(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、又はその各光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１】
0005635181.tif 000018
（ただし、ｍは１〜４の間の整数を、Ｒは以下の基を表す；
ａ）下述構造式で示される基、或いは
【化２】
0005635181.tif 000019
（ただし、Ｒ２は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個で置換されたアリールメチレン基を表す。前述アルコキシ基は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ｉＰｒＯ、ｎＰｒＯ、 ｉＢｕＯ、ｃＰｒＯ、ｎＢｕＯ又はｔＢｕＯから選ばれる。）
ｂ）下述構造式で示される基、或いは
【化３】
0005635181.tif 000020
（ただし、ｎとｐはそれぞれ０〜２の間の整数を、ＸはＯ、ＮＨ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、又は化学結合を、Ｒ３は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のアルコキシアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個で置換されたアリール基を表す。前述アルコキシ基は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ｉＰｒＯ、ｎＰｒＯ、 ｉＢｕＯ、ｃＰｒＯ、ｎＢｕＯ又はｔＢｕＯから選ばれる。）
ｃ）下述構造式で示される基。
【化４】
0005635181.tif 000021
（ただし、ｔは２〜５の間の整数を表す。ｎ、ｐ、ＸおよびＲ３は前述と同様のものである。））
【請求項２】
前記Ｒ２のアリールメチレン基がベンジル基であり、且つ／又は、前記Ｒ３のアリール基がフェニル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその各光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記Ｒ２がｐ−トリフルオロメトキシベンジル基、４−（イソプロポキシ）ベンジル基、又は４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル基から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその各光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
前記Ｒ３がｐ−トリフルオロメトキシフェニル基、２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２−メトキシエトキシ）フェニル基、４−（２−エトキシエトキシ）フェニル基、４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）フェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−イソブトキシフェニル基、又は４−（２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ）フェニル基から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその各光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
薬学的に許容される賦形剤または担体と、活性成分として請求項１に記載の化合物、又はその各光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項６】
経口投与の剤型であることを特徴とする、請求項５に記載の薬物組成物。
【請求項７】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の成長を抑制する組成物の製造に用いられることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項８】
感染を予防・治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
前記感染が肺結核の感染であることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
（ａ）不活性の非プロトン性極性溶媒において、塩基性の条件下で、化合物Ｉ−８と式II−ｂで示される化合物とを反応させ、式Ｉ−ａで示される化合物を形成させる工程、
【化５】
0005635181.tif 000022
（各式中において、ｎとｐはそれぞれ０〜２の間の整数を、
ＸはＯ、ＮＨ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、又は化学結合を、
Ｒ３は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のアルコキシアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個で置換されたアリール基を表す。前述アルコキシ基は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ｉＰｒＯ、ｎＰｒＯ、 ｉＢｕＯ、ｃＰｒＯ、ｎＢｕＯ又はｔＢｕＯから選ばれる。）
を含むことを特徴とする式Ｉ−ａで示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物学の分野に属し、医薬品化学および薬理学の分野、より具体的に、新規なニトロイミダゾール系化合物およびその製造方法、並びに感染性疾患、特に結核菌による感染性疾患を治療するための薬物における用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核症は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の感染によるもので、人類の最も古い疾患の一つで、今も人類の健康に厳重な危害を与えている。ＷＨＯの統計によると、全世界の約１／３の人が結核菌に感染されたことがあり、結核は致死人数が一番多い感染性疾患である。
【０００３】
現在、結核症の治療は、主にいくつかの第一選択薬、例えばイソニアジド、リファンピシン、エタンブトールやピラジナミドを併用する方法が使用されている。このような治療方法には、以下の欠点がある。治療期間が通常半年以上と長い。不良反応がひどく、例えばリファンピシンとイソニアジドとの併用が重篤な肝臓病を引き起こす可能性があり、エタンブトールが視神経を損傷しかねない。薬物耐性結核菌、特に多剤耐性結核菌（ＭＤＲ−ＴＢ）には効果が劣り、ひいては効果が無い。
【０００４】
特許文献１では、ニトロイミダゾール系化合物、特にＰＡ−８２４が新しい作用機序を持ち、結核の治療に有用であることが開示された。しかし、ＰＡ−８２４は、水溶性が低いため、生物学的利用能が低く、経口投与の場合、複雑な錠剤の配合が必要で、且つ抗結核活性の更なる向上が必要である（非特許文献１）。
【０００５】
日本の大塚製薬株式会社（Ｏｔｓｕｋａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ）も、多くのニトロイミダゾール系化合物を合成し、特に、ＯＰＣ−６７６８３（非特許文献２）は、作用機序がＰＡ−８２４と類似し、結核の治療に用いられるが、ＰＡ−８２４と同じ問題があり、特に水溶性の問題は薬物動態学の性質を制限するため、更なる改善の余地がある。
【０００６】
以上の事情に鑑み、本分野ではいま新型の抗結核薬物の開発が切望されている。その新型の薬物は以下の特徴を持つべきである。薬物耐性菌、特に多剤耐性菌に効果がある。いま使用される抗結核薬の第一選択薬と併用することができる。理想の代謝の性質を持ち、経口投与が可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９７０１５６２号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，２００８，１８（７），２２５６−２２６２
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，４９（２６），７８５４−７８６０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新型の優れた抗結核活性を持ち、且つ経口投与に適合する薬物およびその製法と用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一は、一般式（Ｉ）で示される構造を持つ新型の抗結核化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩（無機・有機塩）、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
【化１】
0005635181.tif 000002
【００１２】
（ただし、ｍは１〜４の間の整数を、Ｒは、
ａ）．下述構造式で示される基、或いは
【００１３】
【化２】
0005635181.tif 000003
【００１４】
（ただし、Ｒ２は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個で置換されたアリールメチレン基を表す。前述アルコキシ基は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ｉＰｒＯ、ｎＰｒＯ、  ｉＢｕＯ、ｃＰｒＯ、ｎＢｕＯ又はｔＢｕＯから選ばれる。）
ｂ）．下述構造式で示される基、或いは
【００１５】
【化３】
0005635181.tif 000004
【００１６】
ただし、ｎとｐはそれぞれ０〜２の間の整数を、ＸはＯ、ＮＨ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、又は化学結合を、Ｒ３は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のアルコキシアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個で置換されたアリール基を表す。前述アルコキシ基は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ｉＰｒＯ、ｎＰｒＯ、ｉＢｕＯ、ｃＰｒＯ、ｎＢｕＯ又はｔＢｕＯから選ばれる。）
ｃ）．下述構造式で示される基を表す。
【００１７】
【化４】
0005635181.tif 000005
【００１８】
（ただし、ｔは２〜５の間の整数を表す。ｎ、ｐ、ＸおよびＲ３は前述と同様のものである。））
別の好ましい例において、前述のＲ２は置換または無置換のベンジル基、好ましくはｐ−トリフルオロメトキシベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、４−（イソプロポキシ）ベンジル基、又は４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル基を表す。
【００１９】
別の好ましい例において、前述のＲ３は置換または無置換のフェニル基、好ましくはｐ−トリフルオロメトキシフェニル基、２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２−メトキシエトキシ）フェニル基、４−（２−エトキシエトキシ）フェニル基、４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）フェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−イソブトキシフェニル基、又は４−（２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ）フェニル基を表す。
【００２０】
別の好ましい例において、前述の式（Ｉ）で示される化合物は、化合物１〜２６から選ばれる。
【００２１】
本発明の第二は、薬学的に許容される賦形剤または担体と、活性成分としての本発明の式（Ｉ）化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩（無機・有機塩を含む）、水和物もしくは溶媒和物とを含む薬物組成物を提供する。
【００２２】
別の好ましい例において、前述の組成物は、経口投与の剤型である。
【００２３】
別の好ましい例において、前述の経口投与の剤型は、錠剤、カプセル、顆粒剤である。
【００２４】
本発明の第三は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の成長を抑制する組成物の製造のための本発明の式（Ｉ）化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の用途を提供する。
【００２５】
本発明の第四は、感染を予防・治療する薬物の製造のための本発明の式（Ｉ）化合物、又はその光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の用途を提供する。
【００２６】
別の好ましい例において、前述の感染は、肺結核の感染である。
【００２７】
別の好ましい例において、前述の薬物は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）による感染、特に薬物耐性結核菌または多剤耐性結核菌による感染症を抑制することに用いられる。
【００２８】
本発明の第五は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその各種の光学異性体、薬学的に許容される無機・有機塩の製造方法を提供する。
【００２９】
別の好ましい例において、
（ａ）不活性の非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件下で、化合物Ｉ−８と式II−ｂで示される化合物とを反応させ、式Ｉ−ａで示される化合物を形成させる工程、
【００３０】
【化５】
0005635181.tif 000006
【００３１】
（各式中において、ｎとｐはそれぞれ０〜２の間の整数を、
ＸはＯ、ＮＨ、ＯＣＨ２、ＣＨ２、又は化学結合を、  
Ｒ３はハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のアルコキシアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個で置換されたアリール基を表す。前述アルコキシ基は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ｉＰｒＯ、ｎＰｒＯ、ｉＢｕＯ、ｃＰｒＯ、ｎＢｕＯ又はｔＢｕＯから選ばれる。）
を含む、式Ｉ−ａで示される化合物を製造する方法を提供する。
【００３２】
別の好ましい実施例において、前述の不活性の非プロトン性極性溶媒は、ＤＭＦで、且つ前述塩基性の条件は炭酸カリウムの存在下である。
【００３３】
別の好ましい例において、前述方法は、さらに、（ｂ）式Ｉ化合物または式Ｉ−ａ化合物を酸と反応させ、前述化合物の塩を形成させる工程を含む。
【００３４】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上述の各技術特徴および下述（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、又は好ましい技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は本発明の一つの実例において、マウスに経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ）した後、各時点で化合物の胚、肺、脳および血漿における濃度（ｎｇ／ｍＬ（液体サンプル）またはｎｇ／ｇ（固体サンプル））を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明者らは、幅広く構造活性相関について検討し、大量の化合物を合成し、且つ生体外における選択、代謝、組織分布、薬物耐性結核菌による選択などの大量の系統的な研究を行ったところ、初めて式（Ｉ）化合物が強い抗結核菌活性および優れた代謝特性と物理化学的性質を持ち、特に結核菌による感染症の治療に適することを見出した。これに基づき、本発明者らが本発明を完成した。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物のうち、代表的な化合物（またはその塩）の名称および構造式は以下の表１に示される。
【００３８】
【表１】
0005635181.tif 000007
【表２】
0005635181.tif 000008
【表３】
0005635181.tif 000009
【表４】
0005635181.tif 000010
【００３９】
特に説明しない限り、以下の明細書と請求の範囲における用語は下述の意味となる。
【００４０】
「アルキル基」とは、飽和の脂肪族炭化水素基を指し、炭素原子１〜６個の直鎖及び分枝鎖の基を含む。好ましくは、炭素原子１〜４個の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基を含む。
「シクロアルキル基」とは、一つ又は複数の環が一つ又は複数の二重結合を含むが、完全共役のπ電子系を有する環がない、３〜７員全炭素単環の脂肪族炭化水素基を指す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等がある。シクロプロピル基とシクロブチル基がより好ましい。
【００４１】
「アルコキシ基」とは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基やｔ−ブトキシ基のような１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。ここで用いられるように、「アルコキシ基」は、無置換と置換のアルコキシ基、特に一つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を含む。好ましいアルコキシ基は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ｉＰｒＯ、ｎＰｒＯ、  ｉＢｕＯ、ｃＰｒＯ、ｎＢｕＯまたはｔＢｕＯから選ばれる。
【００４２】
「アリール基」とは、少なくとも一つの芳香族環構造を有する基、即ち、共役のπ電子系を有する芳香族環を指し、炭素環アリール基、ヘテロアリール基を含む。
【００４３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００４４】
本発明の化合物は、一つ又は複素の不斉中心を有することによって、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー化合物や単一ジアステレオマーの様態で現れても良い。存在し得る不斉中心は、分子における各種の置換基の性質によって決まる。このような不斉中心ごとに、それぞれ独立で、二つの光学異性体が生じ、そして、全ての可能な光学異性体とジアステレオマー混合物および単離又は一部単離の化合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体の様態を含むようになっている。
【００４５】
ここで用いられる「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される塩であれば、特に制限されなく、無機塩や有機塩を含む。具体的に、本発明化合物と酸で形成される塩が挙げられるが、塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本発明化合物の合成方法
以下、具体的に本発明の一般式（Ｉ）の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）の構造の化合物は、以下のような方法で製造することができるが、その方法の条件、例えば、反応物、溶媒、塩基、使用される化合物の量、反応温度、反応の所要時間などが以下の解釈に限定されない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の当業者が容易にできることである。
【００４８】
本発明の製造方法において、各反応は、通常、不活性溶媒（通常は非プロトン性極性溶媒）の中で、−３０℃〜溶媒の還流温度（好ましくは−２０〜８０℃）で行われる。反応時間は、通常、０．１時間〜６０時間、好ましくは０．５〜４８時間である。
【００４９】
以下、より具体的に、構造式（Ｉ）の化合物の製造を述べる。
【００５０】
【化６】
0005635181.tif 000011
【００５１】
（１）トリフェニルホスフィンおよびアゾ基含有活性エステルの存在下で、中間体Ｉ−１を各種の置換フェノールと光延反応させ、得られた中間体を酸性の条件でＢｏｃ保護基を脱離させて中間体Ｉ−６ａ〜Ｉ−６ｆを得る。溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどが使用できる。アゾ基含有活性エステルは、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどから選ばれる。最適な反応条件は、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下で、テトラヒドロフランを溶媒とし、−１０℃〜室温で４〜１６時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。溶媒は、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、−１０℃〜室温である。最適な条件は、直接トリフルオロ酢酸と室温で１〜６時間反応させることである。
【００５２】
（２）塩基性の条件で、非プロトン性極性溶媒の中において、中間体Ｉ−１をｐ−トリフルオロメトキシベンジルハライドと反応させ、得られた中間体を酸性の条件でＢｏｃ保護基を脱離させて中間体Ｉ−６ｇを得る。塩基は、ＮａＨ、ＬｉＨ、ｔ−ブトキシカリウムなどから、溶媒は、ＤＭＦ、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、ＮａＨを塩基とし、ＤＭＦを溶媒とし、ｐ−トリフルオロメトキシベンジルブロミドと室温で２〜２４時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。溶媒は、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれる。温度は、−１０℃〜室温である。最適な条件は、直接飽和の塩化水素の１，４−ジオキサン溶液と室温で１〜６時間反応させることである。
【００５３】
（３）トリフェニルホスフィンおよびアゾ基含有活性エステルの存在下で、中間体Ｉ−２を各種の置換フェノールと光延反応させ、得られた中間体を酸性の条件でＢｏｃ保護基を脱離させて中間体Ｉ−６ｈを得る。溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどが使用できるが、これらに限定されない。アゾ基含有活性エステルは、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下で、テトラヒドロフランを溶媒とし、−１０℃〜室温で４〜１６時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、−１０℃〜室温である。最適な条件は、直接トリフルオロ酢酸と室温で１〜６時間反応させることである。
【００５４】
（４）塩基性の条件で、非プロトン性極性溶媒の中において、中間体Ｉ−３を各種の置換の脱離基含有試薬と反応させ、得られた中間体を酸性の条件でＢｏｃ保護基を脱離させて中間体Ｉ−６ｉ〜Ｉ−６ｐを得る。塩基は、ＮａＨ、ＬｉＨ、ｔ−ブトキシカリウムなどから、溶媒は、ＨＭＰＡ、ＤＭＦ、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、ＮａＨを塩基とし、ＨＭＰＡを溶媒とし、各種の置換の脱離基含有試薬と８０〜２００℃で６〜２４時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、−１０℃〜室温である。最適な条件は、直接飽和の塩化水素の１，４−ジオキサン溶液と室温で１〜６時間反応させることである。
【００５５】
（５）塩基性の条件で、非プロトン性極性溶媒の中において、中間体Ｉ−４をｐ−トリフルオロメトキシベンジルハライドと反応させ、得られた中間体を酸性の条件でＢｏｃ保護基を脱離させて中間体Ｉ−６ｑを得る。塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ｔ−ブトキシカリウムなどから、溶媒は、ＤＭＦ、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどから選ばれる。最適な反応条件は、炭酸カリウムを塩基とし、ヨウ化ナトリウムを触媒とし、ＴＨＦを溶媒とし、ｐ−トリフルオロメトキシベンジルハライドと室温で６〜２４時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、−１０℃〜室温である。最適な条件は、直接トリフルオロ酢酸と室温で１〜６時間反応させることである。
【００５６】
（６）極性溶媒の中において、原料Ｉ−５をｐ−トリフルオロメトキシアニリンと−２０〜８０℃で、還元試薬の存在下で１〜２４時間還元アミン化反応させ、得られた相応の中間体を酸性の条件でＢｏｃ保護基を脱離させて中間体Ｉ−６ｒを得る。極性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルなどから選ばれるが、これらに限定されない。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、塩化メチレンを溶媒とし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤とし、室温で４〜２４時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、−１０℃〜室温である。最適な条件は、直接飽和の塩化水素の１，４−ジオキサン溶液と室温で１〜６時間反応させることである。
【００５７】
（７）非プロトン性極性溶媒の中において、原料Ｉ−５を４−トリフルオロメトキシブロモベンゼンと−８０〜０℃で、アルコキシリチウムの条件下で１〜２４時間求核付加反応させ、得られた相応の中間体を中性の条件で又は酸性の条件で還元させ、最後に酸性の条件でＢｏｃ保護基を脱離させて中間体Ｉ−６ｓを得る。非プロトン性極性溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、テトラヒドロフランを溶媒とし、トリエチルシランを還元剤とし、室温で４〜２４時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、−１０℃〜室温である。最適な条件は、直接飽和の塩化水素の１，４−ジオキサン溶液と室温で１〜６時間反応させることである。
【００５８】
（８）非プロトン性極性溶媒の中において、原料Ｉ−５を４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドと−２０〜２５℃で、リン酸トリエチル又はトリフェニルホスフィンの存在下で１〜２４時間求核付加反応させ、得られた相応の中間体を中性の条件で還元させ、最後に酸性の条件でＢｏｃ保護基を脱離させて中間体Ｉ−６ｔを得る。非プロトン性極性溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、テトラヒドロフランを溶媒とし、Ｐｄ／Ｃで水素化還元を触媒し、室温で４〜２４時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、−１０℃〜室温である。最適な条件は、直接飽和の塩化水素の１，４−ジオキサン溶液と室温で１〜６時間反応させることである。
【００５９】
（９）非プロトン性極性溶媒の中において、原料Ｉ−６ａを過量のエチレンオキシドと−２０℃〜室温で反応させて中間体Ｉ−６ｕを得る。非プロトン性極性溶媒は、ＴＨＦ、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、塩化メチレンを溶媒とし、過量のエチレンオキシドと−１０〜０℃で１〜６時間反応させることである。
【００６０】
（１０）非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、中間体Ｉ−７の（Ｓ）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ，  ２００９，  ５２（５），  １３２９−１３４４．）をクロロアセチルクロリド又はブロモアセチルブロミドと−２０℃〜５０℃で１〜１２時間反応させて中間体Ｉ−８を得る。非プロトン性極性溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、ＤＭＦを溶媒とし、ＴＥＡを塩基とし、−１０〜１０℃で１〜４時間反応させることである。
【００６１】
（１１）非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、中間体Ｉ−８をＩ−６ａ〜Ｉ−６ｕと室温〜１００℃で２〜２４時間反応させて化合物１〜２１を得る。非プロトン性極性溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、ＤＭＦを溶媒とし、Ｋ２ＣＯ３を塩基とし、２０〜８０℃で６〜１６時間反応させることである。
【００６２】
【化７】
0005635181.tif 000012
【００６３】
（１）非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、３−ブロモプロパン酸エチルを各種の置換アミン又はアルコールと室温〜１００℃で２〜１２時間反応させて中間体II−２ａ、II−２ｂ、II−２ｃおよびII−２ｄを得る。非プロトン性極性溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、ＣＨ３ＣＮを溶媒とし、Ｋ２ＣＯ３を塩基とし、５０〜９０℃で１〜６時間反応させることである。
【００６４】
（２）中間体II−２ａ、II−２ｂ、II−２ｃおよびII−２ｄを塩基性の条件で加水分解させて中間体II−３ａ、II−３ｂ、II−３ｃおよびII−３ｄを得る。塩基は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏの一種又は複数種の組合せから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ及びＴＨＦを混合溶媒とし、−１０〜３０℃で２〜６時間反応させることである。
【００６５】
（３）無溶媒または非プロトン性極性溶媒の中において、中間体II−３ａ、II−３ｂ、II−３ｃおよびII−３ｄを塩化試薬と反応させて中間体II−４ａ、II−４ｂ、II−４ｃおよびII−４ｄを得る。非プロトン性極性溶媒は、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＰｈＣＨ３などから選ばれるが、これらに限定されない。塩化試薬は、ＳＯＣｌ３、（ＣＯＣｌ）２、ＰＯＣｌ３などから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、無溶媒の条件で、ＳＯＣｌ３の中において、２〜６時間還流して反応させることである。
【００６６】
（４）非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、中間体II−４ａ、II−４ｂ、II−４ｃおよびII−４ｄを中間体Ｉ−７と−２０℃〜５０℃で１〜１２時間反応させて産物２２、２３、２４及び２５を得る。非プロトン性極性溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、ＤＭＦを溶媒とし、ＴＥＡを塩基とし、−１０〜５０℃で２〜１２時間反応させることである。
【００６７】
【化８】
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【００６８】
（１）非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、４−ブロモブタン酸エチルを置換アミンと室温〜１００℃で２〜１２時間反応させて中間体III−２を得る。非プロトン性極性溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、ＣＨ３ＣＮを溶媒とし、Ｋ２ＣＯ３を塩基とし、５０〜９０℃で１〜６時間反応させることである。
【００６９】
（２）中間体III−２を塩基性の条件で加水分解させて中間体III−３を得る。塩基は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏの一種又は複数種の組合せから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ及びＴＨＦを混合溶媒とし、−１０〜３０℃で２〜６時間反応させることである。
【００７０】
（３）無溶媒または非プロトン性極性溶媒の中において、中間体III−３を塩化試薬と反応させて中間体III−４を得る。非プロトン性極性溶媒は、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＰｈＣＨ３などから選ばれるが、これらに限定されない。塩化試薬は、ＳＯＣｌ３、（ＣＯＣｌ）２、ＰＯＣｌ３などから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、無溶媒の条件で、ＳＯＣｌ３の中において、２〜６時間還流して反応させることである。
【００７１】
（４）非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、中間体III−４を中間体Ｉ−７と−２０〜５０℃で１〜１２時間反応させて産物２６を得る。非プロトン性極性溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、ＤＭＦを溶媒とし、ＴＥＡを塩基とし、−１０〜５０℃で２〜１２時間反応させることである。
【００７２】
薬物組成物および使用方法
本発明化合物は、優れた抗結核菌活性を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物は結核菌関連疾患の治療に有用である。既存技術によれば、本発明化合物は、結核症および他の感染症の治療に有用である。
【００７３】
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む。ここで、「安全な有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明化合物を１〜１０００ｍｇ／製剤で、好ましくは５〜５００ｍｇ／製剤で、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／製剤で含有する。
【００７４】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、各種の製剤とすることができるが、それに安全な有効量の範囲にある本発明化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とが含まれる。ここで、「安全な有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。化合物の安全な有効量は、治療対象の年齢、病状、治療段階などの具体的な状況によって確定される。
【００７５】
「薬学的に許容される賦形剤または担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性の固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。ここで、「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される賦形剤または担体の一部の例として、セルロースおよびその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、多価アルコール（例えばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えばツイン（登録商標）、湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００７６】
本発明化合物を使用する場合、経口、直腸、胃腸外（静脈内、筋肉内または皮下）、局部で投与することができる。
【００７７】
経口投与に用いられる固体剤型は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤型において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤（又は担体）、たとえばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと混合されるが、或いは、（ａ）フィラー又は相溶剤、例えば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、（ｂ）バインダー、例えば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセタノール、グリセリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン、また（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤型に緩衝剤を含んでもよい。
【００７８】
固体剤型、例えば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、例えば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上述賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
【００７９】
経口投与に用いられる液体剤型は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤型は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、相溶剤及び乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００８０】
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
【００８１】
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００８２】
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、及び再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
【００８３】
局部投与のための本発明化合物の剤型は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
【００８４】
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、或いは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
【００８５】
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物（例えばヒト）に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重６０ｋｇのヒトの場合、毎日の投与量は、通常１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
【００８６】
本発明の主な利点は以下の通りである。
１．本発明化合物は、結核菌に特異的な効果を有する。本発明化合物は、多剤耐性結核菌に優れた効果を有する。
２．本発明化合物は、増加した水溶性を持ち、動物の薬物代謝の研究で、本発明化合物が優れた薬物動態学的性質を有することが示された。これは、本化合物の抗結核菌活性の向上、効果の向上、副作用の低減、コストの削減に重要な意義がある。
３．優れた組織分布。組織分布試験は、主に結核菌の病巣部位である肺と脾臓にあり、しかも非ターゲット組織の分布が少ないことを示した。肺へのターゲッティングは、高い有効性指数、大幅に低減される副作用を示唆する。
【実施例】
【００８７】
下述実施例で本発明をより具体的に説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の例示・説明のためのもので、何らかの形式で本発明の範囲を制限するものではないことが理解されるべきである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、部と百分率は重量部と重量百分率である。
【００８８】
すべての実施例において、融点は、Ｘ−４融点測定装置で測定され、温度計が校正されなかった。１Ｈ  ＮＭＲは核磁気共鳴装置Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００又は６００で記録され、化学シフトがδ（ｐｐｍ）で表示された。ＭＳの測定は島津の質量分析装置ＬＣ−ＭＳ−２０２０が使用された。分離用シリカゲルは、説明が無い限り、２００〜３００メッシュで、溶離液の配合比率はいずれも体積比である。
【００８９】
＜製造例１＞
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシピペリジン（Ｉ−６ａ）
ｐ−トリフルオロメトキシフェノール（３２．７ｇ，１８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペラジン（３７ｇ，１８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４８．３ｇ，１８４ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、氷浴の冷却下でＤＩＡＤ（３７．２ｇ，１８４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターでＴＨＦを留去し、残留物を石油エーテルで抽出し、抽出液を濃縮して淡黄色の油状物７１．２ｇを得、粗製物の収率が１００％を超え、直接次の反応に供した。
【００９０】
上述で得られた粗製物（６６．５ｇ，１８４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５０ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。３ｈ後、ロータリーエバポレーターでＴＦＡを留去し、残留物に水を加え、ＮａＯＨ溶液でｐＨを１０以上とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮してカラムクロマトグラフィにかけ、白い固体３５．３ｇを得、収率が７３％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２６２．１［Ｍ＋１］＋．
【００９１】
＜製造例２＞
４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｂ）
製造例２の合成と類似で、２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１．９６ｇ，１．０ｍｍｏｌ、合成は国際公開第２００８１３０５８１号を参照）とＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペラジン（２．０１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物１．８７ｇを得、２ステップの収率が６７％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２８０．１［Ｍ＋１］＋．
【００９２】
＜製造例３＞
４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｃ）
製造例１の合成と類似で、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１．９６ｇ，１．０ｍｍｏｌ、合成はＵＳ２００９３０２２７３を参照）とＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペラジン（２．０１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物２．０１ｇを得、２ステップの収率が７２％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２８０．１［Ｍ＋１］＋．
【００９３】
＜製造例４＞
４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｄ）
製造例１の合成と類似で、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ、合成は国際公開第２００８０７６０４３号を参照）とＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペラジン（２．０１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物１．９８ｇを得、２ステップの収率が６７％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２９６．１［Ｍ＋１］＋
【００９４】
＜製造例５＞
４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｅ）
製造例１の合成と類似で、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（１．９６ｇ，１．０ｍｍｏｌ、合成は国際公開第２００６０５１３７８号を参照）とＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペラジン（２．０１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物１．５５ｇを得、２ステップの収率が５６％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２８０．１［Ｍ＋１］＋
【００９５】
＜製造例６＞
４−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｆ）
製造例１の合成と類似で、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（２．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペラジン（２．０１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物１．８６ｇを得、２ステップの収率が６３％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２９８．１［Ｍ＋１］＋
【００９６】
＜製造例７＞
４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｇ）
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２．０１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で水素化ナトリウム（６０％，０．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）を入れ、３０ｍｉｎ撹拌し、ｐ−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（３．０６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、室温に戻して１５ｈ撹拌し、氷浴下で氷水（３０ｍＬ）を入れて反応を止めた。塩化メチレンで抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合併し、有機相をそれぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にかけ、淡黄色液体２．９ｇを得、収率が７８％であった。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
（２）４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン
４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（２．５ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させ、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液を滴下し、室温で３ｈ撹拌し、反応終了後、溶媒を除去し、それぞれ石油エーテル、エチルエーテルで残留物を洗浄し、白い固体２．０ｇを得、収率が９９％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２７６．１［Ｍ＋１］＋．
【００９８】
＜製造例８＞
３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン（Ｉ−６ｈ）
製造例２の合成と類似で、ｐ−トリフルオロメトキシフェノール（１．７８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（１．７３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物１．３８ｇを得、２ステップの収率が５９％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２３４．１［Ｍ＋１］＋
【００９９】
＜製造例９＞
４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｉ）
４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−炭酸−ｔ−ブチル（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ，合成は国際公開第２００６０６４２１８号を参照）を乾燥したＨＭＰＡ（２０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で水素化ナトリウム（３２６ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）を入れ、２，２，２−トリフルオロヨードエタン（１．７２ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）を入れ、封じた管で１４０℃に昇温して１８ｈ撹拌して反応させ、水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×２）、有機相を合併し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１５：１）にかけ、淡黄色液体１．０ｇを得、収率が３９％であった。
【０１００】
上述で得られた産物の４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−炭酸−ｔ−ブチル（７５１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させ、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液を滴下し、室温で３ｈ撹拌し、反応終了後、溶媒を除去し、それぞれ石油エーテル、エチルエーテルで残留物を洗浄し、白い固体６００ｍｇを得、収率が９６％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２７６．１［Ｍ＋１］＋
【０１０１】
＜製造例１０＞
４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｊ）
製造例９の合成と類似で、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−炭酸−ｔ−ブチル（１．７６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）とフレオン（３ｍＬ，過量）を原料とし、白い固体産物６５６ｍｇを得、収率が４５％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２４４．１［Ｍ＋１］＋
【０１０２】
＜製造例１１＞
４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｋ）
製造例９の合成と類似で、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−炭酸−ｔ−ブチル（１．７６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−メトキシエタノール（１．６６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物６３２ｍｇを得、収率が４２％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２５２．２［Ｍ＋１］＋
【０１０３】
＜製造例１２＞
４−（４−（２−エトキシエトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｌ）
製造例９の合成と類似で、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−炭酸−ｔ−ブチル（１．７６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−エトキシエタノール（１．８２  ｇＬ，１．２ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物６１２  ｍｇを得、収率が３８％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２６６．２［Ｍ＋１］＋
【０１０４】
＜製造例１３＞
４−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｍ）
製造例９の合成と類似で、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−炭酸−ｔ−ブチル（１．７６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）と２−（２，２，２−トリフルオロメチルエトキシ）エチル−ｐ−トルエンスルホネート（２．６８ｇ，０．９ｍｍｏｌ、合成は国際公開第２００９０２６５３７号を参照）を原料とし、白い固体産物７８５ｍｇを得、収率が４１％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：３２０．１［Ｍ＋１］＋
【０１０５】
＜製造例１４＞
４−（４−イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｎ）
製造例９の合成と類似で、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−炭酸−ｔ−ブチル（１．７６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）と臭化イソプロピル（２．２０ｇ，１．８  ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物５１６ｍｇを得、収率が３６％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２３６．２［Ｍ＋１］＋
【０１０６】
＜製造例１５＞
４−（４−イソブトキシフェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｏ）
製造例９の合成と類似で、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−炭酸−ｔ−ブチル（１．７６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）と臭化イソブチル（２．４８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物６６８ｍｇを得、収率が４４％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２５０．２［Ｍ＋１］＋
【０１０７】
＜製造例１６＞
４−（４−（２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ）フェノキシ）ピペリジン（Ｉ−６ｐ）
製造例９の合成と類似で、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−炭酸−ｔ−ブチル（１．７６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）と（２−ブロモエトキシ）シクロプロパン（１．４８ｇＬ，０．９ｍｍｏｌ）を原料とし、白い固体産物７６８ｍｇを得、収率が４６％であった。
ＥＳＩ−ＬＲ：２７８．２［Ｍ＋１］＋
【０１０８】
＜製造例１７＞
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルピペラジン（Ｉ−６ｑ）
（１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルピペラジン
【０１０９】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３７３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（５１０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＩ（５０ｍｇ）を入れ、室温で１２ｈ撹拌し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）にかけ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルピペラジン５１９ｍｇを無色の油状物として得、収率が７２％であった。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１１】
（２）Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルピペラジン
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルピペラジン（３８４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れ、室温で０．５ｈ撹拌し、ロータリーエバポレーターでトリフルオロ酢酸を留去し、残留物にメチル−ｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液を入れてｐＨを塩基性とし、分液し、水相をさらにメチル−ｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、エーテル相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、濃縮して標題の化合物２２７ｍｇを得、収率が８２％であった。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３９（ｓ，４Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１３】
＜製造例１８＞
Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−アミン（Ｉ−６ｒ）
１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（４．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解させ、室温で、ｐ−トリフルオロメトキシアニリン（４．３ｇ，０．０２４ｍｏｌ）、酢酸（１．４４ｇ，０．０２４ｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｇ，０．０４ｍｏｌ）を入れ、アルゴンの保護下で、室温で撹拌して１８ｈ、ＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、適量の１Ｍ  ＮａＯＨを入れ、混合液を塩化メチレンで抽出し、有機相を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮、回転乾燥を行い、固体の粗製物である４−（４−トリフルオロメトキシアニリノ）ピペリジン−イルギ酸−ｔ−ブチル７．５ｇを得、収率が１００％であった。そのまま次の工程に供した。
【０１１４】
上述で得られた４−（４−トリフルオロメトキシアニリノ）ピペリジン−イルギ酸−ｔ−ブチル（７．２ｇ，０．０２ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液を滴下し、滴下終了後、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、ろ過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、さらにエチルエーテルで洗浄し、この塩酸塩が吸水しやすいため、ＮＨ３のメタノール溶液で遊離させたが、標題の化合物を白色固体０．５ｇとして得、収率が９６％であった。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．５１（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．７９（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０１１６】
＜製造例１９＞
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（Ｉ−６ｓ）
（１）４−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル
４−トリフルオロメトキシブロモベンゼン（２．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、その中にゆっくりｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのｎ−ヘキサン溶液，６．５ｍＬ）を滴下し、滴下の間に温度を−７０℃以下に維持し、滴下終了後、この系をそのまま２０ｍｉｎ撹拌し、４−カルボニルピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（１．９９ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を入れ、滴下の間に温度を−７０℃以下に維持し、滴下終了後、温度をゆっくり室温まで上昇させ、１５時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を入れて反応中止させ、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）にかけ、浅黄色のゲル状物１．６ｇを得、収率が４０％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＬＲ）：３６２．２［Ｍ＋１］＋．
【０１１７】
（２）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル
４−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（１．８５ｇ，５ｍｍｏｌ）を乾燥した塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解させ、−２０℃に冷却し、トリエチルシラン（６９６ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を滴下し、ゆっくり滴下した後、ゆっくり室温に戻らせ、１５時間撹拌した。反応終了後、氷水を入れて反応中止させ、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）にかけ、浅黄色のゲル状物０．６ｇを得、収率が３４％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＬＲ）：３４６．２［Ｍ＋１］＋．
【０１１８】
（３）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（１．７３ｇ，５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ飽和溶液（１５ｍＬ）を入れ、室温で３時間撹拌し、減圧で溶媒を除去し、残留物をエチルエーテルで洗浄し、白色固体１．４ｇ、即ち、４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン塩酸塩を得、収率が１００％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＬＲ）：２４６．１［Ｍ＋１］＋．
【０１１９】
＜製造例２０＞
４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン（Ｉ−６ｔ）
（１）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチルリン酸ジエチル
ｐ−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（２．５６ｇ，１０ｍｍｏｌ）にリン酸トリエチル（２．７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃まで上昇させ、撹拌して３時間反応させ、反応終了後、カラムクロマトグラフィにかけ、浅黄色の油状物２．２ｇを得、収率が７２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＬＲ）：３１３．１［Ｍ＋１］＋．
【０１２０】
（２）４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチルリン酸ジエチル（３．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、１５−クラウン−１５（０．２ｍｏｌ，１ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴で−５℃とし、その中に水素化ナトリウム（６０％，４８０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を入れ、室温に戻らせて半時間撹拌し、その中に４−カルボニルピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（１．９９ｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を入れ、さらに室温で１８時間撹拌し、水を入れ、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィにかけ、浅黄色の固体１．８ｇを得、収率が５１％であった。
【０１２１】
上述で得られた固体をエタノールに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を入れ、室温で１５時間反応させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィにかけ、ゲル状物１．２ｇを得、収率が６７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＬＲ）：３６０．２［Ｍ＋１］＋．
【０１２２】
（３）４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ飽和溶液（１０ｍＬ）を入れ、室温で３時間撹拌し、減圧で溶媒を除去し、残留物をエチルエーテルで洗浄し、白色固体０．９６ｇ、即ち、４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジンを得、収率が９７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＬＲ）：２６０．１［Ｍ＋１］＋．
【０１２３】
＜製造例２１＞
２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタノール（Ｉ−６ｕ）
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（１．３１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を乾燥した塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解させ、氷塩浴で０℃に冷却し、エチレンオキシド（２．５５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を入れ、氷塩浴で３時間反応させ、反応を中止させ、ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、ロータリーエバポレーターで反応系を乾燥させ、標題の化合物１．５２ｇを得、収率が１００％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＬＲ）：３４８．２［Ｍ＋１］＋．
【０１２４】
＜製造例２２＜
３−（４−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピオニルクロリド（II−４ａ）
（１）３−（４−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸エチル（II−２ａ）
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２．６１ｇ，１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）と３−ブロモプロパン酸エチル（２．７２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を入れ、温度を上昇して３ｈ還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、産物１．３６ｇを得、収率が３８％であった。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｔ，３Ｈ），２．０２−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．７０（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２６】
（２）３−（４−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸（II−３ａ）
３−（４−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸エチル（１．３６ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）と水（４．５ｍＬ）を入れ、室温に上昇させて３ｈ撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、酢酸エチルで洗浄し、水相を分離し、濃塩酸でｐＨを２．５程度とし、産物が析出し、ろ過し、減圧乾燥し、産物８００ｍｇを得、収率が６４％であった。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０２−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２８】
（３）３−（４−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピオニルクロリド（II−４ａ）
３−（４−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸（３３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに分散させ、塩化オキサリル（０．１３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）と２滴のＤＭＦを入れ、室温で撹拌して泡が出ないまで反応させ、ロータリーエバポレーターで乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、産物２９１ｍｇを得、収率が７５％で、そのまま次の反応へ供した。
【０１２９】
＜製造例２３＞
３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロピオニルクロリド（II−４ｂ）
（１）３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロパン酸エチル（II−２ｂ）
３−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン（１．１７ｇ，５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）と３−ブロモプロパン酸エチル（１．３６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を入れ、温度を上昇して３ｈ還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、目的の産物（５８６ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＬＲ）：３３４．１［Ｍ＋１］＋．
【０１３０】
（２）３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロパン酸（II−３ｂ）
３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロパン酸エチル（５５１ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌＬ）と水（２ｍＬ）を入れ、室温に上昇させて３ｈ撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、濃塩酸でｐＨを２．５程度とし、塩化メチレンで１回洗浄し、分層し、ロータリーエバポレーターで水相を乾燥させ、減圧乾燥し、目的の化合物（４０８ｍｇ，８１％）を得た。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７８−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３２】
（３）３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロピオニルクロリド（II−４ｂ）
３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロパン酸（４００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して３ｈ還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物４２３ｍｇを得、収率が１００％で、そのまま次の反応へ供した。
【０１３３】
＜製造例２４＞
３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピオニルクロリド（II−４ｃ）
（１）３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸エチル（II−２ｃ）
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルピペラジン（１．４８ｇ，５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）と３−ブロモプロパン酸エチル１．３６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を入れ、温度を上昇して３ｈ還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、目的の産物（６１０ｍｇ，３４％）を得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３（ｔ，３Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．７６−２．９８（ｍ，９Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３５】
（２）３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（II−３ｃ）
３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸エチル（５５７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＯＨ（７４．４ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌＬ）と水（２ｍＬ）を入れ、室温に上昇させて３ｈ撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、濃塩酸でｐＨを２．５程度とし、塩化メチレンで１回洗浄し、分層し、ロータリーエバポレーターで水相を乾燥させ、減圧乾燥し、目的の化合物（４１０ｍｇ，７９％）を得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３９（ｓ，４Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３７】
（３）３−（４−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピオニルクロリド（II−４ｃ）
３−（４−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（５３０ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）を塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して３ｈ還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物５３０ｍｇを得、収率が９８％で、そのまま次の反応へ供した。
【０１３８】
＜製造例２５＞
３−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）プロピオニルクロリド（II−４ｄ）
（１）３−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）プロパン酸エチル（II−２ｄ）
２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタノール（１．２２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）と３−ブロモプロパン酸エチル（１．０９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を入れ、温度を上昇して３ｈ還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、目的の産物（９８４ｍｇ，６１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＬＲ）：４０５．２［Ｍ＋１］＋．
【０１３９】
（２）３−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）プロパン酸（II−３ｄ）
３−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）プロパン酸エチル（６０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．０ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）を入れ、室温に上昇させて３ｈ撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、酢酸エチルで洗浄し、水相を分離し、濃塩酸でｐＨを２．５程度とし、産物が析出し、ろ過し、減圧乾燥し、産物４５２ｍｇを得、収率が８０％であった。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０２−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．７０（ｍ，８Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４１】
（３）３−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）プロピオニルクロリド（II−４ｄ）
３−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）プロパン酸（３７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して３ｈ還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物３９５ｍｇを得、収率が１００％で、そのまま次の反応へ供した。
【０１４２】
＜製造例２６＞
４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブチリルクロリド（III−４）
（１）４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブタン酸エチル（III−２）
３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン（１．１７ｇ，５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）と４−ブロモブタン酸エチル（１．４６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を入れ、温度を上昇して３ｈ還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、目的の産物（５８４ｍｇ、３３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＬＲ）：３４８．２［Ｍ＋１］＋．
【０１４３】
（２）４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブタン酸（III−３）
４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブタン酸エチル（５７２ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌＬ）と水（２ｍＬ）を入れ、室温に上昇させて３ｈ撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、濃塩酸でｐＨを２．５程度とし、塩化メチレンで１回洗浄し、分層し、ロータリーエバポレーターで水相を乾燥させ、減圧乾燥し、目的の化合物（４３３ｍｇ，８２％）を得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４５】
（３）４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブチリルクロリド（III−４）
４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブタン酸（４１２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して３ｈ還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物４２１ｍｇを得、収率が９７％で、そのまま次の反応へ供した。
【０１４６】
＜製造例２７＞
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］）オキサジン−６−イル）エタンアミド（Ｉ−８）
アルゴンの保護下で、Ｉ−７である（Ｓ）−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］）オキサジン−６−アミン（１３４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を入れ、０℃でクロロアセチルクロリド（０．０８２ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２ｈ撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィで分離し、黄色の液体９２ｍｇを得、収率が５０％であった。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０１４８】
＜実施例１＞
（Ｓ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタンアミド（１）
アルゴンの保護下で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、４−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２６１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で一晩撹拌した。カラムクロマトグラフィで分離し、標題の化合物を黄色の粉末として１０２ｍｇを得、収率が４２％であった。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４８６．３［Ｍ＋１］＋．
【０１５０】
＜実施例２＞
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（２）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２７９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物１２８ｍｇを得、収率が５１％であった。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：５０４．１［Ｍ＋１］＋．
【０１５２】
＜実施例３＞
２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（３）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２７９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物１３７ｍｇを得、収率が５５％であった。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：５０４．１［Ｍ＋１］＋．
【０１５４】
＜実施例４＞
２−（４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（４）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物９８ｍｇを得、収率が３８％であった。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：５２０．１［Ｍ＋１］＋．
【０１５６】
＜実施例５＞
２−（４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（５）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン（２７９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物１６２ｍｇを得、収率が６５％であった。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：５０４．１［Ｍ＋１］＋．
【０１５８】
＜実施例６＞
（Ｓ）−２−（４−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（６）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物８７ｍｇを得、収率が３３％であった。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：５２２．１［Ｍ＋１］＋．
【０１６０】
＜実施例７＞
（Ｓ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エタンアミド（７）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物を黄色粉末１４０ｍｇとして得、収率が５６％であった。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４３−２．５２（ｍ，８Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．６４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：５００．２［Ｍ＋１］＋．
【０１６２】
＜実施例８＞
２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド  マレイン酸塩（８）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および３−（（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン（２３３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド１２８ｍｇを得、収率が５６％であった。
【０１６３】
２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（３３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温でマレイン酸（８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液を滴下し、滴下終了後、１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、再結晶させ、浅黄色固体１８ｍｇを得、収率が４５％であった。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．９１−４．０３（ｍ，５Ｈ），４．２８−４．５３（ｍ，７Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４５８．２［Ｍ＋１］＋．
【０１６５】
＜実施例９＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（９）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物１１３ｍｇを得、収率が４７％であった。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４８６．３［Ｍ＋１］＋．
【０１６７】
＜実施例１０＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１０）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物８２ｍｇを得、収率が４３％であった。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４６８．２［Ｍ＋１］＋．
【０１６９】
＜実施例１１＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１１）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２５１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物１３４ｍｇを得、収率が５６％であった。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，５Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４７６．２［Ｍ＋１］＋．
【０１７１】
＜実施例１２＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（２−エトキシエトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１２）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］）オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−（２−エトキシエトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２６５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物７５ｍｇを得、収率が６３％であった。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４２（ｑ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，５Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４９０．２［Ｍ＋１］＋．
【０１７３】
＜実施例１３＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）フェノキシ）ピペリジン（３１９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物７５ｍｇを得、収率が２７％であった。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，５Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：５４４．２［Ｍ＋１］＋．
【０１７５】
＜実施例１４＞
（Ｓ）−２−（４−（４−イソプロポキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１４）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−イソプロポキシ）フェノキシ）ピペリジン（２３５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物８９ｍｇを得、収率が３９％であった。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１０（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４６０．２［Ｍ＋１］＋．
【０１７７】
＜実施例１５＞
（Ｓ）−２−（４−（４−イソブトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１５）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−イソブトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物１０３ｍｇを得、収率が４２％であった。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１０（ｄ，６Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４７４．２［Ｍ＋１］＋．
【０１７９】
＜実施例１６＞
（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１６）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−（２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物９７ｍｇを得、収率が３９％であった。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．４５（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４２（ｑ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｍ＋１：５０２．２；
【０１８１】
＜実施例１７＞
（Ｓ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタンアミド（１７）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルピペラジン（２６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物１５７ｍｇを得、６５％であった。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２−２．５３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１９．６Ｈｚ，Ｊ２＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４８５．３［Ｍ＋１］＋．
【０１８３】
＜実施例１８＞
（Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）エタンアミド（１８）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−アミン（２６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物６３ｍｇを得、２６％であった。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９０−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４８５．２［Ｍ＋１］＋．
【０１８５】
＜実施例１９＞
Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタンアミド
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（２４５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物１４０ｍｇを得、６０％であった。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３８−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ１＝１９．６Ｈｚ，Ｊ２＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４７０．２［Ｍ＋１］＋．
【０１８７】
＜実施例２０＞
２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン（２５９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物１５０ｍｇを得、６２％であった。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ１＝１９．６Ｈｚ，Ｊ２＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４８４．２［Ｍ＋１］＋．
【０１８９】
＜実施例２１＞
２−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（２１）
実施例１と類似の操作で、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）エタンアミド（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−）エタノール（３０５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物１２５ｍｇを得、収率が４７％であった。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３９（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．４２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：５３０．２［Ｍ＋１］＋．
【０１９１】
＜実施例２２＞
（Ｓ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド（２２）
Ａｒ下で、（Ｓ）−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を入れ、３−（４−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピオニルクロリド（２９１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をバッチに加えた、自然に室温に上昇し、３ｈ撹拌し、適量の塩化メチレンを入れ、蒸留水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、ロータリーエバポレーターで乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、目的の化合物７０ｍｇを得、収率が２３％であった。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３９（ｓ，４Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，９Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．４２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：５００．２［Ｍ＋１］＋．
【０１９３】
＜実施例２３＞
３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）プロパンアミド（２３）
実施例２２と類似の操作で、（Ｓ）−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］）オキサジン−６−アミン（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）プロピオニルクロリド（２４２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物を黄色粉末９１ｍｇとして得、収率が３２％であった。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４７（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１１−１．１３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４７２．１［Ｍ＋１］＋．
【０１９５】
＜実施例２４＞
（Ｓ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）−３−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド（２４）
実施例２２と類似の操作で、（Ｓ）−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および３−（４−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピオニルクロリド（２７８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物を黄色粉末９３ｍｇとして得、収率が３１％であった。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３９（ｓ，４Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．４２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４９９．２［Ｍ＋１］＋．
【０１９７】
＜実施例２５＞
３−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）プロパンアミド（２５）
実施例２２と類似の操作で、（Ｓ）−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および３−（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）プロピオニルクロリド（２９６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物を黄色粉末１２４ｍｇとして得、収率が３８％であった。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３２−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，  ２Ｈ），４．１６−４．４２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＲ：５４３．２［Ｍ＋１］＋．
【０１９９】
＜実施例２６＞
４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）ブタンアミド（２６）
実施例２２と類似の操作で、（Ｓ）−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ブチリルクロリド（２５３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を原料とし、標題の化合物を黄色粉末１０８ｍｇとして得、収率が３７％であった。
【０２００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，４Ｈ），  ３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１１−１．１３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＬＲ：４８６．２［Ｍ＋１］＋．
【０２０１】
実施例１〜２６で製造された各化合物は、それぞれ化合物１〜化合物２６と命名した（表１）。
【０２０２】
＜結核菌活性試験＞
被試結核菌株Ｈ３７Ｒｖを液体培地に移し、３７℃２週間培養し、培養菌液をすこし吸い取り、４ｍＬの液体培地に置き、直径２〜３ｍｍの無菌ガラスビーズを１０〜２０個入れ、２０〜３０ｓ振とうさせ、静止で１０〜２０ｍｉｎ沈殿させ、懸濁菌液の上清を吸い取り、液体培地で濁度を１マクファーランド濁度単位に調整し、１×１０７ＣＦＵ／ｍＬ相当で使用に供する。各種類の薬物を適量のＤＭＳＯで１ｍｇ／ｍＬに溶解させ、０．２２μｍのフィルターでろ過した。さらに、液体培地で必要な実験濃度に希釈した。被試薬物の最終濃度は、０．００１μｇ／ｍＬ、０．００２μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ、０．００８μｇ／ｍＬ、０．０１５μｇ／ｍＬ、０．０３μｇ／ｍＬ、０．０６μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬおよび１６μｇ／ｍＬの１５の濃度勾配とした。上述薬物溶液をそれぞれ１００μＬ取り、９６穴マイクロプレートに入れ、さらに濃度１ｍｇ／ｍＬの菌液１００μＬを入れ、薬物濃度を所定の最終濃度とし、３７℃で培養した。同じ薬物希釈度は３つの平行対照を設け、対照群では薬物を入れず、菌接種量はそれぞれ１００％、１０％および１％とした。各薬物の結核菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を観察し、同時に第一選択の抗結核薬であるエタンブトールと臨床研究段階にあるＰＡ−８２４のＭＩＣ結果と比較した。結果は下述表に示す。
【０２０３】
【表５】
0005635181.tif 000014
【０２０４】
体外でのＨ３７Ｒｖのスクリーニングの結果から、化合物１、化合物１６および化合物２６は、同等の強い抗結核菌活性を示し、Ｈ３７Ｒｖに対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）がエタンブトールの１６倍で、また臨床研究中のＰＡ−８２４の活性の４倍であることがわかった。化合物３、化合物９、化合物１４および化合物２４は、同等の強さの活性を示し、ＭＩＣ値がそれぞれ、エタンブトールの８倍で、ＰＡ−８２４の２倍であった。これらの結果から、本発明化合物は、第一選択の抗結核薬であるエタンブトールよりも高い抗結核菌活性を有すると同時に、市販になるＰＡ−８２４よりも強い抗結核菌活性を有することが示された。
【０２０５】
＜薬物耐性結核試験＞
被試菌株（２４６：ストレプトマイシン耐性、２４２：イソニアジド耐性、２６１：リファンピシン耐性、いずれもＷＨＯ品質管理菌株である。）を液体培地に移し、３７℃２週間培養し、培養菌液をすこし吸い取り、４ｍＬの液体培地に置き、直径２〜３ｍｍの無菌ガラスビーズを１０〜２０個入れ、２０〜３０ｓ振とうさせ、静止で１０〜２０ｍｉｎ沈殿させ、懸濁菌液の上清を吸い取り、液体培地で濁度を１マクファーランド濁度単位に調整し、１×１０７ＣＦＵ／ｍＬ相当で使用に供する。各種類の薬物を適量のＤＭＳＯで１ｍｇ／ｍＬに溶解させ、０．２２μｍのフィルターでろ過した。さらに、液体培地で必要な実験濃度に希釈した。被試薬物の最終濃度は、０．０３１２５μｇ／ｍＬ、０．０６２５μｇ／ｍＬ、０．１２５μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬおよび１６μｇ／ｍＬの１０の濃度勾配として検出する場合、上述薬物溶液をそれぞれ１００μＬ取り、９６穴マイクロプレートに入れ、さらに濃度１ｍｇ／ｍＬの菌液１００μＬを入れ、薬物濃度を所定の最終濃度とし、３７℃で培養した。同じ薬物希釈度は３つの平行対照を設け、対照群では薬物を入れず、菌接種量はそれぞれ１００％、１０％および１％とした。各薬物の結核菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を観察し、同時にＰＡ−８２４のＭＩＣ結果と比較した。結果は下述表に示す。
【０２０６】
【表６】
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Ｓ：ストレプトマイシン、Ｈ：イソニアジド、Ｒ：リファンピシン。
【０２０７】
上述表における試験結果から、化合物１および化合物２２は、いずれも強い抗薬物耐性結核菌活性を有し、たとえば、ストレプトマイシン耐性の２４６に対するＭＩＣ値がそれぞれＰＡ−８２４の１６倍および８倍で、イソニアジド耐性の２４２に対するＭＩＣ値がそれぞれＰＡ−８２４の２倍および２倍で、リファンピシン耐性の２６１に対するＭＩＣ値がそれぞれＰＡ−８２４の１６倍および１６倍であることがわかった。
【０２０８】
＜水中における溶解度試験＞
３〜５ｍｇの被試化合物を０．５ｍＬのｐＨ＝１．２のＨＣｌ水溶液に入れ、シェーカーで３日間振とうさせ、サンプルを遠心機で１００００回転／分で５分間遠心し、上清液２ｍＬを容量５０ｍＬの瓶に取り、所定の目盛りまで水を入れ、サンプル溶液とした。精密にサンプル２．６ｍｇを容量５０ｍＬの瓶に秤量し、適量のメタノールを入れて溶解させた。所定の目盛りまで水を入れ、振とうして均一にし、対照サンプル溶液とした。サンプル溶液と対照サンプル溶液を、それぞれ２０μＬ仕入れ、液相試験を行った。計算は以下の通りである。
溶解度（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ（対照）×２５×Ａ（サンプル）／Ａ（対照）
Ｃ（対照）：対照サンプルの濃度
Ａ（サンプル）：サンプル溶液の液相ピークの面積
Ａ（対照）：対照サンプル溶液の液相ピークの面積
【０２０９】
【表７】
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【０２１０】
本発明化合物は、いずれも優れた水溶性を有し、化合物１７の水溶性は一番で、ＰＡ−８２４の１５５倍で、化合物１、化合物２２および化合物２６水溶性は、それぞれＰＡ−８２４の７９倍、７２倍および９０倍であった。優れた水溶性は、薬物の動態学の性質を向上させることができ、また薬物製剤の製造にも有利である。
【０２１１】
＜薬物代謝および組織分布の実験＞
体重１８〜２２ｇの健康な雄ＩＣＲマウス１６匹を準備した。静脈か胃内投与し、用量がそれぞれ５ｍｇおよび２５ｍｇ／ｋｇで、投与体積が１０ｍＬ／ｋｇであった。試験前、１２ｈ断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから２ｈ後、一緒に食事をさせた。所定の時点で眼球後静脈叢から静脈血０．３ｍＬを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、３０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心し、血漿を分離し、−２０℃の冷蔵庫で冷凍した。測定の時、血漿サンプルの処理方法でサンプルを扱い、ＬＣ−ＭＳ法で血漿中における薬物濃度を測定し、そしてその動態学パラメーターを算出した。
【０２１２】
【表８】
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【０２１３】
化合物１の経口投与の吸収がよく、生物学的利用能が１０２．１８％に達し、優れた経口投与の生物学的利用能は、薬物の効果の向上、用量の低減、コストの削減などに重大な意義がある。
【０２１４】
化合物１をマウスに経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ）した後、各時点でこの化合物の胚、肺、脳および血漿における濃度を図１に示す。結果から、化合物１が優れた組織分布特性を有することが示唆され、組織分布試験は、主に結核菌の病巣部位である肺と脾臓にあり、しかも非ターゲット組織の分布が少ないことを示した。肺へのターゲッティングは、高い有効性指数、大幅に低減される副作用を示唆する。
【０２１５】
＜薬物組成物＞
化合物１           ２０ｇ
澱粉                  １４０ｇ
微晶質セルロース   ６０ｇ
通常の方法で、上述薬物組成物の各成分を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、カプセル１０００個を得た。
【０２１６】
類似の方法で、それぞれ化合物２２を含むカプセルを製造した。
【０２１７】
＜カプセル剤の製造＞
化合物１           ５０ｇ
澱粉                  ４００ｇ
微晶質セルロース   ２００ｇ
通常の方法で、上述薬物組成物の各成分を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、カプセル１０００個を得た。
【０２１８】
類似の方法で、それぞれ化合物２２を含むカプセルを製造した。
【０２１９】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。
【図１】
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