピルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモフェニル）−８−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）イソブチルアミド；
メチル４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾエート；
３−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ホルムアミド；
３−（４−アミノフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩および水和物からなる群から選択される。
【００９６】
式ＩＩの化合物
いくつかの実施態様では、式ＩＩの化合物におけるＷは窒素である。
【００９７】
いくつかの実施態様では、式ＩＩの化合物におけるＴは炭素である。
【００９８】
いくつかの実施態様では、式ＩＩにおけるＲａ５は水素である。
【００９９】
いくつかの実施態様では、式ＩＩの化合物におけるＲａ７は水素である。
【０１００】
いくつかの実施態様では、式ＩＩにおけるＲａ５、Ｒａ７、およびＲａ８はそれぞれ水素である。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、式ＩＩにおけるＲｂ４は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、−Ｏフェニル、フェニル、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２モルホリノ、モルホリノ、およびピペリジニルから選択される。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、式ＩＩにおけるＲｂ５は水素、Ｂｒ、ＮＥｔ２、またはフェニルである。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、式ＩＩの化合物におけるＲｂ４およびＲｂ５は、それらが結合している原子と一緒になってフェニル環を形成している。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、式ＩＩにおけるＲｃ４はＣｌ、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＳＭｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、またはＮＭｅ２である。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、式ＩＩにおけるＲｃ４はｓｅｃ−ブチルである。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様では、式ＩＩの化合物は：
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−フェニルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（５−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−シクロペンチルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、ならびに
その互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物からなる群から選択される。
【０１０７】
式ＩＩＩの化合物
いくつかの実施態様では、式ＩＩＩにおけるＲｂ２およびＲｂ３はそれぞれ水素である。
【０１０８】
いくつかの実施態様では、式ＩＩＩの化合物におけるＴは窒素であり、かつ、ＵおよびＶは共に炭素である。
【０１０９】
他の実施態様では、式ＩＩＩの化合物におけるＴは炭素であり、かつ、ＵおよびＶは共に炭素である。
【０１１０】
さらに他の実施態様では、式ＩＩＩの化合物におけるＴは炭素であり、Ｕは炭素であり、かつ、Ｖは窒素である。
【０１１１】
いくつかの実施態様では、式ＩＩＩにおけるＲ１は水素、メチル、またはＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３はメトキシまたはフッ素で任意に置換されたアリールである。
【０１１２】
いくつかの実施態様では、式ＩＩＩにおけるＲ２は水素またはＣＨ２ＯＨである。
【０１１３】
いくつかの実施態様では、式ＩＩＩにおけるＡＲは１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル、および１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルから選択される。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、式ＩＩＩにおけるＲａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、およびＲａ８はそれぞれ水素である。
【０１１５】
いくつかの実施態様では、式ＩＩＩにおけるＲｂ２およびＲｂ３は共に水素である。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、式ＩＩＩにおけるＲｃ４はｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロペンチル、Ｃｌ、ＯＣＦ３、またはＮＭｅ２である。
【０１１７】
特定の実施態様では、式ＩＩＩにおけるＲｃ４はｓｅｃ−ブチルまたはＣｌである。
【０１１８】
本発明の特定の実施態様では、式ＩＩＩの化合物は：
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−イソプロピルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−シクロペンチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、ならびに
その互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物からなる群から選択される。
【０１１９】
式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩のいずれか１つ以上が、本発明の方法、例えば、対象のＡｐｏＡ−Ｉの発現および／またはＨＤＬ−Ｃを増加させる方法、対象の脂質代謝を変化させる方法、ならびに心血管、コレステロールまたは、脂質関連疾患を治療および／または予防する方法に用いられてもよい。式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの例示的化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物のいずれか１つ以上が本発明の方法に利用されてよい。
【０１２０】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の少なくとも１つを含み、１つ以上の医薬的に許容される担体と共に製剤化される。これらの製剤は、経口、直腸、局所、頬側および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適切なものを含む。いずれか特定の場合の最も適切な投与形態は、治療される状態の程度および重症度、ならびに用いられる特定の化合物の性質に依存するであろう。
【０１２１】
経口投与に適切な製剤は分離した単位（discrete units）、例えばそれぞれ粉末もしくは顆粒として本発明の化合物の所定量を含有するカプセル剤、カシュ剤、ロゼンジ剤、または錠剤にて存在してよく；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として存在してよく；または、水中油型もしくは油中水型乳剤として存在してよい。示したように、該製剤は、活性化合物としての少なくとも１つの本発明の化合物と、担体または賦形剤（１つ以上の補助的な成分を構成してよい）を会合させるステップを含む薬学のいずれかの適切な方法によって製造されてよい。担体は製剤の他の成分に適合するという意味で許容されなければならず、かつ、受容者に有害であってはならない。担体は固体もしくは液体、またはその両方であってよく、活性化合物として本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物と共に単位用量製剤に製剤化されてよく、例えば、約０.０５％〜約９５重量％の少なくとも１つの活性化合物を含有してよい錠剤に製剤化されてよい。他の化合物を含む他の薬理活性物質が存在してもよい。本発明の製剤は、本質的に成分を混合することからなる薬学の周知技術のいずれかによって製造されてよい。
【０１２２】
固体組成物用の通常の無毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムなどを含む。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば本明細書に記載されている少なくとも１つの本発明の活性化合物および任意の医薬アジュバントを、賦形剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、またはエタノールなどの中で溶解または分散し、それによって溶液または懸濁液を形成することによって製造することができる。一般に、適切な製剤は、少なくとも１つの本発明の活性化合物を液体もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって製造されてよい。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の補助的な成分が併用されてよい本発明の化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することによって製造されてよい。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と混合されてよい自由流動形態（free-flowing form）、例えば粉末または顆粒の形態にある本発明の化合物を、適切な機械内で圧縮することによって製造されてよい。成形錠剤は、粉末形態の本発明の化合物を不活性液体希釈剤で湿らす適切な機械内で成形することによって製造されてよい。
【０１２３】
頬側（舌下）投与に適切な製剤は、風味付けされた基剤（flavored base）、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に本明細書に記載されている本発明の化合物を含むロゼンジ剤、ならびに不活性基剤（inert base）、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に化合物を含むパステル剤（pastilles）を含む。
【０１２４】
非経口投与に適切な本発明の製剤は、対象とする受容者の血液とほぼ等張である式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の少なくとも１つの無菌水性調製液（sterile aqueous preparations）を含む。これらの調製液（preparations）は、皮下、筋肉内、または皮内注射による投与もなされてよいが、静脈内投与される。該調製液（preparations）は、化合物を水と混合し、得られた溶液を無菌にし、かつ、血液と等張にすることによって都合よく製造されてよい。本発明の注射用組成物は、約０.１〜約５％ｗ／ｗの活性化合物を含有してよい。
【０１２５】
直腸投与に適切な製剤は、単位用量坐剤として存在する。これらは化合物を１つ以上の通常の固体担体、例えば、ココアバターと混合し、次いで生じた混合物を成形することによって製造されてよい。
【０１２６】
皮膚への局所適用に適切な製剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル、または油の形態を取ってよい。用いられてもよい担体および賦形剤は、ペトロリュームゼリー（petroleum jelly）、例えばワセリン（Vaseline（登録商標）)、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２つ以上の組み合わせを含む。活性化合物（すなわち、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の１つ以上）は、一般的に組成物の約０.１％〜約１５％ｗ／ｗの濃度で、例えば、約０.５％〜約２％の濃度で存在する。
【０１２７】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、対象の体重、投与様式、および処方医師の判断に依存してよい。例えば、投薬スケジュールは、知覚投与量（perceived dosage）約１μｇ〜約１０００ｍｇのカプセル化化合物の１日１回（daily）または１日２回投与を含んでよい。別の実施態様では、例えば月単位または年単位で、カプセル化化合物の１用量の間欠投与が利用されてよい。カプセル化は作用部位への接近を促進し、有効成分の同時投与を可能にし、理論的には相乗効果を生じる。標準的な投与計画に従って、医師は容易に最適投与量を決定し、該投与量を達成するために投与を容易に修正することができるであろう。
【０１２８】
本明細書で開示されている化合物または組成物の治療的有効量は、化合物の治療有効性によって測定することができる。しかしながら、投与量は、患者の要求、治療される状態の重症度、および用いられる化合物に依存して変化してよい。１つの実施態様では、本発明の化合物の治療的有効量は最大血漿濃度を達成するために十分な量である。予備的用量（Preliminary doses）は、例えば動物試験に従って決定され、ヒト投与のための投与量のスケーリングは当該技術分野の慣例に従って行われる。
【０１２９】
毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％を死に致らしめる用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療効果のある用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順によって決定することができる。毒性効果および治療効果の間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療係数を示す組成物が好ましい。
【０１３０】
細胞培養アッセイまたは動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投与量の範囲を公式化するために用いることができる。１つの動物モデルにて達成される治療効果のある投与量は、ヒトを含む別の動物に使用するために当該技術分野で周知の換算係数を用いて換算することができる（例えば、Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219-244 (1966)および等価表面積投与量係数（Equivalent Surface Area Dosage Factors）についての表１を参照のこと）。
【表１】
0005635535.tif 000013
【０１３１】
本発明の方法の使用に適切な化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、または毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化してよい。一般的に、治療的有効量は、対象の年齢、状態、および性別、ならびに対象の医学的状態の重症度によって変化してよい。投与量は医師によって決定されてよく、観察された治療効果に適合するように必要に応じて調整されてよい。
【０１３２】
１つの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物は、別の治療薬と組み合わせて投与される。本発明の化合物単独の投与と比較して、他の治療薬は付加的または相乗的価値を提供することができる。治療薬は、例えば、スタチン；ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオンもしくはフィブラート；ナイアシン、ＲＶＸ、ＦＸＲもしくはＬＸＲアゴニスト；胆汁酸再取り込み阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；コレステロール合成阻害剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、イオン交換樹脂；抗酸化剤；アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）；チロホスチン；スルホニル尿素ベースの薬物；ビグアナイド；α−グルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質Ｅ制御因子；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質；ＬＤＬ低下薬（LDL-lowing drug）；ＨＤＬ上昇薬（HDL-raising drug）；ＨＤＬエンハンサー；アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／もしくはアポリポタンパク質遺伝子の制御因子；またはいずれかの心血管薬であってよい。
【０１３３】
治療方法
本発明の１つの実施態様では、心血管疾患、コレステロール関連疾患、または脂質関連疾患を治療または予防する方法であって、少なくとも１つの本発明の化合物、すなわち、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を対象（例えば哺乳類、例えばヒトなど）に投与する工程を含む方法を提供する。別の実施態様では、少なくとも１つの本発明の化合物は、１つ以上の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬的に許容される組成物として投与されてよい。
【０１３４】
本発明の化合物および組成物は、対象の脂質代謝を変化させる方法；例えば、対象の血中におけるＨＤＬに対するＬＤＬの比率、またはＡｐｏＡ−Ｉに対するＡｐｏＢの比率を増加させる方法に用いられてもよい。該方法は、脂質代謝を変化させるために効果的な量にて本発明の組成物を対象に投与する工程を含む。
【０１３５】
本発明の別の実施態様は、対象の血中におけるＡｐｏＡ−Ｉ関連分子、例えばＨＤＬなどのレベルを上昇させる方法であって、対象におけるＡｐｏＡ−Ｉ関連タンパク質およびＨＤＬ関連タンパク質のレベルを上昇させるために効果的な量にて本発明の化合物または組成物を対象に投与する工程を含む方法である。
【０１３６】
いくつかの実施態様では、本発明の方法は、コレステロール関連疾患または脂質関連疾患を含む心血管疾患に対する予防策として、ヒトなどの対象に少なくとも１つの本発明の化合物を投与する工程を含む。例えば、１つ以上の本発明の化合物は、動脈硬化病変の発症を予防するために対象に投与されてよい。他の実施態様では、動脈硬化病変を退行させる方法は、少なくとも１つの本発明の化合物を、それを必要としている対象に投与する工程を含む。
【０１３７】
１つの実施態様では、少なくとも１つの本発明の化合物は、コレステロール関連疾患または脂質関連疾患を含む心血管疾患、例えば家族性高コレステロール血症、家族性複合型脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、異常リポタンパク質血症（dyslipoproteinemia）、またはアルツハイマー病に対する遺伝的素因を有するヒトなどの対象に予防策として投与される。
【０１３８】
別の実施態様では、少なくとも１つの本発明の化合物または１つ以上の本発明の化合物を含む組成物は、コレステロール関連疾患または脂質関連疾患を含む心血管疾患に対する非遺伝的素因を有する患者に予防策として投与される。該非遺伝的素因の例は、心臓バイパス手術および経皮的冠動脈形成（しばしばアテローム性動脈硬化症の加速化形態である再狭窄をもたらす）；女性の糖尿病（しばしば多嚢胞卵巣をもたらす）；ならびに心血管疾患（しばしばインポテンスをもたらす）を含み、これらに限定されない。
【０１３９】
血管形成および心臓切開手術、例えば冠動脈バイパス手術は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症を治療するために必要となりうる。これらの外科手術は侵襲的な外科装置および／または移植片を用いることを必要とし、再狭窄および血栓症の高リスクと関連する。したがって、本発明の化合物は、心血管疾患の治療に用いられる侵襲的手法と関連する再狭窄および血栓症のリスクを減少させるために、外科装置（例えば、カテーテル）および移植片（例えば、ステント）上のコーティングとして用いられてもよい。
【０１４０】
別の実施態様では、本発明の化合物は、別の疾患または障害を同時に治療しながら１つの疾患または障害の予防のために用いられてもよい（例えば、糖尿病を治療しながらの多嚢胞卵巣の予防；心血管疾患を治療しながらのインポテンスの予防）。
【実施例】
【０１４１】
本発明は、下記の非限定的実施例によってさらに説明されるが、ここで下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは一般的に認められている意味を有する。
ＡｃＯＨ      ＝  酢酸
Ｂｏｃ        ＝  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル
ＴＢＤＭＳ    ＝  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＡＰ      ＝  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ      ＝  エタノール
ＥｔＯＡｃ    ＝  酢酸エチル
ＭｅＯＨ      ＝  メタノール
ＴＨＦ        ＝  テトラヒドロフラン
ＴＥＡ        ＝  トリエチルアミン
ｐ−ＴＳＡ    ＝  ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＡＦ      ＝  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＭＡ        ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＰＡＰ      ＝  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＮＭＯ        ＝  Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド
ＤＤＱ        ＝  ２，３−ジシアノ−５，６−ジクロロ−パラベンゾキノン
ＤＭＥ        ＝  １，２−ジメトキシエタン
ＴＦＡ        ＝  トリフルオロ酢酸
ＤＰＰＦ      ＝  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝    酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
【０１４２】
実施例１．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｅ）の製造
【化１２】
0005635535.tif 000014
４−ｓｅｃ−ブチルアニリン（Ｂ）（１.４９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）をイサト酸無水物（Ａ）（１.６３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を窒素下、１１５℃で１６時間攪拌した。次いでそれを室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去により、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（Ｃ）を褐色固体として得た。収量：１.２７ｇ（４７％）。
【０１４３】
２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（１.２７ｇ、４.７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（Ｄ）（０.９２ｇ、４.７ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％）（０.９５ｇ、５.２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.１８ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって粗化合物を得、Simpliflashシステム（溶出液としてヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（Ｅ）を白色固体として得た。収量：０.３４ｇ（１６％）。ＭＰ  １５２〜１５３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.３６−８.３４（ｍ，１Ｈ），７.８１−７.８０（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.５０（ｍ，１Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝６.２６Ｈｚ，２Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝８.２１Ｈｚ，２Ｈ），６.９８（ｓ，２Ｈ），３.９２−３.８８（ｍ，２Ｈ），３.７８−３.７６（ｍ，２Ｈ），２.５６−２.５４（ｍ，１Ｈ），２.１３（ｓ，６Ｈ），２.０６（ｔ，Ｊ＝６.２６Ｈｚ，１Ｈ），１.６０−１.４８（ｍ，２Ｈ），１.２０（ｄ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，３Ｈ），０.７２７（ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４４３.０１（Ｍ＋１）（１００％）。
【０１４４】
実施例２．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｅ）の製造の別法
【化１３】
0005635535.tif 000015
実施例１に記載された方法に従って、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いた以外は同様の方法で、３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｆ）を製造した。
【０１４５】
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの無水ＤＭＦ溶液に、炭酸セシウムおよび（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランを室温で加えた。反応混合物を窒素下、８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、化合物２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｇ）を単離し、任意に精製した。
【０１４６】
ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を、２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＴＨＦ溶液に０℃で加えた。氷浴を除去し、室温で２時間攪拌を継続した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、濃縮し、実施例１に記載されているようにして精製し、表題化合物を得た。
【０１４７】
実施例３．３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｋ）の製造
【化１４】
0005635535.tif 000016
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（Ａ）（３.２６ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−アニリン（Ｈ）（３.２３ｇ、１８.８ｍｍｏｌ）を未希釈の（neat）混合物（共に固体）として混合し、反応混合物を１３０℃で４時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンズアミド（Ｊ）を白色固体として得た。収量：４.３５ｇ（７５％）。
【０１４８】
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンズアミド（３.７５ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（Ｄ）（２.５０ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（７５ｍＬ）溶液に、無水塩化銅（ＩＩ）（５.１９ｇ、３８.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で１６時間還流攪拌し、次いで室温まで冷却した。エタノールを減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液としてヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（Ｋ）を白色固体として得た。収量：３.８４ｇ（６４％）。ＭＰ  １６４−１６５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３３（ｄ，Ｊ＝７.８０Ｈｚ，１Ｈ），７.８２−７.８０（ｍ，２Ｈ），７.５５−７.４５（ｍ，３Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ，２Ｈ），６.９８（ｓ，２Ｈ），３.９４−３.９０（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｔ，Ｊ＝４.６８Ｈｚ，２Ｈ），２.１７（ｓ，６Ｈ），２.１３（ｔ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４６５.４２（９７％）（Ｍ＋１），４６７.４３（１００％）（Ｍ＋３）。
【０１４９】
実施例４．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−７−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｑ）の製造
【化１５】
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２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（Ｌ）（１.１５ｇ、７.４０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、５５℃で、無水ピリジン（１.２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０.７３ｇ、２.５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、シリンジを用いて１５〜２０分間にわたって同時に加えた。添加完了後、反応混合物を５５℃でさらに２時間攪拌した。多量の固体が沈殿した。溶媒を蒸留により除去した。室温まで冷却後、水を加え、固体を濾別し、水で洗浄し、次いで冷却ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（Ｍ）を灰色がかった固体として得た。収量：１.０２ｇ（７６％）。
【０１５０】
７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１.００ｇ、５.５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、４−（ｓｅｃ−ブチル）−アニリン（Ｂ）（０.８２４ｇ、５.５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１６℃で１６時間加熱した。生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。溶媒を真空中で蒸発させると粗物質が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：９）によって精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド（Ｎ）を白色固体として得た。収量：０.９２ｇ（５８％）。
【０１５１】
２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド（０.９２０ｇ、３.２１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（０.６２７ｇ、３.２１ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（０.６４０ｇ、３.５３ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のＮ’，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、フラスコに水を加えた。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾別し、３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−７−フルオロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｐ）（０.１１ｇ）を得た。濾液を減圧下で蒸発させ、２回目の収穫物（second crop）（１.０２ｇ）を得た。合わせた収量：１.１３ｇ（定量的）。
【０１５２】
３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−７−フルオロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.１１ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＤＤＱ（０.０９ｇ、０.４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ；溶出液として０.５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、表題化合物（Ｑ）を白色固体として得た。収量：０.０６ｇ（５０％）。ＭＰ  ５３.９〜５４.４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.３８（ｄｄ，１Ｈ），７.４３（ｄｄ，１Ｈ），７.２２−７.０５（ｍ，５Ｈ），６.９９（ｓ，２Ｈ），３.９０（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），２.５９（ｍ，１Ｈ），２.１６（ｓ，６Ｈ），２.０５（ｔ，１Ｈ），１.５９（ｍ，２Ｈ），１.２０（ｄ，３Ｈ），０.７１（ｔ，３Ｈ）。
【０１５３】
実施例５．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１１）の製造
【化１６】
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４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸（１）（５.４１ｇ、３２.５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸および４−ジメチルアミノピリジン（０.１ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ピリジンを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、４−アセトキシ−３，５−ジメチル安息香酸（２）を灰色がかった白色固体として得た。収量：６.６５ｇ（９８％）。
【０１５４】
４−アセトキシ−３，５−ジメチル安息香酸（２.０８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（３.８１ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（５滴）を連続して加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空下で乾燥し、酢酸４−クロロカルボニル−２，６−ジメチルフェニルエステル（３）をオレンジ色の固体として得た。収量：２.３２ｇ（１００％）。
【０１５５】
酢酸４−クロロカルボニル−２，６−ジメチルフェニルエステル（２.３２ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、４−アミノ−ニコチン酸（４）（１.１０ｇ、８.００ｍｍｏｌ）およびピリジン（２.３７ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で４０時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（２０ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過し、メタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、酢酸２，６−ジメチル−４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−フェニルエステル（６）を黄色固体として得た。収量：１.９９ｇ（６４％）。
【０１５６】
酢酸２，６−ジメチル−４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−フェニルエステル（１.０４ｇ、３.３５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液に、４−（ｓｅｃ−ブチル）−アニリン（Ｂ）（０.７５０ｇ、５.０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、１２０℃で６０時間攪拌し、室温まで冷却した。酢酸を減圧下で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液としてヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル）によって精製し、酢酸４−［３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［４，３，ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチル−フェニルエステル（７）を白色固体として得た。収量：０.５８０ｇ（３９％）。
【０１５７】
酢酸４−［３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［４，３，ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチル−フェニルエステル（０.５８０ｇ、１.３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０.５５ｇ、３.９４ｍｍｏｌ）を加えた。色は黄色に変化した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。メタノールを蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、氷酢酸でｐＨ５まで中和した。形成された白色沈殿物を濾過し、水および酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８）を白色固体として得た。収量：０.２５ｇ（４８％）。
【０１５８】
３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０.２５ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０.６２ｇ、１.９ｍｍｏｌ）を加えた。色はオレンジ色に変化した。反応混合物を窒素下、室温で１０分間攪拌した。次いで、（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（９）（０.３００ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、８０℃で５時間攪拌し、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製し、２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１０）を粘着性の固体として得た。収量：０.２０ｇ（５８％）。
【０１５９】
２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０.２０ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１.０Ｍ溶液（０.７２ｍＬ、０.７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物（１１）を白色固体として得た。収量：０.０９ｇ（５６％）。ＭＰ  １９５〜１９６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９.５６（ｓ，１Ｈ），８.８８（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｓ，２Ｈ），３.９３−３.８９（ｍ，２Ｈ），３.８０−３.７８（ｍ，２Ｈ），２.６２−２.５６（ｍ，１Ｈ），２.１４（ｓ，６Ｈ），２.０７（ｔ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ），１.６１−１.２２（ｍ，２Ｈ），１.２０（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ），０.７４（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４４４.３１（Ｍ＋１）。
【０１６０】
実施例６．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１７】
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イサト酸無水物（４.００ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、４−ｓｅｃ−ブチルアニリン（３.６６ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗油状物（７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として１０／０〜４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−ベンズアミドを褐色固体として得た。収量：１.８ｇ（２７.３％）。
【０１６１】
２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−ベンズアミド（０.５００ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０.４５０ｇ、３.７３ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ素（０.５６０ｇ、２.２３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０.１２０ｇ、２.２３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１１０℃で一晩加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗油状物（０.９７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得た。収量：０.３３ｇ（４７.８％）。
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.１１ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.１３ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３.５ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下、２−クロロエタノール（０.０３２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４時間加熱還流し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗固体（０.１３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として１０／０〜１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで１０／０〜９.４／０.６の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）によって精製し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、純粋な表題化合物を淡褐色固体として得た。収量：６０ｍｇ（４６.３％）。ＭＰ  １７２.８〜１７４.９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.３５（ｄ，１Ｈ），７.８０（ｄ，２Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.２８（ｄ，２Ｈ），７.１４（ｄ，２Ｈ），７.０５（ｄ，２Ｈ），６.７２（ｄ，２Ｈ），４.００（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｍ，２Ｈ），２.５８（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｓ，ＯＨ），１.６５−１.４８（ｍ，２Ｈ），１.２０（ｄ，３Ｈ），０.７５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４１５.０９（Ｍ＋１）。
【０１６２】
実施例７．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１８】
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４−フルオロアニリン（２.４０ｍＬ、２４.５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、イサト酸無水物（４.００ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミドを白色固体として得た。収量：２.００ｇ（３５％）。
【０１６３】
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.４２０ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド（０.５００ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の混合物に、亜硫酸水素ナトリウム（０.３５０ｇ、３.２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.２１ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、冷水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を得た。黄色固体を濾過し、冷水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１０ｇ（１１％）。ＭＰ  ９５〜９７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.３５（ｄ，１Ｈ），７.８１−７.７８（ｄ，２Ｈ），７.５８−７.４０（ｍ，１Ｈ），７.２０−７.１５（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.０１（ｍ，４Ｈ），３.９８−３.８０（ｍ，４Ｈ），２.２１（ｓ，６Ｈ），２.０１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４０５.０１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
実施例８．２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−ヨードフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１９】
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４−ヨードアニリン（４.０３ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にイサト酸無水物（３.００ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンズアミドを白色固体として得た。収量：１.５０ｇ（２４％）。
【０１６５】
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.５７０ｇ、２.９６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンズアミド（１.００ｇ、２.９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の混合物に、亜硫酸水素ナトリウム（０.４７０ｇ、４.４４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.２８０ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、冷水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を得た。黄色固体を濾過し、冷水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２０ｇ（１３％）。ＭＰ  １０１〜１０３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.３８（ｄ，１Ｈ），７.８１−７.７８（ｍ，２Ｈ），７.７５（ｄ，２Ｈ），７.５９−７.４８（ｍ，１Ｈ），７.０１−６.８５（ｍ，４Ｈ），３.９８−３.８１（ｍ，４Ｈ），２.４０（ｓ，６Ｈ），２.０１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：５１３.０９（Ｍ＋１）。
【０１６６】
実施例９．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−６−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２０】
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２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１.００ｇ、６.４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０.６４ｇ、２.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液およびピリジン（１.１ｍＬ、１３.０ｍｍｏｌ）を５分以内に同時に加えた。得られた淡黄色懸濁液を５５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（５ｍＬ）と共に攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥し、６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。収量：１.０６ｇ（９１％）。
【０１６７】
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１.０６ｇ、５.９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、室温で４−ｓｅｃ−ブチルフェニルアミン（１.９５ｍＬ、１１.８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を７０℃で２日間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を砕いた氷（１５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。Biotage（４０Ｍシリカカラム）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出液としてヘキサン：酢酸エチル混合物のグラジエント（９：１〜８：２）を用いて残渣を精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−５−フルオロベンズアミドを得た。収量：１.１６ｇ（６９％）。
【０１６８】
無水ＣｕＣｌ２（０.２１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−５−フルオロベンズアミド（０.１５ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.１２ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に加えた。得られた緑色溶液を３時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）と共に攪拌し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、Biotage（２５Ｍシリカカラム）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出液としてヘキサン：酢酸エチル混合物のグラジエント（８：２〜５：５）を用いて残渣を精製し、表題化合物を得た。収量：０.１９ｇ（７７％）。ＭＰ  ７０〜７２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７.９９（ｍ，１Ｈ），７.８２（ｍ，１Ｈ），７.５３（ｍ，１Ｈ），７.１５（ｍ，２Ｈ），７.０９（ｄ，２Ｈ），６.９７（ｓ，２Ｈ），３.９１（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），２.５９（ｍ，１Ｈ），２.１５（ｓ，６Ｈ），２.０２（ｔ，１Ｈ），１.５４（ｍ，２Ｈ），１.２１（ｄ，２Ｈ），０.７３（ｔ，３Ｈ）。
【０１６９】
実施例１０．３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２１】
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４−クロロアニリン（３.１３ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dimethylformide）（２０ｍＬ）溶液にイサト酸無水物（４.００ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１４時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）によって精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミドを白色固体として得た。収量：１.６７ｇ（２８％）。
【０１７０】
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.４２０ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド（０.５００ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の混合物に、亜硫酸水素ナトリウム（０.３５０ｇ、３.２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.２１ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５５℃で１４時間加熱し、室温まで冷却し、冷水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を得た。黄色固体を濾過し、冷水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（溶出液としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０.１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２３ｇ（１４％）。ＭＰ  １０１〜１０３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.３８（ｄ，１Ｈ），７.８１−７.７８（ｍ，２Ｈ），７.５９−７.５１（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.２０（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.１２（ｍ，２Ｈ），７.０１−６.９８（ｄ，２Ｈ），３.９８−３.８０（ｍ，４Ｈ），２.２０（ｓ，６Ｈ），２.０１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４２１.０５（Ｍ＋１）。
【０１７１】
実施例１１．２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２２】
0005635535.tif 000024
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１.６３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に４−トリフルオロメチル−アニリン（１.６１ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間攪拌した。次いでそれを室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを灰色がかった白色固体として得た。収量：０.２ｇ（７％）。
【０１７２】
２−アミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（０.１９ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.１６ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍＬ）溶液に、無水塩化銅（ＩＩ）（０.２７３ｇ、２.０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で１６時間還流攪拌し、次いで室温まで冷却した。エタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として２：３：５の酢酸エチル、ヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１７ｇ（５５％）。ＭＰ  １６０〜１６１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.３４（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ），７.８４−７.８２（ｍ，２Ｈ），７.６２−７.５３（ｍ，３Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，２Ｈ），６.９７（ｓ，２Ｈ），３.９３−３.８９（ｍ，２Ｈ），３.８０（ｔ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，２Ｈ），２.１５（ｓ，６Ｈ），２.０７（ｔ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７３】
実施例１２．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−７−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２３】
0005635535.tif 000025
２−アミノ−４−メタンスルホニル−安息香酸（１.００ｇ、４.６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の懸濁液に、５５℃で、ピリジン（０.７５ｍＬ、９.３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０.４５５ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を同時に加えた。生じた混合物を５５℃で２時間攪拌し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、風乾し、７−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。収量：０.９８ｇ（８２％）。
【０１７４】
７−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０.９８ｇ、３.８ｍｍｏｌ）および４−ｓｅｃ−ブチルアニリン（０.５７ｇ、３.８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を１１５℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によってさらに精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミドを得た。収量：０.４６６ｇ（３３％）。
【０１７５】
２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド（０.２０ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.１３ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、無水塩化銅（ＩＩ）（０.２２２ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２４時間還流攪拌し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。次いで残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のスラリーにし、濾過し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２０ｇ（７０％）。ＭＰ  ２３５〜２３７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.５３（ｄ，１Ｈ），８.４１（ｄ，１Ｈ），８.００（ｄｄ，１Ｈ），７.１６（ｄ，２Ｈ），７.０６（ｄ，２Ｈ），７.００（ｓ，２Ｈ），３.９１（ｍ，２Ｈ），３.８０（ｍ，２Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），２.５９（ｍ，１Ｈ），２.１３（ｓ，６Ｈ），２.０４（ｍ，１Ｈ），１.５８（ｍ，２Ｈ），１.２２（ｄ，３Ｈ），０.７３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：５２１.２２（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例１３．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２４】
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２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸（１.５０ｇ、８.９７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、５０〜５５℃で、ピリジン（１.４２ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０.８７０ｇ、２.９６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を２０分間にわたって同時に加え、反応を５０〜５５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水（１００ｍＬ）と混合し、固体を濾過し、冷水（３０ｍＬ）ですすぎ、乾燥した。粗生成物をエーテル（２０ｍＬ）でさらに洗浄し、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。収量：１.５５ｇ（８９％）。
【０１７７】
マグネチックスターラーを入れたフラスコ（１００ｍＬ）に、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１.５５ｇ、８.００ｍｍｏｌ）、４−ｓｅｃ−ブチルアニリン（１.１９ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下、１１５℃で１６時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）と混合した。有機相を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル＝１：１を用いて残渣を精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。収量：０.９０ｇ（３７％）。
【０１７８】
２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５−メトキシ−ベンズアミド（０.４５０ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.２９０ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、無水塩化銅（ＩＩ）（０.６１０ｇ、４.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で４時間還流攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離後、有機相を水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル＝１：１を用いて粗生成物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：２６０ｍｇ（３６％）。ＭＰ  １５２〜１５４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７.７８（ｄ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），７.１４（ｍ，２Ｈ），７.０８（ｍ，２Ｈ），６.９４（ｓ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｔ，２Ｈ），２.５６（ｍ，１Ｈ），２.１２（ｓ，６Ｈ），２.０８（ｔ，１Ｈ），１.６０（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｍ，２Ｈ），１.２０（ｄ，３Ｈ），０.７２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４７３.２９（Ｍ＋１）。
【０１７９】
実施例１４．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２５】
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８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０.５０ｇ、２.６ｍｍｏｌ）および４−ｓｅｃ−ブチルアニリン（０.４２ｇ、２.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４.０ｍＬ）溶液をＮ２下、１１０℃で２４時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、次いで溶出液として１／２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。収量：０.５３３ｇ（６９％）。
【０１８０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド（０.５３３ｇ、１.７９ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.３８２ｇ、１.９６ｍｍｏｌ）、無水塩化銅（ＩＩ）（０.７２２ｇ、５.３７ｍｍｏｌ）、および無水エタノール（４０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２下、１００℃で５時間還流した。混合物を濃縮乾固した。水（およそ２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜１：２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。生成物画分を濃縮乾固し、次いでエーテル中で再結晶化し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.４６０ｇ（５４％）。ＭＰ  １５８〜１５９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７.９３（ｄ，１Ｈ），７.４６（ｔ，１Ｈ），７.２４（ｄ，１Ｈ），７.１２（ｄ，２Ｈ），７.０５（ｄ，２Ｈ），７.００（ｓ，２Ｈ），４.０３（ｓ，３Ｈ），３.８９（ｍ，２Ｈ），３.７５（ｍ，２Ｈ），２.５６（ｍ，１Ｈ），２.１１（ｓ，６Ｈ），１.５２（ｍ，２Ｈ），１.１９（ｄ，３Ｈ），０.７２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４７３.２７（Ｍ＋１）。
【０１８１】
実施例１５．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２６】
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２−クロロ−４−メチルスルホニルアニリン（１.０ｇ、４.９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）溶液に、窒素下でシアン化銅（Ｉ）（４.３５ｇ、４８.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８０℃で７２時間攪拌し、室温まで冷却し、アンモニアと水の１：１混合物（２００ｍＬ）に注ぎ、１時間攪拌し、次いで濾別した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗物質を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）で精製し、２−アミノ−５−メタンスルホニル−ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量：０.１ｇ（１３％）。
水酸化カリウム（２.０５ｇ、３６.７ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（９ｍＬ）中の懸濁液を、８０℃まで加熱した。この段階でＫＯＨは完全に溶解した。２−アミノ−５−メタンスルホニル−ベンゾニトリル（０.９００ｇ、４.５９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、浴温を１８５℃まで上昇させ、１６時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で逆洗浄し、次いで食塩水（３０ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸を得た。収量：０.７５０ｇ（７５％）。
【０１８２】
２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸（０.７５０ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.７３０ｇ、３.８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.５１０ｇ、３.８３ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（０.３８０ｇ、３.８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで４−ｓｅｃ−ブチル−アニリン（０.７８０ｇ、５.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５−メタンスルホニル−ベンズアミドを白色固体として得た。収量：０.７５ｇ（６２％）。
【０１８３】
２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５−メタンスルホニル−ベンズアミド（０.２１ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.１３ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に無水塩化銅（ＩＩ）（０.４４０ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエーテルおよびメタノール／酢酸エチルでトリチュレートし、濾別し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１３ｇ（４３％）。ＭＰ  ２５８.８〜２６０.２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.９４（ｓ，１Ｈ），８.２８（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｄ，１Ｈ），７.１９（ｍ，２Ｈ），７.０３（ｍ，２Ｈ），７.０１（ｓ，２Ｈ），３.９１（ｍ，２Ｈ），３.７９（ｄ，２Ｈ），３.１７（ｓ，３Ｈ），２.５８（ｍ，１Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｍ，１Ｈ），１.６０（ｍ，２Ｈ），１.２１（ｄ，３Ｈ），０.７８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：５２１.６６（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例１６．３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２７】
0005635535.tif 000029
２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸（１.５０ｇ、８.９７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、５０〜５５℃で、ピリジン（１.４２ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０.８７０ｇ、２.９６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を２０分間にわたって同時に加え、反応を５０〜５５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水（１００ｍＬ）と混合し、固体を濾過し、冷水（３０ｍＬ）ですすぎ、乾燥した。粗生成物をエーテル（２０ｍＬ）でさらに洗浄し、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。収量：１.４０ｇ（８１％）。
【０１８５】
６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０.８００ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（０.７５０ｇ、４.３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下、１１５℃で１６時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）と混合した。有機相を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で逆洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。収量：０.２４０ｇ（１８％）。
【０１８６】
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−ベンズアミド（０.２４０ｇ、０.７４０ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.１４５ｇ、０.７４０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、無水塩化銅（ＩＩ）（０.２９８ｇ、２.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、４時間還流攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離後、有機相を水（１００ｍＬ）でさらに逆洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１２０ｍｇ（３３％）。ＭＰ  １６０〜１６２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７.７４（ｄ，１Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｄ，２Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），７.０３（ｄ，２Ｈ），６.９６（ｓ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.９１（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｔ，２Ｈ），２.１７（ｓ，６Ｈ），２.０５（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４９７.４１（Ｍ＋１）。
【０１８７】
実施例１７．３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２８】
0005635535.tif 000030
２−アミノ−３−メトキシ−安息香酸（２.５０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、５０〜５５℃で、ピリジン（２.３６ｇ、２９.８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１.４６ｇ、４.９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２０分間にわたって同時に加え、反応を５０〜５５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水（１００ｍＬ）と混合し、固体を濾過し、冷水（３０ｍＬ）ですすぎ、乾燥した。粗生成物をエーテル（２０ｍＬ）でさらに洗浄し、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。収量：２.５６ｇ（８９％）。
【０１８８】
８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１.５０ｇ、７.７０ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（１.４０ｇ、８.１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下、１１５℃で１６時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）と混合した。有機相を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミドを得た。収量：１.４９ｇ（６０％）。
【０１８９】
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド（０.６００ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.３６０ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、無水塩化銅（ＩＩ）（０.７５０ｇ、５.５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、１６時間還流攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離後、有機相を水（１００ｍＬ）でさらに逆洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：２５０ｍｇ（２７％）。ＭＰ  １００〜１０２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７.９０（ｄ，１Ｈ），７.４７（ｍ，３Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），７.０３（ｄ，２Ｈ），７.００（ｓ，２Ｈ），４.０２（ｓ，３Ｈ），３.９１（ｍ，２Ｈ），３.８０（ｔ，２Ｈ），２.１５（ｓ，６Ｈ），２.０６（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４９７.４１（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例１８．２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−イソプロピルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２９】
0005635535.tif 000031
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２.０ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（１.９２ｍＬ、１３.５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下、１１５℃で６時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、残渣を水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）と混合した。有機相を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、２−アミノ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−ベンズアミドを固体として得た。収量：０.８０ｇ（２５.８％）。
【０１９１】
２−アミノ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド（０.４００ｇ、１.５７ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.３０ｇ、１.５７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、無水塩化銅（ＩＩ）（０.６３ｇ、４.７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、４時間還流攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いて粗混合物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１００ｍｇ（１５.６％）。ＭＰ  １６０〜１６２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.３４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｍ，２Ｈ），７.５２（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），６.９７（ｓ，２Ｈ），３.９０（ｍ，２Ｈ），３.７８（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ），２.８６（ｍ，１Ｈ），２.１３（ｓ，６Ｈ），２.０６（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），１.２０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４２９.５２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
実施例１９．３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化３０】
0005635535.tif 000032
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（０.５０ｇ、３.６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１.０１ｇ、７.３４ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキソラン−２−オン（０.６５ｇ、７.３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下、１１０℃で６０時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、３−メチル−４−ヒドロキシルエトキシベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。収量：０.６０ｇ（９１％）。
【０１９３】
イサト酸無水物（４.００ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（４.２０ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を窒素下、１１５℃で６０時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミドを得た。収量：１.００ｇ（１４％）。
【０１９４】
３−メチル−４−ヒドロキシエトキシ−ベンズアルデヒド（０.３８ｇ、２.１０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド（０.６０ｇ、２.１０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍＬ）溶液に、無水ＣｕＣｌ２（０.８５ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。有機溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣の固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液としてヘキサン中の２５〜５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２１ｇ（２２％）。ＭＰ  ９２.０〜９３.０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８.３２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.８ and １.２Ｈｚ，２Ｈ），７.４５−７.５４（ｍ，３Ｈ），７.２３（ｍ，１Ｈ），７.００（ｍ，３Ｈ），６.６３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ and １Ｈ），４.０５（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ），３.９７（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５３.３９，４５１.３７。
【０１９５】
実施例２０．３−（４−ブロモフェニル）−８−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化３１】
0005635535.tif 000033
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２.０１ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４.７５ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで冷却した。この緑色溶液に、ＮａＢＨ４（２.２７ｇ、６０.０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少量ずつ（in small portions）加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水（１００ｍＬ）を加え、その後ほぼｐＨ４に等しくなるように２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出後、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、２−アミノ−３−クロロ安息香酸を灰色がかった白色固体として得た。収量０.９０ｇ（５２％）。
【０１９６】
２−アミノ−３−クロロ安息香酸（０.８６ｇ、５.００ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリホスゲン（０.４９ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液および無水ピリジン（０.７９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を５５℃で１０分間にわたって同時に滴下した。添加完了後、反応混合物を５５℃でさらに２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水（５０ｍＬ）を加えた。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、次いで冷却ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、８−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを灰色がかった白色固体として得た。収量０.８２ｇ（８３％）。
【０１９７】
８−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０.８０ｇ、４.０５ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（０.７０ｇ、４.０５ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、１３０℃で２時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をエーテルで洗浄し、２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロベンズアミドを灰色がかった白色固体として得た。収量１.１７ｇ（８９％）。
【０１９８】
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロベンズアミド（０.５２ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.３１ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、無水塩化銅（ＩＩ）（０.８６ｇ、６.４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、次いで水（１００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量０.３７ｇ（４６％）。ＭＰ  １８５〜１８６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２５（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ）  ７.８９（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，１Ｈ）  ７.５６−７.３４（ｍ，３Ｈ）  ７.０３（ｔ，Ｊ＝４.２９Ｈｚ，４Ｈ），４.０６−３.８７（ｍ，２Ｈ）  ３.８７−３.７４（ｍ，２Ｈ）  ２.１８（ｓ，６Ｈ）  ２.１１−１.９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４９９.３６，５０１.３８（１００％），５０３.３３。
【０１９９】
実施例２１．２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化３２】
0005635535.tif 000034
イサト酸無水物（１.６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、４−モルホリノアニリン（１.７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１１５℃まで２.５時間加熱した。次いでそれを室温まで冷却し、５％塩化リチウム溶液（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ベンズアミドを灰色固体として得た。収量１.７１ｇ（５７％）。
【０２００】
２−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）ベンズアミド（１.７１ｇ、５.７５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１.７７ｇ、５.７５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.６６ｇ、６.３３ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.２２ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、次いで１４０℃まで加熱し、さらに亜硫酸水素ナトリウム（２.６０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１７時間後、反応混合物を冷却し、５％塩化リチウム溶液（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、次いで水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を１：１のヘキサン／塩化メチレンでトリチュレートした。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより、表題化合物を白色固体（０.２２３ｇ、８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.９８，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｔｄ，Ｊ＝８.４，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｔｄ，Ｊ＝８.１，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.０３（ｓ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），４.８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.６８−３.７２（ｍ，６Ｈ），３.６３−３.６７（ｍ，２Ｈ），３.０８−３.０９（ｍ，４Ｈ），２.１０（ｓ，６Ｈ）。
【０２０１】
実施例２２．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化３３】
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実施例２１に記載された方法に従って、化合物２−アミノ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミドを４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから収率９９％にて製造し、褐色固体として単離した。２−アミノ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド（１.１４ｇ、４.２５ｍｍｏｌ）および４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１.３１ｇ、４.２５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）中で合わせて、ｐ−ＴｓＯＨ（０.１６４ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＨＳＯ３（０.４８８ｇ、４.６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃まで２４時間加熱し、その後濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１：１の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶出することにより、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８７−７.９２（ｍ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.６１（ｍ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.９６（ｓ，２Ｈ），４.８３（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），３.６２−３.６７（ｍ，４Ｈ），２.０６（ｓ，６Ｈ），１.２５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例２３．Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミドの製造
【化３４】
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実施例２１に記載された方法に従って、化合物Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−２−アミノベンズアミドを４−（ピペリジン−１−イル）アニリンから収率３２％にて製造した。実施例２１に記載された方法に従って、表題化合物をＮ−（４−アセトアミドフェニル）−２−アミノベンズアミドから収率１３％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.４，７.９，１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｔｄ，Ｊ＝８.３，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｔｄ，Ｊ＝８.０，０.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｓ，２Ｈ），４.８１（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.７１（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ），３.６５（ｑ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ），２.１０（ｓ，６Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
実施例２４．Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）イソブチルアミドの製造
【化３５】
0005635535.tif 000037
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド（２.０ｇ、４.５０ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）溶液を、還流温度で３０分間攪拌した。固体を濾別し、固体および水性濾液をＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜１０％ＭｅＯＨで溶出することにより、３−（４−アミノフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを灰色がかった白色固体（１.３５ｇ、７５％）として得た。
【０２０４】
ＴＥＡ（０.０７ｍＬ、０.５０ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（０.２５ｍｍｏｌ）を、３−（４−アミノフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１００ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜１０％ＭｅＯＨで溶出することにより、表題化合物を収率７８％にて白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.９０（ｓ，１Ｈ），８.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.８，１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８５−７.９１（ｍ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.６５（ｍ，３Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｓ，２Ｈ），４.８３（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），３.６１−３.７２（ｍ，４Ｈ），２.５６−２.６３（ｍ，１Ｈ），２.１０（ｓ，６Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例２５．メチル４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾエートの製造
【化３６】
0005635535.tif 000038
イサト酸無水物（４.０ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノベンゾエートを合わせて、１４０℃で４時間加熱した。反応を室温まで冷却し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ヘプタン中の９０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより、メチル４−（２−アミノベンズアミド）ベンゾエート（５.２ｇ、７８％）を得た。４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１.０ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）および無水ＣｕＣｌ２（１.３ｇ、９.９０ｍｍｏｌ）を、メチル４−（２−アミノベンズアミド）ベンゾエート（０.９００ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に加え、６時間加熱還流し、その後室温まで冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶出し、次いでシリカゲルを用いたさらなる精製で、ヘプタン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出することにより、表題化合物を白色固体（０.５００ｇ、３４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１８（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８８−７.９３（ｍ，３Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５７−７.６２（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.０３（ｓ，２Ｈ），４.８２（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.６０−３.７２（ｍ，４Ｈ），２.０７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例２６．３−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化３７】
0005635535.tif 000039
実施例２１に記載された方法に従って、２−アミノ−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ベンズアミドを４−シクロヘキシルアニリンから収率７０％にて製造し、白色固体として単離した。２−アミノ−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−ベンズアミド（４.５８ｍｍｏｌ）、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１.４１ｇ、４.５８ｍｍｏｌ）、および無水ＣｕＣｌ２（１.８４ｇ、１３.７４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中で合わせて、７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶出することにより、表題化合物を収率５５％にて白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８６−７.９２（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６０（ｍ，１Ｈ），７.１５−７.１７（ｍ，４Ｈ），６.９６（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.６２−３.３６（ｍ，４Ｈ），２.４８−２.５０（ｍ，１Ｈ），２.０６（ｓ，６Ｈ），１.６７−１.７８（ｍ，５Ｈ），１.３２−１.３９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例２７．Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ホルムアミドの製造
【化３８】
0005635535.tif 000040
ギ酸メチル（１０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を３−（４−アミノフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２００ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、加熱還流した。さらにギ酸メチル（５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２日間加熱還流し、その後真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜８％ＭｅＯＨで溶出した。さらなる精製は、逆相クロマトグラフィーで０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出することによって行った。目的の画分を収集し、塩基性化し、抽出し、濃縮し、表題化合物を白色固体（０.０７２ｇ、３３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）：δ  １０.２４（ｓ，０.８Ｈ），１０.１８（ｍ，０.２Ｈ），８.７２−８.８７（ｍ，０.２Ｈ），８.２５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，０.８Ｈ），８.１８（ｄｄ，Ｊ＝６.９，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.９６（ｍ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.５９（ｍ，２.５Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.１１−７.１９（ｍ，０.５Ｈ），７.０３（ｓ，２Ｈ），４.８１（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），３.６３−３.７１（ｍ，４Ｈ），２.０９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例２８．３−（４−アミノフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化３９】
0005635535.tif 000041
Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド（２.０ｇ、４.５０ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）溶液を、還流温度で３０分間攪拌した。固体を濾別し、水性濾液をＮａＯＨで塩基性化した。次いで濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜１０％ＭｅＯＨで溶出することにより、表題化合物を灰色がかった白色固体（１.３５ｇ、７５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.７６−７.９３（ｍ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.４５−７.６４（ｍ，１Ｈ），７.０３（ｓ，２Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），６.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），５.２１（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.４９−３.７２（ｍ，４Ｈ），２.１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例２９．Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
【化４０】
0005635535.tif 000042
ＴＥＡ（０.２４ｍＬ、１.７０ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０.１３ｍＬ、１.７０ｍｍｏｌ）を３−（４−アミノフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２３０ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に加えた。室温で６時間攪拌後、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％〜８％ＭｅＯＨで溶出することにより、２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート（０.２８０ｇ、７７％）を得た。
【０２１０】
ＬｉＯＨ（０.１００ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）を、２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート（０.２８０ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に加え、その後還流温度で３.５時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空中で濃縮した。精製は、逆相クロマトグラフィーで０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出することによって行った。目的の画分を収集し、塩基性化し、抽出し、濃縮し、表題化合物を白色固体（０.１１０ｇ、５２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.８３（ｓ，１Ｈ），８.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.７，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８６−７.９２（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５２−７.６５（ｍ，１Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０１（ｓ，２Ｈ），４.８３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.５６−３.６９（ｍ，４Ｈ），２.９２（ｓ，３Ｈ），２.０９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例３０．Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４１】
0005635535.tif 000043
実施例２１に記載された方法に従って、２−アミノ−Ｎ−（４−（フェニルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドをＮ−（４−アミノフェニル）ベンゼンスルホンアミドから収率６１％にて製造した。
【０２１２】
実施例２６に記載された方法に従って、表題化合物を２−アミノ−Ｎ−（４−（フェニルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドから収率１０％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.４３（ｓ，１Ｈ），８.１３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.７２（ｍ，７Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），６.９４（ｓ，２Ｈ），４.８１−４.９３（ｍ，１Ｈ），３.５６−３.７８（ｍ，４Ｈ），２.０２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例３１．Ｎ−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミドの製造
【化４２】
0005635535.tif 000044
イサト酸無水物（０.６９０ｇ、４.２０ｍｍｏｌ）をＮ−（４−アミノフェニル）プロパン−２−スルホンアミド（０.９１０ｇ、４.２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加え、１１５℃で一晩加熱した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の６％ＭｅＯＨで溶出することにより精製した。さらなる精製は、逆相クロマトグラフィーで０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出することによって行った。目的の画分を収集し、塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、２−アミノ−Ｎ−（４−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド（０.３２５ｇ、２３％）を得た。
【０２１４】
実施例２６に記載された方法に従って、表題化合物を２−アミノ−Ｎ−（４−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドから収率６０％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.８７（ｓ，１Ｈ），８.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.８，１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８６−７.９１（ｍ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５２−７.６１（ｍ，１Ｈ），７.１５−７.２５（ｍ，４Ｈ），７.００（ｓ，２Ｈ），４.８５（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.６１−３.７０（ｍ，４Ｈ），３.０１−３.１９（ｍ，１Ｈ），２.０９（ｓ，６Ｈ），１.１９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例３２．３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４３】
0005635535.tif 000045
ＴＥＡ（２.１ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.０２０ｇ、０.０００１６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＤＭＳＣｌ（１.５ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を、３−（４−アミノフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２.０ｇ、５.０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加えた。還流温度まで加熱し、３０分間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％〜８％ＭｅＯＨで溶出することにより精製した。さらなる精製はシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶出することにより行い、３−（４−アミノフェニル）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１.６ｇ、６２％）を得た。
【０２１６】
ヒューニッヒ塩基（０.２７ｍＬ、１.５０ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（０.０４ｍＬ、０.７７ｍｍｏｌ）を３−（４−アミノフェニル）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２００ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで一晩加熱還流し、その後真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の６０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出することによって精製した。目的の画分を、逆相クロマトグラフィーで、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出することによってさらに精製した。目的の画分を収集し、塩基性化し、抽出し、濃縮し、表題化合物を白色固体（０.０５０ｇ、３１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.８９（ｍ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.５８（ｍ，１Ｈ），７.０２−７.０５（ｍ，４Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），４.８３（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.６２−３.７２（ｍ，４Ｈ），２.８７（ｓ，６Ｈ），２.１０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
実施例３３．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４４】
0005635535.tif 000046
Ｋ２ＣＯ３（０.１３５ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）を、３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２５０ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０.１６ｍＬ、０.７８ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流温度で３時間加熱し、その後真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ヘプタン中の２％〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出することにより、２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エトキシ）−３−メチルフェニル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３２０ｇ、９０％）を得た。
【０２１８】
ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１.７ｍＬ、１.７０ｍｍｏｌ）を、２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３−メチルフェニル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３２０ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ヘプタン中の１０％〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出することにより、表題化合物を白色固体（０.１７５ｇ、６９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１５−８.１８（ｍ，１Ｈ），７.８０−７.９５（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.６４（ｍ，１Ｈ），７.０１−７.２５（ｍ，６Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），４.８１（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.８０−３.９７（ｍ，２Ｈ），３.５６−３.７３（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.６７（ｍ，１Ｈ），１.９９（ｓ，３Ｈ），１.３２−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.１７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例３４．３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４５】
0005635535.tif 000047
無水ＣｕＣｌ２（０.３０６ｇ、２.２０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（０.１５５ｇ、１.１０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（０.２８０ｇ、１.１０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を還流温度で４時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ヘプタン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出することにより、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２３０ｇ、５７％）を得た。
【０２２０】
Ｋ２ＣＯ３（０.１３１ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を３−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２３０ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加え、３０分間攪拌した。（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０.１６ｍＬ、０.７６ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流温度で３時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３４０ｇ、定量的）を得た。
【０２２１】
ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１.９０ｍＬ、１.９０ｍｍｏｌ）を、２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３−メチルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３４０ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ヘプタン中の１０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出することにより、表題化合物を白色固体（０.１９０ｇ、７２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.８，１.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.５９（ｍ，１Ｈ），７.２８−７.４８（ｍ，４Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０４−７.１６（ｍ，１Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），４.８１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ），３.８６−４.０１（ｍ，２Ｈ），３.６０−３.７７（ｍ，２Ｈ），２.０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例３５．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４６】
0005635535.tif 000048
実施例４５に記載された方法に従って、表題化合物を３−ピリジルカルボキシアルデヒドから収率５７％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），８.４２（ｄｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１.６Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９０−７.９６（ｍ，１Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７０−７.７４（ｍ，１Ｈ），７.６１−７.６６（ｍ，１Ｈ），７.２１−７.２９（ｍ，３Ｈ），７.１３−７.１７（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.５７（ｍ，１Ｈ），１.４３−１.５３（ｍ，２Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例３６．３−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４７】
0005635535.tif 000049
３−キノリンカルボキシアルデヒド（０.４１ｍｍｏｌ）および無水ＣｕＣｌ２（０.１１０ｇ、０.８２ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（０.１００ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を還流温度で４時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ヘプタン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出することにより、表題化合物を白色固体として得た（１４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.８３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），８.２４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８８−８.０３（ｍ，３Ｈ），７.７４−７.８８（ｍ，２Ｈ），７.５６−７.７３（ｍ，２Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例３７．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４８】
0005635535.tif 000050
実施例４５に記載された方法に従って、表題化合物を５−フルオロニコチンアルデヒドから収率５３％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４８−８.４９（ｍ，２Ｈ），８.２２−８.２５（ｍ，１Ｈ），７.９２−７.９７（ｍ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６３−７.６９（ｍ，２Ｈ），７.２７−７.３２（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.２１（ｍ，２Ｈ），２.５５−２.６０（ｍ，１Ｈ），１.３９−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例３８．３−（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４９】
0005635535.tif 000051
２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（０.５００ｇ、２.０３ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチンアルデヒド（２.２３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.２５３ｇ、２.４４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０３９ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解し、１５０℃で２１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフで、３０％酢酸エチル／ヘプタン〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出することによって、表題化合物を白色固体として得た（４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４６（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），８.２３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.９２−７.９７（ｍ，１Ｈ），７.８０−７.８６（ｍ，２Ｈ），７.６３−７.６８（ｍ，１Ｈ），７.４７−７.５０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例３９．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５０】
0005635535.tif 000052
実施例４５に記載された方法に従って、表題化合物を６−クロロニコチンアルデヒドから収率１６％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），８.２２−８.２３（ｍ，１Ｈ），７.９１−７.９５（ｍ，１Ｈ），７.７８−７.８２（ｍ，２Ｈ），７.６３−７.６６（ｍ，１Ｈ），７.３８−７.４０（ｍ，１Ｈ），７.２６−７.３０（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.２０（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.５８（ｍ，１Ｈ），１.４６−１.５４（ｍ，２Ｈ），１.１６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例４０．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５１】
0005635535.tif 000053
６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１.２０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.２００ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０２４ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（０.３４０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を加熱し、１５０℃で一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ヘプタン中の１５％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出することにより、表題化合物を白色固体として得た（２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１１−８.２７（ｍ，２Ｈ），７.８９−７.９１（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.６７（ｍ，２Ｈ），７.１１−７.３３（ｍ，４Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），２.５４−２.６８（ｍ，１Ｈ），１.３０−１.７１（ｍ，２Ｈ），１.１６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），０.６４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例４１．２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５２】
0005635535.tif 000054
実施例３８に記載された方法に従って、表題化合物を６−ブロモ−ニコチンアルデヒドから収率１２％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４２−８.４３（ｍ，１Ｈ），８.２１−８.２４（ｍ，１Ｈ），７.９２−７.９７（ｍ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６９−７.７５（ｍ，１Ｈ），７.６１−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.３５−７.５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例４２．２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５３】
0005635535.tif 000055
実施例４５に記載された方法に従って、表題化合物を６−ブロモニコチンアルデヒドから収率２０％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），８.２１−８.２４（ｍ，１Ｈ），７.９１−７.９６（ｍ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５９−７.６９（ｍ，２Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.４１（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.２１（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.６３（ｍ，１Ｈ），１.３７−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.１６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例４３．３−（４−クロロフェニル）−２−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５４】
0005635535.tif 000056
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.０３５ｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.００２ｇ、０.００９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０.００４ｇ、０.００７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（０.０１１ｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（０.０２０ｍＬ、０.１９ｍｍｏｌ）を窒素下のマイクロ波管内で、トルエン（２ｍＬ）中で合わせた。混合物に８０℃、３００Ｗで、３０分間マイクロ波照射した。さらにジエチルアミン（０.０４０ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射を９０℃で２.５時間継続した。混合物を濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、３０％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出することにより、表題化合物を白色固体（０.０１７ｇ、４９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１４−８.１７（ｍ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８５−７.９１（ｍ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３５−７.５８（ｍ，６Ｈ），６.４３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.４４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ），１.０５（ｔ，６.９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例４４．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５５】
0005635535.tif 000057
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１１０ｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０１７ｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０.０３５ｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（０.０３２ｇ、０.３３０ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（０.０４０ｍＬ、０.３８５ｍｍｏｌ）を窒素下のマイクロ波管内で、トルエン（２ｍＬ）中で合わせた。混合物に９０℃、３００Ｗで、３時間マイクロ波照射した。混合物を濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、３０％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出することにより、表題化合物を白色固体（０.０４０ｇ、３７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１４−８.１７（ｍ，１Ｈ），８.０２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.８４−７.９０（ｍ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５２−７.５７（ｍ，１Ｈ），７.３２−７.３５（ｍ，１Ｈ），７.１８−７.２８（ｍ，４Ｈ），６.３３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），３.４１（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，４Ｈ），２.５７−２.６４（ｍ，１Ｈ），１.４１−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.１９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），１.０１（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ），０.６７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例４５．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５６】
0005635535.tif 000058
２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（０.５４４ｇ、２.０３ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−カルバルデヒド（０.２４１ｇ、２.２３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.２５３ｇ、２.４４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０３９ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解し、１５０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフで、２０％酢酸エチル／ヘプタン〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出することによって、表題化合物を白色固体（０.２８０ｇ、３９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.０５（ｓ，１Ｈ），８.７７（ｓ，２Ｈ），８.２２−８.２５（ｍ，１Ｈ），７.９２−７.９８（ｍ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６４−７.６９（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.３５（ｍ，２Ｈ），７.１８−７.２３（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.６１（ｍ，１Ｈ），１.３７−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例４６．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５７】
0005635535.tif 000059
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３４５ｇ、０.８９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０.１２４ｍＬ、０.８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.１０２ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０.３６８ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中で合わせて、窒素下で５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ洗浄しながらセライト（Celite（登録商標））濾過し、濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、５０％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出することにより、表題化合物を白色固体（０.１９５ｇ、５９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８９−７.９４（ｍ，１Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.１３−７.２７（ｍ，４Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），２.５５−２.６０（ｍ，１Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），１.３７−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例４７．３−（４−クロロフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５８】
0005635535.tif 000060
３−（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２００ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０.０７６ｍＬ、０.５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０６３ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０.２２４ｇ、１.６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中で合わせて、窒素下で５時間加熱還流した。さらにＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）およびトリメチルボロキシン（０.２００ｍＬ）を加え、還流を２８時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ洗浄しながらセライト（Celite（登録商標））濾過し、濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、４０％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出することにより精製した。逆相ＨＰＬＣで０.１％ＴＦＡを含む水中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出することによるさらなる精製によって、表題化合物を白色固体（０.０２５ｇ、１３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９０−７.９５（ｍ，１Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６０−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.４２−７.４６（ｍ，４Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），２.４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例４８．３−（４−クロロフェニル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５９】
0005635535.tif 000061
２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（０.３１８ｇ、１.３ｍｍｏｌ）および６−（ピペリジン−１−イル）ニコチンアルデヒド（１.３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で混合し、無水ＣｕＣｌ２（０.５２４ｇ、３.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、室温まで冷却し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフで、３０％酢酸エチル／ヘプタン〜７５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出することによって、表題化合物を白色固体として得た（３５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８６−７.９１（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.５９（ｍ，１Ｈ），７.３６−７.５０（ｍ，５Ｈ），６.６４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.４９−３.５３（ｍ，４Ｈ），１.４８−１.５８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例４９．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６０】
0005635535.tif 000062
２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（０.３５０ｇ、１.３ｍｍｏｌ）および６−（ピペリジン−１−イル）ニコチンアルデヒド（１.３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で混合し、無水ＣｕＣｌ２（０.５２４ｇ、３.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、室温まで冷却し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフで、３０％酢酸エチル／ヘプタン〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出することによって、表題化合物を白色固体として得た（３５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１４−８.１７（ｍ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８５−７.９０（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.５８（ｍ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１７−７.２４（ｍ，４Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），３.４０−３.４９（ｍ，４Ｈ），２.５７−２.６６（ｍ，１Ｈ），１.４４−１.６４（ｍ，８Ｈ），１.１９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例５０．３−（４−クロロフェニル）−２−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６１】
0005635535.tif 000063
実施例３６に記載された方法に従って、表題化合物を６−フェノキシニコチンアルデヒドから収率３１％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１４−８.２４（ｍ，２Ｈ），７.８７−７.９７（ｍ，１Ｈ），７.７３−７.８４（ｍ，２Ｈ），７.５７−７.６７（ｍ，１Ｈ），７.３５−７.５３（ｍ，６Ｈ），７.２２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例５１．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６２】
0005635535.tif 000064
２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（０.５５ｍｍｏｌ）および無水ＣｕＣｌ２（０.１５０ｇ、１.１０ｍｍｏｌ）を２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（０.２０５ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。還流温度で２.５時間加熱後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ヘプタン中の２％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出することにより、表題化合物を白色固体として得た（１５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１７−８.３３（ｍ，２Ｈ），７.８７−８.０２（ｍ，２Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.６２−７.６６（ｍ，１Ｈ），７.２３−７.３３（ｍ，２Ｈ），７.１２−７.２２（ｍ，２Ｈ），６.９８−７.１１（ｍ，１Ｈ），２.５４−２.６５（ｍ，１Ｈ），１.３２−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例５２．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−フェノキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６３】
0005635535.tif 000065
実施例５１に記載された方法に従って、表題化合物を６−フェノキシニコチンアルデヒドから収率５６％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.２０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），８.１１（ｓ，１Ｈ），７.８７−７.９９（ｍ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ），７.５７−７.６８（ｍ，１Ｈ），７.３２−７.４２（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.３１（ｍ，５Ｈ），６.９５−７.０２（ｍ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），２.５４−２.６５（ｍ，１Ｈ），１.３８−１.６１（ｍ，２Ｈ），１.１６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例５３．３−（４−クロロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６４】
0005635535.tif 000066
実施例３６に記載された方法に従って、表題化合物を６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドから収率２７％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.８２（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８０−７.９７（ｍ，３Ｈ），７.６３−７.７２（ｍ，１Ｈ），７.４４−７.５１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例５４．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６５】
0005635535.tif 000067
実施例５１に記載された方法に従って、表題化合物を６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドから収率９％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.７５（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９０−７.９８（ｍ，１Ｈ），７.７６−７.８８（ｍ，２Ｈ），７.６２−７.７１（ｍ，１Ｈ），７.２５−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.０９−７.２１（ｍ，２Ｈ），２.５１−２.６１（ｍ，１Ｈ），１.３２−１.５９（ｍ，２Ｈ），１.１３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.５３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例５５．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−フェニルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６６】
0005635535.tif 000068
フェニルボロン酸（０.０４１ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.００３ｇ）を、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０.３ｍＬ）中の２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）の混合物に加えた。一晩還流後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（０.０５０ｇ、３４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.６３（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９０−８.０６（ｍ，３Ｈ），７.７６−７.８８（ｍ，３Ｈ），７.６０−７.７３（ｍ，１Ｈ），７.４０−７.５４（ｍ，３Ｈ），７.２７−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.１３−７.２２（ｍ，２Ｈ），２.５２−２.６５（ｍ，１Ｈ），１.３４−１.５９（ｍ，２Ｈ），１.１２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.５６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例５６．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６７】
0005635535.tif 000069
フェニルボロン酸（０.０５８ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.００４ｇ）を、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０.４ｍＬ）中の２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１７５ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１５ｍＬ）の混合物に加えた。５時間還流後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（０.０８０ｇ、４６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.７５（ｓ，１Ｈ），８.６８（ｓ，１Ｈ），８.２３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９１−７.９９（ｍ，１Ｈ），７.７９−７.９０（ｍ，２Ｈ），７.６１−７.６９（ｍ，１Ｈ），７.３２−７.５０（ｍ，７Ｈ），７.１７−７.２５（ｍ，２Ｈ），２.５２−２.６３（ｍ，１Ｈ），１.３３−１.５４（ｍ，２Ｈ），１.１０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.５３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例５７．２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６８】
0005635535.tif 000070
実施例５１に記載された方法に従って、表題化合物を５−ブロモ−３−ホルミルピリジンから収率５７％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.５９（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｓ，１Ｈ），８.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８８−８.０３（ｍ，２Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.１３−７.２５（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.６５（ｍ，１Ｈ），１.３５−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.１６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例５８．２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６９】
0005635535.tif 000071
実施例３６に記載された方法に従って、表題化合物を６−ブロモニコチンアルデヒドから収率２６％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.６４（ｓ，１Ｈ），８.５６（ｓ，１Ｈ），８.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），７.９０−８.０１（ｍ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６３−７.７３（ｍ，１Ｈ），７.４３−７.５２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例５９．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（５−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７０】
0005635535.tif 000072
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０２６ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０.０５５ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０.０４９ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１７５ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ２ＮＨ（０.０６ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物に加えた。冷却しながら３時間、９０℃、３００Ｗ（最大出力）で混合物にマイクロ波照射し、その後真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の５％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、さらにシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の３０％〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（０.０１０ｇ、５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.２０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８４−７.９８（ｍ，３Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６８（ｍ，１Ｈ），７.２６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０８−７.２０（ｍ，２Ｈ），６.８０（ｓ，１Ｈ），３.０６−３.２３（ｍ，４Ｈ），２.５１−２.６５（ｍ，１Ｈ），１.３５−１.６０（ｍ，２Ｈ），１.０８−１.２０（ｍ，３Ｈ），０.８１−１.００（ｍ，６Ｈ），０.６２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例６０．３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７１】
0005635535.tif 000073
フェニルボロン酸（０.０６７ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.００５ｇ）を、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０.５ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１９０ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１５ｍＬ）の混合物に加えた。５時間還流後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の１０％〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（０.０７０ｇ、３７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.８１（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），７.９０−７.９８（ｍ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６１−７.７０（ｍ，１Ｈ），７.４３−７.５８（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例６１．３−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７２】
0005635535.tif 000074
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０３１ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０.０６６ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０.０５９ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２００ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ２ＮＨ（０.０７ｍＬ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物に加えた。冷却しながら３時間、９０℃、３００Ｗ（最大出力）で反応混合物にマイクロ波照射し、その後真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の３５％〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、さらに逆相クロマトグラフィーで、Ｈ２Ｏ中の１０％〜５０％ＣＨ３ＣＮで溶出して精製することによって、表題化合物を白色固体（０.０２ｇ、１０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.２１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８８−８.０２（ｍ，２Ｈ），７.７３−７.８７（ｍ，２Ｈ），７.５７−７.７０（ｍ，１Ｈ），７.３６−７.５０（ｍ，４Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），３.１６−３.２９（ｍ，４Ｈ），０.７２−１.１１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例６２．３−（４−シクロペンチルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７３】
0005635535.tif 000075
６−クロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０.１７７ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２（０.３３５ｇ、２.４０ｍｍｏｌ）を２−アミノ−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）ベンズアミド（０.３５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に加え、５時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物をＨ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の１５％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−シクロペンチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２６０ｇ、５４％）を得た。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.１５０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０.２７０ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）、およびトリメチルボロキシン（０.１８ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）を２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−シクロペンチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２６０ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に加え、還流温度まで２０分間加熱した。反応混合物をセライト（Celite（登録商標））濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の３０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（０.０６８ｇ、２７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４５（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８４−８.００（ｍ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５０−７.７０（ｍ，２Ｈ），７.１７−７.３１（ｍ，４Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），２.８５−３.０６（ｍ，１Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），１.８５−２.０９（ｍ，２Ｈ），１.３４−１.８４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例６３．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７４】
0005635535.tif 000076
メチル６−（ヒドロキシメチル）ニコチネート（１.０ｇ、６.０ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロピラン（１.５ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（１.１４ｇ、６.０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で合わせて、室温で１８時間攪拌した。さらに１ｍＬの２，３−ジヒドロピランを加え、反応を室温で２４時間継続した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、メチル６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ニコチネート（１.５ｇ、定量的）を得た。
【０２５１】
メチル６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ニコチネート（１.５ｇ、６.０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下で０℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて５分間にわたって滴下し、９０分間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、水（２５ｍＬ）でクエンチし、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。１０分間攪拌後、混合物を固体ＫＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）メタノールを黄色油状物（１.３ｇ、９７％）として得た。
【０２５２】
（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１.３ｇ、６.０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、ＮＭＯ（０.８４６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（０.２１０ｇ、０.６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間攪拌後、反応混合物をセライト（Celite（登録商標））濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、３０％酢酸エチル／ヘプタン〜７５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して残渣を精製することによって、６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ニコチンアルデヒドを黄色油状物（０.５６０ｇ、４２％）として得た。
【０２５３】
２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（０.２５０ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）および６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ニコチンアルデヒド（０.７７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で混合し、無水ＣｕＣｌ２（０.３１０ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を加えた。１.５時間加熱還流後、濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフで、５０％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出し、さらに３０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％酢酸エチルで再クロマトグラフすることにより、表題化合物を白色固体として得た（４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８９−７.９４（ｍ，１Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６０−７.７２（ｍ，２Ｈ），７.２６−７.２９（ｍ，３Ｈ），７.１４−７.１８（ｍ，２Ｈ），５.４２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），２.５５−２.６４（ｍ，１Ｈ），１.３７−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例６４．２−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７５】
0005635535.tif 000077
６−メチルニコチンアルデヒド（０.３６ｇ、３.０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）ベンズアミド（３.０ｍｍｏｌ）、および無水ＣｕＣｌ２（０.８０ｇ、６.０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ中の混合物を、６時間還流した。真空中で濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜２０％ＭｅＯＨで溶出し、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の４０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出して精製することにより、表題化合物を得た（１９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４２（ｓ，１Ｈ），８.２０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８７−７.９７（ｍ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.７３（ｍ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.１０−７.２６（ｍ，３Ｈ），２.４３（ｓ，３Ｈ），２.４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例６５．３−（４−イソプロピルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７６】
0005635535.tif 000078
実施例６４に記載された方法に従って、表題化合物を２−アミノ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミドから収率３３％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４５（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８２−７.９９（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５０−７.６７（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.３４（ｍ，４Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），２.７４−２.９４（ｍ，１Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例６６．Ｎ−（４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
【化７７】
0005635535.tif 000079
Ｎ−（４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド（０.１３０ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＨＣｌ中で１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、３−（４−アミノフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１１０ｇ、定量的）を得た。
【０２５７】
塩化メタンスルホニル（０.０２６ｍＬ、０.３３ｍｍｏｌ）を、３−（４−アミノフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１１ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０９３ｍＬ、０.６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を２時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を１：１のジオキサンとＨ２Ｏ（５ｍＬ）に再溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０５０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。精製は、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％〜８０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出して行い、次いで逆相クロマトグラフィーで、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜５０％ＣＨ３ＣＮで溶出することによってさらに精製した。目的の画分を塩基性化し、抽出し、表題化合物を白色固体（０.０７５ｇ、５６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９.９１（ｓ，１Ｈ），８.４３（ｓ，１Ｈ），８.２０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８５−７.９８（ｍ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.６９（ｍ，２Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.０５−７.２２（ｍ，３Ｈ），２.９７（ｓ，３Ｈ），２.３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例６７．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７８】
0005635535.tif 000080
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１７６ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を窒素下でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ヒューニッヒ塩基（０.１６０ｍＬ、０.９２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｓＣｌ（０.０４２ｍＬ、０.５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。モルホリン（０.４００ｍＬ）を加え、反応を室温まで温め、２時間攪拌し、その後濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、１００％酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶出して精製することにより、表題化合物（０.１７５ｇ、９８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４８（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.９０−７.９５（ｍ，１Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.６０−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.２２−７.２７（ｍ，３Ｈ），７.１０−７.１６（ｍ，２Ｈ），３.４９−３.５４（ｍ，６Ｈ），２.５５−２.６３（ｍ，１Ｈ），２.１９−２.２９（ｍ，４Ｈ），１.３３−１.５６（ｍ，２Ｈ），１.１３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），０.６２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例６８．３−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７９】
0005635535.tif 000081
イサト酸無水物（０.３９３ｇ、２.４１ｍｍｏｌ）および４−シクロプロピルアニリン（０.３２０ｇ、２.４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１３５℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで、３０％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出することによって精製し、２−アミノ−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）ベンズアミドを白色固体（０.３４２ｇ、５６％）として得た。
【０２６０】
２−アミノ−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）ベンズアミド（０.３４２ｇ、１.３６ｍｍｏｌ）、６−メチルニコチンアルデヒド（０.１９７ｇ、１.６３ｍｍｏｌ）、および無水ＣｕＣｌ２（０.５４７ｇ、４.０８ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で合わせて、２.５時間加熱還流した。濃縮後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶出して精製し、さらにシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、１：１の酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（０.０７０ｇ、１５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.１８−８.２０（ｍ，１Ｈ），７.８８−７.９４（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５８−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ），１.８４−１.９１（ｍ，１Ｈ），０.９１−０.９９（ｍ，２Ｈ），０.６３−０.６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例６９．３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８０】
0005635535.tif 000082
ヒューニッヒ塩基（０.２４ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（０.０５７ｍＬ、０.９１ｍｍｏｌ）を、３−（４−アミノフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。還流温度で攪拌し、さらに当量のヨードメタン（０.０２６ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％〜８％ＭｅＯＨで溶出することによって精製した。さらなる精製は、逆相クロマトグラフィーで、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜５０％ＣＨ３ＣＮで溶出することによって行った。目的の画分を塩基性化し、抽出し、表題化合物を淡黄色固体（０.０４０ｇ、２４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４６（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８５−７.９４（ｍ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.７０（ｍ，２Ｈ），７.０６−７.１８（ｍ，３Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），２.８８（ｓ，６Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例７０．２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８１】
0005635535.tif 000083
化合物の実施例６８に記載された方法に従って、表題化合物を６−クロロニコチンアルデヒドから収率６２％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.４３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９０−７.９６（ｍ，１Ｈ），７.７８−７.８５（ｍ，２Ｈ），７.６１−７.６６（ｍ，１Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），１.８７−１.９２（ｍ，１Ｈ），０.９３−０.９９（ｍ，２Ｈ），０.６４−０.６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例７１．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８２】
0005635535.tif 000084
実施例５１に記載された方法に従って、表題化合物を６−モルホリノニコチンアルデヒドから収率４７％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），７.８６−７.９０（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.５７（ｍ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），７.１４−７.３２（ｍ，４Ｈ），６.５８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.５５−３.６９（ｍ，４Ｈ），３.３６−３.４７（ｍ，４Ｈ），２.５６−２.６６（ｍ，１Ｈ），１.３５−１.６７（ｍ，２Ｈ），１.１８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例７２．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８３】
0005635535.tif 000085
実施例４５に記載された方法に従って、表題化合物を１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドから収率１５％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.８８−７.９３（ｍ，１Ｈ），７.７１−７.８５（ｍ，２Ｈ），７.５７−７.６９（ｍ，１Ｈ），７.１０−７.３３（ｍ，６Ｈ），２.５７−２.６４（ｍ，１Ｈ），１.２５−１.５３（ｍ，２Ｈ），１.１１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.５６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例７３．３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８４】
0005635535.tif 000086
３−メチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（０.２６８ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）および無水ＣｕＣｌ２（０.４３７ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）を２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（０.４００ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加え、還流温度で３.５時間加熱した。真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した後、有機物をＨ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の１０％〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３００ｇ、４８％）を得た。
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０.４７ｍＬ、２.３０ｍｍｏｌ）を、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３００ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。４０℃で３.５時間加熱後、真空中で濃縮し、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３４２ｇ、１００％）を得た。
【０２６７】
Ｚｎ粉末（０.２２０ｇ、３.３５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＡｃＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加えた。加熱し、還流温度で４時間攪拌後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の２０％〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（０.０４８ｇ、３９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.１９（ｓ，１Ｈ），８.１８−８.２１（ｍ，１Ｈ），７.８８−８.００（ｍ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.７０（ｍ，２Ｈ），７.３０−７.４４（ｍ，５Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例７４．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８５】
0005635535.tif 000087
実施例７３に記載された方法に従って、３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミドから収率６６％にて製造した。
【０２６９】
実施例７３に記載された方法に従って、（Ｅ）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから定量的収量にて製造した。
【０２７０】
実施例７３に記載された方法に従って、表題化合物を（Ｅ）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから収率１６％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.１４（ｓ，１Ｈ），８.１５−８.１９（ｍ，１Ｈ），７.８７−８.００（ｍ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.２４−７.３３（ｍ，１Ｈ），６.９８−７.２４（ｍ，６Ｈ），６.３３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），２.５１−２.５７（ｍ，１Ｈ），１.２６−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.１２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例７５．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８６】
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無水ＣｕＣｌ２（０.３７０ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）および３，４−ジニトロベンズアルデヒド（０.２７０ｇ、１.３８ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（０.３７０ｇ、１.３８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加えた。還流温度まで３時間加熱後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の１０％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３，４−ジニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３００ｇ、４９％）を得た。
【０２７２】
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３，４−ジニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２４０ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で１５分間フラッシュした。Ｐｄ／Ｃ（０.０２５ｇ、１０ｗｔ％）を加え、１気圧のＨ２下で一晩攪拌した。Ｎ２でのフラッシング後、混合物を珪藻土濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ中の０％〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製することにより、３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３，４−ジアミノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１３０ｇ、６２％）を得た。
【０２７３】
３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３，４−ジアミノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１３０ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０％グリコール酸水溶液（１０ｍＬ）中で２時間還流した。反応をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（０.０６０ｇ、４１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.２２−１２.５３（ｍ，１Ｈ），８.１９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８７−７.９２（ｍ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.６１（ｍ，２Ｈ），７.００−７.２６（ｍ，６Ｈ），５.６７−５.６９（ｍ，１Ｈ），４.５１−４.７１（ｍ，２Ｈ），１.３７−１.５０（ｍ，２Ｈ），１.１１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），０.５８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例７６．２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８７】
0005635535.tif 000089
実施例７３に記載された方法に従って、２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを２−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミドから収率５８％にて製造し、白色固体として単離した。
【０２７５】
実施例７３に記載された方法に従って、２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから定量的収量にて製造し、赤色固体として単離した。
【０２７６】
実施例７３に記載された方法に従って、表題化合物を２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから収率１６％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.１９（ｓ，１Ｈ），８.２０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８８−７.９３（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.６３（ｍ，２Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.２８−７.３５（ｍ，３Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），６.３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例７７．２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−イソプロピルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８８】
0005635535.tif 000090
実施例７３に記載された方法に従って、３−（４−イソプロピルフェニル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを２−アミノ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミドから収率５５％にて製造した。
【０２７８】
実施例７３に記載された方法に従って、（Ｅ）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）−３−（４−イソプロピルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを３−（４−イソプロピルフェニル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから定量的収量にて製造した。
【０２７９】
実施例７３に記載された方法に従って、表題化合物を（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから収率２３％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.１５（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８６−７.９１（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.３２（ｓ，１Ｈ），７.０５−７.２２（ｍ，６Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），２.７７−２.８６（ｍ，１Ｈ），１.１２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例７８．３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８９】
0005635535.tif 000091
３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５６ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０.００３ｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で合わせた。ＮａＯＨ粉末（０.０５２ｇ、１.３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０.１０７ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温まで温めた。１８時間後、さらにＮａＯＨ粉末（０.０５０ｇｍ、１.３０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０.０１０ｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０.２００ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温でさらに６時間継続した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％酢酸エチル〜５０％メタノール／酢酸エチルで溶出することによって精製した後、表題化合物を白色固体（０.１３７ｇ、６０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３７（ｄ，１.７Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.９８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.８８−７.９３（ｍ，２Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６１−７.６６（ｍ，１Ｈ），７.３４−７.４５（ｍ，４Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例７９．３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９０】
0005635535.tif 000092
実施例７８に記載された方法に従って、表題化合物を４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから収率９０％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.１０−８.１４（ｍ，３Ｈ），７.９１−７.９２（ｍ，２Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６１−７.６６（ｍ，１Ｈ），７.３５−７.４７（ｍ，６Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例８０．３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９１】
0005635535.tif 000093
３−メチル−４−ニトロベンズアルデヒド（０.８５ｇ、５.２０ｍｍｏｌ）および無水ＣｕＣｌ２（２.１ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド（１.５ｇ、５.２０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に加えた。還流温度で３.５時間加熱後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の１５％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、３−（４−ブロモフェニル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１.４ｇ、６２％）を得た。
【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２.０ｍＬ、９.６０ｍｍｏｌ）を、３−（４−ブロモフェニル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１.４ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。６０℃で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１.５ｇ、定量的）を得た。
【０２８４】
Ｚｎ粉末（２.０ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１.５ｇ、３.０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで還流温度で１時間加熱した。０℃まで冷却後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、３−（４−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２２５ｇ、１８％）を得た。
【０２８５】
Ｂｏｃ２Ｏ（０.１４２ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.６ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）を、３−（４−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２２５ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。室温で４時間攪拌後、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン中の１０％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０.２２５ｇ、８１％）を得た。
【０２８６】
ジメチルアミン（０.３ｍＬ、０.５８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０.２００ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、ＮａｔＯＢｕ（０.１１２ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０１３ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）および（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨＢＦ４（０.０３４ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物に３００Ｗ（最大出力）、９０℃で３０分間マイクロ波照射し、その後混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン中の２０％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、表題化合物を黄褐色固体（０.０４８ｇ、３３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.１４（ｓ，１Ｈ），８.１６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.８８（ｍ，１Ｈ），７.６７−７.７３（ｍ，２Ｈ），７.５２−７.５７（ｍ，１Ｈ），７.３３（ｓ，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.０３−７.０８（ｍ，３Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.３９（ｓ，１Ｈ），２.８３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例８１．３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９２】
0005635535.tif 000094
実施例３８に記載された方法に従って、表題化合物を１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドから製造し、白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.３６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２０−８.２３（ｍ，２Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.００−８.０３（ｍ，１Ｈ），７.９０−７.９５（ｍ，２Ｈ），７.７１−７.７７（ｍ，２Ｈ），７.５８−７.６６（ｍ，３Ｈ），７.３５−７.４４（ｍ，４Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例８２．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９３】
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無水トリフルオロ酢酸（０.１９ｍＬ、１.３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.３７ｍＬ、２.６０ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−３−ヨードベンズアルデヒド（０.３３０ｇ、１.３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（０.３５０ｇ、７９％）を得た。
【０２８９】
２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（０.２７５ｇ、１.００ｍｍｏｌ）および無水ＣｕＣｌ２（０.２７５ｇ、２.００ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−２−ヨードフェニル）アセトアミドの無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加え、還流温度まで３時間加熱した。真空中で濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の１０％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、Ｎ−（４−（３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−ヨードフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０.３９０ｇ、６６％）を得た。
【０２９０】
プロパルギルアルコール（０.０４５ｍＬ、０.７６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.００７ｇ、０.０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−ヨードフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０.３００ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。６０℃まで５時間加熱後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の２０％〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、さらにシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（０.０６５ｇ、２９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.０９（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８７−７.９０（ｍ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.６４（ｍ，２Ｈ），６.９３−７.２５（ｍ，６Ｈ），６.１９（ｓ，１Ｈ），５.２３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），２.５３−２.６１（ｍ，１Ｈ），１.３０−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.１２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.６３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例８３．３−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９４】
0005635535.tif 000096
ＮａＨ（６０％、油中）（０.００６ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を、０℃の３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。１５分間攪拌後、ＭｅＩ（０.０１ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温まで１時間温めた。Ｈ２Ｏでクエンチ後、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の１０％〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（６５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８７−７.９０（ｍ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｓ，１Ｈ），７.５７−７.５９（ｍ，１Ｈ），７.２１−７.４７（ｍ，６Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），６.４（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例８４．３−（４−シクロペンチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９５】
0005635535.tif 000097
実施例７３に記載された方法に従って、３−（４−シクロペンチルフェニル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを２−アミノ−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）ベンズアミドから収率４０％にて製造した。
【０２９３】
実施例７３に記載された方法に従って、（Ｅ）−３−（４−シクロペンチルフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを３−（４−シクロペンチルフェニル）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから定量的収量にて製造した。
【０２９４】
上記実施例７３に記載された方法に従って、表題化合物を（Ｅ）−３−（４−シクロペンチルフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから収率２８％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.１５（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.９７（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｓ，１Ｈ），７.５４−７.５９（ｍ，１Ｈ），７.２７−７.４０（ｍ，１Ｈ），７.１２−７.２７（ｍ，５Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），２.７９−３.００（ｍ，１Ｈ），１.８４−２.０４（ｍ，２Ｈ），１.５３−１.７９（ｍ，４Ｈ），１.３５−１.５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例８５．３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９６】
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４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（０.２７０ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）および無水ＣｕＣｌ２（０.４３５ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド（０.４００ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。還流温度で３時間加熱後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の５％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.４００ｇ、６３％）を得た。
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０.５０ｍＬ、２.３０ｍｍｏｌ）を、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３００ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。５０℃で３時間攪拌し、真空中で濃縮し、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３４０ｇ、１００％）を得た。
【０２９７】
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３４０ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＦの３：１混合液（５０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２でフラッシュした。Ｐｄ／Ｃ（０.０３４ｇ、１０ｗｔ％）を加え、反応をＨ２で１.５時間フラッシュした。珪藻土濾過した後、濾液を濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の５％〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、表題化合物を白色固体（０.１０５ｇ、３７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）：δ  １１.３４（ｓ，０.５Ｈ），１１.２５（ｓ，０.５Ｈ），８.１６−８.２９（ｍ，１Ｈ），７.８６−８.００（ｍ，１Ｈ），７.７１−７.８２（ｍ，１Ｈ），７.４９−７.６７（ｍ，３Ｈ），７.２９−７.４８（ｍ，５Ｈ），６.８７−７.０５（ｍ，１Ｈ），６.３７−６.４２（ｍ，０.５Ｈ），６.２５−６.２６（ｍ，０.５Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例８６．３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９７】
0005635535.tif 000099
実施例８５に記載された方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−２−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを３−メチル−２−ニトロベンズアルデヒドから収率４６％にて製造した。実施例８５に記載された方法に従って、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−２−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから定量的収量にて製造した。
【０２９９】
実施例８５に記載された方法に従って、表題化合物を（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから収率１５％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.０８（ｓ，１Ｈ），８.２３−８.２７（ｍ，１Ｈ），７.９０−７.９４（ｍ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６１−７.６４（ｍ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.４０（ｍ，３Ｈ），７.１６−７.２６（ｍ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），６.２５−６.４５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例８７．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９８】
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４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（０.２４６ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）および無水ＣｕＣｌ２（０.４００ｇ、３.００ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）ベンズアミド（０.４００ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加えた。還流温度で２時間加熱後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の５％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.５００ｇ、８１％）を得た。
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０.７５ｍＬ、３.６０ｍｍｏｌ）を、３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.５００ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。４０℃で３時間攪拌し、真空中で濃縮し、（Ｅ）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.５６５ｇ、定量的）を得た。
【０３０２】
（Ｅ）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.５６５ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＦの３：１混合液（２５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２でフラッシュした。Ｐｄ／Ｃ（０.０６０ｇ、１０ｗｔ％）を加え、Ｈ２で２.５時間フラッシュした。珪藻土濾過した後、濾液を濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の５％〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出することによって精製を行い、逆相クロマトグラフィーで、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出することによってさらに精製を行った。目的の画分を収集し、塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、表題化合物を白色固体（０.０４０ｇ、８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.２７（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８７−７.９０（ｍ  １Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.５９（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１９−７.２２（ｍ，２Ｈ），７.０８−７.１０（ｍ，２Ｈ），６.８９−６.９２（ｍ，１Ｈ），６.３４（ｓ，１Ｈ），２.５１−２.６１（ｍ，１Ｈ），１.３３−１.２０（ｍ，２Ｈ），１.１１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.５９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例８８．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９９】
0005635535.tif 000101
実施例８７に記載された方法に従って、３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３−メチル−２−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを３−メチル−２−ニトロベンズアルデヒドから収率５３％にて製造した。
【０３０４】
実施例８７に記載された方法に従って、（Ｅ）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３−メチル−２−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから定量的収量にて製造した。
【０３０５】
実施例８７に記載された方法に従って、表題化合物を（Ｅ）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（３−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから収率２５％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.２２−８.２６（ｍ，１Ｈ），７.９０−７.９３（ｍ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６１−７.６４（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.３２（ｍ，１Ｈ），７.１１−７.２４（ｍ，２Ｈ），６.９０−７.０３（ｍ，３Ｈ），６.７７−６.７９（ｍ，１Ｈ），６.２９−６.４２（ｍ，１Ｈ），２.３２−２.４６（ｍ，１Ｈ），１.１８−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.０５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.５２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例８９．３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１００】
0005635535.tif 000102
実施例８５に記載された方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒドから収率４８％にて製造した。
【０３０７】
実施例８５に記載された方法に従って、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから定量的収量にて製造した。
【０３０８】
実施例８５に記載された方法に従って、表題化合物を（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから収率１９％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.２９（ｓ，１Ｈ），８.１７−８.２２（ｍ，１Ｈ），７.８９−７.９２（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５９−７.６３（ｍ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.４０（ｍ，３Ｈ），７.１５−７.２５（ｍ，２Ｈ），６.９８−７.１０（ｍ，２Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例９０．３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１０１】
0005635535.tif 000103
実施例８７に記載された方法に従って、３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒドから収率５９％にて製造した。
【０３１０】
実施例８７に記載された方法に従って、（Ｅ）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから定量的収量にて製造した。
【０３１１】
実施例８７に記載された方法に従って、表題化合物を（Ｅ）−３−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−（２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから収率４３％にて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.０９（ｓ，１Ｈ），８.１７−８.２２（ｍ，１Ｈ），７.８９−７.９２（ｍ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５９−７.６１（ｍ，１Ｈ），７.２０−７.３５（ｍ，２Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），６.８１−６.９０（ｍ，２Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），２.３９−２.４２（ｍ，１Ｈ），１.２８−１.５４（ｍ，２Ｈ），１.０６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.５４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例９１．ＡｐｏＡ−Ｉ  ｍＲＮＡの定量化
この実施例では、本発明の化合物で処理された場合のＡｐｏＡ−Ｉの転写上方制御を測定するために、組織培養細胞中のＡｐｏＡ−Ｉ  ｍＲＮＡを定量化した。
【０３１３】
興味のある化合物の添加の２４時間前に、２４ウェルプレートに、０.５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳを補充したおよそ４００μＬのＭＥＭ中のＨｅｐＧ２細胞（およそ２×１０５／ウェル）を入れた。収集時に、使用済み培地をＨｅｐＧ２細胞から除去し、ＡｐｏＡ−ＩおよびアルブミンＥＬＩＳＡ用に氷上（すぐに使用するため）または−８０℃（将来使用するため）に直ちに置いた。プレートウェル内に残った細胞は、２００μＬのＰＢＳ中ですすいだ。緩く結合した細胞が除去されないようにＰＢＳを注意深く除去した。
【０３１４】
ＰＢＳを除去した時点で、８５μＬの細胞溶解溶液を各ウェル内の細胞に加え、室温で５〜１０分間インキュベートし、完全に細胞を溶解および剥離させた。次いでｍＲＮＡを、供給業者のプロトコールに従ってインビトロジェン社製の「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」を用いて調製した。最後の洗浄後、ウェルを乾燥させることなくできるだけ多くの洗浄緩衝液を吸引した。次いで溶出緩衝液（Ｅ３、８０μＬ）を各ウェルに加えた。次いでｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレートを溶出緩衝液と共に６８℃で５分間インキュベートすることによってｍＲＮＡを溶出し、その後直ちにプレートを氷上に置いた。
【０３１５】
次いで、単離した溶出ｍＲＮＡを、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）プライマープローブミックスと共にＵｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｅ  Ｋｉｔのコンポーネントを用いるワンステップリアルタイム室温ＰＣＲ反応に用いた。Ｃｔ値を用いてリアルタイムＰＣＲデータを分析し、コントロールと比較した（すなわち、各独立したＤＭＳＯ濃度についてのコントロールと比較した）各未知サンプルの誘導倍率（fold induction）を決定した。
【０３１６】
活性化合物は、濃度１００μＭ以下でＡｐｏＡ−Ｉ  ｍＲＮＡの≧２０％増加をもたらす化合物として定義した。
【表２−１】
0005635535.tif 000104
【表２−２】
0005635535.tif 000105
【表２−３】
0005635535.tif 000106
【表２−４】
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【表２−５】
0005635535.tif 000108
【表２−６】
0005635535.tif 000109
【表２−７】
0005635535.tif 000110
【０３１７】
これらの結果は、本発明の化合物が哺乳類においてインビボでＡｐｏＡ−Ｉの転写を増加させ、かつ、ＡｐｏＡ−Ｉの血漿レベルおよびＨＤＬ−Ｃの循環レベルを上昇させるために有用でありうることを示すものである。いくつかの実施態様が示され、記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な修飾および置換がそこへなされてよい。例えば、以下で明記する特許請求の範囲がその文字通りの言葉よりも狭義に解釈されることは意図されておらず、明細書記載の代表的な実施態様が特許請求の範囲の意味に読み取られることも意図されていない。したがって、本発明は単なる説明目的で本明細書に記載されているにすぎず、該記載は特許請求の範囲に対する限定を構成するものではないと理解されるべきである。
【０３１８】
本明細書で参照している全ての参考文献は、それらの全体において参照することによって援用される。