(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005490137.tif 000076
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、ＳＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、（式中、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、フタリル基を形成してもよく、
Ｒ９は、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
Ｒ１０は、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２は、さらに１個のヘテロ原子またはＳ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子基を場合によって含む、場合によって置換された３−８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。）；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ＯＲ１３または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基であり
（式中、
Ｒ１３は、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基である。）；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、
−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、
−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、
−Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯ，−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−であり
（式中、
Ｙは、水素、または場合によって置換された直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して互いに、水素、もしくは場合によってさらに置換された直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、または結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ”は、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを形成してもよい。）；
Ｒ６は、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり；
ｍは、０−２の整数であり；
Ｗは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、２−４の整数である。）、ＣＨ（Ｒ１４）−ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）である
（式中、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはＲ１４は水素であり、Ｒ１５はＣＯＲ１６である、またはＲ１５は水素であり、Ｒ１４はＣＯＲ１６である
（式中、
Ｒ１６は、ＯＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である
（式中、
Ｒ１７は水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して互いに、水素、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１８およびＲ１９は、さらに１個のヘテロ原子またはＳ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子基を含む、場合によって置換された３−８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。）））］
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯまたは−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−
（式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ”は請求項１において定義した通りである。）である、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−
（式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ”は請求項１で定義した通りである。）である、請求項１から２で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素またはＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である。）である、請求項１から３で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはシアノである、請求項１から３で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である、請求項１から３で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素、
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素、
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェノール
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、
フラン−２−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
チオフェン−３−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンズアミド、
７−ピリジン−４−イル−６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド、
６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド、
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素、
１−［３−（１−オキソ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
２，６−ジブロモ−３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
Ｎ−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェノール、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［４−（６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、
１−［３−（７−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン４−イル）−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピラゾロ［５，１ｂ］−チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［４−（６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］−チアゾール−７−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、
１−［３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−尿素、
１−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ベンズアミドおよび
３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノールからなる群から選択される、
請求項１から６で定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）Ａの化合物を調製する方法であって、
【化２】
0005490137.tif 000077
（式中、
Ｒ６’は、請求項１で定義されるＲ６と同様であるが、水素ではなく、
Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義される通りである。）
以下のステップ、すなわち、
ａ）式（ＩＩ）１の化合物を還元するステップ
【化３】
0005490137.tif 000078
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。）；
または
ｂ）保護基を式（ＩＩ）２の化合物のアミノ部分から除去するステップ
【化４】
0005490137.tif 000079
（式中、ＰＧ２は、ベンジル、ビス−ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、フタロイル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどのアミノ部分の適切な保護基であり、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義される通りである。）；
ｃ）得られた式１８の化合物
【化５】
0005490137.tif 000080
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。）を、式Ｒ６’ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ６’は上記で定義した通りである。）の化合物と結合して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ａの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ａの化合物を単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ａの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
式（Ｉ）Ｃの化合物を調製するための方法であって
【化６】
0005490137.tif 000081
［式中、Ｒ６は、水素以外は請求項１で定義される通りであり；Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１で定義される通りであり、Ｙは水素である。］、
以下のステップ：
ｅ）請求項８で定義される通り式１８の化合物を、式Ｒ６’ＮＣＯ［式中、Ｒ６’は請求項８で定義される通りである。］の化合物と結合して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ｃの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ｃの化合物を単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ｃの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）Ｉの化合物を調製する方法であって
【化７】
0005490137.tif 000082
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義される通りである。］、
以下のステップ：
ａ）式（ＩＩ）４の化合物
【化８】
0005490137.tif 000083
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。］を加水分解するステップ；
ｂ）得られた式２７の化合物
【化９】
0005490137.tif 000084
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。］を、式Ｒ６−Ｎ（Ｙ）Ｈ［式中、Ｒ６およびＹは請求項１で定義される通りである。］の第一級または第二級アミンと縮合して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ｉの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ｉの化合物を、単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ｉの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）Ｐの化合物を調製する方法であって
【化１０】
0005490137.tif 000085
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義される通りである。］、
以下のステップ：
ａ）式（Ｉ）Ｐ’の化合物
【化１１】
0005490137.tif 000086
［式中、Ｘ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義される通りであり、ＰＧ３は、メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどのヒドロキシ部分の適切な保護基である。］のヒドロキシル基を脱保護して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ｐの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ｐの化合物を単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ｐの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記受容体を、請求項１で定義される化合物の有効量と接触させることを含む、ＲＡＦファミリー活性を阻害するためのインビトロ方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、または請求項１３に記載のその医薬組成物および１種もしくは複数の化学療法薬を含む、製品またはキット。
【請求項１５】
医薬品として用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼの活性を調節する、ある種の置換３，４−ジアリール−二環式ピラゾール化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、調節異常のプロテインキナーゼ活性によって引き起こされる疾患を治療するのに有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を使用する疾患を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
古典的なＲａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ／細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼ）、ＥＲＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ）経路は、細胞の増殖、分化、生存、不死化および血管新生を含めた、細胞の状況に依存する様々な細胞の機能の調節において中心的な役割を果たしている（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ  ａｎｄ  Ｅｙｃｈｅｎｅ、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、２００１年、９３巻、３−６２頁にその総説がある。）。この経路において、Ｒａｆファミリーメンバーは、Ｒａｆタンパク質のリン酸化および活性化をもたらすグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）が負荷されたＲａｓに結合後、原形質膜に動員される。次いで、活性化したＲａｆは、ＭＥＫをリン酸化し活性化し、これが次にＥＲＫをリン酸化し活性化する。活性化後、ＥＲＫは、細胞質から核へ移行し、Ｅｌｋ−１およびＭｙｃなどの転写因子の活性のリン酸化および調節をもたらす。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、成長因子非依存性成長、増殖阻害シグナルへの非感受性、浸潤および転移する能力を誘発することによって、血管新生を刺激することによっておよびアポトーシスを抑制することによって腫瘍原性表現型に寄与することが報告されている（Ｋｏｌｃｈら、Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２００２年、４巻、１−１８頁にその総説がある。）。実際に、ＥＲＫリン酸化は、すべてのヒト腫瘍のおよそ３０％において増強される（Ｈｏｓｈｉｎｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、１８巻、８１３−８２２頁）。これは、この経路の最重要なメンバーの過剰発現および／または突然変異の結果となり得る。
【０００３】
３つのＲａｆセリン／トレオニンプロテインキナーゼアイソフォームは、遺伝子重複から生じていると考えられる遺伝子である、Ｒａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆが報告されている（Ｍｅｒｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、２００３年、１６５３巻、２５−４０頁にその総説がある。）。３つのすべてのＲａｆ遺伝子は、ほとんどの組織で発現されるが、差異を伴って発現される。すなわち、ｃ−Ｒａｆは、高レベルで遍在性に発現し、Ｂ−Ｒａｆの高レベルの発現は、神経細胞組織において見出され、Ａ−Ｒａｆは、泌尿生殖器の組織において見出される。相同性が高いＲａｆファミリーメンバーは、重複するが異なる生化学的活性および生物学的機能を有する（Ｈａｇｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｒａｐｐ、Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９９年、２５３巻、３４−４６頁）。３つすべてのＲａｆ遺伝子の発現は、正常なマウスの発生に必要とされるが、ｃ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは、妊娠を完了するために必要とされる。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは、内皮細胞のアポトーシスの増加によって引き起こされる脈管内出血により、Ｅ１２．５で死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．、１９９７年、１６巻、２９３−２９７頁）。Ｂ−Ｒａｆは、報告によれば、細胞増殖に関与する主なアイソフォームおよび発癌性Ｒａｓの第１の標的である。５つの活性化体細胞ミスセンス突然変異は、もっぱらＢ−Ｒａｆについて同定されており、悪性皮膚黒色腫において６６％の頻度で起こり（Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１７巻、９４９−９５４頁）、乳頭状甲状腺腫瘍（Ｃｏｈｅｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２００３年、９５巻、６２５−６２７頁）、胆管細胞癌（Ｔａｎｎａｐｆｅｌら、Ｇｕｔ、２００３年、５２巻、７０６−７１２頁）、結腸および卵巣がん（Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、１０  ２００２年、４１７、９４９−９５４頁）を含むがそれだけに限らない、広範囲のヒトのがんにも存在する。Ｂ−Ｒａｆにおける最も多い突然変異（８０％）は、位置６００におけるバリン置換のためのグルタミン酸である。これらの突然変異は、Ｂ−Ｒａｆの基底キナーゼ活性を増加し、ＥＲＫの構成的な活性化をもたらすＲａｓおよび成長因子受容体活性化を含めた上流の増殖促進要因からＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達を脱共役すると考えられる。突然変異Ｂ−Ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、１５  ４１７、９４９−９５４頁）およびメラニン細胞（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００４年、６４巻、２３３８−２３４２頁）において形質転換しており、黒色腫細胞生存率および形質転換に必須であることも示されている（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００３年、６３巻、５１９８−５２０２頁）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達カスケードの最重要な駆動体として、Ｂ−Ｒａｆは、この経路に依存する腫瘍において可能性のある介入点を表す。
【０００４】
置換ピラゾロ−チアゾールおよびピラゾロ−チアジンならびにそれらの調製は、ＤＤ１０３００６およびＤＤ１５７８０３（Ｐｅｓｅｋｅ、Ｋｌａｕｓ）に開示されており、かかる誘導体のための特定の使用は、その中に示される。
【０００５】
除草剤としての置換３−アリール−ピラゾロ−チアゾールおよびそれらの活性は、ＷＯ９３１５０７４（ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ、Ｅ．Ｉ．、ａｎｄ  Ｃｏ．、ＵＳＡ）に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＤＤ１０３００６
【特許文献２】ＤＤ１５７８０３
【特許文献３】国際公開第９３１５０７４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ  ａｎｄ  Ｅｙｃｈｅｎｅ、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、２００１年、９３巻、３−６２頁
【非特許文献２】Ｋｏｌｃｈら、Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２００２年、４巻、１−１８頁
【非特許文献３】Ｈｏｓｈｉｎｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、１８巻、８１３−８２２頁
【非特許文献４】Ｍｅｒｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、２００３年、１６５３巻、２５−４０頁
【非特許文献５】Ｈａｇｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｒａｐｐ、Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９９年、２５３巻、３４−４６頁
【非特許文献６】Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．、１９９７年、１６巻、２９３−２９７頁
【非特許文献７】Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１７巻、９４９−９５４頁
【非特許文献８】Ｃｏｈｅｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２００３年、９５巻、６２５−６２７頁
【非特許文献９】Ｔａｎｎａｐｆｅｌら、Ｇｕｔ、２００３年、５２巻、７０６−７１２頁
【非特許文献１０】Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、１０  ２００２年、４１７、９４９−９５４頁
【非特許文献１１】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００４年、６４巻、２３３８−２３４２頁
【非特許文献１２】Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００３年、６３巻、５１９８−５２０２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは今や、後述の式（Ｉ）の化合物が、キナーゼ阻害薬であり、したがって、抗腫瘍薬としての治療に有用であり、毒性および副作用の両方に関して現在利用可能な抗腫瘍薬に関連する前述の欠点がないことを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）によって表される化合物
【００１０】
【化１】
0005490137.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、ＳＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、（式中、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、フタリル基を形成してもよく、
Ｒ９は、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
Ｒ１０は、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２は、さらに１個のヘテロ原子またはＳ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子基を場合によって含む、場合によって置換された３−８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。）；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ＯＲ１３または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基であり（式中、
Ｒ１３は、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基である。）；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、
−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、
−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、
−Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯ，−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−であり
（式中、
Ｙは、水素、または場合によって置換された直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して互いに、水素、もしくは場合によって置換された直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、または結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ”は、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを形成してもよい。）；
Ｒ６は、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり；
ｍは、０−２の整数であり；
Ｗは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、２−４の整数である。）、ＣＨ（Ｒ１４）−ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）であり
（式中、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはＲ１４は水素であり、Ｒ１５はＣＯＲ１６である、またはＲ１５は水素であり、Ｒ１４はＣＯＲ１６であり
（式中、
Ｒ１６は、ＯＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり
（式中、
Ｒ１７は水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して互いに、水素、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１８およびＲ１９は、さらに１個のヘテロ原子またはＳ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子基を含む、場合によって置換された３−８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。）））］
およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
【００１１】
本発明はまた、標準的な合成転換からなる方法によって調製された式（Ｉ）によって表される、置換３，４−ジアリール−二環式ピラゾール化合物を調製する方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、上記で定義した式（Ｉ）によって表される置換３，４−ジアリールピラゾール化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、調節不全のプロテインキナーゼ活性、具体的にはＲＡＦファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、ＰＬＫ−１およびＰＬＫ−３を含めたＣｄｋ／サイクリンキナーゼファミリーによって引き起こされる疾患および／またはそれらに伴う疾患を治療するための方法を提供する。
【００１３】
本発明の好ましい方法は、がん、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、自己免疫および神経変性障害からなる群から選択される調節不全のプロテインキナーゼ活性によって引き起こされる疾患および／またはそれらに伴う疾患を治療することである。
【００１４】
本発明の他の好ましい方法は、膀胱、乳腺、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺がんを含めた肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および有棘細胞癌を含めた皮膚などの癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキット（Ｂｕｒｋｅｔｔ）リンパ腫を含めたリンパ系統の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含めた骨髄性系統の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含めた中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状がんおよびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍を含むがそれだけに限らないがんの特定のタイプを治療することである。
【００１５】
本発明の他の好ましい方法は、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などの特定の細胞増殖障害を治療することである。
【００１６】
本発明の他の好ましい方法は、ウイルス感染症を治療すること、具体的には、ＨＩＶ−感染した個体におけるＡＩＤＳの発症の予防である。
【００１７】
さらに、本発明の方法はまた、腫瘍血管新生および転移抑制ならびに臓器移植拒絶および宿主対移植片疾患の治療を提供する。
【００１８】
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、疾患の治療を必要とする哺乳動物が少なくとも１種の細胞分裂阻害薬または細胞毒性薬と併用して放射線療法または化学療法レジメンを受けることをさらに含む。
【００１９】
さらに、本発明は、前記タンパク質を式（Ｉ）の化合物の有効量と接触させることを含むＲＡＦファミリータンパク質活性を阻害するためのインビトロ方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、細胞分裂阻害薬または細胞毒性薬、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えば、ＣＯＸ−２阻害薬）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗成長因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ薬、抗ＥＧＦＲ薬、抗血管新生薬（例えば、血管新生抑制薬）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害薬、細胞周期阻害薬、他のｃｄｋ阻害薬、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬などと併用して放射線療法または化学療法レジメンなど、公知の抗癌治療と併用して式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。さらに、本発明は、抗癌治療において同時に、別々にもしくは逐次的に使用するための組合せ製剤として、上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩またはその医薬組成物および１種もしくは複数の化学療法薬を含む製品またはキットを提供する。
【００２１】
さらに他の態様では、本発明は、医薬品として用いるための、上記で定義した通り式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
さらに、本発明は、抗癌活性を有する医薬品の製造における、上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００２３】
最後に、本発明は、がんを治療する方法に用いるための、上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
別段の規定がない限り、式（Ｉ）の化合物自体ならびにその任意の医薬組成物またはそれらを含む任意の治療上の処置を意味するとき、本発明には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩のすべてが含まれる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、例えば、それを必要とする哺乳動物に投与後、この式（Ｉ）の同じ化合物がインビボで変換される任意の化合物である。制限される例を示さないが、通常、式（Ｉ）の化合物の投与後に、この同じ誘導体は、例えば、容易に排出されるヒドロキシル化された誘導体のようなより可溶性の誘導体を含めて、様々な化合物に変換することができる。そのため、存在する代謝経路に依存して、これらのヒドロキシル化された誘導体のいずれかは、式（Ｉ）の化合物の代謝産物としてみなされ得る。
【００２６】
プロドラッグは、共有結合した任意の化合物であり、式（Ｉ）による活性親ドラッグをインビボで放出する。
【００２７】
Ｎ−オキシドは、窒素および酸素が供与結合によってつながれる式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
不斉中心または異性体の中心の他の形態が本発明の化合物に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含めたかかる１つまたは複数の異性体のすべての形態は、本明細書中に包含されるものとする。不斉中心を含む化合物は、ラセミ混合物として使用することができ、鏡像異性的に濃縮された混合物またはラセミ混合物は、周知の技法を用いて分離させることができ、個別の鏡像異性体は単独で用いることができる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内である。
【００２９】
化合物がケト−エノール互変異性体などの互変異性型で存在し得る場合には、各互変異性型は、一方の形態として平衡して、または優勢に存在しようがしまいが、本発明中に含まれるものとして考えられる。
【００３０】
「直鎖もしくは分枝状のＣ１−Ｃ８アルキル」という用語によって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの基のいずれかを表す。
【００３１】
「直鎖もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル」という用語によって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかを表す。
【００３２】
「直鎖もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル」という用語によって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの基のいずれかを表す。
【００３３】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語によって、別段の指定がない限り、３−から８−員のすべての炭素単環式環を表し、これは、１種または複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ−電子系を有さない。
【００３４】
シクロアルキル基の例は、それだけには限らないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンである。
【００３５】
「ヘテロシクリル」という用語によって、１種または複数の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子によって置換されている３−から８−員、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環を表す。ヘテロシクリル基の限定しない例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００３６】
「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」という用語によって、少なくとも１種の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族Ｃ２−Ｃ８炭化水素鎖を表し、これは直鎖または分枝状となり得る。代表的な例には、それだけには限らないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−もしくは２−ブテニルなどが含まれる。
【００３７】
「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」という用語によって、少なくとも１種の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族Ｃ２−Ｃ８炭化水素鎖を表し、直鎖または分枝状となり得る。代表的な例には、それだけには限らないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−もしくは２−ブチニルなどが含まれる。
【００３８】
「アリール」という用語は、場合によって、さらに縮合されたもしくは単結合によって互いに結合した１から４環系を有する、モノ−、ビ−もしくはポリ−炭素環式炭化水素を意味し、炭素環の少なくとも１種は「芳香族」であり、「芳香族」という用語は、完全に共役したπ−電子結合系を意味する。かかるアリール基の限定しない例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはビフェニル基である。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環式環、通常、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−から８−員複素環を意味し；ヘテロアリール環は、場合によって、さらに縮合することができる、または芳香族および非芳香族炭素環式および複素環式環に結合することができる。かかるヘテロアリール基の制限されない例は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどである。
【００４０】
「フタリル」という用語は、
【００４１】
【化２】
0005490137.tif 000003
を意味する。
【００４２】
本発明においておよび別段の指定がない限り、上記で定義された基のいずれかに適用される「場合によって置換される」という語句は、かかる基が、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、複素環アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、複素環カルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、複素環アルキルオキシカルボニル−アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、複素環アミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、複素環カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、複素環アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、複素環スルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、複素環アミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立に選択される１種または複数の基、例えば、１−６個の基によって、これらの遊離の位置のいずれかにおいて、場合によって置換することができることを意味する。適切な場合には、これらの順番において、上記の置換基のそれぞれは、前述の基の１種または複数によってさらに置換することができる。
【００４３】
ハロゲン原子という用語によって、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
【００４４】
ポリフッ素化アルキルまたはポリフッ素化アルコキシという用語によって、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどの１個以上のフッ素原子によって置換されている、上記の直鎖もしくは分枝状のＣ１−Ｃ８アルキルまたはアルコキシ基のいずれかを表す。
【００４５】
ヒドロキシアルキルという用語によって、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシル基を有する上記のＣ１−Ｃ８アルキルのいずれかを表す。
【００４６】
上記のすべてから、名称が、例えば、アリールアミノなどの複合体名である任意の基が、それが誘導される部分によって、例えば、アリールによってさらに置換されているアミノ基（アリールは上記で定義される通りである。）によって、通常どおり解釈されるものとして意図しなければならないということは当業者に明らかである。
【００４７】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語のいずれかは、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が、上記で定義される通りである基を含む。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機酸または有機酸との酸付加塩、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸が含まれる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩はまた、無機塩基または有機塩基との塩、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウムアンモニウムまたはマグネシウム水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、非環式もしくは環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどが含まれる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、
Ａが、−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯまたは−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−（式中、
Ｙ、Ｒ’およびＲ”は上記で定義される。）である化合物である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、
Ａが−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−（式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ”は上記で定義される。）である化合物である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスは、Ｒ１が水素またはＮＲ７Ｒ８である［式中、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である。］化合物である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物のさらなる他の好ましいクラスは、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはシアノである化合物である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物のさらなる他の好ましいクラスは、
Ｒ６が、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である化合物である。
【００５５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下に列挙される化合物である。すなわち、
１）１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素、
２）１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−尿素、
３）１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
４）３−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−エンゼンスルホンアミド、
５）１−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
６）１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素、
７）３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
８）３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェノール、
９）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
１０）３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
１１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
１２）Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、
１３）フラン−２−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
１４）チオフェン−３−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
１５）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンズアミド、
１６）７−ピリジン−４−イル−６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド、
１７）６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド、
１８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素、
１９）１−［３−（１−オキソ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
２０）３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
２１）２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
２２）１−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
２３）Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２４）３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
２５）２，６−ジブロモ−３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
２６）Ｎ−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
２７）３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェノール、
２８）Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２９）Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
３０）Ｎ−［４−（６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル）−ピンジン−２−イル］−アセトアミド、
３１）１−［３−（７−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３２）１−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３３）Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピラゾロ［５，１ｂ］−チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
３４）Ｎ−［４−（６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］−チアゾール−７−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、
３５）１−［３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−尿素、
３６）１−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３７）Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
３８）Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
３９）Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
４０）Ｎ−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
４１）３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４２）３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４３）３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ベンズアミドおよび
４４）３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノールである。
【００５６】
本発明はまた、当技術分野で利用可能な技法および容易に利用可能な出発物質を用いた後述の反応経路および合成スキームを用いることによって、上記で定義した通り式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。本発明のいくつかの実施形態の調製は、以下の例に記載されているが、当業者は、記載した調製が本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合することができるということを認識している。例えば、合成は、当業者に明らかである単純な修正形態によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、当技術分野で公知の適切な試薬を用いることによって、または反応条件の通常の修正をすることによって行うことができる。または、本明細書で言及した、または当技術分野で公知の他の反応は、本発明の化合物を調製するための適応性を有するものとして認識される。
【００５７】
報告されたスキーム１は、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【００５８】
【化３】
0005490137.tif 000004
式中、
Ｇは、場合によって保護されたアミノまたはヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン、好ましくは臭素、シアノ基または適切なカルボン酸エステルであり、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷは、上記で定義される。
【００５９】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、後述の方法Ａに従って調製される。
【００６０】
式（ＩＩ）の中間体化合物は、後述の方法Ｂに従って調製される。
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物は、後述の方法ＣおよびＤのいずかに従って式（ＩＩ）の他の化合物に場合によって変換することができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は後述の方法Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨのいずれかに従って調製される。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法Ｊ、Ｋ、ＬおよびＩのいずれかに従って式（Ｉ）の他の化合物に場合によって変換することができる。
【００６４】
【化４】
0005490137.tif 000005
上記スキームでは、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＧは上記で定義され、Ｊは、酸素または−Ｎ（ＣＨ３）Ｏ−基であり、ＰＧ１は、シリルもしくはアシル誘導体またはテトラヒドロピラニルなどの保護基であり、ＡｌｋはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｅは水素またはアルコキシカルボニルである。
【００６５】
方法Ａ中のステップ「ａ」に記載されている式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための合成方法では、式１の化合物は亜リン酸ジアルキルと反応させて、式２のヒドロキシアルキルホスホネートを生成する。ステップ「ｂ」および「ｃ」では、式４の適切な４−ピリジルまたは４−ピリミジニルカルボキサルデヒドとのウィッティヒ型反応後のアルコール官能基の保護によって、ステップ「ｄ」において、好都合には加水分解されて式６によって表されるケトンを生成する式５の化合物を生成する。ステップ「ｅ」では、後者は、対応する金属陰イオン中で転換され、式８の芳香族アルキルカルボキシレートまたはワインレブアミドと反応させる式７の化合物から開始しても得ることができる。ステップ「ｆ」において、式６の化合物の式９のジチオケタールへの転換は、ジハロメタン誘導体の存在中で二硫化炭素との反応によって達成される。後者は、最終的にヒドラジンと縮合されて式（ＩＩＩ）のピラゾール誘導体を得る。
【００６６】
方法Ａのステップ「ａ」に従って、亜リン酸ジアルキルを有する式１の芳香族アルデヒド間の縮合は、従来の方法による様々なやり方において達成することができる。好ましくは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７エン（ＤＢＵ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在中で好ましくは、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルなどの溶媒中で０℃から還流温度で３０分から約２４時間で行われる。
【００６７】
方法Ａのステップ「ｂ」に従って、アルコール官能基の保護は、すべての当業者に容易に理解することができる従来の方法による様々なやり方において達成することができる。例えば、かかるアルコール基は、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在中で任意のアルキルシリルハロゲン化物またはアジ化物などの適切なシリル化剤による処理によって、またはヨウ素のサブモル量または例えば、硫酸などの適切な酸の存在中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンによる処理によって、シリル誘導体として保護することができる。かかる反応は、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルなどの様々な溶媒を用いて、０℃から還流温度で３０分から約２４時間で行うことができる。再度、前記保護は、塩基の存在中でジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの様々な溶媒を用いて、０℃から還流温度で３０分から約２４時間で塩酸または無水物などの適切なアシル化剤による処理後にアシル化することによって達成することができる。より好ましくは、このような保護は、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒を用いて、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などの適切な酸性触媒の存在中で０℃から還流温度で３０分から約２４時間で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて達成することができる。
【００６８】
方法Ａのステップ「ｃ」に従って、式３の化合物の式４の化合物との反応は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ジクロロメタン、などの様々な溶媒中で、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在中で、０℃から還流温度で３０分から約２４時間で達成することができる。
【００６９】
方法Ａのステップ「ｄ」に従って、式５の化合物の式６の化合物への転換は、保護基自体の性質に依存して当技術分野で公知の様々なやり方において達成することができる。例えば、方法Ａのステップ「ｂ」に導入した保護基がテトラヒドロピラニルであるとき、文献において公知の加水分解方法のいずれかを用いて、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの適切な共溶媒中の塩酸溶液を用いて、０℃から還流温度で３０分から約２４時間で転換がなされる。例えば、このような保護基がシリル基であるとき、脱保護は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、トリフルオロ酢酸、過塩素酸、塩酸、フッ化水素酸、ならびにテトラブチルアンモニウムフルオリドおよびそれらの誘導体のような強酸を用いて、０℃から還流温度で３０分から約２４時間で達成することができる。
【００７０】
例えば、このような保護基がアシル基であるとき、脱保護は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなどの水性アルカリを用いて、場合によってエタノール、メタノール、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在中で達成することができる。
【００７１】
方法Ａのステップ「ｅ」に従って、式７の化合物は、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、グリニャール試薬などの強力な塩基と反応させ、その後、芳香族アルキルカルボキシラートまたは式８のワインレブアミドと縮合することによって式６の化合物に変換される。前記反応は、通常、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどの様々な溶媒を用いて０℃から還流温度で３０分から約２４時間で行われる。
【００７２】
方法Ａのステップ「ｆ」に従って、式９のジチオケタール誘導体の合成は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で、例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＢＵ、ＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在中で二硫化炭素および例えばジブロモメタンなどのジハロメタン誘導体を用いて達成される。前記反応は、０℃から還流温度で３０分から約４８時間で実施することができる。
【００７３】
方法Ａのステップ「ｇ」に従って、式９の化合物の式１０の化合物への転換は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中で、０℃から還流温度で、３０分から約２４時間でヒドラジンを用いることによって達成される。
式（ＩＩ）の中間体化合物は、後述の方法Ｂに従って調製することができる。
【００７４】
【化５】
0005490137.tif 000006
上記スキームでは、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｇおよびｎは、上記で定義され、Ｈａｌはハロゲンである。
【００７５】
方法Ｂ中のステップ「ａ」に記載されている式（ＩＩ）の化合物の調製のための合成方法において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式１０の適切な末端アルキルジハライドと反応させて、式（ＩＩ）Ａの化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物を形成する（式中、Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは上記で定義される。）。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、ブロモピルビン酸アルキルまたは式１１のアルキル２−ブロモ−３−オキソ−ブチレートなどのα−ハロケト誘導体と反応させて、式１２の化合物を生成する。その場合、後者は、脱水されて式（ＩＩ）Ｂの化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物（ＷはＣ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）である。）を形成する。他の代替として、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば式１３のアルキル、２，３ジブロモプロピオネートまたは１，２，３トリブロモプロパンなどのビシナルジ−ハロ誘導体と反応させて、式（ＩＩ）Ｃ、すなわち、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＷはＣＨ（Ｒ１４）−ＣＨ（Ｒ１５）であり、炭素は環の硫黄原子に隣接するＲ１５で置換される。）および（ＩＩ）Ｄ、すなわち、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＷはＣＨ（Ｒ１５）−ＣＨ（Ｒ１４）であり、炭素は環の硫黄原子に隣接するＲ１４で置換される。）の位置異性体化合物の混合物を形成し、これは、好都合にはシリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣなどの公知の方法によって分離し精製することができる。次いで、上記で定義した通り化合物（ＩＩ）Ｃおよび（ＩＩ）Ｄは、式１４および１５のそれぞれ対応するスルホキシドに酸化することができる。式１４および１５の化合物はそれぞれ、脱離反応後プメラー転位を起こすことができ、それぞれ式（ＩＩ）Ｂ、および（ＩＩ）Ｅの化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＷはＣ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）であり、炭素は環の硫黄原子に隣接するＲ１５で置換される。）を提供する。
【００７６】
方法Ｂのステップ「ａ」に従って、式（ＩＩ）Ａの化合物を生成するための式（ＩＩＩ）の化合物の式Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌのα−ωジハロアルカンとの縮合は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒を用いて達成される。前記反応は、０℃から還流温度で３０分から約４８時間で実施することができる。
【００７７】
方法Ｂのステップ「ｂ」に従って、式（ＩＩＩ）の化合物のα−ハロケト誘導体との縮合は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒を用いて、２０℃から還流温度で３０分から約４８時間で達成される。
【００７８】
方法Ｂのステップ「ｃ」に従って、式１２の化合物の式（ＩＩ）Ｂの化合物への脱水（ｄｅｈｙｄｒａｔａｔｉｏｎ）は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどの適切な溶媒中で、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、塩化ホスホリルなどの適切な脱水剤を用いて、２０℃から還流温度で３０分から約４８時間で達成される。
【００７９】
方法Ｂのステップ「ｄ」に従って、式（ＩＩ）Ｃおよび（ＩＩ）Ｄの化合物を生成するための式（ＩＩＩ）の化合物の式１３のビシナルジハロアルカンとの縮合は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で達成される。前記反応は、０℃から還流温度で３０分から約４８時間で実施することができる。式（ＩＩ）Ｃおよび（ＩＩ）Ｄの化合物は、好都合には、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣなどの公知の方法によって分離し精製することができる。
【００８０】
方法Ｂのステップ「ｅ」に従って、式（ＩＩ）Ｃおよび（ＩＩ）Ｄの化合物は、オキソン、ｍ−クロロ過安息香酸などの適切な酸化剤との反応により対応するスルホキシドに酸化させる。前記反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどの適切な溶媒中で０℃から還流温度で３０分から約４時間で実施される。
【００８１】
方法Ｂのステップ「ｆ」に従って、式１４または１５の化合物は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどの適切な溶媒中で室温で無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、塩化ホスホリルなどの化合物で処理し、３０分から約４８時間で加熱還流して、それぞれ式（ＩＩ）Ｂおよび（ＩＩ）Ｅの化合物を生成する。
【００８２】
式（ＩＩ）Ｂまたは（ＩＩ）Ｅの化合物は、式（ＩＩ）Ｂまたは（ＩＩ）Ｅの他の化合物にさらに変換することもでき、前記転換は、以下の反応の１種または複数によって実施される。
【００８３】
１）Ｒ１７が水素である対応する誘導体を生成するための、式（ＩＩ）Ｂまたは（ＩＩ）Ｅの化合物の酸もしくは塩基性条件下での加水分解（式中、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素であり、もう一方はＣＯＲ１６であり、Ｒ１６はＯＲ１７であり、Ｒ１７は上記で定義されるが水素ではない。）。この反応は、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｅｓｔｅｒｓ、Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ、ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９６９年）に報告されている通り標準手順に従って実施される。
【００８４】
２）Ｒ１６がＮＲ１８Ｒ１９である対応する誘導体を生成するための、式（ＩＩ）Ｂまたは（ＩＩ）Ｅの化合物のアミド化（式中、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素であり、もう一方はＣＯＲ１６であり、Ｒ１６はＯＲ１７であり、Ｒ１７は上記で定義されるが水素ではない。）。
【００８５】
この反応は、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ、Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ、ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９７０年）に報告されている通り標準手順に従って適切な第一級または第二級アミンとの直接反応によって実施される。
【００８６】
３）Ｒ１６がＮＲ１８Ｒ１９である対応する誘導体を生成するための、式（ＩＩ）Ｂまたは（ＩＩ）Ｅの化合物のアミド化（式中、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素であり、もう一方はＣＯＲ１６であり、Ｒ１６はＯＲ１７であり、Ｒ１７は水素である。）。この反応は、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ、Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ、ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９７０年）に報告されている通り標準手順に従って適切な第一級または第二級アミンとの直接反応によって実施される。
【００８７】
方法Ｂに従って調製される式（ＩＩ）の化合物は、当業者に周知の手順後、式（ＩＩ）の他の化合物にさらに変換することができる。
【００８８】
例えば、式（ＩＩ）Ｆの化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｗは、Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）またはＣ（Ｒ１５）＝Ｃ（Ｒ１４）であるＷ１であり、ＸはＣＨ基でありＲ１は水素である。）、または式（ＩＩ）Ｊの化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｗは上記で定義され、ＸはＣＨ基であり、Ｒ１はハロゲンである。）であり、前記化合物は、後述の方法Ｃに従って式（ＩＩ）Ｇ、（ＩＩ）Ｈ、（ＩＩ）Ｉまたは（ＩＩ）Ｋの他の化合物（Ｒ１は、それぞれ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＲ７、ＮＨ２またはＮＨＣＯＲ９である。）にさらに転換されることができる。
【００８９】
【化６】
0005490137.tif 000007
上記スキームでは、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＨａｌは、上記で定義され、Ｗ１は、Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）またはＣ（Ｒ１５）＝Ｃ（Ｒ１４）である。
【００９０】
方法Ｃ中のステップ「ａ」に記載されている式（ＩＩ）Ｇ、（ＩＩ）Ｈ、（ＩＩ）Ｉおよび（ＩＩ）Ｋの化合物の調製のための合成方法において、式（ＩＩ）Ｆの化合物のピリジン窒素は酸化されて、式１６のＮ−オキシド誘導体を形成する。ステップ「ｂ」および「ｃ」のそれぞれにおいて、存在中の後者のトシル無水物などの適切な求電子種との反応または第二級（ＮＨＲ７Ｒ８）もしくは第一級（ＮＨ２Ｒ７）アミンなどの適切な求核試薬によるその後の処理によって、それぞれ式（ＩＩ）Ｇおよび（ＩＩ）Ｈの化合物を生成する。あるいは、それぞれ、ステップ「ｂ１」および「ｃ１」において、式（ＩＩ）Ｊの化合物は、第二級（ＮＨＲ７Ｒ８）または第一級（ＮＨ２Ｒ７）アミンなどの適切な求核試薬と反応させて、それぞれ式（ＩＩ）Ｇおよび（ＩＩ）Ｈの化合物を生成する。場合によって、ステップ「ｄ」において、Ｒ７がｔ−ブチル基、ベンジル基などによって表されるとき、前記基は、式（ＩＩ）Ｉの化合物を生成するために、例えば、酸によってまたは還元的な条件下で処理することによって除去することができる。ステップ「ｅ」において、後者は、式（ＩＩ）Ｋの化合物を形成するためにハロゲン化アシルなどの適切な求電子試薬を用いて、場合によってアシル化することができる。
【００９１】
方法Ｃのステップ「ａ」に従って、ピリジン窒素の酸化は、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸などの溶媒中で、０℃から還流温度で３０分から約４８時間で、例えば、過酸化水素などの当業者に周知の酸化剤を用いて実施される。
【００９２】
方法Ｃのステップ「ｂ」および「ｃ」に従って、式１６の化合物の式（ＩＩ）Ｇまたは（ＩＩ）Ｈの化合物への転換は、ピリジンＮ−オキシドを活性化し、これをそれぞれ第二級または第一級アミンと反応させることによって達成される。活性化は普通なら、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、トリフルオロメチルベンゼンなどの溶媒中で、塩化オキサリル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化トシル、塩化ホスホリル（ＰＯＣＩ３）、塩化ベンゾイル、無水酢酸、トシル無水物などの適切な求電子試薬を用いて実施される。好ましいのは、トリフルオロメチルベンゼン中のトシル無水物の使用である。反応は普通なら、第二級または第一級アミンの存在中で実施され、２０℃から還流温度で３０分から約４８時間で実施することができる。
【００９３】
方法Ｃのステップ「ｂ１」および「ｃ１」に従って、式（ＩＩ）Ｊの化合物の式（ＩＩ）Ｇまたは（ＩＩ）Ｈの化合物への転換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールなどの溶媒中で、場合によって、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在中で２０℃から還流温度で３０分から約４８時間で、それを第二級または第一級アミンとそれぞれ反応させることによって達成される。
【００９４】
方法Ｃのステップ「ｄ」に従って、ｔ−ブチルアミンまたはベンジルアミンなどの第一級アミンがステップｂで用いられているとき、かかるアミンのアルキル基の残基は除去することができる。反応は普通なら、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いて、場合によって、ジクロロメタンなどの適切な共溶媒の存在中で、２０℃から還流温度で３０分から約４８時間で実施される。あるいは、前記反応は、適切な水素化触媒の存在中でＨ２などの還元的な条件を用いて実施される。水素化触媒は通常、金属であり、しばしばほとんどがパラジウムであり、これは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、酢酸エチルまたはその混合物などの適切な溶媒中で、それ自体で用いることができる、または炭素上で支持することができる。
【００９５】
方法Ｃのステップ「ｅ」に従って、式（ＩＩ）Ｉの化合物は、式（ＩＩ）Ｋの対応するカルボキサミドに変換される。この反応がカルボキサミドの調製のために当技術分野で広く知られる様々な方法および操作条件で達成され得るということは当業者に明らかである。例として、式（ＩＩ）Ｉの化合物は、式Ｒ９ＣＯＨａｌ（式中Ｈａｌは、塩化物などのハロゲンである。）の化合物でアシル化され；反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの適切な塩基の存在中で、−１０℃から還流温度で例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で行われる。
【００９６】
方法Ｂに従って調製される式（ＩＩ）の化合物は、当業者に周知の手順後に式（ＩＩ）の他の化合物にさらに変換することができる。
【００９７】
例えば、式（ＩＩ）Ｌの化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｗ１はＣ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）またはＣ（Ｒ１５）＝Ｃ（Ｒ１４）であり、Ｘは窒素であり、Ｒ１はチオメチルである。）、または式（ＩＩ）Ｐの化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｗは上記で定義され、Ｘは窒素であり、Ｒ１はハロゲンである。）であり、前記化合物は、後述の方法Ｄに従って、式（ＩＩ）Ｍ、（ＩＩ）Ｎまたは（ＩＩ）Ｏの他の化合物（式中、Ｒ１は、それぞれＮＲ７Ｒ８、ＮＨ２またはＮＨＣＯＲ９である。）にさらに転換することができる。
【００９８】
【化７】
0005490137.tif 000008
上記スキームでは、Ｗ、Ｗ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＨａｌは、上記で定義される。
【００９９】
方法Ｄ中のステップ「ａ」に記載されている式（ＩＩ）Ｍ、（ＩＩ）Ｎおよび（ＩＩ）Ｏの化合物の調製のための合成方法において、式（ＩＩ）Ｌの化合物の酸化剤との反応によって、式１７のスルホニル誘導体を生成する。ステップ「ｂ」において、後者は、式ＮＨＲ７Ｒ８の第一級または第二級アミンなどの適切な求核試薬で処理されて、式（ＩＩ）Ｍの化合物を生成する。ステップ「ｃ」において、式１７のスルホニル誘導体は、塩化アンモニウムで処理されて式（ＩＩ）Ｎの化合物を形成する。あるいは、ステップ「ｂ１」および「ｃ１」では、式（ＩＩ）Ｐの化合物は、式（ＮＨＲ７Ｒ８）の第一級または第二級アミンなどの適切な求核試薬または塩化アンモニウムで反応させて、式（ＩＩ）Ｍおよび（ＩＩ）Ｎの化合物をそれぞれ生成する。式（ＩＩ）Ｎの化合物は、式（ＩＩ）Ｏの化合物を形成するために、式Ｒ９ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは、塩化物などのハロゲン化物である。）の適切な求電子試薬を用いて場合によってアシル化することができる。
【０１００】
方法Ｄのステップ「ａ」に従って、チオメチル基の酸化は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンなどの適切な溶媒中で、場合によって、共溶媒としての水またはｍ−クロロ過安息香酸の存在中で、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃から還流温度で３０分から約４８時間で、例えば、オキソンなどの当業者に周知の酸化剤を用いて実施される。
【０１０１】
方法Ｄのステップ「ｂ」および「ｂ１」に従って、式（ＩＩ）Ｍの化合物中の式１７の化合物の転換は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールなどの溶媒中で、場合によって、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在中で、２０℃から還流温度で３０分から約４８時間で、式Ｒ７Ｒ８ＮＨの第一級または第二級アミンを用いて実施される。
【０１０２】
方法Ｄのステップ「ｃ」および「ｃ１」に従って、それぞれ化合物（ＩＩ）Ｎの式１７の中間体からの形成または式（ＩＩ）Ｐの化合物の形成はそれぞれ、ジクロロメタン、エタノールなどの適切な溶媒中のアンモニアの溶液またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中の例えば酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩を用いて、２０℃から還流温度で３０分から約４８時間で達成される。
【０１０３】
方法Ｄのステップ「ｄ」従って、式（ＩＩ）Ｎの化合物は、式（ＩＩ）Ｏのカルボキサミドに変換することができる。カルボキサミドの調製のために当技術分野で広く知られる様々なやり方および操作条件で達成することができることは当業者に明らかである。例として、式（ＩＩ）Ｉの化合物は、式Ｒ９ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは、塩化物などのハロゲンである。）の化合物でアシル化され；反応は、方法Ｃのステップ「ｅ」下で記載される通り行われる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのいずれかに従って調製することができ、ただし、妨害するアミノ基は、当業者によって理解することができる通り、適切な保護基の導入によって保護される。
【０１０５】
後述の方法「Ｅ」に従って、式（ＩＩ）１の化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｇはニトロである。］から開始する、または式（ＩＩ）２の化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｇは保護されたアミノ基である。］から開始して、式（Ｉ）Ａ、（Ｉ）Ｂ、（Ｉ）Ｃ、（Ｉ）Ｄ、（Ｉ）Ｅまたは（Ｉ）Ｆの化合物［式中、ＡはそれぞれＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＯ、ＮＨＣＯＮ（Ｙ）、ＮＨＣＳＮＨ、ＮＨＣＯまたはＳＯ２Ｎ（Ｙ）である。］は調製される。
【０１０６】
【化８】
0005490137.tif 000009
上記スキームでは、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹは、上記で定義され、Ｒ６’は、前述のＲ６の通りであるが水素ではなく、Ｑは、ヒドロキシまたはハロゲンなどの適切な脱離基であり、ＰＧ２は、ベンジル、ビス−ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、フタロイル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどのアミノ部分の適切な保護基である。
【０１０７】
方法Ｅ中のステップ「ａ」に記載されている式（Ｉ）Ａから（Ｉ）Ｆまでの化合物の調製のための合成方法において、式（ＩＩ）１の化合物は、ニトロ基をアミノ基に還元することによって式１８の化合物を生成するために還元される。ステップ「ｂ」において、式１８の前記化合物は、式（ＩＩ）２の化合物からアミノ部分の適切な保護基を除去することによって得られる。次いで、ステップ「ｃ」、「ｄ」、「ｅ」、「ｇ」および「ｈ」において、式１８の前記化合物は、求電子試薬の異なるタイプと反応させて、それぞれ式（Ｉ）Ａ、（Ｉ）Ｂ、（Ｉ）Ｃ、（Ｉ）Ｄおよび（Ｉ）Ｅの化合物を提供する。ステップ「ｆ」において、式（Ｉ）Ｂの化合物は、適切な第一級または第二級アミンとの反応により式（Ｉ）Ｃの化合物に変換される。ステップ「ｉ」において、式１８の化合物は、ザントマイヤー条件下でＳＯ２との反応後、塩酸および適切な銅触媒の存在中でジアゾ化反応を受けて、式２０の塩化スルホニルを形成する。ステップ「ｌ」において、後者の化合物は、適切な第一級アミンと反応させて、式（Ｉ）Ｆの化合物を生成する。
【０１０８】
方法Ｅのステップ「ａ」に従って、式（ＩＩ）１の化合物のニトロ基は、アミノ基に還元されて式１８の化合物を生成する。反応は、ニトロをアミノ基に還元するための当技術分野で広く知られる様々な方法および操作条件で実施することができる。好ましくは、この反応は、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはその混合物などの適切な溶媒中で、例えば、水素および水素化触媒などの適切な還元剤の存在中でまたはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンおよび水素化触媒による処置によって、または塩化スズ（ＩＩ）による処理によって、または亜鉛または塩化亜鉛（ＩＩ）および塩酸もしくは酢酸もしくは塩化アンモニウム水溶液による処理によって、０℃から還流温度で約１時間から約９６時間までの異なる時間で実施される。水素化触媒は通常、金属であり、しばしばほとんどがパラジウムであり、これはそれ自体で用いることができる、または炭素上で支持することができる。
【０１０９】
方法Ｅのステップ「ｂ」に従って、ＰＧ２がベンジル（ＮＨＣＨ２Ｐｈ）、ビスベンジル（Ｎ（ＣＨ２Ｐｈ）２）、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの保護基であるとき、脱保護は、適切な水素化触媒の存在中でＨ２を用いて達成することができる。水素化触媒は通常、金属であり、しばしばほとんどがパラジウムまたはＰｄ（ＯＨ）２などの金属誘導体であり、これは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、酢酸エチルまたはその混合物などの適切な溶媒中でそれ自体で用いることができる、または炭素上で支持することができる。または、前記脱保護は、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在中で、例えば、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの強酸を用いて、０℃から還流温度で約１時間から約９６時間までの異なる時間で達成することができる。さらに、このような保護基がｐ−メトキシフェニル基であるとき、脱保護は、酸化的条件で、アセトニトリル、ジオキサン、水メチルエチルケトンまたはその混合物などの適切な溶媒中で、例えば、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）を用いて、０℃から還流温度で約１時間から約２４時間までの異なる時間で達成することができる。前記保護基がフタロイル基によって表されるとき、保護基の除去は、エタノール、水、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中でヒドラジンを用いて０℃から還流温度で約１時間から約９６時間までの異なる時間で達成することができる。
【０１１０】
方法Ｅのステップ「ｃ」に従って、式１８の化合物は、ピリジン、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、例えば、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在中で、０℃から還流温度で約１時間から約７日間までの異なる時間で塩化スルホニルと反応させる。
【０１１１】
方法Ｅのステップ「ｄ」に従って、式１８の化合物は、好ましくは、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはその混合物などの適切な溶媒中で、約−１０℃から還流温度で約３０分から約９６時間までの異なる時間で適切なクロロホルマートと反応させる。反応は普通なら、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在中で実施される。
【０１１２】
方法Ｅのステップ「ｅ」に従って、式１８の化合物は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で適切なイソシアネートと反応させて、式（Ｉ）Ｃの尿素を生成する。反応は普通なら、約−１０℃から還流温度で約３０分から約９６時間まで異なる時間で実施される。
【０１１３】
方法Ｅのステップ「ｆ」に従って、式（Ｉ）Ｃの化合物はまた、式Ｒ６Ｎ（Ｙ）Ｈの適切なアミンとの反応によって式（Ｉ）Ｂの化合物から得られる。前記反応は、通常、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、トルエンまたはその混合物などの適切な溶媒中で、場合によって、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどのさらなる塩基またはグリニャール試薬またはトリメチルアルミニウムなどの有機金属試薬の存在中で、約−１０℃から還流温度で約３０分から約９６時間までの異なる時間で実施される。
【０１１４】
方法Ｅのステップ「ｇ」に従って、式１８の化合物は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で適切なチオイソシアナートと反応させて式（Ｉ）Ｄのチオ尿素を生成する。反応は普通なら、約−１０℃から還流温度で約３０分から約９６時間までの異なる時間で実施される。
【０１１５】
方法Ｅのステップ「ｈ」に従って、式１８の化合物は、式１９の誘導体と縮合されて、式（Ｉ）Ｅのアミドを生成する。この反応がカルボキサミドの調製のために当技術分野で広く知られる様々なやり方および操作条件で達成され得るということは当業者に明らかである。例として、Ｑが塩化物などのハロゲンであるとき、反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で約−１０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で行われる。反応は、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在中で行われる。Ｑがヒドロキシ基であるとき、反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンまたはＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンなどのカップリング剤の存在中で、約−１０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で行われる。前記反応は、場合によって、例えば４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒の存在中で行われる、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのさらなるカップリング試薬の存在中で行われる。または、この同じ反応はまた、例えば、混合無水物法によって、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの第三塩基の存在中で約−３０℃から室温の温度でエチル、イソ−ブチルまたはイソ−プロピルクロロホルメートなどのアルキルクロロホルメートを用いることによって行われる。
【０１１６】
方法Ｅのステップ「ｉ」に従って、式１８の化合物のアミノ基は、ザントマイヤー条件下でＳＯ２との反応後、塩酸および適切な銅触媒の存在中でジアゾ化反応を受けて、式２０の塩化スルホニルを形成する。ジアゾ化反応は、塩酸、硫酸などの鉱酸の存在中で水中の亜硝酸ナトリウムまたは水性溶媒を用いて、またはジクロロメタン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で０℃から還流温度で３０分から約２４時間で亜硝酸イソアミルを用いて行われる。次に、ジアゾニウム塩は、通常、水、酢酸またはその混合物などの適切な溶媒中でＣｕＣｌ２の存在中で０℃から約５０℃までの温度で３０分から約６時間でＳＯ２と反応させる。
【０１１７】
方法Ｅのステップ「Ｉ」に従って、式２０の化合物は、適切なアミンと反応させて、式（Ｉ）Ｆの化合物を生成する。前記反応は普通なら、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、約−１０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間までの適切な時間で行われる。反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在中で実施することができる。
【０１１８】
後述の方法Ｆに従って、式（ＩＩ）３の化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｇはハロゲンである。］から開始し、式（Ｉ）Ｇまたは（Ｉ）Ｈの化合物［式中、Ａはそれぞれ、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｙ）またはＣＨ２ＣＯＮ（Ｙ）である。］が調製される。
【０１１９】
【化９】
0005490137.tif 000010
上記スキームでは、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｅ、ＡｌｋおよびＹは、上記で定義され、Ｈａｌは、ハロゲンであり、好ましくは臭素である。
【０１２０】
方法Ｆ中のステップ「ａ」に記載されている式（Ｉ）Ｇおよび（Ｉ）Ｈの化合物の調製のための合成方法において、式（ＩＩ）３の化合物は、適切な塩基、パラジウムに基づく触媒およびリガンドの存在中で式２１の適切なメタンスルホンアミドまたはアルキルスルホニルアミドアセタートと反応させて、式２２の化合物を生成する。次いで、ステップ「ｂ」において、後者の化合物は、適切なアミンと反応させて、式（Ｉ）Ｇの化合物を形成する。
【０１２１】
あるいは、ステップ「ｃ」において、式（ＩＩ）３の化合物は、適切な銅触媒の存在中でアルキルマロネートと反応させて、式２４の化合物を形成し、次いで、ステップ「ｄ」において、当技術分野で公知の方法のいずれかによって例えば、ＴＨＦ、メタノールおよび水の混合物などの適切な溶媒の存在中で水酸化リチウムを用いることによって式２５の対応するカルボン酸に加水分解される。次いで、ステップ「ｅ」中の式２５の前記化合物は、適切なアミンと縮合されて式（Ｉ）Ｈの化合物を形成する。
【０１２２】
あるいは、ステップ「ｆ」において、式（ＩＩ）３の化合物は、ブッフバルト−ハートウィッグ反応条件下でベンゾフェノンイミン、適切な塩基およびパラジウム触媒を用いてアミノ化されて、式２６の化合物を形成する。ステップ「ｇ」において、後者は、酸性条件下で、例えば、塩酸を用いて加水分解されて、上記で示した方法Ｅにおいて報告された反応のいずれかを受ける式１８の化合物を形成する。
【０１２３】
方法Ｆのステップ「ａ」に従って、式（ＩＩ）３の化合物と４−メタンスルホニル−モルホリンなどの式２１の適切なメチルスルホンアミドとの反応は、Ｇｉｍｍ、Ｊ．Ｂ．；Ｋａｔｃｈｅｒ、Ｍ．Ｈ．；Ｗｉｔｔｅｒ、Ｄ．Ｊ．；Ｎｏｒｔｈｒｕｐ、Ａ．Ｂ．；（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７年、７２巻（２１号）、８１３５−８１３８頁）によって報告された条件の後、例えば、ナトリウム−ｔ−ブトキシドなどの塩基、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの適切なパラジウム触媒、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどのリガンドを用いて実施される。前記反応は普通なら、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの溶媒中で、約０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で実施される。
【０１２４】
アルキルスルホニルアミドアセテートが用いられる場合には（Ｅがアルキルオキシカルボニル基である化合物２１）、前記反応は、引き続き、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、約２０℃から還流温度で例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で、例えば、Ｋ２ＣＯ３またはナトリウムアミドなどの様々な塩基で処理することによって行われる。
【０１２５】
方法Ｆのステップ「ｂ」に従って、式２２の化合物とアミンの間の反応は普通なら、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、約２０℃から還流温度で例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で実施される。
【０１２６】
方法Ｆのステップ「ｃ」に従って、式（ＩＩ）３の化合物と式２３の適切なアルキルアセテートまたはアルキルマロネートとの反応は、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基、ＣｕＢｒ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２などの適切な触媒、例えば、トリフェニルホスフィンなどのリガンドを用いて実施される。前記反応は普通なら、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの溶媒中で、約０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で実施される。
【０１２７】
アルキルマロネートが用いられる場合では（Ｅがアルキルオキシカルボニル基である式２３の化合物）、前記反応は引き続き、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、約２０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で、例えば、Ｋ２ＣＯ３またはナトリウムアミドなどの塩基で処理することによって行われる。
【０１２８】
方法Ｆのステップ「ｄ」に従って、式２４のアルキルエステルの加水分解は、周知の方法に従って、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール水およびそれらの混合物などの溶媒中で水性水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどのアルカリ性水溶液の存在中で実施される。前記反応は通常、３０分から９６時間を必要とし、０℃から還流温度で実施される。
【０１２９】
方法Ｆのステップ「ｅ」に従って、式２５の化合物は、適切なアミンで縮合されて式（Ｉ）Ｈのアミドを生成する。この反応がカルボキサミドの調製のために当技術分野で広く知られる様々なやり方および操作条件で達成され得るということは当業者に明らかである。例として、反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンまたはＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンなどのカップリング剤の存在中で、約−１０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で実施される。前記反応は、場合によって、適切な触媒、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在中で、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのさらなるカップリング試薬の存在中で実施される。
【０１３０】
あるいは、この同じ反応はまた、例えば、混合された無水物の方法によって、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの第三塩基の存在中で、約−３０℃から室温の温度でエチル、イソ−ブチルまたはイソプロピルクロロホルメートなどのアルキルクロロホルメートを用いることによって実施される。
【０１３１】
あるいは、方法Ｆのステップ「ｆ」に従って、式（ＩＩ）３の化合物は、ベンゾフェノンイミンと反応させて式２６の化合物を生成する。反応は、トルエン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどの適切な溶媒中で、ナトリウム−ｔ−ブトキシドなどの適切な塩基、Ｐｄ（ｄｂａ）３などの適切な触媒、場合によって、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの追加のリガンドの存在中で、約２０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で行われる。
【０１３２】
方法Ｆのステップ「ｇ」に従って、式２６の化合物の加水分解は、ジオキサン中で塩酸などの酸を用いて達成される。前記反応は普通なら、約０℃から４０℃までの温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で実施される。
【０１３３】
式１８の化合物は、前述の方法Ｅに従って実施される反応のいずれかを受けることができる。
【０１３４】
後述の方法Ｇに従って、式（ＩＩ）４の化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｇはシアノである。］から開始し、式（Ｉ）Ｉ、（Ｉ）Ｊ、（Ｉ）Ｋ、（Ｉ）Ｌ、（Ｉ）Ｍまたは（Ｉ）Ｎの化合物［式中、Ａはそれぞれ、ＣＯＮ（Ｙ）、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ２ＮＨＣＳＮＨまたはＣＨ２ＮＨＣＯである。］が調製される。
【０１３５】
【化１０】
0005490137.tif 000011
上記スキームでは、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、ＹおよびＱは、上記で定義される。
【０１３６】
方法Ｇ中のステップ「ａ」に記載されている式（Ｉ）Ｉから（Ｉ）Ｎの化合物の調製のための合成方法において、式（ＩＩ）４の化合物のシアノ基は加水分解されて式２７の化合物を形成する。次いで、ステップ「ｂ」において後者は、適切なアミンで縮合されて式（Ｉ）Ｉの化合物を形成する。
【０１３７】
あるいは、ステップ「ｃ」において、式（ＩＩ）４の化合物のシアノ基は還元されて式２８の化合物を形成する。
【０１３８】
ステップ「ｄ」、「ｅ」、「ｆ」、「ｇ」および「ｈ」において、次いで、前記式２８の化合物は、求電子試薬の異なるタイプと反応させて、それぞれ式（Ｉ）Ｊ、（Ｉ）Ｋ、（Ｉ）Ｌ、（Ｉ）Ｍおよび（Ｉ）Ｎの化合物を提供する。
【０１３９】
方法Ｇのステップ「ａ」に従って、シアノ基の加水分解は、当技術分野で公知の方法のいずれかを用いることによって、好ましくは、マイクロ波加熱下で８０から２００℃の温度で３から１２０分の間で塩酸水溶液を用いることによって達成される。
【０１４０】
方法Ｇのステップ「ｂ」に従って、式２７の化合物は、適切なアミンとの縮合によって式（Ｉ）Ｉのアミド中で転換される。この反応がカルボキサミドの調製のために当技術分野で広く知られる様々なやり方および操作条件で達成され得るということは当業者に明らかである。例として、反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの適切な溶媒中で、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンまたはＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンなどのカップリング剤の存在中で、約−１０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で実施される。前記反応は、場合によって、例えば、４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒の存在中で、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのさらなるカップリング試薬の存在中で実施される。
【０１４１】
あるいは、この同じ反応はまた、例えば、混合された無水物の方法によって、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの第三塩基の存在中で、約−３０℃から室温の温度で、エチル、イソ−ブチルまたはイソ−プロピルクロロホルマートなどのアルキルクロロホルメートを用いることによって実施される。
【０１４２】
方法Ｇのステップ「ｃ」に従って、式（ＩＩ）４の化合物は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ジグリムなどの適切な溶媒中で、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、ボランジメチルスルフィド複合体、ボランなどの適切な還元剤を用いることによって、−５０℃から還流温度で、例えば、３０分から４８時間の間の適切な反応時間で、式２８の化合物に還元される。
【０１４３】
方法Ｇのステップ「ｄ」から「ｈ」はそれぞれ、方法Ｅのステップ「ｃ」から「ｈ」で記載される通り実施される。
【０１４４】
後述の方法Ｈに従って、式（ＩＩ）５の化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｇは適切なカルボン酸エステルである。］から開始し、式（Ｉ）の化合物Ｏ［式中、ＡはＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｙ）である。］が調製される。
【０１４５】
【化１１】
0005490137.tif 000012
上記スキームでは、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡｌｋは、上記で定義され、Ｌ’は、ハロゲン原子、トシレート、メシレートまたはトリフレートなどの脱離基である。
【０１４６】
方法Ｈ中のステップ「ａ」に記載されている合成方法において、式（ＩＩ）５の化合物のアルコキシカルボニル基は加水分解されて、式２７の化合物を生成する。次いで、後者は、方法Ｇ、ステップ「ｂ」に記載されているものに従って、アミド化反応を受ける。
【０１４７】
あるいは、ステップ「ｂ」において、化合物（ＩＩ）５のアルコキシカルボニル基は還元されて、式２９の化合物を生成する。次いで、ステップ「ｃ」において、後者のヒドロキシ基は、より適切な脱離基、例えば、臭素、トシレート、メシレートまたはトリフレートで置換される。
【０１４８】
ステップ「ｇ」において、式３０の化合物は、アジ化ナトリウムと反応させて式３３の化合物を生成する。ステップ「ｈ」において、後者は還元されて、方法Ｇのステップ「ｄ」から「ｈ」に報告された通り適切な求電子試薬で処理後さらに官能性をもたせる式２８の化合物を形成する。
【０１４９】
あるいは、ステップ「ｄ」において、式３０の化合物は、亜硫酸ナトリウムなどの適切な求核試薬と反応させて、式３１の化合物を形成する。次いで、ステップ「ｅ」において、後者は、対応する塩化物誘導体中で転換され、次いで、ステップ「ｆ」において、後者は、適切なアミンで処理されて式（Ｉ）Ｏの化合物を生成する。
【０１５０】
方法Ｈのステップ「ａ」に従って、アルキルエステルの加水分解は、周知の方法に従って、テトラヒドロフラン、メタノール水およびそれらの混合物などの溶媒中で、例えば、水性水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどのアルカリ性水溶液の存在中で実施される。前記反応は、通常３０分から９６時間を必要とし、０℃から還流温度で実施される。
【０１５１】
方法Ｈのステップ「ｂ」に従って、式（ＩＩ）５の化合物の還元は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、ボランなどの適切な還元剤を用いることによって、−５０℃から還流温度で、例えば、３０分から４８時間の間の適切な反応時間で実施される。
【０１５２】
方法Ｈのステップ「ｃ」に従って、式２９の化合物のヒドロキシ基は、当技術分野で周知の手順後により適切な脱離基中で転換される。例えば、臭素原子におけるその変換は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンなどの適切な溶媒中でＰｈ３ＰＢｒ２、ＰＢｒ３、ＳＯＢｒ２などの適切なブロム化剤を用いて、３０分から２４時間の間の時間で達成することができ、０℃から還流温度で実施される。トシレート、メシレートまたはトリフレート基中のヒドロキシ基の転換は通常、例えば、それぞれ塩化トシル、塩化メシル、塩化トリフルオロメタンスルホニルなどの適切な試薬を用いて実施される。
【０１５３】
方法Ｈのステップ「ｄ」に従って、式３０の化合物は、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンまたはそれらの混合物などの溶媒中で、場合によって、臭化テトラブチルアンモニウムなどの化合物のさらなる存在中で、２０℃から還流温度で３０分から約２４時間で亜硫酸ナトリウムなどの試薬と反応させる。
【０１５４】
方法Ｈのステップ「ｅ」に従って、式３１の化合物は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、２０℃から還流温度で３０分から約２４時間でＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２などの試薬と反応させて、式３２の化合物を形成する。
【０１５５】
方法Ｈのステップ「ｆ」に従って、式３０化合物は、適切なアミンと反応させて、式（Ｉ）Ｏの化合物を生成する。前記反応は普通なら、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、約−１０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で実施される。反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在中で実施することができる。
【０１５６】
式３０の化合物の式２８の化合物への転換は、いくつかの方法および当業者の間で十分に確立された操作条件において達成することができる。単なる例として、式２９のアルキルアジドの形成および式２８のアミノ化合物へのその還元を含む２つのステップの配列は、本明細書中に報告されている。
【０１５７】
したがって、方法Ｈのステップ「ｇ」において、式３０の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノールなどの溶媒中で、約２０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間でアジ化ナトリウムなどの化合物と反応させる。
【０１５８】
方法Ｈのステップ「ｈ」に従って、式２９の化合物は還元されて、式２８の化合物を形成する。前記還元は、テトラヒドロフラン、エタノールＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、例えば、ＰＰｈ３、ＳｎＣｌ２、ＢＨ３などの適切な任意の還元剤を用いて、約２０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で達成される。
【０１５９】
方法Ｅ、方法Ｆ、方法Ｇまたは方法Ｈに従って調製された式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の手順後に式（Ｉ）の他の化合物にさらに変換することができる。
【０１６０】
例えば、式（Ｉ）Ｑの化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｗは、Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）またはＣ（Ｒ１５）＝Ｃ（Ｒ１４）であるＷ１であり、ＸはＣＨ基であり、Ｒ１は水素である。］または式（Ｉ）Ｖの化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｗは上記で定義され、ＸはＣＨ基であり、Ｒ１はハロゲンである。］であり、前記化合物は、後述の方法Ｊに従って式（Ｉ）Ｒ、（Ｉ）Ｓ、（Ｉ）Ｔまたは（Ｉ）Ｕの他の化合物［式中、Ｒ１はそれぞれ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＲ７、ＮＨ２またはＮＨＣＯＲ９である。］にさらに転換することができる。
【０１６１】
【化１２】
0005490137.tif 000013
上記スキームでは、Ｗ、Ｗ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＨａｌは、上記で定義される。
【０１６２】
方法Ｊに記載されている式（Ｉ）Ｒ、（Ｉ）Ｓ、（Ｉ）Ｔおよび（Ｉ）Ｕの化合物の調製のための合成方法では、ステップ「ａ」において、式（Ｉ）Ｑの化合物のピリジン窒素は酸化されて式３４のＮ−オキシド誘導体を形成する。ステップ「ｂ」および「ｃ」のそれぞれにおいて、存在中の後者のトシル無水物などの適切な求電子種との反応、または第二級（ＮＨＲ７Ｒ８）もしくは第一級（ＮＨ２Ｒ７）アミンなどの適切な求核試薬によるその後の処理によって、それぞれ式（Ｉ）Ｒおよび（Ｉ）Ｓの化合物を生成する。あるいは、ステップ「ｂ１」および「ｃ１」のそれぞれにおいて、式（Ｉ）Ｖの化合物は、第二級（ＮＨＲ７Ｒ８）もしくは第一級（ＮＨ２Ｒ７）アミンなどの適切な求核試薬と反応させて、それぞれ式（Ｉ）Ｒおよび（Ｉ）Ｓの化合物を生成する。場合によって、ステップ「ｄ」において、Ｒ７がｔ−ブチル基、ベンジル基などによって表されるとき、前記基は、例えば、酸によってまたは還元的な条件下で処理することによって除去されて、式（Ｉ）Ｔの化合物を生成する。ステップ「ｅ」において、後者は、場合によって、塩化アシルなどの適切な求電子試薬を用いてアシル化されて、式（Ｉ）Ｕの化合物を形成する。
【０１６３】
方法Ｊのステップ「ａ」、「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｃ１」、「ｄ１」および「ｅ」の反応は、上記で示した方法Ｃのステップ「ａ」、「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｃ１」、「ｄ１」および「ｅ」のものと同じように達成される。
【０１６４】
方法Ｅ、方法Ｆ、方法Ｇ、方法Ｈまたは方法Ｉに従って調製された式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の手順後、式（Ｉ）の他の化合物にさらに変換することができる。例えば、式（Ｉ）Ｗの化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｗは、Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）またはＣ（Ｒ１５）＝Ｃ（Ｒ１４）であるＷ１であり、Ｘは窒素であり、Ｒ１はチオメチルである。］または式（Ｉ）ＡＡの化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｗは上記で定義され、Ｘは窒素であり、Ｒ１はハロゲンである。］であり、前記化合物は、後述の方法Ｋに従って、式（Ｉ）Ｘ、（Ｉ）Ｙまたは（Ｉ）Ｚの他の化合物［式中、Ｒ１はそれぞれ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨ２またはＮＨＣＯＲ９である。］にさらに転換することができる。
【０１６５】
【化１３】
0005490137.tif 000014
上記スキームでは、Ｗ、Ｗ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＨａｌは上記で定義される。
【０１６６】
方法Ｋ中のステップ「ａ」に記載されている式（Ｉ）Ｘ、（Ｉ）Ｙおよび（Ｉ）Ｚの化合物の調製のための合成方法において、式（Ｉ）Ｗの化合物の酸化剤との反応によって、式３５のスルホニル誘導体を生成する。ステップ「ｂ」において、後者は、第一級アミンまたは式ＮＨＲ７Ｒ８の第二級アミンなどの適切な求核試薬により処理されて、式（Ｉ）Ｘの化合物を生成する。ステップ「ｃ」において、式３５のスルホニル誘導体は、塩化アンモニウムで処理して式（Ｉ）Ｙの化合物を形成する。あるいは、ステップ「ｂ１」および「ｃ１」において、式（Ｉ）ＡＡの化合物は、第一級アミンまたは式（ＮＨＲ７Ｒ８）の第二級アミンなどの適切な求核試薬と反応させてまたは塩化アンモニウムと反応させて、それぞれ式（Ｉ）Ｘおよび（Ｉ）Ｙの化合物を生成する。式（Ｉ）Ｙの化合物は、場合によって、式Ｒ９ＣＯＨａｌ［式中、Ｈａｌは塩化物などのハロゲン化物である。］の適切な求電子試薬を用いてアシル化させて式（Ｉ）Ｚの化合物を形成する。
【０１６７】
方法Ｋのステップ「ａ」、「ｂ」、「ｃ」、「ｂ１」、「ｃ１」および「ｄ」の反応は、上記で示した方法Ｄのステップ「ａ」、「ｂ」、「ｃ」、「ｂ１」，「ｃ１」および「ｄ」のものと同じように達成される。
【０１６８】
方法Ｅ、方法Ｆ、方法Ｇ、方法Ｈまたは方法Ｉに従って調製された式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の手順後、式（Ｉ）の他の化合物にさらに変換することができる。
【０１６９】
例えば、式（Ｉ）ＡＢの化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｗは、ＣＨ（Ｒ１４）−ＣＨ（Ｒ１５）、ＣＨ（Ｒ１５）−ＣＨ（Ｒ１４）または（ＣＨ２）ｎであるＷ２であり、ＸおよびＲ１は上記で定義される。］であり、前記化合物は、後述の方法Ｌに従って、式（Ｉ）ＡＣの他の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｗは、上記で定義されるＷ２であり、ｍは１である。］にさらに転換することができる。
【０１７０】
【化１４】
0005490137.tif 000015
上記スキームでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｒ６およびｍは上記で定義され、Ｗ２は、ＣＨＲ１４ＣＨＲ１５または（ＣＨ２）ｎ［式中、ｎ、Ｒ１４およびＲ１５は上記で定義される。］である。
【０１７１】
方法Ｌ中のステップ「ａ」に記載されている式（Ｉ）ＡＣの化合物の調製のための合成方法において、式（Ｉ）ＡＢの化合物は、式（Ｉ）ＡＣの化合物に酸化される。
【０１７２】
方法Ｌのステップ「ａ」に従って、硫黄原子の酸化は、例えば、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、約−７８℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウムなどの任意の適切な酸化剤を用いて達成される。
【０１７３】
例えば、式（Ｉ）Ｐ’の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物［式中、Ａは酸素であり、Ｒ６は、場合によって置換アルキルである。］であり、前記化合物は、後述の方法Ｉに従って、他の式（Ｉ）Ｐの化合物［式中、Ｒ６は水素である。］にさらに転換することができる。
【０１７４】
【化１５】
0005490137.tif 000016
上記スキームでは、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義され、ＰＧ３は、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどのヒドロキシル部分の適切な保護基である。
【０１７５】
方法Ｉに記載されている合成方法において、式（Ｉ）Ｐの化合物は、保護基ＰＧ３の式（Ｉ）Ｐ’の化合物からの除去によって得られる。当技術分野で周知の様々な方法が、ＰＧ３の性質に依存してこのような保護基を除去するために用いることができるということは当業者によって容易に理解される。
【０１７６】
方法Ｉのステップ「ａ」に従って、ＰＧ３がメチル基などの保護基であるとき、脱保護は、ジクロロメタン、ニトロベンゼンなどの適切な溶媒中でＢＢｒ３またはＡｌＣｌ３などの三ハロゲン化ホウ素または三ハロゲン化アルミニウムを用いて達成することができる、または、例えば、酢酸などの適切な溶媒中で臭化水素またはヨウ化物を用いて達成することができる。前記反応は普通なら、約−２０℃から還流温度で、例えば、約３０分から約９６時間の適切な時間で実施される。
【０１７７】
前記保護基が、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはトリチルであるとき、式（Ｉ）Ｐ’の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換は、ジクロロメタンなどの適切な共溶媒中で、例えば、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いて、２０℃から還流温度またはそれ以上の温度で達成され、ただし、反応は、３０分から約２４時間で、例えば、密封されたバイアル中で電子レンジで加熱して行われる。
【０１７８】
方法Ｉに従って調製した式（Ｉ）Ｐの化合物は、当業者に周知の手順後、式（Ｉ）Ｐの他の化合物にさらに変換することができる。
【０１７９】
例として、式（Ｉ）Ｐの化合物［式中、Ｒ４およびＲ５は共に水素である。］は、Ｓ．Ｆｕｊｉｓａｋｉ、Ｈ．Ｅｇｕｃｈｉ、Ａ．Ｏｍｕｒａ、Ａ．Ｏｋａｍｏｔｏ、Ａ．Ｎｉｓｈｉｄａ  Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９３年、６６巻、１５７６−１５７９頁に報告された手順に従って、式（Ｉ）Ｐの他の化合物［式中、Ｒ４およびＲ５は共に臭素である。］中で転換することができる。
【０１８０】
前記方法に従って行われる任意の転換が、例えば、妨害基の保護、当技術分野で公知の適切な他の試薬への変化などの標準的な修正を必要とすることができる、または反応条件のルーチンの修正をすることができるということはすべての当業者に理解されよう。
【０１８１】
本発明の方法目的の出発物質、包括的な任意の有り得る変種、ならびにその任意の反応物は、公知の化合物であり、それ自体市販でない場合、実験セクションに記載されている通り調製することができる。
【０１８２】
薬理学
アッセイ
インビトロ細胞増殖アッセイ
指数関数的に増殖するヒト黒色腫細胞Ａ３７５（突然変異したＢ−ＲＡＦを有する）およびヒトの黒色腫細胞Ｍｅｗｏ（野生型Ｂ−Ｒａｆを有する）は、播種され、加湿したＣＯ２  ５％の雰囲気中で３７℃でインキュベートした。２４時間後、化合物のスカラー用量は、７２時間インキュベートされた媒体および細胞に加えられた。治療の終了時、細胞は、洗浄されカウントされた。細胞数は、細胞のアデノシン三リン酸モニタリング系によって決定された。細胞増殖は、対照細胞と比較し、５０％まで細胞増殖を阻止する濃度は算出された。
【０１８３】
ｐ−ＭＡＰＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）アレイスキャンアッセイ
突然変異したＢ−ＲＡＦを有する、Ａ３７５ヒト黒色腫細胞は、３８４穴ポリ−リシンでコーティングされたプレート（Ｍａｔｒｉｘ）に１０００細胞／ウェルの密度で１０％ＦＣＳを補充した適切な媒体と共に播種され、１６−２４時間インキュベートされた。細胞は、化合物の用量を増加させながら（開始用量１０μＭ、希釈倍数２．５）、１．５もしくは２時間処理した。治療の終了時、細胞は、ｐ−ホルムアルデヒド３．７％で１５−３０分間固定させ、次いで、Ｄ−ＰＢＳ（８０ｌ／ウェル）で２回洗浄し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むＤ−ＰＢＳで１５分間室温（染色液）で透過処理する。１：１００に希釈された抗ホスホ−ＭＡＰＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）モノクローナル抗体Ｅ１０（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ＃９１０６）は、染色液中で加えられ、３７℃で１時間インキュベートされる。一次抗体溶液の除去後、ＤＡＰＩ２μｇ／ｍｌを含む染色液中で１：５００に希釈した抗マウスＣｙ（商標）２−共役（緑色）二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）は加えられる。プレートは、３７℃で１時間インキュベートされ、２回洗浄され、次いで、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ’ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ（４フィールド／ウェル、ＣｙｔｏＮｕｃＴｒａｎｓアルゴリズム）で読み取られる。
【０１８４】
ｐ−ＭＡＰＫ染色に関連した平均細胞質蛍光強度を測定するパラメータ「ＭＥＡＮ＿ＲｉｎｇＡｖｇｌｎｔｅｎＣｈ２」は、最終結果として報告される。
【０１８５】
キナーゼを構成的に活性化するＢ−ＲＡＦ突然変異は、黒色腫の大部分および結腸直腸癌および乳頭状甲状腺癌の大型の画分において同定されている。活性化されたＢ−ＲＡＦを有する細胞の成長は、Ｂ−ＲＡＦ活性に厳密に依存する。
【０１８６】
上記アッセイを考慮すると、式（Ｉ）の化合物は、以下の表で報告される通り、ＩＣ５０値が、突然変異したＢ−Ｒａｆ（Ａ３７５）を含む細胞系において１０μＭよりも低く、野生型Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｗｏ）を含む細胞系において高く、細胞増殖を阻害する著しい活性を有する結果となる。
【０１８７】
同じ表において、ＡｒｒａｙＳｃａｎアッセイにおいて式（Ｉ）の化合物で得られたデータはまた、報告され、突然変異したＢ−ＲＡＦを含むＡ３７５細胞系中でＢ−ＲＡＦ活性化によって制御されたシグナル伝達経路を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を実証している。ＩＣ５０値は常に、１０μＭよりも低く、同じ細胞系において増殖アッセイ中で得られたＩＣ５０値に一致し、化合物の抗増殖活性が、Ｂ−ＲＡＦ活性の阻害によるものであることが確認されている。
【０１８８】
【表１】
0005490137.tif 000017
0005490137.tif 000018
0005490137.tif 000019
上記のすべてから、本発明の新規な式（Ｉ）の化合物は、癌などの調節解除されたプロテインキナーゼ活性によって引き起こされる疾患の治療に特に有利であるようである。
【０１８９】
本発明の化合物は、単回薬剤として、または、放射線療法または、例えば、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害薬などの抗ホルモン薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、微小管を標的に送り込む薬剤、白金に基づく薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ挿入剤、抗新生物代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害薬、他の血管新生抑制薬、キネシンの阻害薬、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬および低酸素性応答の阻害薬と併用した化学療法レジメンなどの公知の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。
【０１９０】
固定用量として配合される場合、かかる配合剤は、後述の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内の他の医薬として有効な薬剤を使用する。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物は、組合せ配合物が適切でないとき、公知の抗癌剤と共に順次使用することができる。
【０１９２】
哺乳動物、例えば、ヒトに投与するために適切な本発明の式（Ｉ）の化合物は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に依存して通常の経路および投与量レベルによって投与することができる。
【０１９３】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与のために採用される適切な用量は、１日１から５回用量当たり約１０から約１ｇとなり得る。本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、経口に、錠剤、カプセル剤、糖またはフィルムコーティング錠、液体溶液または懸濁液の形態で、投与することができ；直腸に、坐剤の形態で；非経口で、例えば、筋肉内にまたは静脈内および／またはくも膜下腔内および／または脊髄内の注射もしくは注入によって投与することができる。
【０１９４】
本発明は、担体または希釈剤となり得る薬学的に許容される賦形剤と関連して、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物をも含む。
【０１９５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、従来の方法の後に調製され、適切な医薬品形態で投与される。
【０１９６】
例えば、固形経口形態は、活性化合物と共に、例えば、乳糖、ブドウ糖サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプンなどの希釈剤；例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールなどの滑沢剤；例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；発泡化混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなどの湿潤剤；および一般に、医薬製剤に用いられる、非毒性のおよび薬理学的に不活性の物質を含むことができる。これらの医薬品は、公知の方式で、例えば、混合、顆粒化、タブレット成形、糖衣またはフィルムコーティング過程によって製造することができる。
【０１９７】
経口投与のための分散液は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁液となり得る。
【０１９８】
例として、シロップ剤は、担体として、サッカロースまたはグリセリンを含むサッカロースおよび／またはマンニトールおよびソルビトールを含むことができる。
【０１９９】
懸濁液および乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。
【０２００】
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、例えば、プロピレングリコールなどのグリコール、望むなら、適切な量の塩酸リドカインを含むことができる。
【０２０１】
静脈内注射もしくは注入のための溶液は、担体として、滅菌水を含むことができる、または、好ましくは、これらは、無菌の水性の等張食塩水の形態となり得る、またはこれらは、担体としてプロピレングリコールを含むことができる。
【０２０２】
坐剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。
【０２０３】
実験セクション
場合によって、薬学的に許容される塩の形態の、本発明の任意の特定の式（Ｉ）の化合物の参照文献については、実験セクションおよび特許請求の範囲を参照のこと。以下の例に関して、本発明の化合物は、本明細書に記載した方法または当技術分野で周知の他の方法を用いて合成された。
本明細書中で用いられる省略形式および略語は以下の意味を有する。
ｇ（グラム）                    ｍｇ（ミリグラム）
ｍｌ（ミリリットル）            ｍＭ（ミリモル）
μＭ（マイクロモル）            ｍｍｏｌ（ミリモル）
ｈ（時間）                      ＭＨｚ（メガヘルツ）
ｍｍ（ミリメートル）            Ｈｚ（ヘルツ）
Ｍ（モル）                      ｍｉｎ（分）
ｍｏｌ（モル）                  ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ｒ．ｔ．（室温）                ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）      ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）    ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）    Ｈｅｘ（ヘキサン）
ＭｅＯＨ（メタノール）          ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）    ｂｓ（広幅の一重線）
ＴＢＤＭＳ（ジメチル−ｔ−ブチルシリル）    Ａｃ（アセチル）
ＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）        Ａｃ２Ｏ無水酢酸
ＮａＨ＝鉱油中６０％水素化ナトリウム    ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化法
ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）
本発明をより良く例証する目的により、これにいかなる制限を有さずに、現在以下の例を挙げる。
【０２０４】
本明細書では、これらの方法に用いられる記号および慣習、スキームおよび例は、最新の科学文献中で、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中で用いられているものと整合する。
【０２０５】
別段の指示がない限り、すべての材料は、最高グレードの民間供給業者から得られ、さらに精製せずに用いた。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気感受性化合物または水分感受性化合物に関与するすべての反応は、窒素もしくはアルゴン雰囲気下で実施された。
【０２０６】
一般的な精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ｇｒａｄｅ  ９３９５、６０Ａ）で行った。ＨＰＬＣは、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．  ＺＱ  単一４重極質量分析計を装備し、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣ系を用いたＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（４，６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムで実施した。移動相Ａは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸−アセトニトリル９５：５を含む、ｐＨ５．５）であり、移動相Ｂは、水−アセトニトリル（５：９５）であった。８分におけるＢの１０から９０％の勾配では、Ｂ９０％を２分保持した。ＵＶ検出２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ。流速１ｍＬ／分。注射容積１０μＬ。フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕ。
【０２０７】
キャピラリー電圧は２．５ＫＶであり；ソース温度は１２０℃であり；円錐は１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は、分単位で２２０ｎｍまたは２５４ｎｍで与えられた。質量は、ｍ／ｚ比として与えられた。
【０２０８】
必要なとき、化合物は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤ単一４重極質量分析計、エレクトロスプレーイオン化、正モードを装備したＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ  ６００を用いた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムの分取ＨＰＬＣによって精製された。移動相Ａは水−０．０１％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。
【０２０９】
８分におけるＢの１０から９０％の勾配では、Ｂ９０％を２分保持した。流速２０ｍＬ／分。代替では、移動相Ａは水−０．１％ＮＨ３であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分におけるＢの１０から１００％の勾配では、Ｂ１００％を２分保持した。流速２０ｍＬ／分。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ分光測定は、５ｍｍ２重共鳴プローブを装備した、４００．４５ＭＨｚで動作するＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ  ４００で実施された［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］。
【０２１１】
２−（３−ブロモ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン［（ＩＩ）３、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３］の調製
【０２１２】
方法Ａ
ステップｅ
１−（３−ブロモフェニル）−２−ピリジン−４−イルエタノン
窒素雰囲気中で０℃でテトラヒドロフラン中の１Ｍのナトリウムヘキサメチルジシラザン６６ｍｌ（０．０６６ｍｏｌ）に、４−ピコリン３．２ｍｌ（０．０３３ｍｏｌ）を加えた。撹拌の６０分後、３−ブロモ安息香酸エチル５ｍｌ（７．１５ｇ；０．０３ｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間同じ状態で維持した。次いで、ＨＣｌ  ２Ｎを加え、混合物をＮａＯＨ  ２Ｎで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。表題化合物７．５ｇ（８２％収率）をＡｃＯＥｔ−Ｅｔ２Ｏから結晶化した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１１  ＢｒＮＯの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．００１９、実測値２７６．００２３。
【０２１３】
ステップｆ
１−（３−ブロモ−フェニル）−２−［１，３］ジチエタン−２−イルイデン−２−ピリジン−４−イル−エタノン
１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ジブロモメタン（１１４ｕｌ、１．６２ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（７７ｕｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ中でＫ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の存在中で３時間室温で反応させた。蒸発乾固した反応を、水および酢酸エチルで徐々に進めた。プールした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。原料を、シリカのパッドを通して酢酸エチルで速やかに溶離することにより精製して、清浄な生成物を７４％の収率で生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４７−８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯＳ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．９４６０、実測値３６３．９４７１。
【０２１４】
ステップｇ
５−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール
１−（３−ブロモ−フェニル）−２−［１，３］ジチエタン−２−イルイデン−２−ピリジン−４−イル−エタノン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４ｍｌ中でＴＨＦ中の１Ｍ  ＮＨ２ＮＨ２  １ｍｌの存在中で還流してチオピラゾール中間体を形成した。反応を、蒸発乾固し、生成物がＴＨＦで沈殿された少量の無水エタノールで希釈した。粗化合物をろ過によって単離し、精製せずに次のステップにかけられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【０２１５】
方法Ｂ
ステップａ
２−（３−ブロモ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール
５−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２２ｕｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）を室温で１６時間反応させた。水を加え、反応を酢酸エチルで抽出した。プールした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。原料を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物を得た（２ステップにわたる収率５０％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７−３．２２（ｍ，２２Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．０１６５、実測値３７２．０１７９。
【０２１６】
６−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール［（ＩＩ）３、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）２］の調製
（前述した通り調製された）５−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１９ｕｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）を室温で１６時間反応させた。水を加え、反応を酢酸エチルで抽出した。プールした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。原料を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固形物を生成した（２ステップにわたる収率５０％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４８−８．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＮ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．０００８、実測値３５８．００１６。
【０２１７】
２−（３−ブロモ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−チア−１，８ａ−ジアザ−アズレン［（ＩＩ）３、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）４］の調製
（前述した通り調製された）５−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（３２ｕｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）を室温で１６時間反応させた。水を加え、反応を酢酸エチルで抽出した。プールした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。原料を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物を得た（２ステップにわたる収率５０％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．２２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．５４（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．０３２１、実測値３８６．０３３８。
（実施例）
【実施例１】
【０２１８】
１−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ６＝４−トリフルオロメチルフェニル］（化合物番号５）の調製
【０２１９】
【化１６】
0005490137.tif 000020
方法Ａ
ステップａ
［ヒドロキシ−（３−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
３−ニトロベンズアルデヒド（２０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を、酢酸エチル１００ｍＬに溶解した。トリエチルアミン（２２ｍＬ、０．１５８ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、その後、亜リン酸ジメチル（１５．７ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を酢酸エチル１５０ｍＬで希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテルで処理してベージュ色の固形物を得、これをろ過し、４０℃で１時間減圧下で乾燥した（２６．７ｇ、収率７７％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．１５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３０（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４−８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１２ＮＯ６Ｐの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．０４７５、実測値２６２．０４７８。
【０２２０】
ステップｂ
［（３−ニトロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
［ヒドロキシ−（３−ニトロ−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２６．７ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を窒素雰囲気中で乾燥トルエン（３４０ｍＬ）に懸濁した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２０．６ｍＬ、０．２２８ｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（５９０ｍｇ、０．００３ｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾燥した。所望の生成物を、黄色固形物（２つのジアステレオ異性体の混合物）として定量的な収率で得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主ジアステレオ）δ＝８．２５（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．８２（３ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ７Ｐの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．１０５、実測値３４６．１０４３。
【０２２１】
ステップｃ
４−［２−（３−ニトロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ビニル］−ピリジン
［（３−ニトロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（４０．７ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を窒素中で乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）（６．３ｇ、０．１５８ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を１０分間室温で撹拌した。次いで、ニート４−ピコリンアルデヒド（１０ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下し、混合物を６０℃まで加熱し、この温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を、元の容積の１／３まで減圧下で濃縮し、次いで、水（５００ｍＬ）で希釈した。ｐＨを、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えることにより７−８まで調整し、混合物を酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾燥した。オイル（３７．７ｇ）を得、これを次のステップにおいてさらに精製せずに用いた。
【０２２２】
ステップｄ
１−（３−ニトロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン
以前のステップで得られたオイルを、メタノール（５７０ｍＬ）に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌ（５７ｍＬ）を加え、混合物を、５０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を、減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈した。ｐＨをＮａＨＣＯ３を加えることにより７−８まで調整した。沈殿させた生成物をろ過により収集し、水で洗浄し、減圧下で６０℃で１時間乾燥し、褐色固形物２３．７ｇを得た。固形物を、シリカゲル（酢酸エチル）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、エチルエーテルで処理してオフホワイトの固形物を得、これを減圧下で４０℃で１時間乾燥した（１５ｇ、３ステップにわたる収率５９％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．２９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．０７６４、実測値２４３．０７７２。
【０２２３】
ステップｆ
２−［１，３］−ジチエタン−２−イルイデン−１−（３−ニトロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン
窒素雰囲気中の１−（３−ニトロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（５ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中溶液に、固形炭酸カリウム（８．５６ｇ、６１．９２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を室温で加え、その後、二硫化炭素（３．７３ｍＬ、６１．９２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびジブロモメタン（４．３５ｍＬ、６１．９２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、撹拌した氷水（６００ｍＬ）中に注いだ。だいだい色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、６０℃で減圧下で１時間乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＰ１、溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：８）によって精製し、黄色固形物５．２ｇ（７６％）を得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４９−８．５２（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．０２０６、実測値３３１．０２０３。
【０２２４】
ステップｇ
５−（３−ニトロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール
２−［１，３］−ジチエタン−２−イルイデン−１−（３−ニトロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（５．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、６０℃に加熱した。ヒドラジン一水和物（３．０５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を滴下し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。懸濁液を、元の容積の約１／４まで濃縮し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。固形物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、５０℃で２時間乾燥した。５−（３−ニトロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール３．９２ｇをだいだい色の固形物（８４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
方法Ｂ
ステップａ
６−（３−ニトロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
５−（３−ニトロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール（２９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で乾燥ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）に溶解した。固形炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、その後、１，２−ジブロモエタン（０．０８６ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、懸濁液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。６−（３−ニトロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール２８０ｍｇを、オフホワイトの固形物（８７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
方法Ｅ
ステップａ
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン
６−（３−ニトロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（１５０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を、５：１ジオキサン／水混合物（３ｍＬ）に懸濁した。亜鉛粉末（１２１ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、その後、塩化アンモニウム（２４７ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、混合物を１００℃まで加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温まで放冷し、水および酢酸エチルで希釈した。水相を、固形のＮａ２ＨＰＯ４を加えることにより塩基性にし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して乾燥した。３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン１００ｍｇを、オフホワイトの固形物（７３％）として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．５５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．１０１２、実測値２９５．１０１０。
【０２２７】
ステップｅ
１−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物番号５）
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン（５２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で乾燥ＤＣＭに溶解した。ｐ−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（０．０３０ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６：４）によって精製して、白色粉末として１−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素７３ｍｇ（８６％）を得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．５２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４３−８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．１２５７、実測値４８２．１２５７。
【０２２８】
類似の方法で操作し、以下の化合物を得た。
【０２２９】
１（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ６＝４−クロロフェニル］（化合物番号６）
【０２３０】
【化１７】
0005490137.tif 000021
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７６（ｓ，２Ｈ）、８．４７−８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１９ＣＩＮ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．０９９４、実測値４４８．０９９９。
【０２３１】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ６＝４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル］
【０２３２】
【化１８】
0005490137.tif 000022
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．８４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１８ＣＩＦ３Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１６．０８６７、実測値５１６．０８６４。
【０２３３】
１−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ６＝４−ｔ−ブチル−フェニル］（化合物番号１８）
【０２３４】
【化１９】
0005490137.tif 000023
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．８８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．２００９、実測値４７０．２０１５。
【実施例２】
【０２３５】
３−フルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド［（Ｉ）Ａ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ６＝３−フルオロフェニル］の調製
【０２３６】
【化２０】
0005490137.tif 000024
方法Ｅ
ステップｃ
（実施例１に記載されている通り調製された）３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。室温で３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１４ｍＬ，０．１０７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、続いて、ＮＭＭ（０．０１２ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６：４）のクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド２７ｍｇを生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４１−８．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ  １Ｈ）、７．４４−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ４Ｏ２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．０８５０、実測値４５３．０８５１。
【０２３７】
類似の方法で操作し、以下のスルホンアミドを得た。
【０２３８】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド［（Ｉ）Ａ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ６＝２，５−ジフルオロ−フェニル］（化合物番号１１）
【０２３９】
【化２１】
0005490137.tif 000025
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．８２（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．０７５６、実測値４７１．０７５５。
【実施例３】
【０２４０】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル］の調製
【０２４１】
【化２２】
0005490137.tif 000026
方法Ｂ
ステップａ
２−（３−ニトロ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン
２−（３−ニトロ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジンを、１，２−ジブロモエタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを用いて、実施例１（方法Ｂ、ステップａ）に記載されている通り調製した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５１−８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．１５−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．０９１、実測値３３９．０９０３。
【０２４２】
方法Ｅ
ステップａ
３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニルアミン
３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニルアミンを、実施例１（方法Ｄ、ステップａ）に記載された同様の手順の後に、２−（３−ニトロ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［５，１−ｂ］［１，３］チアジンの還元により得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．９２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４４−８．５２（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．１１６９、実測値３０９．１１５６。
【０２４３】
方法Ｅ
ステップｅ
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル］
３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニルアミン（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で乾燥ＤＣＭに溶解した。４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（４３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製して、白色粉末として１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素６４ｍｇ（７５％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．５２（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２０ＣＩＦ３Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．１０２４、実測値５３０．１０１６。
【０２４４】
類似の方法で操作し、以下の尿素を得た。
【０２４５】
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−ｍ−トリル−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝３−メチル−フェニル］
【０２４６】
【化２３】
0005490137.tif 000027
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．１６９６、実測値４４２．１７００。
【０２４７】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝４−クロロフェニル］（化合物番号１）
【０２４８】
【化２４】
0005490137.tif 000028
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１  ＣＩＮ５０Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．１１５０、実測値４６２．１１３７。
【０２４９】
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝４−メチルフェニル］（化合物番号２）
【０２５０】
【化２５】
0005490137.tif 000029
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３９（五重線，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．１６９６、実測値４４２．１６８３。
【０２５１】
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝３−フルオロフェニル］
【０２５２】
【化２６】
0005490137.tif 000030
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，２．６，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１  ＦＮ５０Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．１４４６、実測値４４６．１４５５。
【０２５３】
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝３−トリフルオロメチルフェニル］
【０２５４】
【化２７】
0005490137.tif 000031
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４７−８．５４（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２１  Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．１４１４、実測値４９６．１４１３。
【０２５５】
１−（４メトキシ−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ，Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝４−メトキシフェニル］
【０２５６】
【化２８】
0005490137.tif 000032
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｄｑ，Ｊ＝５．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．１６４５、実測値４５８．１６５０。
【０２５７】
１−（３−メトキシ−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝３−メトキシフェニル］
【０２５８】
【化２９】
0005490137.tif 000033
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．１６４５、実測値４５８．１６４５。
【０２５９】
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝４−フルオロフェニル］
【０２６０】
【化３０】
0005490137.tif 000034
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．１４４６、実測値４４６．１４６３。
【０２６１】
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝２，４−ジフルオロフェニル］
【０２６２】
【化３１】
0005490137.tif 000035
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，８．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６４．１３５１、実測値４６４．１３６６。
【０２６３】
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝４−トリフルオロメチルフェニル］（化合物番号３）
【０２６４】
【化３２】
0005490137.tif 000036
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．６５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，４Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｄｑ，Ｊ＝５．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２１  Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．１４１４、実測値４９６．１４０８。
【０２６５】
１−ピリジン−３−イル−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝３−ピリジニル］
【０２６６】
【化３３】
0005490137.tif 000037
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ  １Ｈ）、８．５１（ｄｄ，２Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０，（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．１４９２、実測値４２９．１４９４。
【０２６７】
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−チオフェン−２−イル−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝２−チオフェニル］
【０２６８】
【化３４】
0005490137.tif 000038
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．１１０４、実測値４３４．１１０７。
【実施例４】
【０２６９】
［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル［（Ｉ）Ｂ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ’６＝フェニル］の調製
【０２７０】
【化３５】
0005490137.tif 000039
方法Ｅ
ステップｄ
（実施例３に記載されている通り調製した）３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニルアミン（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびフェニルクロロホルマート（０．０１５ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾燥した。残留物をエチルエーテルで溶解しろ過して、白色固形物として［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル２７ｍｇ（６５％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）＝１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．１３８０、実測値４２９．１３７７。
【０２７１】
類似の方法で操作し、以下の化合物を調製した。
［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル［（Ｉ）Ｂ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ’６＝４−メトキシフェニル］
【０２７２】
【化３６】
0005490137.tif 000040
生成物を、白色粉末として収率７２％で得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．１４８６、実測値４５９．１４９０。
【実施例５】
【０２７３】
３−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド［（Ｉ）Ａ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ’６＝３−フルオロフェニル］（化合物番号４）の調製
【０２７４】
【化３７】
0005490137.tif 000041
方法Ｅ
ステップｃ
（実施例３に記載されている通り調製した）３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニルアミン（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。室温で３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１３ｍｌ、０．０９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、その後ＮＭＭ（０．０１１ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、混合物を２時間撹拌した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中のＮＨ３７Ｎ  ９５：５：０．５）によって精製して、３−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド４２ｍｇ（９３％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４６−８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ４Ｏ２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．１００６、実測値４６７．１０１４。
【０２７５】
類似の方法で操作し、以下の化合物を調製した。
【０２７６】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド［（Ｉ）Ａ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ’６＝２，５−ジフルオロフェニル］（化合物番号９）
【０２７７】
【化３８】
0005490137.tif 000042
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４３−８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８５．０９１２、実測値４８５．０９１４。
【０２７８】
プロパン−１−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ａ，Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ’６＝プロピル］
【０２７９】
【化３９】
0005490137.tif 000043
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．１２５７、実測値４１５．１２５５。
【０２８０】
フラン−２−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ａ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ’６＝２−フリル］（化合物番号１３）
【０２８１】
【化４０】
0005490137.tif 000044
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）７．１３（ｄｔ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１  Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．０８９３、実測値４３９．０８９８。
【０２８２】
チオフェン−３−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］−チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ａ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ’６＝３−チオフェニル］（化合物番号１４）
【０２８３】
【化４１】
0005490137.tif 000045
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１  Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．０６６５、実測値４５５．０６６７。
【０２８４】
ピリジン−３−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］−チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ａ，Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ’６＝３−ピリジニル］（化合物番号１５）
【０２８５】
【化４２】
0005490137.tif 000046
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｔｄ，Ｊ＝１．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．１０５３，ｆｏｕｎｄ．  ４５０．１０５１。
【実施例６】
【０２８６】
Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド［（Ｉ）Ｅ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝４−トリフルオロメチルフェニルメチル］の調製（化合物番号１２）
【０２８７】
【化４３】
0005490137.tif 000047
方法Ｅ
ステップｈ
（実施例３に記載されている通り調製した）３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、以下の順序（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（１３２ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ、１６６ｕＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３１２ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、それを、飽和ＮａＨＣＯ３の溶液中に注ぎ、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、水で２回洗浄した。有機溶媒を蒸発乾固し、生成物を、溶離液系としてジクロロメタン−メタノール（９８：２）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを無色の固形物（１１５ｍｇ、７２％）として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．５０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．１８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２１  Ｆ３Ｎ４ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．１４６１、実測値４９５．１４５９。
【実施例７】
【０２８８】
１−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３、Ｒ６＝４−メチルフェニルスルホニル］の調製
【０２８９】
【化４４】
0005490137.tif 000048
方法Ｅ
ステップｅ
（実施例３に記載されている通り調製した）３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニルアミン（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、４−メチル−ベンゼンスルホニルイソシアネート（２８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を一部に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固した。反応混合物を、溶離液系としてジクロロメタン−メタノール（９７：３）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素を無色の固形物（２１ｍｇ、３２％）として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．３５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４６，（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３４，（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０６．１３１５、実測値５０６．１３１７。
【実施例８】
【０２９０】
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール［（Ｉ）Ｐ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）２）］（化合物番号７）の調製
【０２９１】
【化４５】
0005490137.tif 000049
方法Ａ
ステップｅ
１−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン
０℃で４−メチル−ピリジン（１．０４ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン（２１．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）中の１Ｍ溶液を滴下し、反応を２０分間撹拌した。次いで、ニートメチル３−メトキシベンゾエート（１．８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応を０℃で１時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基化してから、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサンで溶解しろ過して、ベージュ色の固形物（１．７７５ｇ、５０％）として所望の生成物１．７５ｇ（７２％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１４ＮＯ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２８．１０１９、実測値２２８．１０１７。
【０２９２】
方法Ａ
ステップｆ
２−［１，３］ジチエタン−２−イルイデン−１−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン
窒素雰囲気中で１−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）中溶液に、固形の炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を室温で加え、その後、二硫化炭素（０．７９６ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびジブロモメタン（０．９２６ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、撹拌した氷水（１５０ｍＬ）中に注いだ。黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で６０℃で１時間乾燥させて、２−［１，３］ジチエタン−２−イルイデン−１−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン１．１８ｇ（８３％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４６−８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４ＮＯ２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．０４６１、実測値３１６．０４５９。
【０２９３】
方法Ａ
ステップｇ
５−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール
２−［１，３］ジチエタン−２−イルイデン−１−（３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（１．１８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、ヒドラジンのＴＨＦ中の１Ｍ溶液に懸濁させ、２時間７０℃まで加熱した。次いで、懸濁液を減圧下で濃縮し、小容量のエタノールで溶解し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。
【０２９４】
固形物を、ろ過し、ＴＨＦで洗浄し、５０℃で２時間乾燥した。５−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール１．２６ｇを、だいだい色の固形物として得、さらに精製せずに以下のステップで用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
方法Ｂ
ステップａ
６−（３−メトキシ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
５−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール（６３０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で乾燥ＤＭＦ（２２ｍＬ）に溶解した。固形炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、その後、１，２−ジブロモエタン（０．１９２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、懸濁液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾燥して、粗６−（３−メトキシ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール４２０ｍｇ（２ステップにわたって６１％）を生成し、これを以下のステップでさらに精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
方法Ｉ
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール［（Ｉ）Ｐ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）２］
６−（３−メトキシ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（４２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素のＤＣＭ（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）中１Ｍ溶液を滴下し、混合物を放置して室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、氷を反応混合物に加え、ｐＨ６まで飽和水性ＮａＨＣＯ３に加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル／メタノール混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）によって精製して、白色発泡体として所望の生成物２００ｍｇ（５０％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．７５−６．８２（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．０８５２、実測値２９６．０８５３。
【実施例９】
【０２９７】
３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェノール［（Ｉ）Ｐ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）３］の調製（化合物番号８）
【０２９８】
【化４６】
0005490137.tif 000050
上記化合物を、実施例８に記載されている通り５−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオールから開始するが、アルキル化剤として１，２−ジブロモエタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを用いて調製した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．１００９、実測値３１０．１０１５。
【実施例１０】
【０２９９】
１−［３−（４，４−ジオキソ−３−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ−［５，１ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−ｍ−トリル−尿素［（Ｉ）ＡＣ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ２＝（ＣＨ２）３、ｍ＝２、Ａ＝ＮＨＣＯＮＨ、Ｒ６＝３−メチルフェニル］の調製
【０３００】
【化４７】
0005490137.tif 000051
方法Ｌ
（実施例３に記載されている通りに調製した）１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］−チアジン−２−イル）−フェニル］−３−ｍ−トリル−尿素（２９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を２：１エタノール／水混合物（１ｍＬ）に溶解した。オキソンを加え（１６２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、それを、水で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３をｐＨ７まで加えた。次いで、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって精製して所望の生成物１４ｍｇを生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５８−８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０−３．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．１５９５、実測値４７４．１５８６。
【０３０１】
類似の方法で操作し、以下の化合物を調製した。
【０３０２】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４，４−ジオキソ−３−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素［（Ｉ）ＡＣ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ２＝（ＣＨ２）３、ｍ＝２、Ａ＝ＮＨＣＯＮＨ、Ｒ６＝４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル］
【０３０３】
【化４８】
0005490137.tif 000052
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２０ＣＩＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６２．０９２２、実測値５６２．０９２３。
【０３０４】
１−［３−（４，４−ジオキソ−３−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素［（Ｉ）ＡＣ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ２＝（ＣＨ２）３、ｍ＝２、Ａ＝ＮＨＣＯＮＨ、Ｒ６＝４−トリフルオロメチル−フェニル］
【０３０５】
【化４９】
0005490137.tif 000053
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５５−８．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，４Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２１  Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．１３１２、実測値５２８．１３１２。
【０３０６】
Ｎ−［３−（４，４−ジオキソ−３−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド［（Ｉ）ＡＣ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ２＝（ＣＨ２）３、ｍ＝２、Ａ＝ＮＨＳＯ２、Ｒ６＝３−フルオロフェニル］
【０３０７】
【化５０】
0005490137.tif 000054
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ４Ｏ４Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．０９０５、実測値４９９．０９０１。
【０３０８】
Ｎ−［３−（４，４−ジオキソ−３−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド［（Ｉ）ＡＣ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ２＝（ＣＨ２）３、ｍ＝２、Ａ＝ＮＨＳＯ２、Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］
【０３０９】
【化５１】
0005490137.tif 000055
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６−３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７．０８１１、実測値５１７．０７９９。
【０３１０】
３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール［（Ｉ）ＡＣ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ、Ｗ２＝（ＣＨ２）２、ｍ＝２、Ａ＝Ｏ］（化合物番号１０）
【０３１１】
【化５２】
0005490137.tif 000056
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５８−８．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．８７（ｍ，３Ｈ）、４．８３−４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．０７５１、実測値３２８．０７５７。
【実施例１１】
【０３１２】
１−［３−（１−オキソ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素［（Ｉ）ＡＣ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ２＝（ＣＨ２）２、ｍ＝１、Ａ＝ＮＨＣＯＮＨ、Ｒ６＝４−トリフルオロメチルフェニル］（化合物番号１９）の調製
【０３１３】
【化５３】
0005490137.tif 000057
方法Ｌ
（実施例１に記載されている通り調製した）１−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−尿素（１３５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。シリカゲル（６７５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に対して新たに調製した１０％メタ過ヨウ素酸ナトリウムを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。試薬（１３０ｍｇ）をさらに加え、混合物を３時間以上撹拌した。次いで、それを蒸発乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）によって精製して白色粉末としてスルホキシド９４ｍｇを生成した（６８％収率）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，７．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，６．３，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．１２０６、実測値４９８．１２０７。
【実施例１２】
【０３１４】
Ｎ−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｉ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）２、Ｒ６＝４−ｔ−ブチルフェニル］の調製（化合物番号１５）
【０３１５】
【化５４】
0005490137.tif 000058
方法Ａ
ステップａ
３−シアノフェニル）−ヒドロキシメチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
３−シアノベンズアルデヒド（１０ｇ、７６．２５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１６ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、その後、亜リン酸ジメチル（９．１ｍＬ、９９．１３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、それを、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、真空下で４０℃で２時間乾燥して白色固形物として（３−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル１５ｇを生成した（８２％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８１（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ４Ｐの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４２．０５７７、実測値２４２．０５７６。
【０３１６】
方法Ａ
ステップｂ
［（３−シアノ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ホスホン酸ジメチルエステル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．８３ｇ、１２８．７０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、［（３−シアノフェニル−ヒドロキシ−メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（１４．１０ｇ、５８．５０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１９５ｍｌ）中溶液に加え、反応混合物を窒素雰囲気中で５０℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×１００ｍｌ）、食塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ液を蒸発乾固して、黄色オイルとして粗［（３−シアノ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］ホスホン酸ジメチルエステルを生成した（１９ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８５−７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ５Ｐの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．１１５２、実測値３２６．１１５８。
【０３１７】
方法Ａ
ステップｃ
３−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ビニル］−ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（２．２８ｇ、９４．９８ｍｍｏｌ）を［（３−シアノ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル］ホスホン酸ジメチルエステル（２０．５８ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ピリジン−４−カルボアルデヒド（６．７８ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中で５０℃で３時間撹拌した。完成に影響を与えるため、ピリジン−４−カルボアルデヒド（０．６８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のさらなる添加を必要とした。蒸留水（４０ｍｌ）をゆっくりと反応混合物中に注ぎ、溶媒（ＴＨＦ）を減圧下で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）、ＤＣＭ（１×１００ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。ろ液を蒸発乾固して褐色オイルとして粗生成物３−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ビニル］−ベンゾニトリルを生成した（１９．０ｇ、６２．１０ｍｍｏｌ、９８％）。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）計算値３０７．１４４１；実測値３０７．１４３６（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２）。
【０３１８】
方法Ａ
ステップｄ
３−（ピリジン−４−イル−アセチル）−ベンゾニトリル
３−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ビニル］−ベンゾニトリル（１９．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．４ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ  １Ｎ（０．０４ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残った水層に滴下し、黄色固形物として３−（ピリジン−４−イル−アセチル）−ベンゾニトリル（４）の沈殿をもたらした（９．６５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４９−８．５７（ｍ，３Ｈ）、８．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．５，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）ｃａｌｃ  ２２３．０８６６；  ｆｏｕｎｄ．  ２２３．０８６４（Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｏ）。
【０３１９】
方法Ａ
ステップｆ
３−（２−［１，３］ジチエタン−２−イルイデン−２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ベンゾニトリル
窒素雰囲気中で３−（ピリジン−４−イル−アセチル）−ベンゾニトリル（１２．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２８０ｍＬ）中溶液に、固形の炭酸カリウム（２３．３６ｇ、１６９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を室温で加え、その後、二硫化炭素（１０．２ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびジブロモメタン（１１．８６ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、撹拌した氷水（１．５ＬｍＬ）中に注いだ。だいだい色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で６０℃で１時間乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＰ１、溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：８）によって精製して黄色固形物１０．１ｇを得た（５８％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４５−８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄｔ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１Ｎ２ＯＳ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．０３０８、実測値３１１．０３１２。
【０３２０】
方法Ａ
ステップｇ
３−（５−メルカプト−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
３−（２−［１，３］ジチエタン−２−イルイデン−２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ベンゾニトリル（５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、６０℃まで加熱した。ヒドラジン一水和物（３．１３ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を滴下し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。懸濁液を、元の容積の約１／４まで濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。黄色固形物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、５０℃で１時間乾燥した。粗生成物（４．５９ｇ）をさらに精製せずに以下のステップに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
方法Ｂ
ステップａ
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンゾニトリル
３−（５−メルカプト−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（４．５９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。固形炭酸カリウム（１１．１ｇ、８０．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、その後、１，２−ジブロモエタン（１．５３ｍＬ、１７．７１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、懸濁液を室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。それを飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールで処理し、固形物をろ過し、捨てた。母液を蒸発乾固し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）によって精製して、白色固形物として３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンゾニトリル１．２７ｇを生成した（２ステップにわたって２６％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．３５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１３Ｎ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．０８５６、実測値３０５．０８５４。
【０３２２】
方法Ｇ
ステップａ
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−安息香酸
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を３Ｎ  ＨＣＩ（４ｍＬ）に懸濁し、電子レンジ中で１５０℃で４５分間照射した。室温まで冷却し、生成物を塩酸塩として結晶化した。それをろ過し、水で洗浄した。固形物をトルエンで溶解し、３回蒸発乾固し、次いで、減圧下で乾燥した。３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−安息香酸塩酸塩９０ｇをベージュ色の固形物として得た（７６％収率）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：２．７９分。
Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値３２４．０８０１、実測値３２４．０７９３。
【０３２３】
方法Ｂ
ステップｂ
Ｎ−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンズアミド
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−安息香酸塩酸塩（４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸留し、残留物をトルエンで溶解し、蒸発乾固し、高真空下で１時間乾燥した。次いで、酸塩化物を窒素中で乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、４−ｔ−ブチルアニリン（０．０３０ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）によって精製して、白色固形物としてＮ−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンズアミド４４ｍｇを生成した（７７％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．９７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９３−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．１９００、実測値４５５．１９００。
【０３２４】
類似の方法で操作し、以下の化合物を調製した。
【０３２５】
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｉ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）２、Ｒ６＝４−トリフルオロメチルフェニル］（化合物番号２４）
【０３２６】
【化５５】
0005490137.tif 000059
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ４ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．１１４８、実測値４６７．１１４４。
【０３２７】
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｉ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）２、Ｒ６＝４−クロロフェニル］
【０３２８】
【化５６】
0005490137.tif 000060
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｔｄ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１８ＣＩＮ４ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．０８８５、実測値４３３．０８８２。
【０３２９】
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｉ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝（ＣＨ２）２、Ｒ６＝４−トリフルオロメチルベンジル］
【０３３０】
【化５７】
0005490137.tif 000061
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ４ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．１３０５、実測値４８１．１３１２。
【実施例１３】
【０３３１】
１−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨＣＨ、Ｒ６＝４−トリフルオロメチルフェニル］（化合物番号２２）の調製
【０３３２】
【化５８】
0005490137.tif 000062
方法Ｂ
ステップｂ
３−ヒドロキシ−６−（３−ニトロフェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
（実施例１に記載されている通り調製した）５−（３−ニトロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール（３．９２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ／水混合物（１３０ｍＬ）に溶解した。クロロアセトアルデヒド（水中で５５％、２．３１ｍＬ、１９．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物３．２５ｇを黄色固形物として得（７２％）、これを、さらに精製せずに以下のステップ中で用いた。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５１−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．２４−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｔｄ，Ｊ＝１．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．０７０３、実測値３４１．０７０６。
【０３３３】
方法Ｂ
ステップｃ
６−（３−ニトロフェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
３−ヒドロキシ−６−（３−ニトロフェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（１ｇ、２．９３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中でジメトキシエタン（１５ｍＬ）中で溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（０．８ｍＬ、５．６６４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）によって精製して白色固形物として６−（３−ニトロフェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール４１７ｍｇ（４４％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８９分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．０５９７、実測値３２３．０５８８。
【０３３４】
方法Ｅ
ステップａ
３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン
６−（３−ニトロフェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（４１０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を３：１ジオキサン／水混合物（８ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（３３３ｍｇ、５．０９４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）および塩化アンモニウム（６８０ｍｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、それを水で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えることにより塩基性にし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）によって精製して、白色固形物として３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン２５５ｍｇ（６８％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８０分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４４−８．５４（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．０８５６、実測値２９３．０８６１。
【０３３５】
方法Ｅ
ステップｅ
１−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．０２５ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６：４）によって精製してオイル８０ｍｇを生成し、エチルエーテルで研和後、白色固形物の１−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−尿素６３ｍｇを生成した（７７％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．７３分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．１１０１、実測値４８０．１０９４。
【実施例１４】
【０３３６】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド［（Ｉ）Ａ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨＣＨ、Ｒ’６＝２，５−ジフルオロフェニル］（化合物番号２１）の調製
【０３３７】
【化５９】
0005490137.tif 000063
方法Ｅ
ステップｃ
実施例１３に記載されている通り調製した３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．１．ｅｑ）を加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、オイルとして所望の生成物７３ｍｇを生成し、これをエチルエーテルで処理して、乾燥後、淡黄色の固形物５７ｍｇを生成した（５９％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．００分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６９．０５９９、実測値４６９．０５８３。
【実施例１５】
【０３３８】
Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド［（Ｉ）Ｅ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨＣＨ、Ｒ６＝（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］の調製
【０３３９】
【化６０】
0005490137.tif 000064
方法Ｅ
ステップｈ
ｐ−トリフルオロメチルフェニル酢酸（４５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を、窒素雰囲気中で乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．０２８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．９５ｅｑ）および乾燥ＤＭＦ（０．００５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、高真空下で１時間保存した。次いで、酸塩化物を、窒素中で乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、（実施例１３に記載されている通り調製した）３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加え、その後、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）によって精製して、オフホワイトの固形物としてＮ−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アセトアミド２５ｍｇ（３０％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３６分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．１１４８  実測値４７９．１１４９。
【実施例１６】
【０３４０】
７−ピリジン−４−イル−６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド［（Ｉ）Ｃ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨＣＣＯＮＨ２、Ｒ６＝４−トリフルオロメチルフェニル］の調製（化合物番号１６）
【０３４１】
【化６１】
0005490137.tif 000065
方法Ｂ
ステップｂ
３−ヒドロキシ−６−（３−ニトロフェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例１に記載されている通り調製した）５−（３−ニトロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール（１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で乾燥ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ブロモピルビン酸エチル（０．０５０ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ、１．０７ｅｑ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌させた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９７：３）によって精製して、３−ヒドロキシ−６−（３−ニトロフェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル８８ｍｇ（６４％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６６分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．０９１４、実測値４１３．０９１１。
【０３４２】
方法Ｂ
ステップｃ
６−（３−ニトロフェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
３−ヒドロキシ−６−（３−ニトロフェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３０６ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中でオキシ塩化リン（１５ｍＬ）に溶解し、９時間還流した。揮発性を減圧下で蒸留し、残留物をＤＣＭで溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物をさらに精製せずに以下のステップで用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
方法Ｅ
ステップａ
６−（３−アミノ−フェニル）−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
６−（３−ニトロフェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を５：１ジオキサン／水混合物（３ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（１３３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）および塩化アンモニウム（２７１ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、混合物を１００℃で撹拌した。４時間後、亜鉛粉末を加え（３７ｍｇ）、１．５時間以上加熱を続けた。次いで、それを水で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えることによって塩基性にし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧下で濃縮した。６−（３−アミノ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル８２ｍｇをオフホワイトの固形物として得、これを精製せずに以下のステップで用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
方法Ｅ
ステップｅ
７−ピリジン−４−イル−６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
６−（３−アミノ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。ｐ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）によって精製して、７−ピリジン−４−イル−６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル３１ｍｇ（６１％）を生成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
７−ピリジン−４−イル−６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド
７−ピリジン−４−イル−６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］−チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）は、スクリューキャップ付きＰｙｒｅｘ管中にメタノール（１．５ｍＬ）中の７Ｎ  アンモニア溶液を懸濁した。混合物を６０℃で３２時間撹拌し、次いで、夜間室温までゆっくりと放冷した。懸濁した固形物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、高真空下で５０℃で乾燥して、オフホワイトの固形物として７−ピリジン−４−イル−６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド１３ｍｇ（４６％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２２分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ，５Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２３．１１５９、実測値５２３．１１６１。
【実施例１７】
【０３４６】
６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド［（Ｉ）Ａ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨＣＣＯＮＨ２、Ｒ’６＝２，５−ジフルオロフェニル］（化合物番号１７）の調製
【０３４７】
【化６２】
0005490137.tif 000066
方法Ｅ
ステップｃ
６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例１６に記載されている通り調製した）６−（３−アミノ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で乾燥ピリジン（０．５ｍＬ）に溶解した。ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）によって精製して所望の生成物３０ｍｇ（６１％）を生成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド
６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）は、０℃でメタノール（１ｍＬ）中の７Ｎ  アンモニア溶液を懸濁し、この温度で１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭで溶解し、３回蒸発乾固した。ベージュ色の固形物を真空下で室温で乾燥して６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド２６ｍｇ（９３％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．０６５７、実測値５１２．０６５６。
【実施例１８】
【０３４９】
３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール［（Ｉ）Ｐ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ＝ＣＨＣＨ］の調製（化合物番号２０）
【０３５０】
【化６３】
0005490137.tif 000067
方法Ｂ
ステップｂ
６−（３−メトキシ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−オール
実施例８に記載されている通り調製した５−（３−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール（１１５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ／水混合物（３ｍＬ）に溶解した。クロロアセトアルデヒド（０．０７１ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の５５％水溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固して、粗生成物１２３ｍｇ（９３％）を生成し、これをさらに精製せずに以下のステップで用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
方法ｂ
ステップｃ
６−（３−メトキシ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
粗６−（３−メトキシ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−オール（１２０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、窒素中で乾燥ジメトキシエタン（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（０．２００ｍＬ、１．４１６ｍｍｏｌ、３．８ｅｑ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）によって精製して白色固形物として６−（３−メトキシ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール６９ｍｇ（６１％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．６２分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）；  ３．７４（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．０８５２、実測値３０８．０８５１。
【０３５２】
方法Ｉ
３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール
６−（３−メトキシ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（６５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素のＤＣＭ（０．８５０ｍＬ、０．８４８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）中の１Ｍ溶液を滴下し、混合物を放置して室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、氷を反応混合物に加え、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３をｐＨ６になるまで加えた。水相をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥し蒸発乾固した。不溶性固形物を抽出中に形成し、それをろ過し、有機層と合わせた。粗生成物をトルエンで溶解し、３回濃縮して乾燥し、同じ処理をＤＣＭで繰り返した。３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール５０ｍｇ（８０％）を淡黄色の固形物として得た。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．０６９６、実測値２９４．０６９０。
【実施例１９】
【０３５３】
２，４，６−トリブロモ−３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール［（Ｉ）Ｐ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｂｒ、Ｗ＝ＣＨＣＨ］の調製
【０３５４】
【化６４】
0005490137.tif 000068
実施例１８に記載されている通り調製した３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルアミン（０．００７ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）を加えた。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を約３０分のうちにゆっくりと加え、撹拌を２時間続けた。次いで、ＤＭＦを加えて（２ｍＬ）完全に溶解させ、その後ＮＢＳの第２のアリコート（２５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させ、２時間以上撹拌を続けた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾燥した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６：４）によって精製し、次いで、エチルエーテルで処理して黄色固形物として２，４，６−トリブロモ−３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール５２ｍｇ（６７％）を生成した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−７．０９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ９Ｂｒ３Ｎ３ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２７．８０１１、実測値５２７，７９９７。
【実施例２０】
【０３５５】
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド［（Ｉ）Ａ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ２、Ｒ５、＝Ｆ、Ｗ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ’６＝２，５−ジフルオロ−フェニル］の調製（化合物番号２３）
【０３５６】
【化６５】
0005490137.tif 000069
３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−安息香酸ベンジルエステル（８）
【０３５７】
【化６６】
0005490137.tif 000070
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−フェニルアミン（ａ、２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（５．４９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で終夜撹拌した。
【０３５８】
反応を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色のオイルとしてジベンジル−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミンを得た（４．３４ｇ、９０％）。
【０３５９】
氷浴中のアセトン／乾燥−７８℃で冷却した、窒素雰囲気中でテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中のジベンジル−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミン（３．０９７ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６．８８ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応を１時間撹拌し、クロロギ酸ベンジル（１．５４ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応を放置して室温になるまで２時間の間温めた。反応を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離液とし１０％酢酸塩まで徐々に変化させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して無色のオイルとして表題化合物を提供した（４．０ｇ、９０％）。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：８．６７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２０−７．４６（ｍ，１５Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｔｄ，Ｊ＝１．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，４Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２３Ｆ２ＮＯ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．１７７０、実測値４４４．１７７１。
【０３６０】
方法Ａ
ステップｅ
１−（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン
【０３６１】
【化６７】
0005490137.tif 000071
無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の４−メチル−ピリジン（８０６μＬ、８．３３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１６．６６ｍＬ、１６．６６ｍｍｏｌ）中に０℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド１Ｍを加え、反応を２０分間撹拌した。３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−安息香酸ベンジルエステル（３．６９１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４−メチル−ピリジンを含む溶液に滴下し、反応を０℃で１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチル３０％を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．７７５ｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
方法Ａ
ステップｆ
１−（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−［１，３］ジチエタン−２−イルイデン−２−ピリジン−４−イル−エタノン
【０３６３】
【化６８】
0005490137.tif 000072
窒素雰囲気中で１−（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（２．１４ｇ、４．９９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）中溶液に、固形炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を室温で加え、その後、二硫化炭素（０．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびジブロモメタン（１．０５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。
【０３６４】
反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、撹拌した氷水（１５０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７：３から６：４）によって精製して、黄色固形物として１−（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−［１，３］ジチエタン−２−イルイデン−２−ピリジン−４−イル−エタノン１．２６ｇを得た（４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
方法Ａ
ステップｇ
５−（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール
【０３６６】
【化６９】
0005490137.tif 000073
１−（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−［１，３］ジチエタン−２−イルイデン−２−ピリジン−４−イル−エタノン（１．２６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）中に懸濁した。ヒドラジン一水和物（０．４７３ｍＬ、９．７５５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を滴下し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）で溶解し蒸発乾固した。粗生成物（１．３５ｇ）を以下のステップでさらに精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
方法Ｂ
ステップａ
ジベンジル−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−アミン
【０３６８】
【化７０】
0005490137.tif 000074
５−（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−チオール（１．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で乾燥ＤＭＦ（３３ｍＬ）中で溶解した。固形炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、その後、１，２−ジブロモエタン（０．２５２ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、懸濁液を室温で４時間撹拌した。次いで、ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルとの間で分割した。有機相を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し蒸発乾固した。ジベンジル−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−アミン５３７ｍｇを白色固形物として得た（２つのステップにわたって４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
方法Ｅ
ステップｂ
２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン
【０３７０】
【化７１】
0005490137.tif 000075
トルエン（２ｍＬ）中のジベンジル−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−アミン（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に密封可能なバイアル中で窒素雰囲気中でトリフルオロ−メタンスルホン酸（３．５ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で１０分間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって単離した（１１５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
方法Ｅ
ステップｃ
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン（３ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）フェニルアミン（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８８μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気中で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去してモノ−スルホンアミドおよびビス−スルホンアミドの混合物を生成した。粗生成物をＴＨＦ（４ｍＬ）中で溶解した。１Ｍ  ＫＯＨ溶液（４ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（６４ｍｇ、３７％）を、ヘキサン中の酢酸エチル５％を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって単離した。
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４０−８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝１．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８−６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１５Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．０５６７、実測値５０７．０５７５。