(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩｂによる環状化合物の調製方法であって、式Ｉｂによる２−アミノ−３−ベンジルピリジンと、式２による化合物とを、
【化１】
0005635395.tif 000014
［式中、
Ｚ１およびＺ２は、各々独立して、アルコキシド、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフレート、メシレート、トシレートもしくはベシレートであるか、或いはＺ１およびＺ２は、式２ａに示すように、それぞれＯＲ６およびＯＲ７であり、ここでＲ６およびＲ７は炭化水素基または水素であり、或いはＺ１およびＺ２は一緒になって式２ｂのアルデヒドを構成する酸素を形成し、
【化２】
0005635395.tif 000015
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑもしくは−ＣＨ２−Ｑであり、ここで、Ｑは水素、ハロゲンもしくは炭化水素置換基であるか、またはＱは−ＮＨＲもしくは−ＯＲであり、ここでＲは水素もしくは炭化水素置換基であるか、Ｑは−ＮＭｅＣ２Ｈ４Ｌであり、ここでＬはヒドロキシド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、トルエンスルホネートもしくはトリフレートである］反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
式２におけるＺ１およびＺ２が、各々独立して、ヒドロキシド、アルコキシド、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフレート、メシレート、トシレートもしくはベシレートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式２において、式２ａに示すように、Ｚ１およびＺ２はそれぞれＯＲ６およびＯＲ７であり、Ｒ６およびＲ７は炭化水素基または水素であるか、または、式２ｂに示すように、Ｚ１およびＺ２は一緒になって式２ｂのアルデヒドを構成する酸素を形成する、
【化３】
0005635395.tif 000016
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
鏡像異性体過剰の、式ＩＩＩｂ１の化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、
【化４】
0005635395.tif 000017
１：前記化合物のラセミ混合物を光学分解工程にかける工程；
２：所望の鏡像異性体を分離する工程；
３：望ましくない鏡像異性体をラセミ化する工程；および
４：ラセミ化された望ましくない鏡像異性体を光学分解工程１に再循環させる工程、
を含む、前記方法。
【請求項５】
式ＩＩＩｂ１の化合物を、式ＩＩＩｂ２：
【化５】
0005635395.tif 000018
の化合物にさらに還元する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｑが−ＮＭｅＣ２Ｈ４Ｌであり、Ｌはヒドロキシド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、トルエンスルホネートもしくはトリフレートである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑもしくは−ＣＨ２−Ｑであり、Ｑはハロゲン、−ＮＨＲ、−ＮＭｅＣ２Ｈ４Ｌもしくは−ＯＲであり、ここでＲは水素もしくは炭化水素置換基であり、Ｌはヒドロキシド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、トルエンスルホネートもしくはトリフレートである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ラセミ形態、鏡像異性体過剰、または鏡像異性的に純粋なＲもしくはＳ形態にある式ＩＩＩｂ：
【化６】
0005635395.tif 000019
［式ＩＩＩｂ中、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑもしくは−ＣＨ２−Ｑであり、ここで、Ｑは水素、ハロゲンもしくは炭化水素置換基であるか、またはＱは−ＮＨＲもしくは−ＯＲであり、ここでＲは水素もしくは炭化水素置換基である］による化合物。
【請求項９】
鏡像異性的に純粋な形態にある式ＩＶｂ１またはＩＶｂ２：
【化７】
0005635395.tif 000020
［式ＩＶｂ１および式ＩＶｂ２中、Ｌはヒドロキシド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、トルエンスルホネートもしくはトリフレートである］による化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鏡像異性的に純粋なベンゾアゼピン、特にミルタザピンを、ＲもしくはＳ形態の実質的な鏡像異性体過剰率で調製するための方法に関する。本発明は、さらに、新規中間体およびＲもしくはＳ形態の実質的な鏡像異性体過剰率を有するミルタザピンの調製へのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミルタザピン（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３ｃ］［２］ベンゾアゼピン）は下記式Ａを有する四環系化合物である。
【０００３】
【化１】
0005635395.tif 000002
【０００４】
この化合物はキラルであり、このラセミ混合物にはうつを治療するための医薬としての広範な使用が見出される。ミルタザピンの他の医学的使用は、例えばＷＯ  ９９／２５３５６にも報告されており、ＷＯ  ０１／５８４５３は睡眠障害および無呼吸の治療におけるこの使用を開示する。ミルタザピンの鏡像異性体の生物学的効果に踏み込む研究（例えばＯ’Ｃｏｎｎｏｒ  ａｎｄ  Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｎｅｕｒｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８６，ｖｏｌ．２５，ｐｐ．２６７−２７０；Ｋｏｏｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，ｖｏｌ．３３，ｐｐ．５０１−５０７；Ｄｅ  Ｂｏｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，ｖｏｌ．２７，ｐｐ．３９９−４０８；Ｇｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，ｖｏｌ．２９１，ｐｐ  １８５−２０１）はこの化合物のこの純粋な鏡像異性形態での特性に言及する。本発明は鏡像異性的に純粋なミルタザピンおよび関連ベンゾアゼピン大量の効率的な生成を提供する。
【０００５】
「鏡像異性的に純粋な」、「光学的に純粋な」および「実質的な鏡像異性体過剰率を有する」という用語は交換可能に用いられ、すべてがＲもしくはＳ鏡像異性体の実質的な鏡像異性体過剰率を含むＲおよびＳ鏡像異性体の混合物を暗に含む。本発明の脈絡において、実質的な鏡像異性体過剰率は、好ましくは少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率である。
【０００６】
ミルタザピンをラセミもしくはエナンチオ純粋（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）な形態で調製するための方法の様々が当分野において公知である。ＵＳ  ４０６２８４８に記載される方法によると、様々なデヒドロハロゲン化剤を用いる式Ｂの化合物の閉環の結果としてミルタザピンを得ることができる。
【０００７】
【化２】
0005635395.tif 000003
【０００８】
このような薬剤の例には、酸、例えば硫酸、濃塩酸、ピクリン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸（ＰＰＡ）、オキシ塩化リン、三酸化リン、五酸化リン並びにルイス酸、例えば塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化スズ、塩化チタン、三フッ化ホウ素、五塩化アンチモンおよび四塩化ジルコニウムが含まれる。ＵＳ  ４０６２８４８においては、ミルタザピンの調製が濃硫酸を用いる閉環によって例示される。ＷＯ  ００／６２７８２においては、濃硫酸が最も好ましいことが示される。ラセミミルタザピンの光学的分解はＵＳ  ４０６２８４８においても取り組まれている。ＵＳ  ４０６２８４８に開示される方法により、ラセミミルタザピンを鏡像異性的に純粋なジベンゾイル酒石酸とエタノール中で反応させることによってジアステレオマー塩を形成し、このように形成されたジアステレオマー塩を濾別した後、アンモニア水で処理することによって遊離塩基を再生することにより、鏡像異性的に純粋なミルタザピンが得られる。
【０００９】
文書ＷＯ  ２００５／００５４１０においては、上記式（Ａ）の鏡像異性的に純粋な化合物の閉環によって鏡像異性的に純粋なミルタザピンを合成するため、上述の閉環試薬のうちから特定の選択をなすことによって出発物質における立体化学的一体性を保存できることが記載される。この方法は式（Ａ）による化合物を閉環する工程を含み、前記工程は、溶媒の不在下で適切な酸で処理することにより、もしくは酸および有機溶媒の適切な組み合わせで処理することにより、鏡像異性体過剰の式（Ａ）の化合物を閉環させることによって鏡像異性体過剰のミルタザピンを形成する処理を含む。本発明者らは、ＷＯ  ２００５／００５４１０に記載される反応が適切な条件の選択によって実質的なラセミ化なしに進行させることはできるものの、このような条件下では副生物有意量が形成され、これがエナンチオ純粋なミルタザピンの精製を複雑なものとし、従って、この方法の全体的な收率を低下させることを見出している。反対に、副生物の量を減少させることを目的とする調製条件は、一方で、実質的なラセミ化を伴って進行する。
【００１０】
記述される従来技術法において、分解は合成経路の最後に生じ、これはミルタザピンのラセミ混合物の生成につながる。従って、得られる鏡像異性的に純粋な各化合物の全体的な收率は比較的低く、５０％を上回ることはあり得ないことになる。実質的な鏡像異性体過剰のミルタザピンを全体的に改善された收率で調製することができるより経済的な方法を有することは有益である。ＵＳ  ４０６２８４８においては、光学的に活性の前駆体から出発することによっても、ミルタザピンの純粋な鏡像異性体を直接調製できるという一般的な所見がなされている。しかしながら、このような前駆体を鏡像異性体過剰に得る方法もしくはミルタザピンを製造するための次の反応工程を通して鏡像異性体過剰率を保持する方法は記述されていない。濃硫酸を用いる、ＵＳ  ４０６２８４８およびＷＯ  ００／６２７８２に記載される方法は、鏡像異性体過剰率を十分に保持することがない。当業者は低收率もしくは、光学的に純粋な前駆体を用いるときには、低鏡像異性体過剰率の間で選択する問題を依然として有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９９／２５３５６号
【特許文献２】国際公開第０１／５８４５３号
【特許文献３】米国特許第４０６２８４８号明細書
【特許文献４】国際公開第００／６２７８２号
【特許文献５】国際公開第２００５／００５４１０号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ａｎｄ  Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｎｅｕｒｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８６，ｖｏｌ．２５，ｐｐ．２６７−２７０
【非特許文献２】Ｋｏｏｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，ｖｏｌ．３３，ｐｐ．５０１−５０７
【非特許文献３】Ｄｅ  Ｂｏｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，ｖｏｌ．２７，ｐｐ．３９９−４０８
【非特許文献４】Ｇｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，ｖｏｌ．２９１，ｐｐ  １８５−２０１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
実質的な鏡像異性体過剰率を有するミルタザピンを調製するための代替法であって、より高い全体的な收率を有し、従って、より安価であり得る方法を提供することが本発明の一般的な目的である。ミルタザピンを調製するための方法において実質的なラセミ化もしくは副生物形成なしに用いることができ、好ましくは鏡像異性的に純粋な形態で容易に得ることもできる、ミルタザピンを調製するための中間体を提供することが本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明により、式ＩＩＩによる環状化合物の調製方法であって、式Ｉによる化合物および式ＩＩによる化合物を反応させることを含む方法が提供される。
【００１５】
【化３】
0005635395.tif 000004
（ここで、式Ｉにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素または１個以上の炭素原子および／もしくはヘテロ原子を含む置換基であり得、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は芳香族もしくは脂肪族環構造で結合することができ、
Ｙは、環内に１から３個の置換されているかまたは置換されていない炭素原子および／もしくはヘテロ原子を含む環要素であり、並びに
Ｒ５は水素もしくは、１個以上の炭素原子および、任意選択で１個以上のヘテロ原子を含む、炭化水素置換基であり、
並びに式ＩＩにおいて、
Ｚ１およびＺ２は脱離基であり、
Ｘは、１個以上の炭素原子および反応性官能基を含み、式ＩＩの中心炭素原子に結合する炭素原子と反応性官能基との間に１から６原子の鎖を有する、次の閉環のための反応性官能性炭化水素基であり、並びに
Ｒ８は水素もしくは、式ＩＩの中心炭素原子を式ＩＩＩにおけるキラル中心にする、Ｘとは異なる炭化水素置換基である。）
【発明を実施するための形態】
【００１６】
式Ｉによる化合物は、不飽和結合を有する２個の炭素原子、環要素Ｙおよび、さらに、不飽和結合を有する炭素原子を介して反応性水素原子に接続する一級もしくは二級アミンを含む。前記水素原子は、これが不飽和結合に接続するため、反応性である。このアミン基に隣接する不飽和結合はこのアミンと前記反応性水素原子との反応を立体化学的に促進するものと信じられる。環要素Ｙは、他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と結合して環状構造を形成することができる。
【００１７】
好ましい実施形態においては、Ｒ３およびＲ４が結合して置換されているかまたは置換されていない芳香族環、好ましくはフェニルもしくはピリジン環を形成する。芳香族環は反応を促進するものと考えられる。環要素Ｙは１、２もしくは３個の環原子を含むことができ、従って、式ＩＩＩの化合物を７、８もしくは９員環とする。好ましくはＹは−Ｏ−、−ＮＲ９−もしくは−ＣＲ９Ｒ１０−であり、Ｒ９およびＲ１０は水素または、飽和であっても不飽和であってもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよい、炭化水素置換基である。
【００１８】
化合物ＩとＩＩとの反応は、好ましくは強酸、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸の存在下で行うが、最も好ましくは硫酸の存在下で行う。式Ｉおよび式ＩＩの化合物の反応は、アミン上の水素および反応性水素での化合物ＩＩ上の脱離基Ｚ１およびＺ２の除去によって進行する。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は広範に定義されるものの、好ましくはこれらの置換基は一級もしくは二級アミンまたは化合物ＩＩと反応性である水素原子を含まないものと考えられる。式ＩＩにおける適切な脱離基Ｚ１およびＺ２は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、トリフレート、メシレート、トシレートもしくはベシレートである。
【００１９】
化合物ＩＩが、
Ｚ１およびＺ２がそれぞれＯＲ６およびＯＲ７であり、Ｒ６およびＲ７が炭化水素もしくは水素である、式ＩＩａによる（ヘミ−）アセタール（Ｒ８＝Ｈについて）もしくは（ヘミ−）ケタール（Ｒ８＝炭化水素について）、または
式ＩＩｂによる対応アルデヒド（Ｒ８＝Ｈについて）もしくはケトン（Ｒ８＝炭化水素について）、
【００２０】
【化４】
0005635395.tif 000005
を表す方法において良好な結果が得られた。
【００２１】
式ＩＩａもしくはＩＩｂによる化合物の適切な例は、アルキルアミノアセトアルデヒドジアルキルアセタール、ハロゲンアセトアルデヒドジアルキルアセタール、アルキル−２，２−ジアルコキシアセテート、２，２−ジアルコキシアセタールアルキルアミド、２，２−ジアルコキシアセタール（２−ヒドロキシエチル）アルキルアミドである。
【００２２】
本発明による方法は多環式構造を有する化合物の調製に非常に適する。このような化合物はしばしば生物学的活性を有し、医薬配合物の調製に用いることができる。本発明の脈絡における基Ｘは、反応性官能基Ｘと式ＩＩＩにおける環内の窒素との、一以上の反応工程における、さらなる環化反応の観点で選択される。しかしながら、Ｙ＝酸素もしくはイオウである式ＩＩＩの化合物は基Ｘの選択とは無関係に新規であり、従って、この化合物においては、Ｘは水素もしくは反応性官能基で置換されていない炭化水素でもあり得ることが注記される。
【００２３】
Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２，３５７３−３５７７は、神経伝達物質セロトニン（５−ＨＴ）のベンゾアゼピンアンタゴニストの調製方法であって、パラホルムアルデヒドと式Ｉａによる化合物との反応を含む方法を記載する。同様に、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８（３），３８１−３８７；２００６は、エチルアルデヒドを用いるアミンと芳香族水素原子との閉環によって多環式構造を調製する方法を記載する。しかしながら、これらの方法は、さらなる閉環を達成するように拡張することができる基Ｘを含む、式ＩＩＩａによる中間体を調製することを開示もしくは教示しておらず、特にミルタザピンもしくはこの前駆体のいずれか、より詳しくは、実質的な鏡像異性体過剰率を有するものの調製を開示もしくは教示していない。
【００２４】
多環式化合物を調製する観点で、式Ｉの化合物は、本発明の方法に従って式ＩＩＩａによる三環式化合物を形成するため、好ましくは一般式Ｉにより二環式化合物であり、ここで、ＩおよびＩＩは、ヘテロ原子Ｎ、ＳもしくはＯを任意選択で含む５から８個の環原子を好ましくは含む、環構造を表す。環構造Ｉおよび／もしくはＩＩは、１以上のエチレン性不飽和結合を含んでいてもよく、および／もしくは、１以上のヘテロ原子、ハロゲン、ヒドロキシもしくはイオウ含有基を任意選択で含む、アルキル、アリール、アルキル−アリールもしくはアルコキシから好ましくは選択される１以上の置換基を含むことができる。
【００２５】
【化５】
0005635395.tif 000006
【００２６】
最も好ましくは少なくとも環構造ＩＩ、好ましくは環構造ＩおよびＩＩの両者は、ヘテロ原子を任意選択で含む置換されているかまたは置換されていない芳香族環、好ましくはピリジンもしくはフェニルを表し、ここで、Ｙ＝Ｏ、Ｎ−Ｒ９もしくはＣＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は水素または、ヘテロ原子を任意選択で含む、飽和もしくは不飽和炭化水素を含む置換基である。）である。最も好ましくは環ＩＩはベンゾアゼピンを形成するフェニル環である。好ましくは環Ｉはフェニルもしくはピリジン環である。
【００２７】
一般的に記述される化合物に関する本明細書でのすべての所見は対応するより具体的に記述される化合物に同様に適用され、例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物に対する所見は式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａの化合物に同様に適用され、化合物ＩＩＩｂに対する所見は化合物ＩＩＩｂ１およびＩＩＩｂ２に適用される等であることが注記される。
【００２８】
ミルタザピンの調製方法において、式Ｉによる化合物は式ＩＩＩｂの新規ミルタザピン前駆体を形成する式Ｉｂの２−アミノ−３−ベンジルピリジンである。ミルタザピンの調製のためには、基Ｘは１個以上の炭素原子および、式Ａのミルタザピンを形成する次の閉環への１以上の引き続く反応工程の観点で選択される、場合によるヘテロ原子を含む反応性基である。
【００２９】
【化６】
0005635395.tif 000007
【００３０】
ＵＳ  ４０６２８４８は、ＹがＣＨ２であり、Ｒ５がＨであり、および環ＩＩがベンゼン環である、式Ｉａによる三環式化合物から出発する、式ＩＩＩａによる四環式化合物の調製方法を記載する。この方法はイミン環を形成する閉環を得るのに酸ジハロゲナイドＨａｌＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨａｌを用い、このイミン環は次に式ＩＩＩａによるベンゾアゼピンに還元される。この調製経路は本発明による方法と比較して幾つかの不利な点を有する。第１に、この調製経路は、酸ジハロゲナイドがピリジンの窒素とも反応するため、式Ｉｂの化合物から出発するミルタザピンの調製に用いることはできない。実際、この文書はこの方法に従うミルタザピンの調製を記述していない。さらに、この調製経路は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂを有するベンゾアゼピンの調製が２つの反応工程を含むという一般的な不都合を有しており、これに対して本発明による方法は１反応工程を含むのみである。
【００３１】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑであり、式中、Ｑは置換基、好ましくは窒素、酸素もしくは水素または１個以上の炭素もしくはヘテロ原子を含む置換基である。本発明は、特にラセミ形態ではあるが、より好ましくは鏡像異性体過剰または鏡像異性的に純粋なＲもしくはＳ形態にある、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑである式ＩＩＩｂ１によるミルタザピン前駆体化合物に関する。
【００３２】
【化７】
0005635395.tif 000008
【００３３】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑであるこの化合物の格別の好ましさは、ケトン／カルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）基に隣接するキラル中心が高温および／または穏やかな塩基性もしくは酸性条件で容易にラセミ化し得るものであり、従って、動的鏡像異性体分解において鏡像異性体のいずれかを理論的に１００パーセントの收率で得るのに用いることができるというこの特性から生じる。従って、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑである式ＩＩＩの化合物を鏡像異性体過剰もしくは鏡像異性的に純粋な形態で調製するための好ましい方法は、
１：前記化合物のラセミ混合物を光学分解工程にかける、
２：所望の鏡像異性体を分離する、
３：望ましくない鏡像異性体をラセミ化する、および
４：好ましくはラセミ化された望ましくない鏡像異性体を、好ましくは光学分解工程１に再循環させる、
ことを含む。
【００３４】
ラセミ化および再循環により、所望の鏡像異性体のモルでの量を式ＩもしくはＩＩの出発化合物のモルでの量で除したものとして定義される收率は、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％である。ラセミ化は、好ましくは僅かに高い温度、穏やかな塩基性もしくは酸性条件下で行うことができる。
【００３５】
ミルタザピンもしくはキラル炭素に隣接するメチル基を有する式ＩＩＩの他の化合物の調製では、この方法は、Ｃ＝Ｏ基をメチレン基に還元し、特にＸが−ＣＨ２−ＱであるものがＸが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑである化合物（式ＩＸ）の還元によって得られる、さらなる工程を含む。
【００３６】
【化８】
0005635395.tif 000009
【００３７】
これは調製の最中の早期段階もしくはあらゆる後の段階で、好ましくはラセミ化の危険性がより少ない閉環後に行うことができることが見出された。本発明の方法において、Ｘは−ＣＨ２−Ｑとなるように選択することができ、式中、Ｑは上で定義される置換基である。この方法においては、ラセミ化は不可能であり、光学分解は公知方法、例えばジアステレオマー選択的結晶化を用いて行わなければならない。これは、偶発的に、カルボニル前駆体を用いる上述の調製経路よりも少ない收率につながることもあるが、依然として、調製プロセスの後の段階で光学分解工程を行う従来技術の方法と比較して生成される廃棄物の量を相当少なくしながら良好な收率を得ることが可能である。
【００３８】
中間体ＩＩＩは光学的に純粋なミルタザピンの調製に非常に有用であり、Ｓ−ミルタザピン、Ｒ−ミルタザピンもしくはラセミミルタザピンの調製に用いることができる。原理的には、提示されるすべての選択肢を鏡像異性的に純粋なミルタザピンもしくはラセミミルタザピンの両者に適用することができる。エステル（式ＩＩＩｂ１においてＱ＝ＯＲ）はキラル酸、例えば（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いることによって分解することができ、（Ｓ）−鏡像異性体が得られる。アミド鏡像異性体（Ｑ＝ＮＲＨ）はキラル酸、例えばエナンチオ純粋なマンデル酸を用いることによって分解することができる。ブロマイド前駆体はジアステレオ選択的結晶化によって分解することができ、あるサンプルではＲ（＋）−マンデル酸でＳ−鏡像異性体が得られる。同様に、反対のＲ−鏡像異性体はＳ（−）−マンデル酸での分解によって得ることができる。
【００３９】
式ＩＩにおける基Ｘは所望の最終生成物に向かう次の反応工程を考慮して選択する。多環式構造を生成する一般的な目的を考慮すると、式ＩＶによる中間体化合物を調製することができる。従って、調製方法においては、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｑもしくは−ＣＨ２Ｑであり、ＱがＬ（ＣＨＲ）ｍ−（ＮＲ）ｐ−（ＣＲＨ）ｎ−となるように選択され、各々のＲは、同じである、もしくは異なる置換基水素または、１個以上の炭素原子および／もしくはヘテロ原子を含む、炭化水素置換基であり得、ｐは０もしくは１であり、ｎは０から２であり、ｍは１から３であり、ｍ＋ｎは１から３であり、Ｌは脱離基である化合物ＩＩが選択される。６員環の形成では、式ＩＶａの前駆体を得るため、Ｑは−ＬＣ２Ｈ４ＮＭｅ−であることが好ましい。ミルタザピンの調製方法において、前記中間体化合物は式ＩＶｂによる化合物である。
【００４０】
【化９】
0005635395.tif 000010
【００４１】
あるいは、式ＩＶ、ＩＶａもしくはＩＶｂの化合物を直接生成する化合物ＩＩを選択する代わりに、Ｑが式Ｌ（ＣＨＲ）ｍ−（ＮＲ）ｐ−（ＣＲＨ）ｎＡによる伸長体（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）と反応する反応性基を含み、ＡがＱと反応性の基である方法に従うこともできる。式ＩＶａもしくはＩＶｂの化合物の（化合物ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｂ１もしくはＩＩＩｂ２からの）調製では、基Ｑを伸長基−ＡＣ２Ｈ４Ｌと反応させて基−ＮＭｅＣ２Ｈ４Ｌを形成することができる。Ｑがハロゲン、−ＮＨＲもしくは−ＯＲであり、Ｒが水素もしくは炭化水素置換基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである調製において良好な結果が得られた。Ｑが良好な脱離基、好ましくはハロゲンもしくは−ＯＲである場合、ＡはＲＨＮ−であり、反対にＱがＲＨＮ−基である場合、Ａは良好な脱離基、好ましくはハロゲナイドもしくはＯＲであり、ここで、Ｒはトシレートもしくはメシレートを含む。ミルタザピン調製では、この伸長反応が光学的純度の非常に高い保持を伴って進行することが見出された。合成が化合物ＩＩＩのエナンチオ純粋形態から出発する場合、式ＩＶの化合物をエナンチオ純粋形態で得ることができる。
【００４２】
Ｌが弱脱離基である式ＩＶの化合物は、前記弱脱離基Ｌの強脱離基への修飾および、塩基の存在下での、環内でのアミジンによる脱離基の求核置換による引き続く閉環によって、式Ｖによる化合物に変換することができる。強脱離基Ｌは、好ましくはクロライド、ブロマイド、ヨーダイド、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、トリフレート等の群から選択される。
【００４３】
【化１０】
0005635395.tif 000011
【００４４】
脱離基Ｌは、ＱとＡとの反応の妨害を防止するため、弱脱離基、好ましくはヒドロキシルとなるように選択することができる。しかしながら、伸長反応において、式Ｖによる化合物を形成する閉環まで１工程で直接進行させることも可能である。この場合、式ＩＶの化合物におけるＬは、塩基の存在下でアミンと直接反応することができるより強い脱離基となるように選択される。式Ｉｂ、ＩＩＩｂもしくはＩＶｂの化合物を介するミルタザピンの調製方法において、これは式Ａによるミルタザピンを生じる。
【００４５】
上述のように、化合物をキラル中心に隣接するカルボニル機を含む中間体化合物から誘導する場合、引き続きさらなる還元工程を行ってカルボニル基＞Ｃ＝Ｏをエチレン基＞ＣＨ２に還元することができる。
【００４６】
本発明は、ラセミ、鏡像異性体過剰または鏡像異性的に純粋なＲもしくはＳ形態にある、式ＩＩＩｂ、ＩＶｂもしくはＶｂによるミルタザピンを調製するための中間体化合物およびこれらの化合物のいずれかを用いてミルタザピンをラセミ、鏡像異性体過剰もしくは鏡像異性的に純粋なＲもしくはＳ形態で調製するためのあらゆる方法にも関する。ＵＳ  ４，０６２，８４８は類似の前駆体を総称のみで記述するが、このような前駆体からミルタザピンを調製するための調製経路を具体的に記述していない。実際、酸ジ−ハロゲナイドはピリジン環の窒素とも反応してまったく異なる望ましくない生成物を生じるため、ミルタザピン前駆体Ｉｂを用いることはできない。
【００４７】
Ｑが環形成のための反応性基、好ましくは−ＮＭｅＣ２Ｈ４Ｌ、ハロゲン、−ＮＨＭｅもしくは−ＯＲであり、Ｒは水素もしくは炭化水素置換基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである、ラセミ形態、鏡像異性体過剰もしくは鏡像異性的に純粋なＲもしくはＳ形態にある、式ＩＩＩｂ１によるミルタザピンを調製するための中間体化合物が特に好ましい。これらの成分は、これらを容易にラセミ状態に変換して光学分解工程に再循環させることができ、これが非常に高い収率を生じるため、好ましい。
【００４８】
【化１１】
0005635395.tif 000012
【００４９】
本発明は、特にＱが環形成のための反応性基、好ましくは−ＮＭｅＣ２Ｈ４Ｌ、ハロゲン、−ＮＨＭｅもしくは−ＯＲであり、Ｒが水素もしくは炭化水素置換基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである、鏡像異性体過剰もしくは鏡像異性的に純粋なＲもしくはＳ形態にある、式ＩＩＩｂ２によるミルタザピンを調製するための中間体化合物にも関する。
【００５０】
【化１２】
0005635395.tif 000013
【００５１】
本発明は、一般式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶによる、鏡像異性体過剰もしくは鏡像異性的に純粋なＲもしくはＳ形態にある前駆体化合物にも関する。前述の従来技術文書においては、光学的に活性の化合物を光学的に活性の前駆体から製造できるという広範な記載がなされているが、この広範な記載はエナンチオ純粋な中間体化合物に対する特定の実施可能な指針を提供するものではないと考えられる。特定の光学的に活性の中間体化合物の開示はなく、このような光学的に活性の化合物を調製する方法の開示はなく、このような光学的に活性の前駆体を用いる方法の開示はない。実際、エナンチオ純粋な化合物のすべての例は、まったく異なる前駆体を用いるまったく異なる調製経路を用いた後に最終生成物のみの光学分解だけで調製された。さらに、本発明者らは、この従来技術文書に記載される調製方法が相当のラセミ化を生じ、従って、広範な記載が単に立証されていない切望であることを見出している。
【００５２】
本発明は、さらに、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑである式ＩＩＩもしくはＩＩＩａによる化合物またはキラル炭素原子に隣接するＣ＝Ｏ基を含む式ＩＶ、ＩＶａもしくはＶによる化合物および、−Ｃ（＝Ｏ）−基の−ＣＨ２−基への還元が場合により続く、ＲもしくはＳ鏡像異性体の実質的な鏡像異性体過剰率を有する対応化合物の製造へのこれらの使用に関する。上述のように、キラル炭素に隣接するＣ＝Ｏ基を有するこれらの化合物は比較的容易にラセミ化することができ、これはラセミ化した望ましくない鏡像異性体の再循環および非常に高い收率を伴う調製方法を可能にする。
【００５３】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例１】
【００５４】
Ｑ＝ＮＨＭｅＡである式ＩＩＩｂ２によるメチルアミン化合物（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イルメチル）−メチル−アミン）を以下に記述されるように２つの異なる方法ＡおよびＢを用いて調製した。
【００５５】
方法Ａ．
２５０ｍｌ丸底フラスコ内の２−アミノ−３−ベンジルピリジン（２．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ．）の混合物を、室温で、攪拌しながら、急速に添加することによって濃硫酸（３０ｍｌ）で処理した。活発な発熱反応が生じた。４５分間攪拌した後、この暗色混合物を氷水（２５０ｍｌ）に注いだ。濃アンモニア（２５％ａｑ．；１５０ｍｌ）を添加して混合物を塩基性化した。酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出を行った。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で蒸発させることで粗製１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イルメチル）−メチル−アミンを黄色油（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）として收率９２％で得た。
【００５６】
質量分析：Ｍ＋１＝２４０主要ピーク
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．１６  １Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＮＨ；２．５４  ３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３；３．１４−３．１８  ２Ｈ、ｍ；３．６８  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、ＣＨＨ；４．４５  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ；５．０５  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４および６．０Ｈｚ；５．５５  １Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＮＨ；６．４９  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１および７．５Ｈｚ、ＡｒＨ；７．１５  １Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．１９−７．２７  ４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．８６  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８および５．１Ｈｚ、ＡｒＨ。
【００５７】
キラルＨＰＬＣ分析：カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×４．６ｍｍ；５μｍ）、移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（９０：１０：０．２）、流れ：１．０ｍｌ／分、ＵＶ：２４８および３０８ｎｍ、サンプル：２−プロパノール中１ｍｇ／ｍｌまで、注入：１０μｌ、ｔｅｍｐ：２２℃。鏡像異性体は１３．８および１８．０分。生成物はさらに精製することなしに次工程において用いた。
【００５８】
方法Ｂ．Ｎ−メチルアミドの還元による
Ｎ−メチルアミド（７００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液を攪拌しながら０℃に冷却してＢＦ３．ＯＥｔ２（１．０ｍｌ、７．８９ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ．）を添加し、この混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、ＢＨ３．ＳＭｅ２（３．０ｍｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ；６．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、混合物を還流温度まで３時間加熱し、ほぼ完全な変換を得た。続いて、この混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌを添加して過剰のボランを失活させた後、水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して油を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で純粋な生成物（２９８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を收率４５％で得た。
【００５９】
質量分析：Ｍ＋１＝２４０主要ピーク。
【実施例２】
【００６０】
Ｑ＝Ｂｒである式ＩＩＩｂ２による臭素化合物（１０−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン）を以下に記述されるように２つの異なる方法ＡおよびＢを用いて調製した。
【００６１】
方法Ａ．生粋
２５０ｍｌ丸底フラスコ内の２−アミノ−３−ベンジルピリジン（１２．０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１９ｇ、１１２．４ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）の混合物を、室温で、急速に添加することによって濃硫酸（５０ｍｌ）で処理した。活発な発熱反応が生じた。１時間攪拌した後、この暗色混合物を氷（約５００ｍｌ）に注ぎかけた。濃アンモニアを添加して混合物を塩基性化した。酢酸エチル（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出を行った。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での蒸発で１０−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピンを褐色粉末（１４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）として收率７５％で得た。質量分析：Ｍ＋１  ２８９、２９１（Ｂｒ−同位体）主要ピーク。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．８８  ２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ２Ｂｒ；３．９５  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、ＣＨＨ；４．０５  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、ＣＨＨ；５．０１  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９および１２．３Ｈｚ、ＣＨ；５．３５  １Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＮＨ；６．５８  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８および６．９Ｈｚ、ＡｒＨ；７．１７−７．２９  ５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．９３  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１および４．８Ｈｚ、ＡｒＨ。
【００６３】
生成物はさらに精製することなしに用いた。
【００６４】
方法Ｂ．ジクロロメタン溶液
２−アミノ−３−ベンジルピリジン（１１．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１０．６５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。この攪拌溶液を氷浴で０℃に冷却した。冷却した溶液に、攪拌しながら、濃硫酸（５０ｍｌ）を約１分にわたって少しずつ添加した。活発な発熱反応が生じた。室温まで暖めながら攪拌を３時間継続した。この混合物を氷（約５００ｍｌ）に注ぎかけた。生じる混合物を濃アンモニア（２５０ｍｌ）で塩基性化した。ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出を行った。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での蒸発で１０−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピンを褐色粉末（１５．３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）として收率８４％および純度９８％（ＬＣ−ＭＳ）で得た。生成物はさらに精製することなしに用いた。
【実施例３】
【００６５】
実施例２において得られた化合物（ＩＩＩｂ２、Ｑ＝ブロマイド）を、鏡像異性体混合物（１０−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン）のジアステレオマー塩分解によって光学的に分解した。
【００６６】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のＳ（＋）−マンデル酸（７．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中のブロマイド（１３．３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の温溶液に添加した。この混合物を還流温度に加熱した後、加熱マントル内で攪拌しながら、室温まで徐々に冷却した。４時間後、この懸濁液をＰ２−ガラスフィルターで濾過し、淡褐色固体を得た。この固体を２−プロパノール（１０ｍｌ）およびイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて塩７．７ｇ（１７．５ｍｍｏｌ；Ｍｓａｌｔ＝４４０）を收率３８％、５９％ｄ．ｅ．（キラルＨＰＬＣ）で得た。ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の再結晶化で塩５．２ｇを７４％ｄ．ｅ．で得た。重ねて、ＥｔＯＨ（７０ｍｌ）からの再結晶化で８３％ｄ．ｅを得た。さらに２回の再結晶化の後、フリーの塩基をａｑ．Ｎａ２ＣＯ３／ジクロロメタンで遊離させ、ブロマイドＲ（−）−１０−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピンを９２％ｅ．ｅ．で得た。
【００６７】
上記からの最初の濾液を真空下で濃縮し、塩６．３ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を得た。フリーの塩基を遊離させ、ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解した。Ｒ（−）−マンデル酸（０．８ｅｑ．、２．６６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流温度まで加熱した後、室温まで一晩冷却した。この懸濁液をガラスフィルターで濾過した。これらの塩をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）およびイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄した。真空下で乾燥させることで塩３．９ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を收率１９％、８６％ｄ．ｅで得た。ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）からの再結晶化で、熱濾過の後、塩３．２ｇを９２％ｄ．ｅ．で得た。さらに２回の再結晶化の後、塩を９７％ｄ．ｅで得た。フリーの塩基の遊離でブロマイド  Ｓ（＋）−１０−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピンを９７％ｅ．ｅ．で得た。
【００６８】
キラルＨＰＬＣ分析：カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×４．６ｍｍ；５μｍ）、移動相：ｎ−ヘプタン／２−ＰｒＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（６０：４０：０．２）、流れ：１．０ｍｌ／分、ＵＶ：２４８および３０８ｎｍ、サンプル：２−プロパノール中１ｍｇ／ｍｌまで、注入：１０μｌ、温度：２２℃。鏡像異性体は１０．３分（副）および２４．９分（主要Ｒ−異性体）。
【実施例４】
【００６９】
Ｑ＝ＯＭｅである式ＩＩＩｂ１によるメチルエステル化合物（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル）を以下に記述されるように調製した。
【００７０】
２５０ｍｌ丸底フラスコ内の２−アミノ−３−ベンジルピリジン（１８．３ｇ、９９．４ｍｍｏｌ；粗製物）およびメチル２，２−ジメトキシアセテート（２２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ．）を室温で、攪拌しながら、急速に添加することによって濃硫酸（５０ｍｌ）で処理した。活発な発熱反応が生じた。３０分間攪拌した後、この暗色混合物を氷水（１０００ｍｌ）に注ぎかけた。濃アンモニア（２５％ａｑ．；２５０ｍｌ）を添加して混合物を塩基性化した。ジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）での抽出。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での蒸発で１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエスエルを黄色フォーム（１８．５ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）として收率７３％で得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって分析上純粋なサンプルを得ることができる。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１：１）。
【００７１】
質量分析：Ｍ＋１＝２５５主要ピーク
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．８４  ３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３；３．８６  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、ＣＨＨ；４．１１  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、ＣＨＨ；５．５１  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ；５．８７  １Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＮＨ；６．５２  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１および７．２Ｈｚ、ＡｒＨ；７．０８  １Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．２０−７．３１  ４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．８８  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚおよび４．８Ｈｚ、ＡｒＨ。
【００７２】
Ｍ．ｐ．１３０．６℃
キラルＨＰＬＣ分析：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ；５μｍ）、移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（５０：５０：０．２）、流れ：０．５ｍｌ／分、ＵＶ：２４８および３０８ｎｍ、サンプル：２−プロパノール中１ｍｇ／ｍｌまで、注入：１０μｌ、温度：２２℃。鏡像異性体は４４．８（（＋）−異性体）および６８．５分（（−）−異性体）。
【００７３】
生成物はさらに精製することなしに用いた。
【実施例５】
【００７４】
実施例４において得られたメチルエステル化合物（ＩＩＩｂ１、Ｑ＝ＯＭｅ）をジアスレオマー塩分解によって光学的に分解した。
【００７５】
ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）および（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３．０１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）中のメチルエステル（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル）（２．１４ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の混合物を透明溶液が得られるまで７０℃で攪拌した。室温に冷却する間に塩が沈殿した。１８時間後、沈殿した塩をガラスフィルターで濾過した。これらの固体をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）およびイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄した。真空下で乾燥させることでジアステレオマー塩（１．５４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）が收率３０％、８０％ｄ．ｅで得られた。ｅｅは以下のように決定した。ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３での塩のサンプルの処理およびＣＨ２Ｃｌ２での抽出で、蒸発の後、油が得られた。キラルＨＰＬＣ分析は、このサンプルが（−）−異性体の８０％ｅｅを有することを示した。ＥｔＯＨからの塩の反復再結晶化で＞９９％ｅｅの（−）−が得られた。
【実施例６】
【００７６】
Ｑ＝ＯＥｔである式ＩＩＩｂ１によるエチルエステル化合物（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル）を以下に記述されるように調製した。
【００７７】
２５０ｍｌ丸底フラスコ内の２−アミノ−３−ベンジルピリジン（２．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびエチル２，２−ジエトキシアセテート（３．８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ．）の混合物を室温で、攪拌しながら、急速に添加することによって濃硫酸（１０ｍｌ）で処理した。活発な発熱反応が生じた。３０分間攪拌した後、この暗色混合物を氷水（１００ｍｌ）に注いだ。濃アンモニア（２５％ａｑ．；２５ｍｌ）を添加して混合物を塩基性化した。酢酸エチル（２×５０ｍｌ）での抽出。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で蒸発させることで、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−カルボン酸エチルエステルを暗黄色油（２．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）として７９％ｃ．ｙ．で得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって分析上純粋なサンプルを得ることができた。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１：１）。
【００７８】
質量分析：Ｍ＋１＝２６９主要ピーク。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２８  ３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３；３．８０  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、ＣＨＨ；４．１８  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、ＣＨＨ；４．３２  ２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＯＣＨ２；５．５４  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ；５．８６  １Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ＮＨ；６．５０  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８および７．２Ｈｚ、ＡｒＨ；７．０８  １Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．２０−７．３０  ４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．８８  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚおよび４．８Ｈｚ、ＡｒＨ。
【００８０】
キラルＨＰＬＣ分析：カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＦ（２５０×４．６ｍｍ；５μｍ）、移動相：ｎ−ヘプタン／２−ＰｒＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（９５：５：０．２）、流れ：１．０ｍｌ／分、ＵＶ：２４８および３１０ｎｍ、サンプル：２−プロパノール中１ｍｇ／ｍｌまで、注入：１０μｌ、温度：２２℃。鏡像異性体は７５．３（（＋）−異性体）および８３．６分（（−）−異性体）。
【００８１】
生成物はさらに精製することなしに用いた。
【実施例７】
【００８２】
実施例６において得られたエチルエステル化合物（ＩＩＩｂ１、Ｑ＝ＯＥｔ）をジアステレオマー塩分解によって光学的に分解した。
【００８３】
７０℃の、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のエチルエステル（３．２ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）の温容液を（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（４．２７ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を７０℃で３０分間攪拌した。得られる透明溶液を室温まで冷却しながら攪拌した。沈殿した塩をガラスフィルターで濾過した。これらの固体をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）およびイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄した。真空下での乾燥でジアステレオマー塩（２．２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を２９％ｃ．ｙ．、８８％ｄ．ｅで得た。ｅｅは以下のように決定した。ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３での塩のサンプルの処理およびＣＨ２Ｃｌ２での抽出で、蒸発の後に油を得た。キラルＨＰＬＣ分析は、このサンプルが（−）−鏡像異性体の８８％ｅｅを有することを示した。ＥｔＯＨからの塩の反復再結晶化で＞９９％ｅｅを有する（−）−を得た。（−）−異性体の完全な立体配置は不明である。
【００８４】
合わせた濾液の蒸発、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３での塩基性化およびＣＨ２Ｃｌ２での抽出で、反対の鏡像異性体（＋）−（３９％ｅ．ｅ．）２．２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を回収率６９％で得た。
【実施例８】
【００８５】
Ｑ＝ＮＨＭｅである式ＩＩＩｂ１によるカルボキサミド化合物（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−メチルカルボキサミド）を以下に記述されるように２つの異なる方法ＡおよびＢを用いて調製した。
【００８６】
方法Ａ．実施例４において得られるメチルエステル化合物から。
【００８７】
メチルアミン（２５０ｍｌ、水中４０％）を粗製メチルエステル化合物（２２．５ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この混合物を水浴で５分間、６５℃に加熱した。得られた溶液を室温まで冷却しながら一晩攪拌した。この反応混合物を還流温度に１時間加熱した後、真空下で乾燥するまで蒸発させた。トルエン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を乾燥するまで蒸発させた。アセトン（５０ｍｌ）を添加し、重ねて混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗製ラセミカルボキサミドをほぼ定量的に得た。
【００８８】
質量分析：Ｍ＋１＝２５４主要ピーク
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．８８  ３Ｈ、疑似ｄ、Ｎ−ＣＨ３；３．４９  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、ＣＨＨ；４．１５  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＣＨＨ；４．９２  １Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＣＨ；５．９５  １Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＮＨ；６．５８  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１および７．５Ｈｚ、ＡｒＨ；６．９６  １Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＮＨ；７．１６−７．３２  ５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．９０  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２および５．１Ｈｚ、ＡｒＨ。
【００８９】
この粗製生成物はさらに精製することなしに用いた。
【００９０】
方法Ｂ．実施例６において得られるエチルエステル化合物から
エチルエステル（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および４０％メチルアミン水溶液（５０ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、Ｎ−メチルアミドへの完全な変換を得た。抽出をトルエン（２×５０ｍｌ）およびジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で行った。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での蒸発で、純粋なアミドが、１Ｈ−ＮＭＲおよび質量分析：Ｍ＋１＝２５４実測によるほぼ定量的な收率で得られた。
【実施例９】
【００９１】
実施例８において得られるカルボキサミド化合物（ＩＩＩｂ１、Ｑ＝ＮＨＭｅ）をジアステレオマー塩分解によって光学的に分解した。
【００９２】
ラセミカルボキサミド化合物（１９．２ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）およびＳ（＋）−マンデル酸（１１．５４ｇ、１．０ｅｑ．）の混合物をエタノール（１００ｍｌ）と混合した。この懸濁液を６５℃まで手短に加熱して透明溶液を得た。この温容液を室温まで冷却しながら攪拌した。２４時間後、吸引下で塩をガラスフィルターで濾過した。この細分された粉末をエタノール（１０ｍｌ）で洗浄した後、イソプロピルエーテル（２×４０ｍｌ）で洗浄した。残留する固体を真空下で乾燥させ、遊離Ｓ（＋）−カルボキサミドのキラルＨＰＬＣにより、Ｓ（＋）−マンデル酸塩（９．４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として收率３１％、７４％ｄ．ｅ．で得た。この塩をエタノールから再結晶化し、８６％ｄ．ｅ．を有する塩６．８ｇを得た。
【００９３】
合わせた濾液をＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、対応するＲ（−）−異性体をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での蒸発で、４４％ｅ．ｅ．を有するＲ（−）−鏡像異性体（６．４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を得た。
【００９４】
次に、Ｒ（−）−マンデル酸（２．８８ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、０．７２ｅｑ．）およびエタノール（２５ｍｌ）を添加した。この混合物を暖めて透明溶液を得た。室温まで冷却しながら攪拌することで、Ｒ（−）−鏡像異性体のＲ（−）−マンデル酸塩の沈殿が生じた。この塩をガラスフィルターで濾過し、エタノール（５ｍｌ）およびイソプロピルエーテル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。真空下での乾燥の後、Ｒ（−）−鏡像異性体のＲ（−）−マンデル酸塩４．０ｇ（９．８８ｍｍｏｌ）が收率３９％、９８％ｄ．ｅ．で得られた。この塩のＮａ２ＣＯ３水溶液での処理およびＣＨ２Ｃｌ２での抽出で純粋なＲ（−）−アミドを得た。
【実施例１０】
【００９５】
（Ｑ＝ＨＯＣ２Ｈ４ＮＭｅ−である式ＩＩＩｂ１による）伸長化合物ヒドロキシエチル−カルボキサミド化合物（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルボキサミド）を以下に記述されるように２つの異なる方法ＡおよびＢを用いて調製した。
【００９６】
方法Ａ．実施例４において得られるメチルエステル化合物から。
【００９７】
２−（Ｎ−メチル）−アミノエタノール（２５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を、７５℃の、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル（２７．５ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）の予備加熱溶液に攪拌しながら添加した。３０分後、約１５％の変換がＬＣ−ＭＳによって観察された。この反応混合物を室温で３日間攪拌した。真空下（９５℃）での濃縮で褐色固体を得た。ジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加し、５分間攪拌した後、混合物をガラスフィルターで濾過した。固体残滓を酢酸エチル（３００ｍｌ）およびアセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。真空下での乾燥で、アミドをオフホワイトの固体（１８．４ｇ、６１．９５ｍｍｏｌ）として收率５７％で得た。合わせた濾液からアミドの第２クロップを濾過によって単離し、乾燥させた。
【００９８】
質量分析：Ｍ＋１＝２９８主要ピーク
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）（アミド回転異性体の混合物として現れる。）２．８０  １．８Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３；３．０５  １．２Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３；３．１６−３．７０  ６Ｈ、ｍ；４．７１  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＣＨＨ；４．８３  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＣＨＨ；５．９６、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１および９．９Ｈｚ；６．２３  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１および１０．２Ｈｚ；６．４６  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８および６．９Ｈｚ、ＡｒＨ；６．８８  ０．３４Ｈ、ｍ、ＮＨ；７．００  ０．６６Ｈ、ｍ、ＮＨ；７．２１−７．３１  ５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．７５  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ＡｒＨ。
【００９９】
方法Ｂ．実施例６において得られるエチルエステル化合物から。
【０１００】
２−（Ｎ−メチル）−アミノエタノール（１０ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）および１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら、７０℃で１５分間加熱した。得られる混合物を室温で５日間攪拌した。この混合物を真空下（９０℃）で濃縮し、アミドを褐色固体としてほぼ定量的な收率で得た。
【０１０１】
質量分析：Ｍ＋１＝２９８主要ピーク。この生成物はさらに精製することなしに用いた。
【実施例１１】
【０１０２】
式ＩＩＩｂ２による（Ｑ＝ＨＯＣ２Ｈ４ＮＭｅ−の式ＩＩＩｂ２による）ヒドロキシエチルメチルアミド化合物（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミン）を以下に記述されるように２つの異なる方法ＡおよびＢを用いて調製した。
【０１０３】
方法Ａ．実施例２において得られるブロマイド化合物およびＮ−メチルアミノエタノールから
１０−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（１３．４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（３１ｇ、４１３．３ｍｍｏｌ；８．９ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（２６ｇ、１８８．４ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）の溶液をアセトニトリル（５０ｍｌ）中で還流温度に１５分間加熱した後、遮断加熱マントル内で室温まで冷却しながら週末（３日）にわたって攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮した。水を添加し、粗製生成物をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。このジクロロメタン溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮して粗製ヒドロキシエチルアミンを得たところ、次工程において直接用いることができた。粗製物質４ｇのサンプルを自動ＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製し、５１０ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の分析上純粋な生成物を得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３９  ３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．５８−２．８６  ３Ｈ、ｍ；３．１２  １Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ；３．５２  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、ＣＨＨ；３．６１−３．７５  ３Ｈ、ｍ；４．６４  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、ＣＨＨ；５．１７  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．９および１０．８Ｈｚ；６．０１  １Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＮＨ；６．４５  １Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．１２−７．３０  ５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．７７  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ。
【０１０５】
方法Ｂ．実施例２において得られるメチルアミン化合物およびブロモエタノールから
炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中のアミン１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イルメチル）−メチル−アミン（１３．７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）およびブロモエタノール（１．０ｅｑ．、７．１６ｇ）の混合物に添加した。この混合物を還流温度に５時間加熱した。真空下での溶媒の蒸発、ジクロロメタンの添加および水での洗浄で、Ｎａ２ＳＯ４での有機層の乾燥および真空下での濃縮の後、生成物がほぼ定量的な收率で得られた。
【実施例１２】
【０１０６】
ミルタザピンを実施例１１において得られる１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミンから調製した。
【０１０７】
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−クロロエチル）−メチルアミン
塩化チオニル（２ｍｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミンの溶液に室温で添加し、ヒドロキシ基をより強い脱離基で置換した。１時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗製クロライド化合物を褐色油として得た。質量分析：Ｍ＋１＝３０２、３０４（Ｃｌ−同位体）。
【０１０８】
ミルタザピン
得られた粗製１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−クロロエチル）−メチルアミン（幾らかの出発物質が存在する。）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（８００ｍｇ）およびＫＩ（５００ｍｇ）を添加した。この混合物を４時間還流させた。水（１００ｍｌ）での希釈およびジクロロメタン（２×１００ｍｌ）での抽出で、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および蒸発の後、粗製ラセミミルタザピンが油として得られた。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３２  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３および１０．８Ｈｚ、Ｈ−３；２．３７  ３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３；２．５１  １Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、Ｈ−１；２．８６  １Ｈ、ｍ、Ｈ−１；２．９６  １Ｈ、ｍ、Ｈ−３；３．４２  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、Ｈ−１０；３．５０  １Ｈ、ｍ、Ｈ−４；３．６９  １Ｈ、ｍ、Ｈ−４；４．３５  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４および９．９Ｈｚ、Ｈ−１４ｂ；４．５２  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、Ｈ−１０；６．７２  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８および７．２Ｈｚ、Ｈ−８；７．１４  ４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．３０  １Ｈ、ｍ、Ｈ−９；８．１５  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８および５．１Ｈｚ、Ｈ−７。
【実施例１３】
【０１１０】
ミルタザピンを実施例１０において得られる１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルボキサミドから調製した。
【０１１１】
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−（２−クロロエチル）カルボキサミド
塩化チオニル（１３．５ｍｌ）をクロロホルム（１００ｍｌ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルボキサミド（１８．６ｇ、６１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。真空下での蒸発で油性生成物を得た。この残滓を真空下でトルエン（５０ｍｌ）と共に共蒸発させ、粗製クロライドをベージュの固体として定量的な收率で得た。質量分析：Ｍ＋１＝３１６、３１８（Ｃｌ−同位体）。
【０１１２】
このクロライドをさらに精製することなしに用いた。
【０１１３】
３，４，１０，１４ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−ピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−１（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の粗製１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−（２−クロロエチル）−カルボキサミド（２．４ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら還流温度に加熱した。３時間後、加熱を停止し、混合物を室温まで冷却しながら一晩攪拌した。この混合物を真空下、８５℃で蒸発させた。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン／メタノールの混合液（９５：５、１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮した。得られた褐色油をアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）の添加後直ちにベージュの沈殿が形成され、これを吸引下、ガラスフィルターで濾過した。真空下で乾燥させることで、標題の化合物０．２８ｇ（收率１３％）が白色固体として得られた。残留する濾液を真空下で蒸発させ、残滓をジクロロメタン／メタノール＝９：１で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．１）によって精製して、標題の化合物の別のクロップを白色固体として得た。
【０１１４】
質量分析：Ｍ＋１＝２８０。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．１９  ３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３；３．３０−３．４４  ２Ｈ、ｍ；３．４９  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、ＣＨＨ；３．７１  １Ｈ、ｍ；４．４２  １Ｈ、ｍ；４．８３  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、ＣＨＨ；５．９０  １Ｈ、ｓ；６．６３  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１および７．５Ｈｚ、ＡｒＨ；７．０９  １Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．２３  ３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；７．３３  １Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＡｒＨ；８．０１  １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９および５．１Ｈｚ、ＡｒＨ。
【０１１６】
ミルタザピン
３，４，１０，１４ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−ピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解した。氷水浴で０℃に冷却しながら、攪拌の下で、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．５ｍｌ）を添加した。黄色沈殿が形成された。１５分後、ＢＨ３．ＳＭｅ２（１０ｍｌ  ＴＨＦ中２．０Ｍ）を一度に添加した。この混合物を室温に暖めながら一晩攪拌した。水を添加した後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。水相をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での蒸発で粗製ミルタザピンが黄色固体（２４６ｍｇ）として得られた。クロマトグラフィーによる精製で純粋なミルタザピン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が收率５５％で得られた。
【０１１７】
質量分析：Ｍ＋１＝２６６
【実施例１４】
【０１１８】
（Ｒ）−ミルタザピンを実施例９において得られるＲ（−）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−メチルカルボキサミドから調製する。
【０１１９】
Ｒ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イルメチル）−メチル−アミン
方法Ａ．アミドのＬｉＡｌＨ４還元
Ｒ（−）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−メチルカルボキサミドのＲ（−）−マンデル酸塩（２．７５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ；９８％ｄ．ｅ．）を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）と混合した。激しく混合した後、ジクロロメタン層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮してＲ（−）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−メチルカルボキサミドのフリーの塩基をフォームとして得た。ＴＨＦ（２５ｍｌ）を添加して透明溶液を得た。このＴＨＦ溶液を乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（５１６ｍｇ、１３．５８ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）の攪拌懸濁液に不活性窒素雰囲気下で滴下により添加した。室温で９０分の攪拌の後には反応が起こらず、混合物を攪拌しながら還流温度に２時間加熱した。この反応混合物を、水（１０ｍｌ）および濃酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（５０ｍｌ）を慎重に添加することによって反応を停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮し、ＬＣ−ＭＳにより３０％出発物質および７０％  Ｒ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イルメチル）−メチル−アミンを含有する、油（１．３ｇ）を得た。Ｒ−４ｂでのキラルＨＰＬＣ分析８７％ｅｅ。鏡像異性体は１３．８（主）および１８．０分（副）。
【０１２０】
方法Ｂ．アミドのＢＨ３．ＳＭｅ２還元
アミド  Ｒ（−）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−メチルカルボキサミドのＲ（−）−マンデル酸塩（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ；９８％ｄ．ｅ．）を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）と混合した。激しく攪拌した後、ジクロロメタン層を分離した。水層をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮し、フリーのアミドＲ（−）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−Ｎ−メチルカルボキサミドをフォームとして得た。このアミドをジクロロメタン（２５ｍｌ）と混合し、０℃で攪拌しながら、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．５ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＢＨ３．ＳＭｅ２（６．０ｍｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ；１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後に観察される変換は非常に少なく、活発な気体放出の下で再度ＢＦ３．ＯＥｔ２（３ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ入れた。Ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｌ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮し、粗製生成物（４４３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を收率７５％で黄色油として得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、純粋生成物４ｂ（２６６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）が４５％ｃ．ｙ．で得られた。
【０１２１】
Ｒ−４ｂでのキラルＨＰＬＣ分析：９８％ｅ．ｅ．
Ｒ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミン
粗製Ｒ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イルメチル）−メチル−アミンをＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、２−ブロモエタノール（０．８５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌しながら一晩加熱した。混合物をガラスフィルターで濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗製アルコールを得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液（１００：０から９０：１０）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、Ｒ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミン（１．４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）が收率７３％で得られた。
【０１２２】
Ｒ−ミルタザピン
Ｒ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミンをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。塩化チオニル（３ｍｌ）を室温で添加した。１５分間攪拌した後、混合物を真空下で蒸発させた。トルエン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を再度真空下で濃縮した。得られる透明褐色油（中間体クロライド）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を還流温度まで９０分間加熱して室温で一晩攪拌し、還流温度まで１時間加熱した。この混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて、真空下、８５℃で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を残滓に添加し、得られるスラリーをガラスフィルターで濾過した。真空下での蒸発で、粗製Ｒ（−）−ミルタザピンが油として得られた。ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ＝９：１で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５；Ｉ２蒸気で染色）による精製で、Ｒ（−）−ミルタザピン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）が收率７８％で得られた。キラルＨＰＬＣ分析：９８％ｅ．ｅ．Ｒ（−）−ミルタザピン。
【実施例１５】
【０１２３】
Ｓ（＋）−ミルタザピンを実施例３において得られるＳ（＋）−１０−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピンから調製する。
【０１２４】
Ｓ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミン
Ｓ（＋）−１０−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ；９７％ｅ．ｅ．）、２−（メチルアミノ）エタノール（１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ；３．８ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）中で一晩、還流温度に加熱した。１時間後、ＭＳ−分析はＳ−７の形成を示した（Ｍ＋１＝２８４実測）。この反応混合物を真空下で濃縮した。水を添加し、粗製生成物Ｓ−７をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。このジクロロメタン溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。クロマトグラフィーによる精製でＳ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミン（５９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）が收率６０％で得られた。
【０１２５】
Ｓ−ミルタザピン
塩化チオニル（２ｍｌ）をＳ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−１０−イル−（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミンのジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に室温で添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗製中間体クロライドを得た。この粗製クロライドをアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌しながら一晩還流させた。真空下での蒸発。水（５０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）での抽出、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および真空下での濃縮で油を得た。質量分析：Ｍ＋１＝２６６（ミルタザピン）実測。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、Ｓ（＋）−ミルタザピンの分析上純粋なサンプル（４３９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ；收率７５％）が得られた。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＦカラム）：９７％ｅ．ｅ．Ｓ（＋）−ミルタザピン。