(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（２）：
【化１】
0005436222.tif 000008
(式中、-X-R2は-C(=O)-R2、-C(=O)-O-R2又は-SO2-R2を表し、R2は水素原子、Ｒａで置換されていてもよいC1-12アルキル基、Ｒａで置換されていてもよいC1-12シクロアルキル基、C2-12ハロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいベンジル基又はＲａで置換されていてもよいアリール基を表す。
R1は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、スルホ基、C1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、（C1-12アルキル）オキシ基、（C3-12シクロアルキル）オキシ基、（C1-12アルキル）チオ基、（C3-12シクロアルキル）チオ基、（C1-12アルキル）アミノ基、（C3-12シクロアルキル）アミノ基、ジ（C1-6アルキル）アミノ基、ジ（C3-6シクロアルキル）アミノ基、(C1-12アルキル)カルボニル基、C3-12シクロアルキルカルボニル基、（C1-12アルキル）オキシカルボニル基、（C3-12シクロアルキル）オキシカルボニル基、（C1-12アルキル）チオカルボニル基、（C3-12シクロアルキル）チオカルボニル基、（C1-12アルキル）アミノカルボニル基、（C3-12シクロアルキル）アミノカルボニル基、ジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル基、ジ（C3-6シクロアルキル）アミノカルボニル基、（C1-12アルキル）カルボニルオキシ基、（C3-12シクロアルキル）カルボニルオキシ基、（C1-12アルキル）カルボニルチオ基、（C3-12シクロアルキル）カルボニルチオ基、（C1-12アルキル）カルボニルアミノ基、（C3-12シクロアルキル）カルボニルアミノ基、ジ｛（C1-12アルキル）カルボニル｝アミノ基、ジ｛（C3-12シクロアルキル）カルボニル｝アミノ基、C1-6ハロアルキル基、C3-6ハロシクロアルキル基、C2-6アルケニル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6ハロアルケニル基、C3-6ハロシクロアルケニル基、C2-6アルキニル基、C2-6ハロアルキニル基、Raで置換されていてもよいベンジル基、Raで置換されていてもよいベンジルオキシ基、Raで置換されていてもよいベンジルチオ基、Raで置換されていてもよいベンジルアミノ基、Raで置換されていてもよいジベンジルアミノ基、Raで置換されていてもよいベンジルカルボニル基、Raで置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、Raで置換されていてもよいベンジルチオカルボニル基、Raで置換されていてもよいベンジルアミノカルボニル基、Raで置換されていてもよいジベンジルアミノカルボニル基、Raで置換されていてもよいベンジルカルボニルオキシ基、Raで置換されていてもよいベンジルカルボニルチオ基、Raで置換されていてもよいベンジルカルボニルアミノ基、Raで置換されていてもよいジ（ベンジルカルボニル）アミノ基、Raで置換されていてもよいアリール基、Raで置換されていてもよいアリールオキシ基、Raで置換されていてもよいアリールチオ基、Raで置換されていてもよいアリールアミノ基、Raで置換されていてもよいジアリールアミノ基、Raで置換されていてもよいアリールカルボニル基、Raで置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、Raで置換されていてもよいアリールチオカルボニル基、Raで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル基、Raで置換されていてもよいジアリールアミノカルボニル基、Raで置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ基、Raで置換されていてもよいアリールカルボニルチオ基、Raで置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ基及びRaで置換されていてもよいジ（アリールカルボニル）アミノ基からなる群から選ばれる１以上の置換基を表し、置換基の数が２以上である場合は、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよく、
Raは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、(Ｃ1-6アルキル)オキシ基、(Ｃ1-6アルキル)オキシ(Ｃ1-6アルキル)基、(Ｃ1-6アルキル)スルフェニル(Ｃ1-6アルキル)基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、(Ｃ1-6アルキル)スルフェニル基、(Ｃ1-6アルキル)スルフィニル基、(Ｃ1-6アルキル)スルホニル基、(Ｃ1-6ハロアルキル)スルフェニル基、(Ｃ1-6ハロアルキル)スルフィニル基、Ｃ1-6ハロアルキル)スルホニル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6ハロアルケニル基、(Ｃ2-6アルケニル)オキシ基、(Ｃ2-6ハロアルケニル)オキシ基、(Ｃ2-6アルケニル)スルフェニル基、(Ｃ2-6アルケニル)スルフィニル基、(Ｃ2-6アルケニル)スルホニル基、(Ｃ2-6ハロアルケニル)スルフェニル基、(Ｃ2-6ハロアルケニル)スルフィニル基、(Ｃ2-6ハロアルケニル)スルホニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ2-6ハロアルキニル基、(Ｃ2-6アルキニル)オキシ基、(Ｃ2-6ハロアルキニル)オキシ基、(Ｃ2-6アルキニル)スルフェニル基、(Ｃ2-6ハロアルキニル)スルフィニル基、(Ｃ2-6アルキニル)スルホニル基、(Ｃ2-6ハロアルキニル)フェニル基、(Ｃ2-6ハロアルキニル)スルフィニル基、(Ｃ2-6ハロアルキニル)スルホニル基、ＮＯ２、ＣＮ、ホルミル基、ＯＨ、ＳＨ、ＮH２、ＳＣＮ、(Ｃ1-6アルキル)オキシカルボニル基、(Ｃ1-6アルキル)カルボニル基、（Ｃ1-6ハロアルキル）カルボニル基、(Ｃ1-6アルキル)カルボニルオキシ基、フェニル基、(Ｃ1-6アルキル)アミノ基及びジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる１〜５個の置換基を表し、２個以上の場合は、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。）で表される化合物をトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で環化させることを特徴とする下記の式（１）：
【化２】
0005436222.tif 000009
（式中、R1は前記と同じ意味を表す。）で表される２−アザアダマンタン類の製造方法。
【請求項２】
前記式（１）及び（２）におけるＲ１が水素原子である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記式（２）で表される化合物は、式（２）における-X-R2が-C(=O)-O-R2であり、R2がC2-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、Ｃ1-12モノハロアルキル基、Ｃ1-12ジハロアルキル基、Raで置換されていてもよいベンジル基又はRaで置換されていてもよいアリール基である化合物である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記式（２）で表される化合物は、式（２）における-X-R2が-C(=O)-R2であり、R2がC2-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、Ｃ1-12モノハロアルキル基、Ｃ1-12ジハロアルキル基、Raで置換されていてもよいベンジル基又はRaで置換されていてもよいアリール基である化合物である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項５】
前記式（２）で表される化合物は、式（２）における-X-R2が-SO2-R2であり、R2がC2-12アルキル基、Ｃ1-12モノハロアルキル基、Ｃ1-12ジハロアルキル基、Raで置換されていてもよいベンジル基又はRaで置換されていてもよいアリール基である化合物である請求項１又は２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アザアダマンタン類の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アザアダマンタン類は、例えば、アルコールの酸化触媒として使用される2-アザアダマンタン-N-オキシル(AZADO)化合物の中間体として有用である。その製造方法としては、エキソメチレン体からの環化（例えば、特許文献１及び非特許文献１）、ケタールアミド体からの環化（例えば、非特許文献１）、アジド体からの環化（例えば、非特許文献２）、エポキシ体からの環化（例えば非特許文献２、非特許文献３及び非特許文献４）、ジケトン体からの環化（例えば、非特許文献３及び非特許文献７）、ジエン体からの環化（例えば、非特許文献４及び非特許文献６）、N-クロロアミド体からの環化（例えば、非特許文献５）等が知られている。【０００３】
【特許文献１】国際特許出願公開第2006/001387号公報
【非特許文献１】J.  Am.  Chem.  Soc.,  Vol.  128,  No.  26,  p8412  (2006).
【非特許文献２】J.  Chem.  Soc.  Perkin  Trans.  I,  p2529  (1983).
【非特許文献３】J.  Org.  Chem.,  Vol.  46,  No.  24,  p4953  (1981).
【非特許文献４】J.  Org.  Chem.,  Vol.  46,  No.  17,  p3483  (1981).
【非特許文献５】J.  Org.  Chem.,  Vol.  43,  No.  19,  p3750  (1978).
【非特許文献６】Chem.  Ber.,  Vol.  106,  p339  (1973).
【非特許文献７】Chem.  Ber.,  Vol.  97,  p3480  (1964).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、従来知られている２−アザアダマンタン類の製造方法は、環化反応の際にアルキル基、アルコール基、ハロゲン基等の置換基が導入されるため、それらの置換基を除去する工程が必要となる場合があり、余分な工程の実施を余儀なくされ、効率面での課題を残している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、カルボン酸化合物又はスルホン酸化合物などの下記式（２）で表される化合物を出発物質として１段階反応により、下記式（１）で表される２−アザアダマンタン類を製造する新規な方法を見いだし、発明を完成させた。なお、本発明の製造方法に使用されるカルボン酸化合物又はスルホン酸化合物の一部は、後記するように文献未載の新規な化合物である。
すなわち、本発明は、下記の要旨を有するものである。
［１］式（２）：【０００６】
【化１】
0005436222.tif 000002
(式中、-X-R2は-C(=O)-R2、-C(=O)-O-R2又は-SO2-R2を表し、R2は水素原子、Ｒａで置換されていてもよいC1-12アルキル基、Ｒａで置換されていてもよいC3-12シクロアルキル基、C1-12ハロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいベンジル基又はＲａで置換されていてもよいアリール基を表す。【０００７】
R1は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、スルホ基、C1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、（C1-12アルキル）オキシ基、（C3-12シクロアルキル）オキシ基、（C1-12アルキル）チオ基、（C3-12シクロアルキル）チオ基、（C1-12アルキル）アミノ基、（C3-12シクロアルキル）アミノ基、ジ（C1-6アルキル）アミノ基、ジ（C3-6シクロアルキル）アミノ基、(C1-12アルキル)カルボニル基、C3-12シクロアルキルカルボニル基、（C1-12アルキル）オキシカルボニル基、（C3-12シクロアルキル）オキシカルボニル基、（C1-12アルキル）チオカルボニル基、（C3-12シクロアルキル）チオカルボニル基、（C1-12アルキル）アミノカルボニル基、（C3-12シクロアルキル）アミノカルボニル基、ジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル基、ジ（C3-6シクロアルキル）アミノカルボニル基、（C1-12アルキル）カルボニルオキシ基、（C3-12シクロアルキル）カルボニルオキシ基、（C1-12アルキル）カルボニルチオ基、（C3-12シクロアルキル）カルボニルチオ基、（C1-12アルキル）カルボニルアミノ基、（C3-12シクロアルキル）カルボニルアミノ基、ジ｛（C1-12アルキル）カルボニル｝アミノ基、ジ｛（C3-12シクロアルキル）カルボニル）アミノ基、C1-6ハロアルキル基、C3-6ハロシクロアルキル基、C2-6アルケニル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6ハロアルケニル基、C3-6ハロシクロアルケニル基、C2-6アルキニル基、C2-6ハロアルキニル基、Raで置換されていてもよいベンジル基、Raで置換されていてもよいベンジルオキシ基、Raで置換されていてもよいベンジルチオ基、Raで置換されていてもよいベンジルアミノ基、Raで置換されていてもよいジベンジルアミノ基、Raで置換されていてもよいベンジルカルボニル基、Raで置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、Raで置換されていてもよいベンジルチオカルボニル基、Raで置換されていてもよいベンジルアミノカルボニル基、Raで置換されていてもよいジベンジルアミノカルボニル基、Raで置換されていてもよいベンジルカルボニルオキシ基、Raで置換されていてもよいベンジルカルボニルチオ基、Raで置換されていてもよいベンジルカルボニルアミノ基、Raで置換されていてもよいジ（ベンジルカルボニル）アミノ基、Raで置換されていてもよいアリール基、Raで置換されていてもよいアリールオキシ基、Raで置換されていてもよいアリールチオ基、Raで置換されていてもよいアリールアミノ基、Raで置換されていてもよいジアリールアミノ基、Raで置換されていてもよいアリールカルボニル基、Raで置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、Raで置換されていてもよいアリールチオカルボニル基、Raで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル基、Raで置換されていてもよいジアリールアミノカルボニル基、Raで置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ基、Raで置換されていてもよいアリールカルボニルチオ基、Raで置換されていてもよいアリールカルボニルアミノ基及びRaで置換されていてもよいジ（アリールカルボニル）アミノ基からなる群から選ばれる１以上の置換基を表し、置換基の数が２以上である場合は、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよく、
Raは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、(Ｃ1-6アルキル)オキシ基、(Ｃ1-6アルキル)オキシ(Ｃ1-6アルキル)基、(Ｃ1-6アルキル)スルフェニル(Ｃ1-6アルキル)基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、(Ｃ1-6アルキル)スルフェニル基、(Ｃ1-6アルキル)スルフィニル基、(Ｃ1-6アルキル)スルホニル基、(Ｃ1-6ハロアルキル)スルフェニル基、(Ｃ1-6ハロアルキル)スルフィニル基、Ｃ1-6ハロアルキル)スルホニル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6ハロアルケニル基、(Ｃ2-6アルケニル)オキシ基、(Ｃ2-6ハロアルケニル)オキシ基、(Ｃ2-6アルケニル)スルフェニル基、(Ｃ2-6アルケニル)スルフィニル基、(Ｃ2-6アルケニル)スルホニル基、(Ｃ2-6ハロアルケニル)スルフェニル基、(Ｃ2-6ハロアルケニル)スルフィニル基、(Ｃ2-6ハロアルケニル)スルホニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ2-6ハロアルキニル基、(Ｃ2-6アルキニル)オキシ基、(Ｃ2-6ハロアルキニル)オキシ基、(Ｃ2-6アルキニル)スルフェニル基、(Ｃ2-6ハロアルキニル)スルフィニル基、(Ｃ2-6アルキニル)スルホニル基、(Ｃ2-6ハロアルキニル)フェニル基、(Ｃ2-6ハロアルキニル)スルフィニル基、(Ｃ2-6ハロアルキニル)スルホニル基、ＮＯ２、ＣＮ、ホルミル基、ＯＨ、ＳＨ、ＮH２、ＳＣＮ、(Ｃ1-6アルキル)オキシカルボニル基、(Ｃ1-6アルキル)カルボニル基、（Ｃ1-6ハロアルキル）カルボニル基、(Ｃ1-6アルキル)カルボニルオキシ基、フェニル基、(Ｃ1-6アルキル)アミノ基及びジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ基からなる群から選ばれる１〜５個の置換基を表し、２個以上の場合は、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。）で表される化合物をトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で環化させることを特徴とする式（１）：
【０００８】
【化３】
0005436222.tif 000003
（式中、R1は前記と同じ意味を表す。）で表される２−アザアダマンタン類の製造方法。
［２］前記式（１）及び式（２）におけるＲ１が水素原子である、上記〔１〕に記載の製造方法。
［３］前記式（２）で表される化合物は、式（２）における-X-R2が-C(=O)-O-R2であり、R2がC2-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、Ｃ1-12モノハロアルキル基、Ｃ1-12ジハロアルキル基、Raで置換されていてもよいベンジル基又はRaで置換されていてもよいアリール基である化合物である上記〔１〕又は〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕前記式（２）で表される化合物は、式（２）における-X-R2が-C(=O)-R2であり、R2がC2-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、Ｃ1-12モノハロアルキル基、Ｃ1-12ジハロアルキル基、Raで置換されていてもよいベンジル基又はRaで置換されていてもよいアリール基である上記〔１〕又は〔２〕に記載の製造方法。
〔５〕前記式（２）で表される化合物は、式（２）における-X-R2が-SO2-R2であり、R2がC2-12アルキル基、Ｃ1-12モノハロアルキル基、Ｃ1-12ジハロアルキル基、Raで置換されていてもよいベンジル基又はRaで置換されていてもよいアリール基である化合物である上記〔１〕又は〔２〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、少ない工程数で、高収率にて２-アザアダマンタン類を効率的に製造する新規な製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の製造方法は、出発原料として、上記の式（２）で表される化合物を環化させることによって上記の式（１）で表される２−アザアダマンタン類を製造することを特徴とする。
上記（１）及び式（２）におけるＲ１、Ｒ２及びＲａの定義で使用される下記の用語はそれぞれ、下記に記載する意味を有する。
すなわち、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。【００１１】
また、Ca-bアルキルは、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。【００１２】
また、Ca-bハロアルキルは、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す。この場合、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ブロモフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ブロモクロロフルオロメチル基、ジブロモフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2-クロロ-2-フルオロエチル基、2,2-ジクロロエチル基、2-ブロモ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル基、2-ブロモ-2-クロロ-2-フルオロエチル基、2-ブロモ-2,2-ジクロロエチル基、1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、1-クロロ-1,2,2,2-テトラフルオロエチル基、2-クロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、1,2-ジクロロ-1,2,2-トリフルオロエチル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、2-フルオロプロピル基、2-クロロプロピル基、2-ブロモプロピル基、2-クロロ-2-フルオロプロピル基、2,3-ジクロロプロピル基、2-ブロモ-3-フルオロプロピル基、3-ブロモ-2-クロロプロピル基、2,3-ジブロモプロピル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、3-ブロモ-3,3-ジフルオロプロピル基、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル基、2-クロロ-3,3,3-トリフルオロプロピル基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル基、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、2,3-ジクロロ-1,1,2,3,3-ペンタフルオロプロピル基、2-フルオロ-1-メチルエチル基、2-クロロ-1-メチルエチル基、2-ブロモ-1-メチルエチル基、2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル基、2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロブチル基、2,2,3,4,4,4-ヘキサフルオロブチル基、2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチル基、1,1,2,2,3,3,4,4-オクタフルオロブチル基、ノナフルオロブチル基、4-クロロ-1,1,2,2,3,3,4,4-オクタフルオロブチル基、2-フルオロ-2-メチルプロピル基、2-クロロ-1,1-ジメチルエチル基、2-ブロモ-1,1-ジメチルエチル基、5-クロロ-2,2,3,4,4,5,5-ヘプタフルオロペンチル基、トリデカフルオロヘキシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。【００１３】
また、Ca-bシクロアルキルは、炭素原子数がa〜b個よりなる環状のアルキル基を表し、３員環から６員環までの単環又は複合環構造を表す。各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよい。例えばシクロプロピル基、1-メチルシクロプロピル基、2-メチルシクロプロピル基、2,2-ジメチルシクロプロピル基、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、2-メチルシクロペンチル基、3-メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、2-メチルシクロヘキシル基、3-メチルシクロヘキシル基、4-メチルシクロヘキシル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。【００１４】
また、Ca-bハロシクロアルキルは、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がa〜b個よりなる環状のアルキル基を表し、３員環から６員環までの単環又は複合環構造を表す。各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよく、ハロゲン原子による置換は環構造部分であっても、側鎖部分であっても、或いはそれらの両方であってもよく、さらに、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えば2,2-ジフルオロシクロプロピル基、2,2-ジクロロシクロプロピル基、2,2-ジブロモシクロプロピル基、2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル基、2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル基、2,2-ジブロモ-1-メチルシクロプロピル基、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル基、2-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基、3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基、4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。【００１５】
また、Ca-bアルケニルは、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖又は分岐鎖で、且つ分子内に１個又は２個以上の二重結合を有するアルケニル基を表し、例えばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-メチルエテニル基、2-ブテニル基、1-メチル-2-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、2-ペンテニル基、2-メチル-2-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、2-エチル-2-プロペニル基、1,1-ジメチル-2-プロペニル基、2-ヘキセニル基、2-メチル-2-ペンテニル基、2,4-ジメチル-2,6-ヘプタジエニル基、3,7-ジメチル-2,6-オクタジエニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。【００１６】
また、Ca-bハロアルケニルは、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖又は分岐鎖で、且つ分子内に１個又は２個以上の二重結合を有するアルケニル基を表す。この場合、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えば2,2-ジクロロビニル基、2-フルオロ-2-プロペニル基、2-クロロ-2-プロペニル基、3-クロロ-2-プロペニル基、2-ブロモ-2-プロペニル基、3-ブロモ-2-プロペニル基、3,3-ジフルオロ-2-プロペニル基、2,3-ジクロロ-2-プロペニル基、3,3-ジクロロ-2-プロペニル基、2,3-ジブロモ-2-プロペニル基、2,3,3-トリフルオロ-2-プロペニル基、2,3,3-トリクロロ-2-プロペニル基、1-(トリフルオロメチル)エテニル基、3-クロロ-2-ブテニル基、3-ブロモ-2-ブテニル基、4,4-ジフルオロ-3-ブテニル基、3,4,4-トリフルオロ-3-ブテニル基、3-クロロ-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテニル基、3-ブロモ-2-メチル-2-プロペニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。【００１７】
また、Ca-bシクロアルケニルは、炭素原子数がa〜b個よりなり、且つ１個又は２個以上の二重結合を有する環状のアルケニル基を表し、３員環から６員環までの単環又は複合環構造を表す。また、各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよく、さらに、二重結合はendo-又はexo-のどちらであってもよい。例えば2-シクロペンテン-1-イル基、3-シクロペンテン-1-イル基、2-シクロヘキセン-1-イル基、3-シクロヘキセン-1-イル基、ビシクロ[2.2.1]-5-ヘプテン-2-イル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。【００１８】
また、Ca-bハロシクロアルケニルは、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がa〜b個よりなり、且つ１個又は２個以上の二重結合を有する環状のアルケニル基を表し、３員環から６員環までの単環又は複合環構造を表す。また、各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよく、さらに、二重結合はendo-又はexo-のどちらであってもよい。また、ハロゲン原子による置換は環構造部分であっても、側鎖部分であっても、或いはそれらの両方であってもよく、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えば2-クロロビシクロ[2.2.1]-5-ヘプテン-2-イル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。【００１９】
また、Ca-bアルキニルは、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖又は分岐鎖で、且つ分子内に１個又は２個以上の三重結合を有するアルキニル基を表す。例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、2-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、2-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、1,1-ジメチル-2-プロピニル基、2-ヘキシニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。【００２０】
また、Ca-bハロアルキニルは、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖又は分岐鎖で、且つ分子内に１個又は２個以上の三重結合を有するアルキニル基を表す。このとき、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えば2-クロロエチニル基、2-ブロモエチニル基、2-ヨードエチニル基、3-クロロ-2-プロピニル基、3-ブロモ-2-プロピニル基、3-ヨード-2-プロピニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。【００２１】
また、Raで置換されていてもよいアリール基は、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-ブロモフェニル基、3-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル基、4-ヨードフェニル基、2,4-ジクロロフェニル基、3,4-ジクロロフェニル基、2,6-ジフルオロフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2-フルオロ-4-クロロフェニル基、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル基、2-メチルフェニル基、3-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基、2,5-ジメチルフェニル基、4-メチル-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル基、2-メトキシフェニル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、3,4-ジメトキシフェニル基、3,4,5-トリメトキシフェニル基、2-トリフルオロメチルフェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、o-ビフェニリル基、m-ビフェニリル基、p-ビフェニリル基、1-アントリル基、2-アントリル基、9-アントリル基、1-フェナントリル基、2-フェナントリル基、3-Rフェナントリル基、4-フェナントリル基、9-フェナントリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、２−ナフチリジニル基、３−ナフチリジニル基、４−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテニジニル基、４−プテニジニル基、６−プテニジニル基、７−プテニジニル基、３−フラザニル基等である。【００２２】
また、Raで置換されていてもよいベンジル基は、ベンジル基、２-メチルベンジル基、３-メチルベンジル基、４-メチルベンジル基、２-クロルベンジル基、３-クロルベンジル基、４-クロルベンジル基、２-フルオロベンジル基、４-フルオロベンジル基、２-メトキシベンジル基、４-メトキシベンジル基、４-ニトロベンジル基、４-シアノベンジル基等である。
R1の好ましい基としては、水素原子、ハロゲン原子Ｃ1-12アルキル基を挙げることができる。R1の最も好ましい基は水素原子、又はＣ1-４アルキル基である。【００２３】
なお、本発明の製造方法において出発原料として用いられる前記式（２）で表される酸化合物の中でも、下記の３種の化合物は文献に未載の新規な化合物である。
式（２）において、-X-R2が-C(=O)-O-R2であり、R2がC2-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、Ｃ1-12モノハロアルキル基、Ｃ1-12ジハロアルキル基、Raで置換されていてもよいベンジル基又はRaで置換されていてもよいアリール基である化合物。特に、R2がベンジル基又はメチルである化合物。【００２４】
式（２）において、-X-R2が-C(=O)-R2であり、R2がC2-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、Ｃ1-12モノハロアルキル基、Ｃ1-12ジハロアルキル基、Raで置換されていてもよいベンジル基又はRaで置換されていてもよいアリール基である化合物。特に、R2がメチル基である化合物。【００２５】
式（２）において、-X-R2が-X-R2が-SO2-R2であり、R2がC2-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、Ｃ1-12モノハロアルキル基、Ｃ1-12ジハロアルキル基、Raで置換されていてもよいベンジル基又はRaで置換されていてもよいアリール基である化合物。特に、R2がトルイル基又はフェニル基である化合物。【００２６】
本発明の製造方法は、出発原料の製造も含めて、例えば下記のスキームに従って実施することができる。【００２７】
【化３】
0005436222.tif 000004
【００２８】
上記スキームにおいて、化合物（４）から化合物（３）を製造する方法は、J.  Chem.  Soc.  Perkin  Trans.  I,  p2529  (1983)に記載の方法に準じて実施できる。また、化合物（３）から本発明の製造方法における出発原料である化合物（２）を得る反応で使用されるアルコール（R2OH）は、化合物（３）の１当量に対し、通常、好ましくは0.1〜100当量用いるが、より好ましくは1〜20当量である。化合物（４）から化合物（３）に導いた後、化合物（３）を単離することなく、化合物（２）を化合物（４）から製造することもできる。【００２９】
本発明において、化合物（２）から酸の存在下に化合物（１）を製造する工程において、酸の使用量は、化合物（２）の１当量に対し、通常、好ましくは０．００１〜１００当量、より好ましくは２〜５当量である。【００３０】
使用される酸は、トリフルオロメタンスルホン酸である。
【００３１】
上記スキームにおいて、化合物（２）から酸の存在下に環化反応させて式（１）で表される２−アザアダマンタン類を製造する場合、化合物（２）と酸と混合させ、温度が好ましくはマイナス８０℃〜溶媒の沸点、特に好ましくはマイナス５℃〜１０℃にて、好ましくは攪拌しながら、好ましくは１〜５時間反応せしめる。反応は、好ましくは溶媒を使用して行われる。【００３２】
反応が終了した時点で、中和することにより、目的物である２−アザアダマンタン類が得られる。２−アザアダマンタン類は、必要により、濃縮し、乾燥することにより単離される。また、得られる２−アザアダマンタン類は、必要に応じて、酸―塩基抽出などにより精製して純度を高めることができる。【００３３】
本発明において、式（２）におけるXがSO2-やC(=O)-である場合は、下記のスキームに従って、（４）で表される化合物を（５）で表される化合物に導いた後、公知のアミノ基保護手段を用いて本発明の製造方法における出発原料である（２）で表される化合物を得ることができる。【００３４】
【化４】
0005436222.tif 000005
【００３５】
上記のスキームにおいて、J-XR2におけるJは、ハロゲン原子、アルキルカルボニルオキシ基等の脱離基である。XR2は、C(=O)-R2又はSO2-R2であり、R2は直鎖又は分岐鎖であるC1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、C2-12ハロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいベンジル基又はＲａで置換されていてもよいアリール基である。中でもアミノ基の公知の保護基、例えば、アルキルカルボニル基（アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基など）、ホルミル基、フェニルカルボニル基、p-トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタンスルホニル基、等が好ましい。また、J-XR2として、酸無水物を用いることもできる。【００３６】
式（５）で表される化合物を、式（２）で表される化合物に変換する手段としては、アミノ基の公知の保護手段を用いればよい。そのような方法としては、例えば、Protective  Groups  in  Organic  Chemistly(J.F.W.McOmie  et  al.,  Plenum  Press;  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  3rd  Edition(Theodora  W.  Greene,  Peter  G.M.Wuts,  John  Wiley  &  Sons,  Inc.(ISBN:0-471-16019-9),  April  1999に記載の方法等が挙げられる。【００３７】
また、式（４）で表されるカルボン酸化合物は、下記のスキームに従い、例えばJ.  Org.  Chem.,  Vol.  39,  No.  26,  p3822  (1974)に記載の方法に準じた方法で製造することができる。【００３８】
【化５】
0005436222.tif 000006
【００３９】
上記スキームにおいて、化合物（６）を化合物（７）に導いた後、それを単離することなく化合物（４）を１段階で製造することもできる。その際は、例えば、化合物（６）から化合物（７）への反応を行った後、その反応液にアルカリ金属水酸化物の水溶液を加えることで、化合物（４）を得ることができる。なお、上記スキームにおいて、Ｍｓ-はＣＨ3ＳＯ2-を表す。【００４０】
本発明において、上記の各スキームにおける各反応を実施する場合に使用する溶媒としては、それぞれ、対象とする反応条件において安定であり、かつ反応に不活性で反応を妨げないものが望ましい。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル基、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また、場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。【００４１】
本発明において、上記スキームにおける各工程における目的物は、抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができ、又は、粗物のまま次の工程の出発物質に供することもできる。
かくして、本発明によれば、目的物である式（1）で表される２−アザアダマンタン類が、具体的な２−アザアダマンタン類の化合物によっても多少異なるが、実施例に示される、２−アザアダマンタンの場合などは、式（２）の化合物から９０％の高収率で製造することができる。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明について、実施例を用いて具体的に述べるが、本発明の解釈はこれに限定されるものではない。【００４３】
原料合成例1
エンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸の製造
1Lの3径フラスコに2-アダマンタノン48.0g(0.320mol)とメタンスルホン酸  300g(202mL,1.58Ｍ)を加えて溶解した。この溶液に、撹拌下、反応溶液の温度が20℃から35℃以下を保つようにアジ化ナトリウム  22.9g(0.353mol)を少量ずつ加えた。その過程でアジ化水素酸及び窒素ガスが発生するので、適宜、氷冷水浴で反応温度を下げた。その後、室温で1時間撹拌し、ガスクロマトグラフィーで2-アダマンタノンの消失を確認した。このとき、4-メタンスルホニル-2-アダマンタノンが生成していた。次に、反応装置にジムロート冷却管を連結し、50質量%水酸化カリウム水溶液(450mL)を徐々に加えた。この際、反応温度は95℃まで上昇した。そのまま室温で1時間半撹拌して放冷後、反応液をジエチルエーテル  600mLで洗浄した。水層に濃塩酸  120mLを注意深く加えて反応液を酸性にすると目的物が晶出した。これを濾取し、水で十分に洗浄後、乾燥して粗エンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸  36.5g(0.220mol,69%)を得た。【００４４】
エンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸:１H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  d  5.65  (m,  1H),  5.58  (dt,  J  =  9.5,  3.2  Hz,  1H),  2.57  (t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  2.39  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  2.36-2.20  (m,  4H),  2.06  (br  s,  1H),  1.78-1.66  (m,  3H),  1.54  (br  d,  J  =  12.3  Hz,  1H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3):  d  182.6,  130.6,  129.5,  35.9,  31.9,  31.4,  31.1,  29.8,  28.5,  26.2.  IR  (neat,  cm-1):  1680.  MS  m/z:  166  (M+),  79  (100%).  HRMS  (EI):  Calcd.  for  C10H14O2  166.0994  (M+),  found:  166.0989.【００４５】
原料合成例２
N-ベンジルオキシカルボニル-エンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミンの製造
1Lナス形フラスコに原料合成例１で得られるエンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸  14.7g(88.5mmol)とテトラヒドロピラン  (88.5mL,  1.0  M、)を加えて溶解し、室温下、トリエチルアミン29.8mL(213mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(DPPA)  21.0mL(97.4mmol)を順次加え、同温度で3時間撹拌した。この時点で、反応系内にはエンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボニルアジドが生成している。
1H-NMR(400MHz,  CDCl3):  d  5.67  (m,  1H),5.61  (dt,  J  =  9.9,  3.1  Hz,  1H),  2.53  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  2.43  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  2.37-2.13  (m,  4H),  2.07  (br  s,  1H),  1.79  (dd,  J  =  6.4,  3.6  Hz,  1H)  1.76-1.65  (m,  2H),  1.54  (br  d,  J  =  12.3  Hz,  1H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3):  d  183.0,  130.5,  129.4,  39.0,  31.9,  31.4,  31.0,  30.2,  28.4,  26.2.  IR  (neat,  cm-1):  2136,  1710,  1192,  1041.  MS  m/z:  191  (M+),  79  (100%).  HRMS  (EI):  Calcd.  for  C10H13N3O  191.1059  (M+),  found:  191.1049.
この反応液にテトラヒドロピラン(88.5mL)及びベンジルアルコール  91.6mL(885mmol)を加え、エンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボニルアジドの消失が確認されるまで加熱・還流した。放冷後、水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン(1:8  v/v))に付し、N-ベンジルオキシカルボニル-エンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミン  20.4g(85%)を得た。【００４６】
N-ベンジルオキシカルボニル-エンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミン:1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  d  7.38-7.25  (m,  5H),  6.05  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.92  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.79  (dt,  J  =  9.9,  3.2  Hz,  1H),  5.08  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  5.03  (d,  J  =  12.4  Hz, 1H), 4.03  (m,  1H),  2.43  (dd,  J  =  18.8,  7.2  Hz,  1H),  2.34  (br  s,  1H),  2.18  (br  s,  1H),  2.06  (br  ｄ,  J  =  18.1  Hz  1H),  2.00  (dt,  J  =  14.7,  5.5  Hz,  1H)  1.89-1.66  (m,  4H),  1.55  (br  d,  J  =  12.1  Hz,  1H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3):  d  155.5,  136.9,  134.4,  128.8,  128.4,  128.0,  127.9,  66.2,  44.7,  37.5,  34.2,  32.5,  31.0,  27.7,  25.5.  IR  (neat,  cm-1):  3434,  1721,  1504.  MS  m/z:  271  (M+),  91  (100%).  HRMS  (EI):  Calcd.  for  C17H21NO2  271.1572  (M+),  found:  271.1554.【００４７】
実施例１
2-アザアダマンタンの製造
100ml  ナスフラスコ内に原料合成例２で得られるN-ベンジルオキシカルボニル-エンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミン  4.2g(15.5mmol)の塩化メチレン(40ml,0.4M)溶液を調製した。該溶液に対して、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸  5.8ml(62mmol)を加えて1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)で原料の消失を確認後、氷冷下トリエチルアミン  9.6ml(68.2mmol)を加え中和した。次いで、10質量%水酸化ナトリウム水溶液（40ml）を加えて1時間攪拌した。その後、クロロホルムを加えて抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムにより乾燥し、エバポレーターにより濃縮して粗2-アザアダマンタンを得た。
2-アザアダマンタン:  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  d  3.13  (s,  2H),  2.04  (s,  2H),  1.94  (d,  J  =  11.4  Hz,  4H),  1.87  (s,  2H),  1.77  (d,  J  =  11.4  Hz,  4H).【００４８】
参考例１  2-アザアダマンタン-N-オキシル(AZADO)の合成
実施例１で得られる粗2-アザアダマンタン  9.7g(70mmol)，タングステン酸ナトリウム二水和物2.6g(7.75mmol)のメタノール(31ml,  0.5M)及び塩化メチレン(10ml)溶液にUHP（ウレアハイドロゲンパーオキシド）5.8g(62mmol)を加えて室温にて3時間撹拌した。反応終了を確認した後、水(80ml)を加えてクロロホルムで抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下溶媒を留去した．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン(1:8  v/v))に付し、溶出部よりAZADO  (2.12g,13.9mmol,N-ベンジルオキシカルボニル-エンド-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミンからの収率で89.8%)を赤色固体として得た。諸データは公知の合成法により合成したものに一致した。
元素分析(C9H14NO)計算値：C,  9.27;  H,  71.02;  N,  9.20；実測値：  H,  9.18;  C,  71.06;  N,  9.13.
昇華点  1600  Pa,  48  oC【００４９】
他の原料合成例
以下に本発明で使用する他の原料の合成例を示す、なお、ここで使用される原料化合物の関係は下記に示すとおりである。また、化合物における略号はそれぞれ以下の意味を示す。
Ｔｓ：トルエンスルホニル          Ａｃ：アセチル
Ｅｔ：エチル         Ｍｅ：メチル      Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル【００５０】
【化６】
0005436222.tif 000007
【００５１】
１．エンド‐ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミン（3）及びN-p-トルエスルホニル‐エンド‐ビシクロ[3.3.1]ノン‐6-エン-3-イルアミン(4)の製造
エンドー‐ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボニルアジド(2)  3.14g(16.4mmol)のテトラヒドロフラン(82mL,0.2M)、トルエン(20mL)溶液を原料の消失が確認されるまで加熱・還流した。放冷後、4M  水酸化リチウム水溶液(41.1mL,164mmol)を加え、9時間撹拌した。減圧下にテトヒドロフランを留去した後，CHCl3を加え抽出し，K2CO3で乾燥後，減圧下溶媒を留去して粗アミン（3）１．２３ｇを得た。本化合物は精製することなく次反応に用いた。【００５２】
粗アミン（3）  (105mg)のCH2Cl2(3.8ml,10mlナスフラスコ)溶液に，氷冷下ピリジン(0.185mL,2.29mmol)，p-トルエンスルホニルクロライド(218mg,1.14mmol)を順次加え，氷冷下18時間撹拌した．氷冷下H2Oを加え，AcOEtで抽出した後，有機層をMgSO4で乾燥し，減圧下溶媒を留去した．残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し，AcOEt-hexane(1:15  v/v)溶出部よりスルホンアミド（4）(92.0mg,0.316mmol，23%, 2 steps)を得た。
N-p-トルエスルホニル‐エンド‐ビシクロ[3.3.1]ノン‐6-エン-3-イルアミン(4):  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ7.70  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.03  (m,  1H),  5.83  (dt,  J  =  10,  3.5  Hz,  1H),  5.76  (d,  J  =  10  Hz,  1H),  3.62  (m,  1H),  2.46-2.35  (m,  1H),  2.26  (br  s,  1H),  2.16-2.04  (m,  2H),  1.86  (dt,  J  =  15,  5.6  Hz,  1H),  1.76  (dt,  J  =  15,  2.0  Hz,  1H),  1.70-1.60  (m,  2H),  1.56  (dt,  J  =  14,  2.3  Hz,  1H),  1.40  (d,  J  =  12  Hz,  1H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3):  δ142.8,  138.6,  134.5,  129.5,  129.2,  126.8,  47.7,  37.6,  34.3,  32.1,  30.8,  27.5,  25.3,  21.4.  IR  (neat,  cm-1):  3349,  1308,  1157.  MS  m/z:  291  (M+),  136  (100%).  HRMS  (EI):  C16H21NO2S  の計算値291.1293  (M+),  実測値:  291.1314.【００５３】
２．N-アセチル‐エンド‐ビシクロ[3.3.1]ノン‐6-エン3-イルアミン(6):の製造
粗アミン（3）  (101mg)のCH2Cl2  (3.8ml,10mlナスフラスコ)溶液に，氷冷下Et3N(0.322mL,2.29mmol)，アセチルクロライド(81mg,1.14mmol)を順次加え，氷冷下8時間撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、氷冷下H2Oを加え，AcOEtで抽出した．有機層をMgSO4で乾燥し，減圧下溶媒を留去した．残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し，AcOEt-hexane(1:1  v/v)溶出部よりアミド（6）(63.2mg,0.353mmol,25%，2steps)を得た。
N-アセチル‐エンド‐ビシクロ[3.3.1]ノン‐6-エン3-イルアミン(6):1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ6.74  (br  s,  1H),  6.11  (m,  1H),  5.83  (m,  1H),  4.28  (m,  1H),  2.47  (dd,  J  =  19,  7.1  Hz,  1H),  2.37  (br  s,  1H),  2.20  (br  s,  1H),  2.06  (br  d,  J  =  19  Hz,  1H),  1.96  (m,  1H),  1.86  (s,  3H),  1.83  (s,  2H),  1.57  (d,  J  =  12  Hz,  1H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3):  δ168.1,  134.8,  128.7,  42.6,  37.1,  33.8,  32.6,  30.8,  27.7,  25.4,  23.5.  IR  (neat,  cm-1):  3352,  1636.  MS  m/z:  179  (M+),  179  (100%).  HRMS  (EI):  C11H17NOの計算値  179.1310  (M+),  実測値:  179.1299.【００５４】
３．N-p-トルエンスルホニル-2--アザアダマンタン(5)の製造
スルホンアミド（4）30.3mg  (0.104mmol)のCH2Cl2(1.0ml,0.1M,10mlナスフラスコ)溶液に，氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸(9.2μL,0.104mmol)を加え4時間撹拌した。TLCで原料の消失を確認後，氷冷下に飽和NaHCO3水溶液を加え，AcOEtで抽出した．有機層をMgSO4で乾燥し，減圧下溶媒を留去した．残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し，AcOEt-hexane(1:15  v/v)溶出部よりN-p-トルエンスルホニル-2-アザアダマンタン(5) (29.3mg,0.101mmol,97%)を得た。
N-p-トルエンスルホニル-2--アザアダマンタン(5):  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ7.73  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.27  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  4.12  (s,  2H),  2.41  (s,  3H),  2.00  (br  s,  2H),  1.87-1.75  (m,  6H),  1.64  (d,  J  =  12  Hz,  4H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3):  δ142.6,  139.0,  129.5,  127.0,  48.8,  35.5,  35.0,  26.4,  21.4.  IR  (neat,  cm-1):  1341,  1161.  MS  m/z:  291  (M+),  291  (100%).  HRMS  (EI):  C16H21NO2Sの計算値  291.1293  (M+),  実測値:  291.1277.【００５５】
４．N-アセチル-2-アザアダマンタン(7)の製造:
アミド  (6)  31.1mg(0.174mmol)のCH2Cl2(1.7ml,0.1M,10mlナスフラスコ)溶液に，氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸(77μL,0.870mmol)を加え4時間撹拌した．TLCで原料の消失を確認後，氷冷下飽和NaHCO3水溶液を加え，AcOEtで抽出した．有機層をMgSO4で乾燥し，減圧下溶媒を留去した．残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し，AcOEt-hexane(1:1  v/v)溶出部よりN-アセチル-2-アザアダマンタン(7)(23.8mg,0.133mmol,76%)を得た。
N-アセチル-2-アザアダマンタン  (7):  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ4.84  (br  s,  1H),  3.99  (br  s,  1H),  2.09  (br  s,  2H),  2.06  (s,  3H),  1.88  (br  s,  2H),  1.81  （m,  6H）,  1.75  (br  d,  J  =  13  Hz,  2H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3):  δ167.4,  49.9,  43.8,  36.1,  35.5,  35.3,  26.5,  21.2.  IR  (neat,  cm-1):  1633.  MS  m/z:  179  (M+),  179  (100%).  HRMS  (EI):  C11H17NOの計算値  179.1310  (M+),  実測値:  179.1292.【００５６】
５．N-methoxycarbonyl-endo-bicyclo[3.3.1]non-6-en-3-ylamine (8) の製造
Acylazide (2) 216 mg (1.13 mmol) のtoluene (5.65 mL, 0.2 M, 30 mLナス形フラスコ) 溶液を2時間加熱・還流した．原料の消失を確認後，減圧下溶媒を留去した．残渣にmethanol 5.65 mL (0.2 M) を加え，12時間加熱還流した．減圧下溶媒を留去後，残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，AcOEt-hexane (1 : 8 v/v) 溶出部よりmethyl carbamate(8) (222 mg, 1.14 mmol, 100%) をcolorless oilとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ6.07 (t, J = 6.52 Hz, 1H), 5.88 (br s, 1H), 5.81 (dt, J = 9.66, 3.38 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 18.8, 7.00 Hz, 1H), 2.35 (br s, 1H), 2.19 (br s, 1H), 2.08 (br d, J = 18.6 Hz, 1H), 1.98 (dt, J = 14.7, 5.55 Hz, 1H), 1.89-1.66 (m, 4H), 1.55 (d, J = 11.8 Hz, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):δ156.0, 134.5, 128.7, 51.6, 44.6, 37.6, 34.2, 32.5, 31.0, 27.7, 25.5. IR (neat, cm-1): 3437, 1730. MS m/z: 195 (M+), 79 (100%). HRMS (EI): Calcd. for C11H17NO 195.1259 (M+), found: 195.1238.【００５７】
６．N-methoxycarbonyl -2-azaadamantane (9) の製造
Methyl carbamate (8) 53.5 mg (0.274 mmol) のCH2Cl2 (1.37 ml, 0.2 M, 10 mlナシ形フラスコ) 溶液に，氷冷下trifluoromethansulfonic acid (97 μL, 1.10 mmol)を加え4時間撹拌した．TLCで原料の消失を確認後，氷冷下飽和NaHCO3水溶液を加え，AcOEtで抽出した．有機層をMgSO4で乾燥し，減圧下溶媒を留去した．残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，AcOEt-hexane (1 : 8 v/v) 溶出部よりN- methoxycarbonyl-2-azaadamantane (9) (51.2 mg, 0.262 mmol, 96%) をwhite solidとして得た。一部をHexaneより再結晶し，層状結晶として得た。
mp 88 oC
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.36 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (br s, 2H), 1.91-1.79 (m, 6H), 1.77-1.66 (m, 4H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):δ155.1, 52.2, 47.2, 46.7, 35.8, 35.7, 35.4, 26.7. IR (neat, cm-1): 1677. MS m/z: 195 (M+), 195 (100%). HRMS (EI): Calcd. for C11H17NO 195.1259 (M+), found: 195.1236.【００５８】
次に、2-アザアダマンタンのその他の製造方法を示す。
N-トリクロロアセチル−エンド−ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミンの製造
エンド−ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミン(3)15.6g(0.11mol)とトルエン46.8gの溶液にトリエチルアミン13.8g(0.14mol)を加え、50℃としたところへ、トリクロロアセチルクロリド22.7g(0.12mol)とトルエン31.2gの溶液をゆっくり滴下した。そのまま1時間攪拌した後に、水31gを加え分液し、N-トリクロロアセチル−エンド−ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミンのトルエン溶液を得た。
GCを用いて内標定量したところ、N-トリクロロアセチル−エンド−ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミンは31.2g(0.11mol)含まれていた。収率97%。
1H-NMR: 1.1-2.6(m, 11H), 4.245(br, m, 1H), 5.93(m, 1H), 6.15(m, 1H)【００５９】
N-トリクロロアセチル−2-アザアダマンタンの製造
N-トリクロロアセチル−エンド−ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミン31.2g(0.11mol)とトルエン93.5gの溶液を40℃に加熱し、トリフルオロメタンスルホン酸34.8g(0.23mol)をゆっくりと滴下した。1時間攪拌した後、20重量%NaOH水溶液66gを加え分液、さらに水31gで水洗し、N-トリクロロアセチル−2-アザアダマンタンのトルエン溶液を得た。
液体クロマトグラフィーを用いて内標定量したところ、N-トリクロロアセチル−2-アザアダマンタンは23.4g(0.083mol)含まれていた。収率75%。
1H -NMR: 1.4-2.3(m, 12H), 4.766(br, m, 2H)【００６０】
2-アザアダマンタンの製造
N-トリクロロアセチル−2-アザアダマンタン23.4g(83mmol)とイソプロパノール70.1gの溶液を80度に加熱し、20重量%NaOH水溶液99.4gを加え、1時間攪拌した。水47g、トルエン47gを加え分液することで、2-アザアダマンタンのトルエン溶液を得た。
ガスクロマトグラフィーを用いて内標定量したところ、2-アザアダマンタンは8.7g(63mmol)含まれていた。収率77%。【００６１】
N-(2-ニトロフェニルスルホニル)−エンド−ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミンの製造
エンド−ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミン(3)702mg(5.10mmol)とトルエン2.26gの溶液にトリエチルアミン0.68g(6.72mmol)を加え、40℃としたところへo-ニトロベンゼンスルホニルクロリド1.29g(5.83mmol)をゆっくり滴下した。そのまま3時間攪拌した後に室温に冷却し、水1.43gを加えて分液し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0.88g、水0.74gで洗浄し、N-(2-ニトロフェニルスルホニル)−エンド−ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミンのトルエン溶液を得た。
得られたトルエン溶液を減圧濃縮し、N-(2-ニトロフェニルスルホニル)−エンド−ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミン（得量1.77g, 得率107%)を得た。
1H -NMR: 1.47-2.39(m, 10H), 3.90(m, 1H), 5.97(m, 1H), 6.08(m, 1H), 6.62(m, 1H),7.56-7.75(m, 2H), 7.85-7.88(m, 1H), 8.03-8.12(m, 1H)【００６２】
N-(2-ニトロフェニルスルホニル)−2-アザアダマンタンの製造
N-(2-ニトロフェニルスルホニル)−エンド−ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-イルアミン1.64g(5.09mmol)とトルエン9.83gの溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸0.45mL(5.09mmol)を20℃でゆっくりと滴下した。そのまま1時間攪拌した後、水5.01gを加え撹拌すると、固体が析出した。トルエン27.63gを加え固体を溶解し分液した。さらに5%炭酸水素ナトリウム水溶液4.99g、水9.83gで洗浄し、N-(2-ニトロフェニルスルホニル)−2-アザアダマンタンのトルエン溶液を得た。
得られたトルエン溶液を減圧濃縮し、N-(2-ニトロフェニルスルホニル)−2-アザアダマンタン(得量1.57g, 得率95%)を得た。
H-NMR: 1.71-2.56(m,12H), 4.11(br, 2H), 7.63-7.67(m, 3H), 7.98-8.09(m, 1H)【００６３】
2-アザアダマンタンの製造
N-(2-ニトロフェニルスルホニル)−2-アザアダマンタン100mg(0.311mmol)に炭酸カリウム 51.6mg(0.373mmol)とトルエン0.54gを加えて50℃としたところへ、チオフェノール0.039mL(0.380mmol)を加えた。そのまま5時間撹拌した後にアセトニトリル、メタノール、水を加えて2-アザアダマンタンの均一溶液とした。
LC-MSを用いて絶対定量したところ、2-アザアダマンタンは37.71mg(0.275mmol)含まれていた。収率88%。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明に従えば、アルコールの酸化触媒として有用な２-アザアダマンタン-N-オキシル(AZADO)化合物の中間体として有用な2-アザアダマンタン及び置換基を有する2-アザアダマンタン類を効率的に製造することができるため、本発明の製造方法は極めて有用である。
なお、２００７年１１月２０日に出願された日本特許出願２００７−３００９１９号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。