(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体状態における式（Ｉ）：
【化１】
0005523110.tif 000022
の化合物の結晶。
【請求項２】
結晶形態が８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．８°±０．２°及び１７．１°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する請求項１の化合物の結晶形態Ｉ。
【請求項３】
結晶形態が３４０５±１ｃｍ-1、３０６６±１ｃｍ-1、１５１７±１ｃｍ-1、１４２７±１ｃｍ-1、１３０１±１ｃｍ-1、１２８５±１ｃｍ-1、１１４９±１ｃｍ-1、１１３２±１ｃｍ-1、１１１１±１ｃｍ-1、９７５±１ｃｍ-1、９５６±１ｃｍ-1及び８００±１ｃｍ-1におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有する請求項２の化合物の結晶形態Ｉ。
【請求項４】
結晶形態が４．６°±０．２°、６．５°±０．２°、１０．２°±０．２°、１２．９°±０．２°及び１４．４°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する請求項１の化合物の結晶形態ＩＩ。
【請求項５】
結晶形態が１５９２ｃｍ-1±１ｃｍ-1におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有する請求項４の化合物の結晶形態ＩＩ。
【請求項６】
結晶形態が６．５°±０．２°、９．８°±０．２°及び１７．８°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する請求項１の化合物の結晶形態ＩＩＩ。
【請求項７】
結晶形態が３１２０±１ｃｍ-1、２８７０±１ｃｍ-1及び１０６３ｃｍ-1±１ｃｍ-1におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有する請求項６の化合物の結晶形態ＩＩＩ。
【請求項８】
結晶形態が５．６°±０．２°、９．６°±０．２°、１１．８°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．１°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する請求項１の化合物の結晶形態ＩＶ。
【請求項９】
結晶形態が１３６９±１ｃｍ-1及び８４６±１ｃｍ-1におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有する請求項８の化合物の結晶形態ＩＶ。
【請求項１０】
結晶形態が９．６°±０．２°及び１９．０°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する請求項１の化合物の結晶形態Ｖ。
【請求項１１】
結晶形態が４．４°±０．２°、６．５°±０．２°、９．９°±０．２°、１０．５°±０．２°及び１２．９°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する請求項１の化合物の結晶形態ＶＩ。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の２種もしくはそれより多い結晶形態の混合物であって、結晶形態が請求項２〜３に記載の形態Ｉ、請求項４〜５に記載の形態ＩＩ、請求項６〜７に記載の形態ＩＩＩ、請求項８〜９に記載の形態ＩＶ、請求項１０に記載の形態Ｖ及び請求項１１に記載の形態ＶＩから選ばれる混合物。
【請求項１３】
混合物が式（Ｉ）の化合物の形態ＩＩ及び形態Ｉを含んでなる請求項１２に記載の混合物。
【請求項１４】
混合物が式（Ｉ）の化合物の形態ＩＩＩ及び形態ＩＩを含んでなる請求項１２に記載の混合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物の１種もしくはそれより多い結晶形態と式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の混合物であって、結晶形態が請求項２〜３に記載の形態Ｉ、請求項４〜５に記載の形態ＩＩ、請求項６〜７に記載の形態ＩＩＩ、請求項８〜９に記載の形態ＩＶ、請求項１０に記載の形態Ｖ及び請求項１１に記載の形態ＶＩから選ばれる混合物。
【請求項１６】
混合物が請求項４〜５に記載の形態ＩＩ及び式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含んでなる請求項１５に記載の混合物。
【請求項１７】
ａ）式（Ｉ）の化合物を１−ブタノール又は２−プロパノール中に、溶媒の還流温度において加熱しながら溶解し；そして
ｂ）自然冷却させる
ことを含んでなる請求項２〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｉの製造方法。
【請求項１８】
−２−プロパノール、エタノール、１−ブタノール、メタノール、アルコールとジクロロメタンもしくは水の混合物又はそれらの混合物から選ばれるアルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒の還流温度において、形態ＩＩをスラリ化するか；あるいは
−２−プロパノール、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＫ）、ＴＨＦ、アセトニトリル、エタノール、アセトン、１−メトキシプロパン−２−オール（１−Ｍ−２−Ｐ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジクロロメタン、１−ブタノール、メタノール、アルコールとジクロロメタンもしくは水の混合物、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中で、少なくとも約３０℃の温度で、形態Ｉ及び形態ＩＩの混合物をスラリ化する
ことを含んでなる請求項２〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｉの製造方法。
【請求項１９】
−２−プロパノール、エタノール、１−ブタノール、メタノール、アルコール（該アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノールおよび２−ブタノールから選択される）とジクロロメタンもしくは水の混合物又はそれらの混合物から選ばれるアルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒の還流温度において、形態ＩＩをスラリ化するか；あるいは
−２−プロパノール、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＫ）、ＴＨＦ、アセトニトリル、エタノール、アセトン、１−メトキシプロパン−２−オール（１−Ｍ−２−Ｐ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジクロロメタン、１−ブタノール、メタノール、アルコールとジクロロメタンもしくは水の混合物、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中で、少なくとも約３０℃の温度で、形態Ｉ及び形態ＩＩの混合物をスラリ化する
ことを含んでなる請求項２〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｉの製造方法。
【請求項２０】
−２−プロパノール、エタノール、１−ブタノール、メタノール、アルコールとジクロロメタンもしくは水の混合物又はそれらの混合物から選ばれるアルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒の還流温度において、形態ＩＩをスラリ化するか；あるいは
−２−プロパノール、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＫ）、ＴＨＦ、アセトニトリル、エタノール、アセトン、１−メトキシプロパン−２−オール（１−Ｍ−２−Ｐ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジクロロメタン、１−ブタノール、メタノール、アルコール（該アルコーツはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノールもしくは２−ブタノールから選択される）とジクロロメタンもしくは水の混合物、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中で、少なくとも約３０℃の温度で、形態Ｉ及び形態ＩＩの混合物をスラリ化する
ことを含んでなる請求項２〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｉの製造方法。
【請求項２１】
ａ）イソプロパノール中で式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の懸濁液を調製し；
ｂ）懸濁液を室温で攪拌し；そして
ｃ）懸濁液に形態ＩＩ又は形態Ｉの結晶の種を播種する
ことを含んでなる請求項４〜５のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩの製造方法。
【請求項２２】
ａ）２−プロパノール中に式（Ｉ）の化合物を溶解し；そして
ｂ）段階ａ）からの溶液を少なくとも１日室温に、あるいは少なくとも４時間約０℃に保つ
ことを含んでなる請求項４〜５のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩの製造方法。
【請求項２３】
ａ）アセトニトリル中の式（Ｉ）の化合物の飽和溶液及び水中の式（Ｉ）の化合物の飽和溶液を調製し；
ｂ）段階ａ）からの２種類の飽和溶液を少なくとも４０℃で加熱し；
ｃ）段階ｂ）からの２種類の飽和溶液を５０／５０の容積比で混合する
ことを含んでなる請求項６〜７のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＩＩの製造方法。
【請求項２４】
ａ）１−メトキシ−２−プロパノール中の式（Ｉ）の化合物の飽和溶液を調製し；
ｂ）飽和溶液を、１−メトキシ−２−プロパノールの還流温度で加熱し；
ｃ）段階ｂ）からの飽和溶液を水と４／１０の容積比で混合する
ことを含んでなる請求項８〜９のいずれか１項に記載の結晶形態ＩＶの製造方法。
【請求項２５】
ｄ）２−ブタノン中の式（Ｉ）の化合物の飽和溶液及び水中の式（Ｉ）の化合物の飽和溶液を調製し；
ｅ）段階ａ）からの２種類の飽和溶液を少なくとも４０℃で加熱し；
ｆ）段階ｂ）からの２種類の飽和溶液を５０／５０の容積比で混合する
ことを含んでなる請求項１０に記載の結晶形態Ｖの製造方法。
【請求項２６】
ａ）水中の式（Ｉ）の化合物のスラリを調製し；
ｂ）段階ａ）のスラリを少なくとも室温において少なくとも約４日間加熱する
ことを含んでなる請求項１１に記載の結晶形態ＶＩの製造方法。
【請求項２７】
請求項１〜１１のいずれか１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶、請求項１２〜１６のいずれか１に記載の式（Ｉ）の化合物の２種もしくはそれより多い結晶の混合物及び製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２８】
結晶形態が請求項２〜３に記載の形態Ｉ、請求項４〜５に記載の形態ＩＩ、請求項６〜７に記載の形態ＩＩＩ、請求項８〜９に記載の形態ＩＶ、請求項１０に記載の形態Ｖ及び請求項１１に記載の形態ＶＩから選ばれる、請求項２５に記載の製薬学的組成物。
【請求項２９】
薬剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結晶又は請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項３０】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の処置において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結晶又は請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項３１】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の処置のための薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結晶又は請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＣＶの大員環状阻害剤の結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中で慢性肝臓病の第１の原因である。初期の急性の感染に続き、感染した患者の大部分は慢性肝炎を発症し、それはＨＣＶが肝細胞中で優先的に複製するが、直接細胞障害性ではないからである。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝臓病及びＨＣＣ（肝細胞ガン）に導き得、それを肝臓移植の第１の原因としている。この事及び含まれる患者の数は、ＨＣＶを有意な医学的研究の焦点としてきた。ＨＣＶのゲノムの複製は複数の酵素により媒介され、その中にＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ及びその関連補因子、ＮＳ４Ａがある。ＮＳ３セリンプロテアーゼはウイルス複製に必須であると考えられ、薬剤発見のための魅力的な標的となってきた。
【０００３】
現在の抗−ＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わされた（ポリエチレングリコール化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ））インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この治療は、患者の一部しか治療に成功しない点で限られた有効性を生ずるのみでなく、それは有意な副作用に直面し、且つ多くの患者においてあまり耐えられない。従って、副作用、限られた有効性、劣った許容性、耐性の出現ならびにコンプライアンスの不足のような現在のＨＣＶ治療の欠点を克服するさらに別のＨＣＶ阻害剤が必要である。
【０００４】
ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを阻害する種々の薬剤が記載されている。特許文献１は、中心の置換プロリン部分を有する直鎖状及び大員環状ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤を開示しており、特許文献２は、中心のシクロペンチル部分を有するＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤を開示している。これらの中で、大員環状誘導体は、現在の抗−ＨＣＶ治療の欠点の１つもしくはそれより多くを克服することにより、魅力的である。
【０００５】
下記に描かれる構造を有する式（Ｉ）の化合物は、抗−ＨＣＶ治療における使用に特に適していることが見出された：
【０００６】
【化１】
0005523110.tif 000002
【０００７】
式（Ｉ）の化合物はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）セリンプロテアーゼの阻害剤であり、２００７年２月８日に公開された特許文献３に記載されている。この化合物は、現在の抗−ＨＣＶ治療の欠点のいくつかを克服し、特にＨＣＶに対して顕著な活性を示し、魅力的な薬物動態学的側面を有し、且つ十分に許容される。特許文献３の実施例５に記載されている合成法に従うと、非晶質固体形態が得られる。
【０００８】
今回、式（Ｉ）の化合物を結晶形態に転移させることができ、それを抗−ＨＣＶ治療における活性成分として有利に使用できることが見出された。その目的のために、これらの結晶形態を製薬学的調剤に転換する。
【０００９】
非晶質形態は、三−次元の長い範囲の規則性が存在しない形態である。非晶質形態において、互いに関する分子の位置は本質的に無作為であり、すなわち格子構造における分子の規則的な配置がない。非晶質材料は興味深い性質を有し得るが、これらの状態を生み且つ安定化させることは通常、典型的には結晶状態がより安定な状態である点で、困難を呈する。非晶質形態における化合物を、時間をかけてかあるいは温度、湿度、環境中の微量の結晶性材料などのような外部因子の影響下で、部分的に又は完全に結晶形態に転移させることができる。通常、製薬学的投薬形態物の製造及び保存において、活性成分の結晶形態が好ましい。
【００１０】
結晶又は結晶形態は、互いに関する分子の位置が三−次元的格子構造に従って組織されている形態である。結晶形態は、多形及び擬似多形を含むことができる。多形は、固体状態における分子の異なる配置から生ずる、同じ化合物の種々の結晶形態である。多形は、それらの物理化学的性質において互いと異なるが、それらの化学的組成においては異ならない。多形は制御が困難であり得、製薬学的投薬形態物の開発への挑戦を呈し得る。擬似多形という用語は、化合物の格子構造中の溶媒の異なる量又は型の故に異なる結晶形態を指す。
【００１１】
固体状態の化学は、製薬産業にとって、特に適した投薬形態物の開発に関して興味深い。固体状態の転移は、製剤の安定性（保存−寿命）に重大な影響を与え得る。準安定な製薬学的固体形態は、環境条件における変化、加工に反応して、又は時間を経て、結晶構造に（例えば非晶質から結晶性に）変化するか、あるいは溶媒和／脱溶媒和し得る。
【００１２】
与えられる薬剤の種々の結晶形態又は非晶質形態は、溶解速度、熱力学的溶解性及びバイオアベイラビリティーのような製薬学的に重要な性質における実質的な差を有し得る。患者の胃液中における活性成分の溶解の速度は、経口的に投与される活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課するので、それは治療的な重大性を有し得る。かくして溶解の速度は、固体及び液体の投薬形態物の調製において考慮すべきことがらである。同様に、異なる固体形態は異なる加工性、例えば吸湿性、流動性、圧縮性などを有し得、それらは商業的生産のための活性製剤としてのそれらの適切性に影響する。
【００１３】
製薬学的薬剤の臨床的な開発の間に、多形形態が一定に保たれないと、用いられるかもしくは研究される正確な投薬形態物はロット毎に同等であることができない。臨床研究又は商品において化合物が用いられる場合に、選ばれた多形形態を有する化合物を高純度で製造するための方法を有することも望ましく、それは、存在する不純物が望ましくない毒物学的影響を生じ得るからである。ある多形形態は向上した熱力学的安定性を示すことができるか、又はより容易に高純度で大量に生存され得、かくして製薬学的調剤中に含まれるのにより適している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第０５／０７３１９５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／０７３２１６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレット
【発明の概要】
【００１５】
本発明の目的は、以下：薬剤の抗ウイルス性を有効に発揮するように調製できること、保存できること及び投与できることの１つもしくはそれより多くの点で、有益な性質を有する結晶形態において式（Ｉ）のＨＣＶ阻害剤を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は形態ＩのＸ−線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターン図である。
【図２】図２は形態Ｉの赤外（ＩＲ）スペクトル図である。
【図３】図３は形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【図４】図４は形態ＩＩのＸＰＲＤパターン図である。
【図５】図５は形態ＩＩのＩＲスペクトル図である。
【図６】図６は形態ＩＩのＤＳＣ曲線である。
【図７】図７は形態ＩＩＩのＸＰＲＤパターン図である。
【図８】図８は形態ＩＩＩのＩＲスペクトル図である。
【図９】図９は形態ＩＩＩのＤＳＣ曲線である。
【図１０】図１０は形態ＩＶのＸＰＲＤパターン図である。
【図１１】図１１は形態ＩＶのＩＲスペクトル図である。
【図１２】図１２は形態ＩＶのＤＳＣ曲線である。
【図１３】図１３は形態ＶのＸＰＲＤパターン図である。
【図１４】図１４は形態ＶＩのＸＰＲＤパターン図である。
【図１５】図１５は非晶質形態における式（Ｉ）の化合物のＸＰＲＤパターン図である。
【００１７】
発明の記述
本発明は、結晶形態における式（Ｉ）の化合物であるＨＣＶ阻害剤に関する。本発明は特に、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ及び形態ＶＩと呼ばれる結晶形態に関する。これらの形態は下記で特性化される通りである。特に興味深いのは、形態Ｉ及び形態ＩＩである。
【００１８】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の形態Ｉ又は短く「形態Ｉ」と呼ばれる式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関する。この形態は下記で挙げられるＸ−線粉末回折及びＩＲパターンを有する。
【００１９】
形態Ｉは、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°及び１７．１°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する。形態Ｉは、２−シータの位置８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．８°±０．２°及び１７．１°±０．２°における典型的な回折ピークにより特徴付けられる。形態Ｉはさらに、２−シータの位置６．５１°±０．２°、８．９°±０．２°、１３．０°±０．２°、１８．６°±０．２°及び２１．０°±０．２°におけるＸ−線粉末回折ピークにより特徴付けられる。形態Ｉは、３４０５±１ｃｍ−１、３０６６±１ｃｍ−１、１５１７±１ｃｍ−１、１４２７±１ｃｍ−１、１３０１±１ｃｍ−１、１２８５±１ｃｍ−１、１１４９±１ｃｍ−１、１１３２±１ｃｍ−１、１１１１±１ｃｍ−１、９７５±１ｃｍ−１、９５６±１ｃｍ−１及び８００±１ｃｍ−１におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有する。あるいは、形態Ｉは：３４０５（ｗ）、３０６６（ｗ）、１７１２（ｍ）、１６６５（ｍ）、１５１７（ｓ）、１４２７（ｓ）、１３８７（ｍ）、１３５１（ｖｓ）、１３００（ｍ）、１２８５（ｍ）、１１３２（ｓ）、１１１１（ｖｓ）、１０８２（ｍ）、１０７２（ｍ）、１０４９（ｓ）、９７５（ｍ）、８８５（ｓ）、８７２（ｓ）、８３８（ｓ）、８１３（ｓ）、８００（ｓ）、７６０（ｍ）及び７４２（ｍ）におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有し、ここでこれらの数は波数（ｃｍ−１）で表され、ｍは中度の強度であり、ｓは強い強度であり、ｖｓは非常に強い強度である。
【００２０】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の形態ＩＩ又は短く「形態ＩＩ」と呼ばれる式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関する。この形態は下記で挙げられるＸ−線粉末回折及びＩＲパターンを有する。
【００２１】
形態ＩＩは、６．５°±０．２°、１０．２°±０．２°、１２．９°±０．２°及び１４．４°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する。形態ＩＩは、２−シータの位置４．６°±０．２°、６．５°±０．２°、１０．２°±０．２°、１２．９°±０．２°及び１４．４°±０．２°における典型的な回折ピークにより特徴付けられる。形態ＩＩはさらに、２−シータの位置９．１°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．１°±０．２°、２０．４°±０．２°及び２２．８°±０．２°におけるＸ−線粉末回折ピークにより特徴付けられる。形態ＩＩは、１５９２ｃｍ−１±１ｃｍ−１におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有する。あるいは、形態ＩＩは：１７１１（ｍ）、１４３５（ｓ）、１３４９（ｓ）、１０６５（ｍ）、１０３８（ｍ）、８８１（ｓ）、８７３（ｓ）、８３４（ｍ）及び７４６（ｍ）におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有し、ここで数は波数（ｃｍ−１）で表され、ｍ、ｓ及びｖｓは上記で規定した通りである。
【００２２】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の形態ＩＩＩ又は短く「形態ＩＩＩ」と呼ばれる式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関する。この形態は下記で挙げられるＸ−線粉末回折及びＩＲパターンを有する。
【００２３】
形態ＩＩＩは、９．８°±０．２°及び１７．８°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する。形態ＩＩＩは、２−シータの位置６．５°±０．２°、９．８°±０．２°及び１７．８°±０．２°における典型的な回折ピークにより特徴付けられる。形態ＩＩＩはさらに、２−シータの位置８．６°±０．２°、１０．６°±０．２°、１１．７°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．８°±０．２°及び１９．５°±０．２°におけるＸ−線粉末回折ピークにより特徴付けられる。形態ＩＩＩは、３１２０±１ｃｍ−１、２８７０±１ｃｍ−１及び１０６３ｃｍ−１±１ｃｍ−１におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有する。あるいは、形態ＩＩＩは：１７１８（ｍ）、１６６４（ｍ）、１４３４（ｓ）、１３５３（ｓ）、１１１３（ｓ）、１０７６（ｍ）、１０６３（ｍ）、１０３９（ｓ）、８８１（ｓ）、８３６（ｓ）、８１０（ｍ）、７９９（ｍ）及び７５８（ｍ）におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有し、ここで数は波数（ｃｍ−１）で表され、ｍ、ｓ及びｖｓは上記で規定した通りである。
【００２４】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の形態ＩＶ又は短く「形態ＩＶ」と呼ばれる式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関する。この形態は下記で挙げられるＸ−線粉末回折及びＩＲパターンを有する。
【００２５】
形態ＩＶは、９．６°±０．２°、１１．８°±０．２°及び１７．１°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する。形態ＩＶは、２−シータの位置５．６°±０．２°、９．６°±０．２°、１１．８°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．１°±０．２°における典型的な回折ピークにより特徴付けられる。形態ＩＶはさらに、２−シータの位置６．８°±０．２°、７．８°±０．２°、１１．１°±０．２°、１３．０°±０．２°及び１４．４°±０．２°におけるＸ−線粉末回折ピークにより特徴付けられる。形態ＩＶは、１３６９±１ｃｍ−１及び８４６±１ｃｍ−１におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有する。あるいは、形態ＩＶは：１７１３（ｍ）、１４３６（ｓ）、１３４８（ｓ）、１０７５（ｍ）、１０３８（ｓ）、８８３（ｓ）、８７２（ｓ）、８０１（ｍ）及び７４３（ｍ）におけるピークを含んでなるＩＲパターンを有し、ここで数は波数（ｃｍ−１）で表され、ｍ、ｓ及びｖｓは上記で規定した通りである。
【００２６】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の形態Ｖ又は短く「形態Ｖ」と呼ばれる式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関する。この形態は下記で挙げられるＸ−線粉末回折及びＩＲパターンを有する。
【００２７】
形態Ｖは、９．６°±０．２°及び１９．０°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の形態ＶＩ又は短く「形態ＶＩ」と呼ばれる式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関する。この形態は下記で挙げられるＸ−線粉末回折及びＩＲパターンを有する。
【００２９】
形態ＶＩは、４．４°±０．２°、１６．５°±０．２°、９．９°±０．２°、１０．５°±０．２°及び１２．９°±０．２°の２シータにおけるピークを含んでなるＸ−線粉末回折パターンを有する。形態ＶＩは、２−シータの位置４．４°±０．２°、６．５°±０．２°、９．９°±０．２°、１０．５°±０．２°及び１２．９°±０．２°における典型的な回折ピークにより特徴付けられる。形態ＶＩはさらに、２−シータの位置１３．９°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．１°±０．２°及び１９．９°±０．２°におけるＸ−線粉末回折ピークにより特徴付けられる。
【００３０】
強度の変動は、強度に影響するプロセス、特に試料の加工歴の故に起こり得る。
【００３１】
本発明は同様に、式（Ｉ）の化合物の２種もしくはそれより多い結晶形態の混合物ならびに式（Ｉ）の化合物の１種もしくはそれより多い結晶形態と式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の混合物に関する。
【００３２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の製造方法に関する。
【００３３】
１つの態様において：
ａ）式（Ｉ）の化合物をＣ１−４アルカノール、特に１−ブタノール又は２−プロパノール中に、溶媒の還流温度において加熱しながら溶解し；そして
ｂ）ａ）で得られる溶液を６０℃より低い、例えば６０℃から室温の範囲内、特に４０℃より低い、例えば４０℃から室温の範囲内の温度、さらに特定的に室温に冷却する
ことを含んでなる形態Ｉの製造方法を提供する。
【００３４】
１つの態様において：
ｃ）式（Ｉ）の化合物をＣ１−４アルカノール、特に１−ブタノール又は２−プロパノール中に、溶媒の還流温度において加熱しながら溶解し；そして
ｄ）自然冷却させる
ことを含んでなる形態Ｉの製造方法を提供する。
【００３５】
他の態様において：
−Ｃ１−４アルカノール、特に２−プロパノール、エタノール、１−ブタノール、メタノール、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノールもしくは２−ブタノール）とジクロロメタンもしくは水の混合物又はそれらの混合物から選ばれるアルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒の還流温度において、形態ＩＩをスラリ化するか；あるいは
−Ｃ１−４アルカノール、特にエタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、メタノール又はメチルイソプロピルケトン（ＭＩＫ）、ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン、１−メトキシプロパン−２−オール（１−Ｍ−２−Ｐ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジクロロメタン、アルコール、特にＣ１−４アルカノール混合物（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノールもしくは２−ブタノール）とジクロロメタンもしくは水の混合物、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中で、少なくとも約３０℃、特に少なくとも約５０℃、例えば３０℃から室温から６０℃の範囲内、又は４０℃から混合物の還流温度の範囲内の温度で、形態Ｉ及び形態ＩＩの混合物をスラリ化する
ことを含んでなる形態Ｉの製造方法を提供する。
【００３６】
他の態様において：
ａ）Ｃ１−４アルカノール、特に２−プロパノール中で式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の懸濁液を調製し；
ｂ）懸濁液を室温で攪拌し；そして
ｃ）懸濁液に形態ＩＩ又は形態Ｉの結晶の種を播種する
ことを含んでなる形態ＩＩの製造方法を提供する。
【００３７】
他の態様において：
ａ）Ｃ１−４アルカノール、特に２−プロパノール中に式（Ｉ）の化合物を溶解し；そして
ｂ）段階ａ）からの溶液を少なくとも１日、例えば１日〜４日、又は１日〜２日の範囲の時間室温に、あるいは少なくとも４時間、例えば４時間〜２４時間、又は４時間〜１２時
間又は４時間〜８時間の範囲の時間、約０℃に保つ
ことを含んでなる形態ＩＩの製造のための別の方法を提供する。
【００３８】
他の態様において、形態ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの製造方法を提供する。
【００３９】
本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物の結晶形態にも関する。本発明は、ＨＣＶ阻害剤としての使用、又はＨＣＶ−関連状態の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物の結晶形態にも関する。本発明は、ＨＣＶを阻害するため又はＨＣＶ−関連状態の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の結晶形態の使用にも関する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態又はその混合物の有効量を哺乳類に投与することを含んでなる、ＨＣＶ−関連状態に苦しむ哺乳類の処置方法を提供する。哺乳類は、好ましくは人間である。１つの態様において、上記で言及した使用及び方法における結晶形態は、混合物を含んで形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩから選ばれる。
【００４０】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態、あるいは特に混合物を含んで形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ及びＶＩから選ばれる形態ならびに製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。該式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、好ましくは有効量で、すなわちＨＣＶ感染又はＨＣＶ感染と関連する状態の予防又は処置において有効な量で存在する。
【００４１】
さらに、それぞれ式（Ｉ）の化合物の形態ＩＩの調製において有用な、形態Ｉ、形態ＩＩ又は式（Ｉ）の化合物の非晶質形態と形態ＩＩの混合物の結晶の種を提供する。
【００４２】
１つの態様において本発明は、実質的に不純物を含まない上記で規定した式（Ｉ）の化合物の形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ及び形態ＶＩと呼ばれる多形形態を提供する。特定の態様において、これらの形態は１０％より多い不純物を含有しないか、又は５％より多い不純物を含有しないか、又は１％より多い不純物を含有しないか、又は０．５％より多い不純物を含有しないか、又は０．１％より多い不純物を含有しない。不純物は他の化合物であり得るか、あるいは式（Ｉ）の化合物の他の固体形態のいずれか、特に他の多形形態又は非晶質形態であり得る。多形的純度をＸＰＲＤにより調べることができ、ピーク下の面積を用いて多形的純度を計算する。
【００４３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の２種もしくはそれより多い結晶形態の混合物を提供し、ここで結晶形態は形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ及び形態ＶＩから選ばれる。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物の形態ＩＩ及び形態Ｉを含んでなる混合物を提供する。他の態様において、式（Ｉ）の化合物の形態ＩＩＩ及び形態ＩＩを含んでなる混合物を提供する。
【００４４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の１種もしくはそれより多い結晶形態と式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の混合物を提供し、ここで結晶形態は形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ及び形態ＶＩから選ばれる。１つの態様において、形態ＩＩと式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を含んでなる混合物を提供する。この形態ＩＩと式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の混合物は特に、形態ＩＩの調製のための播種材料として有用である。
【００４５】
形態のそれぞれの特徴的なＸＰＲＤ強度ピーク位置（度２−シータにおける）を下記の表１に示す。各形態の最も特徴的なＸＰＲＤ強度ピーク位置をボールド体で示す。
【００４６】
【表１】
0005523110.tif 000003
【００４７】
形態ＩのＸ−線粉末回折パターンは、実質的に図１に描かれる通りである。形態ＩＩのＸ−線粉末回折パターンは、実質的に図４に描かれる通りである。形態ＩＩＩのＸ−線粉末回折パターンは、実質的に図７に描かれる通りである。形態ＩＶのＸ−線粉末回折パターンは、実質的に図１０に描かれる通りである。形態ＶのＸ−線粉末回折パターンは、実質的に図１３に描かれる通りである。形態ＶＩのＸ−線粉末回折パターンは、実質的に図１４に描かれる通りである。
【００４８】
すべての形態Ｉ−ＶＩのＸＰＲＤデータ及びパターン図は、発生器ＰＷ３０４０を有するＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ  ＭＰＤ回折計ＰＷ３０５０／６０を用いて得ることができる。測定器は、Ｃｕ  ＬＦＦ  Ｘ−線管ＰＷ３３７３／００を備えていた。分析されるべき化合物をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に広げた。測定器のパラメーターは以下の通りであった：
−発生器電圧：                ４５ｋＶ
−発生器アンペア数：          ４０ｍＡ
−幾何学（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）：Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ
−ステージ（ｓｔａｇｅ）：    スピナーステージ（ｓｐｉｎｎｅｒ  ｓｔａｇｅ）。
【００４９】
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに関する走査パラメーターは以下の通りであった：範囲は３°から５０°  ２−シータであり、２９．８４５秒／段階での０．０１６７５°／段階の速度における連続走査を用いた。スピナー回転時間は１秒であり、放射線の型はＣｕＫαであり、放射線波長は１．５４０５６Åであった。
【００５０】
形態Ｖ及びＶＩに関する走査パラメーターは以下の通りであった：範囲は３°から３５°  ２−シータであり、９０．１７秒／段階での０．０５０２４４８°／段階の速度における連続走査を用いた。スピナー回転時間は１秒であり、放射線の型はＣｕＫαであり、放射線波長は１．５４０５６Åであった。形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに関する入射ビーム路パラメーターは以下の通りであった：
−プログラム．発散スリット：                                １５ｍｍ
−ソーラースリット：                                        ０．０４ラジアン
−ビームマスク：                                            １５ｍｍ
−散乱線防除スリット（ａｎｔｉ  ｓｃａｔｔｅｒ  ｓｌｉｔ）：１°
−ビームナイフ：                                            ＋
【００５１】
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに関する回折ビーム路パラメーターは以下の
通りであった：
−長散乱線防除シールド：                            ＋
−ソーラースリット：                                ０．０４ラジアン
−Ｎｉフィルター：                                  ＋
−検出器：                                          Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
【００５２】
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに関して与えられるＸＰＲＤピーク位置の精度は、計測、試料調製などのような実験的な差（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ）の故に０．２°と規定される。
【００５３】
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの特徴的なＩＲ吸光度ピーク位置（波数ｃｍ−１における）を下記の表２に示す。各形態の最も特徴的なＩＲ吸光度ピーク位置をボールド体で示す。
【００５４】
【表２】
0005523110.tif 000004
【００５５】
形態ＩのＩＲパターンは、実質的に図２に描かれる通りである。形態ＩＩのＩＲパターンは、実質的に図５に描かれる通りである。形態ＩＩＩのＩＲパターンは、実質的に図８に描かれる通りである。形態ＩＶのＩＲパターンは、実質的に図１１に描かれる通りである。
【００５６】
ＩＲデータ及びパターン図は、Ｎｅｘｕｓ  ＦＴＩＲ分光光度計を有する赤外分光測定ｍｉｃｒｏ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ（ｍｉｃｒｏＡＴＲ）を用いて得た。ｍｉｃｒｏ  ＡＴＲアクセサリーは、Ｓｉ結晶を有するＨａｒｒｉｃｋ  Ｓｐｌｉｔ  Ｐｅａであった。用いられた検出器は、ＫＢｒウインドウを有するＤＴＧＳであった。形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに関する走査パラメーターは以下の通りであった：
−走査の数：                        ３２
−分解能：                          １ｃｍ−１
−波長範囲：                        ４０００〜４００ｃｍ−１
−ベースライン修正：                あり
−ビームスプリッター：              ＫＢｒ上のＧｅ
【００５７】
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに関して与えられるＩＲ吸光度ピークの精度は、計測、試料調製などのような実験的な差の故に１ｃｍ−１と規定される。
【００５８】
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの特徴的なＤＳＣ吸熱ピーク位置又は範囲（℃における）を以下の表３に示す。
【００５９】
【表３】
0005523110.tif 000005
【００６０】
形態ＩのＤＳＣ曲線は、実質的に図３に描かれる通りである。形態ＩＩのＤＳＣ曲線は、実質的に図６に描かれる通りである。形態ＩＩＩのＤＳＣ曲線は、実質的に図９に描かれる通りである。形態ＩＶのＤＳＣ曲線は、実質的に図１２に描かれる通りである。
【００６１】
ＤＳＣデータ及び曲線図は、ＲＣＳ冷却装置が備えられたＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００ＭＴＤＳＣを用いて得た。試料の重量は約３ｍｇであり、それを標準的なアルミニウムのＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ試料皿中に移した。試料を、１０℃／分の速度で２５℃から３００℃の最終的な温度まで走査した。炉は、５０ｍｌ／分の流量で窒素ガスを用い、絶えずパージされた。
【００６２】
形態Ｉ及びＩＩに関して与えられるＤＳＣ曲線の許容差は、計測、試料調製などのような実験的な差の故に３℃と規定される。
【００６３】
多形形態Ｉは、最も安定な形態であることが見出された。さらにそれは、吸湿性が最も低い形態である。これは形態Ｉを、製薬学的投薬形態物中の活性成分として使用するのに特に魅力的なものとする。
【００６４】
多形形態ＩＩは、安定性がより低いが、それでも製薬学的投薬形態物中で用いるのに十分に安定であることが見出された。その固有溶解度（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、形態Ｉのそれより高いことが見出された。従って形態ＩＩは、より高い固有溶解度が望まれる状況において用いられる製薬学的投薬形態物において用途を見出すことができる。より高い固有溶解度は、式（Ｉ）の活性成分の薬物動態学的性質に正に影響を与えることができ、例えば活性成分は、血流中又はそれがその抗ウイルス活性を発揮しなければならない体の位置においてより迅速に利用可能になることができる。
【００６５】
ＤＳＣデータから、多形形態Ｉ及び形態ＩＩは単変系を形成すると結論することができる。単変系の場合、温度に対する種々の多形の自由エネルギーのプロットは、すべての多形が融解する前に交差しない−言い換えると、１つの多形から他の多形へのいずれの転移も不可逆的である。互変系の場合、温度に対する自由エネルギーのプロットは、種々の融点前に交差点を示し、加熱及び冷却すると、２つの多形の間で可逆的に転移することが可能であり得る。
【００６６】
結晶形態の製造
実施例において概述する通りに、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の形態Ｉを：
ａ）式（Ｉ）の化合物をＣ１−４アルカノール中に、６５℃から溶液の沸点の間に含まれる温度において溶解し；
ｂ）溶液を室温に冷却する
ことを含んでなる方法により製造することができる。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−４アルカノール」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルカンに由来するＣ１−４アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ．ブタノールを指す。「Ｃ３−４アルカノール」は「Ｃ１−４アルカノール」の中のサブグループであり、それは３もしくは４個の炭素原子を有するアルカンに由来し、例えば１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ．ブタノールである。
【００６９】
形態Ｉの調製における使用に好ましいのは、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、特に１−ブタノール又は２−プロパノールである。形態Ｉの調製のための上記の方法の段階ａ）において、Ｃ１−４アルカノール中の式（Ｉ）の化合物を、好ましくは混合物の還流温度に加熱する。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物をＣ１−４アルカノールと混合してスラリを形成し、このスラリを混合物の還流温度に加熱し、それから追加のＣ１−４アルカノールを、溶液が形成されるまで混合物に滴下する（ｔｉｔｒｕｒａｔｅｄ）。上記の方法において室温に冷ますのは、好ましくはゆっくりであり、例えば約１２時間〜約４８時間に及び、例えば約１２時間又は約２４時間又は約４８時間に及ぶ。１つの態様において、溶液を自然に、すなわち温度の制御なしで冷ます。他の態様において、温度を制御して溶液を冷ます。上記の方法における式（Ｉ）の出発化合物は、非晶質又はいずれの結晶形態又はそれらの混合物、例えば形態Ｉと形態ＩＩの混合物のようないずれの形態であることもできる。
【００７０】
段階ａ）において加えられる１−ブタノール又は２−プロパノールの量は、約１５〜約２５Ｌ／モル又は約１７〜約１９Ｌ／モルの範囲内、好ましくは１７．８５Ｌ／モル又は１８．５Ｌ／モルの量である。１つの態様において、形態Ｉの調製のための上記の方法は、さらに段階ｂ）において溶液を６５℃かもしくはそれより高くまで冷ますことを含む。他の態様において、形態Ｉの調製のための上記の方法は、さらに段階ｂ）において、特に６５℃かもしくはそれより高くにおいて沈殿がない場合、溶媒を部分的に蒸発させることを含む。
【００７１】
１つの態様において、本発明は：
ａ）式（Ｉ）の化合物を１−ブタノール又は２−プロパノール中に、溶媒の還流温度において加熱しながら溶解し；そして
ｂ）室温まで自然冷却させる
ことを含んでなる、結晶形態Ｉの製造方法を提供する。
【００７２】
１つの態様において、形態Ｉの製造のための上節で言及した方法は、１−ブタノールを１７〜１９Ｌ／モルの濃度で、好ましくは１７．８５Ｌ／モル又は１８．５Ｌ／モルの濃度で加えることを含む。他の態様において、形態Ｉの調製のための後者の態様において言及した方法は、さらに段階ｂ）において、溶液をゆっくり冷却することを含む。他の態様において、形態Ｉの製造のための後者の態様において言及した方法は、さらに段階ｂ）において、溶液を６５℃かもしくはそれより高くまで冷ますことを含む。他の態様において、形態Ｉの製造のための後者の態様において言及した方法は、さらに段階ｂ）において、特に６５℃かもしくはそれより高くにおいて沈殿がない場合に、溶媒を部分的に蒸発させることを含む。
【００７３】
本発明はさらに：
−アルコール性溶媒、特に２−プロパノール、エタノール、１−ブタノール、メタノールから選ばれることができるＣ１−４アルカノール、アルコール、特にＣ１−４アルカノール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノールもしくは２−ブタノール）とジクロロメタンもしくは水の混合物又はそれらの混合物中で、アルコール性溶媒の還流温度において、形態ＩＩをスラリ化するか；あるいは
−Ｃ１−４アルカノール（特に２−プロパノール、１−ブタノール、メタノール、エタノール）、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＫ）、ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン、１−メトキシプロパン−２−オール（１−Ｍ−２−Ｐ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジクロロメタン、アルコール（例えばＣ１−４アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール又は２−ブタノール）とジクロロメタンもしくは水の混合物、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中で、約３０℃から混合物の還流温度の範囲内の温度、又は約３０℃から約１００℃の範囲内の温度、又は約４０℃から約８０℃の範囲内の温度又は少なくとも約３０℃の温度において、形態Ｉ及び形態ＩＩの混合物をスラリ化する
ことを含んでなる結晶形態Ｉの製造のためのスラリ化法を提供する。
【００７４】
形態Ｉの製造のためのスラリ化法は、アルコール性溶媒、例えばＣ１−４アルカノール中の形態ＩＩのスラリを室温において攪拌するか、又は上記で示した溶媒中の形態Ｉと形態ＩＩの混合物のスラリを攪拌することをさらに含むことができる。
【００７５】
形態Ｉの製造のためのスラリ化法はさらに、約２時間〜約２４時間、又は約２時間から約１２時間、１つの態様においては少なくとも２時間、アルコール性溶媒中の形態ＩＩのスラリ、あるいは上記で示した溶媒中の形態Ｉと形態ＩＩの混合物のスラリを攪拌することを含むことができる。少なくとも４時間、例えば少なくとも８時間攪拌を行なうことができる。
【００７６】
形態Ｉの製造のためのスラリ化法はさらに、アルコール性溶媒中で形態ＩＩをスラリ化した後又は上記で示した溶媒中で形態Ｉと形態ＩＩの混合物をスラリ化した後に得られる沈殿を濾過することを含むことができる。
【００７７】
形態Ｉの製造のためのスラリ化法はさらに、上記の節の濾過段階の後に、アルコール性溶媒中で形態ＩＩをスラリ化した後又は上記で示した溶媒中で形態Ｉと形態ＩＩの混合物をスラリ化した後に得られる濾過された沈殿を洗浄することを含むことができ、ここで洗浄段階はスラリ化段階の間に用いられたと同じ溶媒を用いて行なわれる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の透明溶液から進行する本発明の固体形態のいずれかの製造において、出発材料の固体形態は最終的な生成物の固体形態に影響を有しておらず、得られる固体
形態の制御は、プロセスパラメーターの制御を介して行なわれる。
【００７９】
本発明は：
ａ）Ｃ１−４アルカノール、特に２−プロパノール中で式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の懸濁液を調製し、そして；
ｂ）懸濁液を室温で攪拌し；そして
ｃ）懸濁液に形態ＩＩ又は形態Ｉの結晶の種を播種する
ことを含んでなる形態ＩＩの製造方法も提供する。
【００８０】
上記の段階ｃ）の播種プロセスが形態Ｉの結晶の種を用いて行なわれる場合、形態Ｉの最小の含有率を有する形態ＩＩが得られるであろう。
【００８１】
１つの態様において、形態ＩＩの製造方法はさらに、段階ｃ）の後に、播種された懸濁液を室温で攪拌することを含む。
【００８２】
形態ＩＩの製造方法はさらに、段階ｃ）の後に、播種された懸濁液を１５分〜７２時間攪拌することを含む。攪拌は５〜６０時間、特に１０〜４８時間行なわれることができる。
【００８３】
形態ＩＩの製造方法はさらに、段階ｃ）の後に得られる沈殿を濾過することを含むことができる。形態ＩＩの製造方法はさらに、上記の節の濾過段階の後に、段階ｃ）の後に得られる濾過された沈殿をイソプロパノールで洗浄することを含むことができる。
【００８４】
本発明はさらに：
ａ）Ｃ１−４アルカノール、特に２−プロパノール中に式（Ｉ）の化合物を溶解し；そして
ｂ）段階ａ）からの溶液を少なくとも１日、特に約１日〜約４日の範囲内、又は約１日〜約２日の範囲の時間室温に；あるいは少なくとも４時間、特に約４時間〜約１２時間の範囲内の時間、約０℃に保つ
ことを含んでなる形態ＩＩの製造のための別の方法も提供する。
【００８５】
１つの態様において、形態ＩＩの製造のための上記の別の方法は、段階ａ）の前に、式（Ｉ）の化合物をジクロロメタン中に溶解し、その後に段階ａ）において規定される通りにＣ１−４アルカノールを加え、特に２−プロパノールを加え、そして段階ｂ）の前に、ジクロロメタンを部分的もしくは完全に除去することを含む。ジクロロメタンの除去は、例えば真空下において回転蒸発器を用いる蒸発により行なわれ得る。
【００８６】
別の態様において、形態ＩＩを製造するための上記の別の方法は、段階ａ）からの溶液を、約５時間〜約４８時間に含まれる時間、特に約１４時間〜約３６時間に含まれる時間、室温に保つことを含む。形態ＩＩの製造のための上記の別の方法は、段階ａ）からの溶液を、少なくとも１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２６時間、２８時間、３０時間、３２時間、３４時間又は３６時間、室温に保つことを含むことができる。
【００８７】
他の態様において、形態ＩＩの製造のための上記の別の方法は、段階ａ）からの溶液を、約５時間〜約４８時間に含まれる時間、特に約５時間〜約３６時間に含まれる時間、さらに特定的に約５時間〜約１６時間に含まれる時間、約０℃に保つことを含む。形態ＩＩの調製のための上記の別の方法は、段階ａ）からの溶液を、少なくとも５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間又は１６時間、約０℃に保つことを含むことができる。
【００８８】
形態ＩＩの製造のための上記の別の方法は、段階ａ）からの溶液を、−１０℃〜１０℃に含まれる温度、特に−５℃〜５℃に含まれる温度、例えば−１０℃、−９℃、−８℃、−７℃；−６℃、−５℃、−４℃、−３℃；−２℃、−１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃又は１０℃の温度に、少なくとも４時間、特に約４時間〜約１２時間の範囲内の時間、保つことを含むこともできる。
【００８９】
他の態様において、形態ＩＩの製造のための上記の別の方法は、段階ｂ）において、溶液を少なくとも１日、特に約１日〜約４日の範囲内又は約１日〜約２日の範囲内の時間、室温に保ちながら；あるいは少なくとも４時間、特に約４時間〜約１２時間の範囲内の時間、約０℃に保ちながら、それを攪拌することを含む。
【００９０】
本発明は：
ａ）アセトニトリル中の式（Ｉ）の化合物の飽和もしくはほとんど飽和溶液及び水中の式（Ｉ）の化合物の飽和もしくはほとんど飽和溶液を調製し；
ｂ）段階ａ）からの２種類の飽和もしくはほとんど飽和溶液を少なくとも４０℃で加熱し；
ｃ）段階ｂ）からの２種類の飽和もしくはほとんど飽和溶液を５０／５０の容積比で混合する
ことを含んでなる形態ＩＩＩの製造方法も提供する。
【００９１】
１つの態様において、形態ＩＩＩの製造方法は、段階ｂ）において、２種類の飽和もしくはほんど飽和溶液を約４０℃〜約７０℃、好ましくは約４５℃〜６５℃、より好ましくは約５０℃〜６０℃において加熱することを含む。形態ＩＩＩの製造方法はさらに、段階ｂ）の２種類の溶液を、それらを混合する前に濾過することを含むことができる。形態ＩＩＩの製造方法はさらに、段階ｃ）において２種類の飽和もしくはほとんど飽和溶液を混合した後、溶液を室温で攪拌することを含むことができる。形態ＩＩＩの製造方法はさらに、段階ｃ）において混合した後、そして好ましくは溶液を室温で攪拌した後、溶液を蒸発させることを含むことができる。
【００９２】
本発明は同様に：
ａ）１−メトキシ−２−プロパノール中の式（Ｉ）の化合物の飽和もしくはほとんど飽和溶液を調製し；
ｂ）飽和もしくはほとんど飽和溶液を、１−メトキシ−２−プロパノールの還流温度で加熱し；
ｃ）段階ｂ）からの飽和もしくはほとんど飽和溶液を水と、３０％〜７０％の溶液／水の容量パーセンテージにおいて、又は４／１０の容積比で混合する
ことを含んでなる形態ＩＶの製造方法を提供する。
【００９３】
形態ＩＶの製造方法はさらに、段階ｃ）において溶液を水と混合した後にそれを室温で攪拌することを含むことができる。室温における溶液の攪拌は、約４〜約２４時間又は約６〜約１８時間又は約８〜約１６時間行なうことができる。形態ＩＶの製造方法はさらに、段階ｃ）において溶液を水と混合した後、そして好ましくはそれを室温で攪拌した後、溶液を濾過することを含むことができる。
【００９４】
本発明は同様に：
ａ）２−ブタノン中の式（Ｉ）の化合物の飽和もしくはほとんど飽和溶液及び水中の式（Ｉ）の化合物の飽和もしくはほとんど飽和溶液を調製し；
ｂ）段階ａ）からの２種類の飽和もしくはほとんど飽和溶液を少なくとも４０℃で加熱し；
ｃ）段階ｂ）からの２種類の飽和もしくはほとんど飽和溶液を５０／５０の容積比で混合する
ことを含んでなる形態Ｖの製造方法を提供する。
【００９５】
形態ＩＩＩの製造方法は、段階ｂ）において、２種類の飽和もしくはほんど飽和溶液を約４０℃〜約７０℃、好ましくは約４５℃〜約６５℃、より好ましくは約５０℃〜約６０℃において加熱することを含む。形態Ｖの製造方法はさらに、段階ｂ）の２種類の溶液を、それらを混合する前に濾過することを含むことができる。形態Ｖの製造方法はさらに、段階ｃ）において混合した後、溶液を室温で攪拌することを含むことができる。形態Ｖの製造方法はさらに、段階ｃ）において混合した後、そして好ましくは溶液を室温で攪拌した後、溶液を蒸発させることを含むことができる。
【００９６】
本発明は同様に：
ａ）水中の式（Ｉ）の化合物のスラリを調製し；
ｂ）段階ａ）のスラリを少なくとも室温において少なくとも約４日間、加熱する
ことを含んでなる形態ＶＩの製造方法を提供する。
【００９７】
１つの態様において、形態ＶＩの製造方法は、段階ａ）において、水中の式（Ｉ）の化合物の溶液、好ましくはスラリを調製することを含み、ここで形態Ｉ対形態ＩＩの量比は約１／９９、５／９５、１０／９０、２０／８０、４０／６０、５０／５０、６０／４０、８０／２０、９０／１０、９５／５又は９９／１、好ましくは約１／９９、５／９５、１０／９０、２０／８０、４０／６０又は５０／５０、より好ましくは約５／９５、１０／９０又は２０／８０、さらにもっと好ましくは約１０／９０である。
【００９８】
他の態様において、形態ＶＩの製造方法は、段階ａ）において、水中の形態Ｉ及び形態ＩＩの溶液を調製することを含み、ここで水の量は形態Ｉ及び形態ＩＩの量に対して過剰である。形態ＶＩの製造方法は、段階ｂ）において、段階ａ）の溶液を約３０℃で少なくとも約４日間、又は約４０℃で少なくとも約４日間、又は約５０℃で少なくとも約４日間加熱することを含むことができる。１つの態様において、該段階ｂ）における少なくとも４日間は、約４日〜約１０日、特に約４日〜約６日に含まれる時間である。
【００９９】
本発明は同様に、得られる結晶形態を濾過又は遠心により、場合により洗浄及び乾燥と組み合わせて単離する方法を提供する。
【０１００】
本発明の方法のために用いられる出発材料は、水和物を含む式（Ｉ）の化合物のいずれの結晶もしくは非晶質形態であることもできる。結晶化法を用いる場合、出発材料の結晶形態は、通常最終的な結果に影響しない。磨砕を用いる場合、最終的な生成物は出発材料に依存して変わり得る。当該技術分野における熟練者は、磨砕を用いて望みの形態を得るための出発材料の簡便な操作を認識するであろう。本発明は、磨砕のために用いられる出発形態が他の形態を得るために必須でなければ、そのような形態に制限されない。
【０１０１】
１つの態様において、本発明の結晶形態の製造において用いられる溶媒は、製薬学的に許容され得るかもしくは製薬学的に許容され得ない溶媒であり、前者が好ましい。製薬学的に許容され得ない溶媒は、多形を製薬学的調剤中で用いる前に、除去されねばならないであろう。
【０１０２】
水及び水混和性溶媒の混合物中で、水の量は約５容量％〜約９５容量％、好ましくは約２５容量％〜約７５容量％、より好ましくは約４０容量％〜約６０容量％で変ることができる。
【０１０３】
本発明の結晶形態の製造方法は、典型的には溶媒媒体中の式（Ｉ）の化合物の溶液又は分散液から、あるいは式（Ｉ）の化合物のスラリ化から、結晶性固体材料を得ることを含み、式（Ｉ）の化合物は最初、非晶質又は結晶形態にあることができる。
【０１０４】
結晶化に関する条件を修正して、結晶化プロセスを改善するか、又は沈殿を誘導し、且つ得られる多形の形態に影響を与えないことができる。これらの条件には、式（Ｉ）の化合物及び溶媒の溶液、分散液又はスラリを所望の濃度にすること、それを規定された冷却／温度曲線に従って冷却すること、結晶の種を加えること、該溶液、分散液又はスラリを所望の温度にすること、適した圧力を生ずること、望ましくない材料又は不純物を除去及び／又は分離すること、生成する結晶を乾燥して、固体状態が望ましい場合には固体状態で多形を得ることが含まれる。
【０１０５】
沈殿を誘導する好ましい方法は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を低下させることである。化合物の溶解度を、例えば溶液を冷却することにより低下させることができる。逆−溶剤の添加により、式（Ｉ）の化合物の溶解度を低下させることができる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物及び溶媒の溶液、分散液又はスラリを所望の濃度にすることは、必ずしも式（Ｉ）の化合物の濃度における向上を意味しない。ある場合には、式（Ｉ）の化合物の濃度における低下又は変化のないことが望ましい。所望の濃度を得るために用いられる方法には、例えば大気圧蒸留、真空蒸留、分別蒸留、共沸蒸留、フィルム蒸発、加熱、冷却、当該技術分野において周知の他の方法及びそれらの組み合わせによる蒸発が含まれる。所望の濃度を得るための任意の方法には、例えば飽和点に達するのに十分な体積の非溶剤を溶液に加えることによる、式（Ｉ）の化合物及び溶媒の溶液の飽和が同様に含まれる。溶液を飽和させるための他の適した方法には、例えば追加の式（Ｉ）の化合物を溶液に導入すること及び／又は溶液から溶媒の一部を蒸発させることが含まれる。本明細書で言及される場合、飽和溶液は、それらの飽和点におけるか又はそれらの飽和点を越えている、すなわち過飽和している溶液を包含する。ほとんど飽和溶液は、ほとんど飽和しているが、それらの飽和点に達していない溶液を指す。
【０１０７】
本発明の結晶化プロセスを向上させる、特に結晶化を加速する方法は、生成物の結晶を播種することによるか、又は結晶化容器の内面をガラス棒で引っかくことによる。他の場合（ｏｔｈｅｒ  ｔｉｍｅｓ）、結晶化は誘導なしで自然に起こり得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の特定の形態の結晶化が自然に起こるか、又は特定の形態を得るために誘導又は加速が必須でなくても（ｕｎｌｅｓｓ  ｉｆ  ｓｕｃｈ  ｉｎｄｕｃｅｍｅｎｔ  ｏｒ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｏｂｔａｉｎｉｎｇ
ａ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｆｏｒｍ）、誘導されるか又は加速されるかの両方の態様を包含する。
【０１０８】
「播種」という用語は、結晶化を促進するための結晶性材料の添加を指す。「結晶の種」という用語は、前に得た式（Ｉ）の化合物の結晶形態の粉末を意味する。形態ＩＩの調製のために有用である本発明の特定の結晶の種又は播種材料は以下：
−式（Ｉ）の化合物の形態ＩＩ及び非晶質形態の混合物の結晶の種；
−形態Ｉの結晶の種；及び
−形態ＩＩの結晶の種
である。
【０１０９】
該溶液、分散液又はスラリを所望の温度にすることにより、加熱、冷却又は周囲温度における放置の作用が理解されるであろう。溶液、分散液又はスラリを温めることは、式（Ｉ）の化合物を完全に溶解するために必要であり得る。
【０１１０】
望ましくない材料又は不純物の除去及び／又は分離は、精製、濾過、洗浄、沈殿又は類似の方法により行なうことができる。例えば既知の固体−液体分離法により、分離を行なうことができる。他の方法の中でも、溶液、分散液又はスラリを紙、焼結ガラスフィルター又は他の膜材料に通過させることにより、遠心により、あるいはＢｕｃｈｎｅｒ型のフィルター、Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄフィルターもしくはプレート又はフレームプレス（ｆｒａｍｅ  ｐｒｅｓｓ）を用いて濾過を行なうことができる。好ましくは、得られる多形形態の純度を向上させるために、イン−ライン濾過又は安全濾過（ｓａｆｅｔｙ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を、上記で開示した方法に有利に挿入することができる。さらに、シリカゲル、Ｃｅｌｉｔｅ(R)、Ａｒｂｏｃｅｌ(R)、ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）  珪藻土などのような濾過剤（ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を用い、問題の結晶から不純物を分離することもできる。
【０１１１】
得られる結晶を乾燥することもでき、１つより多い結晶化の経過（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｐａｓｓａｇｅ）が適用される場合、そのような乾燥法を場合により種々の結晶化の経過において用いることができる。乾燥法には、当該技術分野における熟練者に既知のすべての方法、例えば加熱、真空の適用、空気又はガスの循環、乾燥剤の添加、凍結−乾燥、噴霧−乾燥、蒸発などあるいはそれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の多形の結晶化方法は、方法の多重の組み合わせ及びその変形を包含することができる。式（Ｉ）の化合物を適した温度で溶媒中に溶解、分散又はスラリ化し、それにより該溶媒の一部を蒸発させて該溶液、分散液又はスラリ中の式（Ｉ）の化合物の濃度を上昇させ、該混合物を冷却し、そして場合により得られる式（Ｉ）の化合物の結晶を洗浄及び／又は濾過し、乾燥することにより、式（Ｉ）の化合物の多形の結晶化を行なうことができる。場合により、溶媒媒体中に式（Ｉ）の化合物を溶解、分散又はスラリ化し、かくして得られる溶液、分散液又はスラリを冷却し、続いて得られる多形を濾過し、乾燥することにより、式（Ｉ）の化合物の多形を調製することができる。式（Ｉ）の化合物の結晶形態の調製の他の例は、溶媒媒体中で式（Ｉ）の化合物を飽和させ、得られる結晶を場合により濾過し、洗浄し、乾燥することによることができる。
【０１１３】
結晶形成は同様に、１つより多い結晶化法を含むことができる。ある場合には、種々の理由のために、例えば得られる結晶形態の質を向上させるために、１、２もしくはそれより多い余分の結晶化段階を有利に行なうことができる。例えば式（Ｉ）の化合物の最初の出発基礎材料に溶媒を加え、物質が完全に溶解するまで固定された温度で溶液を攪拌し、真空蒸留により溶液を濃縮し、冷却することにより、本発明の多形を調製することもできる。最初の結晶化を行い、生成した結晶を溶媒で洗浄し、続いて溶媒を用いて式（Ｉ）の化合物を溶解して所望の多形形態を形成する。反応混合物の再結晶を行い、続いて還流からの冷却段階を行なう。生成する多形形態を場合により濾過し、乾燥することができる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物を溶媒中に溶解、分散又はスラリ化することにより、種々の程度の分散、例えば懸濁液、スラリ又は混合物を得ることができるか；あるいは好ましくは均一な単−相溶液を得ることができる。「懸濁液」という用語は、液体又は分散媒、通常は溶媒中に分散された（懸濁された）非晶質、結晶形態又はそれらの混合物における微粉砕された固体、すなわち式（Ｉ）の化合物から成る２−相系を指す。「スラリ」という用語は、固体がわずかにしか可溶性でない（又は可溶性でない）液体中にある量の粉末を混合する時に形成される懸濁液を指す。「スラリ化」は、スラリの調製を指す。
【０１１５】
場合により、溶媒媒体は添加剤、例えば分散剤、界面活性剤又は結晶懸濁液の調製において通常用いられる型の他の添加剤もしくはそれらの混合物を含有することができる。寛容さ（ｌｅｎｉｅｎｃｙ）を向上させ、表面積を減少させることにより、結晶の形の修正において添加剤を有利に用いることができる。
【０１１６】
固体を含有する溶媒媒体を、場合によりある時間攪拌することができるか、あるいは例えば高せん断ミキサー又はホモジナイザー又はこれらの組み合わせを用いて激しく攪拌し、有機化合物に関する所望の粒度を生ずることができる。
【０１１７】
結晶化プロセス、粒度分布及び生成物の形態の再現性を向上させるために、沈殿温度の制御及び播種をさらに用いることができる。従って式（Ｉ）の化合物の結晶を播種せずに、又は好ましくは播種により溶液中に導入される式（Ｉ）の化合物の結晶の存在下で結晶化を行なうことができる。播種を種々の温度で数回行なうこともできる。種材料の量は実験の規模に依存し、当該技術分野における熟練者が容易に決定することができる。典型的には、播種材料の量は、反応から予測される結晶材料の量の約０．１〜１重量％である。
【０１１８】
各結晶化段階における結晶化のための時間は、適用される条件、用いられる方法及び／又は用いられる溶媒に依存するであろう。
【０１１９】
所望の且つ均一な粒度を得るために、結晶転移後に大きな粒子又は粒子の凝集体の破壊をさらに行なうことができる。従って、式（Ｉ）の化合物の多形形態の結晶、粉末凝集体及び粗い粉末を、転移を経た後に場合により微粉砕し、寸法により分別することができる。微粉砕又は粉砕は、粉末の粒度減少に関する技術分野において周知の方法及び装置を用いて大きな粒子又は粒子の凝集体を物理的に破壊することを指す。得られる粒度は、ミリメーターからナノメーターの範囲であることができ、すなわちナノ結晶、マイクロ結晶を与える。微粉砕又は粉砕のための適した装置は、小さい寸法の粒子を狭い寸法分布内で製造するその能力の故に、液体エネルギーミル又はミクロナイザー（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ）である。
【０１２０】
結晶形態の製薬学的使用
本発明はさらに、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物の結晶形態、式（Ｉ）の化合物の２種もしくはそれより多い結晶形態の混合物又は式（Ｉ）の化合物の１種もしくはそれより多い結晶形態と式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の混合物を提供する。１つの態様において、薬剤として使用するための単独のもしくは上記の混合物のいずれかにおける結晶形態は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩから選ばれる。
【０１２１】
本発明はさらに、ＨＣＶ−関連状態の処置用の薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の結晶形態、式（Ｉ）の化合物の２種もしくはそれより多い結晶形態の混合物又は式（Ｉ）の化合物の１種もしくはそれより多い結晶形態と式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の混合物の使用を提供する。１つの態様において、薬剤の製造において用いられる単独のもしくは上記の混合物のいずれかにおける結晶形態は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩから選ばれる。
【０１２２】
本発明は同様に、必要のある哺乳類に式（Ｉ）の化合物の結晶形態、式（Ｉ）の化合物の２種もしくはそれより多い結晶形態の混合物又は式（Ｉ）の化合物の１種もしくはそれより多い結晶形態と式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の混合物を投与することを含んでなる、ＨＣＶ−関連状態に苦しむ哺乳類の処置方法を提供する。１つの態様において、処置方法は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩから選ばれる単独のもしくは上記の混合物のいずれかにおける結晶形態を投与することを含む。
【０１２３】
ＨＣＶ−関連状態には、ＨＣＶ及び他の病原性フラビウイルスによりもたらされる病理学的状態、例えば黄熱病、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、西ナイルウイルス及びクンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）が含まれる。ＨＣＶと関連する疾患には進行性肝線維症、炎症及び肝硬変に導く壊死、末期肝
臓病ならびに肝細胞ガン（ＨＣＣ）が含まれ；他の病原性フラビウイルスに関し、疾患には黄熱病、デング熱、出血性熱及び脳炎が含まれる。ＨＣＶ及び他の病原性フラビウイルスは、ＨＣＶの野生型及び突然変異株の両方を含む。
【０１２４】
「処置」という用語は、哺乳類、特に人間における病理学的状態のいずれの処置も指し、以下の作用の１つもしくはそれより多くを含む：
（ｉ）病理学的状態への素因を与えられたかも知れないが、まだその状態を有すると診断されていない患者において病理学的状態が起こるのを妨げること及び従って、処置は疾患状態に関する予防的処置を構成する；
（ｉｉ）病理学的状態を妨害すること、すなわちその発現（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を停止させること；
（ｉｉｉ）病理学的状態を軽減すること、すなわち病理学的状態を後退させること；あるいは
（ｉｖ）病理学的状態により媒介される症状を軽減すること。
【０１２５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態、式（Ｉ）の化合物の２種もしくはそれより多い結晶形態の混合物又は式（Ｉ）の化合物の１種もしくはそれより多い結晶形態と式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の混合物ならびに製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を提供する。１つの態様において、製薬学的組成物は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩから選ばれる単独のもしくは上記の混合物のいずれかにおける結晶形態を含む。
【０１２６】
経口的、非経口的（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、直腸的、経皮的、頬的又は鼻的に投与されるべき薬剤として製薬学的組成物を調製することができる。経口的投与に適した形態物には、粉剤、顆粒剤、凝集剤（ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）、錠剤、圧縮されたもしくはコーティングされた丸薬、糖衣丸、サッシェ、硬質もしくはゼラチンカプセル、シロップ及び懸濁剤が含まれる。適した非経口的投与の形態物には、水性もしくは非−水性溶液もしくは乳剤が含まれ、直腸的投与に関し、投与に適した形態物には親水性もしくは疎水性ビヒクルを有する座薬が含まれる。局所的投与のために、本発明は当該技術分野において既知の適した経皮送達系を提供し、鼻的送達のために、当該技術分野において既知の適したエアゾール送達系を提供する。いずれかの与えられる場合において最も適した投与は、処置されている状態の性質及び重度に依存するであろうが、本発明の最も好ましい経路は、経口的経路である。
【０１２７】
投薬量を、簡便に単位投薬形態物において与えることができ、当該技術分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。あるいはまた、１日を通じて適した間隔で投与される１、２、３又は４つかもしくはそれより多い細分投薬量として投薬形態物を調製することができる。用いられる単位投薬量は、好ましくは約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、あるいは約５〜約８００ｍｇ、あるいは約５〜約４００ｍｇ、あるいは約５０〜約６００ｍｇ、あるいは約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物に基づく当量（ｂａｓｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）である。
【０１２８】
本発明の製薬学的組成物は、上記で開示された式（Ｉ）の化合物の多形形態を含む。製薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物の単一の形態のみ、あるいは非晶質形態を含むかもしくはそれを含まない式（Ｉ）の化合物の種々の形態の混合物を含むことができる。活性成分の他に、製薬学的組成物は１種もしくはそれより多い賦形剤又は添加剤を含む。
【０１２９】
適した賦形剤の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又はデンプン、特にコーンスターチである。適した油性賦形剤又は溶媒は、植物油又は動物油、例えばヒマワリ油又はタラ肝油である。水性もしくはア
ルコール性溶液に適した溶媒は、水、エタノール、糖溶液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールも、他の投与形態物のためのさらに別の助剤として有用である。
【０１３０】
皮下もしくは静脈内投与のために、式（Ｉ）の化合物の多形を、必要ならそのために慣習的である物質、例えば可溶化剤、乳化剤又はさらに別の助剤と一緒に、例えば水、生理食塩水又はアルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液あるいは挙げられた種々の溶媒の混合物のような液体担体中の懸濁剤とする。
【０１３１】
エアゾール又はスプレーの形態における投与に適した製薬学的組成物は、例えば製薬学的に許容され得る液体担体、例えばエタノール又は水又はそれらの混合物中の式（Ｉ）の化合物の多形の懸濁剤である。必要なら、調剤はさらに他の製薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤ならびにプロペラントを含有することもできる。そのような調製物は通常、約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【０１３２】
上記で特定的に挙げられた成分の他に、本発明の製薬学的組成物は、問題の調剤の型に関する技術分野において通常である他の薬剤を含むことができ、例えば経口的投与に適したものには風味剤又は味隠蔽剤が含まれ得る。
【０１３３】
本明細書で用いられる場合、「約」という用語は、その通常の意味を有する。特定の態様において、数値に関する場合、それは数値±１０％又は±５％又は±２％又は±１％又は±０．５％又は±０．１％を意味すると解釈され得る。他の態様において、すなわち「約」という用語を省くことにより、正確な値を意味する。
【０１３４】
実施例
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明をそれに制限することを意図していない。
【実施例１】
【０１３５】
１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（１６）の製造
【０１３６】
４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６）の合成
段階１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−メトキシ−２−メチルアニリン（２）の合成
【０１３７】
【化２】
0005523110.tif 000006
【０１３８】
乾燥トルエン（８００ｍＬ）中の３−メトキシ−２−メチル安息香酸（４５．６ｇ，２７４ミリモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（４２．４ｍＬ，３０２ミリモル）を加えた。透明な溶液が得られた。次いでトルエン（１００ｍＬ）中のｄｐｐａ（６５．４ｍＬ，３０２ミリモル）をゆっくり加えた。室温で１時間の後、反応混合物を連続的に５０℃で０．５時間、７０℃で０．５時間、次いで１００℃で１時間加熱した。この溶液に、トルエン（４０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＨ（３０．５ｇ，４１１ミリモル）を１００℃において加え、得られる混合物を７時間還流させた。溶液を室温に冷まし、次いで水、０．５Ｎ
ＨＣｌ、０．５Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて６７ｇの目的生成物を与えた：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ）＋。
【０１３９】
段階２：３−メトキシ−２−メチルアニリン（３）の合成
【０１４０】
【化３】
0005523110.tif 000007
【０１４１】
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−メトキシ−２−メチルアニリンの溶液に、ＴＦＡ（４０．７ｍＬ，５４８ミリモル）を加えた。室温で２時間の後、ＴＦＡ（４０．７ｍＬ，５４８ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で終夜攪拌した。次いで揮発性物質を蒸発させた。トルエン（１００ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）を用いて残留物を磨砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、５６．３ｇの表題生成物をＴＦＡ塩として与えた：ｍ／ｚ＝１３８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮａＨＣＯ３を用いる処理により、ＴＦＡ塩を遊離のアニリンに変換した。
【０１４２】
段階３：（２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルフェニル）（メチル）ケトン（４）の合成
【０１４３】
【化４】
0005523110.tif 000008
【０１４４】
ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＣｌ３の溶液（１．０Ｍ，２００ｍＬ，２００ミリモル）を、キシレン（４００ｍＬ）中の３−メトキシ−２−メチルアニリン（２６．０ｇ，１９０ミリモル）の溶液に、窒素下でゆっくり加えた。添加の間、温度を監視し、１０℃より低く保った。反応混合物を５℃で０．５時間攪拌した。次いで乾燥アセトニトリル（１３ｍＬ，２４６ミリモル）を５℃で加えた。５℃において０．５時間の後、溶液を滴下ロート中に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（２６．７ｇ，２００ミリモル）の懸濁液に、５℃でゆっくり加えた。５℃で４５分の後、反応混合物を窒素流下に、７０℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２の蒸発後、反応混合物の温度は６５℃に達した。６５℃で１２時間の後、反応混合物を０℃で冷却し、氷（３００ｇ）上に注ぎ、７時間ゆっくり加熱還流した。室温で２日の後、６Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。得られる溶液のｐＨは２〜
３であった。キシレン層をデカンテーションした。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。キシレン及びＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、水、１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で０℃において磨砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、１３．６ｇ（４０％）の表題生成物を黄色がかった固体として与えた：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
段階４：２’−［［（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）（オキソ）メチル］アミノ］−４’−メトキシ−３’−メチルアセトフェノン（５）の合成
【０１４６】
【化５】
0005523110.tif 000009
【０１４７】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物４（１８．６ｇ，１０４ミリモル）の溶液を、ジオキサン（２５０ｍＬ）中の４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニルクロリドの懸濁液に、窒素下で加えた。室温で２時間の後、反応混合物を濃縮乾固した。次いで残留物をＮａＨＣＯ３の水溶液とＡｃＯＥｔに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３０．８ｇ（９０％）の表題生成物５を与えた。
【０１４８】
段階５：４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６）の合成
【０１４９】
【化６】
0005523110.tif 000010
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブタノール中の化合物５（３０．８ｇ，９２．７ミリモル）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．８ｇ，１９５ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を１００℃で終夜加熱した。次いで反応混合物を室温で冷まし、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、粉末を与えた（画分Ａ）。母液を真空中で濃縮し、エーテル中で磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄して粉末を与えた（画分２）。画分１及び２を混合し、水（２５０ｍＬ）中に注いだ。得られる溶液のｐＨを、ＨＣｌ  １Ｎを用いて６〜７に調整した（ｐＨ紙を用いて調節）。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。次いで固体をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、乾燥して、２６ｇ（８８％）の化合物６を褐色がかった固体として与えた：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（ヘキセ−５−エニル）（メチル）アミン（８）の合成
【０１５２】
【化７】
0005523110.tif 000011
【０１５３】
（ａ）ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中のＮ−メチル−トリフルオロ−アセトアミド（２５ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０５当量）を０℃でゆっくり加えた。混合物を窒素下に、室温で１時間攪拌した。次いでＤＭＦ（２５ｍＬ）中のブロモヘキサン（３２，１ｇ）の溶液を滴下し、混合物を７０℃に１２時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）上に注ぎ、エーテルで抽出し（４ｘ５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３５ｇの目的生成物７を黄色がかった油として与え、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。
（ｂ）水（１３０ｍＬ）中のＫＯＨ（１８７．７ｇ）の溶液を、メタノール（２００ｍＬ）中の７（３５ｇ）の溶液に滴下した。混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）上に注ぎ、エーテルで抽出し（４ｘ５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、大気圧下でエーテルを蒸留した。得られる油を真空下における蒸留により精製し（１３ｍｍＨｇ圧，５０℃）、７，４ｇ（３４％）の表題生成物８を無色の油として与えた：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８（ｍ，１Ｈ），５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４（ｍ，４Ｈ），１．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（１６）の製造
段階Ａ
【０１５５】
【化８】
0005523110.tif 000012
【０１５６】
４ｍＬのＤＭＦ中の３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸９（５００ｍｇ，３．２ミリモル）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．３４ｇ，３．５２ミリモル）及びＮ−メチルヘキセ−５−エニルアミン（４３５ｍｇ，３．８４ミリモル）に、０℃において加え、続いてＤＩＰＥＡを加えた。０℃で４０分間攪拌した後、混合物を室温で５時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル，２：１）による精製は、５５０ｍｇ（６８％）の目的生成物１０を無色の油として与えた：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
段階Ｂ
【０１５８】
【化９】
0005523110.tif 000013
【０１５９】
ＬｉＯＨの溶液（４ｍｌの水中の１０５ｍｇ）を、ラクトンアミド１０に０℃で加えた。１時間後、転換が完了した（ＨＰＬＣ）。１Ｎ  ＨＣｌを用いて混合物をｐＨ２〜３に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、トルエンと数回共蒸発させ、高真空下で終夜乾燥し、５２０ｍｇ（８８％）の目的生成物１１を与えた：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
段階Ｃ
【０１６１】
【化１０】
0005523110.tif 000014
【０１６２】
１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩１２（４．９２ｇ，３１．７ミリモル）及びＨＡＴＵ（１２．６ｇ，３３．２ミリモル）を１１（８．１４ｇ，３０．２ミリモル）に加えた。混合物をアルゴン下に、氷浴中で冷却し、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ，１１．５ミリモル）を連続的に加えた。０℃において３０分の後、溶液を室温でさらに３時間攪拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル，１：１：１）による精製は、７．４１ｇ（６０％）の目的生成物１３を無色の油として与えた：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
段階Ｄ
【０１６４】
【化１１】
0005523110.tif 000015
【０１６５】
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１３（１．５ｇ，３．６９ミリモル）、キノリン６（１．３９ｇ，４．４３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ，４．８０ミリモル）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．０２ｍＬ，５．１７ミリモル）を、窒素雰囲気下に、−１５℃で加えた。−１５℃において４．５時間の後、反応混合物を氷−冷水とＡｃＯＥｔに分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配，１：９から２：８）により精製し、１．４５ｇ（５６％）の目的生成物１４を与えた：ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
段階Ｅ
【０１６７】
【化１２】
0005523110.tif 000016
【０１６８】
乾燥され且つ脱ガスされた１，２−ジクロロエタン（９００ｍＬ）中の１４（１．０７ｇ，１．５２４ミリモル）及びＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第１世代触媒（３３ｍｇ，０．０３当量）の溶液を、窒素下に、７５℃で１２時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。６２０ｍｇ（６０％）の純粋な大員環１５が得られた。
ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８−１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，ｄ＝４Ｈｚ，１
０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｔｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６９】
段階Ｆ
【０１７０】
【化１３】
0005523110.tif 000017
【０１７１】
水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．６５ｇ，３８．５３ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエステル１５（６２０ｍｇ，０．９２０ミリモル）の攪拌溶液に加えた。室温で１６時間の後、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いて反応混合物をクエンチングし、減圧下で濃縮し、ＨＣｌ  １Ｎを用いてｐＨ３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、５６０ｍｇ（８８％）のカルボン酸１６を与えた。
ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１７２】
Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（１７）の製造
【０１７３】
【化１４】
0005523110.tif 000018
【０１７４】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４に従って製造される化合物１６（５６０ｍｇ，０．８６７ミリモル）及びカルボニルジイミダゾール（３０８ｍｇ，１．９０ミリモル）の溶液を、窒素下に還流において２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、シクロプロピルスルホンアミド（４００ｍｇ，３．３０１ミリモル）及びＤＢＵ（２８６ｍｇ，１．８８１ミリモル）を加えた。この溶液を５０℃で１５時間加熱した。次いで反応混合物を室温で冷まし、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨＣｌ  １Ｎに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔＯＡｃ（０から２５％）の勾配）による精製は、３１４ｍｇのオフ−ホワイト色の固体を与え、それをさらに水、次いでイソプロピルエーテルで洗浄し、真空炉中で乾燥し、式（Ｉ）の化合物である２８２ｍｇ（４０％）の純粋な表題生成物１７を白色の粉末として与えた（ｄｅｌｉｖｅｒ）。
ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９−１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．６４−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１７５】
多形形態Ｉの調製
２ｇの多形形態Ｉ及びＩＩの混合物を、少量の１−ブタノール中で還流させた。沸騰するスラリに、透明な溶液が得られるまで少しづつの（ｓｍａｌｌ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ  ｏｆ）１−ブタノールを加えた。この時点に、加えられた１−ブタノールの量は、１７．８５Ｌ／モルであった。溶液をさらに攪拌し、週末に及んで自然に室温に冷ました。濾過により固体材料を回収し、５ｍＬの１−ブタノールで２回洗浄した。ＸＰＲＤ分析は、得られた材料が結晶多形形態Ｉであることを示した。
【実施例４】
【０１７６】
非晶質形態における式（Ｉ）の化合物の調製
１ｇの多形形態Ｉ及びＩＩの混合物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）中に溶解した。得られる透明な溶液をＰ４フィルター（１０〜１６μｍの孔径を有する）上で濾過し、蒸発乾固し（回転蒸発器；４０℃；７５０〜５０ミリバール）、これは非晶質化合物（Ｉ）を与え、ＸＰＲＤ分析により確証された（図２１を参照されたい）。
【実施例５】
【０１７７】
多形形態ＩＩの調製
３．１  多形形態ＩＩを用いる播種による
１ｇの化合物（Ｉ）の非晶質材料（実施例２から得られた）に、２５ｍＬの２−ＰｒＯＨを加え、懸濁液を室温で約１５分間攪拌した。この後、少量の多形形態ＩＩの播種材料を加え、スラリを室温でさらに攪拌した。１５分以内に、白色の材料が懸濁液中で生成し始め、それを週末に及んでさらに攪拌した。白色の沈殿を濾過し、１０ｍＬの２−ＰｒＯＨで洗浄し、６０℃／真空において終夜乾燥した。
【０１７８】
質量回収率（ｍａｓｓ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ）は９２重量％であり、ＸＰＲＤ分析は、得られた材料が結晶多形形態ＩＩであることを示し、ＩＲ−分析に従いおそらく微量の多形形態Ｉを有する。
【０１７９】
３．２  多形形態Ｉを用いる播種による
０．２ｇの多形形態Ｉ及びＩＩの混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。得られる透明な溶液を蒸発乾固し（回転蒸発器）、残留物をフラスコの壁からこすり落とした。この非晶質材料に、５ｍＬの２−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ／ｇ）を加え、懸濁液を室温で約１５分間攪拌した。この後、多形形態Ｉの播種材料（実施例３、１０又は１１のいずれかから得られた）を加え、スラリを室温でさらに攪拌した。白色の沈殿が懸濁液中で生成し始め、それをさらに終夜攪拌した。沈殿を濾過し、少量の２−ＰｒＯＨで洗浄し、６０℃／真空において終夜乾燥した。
【０１８０】
白色の固体が回収され、ＸＰＲＤ分析は、得られた材料が明らかな微量の多形形態Ｉを含む結晶多形形態ＩＩであることを示した。
【０１８１】
３．３  多−グラム規模（２０ｇ規模）法の使用による
第１の収穫：
約２０ｇの多形形態Ｉ及びＩＩの混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｐ４フィルター（１０〜１６μｍの孔径を有する）上で濾過した。得られる透明な溶液を蒸発乾固した（回転蒸発器；４０℃；７５０〜５０ミリバール）。残留物に２５０ｍＬの２−ＰｒＯＨ（１２．５ｍｌ／ｇ）を加え、懸濁液を室温で約１５分間攪拌した。この後、多形形態ＩＩの播種材料（実施例１２から得られた）を加え、懸濁液を室温でさらに攪拌した。白色の沈殿が懸濁液中で生成し始め、それをさらに終夜攪拌した。沈殿を濾過し、１０ｍＬの２−ＰｒＯＨで洗浄し、６０℃／真空において終夜乾燥した。
【０１８２】
７．８ｇの白色の固体が回収され、ＸＰＲＤ分析は、得られた材料が結晶多形形態ＩＩであることを示した。
【０１８３】
第２の収穫：
母液を、反応器の壁上に残る材料と一緒に集め、溶媒を蒸発させた。蒸発の中途に、懸濁液の試料を採取し、濾過し、乾燥し、分析し、多形形態Ｉ及びＩＩがいくらかの同定されない結晶性材料と一緒に存在する主に非晶質材料であると思われた。懸濁液の残りを蒸発乾固した（質量＝１１ｇ）。
【０１８４】
これをジクロロメタン中に溶解し、Ｐ４フィルター上で濾過した。得られる透明な溶液を蒸発乾固した（回転蒸発器；４０℃；７５０〜５０ミリバール）。この非晶質材料に２７５ｍｌの２−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ／ｇ）を加え、懸濁液を室温で約１５分間攪拌した。この後、多形形態ＩＩの播種材料（実施例１０から得られた）を加え、スラリを室温でさらに攪拌した。１５分以内に白色の沈殿が懸濁液中で生成し始め、それをさらに終夜攪拌した。沈殿を濾過し、１０ｍＬの２−ＰｒＯＨで２回洗浄し、６０℃／真空において終夜
乾燥した。母液を、反応器の壁上に残る材料と一緒に集め、溶媒を蒸発乾固した（質量＝６．５１ｇ）。
【０１８５】
４．６ｇの白色の固体が回収され、ＸＰＲＤ分析は、得られた材料が結晶多形形態ＩＩであることを示した。
【実施例６】
【０１８６】
多形形態ＩＩＩの調製
５０℃におけるアセトニトリル中及び水中の多形形態ＩＩの２つの飽和溶液を調製した。これらの溶液を、５０℃において１．５時間の後に濾過した。２２５μＬの各濾液を同じウェル中に分配し、混合物を室温で結晶化させ、溶媒を室温で蒸発乾固した。形態ＩＩＩが得られた。
【実施例７】
【０１８７】
多形形態ＩＶの調製
４０ｍｇの多形形態Ｉ及び４ｍＬの１−メトキシ−２−プロパノールを、攪拌しながら加熱還流した。１０ｍｌの水を溶液に加え、攪拌しながら溶液を終夜室温で結晶化させた。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを用いて沈殿を濾過し、生成物を室温で１時間乾燥した。形態ＩＶが得られた。
【実施例８】
【０１８８】
多形形態Ｖの調製
２−ブタノン中及び水中の多形形態ＩＩの２つの飽和溶液を５０℃で調製した。これらの溶液を、５０℃において１．５時間の後に濾過した。２２５μＬの各濾液を同じウェル中に分配し、混合物を室温で結晶化させ、溶媒を室温で蒸発乾固した。形態Ｖが得られた。
【実施例９】
【０１８９】
多形形態ＶＩの調製
１５ｍｇの多形形態ＩＩ及び１．５ｍｇの多形形態ＩをＨＰＬＣバイアル中に量り込むことにより、スラリを調製した。１００μＬの水を加え、密閉したバイアルを３０℃で４日間及び４０℃で７日間保存した。生成物を濾紙上で室温において乾燥した。形態ＶＩが得られた。
【実施例１０】
【０１９０】
スラリ法を用いる多形形態ＩＩ及びＩの混合物の多形形態Ｉへの転移
平行実験において、１ｇの多形形態Ｉ及びＩＩの混合物を、固定された量の溶媒（１１Ｌ／モルのそれぞれＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、２−ＰｒＯＨ及び１−ブタノール）中で還流させた。スラリを約２時間還流させ、室温に自然に冷まし、週末に及んで攪拌した。２−プロパノール中の別の平行反応のために、熱濾過を行なった。濾過により固体材料を回収し、５ｍＬの対応する溶媒で２回洗浄した。
【０１９１】
表４に、用いられた溶媒、回収収率、得られた多形又はその混合物の純度及び多形の型を各実験に関して示す。
【０１９２】
【表４】
0005523110.tif 000019
【実施例１１】
【０１９３】
プロセス分析法（Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ＰＡＴ）により監視されるスラリ法を用いる多形形態ＩＩの多形形態Ｉへの転移
２５０ｍＬのＭｕｌｔｉＭａｘ−反応器に３．７ｇの多形形態ＩＩを装入し、１００ｍＬの２−プロパノールを加えた（２０．３Ｌ／モル）。反応器をＭｕｌｔｉＭａｘ中に取り付け、ラマン−、ＮＩＲ−及びＦＴＩＲ−プローブを懸濁液中に挿入し、それを室温で攪拌した。反応器を昼光から遮蔽し、測定を開始した。約３０分後、反応物を約２°／分の速度で８０℃に加熱した。８０℃において約１時間の後、透明な溶液が観察され、従って、１．８５ｇの余分量の多形形態ＩＩを反応器に加えて、多形形態ＩＩの合計量を５．５５ｇとした。この時点に、多形形態ＩＩのｇ当たり１８ｍＬの溶媒が用いられた（以前のスラリ実験における１５ｍＬ／ｇと比較して）。
【０１９４】
スラリを８０℃で終夜攪拌した。約２０時間後、最初の量の２０％である１．１１ｇの多形形態ＩＩを熱懸濁液に加え、それをさらに約２時間攪拌した。この後、反応混合物を室温に冷まし、濾過した。
【０１９５】
浸漬プローブ（ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ  ｐｒｏｂｅ）と組み合わされたＫａｉｓｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  ＳｙｓｔｅｍｓのＲＸＮ１／７８５ラマン分光計を用い、ラマンスペクトルを２分毎に集めた。主成分分析（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＰＣＡ）（データの予備処理なし，範囲１２００−１４００ｃｍ−１）を用い、時間における変動を分析した。最初の２つの主成分は、多形形態Ｉ及びＩＩのスペクトルとの類似性を示した。下記の表５を参照されたい。
【０１９６】
【表５】
0005523110.tif 000020
【０１９７】
吸光度単位（ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  ｕｎｉｔｓ）の時間プロットは、多形形態ＩＩの多形形態Ｉへの転移を示した。最初の４時間の間に、多形形態ＩＩの溶解が起こった。１時間後、多形形態Ｉが生成しつつあり、さらに５時間の後に転移が完了した。追加量の多形形態ＩＩの添加（２０時間における）は、多形形態ＩＩのＩへの迅速な転移を生じた。
【０１９８】
Ｂｒｕｋｅｒ−Ｍａｔｒｉｘ−Ｆ  ＮＩＲ分光計（３２走査，分解能  ４ｃｍ−１，１００００から５０００ｃｍ−１）及び反射プローブ（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｂｅ）（Ｓｏｌｖｉａｓ  Ｒｅｆｌｅｃｔｏｒ）を用い、近−赤外（ＮＩＲ）スペクトルを２分毎に集めた。多形形態Ｉ及びＩＩのスラリのスペクトルを、それぞれ値１及び２によりキャリブレーションした（ＰＬＳ，６８００−５６００ｃｍ−１，ベクトル規格化及びランク（ｖｅｃｔｏｒ  ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒａｎｋ）＝１）。このモデルを用い、時間を経ての多形における動向変化（ｔｒｅｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ）を監視した。最初の４時間の間に、多形形態ＩＩの溶解が起こった。１時間後、多形形態Ｉが生成しつつあり、さらに５時間の後に転移が完了した。
【０１９９】
単離された生成物のＸＰＲＤ分析は、得られた材料が結晶多形形態Ｉであることを示した。ラマン（ＲＡＭＡＮ）及び近赤外（ＮｅａｒＩＲ）を用い、多形形態ＩＩ（Ｐｏｌ  ＩＩ）の多形形態Ｉ（Ｐｏｌ  Ｉ）への転移が約５時間後に始まり、約３時間を要することが観察された。Ｐｏｌ  Ｉへの完全な転移後の余分のＰｏｌ  ＩＩの添加は、Ｐｏｌ  ＩＩのＰｏｌ  Ｉへの転移を即時に開始させる。
【０２００】
この実験を２−プロパノール／ジクロロメタン（９７／３）（ｖ／ｖ）混合物中で繰り返したが、これは誘導期間、転移時間及び最終的な生成物の多形に関して同じ結果を与えた。
【実施例１２】
【０２０１】
播種を用いるか又は用いない結晶化を介する多形形態ＩＩの調製
ａ）ジクロロメタン（１０Ｌ／モル）中の式（Ｉ）の化合物の溶液の２０ｍＬを、１００ｍＬのフラスコ中に導入した。溶液を室温で攪拌し、２０ｍｌのイソプロパノールを加えた。この溶液を穏やかな真空下に（７５０ミリバール）、室温において、ジクロロメタンのほとんどが除去されて透明な溶液を生ずるまで、部分的に蒸発させた（回転蒸発器を用いて）。
ｂ）ａ）の下に得られる溶液の２ｍＬに、少量の多形形態Ｉ（実施例３、１０又は１１のいずれかから得た）の播種材料を室温で加えた。すぐに多量の白色沈殿が生成し、それを濾過し、２ｍＬの２−プロパノールで洗浄し、６０℃において大気圧下で乾燥した（画分９．１）。
ｃ）ａ）の下に得られる溶液の２ｍＬを０℃に冷却し、この温度で１４時間攪拌した。ある量の粘着性材料が生成し、それをデカンテーションにより単離し、洗浄し、大気圧下で
６０℃において７２時間乾燥した。固体材料が得られた（画分９．２）。
ｄ）ａ）の下に得られる式（Ｉ）の化合物の溶液を室温に３日間保った。生成する沈殿を濾過し、単離された固体材料は微細な白色の針様材料と一緒の半球形粒子から成った。両画分を別々に集めた：
−画分９．３：針様材料
−画分９．４：半球−形固体
両材料を、大気圧下に６０℃において１４時間乾燥した。
【０２０２】
ＸＰＲＤ分析（図２７−３０を参照されたい）は、得られた材料が結晶性であることを示した。
【実施例１３】
【０２０３】
種々の溶媒中における形態Ｉ及び形態ＩＩの溶解度の決定
過剰の生成物（形態Ｉ又は形態ＩＩ，適宜）を関連する溶媒と、２０℃において２４時間振盪させた。濾過の後、溶液中の生成物の濃度を、ＵＶ分光測定を用いて決定した。形態Ｉ及び形態ＩＩに関する溶解度の結果を下記の表に示す。
【０２０４】
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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