(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物またはその立体化学的な異性体
【化１】
0005634506.tif 000294
〔式中、
ｎは、0,1および2からなる群から選択され；
ｍは、0,1および2からなる群から選択され；
Ｒは、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ[halo]置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ’，Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ’，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニル，(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素およびＣ1-6アルキルから独立に選択される。）；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルによって置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ；4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基によって置換されたＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および(Ｃ3-5シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
【化２】
0005634506.tif 000295
は、下記の(L-a),(L-b),(L-c),(L-d),(L-e),(L-f),(L-g)および(L-h)からなる群から選択されるＮ含有複素環であり
【化３】
0005634506.tif 000296
｛これらの式において、
Ｒ3aは、Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；独立に選択される1個または2個のＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されるＣ1-3アルキルまたはヒドロキシル基から選択される置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキル；非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシ-Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基によって置換されたフェニル；非置換の(フェニル)Ｃ1-3アルキル；(フェニル)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびＣ1-3アルキル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニルおよび(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基によってそれぞれ独立に置換されてもよいもの；非置換のフェニルオキシ；ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルオキシ；非置換のフェニルオキシ（Ｃ1-3アルキル）オキシ；非置換の(フェニルＣ1-3アルキル)オキシ；フェニル(Ｃ1-3アルキル)オキシであって、該置換基のフェニル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されているもの；非置換のフェニルオキシＣ1-3アルキル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換された(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のフェニルアミノ；独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルアミノ；(フェニルＣ1-3アルキル)アミノ；(フェニルアミノ)(Ｃ1-3アルキル)；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；[フェニル(Ｃ3-7シクロアルキル)]Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ2オキシ；Ｈｅｔ2メチルオキシ；Ｈｅｔ3；ならびに、隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− (a)，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− (b)，または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシル；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ヒドロキシルＣ1-3アルキルオキシ；フルオロＣ1-3アルキル；フルオロＣ1-3アルキルオキシ；シアノ；非置換のフェニル；ならびに、ハロ，Ｃ1-3アルキルオキシ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
【化４】
0005634506.tif 000297
［式中、
各Ｗ1d，Ｗ1e，Ｗ2eおよびＷ1fは、ＣＨおよびＮから独立に選択され；
各Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ7g，Ｒ8d，Ｒ8e，Ｒ8f，Ｒ8gは、水素，メチルおよびフルオロから独立に選択され；または各ＣＲ7dＲ8d，ＣＲ7eＲ8e，ＣＲ7fＲ8f，ＣＲ7gＲ8gは、カルボニル基を形成し；
各Ｒ9d，Ｒ9e，Ｒ9fおよびＲ9gは、フルオロであり；
各ｑ1，ｑ2，ｑ3またはｑ4は、0,1および2から独立に選択され；
ｒは、0または1であり；
ｓは、0または1である。］；
各Ｒ3bおよびＲ3cは、Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換の(フェニル)Ｃ1-3アルキル；(フェニル)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびＣ1-3アルキル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニル，Ｃ3-7シクロアルキル，(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルおよび(Ｃ3-7シクロアルキル)-Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基によってそれぞれ独立に置換されていてもよいもの；非置換の(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基によって置換されたＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換された(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキル；(フェニルアミノ)(Ｃ1-3アルキル)；隣接した2個の置換基であって、全体で、上記の式(a),(b)または(c)の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ3；非置換のＣ3-7シクロアルキル；Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，またはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；ならびに[フェニル(Ｃ3-7シクロアルキル)]Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3dおよびＲ4dは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
各Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ5c，Ｒ5d，Ｒ6a，Ｒ6b，Ｒ6cおよびＲ6dは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択され；またはＲ5aＲ6a，Ｒ5bＲ6b，Ｒ5cＲ6c，Ｒ5dＲ6dの各対が、同じ炭素原子上の置換基であり、かつ、各ＣＲ5aＲ6a，ＣＲ5bＲ6b，ＣＲ5cＲ6c，ＣＲ5dＲ6dが、全体で、(Ｃ＝Ｏ)またはＣ3-7シクロアルキリデン基を形成し；
各Ｒ10a，Ｒ10bおよびＲ10cは、Ｈ，Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキルオキシから選択され；
(L-e)において、
ｔが1または2であるとき、Ｒ11は水素であり、Ｒ12はフェニル，フェニルオキシおよびフェニルアミノ（それぞれ1個もしくは2個のハロ置換基で任意に置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基から選択され；または
ｔが1または3であるとき、ＣＲ11Ｒ12は、式(i)または式(j)の基を形成し
【化５】
0005634506.tif 000298
［式中、
Ｒ13iおよびＲ13jは、メチルおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択され；
各Ｒ14iまたはＲ14jは、フルオロであり；
各ｕ1およびｕ2は、独立に0,1または2であり；
ｖ1は、0,1および2の群から選択され；
ｖ2は、1および2の群から選択され；
各ｚ1およびｚ2は、0,1および2の群から独立に選択され；
各ｋ1およびｋ2は、0,1および2の群から独立に選択される。］；
(L-f)において、ｗは、1または2であり；
(L-g)において、
各ｘが0でありかつｙが1であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15は水素であり；または
各ｘが0でありかつｙが2であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15は水素，メチルおよびフェニルからなる群から選択され；または
ＺがＮＲ16であるとき、(L-g)は(L-g'')である
【化６】
0005634506.tif 000299
ここで、Ｒ16およびＲ17は、水素；非置換のフェニル；および1個,2個または3個のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され：
(L-h)において、Ｑは、ＯまたはＮ-Ｒ18である（ここで、Ｒ18は水素およびＣ1-3アルキルから選択される。）。｝；
ここで、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、Ｃ1-6アルキル，ハロ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，非置換のフェニル，または，ハロ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく；かつ
各Ｈｅｔ2は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基であり、それぞれが、ハロ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されているか、または置換されておらず；
各Ｈｅｔ3は、Ｃ1-3アルキルで任意に置換された1,3-チアゾリル；非置換のベンゾフラニル；非置換の3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル；および非置換の1H-インドリルから選択される複素環式基であり；
各ハロは、フルオロ，クロロ，ブロモおよびヨードからなる群から選択される。〕
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
請求項1に記載の式(Ｉ)の化合物またはその立体化学的な異性体
〔式(Ｉ)中、
ｎは、0および1から選択され；
ｍは、0および1から選択され；
Ｒは、メチルであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)-(Ｃ1-3アルキルオキシ)]Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルによって置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；およびＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキル；およびＣ3-7シクロアルキルからなる群から選択され；
【化７】
0005634506.tif 000300
は、(L-a),(L-b),(L-c),(L-d),(L-e),(L-f),(L-g)および(L-h)からなる群から選択されるＮ含有複素環であり
｛これらの式において、
Ｒ3aは、独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；ハロ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，ヒドロキシルおよびＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルオキシ；フェニル(Ｃ1-3アルキル)オキシであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個,2個または3個のハロ置換基で置換されたもの；(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたもの；非置換のフェニルアミノ；1個または2個のハロ置換基によって置換されたフェニルアミノ；(フェニルＣ1-3アルキル)アミノ；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ2オキシ；Ｈｅｔ2メチルオキシ；ならびにＨｅｔ3からなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；および非置換のフェニルからなる群から選択され；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
［式中、
各Ｗ1d，Ｗ1e，Ｗ2eおよびＷ1fは、ＣＨおよびＮから独立に選択され；
各Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ7g，Ｒ8d，Ｒ8e，Ｒ8f，Ｒ8gは、水素，メチルおよびフルオロから独立に選択され；または各ＣＲ7dＲ8d，ＣＲ7gＲ8gは、カルボニル基を形成し；
各Ｒ9d，Ｒ9e，Ｒ9fおよびＲ9gは、フルオロであり；
各ｑ1，ｑ2，ｑ3またはｑ4は、0,1および2から独立に選択され；
ｒは、0または1であり；
ｓは、0または1である。］；
各Ｒ3bおよびＲ3cは、独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換の(フェニル)Ｃ1-3アルキル；(フェニル)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニル部分およびＣ1-3アルキル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルおよび(Ｃ3-7シクロアルキル)-Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの；Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ3；Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，またはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキル；ならびに[フェニル(Ｃ3-7シクロアルキル)]Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ3dおよびＲ4dは、水素およびＣ1-3アルキルから独立に選択され；
各Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ5c，Ｒ5d，Ｒ6a，Ｒ6b，Ｒ6cおよびＲ6dは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択され；またはＣＲ5bＲ6bは、全体で、(Ｃ＝Ｏ)もしくはＣ3-7シクロアルキリデン基を形成し；
各Ｒ10a，Ｒ10bおよびＲ10cは、Ｈであり；
(L-e)において、
ｔが1または2であるとき、Ｒ11は水素であり、Ｒ12はフェニル，フェニルオキシおよびフェニルアミノ（それぞれ1個または2個のハロ置換基で任意に置換されていてもよい。）からなる群から選択される置換基から選択され；または
ｔが1であるとき、ＣＲ11Ｒ12は、式(i)の基を形成し
［式(i)中、
Ｒ14iは、フルオロであり；
ｕ1は、0もしくは1であり；
ｖ1は、2であり；
ｚ1は、1および2の群から選択され；
ｋ1は、0である。］；または
ｔが3であるとき、ＣＲ11Ｒ12は、式(i)の基を形成し
［式(i)中、
Ｒ14iは、フルオロであり；
ｕ1は、0もしくは1であり；
ｖ1は、0であり；
ｚ1は、1および2の群から選択され；
ｋ1は、0である。］；
(L-f)において、ｗは、1または2であり；
(L-g)において、
各ｘが0でありかつｙが1であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15は水素であり；または
各ｘが0でありかつｙが2であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15はフェニルであり；または
ＺがＮＲ16であるとき、(L-g)は(L-g'')である
【化８】
0005634506.tif 000301
ここで、Ｒ16およびＲ17は、水素；非置換のフェニル；および1個,2個または3個のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され：
(L-h)において、Ｑは、Ｏである。｝；
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、フルオロ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルおよび非置換のフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているか、または置換されておらず；かつ
各Ｈｅｔ2は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基であり、それぞれが、ハロ；Ｃ1-3アルキル；およびＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されているか、または置換されておらず；
各Ｈｅｔ3は、Ｃ1-3アルキルで任意に置換された1,3-チアゾリル；非置換のベンゾフラニル；非置換の3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル；および非置換の1H-インドリルから選択される複素環式基であり；
各ハロは、フルオロ，クロロおよびブロモからなる群から選択される。〕
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項３】
請求項1に記載の化合物またはその立体化学的な異性体
〔式(Ｉ)中、
ｎは、0または1から選択され；
ｍは、0または1であり；
Ｒは、メチルであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；および(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1-3アルキル；および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルからなる群から選択され；
【化９】
0005634506.tif 000302
は、(L-a)および(L-b)から選択され
｛これらの式において、
Ｒ3aは、非置換のフェニル；独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロ；およびＣ1-3アルキルから選択され；
または、ＣＲ3aＲ4aは、式(d)の基を形成し
［式(d)中、
Ｗ1dは、ＣＨであり；
Ｒ7dおよびＲ8dは、ともにメチルであり；
Ｒ9dは、フルオロであり；
ｑ1は、1である。］；
Ｒ3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素であり；ならびに
Ｒ10aおよびＲ10bが、水素である。｝；
ハロは、フルオロまたはクロロである。〕
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項４】
請求項1に記載の化合物またはその立体化学的な異性体
〔式(Ｉ)中、
ｍは、0であり；
【化１０】
0005634506.tif 000303
は、(L-a’)および(L-b’)からなる群から選択され；
【化１１】
0005634506.tif 000304
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ’，Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ’，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニル，(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素およびＣ1-6アルキルから独立に選択される。）；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；ならびに(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3aおよびＲ3bは、非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニルならびに(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル；隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− (a)，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− (b)，または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル；モルホリニル；ピリジニル；ピリミジニル；1個または2個のＣ1-3アルキル基で置換されたピリジニルオキシ；非置換のＣ3-7シクロアルキルあるいはＣ1-3アルキル，トリハロＣ1-3アルキルまたはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキルからそれぞれ選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシル；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ヒドロキシル-Ｃ1-3アルキルオキシ；フルオロＣ1-3アルキル；フルオロＣ1-3アルキルオキシ；シアノ；非置換のフェニル；またはハロ，Ｃ1-3アルキルオキシ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
あるいは、
Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、全体で、式(d’)または(e’)または(f’)または(g’)の基を表し
【化１２】
0005634506.tif 000305
［式中、
Ｗ1d，Ｗ1eおよびＷ1fは、ＣＨまたはＮからそれぞれ選択され；
Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ8d，Ｒ8eおよびＲ8fは、水素，メチルまたはフルオロからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ9d，Ｒ9eおよびＲ9fは、水素またはフルオロからそれぞれ選択され；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択され、またはＣＲ5aＲ6aおよびＣＲ5bＲ6bは、全体で、Ｃ3-7シクロアルキル基を形成している。］；
ｎは、0または1であり；
ここで、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、Ｃ1-6アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，非置換のフェニルならびにハロ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個，2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく；かつ
各Ｈｅｔ2は、非置換のピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基である。〕
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項５】
請求項1に記載の化合物またはその立体化学的な異性体
〔式(Ｉ)中、
【化１３】
0005634506.tif 000306
は、(L-a')、(L-b')およびその立体化学的な異性体からなる群から選択され；
【化１４】
0005634506.tif 000307
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ’，Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ’，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニル，(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素およびＣ1-6アルキルから独立に選択される。）；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルから選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；ならびに(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルから選択され；
Ｒ3aは、非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニルならびに(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル；隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− (a)，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− (b)，または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル；モルホリニル；ピリジニル；ピリミジニル；1個または2個のＣ1-3アルキル基で置換されたピリジニルオキシ；非置換のＣ3-7シクロアルキルならびにＣ1-3アルキル，トリハロＣ1-3アルキルまたはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキルから選択され；
Ｒ3bは、非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニルならびに(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル；隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− (a)，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− (b)，または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル；ピリジニル；ピリミジニル；非置換のＣ3-7シクロアルキルならびにＣ1-3アルキル，トリハロＣ1-3アルキルまたはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキルから選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシル；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ヒドロキシル-Ｃ1-3アルキルオキシ；フルオロＣ1-3アルキル；フルオロＣ1-3アルキルオキシ；シアノ；非置換のフェニル；ならびにハロ，Ｃ1-3アルキルオキシ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルから選択され；
あるいは、
Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、全体で、式(d')または(e')または(f')または(g')の基を表し；
【化１５】
0005634506.tif 000308
［式中、
Ｗ1d，Ｗ1eおよびＷ1fは、ＣＨまたはＮからそれぞれ選択され；
Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ8d，Ｒ8eおよびＲ8fは、水素，メチルまたはフルオロからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ9d，Ｒ9eおよびＲ9fは、水素またはフルオロからそれぞれ選択され；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択され、またはＣＲ5aＲ6aおよびＣＲ5bＲ6bは、全体で、Ｃ3-7シクロアルキル基を形成している。］；
ｎは、0または1であり；
ここで、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、Ｃ1-6アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，非置換のフェニルならびにハロ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個，2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく；かつ
各Ｈｅｔ2は、非置換のピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基である。〕
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物
〔式(Ｉ)中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル；Ｈｅｔ1ならびにＨｅｔ1Ｃ1-3アルキルから選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロまたはトリ-ハロＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3aおよびＲ3bは、非置換のフェニル；ハロ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキルならびにＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換のベンジル；ハロ，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルならびに(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシから独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル；ピリジニル；ピリミジニルならびにＣ1-3アルキル，トリハロＣ1-3アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキルからそれぞれ選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；非置換のフェニル；ならびにハロ，Ｃ1-3アルキルオキシ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルから選択され；
あるいは、
Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、全体で、式(d')または(e')または(f')または(g')の基を表し；
【化１６】
0005634506.tif 000309
［式中、
Ｗ1d，Ｗ1eおよびＷ1fは、ＣＨまたはＮからそれぞれ選択される。］；
ｎは、0または1であり；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ7d,Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ8d，Ｒ8e,Ｒ8f,Ｒ9d，Ｒ9e,Ｒ9fおよびＨｅｔ1は請求項４で定義される通りである。]
あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項７】
上記化合物が、
8-クロロ-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.1ＨＣｌ；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-5-フルオロ-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.8ＨＣｌ；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；および
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはその溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化１７】
0005634506.tif 000310
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項９】
前記化合物が
【化１８】
0005634506.tif 000311
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項１０】
治療上の有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載された化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として使用される請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するために使用される、請求項１〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するために使用される、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
不安神経症，統合失調症，片頭痛，うつ病，てんかん，認知症の行動・心理症状，大うつ病，治療抵抗性うつ病，双極性うつ病，全般性不安障害，心的外傷後ストレス障害，双極性躁病，薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するために使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
不安神経症，統合失調症，片頭痛，うつ病，てんかん，認知症の行動・心理症状，大うつ病，治療抵抗性うつ病，双極性うつ病，全般性不安障害，心的外傷後ストレス障害，双極性躁病，薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するために使用される、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
mGluR2のオルトステリックな[orthosteric]アゴニストと組み合わせて、請求項12または14に記載の障害を治療または予防するために使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
薬学的に許容し得る担体が、治療上の有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載された化合物と緊密に[intimately]混合されることを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１８】
不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するために、同時に、別個に、または、順に使用される複合剤[combined preparation]としての、
(a) 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物；および
(b) ｍＧｌｕＲ2のオルトステリックなアゴニスト
を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2（「ｍＧｌｕＲ2」）の正のアロステリック調節因子であり、かつ代謝調節型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ2が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経障害および精神障害の治療または予防における使用に有効である新規トリアゾロ[4,3-a]ピリジン誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物を調製する工程、ならびにｍＧｌｕＲ2が関連する神経障害、精神障害および疾病の、予防または治療における該化合物の使用をその目的とする。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質であり、例えば、学習や記憶の他、知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸および心臓血管機能の調節など生理機能の多くで主要な役割を果たす。特に、グルタミン酸神経伝達のバランスの崩れが認められる様々な神経疾患および精神疾患において、グルタミン酸が中心的な役割を果たしている。
【０００３】
イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲ）ならびに速い興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の活性化を通して、グルタミン酸は、シナプスの神経伝達を仲介する。
【０００４】
加えて、グルタミン酸は、シナプス効力の微調整に寄与するという、より調節的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
本明細書中でオルトステリック[orthosteric]結合部位と呼ぶ、ｍＧｌｕＲのアミノ末端側の大きな細胞外ドメインにグルタミン酸が結合し、ｍＧｌｕＲが活性化する。この結合によって、該受容体の立体構造変化が引き起こされ、その結果Ｇタンパク質を介した細胞内シグナル伝達経路の活性化が起こる。
【０００６】
サブタイプであるｍＧｌｕＲ2は、Ｇαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負に共役し、そしてＧαｉタンパク質の活性化によって、シナプスにおけるグルタミン酸の放出が阻害される。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ2受容体は、主に皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃体、尾状核被殻および側坐核の全体に豊富に存在する。
【０００７】
臨床試験において、ｍＧｌｕＲ2を活性化することが不安障害の治療に有効であることが示された。さらに様々な動物モデルにおいても、ｍＧｌｕＲ2の活性化が有効であることが既に示されている。これは、統合失調症、てんかん、中毒/薬物依存、パーキンソン病、痛み、睡眠障害およびハンチントン舞踏病の治療に対して新規な治療方法となる可能性を示した。
【０００８】
現在まで、ｍＧｌｕＲを標的とする市販の薬理学的ツールの多くは、グルタミン酸と構造が類似しているためにｍＧｌｕＲファミリーのメンバーのいくつかを活性化する、オルトステリックリガンドである。
【０００９】
ｍＧｌｕＲに選択的に作用する化合物を開発する新しい手段は、高度に保存されたオルトステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって該受容体を調節する、アロステリック機構を通して作用する化合物を同定することである。
【００１０】
このような化合物は単独では該受容体を活性化しないことが示されている。むしろ、グルタミン酸単独では最小の反応しか引き起こさないグルタミン酸濃度において、該受容体は、これら化合物によって、最大の反応を示すようになる。ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子はオルトステリック部位に結合せずに、代わりに該受容体の七回膜貫通領域内にあるアロステリック部位に結合することが突然変異解析によって明示された。
【００１１】
不安神経症モデルおよび精神病モデルにおいて、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子が有する効果が、オルトステリックアゴニストが有する効果と類似することが動物実験データから示唆されている。恐怖増強驚愕反応モデルやストレス性発熱モデルを用いた不安神経症の動物実験においても、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子は活性を示すことが示された。さらに、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子は、統合失調症患者におけるケタミンまたはアンフェタミン誘発性運動量亢進現象、および統合失調症患者の聴覚驚愕反応を減弱するプレパルス制御効果を阻害してしまうアンフェタミン誘発性現象、この二つの現象に拮抗する活性を有することが示された。
【００１２】
さらに、近年の動物実験により、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2の選択的な正のアロステリック調節因子であるビフェニルインダノン（ＢＩＮＡ）が、覚醒剤精神病モデルにおける作用を遮断することが明らかにされている。この結果は、統合失調症におけるグルタミン酸作動性経路の機能障害を治療する上で、ｍＧｌｕＲ2受容体を標的とする方策が有効であることを示している。
【００１３】
正のアロステリック調節因子はグルタミン酸反応を強化するが、ＬＹ379268やＤＣＧ-ＩＶなどのオルトステリックｍＧｌｕＲ2アゴニストに対する反応も、該因子によって強化されることが示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ2が関与する上述の神経学的および精神医学的な疾病に対し、さらにもう1つの新規な治療方法、すなわちｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子とオルトステリックｍＧｌｕＲ2アゴニストとを組み合わせた方法を適用し得ることの証左となっている。
【００１４】
国際公開第2007/104783号，国際公開第2008/107479号および国際公開第2009/033704号（アデックス＆ジャンセン・ファーマシューティカ）には、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子としてピリジノン誘導体が記載されている。2009年4月22日付け公開の国際公開第2009/062676号（アデックス＆ジャンセン）によって、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子としてイミダゾピリジン誘導体が開示されている。本トリアゾロピリジン誘導体は、高い溶解性と塩形成能とを備えた、新たなｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子となる、中枢的な活性を有する強力な化合物である。
【発明の概要】
【００１５】
［発明の詳細な説明］
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体2の調節因子活性を有する化合物であって、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、
【００１６】
【化１】
0005634506.tif 000002
【００１７】
式(Ｉ)中、
ｎは、0,1および2からなる群から選択され；
ｍは、0,1および2からなる群から選択され；
Ｒは、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ[halo]置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ’，Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ’，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニル，(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素およびＣ1-6アルキルから独立に選択される。）；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルによって置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ；4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および(Ｃ3-5シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
【００１８】
【化２】
0005634506.tif 000003
【００１９】
は、(L-a),(L-b),(L-c),(L-d),(L-e),(L-f),(L-g)および(L-h)からなる群から選択されるＮ含有複素環であり
【００２０】
【化３】
0005634506.tif 000004
【００２１】
｛式中、
Ｒ3aは、Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；独立に選択される1個または2個のＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されるＣ1-3アルキルまたはヒドロキシル基から選択される置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキル；非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシ-Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換の(フェニル)Ｃ1-3アルキル；(フェニル)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびＣ1-3アルキル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニルおよび(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの；非置換のフェニルオキシ；ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルオキシ；非置換のフェニルオキシ（Ｃ1-3アルキル）オキシ；非置換の(フェニルＣ1-3アルキル)オキシ；フェニル(Ｃ1-3アルキル)オキシであって、当該置換基のフェニル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されており；非置換のフェニルオキシＣ1-3アルキル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換された(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のフェニルアミノ；独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルアミノ；(フェニルＣ1-3アルキル)アミノ；(フェニルアミノ)(Ｃ1-3アルキル)；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；[フェニル(Ｃ3-7シクロアルキル)]Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ2オキシ；Ｈｅｔ2メチルオキシ；Ｈｅｔ3；ならびに隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− (a)，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− (b)，または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシル；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ヒドロキシルＣ1-3アルキルオキシ；フルオロＣ1-3アルキル；フルオロＣ1-3アルキルオキシ；シアノ；非置換のフェニル；ならびにハロ，Ｃ1-3アルキルオキシ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
【００２２】
【化４】
0005634506.tif 000005
【００２３】
［式中、
各Ｗ1d，Ｗ1e，Ｗ2eおよびＷ1fは、ＣＨおよびＮから独立に選択され；
各Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ7g，Ｒ8d，Ｒ8e，Ｒ8f，Ｒ8gは、水素，メチルおよびフルオロから独立に選択され；または各ＣＲ7dＲ8d，ＣＲ7eＲ8e，ＣＲ7fＲ8f，ＣＲ7gＲ8gは、カルボニル基を形成し；
各Ｒ9d，Ｒ9e，Ｒ9fおよびＲ9gは、フルオロであり；
各ｑ1，ｑ2，ｑ3またはｑ4は、0,1および2から独立に選択され；
ｒは、0または1であり；
ｓは、0または1である。］；
各Ｒ3bおよびＲ3cは、Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換の(フェニル)Ｃ1-3アルキル；(フェニル)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびＣ1-3アルキル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニル，Ｃ3-7シクロアルキル，(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルおよび(Ｃ3-7シクロアルキル)-Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの；非置換の(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換された(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキル；(フェニルアミノ)(Ｃ1-3アルキル)；隣接した2個の置換基であって、全体で、式(a),(b)または(c)の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ3；非置換のＣ3-7シクロアルキル；Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，またはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；ならびに[フェニル(Ｃ3-7シクロアルキル)]Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3dおよびＲ4dは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
各Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ5c，Ｒ5d，Ｒ6a，Ｒ6b，Ｒ6cおよびＲ6dは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択され；またはＲ5aＲ6a，Ｒ5bＲ6b，Ｒ5cＲ6c，Ｒ5dＲ6dの各対は、同じ炭素原子の置換基であり、かつ各ＣＲ5aＲ6a，ＣＲ5bＲ6b，ＣＲ5cＲ6c，ＣＲ5dＲ6dは、全体で、(Ｃ＝Ｏ)またはＣ3-7シクロアルキリデン基を形成し；
各Ｒ10a，Ｒ10bおよびＲ10cは、Ｈ，Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキルオキシから選択され；
(L-e)において、
ｔが1または2であるとき、Ｒ11は水素であり、Ｒ12はフェニル，フェニルオキシおよびフェニルアミノ（それぞれ1個または2個のハロ置換基で任意に置換されていてもよい。）からなる群から選択される置換基から選択され；または
ｔが1または3であるとき、ＣＲ11Ｒ12は、式(i)または式(j)の基を形成し
【００２４】
【化５】
0005634506.tif 000006
【００２５】
［式中、
各Ｒ13iおよびＲ13jは、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
各Ｒ14iまたはＲ14jは、フルオロであり；
各ｕ1およびｕ2は、独立に0,1または2であり；
ｖ1は、0,1および2の群から選択され；
ｖ2は、1および2の群から選択され；
各ｚ1およびｚ2は、0,1および2の群から独立に選択され；
各ｋ1およびｋ2は、0,1および2の群から独立に選択される。］；
(L-f)において、ｗは、1または2であり；
(L-g)において、
各ｘが0でありかつｙが1であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15は水素であり；または
各ｘが0でありかつｙが2であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15は水素，メチルおよびフェニルからなる群から選択され；または
ＺがＮＲ16であるとき、(L-g)は(L-g'')である
0005634506.tif 000007
ここで、Ｒ16およびＲ17は、水素；非置換のフェニル；および1個,2個または3個のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され：
(L-h)において、Ｑは、ＯまたはＮ-Ｒ18である（ここで、Ｒ18が水素およびＣ1-3アルキルから選択される。）。｝；
ここで、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、Ｃ1-6アルキル，ハロ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，非置換のフェニル，または，ハロ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく；かつ
各Ｈｅｔ2は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基であり、それぞれが、ハロ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されているか、または置換されておらず；
各Ｈｅｔ3は、Ｃ1-3アルキルで任意に置換された1,3-チアゾリル；非置換のベンゾフラニル；非置換の3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル；および非置換の1H-インドリルから選択される複素環式基であり；
各ハロは、フルオロ，クロロ，ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【００２６】
本発明の化合物に対する名称は、ケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）の命名法に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のソフトウェア（ＡＣＤ/Ｎａｍｅ、製品バージョン10.01；ビルド15494、2006年12月1日）を用いて命名した。互変異性体がある場合には、図示した互変異性体の化学構造に対して、名称をつけた。しかし、図示していない他の互変異性体についても、本発明の範囲に含まれていることは、明らかである。
【００２７】
定義
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「Ｃ1-3アルキル」または「Ｃ1-6アルキル」という表記は、特段の断りがない限り、それぞれ炭素原子数1〜3および1〜6である直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいい、メチル，エチル，1-プロピル，1-メチルエチル，ブチル，1-メチル-プロピル，2-メチル-1-プロピル，1,1-ジメチルエチル，3-メチル-1-ブチル，1-ペンチル，1-ヘキシルなどがある。
【００２８】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「Ｃ3-7シクロアルキル」という表記は、炭素原子数3〜7の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。
【００２９】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アルキル」という表記は、炭素原子数3〜7の飽和環状炭化水素基に、炭素原子数1〜3の直鎖飽和炭化水素基が結合しているものをいい、シクロプロピルメチル，シクロプロピルエチル，シクロブチルメチルなどがある。
【００３０】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ，クロロ，ブロモまたはヨードをいい、このうちフルオロやクロロが好ましい。
【００３１】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「独立して選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル」という表記は、上記で定義されたアルキル基が1個,2個,3個以上のハロゲン原子で置換されたものをいい、フルオロメチル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；2,2,2-トリフルオロエチル；1,1-ジフルオロエチル；3,3,3-トリフルオロプロピルなどがある。これらの基のうち好ましい例は、トリフルオロメチル，2,2,2-トリフルオロエチル，3,3,3-トリフルオロプロピルおよび1,1-ジフルオロエチルである。
【００３２】
「モノ-,ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル」とは、上記で定義したアルキル基が1個,2個または3個のハロゲン原子で置換したものをいい、フルオロメチル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；2,2,2-トリフルオロエチル；1,1-ジフルオロエチル；3,3,3-トリフルオロプロピルなどがある。これらの基のうち好ましい例は、トリフルオロメチル，2,2,2-トリフルオロエチルおよび1,1-ジフルオロエチルである。
【００３３】
本明細書において用いられる「Ｃ3-7シクロアルキリデン」という表記は、同じ炭素原子から2個の水素原子を取り除くことによる、二価のＣ3-7シクロアルカン基をいい、例えば、シクロプロピリデン，シクロブチリデン，シクロペンチリデン，シクロヘキシリデンなどがある。
【００３４】
本明細書において「置換された」と記されている場合には、特段の記載がない限りまた文脈から該当しないことが明らかでない限り、「置換された」との表記により示される原子または基に結合する1個以上の水素、好ましくは1〜3個の水素、より好ましくは1〜2個の水素、より好ましく1個の水素が明示された群から選ばれたものと置き換わることをいう。ただし、その場合に、通常の原子価を超えないこととし、置換によって生じる化合物は化学的に安定でなければならない。すなわち、置換により生成した化合物には、充分な堅牢性があり、反応混合物から有用性のある純度にまで単離可能であって、治療薬として調製できる安定性を有しているものをいう。
【００３５】
Ｈｅｔ1，Ｈｅｔ2またはＨｅｔ3で記載される置換基は、特段の記載がない限り、式(Ｉ)に記載した分子の他の部分と、環を構成する任意の炭素またはヘテロ原子により適宜結合してよい。すなわち、例えば、Ｈｅｔ1置換基がモルホリニルである場合には、2-モルホリニル，3-モルホリニルまたは4-モルホリニルであってよい。Ｈｅｔ2置換基がピリジニルである場合には、2-ピリジニル，3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであってよい。好ましいＨｅｔ1置換基は、分子構造の他の部分と窒素原子により結合しているものである。
【００３６】
式(Ｉ)で表される化合物のうちのいくつかの化合物ならびにその薬学的に許容し得るその付加塩およびその溶媒和物には、1個以上の不斉中心を含んでよく、立体異性体として存在してよい。
【００３７】
本明細書中上記に記載の「立体異性体」という用語は、式(Ｉ)の化合物が該当し得るあらゆる可能な異性体を意味する。特段の記載や明示がない限り、化合物の名称は、立体化学的に可能なあらゆる異性体の混合物を示しており、該混合物には基本となる分子構造のあらゆるジアステレオマーやエナンチオマーが含まれる。より詳細には、不斉中心は、ＲまたはＳ配置を取ってよく、（部分的に）飽和した二価の環状ラジカル上の置換基は、シスまたはトランス配置を取ってよい。二重結合を含む化合物は、該二重結合に関してＥ型またはＺ型の立体化学構造を取ることができる。式(Ｉ)の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００３８】
特定の立体異性体の構造を明示するとき、該構造は、他の異性体を実質的に含まないことを意味する。すなわち、他の異性体の含有率は、50％未満であり、好ましくは20％未満、より好ましくは10％未満、さらに好ましくは5％未満、特に2％未満で、最も好ましくは1％未満である。よって、例えば式(Ｉ)の化合物が(Ｒ)体であると明示されている場合、該化合物には(Ｓ)体が実質的に含まれていないことを意味する。
【００３９】
化合物内に絶対配置が判明している不斉中心が2個ある場合、ＣＡＳ命名法に従い（カーン・インゴールド・プレローグ順位側に基づいて）、最も小さい番号を付された不斉中心すなわち参照中心に対して、ＲまたはＳを決定する。次の不斉中心に対する配置は、相対配置として[Ｒ＊,Ｒ＊]または[Ｒ＊,Ｓ＊]と記載する。ここでＲ＊は、参照中心を意味し、[Ｒ＊,Ｒ＊]は同じキラリティを有する中心を示し、[Ｒ＊,Ｓ＊]は異なるキラリティの中心を示す。例えば、化合物に含まれる最も小さい番号を付された不斉中心がＳ配置であり、次の不斉中心がＲ配置である場合、立体異性に関しては、Ｓ-[Ｒ＊,Ｓ＊]と記載されるだろう。「α」および「β」が使用される場合：最も小さい環番号を有する環系の不斉炭素原子上の最も優先順位の高い置換基の位置は常に、環系によって決定される平均平面の「α」位であるとする。参照原子上の最も優先順位が高い置換基の位置と比較して、環系の他の不斉炭素原子上の最も優先順位が高い置換基の位置（式(Ｉ)による化合物の水素原子）は、環系によって決定される平均平面と同じ側にある場合「α」と命名し、または環系によって決定される平均平面とは別の側にある場合「β」と命名する。
【００４０】
本発明の化合物の好ましい特徴について、以下に示す。
【００４１】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0および1からなる群から選択され；
ｍは、0および1からなる群から選択され；
Ｒは、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，モルホリニル，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルによって置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
【００４２】
【化６】
0005634506.tif 000008
【００４３】
は、(L-a),(L-b),(L-c),(L-d),(L-e),(L-f),(L-g)および(L-h)からなる群から選択され
｛式中、
Ｒ3aは、Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；Ｃ1-3アルキル、独立に選択される1個以上のハロ置換基によって置換されたＣ1-3アルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキル；非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，Ｃ1-3アルキルオキシ-Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシおよびモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換の(フェニル)Ｃ1-3アルキル；(フェニル)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびＣ1-3アルキル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシおよび(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの；非置換のフェニルオキシ；ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，およびＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルオキシ；非置換の(フェニルＣ1-3アルキル)オキシ；フェニル(Ｃ1-3アルキル)オキシであって、該置換基のフェニル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，およびＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されているもの；1個または2個のハロ置換基で置換された(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のフェニルアミノ；1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルアミノ；(フェニルＣ1-3アルキル)アミノ；(フェニルアミノ)(Ｃ1-3アルキル)；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ2オキシ；Ｈｅｔ2メチルオキシ；ならびにＨｅｔ3からなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシル；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；および非置換のフェニルからなる群から選択され；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
［式中、
各Ｗ1d，Ｗ1e，Ｗ2eおよびＷ1fは、ＣＨおよびＮから独立に選択され；
各Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ7g，Ｒ8d，Ｒ8e，Ｒ8f，Ｒ8gは、水素，メチルおよびフルオロから独立に選択され；または各ＣＲ7dＲ8d，ＣＲ7gＲ8gは、カルボニル基を形成し；
各Ｒ9d，Ｒ9e，Ｒ9fおよびＲ9gは、フルオロであり；
各ｑ1，ｑ2，ｑ3またはｑ4は、0,1および2から独立に選択され；
ｒは、0または1であり；
ｓは、0または1である。］；
各Ｒ3bおよびＲ3cは、Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，およびＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換の(フェニル)Ｃ1-3アルキル；(フェニル)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびＣ1-3アルキル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，Ｃ3-7シクロアルキル，(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルおよび(Ｃ3-7シクロアルキル)-Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの；ハロ，Ｃ1-3アルキル，および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換された(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキル；(フェニルアミノ)(Ｃ1-3アルキル)；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ3；非置換のＣ3-7シクロアルキル；Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，およびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキル；ならびに[フェニル(Ｃ3-7シクロアルキル)]Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3dおよびＲ4dは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
各Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ5c，Ｒ5d，Ｒ6a，Ｒ6b，Ｒ6cおよびＲ6dは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択され；またはＲ5aＲ6a，Ｒ5bＲ6b，Ｒ5cＲ6c，Ｒ5dＲ6dの各対は、同じ炭素原子上の置換基であり、かつ各ＣＲ5aＲ6a，ＣＲ5bＲ6b，ＣＲ5cＲ6c，ＣＲ5dＲ6dは、全体で、(Ｃ＝Ｏ)またはＣ3-7シクロアルキリデン基を形成し；
各Ｒ10a，Ｒ10bおよびＲ10cは、ＨおよびＣ1-3アルキルから選択され；
(L-e)において、
ｔが1でありまたは2であるとき、Ｒ11は水素であり、Ｒ12はフェニル，フェニルオキシおよびフェニルアミノ（それぞれ1個または2個のハロ置換基で任意に置換されていてもよい。）からなる群から選択される置換基から選択され；あるいは
ｔが1または3であるとき、ＣＲ11Ｒ12は、式(i)の基を形成し
［式中、
Ｒ13iは、メチルであり；
Ｒ14iは、フルオロであり；
ｕ1は、0または1であり；
ｖ1は、0,1および2であり；
ｚ1は、0,1および2の群から選択され；
ｋ1は、0または1である。］；
(L-f)において、ｗは、1または2であり；
(L-g)において、
各ｘが0でありかつｙが1であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15は水素であり；または
各ｘが0でありかつｙが2であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15は水素，メチルおよびフェニルからなる群から選択され；または
各ｘが1でありかつｙが1であるとき、ＺはＮＲ16であり；
ここで、Ｒ16およびＲ17は、水素；非置換のフェニル；および1個,2個または3個のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され：
(L-h)において、Ｑは、ＯまたはＮ-Ｒ18である（ここで、Ｒ18がハロゲンおよびＣ1-3アルキルから選択される。）。｝；
ここで、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、Ｃ1-6アルキル，ハロ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，非置換のフェニル，またはハロ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｈｅｔ2は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基であり、それぞれが、ハロ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されているか、または置換されておらず；
各Ｈｅｔ3は、Ｃ1-3アルキルによって任意に置換された1,3-チアゾリル；非置換のベンゾフラニル；非置換の3;4-ジヒドロ-2H-クロメニル；および非置換の1H-インドリルから選択される複素環式基であり；
各ハロは、フルオロ，クロロ，およびブロモからなる群から選択される。
【００４４】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0および1から選択され；
ｍは、0および1から選択され；
Ｒは、メチルであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)-(Ｃ1-3アルキルオキシ)]Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルによって置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；およびＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキル；およびＣ3-7シクロアルキルからなる群から選択され；
【００４５】
【化７】
0005634506.tif 000009
【００４６】
は、(L-a),(L-b),(L-c),(L-d),(L-e),(L-f),(L-g)および(L-h)からなる群から選択されるＮ含有複素環であり
｛式中、
Ｒ3aは、独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；ハロ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，ヒドロキシルおよびＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルオキシ；フェニル(Ｃ1-3アルキル)オキシであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個,2個または3個のハロ置換基で置換されているもの；(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されているもの；非置換のフェニルアミノ；1個または2個のハロ置換基によって置換されたフェニルアミノ；(フェニルＣ1-3アルキル)アミノ；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ2オキシ；Ｈｅｔ2メチルオキシ；ならびにＨｅｔ3からなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；および非置換のフェニルからなる群から選択され；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
［式中、
各Ｗ1d，Ｗ1e，Ｗ2eおよびＷ1fは、ＣＨおよびＮから独立に選択され；
各Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ7g，Ｒ8d，Ｒ8e，Ｒ8f，Ｒ8gは、水素，メチルおよびフルオロから独立に選択され；または各ＣＲ7dＲ8d，ＣＲ7gＲ8gは、カルボニル基を形成し；
各Ｒ9d，Ｒ9e，Ｒ9fおよびＲ9gは、フルオロであり；
各ｑ1，ｑ2，ｑ3またはｑ4は、0,1および2から独立に選択され；
ｒは、0または1であり；
ｓは、0または1である。］；
各Ｒ3bおよびＲ3cは、独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキルオキシおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換の(フェニル)Ｃ1-3アルキル；(フェニル)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニルおよびＣ1-3アルキル部分が、ハロ，Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルおよび(Ｃ3-7シクロアルキル)-Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいもの；Ｈｅｔ2；Ｈｅｔ3；Ｃ1-3アルキル，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル，またはヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキル；ならびに[フェニル(Ｃ3-7シクロアルキル)]Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3dおよびＲ4dは、水素およびＣ1-3アルキルからそれぞれ独立に選択され；
各Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ5c，Ｒ5d，Ｒ6a，Ｒ6b，Ｒ6cおよびＲ6dは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択され；またはＣＲ5bＲ6bは、全体で、(Ｃ＝Ｏ)もしくはＣ3-7シクロアルキリデン基を形成し；
各Ｒ10a，Ｒ10bおよびＲ10cは、Ｈであり；
(L-e)において、
ｔが1または2であるとき、Ｒ11は水素であり、Ｒ12はフェニル，フェニルオキシおよびフェニルアミノ（それぞれ1個または2個のハロ置換基で任意に置換されていてもよい。）からなる群から選択される置換基から選択され；または
ｔが1であるとき、ＣＲ11Ｒ12ハ、上記式(i)の基を形成し
［式中、
Ｒ14iは、フルオロであり；
ｕ1は、0または1であり；
ｖ1は、2であり；
z1は、1および2の群から選択され；
ｋ1は、0である。］；または
ｔが3であるとき、ＣＲ11Ｒ12は、上記式(i)の基を形成し
［式中、
Ｒ14iは、フルオロであり；
ｕ1は、0または1であり；
ｖ1は、0であり；
ｚ1は、1および2の群から選択され；
ｋ1は、0である。］；
(L-f)において、ｗは、1または2であり；
(L-g)において、
各ｘが0でありかつｙが1であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15は水素であり；または
各ｘが0でありかつｙが2であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15はフェニルであり；または
ＺがＮＲ16であるとき、(L-g)は(L-g'')である
0005634506.tif 000010
ここで、Ｒ16およびＲ17は、水素；非置換のフェニル；および1個,2個または3個のハロ置換基によって置換されたフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され：
(L-h)において、Ｑは、Ｏである。｝；
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、フルオロ，独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルおよび非置換のフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているか、または置換されておらず；かつ
各Ｈｅｔ2は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基であり、それぞれが、ハロ；Ｃ1-3アルキル；およびＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているか、または置換されておらず；
各Ｈｅｔ3は、Ｃ1-3アルキルによって任意に置換された1,3-チアゾリル；非置換のベンゾフラニル；非置換の3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル；および非置換の1H-インドリルから選択される複素環式基であり；
各ハロは、フルオロ，クロロおよびブロモからなる群から選択される。
【００４７】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0および1から選択され；
ｍは、0および1から選択され；
Ｒは、メチルであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)-(Ｃ1-3アルキルオキシ)]Ｃ1-3アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；非置換のフェニル；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；トリフルオロメチルで置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ；ピロリジニルメチル；モルホリニルメチル；フェニルで置換されたピペリジニルメチル；トリフルオロメチルで置換されたピペリジニルメチル；ピリジニル；およびピリジニルメチルからなる群から選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキル；およびシクロプロピルからなる群から選択され；
【００４８】
【化８】
0005634506.tif 000011
【００４９】
は、(L-a),(L-b),(L-c),(L-e),(L-f),(L-g)および(L-h)からなる群から選択されるＮ含有複素環であり
｛式中、
Ｒ3aは、トリフルオロメチル；フェニル；ハロ，2-ヒドロキシプロプ-2-イル[2-hydroxyprop-2-yl]，トリフルオロメチル，ヒドロキシル，メトキシ，およびエポキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基によって置換されたフェニル；独立に選択される1個または2個のハロ置換基によって置換されたフェニルオキシ；フェニル(Ｃ1-3アルキル)オキシであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個,2個または3個のハロ置換基によって置換されているもの；(フェニルオキシ)Ｃ1-3アルキルであって、該置換基のフェニル部分が、独立に選択される1個または2個のハロ置換基によって置換されているもの；ベンジルアミノ；モルホリニル；1個または2個のハロ置換基で置換されたピロリジニル；1個または2個のハロ置換基で置換されたピペリジニル；ピリジニル；ハロ，メチルおよびメトキシから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリジニルメチルオキシ；ならびに1H-インドール-1-イルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロ；トリフルオロメチル；Ｃ1-3アルキル；メトキシ；およびフェニルからなる群から選択され；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aは、式(d),(e),(f),(g)または(h)の基を形成し
［式中、
各Ｗ1d，Ｗ1e，Ｗ2eは、ＣＨおよびＮから独立に選択され；
Ｗ1fは、ＣＨであり；
Ｒ7dおよびＲ8dは、水素，メチルおよびフルオロから独立に選択され；ＣＲ7dＲ8dは、カルボニル基を形成し；
Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ8eおよびＲ8fは、水素であり；
Ｒ7gおよびＲ8gは、水素であり；またはＣＲ7gＲ8gは、カルボニル基を形成し；
Ｒ9dおよびＲ9gは、フルオロであり；
ｑ1は、0または1から選択され；
各ｑ2およびｑ3は、0であり；
ｑ4は、1および2から選択され；
ｒは、0または1であり；
ｓは、0または1である。］；
Ｒ3bは、非置換の3,3,3-トリフルオロプロピル；フェニル；ハロ，メトキシ，エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニル；ベンジル；(フェニル)メチルであって、該置換基のフェニル部分が、ハロ，トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルオキシから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいもの、ならびに該置換基のメチル部分が、メチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換されていてもよいもの；フェニルメチル；メチル，トリフルオロメチル，およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたシクロヘキシル；(2-フェニルシクロプロピル)メチル；ピリジニル；ハロおよびメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロ，メチルおよびメトキシから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたピリミジニル；メチルで置換された1,3-チアゾリル；非置換のベンゾフラニル；ならびに非置換の3,4-ジヒドロ-2H-クロメニルからなる群から選択され；
Ｒ3cは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ5aおよびＲ6aは、水素およびメチルからなる群から独立に選択され；
Ｒ5bおよびＲ6bは、水素およびメチルからなる群から独立に選択され；またはＣＲ5aＲ6aは、全体で、カルボニルもしくはシクロプロピリデンの基を形成し；
Ｒ5cおよびＲ6cは、水素であり；
各Ｒ10a，Ｒ10bおよびＲ10cは、Ｈであり；
(L-e)において、
ｔが1または2であるとき、Ｒ11は水素であり、Ｒ12はフェニル，フェニルオキシおよび1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルアミノからなる群から選択される置換基から選択され；または
ｔが1であるとき、ＣＲ11Ｒ12は、上記式(i)の基を形成し
［式中、
Ｒ14iは、フルオロであり；
ｕ1は、0,1または2であり；
ｖ1は、2であり；
ｚ1は、0および1から選択され；
ｋ1は、0である。］；または
ｔが3であるとき、ＣＲ11Ｒ12は、式(i)の基を形成し
［式中、
Ｒ14iは、フルオロであり；
ｕ1は、0または1であり；
ｖ1は、0であり；
ｚ1は、1および2から選択され；
ｋ1は、0である。］；
(L-f)において、ｗは、1または2であり；
(L-g)において、
各ｘが0でありかつｙが1であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15は水素であり；または
各ｘが0でありかつｙが2であるとき、ＺはＣＲ16Ｒ17であり、Ｒ15はフェニルからであり；または
ＺがＮＲ16であるとき、(L-g)は(L-g'')である
0005634506.tif 000012
ここで、Ｒ16およびＲ17は、水素；非置換のフェニル；および1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択され：
(L-h)において、Ｑは、Ｏである。｝；
各ハロは、フルオロ，クロロおよびブロモからなる群から選択される。
【００５０】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0および1から選択され；
ｍは、0または1であり；
Ｒは、メチルであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；および(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、ハロ；シアノ；Ｃ1-3アルキル；および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルからなる群から選択され；
【００５１】
【化９】
0005634506.tif 000013
【００５２】
は、(L-a);(L-b);および(L-g)から選択され
｛式中、
Ｒ3aは、非置換のフェニル；独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；1個または2個のハロ置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；および独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたピリミジニルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロ；Ｃ1-3アルキル；およびトリフルオロメチルから選択され；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aは、式(d)の基を形成し
［式中、
Ｗ1dは、ＣＨであり；
Ｒ7dおよびＲ8dは、ともにメチルであり；
Ｒ9dは、フルオロであり；
ｑ1は、1である。］；
Ｒ3bは、非置換のフェニル；1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル；非置換のピリジニル；および1個または2個のハロ置換基で置換されたピリジニルから選択され；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素であり；ならびに
Ｒ10aおよびＲ10bは、水素であり；
各ｘが0でありかつｙが1であり；
Ｒ15は、水素であり；
ＺはＣＲ16Ｒ17である（ここで、Ｒ16およびＲ17は、水素；非置換のフェニル；および1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルからそれぞれ独立に選択される。）。｝；
ハロは、フルオロまたはクロロである。
【００５３】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0または1から選択され；
ｍは、0または1であり；
Ｒは、メチルであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；および(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1-3アルキル；および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルからなる群から選択され；
【００５４】
【化１０】
0005634506.tif 000014
【００５５】
は、(L-a)および(L-b)から選択され
｛式中、
Ｒ3aは、非置換のフェニル；独立に選択される1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロ；およびＣ1-3アルキルから選択され；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aは、上記式(d)の基を形成し
［式中、
Ｗ1dは、ＣＨであり；
Ｒ7dおよびＲ8dは、ともにメチルであり；
Ｒ9dは、フルオロであり；
ｑ1は、1である。］；
Ｒ3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素であり；ならびに
Ｒ10aおよびＲ10bは、水素である。｝；
ハロは、フルオロまたはクロロである。
【００５６】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0および1から選択され；
ｍは、0または1であり；
Ｒは、メチルであり；
Ｒ1は、エチル；プロピル；ブチル；ＣＨ2ＣＦ3；ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3；およびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
Ｒ2は、クロロ，メチルおよびＣＦ3から選択され；
【００５７】
【化１１】
0005634506.tif 000015
【００５８】
は、(L-a1)および(L-b1)から選択される
【００５９】
【化１２】
0005634506.tif 000016
【００６０】
｛式中、
Ｒ3aは、非置換のフェニル；2-フルオロフェニル-4-フルオロフェニル；2-クロロフェニル；2,6-ジフルオロフェニル；2-ピリジニル；2-ピリミジニルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；フルオロおよびメチルから選択され；
または、ＣＲ3aＲ4aは、式(d4)の基を形成し；
【００６１】
【化１３】
0005634506.tif 000017
【００６２】
Ｒ3bは、2,4-ジフルオロフェニルである。｝。
【００６３】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0および1から選択され；
ｍは、0であり；
Ｒ1は、独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；および(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、ハロおよび独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルから選択され；
【００６４】
【化１４】
0005634506.tif 000018
【００６５】
は、(L-a)および(L-b)から選択され
｛式中、
Ｒ3aは、非置換のフェニル；および独立に選択される1個以上のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｒ4aが、水素，フルオロまたはメチルであり；
または、ＣＲ3aＲ4aは、式(d)の基を形成し
［式中、
Ｗ1dは、ＣＨであり；
Ｒ7dおよびＲ8dは、ともにメチルであり；
Ｒ9dは、フルオロであり；
ｑ1は、1である。］；
Ｒ3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素であり；ならびに
Ｒ10aおよびＲ10bは、水素である。｝；
ハロは、フルオロまたはクロロである。
【００６６】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0および1から選択され；
ｍは、0であり；
Ｒ1は、1個以上のフルオロ置換基で置換されたＣ1-3アルキル；および(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、クロロおよび1個以上のフルオロ置換基で置換されたＣ1-3アルキルから選択され；
【００６７】
【化１５】
0005634506.tif 000019
【００６８】
は、(L-a1)および(L-b1)から選択される
【００６９】
【化１６】
0005634506.tif 000020
【００７０】
（式中、
Ｒ3aは、非置換のフェニル；およびフルオロで置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素、フルオロまたはメチルであり；
または、ＣＲ3aＲ4aは、式(d4)の基を形成し；
【００７１】
【化１７】
0005634506.tif 000021
【００７２】
Ｒ3bは、2個のフルオロ置換基で置換されたフェニルである。）。
【００７３】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0または1から選択され；
ｍは、0であり；
Ｒ1は、2,2,2-トリフルオロエチルおよびシクロプロピルメチルから選択され；
Ｒ2は、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され；
【００７４】
【化１８】
0005634506.tif 000022
【００７５】
は、(L-a1)および(L-b1)から選択される
【００７６】
【化１９】
0005634506.tif 000023
【００７７】
（式中、
Ｒ3aは、非置換のフェニル；および4-フルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素，フルオロまたはメチルであり；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aは、式(d4)の基を形成し；
【００７８】
【化２０】
0005634506.tif 000024
【００７９】
Ｒ3bは、2,4-ジフルオロフェニルである。）。
【００８０】
本発明の態様は、式(Ｉ')の化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、
【００８１】
【化２１】
0005634506.tif 000025
【００８２】
式(Ｉ')中、
【００８３】
【化２２】
0005634506.tif 000026
【００８４】
は、
【００８５】
【化２３】
0005634506.tif 000027
【００８６】
からなる群から選択されるＮ含有複素環であり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'，Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ"，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニル，(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、Ｒ'およびＲ"は、水素およびＣ1-6アルキルから独立に選択される。）；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル;4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3aおよびＲ3bは、非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニルならびに(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル；隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− (a)，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− (b)，または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル；モルホリニル；ピリジニル；ピリミジニル；1個または2個のＣ1-3アルキル基で置換されたピリジニルオキシ；非置換のＣ3-7シクロアルキルならびにＣ1-3アルキル，トリハロＣ1-3アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキルからそれぞれ選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシル；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ヒドロキシルＣ1-3アルキルオキシ；フルオロＣ1-3アルキル；フルオロＣ1-3アルキルオキシ；シアノ；非置換のフェニル；ならびにハロ，Ｃ1-3アルキルオキシ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
あるいは、  Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、全体で、式(d')または(e')または(f')または(g')の基を表し
【００８７】
【化２４】
0005634506.tif 000028
【００８８】
（式中、
Ｗ1d，Ｗ1eおよびＷ1fは、ＣＨまたはＮからそれぞれ選択され；
Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ8d，Ｒ8eおよびＲ8fは、水素，メチルまたはフルオロからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ9d，Ｒ9eおよびＲ9fは、水素またはフルオロからそれぞれ選択される。）；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択され、またはＣＲ5aＲ6aおよびＣＲ5bＲ6bは、全体で、Ｃ3-7シクロアルキル基を形成し；
ｎが、0または1であり；
ここで、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、Ｃ1-6アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，非置換のフェニルならびにハロ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個，2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく；かつ
各Ｈｅｔ2は、非置換のピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基である。
【００８９】
本発明の態様は、式(Ｉ')の化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ')中、
【００９０】
【化２５】
0005634506.tif 000029
【００９１】
は、
【００９２】
【化２６】
0005634506.tif 000030
【００９３】
からなる群から選択されるＮ含有複素環であり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'，Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ"，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニル，(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、Ｒ'およびＲ"は、水素およびＣ1-6アルキルから独立に選択される。）；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；およびＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3aは、非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニルならびに(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル；隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− (a)，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− (b)，または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル；モルホリニル；ピリジニル；ピリミジニル；1個または2個のＣ1-3アルキル基で置換されたピリジニルオキシ；非置換のＣ3-7シクロアルキルならびにＣ1-3アルキル，トリハロＣ1-3アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキルから選択され；
Ｒ3bは、非置換のフェニル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノならびにモルホリニルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，カルボキシル，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルカルボニル，モノ-およびジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニルならびに(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル；隣接した2個の置換基であって、全体で、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− (a)，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− (b)，または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− (c)
の二価ラジカルを形成する置換基を有するフェニル；モルホリニル；ピリジニル；ピリミジニル；非置換のＣ3-7シクロアルキルならびにＣ1-3アルキル，トリハロＣ1-3アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキルから選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシル；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ヒドロキシルＣ1-3アルキルオキシ；フルオロＣ1-3アルキル；フルオロＣ1-3アルキルオキシ；シアノ；非置換のフェニル；ならびにハロ，Ｃ1-3アルキルオキシ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
あるいは、
Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、全体で、式(d')または(e')または(f')または(g')の基を表し
（式中、
Ｗ1d，Ｗ1eおよびＷ1fは、ＣＨまたはＮからそれぞれ選択され；
Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ8d，Ｒ8eおよびＲ8fは、水素，メチルまたはフルオロからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ9d，Ｒ9eおよびＲ9fは、水素およびフルオロからそれぞれ選択される。）；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素およびＣ1-3アルキルからなる群から独立に選択され、またはＣＲ5aＲ6aおよびＣＲ5bＲ6bは、全体で、Ｃ3-7シクロアルキル基を形成し；
ｎは、0または1であり；
ここで、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選択される飽和複素環式基であり、それぞれが、Ｃ1-6アルキル，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキル，非置換のフェニルならびにハロ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個，2個または3個の置換基で置換されたフェニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく；かつ
各Ｈｅｔ2は、非置換のピリジニルおよびピリミジニルから選択される芳香族複素環式基である。
【００９４】
本発明の態様は、式(Ｉ')の化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ')中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキル；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル；Ｈｅｔ1；ならびにＨｅｔ1Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、シアノ；ハロ；またはトリ-ハロＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3aおよびＲ3bは、非置換のフェニル；ハロ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキル，ヒドロキシルならびにＣ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたフェニル；非置換のベンジル；ハロ，モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルおよび(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル；モルホリニル；ピリジニル；ピリミジニル；1個または2個のＣ1-3アルキル基で置換されたピリジニルオキシ；ならびにＣ1-3アルキル，トリハロＣ1-3アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたＣ3-7シクロアルキルからそれぞれ選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；非置換のフェニル；ならびにハロ，Ｃ1-3アルキルオキシ，ヒドロキシＣ1-3アルキル，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
あるいは、
Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、全体で、下記の式(d')または(e')または(f')または(g')の基を表し
【００９５】
【化２７】
0005634506.tif 000031
【００９６】
（式中、
Ｗ1d，Ｗ1eおよびＷ1fは、ＣＨまたはＮからそれぞれ選択され；
Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ8d，Ｒ8e，Ｒ8f，Ｒ9d，Ｒ9eおよびＲ9fは、上記のとおりである。）；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素およびＣ1-3アルキルの群からそれぞれ独立に選択され；
ｎは、0または1であり；
Ｈｅｔ1は、上記のとおりである。
【００９７】
上記の態様において、Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ7f，Ｒ8d，Ｒ8e，Ｒ8f，Ｒ9d，Ｒ9eおよびＲ9fは、好ましくはすべて水素である。
【００９８】
上記の態様において、Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、好ましくは全体で式(d)または(e)の基を表し、式中、Ｗ1d，Ｗ1e，Ｒ7d，Ｒ7e，Ｒ8d，Ｒ8e，Ｒ9dおよびＲ9eは、上記のとおりである。
【００９９】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
Ｒ1は、メチル；エチル；プロピル；ｎ-ブチル；2-メチルプロピル；ｔｅｒｔ-ブチル；トリフルオロメチル；2,2,2-トリフルオロエチル；1,1-ジフルオロエチル；3,3,3-トリフルオロプロピル；メトキシメチル；エトキシメチル；1-メチル-エトキシメチル；メトキシエトキシメチル；非置換のシクロプロピル；トリフルオロメチルで置換されたシクロプロピル；非置換のシクロブチル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；フェニルメトキシメチル；ピロリジニルメチル；ピペリジニルメチル;4-フェニル-ピペリジニルメチル;4-トリフルオロメチルピペリジニルメチル；モルホリニルメチル；および4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルから選択され；
Ｒ2は、シアノ；クロロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ3aおよびＲ3bは、非置換のフェニル；フルオロ，ブロモ，2-ヒドロキシ-2-プロピル，メトキシ，トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニル；非置換のベンジル；クロロ，トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメンチルオキシから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたベンジル；モルホリニル；ピリジニル；ピリミジニル；1個または2個のメチル基で置換されたピリジニルオキシ；ならびにメチル，トリフルオロメチルおよびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基で置換されたシクロヘキシルからそれぞれ選択され；
Ｒ4aは、水素，フルオロ，トリフルオロメチルおよびフェニルから選択され；
あるいは、
Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、全体で、式(d-1)または(e-1)の基を表し；
【０１００】
【化２８】
0005634506.tif 000032
【０１０１】
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素およびメチルの群からそれぞれ独立に選択され；
ｎは、0または1である。
【０１０２】
上記の態様において、Ｒ5aおよびＲ6a、ならびにＲ5bおよびＲ6bは、好ましくは、ともに水素か、ともにメチルである。
【０１０３】
本発明の態様は、式(Ｉ)の化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
Ｒ1は、メチル；エチル；プロピル；ｎ-ブチル；2-メチルプロピル；ｔｅｒｔ-ブチル；2,2,2-トリフルオロエチル；1,1-ジフルオロエチル；3,3,3-トリフルオロプロピル；メトキシメチル；エトキシメチル；1-メチル-エトキシメチル；メトキシエトキシメチル；非置換のシクロプロピル；トリフルオロメチルで置換されたシクロプロピル；非置換のシクロブチル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；フェニルメトキシメチル；1-ピロリジニルメチル；1-ピペリジニルメチル;4-フェニル-ピペリジニルメチル;4-トリフルオロメチルピペリジニルメチル；および4-モルホリニルメチルから選択され；
Ｒ3aおよびＲ3bは、非置換のフェニル；(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル；3-フルオロ-6-メトキシフェニル；3-(トリフルオロメチル)フェニル；2-4-ジフルオロフェニル；4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル；2-フルオロ-6-メトキシフェニル；2-ピリジニル；3-メチル-2-ピリジニルオキシ；4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル；3-フルオロ-2-メトキシフェニル；3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニルメチル；3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル；4-モルホリニル；2-ピリミジニル；3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルおよび3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニルからそれぞれ選択され；
Ｒ4aは、水素，フルオロ，トリフルオロメチルおよびフェニルから選択され；
あるいは、
Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、全体で、式(d-1)または(e-1)の基を表し；
【０１０４】
【化２９】
0005634506.tif 000033
【０１０５】
Ｒ5aおよびＲ6aならびにＲ5bおよびＲ6bは、ともに水素か、ともにメチルであり；
そして、ｎおよびＲ2は、上記のとおりである。
【０１０６】
本発明のさらなる態様は、他の態様のいずれかの化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキル；[(Ｃ1-3アルキルオキシ)Ｃ1-3アルキルオキシ]Ｃ1-3アルキル；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；非置換のベンジル；ハロ，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキルオキシ，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル，ヒドロキシＣ1-3アルキル，シアノ，ヒドロキシル，アミノ，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ’，Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ’，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ'Ｒ”，モノ-またはジ(Ｃ1-3アルキル)アミノ，モルホリニル，(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルオキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1個,2個または3個の置換基で置換されたベンジル（ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素およびＣ1-6アルキルから独立に選択される）；(ベンジルオキシ)Ｃ1-3アルキル；非置換のＣ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換されたＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；およびＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、ハロ；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；モノ-，ジ-およびトリ-ハロＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；ならびに(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
そして、残りの可変記号は上記のとおりである。
【０１０７】
本発明の態様は、式(Ｉ)を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0または1から選択され；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；および(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、ハロ，Ｃ1-3アルキル，およびモノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルから選択され；
【０１０８】
【化３０】
0005634506.tif 000034
【０１０９】
は、(L-a')および(L-b')から選択され
｛式中、
Ｒ3aは、非置換のフェニル;1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素；ハロおよびＣ1-3アルキルから選択され；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aが、式(d')の基を形成し
［式中、
Ｗ1dは、ＣＨであり；
Ｒ7dおよびＲ8dは、ともにメチルであり；
Ｒ9dは、フルオロである。］；
Ｒ3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素である。｝；ならびに
ハロは、フルオロまたはクロロである。
【０１１０】
本発明の態様は、式(Ｉ)の化合物およびその立体化学的な異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物に関し、式(Ｉ)中、
ｎは、0および1から選択され；
Ｒ1は、モノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；および(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、ハロおよびモノ-，ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキルから選択され；
【０１１１】
【化３１】
0005634506.tif 000035
【０１１２】
は、式(L-a')および(L-b')から選択され
｛式中
Ｒ3aは、非置換のフェニル；および1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｒ4aは、水素，フルオロまたはメチルであり；
あるいは、ＣＲ3aＲ4aは、式(d')の基を形成し
（式中、
Ｗ1dは、ＣＨであり；
Ｒ7dおよびＲ8dは、ともにメチルであり；
Ｒ9dは、フルオロである。）；
Ｒ3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ5a，Ｒ5b，Ｒ6aおよびＲ6bは、水素である。｝；ならびに
ハロは、フルオロまたはクロロである。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は、Ｒ1が、2,2,2-トリフルオロエチル，プロピルまたはシクロプロピルメチルである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１４】
本発明のさらなる態様は、Ｒ2が、クロロ，メチルまたはトリフルオロメチルである他の態様のいずれか一つの化合物に関する。
【０１１５】
さらなる態様において、Ｌ置換基は、以下の1個以上から選択されてもよい。
【０１１６】
【化３２】
0005634506.tif 000036
【０１１７】
（式中、すべての可変記号は上記のとおりである。）
さらに具体的な態様において、Ｌ置換基は、以下の1個以上から選択されてもよい。
【０１１８】
【化３３】
0005634506.tif 000037
【０１１９】
（式中、すべての可変記号は上記のとおりである。）
さらに具体的な態様において、Ｌ置換基は、(L-a1)および(L-b1)から選択されてもよい。
【０１２０】
特定の態様において、Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、以下の1個以上から選択されてもよい。
【０１２１】
【化３４】
0005634506.tif 000038
【０１２２】
特定の態様において、Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4aは、(d-1);(d-2);(d-3);(d-4);(d-5);(d-6);(e-1);
(e-2);(e-3);(g-1);(g-2);(g-3);(g-4);(g-5)および(h)のいずれか1個から選択される。
【０１２３】
特に好ましい式(Ｉ)の化合物は、以下の群：
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4トリアゾロ-[4,3-a]ピリジン；
3-エチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-メチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-シクロブチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-エチル-7-[4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
8-クロロ-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-(メトキシメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
8-クロロ-3-エチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-シクロプロピル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
8-クロロ-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-[(フェニルメトキシ)メチル]-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-(1,1-ジフルオロエチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-(4-モルホリニルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-(シクロブチルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-(1,1-ジメチルエチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(1-ピロリジニルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[[4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル))-7-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3-メチル-2-ピリジニル）オキシ]-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
2-[1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-ピペリジニル]-アルファ,アルファ-ジメチル-ベンゼンメタノール；
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
7-[4-[[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
8-クロロ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン8-カルボニトリル；
3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7-[4-[シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
8-クロロ-7-[4-[(3-メチル-2-ピリジニル)]-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
8-クロロ-7-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(4-モルホリニル)-4-フェニル-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-8-（トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-エチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-（トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-ブチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3-メチル-2-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
2-[1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-ピペリジニル]-4-フルオロ-フェノール；
7-[4-(3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]；
8-クロロ-3-(2-メチルプロピル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-1-ピペラジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[ベンゾフラン-3(2H),4'-ピペリジン]；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-1-ピペラジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7-[4-[トランス-4-トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
3-(2-メチルプロピル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[1,4-ベンゾダイオキシン-2(3H),4'-ピペリジン]；
3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[4-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[4-(2,4-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[4-(3,6-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[ベンゾフラン-3(2H),4'-ピペリジン]；
1'-(8-クロロ-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-スピロ[ベンゾフラン-3(2H),4'-ピペリジン]；
1'-[3-エチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[ベンゾフラン-3(2H),4'-ピペリジン]；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(5-メトキシ-2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-メトキシ-2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-メトキシ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-(8-クロロ-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]；
1'-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[1,4-ベンゾダイオキシン-2(3H),4'-ピペリジン]；
8-クロル-7-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[[トランス-2-フェニルシクロプロピル]メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[ベンゾフラン-3(2H),4'-ピペリジン]；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-1-ピペラジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-(8-クロロ-3-エチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
8-クロロ-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-1-ピペラジニル)-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-1-ピペラジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-(8-クロロ-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-4-フルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
1'-(8-クロロ-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3,3-ジメチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-フルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン].1ＨＣｌ.1.5Ｈ2Ｏ；
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-フルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-フルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
4-フルオロ-1'-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(5-メトキシ-2-ピリミジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
3,3-ジメチル-1'-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
8-クロロ-7-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
2-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4'-ピペリジン]；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
7-［3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル］-4-フェニル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン；
3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(2-シクロプロピルエチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4'-ピペリジン]；
1'-[8-クロロ-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4'-ピペリジン]；
8-クロロ-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3R)-3-メチル-4-フェニル-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(2-シクロプロピルエチル)-7-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3S)-3-メチル-4-フェニル-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(エトキシメチル)-7-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(エトキシメチル)-7-[4-[(3-メチル-2-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(エトキシメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(3-フェニル-1-アゼチジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4'-ピペリジン]；
1'-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
8-クロロ-3-(2-シクロプロピルエチル)-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(エトキシメチル)-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3,3-ジフルオロ-1'-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]；
1'-(8-クロロ-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3,3-ジフルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
8-クロロ-3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(2-シクロプロピルエチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジフルオロ-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-メチル-4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-3-オン；
3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3S)-3-フェノキシ-1-ピロリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2-ピリジニルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]；
3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(4-メチル-2-チアゾリル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[4-(3-ベンゾフラニル)-1-ピペラジニル]-8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-ピリジニルメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[8-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
1'-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ［3,2-b]ピリジン-3(2H),4'-ピペリジン］；
3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-7-[4-[(3-メチル-2-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2,2-2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
(rac)-シス-3-(シクロプロピルメチル)-7-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(3-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(3-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-8-エチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(3-フェニル-1-ピロリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(3-フェニル-1-ピロリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-Ｎ-フェニル-4-ピペリジンアミン；
1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-Ｎ-(2-フルオロフェニル)-4-ピペリジンアミン；
3-(2,2-ジメチルプロピル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン）；
1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-Ｎ-フェニル-4-ピペリジンアミン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-Ｎ-(2-フルオロフェニル)-4-ピペリジンアミン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(3R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロブチルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
(rac)-シス-8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
2-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン；
1-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-Ｎ-(2-フルオロフェニル)-3-アゼチジンアミン；
1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-Ｎ-(2-フルオロフェニル)-3-アゼチジンアミン；
8-クロロ-7-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[(3R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル）-3-メチル-1-ピペラジニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-メチル-4-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-5-フルオロ-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]；
7-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン；
8-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン；
1-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-Ｎ-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ピペリジンアミン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ピペリジニル]-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-フェニル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(4-ピリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル；
8-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
シス-8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[3-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
シス-3-(シクロプロピルメチル)-7-[3-メチル-4-フェニル-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン；
7-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-オン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.8ＨＣｌ；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1ＨＣｌ；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-フェニル-4-（トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン］；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-Ｎ-(フェニルメチル)-4-ピペリジンアミン；
6-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン；
2-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,3-ジメチル-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン7-イル]メチル]-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4,4-ジフルオロ[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
6-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-2-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4,4-ジフルオロ[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
6-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-2-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(4-フェニル-1-ピペリジニル)エチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
2-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
2-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(4-フェニル-1-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
2-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン7-イル]メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(1H-インドール-1-イル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-スピロ[1H-インデン-1,4'-ピペリジン]；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(1H-インドール-1-イル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-エトキシ-3-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-メトキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
1'-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-スピロ[1H-インデン-1,4'-ピペリジン]；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-エトキシ-3-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-エトキシ-3-フルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-エトキシ-3-フルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-メトキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
8-クロロ-7-[[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-7-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[[4-(5-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.1ＨＣｌ；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
2-[[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン7-イル]メチル]-6-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[4-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
(1R,6S)-3-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-1-フェニル-2-ピペラジノン；
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジニル]-3-プロピル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7[[4-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-7-[[4-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-エチル-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-エチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-エチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-ブチル-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-ブチル-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-ブチル-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(2-メチルプロピル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(2-メチルプロピル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(2-メチルプロピル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-ピペラジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-エチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
3-エチル-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
rac-(2aα,3α,3aα)-6-フェニル-3-[[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-ブチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.ＨＣｌ；
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.ＨＣｌ；
7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(4-ブロモフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(エトキシメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.ＨＣｌ；
3-(エトキシメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-3-(2-メチルプロピル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(2-メチルプロピル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-ブチル-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(エトキシメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(エトキシメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]メチル]-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,3-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,3-ジメチル-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(5-フルオロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
7-[[4-(5-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(5-フルオロ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(2-シクロプロピルエチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(2,2-ジメチルプロピル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロブチルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；および
8-クロロ-7-[[4-(5-クロロ-2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]メチル]-3-(シクロプロピルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物から選択されてもよい。
【０１２４】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は以下の群：
8-クロロ-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.1ＨＣｌ；
1'-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-5-フルオロ-3,3-ジメチル-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン.1.8ＨＣｌ；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；
3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1-ピペリジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン；および
3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
ならびにその薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物から選択される。
【０１２５】
治療上の使用において、式(Ｉ)の化合物の塩は、その対イオンが薬学的に許容し得る塩である。しかしながら、薬学的に許容し得ない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容し得る化合物の調製または精製における用途を見出すことができる。薬学的に許容し得る、得ないの如何を問わず、すべての塩は本発明の範囲の中に包含される。
【０１２６】
上述および下述の酸塩基付加反応による薬学的に許容し得る付加塩は、式(Ｉ)の化合物が形成できる、治療上活性を有する無毒性酸塩基付加塩の形態を含むよう定義される。薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩基性形態を好適な酸で処理することによって、簡便に得ることができる。好適な酸の例として、例えば、塩酸，臭化水素酸などのハロゲン化水素酸，硫酸，硝酸およびリン酸などの無機酸に加えて、例えば、酢酸，プロパン酸，ヒドロキシ酢酸，乳酸，ピルビン酸，シュウ酸（すなわちエタン二酸），マロン酸，コハク酸（すなわちブタン二酸），マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ-トルエンスルホン酸，シクラミン酸，サリチル酸，ｐ-アミノサリチル酸およびパモン酸などの有機酸がある。逆に言えば、該塩形態は、好適な塩基で処理することによって、遊離性の塩基性形態に変換することができる。
【０１２７】
酸性プロトンを含む式(Ｉ)の化合物は、好適な有機塩基および無機塩基で処理することによって、無毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することもできる。好適な塩基の塩形態としては、例えば、アンモニウム塩，アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、特に、リチウム，ナトリウム，カリウム，マグネシウムおよびカルシウムの塩が挙げられ、有機塩基を有する塩としては、例えば、一級，二級，三級脂肪族および芳香族アミンがあり、特に、メチルアミン，エチルアミン，プロピルアミン，イソプロピルアミン，四種類のブチルアミン異性体，ジメチルアミン，ジエチルアミン，ジエタノールアミン，ジプロピルアミン，ジイソプロピルアミン，ジ-ｎ-ブチルアミン，ピロリジン，ピペリジン，モルホリン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，トリプロピルアミン，キヌクリジン，ピリジン，キノリンおよびイソキノリンの他、ベンザチン，Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン，ヒドラバミンの塩が挙げられ、アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニンおよびリジンなどが挙げられる。逆に言えば、該塩形態は、好適な酸で処理することによって、遊離性の酸性形態に変換することができる。
【０１２８】
溶媒和物という用語は、その上記塩と同様に、式(Ｉ)の化合物が形成することができる溶媒付加形態を包含する。このような溶媒付加形態の例として、水和物，アルコラートなどが挙げられる。
【０１２９】
本出願書類において、特に式(Ｉ)の化合物に関して言及される場合、原子[element]は、天然に存在するものかまたは合成して製造されたものであっても、自然に豊富にあるものかまたは同位元素的に豊富な形態であっても、この原子のすべての同位元素および同位体混合物を包含する。式(Ｉ)の放射性標識された化合物は、3Ｈ，11Ｃ，18Ｆ，122Ｉ，123Ｉ，125Ｉ，131Ｉ，75Ｂｒ，76Ｂｒ，77Ｂｒおよび82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含むことができる。放射性同位元素は、好ましくは3Ｈ，11Ｃおよび18Ｆからなる群から選択される。
【０１３０】
［調製］
本発明による化合物は通常、一連の段階により調製することができ、各段階は当業者に公知である。特に、該化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
【０１３１】
式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、各エナンチオマーは、当該分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができる。式(Ｉ)のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーはアルカリによって、そこから遊離される。式(Ｉ)の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法として、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィが挙げられる。立体化学的に純粋な異性体からなる好適な出発物質を用いるならば、反応が立体特異的に起こるという条件下で、対応する立体化学的に純粋な異性体を得ることができる。
【０１３２】
Ａ．最終化合物の調製
実験手順1
公知の手順に従い、140〜200℃の温度で、この反応が終了するまでに要する好適な時間（例えば50分間）、マイクロ波照射下で撹拌された好適な溶媒（例えばＤＣＥやＣＨ3ＣＮなど）中、例えばオキシ塩化リン(Ｖ)（ＰＯＣｌ3）やトリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤の存在下、式(II)の中間化合物を環化することによって、式(Ｉ)の最終化合物を調製できる。
【０１３３】
あるいは、140〜200℃の温度で、この反応が終了するまでに要する好適な時間（例えば1時間）、式(II)の中間化合物を加熱することによって、式(Ｉ)の最終化合物を調製できる。反応スキーム(1)におけるすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１３４】
【化３５】
0005634506.tif 000039
【０１３５】
実験手順2
Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.，1966年，31巻，251頁またはＪ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ.Ｃｈｅｍ.，1970年，7巻，1019頁に記載の合成に類似した公知の手順によって、すなわち、反応スキーム(2)に従い、好適なオルソ-エステルである式(IV)（ここでＲ1は、例えばメチル基などのような好適な置換基である）が存在する好適な条件下で、式(III)の中間化合物を環化させることによって、式(Ｉ)の最終化合物を調製することができる。この反応は、例えばキシレンなどのような好適な溶媒中で実施できる。典型的には、この混合物を、100〜200℃の温度で1〜48ｈ撹拌できる。反応スキーム(2)におけるすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１３６】
あるいは、式(Ｉ)の最終化合物を得るため、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.，2007年，48巻，2237〜2240頁に記載の合成と類似した公知の手順に従い、式(Ｖ)のカルボン酸や式(VI)のハロゲン化物などの酸当量と式(III)の最終化合物とを反応させることによって、式(Ｉ)の中間化合物を調製することができる。この反応は、100〜200℃の温度で1〜48ｈ撹拌または20分間のマイクロ波照射の下、例えばジクロロエタンなどの好適な溶媒の存在下、例えばトリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤を使用しても実施できる。反応スキーム(2)におけるすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１３７】
【化３６】
0005634506.tif 000040
【０１３８】
実験手順3
公知の手順に従い、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、塩化銅(II)などの好適な酸化剤が存在する好適な条件の下、ｒ.ｔ.〜200℃の温度で1〜48ｈ撹拌することで、式(VII)の中間化合物を環化させることによって、式(Ｉ)の最終化合物を調製することができる。反応スキーム(3)におけるすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１３９】
【化３７】
0005634506.tif 000041
【０１４０】
実験手順4
公知の手順により、標準的なマンニッヒ条件下、式(IX)の中間化合物と式(VIII)の中間化合物とを反応させることによって、式(Ｉ)（ここで、Ｒ1は、上記で定義したよう置換基であるＨｅｔ1-Ｃ1アルキルまたは4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルであり、Ｈｅｔ1は、ここで
【０１４１】
【化３８】
0005634506.tif 000042
【０１４２】
として表される窒素原子を介して結合し、ここでは(I-a)と称される）の最終化合物を調製することができる。この反応は、反応が終了するまでに要する時間（例えば16時間）、好適な温度（例えば80℃）で撹拌された好適な溶媒（例えば酢酸）とともにホルムアルデヒドの存在下で実施することができる。反応スキーム(4)におけるすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１４３】
【化３９】
0005634506.tif 000043
【０１４４】
実験手順5
あるいは、当業者に公知の還元的アミノ化条件の下、式(Ｘ)の中間体と式(IX)の中間体とを反応させることで、式(Ｉ)（ここで、Ｒ1は、上記で定義したような置換基である、Ｈｅｔ1Ｃ1アルキルまたは4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルであり、Ｈｅｔ1は窒素原子を介して結合し、ここでは(I-a)と称される）の最終化合物を調製できる。これを、すべての可変記号が式(Ｉ)のように定義される反応スキーム(5)に示す。例えば、この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度（典型的にはｒ.ｔ.）で、好適な反応不活性溶媒（例えばＤＣＥ）中トリアセトキシホウ化水素の存在下で、この反応を実施してもよい。
【０１４５】
【化４０】
0005634506.tif 000044
【０１４６】
実験手順6
例えば該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で、例えば10分間加熱するような熱的条件下で、例えば水性ＮａＨＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3、Ｐｄ錯体触媒（例えばＰｄ(ＰＰｈ3)4）などの好適な塩基の存在下、好適な反応不活性溶媒（例えば1,4-ジオキサン）または不活性溶媒の混合物（例えば1,4-ジオキサン/ＤＭＦ）中で実施される、反応スキーム(6)に記載の式(XII)の化合物と式(XI)の中間化合物との反応によって、式(Ｉ)の最終化合物を調製できる。反応スキーム(6)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義され、ハロは、Ｐｄを介したボロン酸やボロンエステル[boronic ester]とのカップリングに好適な基、例えばクロロ，ブロモまたはヨードなどである。Ｒ10およびＲ11は水素またはアルキルであってもよく、例えば式−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)2−の二価ラジカルをともに形成してもよい
【０１４７】
【化４１】
0005634506.tif 000045
【０１４８】
実験手順7
例えば該反応混合物を例えば80℃で12ｈ加熱するなどの熱的条件下、例えばＫ3ＰＯ4，Ｐｄ錯体触媒（例えば2-(2’-ジ-tert-ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)酢酸塩）などの好適な塩基の存在下で、好適な反応不活性溶媒（例えば1,4-ジオキサン）中で実施する反応スキーム(7)に従い、式(XIV)の化合物と式(XIII)の中間化合物との反応によって、式(Ｉ)（式中、ｎは0であり、
【０１４９】
【化４２】
0005634506.tif 000046
【０１５０】
は、
【０１５１】
【化４３】
0005634506.tif 000047
【０１５２】
で表される式(L-a),(L-b),(L-d),(L-e),(L-f),(L-g)および(L-h)の基であり、ここで(I-b)と称される）の最終化合物を調製することができる。反応スキーム(7)において、すべての可変記号は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードであり、Ｐｄを介したアミンとのカップリングに好適である。
【０１５３】
あるいは、例えば該反応混合物をマイクロ波照射下180℃で45分間加熱する熱的条件下で、好適な塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3やＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、好適な反応不活性溶媒（例えば1,2-ジメトキシエタンやアセトニトリル）中で実施される、反応スキーム(7)に従い、式(XIV)の化合物と式(XIII)の中間化合物との反応によって式(I-b)の化合物を調製できる。
【０１５４】
あるいは、この反応が終了するまでに要する好適な時間加熱（例えばシールド管中16ｈ100℃）し、好適な塩基（例えばtert-ブトキシナトリウム）、金属系触媒、特にパラジウム触媒（例えばパラジウム(II)酢酸塩）および好適なリガンド（例えば1,1'-[1,1’-ビナフタレン]-2,2’-ジイルビス[1,1-ジフェニル-ホスフィン]（ＢＩＮＡＰ））の存在下、好適な反応不活性溶媒（例えばトルエン）中で実施される反応スキーム(5)に従い、式(XIV)の化合物と式(XIII)の中間化合物との反応によって調製できる。
【０１５５】
【化４４】
0005634506.tif 000048
【０１５６】
反応スキーム7aは、式(I-b’)（式中、
【０１５７】
【化４５】
0005634506.tif 000049
【０１５８】
は、(L-a)または(L-b)であり、Ｒ3a-Ｃ-Ｒ4a，Ｒ3b-Ｎ，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ5bおよびＲ6bは、概してＲ3-Ｘ-Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で表される式(XIV-a)の試薬と中間体(XIII)との反応による）の化合物の調製例を表し、他のすべての可変記号は上記に定義されたとおりである。
【０１５９】
【化４６】
0005634506.tif 000050
【０１６０】
例えば該反応混合物を好適な温度（例えば150℃）で加熱する熱的条件下、反応を終了する促進するのに充分な時間マイクロ波を照射するか熱的条件下、好適な塩基（例えばＮａＨＣＯ3）、Ｐｄ錯体触媒（例えばＰｄ(ＰＰｈ3)4）の存在下で、好適な反応不活性溶媒（例えば1,4-ジオキサン）中で実施される反応スキーム(7b)（ここで、Ｒ10およびＲ11は上記で定義したとおりであり、ＰＧはtert-ブチルオキシカルボニルなどの好適な保護基を表す）に従い、式(XIV-b)の試薬と式(XIII)の中間化合物との反応によって、式(Ｉ)（式中、ｎが0であり、
【０１６１】
【化４７】
0005634506.tif 000051
【０１６２】
は(L-c)であり、ここで(I-b”)と称される）の最終化合物を調製できる。反応スキーム(7b)において、すべての可変記号は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードであり、Ｐｄを介したカップリングに好適である。水素化とさらなる官能基相互変換（Ｆ.Ｇ.Ｉ.）を当業者に公知の条件下で実施し、化合物(I-b”)が得られた。
【０１６３】
【化４８】
0005634506.tif 000052
【０１６４】
実験手順8
例えば該反応混合物を例えば80℃で12ｈ加熱するなどの熱的条件下で、例えばＫ3ＰＯ4、Ｐｄ錯体触媒（例えば2-(2’-ジ-tert-ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)酢酸塩）などの好適な塩基の存在下、好適な反応不活性溶媒（例えば1,4-ジオキサン）中で実施する反応スキーム(8)に従い、式(XVI)の化合物と式(XV)の中間化合物との反応によって、式(Ｉ)（式中、Ｌは(I-b”)で表される(L-b)である）の最終化合物を調製することができる。反応スキーム(8)において、すべての可変記号は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードであり、Ｐｄを介したアミンとのカップリングをに好適である。
【０１６５】
あるいは、この反応は、例えば該反応混合物をマイクロ波照射下180℃で45分間加熱する熱的条件下で、好適な塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3やＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、好適な反応不活性溶媒（例えば1,2-ジメトキシエタンやアセトニトリル）中で実施できる。
【０１６６】
あるいは、この反応は、この反応が終了するまでに要する好適な時間加熱（例えばシールド管中16ｈ100℃）し、好適な塩基（例えばtert-ブトキシナトリウム），金属系触媒、特にパラジウム触媒（例えばパラジウム(II)酢酸塩）および好適なリガンド（例えば1,1'-[1,1’-ビナフタレン]-2,2’-ジイルビス[1,1-ジフェニル-ホスフィン]（ＢＩＮＡＰ））の存在下、好適な反応不活性溶媒（例えばトルエン）中でも実施できる。
【０１６７】
【化４９】
0005634506.tif 000053
【０１６８】
実験手順9
当業者に公知の還元的アミノ化の条件下、式(XIV)の中間体と式(XVII)の中間体との反応によって、式(Ｉ)（式中、ｎ＝ｍ＝1であり、Ｌは(L-a),(L-b),(L-d),(L-e),(L-f),(L-g)または(L-h)であり、ここで一般的に(L-a)および(L-b)を例示し、ここでは(I-c)として表される）の最終化合物を調製できる。これを、すべての可変記号が式(Ｉ)のように定義される反応スキーム(9)に示す。例えば、この反応が終了するまでに要する好適な時間、標準的な加熱かマイクロ波照射による好適な温度（例えばｒ.ｔ.〜150℃の温度）で、好適な反応不活性溶媒（例えば1,2-ジクロロエタン）中トリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下でこの反応を実施してもよい。
【０１６９】
【化５０】
0005634506.tif 000054
【０１７０】
実験手順10
あるいは、当業者に公知のアルキル化の条件下、式(XIV)の中間体と式(XVIII)の中間体との反応によって式(I-c)の最終化合物が調製できる。これを反応スキーム(10)に示す。すべての可変記号は上述のように定義され、Ｘは例えばハロ，メチルスルホン酸塩またはｐ-トリルスルホン酸塩であるようなアルキル化反応に適した基である。好適な温度（例えば120℃）で、この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、この反応を実施してもよい。
【０１７１】
【化５１】
0005634506.tif 000055
【０１７２】
実験手順11
反応スキーム(11)に従い、Ｎ-クロロスクシンイミド，Ｎ-ブロモスクシンイミドまたはＮ-ヨードスクシンイミドなどのＮ-ハロスクシンイミド試薬と式(XIX)の中間化合物との反応によって、式(Ｉ)（式中、ｎ＝ｍ＝1であり、Ｒ2はハロゲンであり、ここで(I-b)と称される）の最終化合物を調製できる。この反応の終了を達成するのに要する時間（通常1時間）、好適な温度（典型的には室温）で、該反応混合物を撹拌しながら、好適な反応不活性かつ非プロトン性の溶媒（例えばジクロロメタンや1,2-ジクロロエタン）中でこの反応を実施する。反応スキーム(11)の他のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１７３】
【化５２】
0005634506.tif 000056
【０１７４】
Ｂ．中間体の調製
実験手順12
当業者に公知の条件に従い、好適なカップリング試薬の存在下、アミド結合形成反応を用いて、式(Ｖ)のカルボン酸と式(III)の中間体との反応によって、式(II)の中間化合物を調製できる。これを反応スキーム(6)に示す。すべての可変記号は式(Ｉ)のとおりに定義される。
【０１７５】
あるいは、公知の手順により、式(Ｖ)のカルボン酸と式(III)の中間体との反応によって、式(II)の中間化合物を調製できる。100〜200℃の温度で1〜48ｈまたは20分間のマイクロ波照射下で撹拌された好適な溶媒（例えばジクロロエタン）の存在下、ハロゲン化剤（例えばトリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物）を用いて、この反応を実施できる。反応スキーム(12)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１７６】
あるいは、公知の手順に従い、式(IV)の酸ハロゲン化物と式(III)の中間体との反応によって、式(II)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する好適な時間、例えばｒ.ｔ.で、塩基（例えばＴＥＡ）の存在下、不活性溶媒（例えばＤＣＭ）を用いてこの反応を実施できる。反応スキーム(12)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１７７】
【化５３】
0005634506.tif 000057
【０１７８】
実験手順13
当業者に公知の条件に従い、イミン結合形成反応を用いて、式(XX)のアルデヒドと式(III)の中間体との反応によって、式(VII)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する好適な時間、ｒ.ｔ.〜150℃の温度でプロトン性溶媒（例えばＥｔＯＨ）を用いてこの反応を実施できる。反応スキーム(13)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１７９】
【化５４】
0005634506.tif 000058
【０１８０】
実験手順14
例えばマイクロ波照射下160℃で20分間この反応混合物を加熱するか、90℃で16ｈ標準的な熱的加熱を行うなどの熱的条件下で好適な反応不活性溶媒（例えばエタノールやＴＨＦ）中で実施する反応スキーム(14)に従い、ヒドラジンと式(XXI)の中間化合物との反応によって式(III)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(14)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードである。
【０１８１】
【化５５】
0005634506.tif 000059
【０１８２】
実験手順15
例えば110℃で4ｈこの反応混合物を加熱するなどの熱的条件下で、好適な塩基（例えばＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、好適な反応不活性溶媒（例えばアセトニトリル）中で実施する反応スキーム(15)に従い、式(XIV)の化合物と式(XXII)の中間化合物との反応によって、式(XXI)（式中、ｎが0であり、Ｌが(L-a),(L-b),(L-d),(L-e),(L-f),
(L-g)および(L-h)から選択され、ここで(XXI-a)と称される）の中間化合物を調製できる。反応スキーム(15)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードである。
【０１８３】
【化５６】
0005634506.tif 000060
【０１８４】
実験手順16
当業者に公知の還元的アミノ化の条件下、式(XIV)の中間体と式(XXIII)の中間体との反応によって式(XXI)（式中、ｎは1であり、ここで(XXI-b)と称される）の中間化合物を調製できる。これを反応スキーム(16)に示す。すべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。例えばこの反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度（典型的にはｒ.ｔ.）で、好適な反応不活性溶媒（例えばＤＣＥ）中、例えばトリアセトキシホウ化水素の存在下でこの反応を実施してもよい。
【０１８５】
【化５７】
0005634506.tif 000061
【０１８６】
実験手順17
当業者に公知の条件下、式(XXII)の中間体と反応によって、式(XXIII)の中間化合物を調製できる。これを反応スキーム(17)に示す。すべての可変記号は上述のように定義される。例えば、最初にハロゲン化アリールのアリール金属誘導体（ここで該金属はリチウム，マグネシウム，ホウ素または亜鉛であってもよい）への変換に続いて、適切なカルボニル化合物との反応によって、この反応を実施してもよい。これらの変換を成し遂げる方法は当業者に周知であり、-78〜40℃の温度で、好適な反応不活性溶媒（例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルまたはトルエン、好ましくはＴＨＦ）中グリニャール試薬（例えばイソプロピル塩化マグネシウム）または強塩基（例えばＢｕＬｉ）との金属交換に続く-78〜100℃の温度で、カルボニル化合物（例えばＤＭＦ）との反応が挙げられる。
【０１８７】
【化５８】
0005634506.tif 000062
【０１８８】
実験手順18
反応スキーム(18)に従い、好適なオルソ-エステル、例えば、式(IV)のオルソエステル（式中Ｒ1がＨであり、Ｒがメチルまたはエチルである）（その市販例など）が存在する好適な条件下で式(III)の中間化合物の環化によって、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.，1966年，31巻，251頁またはＪ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ.Ｃｈｅｍ.，1970年，7巻，1019頁に記載の合成に類似した好適な手順によって、式(VIII)の中間化合物を調製できる。この反応は、好適な溶媒（例えばキシレン）中か、または溶媒を用いずに実施できる。典型的には、この混合物を1〜48ｈ、100〜200℃の温度で撹拌できる。反応スキーム(18)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１８９】
【化５９】
0005634506.tif 000063
【０１９０】
実験手順19
この反応が終了するまでに要する好適な時間（例えば1ｈ）、標準的な熱的加熱、またはマイクロ波照射下で、ｒ.ｔ.〜140℃の温度で、標準的なビルスマイヤー・ハック反応の条件（例えばＤＭＦおよびオキシ塩化リン(Ｖ)（ＰＯＣｌ3））の下、式(VIII)の中間化合物との反応によって、式(Ｘ)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(19)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１９１】
【化６０】
0005634506.tif 000064
【０１９２】
実験手順20
この反応が終了するまでに要する好適な時間（例えば1ｈ）、標準的な熱的加熱またはマイクロ波照射下ｒ.ｔ.〜140℃の温度で、標準的なハロゲン化の標準的な条件（例えばＤＭＦおよびＮ-ブロモスクシンイミド）の下、式(VIII)の中間化合物との反応によって、式(XI)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(20)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１９３】
【化６１】
0005634506.tif 000065
【０１９４】
実験手順21
140〜200℃の温度で、この反応が終了するのに要する好適な時間（例えば5分間）、マイクロ波照射下で撹拌された好適な溶媒（例えばジクロロエタン）中、ハロゲン化剤（例えばオキシ塩化リン(Ｖ)（ＰＯＣｌ3））の存在下、式(XXIV)の中間化合物の環化によって公知の手順に従い、式(XIII)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(21)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードである。
【０１９５】
【化６２】
0005634506.tif 000066
【０１９６】
実験手順22
あるいは、公知の手順に従い、140〜200℃の温度で、この反応が終了するまでに要する好適な時間（例えば1ｈ）加熱する式(XXV)の中間化合物の環化によって、式(XIII)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(22)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードである。
【０１９７】
【化６３】
0005634506.tif 000067
【０１９８】
実験手順23
式(VI)の酸ハロゲン化物と式(XXVI)のヒドラジン中間体との反応によって公知の手順により式(XXIV)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する好適な時間（例えば20分間）、例えばｒ.ｔ.で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（例えばＤＣＭ）を用いてこの反応を実施できる。反応スキーム(23)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０１９９】
【化６４】
0005634506.tif 000068
【０２００】
実験手順24
式(VI)の酸ハロゲン化物と式(XXVII)の中間化合物との反応によって、公知の手順により、式(XXV)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する好適な時間（例えば20分間）、例えばｒ.ｔ.で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（例えばＤＣＭ）を用いてこの反応を実施できる。反応スキーム(24)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードである。
【０２０１】
【化６５】
0005634506.tif 000069
【０２０２】
実験手順25
例えば、マイクロ波照射下160℃で30分間この反応混合物を加熱するか、16ｈ70℃で標準的な熱的加熱を行うなどの熱的条件下、好適な反応不活性溶媒（例えばエタノール，ＴＨＦまたは1,4-ジオキサン）中で実施する反応スキーム(25)に従い、ヒドラジンと式(XXII)の中間化合物との反応によって、式(XXVII)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(25)において、Ｒ2は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードである。
【０２０３】
【化６６】
0005634506.tif 000070
【０２０４】
実験手順26
例えば、マイクロ波照射下160℃で30分間この反応混合物を加熱するか、16ｈ70℃で標準的な熱的加熱を行うなどの熱的条件下、好適な反応不活性溶媒（例えばエタノール，ＴＨＦまたは1,4-ジオキサン）中で実施する反応スキーム(25)に従い、ヒドラジンと式(XXVIII)の中間化合物との反応によって、式(XXVI)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(26)において、Ｒ2は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードである。
【０２０５】
【化６７】
0005634506.tif 000071
【０２０６】
実験手順27
この反応が終了するまでに要する好適な時間（例えば1ｈ）、ｒ.ｔ.で、好適な塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、好適な反応不活性溶媒（例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド）中で実施する反応スキーム(27)に従い、ベンジルアルコールと式(XXII)の中間化合物との反応によって、式(XXVII)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(27)において、Ｒ2は式(Ｉ)のように定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードである。
【０２０７】
【化６８】
0005634506.tif 000072
【０２０８】
実験手順28
反応スキーム(28)に従い、好適なトリフルオロメチル化剤（例えばフルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチルエステル）と、式(XXII)（式中Ｒ2がヨードであり、ここで(XXII-b)と称する）の中間体との反応によって、式(XXII)（式中Ｒ2がトリフルオロメチルであり、ここで(XXII-a)と称する）の中間化合物を調製できる。例えば160℃でこの反応混合物を加熱するなどの熱的条件下で、好適なカップリング剤（例えばヨウ化銅）の存在下、好適な反応不活性溶媒（例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド）中でこの反応を実施する。反応スキーム(28)において、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードである。
【０２０９】
【化６９】
0005634506.tif 000073
【０２１０】
実験手順29
強塩基（例えばｎ-ブチルリチウム）と式(XXVIII’)の中間化合物との反応、さらにヨウ化剤（例えばヨウ素）との処理によって、式(XXII)（式中Ｒ2がヨウ素であり、ここで(XXII-b)と称する）の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する時間（例えば2ｈ）、低温（例えば-78℃）で好適な反応不活性溶媒（例えばＴＨＦ）中でこの反応を実施する。反応スキーム(29)において、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードであってもよい。
【０２１１】
【化７０】
0005634506.tif 000074
【０２１２】
実験手順30
反応スキーム(30)および次の参照文献：a) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 2001年，57巻(19号)，4059〜4090頁またはb) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 2001年，57巻(21号)，4489〜4505頁に従い、好適な塩基（リチウムジイソプロピルアミドまたはブチルリチウムなど）の存在下、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲン化アルケニル(XXIX)と式(XXVIII')の中間体との反応によって、オルソメタル化戦略により、式(XXII)（式中Ｒ2はＣ1-3アルキル，Ｃ3-7シクロアルキルまたは(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキルであり、ここで(XXII-c)と称する）の中間化合物を調製できる。反応スキーム(30)において、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードであってもよく、Ｅは適切なＣ1-3アルキル，Ｃ3-7シクロアルキルまたは(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル基を表す。必要ならば、中間体(XXII-c)は、所望の最終Ｒ2基に導く公知の手順に続き、さらなる単純な官能基変換段階に供されてもよい。
【０２１３】
【化７１】
0005634506.tif 000075
【０２１４】
実験手順31
例えば、好適な塩基（炭酸カリウムなど）存在下、好適なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニル(XXXI)と式(XXX)の中間体との反応によって、式(XXII)（式中Ｒ2がハロＣ1-3アルコキシであり、ここで(XXII-d)と称する）の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する時間（例えば2ｈ）、例えば50〜100℃でこの反応混合物を加熱するなどの熱的条件下で、好適な反応不活性溶媒（例えばＤＭＦ）中でこの反応を実施する。反応スキーム(31)において、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードであり、Ｅ'が適切なＣ1-3アルキルまたはＣ2-3アルケニルの基を表し、当業者に公知の手順に続いてさらにハロゲン化してもよい。
【０２１５】
【化７２】
0005634506.tif 000076
【０２１６】
実験手順32
当業者に公知の条件下で式(XXXII)の中間体の反応によって、式(XVII)の中間化合物を調製でき、例えばオキサン，四酸化オスミウムを用いても実現できる。一般的に約-100℃〜約100℃の温度で、1,4-ジオキサン，水などの溶媒中で任意にこの過程を実施してもよい。このような方法の概要は、「Ｃｏｍｐｒｅhｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」，ＶＣＨ出版，(1989年)，Ｒ.Ｃ.ラロック，595〜596頁から見つけられる。これを反応スキーム(32)に示し、ここですべての可変記号は上述のように定義される。
【０２１７】
【化７３】
0005634506.tif 000077
【０２１８】
実験手順33
当業者に公知の条件下、式(XXXIII)の化合物と式(XIII)の中間体とのカップリング反応によって、式(XXXII)の中間化合物を調製できる。これを反応スキーム(33)に示し、ここですべての可変記号は上述のように定義され、式中Ｍはトリアルキルスズ，ボロン酸またはボロン酸エステルおよびパラジウム触媒である。塩基存在下、一般的に約ｒ.ｔ.〜約200℃の温度で、1,4-ジオキサン，水などの溶媒中で任意にこの過程を実施してもよい。
【０２１９】
【化７４】
0005634506.tif 000078
【０２２０】
実験手順34
式(XXXIV)の中間化合物に存在する水酸基の好適な脱離基（例えばハロゲン）への変換または当業者に公知のメシレート条件から、式(XVIII)の中間化合物を調製できる。この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度（典型的には室温）で、好適な反応不活性溶媒（例えばＤＣＭまたはＤＭＦまたは両者の混合物）中、塩基（トリエチルアミン，ピリジンなど）またはハロゲン化剤（例えばＰ(Ｏ)Ｂｒ3）の存在下、塩化メチルスルホン酸と式(XXXIV)の中間化合物との反応によって、この反応を実施してもよい。
【０２２１】
【化７５】
0005634506.tif 000079
【０２２２】
実験手順35
当業者に公知の条件下、式(XVII)の中間体との反応によって、式(XXXIV)の中間化合物を調製できる。これを反応スキーム(35)に示し、ここですべての可変記号は上述のように定義される。例えば、好適な溶媒（例えばメタノール）中、還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）と式(XVII)の中間体との反応によって、この反応を実施してもよい。この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度（典型的には室温）で、この反応を実施してもよい。これを反応スキーム(35)に示し、ここですべての可変記号は上述のように定義される。
【０２２３】
【化７６】
0005634506.tif 000080
【０２２４】
実験手順36
反応スキーム(11)に記載される式(XIX)の中間化合物は、式(Ｉ)の最終化合物であるとも考えられる。式(I-d)（式中ｎ＝ｍ＝1であり、Ｒ2はハロである）の最終化合物は、反応スキーム(36)に従い、水素化条件または水素-金属交換の下、式(XIX)の化合物に変換できる。この反応の終了を達成するのに要する時間（通常1時間）、好適な温度（典型的には室温）でこの反応混合物を撹拌し、好適な反応不活性かつ非プロトン性の溶媒（例えばジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタン）中、この反応を実施する。反応スキーム(36)において、他のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０２２５】
【化７７】
0005634506.tif 000081
【０２２６】
実験手順37
例えばマイクロ波照射により150℃で10分間この反応混合物を加熱するなどの熱的条件下、好適な塩基（例えば水性ＮａＨＣＯ3やＮａ2ＣＯ3）、Ｐｄ錯体触媒（例えばＰｄ(ＰＰｈ3)4）の存在下、好適な反応不活性溶媒（例えば1,4-ジオキサン）または不活性溶媒の混合物（例えば1,4-ジオキサン/ＤＭＦ）中で実施する反応スキーム(37)に従い、式(XII)の化合物と式(XIII)（式中Ｒ2がハロであり、ここで(XIII-a)と称する）の中間化合物との反応によって、式(XIII)（式中Ｒ2がアルキルであり、ここで(XIII-b)と称する）の中間化合物を調製できる。反応スキーム(6)において、すべての可変記号は式(Ｉ)のように定義され、ハロは、ボロン酸またはボロンエステルとのＰｄを介したカップリングに好適な基であり、例えばクロロ，ブロモまたはヨードである。Ｒ10およびＲ11は水素もしくはアルキルであってもよく、または、例えば式−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−もしくは−Ｃ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)2−の二価ラジカルをともに形成してもよい。
【０２２７】
【化７８】
0005634506.tif 000082
【０２２８】
実験手順37
公知の手順を応用する反応スキーム(37)に従い、式(XXXV)（式中ＰＧは窒素原子の好適な保護基を表し、例えば、tert-ブトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル，ベンジルおよびメチル）の中間化合物中の窒素原子の脱保護によって、式(XIV)の中間化合物を調製できる。例えば、ＰＧがベンジルを表す場合、密封容器中、穏やかに高い温度（例えば100℃）で、好適な触媒（例えばチャコール上のパラジウム）存在下、好適な反応不活性溶媒（例えばアルコール（すなわちメタノール）および1,4-シクロヘキサジエン）中、脱保護反応を実施してもよい。あるいは、ＰＧがアルキルオキシカルボニル基を表す場合、穏やかに高い温度（例えば還流温度）で、好適な反応不活性溶媒（例えば1,4-ジオキサン）中、好適な酸（例えば塩化水素酸）との反応によって、脱保護反応を実施できる。反応スキーム(37)のすべての可変記号は式(Ｉ)のように定義される。
【０２２９】
【化７９】
0005634506.tif 000083
【０２３０】
実験手順38
この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度（典型的には還流）で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中、還元剤（例えばボラン-ＴＨＦ）を用いてフタルイミド官能基の還元による当業者に公知の条件［Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 2006年，14巻，2620〜2626頁］の下、反応スキーム(38)に従い、式(XXXVI)の中間体との反応によって、式(XIV)（式中Ｒ4がＣＦ3であり、ＸがＣであり、Ｒ5およびＲ6がＨであり、ここで(XIV-a)と称する）の中間体を調製できる。反応スキーム(38)において、Ｒ3は式(Ｉ)のように定義される。
【０２３１】
【化８０】
0005634506.tif 000084
【０２３２】
実験手順39
この反応が終了するまでに要する好適な時間、還流で無水酢酸と尿素との反応によって、対応するカルボン酸(XXXVII)の環化による、当業者に公知の条件[Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ 1995年，48巻(10号),1179〜81頁]の下、反応スキーム(39)に従い、式(XXXVII)の中間との反応によって、式(XXXVI)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(39)、Ｒ3が式(Ｉ)のように定義される。
【０２３３】
【化８１】
0005634506.tif 000085
【０２３４】
実験手順40
当業者に公知の条件[Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. 1958年，80巻，3915〜3923頁]の下、反応スキーム(39)に従い、式(XXXVIII)の中間体の加水分解によって、式(XXXVII)の中間化合物を調製できる。式(XXXVIII)の中間体の加水分解は、アルカリ性溶液（例えば水酸化ナトリウム）中で実施し、続いて酸性溶液（例えば硫酸）中短時間還流してもよい。両反応は、この反応が終了するまでに要する好適な時間、典型的には還流で加熱する。反応スキーム(40)において、Ｒ3は式(Ｉ)のように定義される。
【０２３５】
【化８２】
0005634506.tif 000086
【０２３６】
実験手順41
この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度（典型的には還流）で、好適な酸（例えば硫酸，酢酸および水の混合物）の存在下、式(XXXVIII)の中間体の加水分解によって、当業者に公知の条件[Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ. 1958年，80巻，3915〜3923頁]の下、反応スキーム(41)に従い、式(XXXIX)の中間体の反応によって、式(XXXVIII)の中間化合物を調製できる。反応スキーム(41)において、Ｒ3は式(Ｉ)のように定義される。
【０２３７】
【化８３】
0005634506.tif 000087
【０２３８】
実験手順41a
当業者に公知の条件[Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ. 1958年，80巻，3915〜3923頁]の下、シアノアセトアミド(XL)と式(XXXIX)の中間体との反応によって、反応スキーム(41a)に従い、中間化合物(XXXIX)から、式(XXXVIII)の中間化合物を調製できる。例えば、この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度（典型的にはｒ.ｔ.）で、好適な反応不活性溶媒（例えばＥｔＯＨ）中、好適な塩基（例えばナトリウムエトキシド[sodium ethoxyde]）の存在下で、この反応を実施してもよい。反応スキーム(41a)において、Ｒ3は式(Ｉ)のように定義される。
【０２３９】
【化８４】
0005634506.tif 000088
【０２４０】
実験手順42
当業者に公知のクネーフェナーゲル縮合条件[Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ. 1958年，80巻，3915〜3923頁]の下、反応スキーム(42)に従い、シアノアセテート(XLII)と式(XLI)の中間体との反応によって、式(XXXIX)の中間化合物を調製できる。例えば、この反応が終了するまでに要する好適な時間、好適な温度（典型的にはｒ.ｔ.）で、例えば四塩化チタン、好適な塩基（例えばピリジン）および好適な反応不活性溶媒（例えばＤＣＭ）の存在下でこの反応を実施してもよい。反応スキーム(42)において、Ｒ3は式(Ｉ)のように定義される。
【０２４１】
【化８５】
0005634506.tif 000089
【０２４２】
式(IV),(Ｖ),(VI),(IX),(XII),(XIV),(XVI),(XXII),(XXVIII),(XXIX),(XXX),(XXXI), (XXXIII),(XL),(XLI),(XXXIII),XL,(XLI)または(XLII)の開始材料は、市販の化合物であるか、または、一般的に当業者に公知である従来の反応手順に従い調製してもよい化合物のいずれかである。
【０２４３】
これら化合物のＨＣｌ塩の形態を得るためには、当業者に公知のいくつかの手順を用いることができる。典型的な手順において、例えば、遊離の塩基をＤＩＰＥまたはＥｔ2Ｏ中に溶解させることができ、続いて2-プロパノール中の6ＮのＨＣｌ溶液またはＥｔ2Ｏ中の1ＮのＨＣｌ溶液を滴下して加えることができる。この混合物を典型的には10分間撹拌した後、この生成物を濾過することができる。このＨＣｌ塩は通常真空で乾燥する。
【０２４４】
上記方法において、中間化合物の官能基は保護基によってブロックする必要があるかもしれないことを当業者は理解するだろう。中間化合物の官能基を保護基によりブロックした場合、それらは反応段階後に脱保護できる。
【０２４５】
［薬理学］
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）であり、特に、該化合物はｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するとは思われず、代わりに該受容体の七回膜貫通領域中のアロステリック部位に結合すると考えられる。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ2のアゴニストの存在下、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ2反応を増強させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ2アゴニストに対する受容体の反応を増強することができる能力により、ｍＧｌｕＲ2に対する効果を有し、該受容体の反応を増進することが期待される。
【０２４６】
本明細書において使用する「治療」という用語は、疾病進行の遅延化、妨害、中断または停止を含むあらゆる過程を含むが、症状が全て消失することを必ずしも意味しない。
【０２４７】
よって、本発明は、医薬として使用する一般式(Ｉ)の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物に関する。
【０２４８】
また、本発明は、医薬の製造において使用する一般式(Ｉ)の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物に関する。
【０２４９】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するために使用する、一般式(Ｉ)の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０２５０】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための薬剤の製造に際して使用する、一般式(Ｉ)の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０２５１】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全を伴う様々な神経学的および精神医学的な障害を治療、予防、改善、抑制またはその危険性を緩和するために使用する、一般式(Ｉ)の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０２５２】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全を伴う様々な神経学的および精神医学的な障害を治療、予防、改善、抑制またはその危険性を緩和するために使用する、一般式(Ｉ)の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療や予防またはどの治療や予防も、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０２５３】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全を伴う様々な神経学的および精神医学的な障害を治療、予防、改善、抑制またはその危険性を緩和するための薬剤の製造に使用する、一般式(Ｉ)の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。 
【０２５４】
特に、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害としては、以下の症状または疾病の1以上が挙げられる：例えば、心臓バイパス手術およびバイパス移植術に続く脳機能の欠損などのような急性の神経学的および精神医学的な障害，脳卒中，脳虚血，脊髄外傷，頭部外傷，周生期低酸素症，心停止，低血糖による神経損傷，認知症（ＡＩＤＳによる認知症を含む），アルツハイマー病，ハンチントン舞踏病，筋萎縮性側索硬化症，眼性損傷，網膜症，認知障害，特発性および薬物性パーキンソン病，振戦を含む筋痙直に伴う筋肉の痙攣および障害，てんかん，痙攣，片頭痛（片頭痛による頭痛を含む），尿失禁，薬物依存・中毒，薬物離脱（例えば、アヘン剤，ニコチン，タバコ製品，アルコール，ベンゾジアゼピン，コカイン，鎮静剤，催眠薬などの薬物等を含む），精神病，統合失調症，不安神経症（全般性不安障害，パニック障害および強迫性障害を含む），気分障害（うつ病，大うつ病，治療抵抗性うつ病，躁病，双極性躁病などの双極性障害を含む），心的外傷後ストレス障害，三叉神経痛，聴力障害，耳鳴，黄斑変性，嘔吐，脳浮腫，痛み（急性および慢性状態，激痛，難治性疼痛，神経障害性疼痛，および外傷後疼痛を含む），遅発性ジスキネジア，睡眠障害（ナルコレプシーを含む），注意力欠陥/多動性障害，ならびに行動障害。
【０２５５】
特に、このような症状または疾病は、不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害である。
【０２５６】
上記中枢神経系障害は、広場恐怖、全般性不安障害（ＧＡＤ），混合性不安抑うつ障害，強迫性障害（ＯＣＤ），パニック障害，心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ），社会恐怖症および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害であることが好ましい。
【０２５７】
上記中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性[substance-induced]精神病性障害からなる群から選択される精神病性障害であることが好ましい。
【０２５８】
上記中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調質・統合失調症型障害からなる群から選択される人格障害であることが好ましい。
【０２５９】
上記中枢神経系障害は、アルコール乱用，アルコール依存，アルコール離脱症状，アルコール離脱せん妄，アルコール誘発性精神病性障害，アンフェタミン依存，アンフェタミン離脱症状，コカイン依存，コカイン離脱症状，ニコチン依存，ニコチン離脱症状，オピオイド依存およびオピオイド離脱症状からなる群から選択される薬物乱用または物質関連障害であることが好ましい。
【０２６０】
上記中枢神経系障害は、神経性無食欲症および神経性過食症からなる群から選択される摂食障害であることが好ましい。
【０２６１】
上記中枢神経系障害は、双極性障害（Ｉ型およびII型），気分循環性障害，うつ病，気分変調性障害，大うつ病，治療抵抗性うつ病，双極性うつ病および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害であることが好ましい。
【０２６２】
上記中枢神経系障害は、片頭痛であることが好ましい。
【０２６３】
上記中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん，痙攣を伴う全般てんかん，小発作重積状態，大発作重積状態，部分てんかん（意識障害を伴うもの，伴わないもの），乳児痙攣，持続性部分てんかん[epilepsy partialis continua]および他の種類のてんかんからなる群から選択されるてんかんまたは痙攣性疾患であることが好ましい。
【０２６４】
上記中枢神経系障害は、注意欠陥/多動性障害であることが好ましい。
【０２６５】
上記中枢神経系障害は、せん妄，物質誘発性持続性せん妄，認知症，ＨＩＶ疾患による認知症，ハンチントン病による認知症，パーキンソン病による認知症，アルツハイマー型認知症，認知症の行動・心理症状，物質誘発性持続性認知症および軽度認識障害からなる群から選択される認知障害であることが好ましい。
【０２６６】
上述した障害のうち、統合失調症，認知症の行動・心理症状，大うつ病，治療抵抗性うつ病，双極性うつ病，不安神経症，全般性不安障害，心的外傷後ストレス障害，双極性躁病，薬物乱用および混合性不安抑うつ障害などの精神病の治療が特に重要である。
【０２６７】
上述した障害のうち、不安神経症，統合失調症，片頭痛，うつ病およびてんかんの治療が特に重要である。
【０２６８】
現時点で、アメリカ精神医学会の『精神疾患の診断・統計マニュアル第四版』（ＤＳＭ-ＩＶ）には、本願明細書中に記載の障害を同定するための診断ツールが掲載されている。当業者は、本願明細書中に記載の神経学的および精神医学的な障害のための他の命名法、疾病分類学、および分類体系が存在し、これらは医学的および科学的な発展とともに進展することを認識している。
【０２６９】
そのため、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療を目的とした一般式(Ｉ)の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物にも関連する。
【０２７０】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療に使用する一般式(Ｉ)の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物にも関連する。
【０２７１】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療または予防、特に治療を目的とした一般式(Ｉ)の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物にも関連する。
【０２７２】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病症状の治療または予防を目的とした薬剤の製造における、一般式(Ｉ)の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物の使用にも関連する。
【０２７３】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病症状の治療を目的とした薬剤の製造における、一般式(Ｉ)の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物の使用にも関連する。
【０２７４】
本発明の化合物は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療または予防を目的として、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０２７５】
式(Ｉ)の化合物の有用性に鑑みて、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病に罹患したヒトを含む温血動物を治療する方法およびヒトを含む温血動物において本明細書で先に記載したうちの任意の疾病を治療する方法が提示されている。
【０２７６】
該方法には、式(Ｉ)の化合物、その立体化学的な異性体および薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩またはその溶媒和物を治療的に有効な量投与する方法、すなわち、ヒトを含む温血動物に対して、該量を全身投与または局所投与、好ましくは経口投与する方法が含まれる。
【０２７７】
それゆえ、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の予防および/または治療する方法であって、本発明の化合物の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする方法に関連する。
【０２７８】
当業者であれば、本発明のＰＡＭの治療的に有効な量とはｍＧｌｕＲ2の活性を調節する上で充分な量であること、また、この量が就中疾病の種類、薬剤中の該化合物の濃度および患者の症状によって変わることを認識している。一般的には、本明細書において記載したようなｍＧｌｕＲ2の調節が効果を示す障害を治療するための薬剤として投与するＰＡＭの量は、主治医が症例毎に決定する。
【０２７９】
一般的には、好適な投与量とは、治療部位におけるＰＡＭ濃度が0.5ｎＭ〜200μＭの範囲、通常は5ｎＭ〜50μＭとなる量である。このような治療濃度とするためには、治療の必要な患者に対する一日当たりの有効な治療量は、体重1ｋｇ当たり約0.01ｍｇから約50ｍｇであり、好ましくは体重1ｋｇ当たり約0.01ｍｇから約25ｍｇであり、より好ましくは体重1ｋｇ当たり約0.01ｍｇから約10ｍｇであり、より好ましくは体重1ｋｇ当たり約0.01ｍｇから約2.5ｍｇであり、さらにより好ましくは体重1ｋｇ当たり約0.05ｍｇから約1ｍｇであり、さらにより好ましくは体重1ｋｇ当たり約0.1ｍｇから約0.5ｍｇであると考えられる。治療効果を生じるために必要な本発明の化合物（本明細書において活性成分とも称される）の量は、当然のこととして、事例毎に異なる。すなわち、特定の化合物、投与経路、被投与体の年齢および症状ならびに治療の対象となっている特定の障害や疾病に応じて変化する。治療方法には、活性成分を一日当たり1回から4回投与する処方があってよい。このような治療方法の場合には、投与前に本発明の化合物を調製しておくことが望ましい。本明細書において後述するように、好適な薬剤は、容易に入手可能な公知の添加物を用いて、既知の手順によって調製する。
【０２８０】
式(Ｉ)の化合物を含め、ｍＧｌｕＲ2のこの正のアロステリック調節因子がグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ2の反応を促進するので、本発明の方法が内因性のグルタミン酸を利用することは好都合である。
【０２８１】
ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子は、式(Ｉ)の化合物を含めて、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ2の反応を増進するので、本発明の範囲は、ｍＧｌｕＲ2アゴニストと組み合わせて、式(Ｉ)の化合物を含むｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の有効量を投与することによって、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害を治療することにまで及ぶと理解される。
【０２８２】
ｍＧｌｕＲ2アゴニストの例としては、例えば、LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；LY-2140023；LY-181837；LY-389795；LY-446433；LY-450477；タラグルメタッド[talaglumetad]；MGS0028；MGS0039；(-)-2-オキサ-4-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4,6-ジカルボン酸；(+)-4-アミノ-2-スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4,6-ジカルボン酸；(+)-2-アミノ-4-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸；1S,2R,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-4-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-4-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸；1S,2R,3R,5S,6S-2-アミノ-3-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸；1S,2R,3S,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸；(+)-4-アミノ-2-スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4,6-ジカルボン酸；(+)-2-アミノ-4-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸；1S,2R,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-4-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-4-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸；1S,2R,3R,5S,6S-2-アミノ-3-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸；または1S,2R,3S,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸が挙げられる。より好ましいｍＧｌｕＲ2アゴニストとしては、LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；またはLY-2140023が挙げられる。
【０２８３】
本発明の化合物は、1以上の他の薬物と組み合わせて、式(Ｉ)の化合物または当該他の薬物が有効であり得る疾病または症状の治療、予防、抑制、改善、またはその危険性の低減において利用することができる。この場合、薬物の組み合わせは、いずれの薬物を単独で用いるより安全であるか、またはより効果的である。
【０２８４】
［医薬組成物］
本発明は、本明細書に記載の障害など、ｍＧｌｕＲ2受容体の調節が有効である疾病を予防または治療するための組成物にも関する。活性成分のみを投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として調製する方が望ましい。それゆえ、本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤および、活性成分として、本発明による化合物（特に、式(Ｉ)による化合物、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物またはその立体化学的な異性体）の治療的に有効な量を含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、「許容し得る」ものでなければならないが、それは、該組成物の他の成分と適合性があり、かつ該組成物の投与を受ける被投与体に対して有害ではないという意味である。
【０２８５】
本発明による化合物（特に、式(Ｉ)による化合物、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物およびその立体化学的な異性体）またはこれらの任意のサブグループもしくは組合せは、投与目的に応じた様々な剤型で処方することができる。適切な組成物として、通常、薬物を全身投与するために用いるすべての組成物を挙げることができる。
【０２８６】
本発明の医薬組成物は、薬学の分野で公知である任意の方法によって調製することができ、例えば、ジェネロらが記載している方法を用いることができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ (第18版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ, 1990年)、 特に第8章「医薬調製物とその製造」を参照)。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として特定の化合物（場合により塩形態）の治療的に有効な量を、緊密な混合物[intimate admixture]として、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と組み合わせる。該担体または希釈剤は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、局所投与、直腸内投与、経皮投与、非経注射または吸入投与にとって好適な単位剤形をとることが望ましい。例えば、経口剤として組成物を調製する際、通常の薬剤の媒体を任意に用いることができる。例えば、懸濁液，シロップ，エリキシル剤，乳濁液および溶液などのような経口液剤を調製する場合には、例えば、水，グリコール，油，アルコールなどを用いてよく、粉末，丸薬，カプセルおよび錠剤の場合には、例えば、澱粉，糖，カオリン，希釈剤，滑沢剤，結合剤，崩壊剤などのような固体担体を用いてよい。投与が簡単であることから、経口投与が好まれ、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口単位剤形となるが、この場合には、固体薬剤担体が用いられることは言うまでもない。非経口組成物の場合、担体は、通常少なくとも大部分は滅菌水であるが、例えば、界面活性剤などの他の成分が溶解性を補助する目的で含まれていてよい。例えば、注射剤であれば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含むように調製することができる。懸濁注射剤も調製してよく、この場合には、好適な液体担体や懸濁剤などを用いてよい。また、使用の直前に液体形態の調製物に変換することを意図した固体形態の調製物も本発明の範囲に該当する。経皮投与に好適な組成物の場合、担体には、浸透促進剤および/または好適な湿潤剤を任意に含んでよく、また、適宜、任意の特質を有する好適な添加剤を低割合で組み合わせてよいが、この添加剤は皮膚に重大な悪影響を及ぼさないものである。該添加剤は、皮膚への投与を容易にするものであっても、および/または、所望する組成物の調製に有用なものであってもよい。これら組成物は、多様な方法で投与することができ、例えば、経皮パッチとして、スポット剤として、軟膏として投与してよい。
【０２８７】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、上述した医薬組成物を単位剤形として処方することは特に好都合である。本明細書中に用いられる「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に独立した単位をいい、各単位には、必要な薬剤担体と合わせて所望の治療効果を生じるよう計算された活性成分の規定量が含まれている。このような単位剤形の例として、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む。），カプセル，丸薬，粉末パケット，ウェーハ，坐薬，注射剤または懸濁剤などの他、小さじ一杯分や大さじ一杯分およびこれらを複数に分割したものがある。
【０２８８】
本発明の化合物は、経口投与可能な化合物であるため、経口投与を補助する化合物を含む医薬組成物は、特に好都合である。
【０２８９】
医薬組成物中に含まれる式(Ｉ)の化合物の溶解性および/または安定性を向上するために、α-,β-もしくはγ-シクロデキストリンまたはその誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはスルホブチル-β-シクロデキストリン）を用いることは好都合である。また、アルコールなどの共溶媒は、医薬組成物中に含まれる本発明の化合物の溶解性および/または安定性を向上する場合がある。
【０２９０】
当業者に周知であるように、投与の正確な用量および頻度は、使用する式(Ｉ)の特定の化合物、治療対象となっている特定の症状、治療対象症状の重篤度、年齢、体重、性別、障害の範囲および特定の患者の全身状態ならびに個人が服用している他の薬物に左右される。さらにまた、このような一日分の有効量は、治療対象が示す反応および/または本発明の化合物を処方する医師の評価次第で減量も増量も可能であることは明らかである。
【０２９１】
投与様式に応じて、医薬組成物は、活性成分を0.05〜99重量％、好ましくは0.1〜70重量％、より好ましくは0.1〜50重量％の量含み、薬学的に許容し得る担体を1〜99.95重量％、好ましくは30〜99.9重量％、より好ましくは50〜99.9重量％の量で含む（パーセンテージは全て該組成物の総重量に基づく）。
【０２９２】
既に述べたように、本発明は、本発明の化合物および1以上の他の薬物を含む医薬組成物を薬剤として使用すること、あるいは、式(Ｉ)の化合物または他の薬物が有用であり得る疾病または症状の治療、予防、抑制、改善、またはその危険性の低減に使用することにも関する。薬剤の製造にこのような組成物を使用することに加え、式(Ｉ)の化合物または他の薬物が有用であり得る疾病または症状の治療、予防、抑制、改善、またはその危険性の低減を目的とする薬剤の製造にこのような組成物を使用することも、想定されている。本発明は、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ2のオルトステリックアゴニストとの組合せにも関する。本発明は、医薬として使用するこのような組合せにも関する。本発明は、(a) 本発明の化合物、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物と(b) ｍＧｌｕＲ2のオルトステリックアゴニストとを含有する生成物であって、ヒトを含む哺乳動物における症状の治療または予防において、同時に、別個に、または順に使用する複合剤[combined preparation]としての製品にも関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子、特にｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。このような複合剤や生成物に含まれる種々の薬物は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とともに単一の調製物中に混合してもよいが、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とともに別個の調製物に分けておいてもよい
【実施例】
【０２９３】
以下に、本発明について実施例を示して詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらによって限定されるものではない。
【０２９４】
化学
本発明の化合物を調製するいくつかの方法は、以下の実施例において例示されている。特に明記しない限り、すべての出発物質は販売元から購入したものであり、それ以上精製せずに使用した。
【０２９５】
以下、「ＣＩ」は化学イオン化を意味し；「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し；「ＢＩＮＡＰ」は1,1'-[1,1'-ビナフタレン]-2,2'-ジイルビス[1,1-ジフェニル-ホスフィン]を意味し；「ＤＢＵ」は1,8-ジアザ-7-ビシクロ[5.4.0]ウンデセンを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はＮ,Ｎ’-ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ｌ」または「Ｌ」はリットルを意味し；「ＬＲＭＳ」は低分解能質量分析法/スペクトルを意味し；「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトル/分析法を意味し；「ＮＨ4Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し；「ＮＨ4ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し；「ＮａＨＣＯ3」は炭酸水素ナトリウムを意味し；「Ｅｔ2Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＭｇＳＯ4」は硫酸マグネシウムを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し；「Ｎａ2ＳＯ4」は硫酸ナトリウムを意味し；「ＣＨ3ＣＮ」はアセトニトリルを意味し；「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＮＨ3」はアンモニアを意味し；「Ｎａ2Ｓ2Ｏ3」はチオ硫酸ナトリウムを意味し；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し；「Ｅｔ3Ｎ」または「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し；「ＥＳ」は電気スプレイを意味し；「ＴＯＦ」は飛行時間を意味し；「ＮＨ4Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し；「Ｋ2ＣＯ3」は炭酸カリウムを意味し；「Ｐｄ(ＰＰｈ3)4」はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を意味し；「ｅｑ」は等量を意味し；「Ｓ-Ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル(2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィンを意味し；「Ｘ-Ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル[2’,4’,6’-トリス(1-メチルエチル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]ホスフィンを意味し；ｒ.ｔ.は室温を意味し；「ｍｐ」は融点を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ｓ」は秒（秒間）を意味し；「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し；「ＴＯＦ」は飛行時間を意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィを意味する。Ｓｅｐ-Ｐａｋ(登録商標)シリカは、非結合の高活性シリカ固定相を有するカートリッジであり；Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ(登録商標)15は、スルホン酸基を含む酸性カチオン性交換樹脂であり；Ｈ-Ｃｕｂｅ(登録商標)は、連続フローマイクロ流体水素化反応器である。
【０２９６】
マイクロ波加熱反応は、単一モード反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標） Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ社）、または多重モード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（マイルストーン社）で実施した。
【０２９７】
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、シリカゲル60Ｆ254プレート（メルク社）で実施し、試薬用溶媒を用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーには、粒子径60Å、メッシュ230〜400のシリカゲル（メルク社）を用い、標準的な手技により行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルク社製の既成カートリッジ（不規則形状シリカ、粒子径15〜40μｍ、使い捨て順相フラッシュカラム）を用いて、Ａｒｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社のＳＰＯＴシステムまたはＦＬＡＳＨシステムにより実施した。
【０２９８】
［説明1］2,4-ジブロモ-ニコチノニトリル (Ｄ1)
【０２９９】
【化８６】
0005634506.tif 000090
【０３００】
ＣＨ3ＣＮ中の市販の4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル（95.47ｇ，333ｍｍｏｌ）［Ｃ.Ａ.Ｓ. 21642-98-8］の溶液（670ｍｌ）に、オキシ臭化リン(Ｖ)（250ｇ，166ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた懸濁液を60℃で16ｈ加熱した。ｒ.ｔ.まで冷却後この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離しＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。このように得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルにより粉末にし、白色固体として中間化合物Ｄ1（34.5ｇ，79％）を得た。
GCMS (EI): MW (theor): 262; [M-2H+]: 260; RT (min): 9.67.
［説明2］4-ベンジルオキシ-2-ブロモ-ニコチノニトリル (Ｄ2)
【０３０１】
【化８７】
0005634506.tif 000091
【０３０２】
0℃に冷却されたＤＭＦ中のＮａＨ（1.756ｇ，45.818ｍｍｏｌ，鉱油60％）の懸濁液（200ｍｌ）に、ベンジルアルコール（4.542ｇ，42ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を5分間撹拌した。それから化合物Ｄ1（10ｇ，38.18ｍｍｏｌ）を素早く添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.まで徐々に温め、1ｈ撹拌した。この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）によりクエンチし、Ｈ2Ｏにより希釈し、得られた混合物をＥｔ2Ｏにより抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として1％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）により精製した。所望の画分を回収し真空濃縮し、中間化合物Ｄ2（9.2ｇ，83％）を得た。
【０３０３】
［説明3］4-ベンジルオキシ-2-ヒドラジノ-ニコチノニトリル (Ｄ3)
【０３０４】
【化８８】
0005634506.tif 000092
【０３０５】
ＴＨＦ中の化合物Ｄ2（1.2ｇ，4.15ｍｍｏｌ）の溶液（12ｍｌ）に、ヒドラジン一水和物（0.416ｇ，8.301ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で1分間加熱した。冷却後この反応混合物にさらにヒドラジン一水和物（1当量）を添加し、その後マイクロ波照射下150℃で0.5分間加熱した。冷却後この反応混合物を真空濃縮した。このようにして得られた残留物をＥｔ2Ｏにより粉末にし、中間化合物Ｄ3（0.95ｇ，95％）を得た。
【０３０６】
［説明4］Ｎ’-[3-シアノ-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピルアセトヒドラジド (Ｄ4)
【０３０７】
【化８９】
0005634506.tif 000093
【０３０８】
乾燥ＤＣＭ中のＤ3（4.099ｇ，17.06ｍｍｏｌ）の溶液（112ｍｌ）にＥｔ3Ｎ（2.76ｇ，27.294ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル-塩化アセチル（3.438ｇ，29ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、ｒ.ｔ.で20分間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、化合物Ｄ4（5ｇ，91％）を得た。
【０３０９】
［説明5］7-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル (Ｄ5)
【０３１０】
【化９０】
0005634506.tif 000094
【０３１１】
ＤＣＥ中のＤ4（1.4ｇ，4.343ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン(Ｖ)（0.810ｍｌ，8.686ｍｍｏｌ）の溶液（15ｍｌ）を、マイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後この混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）により洗浄した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として2％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3ノ7Ｍ溶液）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮し、中間化合物Ｄ5（0.650ｇ，64％）を得た。
【０３１２】
［説明6］2-ブロモ-3-シアノ-4-(4-フェニルピペリジニル)ピリジン (Ｄ6)
【０３１３】
【化９１】
0005634506.tif 000095
【０３１４】
0℃に冷却されたＤＭＦ中のＮａＨ（0.146ｇ，3.818ｍｍｏｌ，60％）の懸濁液（20ｍｌ）に4-フェニルピペリジン（0.616ｇ，3.818ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を5分間撹拌した後、化合物Ｄ1（1ｇ，3.016ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を1ｈ撹拌した。この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした後Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として勾配したＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮し、中間化合物Ｄ6（0.985ｇ，75％）を得た。
【０３１５】
［説明7］[3-シアノ-4-(4-フェニルピペリジニル)ピリジン-2-イル]-ヒドラジン (Ｄ7)
【０３１６】
【化９２】
0005634506.tif 000096
【０３１７】
ＴＨＦ中の化合物Ｄ6（0.5ｍｇ，1.461ｍｍｏｌ）の溶液（4ｍｌ）にヒドラジン一水和物（0.366ｇ，7.305ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射下160℃で15分間加熱した。冷却後、得られた混合物を真空濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として3％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として中間化合物Ｄ7（0.380ｇ，89％）を得た。
【０３１８】
［説明8］8-シアノ-7-(4-フェニルピペリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ8)
【０３１９】
【化９３】
0005634506.tif 000097
【０３２０】
キシレン（25ｍｌ）中のＤ7（1ｇ，3.409ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルソギ酸塩（7.577ｇ，51.13ｍｍｏｌ）をシールド管中180℃で1ｈ加熱した。冷却後、得られた混合物を真空濃縮した。このように得られた残留物をＥｔ2Ｏにより粉末にし、化合物Ｄ8（0.932ｇ，90％）を得た。
【０３２１】
［説明9］8-シアノ-3-ホルミル-7-(4-フェニルピペリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ9)
【０３２２】
【化９４】
0005634506.tif 000098
【０３２３】
ＤＭＦ（5ｍｌ）中のＤ8（0.25ｇ，0.824ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン(Ｖ)（0.116ｍｌ，1.236ｍｍｏｌ）をシールド管中80℃で4ｈ加熱した。冷却後、この混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として3％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間化合物Ｄ9（0.070ｇ，26％）を得た。
【０３２４】
［説明10］2,3-ジクロロ-4-ヨード-ピリジン (Ｄ10)
【０３２５】
【化９５】
0005634506.tif 000099
【０３２６】
窒素雰囲気下で-78℃に冷却された乾燥Ｅｔ2Ｏ中のｎ-ブチルリチウム（27.6ｍｌ，69ｍｍｏｌ，ヘキサン中2.5Ｍ）の溶液（150ｍｌ）に、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（11.64ｍｌ，69ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた反応混合物を-78℃で10分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ中の2,3-ジクロロピリジン（10ｇ，67.57ｍｍｏｌ）の溶液（75ｍｌ）を滴下して添加した。この混合物を30分間-78℃で撹拌した後、乾燥ＴＨＦ中のヨウ素（25.38ｇ，100ｍｍｏｌ）の溶液（75ｍｌ）を添加した。この混合物を終夜ｒ.ｔ.まで温め、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより二度抽出した。複合有機抽出液をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗残留物をヘプタンで沈殿させ、濾過し乾燥させ、薄いクリーム色の固体として中間化合物Ｄ10（8.21ｇ，44％）を得た。
【０３２７】
［説明11］(3-クロロ-4-ヨード-ピリジン-2-イル)ヒドラジン (Ｄ11)
【０３２８】
【化９６】
0005634506.tif 000100
【０３２９】
1,4-ジオキサン中の化合物Ｄ10（8ｇ，29.21ｍｍｏｌ）の溶液（450ｍｌ）にヒドラジン一水和物（14.169ｍｌ，175.255ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をシールド管中70℃で16ｈ加熱した。冷却後ＮＨ4ＯＨ（32％水溶液）を添加し、その結果得られた混合物を真空濃縮した。このようにして得られた白色固体の残留物をＥｔＯＨに溶解させた。このようにして得られた懸濁液を加熱後、濾過し、濾過された溶液をｒ.ｔ.まで冷却した。形成された沈殿物を濾過した後、濾過液を真空濃縮して、白色固体として中間化合物Ｄ11（2.67ｇ，52％）を得た。
【０３３０】
［説明12］Ｎ’-(3-クロロ-4-ヨード-ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトヒドラジド (Ｄ12)
【０３３１】
【化９７】
0005634506.tif 000101
【０３３２】
0℃に冷却された乾燥ＤＣＭ中のＤ11（0.73ｇ，2.709ｍｍｏｌ）の溶液（8ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（0.562ｍｌ，4.064ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル-塩化アセチル（0.385ｇ，3.251ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.で16ｈ撹拌した後、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を添加した。得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、中間化合物Ｄ12（0.94ｇ，99％）を得た。
【０３３３】
［説明13］8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-ヨード[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ13)
【０３３４】
【化９８】
0005634506.tif 000102
【０３３５】
Ｄ12（0.74ｇ，2.389ｍｍｏｌ）を160℃で40分間加熱した。冷却後このようにして得られた茶色の粘性物質をＤＩＰＥで粉末にし、中間化合物Ｄ13（0.74ｇ，93％）を得た。
【０３３６】
［説明14］2,3-ジクロロ-4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)ピリジン (Ｄ14)
【０３３７】
【化９９】
0005634506.tif 000103
【０３３８】
ＣＨ3ＣＮ中のＤ10（4ｇ，14.605ｍｍｏｌ）と4-フェニルピペリジン（3.532ｇ，21.907ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（5.088ｍｌ，29.209ｍｍｏｌ）との混合液（150ｍｌ）を、シールド管中110℃で16ｈ加熱した。その後この混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）により処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として勾配したＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として中間化合物Ｄ14（2.32ｇ，52％）を得た。
【０３３９】
［説明15］3-クロロ-2-ヒドラジノ-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン (Ｄ15)
【０３４０】
【化１００】
0005634506.tif 000104
【０３４１】
1,4-ジオキサン（3ｍｌ）中のＤ14（0.25ｇ，0.814ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（0.789ｍｌ，16.275ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射下160℃で30分間加熱した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させ、得られた残留物をＤＣＭに溶解した。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、中間化合物Ｄ15（02,44ｇ，99％）を得た。
【０３４２】
［説明16］Ｎ’-[3-クロロ-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-3-メチルブタノヒドラジド(Ｄ16)
【０３４３】
【化１０１】
0005634506.tif 000105
【０３４４】
乾燥ＤＣＥ中のＤ15（0.6ｇ，1.981ｍｍｏｌ）の溶液（10ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（0.442ｍｌ，3.17ｍｍｏｌ）および塩化イソバレリル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 108-12-3]（0.311ｍｌ，2.576ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.で1分間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、化合物Ｄ16（0.7ｇ，91％）を得た。
【０３４５】
［説明17］Ｎ’-[3-クロロ-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-エトキシアセトヒドラジド (Ｄ17)
【０３４６】
【化１０２】
0005634506.tif 000106
【０３４７】
乾燥ＤＣＭ中のＤ15（0.497ｇ，1.643ｍｍｏｌ）の溶液（10ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（0.366ｍｌ，2.629ｍｍｏｌ）および塩化エトキシアセチル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 14077-58-8]（0.282ｇ，2.3ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.で1ｈ撹拌した。混合物をそれから真空濃縮し、中間化合物Ｄ17（0.580ｇ，91％）を得た。
【０３４８】
［説明18］2,3-ジクロロ-4-(4-フルオロ-4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン (Ｄ18)
【０３４９】
【化１０３】
0005634506.tif 000107
【０３５０】
ＣＨ3ＣＮ中のＤ10（2ｇ，7.302ｍｍｏｌ）と4-フルオロ-4-フェニルピペリジン塩酸塩（2.048ｇ，9.493ｍｍｏｌ）[Ｃ.Ａ.Ｓ. 1056382-25-2]とＤＩＰＥＡ（5.055ｍｌ，29.209ｍｍｏｌ）との混合液（10ｍｌ）を、シールド管中110℃で16ｈ加熱した。その後この混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で処理した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として4:1から1:4までのヘプタン/ＤＣＭ）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として中間化合物Ｄ18（0.88ｇ，37％）を得た。
【０３５１】
［説明19］3-クロロ-4-(4-フルオロ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-ヒドラジノピリジン (Ｄ19)
【０３５２】
【化１０４】
0005634506.tif 000108
【０３５３】
ＥｔＯＨ中の化合物Ｄ18（0.966ｇ，2.97ｍｍｏｌ）の懸濁液（6ｍｌ）にヒドラジン一水和物（2.882ｍｌ，59.407ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射下160℃で20分間加熱した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させ、このようにして得られた残留物をＤＣＭに溶解した。得られた溶液をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。このように得られた残留物をＥｔ2Ｏで粉末にし、白色固体として中間化合物Ｄ19（0.8ｇ，84％）を得た。
【０３５４】
［説明20］Ｎ’-[3-クロロ-4-(4-フルオロ-4-フェニルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロプロパノヒドラジド (Ｄ20)
【０３５５】
【化１０５】
0005634506.tif 000109
【０３５６】
0℃に冷却された乾燥ＤＣＭ中のＤ19（2.040ｇ，6.359ｍｍｏｌ）の溶液（30ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（1.418ｍｌ，10.175ｍｍｏｌ）および塩化3,3,3-トリフルオロプロピオニル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 41463-83-6]（1.035ｍｌ，8.267ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.まで徐々に温め、1ｈ撹拌した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を添加した後、得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、中間化合物Ｄ20（2.72ｇ，99％）を得た。
【０３５７】
［説明21］1’-(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン] (Ｄ21)
【０３５８】
【化１０６】
0005634506.tif 000110
【０３５９】
ＣＨ3ＣＮ中のＤ10（1ｇ，3.655ｍｍｏｌ）とスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]と塩化水素[Ｃ.Ａ.Ｓ. 37663-44-8]（0.83ｇ，4.386ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（1.273ｍｌ，7.309ｍｍｏｌ）との混合液（9ｍｌ）を、シールド管中110℃で16ｈ加熱した。混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で処理した後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として2％までのＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として中間化合物Ｄ21（0.199ｇ，16％）を得た。Ｍ.Ｐ.は160.8℃。
【０３６０】
［説明22］1’-(3-クロロ-2-ヒドラジノピリジン-4-イル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン] (Ｄ22)
【０３６１】
【化１０７】
0005634506.tif 000111
【０３６２】
ＥｔＯＨ中の化合物Ｄ21（0.199ｇ，0.594ｍｍｏｌ）の懸濁液（4ｍｌ）に、ヒドラジン一水和物（0.588ｍｌ，11.872ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下160℃で20分間加熱した。それから、さらにヒドラジン一水和物（20当量）を反応混合物に添加した後マイクロ波照射下170℃で30分間加熱した。冷却の際に生成した沈殿物を濾過し、濾過液にＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を添加した。得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、中間化合物Ｄ22（0.177ｇ，90％）を得た。
【０３６３】
［説明23］Ｎ’-[3-クロロ-4-(1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピリジン-2-イル]-2,2,2-トリフルオロアセトヒドラジド (Ｄ23)
【０３６４】
【化１０８】
0005634506.tif 000112
【０３６５】
0℃に冷却された乾燥ＤＣＭ中のＤ22（0.177ｇ，0.535ｍｍｏｌ）の溶液（3ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（0.112ｇ，0.803ｍｍｏｌ）および塩化3,3,3-トリフルオロプロピオニル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 41463-83-6]（0.087ｍｌ，0.696ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.まで徐々に温め、2ｈ撹拌した。この混合物を真空濃縮した。このように得られた残留物をＥｔ2Ｏで粉末にし、粗製物質として中間化合物Ｄ23（0.369ｇ）が得られ、それ以上精製せずにこれを使用した。
【０３６６】
［説明24］2,4-ジクロロ-3-ヨードピリジン (Ｄ24)
【０３６７】
【化１０９】
0005634506.tif 000113
【０３６８】
窒素雰囲気下-78℃に冷却された乾燥ＴＨＦ中の2,4-ジクロロピリジン（5.2ｇ，35.137ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（3.911ｇ，38.651ｍｍｏｌ）との溶液（40ｍｌ）に、ｎ-ブチルリチウム（24.157ｍｌ，38.651ｍｍｏｌ，ヘキサン中1.6Ｍ）を滴下して添加した。得られた反応混合物を-78℃で45分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ中のヨウ素（9.81ｇ，38.651ｍｍｏｌ）の溶液（20ｍｌ）を滴下して添加した。混合物を-78℃で1ｈ撹拌して、ｒ.ｔ.まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）およびＮａ2Ｓ2Ｏ3（飽和水溶液）でクエンチした。有機層を分離しＮａＨＣＯ3（（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として20％までのヘプタン/ＤＣＭ）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間化合物Ｄ24（7.8ｇ，81％）を得た。
【０３６９】
［説明25］2,4-ジクロロ-3-トリフルオロメチル-ピリジン (Ｄ25)
【０３７０】
【化１１０】
0005634506.tif 000114
【０３７１】
ＤＭＦ中のＤ24（2ｇ，7.302ｍｍｏｌ）の混合液（50ｍｌ）に、フルオロスルホニル-ジフルオロ-酢酸メチルエステル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 680-15-9]（1.858ｍｌ，14.605ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅(Ｉ)（2.796ｇ，14.605ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をシールド管中100℃で5ｈ加熱した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間化合物Ｄ25（1.5ｇ，95％）を得た。
【０３７２】
［説明26］4-ベンジルオキシ-2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピリジン (Ｄ26)
【０３７３】
【化１１１】
0005634506.tif 000115
【０３７４】
0℃に冷却されたＤＭＦ中のＮａＨ（0.487ｇ，12.732ｍｍｏｌ，鉱油60％）の懸濁液（50ｍｌ）に、ベンジルアルコール（1.262ｍｌ，12.2ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を2分間撹拌した後、中間化合物Ｄ25（2.5ｇ，11.575ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、ｒ.ｔ.まで徐々に温め、1ｈ撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として勾配したヘプタン/ＤＣＭ）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間化合物Ｄ26（1.1ｇ，33％）を得た。
【０３７５】
［説明27］4-(ベンジルオキシ)-2-ヒドラジノ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン (Ｄ27)
【０３７６】
【化１１２】
0005634506.tif 000116
【０３７７】
1,4-ジオキサン中の化合物Ｄ26（1.09ｇ，3.789ｍｍｏｌ）の懸濁液（9ｍｌ）に、ヒドラジン一水和物（3.676ｍｌ，75.78ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下160℃で30分間加熱した。冷却後、得られた溶液を真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、白色固体として中間化合物Ｄ27（0.890ｇ，83％）を得た。
【０３７８】
［説明28］Ｎ’-[4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピルアセトヒドラジド (Ｄ28)
【０３７９】
【化１１３】
0005634506.tif 000117
【０３８０】
乾燥ＤＣＭ中のＤ27（0.890ｇ，3.142ｍｍｏｌ）の溶液（3ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（0.653ｍｌ，4.713ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル-塩化アセチル[ＣＡＳ543222-65-5]（0.373ｇ，3.142ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を0℃で20分間撹拌した。その後、得られた混合物を真空濃縮して、中間化合物Ｄ28（1.1ｇ，96％）を得た。
【０３８１】
［説明29］7-クロロ-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ29)
【０３８２】
【化１１４】
0005634506.tif 000118
【０３８３】
ＣＨ3ＣＮ（10ｍｌ）中のＤ28（1.14ｇ，1.872ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン(Ｖ)（0.349ｇ，3.744ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、得られた反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として20％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として中間化合物Ｄ29（0.261ｇ，51％）を得た。
【０３８４】
［説明30］2-クロロ-3-トリフルオロメチル-4-(4-フルオロ-4-フェニルピペリジニル)-ピリジン(Ｄ30)
【０３８５】
【化１１５】
0005634506.tif 000119
【０３８６】
ＣＨ3ＣＮ（4ｍｌ）中のＤ25（0.4ｇ，1.852ｍｍｏｌ）と4-フルオロ-4-フェニルピペリジン塩酸塩[Ｃ.Ａ.Ｓ. 1056382-25-2]（0.399ｇ，1.852ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ-ＤＩＰＥＡ（0.645ｍｌ，3.704ｍｍｏｌ）とを、シールド管中110℃で4ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間化合物Ｄ30（0.53ｇ，62％）を得た。
【０３８７】
［説明31］4-(4-フルオロ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-ヒドラジノ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン (Ｄ31)
【０３８８】
【化１１６】
0005634506.tif 000120
【０３８９】
ＴＨＦ中の化合物Ｄ30（0.530ｇ，1.152ｍｍｏｌ）の懸濁液（10ｍｌ）に、ヒドラジン一水和物（0.224ｍｌ，4.61ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下160℃で45分間加熱した。冷却後、得られた溶液を真空濃縮した。このように得られた残留物をＥｔ2Ｏで粉末にし、白色固体として中間化合物Ｄ31（0.280ｇ，69％）を得た。
【０３９０】
［説明32］2-シクロプロピル-Ｎ’-[4-(4-フルオロ-4-フェニルピペリジン-1-イル）-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトヒドラジド (Ｄ32)
【０３９１】
【化１１７】
0005634506.tif 000121
【０３９２】
乾燥ＤＣＭ中のＤ31（0.29ｇ，0.818ｍｍｏｌ）の溶液（10ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（0.201ｍｌ，1.473ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル-塩化アセチル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 543222-65-5]（0.116ｇ，0.982ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.で20分間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮して、中間化合物Ｄ32（0.354ｇ，99％）を得た。
【０３９３】
［説明33］2-クロロ-3-トリフルオロメチル-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-ピリジン (Ｄ33)
【０３９４】
【化１１８】
0005634506.tif 000122
【０３９５】
0℃に冷却されたＤＭＦ中のＮａＨ（0.193ｇ，4.834ｍｍｏｌ）の溶液（20ｍｌ）に、4-フェニルピペリジン（0.844ｇ，5.236ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、Ｄ25（0.87ｇ，4.028ｍｍｏｌ）の添加前に、0℃で10分間撹拌した。得られた混合物を、ｒ.ｔ.まで温め、1ｈ撹拌した。その後、混合物を水でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として2％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間化合物Ｄ33（0.73ｇ，53％）を得た。
【０３９６】
［説明34］[2-ヒドラジノ-4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン (Ｄ34)
【０３９７】
【化１１９】
0005634506.tif 000123
【０３９８】
ＴＨＦ中の化合物Ｄ33（0.350ｇ，1.027ｍｍｏｌ）の懸濁液（6ｍｌ）にヒドラジン一水和物（0.199ｍｌ，4.108ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下160℃で45分間加熱した。反応混合物へのヒドラジン一水和物（0.199および02,49ｍｌ）の添加に続き、マイクロ波照射下160℃で45分間の加熱を二度繰り返した。冷却後、得られた溶液を真空濃縮し、このように得られた残留物をＥｔ2Ｏで粉末にし、白色固体として中間化合物Ｄ34（0.320ｇ，93％）を得た。
【０３９９】
［説明35］Ｎ’-[4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ペンタンヒドラジド (Ｄ35)
【０４００】
【化１２０】
0005634506.tif 000124
【０４０１】
乾燥ＤＣＭ中のＤ34（0.350ｇ，1.041ｍｍｏｌ）の溶液（10ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（0.255ｍｌ，1.873ｍｍｏｌ）および塩化ペンタノイル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 638-29-9]（0.126ｍｌ，1.041ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.で10分間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮して、中間化合物Ｄ35（0.435ｇ，99％）を得た。
【０４０２】
［説明36］2,3-ジクロロ-ピリジン-4-カルバルデヒド (Ｄ36) [Ｃ.Ａ.Ｓ. 884495-41-4]
【０４０３】
【化１２１】
0005634506.tif 000125
【０４０４】
窒素雰囲気下-78℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（200ｍｌ）中の2,3-ジクロロピリジン[Ｃ.Ａ.Ｓ. 2402-77-9]（10ｇ，67.57ｍｍｏｌ）に、ｎ-ブチルリチウム（37.165ｍｌ，74ｍｍｏｌ，ヘキサン中2Ｍ）を滴下して添加した。得られた反応混合物を-78℃で20分間撹拌した。その後、乾燥ＤＭＦ（6.28ｍｌ，81.087ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。-78℃で15分間撹拌した後、混合物をｒ.ｔ.まで温め、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。複合有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗残留物をショートオープンカラムクロマトグラフィ（溶出剤としてＤＣＭ）で精製した。所望の生成物画分を回収し真空濃縮して、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として50％までのＤＣＭ/ヘプタン）でさらに精製された残留物が得られた。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として中間化合物Ｄ36（4.15ｇ，34.9％）を得た。
【０４０５】
［説明37］2,3-ジクロロ-4-[(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン (Ｄ37)
【０４０６】
【化１２２】
0005634506.tif 000126
【０４０７】
ＤＣＥ中の4-フェニルピペリジン[Ｃ.Ａ.Ｓ. 771-99-3]（0.155ｇ，0.818ｍｍｏｌ）の溶液（27ｍｌ）に、Ｄ36（1ｇ，5.68ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ-ホウ化水素ナトリウム（1.325ｇ，6.25ｍｍｏｌ）と酢酸（0.53ｍｌ）とを添加し、得られた混合物をｒ.ｔ.で1日間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として3％までのＤＣＭ/ＭｅＯＨ）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として中間化合物Ｄ37（0.582ｇ，31.9％）を得た。
【０４０８】
［説明38］3-クロロ-2-ヒドラジノ-[4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン (Ｄ38)
【０４０９】
【化１２３】
0005634506.tif 000127
【０４１０】
ＥｔＯＨ中の化合物Ｄ37（0.521ｇ、1.622ｍｍｏｌ）の懸濁液（6ｍｌ）に、ヒドラジン一水和物（1.574ｍｌ，32,448ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下160℃で20分間加熱した。冷却後、白色固体が沈殿した。この固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、ＤＣＭ-ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液の混合物に溶解した。得られた溶液をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、白色固体として中間化合物Ｄ38（0.452ｇ，88％）を得た。
【０４１１】
［説明39］Ｎ’-{3-クロロ-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル}-2-シクロプロピルアセトヒドラジド (Ｄ39)
【０４１２】
【化１２４】
0005634506.tif 000128
【０４１３】
0℃に冷却された乾燥ＤＣＭ中のＤ38（0.179ｇ，0.565ｍｍｏｌ）の溶液（3ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（0.118ｍｌ，0.847ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル-塩化アセチル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 543222-65-5]（0.080ｇ，0.678ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.まで徐々に温め、2ｈ撹拌した。この混合物を真空濃縮し、粗製物質として中間化合物Ｄ39（0.269ｇ）が得られ、さらに精製せずにこれを使用した。
【０４１４】
［説明40］tert-ブチル 4-[2-(-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸塩 (Ｄ40)
【０４１５】
【化１２５】
0005634506.tif 000129
【０４１６】
窒素雰囲気下で0℃に冷却されたＴＨＦ中の4-[2-(メトキシルカルボニル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸と1,1-ジメチルエチルエステル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 732275-95-5]（2.6ｇ，8.14ｍｍｏｌ）との溶液（150ｍｌ）に、トルエン/ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム1.4Ｍ溶液（17.443ｍｌ，24.421ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた反応混合物を45℃で2ｈ撹拌した。氷浴中で冷却後、混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で慎重にクエンチした後ＥｔＯＡｃで抽出した。複合有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空で蒸発させて、Ｄ40（2.77ｇ，69％）を得た。
【０４１７】
［説明41］2-(2-ピペリジン-4-イルフェニル)プロパン-2-オール (Ｄ41)
【０４１８】
【化１２６】
0005634506.tif 000130
【０４１９】
イソプロピルアルコール（13.5ｍｌ）および水（27ｍｌ）中の中間体Ｄ40（27ｇ，5.636ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（2,433ｇ，43.357ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射下180℃で60分間加熱した。ｒ.ｔ.まで冷却後、混合物を水およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として10％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、黄色の固体として中間化合物Ｄ41（1.041ｇ，84％）を得た。Ｍ.Ｐ.は219.5℃。
【０４２０】
［説明42］2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニル-ブト-2-エン酸エチルエステル (Ｄ42)
【０４２１】
【化１２７】
0005634506.tif 000131
【０４２２】
ＤＣＭ中トリフルオロメチルフェニルケトン[Ｃ.Ａ.Ｓ. 434-45-7]（5ｇ，28.71ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 105-56-6]（3.61ｍＬ，31.58ｍｍｏｌ）の混合液（100ｍＬ）を窒素でフラッシュ[flush]した後、0℃まで冷却し、窒素雰囲気下で保持した。原液の塩化チタン(IV)（6.79ｍＬ，60.30ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、ピリジン（1.5ｍＬ）を滴下して添加した。添加が終了したとき、氷浴から取り出し、反応混合物をｒ.ｔ.で30分間撹拌し、さらにピリジンを添加（5ｍＬ）し、反応混合物をｒ.ｔ.で20ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（100ｍＬ）に希釈した後、2ＮのＨＣｌ（2×200ｍＬ）と水（300ｍＬ）と塩水（100ｍＬ）とで洗浄した。有機相を蒸発させ、Ｅ/Ｚ異性体の混合物として無色油状物の中間化合物Ｄ42（4.8ｇ，6.1％）が得られ、さらに精製せずにこれを使用した。
【０４２３】
［説明43］2,6-ジオキシ-4-フェニル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,5-ジカルボニトリル (Ｄ43)
【０４２４】
【化１２８】
0005634506.tif 000132
【０４２５】
乾燥ＥｔＯＨ中の中間体Ｄ42（異性体の混合物）（4.71ｇ，17.4ｍｍｏｌ）および2-シアノアセトアミド[ＣＡＳ 107-91-5]（2.51ｇ，29.94ｍｍｏｌ）の溶液（150ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の酢酸ナトリウム（59.89ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物をｒ.ｔ.で46ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（60ｍＬ）で処理し、得られた水溶液を1ＮのＨＣｌで中和してｐＨ3とし、ＥｔＯＡｃ（3×100ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4を通じて乾燥、蒸発させて、褐色油として中間体Ｄ43（4.71ｇ，87％）が得られ、さらに精製せずにこれを使用した。
【０４２６】
［説明44］9-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-2,4,6,8-テトラオン (Ｄ43)
【０４２７】
【化１２９】
0005634506.tif 000133
【０４２８】
ＡｃＯＨ（25ｍＬ）および水（25ｍＬ）中の中間体Ｄ43（4.71ｇ，15.33ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（25ｇ）を添加し、この反応を還流で20ｈ（浴温170℃）加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、30ｍＬの水を添加した。沈殿した固体を濾過し、冷水で洗浄し、クリーム色の固体として中間体Ｄ44（3.6ｇ，71％）が得られ、さらに精製せずにこれを使用した。
【０４２９】
［説明45］3-フェニル-3-トリフルオロメチル-ペンタン二酸(Ｄ45)
【０４３０】
【化１３０】
0005634506.tif 000134
【０４３１】
20ｍＬのＫＯＨの水溶液（20％）に、中間化合物Ｄ44（2.6ｇ，7.96ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で3ｈ加熱した。それから反応混合物を0℃まで冷却し、水（20ｍＬ）中の濃硫酸（7ｇ）の溶液を慎重に添加した。得られた混合物を還流で2ｈ加熱した後、ｒ.ｔ.まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（3×50ｍＬ）で抽出した。有機相を真空で蒸発させ、黄色がかった油状物としてＤ45（1.81ｇ，81％）を得た。
【０４３２】
［説明46］4-フェニル-4-トリフルオロメチルピペリジン-2,6-ジオン (Ｄ46)
【０４３３】
【化１３１】
0005634506.tif 000135
【０４３４】
無水酢酸（16.6ｇ）中の中間体Ｄ45（1.8ｇ，6.51ｍｍｏｌ）の混合物を、還流（浴温180℃）で2ｈ加熱した。過剰な無水酢酸を蒸発により除去し、尿素（0.42ｇ，6.51ｍｍｏｌ）を得られた残留物に添加し、195℃で15分間加熱した。得られた混合物を冷却し、粗製物をカラムクロマトグラフィ（9.5/0.5のＤＣＭ/ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として中間体Ｄ46（1.5ｇ，89％）を得た。
【０４３５】
［説明47］4-フェニル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン (Ｄ47)
【０４３６】
【化１３２】
0005634506.tif 000136
【０４３７】
乾燥ＴＨＦ中の中間体Ｄ46（1.6ｇ，6.22ｍｍｏｌ）の混合液（150ｍＬ）に、ｒ.ｔ.でＢＨ3-ＴＨＦ（21.77ｍＬ，1Ｍ）を添加し、この反応を還流で20ｈ加熱した。反応混合物をｒ.ｔ.まで冷却し、6ＮのＨＣｌ（10ｍＬ）を慎重に添加することでクエンチした。気体の発生が終わった後、混合物を減圧下で濃縮し、このように得られた残留物を6ＮのＨＣｌ（70ｍＬ）を添加することで処理した。混合物を還流で1時間加熱した後、ｒ.ｔ.まで冷却し、ＮａＯＨの2Ｍ溶液で処理してｐＨ11とした。粗製物をＤＣＭ（3×30ｍＬ）で抽出し、透明な油状物が得られ、カラムクロマトグラフィ（9/1のＤＣＭ/ＭｅＯＨ（1％ＮＨ3））で精製して、静置すると即座に[upon standing]結晶化する無色油状物として中間体Ｄ47（0.91ｇ，64％）を得た。Ｍ.Ｐ.＝87.6℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.15 (br. s., 1 H), 2,47 (dd, J=14.1, 2.3 Hz, 2 H), 2.63 (br t, J=12.5 Hz, 2 H), 3.00 (br d, J=12.7 Hz, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.49 (m, 4 H).
［説明48］1’-(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン] (Ｄ48)
【０４３８】
【化１３３】
0005634506.tif 000137
【０４３９】
ＣＨ3ＣＮ（100ｍｌ）中の中間体Ｄ10（3ｇ，10.953ｍｍｏｌ）と4-スピロ-[3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン)]ピペリジン[Ｃ.Ａ.Ｓ. 171-77-7]（2.28ｇ，12.049ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（7.63ｍｌ，43.814ｍｍｏｌ）とを、シールド管中110℃で3日間加熱した。混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として4％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）で精製し、所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として中間体Ｄ48（2.9ｇ，63％）を得た。Ｍ.Ｐ.は177.2℃。
【０４４０】
［説明49］1’-(3-クロロ-2-ヒドラジノピリジン-4-イル)スピロ-[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン] (Ｄ49)
【０４４１】
【化１３４】
0005634506.tif 000138
【０４４２】
ＥｔＯＨ中の中間体Ｄ48（1.13ｇ，3.371ｍｍｏｌ）の懸濁液（11.3ｍｌ）に、ヒドラジン一水和物（0.588ｍｌ，11.872ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下160℃で50分間加熱した。さらにヒドラジン一水和物（5当量）を反応混合物に添加した後、マイクロ波照射下160℃で35分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮し、中間体Ｄ49（1.05ｇ，94％）が得られ、さらに精製せずにこれを使用した。
【０４４３】
［説明50］Ｎ’-[3-クロロ-4-(1’H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロプロパンヒドラジド (Ｄ49)
【０４４４】
【化１３５】
0005634506.tif 000139
【０４４５】
0℃に冷却された乾燥ＤＣＭ中の中間体Ｄ49（1.05ｇ，3.174ｍｍｏｌ）の溶液（100ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（0.792ｍｌ，5.713ｍｍｏｌ）および塩化3,3,3-トリフルオロプロピオニル[ＣＡＳ 41463-83-6]（0.465ｍｇ，3.174ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.まで徐々に温め、1ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、このように得られた残留物をＥｔ2Ｏで粉末にし、粗製物質として中間体Ｄ50（1.39ｇ）が得られ、さらに精製せずにこれを使用した。
【０４４６】
［説明51］Ｎ’-[4-(4-フルオロ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(1-メチルエトキシ)アセトヒドラジド (Ｄ51)
【０４４７】
【化１３６】
0005634506.tif 000140
【０４４８】
乾燥ＴＨＦ（3.5ｍｌ）中の中間体Ｄ31（0.29ｇ，0.818ｍｍｏｌ）と2-イソプロポキシ酢酸[Ｃ.Ａ.Ｓ. 1208076-11-2]（0.116ｇ，0.982ｍｍｏｌ）と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.167ｇ，1.233ｍｍｏｌ）とに、乾燥ＤＣＭ（14ｍｌ）中のＮ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.254ｇ，1.233ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.で16ｈ撹拌した。得られた溶液をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥して（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として勾配したＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮した。得られた固体をＤＣＭで粉末にした。可溶性分画を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ51（0.245ｇ，52％）を得た。
【０４４９】
［説明52］4-(3,6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Ｄ52)
【０４５０】
【化１３７】
0005634506.tif 000141
【０４５１】
2-ブロモ-1,4-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゼン（0.7ｇ，3.139ｍｍｏｌ）[Ｃ.Ａ.Ｓ. 1208076-11-2]を、1,4-ジオキサン中の3,6-ジヒドロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1(2H)-ピリジンカルボン酸と1,1-ジメチルエチルエステル（1.262ｇ，4.08ｍｍｏｌ）[ＣＡＳ286961-14-6]とＰｄ(ＰＰｈ3)4（0.072ｇ，0.062ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（3.5ｍｌ，飽和水溶液）との撹拌された溶液（7ｍｌ）に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相を分離し乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として90/10〜80/2のヘプタン/ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、残留物をＥｔ2Ｏで粉末にし、中間体Ｄ52（0.233ｇ，22％）を得た。
【０４５２】
［説明53］4-(3,6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Ｄ53)
【０４５３】
【化１３８】
0005634506.tif 000142
【０４５４】
ＥｔＯＨ中の中間体Ｄ52（0.233ｇ，0.716ｍｍｏｌ）の溶液（15ｍｌ）を、Ｈ-Ｃｕｂｅ(登録商標)反応器（1ｍｌ/分，Ｐｄ(ＯＨ)2 20％ カートリッジ，フルＨ2モード，80℃）において水素化した。溶媒を真空濃縮し、中間体Ｄ53（0.197ｇ，84％）を得た。
【０４５５】
［説明54］4-(3,6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン (Ｄ54)
【０４５６】
【化１３９】
0005634506.tif 000143
【０４５７】
塩酸（イソプロパノール中7Ｍ）（2ｍｌ）を、ＭｅＯＨ中の中間体Ｄ53（0.197ｇ，0.602ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（1ｍｌ）に添加した。混合物をｒ.ｔ.で1.5ｈ撹拌した。混合物をＮａ2ＣＯ3（飽和水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、中間体Ｄ54（0.117ｇ，85％）を得た。
【０４５８】
［説明55］4-(2,3-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-1-フェニル-ピペラジン (Ｄ55)
【０４５９】
【化１４０】
0005634506.tif 000144
【０４６０】
ＣＨ3ＣＮ（15ｍｌ）中のＤ10（1.083ｇ，3.955ｍｍｏｌ）と2,2-ジメチル-1-フェニルピペラジン（0.903ｇ，4.745ｍｍｏｌ）[Ｃ.Ａ.Ｓ. 2946-75-0]とＤＩＰＥＡ（1.378ｍｌ，7.909ｍｍｏｌ）とを、シールド管中100℃で5日間加熱した。冷却後、溶媒を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として100/10〜80/20のヘプタン/ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ55（0.56ｇ，42％）を得た。
【０４６１】
［説明56］[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-ヒドラジン (Ｄ56)
【０４６２】
【化１４１】
0005634506.tif 000145
【０４６３】
ＤＭＳＯ中のＤ55（0.56ｇ，1.665ｍｍｏｌ）の懸濁液（6ｍｌ）に、ヒドラジン一水和物（1.649ｍｌ，33.307ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を110℃で終夜加熱した。それから、冷却後、混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物を凍結乾燥し、中間体Ｄ56（0.371ｇ，67％）を得た。
【０４６４】
［説明57］Ｎ’-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロプロパノヒドラジド (Ｄ57)
【０４６５】
【化１４２】
0005634506.tif 000146
【０４６６】
0℃に冷却された乾燥ＤＣＭ中のＤ56（0.371ｇ，1.12ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（0.116ｍｌ，0.877ｍｍｏｌ）の溶液（17ｍｌ）に、乾燥ＤＣＭ（3ｍｌ）中の塩化3,3,3-トリフルオロプロピオニル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 41463-83-6]（0.82ｍｌ，0.56ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.まで徐々に温め、1ｈ撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、さらにＥｔ3Ｎ（0.29ｍｍｏｌ）および塩化3,3,3-トリフルオロプロピオニル（0.25ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.まで徐々に温め、さらに1ｈ撹拌した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加えた後、得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、中間体Ｄ57（0.459ｇ，92％）を得た。
【０４６７】
［説明58］2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルメトキシ)-3-ブロモ-ピリジン (Ｄ58)
【０４６８】
【化１４３】
0005634506.tif 000147
【０４６９】
0℃に冷却された乾燥ＴＨＦ中の(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-メタノール（0.675ｇ，3.019ｍｍｏｌ）[Ｃ.Ａ.Ｓ. 158984-76-0]の溶液（40ｍｌ）に、ＮａＨ（0.138ｇ，3.622ｍｍｏｌ，鉱油60％）を添加した。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（10ｍｌ）中の2-クロロ-3-ブロモピリジン（0.58ｇ，3.019ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、混合物をシールド管中85℃で2ｈ加熱した。冷却後(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-メタノール（0.675ｇ，3.019ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（0.138ｇ，3.622ｍｍｏｌ，鉱油60％）をさらに添加した後、85℃で終夜加熱した。それから、冷却後、混合物を水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として2％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ58（0.55ｇ，50％）を得た。
【０４７０】
［説明59］1-ベンジル-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4’-ピペリジン] (Ｄ59)
【０４７１】
【化１４４】
0005634506.tif 000148
【０４７２】
乾燥トルエン中のＤ58（1.12ｇ，3.117ｍｍｏｌ）と水素化トリブチル錫（0.963ｍｌ，3.585ｍｍｏｌ）とα,α'-アゾジイソブチロニトリル（0.512ｍｇ、3.117ｍｍｏｌ）との溶液（65ｍｌ）を、シールド管中135℃で2ｈ加熱した。混合物を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出剤として3％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）で精製した。所望の画分を回収し真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ(登録商標)15 イオン交換樹脂（3.678ｇ）を加えた。得られた混合物をｒ.ｔ.で16ｈ振盪した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨとＤＣＭで洗浄し、真空で乾燥させた。樹脂をＮＨ3（ＭｅＯＨ中7Ｍ）に懸濁させ、ｒ.ｔ.で2ｈ振盪した。樹脂を濾過し真空で乾燥させた。粗残留物をＤＣＭ（50ｍｌ）に溶解し、ＫＦ（50ｍｌの飽和水溶液）を加えた。混合物をｒ.ｔ.で1ｈ撹拌した。有機相を分離し、ＫＦ（飽和水溶液）、ＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をヘプタンで粉末にし、淡黄色の固体として中間体Ｄ59（0.45ｇ，51％）を得た。
【０４７３】
［説明60］スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4’-ピペリジン] (Ｄ60)
【０４７４】
【化１４５】
0005634506.tif 000149
【０４７５】
0℃に冷却されたＤＣＭ中のＤ59（1.6ｇ，5.707ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（0.793ｍｌ，5.707ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（32ｍｌ）に、塩化α-クロロエトキシカルボニル（1.246ｍｌ，11.414ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を0℃で1分間撹拌した後、粗製物を真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（32ｍｌ）に溶解し、還流で1ｈ加熱し、真空濃縮した。残留物をｎ-ブタノールに懸濁しｒ.ｔ.で終夜撹拌した。固体を濾過し、ｎ-ブタノールで洗浄し、濾過液を真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ(登録商標)15イオン交換樹脂（2.78ｇ）を添加した。得られた混合物をｒ.ｔ.で16ｈ振盪した。樹脂を濾過しＭｅＯＨとＤＣＭで洗浄し、真空で乾燥させた。樹脂をＮＨ3（ＭｅＯＨ中7Ｍ）に懸濁し、ｒ.ｔ.で2ｈ振盪した。樹脂を濾過し、ＮＨ3（ＭｅＯＨ中7Ｍ）で洗浄し、濾過液を真空濃縮して、褐色油として中間体Ｄ60（0.688ｇ，63％）を得た。
【０４７６】
［説明61］4-フェニル-4,7-ジアザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル (Ｄ61)
【０４７７】
【化１４６】
0005634506.tif 000150
【０４７８】
ＤＭＳＯ中の4,7-ジアザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.1ｇ，0.471ｍｍｏｌ）[Ｃ.Ａ.Ｓ. 886766-28-5]とヨードベンゼン（0.026ｍｌ，0.236）とＣｓＯＨ（0.079ｇ，0.471ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液（1ｍｌ）を、シールド管中120℃で20分間加熱した。冷却後、4,7-ジアザ-スピロ[2.5]オクタン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル（2当量）をさらに添加し、それから混合物を120℃で20分間加熱した。混合物を冷却した。混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で洗浄しＥｔ2Ｏを加え抽出した。有機相を分離し水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物を多岐管[manifold]で精製した（Ｓｅｐ-Ｐａｋ(登録商標)シリカカートリッジ；溶出剤としてＤＣＭ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として中間体Ｄ61（0.021ｇ，31％）を得た。
【０４７９】
［説明62］4-フェニル-4,7-ジアザ-スピロ[2.5]オクタン (Ｄ62)
【０４８０】
【化１４７】
0005634506.tif 000151
【０４８１】
乾燥ＤＣＭ中のＤ61（0.466ｇ，1.616ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（8.5ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（1.4ｍｌ）を添加した。混合物をｒ.ｔ.で終夜撹拌した後、真空濃縮した。残留物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。水相を回収し、50％のＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物を多岐管で精製した（Ｓｅｐ-Ｐａｋ(登録商標)シリカカートリッジ；溶出剤として2％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ62（0.101ｇ，33％）を得た。
【０４８２】
［説明63］Ｎ’-[4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピルプロピオン酸ヒドラジド (Ｄ63)
【０４８３】
【化１４８】
0005634506.tif 000152
【０４８４】
乾燥ＤＣＭ中のＤ27（1.851ｇ，6.536ｍｍｏｌ）の溶液（40ｍｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（3.617ｍｌ，26.146ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロピル-プロピオン酸[Ｃ.Ａ.Ｓ. 56105-20-5]（1.04ｇ，7.844ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.で1ｈ撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、中間体Ｄ63（2.3ｇ，93％）を得た。
【０４８５】
［説明64］7-クロロ-3-シクロプロピルエチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ64)
【０４８６】
【化１４９】
0005634506.tif 000153
【０４８７】
ＣＨ3ＣＮ中のＤ63（2.3ｇ、6.062ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン(Ｖ)（0.848ｇ，9.094ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.792ｍｌ，4.547ｍｍｏｌ）との混合液（24ｍｌ）を、マイクロ波照射下150℃で15分間加熱した。冷却後、得られた反応混合物を氷水に流し込み、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜90/10のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ64（0.9ｇ，51％）を得た。
【０４８８】
［説明65］1’-(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)3,3-ジメチル-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジン (Ｄ65)
【０４８９】
【化１５０】
0005634506.tif 000154
【０４９０】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ10（0.35ｇ，1.278ｍｍｏｌ）と3,3-ジメチル-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジン[Ｃ.Ａ.Ｓ. 180160-92-3]（0.333ｇ，1.534ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.534ｍｌ，3.068ｍｍｏｌ）との混合液（5ｍｌ）を、シールド管中110℃で終夜加熱した。ｒ.ｔ.まで冷却後、混合物を珪藻土のパッドを介して濾過した。濾過液を真空濃縮した。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として5％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をＨＰＬＣで再度精製し、中間体Ｄ65（0.030ｇ，5％）を得た。
【０４９１】
［説明66］[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジル）ピリジン-2-イル]-ヒドラジン (Ｄ66)
【０４９２】
【化１５１】
0005634506.tif 000155
【０４９３】
1,4-ジオキサン中のＤ65（0.4ｇ，1.101ｍｍｏｌ）の懸濁液（11ｍｌ）に、ヒドラジン一水和物（0.327ｍｌ，6.606ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下160℃で30分間加熱した。冷却後、さらにヒドラジン一水和物（20当量）を添加した。混合物をマイクロ波照射下160℃で20分間加熱した後、冷却し真空濃縮した。残留物をＮａ2ＣＯ3（飽和水溶液）中に懸濁し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、中間体Ｄ66（0.38ｇ，96％）を得た。
【０４９４】
［説明67］3,3,3-トリフルオロプロパナール-Ｎ’-{3’-クロロ-4’-(3,3-ジメチル-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジル]ピリジン-2-イル)-ヒドラゾン (Ｄ67)
【０４９５】
【化１５２】
0005634506.tif 000156
【０４９６】
ＥｔＯＨ中のＤ66（0.38ｇ，1.059ｍｍｏｌ）および3,3,3-トリフルオロプロピオンアルデヒド（0.125ｇ，1.112ｍｍｏｌ）の溶液（10.6ｍｌ）を78℃で2ｈ加熱した。混合物を真空濃縮し、中間体Ｄ67（0.5ｇ）を得た。
【０４９７】
［説明68］(4-クロロ-3-ヨード-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン (Ｄ68)
【０４９８】
【化１５３】
0005634506.tif 000157
【０４９９】
1,4-ジオキサン中のＤ24（4.7ｇ，17.16ｍｍｏｌ）の懸濁液（240ｍｌ）に、ヒドラジン一水和物（5.096ｍｌ，102.96ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を80℃で終夜加熱した。冷却後、得られた溶液を真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏで処理した。得られた固体を濾過した。濾過液を真空濃縮し、中間体Ｄ68（2.26ｇ，49％）を得た。
【０５００】
［説明69］シクロプロピル-酢酸 Ｎ’-(4-クロロ-3-ヨード-ピリジン-2-イル)-ヒドラジド (Ｄ69)
【０５０１】
【化１５４】
0005634506.tif 000158
【０５０２】
0℃で撹拌された乾燥ＤＣＭ（40ｍｌ）中のＤ68（3ｇ，11.133ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（3.081ｍｌ，22.266ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロピル-アセチル[Ｃ.Ａ.Ｓ. 543222-65-5]（1.548ｇ，13.359ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、中間体Ｄ69（4.04ｇ）を得た。
【０５０３】
［説明70］8-ヨード-3-シクロプロピルメチル-7-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ70)
【０５０４】
【化１５５】
0005634506.tif 000159
【０５０５】
中間体Ｄ69（0.74ｇ，2.389ｍｍｏｌ）を160℃で2ｈ加熱した。冷却後こうして得られた粘性物質を、ショートオープンカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜50/50のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、黄色の固体として中間体Ｄ70（7ｇ，55％）を得た。Ｍ.Ｐ.は246.7℃。
【０５０６】
［説明71］8-メチル-3-シクロプロピルメチル-7-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ71)
【０５０７】
【化１５６】
0005634506.tif 000160
【０５０８】
窒素雰囲気下のトルエン中のＤ70（0.6ｇ，1.8ｍｍｏｌ）の混合液（15ｍｌ）に、メチルホウ酸（0.538ｇ，9ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシル(2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン；Ｓ-Ｐｈｏｓ（0.171ｇ，0.36ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（0.04ｇ，0.18ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（0.745ｇ，5.396ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を100℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜20/80のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、クリーム色の固体として中間体Ｄ71（0.312ｇ，78％）を得た。
【０５０９】
［説明72］1’-(ベンジル)-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]-3-チオン (Ｄ72)
【０５１０】
【化１５７】
0005634506.tif 000161
【０５１１】
トルエン中の1'-(フェニルメチル)-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-3-オン（25ｇ，85.2ｍｍｏｌ）[Ｃ.Ａ.Ｓ. 37663-42-6]の混合液（600ｍｌ）に、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド（ローソン試薬）（34.47ｇ，85.2ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を140℃で2ｈ加熱した。冷却後、混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）に流し込み、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として3％の、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、真空濃縮した残留物をＨＰＬＣで精製して、中間体Ｄ72（8ｇ，30.3％）を得た。
【０５１２】
［説明73］Ｎ-ベンジル-3,3-ジフルオロ-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジン (Ｄ73)
【０５１３】
【化１５８】
0005634506.tif 000162
【０５１４】
ＤＣＭ（1Ｌ）中のＤ72（8ｇ，25.85ｍｍｏｌ）および二水素三フッ化テトラブチルアンモニウム（48ｇ，159ｍｍｏｌ）に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（11.2ｇ）を添加した。反応混合物をｒ.ｔ.で6時間撹拌した。それから、ＮａＨＣＯ3/ＮａＨＳＯ3（10％の水溶液）の混合物を添加し30分間撹拌した。有機相を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として2％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮した残留物をＳＦＣで精製して、中間体Ｄ73（1.3ｇ，16％）を得た。
【０５１５】
［説明74］3,3-ジフルオロ-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジン (Ｄ74)
【０５１６】
【化１５９】
0005634506.tif 000163
【０５１７】
ＤＣＭ中のＤ73（1.3ｇ，4.122ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（450ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（4ｇ）を添加した。得られた混合物を0〜5℃に冷却し、ＤＣＭ中の塩化α-クロロエトキシカルボニル（2.947ｇ，20.611ｍｍｏｌ）の溶液（50ｍｌ）を滴下して添加した。混合物をｒ.ｔ.で2ｈ撹拌した後、真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（400ｍｌ）中に溶解し、還流で3ｈ加熱した後、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ2ＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機相を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として5％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ74（0.6ｇ、64.6％）を得た。
【０５１８】
［説明75］2,6-ジオキソ-4-(2-ピリジニル)-4-メチル-ピペリジン-3,5-ジカルボニトリル (Ｄ75)
【０５１９】
【化１６０】
0005634506.tif 000164
【０５２０】
0℃の2-アセチルピリジン（5ｇ，41.275ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（9.805ｇ，86.677ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ3（ＭｅＯＨ中7Ｍ，200ｍｌ）を添加した。反応混合物をｒ.ｔ.で48ｈ撹拌した後、真空濃縮して、中間体Ｄ75（6ｇ，57％）を得た。
【０５２１】
［説明76］3-(2-ピリジニル)-3-メチル-ペンタン二酸 (Ｄ76)
【０５２２】
【化１６１】
0005634506.tif 000165
【０５２３】
ｒ.ｔ.で撹拌された水中のＤ75（6ｇ，23.6ｍｍｏｌ）の混合液（3ｍｌ）に、硫酸（3ｍｌ）を慎重に添加した。得られた混合物を170℃で24ｈ加熱した。冷却後ＮａＯＨ（50％の水溶液）を滴下して添加した（ｐＨ5〜6とするため）。それから、ＭｅＯＨを水性混合液に添加した。このように得られた沈殿物を濾過し真空で乾燥させて、深緑色の油として中間体Ｄ76（3.5ｇ，66.4％）を得た。
【０５２４】
［説明77］2,6-ジオキソ-4-(2-ピリジニル)-4-メチル-ピペリジン (Ｄ77)
【０５２５】
【化１６２】
0005634506.tif 000166
【０５２６】
ＭｅＯＨ中のＤ76（1.7ｇ，7.616ｍｍｏｌ）および尿素（1.143ｇ，19.039ｍｍｏｌ）の溶液（10ｍｌ）を真空濃縮した。このように得られた均質な固体混合物をオープンフラスコ中180℃で3ｈ加熱した。冷却後、固体残留物を水に懸濁しＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ77（0.6ｇ，38.58％）を得た。
【０５２７】
［説明78］4-(2-ピリジニル)-4-メチル-ピペリジン (Ｄ78)
【０５２８】
【化１６３】
0005634506.tif 000167
【０５２９】
乾燥ＴＨＦ中の中間体Ｄ77（0.6ｇ，2.938ｍｍｏｌ）の混合液（25ｍＬ）に、ｒ.ｔ.でＢＨ3-ＴＨＦ（10.283ｍＬ，1Ｍ）を添加し、この反応を還流で24ｈ加熱した。反応混合物をｒ.ｔ.まで冷却し、6ＮのＨＣｌ（50ｍＬ）を慎重に添加することでクエンチした。気体の発生が終わった後、混合物を減圧下で濃縮し、このように得られた残留物を6ＮのＨＣｌ（150ｍＬ）を添加することで処理した。混合物を還流で2ｈ加熱した後、ｒ.ｔ.まで冷却し、ＮａＯＨの2Ｍ溶液で処理してｐＨ11とした。得られた混合物を還流で2ｈ加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、オレンジ油として中間体Ｄ78（0.4ｇ，77％）を得た。
【０５３０】
［説明79］Ｎ’-[4-(ベンジルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(2-ピリジニル)酢酸ヒドラジド (Ｄ79)
【０５３１】
【化１６４】
0005634506.tif 000168
【０５３２】
ＤＭＦ（20ｍｌ）中のＤ27（1.851ｇ，6.536ｍｍｏｌ）と、2-ピリジン酢酸および塩化水素（1：1）（0.674ｍｇ，3.883ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（2,434ｍｌ，14.122ｍｍｏｌ）とのｒ.ｔ.で撹拌された溶液に、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩[ＣＡＳ 148893-10-1]（1.477ｇ，3.883ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ.ｔ.で終夜撹拌した。水を混合物に添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、中間体Ｄ79（1.26ｇ，88.7％）を得た。
【０５３３】
［説明80］7-クロロ-3-(2-ピリジニル)メチル)-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ80)
【０５３４】
【化１６５】
0005634506.tif 000169
【０５３５】
ＣＨ3ＣＮ（2ｍｌ）中のＤ79（1.1ｇ，2.734ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン(Ｖ)（0.382ｇ，4.101ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.357ｍｌ，2.05ｍｍｏｌ）とを、マイクロ波照射下150℃で15分間加熱した。冷却後、得られた反応混合物を氷/水に流し込み、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤としての100/0〜20/80のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ80（0.35ｇ，41％）を得た。
【０５３６】
［説明81］8-エチル-3-シクロプロピルメチル-7-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ81)
【０５３７】
【化１６６】
0005634506.tif 000170
【０５３８】
窒素雰囲気下のトルエン中の中間体Ｄ70（0.6ｇ，1.8ｍｍｏｌ）の混合液（14ｍｌ）に、エチルホウ酸（0.665ｇ，9ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシル(2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン；Ｘ-Ｐｈｏｓ（0.171ｇ，0.36ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（0.04ｇ，0.18ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（0.745ｇ，5.396ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を100℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜20/80のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、真空濃縮した残留物とＨＰＬＣで精製して、中間体Ｄ81（0.053ｇ，12.6％）を得た。
【０５３９】
［説明82］8-シクロプロピル-3-シクロプロピルメチル-7-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ82)
【０５４０】
【化１６７】
0005634506.tif 000171
【０５４１】
窒素雰囲気下のトルエン中のＤ70（0.6ｇ，1.8ｍｍｏｌ）の混合液（14ｍｌ）に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（0.799ｇ，5.4ｍｍｏｌ）とビス(アダマンタン-1-イル)(ブチル)ホスフィン（0.019ｇ，0.054ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（8.15ｍｇ，0.036ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（1.758ｇ，5.4ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を100℃で終夜加熱した。冷却後、さらにシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（0.7ｇ，4.71ｍｍｏｌ）とビス(アダマンタン-1-イル)(ブチル)ホスフィン（0.019ｇ，0.054ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（8.15ｍｇ，0.036ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（1.758ｇ，5.4ｍｍｏｌ）とを反応混合物に添加した後、100℃で48ｈ加熱した。冷却後さらなるシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（0.35ｇ，2.37ｍｍｏｌ）を添加し、100℃で3日間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し水で洗浄した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜60/40のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、黄色固体として中間体Ｄ82（0.217ｇ，48.7％）を得た。
【０５４２】
［説明83］1-ベンジル-4-[4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン (Ｄ83)
【０５４３】
【化１６８】
0005634506.tif 000172
【０５４４】
窒素下で撹拌され-70℃で冷却された無水ＴＨＦ（50ｍＬ）に、ｎ-ＢｕＬｉ（4.22ｍＬ，10.54ｍｍｏｌ）の2.5Ｍ溶液を添加した。それから、2-ブロモ-5-フルオロ-α,α-ジメチルベンジルアルコール（1.17ｇ，5.02ｍｍｏｌ）[Ｃ.Ａ.Ｓ. 853271-16-6]を滴下して添加した。得られた混合物を-70℃で2ｈ撹拌した。その後、無水ＴＨＦ（10ｍｌ）の1-ベンジルピペリジン-4-オン（1.33ｇ，7.028ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。それから、得られた溶液をｒ.ｔ.で終夜撹拌した。反応混合物を5〜10℃でＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）に流し込んだ。得られた水溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜60/40のヘプタン/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ83（0.4ｇ，23％）を得た。
【０５４５】
［説明84］Ｎ-ベンジル-3,3-ジメチル-5-フルオロ-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジン] (Ｄ84)
【０５４６】
【化１６９】
0005634506.tif 000173
【０５４７】
ｒ.ｔ.のトルエン中のＤ83（0.4ｇ，1.165ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（8ｍｌ）に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（1.463ｍｌ，11.647ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物をｒ.ｔ.で終夜撹拌した。それから、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（0.4ｍｌ）をさらに添加し、終夜撹拌した。その後、反応混合物をＮａＯＨ（2Ｎ水溶液）に注ぎ入れ、10分間撹拌した。この水溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離しＮａ2ＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、中間体Ｄ84（0.271ｇ，72％）を得た。
【０５４８】
［説明85］3,3-ジメチル-5-フルオロ-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジン] (Ｄ85)
【０５４９】
【化１７０】
0005634506.tif 000174
【０５５０】
ＥｔＯＨ（17ｍｌ）中の中間体Ｄ84（0.271ｇ，0.833ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ-Ｃｕｂｅ反応器(登録商標)（1ｍｌ/分，Ｐｄ/Ｃ 10％カートリッジ，フルＨ2モード，80℃）で水素化した。溶媒を真空濃縮して、灰白色の固体として中間体Ｄ85（0.168ｇ，86％）を得た。
【０５５１】
［説明86］3-シクロプロピルメチル-7-[4-フェニル-ピペリジン-1-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ86)
【０５５２】
【化１７１】
0005634506.tif 000175
【０５５３】
プロピオニトリル中の最終化合物Ｅ26（0.225ｇ，0.613ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（0.195ｍｌ，1.227ｍｍｏｌ）とＰｄ(ＰＰｈ3)4（0.071，0.0613ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.331ｍｌ，1.533ｍｍｏｌ）との撹拌された懸濁液（3ｍｌ）を、マイクロ波照射下200℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物を、追加のトリエチルシラン（0.195ｍｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（0.050）で補充し、マイクロ波照射下200℃で30分間加熱した。冷却後、混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで再度精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜10/90のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ86（0.089ｇ，43.7％）を得た。
【０５５４】
［説明87］7-ビニル-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ87)
【０５５５】
【化１７２】
0005634506.tif 000176
【０５５６】
1,4-ジオキサン中のＤ29（1.65ｇ，5.968ｍｍｏｌ）とビニルボロン酸ピナコールエステル（1.218ｍｌ，7.183ｍｍｏｌ）とＰｄ(ＰＰｈ3)4（0.346，0.3ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（飽和水溶液（12.5ｍｌ）との懸濁液（64.5ｍｌ）を、マイクロ波照射下150℃で13分間加熱した。冷却後、得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ/水で希釈し、珪藻土のパッドを介して濾過した。濾過液は、水およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで再度精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜60/40のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ87（1.34ｇ，83.7％）を得た。
【０５５７】
［説明88］7-カルボキサルデヒド-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ88)
【０５５８】
【化１７３】
0005634506.tif 000177
【０５５９】
水中のＤ87（62,4ｇ，21.014ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（13.484ｇ，63.041ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム（tert-ブタノール中2.5％，10.873ｍｌ，0.841ｍｍｏｌ）との溶液（55ｍｌ）および1,4-ジオキサン（221ｍｌ）をｒ.ｔ.で2ｈ撹拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ/水で希釈し、珪藻土のパッドを介して濾過した。濾過液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。固体残留物をＥｔ2Ｏで洗浄し、濾過し、真空で乾燥させて、中間体Ｄ88（3.84ｇ，67.9％）を得た。
【０５６０】
［説明89］7-ヒドロキシメチル-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ89)
【０５６１】
【化１７４】
0005634506.tif 000178
【０５６２】
0℃で撹拌されたＭｅＯＨ（58ｍｌ）中のＤ88（1.73ｇ，6.426ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.243，6.424ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物をｒ.ｔ.で1ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を水およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として5％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、茶色のシロップとして中間体Ｄ89（1.015ｇ，58％）を得た。
【０５６３】
［説明90］7-(メチルスルホニルオキシ)メチル-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ90)
【０５６４】
【化１７５】
0005634506.tif 000179
【０５６５】
0℃で撹拌されたＤＣＭ中のＤ89（1.341ｇ，9.678ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（0.778ｍｌ，5.612ｍｍｏｌ）の溶液（42ｍｌ）に、塩化メチルスルホニル（0.749ｍｌ，9.678ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、ｒ.ｔ.で2ｈ撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で処理して、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し真空濃縮して、中間体Ｄ90（2.6ｇ，87％）を得た。
【０５６６】
［説明91］7-(1-ヒドロキシエチル)-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ91)
【０５６７】
【化１７６】
0005634506.tif 000180
【０５６８】
窒素下で撹拌され-20℃で冷却されたＴＨＦ中のＤ88（0.3ｇ，1.114ｍｍｏｌ）の溶液（20ｍｌ）に、臭化メチルマグネシウム（0.876ｍＬ，1.226ｍｍｏｌ）の1.4Ｍ溶液を滴下して添加した。得られた混合物を-20℃で30分間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として5％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ91（0.287ｇ，90％）を得た。
【０５６９】
［説明92］7-[1-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)エチル]-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ92)
【０５７０】
【化１７７】
0005634506.tif 000181
【０５７１】
ＤＣＭ中のＤ91（0.154ｇ，0.54ｍｍｏｌ）の氷で冷却され撹拌された溶液（1.5ｍｌ）に、ピリジン（0.130ｍｌ）および塩化4-ベンゼンスルホニル（0.205ｇ、1.08ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物をｒ.ｔ.で5日間撹拌した。この反応を2ＮのＨＣｌ（水溶液）で処理して、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜50/50のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ92（0.142ｇ，50％）を得た。
【０５７２】
［説明93］7-ビニル-3-シクロプロピルメチル-8-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ93)
【０５７３】
【化１７８】
0005634506.tif 000182
【０５７４】
窒素雰囲気下の1,4-ジオキサン（360ｍｌ）中のＤ13（12ｇ，35.976ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（飽和水溶液，90ｍｌ）中のビニルボロン酸ピナコールエステル（6.713ｍｌ，39.573ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（2.079，1.8ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をシールド管中100℃で16ｈ加熱した。冷却後、得られた反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液）で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜20/80のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＩＰＥで粉末にし、黄色の固体として中間体Ｄ93（6.09ｇ，72％）を得た。
【０５７５】
［説明94］8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-カルバルデヒド (Ｄ94)
【０５７６】
【化１７９】
0005634506.tif 000183
【０５７７】
ｒ.ｔ.で撹拌された1,4-ジオキサン中のＤ93（6.09ｇ，25.059ｍｍｏｌ）の溶液（320ｍｌ）に四酸化オスミウム（tert-ブタノール中2.5％，13.483ｍｌ，1.042ｍｍｏｌ）を添加した。それから、水中の過ヨウ素酸ナトリウム（16.721ｇ，78.177ｍｍｏｌ）の溶液（80ｍｌ）を滴下して添加した。得られた混合物をｒ.ｔ.で2ｈ撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。固体残留物をＥｔ2Ｏで粉末にし、濾過し、真空で乾燥させて、クリーム色の固体として中間体Ｄ94（5.48ｇ，89％）を得た。
【０５７８】
［説明95］7-ヒドロキシメチル-3-シクロプロピルメチル-8-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ95)
【０５７９】
【化１８０】
0005634506.tif 000184
【０５８０】
0℃のＭｅＯＨ中のＤ94（3ｇ，12.73ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（100ｍｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（0.482，12.73ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物をｒ.ｔ.で2ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物をＮａＣｌ（飽和水溶液）で処理して、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として6％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として中間体Ｄ95（2.03ｇ，67％）を得た。
【０５８１】
［説明96］7-クロロメチル-3-シクロプロピルメチル-8-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ96)
【０５８２】
【化１８１】
0005634506.tif 000185
【０５８３】
0℃で撹拌されたＤＣＭ中のＤ95（2ｇ，8.414ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（3.5ｍｌ，25.243ｍｍｏｌ）の溶液（80ｍｌ）に、塩化メチルスルホニル（1.954ｍｌ，25.243ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物をｒ.ｔ.で16ｈ撹拌した後、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し真空濃縮して、クリーム色の固体として中間体Ｄ96（2,4ｇ，100％）を得た。
【０５８４】
［説明97］3-ブロモ-8-シアノ-7-(4-フェニルピペリジニル）[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ97)
【０５８５】
【化１８２】
0005634506.tif 000186
【０５８６】
ＤＣＭ中の中間体Ｄ8（0.49ｇ，1.615ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（20ｍｌ）にＮ-ブロモスクシンイミド（0.316ｇ，1.777ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ.ｔ.で1.5ｈ撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で慎重に洗浄して、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、中間体Ｄ97（0.48ｇ，78％）を得た。
【０５８７】
［説明98］8-メチル-3-シクロプロピルメチル-7-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ98)
【０５８８】
【化１８３】
0005634506.tif 000187
【０５８９】
窒素雰囲気下のトルエン中の中間体Ｄ70（1ｇ，3ｍｍｏｌ）の混合液（25ｍｌ）に、メチルボロン酸（0.897ｇ，15ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシル(2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン）；Ｘ-Ｐｈｏｓ（0.286ｇ，0.6ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（0.067ｇ，0.3ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（12,43ｇ，9ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を100℃で2日間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜0/100のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ98（0.365ｇ，55％）を得た。
【０５９０】
［説明99］4-(3-シクロプロピルメチル-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸酸tert-ブチルエステル (Ｄ99)
【０５９１】
【化１８４】
0005634506.tif 000188
【０５９２】
ＮａＨＣＯ3（3.5ｍｌ，飽和水溶液）中のＤ98（0.358ｍｇ，1.614ｍｍｏｌ）とＮ-(tert-ブトキシカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル（0.6ｇ，1.937ｍｍｏｌ）とＰｄ(ＰＰｈ3)4（0.0933ｇ，0.0801ｍｍｏｌ）と1,4-ジオキサン（9ｍｌ）との混合物をマイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後、混合物を、追加のＮ-(tert-ブトキシカルボニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル（0.5ｇ）とＰｄ(ＰＰｈ3)4（0.072ｇ）とＮａＨＣＯ3（1ｍｌ，飽和水溶液）とで補充した。混合物をマイクロ波照射下150℃で20分間加熱した。ｒ.ｔ.まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ/Ｈ2Ｏで希釈し、珪藻土のパッドを介して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を回収し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として6％までの、ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ99（0.458ｇ，77％）を得た。
【０５９３】
［説明100］4-(3-シクロプロピルメチル-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (Ｄ100)
【０５９４】
【化１８５】
0005634506.tif 000189
【０５９５】
ＥｔＯＨ中の中間体Ｄ99（0.606ｇ，1.645ｍｍｏｌ）の溶液（35ｍｌ）を、Ｈ-Ｃｕｂｅ(登録商標)反応器（1ｍｌ/分，Ｐｄ/Ｃ 10％カートリッジ，フルＨ2モード，80℃）で水素化した。溶媒を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として6％までの、ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、中間体Ｄ100（0.214ｇ，35％）を得た。
【０５９６】
［説明101］3-シクロプロピルメチル-8-メチル-7-ピペリジン-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｄ101)
【０５９７】
【化１８６】
0005634506.tif 000190
【０５９８】
乾燥ＤＣＭ中のＤ100（0.207ｇ，0.560ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（3.5ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（1.01ｍｌ）を添加した。混合物をｒ.ｔ.で2ｈ撹拌した後、真空濃縮した。残留物を50％ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化して、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、中間体Ｄ101（0.149ｇ，99％）を得た。
【０５９９】
［実施例1］8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ1)
【０６００】
【化１８７】
0005634506.tif 000191
【０６０１】
ＣＨ3ＣＮ（3ｍｌ）中のＤ39（0.268ｇ，0.672ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン(Ｖ)（0.125ｍｌ，1.344ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで（三回）抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として3％までのＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として最終化合物Ｅ1（0.112ｇ，43.8％）を得た。
【０６０２】
［実施例2］3-シクロプロピルメチル-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ2)
【０６０３】
【化１８８】
0005634506.tif 000192
【０６０４】
ＤＣＥ中のＤ32（0.37ｇ，0.848ｍｍｏｌ）と重合体で担持されたＤＩＰＥＡ[DIPEA-polymer supported]（0.652ｇ，2.543ｍｍｏｌ，3.9ｍｍｏｌ/ｇ）と重合体で担持されたトリフェニルホスフィン（1.77ｇ，2.119ｍｍｏｌ，1.8ｍｍｏｌ/ｇ）とトリクロロアセトニトリル（0.102ｍｌ，1.017ｍｍｏｌ）との懸濁液（10ｍｌ）を、マイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドを介して濾過し、ＤＣＭとＭｅＯＨで洗浄した。濾過液を真空濃縮し、このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として40％までのＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。残留物を予備的な超臨界精製（ピリジン20ｍｍ；移動層はアイソクラチック85％のＣＯ2，15％ＭｅＯＨ）に供し、化合物Ｅ2（0.1ｇ，28％）を得た。
【０６０５】
［実施例3］8-クロロ-7-(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ3)
【０６０６】
【化１８９】
0005634506.tif 000193
【０６０７】
ＤＣＥ中のＤ20（7.768ｇ，18.03ｍｍｏｌ）と重合体で担持されたＤＩＰＥＡ（13.869ｇ，54.09ｍｍｏｌ，3.9ｍｍｏｌ/ｇ）と重合体で担持されたトリフェニルホスフィン（25.042ｇ，45.075ｍｍｏｌ，1.8ｍｍｏｌ/ｇ）とトリクロロアセトニトリル（2.169ｍｌ，21.636ｍｍｏｌ）との懸濁液（180ｍｌ）をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドを介して濾過しＤＣＭとＭｅＯＨで洗浄した。濾過液を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として40％までのＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。残留物を予備的な超臨界精製（ピリジン20ｍｍ；移動層はアイソクラチック83％のＣＯ2，17％ＭｅＯＨ）に供し、化合物Ｅ3（2.357ｇ，31％）を得た。
【０６０８】
［実施例4］3-ブチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ4)
【０６０９】
【化１９０】
0005634506.tif 000194
【０６１０】
ＤＣＥ（5ｍｌ）中のＤ35（0.44ｇ，1.046ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン(Ｖ)（0.146ｍｌ，1.57ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（水性飽和溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として3％までの、ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、最終化合物Ｅ4（0.160ｇ，38％）を得た。
【０６１１】
［実施例5］8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ5)
【０６１２】
【化１９１】
0005634506.tif 000195
【０６１３】
ＤＣＥ（5ｍｌ）中のＤ17（0.544ｇ、1.4ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン(Ｖ)（0.13ｍｌ，1.4ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭで希釈しＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として3％までの、ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、化合物Ｅ5（0.175ｇ，34％）を得た。
【０６１４】
［実施例6］1’-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン] (Ｅ6)
【０６１５】
【化１９２】
0005634506.tif 000196
【０６１６】
トルエン中の化合物Ｄ13（0.2ｇ，0.6ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（3ｍｌ）に、スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]塩酸塩[Ｃ.Ａ.Ｓ. 37663-44-8]（0.147ｇ、0.779ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（0.007ｇ，0.03ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（0.488ｇ，1.5ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（0.028ｇ，0.045ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物をシールド管中95℃で16ｈ加熱した。ｒ.ｔ.まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドを介して濾過した。濾過液をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）とＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として1％までの、ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィで再度精製した（シリカゲル；溶出剤として60％までのＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をジイソプロピルエーテルで粉末にして、淡黄色の固体として最終化合物Ｅ6（0.074ｇ，31％）を得た。
ｖ
【０６１７】
［実施例7］2-[1-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-ピペリジニル]-α,α-ジメチル-ベンゼンメタノール (Ｅ7)
【０６１８】
【化１９３】
0005634506.tif 000197
【０６１９】
トルエン中の化合物Ｄ13（003ｇ、0.0899ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（1ｍｌ）に、Ｄ41（0.0256ｇ，0.117ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（1.02ｍｇ，0.0045ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（0.0733ｇ、0.225ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（4.2ｍｇ，0.0067ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物をシールド管中95℃で16ｈ加熱した。パラジウム(II)酢酸塩（1.02ｍｇ，0.0045ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（4.2ｍｇ，0.0067ｍｍｏｌ）の追加量を反応混合物に添加した後マイクロ波照射下95℃で16ｈ加熱した。ｒ.ｔ.まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドを介して濾過した。濾過液をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として3％までの、ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、Ｅ7（0.02ｇ，52％）を得た。
【０６２０】
［実施例8］1’-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン] (Ｅ8)
【０６２１】
【化１９４】
0005634506.tif 000198
【０６２２】
ＣＨ3ＣＮ中のＤ23（0.369ｇ，0.836ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン(Ｖ)（0.156ｍｌ，1.673ｍｍｏｌ）の溶液（5ｍｌ）をマイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。さらにオキシ塩化リン(Ｖ)（0.5当量）を反応混合物に添加した後150℃で5分間照射した。冷却後ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として3％までのＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＩＰＥで粉末にして、最終化合物Ｅ8（0.015ｇ，4％）を得た。
【０６２３】
［実施例9］8-クロロ-3-(2-メチルプロピル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ9)
【０６２４】
【化１９５】
0005634506.tif 000199
【０６２５】
ＤＣＥ（4ｍｌ）中のＤ16（0.440ｇ，1.137ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン(Ｖ)（0.229ｍｇ，1.365ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後、得られた混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として3％までのＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＩＰＥで粉末にして、最終化合物Ｅ9（0.320ｇ，76％）を得た。
【０６２６】
［実施例10］3-エチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル (Ｅ10)
【０６２７】
【化１９６】
0005634506.tif 000200
【０６２８】
キシレン中のＤ7（0.05ｇ，0.17ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルソプロピオネート（0.462ｍｌ，2.556ｍｍｏｌ）の溶液（1ｍｌ）をシールド管中180℃で2ｈ加熱した。冷却後、得られた混合物を真空濃縮した。このように得られた残留物をＥｔ2Ｏで粉末にして、最終化合物Ｅ10（0.042ｇ，74％）を得た。
【０６２９】
［実施例11］3-(4-モルホリニルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル (Ｅ11)
【０６３０】
【化１９７】
0005634506.tif 000201
【０６３１】
ＤＣＭのＤ9（0.065ｇ，0.196ｍｍｏｌ）の溶液（2.5ｍｌ）に、モルホリン（0.026ｇ，0.294ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ-ホウ化水素ナトリウム（0.062ｍｇ，0.294ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ.ｔ.で1日間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として3％までのＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、白色固体として最終化合物Ｅ11（0.04ｇ，51％）を得た。
【０６３２】
［実施例12］7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル (Ｅ12)
【０６３３】
【化１９８】
0005634506.tif 000202
【０６３４】
酢酸中のＤ8（0.301ｇ，0.992ｍｍｏｌ）の溶液（4.5ｍｌ）に4-フェニルピペリジン（0.160ｇ，0.992ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（0.223ｍｌ，0.992ｍｍｏｌ；37％)を添加した。得られた混合物をシールド管中80℃で16ｈ加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、2ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として2％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、ＨＰＬＣで精製された残留物を生じた（Ｃ18Ｘブリッジ19×100；溶出剤として勾配した移動層ＡｃＯＮＨ4/ＣＨ3ＣＮ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、最終化合物Ｅ12（0.085ｇ，18％）を得た。
【０６３５】
［実施例13］3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル (Ｅ13)
【０６３６】
【化１９９】
0005634506.tif 000203
【０６３７】
ＣＨ3ＣＮ中の化合物Ｄ5（0.2ｇ，0.86ｍｍｏｌ）と4-フェニルピペリジン（0.166ｇ，1.031ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（0.148ｇ，1.074ｍｍｏｌ）との混合液（5ｍｌ）をシールド管中マイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。混合物をｒ.ｔ.まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として2％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、黄色の固体（0.150ｇ，49％）として化合物Ｅ13を得た。
【０６３８】
［実施例14］3-シクロブチル-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル (Ｅ14)
【０６３９】
【化２００】
0005634506.tif 000204
【０６４０】
ＤＣＥ中のＤ7（0.190ｇ，0.648ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.226ｇ，1.295ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（0.510ｇ，1.943ｍｍｏｌ）とトリクロロアセトニトリル（0.13ｍｌ，1.295ｍｍｏｌ）とシクロブタンカルボン酸[Ｃ.Ａ.Ｓ. 3721-95-7]（0.065ｇ，0.648ｍｍｏｌ）との溶液（10ｍｌ）をマイクロ波照射下150℃で18分間加熱した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドを介して濾過した。濾過液を水で洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として5％までのＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏで粉末にして、化合物Ｅ14（0.06ｇ，26％）を得た。
【０６４１】
［実施例15］8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-トリフルオロメチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ15)
【０６４２】
【化２０１】
0005634506.tif 000205
【０６４３】
トルエン中の中間体Ｄ13（1ｇ，2.998ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（10ｍｌ）に、中間体Ｄ47（0.962ｇ，4.197ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（34ｍｇ，0.15ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（1.465ｇ，4.497ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（0.14ｇ，0.225ｍｍｏｌ）とを添加し、シールド管中95℃で16ｈ加熱した。ｒ.ｔ.まで冷却後、混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水中に懸濁し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、カラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として3％までのＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物を、ＥｔＯＡｃとジイソプロピルエーテルとＥｔＯＨとで粉末にして、化合物Ｅ15（0.503ｇ，39％）を得た。
【０６４４】
［実施例16］1’-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン] (Ｅ16)
【０６４５】
【化２０２】
0005634506.tif 000206
【０６４６】
ＤＣＥ中の中間体Ｄ50（1.393ｇ，3.16ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン(Ｖ)（0.333ｍｌ，3.476ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.605ｍｌ，3.476ｍｏｌ）との溶液（15ｍｌ）をマイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。オキシ塩化リン(Ｖ)（0.6当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0.6当量）をさらに反応混合物に添加した後150℃で5分間照射した。冷却後、反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として5％までのＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＩＰＥで粉末にして、最終化合物Ｅ16（0.307ｇ，23％）を得た。
【０６４７】
［実施例17］1’-[3-シクロプロピルメチル-8-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン] (Ｅ17)
【０６４８】
【化２０３】
0005634506.tif 000207
【０６４９】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ29（0.13ｇ，0.472ｍｍｏｌ）と4-スピロ-[3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン)]ピペリジン[Ｃ.Ａ.Ｓ. 171-77-7]（0.178ｇ，0.943ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.493ｍｌ，2.83ｍｍｏｌ）との混合液（3ｍｌ）をマイクロ波照射下180℃で1ｈ加熱した。冷却後ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として25％までのＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＩＰＥで粉末にし、最終化合物Ｅ17（0.115ｇ，57％）を得た。
【０６５０】
［実施例18］7-(4-フルオロ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-3-[(1-メチルエトキシ)メチル]-8-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ18)
【０６５１】
【化２０４】
0005634506.tif 000208
【０６５２】
ＤＣＥ中の中間体Ｄ51（0.245ｇ，0.539ｍｍｏｌ）と重合体で担持されたＤＩＰＥＡ（0.616ｇ，2.156ｍｍｏｌ，3.5ｍｍｏｌ/ｇ）と重合体で担持されたトリフェニルホスフィン（0.61ｇ，1.348ｍｍｏｌ，2.21ｍｍｏｌ/ｇ）とトリクロロアセトニトリル（0.065ｍｌ，0.647ｍｍｏｌ）との懸濁液（12ｍｌ）をマイクロ波照射下150℃で15分間加熱した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドを介して濾過して、ＤＣＭとＭｅＯＨで洗浄した。濾過液を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤としての80％までのＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ/ＤＩＰＥから結晶化して、最終化合物Ｅ18（0.69ｇ，29％）を得た。
【０６５３】
［実施例43］3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ43)
【０６５４】
【化２０５】
0005634506.tif 000209
【０６５５】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ29（2.21g，7.618ｍｍｏｌ）とフェニルピペリジン（1.734ｇ，9.142ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（2.654ｍｌ，15.236ｍｍｏｌ）との混合液（8.5ｍｌ）をマイクロ波照射下180℃で20分間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として6％までのＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液に続いて、50/50〜0/100のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。粗生成物をＤＩＰＥで粉末にして、最終化合物Ｅ43（0.93ｇ，30.4％）を得た。
【０６５６】
［実施例297］3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェニル-1-ピペリジニル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン塩酸塩 (Ｅ297)
【０６５７】
【化２０６】
0005634506.tif 000210
【０６５８】
1,4-ジオキサン（30ｍｌ）およびＭｅＯＨ（2ｍｌ）中の最終化合物Ｅ43（0.498ｇ，12,44ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＨＣｌ（1,4-ジオキサン中4Ｍ、数滴）を滴下して添加した。得られた懸濁液を真空濃縮した。固体残留物をアセトンで粉末にし、濾過し真空で乾燥させて、白色固体として最終化合物Ｅ297（0.482ｇ，88.7％）を得た。
【０６５９】
［実施例100］8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7-(3,3-ジメチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ100)
【０６６０】
【化２０７】
0005634506.tif 000211
【０６６１】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ57（0.463ｇ，1.048ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン(Ｖ)（0.146ｍｌ，1.572ｍｍｏｌ）の溶液（11ｍｌ）をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後オキシ塩化リン(Ｖ)（0.21当量）をさらに反応混合物に添加した後150℃で10分間照射した。冷却後、反応混合物を、0℃の飽和水溶液である撹拌されたＮａＨＣＯ3の上に注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として6％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＩＰＥで粉末にして、最終化合物Ｅ100（0.242ｇ，54％）を得た。
【０６６２】
［実施例112］1’-[3-シクロプロピルメチル-8-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジメチル-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジン] (Ｅ112)
【０６６３】
【化２０８】
0005634506.tif 000212
【０６６４】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ29（0.25ｇ，0.907ｍｍｏｌ）と3,3-ジメチル-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジン[Ｃ.Ａ.Ｓ. 180160-92-3]（0.25ｇ，1.15ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.826ｍｌ，4.602ｍｍｏｌ）との混合液（5ｍｌ）をマイクロ波照射下180℃で20分間加熱した。冷却後、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；100/0〜50/50のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃの後、溶出剤として5％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍの溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、最終化合物Ｅ112（0.2ｇ，38％）を得た。
【０６６５】
［実施例119］1’-[3-シクロプロピルメチル-8-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-3(2H),4’-ピペリジン] (Ｅ119)
【０６６６】
【化２０９】
0005634506.tif 000213
【０６６７】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ29（0.13ｇ，0.472ｍｍｏｌ）とＤ60（0.045ｇ，0.239ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.075ｍｌ，0.435ｍｍｏｌ）との混合液（1ｍｌ）をマイクロ波照射下180℃で20分間加熱した。冷却後ＤＩＰＥＡ（0.075ｍｌ，0.435ｍｍｏｌ）をさらに反応混合物に添加した後180℃で10分間照射した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドを介して濾過し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；3％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）の後、溶出剤として100/0〜50/50のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、クリーム色の固体として最終化合物Ｅ119（0.036ｇ，38％）を得た。
【０６６８】
［実施例121］1’-[3-シクロプロピルメチル-8-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-4-フェニル-4,7-ジアゾ-スピロ[2.5]オクタン (Ｅ121)
【０６６９】
【化２１０】
0005634506.tif 000214
【０６７０】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ29（0.096ｇ，0.347ｍｍｏｌ）とＤ62（0.092ｇ，0.416ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.121ｍｌ，0.693ｍｍｏｌ）との混合液（0.5ｍｌ）をマイクロ波照射下180℃で40分間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜60/40のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。粗製物をＤＩＰＥから結晶化して、最終化合物Ｅ121（0.056ｇ，38％）を得た。
【０６７１】
［実施例123］8-トリフルオロメチル-3-(2’-シクロプロピル)エチル-7-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ123)
【０６７２】
【化２１１】
0005634506.tif 000215
【０６７３】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ64（0.15ｇ，0.518ｍｍｏｌ）とフェニルピペリジン（0.109ｇ，0.673ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.316ｍｌ，1.812ｍｍｏｌ）との混合液（4ｍｌ）を、シールド管中95℃で終夜加熱した。冷却後フェニルピペリジン（0.040ｇ）をさらに添加した。混合物を95℃で4ｈ加熱した後、ｒ.ｔ.で終夜加熱した。沈殿物を回収し、ＣＨ3ＣＮとＤＩＰＥで洗浄し、白色固体として最終化合物Ｅ123（0.120ｇ，56％）を得た。
【０６７４】
［実施例139］8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7-(3,3-ジメチル-3H-スピロ［ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ1139)
【０６７５】
【化２１２】
0005634506.tif 000216
【０６７６】
ＤＭＦ中の中間体Ｄ67（0.527ｇ，1.059ｍｍｏｌ）および塩化銅(II)（0.285ｇ，2.118ｍｍｏｌ）の混合液（6.6ｍｌ）を50℃で1ｈ加熱した。ｒ.ｔ.まで冷却後、混合物を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ4Ｃｌ/ＮＨ4ＯＨの混合物および水で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤とし8％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍの溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、最終化合物Ｅ139（0.156ｇ，32％）を得た。
【０６７７】
［実施例145］3-シクロプロピルメチル-8-メチル-7-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ145)
【０６７８】
【化２１３】
0005634506.tif 000217
【０６７９】
トルエン中の中間体Ｄ71（0.14ｍｇ，0.632ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（6ｍｌ）に、フェニルピペリジン（0.132ｇ，0.821ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（7.15ｍｇ，0.0316ｍｍｏｌ）とtert-ＢｕＯＮａ（0.091ｇ，0.947ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（0.029ｇ，0.047ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物をシールド管中100℃で24ｈ加熱した。冷却後、反応混合物を、フェニルピペリジン（20ｍｇ）とパラジウム(II)酢酸塩（7.15ｍｇ）とtert-ＢｕＯＮａ（30ｍｇ）とＢＩＮＡＰ（30ｍｇ）との追加量で補充し、100℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；100/0〜0/100のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃの後、溶出剤として3％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍの溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮して、残留物をＤＩＰＥで粉末にし、最終化合物Ｅ145（0.15ｇ，69％）を得た。
【０６８０】
［実施例147］1’-[3-シクロプロピルメチル-8-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,3-ジフルオロ-3H-スピロ[ベンゾ[c]フラン-1,4’-ピペリジン] (Ｅ147)
【０６８１】
【化２１４】
0005634506.tif 000218
【０６８２】
ＣＨ3ＣＮの中間体Ｄ29（0.159ｇ，0.577ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ74（0.13ｇ，0.577ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.298ｇ，2.31ｍｍｏｌ）との混合液（3ｍｌ）を120℃で24ｈ加熱した。冷却後、溶媒を真空濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、Ｎａ2ＣＯ3（10％水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、最終化合物Ｅ147（0.058ｇ，21.6％）を得た。
【０６８３】
［実施例148］8-トリフルオロメチル-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メチル-4-(2-ピリジニル)-ピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ148)
【０６８４】
【化２１５】
0005634506.tif 000219
【０６８５】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ29（0.150ｇ，0.544ｍｍｏｌ）とＤ78（0.169ｇ，0.816ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.237ｍｌ，1.36ｍｍｏｌ）との混合液（5ｍｌ）をマイクロ波照射下180℃で45分間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として95/5のＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。粗生成物をＤＩＰＥで処理して、クリーム色の固体として最終化合物Ｅ148（0.085ｇ，37.6％）を得た。
【０６８６】
［実施例153］8-トリフルオロメチル-3-(2-ピリジニルメチル)-7-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ153)
【０６８７】
【化２１６】
0005634506.tif 000220
【０６８８】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ80（0.18ｇ，0.576ｍｍｏｌ）とフェニルピペリジン（0.111ｇ，0.691ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.201ｍｌ，1.151ｍｍｏｌ）との混合液（5ｍｌ）をマイクロ波照射下180℃で20分間加熱した。冷却後、反応混合物を、追加のフェニルピペリジン（0.5当量）およびＤＩＰＥＡ（0.1ｍｌ）で補充し、マイクロ波照射下180℃で20分間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。粗生成物をＥｔ2Ｏで粉末にし、最終化合物Ｅ153（0.11ｇ，44％）を得た。
【０６８９】
［実施例171］3-シクロプロピルメチル-8-エチル-7-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ171)
【０６９０】
【化２１７】
0005634506.tif 000221
【０６９１】
トルエン中の中間体Ｄ81（0.05ｍｇ，0.212ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（3ｍｌ）に、フェニルピペリジン（0.044ｇ，0.276ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（2,4ｍｇ，0.0106ｍｍｏｌ）とtert-ＢｕＯＮａ（0.031ｇ，0.318ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（9.9ｇ，0.016ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物をシールド管中100℃で24ｈ加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜92/8のＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、残留物をＤＩＰＥで粉末にし、灰白色の固体として最終化合物Ｅ171（0.042ｇ，55％）を得た。
【０６９２】
［実施例159］3-シクロプロピルメチル-8-シクロプロピル-7-(4-フェニルピペリジ-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ159)
【０６９３】
【化２１８】
0005634506.tif 000222
【０６９４】
トルエン中の中間体Ｄ82（0.07ｍｇ，0.283ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（3ｍｌ）に、フェニルピペリジン（0.059ｇ，0.367ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（3.2ｍｇ，0.014ｍｍｏｌ）とtert-ＢｕＯＮａ（0.041ｇ，0.424ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（13.2ｇ，0.0212ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物をシールド管中100℃で24ｈ加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜95/5のＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、真空濃縮した残留物をＤＩＰＥで粉末にして、白色固体として最終化合物Ｅ159（0.060ｇ，57％）を得た。
【０６９５】
［実施例182］3-(シクロプロピルメチル)-7-((3R)-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-メチルピペラジン-1-イル)-(8-トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ182)
【０６９６】
【化２１９】
0005634506.tif 000223
【０６９７】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ29（0.100ｇ，0.363ｍｍｏｌ）と(R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルピペラジン[Ｃ.Ａ.Ｓ. 845740-74-1]（0.137ｇ，0.472ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.126ｍｌ，0.726ｍｍｏｌ）との混合液（1ｍｌ）をマイクロ波照射下180℃で40分間加熱した。冷却後、反応混合物を(R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチルピペラジン（1当量）で補充した後マイクロ波照射下180℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜60/40のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、最終化合物Ｅ182（0.021ｇ，13％）を得た。旋光度は-131.7°（589ｎｍ，ｃ0.63ｗ/ｖ％，ＤＭＦ、20℃）。
【０６９８】
［実施例200］1’-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-5-フルオロ-3,3-ジメチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン］ (Ｅ200)
【０６９９】
【化２２０】
0005634506.tif 000224
【０７００】
ＣＨ3ＣＮ中の中間体Ｄ29（0.179ｇ，0.649ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ85（0.168ｇ，0.714ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（0.396ｍｌ，2.272ｍｍｏｌ）との混合液（3ｍｌ）を195℃で終夜加熱した。冷却後、沈殿物を濾過しＣＨ3ＣＮで洗浄した。濾過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜97/3のＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、真空濃縮した残留物をＥｔ2Ｏで粉末にして、最終化合物Ｅ200（0.135ｇ，61％）を得た。
【０７０１】
［実施例26］8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-[4-フェニル-ピペリジン-1-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ26)
【０７０２】
【化２２１】
0005634506.tif 000225
【０７０３】
トルエン中の中間体Ｄ13（0.2ｇ，0.6ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（9.5ｍｌ）に、フェニルピペリジン（0.125ｇ，0.78ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（6.8ｍｇ，0.03ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（0.391ｇ，1.2ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（0.028ｇ，0.045ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物をシールド管中120℃で16ｈ加熱した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドを介して濾過した。濾過液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで再度精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜80/20のＤＣＭ/ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し真空濃縮して、最終化合物Ｅ26（0.135ｇ，61％）を得た。
【０７０４】
［実施例207］8-ブロモ-3-シクロプロピルメチル-7-[4-フェニルピペリジン-1-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ207)
【０７０５】
【化２２２】
0005634506.tif 000226
【０７０６】
ＤＣＭ中の中間体Ｄ86（0.08ｇ，02,41ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（4ｍｌ）にＮ-ブロモスクシンイミド（0.051ｇ，0.289ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ.ｔ.で40分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で慎重に洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜73/27のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、真空濃縮した残留物をＥｔ2Ｏで粉末にして、最終化合物Ｅ207（0.055ｇ，56％）を得た。
【０７０７】
［実施例224］3-(シクロプロピルメチル)-7-[[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ224)
【０７０８】
【化２２３】
0005634506.tif 000227
【０７０９】
ｒ.ｔ.で撹拌されたＤＣＥ中の1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン[ＣＡＳ115761-79-0]（0.088ｇ，0.446ｍｍｏｌ）の溶液（2.14ｍｌ）にＤ88（0.1ｇ，0.371ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒ.ｔ.で終夜撹拌した。酢酸（0.037ｍｌ）を添加後、ｒ.ｔ.でさらに4ｈ撹拌した。トリアセトキシ-ホウ化水素ナトリウム（0.87ｇ，0.409ｍｍｏｌ）を添加後ｒ.ｔ.で終夜撹拌した。反応混合物をＮａ2ＣＯ3（飽和水溶液）で中和して、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜50/50のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。得られた残留物をＤＩＰＥで粉末にして、最終化合物Ｅ224（0.107ｇ，64％）を得た。
【０７１０】
［実施例244］3-シクロプロピルメチル-7-[1-(4-フェニル-1-ピペリジニル)エチル]-8-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ244)
【０７１１】
【化２２４】
0005634506.tif 000228
【０７１２】
ＣＨ3ＣＮ中のＤ92（0.095ｇ，0.216ｍｍｏｌ）とフェニルピペリジン（0.035ｇ，0.216ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（0.06ｇ，0.431ｍｍｏｌ）との混合液（4.9ｍｌ）をシールド管中85℃で5日間加熱した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドを介して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜50/50のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＩＰＥで粉末にして、最終化合物Ｅ244（0.035ｇ，32％）を得た。
【０７１３】
［実施例250］3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロ-4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ250)
【０７１４】
【化２２５】
0005634506.tif 000229
【０７１５】
ｒ.ｔ.で撹拌されたＤＣＥ中の4-フルオロ-4-フェニルピペリジン塩酸塩[Ｃ.Ａ.Ｓ. 1056382-25-2]（0.096ｇ，0.446ｍｍｏｌ）の溶液（2.14ｍｌ）にＤ88（0.1ｇ，0.371ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒ.ｔ.で終夜撹拌した。酢酸（0.037ｍｌ）を添加した後ｒ.ｔ.で4ｈ撹拌した。トリアセトキシ-ホウ化水素ナトリウム（0.87ｇ，0.409ｍｍｏｌ）を添加した後ｒ.ｔ.で終夜撹拌した。反応混合物をＮａ2ＣＯ3（飽和水溶液）で中和して、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜50/50のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。得られた残留物をＥｔ2Ｏで粉末にして、最終化合物Ｅ250（0.029ｇ，18％）を得た。
【０７１６】
［実施例298］3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ298)
【０７１７】
【化２２６】
0005634506.tif 000230
【０７１８】
［方法Ａ］
Ｄ90（0.4ｇ，0.9ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ中のフェニルピペリジン（0.174ｍｇ，1.08ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（0.233ｍｌ，1.35ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（10ｍｌ）に添加した。得られた混合物をシールド管中100℃で4ｈ加熱した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜50/50のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＩＰＥで粉末にし、白色固体として最終化合物Ｅ298（0.272ｇ，77％）を得た。
【０７１９】
［方法Ｂ］
窒素雰囲気下のＴＨＦ（4ｍｌ）および水（0.4ｍｌ）中の化合物Ｄ29（0.120ｇ，0.435ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-ホウ酸カリウム(1-) (1:1)[Ｃ.Ａ.Ｓ. 1152617-06-5]（0.367ｇ，1.306ｍｍｏｌ）の混合物に、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル；Ｘ-Ｐｈｏｓ（12,45ｍｇ，0.026ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（2.93ｍｇ，0.013ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（0.426ｇ，1.306ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を、80℃で3日間そしてｒ.ｔ.で2日間加熱した。混合物を水で洗浄しＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し真空濃縮した。残留物を、多岐管（Ｓｅｐ-Ｐａｋ(登録商標)シリカカートリッジ；溶出剤としての100/0〜90/10のＤＣＭ/アセトン）、続いてカラムクロマトグラフィで（シリカゲル；溶出剤として100/0〜80/20のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した残留物をＤＩＰＥで粉末にして、最終化合物Ｅ298（0.065ｇ，25％）を得た。
【０７２０】
［実施例214］3-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン塩酸塩 (Ｅ214)
【０７２１】
【化２２７】
0005634506.tif 000231
【０７２２】
ＭｅＯＨおよび1,4-ジオキサン（3.76ｍｌ）中の最終化合物Ｅ298（0.065ｇ，0.156ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（0.25ｍｌ）にＨＣｌ（1,4-ジオキサン中4Ｍ、数滴）を滴下して添加した。得られた懸濁液を真空濃縮した。固体残留物をアセトンで粉末にし、濾過し真空で乾燥して、最終化合物Ｅ214（0.061ｇ，82％）を得た。
【０７２３】
［実施例282］8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-[(4-(2,6-ジフルオロフェニル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ282)
【０７２４】
【化２２８】
0005634506.tif 000232
【０７２５】
Ｄ96（0.1ｇ，0.39ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ中の1-(2,6-ジフルオロフェニル)-ピペラジン（0.96ｍｇ，0.429ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（0.094ｍｌ，0.547ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（2ｍｌ）に添加した。得られた混合物をシールド管中100℃で4ｈ加熱した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として4％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍの溶液）。所望の画分を回収し真空濃縮した。このように得られた残留物をＤＩＰＥで粉末にして、灰白色の固体として最終化合物Ｅ282（0.1ｇ，61％）を得た。
【０７２６】
［実施例206］8-シアノ-3-(4-ピリジニル)-7-[4-フェニルピペリジン-1-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ206)
【０７２７】
【化２２９】
0005634506.tif 000233
【０７２８】
ＮａＨＣＯ3（1.5ｍｌ，飽和水溶液）および1,4-ジオキサン（3ｍｌ）中のＤ97（0.234ｍｇ，0.612ｍｍｏｌ）と4-ピリジニルボロン酸（0.113ｇ，0.918ｍｍｏｌ）とＰｄ(ＰＰｈ3)4（0.035ｇ，0.031ｍｍｏｌ）との懸濁液をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を、追加のピリジニル-4-ボロン酸（0.050ｇ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（0.020ｇ）で補充した。混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。ｒ.ｔ.まで冷却後、混合物を、珪藻土のパッドを介して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過液を回収し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として100/0〜70/30のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、真空濃縮した残留物をＥｔ2Ｏで粉末にし、黄色の固体として最終化合物Ｅ206（0.055ｇ，24％）を得た。
【０７２９】
［実施例204］3-シクロプロピルメチル-7-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (Ｅ204)
【０７３０】
【化２３０】
0005634506.tif 000234
【０７３１】
トルエン中の中間体Ｄ101（0.148ｍｇ，0.546ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（7ｍｌ）に、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン（0.068ｇ，0.6ｍｍｏｌ）とパラジウム(II)酢酸塩（6.2ｍｇ，0.0273ｍｍｏｌ）とtert-ＢｕＯＮａ（0.105ｇ，1.092ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（0.034ｇ，0.055ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物をシールド管中85℃で2日間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、珪藻土のパッドを介して濾過した。濾過液を水およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル；溶出剤として5％までの、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ中ＮＨ3の7Ｍ溶液）。所望の画分を回収し、真空濃縮した残留物をＥｔ2Ｏから結晶化して、最終化合物Ｅ204（0.053ｇ，25.4％）を得た。
【０７３２】
上記の実施例に従い調製した式(Ｉ)の化合物を下記の表1に載せる。
【０７３３】
［表1：調製された式(Ｉ)の化合物］
*は、実験セクションにおいて例示された化合物を意味する。
【０７３４】
シスまたはトランスの立体化学が示されるときはいつでも、特に明記しない限り、シスまたはトランスの立体異性体の可能性があるすべての混合物、特にラセミ混合物に適用可能な場合、そうであることを示す。混合物が分離された場合、異なる形態を例えばシス-ａやシス-ｂと示す。
【０７３５】
【表１−１】
0005634506.tif 000235
【０７３６】
【表１−２】
0005634506.tif 000236
【０７３７】
【表１−３】
0005634506.tif 000237
【０７３８】
【表１−４】
0005634506.tif 000238
【０７３９】
【表１−５】
0005634506.tif 000239
【０７４０】
【表１−６】
0005634506.tif 000240
【０７４１】
【表１−７】
0005634506.tif 000241
【０７４２】
【表１−８】
0005634506.tif 000242
【０７４３】
【表１−９】
0005634506.tif 000243
【０７４４】
【表１−１０】
0005634506.tif 000244
【０７４５】
【表１−１１】
0005634506.tif 000245
【０７４６】
【表１−１２】
0005634506.tif 000246
【０７４７】
【表１−１３】
0005634506.tif 000247
【０７４８】
【表１−１４】
0005634506.tif 000248
【０７４９】
【表１−１５】
0005634506.tif 000249
【０７５０】
【表１−１６】
0005634506.tif 000250
【０７５１】
【表１−１７】
0005634506.tif 000251
【０７５２】
【表１−１８】
0005634506.tif 000252
【０７５３】
【表１−１９】
0005634506.tif 000253
【０７５４】
【表１−２０】
0005634506.tif 000254
【０７５５】
【表１−２１】
0005634506.tif 000255
【０７５６】
【表１−２２】
0005634506.tif 000256
【０７５７】
【表１−２３】
0005634506.tif 000257
【０７５８】
【表１−２４】
0005634506.tif 000258
【０７５９】
【表１−２５】
0005634506.tif 000259
【０７６０】
【表１−２６】
0005634506.tif 000260
【０７６１】
【表１−２７】
0005634506.tif 000261
【０７６２】
【表１−２８】
0005634506.tif 000262
【０７６３】
【表１−２９】
0005634506.tif 000263
【０７６４】
【表１−３０】
0005634506.tif 000264
【０７６５】
【表１−３１】
0005634506.tif 000265
【０７６６】
【表１−３２】
0005634506.tif 000266
【０７６７】
【表１−３３】
0005634506.tif 000267
【０７６８】
【表１−３４】
0005634506.tif 000268
【０７６９】
【表１−３５】
0005634506.tif 000269
【０７７０】
【表１−３６】
0005634506.tif 000270
【０７７１】
Ｃ．機器分析の部
融点
数値は融点ピーク温度を表すが、この分析方法には、一般的に認められる測定誤差がある。数種類の化合物については、融点をオープンキャピラリー融点測定法により、メトラーＦＰ62またはメトラーＦＰ81ＨＴ-ＦＰ90自動融点測定装置を用いて測定した。融点測定は、10℃/分の温度上昇率により実施した。最大温度を300℃とした。融点は、ディジタル表示を読んで測定した。
【０７７２】
旋光度
ナトリウムランプを有するＰｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ341旋光計で値を測定し、次のように報告した：[a]1t℃（ｃｇ/100ｍｌ、溶媒）
ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳ特性評価のために、以下の方法を使用した。
【０７７３】
基本手順Ａ（ウォーターズ社のＭＳ計測器）
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きポンプ（四液混合または二液混合）、オートサンプラー、カラムオーブン、ＤＡＤおよびカラムを有するＨＰ1100（アジレント・テクノロジー社）を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐し、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器には、ＥＳイオン化供給源またはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（大気圧ＣＩと併用したＥＳ）を接続した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。供給源の温度を140℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ-Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより実施した。
【０７７４】
基本手順Ｂ（アジレント社のＭＳ計測器（ＭＳＤ））
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き二液混合ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＤＡＤおよびカラムを有するＨＰ1100（アジレント・テクノロジー社）を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐し、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器にはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（大気圧ＣＩと併用したＥＳ）を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を100℃に維持した。データ取得は、Ｃｈｅｍｓａｔｉｏｎ-Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄａｔａ Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアにより実施した。
【０７７５】
基本手順Ｃ（ウォーターズ社のＭＳ計測器（Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ））
ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィ）測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き二液混合ポンプ、四本のカラム用オーブン、ＤＡＤおよびカラムを含むＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（ウォーターズ社）を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐せずに、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器にはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（大気圧ＣＩと併用したＥＳ）を接続した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。供給源の温度を140℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ-Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより実施した。
【０７７６】
方法1
基本手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、アジレント社のＸＤＢ-Ｃ18カートリッジ（1.8μｍ、2.1×50ｍｍ）を用い、流速1ｍＬ/分、60℃で実施した。用いた勾配条件は：90％Ａ（0.5ｇ/ｌのＮＨ4Ａｃ溶液）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｃ（ＭｅＯＨ）から6.5分で50％Ｂおよび50％Ｃ、7分で100％Ｂまで、および7.5分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ検出器）は、0.1ｓの滞留時間を用いて0.5ｓで100から750までスキャンすることで正イオン化モードでのみ取得した。キャピラリーニードル電圧は2.5ｋＶであり、コーン電圧は20Ｖであった。ロイシン-エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
【０７７７】
方法2
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、ウォーターズ社のＳｕｎｆｉｒｅ-Ｃ18カラム（2.5μｍ、2.1×30ｍｍ）を用い、流速1.0ｍＬ/分、60℃で実施した。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/lのＮＨ4Ａｃ溶液＋5％のＣＨ3ＣＮ）、2.5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）および2.5％Ｃ（ＭｅＯＨ）から6.5分で50％Ｂ、50％Ｃとし、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ検出器）は、0.3ｓの滞留時間を用いて0.5ｓで100から750までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、正イオン化モードでは、2.5ｋＶとし、負イオン化モードでは2.9ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードおよび負イオン化モードともに20Ｖとした。ロイシン-エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
【０７７８】
方法3
基本手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社のＳｕｎｆｉｒｅ-Ｃ18カラム（2.5μｍ、2.1×30ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、60℃で実施した。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌのＮＨ4Ａｃ溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）から、6.5分で100％Ｂ、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μｌとした。ＨＲＭＳ（ＴＯＦ検出器）は、0.3ｓの滞留時間を用いて0.5ｓで100から750までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、正イオン化モードでは、2.5ｋＶとし、負イオン化モードでは2.9ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードおよび負イオン化モードともに20Ｖとした。ロイシン-エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
【０７７９】
方法4
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、ウォーターズ社のＳｕｎｆｉｒｅ-Ｃ18カラム（2.5μｍ、2.1×30ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌのＮＨ4Ａｃ溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から5.0分で100％Ｂとし、5.15分まで維持し、5.30分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖおよび50Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７８０】
方法5
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、ウォーターズ社のＳｕｎｆｉｒｅ-Ｃ18カラム（2.5μｍ、2.1×30ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌのＮＨ4Ａｃ溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から、6.5分で100％Ｂ、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７８１】
方法6
基本手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、ウォーターズ社のＸＢｒｉｄｇｅ-Ｃ18カラム（2.5μｍ、2.1×30ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌのＮＨ4Ａｃ溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から、6.5分で100％Ｂ、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７８２】
方法7
基本手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、アジレント社のＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ-Ｃ18カラム（3.5μｍ、2.1×30ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌのＮＨ4Ａｃ溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から、5.0分で100％Ｂ、5.15分まで維持し、5.30分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７８３】
方法8
基本手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、アジレント社のＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ-Ｃ18カラム（3.5μｍ、2.1×30ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌのＮＨ4Ａｃ溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から、6.5分で100％Ｂ、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７８４】
方法9
基本手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、アジレント社のＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ-Ｃ18カラム（3.5μｍ、2.1×30ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌのＮＨ4Ａｃ溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から、6.5分で100％Ｂ、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７８５】
方法10
基本手順Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社のＢＥＨ-Ｃ18カラム（1.7μｍ、2.1×50ｍｍ）を用い、流速0.8ｍｌ/分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌのＮＨ4Ａｃ溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から、6.3分で20％Ａ、80％Ｂ、6.85分で100％Ｂ、7.50分まで維持し、7.75分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７８６】
方法11
基本手順Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社のＢＥＨ-Ｃ18カラム（1.7μｍ、2.1×50ｍｍ）を用い、流速0.8ｍｌ/分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌのＮＨ4Ａｃ溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から、4.9分で20％Ａ、80％Ｂ、5.3分で100％Ｂ、5.8分まで維持し、6.0分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７８７】
方法12
基本手順Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社のＢＥＨ-Ｃ18カラム（1.7μｍ、2.1×50ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、50℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌの酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から、4.4分で40％Ａ、60％Ｂ、5.6分で5％Ａ、95％Ｂ、5.8分まで維持し、6.0分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは25Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７８８】
方法13
基本手順Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社のＢＥＨ-Ｃ18カラム（1.7μｍ、2.1×50ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、50℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌの酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から、2.8分で40％Ａ、60％Ｂ、3.6分で5％Ａ、95％Ｂ、3.8分まで維持し、4.0分から5.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは25Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７８９】
方法14
基本手順Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社のＢＥＨ-Ｃ18カラム（1.7μｍ、2.1×50ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、50℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌの酢酸アンモニウム溶液＋5％アセトニトリル）、5％Ｂ（アセトニトリル）から、6.0分で40％Ａ、60％Ｂ、7.6分で5％Ａ、95％Ｂ、7.80分まで維持し、8.0分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μＬとした。ＬＲＭＳ（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは25Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７９０】
方法15
基本手順Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社のＢＥＨ-Ｃ18カラム（1.7μｍ、2.1×50ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、50℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌの酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ/ＭｅＯＨの1/1混合液）から、3.8分で40％Ａ、60％Ｂ、4.6分で5％Ａ、95％Ｂ、5.0分まで維持した。注入量を2μＬとした。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは25Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７９１】
方法16
基本手順Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社のＢＥＨ-Ｃ18カラム（1.7μｍ、2.1×50ｍｍ）を用い、流速1.0ｍｌ/分、50℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は：95％Ａ（0.5ｇ/ｌの酢酸アンモニウム溶液＋5％アセトニトリル）、5％Ｂ（アセトニトリル）から、7.0分で40％Ａ、60％Ｂ、8.6分で5％Ａ、95％Ｂ、9.0分まで維持した。注入量を2μＬとした。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは25Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０７９２】
基本手順Ｄ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四液混合ポンプ、オートサンプラー、カラム用オーブン（他に指定のない限り40℃設定）、ＤＡＤおよびカラムを含むＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ2790（ウォーターズ社）システムを用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐せずに、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器にはＥＳイオン化供給源を接続した。質量スペクトルは、0.1ｓの滞留時間を用いて1秒間で100から1000までスキャンすることで取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶであり、供給源の温度を140℃に維持した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ-Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ-Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムにより実施した。
【０７９３】
方法17
基本手順Ｄに加えて：カラムヒーターを45℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ18カラム（3.5μｍ、4.6×100ｍｍ）を用い、流速1.6ｍｌ/分で実施した。二つの移動相（移動相Ａ：70％ＭｅＯＨ＋30％Ｈ2Ｏ；移動相Ｂ：95/5のＨ2Ｏ/ＭｅＯＨ中0.1％ギ酸）を採用し、9分で100％Ｂから5％Ｂ＋95％Ａの勾配条件で実施し、この条件を3分間維持した。10μＬの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードでは10Ｖ、負イオン化モードでは20Ｖとした。
【０７９４】
方法18
基本手順Ｄに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ18カラム（3.5μｍ、4.6×100ｍｍ）を用い、流速1.6ｍｌ/分で実施した。三つの移動相（移動相Ａ：95％25ｍＭ酢酸アンモニウム＋5％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を採用し、6.5分で100％Ａから1％Ａ、49％Ｂおよび50％Ｃまで、1分で1％Ａおよび99％Ｂまでの勾配条件で実施し、この条件を1分間維持し、1.5分間100％Ａで再度平衡化した。10μＬの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードでは10Ｖ、負イオン化モードでは20Ｖとした。
【０７９５】
基本手順Ｅ
ＬＣ測定は、二液混合ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（55℃設定）、ＤＡＤおよびカラムを含むＡｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（ウォーターズ社）システムを用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐せずに、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器にはＥＳイオン化供給源を接続した。ＭＳは、0.02ｓの滞留時間を用いて0.18秒間で100から1000までスキャンすることで取得した。キャピラリーニードル電圧は3.5ｋＶであり、供給源の温度を140℃に維持した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ-Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ-Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムにより実施した。
【０７９６】
方法19
基本手順Ｅに加えて：逆相ＨＰＬＣを、架橋されたエチルシロキサン/シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ18カラム（1.7μｍ、2.1×50ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ）を用い、流速0.8ｍｌ/分で実施した。二つの移動相（移動相Ａ：95/5のＨ2Ｏ/ＭｅＯＨ中0.1％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ）を採用し、1.3分で95％Ａおよび5％Ｂから5％Ａおよび95％Ｂの勾配条件で実施し、この条件を0.2分間維持した。0.5μＬの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードでは10Ｖ、負イオン化モードでは20Ｖとした。
【０７９７】
分析測定の結果を表2に示す。
【０７９８】
［表2：いくつかの化合物、分表示の[in min]保持時間（Ｒt）、[Ｍ＋Ｈ]+ピーク、ＬＣＭＳ法およびｍｐ（℃表示の[in ℃]融点）についての物理化学的データ。（ｎｄ＝未決定）。］
【０７９９】
【表２−１】
0005634506.tif 000271
【０８００】
【表２−２】
0005634506.tif 000272
【０８０１】
【表２−３】
0005634506.tif 000273
【０８０２】
【表２−４】
0005634506.tif 000274
【０８０３】
【表２−５】
0005634506.tif 000275
【０８０４】
【表２−６】
0005634506.tif 000276
【０８０５】
【表２−７】
0005634506.tif 000277
【０８０６】
【表２−８】
0005634506.tif 000278
【０８０７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
多くの化合物について、360ＭＨｚ，400ＭＨｚおよび500ＭＨｚそれぞれで操作して、標準パルス系列を有するＢｒｕｋｅｒ 360，Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ-400またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ-500分光計のいずれかで1Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。内部標準として使用されたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場の100万分の1（ｐｐｍ）で化学シフト（δ）を報告する。
【０８０８】
化合物番号1：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30 - 0.40 (m, 2 H), 0.59 - 0.67 (m, 2 H), 1.15 - 1.25 (m, 1 H), 1.79 (qd, J=12.1, 3.5 Hz, 2 H), 1.86 (br d, J=10.7 Hz, 2 H), 2.29 (td, J=11.6, 2.3 Hz, 2 H), 2.55 (tt, J=11.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.97 (br d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.08 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 7.18 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号2：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.57 - 0.70 (m, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.36 (td, J=13.2, 5.1 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 4 H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号3：1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2.11 - 2.22 (m, 2 H), 2.30 (td, J=13.2,4.8 Hz, 1 H), 2,41 (td, J=13.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.39 (td, J=12.2, 2.0 Hz, 2 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 4.04 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.38 - 7.50 (m, 4 H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
化合物番号4：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.42 - 1.53 (m, 2 H), 1.78 - 1.87 (m, 2 H), 1.87 - 2.02 (m, 4 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.99 - 3.08 (m, 2 H), 3.12 - 32,4 (m, 2 H), 3.61 (br d, J=12.5 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H)。
化合物番号5：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.93 - 2.07 (m, 4 H), 2.65 - 2.79 (m, 1 H), 2.96 - 3.10 (m, 2 H), 3.54 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 3.75 (br d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 8.10 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。
化合物番号6：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.36 (m, 2 H), 0.58 - 0.66 (m, 2 H), 1.14 - 1.21 (m, 1 H), 1.90 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 2.20 (td, J=13.0, 4.6 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.33 (td, J=12.1, 2.0 Hz, 2 H), 3.48 - 3.57 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H)。
化合物番号7：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.37 (m, 2 H), 0.56 - 0.66 (m, 2 H), 1.12 - 1.21 (m, 1 H), 1.72 (s, 6 H), 1.91 (br d, J=11.3 Hz, 2 H), 2.01 (s, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 2.98 - 3.08 (m, 2 H), 3.04 (d, J=6.94 Hz, 2 H), 3.70 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H)。
化合物番号8：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.91 (br d, J=12.3 Hz, 2 H), 2.20 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 2 H), 3.38 (td, J=12.1, 1.8 Hz, 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 4.03 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号9：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.73 - 1.88 (m, 2 H), 1.96 (br d, J=10.6 Hz, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.87 (tt, J=12.1, 3.5 Hz, 1 H), 3.01 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 4.04 (br d, J=12.5 Hz, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 5 H), 8.68 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号10：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.77 (qd, J=12.6, 3.8 Hz, 2 H), 1.95 (br d, J=11.3 Hz, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 4.32 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 4 H), 8.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H)。
化合物番号11：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.84 - 1.99 (m, 2 H), 2.08 (dd, J=12,4, 1.4 Hz, 2 H), 2,42 - 2.57 (m, 4 H), 2.86 (tt, J=12.1, 3.6 Hz, 2 H), 3.40 (td, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 4.33 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号12：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.67 (m, 2 H), 1.69 - 1.86 (m, 4 H), 1.96 (br d, J=10.9 Hz, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 3 H), 3.33 - 3.46 (m, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.34 (br d, J=13.4 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 6 H), 8.45 (d, J=7.9 Hz, 1 H)。
化合物番号13：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.37 (m, 2 H), 0.56 - 0.69 (m, 2 H), 1.08 - 1.18 (m, 1 H), 1.85 - 1.98 (m, 2 H), 2.07 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.85 (tt, J=12.1, 3.5 Hz, 1 H), 3.00 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.39 (td, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 4.31 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号14：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 2.06 (dd, J=13.1, 1.3 Hz, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 1 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2,46 - 2.56 (m, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.84 (tt, J=12.1, 3.6 Hz, 1 H), 3.38 (td, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 4.30 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号15：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 02,4 - 0.34 (m, 2 H), 0.53 - 0.64 (m, 2 H), 1.07 - 1.19 (m, 1 H), 2.38 - 2,48 (m, 2 H), 2.64 (d, J=12.7 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=11.8 Hz, 2 H), 3.02 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.51 (br. d, J=12.1 Hz, 2 H), 6.57 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号16：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.93 (br d, J=13.4 Hz, 2 H), 2.14 - 2.26 (m, 2 H), 3.02 (td, J=12.1, 2.3 Hz, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 4.04 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=7.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.19 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 72,4 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。
化合物番号17：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.40 (m, 2 H), 0.56 - 0.69 (m, 2 H), 1.09 - 1.22 (m, 1 H), 1.89 (br d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.14 (td, J=12.5, 3.7 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.12 (br t, J=12,4 Hz, 2 H), 3.51 (br d, J=12.9 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 6.77 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.93 (td, J=7.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号18：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.36 (td, J=13.2, 5.1 Hz, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.46 - 3.57 (m, 2 H), 3.70 (spt, J=6.1 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 4 H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H)。
化合物番号43：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.28 - 0.39 (m, 2 H), 0.57 - 0.72 (m, 2 H), 1.06 - 1.22 (m, 1 H), 1.78 - 2.11 (m, 4 H), 2.72 (tt, J=11.5, 4.4 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.18 (td, J=12.1, 2.0 Hz, 2 H), 3.62 (br. d, J=12,4 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号297：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25 - 0.45 (m, 2 H), 0.45 - 0.70 (m, 2 H), 1.11 - 1.31 (m, 1 H), 1.76 (qd, J=12.5, 3.2 Hz, 2 H), 1.93 (br. d, J=11.1 Hz, 2 H), 2.91 (tt, J=11.8, 3.2 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.46 (br. t, J=12,4 Hz, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.89 (br. d, J=12.7 Hz, 2 H), 7.18 - 72,4 (m, 1 H), 72,4 - 7.29 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H)。
化合物番号100：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (s, 6 H), 3.18 (s, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 4.47 (q, J=10.8 Hz, 2 H), 7.06 - 72,4 (m, 4 H), 7.30 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。
化合物番号112：1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.14 - 0.40 (m, 2 H), 0.40 - 0.66 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 1 H), 1.48 (s, 6 H), 1.67 (br. d, J=12,4 Hz, 2 H), 2.10 (td, J=12.3, 5.5 Hz, 2 H), 3.01 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.39 - 3.54 (m, 4 H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.18 - 7.44 (m, 4 H), 8.48 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。
化合物番号119：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.40 (m, 2 H), 0.51 - 0.70 (m, 2 H), 1.10 - 1.20 (m, 1 H), 1.93 (br. d, J=13.4 Hz, 2 H), 2.05 - 2.23 (m, 2 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.11 (t, J=11.3 Hz, 2 H), 3.48 (br. d, J=12.9 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=7.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1 H)。
化合物番号121：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 02,4 - 0.38 (m, 2 H), 0.52 - 0.68 (m, 2 H), 0.95 (s, 4 H), 1.05 - 1.21 (m, 1 H), 3.03 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.23 (br. s., 2 H), 3.86 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.83 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.20 - 7.33 (m, 2 H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号123：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.03 - 0.15 (m, 2 H), 0.42 - 0.52 (m, 2 H), 0.67 - 0.86 (m, 1 H), 1.77 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.92 (qd, J=12.7, 3.8 Hz, 2 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H), 2.72 (tt, J=11.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.14 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.18 (ddd, J=12.1, 11.6, 2.0 Hz, 2 H), 3.61 (br. d, J=12.7 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号139：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (s, 6 H), 1.72 - 1.95 (m, 2 H), 2.22 (td, J=12.9, 4.7 Hz, 2 H), 3.44 (td, J=12,4, 2,4 Hz, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 4.02 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号145：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.43 (m, 2 H), 0.49 - 0.66 (m, 2 H), 1.12 - 12,4 (m, 1 H), 1.86 - 2.09 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 3.05 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.23 - 3.40 (m, 2 H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号147：1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.14 - 0.40 (m, 2 H), 0.41 - 0.66 (m, 2 H), 1.01 - 1.31 (m, 1 H), 1.78 (br. d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.34 (td, J=13.5, 5.1 Hz, 2 H), 3.03 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.44 (br. t, J=12,4 Hz, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 7.10 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 8.55 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。
化合物番号148：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.23 - 0.37 (m, 2 H), 0.53 - 0.66 (m, 2 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.91 (ddd, J=13.2, 9.3, 3.5 Hz, 2 H), 2,41 - 2.55 (m, 2 H), 3.01 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.21 (ddd, J=12.1, 9.2, 2.9 Hz, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.15 (ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.68 (td, J=7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=4.6, 0.9 Hz, 1 H)。
化合物番号153：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.89 (qd, J=12.7, 3.2 Hz, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.70 (tt, J=11.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.16 (br. t, J=11.1 Hz, 2 H), 3.60 (br. d, J=12.7 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=6.9, 5.2 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=4.3 Hz, 1 H)。
化合物番号171：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 02,4 - 0.44 (m, 2 H), 0.50 - 0.68 (m, 2 H), 1.10 - 1.30 (m, 1 H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.84 - 2.08 (m, 4 H), 2.57 - 2.73 (m, 1 H), 2.83 - 2.99 (m, 2 H), 3.04 (br. d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.13 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.21 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。
化合物番号159：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.22 - 0.38 (m, 2 H), 0.52 - 0.66 (m, 2 H), 1.03 - 1.10 (m, 2 H), 1.14 - 12,4 (m, 1 H), 1.66 - 1.80 (m, 2 H), 1.90 - 2.04 (m, 4 H), 2.34 (tt, J=8.7, 5.5 Hz, 1 H), 2.59 - 2.75 (m, 1 H), 2.90 - 2.97 (m, 2 H), 2.99 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.52 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 72,4 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号182：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.45 (m, 2 H), 0.54 - 0.71 (m, 2 H), 1.07 - 1.20 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.15 - 3.29 (m, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 2 H), 3.47 (dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 6.29 (tt, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.32 - 6.44 (m, 2 H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H)。
化合物番号200：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.39 (m, 2 H), 0.55 - 0.67 (m, 2 H), 1.09 - 1.19 (m, 1 H), 1.52 (s, 6 H), 1.77 (d, J=12,4 Hz, 2 H), 2.12 (td, J=12.9, 4.5 Hz, 2 H), 3.05 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.39 (br. d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.54 (t, J=12.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.00 (td, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.2,4.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
化合物番号204：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.25 - 0.40 (m, 2 H), 0.47 - 0.66 (m, 2 H), 1.15 - 1.25 (m, 1 H), 1.84 (br d, J=12,4 Hz, 2 H), 2.01 (qd, J=12.5, 3.8 Hz, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.84 (br t, J=11.1 Hz, 2 H), 3.04 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.50 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 7.84 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号206：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86 - 2.04 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 2.87 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 3.40 (td, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.26 - 4.41 (m, 2 H), 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 3 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 8.10 - 8.17 (m, 2 H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 2 H)。
化合物番号207：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.23 - 0.39 (m, 2 H), 0.47 - 0.67 (m, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 1 H), 1.92 - 2.11 (m, 4 H), 2.64 - 2.77 (m, 1 H), 2.99 (td, J=11.3, 3.5 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.69 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号224：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.56 - 0.70 (m, 2 H), 1.14 - 12,4 (m, 1 H), 2.69 (br. t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.07 (br. t, J=4.0 Hz, 4 H), 3.10 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.81 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 6.72 - 6.85 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号244：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.25 - 0.41 (m, 2 H), 0.58 - 0.71 (m, 2 H), 1.15 - 12,4 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 2.07 (br t, J=11.1 Hz, 1 H), 2.18 (td, J=11.4, 2.3 Hz, 1 H), 2.54 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 2.98 - 3.20 (m, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.22 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1 H)。
化合物番号250：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.41 (m, 2 H), 0.59 - 0.69 (m, 2 H), 1.14 - 12,4 (m, 1 H), 2.02 (br t, J=11.7 Hz, 2 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 2.17 (td, J=13.2,4.8 Hz, 1 H), 2.65 (br t, J=11.0 Hz, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 2 H), 3.11 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.82 (d, J=1.4 Hz, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 4 H), 7.39 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
化合物番号282：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.56 - 0.69 (m, 2 H), 1.14 - 1.25 (m, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 4 H), 3.09 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 32,4 (br. s., 4 H), 3.77 (s, 2 H), 6.75 - 6.89 (m, 2 H), 6.88 - 6.99 (m, 1 H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
化合物番号298：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.27 - 0.40 (m, 1 H), 0.45 - 0.62 (m, 2 H), 1.14 - 1.34 (m, 1 H), 1.94 (br. d, J=13.3 Hz, 2 H), 2.15 - 2.34 (m, 2 H), 2.81 - 2.95 (m, 1 H), 3.12 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.16 - 3.33 (m, 2 H), 3.54 (br. d, J=11.6 Hz, 2 H), 4.61 (br. s., 2 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.93 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 11.22 (br. s., 1 H)。
Ｄ．薬理学に係る実施例
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子である。これら化合物は、グルタミン酸の結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸反応を強化すると考えられる。式(Ｉ)の化合物が存在すると、グルタミン酸濃度に対するｍＧｌｕＲ2の反応が強まる。式(Ｉ)の化合物は、該受容体の機能を強化することができるため、実質的にｍＧｌｕＲ2における効果を有すると期待される。下記の[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いた試験により示されたｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の挙動、およびこの挙動が該化合物（特に、式(Ｉ)の化合物）の同定に好適であることが、表3に示されている。
【０８０９】
[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合アッセイ
[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合アッセイは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能の研究に際し機能性膜を用いるアッセイであり、非加水分解性形態のＧＴＰである[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（γ線放射性35Ｓで標識されたグアノシン5’三リン酸）の取り込みを測定する。Ｇタンパク質αサブユニットは、グアノシン5’二リン酸（ＧＤＰ）のグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）への交換を触媒し、アゴニストによってＧＰＣＲが活性化されると、[35Ｓ]ＧＴＰγＳが取り込まれるが、分離されないため、この交換サイクルを続けることができなくなる（ハーパー（1998年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 2.6.1〜10，ジョン・ワイリー＆サンズ社）。放射性[35Ｓ]ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質活性の直接的尺度であるから、アゴニスト活性を測定することができる。ｍＧｌｕＲ2受容体はＧαｉタンパク質に選択的に[preferentially]共役する（この方法では選択的共役）ことが示されており、この方法は、組換え株化細胞および組織の両方においてｍＧｌｕＲ2受容体の受容体活性化の研究に広く用いられている。これより、出願人らは、シャフハウザーらの方法（（2003年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 4巻：798〜810頁）を改変して、ヒトｍＧｌｕＲ2受容体をトランスフェクトした細胞を調製し、得られた膜を用いて本発明の化合物の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）特性を検出するための[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用法を記載する。
【０８１０】
［膜調製］
ＣＨＯ細胞を培養し、コンフルエンス段階に至らないうちに、5ｍＭ酪酸により24時間刺激した後ＰＢＳで洗浄し、ホモジナイズ用緩衝液（50ｍＭトリス-ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ7.4、4℃）にこすりとって回収した。細胞溶解物を、ｕｌｔｒａ-ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いて短時間ホモジナイズした。ホモジネートを16,000ＲＰＭで10分間遠心分離し（ソルボールＲＣ-5Ｃ ｐｌｕｓローターＳＳ-34）、上清を捨てた。ペレットを、5ｍＭトリス-ＨＣｌ（ｐＨ7.4）中に再懸濁し、再び遠心分離した（18,000ＲＰＭ、20分間、4℃）。最終ペレットを、50ｍＭトリス-ＨＣｌ（ｐＨ7.4）に再懸濁し、適切なアリコートに分注し、使用時まで-80℃で保存した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてブラッドフォード法（バイオラッド社、ＵＳＡ）により測定した。
【０８１１】
［[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合アッセイ］
被験物質によるｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節活性は、以下のように測定した。10ｍＭのＨＥＰＥＳ酸、10ｍＭのＨＥＰＥＳ酸塩（ｐＨ7.4）、100ｍＭのＮａＣｌ、3ｍＭのＭｇＣｌ2および10μＭのＧＤＰを含むアッセイ緩衝液を用いて、被験物質およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ2受容体を含む膜を氷上で解凍し、14μｇ/ｍＬのサポニンを加えたアッセイ緩衝液で希釈した。膜サンプルに、被験物質のみまたは被験物質と規定濃度（〜ＥＣ20）のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）の混合物を添加して、30℃で30分間プレインキュベーションを行った。[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（ｆ.ｃ. 0.1ｎＭ）を添加した後、マイクロプレートを短時間振盪し、さらにインキュベーション（30℃で30分間）を行って、[35Ｓ]ＧＴＰγＳの取り込みを促進した。最終アッセイ混合物の構成としては、10ｍＭのＨＥＰＥＳ酸、10ｍＭのＨＥＰＥＳ酸塩（ｐＨ7.4）、100ｍＭのＮａＣｌ、3ｍＭのＭｇＣｌ2、10μＭのＧＤＰおよび10μｇ/ｍＬのサポニンを含む溶液中に7μｇの膜タンパクが含まれていた。総反応液量は、200μＬであった。反応は、Ｕｎｉｆｉｔｅｒ-96 ＧＦ/Ｂフィルタープレート（パッカード社、メリディアン、ＣＴ）を用いて、パッカード社の96穴用Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒによる急速濾過を行って停止した。フィルターは、氷冷した10ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4/10ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4（ｐＨ7.4）を用いて6回洗浄した。その後、フィルターを風乾し、40μＬの液体シンチレーション・カクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ-Ｏ）を各穴に加えた。膜に結合した放射能をパッカード社のＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ＆ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。
【０８１２】
［データ分析］
本発明の代表的な化合物の濃度-反応曲線は、Ｌｅｘｉｓソフトウェア・インターフェース（Ｊ＆Ｊ社が開発）を用いて作成した。測定に際しては、正のアロステリック調節活性（ＰＡＭ）を調べるために、ＥＣ20濃度のグルタミン酸（ｍＧｌｕＲ２アゴニスト）を添加した。データは、グルタミン酸のみを加えた場合に生じる反応を最大反応とし、このグルタミン酸反応を対照としてパーセンテージで計算した。これらのパーセンテージ値と被験物質の対数濃度とをプロットして得られるＳ字型濃度-反応曲線に対して、非直線回帰分析を行った。最大反応の半分の作用を生じさせる化合物の濃度をＥＣ50として計算した。下記のｐＥＣ50値は、-ＬｏｇＥＣ50（ＥＣ50の単位はＭ）により計算される。選択した化合物のセットについて得られた薬理学的データを下記表3に示す。
【０８１３】
運動性（ビデオ追跡）
装置および基本手順
実験当日マウスを実験室に移動した。マウスを一匹ずつケージに入れ、試験前30分以上環境に慣れさせた。当該試験は日中（8:00から16:00時）に実施したが、ビデオ撮影のコントラストを良くするため実験室内は照明を暗くした（3〜30ルクス）。注射を行うため、一部照明を残しておいた。各実験中、マウスを開放領域（高さ40ｃｍ、直径22.5ｃｍの灰色ＰＶＣシリンダー）に移した。各領域の下には、赤外線ＬＥＤを点灯した箱（8個×8個のＬＥＤを配置した、高さ12.5ｃｍ、縦横40×40ｃｍの白色ＰＶＣ製箱）を設置した。各マウスを該領域の中央部に置き、30分間自由に探索させた。各実験の後、該領域を濡れた洗浄用布で拭き、さらに乾いた洗浄用布で拭いた。赤外線チューブ型カメラおよび白色光源（該領域上で4〜7ルクス）を観察用チェンバー上部の天井に設置し、活動の記録を撮影し、コンピュータに入力した。動物の挙動は、ノルダス・エソビジョンＸＴビデオ・トラッキング・システム （バージョン3.1、ノルダス社、、ワーゲニンゲン、オランダ）を用いて記録および解析を行った。総移動距離（ｃｍ）を計算した。その後データをデータ管理システムに転送して、さらに解析と報告を実施した。
【０８１４】
マウスのフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発性多動
オスＮＭＲＩマウスに対して、フェンシクリジン（ＰＣＰ、5ｍｇ/ｋｇ、皮下投与）を測定開始30分前に投与し、試験化合物または溶媒を試験開始前の規定の時刻（標準：30分前）に投与した。行動を30分間観測した。薬剤により多動が抑制されたと判断する基準は、総移動距離が5500カウント未満の場合とした（対照における偽陽性率3.9％；ｎ＝154）。結果を下記表4に示す。
【０８１５】
マウスのｄ-アンフェタミン誘発性多動
オスＮＭＲＩマウスに対して、ｄ-アンフェタミン（5ｍｇ/ｋｇ、ｓ.ｃ.）を測定開始30分前に投与し、試験化合物または溶媒を試験開始前の規定の時刻（標準：30分前）に投与した。行動を30分間観測した。薬剤により多動が抑制されたと判断する基準は、総移動距離が5500カウント未満の場合とした（対照における偽陽性率4.1％；ｎ＝410）。化合物43はアンフェタミン誘発性多動を阻害した（ＥＤ50：37ｍｇ/ｋｇ ｓ.ｃ.）。
【０８１６】
条件回避反応（ＣＡＲ）試験
［装置］
装置は、外箱に囲まれた内箱からなる。内箱は、透明な合成素材でできた四面の壁からなり（縦・横・高さ：30×30×30ｃｍ）、上部が開放されている。床は、15対の鉄製の棒（直径2ｍｍ、棒の間隔は6ｍｍ）からなる格子状になっている。偶数および奇数番目の棒は、交流電源（1.0ｍＡ、クーロン・インスツルメンツ社Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｓｈｏｃｋｅｒ/Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒ）に接続されており、スイッチで切ることができるようになっている。外箱（縦・横・高さ：40×40×36ｃｍ）も同じ材質でできており、上部も開放されている。内箱と外箱との間には、各面に5ｃｍずつの隙間を取った。環境由来の刺激を抑制するため、外箱の三面は、不透明とした。正面側は、実験中の動物の様子が観察できるように、透明のままとした。外箱および内箱の上部は、ラットがジャンプして、それぞれ前足と後足で飛びつく標的となっている。
【０８１７】
［回避行動および動物の選択］
実験当日オスＷｉｇａ Ｗｉｓｔａｒラット（230±30ｇ）を実験室に移動した後、床材を敷いたケージに一匹ずつ入れた。ラットに対して、1時間の内に15分の間隔をおいて5回のトレーニングセッションを実施した。トレーニングセッションによりラットが電気ショックを回避するよう条件付けを行った。すなわち、ラットを通電していない格子床上に置き、10秒後に格子に通電を行い、ラットが箱から飛び出なければ、最大30秒間通電を行った。トレーニングセッションのうち最後の3回のセッションにおいて正しい回避反応を示したラットのみをその後の実験に使用し、最後のトレーニングセッション終了直後に被験物質または溶媒を投与した。
【０８１８】
［実験セッション］
ラットに対して3回実験を行った。すなわち、各実験は、被験物質または溶媒を注射してから60,90および120分後に実施した。回避行動が起こるまでの反応潜時を記録した。各ラットについて、3回の実験セッションから得られた回避反応のメジアン値を用いてさらに計算を行った。回避潜時のメジアン値が8秒を越える場合を、回避行動の薬剤誘発性抑制作用が認められたと判断する悉無律の基準とした（溶媒で処置した対照ラット（ｎ＝66）では1.5％のみに認められた）。本試験の結果を下記表4bに示す。
【０８１９】
マウスのメマンチンで誘導された脳の活性化の逆転
ＮＭＤＡ受容体機能低下は統合失調症に関与するものと仮定される。ＮＭＤＡアンタゴニストであるケタミンの麻酔域下の用量は、統合失調症の陽性、陰性および認知症状と類似の健常ボランティアにおいて、行動変化、知覚変化および認知変化を誘導することを示した。放射性標識された[14Ｃ]-2-デオキシグルコース（[14Ｃ]2ＤＧ）取り込みのオートラジオグラフィによる評価は、脳の活性化を調査するために通常使用されている。ヒトにおいて、ケタミンの麻酔域下の用量を投与後、特定の脳領域で脳血流量は増加する。従って、2ＤＧ取り込みにおけるケタミンで誘導された変化は、抗精神病薬の作用を調査するモデルとして示唆された。種々のＮＭＤＡアンタゴニストを評価するとき、我々は、被験薬物のより大きな動的手法によって、メマンチンがより強い脳活性化を誘導することがわかった。メマンチンを使用するという我々の選択が正当なものであると確認するために、ケタミンのモデルと一致して、非定型抗精神病のクロザピンがメマンチンにより誘導された脳のグルコース代謝を逆転させたことを我々は発見したが、定型抗精神病薬のハロペリドールはこの試験において活性がなかった。同じモデルにおいて、我々は、ｍＧｌｕ2/3アゴニストであるＬＹ404039が、マウス脳におけるメマンチンにより誘導される2ＤＧ取り込みの増加が阻害されることがわかった。
【０８２０】
［方法］
オスのマウス（Ｃ57ＢＬ/6、重さ24〜28ｇ、終夜絶食させた；ｎ＝1グループあたり10動物）を、ランダムな順でベシクルまたは被験化合物を処理（ｓ.ｃ.）した（ｔ＝0分）。メマンチン（20ｍｇ/ｋｇ、ｓ.ｃ.）を30分後に注射した（ｔ＝30分）。ｔ＝45分で、[14Ｃ]2ＤＧ（0.16μＣｉ/ｇ）を腹腔内に投与し（ｉ.ｐ.）、続いて45分間取り込ませた。動物の首を切断し（ｔ＝90分）、血漿グルコースレベルを測定し、脳を取り除いて急速凍結し、薄片にするまで-20℃で保存した。予め較正された[14Ｃ]標準とともに脳の薄片をフィルムに感光し、4日間の感光の後、現像した。関心のある各領域の局部組織[14Ｃ]濃度（ｎＣｉ/組織等価物(ＴＥＱ)ｍｇ）を測定した。
【０８２１】
二要因の分散分析[two-way ANOVA]解析、続いて事後試験（化合物によるメマンチン反応対逆転）を用いてデータを統計学的に分析した。この結果を下記表5に示す。メマンチン反応と比較して海馬の2ＤＧの取り込みが統計学的に有意に（ｐ＜0.05）減少するのに必要な最も低い活性用量（Ｌ.Ａ.Ｄ.）として表わされる。
【０８２２】
ラットにおける睡眠・覚醒時脳波（ＳＷ-ＥＥＧ）
ＳＷ-ＥＥＧ分析は、化合物が中枢神経系機能に及ぼす影響を調べる上で、極めて感度が高い測定値を得ることができ、治療的応用の可能性についてさらに洞察を得ることができる場合がある（すなわち、薬効分類に関するフィンガープリンティングによる）。ｍＧｌｕ2/3受容体アゴニストおよびＰＡＭをラットに全身投与すると、急速眼球運動（レム）が選択的に抑制されることが知られている。部内の研究により、この作用は、ｍＧｌｕＲ2受容体が調節する（すなわち、ｍＧｌｕ2ノックアウトマウスでは起こらない）ことが判明している。睡眠障害は、しばしばＣＮＳ障害と関連がある。そのため、ｍＧｌｕ2調節因子を用いることによって、（レム）睡眠障害が認められるＣＮＳ障害の治療にも効果がある可能性がある。より具体的には、レム睡眠の短縮が持続するとともに、レム睡眠潜時が延長している場合には、臨床効果があるほとんどの抗うつ剤に当てはまる典型的な睡眠・覚醒構築フィンガープリントの主要な特徴である。
【０８２３】
我々は、ラットに本発明の化合物を経口投与した場合のＳＷ機構に及ぼす影響を調べた。比較のためｍＧｌｕ2/3受容体アゴニストであるＬＹ404039およびＬＹ354740についても、評価を行った。
【０８２４】
化合物の選択から、ラットのレム睡眠を用量依存的に短縮することがわかった（最小有効量は3〜10ｍｇ/ｋｇ、ｐ.ｏ.）。同様に、ＬＹ354740の急速な投薬によってレム睡眠が短縮することわかり（最小有効量は3ｍｇ/ｋｇ、ｓ.ｃ.）；化合物ＬＹ404039（3ｍｇ/ｋｇ、ｐ.ｏ.）もレム睡眠に影響を及ぼすことが示され、両者の作用は、定性的にほぼ同等であった。
【０８２５】
ＬＹ354740（1,3,10ｍｇ/ｋｇ、ｓ.ｃ.）の亜慢性的な処理（7日間1日1回の投薬）によって耐性（3日以降、3および10ｍｇ/ｋｇの用量の活性の喪失については、レム睡眠への影響は軽減し始めた）となったが、同様な処理スケジュール（3,10および30ｍｇ/ｋｇ、ｐ.ｏ.）では化合物43の影響を軽減しなかった。
【０８２６】
［表3．本発明による化合物の薬理学的データ］
【０８２７】
【表３−１】
0005634506.tif 000279
【０８２８】
【表３−２】
0005634506.tif 000280
【０８２９】
【表３−３】
0005634506.tif 000281
【０８３０】
【表３−４】
0005634506.tif 000282
【０８３１】
【表３−５】
0005634506.tif 000283
【０８３２】
【表３−６】
0005634506.tif 000284
【０８３３】
【表３−７】
0005634506.tif 000285
【０８３４】
【表３−８】
0005634506.tif 000286
【０８３５】
【表３−９】
0005634506.tif 000287
【０８３６】
ｎ.ｔ.は、未検を意味する。
ｎ.ｃ.は、ＥＣ50が算出できなかったことを意味する。
‡は、試験を一度しかしなかったことを意味する。
【０８３７】
濃度-反応曲線がプラトーレベルに達しなかった場合、ＥＣ50値は算出されなかった。定義上、化合物のＥＣ50値とは、その化合物による最大応答の50％に到達するのに必要な濃度である。
【０８３８】
試験は、ｍＧｌｕＲ2アゴニストであるグルタミン酸が所定のＥＣ20濃度で存在する条件で行い、すべての化合物について、正のアロステリック調節作用（ＧＴＰγＳ-ＰＡＭ）を測定した。ｐＥＣ50値は、少なくとも10濃度で濃度-反応実験を行って得られた結果から計算した。実験を複数回行った場合には、ｐＥＣ50値の平均を示してある。誤差偏差は＜0.5であった。
【０８３９】
［表4a．本発明の化合物を用いて実施したマウスＰＣＰ誘発性多動試験による薬理学データ］
ＥＤ50値は、被験動物の50％が作用を示す用量（ｍｇ/体重ｋｇ）を示し；Ｉｎｈ．は阻害を意味する。
【０８４０】
【表４−１】
0005634506.tif 000288
【０８４１】
【表４−２】
0005634506.tif 000289
【０８４２】
a) ＥＤ50の推定値（用量当りｎ＝3；用量間で4倍の分離）
［表4b．本発明の化合物を用いて実施したラットＣＡＲ試験による薬理学データ］
ＥＤ50値は、被験動物の50％が作用を示す用量（ｍｇ/体重ｋｇ）を示す。Ｉｎｈ．は阻害を意味し；*は、化合物が経口投与されたことを意味する。
【０８４３】
【表４−３】
0005634506.tif 000290
【０８４４】
【表４−４】
0005634506.tif 000291
【０８４５】
a) ＥＤ50の推定値（異常用量-応答）
b) ＥＤ50の推定値（用量当りｎ＝3；用量間で4倍の分離）
化合物30,3,43,66,76,17,97,112,151,298,221,224,226,240,307,278,281,286,288,298
,303,300,311,319,320,323,325,326,316および317は、マウスにおいてＰＣＰ誘発性多動を抑制し、化合物43はまたマウスにおいてｄ-アンフェタミン誘発性多動に対して活性を有し、化合物3,43,97,224および298はまたラットにおいて条件回避反応を抑制しており、抗精神病作用を有する可能性を示している。
【０８４６】
［表5．本発明の化合物を用いて実施したマウスのメマンチン誘発性脳活性化の逆転による薬理学データ］
【０８４７】
【表５】
0005634506.tif 000292
【０８４８】
【数１】
0005634506.tif 000293
は、示された用量レベルで化合物が活性を有し、より少ない用量で未検であったことを意味する。
【０８４９】
メマンチン誘発2ＤＧの取り込みにおける観測された逆転は、ｍＧｌｕ2 ＰＡＭが抗精神病作用のような特性を有してもよいことを示す。
【０８５０】
Ｅ．組成物に係る実施例
これら実施例を通して用いた「活性成分」とは、式(Ｉ)の最終化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物およびその立体化学的な異性体に関する。
【０８５１】
本発明の製剤に係る代表的な調製例を以下に示す。
【０８５２】
1．錠剤
活性成分                  5〜50ｍｇ
二リン酸カルシウム        20ｍｇ
ラクトース                30ｍｇ
滑石                      10ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  5ｍｇ
ジャガイモ澱粉            200ｍｇ（最後に添加し総量を200ｍｇにする。）
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
【０８５３】
2．懸濁液
経口投与用懸濁水溶液の調製は、該懸濁液各1ｍＬ中に、1〜5ｍｇの活性成分1種、50ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1ｍｇの安息香酸ナトリウム、500ｍｇのソルビトールが含まれるように最後に水を加えて調節する。
【０８５４】
3．注射物質
非経口組成物の調製は、プロピレングリコールを10体積％含む水に、1.5重量％の本発明の活性成分を加え、撹拌して行う。
【０８５５】
4．軟膏
活性成分                  5〜1000ｍｇ
ステアリルアルコール      3ｇ
ラノリン                  5ｇ
白色ワセリン              15ｇ
水                        100ｇ（最後に添加し総量を100ｇにする。）
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
【０８５６】
合理的な改変は、本発明の範囲から逸脱したものとはみなされない。このように記載された本発明が当業者によって様々な方法で改変できることは明らかである。