(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は当該化合物の製薬学的に許容される塩：
【化１】
0005634263.tif 000029
式中、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０〜２であり；
Ｒ1はハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7又はＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素環、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7又はＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ2及びＲ3が同時に水素原子であることはなく；
あるいは、Ｒ2及びＲ3は共にＲ2及びＲ3が結合している炭素原子と環化して、１以上のハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリハロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7又はＮＲ6Ｒ7で置換されていてもよい炭素環若しくはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7又はＮＲ6Ｒ7であり；
Ａｒは、下記に示すいずれかの基であり：
【化２】
0005634263.tif 000030
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、又は、Ｒ6及びＲ7は共に−ＣＨ2−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を表し、Ｒ6及びＲ7が結合しているＮ原子と共に環化して１以上の炭素数１〜４のアルキル基で置換されてもよいヘテロ環を形成してもよい。
【請求項２】
Ｒ1が炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6又はＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立してハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基又はフェニル基であって、各々の環は水素原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ2及びＲ3が同時に水素原子であることはなく；
あるいは、Ｒ2及びＲ3が共にＲ2及びＲ3が結合している炭素原子と環化して、１以上のハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基又は炭素数３〜６のヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6又はＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立してハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であって、各々の環は水素原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ2及びＲ3が同時に水素原子であることはなく；
あるいは、Ｒ2及びＲ3が共にＲ2及びＲ3が結合している炭素原子と環化して、１以上のハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されてもよいシクロヘキシル基又はテトラヒドロピラニル基を形成してもよいことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記から選択される化合物又は当該化合物の製薬学的に許容される塩。
0005634263.tif 000031
0005634263.tif 000032
0005634263.tif 000033
0005634263.tif 000034
0005634263.tif 000035
0005634263.tif 000036
0005634263.tif 000037
【請求項５】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と、１以上の製薬学的に許容される担体及び／又は補助剤とを有する医薬組成物。
【請求項６】
慢性心不全（非虚血性）、心筋梗塞後心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流障害、左心室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全、肥大型心筋症、肺高血圧症、収縮期高血圧症、抵抗性高血圧症、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動／心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、慢性腎疾患、末期腎疾患及び脳卒中の中から選択される疾患又は症状を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項７】
冠動脈バイパス術、経皮冠動脈インターベンション及びステント留置術から選択される医学的手術を必要とする疾患又は症状を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキマーゼに関する様々な疾患及び症状を治療するのに有効な低分子阻害剤に関する。
本願は、２００７年８月１６日に米国に出願された米国仮出願番号６０／９５６，１８９に基づき優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
動物モデルにおいて心臓線維症を促進することが実証されているトランスホーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）（Ｋｕｗａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０６，１３０）は、心筋症患者の心臓組織中において増加する（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９６，８７４）。心筋線維性領域では、マスト細胞が数的に増えており、心筋症患者の心臓組織における線維芽細胞の増殖を進行させる一因となり得ることが知られている（Ｐａｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９８，９７，９７１）。キマーゼは、マスト細胞の分泌顆粒に含まれるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。キマーゼの正確な生理学的役割は完全には解明されていないが、キマーゼはアンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに変換することが知られており、ＴＧＦ−β、マトリックスプロテアーゼ、及びサイトカインの活性化に寄与し得る（Ｔａｉｐａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，４６８９；Ｔａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，１９９６，５８，５９１；Ｔａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，１００，６５４）。強力且つ選択的なキマーゼ阻害剤は、心臓リモデリングの２つの独立した伝達物質である、心臓中のアンギオテンシンＩＩの局所産生とＴＧＦ−βの放出を抑制することにより、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心筋梗塞の治療薬として潜在的な用途を有している可能性がある。いくつかの低分子キマーゼ阻害剤は、心不全の心筋症ハムスターモデル（Ｔａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００３，３０５，１７）、犬におけるバルーンカテーテルによる頸動脈損傷（Ｔａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００３，３０４，８４１）、及び心不全のハムスター冠動脈左前下行枝結紮モデル（ＷＯ０３／０１８０６１）に対して有効であることが報告されている。
【０００３】
キマーゼは微小血管の漏出、好中球の蓄積、粘液分泌の刺激、及びサイトカインの調節に関与するため（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８，３５２，９１）、阻害剤は、皮膚炎、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺動脈弁閉鎖不全などのマスト細胞介在性疾患の治療薬としても潜在的な用途を有する可能性がある。実際、キマーゼ阻害剤は、腹部大動脈瘤（Ｔｓｕｎｅｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３０９，８７９）、新脈管形成（Ｍｕｒａｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００２，１３７，５５４）、肺線維症（Ｓａｋａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００４，４９３，１７３）、癒着形成（Ｏｋａｍｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００４，４８４，３５７）、強皮症（Ｓｈｉｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００５，１４５，４２４）、ぜん息及びＣＯＰＤ（Ｇａｒａｖｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２８０，１８００１）、並びにアトピー性皮膚炎（Ｉｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００２，９０，２１４）の動物モデルにおいて有効性を示している。
【発明の概要】
【０００４】
従って、本発明は、ここに定義されている低分子キマーゼ阻害剤及びその医薬組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記キマーゼ阻害剤を用いてこれに関連する様々な疾患や症状を治療する方法を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、前記キマーゼ阻害剤を製造する方法を提供することを目的とする。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
第一の一般的態様において、下記一般式（Ｉ）の化合物又は当該化合物の製薬学的に許容される塩が提供される。
【０００６】
【化１】
0005634263.tif 000002
式中、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０〜２であり；
Ｒ1はハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7又はＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素環、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7又はＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ2及びＲ3が同時に水素原子であることはなく；
あるいは、Ｒ2及びＲ3は共にＲ2及びＲ3が結合している炭素原子と環化して、１以上のハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されてもよい炭素環若しくはヘテロ環、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリハロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7又はＮＲ6Ｒ7を形成してもよく；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7又はＮＲ6Ｒ7であり；
Ａｒは、７〜１０の炭素原子を有し、且つ、環中に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１以上のヘテロ原子を有する、モノ−若しくはポリ−置換又は非置換の縮合ヘテロ芳香族基であり；前記芳香族基若しくはヘテロ芳香族基上の各置換基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基（２つの隣接する基がアセタール結合を形成する場合を含む）、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキルチオ基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアシル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7、及び１以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基の中から選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し、又は、Ｒ6及びＲ7は共に−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2を表し、Ｒ6及びＲ7が結合しているＮ原子と共に環化して１以上の炭素数１〜４のアルキル基で置換されてもよいヘテロ環を形成してもよい。
【０００７】
他の態様において、上記の化合物であって、その式中、
Ａｒはインドリル基、アザインドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イソキノリニル基、キノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾジオキソリル基又はインダゾリル基であって、それぞれハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基（２つの隣接する基がアセタール結合を形成する場合を含む）、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキルチオ基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアシル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7、及び１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基の中から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ1は炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6又はＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基又はフェニル基であって、各々の環は水素原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ2及びＲ3が同時に水素原子であることはなく；
あるいは、Ｒ2及びＲ3は共にＲ2及びＲ3が結合している炭素原子と環化して、１以上のハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基又は炭素数３〜６のヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であることを特徴とする化合物が提供される。
【０００８】
他の態様において、上記に記載した化合物であって、その式中、
Ａｒは、インドリル基又はベンゾイソチアゾリル基であって、それぞれハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキルチオ基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアシル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアシルアミノ基、トリハロメチル基、及びトリハロメトキシ基から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ1はＣＯＲ6、ＣＯＯＲ6又はＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であって、各々の環は水素原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ2及びＲ3が同時に水素原子であることはなく；
あるいは、Ｒ2及びＲ3は共にＲ2及びＲ3が結合している炭素原子と環化して、１以上のハロゲン原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されてもよいシクロヘキシル基又はテトラヒドロピラニル基を形成してもよいことを特徴とする化合物が提供される。
【０００９】
他の態様において、上記に記載した化合物であって、その式中、
Ａｒは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよいインドリル基又はベンゾイソチアゾリル基であることを特徴とする化合物が提供される。
【００１０】
他の態様において、上記に記載した化合物であって、Ａｒが下記に示すいずれかの基であることを特徴とする化合物が提供される。
【００１１】
【化２】
0005634263.tif 000003
【００１２】
他の態様において、下記スキーム及び実施例に記載したようにして、当業者にとって明らかな方法により製造できる、下記表１に示す式（Ｉ）の化合物又は当該化合物の製薬学的に許容される塩が提供される。
【００１３】
【表１】
0005634263.tif 000004
【００１４】
0005634263.tif 000005
【００１５】
0005634263.tif 000006
【００１６】
0005634263.tif 000007
【００１７】
0005634263.tif 000008
【００１８】
0005634263.tif 000009
【００１９】
0005634263.tif 000010
【００２０】
0005634263.tif 000011
【００２１】
0005634263.tif 000012
【００２２】
0005634263.tif 000013
【００２３】
0005634263.tif 000014
【００２４】
0005634263.tif 000015
【００２５】
0005634263.tif 000016
【００２６】
0005634263.tif 000017
【００２７】
0005634263.tif 000018
【００２８】
0005634263.tif 000019
【００２９】
0005634263.tif 000020
【００３０】
以下は、本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物についてのキマーゼＩＣ５０（ｎＭ）のデータである。
【００３１】
【表２】
0005634263.tif 000021
【００３２】
0005634263.tif 000022
【００３３】
0005634263.tif 000023
【００３４】
本明細書中の上記に開示した全化合物において、命名が構造と矛盾する場合には、当該化合物は構造により定義されるものとする。
【００３５】
本発明には、ラセミ化合物、ラセミ化合物の混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び単一のジアステレオマーとして生じ得る１以上の不斉炭素原子を有する上記化合物を使用することが含まれる。これらの化合物の全異性体は、明確に本発明に含まれる。各々の不斉炭素は、Ｒ若しくはＳ配置、又は当該配置の組み合わせで存在する。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物には複数の互変異性型で存在し得るものがある。本発明は、あらゆる互変異性体を用いた方法を含むものである。
【００３７】
本明細書中で用いられている全ての用語は、別段の指定のない限り、その技術分野において知られている通常の意味で理解されるものである。たとえば、炭素数１〜４のアルコキシ基（Ｃ1-4アルコキシ）としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など、末端の酸素原子を有する炭素数１〜４のアルキル基（有機基Ｃ1-4アルキル）が挙げられる。
【００３８】
全ての有機基：アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又は、アシル基やアルコキシ基などの他の基に結合したそのような基は、構造的に可能で別段の指定がない限り、分岐鎖または非分岐鎖であるとして理解されるものとし、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい。
【００３９】
上記及び下記で有機基又は化合物それぞれと組み合わせて記載される「低級」とは、炭素数７以下、好ましくは４以下、さらに有利には１又は２の分岐鎖又は非分岐鎖と定義する。
【００４０】
環式基は、炭素環、ヘテロ環、又はへテロアリールを意味すると理解されるものとし、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい。
【００４１】
アシル基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒで定義される基であり、Ｒは有機基又は環式基である。アシル基は、たとえば、炭素環式若しくはヘテロ環式アロイル基、シクロアルキルカルボニル基、（オキサ若しくはチア）−シクロアルキルカルボニル基、低級アルカノイル基、（低級アルコキシ、ヒドロキシ若しくはアシルオキシ）−低級アルカノイル基、（モノ−若しくはジ−炭素環式若しくはへテロ環式）−（低級アルカノイル若しくは低級アルコキシ−、ヒドロキシ−若しくはアシルオキシ−置換の低級アルカノイル基）、又はビアロイル基を表す。
【００４２】
炭素環は、炭素数３〜１４の炭化水素環を有する。これらの炭素環は、芳香族環系であっても非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系は、モノ−若しくはポリ置換の単環式、二環式又は三環式であってよく、架橋されていてもよい。好ましい炭素環としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプタニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ベンジル基、インダニル基、インデニル基、ベンゾシクロブタニル基、ジヒドロナフチル基、テトラヒドロナフチル基、ナフチル基、デカヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基、アダマンチル基、ノルボルニル基、フルオレン基、及びベンゾシクロヘプテニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。シクロブタニル基及びシクロブチル基などのシクロアルキル基に対する特定の用語は、置き換え可能で用いられるものとする。炭素環は、構造的に可能な場合には、任意に一部又は完全にハロゲン化されてもよいものとする。
【００４３】
「ヘテロ環」とは、飽和若しくは不飽和であってよい安定な非芳香族４〜８員環（好ましくは５若しくは６員環）の単環式基又は非芳香族８〜１１員環の二環式へテロ環式基を意味する。各々のヘテロ環は、炭素原子と、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１以上、好ましくは１〜４のヘテロ原子とからなる。ヘテロ環は、当該環のいかなる原子により結合されて、安定な構造を作り出していてもよい。別段の指定がない限り、ヘテロ環としては、たとえば、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキソラニル（ｄｉｏｘａｌａｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン（ｄｉｏｘｏｌａｎｏｎｅ）、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｏｎｙｌ）、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド、及び、テトラメチレンスルホンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ及びＳなどの１〜４のヘテロ原子を有する芳香族５〜６員環の単環又は７〜１０員環の二環を意味するものとする。別段の指定がない限り、そのようなヘテロアリール基としては、アジリジニル（ａｚｉｒｉｄｉｎｙｌ）、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル又はトリアゾリルが挙げられる。
【００４５】
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びリン原子などの炭素原子以外の原子を意味するものとする。
本明細書において用いられているように、「窒素原子」及び「硫黄原子」はあらゆる酸化型の窒素原子及び硫黄原子、並びに、四級型のあらゆる塩基性窒素原子を含む。開放鎖又は環式基における全てのヘテロ原子は、全ての酸化型を含む。
【００４６】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１以上の炭素原子はヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮに取り換えられていてもよく、Ｎが置換されない場合にはＮＨであるものとし、ヘテロ原子は、分岐若しくは非分岐の炭素鎖中の末端の炭素原子若しくは内部の炭素原子のいずれに取って換わってもよいものとする。そのような基は、上記のように、オキソ基のような基により置換されて、アルコキシカルボニル基、アシル基、アミド基及びチオキソ基などになってもよい。
【００４７】
本明細書において用いられている「アリール」とは、本明細書で定義された芳香族炭素環又はヘテロアリール基を意味するものとする。別段の指定がない限り、各々のアリール基又はへテロアリール基は、部分的若しくは完全に水素化された誘導体及び／又は部分的若しくは完全にハロゲン化されていることを含む。たとえば、キノリニル基はデカヒドロキノリニル基及びテトラヒドロキノリニル基を含んでもよく、ナフチル基はテトラヒドラナフチル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｎａｐｈｔｈｙｌ）などの水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載されたアリール及びヘテロアリール化合物の、部分的又は完全に水素化されたその他の誘導体は、当業者にとって明らかであろう。
【００４８】
本明細書において用いられる「ハロゲン原子」とは、臭素原子、塩素原子、フッ素原子又はヨウ素原子、好ましくはフッ素原子を意味するものとする。「部分的又は完全にハロゲン化された」、「部分的又は完全にフッ素化された」、「１以上のハロゲン原子で置換された」という定義としては、１以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体が挙げられる。アルキル基に対する非限定的な例としては−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などが挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物は、当業者には明らかなように、「化学的に安定」であると考えられるもののみである。たとえば、「ダングリング（ｄａｎｇｌｉｎｇ）原子価」や「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書に開示された発明方法が意図する化合物ではない。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容できる誘導体を含む。「製薬学的に許容できる誘導体」とは、あらゆる製薬学的に許容できる塩若しくはエステル；又は患者に投与することにより、本発明に有用な化合物を（直接的若しくは間接的に）提供することのできるあらゆる他の化合物；又はそれらの薬理学的に活性のある代謝産物若しくは薬理学的に活性のある残留物を意味する。薬理学的に活性のある代謝産物とは、酵素的に又は化学的に代謝され得る本発明のあらゆる化合物を意味するものとする。例として、式（Ｉ）の化合物の水酸化又は酸化誘導体が挙げられる。
【００５１】
製薬学的に許容できる塩としては、製薬学的に許容できる無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸（ｔｏｌｕｅｎｅ−ｐ−ｓｕｌｆｕｒｉｃ）、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−ｐ−ｓｕｌｆｕｒｉｃ）及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は製薬学的に許容されないが、当該化合物及びその薬理学的に許容できる酸付加の塩を得る際の中間体として有用な塩を製造するのに用いられてもよい。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（ナトリウムなど）の塩、アルカリ土類金属（マグネシウムなど）の塩、アンモニウム塩及びＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩が挙げられる。
【００５２】
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを用いることもを本発明の範囲に含まれる。プロドラッグとしては、単純な化学的変換により変化して本発明の化合物を作り出す化合物が挙げられる。単純な化学的変換としては加水分解、酸化及び還元が挙げられる。特に、プロドラッグを患者に投与すると、当該プロドラッグが上記に開示した化合物に変換されて、これにより所望の薬理学的効果を与えてもよい。
【００５３】
本明細書に記載された化合物は、市場で入手可能な化合物であってもよく、当技術分野においてよく知られた方法及びあらゆる必須中間体により製造されてもよい。
【００５４】
本発明をより完全に理解するために、以下の例を示す。これらの例は本発明の好ましい実施態様を説明することを目的としており、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。
【００５５】
以下の例は一例であって、当業者であれば分かるように、特定の試薬や条件は過度の実験をすることなく個々の化合物の必要に応じて変更することが出来る。以下のスキームにおいて用いられる出発物質は、市場で入手できるものであってもよく、市場で入手可能な物質から当業者が容易に製造できるものであってもよい。
【００５６】
＜一般的合成方法＞
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法をも提供する。当該スキームにおいて、別段の指定がない限り、下記式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、ｍ及びｎは、上記本発明の式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、ｍ及びｎの意味を有するものとする。
【００５７】
最適反応条件及び反応時間は、使用する特定の試薬に応じて変化してもよい。別段の指定がない限り、溶剤、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により容易に選択されてよい。具体的な手順は、合成例のセクションの中に提供されている。一般的に、必要に応じて、反応の進み具合を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によりモニターしてもよく、中間体及び生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ及び／又は再結晶によって精製してもよい。
【００５８】
本発明の化合物を製造する際に用いられる、適切に置換された出発物質及び中間体は、市場で入手可能なものであってもよく、当業者に知られている文献記載の方法により容易に製造されるものであってもよいものであり、下記の合成例の中で説明されている。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１で説明される方法により合成されてもよい。
【００６０】
【化３】
0005634263.tif 000024
【００６１】
＜スキーム１＞
適切な溶媒の中で、置換されていてもよい２−ニトロベンゾイルクロリドとアミンとを反応させることにより、式（ＩＩＩ）の２−ニトロベンズアミド化合物が得られる。標準的な手法を用いて、当該ニトロ基をアミノ基に還元し、対応する式（ＩＶ）の２−アミノベンズアミド化合物を得る。ホスゲン、ジホスゲン、ＣＤＩ又はクロロギ酸トリクロロメチルなどの適した試薬を用いて式（ＩＶ）の化合物を環化し、式（Ｖ）のキナゾリンジオン化合物を得る。式（Ｖ）の化合物とＡｒ−ＣＨ2−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン原子又は第四級アンモニウム塩である）とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００６２】
あるいは、置換されていてもよいイサト酸無水物とアミンとを適切な溶媒中で反応させて、式（ＩＶ）の中間化合物を合成する。
【００６３】
当該技術分野で周知の方法や下記実施例に例証された方法により式（Ｉ）の初期生成物をさらに変更したものを、本発明の他の化合物を製造するために用いてもよい。
【実施例】
【００６４】
［実施例１］  （Ｒ）−クロロヘキシル−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸
【００６５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、２−ニトロベンゾイルクロリド（０．５ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−アミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル塩酸塩（１．０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）（実施例Ａに従って製造した）との混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．５ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を室温で１６時間攪拌した。該反応混合溶液を濃縮し、得られた残渣を、４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、（Ｒ）−シクロヘキシル−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル（１．１６ｇ、９８％）を得た。
【００６６】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の、（Ｒ）−シクロヘキシル−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル（１．１６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ2雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。その反応混合溶液をろ過し、有機層を濃縮して（Ｒ）−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル（１．０８ｇ、９８％）を得た。
【００６７】
（Ｒ）−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル（１．０８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸トリクロロメチル（５５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を９０℃で４時間攪拌した。その反応混合溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、目的とする（Ｒ）−シクロヘキシル−（２，４−ジオキソ−１，４−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１．１７ｇ、９９％）を得た。
【００６８】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、（Ｒ）−シクロヘキシル−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチルアンモニウムヨージド（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を６０℃で４時間攪拌した。その反応混合溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンで粉末化し、（Ｒ）−シクロヘキシル−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１２４ｍｇ、９４％）を得た。
【００６９】
（Ｒ）−シクロヘキシル−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）溶液を加えた。その混合溶液を６０℃で１６時間攪拌した。その反応混合溶液を室温まで冷却し、４Ｍ・ＨＣｌのジオキサン（５００μＬ）溶液を用いてクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）し、濃縮した。得られた残渣を、３．５％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、実施例１の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６０．８６（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７０】
以下の化合物を、上記と同様の手法を用いて合成した。
（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ+）。
｛１−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４４６．１９（Ｍ＋Ｈ+）。
２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−２−メチル−酪酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４１９．９９（Ｍ＋Ｈ+）。
３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４０６．０７（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４５４．１６（Ｍ＋Ｈ+）。
｛４−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６２．１３（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−シクロヘキシル−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６０．８７（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−シクロヘキシル−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６０．８６（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７１】
以下の化合物を実施例１の工程１〜４に従って合成した。
（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸メチルエステル。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸メチルエステル。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７２】
［実施例２］  ２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸
【００７３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、イサト酸無水物（７５０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩（１．４ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）（実施例Ｃに従って製造した）の混合溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、得られた残渣を、３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、目的とする２−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（５７５ｍｇ、５０％）を得た。
【００７４】
２−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（５７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（９３０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、得られた残渣を、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、目的とする２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル（２８４ｍｇ、４５％）を得た。
【００７５】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチルアンモニウムヨージド（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を６０℃で４時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンで粉末化し、目的とする２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル（１０８ｍｇ、５７％）を得た。
【００７６】
２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）溶液を添加した。その混合溶液を６０℃で１６時間攪拌した。その反応混合溶液を室温まで冷却し、４Ｍ・ＨＣｌのジオキサン（４００μＬ）溶液ででクエンチし、濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨとＨ2Ｏで粉末化し、実施例２の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２０．２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７７】
以下の化合物を、上記と同様の手法を用いて合成した。
３−シクロプロピル−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−シクロプロピル−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−シクロプロピル−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ+）。
３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２０．２１（Ｍ＋Ｈ+）。
２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３４．２３（Ｍ＋Ｈ+）。
２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４０６．２０（Ｍ＋Ｈ+）。
３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘプタン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４４８．２４（Ｍ＋Ｈ+）。
１−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６０．１８（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７８】
［実施例３］  ｛１−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］シクロヘキシル｝−酢酸
【００７９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で、２−ニトロベンゾイルクロリド（０．３ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）と（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）（実施例Ａに従って製造した）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合溶液を濃縮し、得られた残渣を、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、｛１−［（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（６８０ｍｇ、９９％）を得た。
【００８０】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で、｛１−［（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（６８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ2雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。その反応混合溶液をろ過し、有機層を濃縮して、目的とする｛１−［（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（６１９ｍｇ、１００％）を得た。
【００８１】
｛１−［（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（６２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（６６０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的とする［１−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステル（６７０ｍｇ、９９％）を得た。
【００８２】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で、［１−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステル（１０７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチルアンモニウムヨージド（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を６０℃で４時間攪拌した。その反応混合溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンを用いて粉末化し、目的とする｛１−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（６３ｍｇ、４０％）を得た。
【００８３】
｛１−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）溶液を添加した。その混合溶液を６０℃で１６時間攪拌した。その反応混合溶液を室温まで冷却し、４Ｍ・ＨＣｌのジオキサン（５００μＬ）溶液でクエンチし、濃縮した。得られた残渣を、６％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、実施例３の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４７４．１８（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８４】
以下の化合物を、上記と同様の手法を用いて合成した。
４−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−フェニル−酪酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４８２．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８５】
［実施例４］  （Ｓ）−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル−酢酸
【００８６】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で、イサト酸無水物（２５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（３７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル−酢酸メチルエステル（３３０ｍｇ、７６％）を得た。
【００８７】
（Ｓ）−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル−酢酸メチルエステル（３３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸トリクロロメチル（１１５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を９０℃で１６時間攪拌した。その反応混合溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル−酢酸メチルエステル（１１０ｍｇ、３１％）を得た。
【００８８】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で、（Ｓ）−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル−酢酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチルアンモニウムヨージド（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を６０℃で４時間攪拌した。その反応混合溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、（Ｓ）−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、６０％）を得た。
【００８９】
（Ｓ）−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）溶液を添加した。その混合溶液を６０℃で４時間攪拌した。その反応混合溶液を室温まで冷却し、４Ｍ・ＨＣｌのジオキサン（５００μＬ）溶液でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）し、濃縮した。得られた残渣を、１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、実施例４の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４５４．１９（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９０】
以下の化合物を、上記と同様の手法を用いて合成した。
（Ｒ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３４．１２（Ｍ＋Ｈ+）。
２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４０６．２３（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６８．２７（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６８．２２（Ｍ＋Ｈ+）。
１−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４４６．１９（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３４．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３４．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２０．１３（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２０．１１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９１】
以下の化合物を実施例４の工程１〜４に従って合成した。
（Ｒ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９２】
［実施例５］  ３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸
【００９３】
−２０℃、窒素雰囲気下で、ＡｌＣｌ3（０．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液に、３，５−ジメチルベンゼンチオール（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）とオキサリルクロリド（０．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１時間温め、マイクロ波反応器内で、１５分間１２０℃で加熱した。その溶液を冷却し、砕いた氷の中に注いだ。その溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を回収した。その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過を行った。ろ液を濃縮し、その残渣を、５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、４，６−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジオン（５００ｍｇ、３５％）を得た。
【００９４】
４，６−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジオン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮＨ3添加ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、３０％Ｈ2Ｏ2（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。その溶液を同じ温度で２時間攪拌した。その溶液を濃縮し、残渣を、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボン酸アミド（３５ｍｇ、３３％）を淡赤色の固体として得た。
【００９５】
４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボン酸アミド（２０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＨ2Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を８５℃で４８時間加熱した。その溶液を冷却し、氷浴中に静置した。濃ＨＣｌを添加し、当該溶液のｐＨを２に調節した。ろ過により析出した固体を回収し、４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボン酸（１５ｍｇ、７５％）を得た。
【００９６】
４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、室温で濃Ｈ2ＳＯ4（０．１ｍＬ）を添加した。その溶液を６０℃で２４時間加熱した。当該溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で中和した。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過を行った。ろ液を濃縮し、その残渣を、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、目的物である４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１０ｍｇ、９４％）を無色油として得た。
【００９７】
４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＬｉＢＨ4（１１８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を同じ温度で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過を行った。ろ液を濃縮し、その残渣を別途精製することなく次の合成工程に用いた。
【００９８】
（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、室温でＰＰｈ3（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とＣＢｒ4（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を同じ温度で１時間攪拌した。当該溶液を濃縮し、その残渣を、１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール（９０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
【００９９】
３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例２、工程１〜２に従って製造した）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で、３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール（７０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を１００℃で２時間加熱した。当該溶液を冷却し、水を添加した。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。その溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル（６５ｍｇ、８０％）を無色の泡状物として得た。
【０１００】
３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を同じ温度で８時間攪拌した。当該溶液を濃縮し、残渣に水を添加した。その溶液を、氷浴中で１２Ｎ・ＨＣｌで酸性化した。析出した固体をろ過し、実施例５の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．０９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０１】
以下の化合物を、上記と同様の手法を用いて合成した。
（Ｒ）−シクロプロピル−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−シクロプロピル−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ+）。
３−シクロプロピル−３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４７２．７５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０２】
［実施例６］  （Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸
【０１０３】
（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例１の工程１〜３に従って製造した）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温、窒素雰囲気下で、３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（実施例５の工程１〜６に従って製造した）とＫ2ＣＯ3（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を１００℃で２時間加熱した。当該溶液を冷却し、水を添加した。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。当該溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸エチルエステル（５０ｍｇ、６７％）を無色の泡状物として得た。
【０１０４】
（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を同じ温度で４時間攪拌した。当該溶液を濃縮し、残渣に水を添加した。その溶液を、氷浴中で１２Ｎ・ＨＣｌを用いて酸性化した。析出した固体をろ過により回収し、実施例６の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ５０６．１０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０５】
以下の化合物を、上記と同様の手法を用いて合成した。
（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ５０６．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
｛１−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．１６（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−３−［１−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−３−［１−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−２−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２４．０（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−２−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル−酢酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４７２．７５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０６】
以下の化合物を実施例６の工程１に従って合成した。
（Ｒ）−２−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸メチルエステル。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−２−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸メチルエステル。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０７】
［実施例７］  （Ｒ）−３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸
【０１０８】
（Ｒ）−３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酪酸メチルエステル（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例４の工程１〜２に従って製造した）、３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（実施例５の工程１〜６に従って製造した）、及び炭酸カリウム（３４５．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を反応バイアル中で混合し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。その反応混合液を周囲温度で１８時間かき混ぜた後、水（１５ｍＬ）で希釈した。生成物をろ過により分離し、酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、（Ｒ）−３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸メチルエステル（１９６ｍｇ、９３％）を得た。
【０１０９】
（Ｒ）−３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合液を周囲温度で２４時間かき混ぜ、５０℃で６時間加熱した後、さらに４８時間周囲温度でかき混ぜた。反応混合液を１ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合抽出液を水（１×１０ｍＬ）及び塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、実施例７の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１０】
以下の化合物を、上記と同様の手法を用いて合成した。
（Ｓ）−２−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−２−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４５２．７４（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−２−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４５２．７４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１１】
以下の化合物を実施例７の工程１に従って合成した。
（Ｓ）−２−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−２−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１２】
［実施例８］  （Ｒ）−２−［２，４−ジオキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸
【０１１３】
４，６−ジメチルインドール（７５０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素下で０℃に冷却し、鉱油（４１３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウムを用いて処理した。１５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を導入し、冷却槽を取り除いた。３０分後、その溶液を水（５ｍＬ）でクエンチし、その後に濃縮してＤＭＦの容量を減らした。その反応液を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合液に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その混合有機物を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール（７００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０１１４】
１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）溶液を窒素下で５℃に冷却した。その後、ピロホスホリルクロリド（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと導入した。完全に添加した後、冷却槽を除去し、反応液を周囲温度に温めた。計４５分後、反応液を５℃に冷却し、２ＮのＮａＯＨでゆっくりとクエンチした。その溶液のｐＨを８に調節した。析出した固体をろ過により回収し、水で洗浄して、１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８７５ｍｇ、９３％）を得た。
【０１１５】
１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８７５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）とジメチルアミン（ＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液）（４．７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。完全に添加した後、冷却槽を除去し、反応混合液を室温で４８時間攪拌した。反応が終了してから、混合液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を精製することなく次の合成工程に用いた。
【０１１６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のジメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（９１０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でヨードメタン（０．３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を同じ温度で５時間攪拌した。当該溶液を濃縮し、得られた白色固体を少量の冷却Ｅｔ2Ｏで洗浄し、ろ過により回収した。得られた白色固体であるトリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノヨージド（１ｇ、６６％）を、さらに精製することなく次の合成工程に用いた。
【０１１７】
（Ｒ）−２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例１の工程１〜３に従って製造した）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でトリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノヨージド（９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を１００℃で４時間加熱した。当該溶液を冷却し、水とＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過を行った。ろ液を濃縮し、その残渣を、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、（Ｒ）−２−［２，４−ジオキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル（６５ｍｇ、８０％）を白色泡状物として得た。
【０１１８】
（Ｒ）−２−［２，４−ジオキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（５．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を６０℃で４時間攪拌した。当該溶液を濃縮し、残渣に水を添加した。その溶液を、氷浴中で１２Ｎ・ＨＣｌを用いて酸性化した。析出した白色固体をろ過により回収し、真空乾燥して、実施例８の表題の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３４．８９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１９】
以下の化合物を、上記と同様の手法を用いて合成した。
（Ｒ）−２−［２，４−ジオキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４４８．９１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２０】
［実施例９］  ３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−４−フェニル−酪酸
【０１２１】
２−アミノ−４−メトキシ−安息香酸（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（９８０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２時間攪拌した後、（Ｓ）−２−アミノ−ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩（１．１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、その溶液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル（１．０３ｇ、５９％）を得た。
【０１２２】
（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸トリクロロメチル（３２５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を９０℃で４時間攪拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−２−（７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ヘキサン酸メチルエステル（１．１ｇ、９８％）を得た。
【０１２３】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−（７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ヘキサン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチルアンモニウムヨージド（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を６０℃で４時間攪拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンで粉末化し、（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸メチルエステル（１４５ｍｇ、９７％）を得た。
【０１２４】
（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）溶液を添加した。その混合液を６０℃で４時間攪拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、４Ｍ・ＨＣｌのジオキサン（５００μＬ）溶液でクエンチし、濃縮した。得られた残渣をＨ2ＯとＭｅＯＨで粉末化し、（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６４．２２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２５】
［実施例１０］  （Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸
【０１２６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、５−メトキシ−イサト酸無水物（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノ−ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩（１．４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）（実施例Ａに従って製造した）の混合物に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル（４１０ｍｇ、２７％）を得た。
【０１２７】
（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル（４１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸トリクロロメチル（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を９０℃で４時間攪拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ヘキサン酸メチルエステル（４４０ｍｇ、９８％）を得た。
【０１２８】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ヘキサン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチルアンモニウムヨージド（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を６０℃で４時間攪拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンで粉末化し、（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸メチルエステル（１４３ｍｇ、９６％）を得た。
【０１２９】
（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸メチルエステル（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）溶液を添加した。その溶液を６０℃で４時間攪拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、４Ｍ・ＨＣｌのジオキサン（５００μＬ）溶液でクエンチし、濃縮した。得られた残渣をＨ2ＯとＭｅＯＨで粉末化して、実施例１０の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６４．８７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３０】
以下の化合物を、上記と同様の手法を用いて合成した。
（Ｓ）−２−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−６−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４８２．９０（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｒ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４６４．８７（Ｍ＋Ｈ+）。
（Ｓ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４９４．９２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３１】
［実施例１１］  １−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【０１３２】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中で、イサト酸無水物（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）と１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（５３０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、目的とする２−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（１１５ｍｇ、１４％）を得た。
【０１３３】
２−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（１１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸トリクロロメチル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を９０℃で４時間攪拌した。その反応混合液を室温にまで冷却し、１ＭのＮａＯＨ水溶液で中和した。その反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的とする３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１２５ｍｇ、９９％）を得た。
【０１３４】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチルアンモニウムヨージド（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を６０℃で４時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンで再結晶化し、実施例１１の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４３３．９０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３５】
以下の化合物を、上記と同様の手法を用いて合成した。
１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ３９２．１１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３６】
［実施例１２］  （Ｒ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸アミド
【０１３７】
室温で、（Ｒ）−２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ペンタン酸（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（実施例４に従って製造した）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｍ・ＮＨ3の１，４−ジオキサン溶液（０．９１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＥＤＣ（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その反応混合液を１６時間攪拌した後、１，４−ジオキサン溶液中の０．５ＭのＮＨ3（１．０ｍＬ）とＥＤＣ（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（１．０ｍＬ）を添加した。反応をさらに６０時間継続した。その後、水（５５ｍＬ）を添加し、その混合液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。６％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製を行った後、メタノールで洗浄して、実施例１２の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４１９．７７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】
＜補足実験＞
［実施例Ａ］  （Ｒ）−アミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル塩酸塩
【０１３９】
【化４】
0005634263.tif 000025
【０１４０】
０℃で塩化アセチル（０．５ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−アミノ−シクロヘキシル−酢酸塩酸塩（１．０ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を６０℃で１６時間攪拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して、実施例Ａの表題の化合物（１．０ｇ、９３％）を得た。
【０１４１】
以下のアミノ酸エステルを、上記と同様の手法を用いて製造した。
（１−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル塩酸塩
３−アミノ−４−フェニル−酪酸メチルエステル塩酸塩
２−アミノ−２−メチル−酪酸メチルエステル塩酸塩
（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル塩酸塩
４−アミノ−３−フェニル−酪酸メチルエステル塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−ヘキサン酸メチルエステル；塩酸塩
【０１４２】
［実施例Ｂ］  ２−アミノ−ペンタン酸メチルエステル；塩酸塩
【０１４３】
【化５】
0005634263.tif 000026
【０１４４】
０℃で塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−ペンタン酸塩酸塩（１．０ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を６０℃で３０分間攪拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して、実施例Ｂの表題の化合物（１．４ｇ、１００％）を得た。
【０１４５】
以下のアミノ酸エステル化合物を、上記と同様の手法を用いて製造した。
３−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩
【０１４６】
［実施例Ｃ］  （Ｓ）−２−アミノ−酪酸メチルエステル
【０１４７】
【化６】
0005634263.tif 000027
【０１４８】
（Ｓ）−２−アミノ−酪酸（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合液を周囲温度で４０時間攪拌した後、濃縮して、実施例Ｃの表題の化合物（１．３８ｇ、９３％）を得た。
【０１４９】
以下のアミノ酸エステルを、上記と同様の手法を用いて製造した。
２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
３−アミノ−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩
２−アミノ−酪酸メチルエステル塩酸塩
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
【０１５０】
［実施例Ｄ］  （Ｓ）−３−アミノ−ヘキサン酸エチルエステル
【０１５１】
【化７】
0005634263.tif 000028
【０１５２】
０℃で、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチル−ベンジルアミン（５０ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でｎＢｕＬｉ（ＴＨＦ中に２．５Ｍ）（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を−７８℃に冷却し、エチルトランス−２−ヘキサン酸塩（１６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を１時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加した。その溶液を室温まで温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過を行った。ろ液を濃縮し、その残渣を、５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、（Ｓ）−３−［ベンジル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミノ］−ヘキサン酸エチルエステル（２０．８ｇ、５０％）を無色油として得た。
【０１５３】
（Ｓ）−３−［ベンジル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミノ］−ヘキサン酸エチルエステル（２０．８ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（カーボン中に２０％）（２ｇ）を添加した。その混合液を水素雰囲気下、４０ｐｓｉで１６時間攪拌した。当該混合液をろ過し、そのろ液を濃縮して、実施例Ｄの表題の化合物（８．２ｇ、８７％）を得た。
【０１５４】
＜使用方法＞
本発明によれば、本明細書に記載した化合物及び製薬学的に許容されるその化合物の誘導体の使用方法が提供される。本発明で用いられる化合物はキマーゼを阻害する。キマーゼはアンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに変換することが知られており、ＴＧＦ−β、マトリックスプロテアーゼ及びサイトカインの活性化に寄与し得るため、キマーゼの阻害は様々な疾患や症状を防止、治療するための魅力的手段である。例として、慢性心不全（非虚血性）、心筋梗塞後心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流障害、左心室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全及び肥大型心筋症を含む心不全；肺高血圧症、収縮期高血圧症及び抵抗性高血圧症を含む高血圧症；冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動／心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、腎不全（慢性腎疾患、末期腎疾患）及び脳卒中が挙げられる。本発明の化合物は以下の治療（手術）に対して有益であってもよい：冠動脈バイパス術、経皮冠動脈インターベンション及びステント留置術。
【０１５５】
本発明の範囲に含まれる他の疾患としては、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎症、皮膚炎、変形性関節炎、骨吸収疾患、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、急性及び慢性痛及び炎症症状、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に続発する多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分を含む皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析に関連する症候群、白血球搬出、顆粒球輸血に関連する症候群、壊死性腸炎、外傷性関節炎、並びに敗血症が挙げられる。この点に関して、Ｕ．Ｓ．５，９４８，７８５；Ｕ．Ｓ．６，２７１，２３８；Ｕ．Ｓ．５，６９１，３３５；Ｕ．Ｓ．５，８１４，６３１；Ｕ．Ｓ．６，３００，３３７；ＥＰ１，０９９，６９０；Ｕ．Ｓ．６，３２３，２１９；ＵＳ２００５−０２４５５３６Ａ１、Ｆｕｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，１９９８，ｖｏｌ．４，ｐｐ．４３９−４５３を参照することが出来る。
【０１５６】
本発明の背景に記載したように、本発明の化合物はサイトカインの活性化に寄与し得るため、腫瘍性疾患を治療するのに有効である。この点に関して、ＵＳ２００５−０２４５５３６Ａ１を参照することが出来る。これらの疾患には、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺、及びこれらの遠隔転移の癌などの固形腫瘍が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、これらの疾患には、リンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。
【０１５７】
乳癌の例としては、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び上皮内小葉癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５８】
気道の癌の例としては、小細胞及び非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、並びに中皮腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
脳腫瘍の例としては、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、及びヒポフタルミック神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに、下垂体、神経外胚葉及び松果体の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
末梢神経系腫瘍の例としては、神経節芽細胞腫及び末梢神経鞘腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
内分泌系及び外分泌系の腫瘍の例としては、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、カルチノイド腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
男性生殖器の腫瘍の例としては、前立腺癌及び精巣癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６３】
女性生殖器の腫瘍の例としては、子宮内膜腺癌、子宮頸部腺癌、卵巣癌、膣癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
これらの疾患は人に特に特徴的ではあるが、他の哺乳類においても類似の病因を有しており、本発明の医薬組成物により治療され得る。
【０１６５】
治療に用いるために、当該化合物はあらゆる公知の方法によりあらゆる公知の投与量で投与されてもよい。投与法としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、滑液嚢内投与、点滴投与、舌下投与、経皮投与、経口投与、局所的投与、吸入投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。投与の好ましい方法は、経口投与及び静脈投与である。
【０１６６】
本明細書に記載の化合物は単独で投与されてもよく、その他の有効成分を有する、阻害剤の安定性を高める補助剤、特定の実施態様において当該化合物を含む医薬組成物の投与を容易にする補助剤、溶解性や分散性を高める補助剤、阻害活性を高める補助剤、補助的治療をもたらす補助剤などと組み合わせて投与されてもよい。有利なことに、そのような組み合わせ治療は、従来の治療薬をより少量で使用するため、これらの薬剤を単独治療として用いる場合に生じ得る毒性及び悪影響を避けることが出来る。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の補助剤と物理的に組み合わせて、一つの医薬組成物としてもよい。他の治療薬との組み合わせとしては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤／ａｐｏＡ１模倣剤、アデノシン二リン酸（Ｐ２Ｙ１２）阻害剤、直接トロンビン阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、ファクターＸａ阻害剤、ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ／ＢＮＰ）、レニン阻害剤、抗不整脈剤、キマーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ベータ遮断薬、リポプロテイン関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、フィブラート、エンドセリン受容体アンダゴニスト、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパリン、ニコチン酸誘導体、血管ペプチターゼ阻害剤、亜硝酸塩及び硝酸塩、脂肪酸酸化阻害剤、経口抗凝固薬、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、血栓溶解剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、チアゾリジンジオン、アデノシン受容体モジュレーター、コレステロール吸収阻害剤、高次グリコシル化最終産物／受容体（ＡＧＥ／ＲＡＧＥ）相互作用モジュレーター／遮断薬、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、遺伝子治療及び細胞治療。
【０１６７】
有利なことに、そのような組み合わせ治療は、少量投与の従来治療法を利用するため、これらの薬剤を単独治療として用いる場合に生じ得る毒性及び悪影響を避けることが出来る。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の補助剤と物理的に組み合わせて、一つの医薬組成物としてもよい。好ましいこととして、当該化合物は単一の剤型で一緒に投与されてもよい。いくつかの実施態様において、そのような組み合わせの化合物を有する医薬組成物は、少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約２０％の化合物（ｗ／ｗ）又はそれらの組み合わせを有する。本発明の化合物の最適割合（ｗ／ｗ）は変化してもよく、これは当業者の範囲内である。あるいは、当該化合物は別々に（連続的に又は並行して）投与してもよい。別々に投与することにより、投与計画により大きな柔軟性が得られる。
【０１６８】
上記に述べたように、上記化合物の剤型は、当業者にとって公知の製薬学的に許容できる担体及び補助剤を含む。これらの担体及び補助剤の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質、及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤型としては、タブレット、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再構成可能な粉末、顆粒、坐薬及び経皮貼布が挙げられる。そのような剤型を製造する方法は公知である（たとえば、Ｈ．Ｃ．  Ａｎｓｅｌ  ａｎｄ  Ｎ．  Ｇ．  Ｐｏｐｏｖｉｓｈ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ  （１９９０）を参照のこと）。投与量レベル及び必要用量は、当技術分野においてよく知られており、特定の患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者が選択してもよい。いくつかの実施態様においては、投与量レベルは、７０ｋｇの患者に対して一投与あたり約１〜１０００ｍｇの範囲内である。１日に１回投与すれば十分であってもよいが、１日に最高５回までの投与がされてもよい。経口投与に対しては、最大２０００ｍｇ／日を要してもよい。当業者に理解される通り、特定の要因に応じてより低い投与量又はより高い投与量を要してもよい。たとえば、特定の投与計画及び治療計画は、患者の一般的な健康情報、患者の疾患の重症度や経過又はその素因、並びに治療する医師の判断などの要因に依存するであろう。
【０１６９】
「患者」とは、人間及び人間以外の哺乳類を含むものである。
【０１７０】
「有効量」とは、本発明の化合物を投与又は使用する状況において、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。状況に応じて、有効量は、製薬上の有効量を含むか若しくはこれと同じ意味であってもよく、診断上の有効量を含むか若しくはこれと同じ意味であってもよい。
【０１７１】
「製薬上の有効量」又は「治療上の有効量」とは、本発明の化合物を必要とする患者に投与した場合に、当該化合物が効用を有する病態、症状又は疾患の治療に効果をもたらすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床医の求める、組織、器官系又は患者の生物学的又は医学的反応を引き起こすのに十分であると考えられる。治療上の有効量を構成する本発明の化合物の量は、当該化合物及びその生物学的活性、投与に用いられる組成物、投与時間、投与方法、当該化合物の排出率、治療期間、治療されている病態や疾患の種類及びその重症度、本発明の化合物と組み合わせて又は偶然同時に使用されている薬剤、並びに、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、及び食事などの要因に応じて変化するであろう。そのような治療上の有効量は、当業者が自身の知識、先行技術、及び本明細書の開示を考慮して日常的に決定し得る。
【０１７２】
「診断上の有効量」とは、本発明の化合物を診断方法、装置若しくは分析（アッセイ）に用いる場合に、当該診断方法、装置若しくは分析に必要な所望の診断結果又は所望の生物学的活性を得るのに十分な本発明の化合物の量を意味する。そのような量は、研究者若しくは臨床医の求める、診断方法、装置若しくは分析における生物学的反応又は医学的反応を引き起こすのに十分であろう。なお、前記生物学的反応又は医学的反応には、患者又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏの組織若しくは器官系における生物学的反応若しくは医学的反応が含まれていてもよい。診断上の有効量を構成する本発明の化合物の量は、当該化合物及びその生物学的活性、用いられる診断方法、装置又は分析、投与に用いられる組成物、投与時間、投与方法、当該化合物の排出率、投与期間、本発明の化合物と組み合わせて又は偶然同時に使用されている薬剤、並びに、患者が診断上の投与を受けている場合には、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、及び食事などの要因に応じて変化すると考えられる。そのような診断上の有効量は、当業者が自身の知識、先行技術、及び本明細書の開示を考慮して日常的に決定し得る。
【０１７３】
「治療する」又は「治療」とは、患者の病態の治療を意味し、以下を含むものである。
（ｉ）特に患者が遺伝的に又はその他の理由で当該病態になりやすいが未だその病態を有していると診断されていない場合に、患者がその病態になるのを防ぐこと；
（ｉｉ）患者の当該病態を抑制又は改善すること、つまり、病態の進展を止め又は遅らせること；又は
（ｉｉｉ）患者の当該病態を軽減すること、つまり、当該病態を軽減又は治すこと。
【０１７４】
＜キマーゼ阻害のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ＞
【０１７５】
キマーゼアッセイを、非結合表面を有するコーニング社製黒色不透明の３８４−ｗｅｌｌのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＮＹ）中で、全容量１５μＬで行った。アッセイ用バッファーは２０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、０．５ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＣＨＡＰＳからなる。テスト化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯストックから、９６−ｗｅｌｌのポリプロピレンプレート内で純ＤＭＳＯを用いて連続的に３倍に希釈し、１０ポイントの用量反応曲線を得た。得られたＤＭＳＯ溶液（３μＬ）を、３８４−ｗｅｌｌのポリプロピレンプレートに複製して移し、３７μＬのアッセイ用バッファーを添加した。ＰｌａｔｅＭａｔｅ  Ｐｌｕｓ（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．製、Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＨ）を用いて、キマーゼを、３μＬのアッセイ用バッファー及び２μＬの適切な化合物希釈物と順次混合して、アッセイ用プレートに添加した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ社製、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて、１５０μＭのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を含むアッセイ用バッファーに溶解させたローダミン１１０，ビス−（サクシノイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニルアミド）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ社製、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）（１０μＬ）を添加して、反応を開始させた。最終的なアッセイ濃度は５００ｐＭのキマーゼ、１００ｎＭの基質、１００μＭのＴＣＥＰ、及び１％のＤＭＳＯであった。該プレートを８０％の湿度で１時間、２８℃でインキュベートし、その際、４８５ｎｍの励起波長、５３０ｎｍの発光波長、及びフルオレセイン二色性ミラーを用いて、蛍光発色をＶｉｅｗｌｕｘ１４３０Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｉｍａｇｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）で読み取った。キマーゼを引いた完全反応のアッセイブランク、及び、化合物の代わりに１％ＤＭＳＯのアッセイバッファーを有する１００％コントロールに対する対照値の割合を求めた。ＸＬＦｉｔ４（ＩＤＢＳ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを組み入れることにより、ＩＣ５０値を得た。
【０１７６】
本発明の好ましい化合物は、１０ナノモーラー（ｎＭ）以下のＩＣ５０活性を有する。
【０１７７】
本明細書の中で引用される全ての特許文献及び非特許文献は、全体を参照することにより本明細書に援用される。