(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内核とその表面を覆う外層を有する口腔内崩壊錠であって、内核が光に不安定な薬物を含有し、外層が光吸収物質を含有する口腔内崩壊錠。
【請求項２】
外層の厚みが０．３ｍｍ〜２ｍｍである、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
光吸収物質が、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色３号、食用青色1号、食用青色２号、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、食用青色1号アルミニウムレーキ、食用青色2号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、カルミン、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル及びベンガラからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
光吸収物質が、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色３号、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、カルミン、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル及びベンガラからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１、２又は３に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
光吸収物質が、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄および黒酸化鉄からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
外層が、光吸収物質を、内核の単位表面積あたり０．０１〜６００μｇ/mm2となるような量含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
外層が、光吸収物質を、内核の単位表面積あたり０．１〜１５０μｇ/mm2となるような量含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
外層が、光吸収物質を、内核の単位表面積あたり０．２〜２０μｇ/mm2となるような量含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
外層が、光吸収物質を、内核の単位表面積あたり１．５〜１０μｇ/mm2となるような量含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
口腔内崩壊錠の製造方法であって、光に不安定な薬物を含む内核の表面を、光吸収物質を含む外層で被覆することを特徴とする製造方法。
【請求項１１】
光に不安定な薬物を含む内核とその表面を覆う外層を有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、光に不安定な薬物を含む内核用粉粒体を成型して核を製造する工程、光吸収物質を含む外層用粉粒体が供給充填された有核打錠機の臼内に該核を供給する工程、及びさらに該外層用粉粒体を供給し圧縮成型する工程、を含む製造方法。
【請求項１２】
光に不安定な薬物を含む口腔内崩壊錠における該薬物の光安定性を向上させる方法であって、口腔内崩壊錠を内核とその表面を覆う外層で構成させ、該内核に該薬物を含有させ、該外層に光吸収物質を含有させることを特徴とする方法。
【請求項１３】
光に不安定な薬物を含む内核とその表面を覆う外層を有する口腔内崩壊錠における該薬物の光安定性を向上させる方法であって、該外層に光吸収物質を含有させることを特徴とする方法。
【請求項１４】
口腔内崩壊錠における光に不安定な薬物の安定化方法であって、該光に不安定な薬物を含む錠剤を、光吸収物質を含有する外層で被覆することを特徴とする安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光に不安定な薬物の光安定性を向上した口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化社会が進み、生理的諸機能の低下または老人性痴呆症などにより、食物摂取機能（咀嚼、嚥下など）の低下したまたは障害のある高齢者が増加している。このような高齢の患者に対して、錠剤で経口投与を行った場合、服用が困難である等の問題が生じてきている。一方、忙しい現代社会において時間および場所を選ばずに服用することができるという利点から、服用時に安定かつコンパクトで携帯に便利な口腔内崩壊錠の開発が求められている。また、一包化の観点から開封後の安定性、口腔内崩壊錠の光安定化は大きな課題である。【０００３】
従来、光に対して不安定な薬物の製剤化に関しては、薬物の安定化を図るため種々の方法が知られている。例えば、特許文献１には皮膜中に着色剤を分散した軟カプセルに光に不安定な薬物であるニフェジピンを封入した光による分解や変質を防止したニフェジピンの軟カプセルが開示されている。しかしながら、この技術はいずれも光に不安定な薬物を覆うカプセル皮膜中に着色剤を含有させたものであり、口腔内崩壊錠への適用は困難である。【０００４】
特許文献２にはジヒドロピリジン誘導体の錠剤に酸化鉄を配合したフィルムをコーティングしてなる光に対して安定化された錠剤が開示されている。しかしながら、本技術は光遮蔽物質である酸化チタンに酸化鉄を併用した際の効果が開示されているに過ぎない。酸化チタンは光触媒作用があり、薬物によっては光によって分解促進することもある。さらに、この技術ではコーティングを実施することで工程が増え、これに要する時間及び労力は多大となり、コストが高くなる。更に、製剤全体にコーティングを施した場合には、口腔内での速崩壊性、速溶解性が損なわれ、口腔内崩壊錠としての機能を発現できない。
コーティングを施さない錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の光安定化方法としては、特許文献３に光に不安定な脂溶性薬物に黄色及び赤色の着色剤から選ばれる1種以上の物質を配合してなる光安定性の向上した組成物が開示されている。しかしながら、これらの光安定化方法を用いても光安定化効果は十分なものではない。【０００５】
一方、有核錠技術については特許文献４に速溶崩壊性成型品が開示されている。しかしながら、本文献には光安定化について何ら開示がない。また特許文献５には有核錠を酸化チタンなどでさらに被覆することより光安定化できるという記載はあるものの、これも結局はフィルムコーティングを行うということであり、口腔内崩壊錠としての機能を有しないと考えられる。つまり、光に不安定な薬物の光安定性を十分に改善した口腔内崩壊錠は未だ達成されていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭55-22645号公報
【特許文献２】特開2003-104888号公報
【特許文献３】特開2000-7583号公報
【特許文献４】国際公開2003/028706号パンフレット
【特許文献５】特開2007-91648号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、光に不安定な薬物の光安定性を向上した口腔内崩壊錠を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために有核錠技術に着目した。すなわち、光に不安定な薬物を内核のみに含有させこれを外層で被覆することで、光に不安定な薬物の光安定性を向上させることを考えた。しかしながら、後述する試験例に示したように、光に不安定な薬物を内核に含有させることだけでは光に不安定な薬物の光による分解は抑制できない場合があることを見出した（例えば、比較例３）。そこで、フィルムコーティングにおいて光安定化のために汎用される酸化チタンを有核錠の外層に添加したが、光に不安定な薬物の分解は抑制できないことが判明した（例えば、比較例４）。【０００９】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、内核に光に不安定な薬物を含有させ外層に光吸収物質を含有させると、光に不安定な薬物が優れた光安定性を示し、分解をほぼ完全に抑制できることを見出した。また、外層に含有させる光吸収物質の濃度、外層の厚みによらず、外層中に光吸収物質を一定量以上添加することで、光遮蔽物質である酸化チタン等を併用することなしに光に不安定な薬物の光による分解をほぼ完全に抑制でき、かつこの製剤は口腔内崩壊錠の機能を有することを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は以下のものに関する。
〔１〕内核とその表面を覆う外層を有する口腔内崩壊錠であって、内核が光に不安定な薬物を含有し、外層が光吸収物質を含有する口腔内崩壊錠。
〔２〕光吸収物質が、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色３号、食用青色1号、食用青色２号、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、食用青色1号アルミニウムレーキ、食用青色2号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、カルミン、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル及びベンガラからなる群から選ばれる少なくとも１種である、〔１〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕光吸収物質が、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色３号、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、カルミン、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル及びベンガラからなる群から選ばれる少なくとも１種である、〔１〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔４〕光吸収物質が、食用赤色2号、食用赤色3号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用青色1号、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、食用青色1号アルミニウムレーキ、食用青色2号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、カルミンおよび銅クロロフィリンナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔５〕光吸収物質が、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄および黒酸化鉄からなる群から選ばれる少なくとも１種である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔６〕外層が、光吸収物質を、内核の単位表面積あたり０．０１〜６００μｇ/mm2となるような量含有する、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔７〕外層が、光吸収物質を、内核の単位表面積あたり０．１〜１５０μｇ/mm2となるような量含有する、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔８〕外層が、光吸収物質を、内核の単位表面積あたり０．２〜２０μｇ/mm2となるような量含有する、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔９〕外層が、光吸収物質を、内核の単位表面積あたり１．５〜１０μｇ/mm2となるような量含有する、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１０〕光に不安定な薬物を含む内核とその表面を覆う外層を有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、光に不安定な薬物を含む内核用粉粒体を成型して核を製造する工程、光吸収物質を含む外層用粉粒体が供給充填された有核打錠機の臼内に該核を供給する工程、及びさらに該外層用粉粒体を供給し圧縮成型する工程、を含む製造方法。
〔１１〕光に不安定な薬物を含む内核とその表面を覆う外層を有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、臼の上下両方向に杵を有し、上下いずれの杵も、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に光吸収物質を含む外層用粉粒体を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された該外層用粉粒体上の空間に光に不安定な薬物を含む内核用粉粒体を供給充填する内核供給充填工程、前工程までに供給充填された外層用粉粒体と内核用粉粒体を圧縮成型する外層内核成形工程、更に、臼内の前工程で成型された外層内核成型品上およびその回りの空間に該外層用粉粒体を供給する外層供給工程２、前記外層内核成型品と該外層用粉粒体を圧縮成型する全体成型工程を含む製造方法。
〔１２〕光に不安定な薬物を含む内核とその表面を覆う外層を有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、臼の上下両方向に杵を有し、上下いずれの杵も、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に光に不安定な薬物を含む内核用粉粒体を供給充填する内核供給充填工程、前工程で供給充填された内核用粉粒体を圧縮成型する内核成型工程、更に、前工程で成型された臼内の成型品上及びその回りの空間に、最終的に下中心杵の杵先が下外杵の杵先より突出した状態になるまで外層用粉粒体を供給充填する外層供給充填工程、下中心杵の杵先と下外杵の杵先とを揃えて前記内核成型品と外層用粉粒体を圧縮成型する全体成型工程を含む製造方法。
〔１３〕光に不安定な薬物を含む口腔内崩壊錠における該薬物の光安定性を向上させる方法であって、口腔内崩壊錠を内核とその表面を覆う外層で構成させ、該内核に該薬物を含有させ、該外層に光吸収物質を含有させることを特徴とする方法。
〔１４〕光に不安定な薬物を含む内核とその表面を覆う外層を有する口腔内崩壊錠における該薬物の光安定性を向上させる方法であって、該外層に光吸収物質を含有させることを特徴とする方法。
〔１５〕光に不安定な薬物を含む錠剤を、光吸収物質を含有する外層で被覆することを特徴とする、該光に不安定な薬物の安定化方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によって、非常に簡便に光に不安定な薬物の光安定性を向上した口腔内崩壊錠を提供することが可能である。また、これによってコーティングを施すことが出来ない薬物の口腔内崩壊錠等の易服用性製剤の光安定化による品質維持が可能となり、高齢者等の嚥下困難な患者や多忙な社会生活を送る人々がどのような場面においても容易に服用することが可能な、光に対して安定な口腔内崩壊錠を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の口腔内崩壊錠は、内核とその表面を覆う外層を有する口腔内崩壊錠であって、内核が光に不安定な薬物を含有し、外層が光吸収物質を含有する口腔内崩壊錠であり、水なしで口腔内において速やかに溶解又は崩壊させて服用可能で、通常の製剤と同様に水とともに服用することも可能な製剤である。
【００１３】
本発明における口腔内崩壊錠の口腔内での溶解または崩壊時間は通常1分以内、好ましくは45秒以内、より好ましくは30秒以内である。また口腔内崩壊錠の硬度は、絶対硬度として好ましくは0.5N/mm2以上、より好ましくは1.0N/mm2以上である。「絶対硬度」とは錠剤の単位面積当たりの絶対的な硬さであり、「硬度/錠剤を半錠にした際の断面積」で求められる値である。例えば、錠剤の上面及び下面の表面が平面である錠剤（平錠）の場合、錠剤硬度計で計測した押し割り硬度と錠剤断面積（直径×厚み）により、以下のとおり算出される値である。
【００１４】
絶対硬度[N/mm2]=硬度[N]÷（錠剤径[mm]×錠剤厚み[mm]）
【００１５】
本発明において、「光に不安定な薬物」とは、例えば、その薬物に光吸収物質や光遮蔽物質等の光安定化物質を添加せずに薬物含量５重量％の素錠としたもの（但し、本発明のような有核錠は含まない）を、「STABILITY TESTING:  PHOTOSTABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS」 (Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 6 November 1996 by the ICH Steering Committee)の記載にもとづいて、総照度120万lux・hr、総近紫外放射エネルギーとして200W・h/m2の光を照射したときに、分解物を認め、含量低下が1.0%以上認められるもの、あるいは素錠の表面に変色等の外観変化、例えば分光式色差計を用い、L*a*b*表色系で測定した場合の色差ΔEの値が3以上である薬物である。光に不安定な薬物としては、例えばニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、マニジピン、バルニジピン、エホニジピン、ニルバジピンなどのジヒドリピリジン骨格を持つ薬物、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシンなどのニューキノロン系の薬物、ビタミンA、B2、B6、B12、D、Kなどのビタミン剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明において「光吸収物質」としては、薬物の光分解に関与する波長を吸収することで白色以外の着色作用を有する物質を意味し、具体的には医薬品添加物に用いることのできる白色顔料を除く着色剤、色素等が挙げられる。例えば、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色３号、食用青色1号、食用青色２号、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、食用青色1号アルミニウムレーキ、食用青色2号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、カルミン、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、ベンガラ等が挙げられる。これら1種または２種以上を混合して用いることができる。好ましくは食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色３号、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、カルミン、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、ベンガラ等が挙げられ、これら1種または２種以上を混合して用いることができる。さらに好ましくは黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、および三二酸化鉄が挙げられ、これら1種または２種以上を混合して用いることができる。さらに好ましくは黄色三二酸化鉄および三二酸化鉄が挙げられ、これらを混合して用いることもできる。これら光吸収物質に加えて、本発明の効果に悪影響を与えない程度に、さらに光遮蔽物質を添加しても良い。本発明において「光遮蔽物質」とは、例えばそのものを単独で打錠し、０．５ｍｍの厚みを持つ錠剤とした場合に、光を照射しても光が透過しない物質であり、かつ目視ではほぼ白色に見える物質を意味し、具体的には酸化チタン、タルク、カオリン等が挙げられる。
【００１７】
なお、光吸収物質の粒子径は医薬品としての品質上、経口固形組成物中に均一に分散、配合できる大きさであれば特に制限はない。例えばレーザー回折散乱式粒度分布測定装置を用いて測定した場合の体積平均粒子径が０．０１〜１．０μｍ、より好ましくは０．０１〜０．５μｍ、さらに好ましくは０．１〜０．５μｍが挙げられる。
【００１８】
上述のように、本発明の口腔内崩壊錠は、内核に光に不安定な薬物、外層に上記光吸収物質を含有させることを特徴とするものである。外層における光吸収物質の適切な含有量は、配合する光吸収物質、内核の表面積、外層の厚みによって異なるが、例えば錠剤の内核の直径を約６ｍｍ、厚みを約１ｍｍ、錠剤の外層の直径を約８ｍｍ、外層の厚みを約１ｍｍとした場合には、好ましい含有量としては０．００１〜４０ｍｇが挙げられる。より好ましい含有量としては０．００５〜１５ｍｇが挙げられ、さらに好ましい含有量としては０．０１〜１０ｍｇが挙げられ、さらに好ましい含有量としては０．０２〜４ｍｇが挙げられ、さらに好ましい含有量としては０．０２〜２ｍｇが挙げられ、さらに好ましい含有量としては０．０３〜１ｍｇが挙げられ、特に好ましい含有量としては０．１〜０．７ｍｇが挙げられる。
【００１９】
すなわち、外層における光吸収物質の好ましい含有量は、内核の単位表面積あたりで換算すると０．０１〜６００μｇ/mm2が挙げられる。より好ましい含有量としては０．０６〜２００μｇ/mm2が挙げられ、さらに好ましい含有量としては０．１〜１５０μｇ/mm2が挙げられ、さらに好ましい含有量としては０．２〜６０μｇ/mm2が挙げられ、さらに好ましい含有量としては０．２〜２０μｇ/mm2が挙げられ、さらに好ましい含有量としては０．５〜１５μｇ/mm2が挙げられ、特に好ましい含有量としては１．５〜１０μｇ/mm2が挙げられる。なお、上記の外層における光吸収物質の内核の単位表面積あたりの含有量とは、外層に含まれる光吸収物質の全量を、内核の表面積で除した値である。
【００２０】
本発明における口腔内崩壊錠の内核に含有する光に不安定な薬物の、内核における含有濃度は、特に限定されないが、0.001〜100重量％含まれてもよい。
【００２１】
本発明における口腔内崩壊錠の内核は、重量として１０ｍｇ〜４００ｍｇ、より好ましくは２０ｍｇ〜３００ｍｇ、さらに好ましくは５０ｍｇ〜１５０ｍｇであることが挙げられる。口腔内崩壊錠の外層は重量として５０ｍｇ〜８００ｍｇ、より好ましくは７０ｍｇ〜６００ｍｇ、さらに好ましくは１００ｍｇ〜３００ｍｇであることが挙げられる。例えば、内核と外層の重量比（内核／外層）は、通常０．０５〜２、好ましくは０．２〜１、より好ましくは０．３〜０．５である。外層の厚みとしては０．３ｍｍ〜２ｍｍ、より好ましくは０．５ｍｍ〜１．５ｍｍであることが挙げられる。
【００２２】
内核における光に不安定な薬物以外の成分、および外層における光吸収物質以外の成分としては、それぞれ口腔内崩壊錠において通常知られている成分を含み、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、香料、矯味剤及び／又は矯臭剤、滑沢剤などを含む。両者は同一の構成成分であってもよいし、異なっていてもよい。また内核は強度が弱いものを用いても良い。
【００２３】
本発明において、賦形剤としては、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、トレハロース、ブドウ糖、白糖、乳糖水和物、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、還元パラチノース、エリスリトール、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロースなどが挙げられ、これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２４】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。デンプンとは医薬品に使用可能なあらゆる天然のデンプンに由来するすべてのデンプンを含む。例えば、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンや可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピル化デンプンなどが挙げられる。
【００２５】
結合剤としては、例えば、デンプン（部分アルファ化デンプンを含む）、カンテン、デキストリン、プルラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、アルキルヒドロキシエチルセルロース等が挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２６】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、アセスルファムＫ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、ソーマチン、ネオテーム等が挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２７】
香料としてはペパーミント、スペアミント、メントール、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、フルーツ、ヨーグルト等が挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２８】
矯味剤及び／又は矯臭剤としては、例えば、アスパラギン酸ナトリウム、アラニン、アルギニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸等の各種アミノ酸またはその塩、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸等の有機酸、カンゾウ、クエン酸トリエチル、タウリン、タンニン酸等が挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、マクロゴール等が挙げられる。
【００３０】
本発明の経口固形組成物においては上記成分以外に、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般に医薬品添加剤として添加されるものが挙げられ、例えば着色剤、流動化剤、界面活性剤、吸着剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、帯電防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
【００３１】
本発明の有核錠は公知の方法を用いて製造することができる。例えば、あらかじめ別の打錠機にて光に不安定な薬物を含む内核用粉粒体を成型（例えば１〜５kN）して核を製造し、その成型品としての核を外層用粉粒体が供給充填された有核打錠機の臼内に供給した後、さらに外層用粉粒体を供給し圧縮成型（例えば５〜１５kN）して作製する方法が挙げられる。
【００３２】
また、例えば、特許文献６に記載の方法で本発明の有核錠を製造することもできる。例えば、臼の上下両方向に杵を有し、上下いずれの杵も、中心杵とその中心杵の外周を取り巻くが外杵との2重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に光吸収物質を含む外層用粉粒体を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された該外層用粉粒体上の空間に光に不安定な薬物を含む内核用粉粒体を供給充填する内核供給充填工程、前工程までに供給充填された外層用粉粒体と内核用粉粒体を圧縮成型する外層内核成形工程、更に、臼内の前工程で成型された外層内核成型品上およびその回りの空間に外層用粉粒体を供給する外層供給工程２、前記外層内核成型品と外層用粉粒体を圧縮成型する全体成型工程を含む製造方法が挙げられる。
【００３３】
或いは、例えば、光に不安定な薬物を含む内核とその表面を覆う外層を有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、臼の上下両方向に杵を有し、上下いずれの杵も、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に光に不安定な薬物を含む内核用粉粒体を供給充填する内核供給充填工程、前工程で供給充填された内核用粉粒体を圧縮成型する内核成型工程、更に、前工程で成型された臼内の成型品上及びその回りの空間に、最終的に下中心杵の杵先が下外杵の杵先より突出した状態になるまで外層用粉粒体を供給充填する外層供給充填工程、下中心杵の杵先と下外杵の杵先とを揃えて前記内核成型品と外層用粉粒体を圧縮成型する全体成型工程を含む製造方法が挙げられる。
【特許文献６】国際公開2005/046978号パンフレット
【００３４】
また、内核や外層の成分を事前に造粒等を行い、混合してもよい。造粒法としては、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速撹拌造粒法が挙げられ、内核や外層の打錠法としては湿式打錠法、直接打錠法等が挙げられる。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。以下、特にことわりのない限り「％」は「重量％」を示す。
［実験例１］
錠剤処方（ｍｇ）【００３６】
【表１】
0005591128.tif 000002
【００３７】
Ｄ−マンニトール（ロケット社）
コーンスターチ(XX16)W（日本食品化工株式会社）
ニフェジピン（和光純薬工業株式会社）
ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）
酸化チタン（和光純薬工業株式会社）
黄色三二酸化鉄（癸巳化成化成株式会社）
実施例１〜３および比較例３、４に関しては表１の処方に従い、有核錠の内核、外層の各成分をそれぞれ乳鉢にてよく混合した。【００３８】
内核の作製
内核用粉粒体の１錠処方量を秤取して簡易成形機20kNテーブルプレスTB-20H（NPaシステム株式会社）を用いて２ｋNの圧力で圧縮し、直径６ｍｍの錠剤を得た。内核の厚みは約１ｍｍであった。【００３９】
外層の作製
まず、外層下部を作製した。外層用粉粒体５０ｍｇを秤取し、テーブルプレスを用いて２ｋNの圧力で圧縮し、直径８ｍｍ、厚み約１ｍｍの錠剤を得た。次に先ほど作製した内核を外層下部の上に中央に来るように設置し、外層側部及び上部としての粉末を添加した。外層側部及び上部としては外層用粉粒体８５ｍｇを秤取し、テーブルプレスを用いて１０ｋNの圧力で圧縮し、直径８ｍｍ、厚み約３ｍｍの上面及び下面の表面が平面である有核錠を得た。【００４０】
比較例１、２については表１の処方に従い、各成分を混合し、得られた粉粒体１８５ｍｇを秤取し、テーブルプレスを用いて１０ｋNの圧力で圧縮し、直径８ｍｍの錠剤を得た。【００４１】
試験例１
実施例１〜３および比較例１〜４の錠剤について光安定性試験を実施した。【００４２】
錠剤への光照射の条件を以下に示す。錠剤を、光安定性試験装置（ナガノ科学機械製作所、型式：ＬＴ−１２０Ｄ３ＣＪ）、色比較・検査用Ｄ６５昼光色（２０Ｗ、ＦＬＲ２０Ｓ−Ｄ−ＥＤＬ−Ｄ６５／Ｍ）を用いて、３５００Lux にて８日間光を照射した。【００４３】
光照射後の錠剤中のニフェジピンの分解物（酸化体）を液体クロマトグラフ法（HPLC）により定量した。【００４４】
光照射後の錠剤の外観の変化は、色の変化を目視で観察した。その結果を表２に示す。【００４５】
＜評価項目＞
（１）酸化体生成量
＜サンプル調整方法＞
試料液用として光照射前品（作製後、暗所で5℃に保存しておいた錠剤）、光照射後の各錠剤1錠を100mL褐色メスフラスコに秤量した。別途、標準液用として主薬(API)（ニフェジピン）10mgを100mL褐色メスフラスコに秤量した。それぞれに水を20mL加え、10分間超音波処理を行った。【００４６】
得られた各溶液に40℃に加温した50%v/vアセトニトリル／水を60mL添加し、30分間振とうした。さらに、50%v/vアセトニトリル／水で100mLにメスアップした後、超音波処理をさらに10分間行った。各溶液を2mLのエッペンドルフチューブに入れて、15000rpm、10分間遠心した。上清をHPLCのサンプルとして測定した。
＜HPLC分析条件＞
カラムSupercosil LC-18-DB (150×4.6mm, 3 μm)
カラム温度  25℃
波長270nm
移動相  20%アセトニトリル／30%メタノール／50% 0.01M TEAA Buffer*1) (pH5.0)
流速  0.75mL/min
注入量  50μm
シリンジ洗浄液  水/アセトニトリル混液（1:1）
*1) TEAA Buffer(Triethylamine-acetate buffer)；0.01Mトリエチルアミン水溶液に酢酸を添加し、pH5.0に調整した。【００４７】
（２）口腔内崩壊時間
作製した口腔内崩壊錠の光照射前品について、健常な男性３名の試験者が、錠剤を口腔内に保持してから崩壊するまでの時間（秒）の平均値を算出した。【００４８】
（３）絶対硬度
錠剤硬度計ＴＨ−２０３ＭＰ（富士産業株式会社）を用いて、作製した口腔内崩壊錠の光照射前品について、硬度を測定した。絶対硬度は、以下の式に従って算出した。【００４９】
絶対硬度[N/mm2]=硬度[N]÷（錠剤径[mm]×錠剤厚み[mm]）
1N/mm2以上あれば自動分包機に適合可とされている。【００５０】
【表２】
0005591128.tif 000003
【００５１】
酸化体増加率は、（光照射後の錠剤中の酸化体の面積百分率値）−（光照射前品中の酸化体の面積百分率値）で算出される。【００５２】
表２より、比較例１の光安定化を全く行っていない普通錠は外観変化が大きく、酸化体の増加率も著しく高かった。これに対し、ニフェジピンを有核錠の内核にのみ添加させた比較例３の錠剤は酸化体増加率が多少は抑えられていたが、増加率は高かった。有核錠の外層に酸化チタンを１５％添加した比較例４の錠剤は酸化体増加率が大きく抑えられていたが完全とは言いがたく、酸化チタンを１５％添加することで崩壊が遅延し、錠剤強度が低下する傾向にあった。一方、実施例１〜３の黄色三二酸化鉄を有核錠の外層に含有する製剤では、外観変化はもちろん酸化体増加率がほぼ完全に抑制されることがわかった。さらに、比較例２の錠剤では黄色三二酸化鉄を３．０％添加しても酸化体増加は抑制できず、目視でも外観の変化が見られたことから、有核錠の外層に黄色三二酸化鉄を添加することが重要であると考えられる。また、驚くべきことに黄色三二酸化鉄は有核錠の外層にわずか０．１％添加することで酸化体増加率をほぼ完全に抑制可能であった（実施例１）。この有核錠は口腔内崩壊時間も２０秒と速やかであり、絶対硬度としても1N/mm2以上あることから自動分包機に適合できると考えられ、非常に品質の高い口腔内崩壊錠であると考えられる。【００５３】
［実験例２］
錠剤処方（ｍｇ）【００５４】
【表３】
0005591128.tif 000004
【００５５】
食用赤色２号（株式会社たけとんぼ）
食用黄色４号（株式会社たけとんぼ）
食用青色１号（株式会社たけとんぼ）
三二酸化鉄（株式会社たけとんぼ）
黒酸化鉄（株式会社たけとんぼ）
タルク（林化成株式会社）
カオリン（竹原化学工業株式会社）
実験例１と同様の方法によって表３の処方の有核錠を製造し、試験例１と同様な方法により光照射後の酸化体の増加率を測定し、光照射後の錠剤の外観の変化を観察した。その結果を表４に示す。【００５６】
【表４】
0005591128.tif 000005
【００５７】
酸化体増加率は、（光照射後の錠剤中の酸化体の面積百分率値）-（光照射前品中の酸化体の面積百分率値）で算出される。【００５８】
表４より、食用赤色２号、食用黄色４号、食用青色１号、三二酸化鉄、黒酸化鉄は有核錠の外層にわずか０．１％添加することで酸化体増加率をほぼ完全に抑制可能であった。さらに三二酸化鉄は有核錠の外層にわずか０．０１％添加することで酸化体増加率をほぼ完全に抑制可能であった（実施例９）。また、内核に添加するニフェジピンの添加量によらず、黄色三二酸化鉄を有核錠の外層に０．１％添加することでニフェジピンの酸化体増加をほぼ完全に抑制できた（実施例１０）。一方で、光を遮蔽する効果のあるタルク、カオリンは有核錠の外層に１０％添加しても、酸化体の増加を抑制することはできなかった。【００５９】
［実験例３］
錠剤処方（ｍｇ）【００６０】
【表５】
0005591128.tif 000006
【００６１】
実験例１と同様の方法によって表５の処方の有核錠を製造し、試験例１と同様な方法により光照射後の酸化体の増加率を測定し、光照射後の錠剤の外観の変化を観察した。その結果を表６に示す。【００６２】
有核錠の外層の厚みは添加量を調整することにより調整した。【００６３】
【表６】
0005591128.tif 000007
【００６４】
酸化体増加率は、（光照射後の錠剤中の酸化体の面積百分率値）-（光照射前品中の酸化体の面積百分率値）で算出される。【００６５】
表６より、外層の厚み、黄色三二酸化鉄の外層への添加濃度もニフェジピンの光安定化に影響を及ぼすが、内核の表面積あたりの外層中に存在する光吸収物質量がニフェジピンの光安定化に影響を及ぼすことがわかった。【００６６】
［実験例４］
錠剤処方（ｍｇ）【００６７】
【表７】
0005591128.tif 000008
【００６８】
有核錠の最終的な成形圧力を6kNとした以外は、実験例１と同様の手法にて表７の処方の口腔内崩壊錠を製造した。【００６９】
試験例２
比較例７、８および実施例１９〜２２の錠剤について光安定性試験を実施した。【００７０】
錠剤への光照射の条件を以下に示す。錠剤を、光安定性試験装置（型式：LTX-01、ナガノ科学機械製作所）、光源（キセノンランプ）を用いて、2万Lux にて60時間光を照射した。【００７１】
光照射後の錠剤中の薬物（メナキノン−４又はメコバラミン）の分解物（類縁物質）の定量を液体クロマトグラフ法（HPLC）により定量した。【００７２】
光照射後の錠剤の外観の変化は、色の変化を目視で観察した。その結果を表８に示す。【００７３】
類縁物質の生成量を次のようにして測定した。【００７４】
・メナキノン-４
＜サンプル調製方法＞
標準溶液の調製
1. メナキノン約5 mgを精密に量り、水10 mLを加えて分散させた。
2. この液にエタノール(99.5) を加えて正確に50 mLとし、標準溶液とした（0.1 mg/mL）。【００７５】
試料溶液の調製
1. 錠剤を乳鉢ですりつぶし、メナキノンとして1.0 mgとなるように10 mL容メスフラスコに秤量した。
2. 水2 mLを加えて5分間超音波処理した。
3. この液にエタノール(99.5) を加えてさらに5分間超音波処理した。
4.  エタノール(99.5) で正確に10 mLとした（0.1 mg/mL）。
5.  3000 rpmにて10分遠心分離した。
＜HPLC分析条件＞
検出器： 紫外吸光光度計
カラム： L-column ODS (150×4.6 mm, 5 μm)
カラム温度： 40℃
測定波長： 270 nm
流量： 1.0 mL/min 
注入量： 50 μL
サンプルクーラー： 25℃
保持時間： 約7分
シリンジ洗浄液： エタノール(99.5)
移動相： メタノール【００７６】
・メコバラミン
＜サンプル調製方法＞
標準溶液の調製
1. メコバラミン約20 mgを精密に量り、試料溶解液（水）を加えて正確に100 mLとした。
2. この液5 mLを20 mL容メスフラスコに正確に取り、試料溶解液（水）を加えて定容とし、標準溶液とした（50 μg/mL）。【００７７】
試料溶液調製
1. 錠剤を乳鉢ですりつぶし、メコバラミンとして0.25 mgとなるように秤量した。
2. 試料溶解液5 mLを加え撹拌・超音波処理した。
3. フィルター（ADVANTEC DISMIC=25HP, PTFE 0.45 μm）でろ過し、はじめのろ液4 mLを捨て残りのろ液を試料溶液とした（50 μg/mL）。
＜HPLC分析条件＞
検出器： 紫外吸光光度計
カラム： Inertsil ODS-3 (150×4.6 mm, 3 μm)
カラム温度： 40℃
測定波長： 220 nm
流量： 1.0 mL/min 
注入量： 100 μL
サンプルクーラー： 20℃
保持時間： 約15分
シリンジ洗浄液： 水
移動相： A：0.02 mol/L リン酸・リン酸二水素カリウム緩衝液(pH 2.6)/アセトニトリル混液（21:4）に1−ヘプタンスルホン酸ナトリウムを2 mg/mLで溶解させた液、B：アセトニトリル【００７８】
【表８】
0005591128.tif 000009
【００７９】
【表９】
0005591128.tif 000010
【００８０】
類縁物質増加率は、（光照射後の錠剤中の類縁物質の面積百分率値）−（光照射前品中の類縁物質の面積百分率値）で算出される。【００８１】
表９より、ニフェジピンのみでなく、他の光に不安定な薬物においても有核錠の外層に黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄等の光吸収物質を添加することで、類縁物質の増加をほぼ完全に抑制できることがわかった。【００８２】
以上の通り、本発明のごとく、内核を有する崩壊錠の外層に光吸収物質をわずかに添加するのみで光に不安定な薬物の光安定性を向上した口腔内崩壊錠を提供することが可能となる。【００８３】
なお、本願明細書に記載された文献は、参考として引用される。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明によって、光に不安定な薬物の光安定性を向上した口腔内崩壊錠を提供することが可能となる。これによって、光に不安定な薬物の口腔内崩壊型製剤の品質向上が図れると同時に、より簡易的で携帯性に優れた包装形態が可能となり、高齢者や多忙な現代社会人がどこへでも手軽に携帯し、水を摂取することなくあらゆる場面で容易に光に不安定な薬物の口腔内崩壊型製剤を服用することが可能となる。