(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の１つ以上の位置における処置部位に治療を提供するためのシステムであって、該システムは、
該対象の処置部位またはその近傍に前進させるように構成された超音波カテーテルであって、該カテーテルは、近位領域および遠位領域を有する、カテーテルと、
該超音波カテーテルの該遠位領域から該処置部位の中または近位にマイクロバブルを注入するための手段と、
該超音波カテーテルの該遠位領域から治療用超音波エネルギーを送達するための手段と、
該超音波カテーテルの該遠位領域からイメージング用超音波エネルギーを送達するための手段と
を含み、該治療用超音波エネルギーを送達するための手段は、該治療用超音波エネルギーを該マイクロバブルに送達して、治療用物質を該処置部位に集束的に送達するように構成され、
該イメージング用超音波エネルギーを送達するための手段は、該イメージング用超音波エネルギーを、該超音波カテーテル内から該処置部位に送達して、該治療用物質の該処置部位への正確な送達を誘導するためのリアルタイムイメージングを提供するように構成され、該イメージング用超音波エネルギーを送達するための手段は、該治療用物質の該集束的な送達が該リアルタイムイメージングと位置合わせされるように、該治療用超音波エネルギーを送達するための手段に対して取り付けられる、システム。
【請求項２】
対象の１つ以上の位置における処置部位に治療を提供するための超音波カテーテル・システムであって、該システムは、
近位領域および遠位領域および内腔を有する管状部材であって、該管状部材の近位端が、該対象の処置部位またはその近傍に前進するように適合される、管状部材と
該管状部材の該内腔内にあるか、または該内腔と水力学的に連絡するマイクロバブル貯蔵器であって、該処置部位の中または近位に位置することが意図されたマイクロバブルを放出するように適合される、マイクロバブル貯蔵器と、
該管状部材の該遠位領域にある治療用超音波トランスデューサと、
該管状部材の該遠位領域にあるイメージング用超音波トランスデューサと
を含み、該治療用超音波トランスデューサは、治療用超音波エネルギーを該管状部材の該遠位領域内から該マイクロバブルに送達して、治療用物質を該処置部位に集束的に送達するように構成され、
該イメージング用超音波トランスデューサは、イメージング用超音波エネルギーを、該管状部材内から該処置部位に送達して、該治療用物質の該処置部位への正確な送達を誘導するためのリアルタイムイメージングを提供するように構成され、該イメージング用超音波トランスデューサは、該治療用物質の該集束的な送達が該リアルタイムイメージングと位置合わせされるように、該治療用超音波トランスデューサに対して取り付けられる、システム。
【請求項３】
前記１つ以上の位置は、臓器の少なくとも一部を含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記臓器は、中空臓器、中実臓器、実質組織、間質組織、および／または管を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記対象の前記１つ以上の位置は、管状構造の少なくとも一部を含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項６】
前記管状構造は血管を含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記処置部位は、次の少なくとも１つ：狭窄領域、または血管疾患を示す任意の領域、を含む請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記イメージング用超音波トランスデューサは、前記イメージングのための超音波エネルギーを提供し、該イメージングのための超音波エネルギーは、高周波超音波の送信および受信を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
前記高周波は、約２ＭＨｚから約５０ＭＨｚまでの範囲を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記高周波は、約５ＭＨｚから約３０ＭＨｚまでの範囲を含む、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記治療用超音波トランスデューサは、低周波超音波エネルギーを送信および受信する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記治療用超音波トランスデューサは、治療を行うための超音波エネルギーを提供し、該治療を行うための該超音波エネルギーは、高出力を含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記高出力は、少なくとも約２０ｋＰａの圧力を生じる、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記高出力は、少なくとも約５０ｋＰａの圧力を生じる、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
前記高出力は、少なくとも約２００ｋＰａの圧力を生じる、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１６】
前記低周波は、約０．１ＭＨｚから約１０ＭＨｚまでの範囲を含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記低周波は、約０．２ＭＨｚから約２ＭＨｚまでの範囲を含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１８】
前記治療用超音波トランスデューサは、治療用超音波エネルギーを提供し、該治療用超音波エネルギーは、前記処置部位の中または近傍に前記マイクロバブルを移動させるための超音波放射圧を提供することに対してさらに適合されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記移動させるための前記超音波エネルギーは、低周波超音波の送信および受信を含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記低周波超音波の送信および受信の前記低周波は、約０．１ＭＨｚから約１０ＭＨｚまでの範囲を含む、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記低周波超音波の送信および受信の前記低周波は、約０．２ＭＨｚから約２ＭＨｚまでの範囲を含む、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２２】
マイクロバブルが前記マイクロバブル貯蔵器から出ていくことを可能にするための、該マイクロバブル貯蔵器と連絡する前記管状部材の上に配置された出力ポートであって、該マイクロバブルは前記処置部位の中または近傍に移動することが意図される、出力ポートをさらに備える、請求項２〜２１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
マイクロバブルが前記マイクロバブル貯蔵器から出ていくことを可能にするための、該マイクロバブル貯蔵器と連絡する第２の管状部材または内腔の上に配置された出力ポートであって、該マイクロバブルは前記処置部位の中または近傍に移動することが意図される、出力ポートをさらに含む、請求項２〜２１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
マイクロバブルが前記貯蔵器から出ていくことを可能にするための、前記管状部材と連絡するマイクロ流体流動集中化装置であって、該マイクロバブルは前記処置部位の中または近傍に移動することが意図される、マイクロ流体流動集中化装置をさらに含む、請求項２〜２３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２５】
マイクロバブルが前記貯蔵器から出ていくことを可能にするための、第２の管状部材または内腔と連絡するマイクロ流体流動集中化装置であって、該マイクロバブルは前記処置部位の中または近傍に移動することが意図される、マイクロ流体流動集中化装置をさらに含む、請求項２〜２３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２６】
前記マイクロバブルは、造影剤を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２７】
前記マイクロバブルは、薬物組成物若しくは作用物質組成物、または薬物および作用物質の組成物を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２８】
前記薬物組成物若しくは前記作用物質組成物、または前記薬物および作用物質の組成物は、
ａ）前記マイクロバブルのシェル中に、
ｂ）該マイクロバブルのコア若しくは多重コア中に、
ｃ）該マイクロバブルの該シェルの外側に、または
ｄ）要素ａ、ｂおよびｃのうち２つ以上の任意の組み合わせに
配置された、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記シェルは、脂質、リン脂質、油、脂肪、リポポリマー、ポリマー、タンパク質、界面活性剤またはその組み合わせを含む、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記シェルの厚さは、単分子の１ｎｍから、多分子および多層状の約１０００ｎｍ以下まで変化することができる、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３１】
前記シェルの厚さは、単分子の０．１ｎｍから、多分子および多層状の約１００００ｎｍ以下まで変化することができる、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３２】
前記薬物組成物は、次の少なくとも１つ：抗増殖性、免疫抑制性、または抗炎症性薬物、を含む請求項２７〜３１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３３】
前記薬物組成物は、アクチノマイシン−Ｄ、バチミスタット、ｃ−ｍｙｃアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン類、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ワートマニン、ＰＤＧＦ阻害剤、ＡＧ１２９５、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、Ｙ２７６３２、カルシウムチャンネル遮断剤、ＴＲＡＭ−３４、ＩＫＣａチャンネル遮断剤、アムロジピン、ニフェジピンおよびＡＣＥ阻害薬、Ｓ１Ｐ１および／またはＳ１Ｐ３受容体拮抗薬、スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤、合成多糖類、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリヌクス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ｒ-ウロキナーゼ、ｒ-プロウロキナーゼ、ｒｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ、ＴＮＫ−ｒｔ−ＰＡ、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、抗再狭窄剤、抗血栓形成剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症薬、抗腫瘍剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミン二塩酸塩、ＥＤＴＡ、ＤＭＳＡ（サクシマー）、デフェロキサミンメシラート、放射線造影剤、放射性同位体、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、遺伝子治療薬、ウィルスベクターおよびプラスミドＤＮＡベクターからなる群から選択することができる、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３４】
前記薬物組成物は、選択された分子付着リガンドを有する被覆マイクロバブルを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３５】
複数の前記マイクロバブルは、気体、気体−蒸気混合物若しくは気体前駆相、またはその任意の組み合わせが充填された内部コアを含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３６】
前記気体は、約１０から約３６０までの分子量をもつ、請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
前記気体は、約１から約３６００までの分子量をもつ、請求項３５に記載のシステム。
【請求項３８】
前記マイクロバブルは、デカフルオロブタン・コアを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３９】
前記マイクロバブルの前記シェルは、気体、または２つ以上の気体若しくは気体前駆体の混合物を含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４０】
前記治療用超音波トランスデューサは、次の少なくとも１つ：気相への転移を誘起すること、前記気体コアの容積を変化させること、または前記マイクロバブルを破壊すること、のために、治療用超音波エネルギーを前記マイクロバブルに送達するように構成される、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４１】
前記イメージング用超音波トランスデューサの像面は、該治療用超音波エネルギーの焦点の点、線または面のうちの少なくとも１つと一致する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４２】
前記イメージング用超音波トランスデューサは、イメージング用トランスデューサのアレイを含み、前記治療用超音波トランスデューサは、治療用トランスデューサのアレイを含む、請求項４１に記載のシステム。
【請求項４３】
前記治療用トランスデューサと前記イメージング用トランスデューサとは、互いに本質的に長手方向に整列している、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４４】
前記治療用トランスデューサと前記イメージング用トランスデューサとは、互いに本質的に垂直方向に重なり合っている、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４５】
前記マイクロバブルを移動させるためのイメージング用トランスデューサをさらに含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４６】
制御回路が前記イメージング用超音波エネルギーおよび前記治療用超音波エネルギーをゲート制御し、該イメージング用超音波エネルギーと該治療用超音波エネルギーとが時間的に排他的に送達される、請求項２〜４５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４７】
制御回路が前記イメージング用超音波エネルギーおよび前記治療用超音波エネルギーをゲート制御し、該イメージング用超音波エネルギーと該治療用超音波エネルギーとが同時に、または少なくとも部分的に同時に送達される、請求項２〜４５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４８】
前記マイクロバブルを塞ぐか、または部分的に塞ぐために、前記処置部位から上流または下流のいずれかに配置されるように構成された閉塞装置または部分的閉塞装置をさらに含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４９】
前記処置部位において前記マイクロバブルを塞ぐか、または部分的に塞ぐための、該処置部位から上流に配置されるように構成された第１の閉塞装置または部分的閉塞装置と、
該処置部位において該マイクロバブルを塞ぐか、または部分的に塞ぐための、該処置部位から下流に配置されるように構成された第２の閉塞装置または部分的閉塞装置と
をさらに含む、請求項２〜４７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５０】
前記処置部位は冠状動脈にある、請求項１〜４９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５１】
前記高周波は、約１２ＭＨｚ〜約５０ＭＨｚの範囲を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項５２】
前記高周波は、約１２ＭＨｚ〜約３０ＭＨｚの範囲を含む、請求項５１に記載のシステム。
【請求項５３】
前記高周波は、約２０ＭＨｚを含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項５４】
前記高周波は、約３０ＭＨｚを含む、請求項８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６１／０００，６３２号（名称「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｖｅｓｓｅｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ」、２００７年１０月２６日出願）および米国仮特許出願第６１／０９９，０２５号（名称「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｖｅｓｓｅｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ」、２００８年９月２２日出願）の優先権の利益を主張し、これらの出願の開示は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０００２】
（政府支援）
本願に記載の業務は、ＮＩＨによって授与された政府助成金Ｎｏ．５Ｒ０１ＥＢ００２１８５−０７によって支援された。政府は本発明に特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
米国（２００３年）における死亡２４０万人のうち３７％は、心血管疾患（ＣＶＤ：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ）が原因とされる［１（特許文献１）］。ＣＶＤは、米国および先進国世界で最も多い死亡原因である。
【０００４】
（現在利用できる薬剤溶出ステント（ＤＥＳ：Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ）は、健康にとって潜在的に重要な問題を引き起こす。）
薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）の臨床上の使用は、ベアメタル・ステント（ＢＭＳ：Ｂａｒｅ  Ｍｅｔａｌ  Ｓｔｅｎｔ）に関して、およそ１８カ月間に、米国におけるおよそ０％の使用から、米国における冠状動脈ステント処置のおよそ８０％に用いられる処まで進展した［２（特許文献２）、３（特許文献３）］。
【０００５】
現在、ＤＥＳが植え込まれており、一生に及ぶこともありうる高額でリスクを伴う薬物クロピドグレル服用と早死にリスク増加との間で選択を迫られる人口が、著しく増加したこと（世界中でおよそ６百万人［４（特許文献４）］）を上記の最近の研究が示している。
【０００６】
（血管平滑筋細胞、ＶＣＡＭ−１（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）およびラパマイシン：血管ＳＭＣ（ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ）の増殖は、血管形成によって誘発される狭窄、およびステント内再狭窄の一因となる。）
成獣における血管ＳＭＣの主要機能は収縮であり、ＳＭＣは、ＳＭＣ分化マーカー遺伝子と呼ばれる、ＳＭα−アクチン、平滑筋ミオシン重鎖（ＳＭＭＨＣ：ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍｙｏｓｉｎ  ｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ）、ＳＭ２２α、カルポニン、デスミン、スムーセリンの遺伝子を含めて、この特殊な収縮形態を可能にする固有の遺伝子レパートリーを発現する［５−８（特許文献５−８）］。この遺伝子レパートリーは、一般に「収縮」表現型または成熟ＳＭＣを記述するために用いられる。
【０００７】
（ＶＣＡＭ−１は、表現型改変／増殖性のＳＭＣマーカーである。）
損傷によって誘発される表現型の調節に伴う、ＳＭＣ遺伝子発現プロファイルの変化は、過渡的である。すなわち、ＳＭＣは、損傷血管を修復する自然な反応として、表現型の調節を受け収縮表現型から合成表現型へと移行するが、障害が消散するにつれて元の収縮表現型に戻る。それ故に、この一連の調節を受けたＳＭＣ遺伝子発現プロファイルを用いれば、分子標的化を利用して、新内膜の発達に費やされる表現型改変ＳＭＣを標的にすることができる。ＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子１）は、増殖ＳＭＣ中で発現され［９、１０（特許文献９、１０）］、急性血管損傷後のＳＭＣ、およびアテローム動脈硬化性病変中で過渡的に上方制御される［１１（特許文献１１）］。ＶＣＡＭ−１の機能は、ＳＭＣ遊走、および病変中への他の細胞タイプの動員または誘引に必要な細胞−細胞相互作用、例えば、ＳＣＭ上のＶＣＡＭ−１と、白血球、単球またはマクロファージ（すべて炎症細胞）上のインテグリンとの相互作用を促進することである［９（特許文献９）］。ＶＣＡＭ−１の発現レベルは、不活性で収縮性のＳＭＣ表現型ではずっと低いが、増殖性のＳＭＣ中では増加する。従って、増殖性ＳＭＣを標的にするためにＶＣＡＭ−１を用いることができる。
【０００８】
（ラパマイシンは、強力なＳＭＣ抗増殖薬であり、ＤＥＳからの放出によってステント内再狭窄を防ぐベンチマーク薬である。）
細胞周期は、５つの基本ステップからなる：休止（Ｇ０）或いは収縮性のＳＭＣ表現型、ギャップ期１（Ｇ１）、合成（Ｓ）、有糸分裂前またはギャップ期２（Ｇ２）および有糸分裂（Ｍ）。急性血管損傷への反応として、ＳＭＣは、Ｇ０を離れてＧ１に入り、Ｍ期の増殖および分裂へと細胞過程を開始する；これは、合成・遊走性または増殖性のＳＭＣ表現型である。ＳＭＣの増殖、および細胞周期への移行を防ぐための戦略は、細胞が損傷または何らかの急性増殖刺激に反応してＧ０を離れた時点で、細胞周期の様々なフェーズを阻止することであった。シロリムスまたはラパマイシン、およびその類似体、ＡＢＴ５７８（Ａｂｂｏｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）並びにエベロリムスは、抗炎症および抗増殖の両特性をもち、細胞のＧ１からＳ期への移行を抑制することによって早期に細胞周期に介入する免疫抑制薬である。Ｇ１期に細胞周期を抑制する薬物は、細胞増殖抑制性であると考えられ、細胞周期の後の方で作用する薬物に比べて毒性を低めることができる［１２、１３（特許文献１２、１３）］。ラパマイシンは、この群のなかで最も詳細に調べられた薬剤であり、冠状動脈再狭窄を予防するためのベンチマーク薬になっている［１４（特許文献１４）］。したがって、ラパマイシンは「細胞増殖抑制性」であると考えられ、ラパマイシン処置されたＳＭＣは、死なずに増殖停止状態で生存能力を維持する。
【０００９】
（マイクロバブル・キャリアの分子標的化）
血管内疾患の徴候を検出する手段として、標的化超音波コントラスト・マイクロバブルの実現可能性が最近の研究で詳細に調べられてきた。病変は、しばしば病的血管の内皮細胞内層における変化を伴う。この機能障害は、微小循環に発生することがあり、血管内皮表面上でのいくつかの分子の選択的発現または上方制御によって確認される。アテローム性動脈硬化症［１５（特許文献１５）］、移植拒絶反応［１６］、炎症および虚血再灌流障害［１７］のような病状に対応する内皮機能障害の分子マーカーの多くは、よく特徴付けられている。しかしながら、現在、かかる血管病変の範囲および部位を評価する非侵襲で臨床的に認可された技術はない。所期の標的に対する特異的表面結合リガンドを含む標的化マイクロバブルの実験的な製剤が、血管内に注入され、短い循環時間の後に標的部位に蓄積することが観察されている。これに続く超音波イメージングによって、標的とする疾患状態の位置および広がりの測定が可能である［１８］。この技術は、「標的化コントラスト強調超音波」として知られており、高空間分解能、リアルタイム・イメージングに加えて、付着マイクロバブル・受信信号間の測定可能な線形などの相関を達成することができる。
【００１０】
それ故に、とりわけ、薬物、薬物キャリア、送達を局在化する手段、およびリアルタイムの画像誘導下で局所的な送達を誘導する手段が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７，０７８，０１５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１７７２５Ａ１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／００８２６８０Ａ１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／０１８１９７３Ａ１号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／０２０６９６０Ａ１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００３／０２０７９０７Ａ１号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００４／００７７９４８Ａ１号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４／０１２６４００Ａ１号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４０２３６４１４号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００４／０２５４６３５Ａ１号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００７／００１０５７７Ａ１号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００７／０００３５２８Ａｌ号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，４０９，６６７号明細書
【特許文献１４】米国特許第７，３４１，５６９号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，７７０，２２２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
血管形成および／またはステント留置後の再狭窄リスク領域に、抗増殖薬の局所的な送達を確実に誘導するためには、リアルタイム、非侵襲のイメージング法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の様々な実施形態の様態は、選択された薬物をバブルシェル中に取り込んだ超音波造影剤を備える。一実施形態において、薬物は、ラパマイシンとすることができる。当然のことながら、本発明は、対象の位置、或いは対象の処置部位または診断部位に送達される特定の薬物または薬物群、或いは作用物質（または、他のタイプの媒体または物質には限定されない。本発明の様々な実施形態の様態は、バブルを破壊する（「治療用」）超音波エネルギーを、薬物物質を局所的に送達する仕方で、選択された局所細胞に送達する手段（トランスデューサ［またはトランスデューサアレイ］および関連する駆動エレクトロニクス）をさらに備えることができる。例えば、選択された細胞は、限定なしに、選択された血管壁の上または中に存在する細胞である。超音波が介在する薬物送達の正確なメカニズムおよび最適条件は、これまでよく知られていない。広い範囲の文献から分かることは、バブルおよび超音波の組み合わせが、細胞膜を通した薬物（または遺伝子）物質の送達を大いに改善することである。一手法において、「治療用」超音波トランスデューサは、有効な薬物が選択された組織領域に正確に送達されるように誘導するためのリアルタイム、非侵襲イメージングを提供する、「イメージング用」超音波トランスデューサと密接に集積化される。同様のトランスデューサが臨床的に使われており、血管内超音波（ＩＶＵＳ：ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）カテーテルと呼ばれている。通常、最適なイメージング用トランスデューサと最適な治療用トランスデューサでは設計が異なる−例えば治療用トランスデューサは、約０．５から約２ＭＨｚの高出力伝送モードで動作することができ、一方でイメージング用トランスデューサは、サンプリングが細かいイメージング・アレイとして約５から約３０ＭＨｚの範囲で動作する。当然のことながら、所望または必要に応じて、本発明のコンテクストの範囲内で他のより高い、およびより低い周波数モードを用いることももちろんできる。とは言え、トランスデューサ設計を折衷することによって、イメージングおよび治療の両方に有効な共通デザインに到達することは可能である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
対象の１つ以上の位置における処置部位に治療を提供する方法であって、該方法は、
該対象の処置部位またはその近傍に超音波カテーテルを前進させることであって、該カテーテルは、近位領域および遠位領域を有する、ことと、
該超音波カテーテルの該遠位領域から該処置部位の中または近位にマイクロバブルを注入することと、
該超音波カテーテルの該遠位領域から超音波エネルギーを送達することであって、該超音波エネルギーは、
該処置部位をイメージングすることと、
該マイクロバブルを破裂させることと
に対して適合されている、ことと
を含む、方法。
（項目２）
前記送達される超音波エネルギーの活性化を制御することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記１つ以上の位置は、臓器の少なくとも一部を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記臓器は、中空臓器、中実臓器、実質組織、間質組織、および／または管を含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記対象の前記１つ以上の位置は、管状構造の少なくとも一部を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記管状構造は血管を含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記処置部位は、次の少なくとも１つ：狭窄領域、または血管疾患を示す任意の領域、を含む脈管構造の処置部位である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記イメージングのための前記超音波エネルギーを前記送達することは、高周波超音波の送信および受信を含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記高周波は、約２ＭＨｚから約５０ＭＨｚまでの範囲を含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記高周波は、約５ＭＨｚから約３０ＭＨｚまでの範囲を含む、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記破裂させるための前記超音波エネルギーを前記送達することは、低周波超音波の送信および受信を含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記破裂させるための前記超音波エネルギーを前記送達することは、高出力を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
高出力は、少なくとも約２０ｋＰａを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
高出力は、少なくとも約５０ｋＰａを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
高出力は、少なくとも約２００ｋＰａを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
高出力は、少なくとも約５０ｋＰａを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記低周波は、約０．１ＭＨｚから約１０ＭＨｚまでの範囲を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記低周波は、約０．２ＭＨｚから約２ＭＨｚまでの範囲を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１９）
前記超音波エネルギーを前記送達することは、前記処置部位の中または近傍に、前記マイクロバブルを移動させるための超音波放射圧を提供することに対してさらに適合されている、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記移動させるために前記超音波エネルギーを前記送達することは、低周波超音波の送信および受信を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記低周波は、約０．１ＭＨｚから約１０ＭＨｚまでの範囲を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記低周波は、約０．２ＭＨｚから約２ＭＨｚまでの範囲を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記処置部位の中または近傍に前記マイクロバブルを移動させるために、前記カテーテルの上に配置された出力ポートから該マイクロバブルを送達することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記処置部位の中または近傍に前記マイクロバブルを移動させるために、第２のカテーテルまたは内腔の上に配置されたポートから該マイクロバブルを送達することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記処置部位の中または近傍に前記マイクロバブルを移動させるために、前記カテーテル上に配置されたマイクロ流体流動集中化装置から該マイクロバブルを送達することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記処置部位の中または近傍に前記マイクロバブルを移動させるために、第２のカテーテルまたは内腔の上に配置されたマイクロ流体流動集中化装置から該マイクロバブルを送達することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記マイクロバブルは、造影剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記マイクロバブルは、薬物組成物若しくは作用物質の組成物、または薬物および作用物質の組成物を含む、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記薬物組成物若しくは作用物質の組成物、または該薬物および作用物質の組成物は、
ａ）前記マイクロバブルの前記シェル中に、
ｂ）該マイクロバブルの前記コア中に、
ｃ）該マイクロバブルの該シェルの外側に、または
ｄ）要素ａ、ｂおよびｃのうち２つ以上の任意の組み合わせに
配置された、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記シェルは、脂質、リン脂質、油、脂肪、リポポリマー、ポリマー、タンパク質、界面活性剤またはその組み合わせで構成され、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記シェル厚の厚さは、単分子の１ｎｍから、多分子および多層状の約１０００ｎｍ以下まで変化することができる、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記シェル厚の厚さは、単分子の０．１ｎｍから、多分子および多層状の約１００００ｎｍ以下まで変化することができる、項目２８に記載の方法。
（項目３３）
前記薬物組成物は、次の少なくとも１つ：抗増殖性、免疫抑制性、または抗炎症性薬物、を含む項目２８に記載の方法。
（項目３４）
前記薬物組成は、アクチノマイシン−Ｄ、バチミスタット、ｃ−ｍｙｃアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン類、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ワートマニン、ＰＤＧＦ阻害剤、ＡＧ１２９５、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、Ｙ２７６３２、カルシウムチャンネル遮断剤、ＴＲＡＭ−３４、ＩＫＣａチャンネル遮断剤、アムロジピン、ニフェジピンおよびＡＣＥ阻害薬、Ｓ１Ｐ１および／またはＳ１Ｐ３受容体拮抗薬、スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤、合成多糖類、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリヌクス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ｒ-ウロキナーゼ、ｒ-プロウロキナーゼ、ｒｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ、ＴＮＫ−ｒｔ−ＰＡ、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、抗再狭窄剤、抗血栓形成剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症薬、抗腫瘍剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミン二塩酸塩、ＥＤＴＡ、ＤＭＳＡ（サクシマー）、デフェロキサミンメシラート、放射線造影剤、放射性同位体、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、遺伝子治療薬、ウィルスベクターおよびプラスミドＤＮＡベクターからなる群から選択することができる、項目２８に記載の方法。
（項目３５）
前記薬物組成物は、選択された分子付着リガンドを有する被覆マイクロバブルを含む、項目２８に記載の方法。
（項目３６）
前記マイクロバブルは、気体、気体−蒸気混合物若しくは気体前駆相、またはその任意の組み合わせが充填された内部コアを含む、項目１に記載の方法。
（項目３７）
前記気体は、約１０から約３６０までの分子量をもつ、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記気体は、約１から約３６００までの分子量をもつ、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記マイクロバブルは、デカフルオロブタン・コアを含む、項目１に記載の方法。
（項目４０）
前記マイクロバブルの前記シェルは、気体、または２つ以上の気体若しくは気体前駆体の混合物を含む、項目１に記載の方法。
（項目４１）
前記送達される破裂用エネルギーは、次の少なくとも１つ：気相への転移を誘起すること、前記気体コアの容積を変化させること、または前記マイクロバブルを破壊すること、のために提供される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記超音波エネルギーを送達することは、
前記カテーテルの前記遠位領域内に配置される超音波トランスデューサ源を活性化することを含む、項目１に記載の方法。
（項目４３）
前記超音波トランスデューサ源は、
前記マイクロバブルを前記破裂させるための治療用トランスデューサと
前記処置部位の前記イメージングのためのイメージング用トランスデューサと
を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記治療用トランスデューサと前記イメージング用トランスデューサとが、互いに本質的に長手方向に整列している、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記治療用トランスデューサと前記イメージング用トランスデューサとが、互いに本質的に垂直方向に重なり合っている、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記超音波トランスデューサ源は、
ａ）前記マイクロバブルを前記移動させるための治療用トランスデューサ；
ｂ）該マイクロバブルを移動させるためのイメージング用トランスデューサ；
ｃ）該マイクロバブルを移動させるための移動用トランスデューサ；
ｄ）要素ａ、ｂまたはｃの任意の組み合わせ；
ｅ）該超音波トランスデューサ源が、ａ、ｂ、またはｃの任意の組み合わせを実行するように構成されていること；または
ｆ）該超音波トランスデューサ源が、ａ、ｂ、またはｃのうちのいずれか２つ、およびａ、ｂ、またはｃのうちいずれか１つを実行するように構成されていること
を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
前記イメージング用超音波エネルギーおよび前記破裂用超音波エネルギーをゲート制御し、それらが時間的に排他的にエネルギーを送達することをさらに含む項目１に記載の方法。
（項目４８）
前記イメージング用超音波エネルギーおよび前記破裂用超音波エネルギーをゲート制御し、それらが同時に、または少なくとも部分的に同時にエネルギーを送達することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目４９）
前記処置部位から上流または下流で、マイクロバブルの前記注入を塞ぐか、または部分的に塞ぐことをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目５０）
前記処置部位から上流で、マイクロバブルの前記注入を塞ぐか、または部分的に塞ぐことと、
該処置部位から下流で、マイクロバブルの該注入を塞ぐか、または部分的に塞ぐことと
をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目５１）
対象の１つ以上の位置における処置部位に治療を提供するための超音波カテーテル・システムであって、該システムは、
近位領域および遠位領域を有する管状部材であって、該超音波カテーテルの近位端が、該対象の処置部位またはその近傍に前進するように適合される、管状部材と
該管状部材と水力学的に連絡するマイクロバブル貯蔵器であって、該処置部位の中または近位に位置することが意図されたマイクロバブルを放出するように適合される、マイクロバブル貯蔵器と、
該管状部材の該遠位領域と連絡する超音波エネルギー源であって、該超音波エネルギーは、
該処置部位をイメージングすることと、
該マイクロバブルを破裂させることと
に対して適合される、超音波エネルギー源と、
該超音波エネルギー源に電気的活性化を送るように構成される制御回路と
を含む、システム。
（項目５２）
前記１つ以上の位置は、臓器の少なくとも一部を含む、項目５１に記載のシステム。
（項目５３）
前記臓器は、中空臓器、中実臓器、実質組織、間質組織、および／または管を含む、項目５２に記載のシステム。
（項目５４）
前記対象の前記１つ以上の位置は、管状構造の少なくとも一部を含む、項目５１に記載のシステム。
（項目５５）
前記管状構造は血管を含む、項目５４に記載のシステム。
（項目５６）
前記脈管構造の処置部位は、次の少なくとも１つ：狭窄領域、または血管疾患を示す任意の領域、を含む項目５１に記載のシステム。
（項目５７）
前記イメージングのための前記超音波エネルギーは、高周波超音波の送信および受信を含む、項目５１に記載のシステム。
（項目５８）
前記高周波は、約２ＭＨｚから約５０ＭＨｚまでの範囲を含む、項目５７に記載のシステム。
（項目５９）
前記高周波は、約５ＭＨｚから約３０ＭＨｚまでの範囲を含む、項目５８に記載のシステム。
（項目６０）
前記破裂させることは、低周波超音波の送信および受信を含む、項目５１に記載のシステム。
（項目６１）
前記破裂させるための前記超音波エネルギーは、高出力を含む、項目６０に記載のシステム。
（項目６２）
高出力は、少なくとも約２０ｋＰａを含む、項目６１に記載のシステム。
（項目６３）
高出力は、少なくとも約５０ｋＰａを含む、項目６１に記載のシステム。
（項目６４）
高出力は、少なくとも約２００ｋＰａを含む、項目６１に記載のシステム。
（項目６５）
高出力は、少なくとも約５０ｋＰａを含む、項目６１に記載のシステム。
（項目６６）
前記低周波は、約０．１ＭＨｚから約１０ＭＨｚまでの範囲を含む、項目６０に記載のシステム。
（項目６７）
前記低周波は、約０．２ＭＨｚから約２ＭＨｚまでの範囲を含む、項目６０に記載のシステム。
（項目６８）
前記超音波エネルギーは、
前記処置部位の中または近傍に前記マイクロバブルを移動させるための超音波放射圧を提供することに対してさらに適合されている、項目５１に記載のシステム。
（項目６９）
前記移動させるための前記超音波エネルギーは、低周波超音波の送信および受信を含む、項目６８に記載のシステム。
（項目７０）
前記低周波は、約０．１ＭＨｚから約１０ＭＨｚまでの範囲を含む、項目６９に記載のシステム。
（項目７１）
前記低周波は、約０．２ＭＨｚから約２ＭＨｚまでの範囲を含む、項目６９に記載のシステム。
（項目７２）
マイクロバブルが前記マイクロバブル貯蔵器から出ていくことを可能にするための、該マイクロバブル貯蔵器と連絡する前記管状部材の上に配置された出力ポートであって、該マイクロバブルは前記処置部位の中または近傍に移動することが意図される、出力ポートをさらに備える、項目５１に記載のシステム。
（項目７３）
マイクロバブルが前記マイクロバブル貯蔵器から出ていくことを可能にするための、該マイクロバブル貯蔵器と連絡する第２の管状部材または内腔の上に配置された出力ポートであって、該マイクロバブルは前記処置部位の中または近傍に移動することが意図される、出力ポートをさらに含む、項目５１に記載のシステム。
（項目７４）
マイクロバブルが前記貯蔵器から出ていくことを可能にするための、前記管状部材と連絡するマイクロ流体流動集中化装置であって、該マイクロバブルは前記処置部位の中または近傍に移動することが意図される、マイクロ流体流動集中化装置をさらに含む、項目５１に記載のシステム。
（項目７５）
マイクロバブルが前記貯蔵器から出ていくことを可能にするための、第２の管状部材または内腔と連絡するマイクロ流体流動集中化装置であって、該マイクロバブルは前記処置部位の中または近傍に移動することが意図される、マイクロ流体流動集中化装置をさらに含む、項目５１に記載のシステム。
（項目７６）
前記マイクロバブルは、造影剤を含む、項目５１に記載のシステム。
（項目７７）
前記マイクロバブルは、薬物組成物若しくは作用物質組成物、または薬物および作用物質の組成物を含む、項目５１に記載のシステム。
（項目７８）
前記薬物若しくは作用物質組成物、または前記薬物および作用物質の組成物は、
ａ）前記マイクロバブルの前記シェル中に、
ｂ）該マイクロバブルの前記コア若しくは多重コア中に、
ｃ）該マイクロバブルの該シェルの外側に、または
ｄ）要素ａ、ｂおよびｃのうち２つ以上の任意の組み合わせに
配置された、項目７７に記載のシステム。
（項目７９）
前記シェルは、脂質、リン脂質、油、脂肪、リポポリマー、ポリマー、タンパク質、界面活性剤またはその組み合わせで構成される、項目７７に記載のシステム。
（項目８０）
前記シェル厚の厚さは、単分子の１ｎｍから、多分子および多層状の約１０００ｎｍ以下まで変化することができる、項目７７に記載のシステム。
（項目８１）
前記シェル厚の厚さは、単分子の０．１ｎｍから、多分子および多層状の約１００００ｎｍ以下まで変化することができる、項目７７に記載のシステム。
（項目８２）
前記薬物組成物は、次の少なくとも１つ：抗増殖性、免疫抑制性、または抗炎症性薬物、を含む項目７７に記載のシステム。
（項目８３）
前記薬物組成物は、アクチノマイシン−Ｄ、バチミスタット、ｃ−ｍｙｃアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン類、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ワートマニン、ＰＤＧＦ阻害剤、ＡＧ１２９５、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、Ｙ２７６３２、カルシウムチャンネル遮断剤、ＴＲＡＭ−３４、ＩＫＣａチャンネル遮断剤、アムロジピン、ニフェジピンおよびＡＣＥ阻害薬、Ｓ１Ｐ１および／またはＳ１Ｐ３受容体拮抗薬、スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤、合成多糖類、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリヌクス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ｒ-ウロキナーゼ、ｒ-プロウロキナーゼ、ｒｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ、ＴＮＫ−ｒｔ−ＰＡ、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、抗再狭窄剤、抗血栓形成剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症薬、抗腫瘍剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミン二塩酸塩、ＥＤＴＡ、ＤＭＳＡ（サクシマー）、デフェロキサミンメシラート、放射線造影剤、放射性同位体、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、遺伝子治療薬、ウィルスベクターおよびプラスミドＤＮＡベクターからなる群から選択することができる、項目７７に記載のシステム。
（項目８４）
前記薬物組成物は、選択された分子付着リガンドを有する被覆マイクロバブルを含む、項目７７に記載のシステム。
（項目８５）
前記マイクロバブルは、気体、気体−蒸気混合物若しくは気体前駆相、またはその任意の組み合わせが充填された内部コアを含む、項目５１に記載のシステム。
（項目８６）
前記気体は、約１０から約３６０までの分子量をもつ、項目８５に記載のシステム。
（項目８７）
前記気体は、約１から約３６００までの分子量をもつ、項目８５に記載のシステム。
（項目８８）
前記マイクロバブルは、デカフルオロブタン・コアを含む、項目５１に記載のシステム。
（項目８９）
前記マイクロバブルの前記シェルは、気体、または２つ以上の気体若しくは気体前駆体の混合物を含む、項目５１に記載のシステム。
（項目９０）
前記送達される破裂用エネルギーは、次の少なくとも１つ：気相への転移を誘起すること、前記気体コアの容積を変化させること、または前記マイクロバブルを破壊すること、のために提供される、項目８９に記載のシステム。
（項目９１）
前記超音波エネルギーは、超音波トランスデューサ源を含む、項目５１に記載のシステム。
（項目９２）
前記超音波トランスデューサは、前記管状部材の前記遠位領域内に配置される、項目９１に記載のシステム。
（項目９３）
前記超音波トランスデューサ源は、
前記マイクロバブルを前記破裂させるための治療用トランスデューサと、
前記処置部位の前記イメージングのためのイメージング用トランスデューサと
を含む、項目９１に記載のシステム。
（項目９４）
前記治療用トランスデューサと前記イメージング用トランスデューサとは、互いに本質的に長手方向に整列している、項目９３に記載のシステム。
（項目９５）
前記治療用トランスデューサと前記イメージング用トランスデューサとは、互いに本質的に垂直方向に重なり合っている、項目９３に記載のシステム。
（項目９６）
前記超音波トランスデューサ源は、
ａ）前記マイクロバブルを前記移動させるための治療用トランスデューサ；
ｂ）該マイクロバブルを移動させるためのイメージング用トランスデューサ；
ｃ）該マイクロバブルを移動させるための移動用トランスデューサ；
ｄ）要素ａ、ｂ若しくはｃの任意の組み合わせ；
ｅ）該超音波トランスデューサ源が、ａ、ｂ、若しくはｃの任意の組み合わせを実行するように構成されること；または
ｆ）該超音波トランスデューサ源が、ａ、ｂ、若しくはｃのうちのいずれか２つ、およびａ、ｂ、若しくはｃのうちのいずれか１つを実行するように構成されること
を含む、項目９１に記載のシステム。
（項目９７）
前記コントローラは、前記イメージング用超音波エネルギーおよび前記破裂用超音波エネルギーをゲート制御し、それらが時間的に排他的にエネルギーを送達する、項目５１に記載のシステム。
（項目９８）
前記コントローラは、前記イメージング用超音波エネルギーおよび前記破裂用超音波エネルギーをゲート制御し、それらが同時に、または少なくとも部分的に同時にエネルギーを送達する、項目５１に記載のシステム。
（項目９９）
前記注入されたマイクロバブルを塞ぐか、または部分的に塞ぐために、前記処置部位から上流または下流のいずれかに配置される閉塞装置または部分的閉塞装置をさらに含む、項目５１に記載のシステム。
（項目１００）
前記処置部位において前記注入されたマイクロバブルを塞ぐか、または部分的に塞ぐための、該処置部位から上流に配置される第１の閉塞装置または部分的閉塞装置と、
該処置部位において該注入されたマイクロバブルを塞ぐか、または部分的に塞ぐための、該処置部位から下流に配置される第２の閉塞装置または部分的閉塞装置と
をさらに含む、項目５１に記載のシステム。
【００１４】
複合トランスデューサは、カテーテル・ベース、経胸壁ベース（すなわち、「従来の」診断用超音波）であってもよく、大腿動脈または頸動脈を通して導入される−ＩＶＵＳの場合のような−血管内であってもよい。トランスデューサは、自然または合成の体腔／開口部（尿道、肛門、腟、口／食道または身体部分における外科的切開部）を通して導入することもできる。これらいくつかの応用または応用の様態に関するトランスデューサ設計は、従来の診断用超音波と関連して（またはその様態）を知ることができる。大手ベンダーのほとんどが、これらの各々に応用されるトランスデューサを開発し、市場に出している。
【００１５】
薬物／コントラストは、静脈内（ＩＶ：ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）注入によって全身に送達することもでき、或いは静脈または動脈循環系に挿入されたカテーテル中の開口／導管からのように局所的に送達することもできる。
【００１６】
薬物は、作用物質と「一緒に」存在することもできる−すなわち、この薬物はバブルシェル中に結合していない。「一緒に」注入されるとき、薬物は、その薬物に適したいずれか適切な溶媒（例えば、水、脂質、アルコールに溶解していてもよく、或いはナノ粒子などのように固形−例えば、極微粒子状−であってもよい。さらに、薬物は、気体または固体中にあってもよく、例えば（それぞれ）バブルのコアまたはシェルの中にあってもよい；液相におくことに加えて、当業者によく知られた種類のナノ粒子製剤のような、固体剤形の薬物を用いることもできる。
【００１７】
細胞特異的な選択性を向上させるために、例えば、Ｋｌｉｂａｎｏｖ［１９、２０］らの複数の論文に記載された技術によって、バブルを分子標的化することができる。
【００１８】
本発明の様々な実施形態の様態（単数または複数）は、限定なしに、次のような多数の、新規で非自明な特徴、要素および特性を提供することができる：超音波ベースの局所的薬物送達における統合化された画像誘導；超音波ベースの局所的遺伝子送達における統合化された画像誘導；治療薬の細胞特異的な分子標的化；および超音波画像に基づく治療薬送達の評価。
【００１９】
本発明の実施形態または部分的な実施形態（或いは、本発明の全体または一部における様々な実施形態の組み合わせ）の様態は、対象の１つ以上の位置における処置部位に治療を行う方法を備える。本方法は、対象の処置部位またはその近傍に、近位領域および遠位領域を有する超音波カテーテルを前進させること；超音波カテーテルの遠位領域から、処置部位の中または近位にマイクロバブルを注入すること；および超音波カテーテルの遠位領域から、超音波エネルギーを送達することを備える。超音波エネルギーは、処置部位のイメージング、およびマイクロバブルを破裂させることに適合されている。超音波エネルギーは、マイクロバブルを移動させることにも適合されている。
【００２０】
本発明の実施形態または部分的な実施形態（或いは、本発明の全体または一部における様々な実施形態の組み合わせ）の様態は、対象の１つ以上の位置における処置部位に治療を行うための超音波カテーテル・システムを備える。システムは、近位領域および遠位領域を有し、超音波カテーテルの近位端が、対象の処置部位またはその近傍に前進するように適合された管状部材；管状部材と水力学的に連絡しており、処置部位の中または近位に位置することが意図されたマイクロバブルを放出するように適合されたマイクロバブル貯蔵器；管状部材の遠位領域と連絡する超音波エネルギー源を備える。超音波エネルギーは、処置部位のイメージング、およびマイクロバブルを破裂させることに適合されている。システムは、超音波エネルギー源に電気的活性化を送信するように構成された制御回路をさらに備える。超音波エネルギーは、マイクロバブルを移動させることにも適合されることができる。
【００２１】
脈管構造のような、対象の１つ以上の位置における狭窄または他の脈管構造疾患のような、処置部位に治療を行うための方法および関連システム。本方法は、対象の処置部位またはその近傍に超音波カテーテルを前進させること；処置部位の中または近位にマイクロバブルを注入すること；および超音波カテーテルから超音波エネルギーを送達することを含む。超音波エネルギーは、処置部位のイメージングを行うこととし、処置部位の中または近傍にマイクロバブルを移動させること、および／またはマイクロバブルを破裂させることに適合されることができる。
【００２２】
これらおよび他の目的、並びに本明細書に開示された本発明の利点および特徴は、以下の記述、図面および請求項からいっそう明らかになるであろう。
【００２３】
添付図は、本明細書に組み込まれてその一部をなすものであり、本発明のいくつかの様態および実施形態を示し、本明細書の記載とともに、本発明の原理を説明する役割を果たす。図画は、本発明の選ばれた実施形態を例示することのみを目的として示されており、本発明を限定していると解釈すべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、対象の１つ以上の位置における処置部位に治療（および／または診断）を行うための、本発明の超音波カテーテル・システム１０２の実施形態（または部分的な実施形態）の概略図を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、対象の１つ以上の位置における処置部位に治療（および／または診断）を行うための、本発明の超音波カテーテル・システムの様々な実施形態（または部分的な実施形態）を概略的に示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、対象の１つ以上の位置における処置部位に治療（および／または診断）を行うための、本発明の超音波カテーテル・システムの様々な実施形態（または部分的な実施形態）を概略的に示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、対象の１つ以上の位置における処置部位に治療（および／または診断）を行うための、本発明の超音波カテーテル・システムの様々な実施形態（または部分的な実施形態）を概略的に示す。
【図３Ａ】図３Ａは、Ｆｏｒｓｂｅｒｇアレイの配列を概略的に示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、Ｂｏｕａｋａｚアレイを概略的に示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、本発明の実施形態のアレイを概略的に示す。
【図４】図４は、本発明の超音波カテーテル・システムの実施形態（または部分的な実施形態）を概略的に示す。
【図５】図５は、付着したマイクロバブルの落射蛍光顕微鏡観察結果（図５Ａ、Ｂ、Ｃ）、および超音波後方散乱像（図５Ｄ、Ｅ、Ｆ）を示す。バッファだけが注入されたマイクロキャピラリーは、マイクロバブル付着を示さずＡ、超音波信号も示さない（破線の四角はマイクロキャピラリー位置を示す）（Ｄ）。フローのみのマイクロキャピラリーでは、付着したマイクロバブルはほとんど見られずＢ、対応するエコーは、確認されるが弱い。１２２ｋＰａの放射圧に曝露されたマイクロキャピラリーには多数の付着したマイクロバブルが存在し（Ｃ）、対応するエコーも強い。スケールバーは５μｍを表す。
【図６】図６は、マイクロバブルを用いた二重標的化：ポリマーのシアリル・ルイスＸ（ｐｓＬｅｘ：ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｓｉａｌｙｌ  ＬｅｗｉｓＸ）および抗マウスＶＣＡＭ−１によるマウス総頸動脈の１０ＭＨｚ（例えば、Ｓｅｑｕｏｉａ  ＣＰＳ）イメージを示す。Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．、”Ｄｕａｌ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ”、ＡＨＡ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２００６．Ｗｅｌｌｅｒ  ＧＥ，  Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ  ＦＳ，Ｔｏｍ  ＥＭ，  Ｗａｇｎｅｒ  ＷＲ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔｓ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｏ  ＩＣＡＭ−１  ａｎｄ  ｓｉａｌｙｌ  Ｌｅｗｉｓｘ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ．２００５  Ｄｅｃ  ２０；９２（６）：７８０-８を参照のこと。これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【図７】図７Ａはラット頸動脈のＢ−モードを示す（４０ＭＨｚ、Ｖｅｖｏ）。黄色の矢印は血管を指す。図７Ｂはラット頸動脈のＢ−モード（１２ＭＨｚ）を示す；図７Ｃはバブル感受性／特異的画像モードを用いた１０ＭＨｚ超音波イメージを示す。白色トレースは頸動脈壁を示す。白色スケールバー＝１０ｍｍ。
【図８】図８は、二重層（多周波数）トランスデューサのパルスエコー応答のプロトタイプを示す。図８においては、図８Ａは低周波層のパルスエコー応答を示す；図８Ｂは実験的な高周波のパルスエコー応答を示す；図８Ｃは逆フィルタリング後における実験的な高周波のパルスエコー応答を示す；図８Ｄは本提案による、改善された（音響マッチングがより良好な）高周波層設計のＦＥＡシミュレーション結果（フィルタリングなし）を示す。すべてのプロットは、電圧エコー応答ｖｓ時間（μｓ）である。
【図９】図９は、標的化超音波コントラスト・マイクロバブルのダイアグラムを示す。ＰＥＧブラシ被覆された脂質単分子層シェルによって気体コアが包まれている。標的化リガンド、ここでは抗Ｐ−セレクチン・モノクローナル抗体は、ビオチン-ストレプトアビジン連結によってポリマーの遠位端に固定されている。図は現寸に比例していない。
【図１０】図１０は、１２２ｋＰａ（Ｐ-ｓｅｌ上で１２２ｋＰａ；ｎ＝４）の超音波暴露後、３５５ｓ−１の壁剪断速度におけるＰ−セレクチン上のマイクロバブル付着、フローのみ（Ｐ−ｓｅｌ上で０ｋＰａ；ｎ＝３）後におけるＰ−セレクチン上の付着、および１２２ｋＰａ（カゼイン−すなわち対照上で１２２ｋＰａ）；ｎ＝３）の超音波暴露後におけるカゼイン上の付着を示す。付着マイクロバブルの１０光学視野当たりの平均数＋標準偏差。超音波暴露されたキャピラリーは、フローのみまたは超音波暴露されなかったキャピラリーに比べて、各試験条件で著しく大きい付着量を示した（ｐ＜０．０５）。縦スケールの切れ目に気付くとよい。
【図１１】図１１は、付着マイクロバブルの落射蛍光顕微鏡観察結果（図１１Ａ、図１１Ｂ、図１１Ｃ）、および超音波後方散乱像（図８Ｄ、図８Ｅ、図８Ｆ）を示す。バッファのみが注入されたマイクロキャピラリーは、マイクロバブル付着を示さず（図１１Ａ）、超音波信号も示さない（破線の四角はマイクロキャピラリー位置を示す）（図１１Ｄ）。フローのみのマイクロキャピラリーでは、付着マイクロバブルはほとんど見られず（図１１Ｂ）、対応するエコーが確認されるが弱い。１２２ｋＰａの放射圧に曝露されたマイクロキャピラリーには多数の付着マイクロバブルが存在し（図１１Ｃ）、対応するエコーが強い。スケールバーは５μｍを表す。
【図１２Ａ】本発明の超音波カテーテル・システムの様々な実施形態（またはその部分的な実施形態）を概略的に示す。
【図１２Ｂ】本発明の超音波カテーテル・システムの様々な実施形態（またはその部分的な実施形態）を概略的に示す。
【図１３】図１３は、マイクロ流体流動集中化装置またはインサイツ装置の概略的な平面図を示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、閉塞を有するカテーテル・システムの実施形態の概略的な立面図を示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、シール系を有するカテーテル・システムの実施形態の概略的な立面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
図１は、対象の１つ以上の位置における処置部位に治療を行うための、本発明の超音波カテーテル・システム１０２の実施形態（または部分的な実施形態）の概略図を示す。システム１０２は、１つまたは複数のカテーテルのような、管状部材１１８を備えることができる。カテーテル（単数または複数）１１８は、近位領域１１５および遠位領域１１７を有しており、超音波カテーテルの近位端が、対象の処置部位またはその近傍に前進するように適合または構成されている。当然のことながら、図示されたカテーテルのいずれもが複数のカテーテルであってもよく、いずれのカテーテルも１つ以上の内腔またはチャンネルを中に有してもよい。本システムは、管状部材と水力学的に連絡するマイクロバブル貯蔵器１３２をさらに備える。マイクロバブル貯蔵器１３２は、所望または必要に応じて、近位領域１１５および／または遠位領域１１７に位置することができる。マイクロバブル貯蔵器は１３２であり、処置部位の中または近位に位置することが意図されたマイクロバブルの放出に適合されることができる。本システムは、管状部材１１８の近位領域１１５および／または遠位領域１１７と連絡する超音波エネルギー１１２源をさらに備える。超音波エネルギー１１２によって、処置部位のイメージングおよび／またはマイクロバブルを破裂させることを可能にすることができる。超音波エネルギー１１２は、対象１１３または患者の外部に、或いは少なくとも部分的にその周りに位置することができる。本システムは、超音波エネルギー源１１２、或いはカテーテル・システム１０２に係る任意の構成部分またはザブシステムに、電気的活性化を送るように構成された制御回路１００またはコントローラをさらに備える。さらにまた、超音波エネルギー源１１２は、処置部位の中または近傍にマイクロバブルを移動させるための超音波放射圧；或いは代わりに、処置部位の中または近傍にマイクロバブルを移動させるための機械力、並びに所望のまたは必要な結果を得るための機械力および超音波力（音波）の両方の組み合わせを提供することもできる。
【００２６】
カテーテル・システム１０２に係る管状部材１１８、並びに他の構成部分およびサブシステムは、当業者に知られた様々な技術によって製造することができる。適切な素材および寸法は、処置または診断部位の自然な解剖学的寸法、および所望の経皮的アクセス部位またはその外部に基づいて、容易に選択することができる。
【００２７】
例えば、例となる実施形態において、管状体の近位領域１１５および／または遠位領域１１７は、超音波エネルギー源１１２を、患者の脈管構造または臓器を通して処置部位またはその近傍まで押し込むのに十分な、可撓性、捻じれ抵抗、剛性および構造的支持を有する材料を備える。かかる材料の例は、限定なしに、押出ポリテトラフルオロエチレン（”ＰＴＦＥ”（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ））、ポリエチレン（”ＰＥ”（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ））、Ｐｅｂａｘ−Ａｒｋｅｍａ社製、ポリアミドおよび他の同様の材料を含む。ある実施形態において、管状体の近位領域１１５および／または遠位領域１１７は、捻じれ抵抗および押し込み能力を向上させるために、組み紐、メッシュなどの構造によって補強される。捻じれを低減するには、例えば、ニッケルチタンまたはステンレスのワイヤーを管状部材または管状体１１８に沿って配置するか、或いは中に組み込むとよい。例えば、通信、ナビゲーション、制御およびイメージングなどに対処するために、様々なガイドワイヤー、シースおよび付加的な管状部材を実装することができる。
【００２８】
当然のことながら、前述のカテーテル装置、貯蔵器、超音波、およびコントローラは、所望または必要に応じて対象の適切な位置の完全に内部に、所望または必要に応じて対象の位置の外部に、或いは対象の位置の内部または外部に組み合わせて配置することができる。対象の１つ以上の位置は、臓器とすることができる。臓器は、中空臓器、中実臓器、実質組織、間質組織、および／または管を含むことができる。対象の１つ以上の位置は、管状の解剖学的構造とすることができる。管状の解剖学的構造は、血管とすることができる。さらにまた、例えば、処置部位は、次の少なくとも１つ：狭窄領域、または血管疾患を示す任意の領域、を備える脈管構造の処置部位とすることができる。
【００２９】
一手法において、マニフォールドおよび／または軸ポート１１４は、装置１１６によって代表されるいくつかの治療および／または診断装置をカテーテル・システム１０２に連結する。シリンジ、フロー・ドライバーまたはポンプ装置１２４もマニフォールド１１４と通じている。ナビゲーション・ガイド１２２と繋がっていてもよいガイド・シース１２０を通してカテーテル・システム１０２を順に送達することができる。動作時に、１つ以上のかかるカテーテル・システム１０２が、医師またはユーザーによって対象１１３の体内に挿入され、画像誘導または他の適切な検査またはインターベンションの下で、例えば、脚、胸もしくは頭蓋（または、他の解剖学的部分（単数または複数）、或いは中空臓器または中実臓器を覆う対象領域（単数または複数）、血管など）に進入する。１つ以上のインプラント（単数または複数）の進行を迅速に、または長期的に追跡するために、同一または同様の超音波可視化を用いることができる。このカテーテル装置は、内部および周辺に様々な内腔、チャンバーおよびチャンネルを有することができる。かかる内部および周辺の内腔、チャンバーおよびチャンネルは、他の装置を送達して様々な診断機能を実行するために用いることができる。例えば、各々の内腔、チャンバーおよびチャンネルは、マニフォールド１１４の別のポートと通じていてもよい。内腔、チャンバーまたはチャンネルは、圧力トランスデューサ１２８を含んでもよい。他の内腔およびチャンバーは、例えば、図１に装置１１９として一般的に示されるように、光学的または他のタイプの細胞計数装置に充てることもできる。かかる装置は、細胞の数および生存度、またはカテーテル送達された作用物質、薬物、またはマイクロバブルを測定するために、２つの別々の内腔および／またはポートに位置した２つの光ファイバー（光学装置またはカウンター）を用いて動作することもできる。ファイバー・オプティックス関連の応用／技術の例は、米国特許出願第１０／４４４，８８４号、２００３年５月２３日出願（米国特許出願公開第２００３/０２０４１７１号、２００３年１０月３０日公開）において議論されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３０】
当然のことながら、コントローラ、カテーテル・システム、超音波エネルギー源（単数または複数）、マニフォールドおよび／または軸ポート、近位領域、治療および／または診断装置、遠位領域、管状部材、他の内腔（単数または複数）、圧力トランスデューサ、マイクロバブル貯蔵器、マイクロバブル・プロペラ或いはマイクロバブル・トランスレータないしプロペラ、フロー・チャネリングおよび再循環手段、マイクロコイル手段、ポンプ手段、圧力および流量モニター手段、イメージング手段、コンピュータ手段、薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）に関する他の多くの実施形態、並びに構造および使用の他の詳細が、本発明の基礎となる新規で洞察力に富んだ概念的な手段、システムおよび技術に関する非発明のバリエーションを構成する。本発明の様々な実施形態を用いて実行することができるシステムおよび方法の例は、共同所有される次の出願：米国特許出願第１０／４４４，８８４号、２００３年５月２３日出願（米国特許出願公開第２００３／０２０４１７１号、２００３年１０月３０日公開）；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２６７３８号、２００５年７月２８日出願；国際出願第２００６/００５８７６号、２００６年２月１６日出願に示されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３１】
当然のことながら、本明細書で議論されるように、対象は、ヒトまたは任意の動物とすることができる。当然のことながら、動物は、限定なしに、哺乳動物、獣医動物、家畜またはペットなどを含む様々な適切なタイプであってもよい。例として、動物は、ヒトに似たある特質をもつように特に選択された実験動物（例えばラット、イヌ、ブタ、サル）などであってもよい。当然のことながら、対象は、例えば、任意の適切なヒト患者であってもよい。
【００３２】
図２Ａ〜Ｃは、対象の１つ以上の位置における処置部位に治療を行うための、本発明の超音波カテーテル・システムの様々な実施形態（または部分的な実施形態）を概略的に示す。カテーテル・システム２０２は、カテーテル（単数または複数）のような管状部材２１８を備えることができる。カテーテル（単数または複数）は、近位領域および遠位領域を有し、超音波カテーテルの近位端が、対象の処置部位またはその近傍に前進するように適合または構成されている。当然のことながら、図示されたカテーテル２１８のいずれもが複数のカテーテルであってもよく、いずれのカテーテルも１つ以上の内腔を中に有することができる。本システムは、管状部材２１８と水力学的に連絡するマイクロバブル貯蔵器２３２、および任意の内腔、チャンネル、コントローラまたは通信装置をさらに備える。マイクロバブル貯蔵器２３２は、処置部位２１０の中または近位に位置することが意図されたマイクロバブルを対象の所望の、または適切な位置２１１に放出するように適合されている。システム２０２は、管状部材２１８（或いは、本発明の他の構成部分またはサブシステム）の遠位領域（或いは、所望または必要に応じて他の領域）と連絡する超音波エネルギー源２１２をさらに備える。超音波エネルギーは、処置部位２１０のイメージング、およびマイクロバブルを破裂させることに適合されているか、またはそれが可能である。システム２０２は、超音波エネルギー源２１２、並びに本発明の他の構成部分およびサブシステムに、電気的活性化を送るように構成された制御回路２００をさらに備える。さらにまた、超音波エネルギー源２１２は、対象の所望の、または適切な位置２１１における処置部位２１０の中または近傍にマイクロバブルを移動させるための超音波放射圧を提供することができる；或いは代わりに、処置部位２１０の中または近傍にマイクロバブルを移動させるための機械力、並びに所望の、または必要な結果を得るための機械力および超音波力（音波）の両方の組み合わせを提供することができる。
【００３３】
当然のことながら、前述のカテーテル２１８、貯蔵器２３２、超音波２１２、およびコントローラ２００は、対象の適切な位置の完全に内部に、対象の位置の外部に、或いは対象の位置の内部または外部に組み合わせて配置することができる。対象の１つ以上の位置２１１は、臓器とすることができる。臓器は、中空臓器、中実臓器、実質組織、間質組織、および／または管を含むことができる。対象の１つ以上の位置２１１は、管状の解剖学的構造とすることができる。管状の解剖学的構造は、血管とすることができる。さらにまた、例えば、処置部位２１０は、次の少なくとも１つ：狭窄領域、或いは血管疾患を示す任意の領域、を備える脈管構造の処置部位とすることができる。さらにまた、例えば、処置部位２１０は、脈管構造の処置部位および／または診断部位とすることができる。
【００３４】
（マイクロバブル・キャリアによる治療薬の送達を最適化するためのトランスデューサ開発／機器化。）
空間的に局在化した集束的な非侵襲／低侵襲性の処置には、選択された標的部位を周囲の生体構造の環境の中で治療（焦点）領域の局在化を誘導するための、適切な非侵襲性のリアルタイム・イメージングが必要である。この点は簡単に見えるかもしれないが、非侵襲性処置に関する深遠な意味をもつ。このパラダイムは、集束的な処置ゾーンの正確で信頼性の高い位置合わせが、いかなる非侵襲性のイメージングを用いてでも確実に行なわれるよう注意すべきことをさらに示唆する。理想的なモデルは、像面が、治療の点、線または面と一致することであろう。しばしば、小さいイメージング用アレイが、より大きい治療用アレイから「切り取られた」アパーチャ内の中心に配置される。Ｒｏｓｅｎｓｃｈｅｉｎ［２１］は、７．５ＭＨｚの環状アレイが同心円的に中に配置された、直径９４ｍｍの治療用アレイについて記載している。このシステムは、牛動脈切片におけるインビトロの血栓溶解に首尾よく使用された。Ｕｎｇｅｒ［２２］は、共通の前方平面（ｆｒｏｎｔ  ｆａｃｅ  ｐｌａｎｅ）をもつ治療用およびイメージング用アレイ素子を組み込んだトランスデューサ設計について（少なくとも概念的に）記載している。この例では、治療用アレイが、イメージング用アレイ中のホール内に置かれる。アレイ・アパーチャ中の大きい中心「ホール」は、近接場の盲点、および−アパーチャ中の「ホール」により潜在する、不十分な空間サンプリングに起因する典型的な回折ローブ関連の−歪んだサイドローブ・パターンを生じさせる。現在まで、治療用集束トランスデューサ／アレイに対してイージング用アレイを固定する多くの研究が行われてきた［２３〜２５］。イメージングおよび治療用集積化アレイが、例えば、ワシントン大学によって記載されている［２６］。しかしながら、かかる「集積化」アレイが、本明細書で提案されるような厳密に一致した「治療」およびイメージング用アレイを備えると信じるべき理由はない。「集積化」の要求レベルを規定する明確な必要性は、特定の応用に依存するのである。
【００３５】
Ｂｏｕａｋａｚ［２７］は、マイクロバブル・イメージングと関連して、散在素子を用いた二重周波トランスデューサ（０．９ＭＨｚおよび２．８ＭＨｚ）アレイについて記載している。素子間隔は、０．５ｍｍ−すなわち、２．８ＭＨｚにおけるλ間隔である。散在素子の設計を用いると、適切な空間サンプリングを達成することがいっそう困難になる。さらにまた、（孤立した）それぞれのアレイが利用できるのは、潜在的な作用面積の＜５０％に過ぎない。作用面積のこの損失は、最大供給音響出力を制限する。Ｆｏｒｓｂｅｒｇ［２８］は、集束範囲が共通（５０ｍｍ）の３つのリニアアレイ（２．５ＭＨｚ，５ＭＨｚおよび１０ＭＨｚ）を並置した、多周波アレイについても記載している。このアプローチは、１つの固定集束範囲内では良好に機能するが、他の範囲に対処するための多用途性に欠けている。
【００３６】
本発明の実施形態の様態において、イメージング用アレイは、治療用アレイの直上に提供されることができる。本発明の配置の実施形態に関するいくつかの利点を図３に示すことができる。図３Ａ〜Ｃは、立面図−予め選択された範囲における場の交差−を有するＦｏｒｓｂｅｒｇアレイ（図３Ａ参照）；高および低周波の素子が交互にあり、サンプリングが不十分で配列当たりの面積利用が５０％であるＢｏｕａｋａｚアレイ（図３Ｂ参照）；サンプリングが詳細で面積利用が１００％であるスタック型アレイの本発明の例となる実施形態（図３Ｃ参照）の配列を概略的に示す。トランスデューサの動作周波数は、装置の厚さに対して逆相関を示すことがある。高および低周波のトランスデューサの構成部分は、それぞれＨＦおよびＬＦで示されている。３つのトランスデューサはすべて、所望または必要に応じて、本発明の様々な実施形態により実装することができる。
【００３７】
図４は、対象の１つ以上の位置における処置部位に、治療（並びに、所望または必要に応じて診断）を行うための、本発明の超音波カテーテル・システム４０２の実施形態（または部分的な実施形態）を概略的に示す。カテーテル・システム４０２は、カテーテル体４１８のような管状部材、または複数のカテーテル、ニードル、若しくは内腔を備えることができる。カテーテル（単数または複数）は、近位領域および遠位領域を有し、超音波カテーテルの近位端が、狭窄リスク領域４１０のような、対象の処置部位またはその近傍に前進するように適合または構成されている。当然のことながら、図示されたカテーテル４１８のいずれもが複数のカテーテルであってもよく、いずれのカテーテルも、１つ以上の内腔を中に有することができる。本システムは、管状部材４１８と水力学的に連絡するマイクロバブル貯蔵器、ポートまたはチャンネル４３３、およびカテーテル・システムに関係する任意の内腔、チャンネル、コントローラ、または通信装置をさらに備える。マイクロバブル貯蔵器、ポートまたはチャンネル４３３は、対象の血管または血管壁４１１のような、所望の、または適切な位置における処置部位４１０の中または近位に位置することが意図された、マイクロバブルを放出するように適合されている。システム４０２は、管状部材４１８（並びに本発明の他の構成部分またはサブシステム）の遠位領域（或いは、所望または必要に応じて他の領域）と通じた超音波エネルギー源４１２をさらに備える。超音波エネルギーは、処置部位４１０のイメージング、（いくつかの実施形態では、例えば、随意的に超音波放射圧［２９］を用いたバブルの押出し）、およびマイクロバブルを破裂させることに適合されているか、またはそれが可能である。例えば、マイクロバブルを（例えば、低周波ＬＦで、或いは所望または必要に応じて）破裂させるための治療用アレイ４３６が提供される。さらに、（例えば、高周波アレイＨＦで、或いは所望または必要に応じて）イメージングを行うためのイメージング用アレイ４３７。
【００３８】
やはり図４を参照して、システム４０２は、超音波エネルギー源、並びに本発明の他の構成部分およびサブシステムに、電気的活性化を送るように構成された制御回路を（図示されていないが）さらに備える。さらにまた、超音波エネルギー源は、対象の所望の、または適切な位置４１１における処置部位４１０の中または近傍にマイクロバブル４３４を移動させるための、超音波放射圧を提供することができる；或いは代わりに、処置部位４１０の中または近傍にマイクロバブルを移動させるために機械力、並びに所望の、または必要な結果を得るための機械力および超音波力（音波）の両方の組み合わせを提供することもできる。
【００３９】
当然のことながら、前述のカテーテル４１８、マイクロバブル貯蔵器またはチャンネル４３３、超音波源（単数または複数）４１２、およびコントローラは、対象の適切な位置の完全に内部に、対象の位置の外部に、或いは対象の位置の内部または外部に組み合わせて配置することができる。対象の１つ以上の位置４１１は、臓器とすることができる。臓器は、中空臓器、中実臓器、実質組織、間質組織、および／または管を含むことができる。対象の１つ以上の位置４１１は、管状の解剖学的構造とすることができる。管状の解剖学的構造は、血管とすることができる。さらにまた、例えば、処置部位４１０は、次の少なくとも１つ：狭窄領域、或いは血管疾患を示す任意の領域、を備える脈管構造の処置部位とすることができる。さらにまた、例えば、処置部位４１０は、脈管構造の処置部位および／または診断部位とすることができる。
【００４０】
従って、図４に示された手法は、例えば、薬物を搭載したバブルの送達、バブル／組織の超音波イメージング、および超音波に基づくバブル破滅／薬物送達を行うためのカテーテルを提供する。
【００４１】
イメージング用トランスデューサ／トランスデューサ・アレイと治療用トランスデューサ／トランスデューサ・アレイとは同一であってもよい。２つのトランスデューサを２つの機能のために最適化することがときには必要であるが、もしトランスデューサ性能に十分な多用途性（例えば、広い周波数帯域幅および高い出力能力）があれば、イメージングおよび治療機能の両方に同じトランスデューサを用いることも可能である。
【００４２】
（超音波誘起によるマイクロバブルからのラパマイシン放出は、ＳＭＣの増殖をインビトロで４８時間にわたって減少させる。）
ラパマイシンの化学的および生物学的特性、並びにラパマイシンが血管損傷関連のＳＭＣ増殖をインビボで防ぐベンチマーク試薬である理由は、上述の通りである。超音波誘起によるマイクロバブル・キャリアからの放出にラパマイシンを選ぶ根本的な理由は、これから明らかである。培養ＳＭＣをラパマイシンで処理すると、ＳＭＣ増殖が減速することを複数のグループが示している［１２、３０］。しかしながら、超音波誘起によるマイクロバブル・キャリアからの放出を利用したラパマイシンの送達は、実施されてこなかった。
【００４３】
（例となる設計／実験）
シェル中にラパマイシンを含む改質された超音波マイクロバブルと併せて、超音波をラットの平滑筋細胞に適用した。マイクロバブルは、共同発明者Ａ．Ｌ．ＫｌｉｂａｎｏｖによってＵＶＡで調製された。マイクロバブルは、以前に記載された手順［３１］と同様に、ホスファチジルコリン（２ｍｇ／ｍｌ）およびポリエテレングリコール（ＰＥＧ：Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）ステアラート（２ｍｇ／ｍｌ）と、ラパマイシン（０．２ｍｇ/ｍｌ）および／または微量の螢光色素ＤｉＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社、ユージーン、オレゴン州）とからなる水性ミセル混合物中に、デカフルオロブタン・ガスを超音波分散させる間に、脂質単分子層の自己組織化によって形成された。マイクロバブル媒体だけでは細胞に影響を及ぼさないことを確実にするために、蛍光標識されたＤｉＩマイクロバブルを対照として用いた。ラパマイシン・マイクロバブルの効果を比較するための対照として、１００％エタノールに溶解したラパマイシン薬物も用いた。細胞を蒔く前に２４時間、フィブロネクチンを蒔くことによって、ＯｐｔｉＣｅｌｌ（Ｂｉｏｃｒｙｓｔａｌ，ウェスタービル，オハイオ州）フラスコに細胞が確実に強く付着するようにした。１２個の各ＯｐｔｉＣｅｌｌ内のＤＦ１０培地にラットのＳＭＣを低濃度で蒔き、４８時間にわたって成長させた。ベースラインの状態を確認するために、処理の５時間前に、デジタル位相差顕微鏡法により細胞の光学像を撮影した。すべての像は倍率４×で撮影した。蒔いた２４時間後に、この培地をＤｉＩマイクロバブル（媒体対照）、ラパマイシン薬物（薬物対照）、またはラパマイシン・マイクロバブルのいずれかを含んだ新鮮な培地に交換した。マイクロバブル（ＤｉＩまたはラパマイシン）を１０×１０６バブル／ｍｌの濃度でＯｐｔｉＣｅｌｌに加え、ラパマイシンを１０ｎｇ／ｍｌの濃度で加えた。マイクロバブルの濃度は、加えたマイクロバブルの数が、同量のラパマイシン〜１０ｎｇ／ｍｌを含むように選んだ。ＯｐｔｉＣｅｌｌフラスコの半数を選んで２時間だけ処理することによって、曝露が長引かなくても、薬物が効果を生じることを確認した。２時間後に、薬物／バブルを含んだ培地を新鮮な培地に交換した。細胞は、ＯｐｔｉＣｅｌｌフラスコで次の６つの処理のうちの１つを受けた：ＤｉＩバブルで４８時間、ラパマイシン薬物で４８時間、ラパマイシン・バブルで４８時間、ＤｉＩバブルで２時間、ラパマイシン薬物で２時間、ラパマイシン・バブルで２時間。すべての条件でテストを２回繰り返した。
【００４４】
各ＯｐｔｉＣｅｌｌ中に新鮮な培地およびマイクロバブルを配置した後に、細胞成長の全領域に超音波を適用した。1回に１つ、各々のＯｐｔｉＣｅｌｌを水浴（〜３７℃）中に水平に置いた。集束１ＭＨｚの（Ｐａｎａｍｅｔｒｉｃｓ社，ウォルサム、マサチューセッツ州）トランスデューサを水に浸して、細胞上に直接に配置した。細胞成長の全領域に均等に超音波を適用するために、モーション・コントローラーを用いて、トランスデューサにＯｐｔｉＣｅｌｌのアパーチャを横切らせた。超音波暴露時間（９分）全体にわたって、１ＭＨｚ、３５％ＢＷのガウス形パルスを、パルス繰返し周波数（ＰＲＦ：Ｐｕｌｓｅ  Ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）１ｋＨｚ、ピーク６００ｋＰａで適用した。画像は、各ＯｐｔｉＣｅｌｌ内の４つの位置で取得した。これらの位置に、５時間の時点で点を付けた。処理の２４時間および４８時間後に、これらの同じ位置でその後の画像を取得した。ＯｐｔｉＣｅｌｌは、３７℃のインキュベータ中に保存した。
【００４５】
（結果：）
図５Ａおよび５Ｂは、超音波誘起による放出形態マイクロバブル・キャリアからの〜１０ｎｇ／ｍｌのラパマイシンの送達が、同数のマイクロバブル・キャリアからの螢光膜色素ＤｉＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の放出と比較してＳＭＣの増殖を妨げることを、細胞数の変化として示す。さらに、図５Ｄの定量的な解析は、超音波誘起によるマイクロバブル・キャリアからの放出を用いたラパマイシン（１０ｎｇ／ｍｌ）の送達が、細胞培地において自由なラパマイシン薬物（１０ｎｇ／ｍｌ）で処理された細胞と違わなかったことを示す。同様の結果は、超音波後に２時間だけ処理した後、４８時間成長させた６つのＯｐｔｉＣｅｌｌのセットでも観察された（図５Ｃおよび５Ｅ）。したがって、これらの結果は（とりわけ）、ラパマイシンおよび不活性な細胞標識色素（ＤｉＩ、図５Ｃ）が、超音波誘起によるマイクロバブル・キャリアの放出を用いてＳＭＣに送達できることを示した。
【００４６】
次に、非侵襲の超音波イメージングは、ラパマイシン薬物の放出および経細胞膜送達を局在化させることになる治療用超音波の誘導に、極めて重要な役割を果たすことができる。例えば、図６および７は、齧歯類の脈管構造の詳細な視覚化に関する現在の能力を示す。図６は、１０ＭＨｚのバブル固有超音波イメージング（例えば、Ｓｅｑｕｏｉａスキャナー、または他の市販の臨床用超音波スキャナー）を用いて評価した、マウスの総頸動脈（ＣＣＡ：ｃｏｍｍｏｎ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ）で血管壁に結合した分子標的（抗ＶＣＡＭ−１）化バブルのバブル固有像を示す。図７Ａは、４０ＭＨｚでのラット頸動脈のＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ  ＶＥＶＯ  ７７０像であり、精細な空間分解能を実証している。図７ＢおよびＣは、それぞれ１２ＭＨｚおよび１０ＭＨｚで取得した（例えば、Ｓｅｑｕｏｉａスキャナー）Ｂ−モード、およびコントラスト特有のラットの頸動脈像である。
【００４７】
（トランスデューサおよび機器化）
二重機能のイメージング治療のための例となるトランスデューサの解決法は、トランスデューサ素子に十分な多用途性があり、両方のタスク−高周波（ＨＦ）イメージングおよび低周波（ＬＦ)バブル操作／破壊−を達成できることにある。これによって、イメージング平面と治療平面とが一致した設計が可能になる。これらの設計にはこれまで欠陥があることから、より優れた解決法が必要なことが示唆される。
【００４８】
トランスデューサの二重機能の要件（ＨＦ、高分解能、低強度イメージング；およびＬＦ、高出力バブル破壊）の解決法は、（例えば、図３Ｃまたは図４に示されるように）一方が他方の上にある、２つの能動層をもつトランスデューサを形成することである。それぞれの層は−低い方が約１〜２ＭＨｚ、高い方がおよそ１２ＭＨｚの−大きく異なった周波数において共鳴する。スタック型トランスデューサ層に関する従来からの設計の知恵は、２つのトランスデューサ層のそれぞれに付随する共鳴の間に、極めて望ましくない干渉が生じることを示唆するであろう。それにも関らず、トランスデューサ層が相互に、およびバッキング材料との間でよく整合していれば、２層トランスデューサが機能するであろうことを我々の経験が示唆する。
【００４９】
一手法において、１：３  ＰＺＴ／エポキシ複合材料のトランスデューサ層を用い、プロトタイプの二重層単一素子トランスデューサを設計した。各層の音響インピーダンスはおよそ１５ＭＲａｙｌである。バッキングは高密度金属（タングステン）を加えたエポキシであり、音響インピーダンスはおよそ９ＭＲａｙｌである。このトランスデューサは、Ｖｅｒｍｏｎ社、ツール、フランスによって我々の設計通りに製造された。本提案の二重層手法の実現可能性をテストするために、直径１ｃｍ、焦点深度５ｃｍの単一素子装置を作製した。図８Ａは、ＬＦ層のパルスエコー応答を示す。ＬＦの結果は、滑らかで持続時間の短い所望の波形を示す。現プロトタイプの高周波層は、低周波数層背面およびバッキング・ブロック間の反射に起因すると思われる反射アーチファクトを示す（図８Ｂ）。図８Ｃは、（周波数領域の）応答をよりガウシアンにするように設計した逆フィルタを用いると、この欠陥を実質的に修正できることを示す。或いは、内部反射を最小限に抑える／なくすために、より良好に整合したトランスデューサ層を用いて二重層トランスデューサを再設計し、最適化することになろう。より良好に整合したバッキング（すなわち、１５ＭＲａｙｌ）を用いた修正設計の初期のＦＥＡ結果を図８Ｄに示す。
【００５０】
トランスデューサは、多くの臨床応用のいずれについても設計することができる。トランスデューサは、経皮的用途であってもよく、（所望または必要に応じて、平坦な、または湾曲した、或いは解剖学的または人間工学的な輪郭をもつ）従来のフェーズドアレイまたは線形アレイを備えてもよい。トランスデューサは、経食道、経膣、経尿道、経直腸、または術中用途向けに設計することもできる。これらフォームファクタ・トランスデューサの各々の例−通常は、選択された解剖学的用途に適合したプラスチックケース内に同様のトランスデューサ構造を備えている−が、当分野で知られている。
【００５１】
トランスデューサは−血管内超音波（ＩＶＵＳ）のように−カテーテル中に形成されてもよい。ＩＶＵＳカテーテルは、現在、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ナティック、マサチューセッツ州）およびＶｏｌｃａｎｏ社（ランチョ・コルドバ、カリフォルニア州）により米国で広く市販されている。Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のトランスデューサは、冠状視野を形成するために駆動ワイヤーによって高速回転する単一素子を備える。このトランスデューサのトランスデューサ素子は、動作周波数をバブル破壊に適合するように変える（すなわち、およそ２〜１５ＭＨｚに下げる）ことにより変更することができる。Ｖｏｌｃａｎｏ社のトランスデューサは、一般に円周状フェーズドアレイである。この場合もやはり、バブル破壊に適合するように、アレイの設計周波数を変更する（すなわち、およそ２〜およそ１５ＭＨｚに下げる）ことができる。二重層設計を−ここで述べたように−利用できる可能もあり、或いは高周波イメージングと低周波バブル破壊との妥協を選択する修正設計を利用できる可能もある−例えば、イメージングを約２５ＭＨｚで動作させ、破壊を約２ＭＨzで動作させようとする代わりに、約１５ＭＨｚの単一広帯域設計により約８ＭＨｚの破壊および２０ＭＨｚのイメージングが可能である。当業者に知られるように、例えば、複数の整合層を利用する高帯域トランスデューサの設計。カテーテル・トランスデューサは、例えば、図４および１２に示されるように、使用中に薬物被覆されたコントラストを洗い流す連続した中空ポートも含んでもよい。したがって、概略的に示されるように、活性なコントラストの流れがトランスデューサの視野内に放出される（臨床用途では、冠状動脈流は「右」方向にある−すなわち、血流は遠位方向に動いている）。
【００５２】
薬物媒体を送達する他のフォーマットも可能なことを指摘しておく。例えば：（例えば、アルコールに）溶解した自由なラパマイシン（または他の薬物）を、ただのコントラスト・マイクロバブルと並んで中空ポート中を輸送することができる。Ｐｒｉｃｅの１９９８年の発行論文（”Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ  ｒｕｐｔｕｒｅｓ  ｃｒｅａｔｅｄ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ”  Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ  １３，ｐｐ１２６４−１２６７）に示されるように、局所的なバブルの破壊により、（潜在的な薬物を溶解または非溶解形態で含んだ）コロイド物質を、微小循環血管壁を通して送達することが可能になる。バブルは、静脈内に注入することもでき、溶解したラパマイシンはカテーテル・ポート経由で注入してもよい。
【００５３】
通常は脂質ベースのバブルが用いられる。アルブミンベースまたはポリマーベースのシェル状バブルのような、他のシェル物質を用いてもよい。これらのシェル物質をもつバブルが当分野で知られている。
【００５４】
（機器化）
入手できる様々なオプションのうちでも、ＳｏｎｉｘＲＰ（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｘ社、リッチモンド、ブリティッシュ・コロンビア州、カナダ）は、本発明を実施する基盤となる機器化に利用すべき多用途プラットホームである。もちろん、当業者によく知られるように、他のスキャナー・プラットホームを入手または設計／構築することもできる。ＲＰおよびその研究能力（高レベルのソフトウェア／ハードウェア・アーキテクチャを含む）が、最近の公表文献に詳しく記載されている［３２］［３２］。
【００５５】
当然のことながら、本発明を用いることによって、限定なしに次のような会社が、多数の市販技術システムおよび構成部品を提供することができる：医療超音波会社は、Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ−さらにＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ社など−を含む。しかしながら、これらはカテーテルを基盤とする会社でないことに注目するとよい。ＢｏｓｔｏｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃおよびＶｏｌｃａｎｏが本来のＩＶＵＳ会社である。
【００５６】
（インビトロ放射圧による分子標的超音波の増強）
血管内注入される標的化造影剤を用いる際に遭遇する問題は、十分に接近して（＜１μｍ）所望のリガンド・受容体間分子結合を形成する機会をたとえ僅かでももつことになるのは、非常に細い血管を除けば、注入物質のごく一部に過ぎないことである。生理的流れの条件下では、灌流マイクロバブルのごく一部だけが明確に維持されるに過ぎないことを、標的化マイクロバブルのＰ−セレクチン基質上への付着に関するインビトロ研究が報告している[例えば、Ｋｌｉｂａｎｏｖ［３３］］。単一マイクロバブルの検出が可能であるとはいえ［３４］、マイクロバブル標的化が低効率なために、さもなければ必要であろう量に比べて、より多量のマイクロバブル投与が必要となっている。マイクロバブルは、赤血球と同様の流動学的挙動を示し［３５］、血管の中心に向かって遊走する傾向がある。ほとんどの内皮タンパク質は、内皮からナノメーターの範囲にあるに過ぎないので［３６］、標的脈管構造を通って流れるマイクロバブルの多くは、所望の分子標的と接触しそうにない。マイクロバブルの付着効率は、循環しているマイクロバブルが血管壁に接触するように移動させ、したがって、マイクロバブル：標的接着事象の頻度を高めることによって高めることができる。Ｄａｙｔｏｎ［３７]およびその他［３８］は、超音波放射圧を用いて自由流動マイクロバブルを血管壁に推し付けることによって、血管内皮に対するマイクロバブルの付着性が向上することを以前に提唱した。音圧印加下のアビジン：ビオチンのモデルシステムにおいて、マイクロバブル付着［３９］、および音響活性なリポソーム［４０］が調べられ、培養内皮細胞に標的化マイクロバブルが付着することが報告されている［３９］。
【００５７】
連続媒質中を進行する音響放射は、圧力勾配を発生させ、音場に存在する圧縮性バブルは、これを方向性の力として経験する。この放射圧の２つの分力：ソースから遠ざかる一次力、および典型的に超音波コントラスト・マイクロバブル間の引力となる２次力が記載されている［４１］。音響放射に曝露された単一の自由流マイクロバブルの挙動が、以前に厳密に調べられている［３７、４１、４２］。線形範囲における１次力および２次力の大きさの導出は、低占有率、各印加パルスにおける圧力の大きさが一定、圧力勾配が一方向と仮定して、Ｄａｙｔｏｎ［３７］によって示された。１次の放射圧は、マイクロバブル体積および空間的圧力勾配の時間平均積のマイナスに比例する。共振振動数で駆動されたマイクロバブルについて小振幅発振を仮定すると、１次放射圧の大きさは次式で定義される。
【００５８】
【数１】
0005490706.tif 000002
ここで、Ｐａは適用されたピーク音圧、Ｒはマイクロバブルの静止半径、δは全減衰定数、ρは媒質密度、ｃはバルク水相における音速、ω０はマイクロバブルの共振振動数である。この項は、パルス場に対してＤ／Ｔでスケーリングされる。ここでＤはパルス持続時間、１／Ｔはパルス繰返し周波数（ＰＲＦ：ｐｕｌｓｅ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）である。
【００５９】
Ｐ−セレクチンに対するこれらマイクロバブルの標的化は、図９に示されるように、ストレプトアビジン連結を通じて、ＰＥＧ鎖の遠位端に抗Ｐ−セレクチン・モノクローナル抗体（ｍＡｂ：ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）Ｒｂ．４０．３４［４３］を結合することによって達成された。この実験に用いた標的化マイクロバブルの調製は、他所に詳細に記載されている［３１、４４］。落射型顕微鏡用の蛍光プローブとして、微量（全脂質量の＜１％）のＤｉＩ脂質色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社、ユージーン、オレゴン州）を用いた。マイクロバブルは、実験日に標的化リガンドに結合させ、Ｃ４Ｆ１０を飽和させたＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝食塩水溶液（ＤＰＢＳ：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスバッド、カリフォルニア州）中で氷上に保存した。マイクロバブルのサイズ分布および濃度は、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ社、マイアミ、フロリダ州）を用いて測定した。
【００６０】
２．２５ＭＨｚ、直径０．５インチ、焦点深度０．８インチの超音波トランスデューサ（Ｐａｎａｍｅｔｒｉｃｓ  Ｖ３０６、ウォルサム、マサチューセッツ州）をこの研究に用いた。周波数２．０ＭＨｚ、４０の正弦波サイクルを１０ｋＨｚのパルス繰返し周波数（ＰＲＦ）で印加した。２４．５と１７０ｋＰａとの間の音圧で、マイクロバブルを超音波に暴露した。超音波の暴露を停止した時点で、Ｐ−セレクチン被覆したマイクロキャピラリーに沿って、印加超音波ビーム幅の範囲内の１０視野を観察して記録した。または、放射圧印加がない場合のマイクロバブルの結合を評価するために、いくつかのフローチャンバーは、超音波無しで２分間のフローだけに暴露された。超音波暴露後の１０視野のそれぞれにおいて、付着マイクロバブル数をオフラインで測定した。マイクロバブルの集合体として光軸面に垂直（下方の流れに向かって）投影されたものは、１つのバブルとして計数した。光軸面内で付着している接触マイクロバブルの数を計数することによって、マイクロバブルの凝集を評価した。各フローチャンバーを一つの実験に用いた。Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて統計的有意性をテストした。カゼイン被覆（すなわち、対照）マイクロキャピラリーへの標的化マイクロバブルの結合は、放射圧印加の有無に関わらず、無視できるほどしか見られなかった。Ｐ−セレクチンへのマイクロバブルの特異的な付着は、印加放射圧によって統計学的に有意に（ｐ＜０．０５）増加し、マイクロバブルの各試験濃度でこの増加が観察された。印加放射圧は、Ｐ−セレクチン被覆マイクロキャピラリーへの標的化マイクロバブルの付着を７５×１０６Ｂ／ｍｌで１６倍、０．２５×１０６Ｂ／ｍｌ（或いは、必要または所望に応じて他のサイズ、体積および範囲で）で６０倍超に増加させた。
【００６１】
１４ＭＨｚ超音波イメージング（例えば、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｓｅｑｕｏｉａまたは同様の臨床用スキャナー）を用いて、フローチャンバーにおける、付着マイクロバブルのイメージングも行った。上述のように、マイクロバブルをフローチャンバーに注入し、記載された剪断速度においてフローのみの１分間の曝露を行い、続いて１２２ｋＰａの超音波暴露１分間、或いはフローのみの追加１分間の暴露を行った。音響放射によって標的基質に付着したマイクロバブルの超音波イメージングが、依然として可能なことも確認した。緩衝液のみを注入したマイクロキャピラリーでは付着マイクロバブルは観察されず、超音波信号も得られなかった（図１１Ａ、図１１Ｄ）。図１１Ｅは、音圧のない状態で２分間にわたって２．５×１０６Ｂ／ｍｌを注入し、続いて緩衝液で洗い流したマイクロキャピラリーの超音波像を示し、コントラストの信号が見られる。このキャピラリーの代表的な蛍光顕微鏡視野を図１１Ｃ、図１１Ｂに示す。図１１Ｃは、２．５×１０６バブル／ｍｌを注入し、フローのみに１分暴露、１２２ｋＰａの超音波に１分暴露、その後に生理食塩水で洗い流したマイクロキャピラリーからの代表的な光学視野を示し、広い範囲にわたるマイクロバブルの蓄積が明らかである。対応するエコーは、図１１（Ｆ）に示すように非常に強い。これは、音圧１２２ｋＰａにおける放射圧を用いて標的化したマイクロバブルは、依然としてエコー源性のままであることを示唆する。
【００６２】
要約すれば、以下を含むがそれらには限定されない、本発明の方法およびシステムのいくつかの実施形態において鍵となる構成部分のいくつかを我々は示した：
１．ラパマイシン搭載マイクロバブル＋超音波は、実証済で選択的な抗増殖効果をラットＳＭＣ上で有する。
【００６３】
２．ＶＣＡＭ−１、および、限定なしに、ＰＥＣＡＭを含む他の細胞表面抗原は、狭窄のラットおよび他動物モデル、並びにヒトの再狭窄における増殖ＳＭＣ中で上方制御される。
【００６４】
３．精細解像度の超音波イメージングは、脈管の生体構造を視覚化することができ、高感度／高特異性のバブル・イメージングを可能にする。
【００６５】
４．ａ）高周波イメージング、およびｂ）低周波放射圧／バブル破壊のための二重周波トランスデューサ。
【００６６】
５．バブルのＶＣＡＭ−１分子標的への付着効率を改善するために、放射圧を利用することができる。
【００６７】
（例となる関連手法（および関連システム））
（単一素子トランスデューサ（一般にイメージングが不可能））
簡単な、軸対称集束、単一素子のトランスデューサを用いた我々の予備データは、有望な初期結果を示した。必要なのは、二重機能の（低周波バブル「破壊」＋高周波イメージング）トランスデューサおよび関連機器化である。
【００６８】
（トランスデューサアレイ（一般にイメージングが可能））
例となる設計は、一方を他方の上に積み重ねた、１：３コンポジット圧電セラミック−エポキシ活性層を備えるとよい。（「１：３」コンポジットは、ポリマーマトリックス中に埋め込まれた圧電セラミック・ポストを備える−すなわち、２つの構成部分は、電気的および機械的に「並列」である。１：３配置は支配的な複合配置であり、商業的に広く使用されている）。このコンポジット材料は、セラミックの体積分率がおよそ５０％であり、およそ１５ＭＲａｙｌの音響インピーダンスを有する。タングステン粒子を充填した高密度のバッキング・ブロックが使われる。１２ＭＨｚ動作のために、およそ４分の１波長に整合した薄い整合層が上面に使われる。高さ方向の焦点を得るために、従来の充填剤入りシリコンゴムレンズが使われることになろう。高さ方向の焦点深度は、およそ１５ｍｍである。特に、我々はおよそ１２ＭＨｚのＢ−モード・イメージングを用いており、方位分解能および距離分解能は、その結果として＜２００μｍになる。この周波数におけるλは１２５μｍである。従って、実用的なｆ＃（すなわち、１〜２）に対して２００μｍの分解能が可能である。アレイシステムは、十分過ぎるほどの走査フレームレート（小さい選択視野−例えば、１５ｍｍ×１５ｍｍに対して＞１００フレーム／ｓ）を提供する。集束超音波送達は、１〜２ＭＨｚで送達される。我々は、治療効果が得られる領域をおよそ３λ−すなわち、およそ２ｍｍのスポットサイズに制御することができる。
【００６９】
（高分解能、高感度、高特異性、バブル・イメージング）
目的は、解剖学的Ｂ−モード・イメージング能力、バブル固有イメージング、およびバブル破壊パルス印加をユーザー制御の下で提供することである。解剖学的Ｂ−モード・イメージングは、標準Ｂ−モード・イメージ形成技術−すなわち、最適化されたアパーチャ・アポダイゼイション、焦点が固定された送信、動的な受信焦点合わせ、信号検出および走査変換−を用いて達成される。バブル固有イメージングは、「パルス反転」（ＰＩ：Ｐｕｌｓｅ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）［４５］−すなわち、１、−１送信極性／振幅；続いて、線形成分除去のための「１」＋「−１」処理）−を用いることによって提供されることになる。必要ならば、他のバブル固有技術、例えば振幅スケーリング（すなわち、１、２送信極性／振幅；続いて（２×「１」）−「２」処理［４６］）、およびＰＩと振幅スケーリングとの組み合わせ（例えば、−１、２、−１送信極性／振幅；続いて「−１」＋「２」＋「−１」処理［４７］）。
【００７０】
（低周波におけるバブルの押出しおよび破壊）
これらのモードには、アレイの低周波素子を用いる。トランスデューサの実施形態の設計は、合計が１２８より少ない素子（９６個の１２ＭＨｚ素子、および２４個の２ＭＨｚ素子）を備える。このように、利用できる１２８個のトランスデューサ・コネクタチャンネルから選択されるトランスデューサ・アパーチャを単に再プログラムすることによって、イメージングおよび治療動作モード間の切り替えを行うことができる。
【００７１】
（超音波誘起による放出が可能な、ラパマイシンのマイクロバブル・キャリア・システムを設計）
（バブル生成およびラパマイシンの取り込み）
マイクロバブル形成は、以前に記載された手順［４８］と同様であり、ホスファチジルコリンおよびＰＥＧステアラート（２ｍｇ／ｍｌ）と、ラパマイシン（０．２ｍｇ/ｍｌ）および／または微量の螢光色素ＤｉＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、ユージーン、オレゴン州）との水性ミセル混合物中に、デカフルオロブタン・ガスを超音波分散させる間に、脂質単分子層の自己組織化によって形成される。いくらかの事例では、グリセロールトリオレアートを添加することによって、膜の肥厚化が達成される（マイクロバブル・シェルを厚くすると、ラパマイシン含有量が増加する）［４９］。バブルシェルに取り込まれていない自由な脂質、色素およびラパマイシンは、順次（３×）遠心浮遊法（１００×ｇ、５分）によって除去し、最初の洗浄液は試薬を節約するために再利用された。
【００７２】
（ラパマイシンの定量化）
ロバストで高感度の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の手順は、臨床検査に関する文献に記載されている。我々の研究室ではＨＰＬＣが利用でき、かかる手順［５０］を実施することになるであろう。簡潔に言えば、テストサンプル（マイクロバブルまたは媒体）を凍結乾燥し、クロロブタノール中に再び溶かして、遠心分離により沈降物を除去する；サンプルを自動サンプラーのバイアル中に置いてＨＰＬＣを実行し、既知量のラパマイシンの較正曲線に照らしてＵＶ検出を行う。
【００７３】
（超音波によるラパマイシン放出：機能的バブル破壊のインビトロ試験）
ラパマイシン含有マイクロバブルを分散させた生理食塩水（粒子濃度１０６〜１０７／ｍｌ）を、容積１０ｍｌのＯｐｔｉＣｅｌｌ（ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、オカラ、フロリダ州）中に置く。細胞培養研究に記載された条件でバブルを超音波破壊して、ＯｐｔｉＣｅｌｌからマイクロバブル粒子を除去し、残りのマイクロバブルが、（もし存在すれば）サンプルから除去されるであろうことを証明するために、遠心浮遊法を適用する。次に、上述のようにＨＰＬＣ技術を用いて、バブルのないインフラナタント（ｉｎｆｒａｎａｔａｎｔ）中のラパマイシンの定量化を行なうことになる。
【００７４】
（抗ＶＣＡＭ−１抗体のマイクロバブルへの付着）
抗ＶＣＡＭ−１抗体のマイクロバブル表面への連結は、［４４］に記載されるようにストレプトアビジン連結技術を用いて行なわれる。簡潔に言えば、マイクロバブルを調製する間に、２ｍｏｌ％のビオチン−ＰＥＧ３４００−ホスファチジルエタノールアミンを脂質混合物に加える。他の抗体について以前に記載されたように［３３、５１］、ビオチン標識された抗ＶＣＡＭ−１抗体をマイクロバブル表面に連結するためには、ストレプトアビジン架橋技術を適用する。抗体分子のビオチン標識化は、ビオチンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル試薬を用いて、ｐＨ７．５のＤＰＢＳ緩衝液中で行なう。以前に記載されたように[例えば、Ｋｌｉｂａｎｏｖ［３３］］、抗体のビオチン標識化の度合いは、ＨＡＢＡ試験法を用いて試験する。抗体／ビオチン−ＮＨＳの調整により、インキュベーションによる連結の比率として抗体当たり〜１ビオチンが達成されるであろう。ビオチン標識化が抗体を不活性化しないことを、ＶＣＡＭ−１抗原のＥＬＩＳＡテストを用いて確認する。ストレプトアビジン−バブル（１０９／ｍｌ）をビオチン標識された抗体とともに氷上で３０分間インキュベーションする；脱気したＤＰＢＳ緩衝液を用いて、バケット・ロータ型遠心機（１００×ｇ、５分）中で遠心浮遊洗浄を３回行い、自由な抗体をバブルから除去する。浮選を繰り返した後、抗体被覆バブルの平均サイズは、標準的に〜２．５μｍであり、＞９９％の粒子は８μｍより小さい（粒子のサイズおよび濃度は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩｅ機器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社、マイアミ、フロリダ州）を用いて評価する。バブル当たりの付着抗体量は、先述のように、蛍光分光学的な標識法によって試験する；典型的に、この技術によってマイクロバブル当たり〜１０５の抗体分子が付着する［５１］。
【００７５】
図１２Ａは、対象の１つ以上の位置における処置部位に治療（および、所望または必要に応じて診断）を行うための、本発明の超音波カテーテル・システム１２０２の実施形態（または部分的な実施形態）を概略的に示す。カテーテル・システム１２０２は、管状部材１２１８、或いは複数のカテーテル、ニードル、または内腔のような、他の導管またはチャンバーを備えることができる。カテーテル（単数または複数）は、近位領域および遠位領域を有しており、超音波カテーテルの近位端が、対象の処置部位または領域１２１０、或いはその近傍に前進するように適合または構成されている。当然のことながら、図示された管状部材１２１８のいずれもが複数の管状または導管部材であってもよく、いずれのカテーテルなども１つ以上の内腔を中に有してもよい。本システムは、ポートまたはチャンネル１２３３と水力学的に連絡しており、かつ管状部材１２１８と水力学的に連絡するマイクロバブル貯蔵器１２３２、およびカテーテル・システムに関係する任意の内腔、チャンネル、コントローラまたは通信装置をさらに備える。マイクロバブル貯蔵器１２３２、およびポートまたはチャンネル１２３３は、対象１２１１、かかる血管、臓器、解剖学的構造、解剖学的管状構造などの所望の、または適切な位置１２１１における処置部位１２１０の中または近傍に位置することが意図された、マイクロバブルを放出するように適合されている。本システム１２０２は、管状部材１２１８（並びに、本発明の他の構成部分またはサブシステム、または構成部分）の遠位領域（或いは、所望または必要に応じて他の領域）と連絡する超音波エネルギー源（単数または複数）１２１２をさらに備える。超音波エネルギーは、処置部位１２１０をイメージングすること、およびマイクロバブルを破裂させることに対して適合されているか、またはそれらが可能である。例えば、マイクロバブルを破裂させるための（所望または必要に応じて、所定の超音波システム設計を備える）治療用アレイ１２３６が、（例えば、低周波ＬＦにおいて、または所望または必要とされるように）提供される。さらにまた、（所望または必要に応じて、所定の超音波システム設計を備える）イメージング用アレイ１２３７が、イメージングのために（例えば高周波アレイＨＦにおいて、或いは所望または必要に応じて）提供される。さらにまた、（所望または必要に応じて、所定の超音波システム設計を備える）超音波エネルギー源１２３８が、対象の所望の、または適切な位置１２１１における処置部位１２１０または領域の中、或いは近傍に、（例えば、低周波ＬＦまたは高周波ＨＦで、或いはそれらを組み合わせて、所望または必要とされるように）マイクロバブル１２３４を移動または輸送するための超音波放射力を提供することができる。
【００７６】
さらに図１２Ａを参照して、システム１２０２は、超音波エネルギー源、並びに本発明の他の構成部分およびサブシステムに電気的活性化を送るように構成された制御回路を（図示されていないが）さらに備える。さらにまた、マイクロバブル、或いは適切な媒体の移動または輸送に関して、処置部位１２１０の中または近傍にマイクロバブルを移動させて所望の、または必要な結果を得るために、超音波力（音波）の代わりに、または超音波と組み合わせた機械力を提供することができる
当然のことながら、前述のカテーテル１２１８、マイクロバブル貯蔵器１２３２、マイクロバブル・ポートまたはチャンネル１２３３、超音波源（単数または複数）１２１２、およびコントローラは、対象１２１１の適切な位置の完全に内部に、対象の位置の外部に、或いは対象の位置の内部または外部に組み合わせて配置することができる。対象の１つ以上の位置１２１１は、臓器とすることができる。臓器は、中空臓器、中実臓器、実質組織、間質組織、および／または管を含むことができる。対象の１つ以上の位置１２１１は、管状の解剖学的構造とすることができる。管状の解剖学的構造は、血管とすることができる。さらにまた、例えば、処置部位１２１０は、次の少なくとも１つ：狭窄領域、或いは血管疾患を示す任意の領域、を備える脈管構造の処置部位とすることができる。さらにまた、例えば、処置部位１２１０は、脈管構造の処置部位および／または診断部位とすることができる。
【００７７】
図１２Ｂは、対象の１つ以上の位置における処置部位に、治療（並びに、所望または必要があれば、診断）を行うための、本発明の超音波カテーテル・システム１２０２の実施形態（または部分的な実施形態）を概略的に示す。カテーテル・システム１２０２は、カテーテル体１２１８、或いは複数のカテーテル、ニードル、導管、ハウジングまたは内腔のような、管状部材を備えることができる。カテーテル（単数または複数）は、近位領域および遠位領域を有し、超音波カテーテルの近位端は、対象の処置部位または領域１２１０、或いはその近傍に前進するように適合または構成されている。当然のことながら、図示されたカテーテル１２１８のいずれもが複数のカテーテルであってもよく、いずれのカテーテルも１つ以上の内腔を中に有することができる。本システムは、ポートまたはチャンネル１２３３と水力学的に連絡しており、かつ管状部材１２１８と水力学的に連絡するマイクロバブル貯蔵器１２３２、およびカテーテル・システムに関係する任意の内腔、チャンネル、コントローラ、または通信装置をさらに備える。マイクロバブル貯蔵器１２３２は、１回使用のマイクロバブル量および高濃度であってもよい。さらに、貯蔵器１２３２は、所望または必要に応じて複数回使用を含み、様々な濃度を有してもよい。マイクロバブル貯蔵器１２３２および／またはポート、或いはチャンネルは、キャピラリーまたはそれ以上のサイズであっても、或いはマイクロチップ、ラブオンチップ、またはインサイツ設計のようにミクロスケールまたはそれ以下であってもよい。マイクロバブル貯蔵器１２３２、およびポートまたはチャンネル１２３３は、対象の血管または血管壁１２１１のような、所望の、または適切な位置における処置部位１２１０の中または近位に位置することが意図されたマイクロバブルを放出するように適合されている。システム１２０２は、管状部材１２１８（並びに、本発明の他の構成部分またはサブシステム）の遠位領域（或いは、所望または必要に応じて他の領域）と連絡する超音波エネルギー源１２１２をさらに備える。超音波エネルギーは、処置部位１２１０をイメージングすること、およびマイクロバブルを破裂させることに適合されているか、またはそれが可能である。例えば、マイクロバブルを破裂させるための治療用アレイ１２３６が、（例えば、低周波ＬＦにおいて、或いは所望または必要に応じて）提供される。治療用アレイ１２３６は、回転型であっても非回転型であってもよく、放射力トランスデューサ１２３８（またはその任意の組み合わせ）と位置合わせを行うことができる、バブル破裂用トランスデューサを備える。さらにまた、イメージング用アレイ１２３７が、イメージングのために（例えば、高周波アレイＨＦにおいて、または所望または必要とされるように）提供される。イメージング用アレイ１２３７は、回転型であって非回転型であってもよく、単一エレメントであっても複数エレメント（またはその任意の組み合わせ）であってもよい。なおさらにまた、超音波エネルギー源１２３８は、対象の所望の、または適切な位置１２１１における処置部位１２１０の中または近傍に（例えば、低周波ＬＦまたは高周波ＨＦ、或いはそれらを組み合わせて、ないしは所望または必要とされるように）マイクロバブル１２３４を移動または輸送するための超音波放射力を提供することができる。放射力トランスデューサ１２３８は、細長い非回転型とすることができる。代わりに、形状が変わってもよく、さらに回転してもよい。或いは、放射圧トランスデューサではなく、例えば、機械的または電気的に移動および輸送を行うための手段が実装されてもよい。例えば、限定することなしに、迅速に血管壁に移動させるのに十分な速度で、周辺方向にバブルを噴射する。
【００７８】
さらに図１２Ａ〜Ｂを参照して、システム１２０２は、超音波エネルギー源、並びに本発明の他の構成部分およびサブシステムに、電気的活性化を送るように構成された制御回路を（図示されていないが）さらに備える。さらにまた、マイクロバブルまたは適切な媒体の移動または輸送に関して、処置部位１２１０の中または近傍にマイクロバブルを移動させて所望の、または必要な結果を達成するために、超音波力（音波）の代わりに、または超音波と組み合わせて機械力を提供することもできる。
【００７９】
当然のことながら、前述のカテーテル１２１８、マイクロバブル貯蔵器１２３２、マイクロバブル・ポートまたはチャンネル１２３３、超音波源（単数または複数）１２１２、およびコントローラは、対象の適切な位置の完全に内部に、対象の位置の外部に、或いは対象の位置の内部または外部に組み合わせて配置することができる。対象の１つ以上の位置１２１１は、臓器とすることができる。臓器は、中空臓器、中実臓器、実質組織、間質組織、および／または管を含むことができる。対象の１つ以上の位置１２１１は、管状の解剖学的構造とすることができる。管状の解剖学的構造は、血管とすることができる。さらにまた、例えば、処置部位１２１０は、次の少なくとも１つ：狭窄領域、或いは血管疾患を示す任意の領域、を備える脈管構造の処置部位とすることができる。さらにまた、例えば、処置部位１２１０は、脈管構造の処置部位および／または診断部位とすることができる。
【００８０】
依然として、例えば、図１２Ａ〜Ｂ（並びに本明細書で議論される他の実施形態）を参照して、システム１２０２は、限定することなしに、以下を備えることができる：
・イメージング用トランスデューサは、走査型単一素子、またはアレイとすることができる；
・走査型トランスデューサ／アレイの方向は、従来通りの環状フォーマットとすることができる；
・ＩＶＵＳ或いは長手方向（または他）のフォーマットとすることができる；
・長手方向フォーマットは、放射圧トランスデューサに関する本明細書の記載と同様であり、Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＡｃｕＮａｖ心臓内カテーテル・トランスデューサ・アレイと同様であってもよい；
・放射圧トランスデューサは、単一素子、集束型素子であってもよい；
・放射圧トランスデューサは、複数の焦点オプションのための環状アレイであってもよい；
・各々のトランスデューサ／アレイの周波数は異なってもよい；
・放射圧トランスデューサは、高周波とすることができる；
・イメージング用放射は、高周波とすることができる；
・破裂用放射は、低周波とすることができる；
・破裂およびイメージングは−一方が他の上にあり−同時に発生することもできる；
・バブルは、概念的にポートを経由して注入される；
・バブルは、同じアクセス・カテーテル（すなわち、〜２ｍｍチューブまたは所望のように）を経由して自由に注入することができる；
・バブルは、カテーテル先端付近から高濃度の一回使用に保存することができる。これにより、より少数のバブルを使うことが可能となろう。バブルを高濃度に維持（すなわち、低い外方向の拡散速度）することによって時間的に安定にすることができる；
・バブルは単分散（すべて同じサイズ）であってもよいが、必ずしもその必要はない；
・原理上、バブル分散は分別することができる。
【００８１】
図１３は、Ｋａｎａｋａ  Ｈｅｔｔｉａｒａｃｈｃｈｉ，Ｅｓｒａ  Ｔａｌｕ，Ｍａｒｊｏｒｉｅ  Ｌ．Ｌｏｎｇｏ，Ｐａｕｌ  Ａ．Ｄａｙｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｂｒａｈａｍ  Ｐ．Ｌｅｅによる”Ｏｎ−ｃｈｉｐ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ  ａｓ  ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ，”Ｌａｂ  ｏｎ  ａ  ｃｈｉｐ，２００７，７，４６３−４６８の概略的な平面図を示す。ソフトモールドＰＤＭS（シリコーン）ベースのマイクロフロー・チャンバーを以下に示す。本発明の一様態は、いくつかの様態を利用することができる。本発明の実施形態は、カテーテル先端に容易に適合する装置・セグメントを提供する。この手法は、多くの特徴および特性を有する：
１．多用途性の向上−シェル組成を（すなわち、可能性として薬物／遺伝子の負荷量および濃度を「飛行中」に）変えることができる；
２．別の方法では不可能なバブルが可能になる。先端におけるバブル生成は、安定度の問題の軽減を意味する。バブルは治療用送達前の数秒存続すればよいだけである。これによって、より不安定な化学製剤、或いはより不安定なバブル（すなわち、シェル／気体）置換が可能になる。現在、気体は非常に低拡散速度（すなわち、高分子量）のものに限られている。新しい設計では、新しい気体または低分子気体の使用が少なくとも可能になる。我々の意見では、この分野はまだ正当に探究されていない。
【００８２】
３．複雑な対応が必要な、バブル安定度に関する現在の問題が回避される。
【００８３】
さらに図１３を参照して、図１３は、マイクロ流体流動集中化装置またはインサイツ装置の概略的な平面図を示す。マイクロ流体装置は、約１ｍｍより小さくでき、それ故に、例えばカテーテル内に適合させることができる。矢印は、液体注入口(単数または複数)および気体注入口のフロー方向を示す。
【００８４】
当然のことながら、幅および高さは、必要に応じてより大きいか、またはより小さくてもよい。さらに、輪郭および形状も変わってもよい。
【００８５】
図１４Ａは、トランスデューサおよび薬物バブル・ポートより遠位で、一時的にフローを止めるため、単一の閉塞用バルーンを提供する、本発明の実施形態（または部分的な実施形態）、或いは手法の概略的な立面図を示す。バルーンは、処置後（または処置中）に解放（または部分的に解放）されることができ、薬物バブルの残りまたは他の媒体が、全身的にまたは有用なように流れる。
【００８６】
図１４Ｂは、図１４Ａに示される装置と同様の実施形態を示すが、本発明の実施形態または手法は、フローを止めて（または妨げて）、シールされた血管部分（または、部分的にシールされた部分）をつくり出す２つの閉塞バルーンを提供する。該血管部分には薬物（または適切な媒体）が注入、送達されるが、その後、全身への送達の懸念をなくすために洗い流される。この手法は、一方のポートからの流入、および他方における吸出しを可能にする、第１のポートから十分隔たった第２のポート−すなわち、バルーンそれぞれの上流および下流で近接する（または、所望または必要に応じて配置された）ポート−を含むことができる。
【００８７】
バルーンは、当業者に入手可能な（或いは、適切か、または望ましいときに、部分的な閉塞を提供するために）入手可能な、封じる、塞ぐ、または遮る設計、構造、或いは装置とすることができる。
【００８８】
バルーン（または閉塞）に関係するカテーテル装置、および関連する方法の例が、以下に示される。以下に列挙される特許、出願および公開は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される、本発明の様々な実施形態における装置、システム、および方法は、次の参考文献、出願、公開および特許に開示される様態を利用することができ、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８９】
【表１】
0005490706.tif 000003
【００９０】
【表２】
0005490706.tif 000004
【００９１】
【表３】
0005490706.tif 000005
（この文献を通して議論される様々な実施形態または部分的な実施形態を用い、（任意に並べ替えて）全体的または部分的に実施することができる特性および特徴）
本発明二重使用ＩＶＵＳの実施形態または手法は、イメージングおよび治療を提供する。
【００９２】
本発明の実施形態または手法は、ラパマイシン・バブル（および、治療効果をもつ他の薬物であって−第２の薬物が有効に作用するように予め組織を条件付ける薬物のような−薬物の二重使用を含む−主に抗増殖性であるが、他であってもよい薬物）を提供する。
【００９３】
（遺伝子バブル）
本発明の実施形態または手法は、１つの細胞タイプ、或いは複数の細胞タイプを独立に、または組み合わせて、特異的に遺伝子発現を標的にするための、細胞特異的なプロモーター・コンストラクトの使用を提供する。これは、限定されることなしに、内皮細胞に特異的なプロモーター（例えば、Ｔｉｅ−２、ｅＮｏｓ）、平滑筋細胞に特異的プロモーター（例えば、ＳＭＭＨＣ，ＳＭα−アクチン、ＳＭ２２−α、ミオカルディン）、マクロファージ（例えば、ｍａｃ−１）、およびこれら遺伝子のプロモーターであって、プロモーターの抑制を制限して活性を高めるために特定のｃｉｓ  ＤＮＡ配列を変異させることにより改変されたプロモーターを含む。例は、限定なしに、すべての平滑筋細胞表現型でＳＭ２２αプロモーターを活性化する、該プロモーターのＧ／Ｃ変異であろう。［例えば、Ｗａｍｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ，２００４］。組織選択的なプロモーターの制御下にある遺伝子は、限定なしに、抗増殖性遺伝子、そのようなｐ２１、ｐ５３、ＫＬＦ４、およびＰＣＮＡのような増殖性遺伝子を含む。1つのシナリオにおいて、再内皮細胞化を促進するために増殖性遺伝子が、内皮細胞に対して標的化され、再狭窄を防ぐために抗増殖性遺伝子が、平滑筋に対して標的化される。
【００９４】
本発明の実施形態または手法は、分子（ＶＣＡＭ−１、ＰＥＣＡＭなど）標的化バブルを提供する。標的化は、バブルの診断または治療用途−或いは両方−に関するものであってもよい。標的は、内皮表面上に分子マーカーをもつ任意の疾患とすべきである。例えば、「不安定プラーク」または癌に伴う血管形成に関するαωβ3を含む−アテローム斑に係るＶＣＡＭ−１。
【００９５】
本発明の実施形態または手法は、放射圧およびバブルを提供する（通常は長いパルス・バーストを伴うが、そうとも限らない）。
【００９６】
本発明の実施形態または手法は、薬物バブル送達ポートを上流に有するＩＶＵＳカテーテルを提供する。
【００９７】
本発明の実施形態または手法は、薬物送達「ポート」が複数あり、アニュラスを形成することを提供する。
【００９８】
本発明の実施形態または手法は、機械走査型の単一素子トランスデューサを提供する−機械的な走査によって領域をカバーすることができる。
【００９９】
本発明の実施形態または手法は、フェイズドアレイ・トランスデューサ−側面照射／環状照射−を提供する。フェイズドアレイは、イメージングおよび治療用に用いることができる。
【０１００】
本発明の実施形態または手法は、組み合わせトランスデューサ素子−高出力／低周波、低出力高周波−を提供する。
【０１０１】
本発明の実施形態または手法は、フォーマットの異なる種々のトランスデューサ素子−例えば、フェイズドアレイ・イメージングに加えて、単一素子の走査による治療−を提供する。
【０１０２】
本発明の実施形態または手法は−トランスデューサおよび薬物バブル・ポートより遠位で−一時的にフローを止めるための（例えば、処置後にバルーンを解放し、薬物バブルの残りが全身的に流れる）単一の閉塞用バルーンを提供する。
【０１０３】
本発明の実施形態または手法は、フローを止めて、封じられた血管部分をつくり出す２つの閉塞バルーンを提供する。該血管部分には、薬物が注入、送達されるが、その後、全身への送達の懸念をなくすために洗い流される。（一方のポートからの流入、および他方における吸出しを可能にするための第１のポートから十分隔たった第２のポート−すなわち、バルーンそれぞれの上流および下流で近接したポート−が必要である。）
本発明の実施形態または手法は、問題病変の広がりを記録し、次に病変全域を３次元自動掃引することにより治療効果を達成する、３次元走査を提供する−すなわち、プラークの３次元的な広がりの輪郭を把握し、続いて３次元的な病変の２次元表面を十分にカバーするために、1次元ラインの自動シークエンスを用いて、システムにこの領域を掃引させることにより医師の時間／処置効率を向上することができる。「トラックバック」法がＩＶＵＳでよく知られており、アレイＩＶＵＳであるＶｏｌｃａｎｏ社からの「ＴｒａｋＢａｃｋＩＩ」を用いることができる。
【０１０４】
本発明の実施形態または手法は、応用が不安定プラークの診断であること以外、すぐ上に述べたように、不安定プラークへの応用を提供する。（さらに、この応用は実際には３次元でなくてもよい−但し、通常は三次元がベストである）。不安定プラークを識別する手段は、以下の任意の並べ替えを備える：
ａ．適切な分子（例えば、ＶＣＡＭ−１）標的化マイクロバブルを用いること。
【０１０５】
ｂ．栄養血管の微小血管系−活性な不安定プラークの標識−を検出するためにマイクロバブルを用いること（例えば、参考文献、オランダ・グループ−Ｇｏｅｒｔｚ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｔｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ，ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ．ｅｕｒ．ｎｌ／ｉｒ／ｒｅｐｕｂ／ａｓｓｅｔ／７９５０／０６０９０８，Ｆｒｉｊｉｌｉｎｋ，％２０Ｍａｒｔｉｊｎ％２０Ｅｇｂｅｒｔ．ｐｄｆ，Ｈａｒｍｏｎｉｃ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｒｔｉｊｎ  Ｆｒｉｊｌｉｎｋ，２００６デルフト，オランダを参照）。
【０１０６】
ｃ．Ｖｏｌｃａｎｏ社（Ｖｉｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．）の「ｖｉｒｔｕａｌ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ」により、（減衰／周波数ｖｓ深さ）信号処理を行うこと。
【０１０７】
ｄ．プラークの異常な柔らかさを検出するために、（例えば、Ｍ  Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌによって記載されたバルーン内トランスデューサの方法、または血液の脈動力に対する組織応答測定−Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｓｔｅｅｎ−によって）弾性に基づく測定を行なうこと。
【０１０８】
ｅ．”Ｔｉｓｓｕｅ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｔｒａｉｎ  ｉｍａｇｉｎｇ”：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｕｓｉｎｇ  ＩＶＵＳ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｔｒａｉｎ  ｉｍａｇｉｎｇ：Ｙａｎ  Ｓｈｉ；Ｗｉｔｔｅ，Ｒ．Ｓ．；Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．：Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ，Ｆｅｒｒｏｅｌｅｃｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５２，Ｉｓｓｕｅ  ５，Ｍａｙ  ２００５：８４４−８５０。
【０１０９】
本発明の実施形態または手法は、平滑筋の増殖および移動を促進して弱い繊維状キャップを安定化する塩基性ＦＧＦのような、送達化合物を用いて脆弱なペストを安定化することを提示する。我々は、大脳用マイクロコイルを用いて脳動脈瘤を処置する類似治療法すべてを参照することになろう。マイクロコイルは、平滑筋が増殖、遊走して動脈瘤を治すことを支援するために、動脈瘤が発症した血管壁に送達される。手法または実施形態は、この場合、平滑筋の増殖および遊走を促進し、阻害しない。
【０１１０】
本発明の実施形態または手法は、以下の任意の並べ替えを含むことができるトランスデューサ（単数または複数）を提供する：
ａ．放射圧、イメージング、バブル破裂のいずれか、またはすべてが可能な単一素子。
【０１１１】
ｂ．放射圧、イメージング、バブル破裂のいずれか、またはすべてが可能なフェイズドアレイ（任意の形態：長手方向または環状）。
【０１１２】
ｃ．（典型的に）低周波における高出力、および高周波を用いた低出力／精細分解能を提供するために、素子（単数または複数）が二重（または３重）層に配置された、いずれかまたは上記
ｄ．ここで、異なった機能を実行する種々のトランスデューサは、一方が他方の上には配置されていない。細長い放射圧トランスデューサ（またはアレイ）は、イメージング／送達ゾーンの上流に配置される（図を参照）。次に、イメージング用トランスデューサがある−注目ゾーンに押し進めたバブルをイメージングする。次に、送達用トランスデューサがある。（細長い放射圧専用トランスデューサ＋イメージング／送達複合トランスデューサ（またはアレイ）のような、サブセットも可能である）。
【０１１３】
ｅ．本発明の実施形態または手法は、（好ましくはセラミック、但し圧電性ポリマーＰＶＤＦであってもよい）圧電物質から形成できるトランスデューサ（単数または複数）を提供する。代わりに、トランスデューサは、静電気的シリコン（または他の物質の）「ＭＥＭＳ」装置であってもよい。
【０１１４】
本発明の実施形態または手法は、強い超音波を用いて、薬物搭載マイクロバブルから局所的に薬物を送達するための方法であって、統合化、リアルタイム、同時の超音波イメージング・システムによって該局所的送達位置に誘導される方法を提供する。
【０１１５】
本発明の実施形態（または部分的な実施形態）或いは手法は、局所的薬物送達のための方法であって、薬物被覆バブルがＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチンなどのような選択された分子付着リガンドを有する、
−二重標的化法−高速キャッチ／低速ホールド
−リポソームのような、バブル上の異なる物質
−ナノ粒子＋バブル
−二重モダリティーコントラスト超音波＋ＭＲＩコントラスト・バブル＋二価鉄
−バブルシェルに取り込まれずに自由溶液中でバブルの傍らに存在し、バブル関連の超音波穿孔による優先的な薬物摂取をもたらす薬物の効力
などのリアルタイム超音波画像誘導下における方法を提供する。
【０１１６】
本発明の実施形態または手法は、ラパマイシンである薬物（抗増殖性、免疫抑制性、または抗炎症性薬物、例えばラパマイシン、タクロリムス、パクリタキセル、デキサメタゾン、または活性な類似物ないし誘導体、或いはその組み合わせ）を提供する。薬物は、アクチノマイシン−Ｄ、バチミスタット、ｃ−ｍｙｃアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン類、シロリムス、タクロリムス、およびエベロリムス、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ワートマニン、ＰＤＧＦ阻害剤、ＡＧ１２９５、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、Ｙ２７６３２、カルシウムチャンネル遮断剤、ＴＲＡＭ−３４、ＩＫＣａチャンネル遮断剤、アムロジピン、ニフェジピンおよびＡＣＥ阻害薬、Ｓ１Ｐ１および／またはＳ１Ｐ３受容体拮抗薬、スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤、合成多糖類、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリヌクス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ｒ−ウロキナーゼ、ｒ−プロウロキナーゼ、ｒｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ、ＴＮＫ−ｒｔ−ＰＡ、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、抗再狭窄剤、抗血栓形成剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症薬、抗腫瘍剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミン二塩酸塩、ＥＤＴＡ、ＤＭＳＡ（サクシマー）、デフェロキサミンメシラート、放射線造影剤、放射性同位体、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、遺伝子治療薬、ウィルスベクターおよびプラスミドＤＮＡベクターを備える群から選択することができる。
【０１１７】
本発明の実施形態または手法は、寸法、コア気体、シェル物質など、および油性シェル−デカフルオロブタンを含めて、関連するバブル特性のサブセットを提供する。
【０１１８】
本発明の実施形態または手法は、選択された血管壁にバブルを移動させるために用いることができる音響放射圧を提供する。
【０１１９】
本発明の実施形態または手法は、限定なしに、冠状動脈、冠状動脈分岐部位、頸動脈、大脳動脈、大腿動脈を含めて、血管の形成および／または（バルーン膨張型ステントおよび自己拡張型ステントを含む）ステントの留置を日常的に経験する血管に対して、マイクロバブルが標的化されることを提供する。
【０１２０】
本発明の実施形態または手法は、バブルの全身的な注入を提供する。
【０１２１】
本発明の実施形態または手法は、イメージングと同じカテーテルが好ましいが別のものでも可能な、カテーテル先端からの局所的なバブル注入を提供する。上述のカテーテル断面図を参照のこと。
【０１２２】
本発明の実施形態または手法は、パルス反転、振幅スケーリング（「出力変調」）、または２つの組み合わせ（「コントラスト・パルス・シークエンス」）のうちの１つを用いた、高度にバブル固有のモードにおけるバブルの超音波画像誘導を提供する。
【０１２３】
本発明の実施形態または手法は、超音波強度が治療（薬物送達）効果を有し、超音波が細胞死作用を有することを提供する。
【０１２４】
本発明の実施形態または手法は、超音波カテーテル−約１〜約２ＭＨｚの治療用、約３０ＭＨｚのイメージング用−の使用を提供する。
【０１２５】
本発明の実施形態または手法は、共同配置されたトランスデューサを提供する−イメージング用装置が治療用装置を被せており、（被せる方が望ましい）治療用装置の中心に形成されたアパーチャ内にイメージング用装置が存在する。
【０１２６】
本発明の実施形態または手法は、同期した動作を提供する−イメージング用システムは、治療動作時間中に決して動作しないように「ゲート制御」される。
【０１２７】
本発明の実施形態または手法は、治療用システムが、イメージング用システムの動作に「耳を傾けて」、イメージング動作とイメージング動作との間に治療用パルスを挿入することを提供する。
【０１２８】
本発明の実施形態または手法は、イメージング用システムが、治療用システムの動作に「耳を傾けて」、治療動作と治療動作との間にイメージング用パルスを挿入することを提供する。
【０１２９】
本発明の実施形態または手法は、「パルス・シークエンス」の請求項−治療がＸ秒（ｓ）、続いてメージングがＹ秒、その他がＺ分間−を提供する。
【０１３０】
本発明の実施形態または手法は、この装置をカテーテル上に、他の好ましいカテーテル装置・オプション−例えば、バルーン、圧力測定、温度測定、血液サンプリング−とともに統合化することを提供する。
【０１３１】
本発明の実施形態または手法は、「オーバー・ザ・ワイヤー」能力をもつカテーテル−規格−が、配置済みの金属ワイヤーを「通り抜ける」能力をもつことを提供する。
【０１３２】
本発明の実施形態または手法は、「Ｖｏｌｃａｎｏ」ＩＶＵＳカテーテル（環状フェーズドアレイ）の派生物であってもよいカテーテルを提供する。治療用トランスデューサ−側面照射−は、イメージング用環状アレイの近傍に配置される。
【０１３３】
本発明の実施形態または手法は、「Ｂｏｓｔｏｎ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ」ＩＶＵＳカテーテル（機械走査型の単一素子）にある程度関連してもよいカテーテルを提供する、すなわち、既存の高周波トランスデューサ素子は、低周波（治療用）１ＭＨｚ素子に３０ＭＨｚイメージング素子を被せた積層によって置き換えられる。或いは、隣り合って近接近した２つのトランスデューサも存在する。
【０１３４】
本発明の実施形態または手法は、次のフォーマット：円周回転により冠状面を形成する単一素子トランスデューサ、冠状面をなす円周状アレイ、側面照射アレイのいずれか１つ以上である、イメージング用トランスデューサ／アレイを有するカテーテルであって、治療用アレイが、次のフォーマット：円周回転により冠状面を形成する単一素子トランスデューサ、冠状面をなす円周状アレイ、側面照射アレイのいずれか１つ以上である、カテーテルを提供する。
【０１３５】
本発明の実施形態または手法は、イメージング用トランスデューサ／アレイが、次のフォーマット：円周回転により冠状面を形成する単一素子トランスデューサ、冠状面をなす円周状アレイ、側面照射アレイのいずれか１つ以上であって、治療用トランスデューサが、単一集束型素子または環状アレイであることを提供する。
【０１３６】
本発明の実施形態または手法は、動脈瘤を満たすための増殖促進、進展するがんに伴う血管形成領域より上流での閉鎖処置；超音波以外の画像誘導；または、音響による破裂ではなく、熱のような他の治療用送達のためのメカニズムを提供する。
【０１３７】
ここで、（超音波以外の）画像誘導は、次の１つ以上を含む：１）Ｘ線およびその派生品（単純Ｘ線、リアルタイム蛍光透視およびコンピュータ断層撮影［ＣＴ］、または２）磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）。
【０１３８】
本発明の実施形態または手法は、相補的な薬物作用−孤立状態では安定であるが、超音波で破裂すると混ざって活性／不安定／治療に効果的になる、異なったバブル集団中の２つの薬物−を提供する。
【０１３９】
本発明の実施形態または手法は、治療用超音波に加えて、バブル、薬物およびステントを提供する−ここで、超音波は、ステント表面近傍の細胞／薬物／バブルの間に治療効果を引き出すように、ステント内に振動モード／活性を誘起する。
【０１４０】
本発明の実施形態または手法は、種々のタイプのステント、および種々の世代のステント−ベアメタル・ステント、最新ＤＥＳ、溶出性ポリマーステント、非ポリマーステント−を提供する。
【０１４１】
本発明の実施形態または手法は、ステント上における堅い音響負荷の蓄積度合い、および治療効果によって生じる何かの変化をモニターし、測定することができる、ステント用音響標識を提供する。
【０１４２】
本発明の実施形態または手法は、動脈瘤を治すべく平滑筋の遊走および増殖を促進する薬物を送達するために、血管動脈瘤に送達されるマイクロバブルを提供する。薬物は、限定なしに、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ｂＦＧＦなどを含む。
【０１４３】
本発明の実施形態または手法は、局所的な薬物送達のための方法であって、薬物搭載バブルがＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチンなどのような選択された分子付着リガンドを有する、
−二重標的化法−高速キャッチ／低速ホールド[５２]
−病変組織と結合できる複数の標的化リガンド、すなわち迅速に結合できるいくつかのリガンド、および強く結合する他のリガンドがマイクロバブルに付着する、請求項１および２のような用途のためのマイクロバブル組成。
−リポソームのようなバブル上の異なった物質
−ナノ粒子＋バブル
−標的化超音波暴露によって放出される薬剤化合物を収納するためのマイクロバブル・シェルに適用されたリポソームまたは生体適合性ナノ粒子を有する、請求項１、２、または３のようなマイクロバブル組成
−二重モダリティーコントラスト超音波＋ＭＲＩコントラスト・バブル＋二価鉄（または別の開示）
−バブルシェルに取り込まれずに、自由溶液中でバブルの傍らに存在し、バブル関連の超音波穿孔による優先的な薬物摂取をもたらす薬物の効力
の任意の並べ替えを含むリアルタイム超音波画像誘導下における方法を提供する。
【０１４４】
本発明の実施形態または手法は、ラパマイシンでありうる薬物（抗増殖性、免疫抑制性、または抗炎症性薬物、例えばラパマイシン、タクロリムス、パクリタキセル、デキサメタゾン、または活性な類似体ないし誘導体、或いはその組み合わせ）を提供する。
【０１４５】
本発明の実施形態または手法は、関連するバブル特性のサブセット−寸法、コア気体、シェル物質など−を提供する。
【０１４６】
本発明の実施形態または手法は、シェル、コアまたは多重コア中に直接に取り込み、配置、分散、溶解された、或いはシェルの外側に付着した薬物を有するマイクロバブル組成物であって、脂質、リン脂質、油、脂肪、リポポリマー、ポリマー、タンパク質、界面活性剤またはその組み合わせを備えるシェル（単数または複数）を有し、シェル厚が単分子の１ｎｍから、多分子および多層状の１０００ｎｍ以下まで変化するマイクロバブル組成物を提供する。
【０１４７】
本発明の実施形態または手法は、気体、気体−蒸気混合物または気体前駆相が充填された内部コアを有し、気体が約１０から約３６０までの分子量をもつマイクロバブル組成物を提供する。
【０１４８】
本発明の実施形態または手法は、デカフルオロブタン・コアを有するマイクロバブル組成物を提供する。
【０１４９】
本発明の実施形態または手法は、所望に応じて、選択された血管壁、或いは他の臓器または組織にバブルを移動させるために、音響放射圧を用いることを提供する。
【０１５０】
本発明の実施形態または手法は、所望に応じて、冠状動脈における適用、他の血管、或いは他の臓器または組織における適用を提供する。
【０１５１】
本発明の実施形態または手法は、バブルの全身的な注入を提供する。
【０１５２】
本発明の実施形態または手法は、イメージングと同じカテーテルが好ましいが別のものでも可能な、カテーテル先端からの局所的なバブル注入を提供する。上述のカテーテル断面図を参照。
【０１５３】
本発明の実施形態または手法は、パルス反転、振幅スケーリング（「出力変調」）、または２つの組み合わせ（「コントラスト・パルス・シークエンス」）のうちの１つを用いた、高度にバブル固有のモードにおけるバブルの超音波画像誘導を提供し、
超音波強度は治療（薬物送達）効果を有し；および／または
超音波は細胞死作用を有する。
【０１５４】
本発明の実施形態または手法は、超音波カテーテル−１〜２ＭＨｚの治療用、３０ＭＨｚのイメージング用−を提供する。
【０１５５】
本発明の実施形態または手法は、共同配置されたトランスデューサを提供する−イメージング用装置が治療用装置を被せており、（被せる方が望ましい）治療用装置の中心に形成されたアパーチャ内にイメージング用装置が存在する。
【０１５６】
本発明の実施形態または手法は、同期した動作を提供する−イメージング用システムは、治療動作時間中に決して動作しないように「ゲート制御」される；治療用システムは、イメージング用システムの動作に「耳を傾けて」、イメージング動作とイメージング動作との間に治療用パルスを挿入する、および／またはイメージング用システムは、治療用システムの動作に「耳を傾けて」、治療動作と治療動作との間にイメージング用パルスを挿入する。
【０１５７】
本発明の実施形態または手法は、「パルス・シークエンス」の請求項−治療がＸ秒（ｓ）、続いてメージングがＹ秒、その他がＺ分間（時間、繰り返し、サイクルおよび持続時間は、所望または必要通り）−を提供する。
【０１５８】
本発明の実施形態または手法は、この装置をカテーテル上に、他の好ましいカテーテル装置・オプション−例えば、バルーン、圧力測定、温度測定、血液サンプリング−とともに統合化することを提供する。
【０１５９】
本発明の実施形態または手法は、「オーバー・ザ・ワイヤー」能力をもつカテーテル−規格−が、配置済みの金属ワイヤーを「通り抜ける」能力をもつことを提供する。
【０１６０】
本発明の実施形態または手法は、「Ｖｏｌｃａｎｏ」ＩＶＵＳカテーテル（環状フェーズドアレイ）の派生物であってもよいカテーテルを提供する。治療用トランスデューサ−側面照射−は、イメージング用環状アレイの近傍に配置される。
【０１６１】
本発明の実施形態または手法は、「Ｂｏｓｔｏｎ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ」ＩＶＵＳカテーテル（機械走査型の単一素子）の派生物であるカテーテルを提供する、すなわち、既存の高周波トランスデューサ素子は、低周波（治療用）約１ＭＨｚ素子に約３０ＭＨｚイメージング素子を被せた積層によって置き換えられる。或いは、隣り合って近接近した２つのトランスデューサも存在する。所望または必要に応じて、周波数は変化してもよい。
【０１６２】
（引用文献）
以下に列挙される特許、出願および公開は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される、本発明の様々な実施形態の装置、システム、および方法は、次の参考文献、出願、公開および特許に開示された様態を利用することができ、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６３】
【表４】
0005490706.tif 000006
【０１６４】
【表５】
0005490706.tif 000007
【０１６５】
（引用文献）
以下に、および本文書全体にわたって列挙される特許、出願および公開は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される、本発明の様々な実施形態の装置、システム、および方法は、次の参考文献、出願、公開および特許に開示された様態を利用することができ、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６６】
（引用論文：）
【０１６７】
【表６】
0005490706.tif 000008
【０１６８】
【表７】
0005490706.tif 000009
【０１６９】
【表８】
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【０１７０】
【表９】
0005490706.tif 000011
当然のことながら、全体にわたって議論されるいずれの実施形態の様々なサイズ、寸法、輪郭、硬さ、形状、可撓性および物質も、所望または必要に応じて、変更して利用することができる。
【０１７１】
当然のことながら、本明細書で議論される関連構成部品およびサブシステムは、解剖学および構造上の要求および必要事項を提供し、かつ満足すためにｘ、ｙおよびｚ平面における連続的な幾何学的操作の全範囲に沿ってすべての形状を呈することができる。
【０１７２】
明確に逆の指定がなければ、記載また説明されたいずれの活動または要素、いずれのシークエンスまたはかかる活動、いずれのサイズ、速度、物質、持続時間、輪郭、寸法または周波数、或いはかかる要素のいずれの相互関係にも要求事項はない。さらに、いずれの活動も繰り返すことができ、いずれの活動の複数の実体によっても実行されることができ、および／またはいずれの要素も再現することができる。さらにまた、いずれの活動または要素も除外することができ、活動のシークエンスも変えることができ、および／または要素の相互関係も変えることができる。当然のことながら、本発明の様態は、様々な所望または必要に応じて、様々なサイズ、輪郭、形状、組成物および物質を有することができる。
【０１７３】
要約すれば、本発明は、特定の実施形態について記載されたが、多くの変更、バリエーション、修正、置き換え、および等価物が、当業者には明らかであろう。本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではない。実際、これまでの記載および添付図面から、本明細書の記載に加えて、本発明の様々な変更が当業者には明らかになるであろう。従って、すべての変更および等価物を含めて、本発明は、添付の請求項の精神および範囲によってのみ制限されると見做すべきである。
【０１７４】
いくつかの例となる実施形態に関する、上記の詳細な記載および図面を読み取ることによって、当業者には、さらに他の実施形態が容易に明らかになるであろう。当然のことながら、多数のバリエーション、変更、および付加的な実施形態が可能であり、従ってすべてのかかるバリエーション、変更、および実施形態は、この出願の精神および範囲内にあると見做すべきである。例えば、この出願の任意の部分（例えば、タイトル、分野、背景、概要、要約、図面など）の内容に関わらず、明確に逆の指定がなければ、記載または説明された特定の活動または要素、かかる活動の特定のシークエンス、またはかかる要素の特定の相互関係を、本願の請求項、または本願への優先権を主張するいかなる出願にも含める必要はない。さらに、いかなる活動も繰り返すことができ、いかなる活動も複数の実体によって実行されることができる、および／またはいかなる要素を再現することもできる。さらにまた、いかなる活動または要素も除外することができ、活動のシークエンスも変化することができる、および／または要素の相互関係も変化することができる。明確に逆の指定がなければ、記載または説明された特定の活動または要素、特定のシークエンスまたはかかる活動、特定のサイズ、速度、物質、寸法または周波数、或いはかかる要素の相互関係に関する必要条件は存在しない。従って、本記載および図面は、本質的に実例となるものであり、制限的であると見做されるべきではない。さらに、本明細書に数または範囲が記載されるとき、明確に別の指摘がなければ、それらはおよその数または範囲である。本明細書に範囲が記載されるとき、明確に別の指摘がなければ、その範囲は、その中のすべての値、およびその中のすべての部分的範囲を含む。本明細書に参照により組み込まれた任意の資料における任意の情報（例えば、米国／外国特許、米国／外国出願、書籍、論文など）は、かかる情報と本明細書に提示される他の記述および図面との間に矛盾がない範囲内の参照によってのみ組み込まれる。本明細書における、或いは優先権を求める任意の請求項を無効にするような矛盾を含めて、かかる矛盾が生じた場合、かかる参照により組み込まれた資料における任意のかかる矛盾情報は、明確に本明細書には参照により組み込まれない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
0005490706.tif 000025
【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
0005490706.tif 000028
【図１１Ｄ】
0005490706.tif 000029
【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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