(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式１で表されるボリコナゾールの製造方法であって、以下の工程：
１）以下の化学式４で表される化合物と以下の化学式５で表される化合物とのカップリング反応を行い、以下の化学式３で表される化合物を得ること；
２）化学式３で表される化合物から置換基Ｘ１、Ｘ２およびＯＳＯ２Ｒを除去し、以下の化学式２で表されるラセミボリコナゾールを得ること、但しＸ１およびＸ２は、その両方がＨを示す場合には除去されない；および
３）化学式２で表される化合物の異性体を光学活性な酸で分離すること：
【化１】
0005553911.tif 000033
【化２】
0005553911.tif 000034
【化３】
0005553911.tif 000035
【化４】
0005553911.tif 000036
【化５】
0005553911.tif 000037
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してＨまたはハロを示し；および
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロおよびニトロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されていてもよい、
を含む、前記方法。
【請求項２】
工程１）におけるカップリング反応が、−１５℃〜０℃の温度範囲で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程２）が、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケルまたは亜鉛を触媒として使用することによって行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｐｄ／Ｃが、化学式３で表される化合物の量に対して２〜３０重量％の量で使用される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程２）が、水素供与体として水素またはギ酸アンモニウムを使用することによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程２）が、反応溶媒としてトルエン、ベンゼン、キシレンまたはそれらを２もしくは３以上含む混合物を使用することによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化学式４で表される化合物が、塩基性条件下で、以下の化学式６で示される化合物を、以下の化学式７で示される化合物と反応させることによって得られる、請求項１に記載の方法：
【化６】
0005553911.tif 000038
【化７】
0005553911.tif 000039
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してＨまたはハロを示す。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２が、独立して臭素を示す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
以下の化学式５：
【化８】
0005553911.tif 000040
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロおよびニトロからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、で示される化合物。
【請求項１０】
ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
化学式５で表される化合物が６−（１−ブロモエチル）−５−フルオロピリミジン−４−イルメタンスルホナートである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化学式３：
【化９】
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式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してＨまたはハロを示し；および
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロおよびニトロからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、で示される化合物。
【請求項１３】
ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
化学式３で表される化合物が、６−［（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−４−イルメタンスルホナートである、請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のボリコナゾール製造方法に関する。特に、本発明は、以下の化学式１で示されるボリコナゾールの製造方法に関し、これは以下を含む：以下の化学式４で示されるケトン誘導体を、以下の化学式５で示される新規のピリミジン誘導体と反応させて、以下の化学式３で示される新規のボリコナゾール中間体を得る；化学式３で表される中間体から効果的に置換基を除去して、以下の化学式２で示されるラセミボリコナゾールを提供する；およびこれに光学活性な酸を添加し、結晶化を行い、光学異性体を分離する。
【０００２】
【化１】
0005553911.tif 000002
【０００３】
【化２】
0005553911.tif 000003
【０００４】
【化３】
0005553911.tif 000004
【０００５】
【化４】
0005553911.tif 000005
【０００６】
【化５】
0005553911.tif 000006
【０００７】
前記化学式３〜５において、Ｘ１およびＸ２は独立してＨまたはハロを示し；および、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルはＣ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されていてもよい。
【背景技術】
【０００８】
ボリコナゾールは、フルコナゾール誘導体に付加されたメチル基を有する、第二世代のトリアゾール薬であり、アスペルギルス感染症または他の糸状菌感染症に対する殺真菌活性、および広範囲の抗真菌活性を提供する。ボリコナゾールは、既存のアムホテリシンに比べて侵襲性アスペルギルス感染症の処置に高い効果を有し、酵母菌によって引き起こされる感染症の処置に優れた効果を提供し、哺乳動物の酵素と比較して真菌の酵素に対して２５０倍の強い活性を示す。また、ボリコナゾールは、糸状菌における14-ラノステロールの脱メチル化工程に対して、酵母菌における対応する結合能よりも高い結合能を有する。したがって、それはいくつかの糸状菌に対して殺真菌活性を示すが、酵母菌に対して細胞増殖抑制作用を示す。
【０００９】
ボリコナゾールは、フルコナゾール耐性菌を含むすべてのカンジダ種に対して、フルコナゾールよりも６０〜１００倍の高い効果を有する。アスペルギルスの場合において、ボリコナゾールはアムホテリシンに対して耐性があるアスペルギルステレウスを含むすべての種に効果がある。
【００１０】
ボリコナゾールの構造を参照すると、それは、具体的に２つの隣接する不斉炭素原子を有する。かかる不斉炭素構造を生成するための有機合成プロセスは、極めて限られており、その工業的用途においてはいくつかの問題を有している。さらに、既知のプロセスは、合成中に２つの不斉炭素原子の存在によって４種の立体異性体を産生し、かかる異性体の分離中に収率の低下をもたらす。したがって、ボリコナゾールをより効率よく製造するためには、２つの不斉炭素原子を形成する反応の立体選択性を向上させること、および所望の立体異性体の効率的な分離を実現することが必要である。
【００１１】
ボリコナゾールの合成において、２つの重要な工程は、工程ｉ）後続するカップリング反応に使用するための中間体として、ピリミジン誘導体を高収率および高純度で調製すること、および工程ｉｉ）ピリミジン誘導体とケトン誘導体とのカップリング反応を行う際に、立体選択性を向上させ、得られる３級アルコールを高純度かつ高収率で得ること、と考えられる。
【００１２】
まず、ピリミジン誘導体は、韓国特許番号1993-0011039およびEP 0440372に従って、以下の反応スキーム１に記されるとおり、溶媒無し、還流下で調製されてきた。ピリミジン誘導体の収率は６６％という低さであると報告されている。しかしながら、反応スキーム１の方法はその過酷な反応条件および低い収率のため、大量生産には適していない。
また、韓国特許番号10-0269048およびEP 0871625には、ピリミジン誘導体が溶媒の存在下で、反応スキーム１の方法を介して調製され、目標生成物の収率が９０％であることが記載されている。しかしながら、この場合において、過度の量で使用される塩化ホスホリルがほとんど除去されず、得られる生成物が低純度であるという問題がある。
【００１３】
【化６】
0005553911.tif 000007
【００１４】
一方、韓国未審査特許文献番号10-2009-0014468には、以下の反応スキーム２に示されるとおり、チオール基をピリミジン誘導体に導入することによって置換チオピリミジン誘導体を調製し、ピリミジン誘導体の純度を向上させる方法が開示されている。
【００１５】
【化７】
0005553911.tif 000008
【００１６】
しかしながら、上記プロセスは、反応スキーム１と比較して工程数の増加、高価なチオール誘導体の使用、およびチオールを使用する工程中に発生する悪臭により、工業的な大量生産には適していない。
次に、韓国特許番号1993-0011039およびEP 0440372には、ピリミジン誘導体とケトン誘導体とのカップリング反応を行うためのプロセスが開示されている。ここでは、以下の反応スキーム３に示されるとおり、カップリング反応させるために、強塩基であるＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、またはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドが使用される。
【００１７】
【化８】
0005553911.tif 000009
【００１８】
しかしながら、上記方法は、それらが爆発性の高い強塩基を使用し、および低温反応ができる装置を必要とする点に問題がある。とりわけ、前記方法は低立体選択性および異性体分離の困難性により、極めて低い収率を提供し、したがって大量生産には適さない。
【００１９】
上述した問題を解消するために、韓国特許番号10-0269048およびEP 0871625には、以下の反応スキーム４に記されているようにReformatsky型カップリング反応を介して立体選択性を向上させる方法が開示され、エナンチオマ対（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）は、結晶化によってそれらの塩酸塩の形態で分離され、これにより収率が向上する。
【００２０】
【化９】
0005553911.tif 000010
【００２１】
しかしながら、同方法は、９：１（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ：２Ｒ，３Ｒ／２Ｓ，３Ｓ）という高いエナンチオマ対の比にもかかわらず、６５％という比較的低い収率をもたらす。同方法は、塩酸塩が塩基で処理された後のハロの除去に関する別の問題を有する。
EP 0069442には、以下の反応スキーム５による、ボリコナゾールの主な中間体の１つ、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノンの調製方法が開示されている。
【００２２】
【化１０】
0005553911.tif 000011
【００２３】
しかしながら、上記方法は４０％という低い収率を提供する。
このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行い、ボリコナゾールの製造方法を開発し、これは高純度および高収率で中間体としての新規のピリミジン誘導体を形成すること、該中間体とケトン誘導体とのReformatsky型カップリング反応を行い、立体選択性を向上させることおよび結晶化を行い、ボリコナゾールを高収率および高純度で大規模に得ることを含む。新規中間体を使用するボリコナゾールの製造方法は、非常に経済的および効率的であり、高収率および高純度を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の課題は、化学式１で表されるボリコナゾールの製造方法を提供することであり、これは、効率的な反応経路を通じて高収率で導入されたスルホナート基を有する化学式５で表される新規ピリミジン誘導体を製造すること、およびピリミジン中間体と化学式４で表される新規ケトン誘導体とのReformatsky型カップリング反応を行い、３級アルコールを高光学活性および大量生産に適した高収率で得ることを含む。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
１つの一般的な側面において、以下の化学式１で表されるボリコナゾールの製造方法が提供され、本方法は以下を含む：
１）以下の化学式４で表される化合物と以下の化学式５で表される化合物とのReformatsky型カップリング反応を行い、以下の化学式３で表される化合物を得ること；
２）化学式３で表される化合物から置換基Ｘ１、Ｘ２およびＯＳＯ２Ｒを除去し、以下の化学式２で表されるラセミボリコナゾールを得ること、但しＸ１およびＸ２は、その両方がＨを示す場合には除去されない；および
３）化学式２で表される化合物の異性体を光学活性な酸で分離すること：
【００２６】
【化１１】
0005553911.tif 000012
【化１２】
0005553911.tif 000013
【化１３】
0005553911.tif 000014
【化１４】
0005553911.tif 000015
【化１５】
0005553911.tif 000016
【００２７】
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してＨまたはハロを示し；および
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルあるいは置換または非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されていてもよい。
化学式１で表されるボリコナゾールの製造方法の一態様によれば、工程１）におけるReformatsky型カップリング反応は、−１５℃〜０℃の温度範囲で行う。
【００２８】
化学式１で表されるボリコナゾールの製造方法の別の態様によれば、工程２）はＰｄ／Ｃ、ラネーニッケルまたは亜鉛を触媒として使用することによって行う。ここで、Ｐｄ／Ｃは化学式３で表される化合物の量に対して２〜３０重量％の量で使用する。
化学式１で表されるボリコナゾールの製造方法のまた別の態様によれば、工程２）を、水素供与体として水素またはギ酸アンモニウムを使用することによって行う。
【００２９】
化学式１で表されるボリコナゾールの製造方法のまた別の態様によれば、工程２）を、反応溶媒としてトルエン、ベンゼン、キシレンまたはそれらを２または３以上含む混合物を使用することによって行う。
化学式１で表されるボリコナゾールの製造方法のさらに別の態様によれば、化学式４で表される化合物は、塩基性条件下で、以下の化学式６で示される化合物を、以下の化学式７で示される化合物と反応させることによって得られる：
【００３０】
【化１６】
0005553911.tif 000017
【化１７】
0005553911.tif 000018
【００３１】
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してＨまたはハロを示す。
本発明によるボリコナゾールの製造方法において、Ｘ１およびＸ２が、独立してハロであるのが好ましく、臭素がより好ましい。
【００３２】
別の一般的な側面において、以下の化学式５で示される化合物を提供する：
【化１８】
0005553911.tif 000019
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである。好ましくは、化学式５で表される化合物は６−（１−ブロモエチル）−５−フルオロピリミジン−４−イルメタンスルホナートである。
【００３３】
または別の一般的な側面において、以下の化学式３で示される化合物を提供する：
【化１９】
0005553911.tif 000020
【００３４】
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してＨまたはハロを示し；および
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、化学式３で表される化合物は、６−［（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−４−イルメタンスルホナートである。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、ボリコナゾールの合成に使用される化学式４および化学式５で表される新規の中間体化合物の効率的な製造、続く化学式４で表される化合物と化学式５で表される化合物とのReformatsky型カップリング反応を介して、化学式３で表される化合物を高純度および高収率で製造することができる。その後、得られた３級アルコール化合物中のトリアゾールおよびピリミジン構造上に存在する置換基を除去すること、および光学活性な酸で光学的分離を行うことによって、ボリコナゾールを大規模に、高純度および高収率で得ることができる。
【００３６】
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の態様を詳細に記載する。本発明のいくつかの態様によれば、新規の中間体は以下の反応スキーム６および７によって得ることができる。最終的に、ボリコナゾールは以下の反応スキーム８に従って得ることができる。
【００３７】
【化２０】
0005553911.tif 000021
【００３８】
反応スキーム６によって、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを出発材料として使用し、不純物の生成を最小にしながら、少なくとも９９％の純度で、少なくとも８５％の収率で新規の中間体を得る。また、エナンチオマ対（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）が互いから容易に分離し得るようにReformatsky型カップリング反応後の結晶化を促進することができる。このように純度および収率を同時に向上することができる。
しかしながら、本発明の範囲は反応スキーム６に記された構造に限定されるものではない。例えば、臭素以外のハロゲン原子で置換されているトリアゾールも使用し得る。
【００３９】
【化２１】
0005553911.tif 000022
【００４０】
ボリコナゾールの合成において、１つの重要な要因は、Reformatsky型カップリング反応に使用される別の主要な中間体である、ピリミジン誘導体を高純度および高収率で製造することである。これに関し、関連技術による方法は、過剰量で使用されるＰＯＣｌ３をほとんど除去できず、および得られる生成物が８０％以下の低純度であるという問題を有する。かかる問題を解決するために、反応スキーム７に示されているように、置換塩化スルホニルを、１．１当量の量で、経済的なおよび温和な反応条件下で使用する。このように、不純物の生成を最小にしながら、化学式５で表される化合物を少なくとも９０％の純度でおよび少なくとも９７％の全収率で得ることができる。
【００４１】
【化２２】
0005553911.tif 000023
【００４２】
反応スキーム８に示すとおり、工程１）において、化学式４および５（Ｒ＝メチル（Ｍｅ））で示される新規化合物を、Reformatsky型カップリング反応させ、３級アルコール基を有する化学式３で表される化合物を提供する。
この場合において、Reformatsky型カップリング反応から生成されたエナンチオマ対は１０：１（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ：２Ｒ，３Ｒ／２Ｓ，３Ｓ）の比で存在し、したがって有機溶媒における結晶化によって容易に分離される。このように、化学式３で表される化合物を、少なくとも９９％の純度で、少なくとも７５％の収率で得ることができる。
【００４３】
また、工程２）は、水素供与体として水素ガスまたはギ酸アンモニウムを使用することによって、パラジウム触媒の存在下で、化学式２で表されるラセミボリコナゾールを製造することを含む。前記反応生成物は少量の不純物しか生成しない。したがって、化学式２で表されるラセミボリコナゾールを少なくとも９９％の純度で、少なくとも９０％の収率で得ることができる。
工程３）は、化学式２で表される化合物を、適当な光学活性な酸と反応させ、化学式１で示されるボリコナゾールを得ることを含む。好ましくは、既知のＲ−（−）−１０−ショウノウスルホン酸を光学活性な酸として使用する。
上述したプロセスによって、少なくとも９９．９５％の純度で、高収率でボリコナゾールを得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
ここで例を記載する。以下の例および実験は例示のみを目的とするものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００４５】
例１  ２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンの調製
まず、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール４３．７ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍＬに導入し、得られた混合物を攪拌し、そこへさらに２−クロロ−２，４−ジフルオロアセトフェノン４０．４ｇを導入する。次に、炭酸カリウム３６．３ｇを反応混合物に導入し、得られた混合物を室温で７時間攪拌する。反応終了後、反応混合物をろ過し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍＬで洗浄し、室温で濃縮する。その後、精製水４３７ｍＬを、結晶がスラリー化されるように導入し、続いてろ過する。ろ過した結晶をイソプロパノール１７５ｍＬで再スラリー化し、再度ろ過する。結晶をイソプロパノール４４ｍＬで洗浄し、５０℃の熱風で乾燥し、白色固体として表題化合物６３．８ｇを得る（収率８７％、純度９９．２％、ＨＰＬＣ、２５６ｎｍの波長で検出、１８Ｃ  ４．６×２５０ｍｍ、移動相６０％ＡＣＮ、流速１ｍＬ／ｍｉｎ）。
【数１】
0005553911.tif 000024
【００４６】
例２  ６−エチル−４−フルオロピリミジン−４−イルメタンスルホナートの調製
まず、６−エチル−５−フルオロピリミジン−４−オール１００ｇを塩化メチレン（ＭＣ）１０００ｍＬに導入し、続いて攪拌する。次に、そこへトリエチルアミン１９６ｍＬを室温で導入し、これにメタンスルホニルクロリド５９．９ｍＬを滴加する。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、反応混合物を５℃に冷却し、そこへ酢酸１２６．７５ｇを導入する。反応混合物を精製水１，０００ｍＬで２回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物１５３．４ｇを得る（収率９９％、純度９３．５％、ＨＰＬＣ、２５６ｎｍの波長で検出、１８Ｃ  ４．６×２５０ｍｍ、移動相６０％ＡＣＮ、流速１ｍＬ／分）。
【数２】
0005553911.tif 000025
【００４７】
例３  ６−（１−ブロモエチル）−５−フルオロピリミジン−４−イルメタンスルホナートの調製
まず、６−エチル−４−フルオロピリミジン−４−イルメタンスルホナート１５３．４ｇを、塩化メチレン（ＭＣ）１００ｍＬに溶解させる。次に、これにＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１８６ｇおよびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）５．７ｇを室温で導入する。反応混合物を４５〜５０℃まで加温し、１２時間攪拌する。反応終了後、反応混合物に精製水１０００ｍＬを導入し、続いて洗浄する。その後、メタ重亜硫酸ナトリウム６６．２ｇを精製水１０００ｍＬに導入し、完全に溶解して溶液を提供し、これを次に反応混合物に洗浄のために導入する。次いで、５％重炭酸ナトリウム１０００ｍＬを導入し、反応混合物を洗浄する。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物２１８．３ｇを得る（収率１０４．７％、純度９３．１％、ＨＰＬＣ、２５６ｎｍの波長で検出、１８Ｃ  ４．６×２５０ｍｍ、移動相６０％ＡＣＮ、流速１ｍＬ／分）。
【数３】
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【００４８】
例４  ６−［（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−４−イルメタンスルホナートの調製
窒素雰囲気下、亜鉛粉末６８．７ｇを乾燥したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｍＬに導入し、続いて撹拌する。次に、そこへ鉛粉５．４ｇを導入する。室温で、ヨウ素３３．３ｇを導入し、得られた混合物を１時間撹拌する。反応混合物を−１５℃に冷却する。別の容器において、２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン１００ｇおよび６−（１−ブロモエチル）−５−フルオロピリミジン−４−イルメタンスルホナート１０２．１ｇを室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７００ｍＬに溶解させ、得られた溶液を反応混合物に１時間滴加する。得られた混合物をさらに−１０℃で１時間攪拌する。反応終了後、精製水５００ｍＬを導入し、反応混合物をさらに室温で１時間攪拌する。固体残渣を、セライトパッドを通してろ過し、続いて塩化メチレン（ＭＣ）２０００ｍＬで洗浄する。ろ過された有機層を１ＮのＨＣｌ１０００ｍＬで洗浄し、さらに生理食塩水１０００ｍＬで洗浄する。
【００４９】
有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。その後、そこへ酢酸エチル（ＥＡ）６００ｍＬを導入し、加熱することによって完全に溶解させる。次いで、これにｎ−ヘキサン１８００ｍＬをさらに導入し、混合物を６０℃で撹拌しながら、種結晶（seeds）を導入する。結晶が形成されたら、ｎ−ヘキサン１２００ｍＬをさらに導入し、その後、室温で混合物を徐々に冷却し、ろ過する。得られた生成物を５０℃の熱風で乾燥させ、表題化合物１１８．５ｇを白色固体として得る（収率７５．１％、純度９９．２％、ＨＰＬＣ、２５６ｎｍの波長で検出、１８Ｃ  ４．６×２５０ｍｍ、移動相６０％ＡＣＮ、流速１ｍＬ／分）。
【数４】
0005553911.tif 000027
【００５０】
例５  （２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（ラセミボリコナゾール）の調製
まず、６−［（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−４−イルメタンスルホナート１００ｇをトルエン１０００ｍＬに導入し、続いて撹拌する。次に、Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット）３０ｇおよびギ酸アンモニウム１０５ｇを導入し、反応混合物を８０℃まで加温し、３時間撹拌する。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、そこへ精製水１０００ｍＬを導入し、続いてろ過する。得られた生成物をトルエン５００ｍＬで洗浄し、層分離を行い、さらにトルエン１０００ｍＬで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。その後、イソプロピルエーテル５００ｍＬを導入し、混合物を７０℃まで加温し、１時間撹拌し、さらに５℃で１時間攪拌し、続いてろ過する。得られた生成物を５０℃の熱風で乾燥し、表題化合物５３．７ｇを白色固体として得る（収率９２．５％、純度９９．５％、ＨＰＬＣ、２５６ｎｍの波長で検出、１８Ｃ  ４．６×２５０ｍｍ、移動相ＡＣＮ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１：１：２、流速１．５ｍＬ／分）。
【数５】
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【００５１】
例６  光学異性体の単離
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｒ）−カンシラートの調製
まず、例５から得られた（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール１０ｇをアセトン２２５ｍＬに溶解させる。次に、そこへメタノール７５ｍＬに溶解させたＲ−（−）−１０−ショウノウスルホン酸１３．３ｇを添加する。反応混合物を１時間還流し、徐々に室温に冷却し、結晶化を行う。結晶が沈殿したら、反応混合物をさらに１２時間攪拌し、ろ過し、アセトン１０ｍＬで洗浄し、５０℃の熱風で１２時間乾燥させ、表題化合物６．７ｇを白色固体として得る（収率４０％、光学純度９９．９％以上）。
【００５２】
例７  （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（ボリコナゾール）の調製
ジクロロメタン５００ｍＬ中に、例６から得られた（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｒ）−カンシラートを溶解させ、そこへ飽和炭酸水素ナトリウム５００ｍＬを導入し、続いて３０分間撹拌する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム５００ｍＬで洗浄し、その後、精製水５００ｍｌで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた生成物をイソプロパノール５０ｍＬおよびイソプロピルエーテル２５０ｍＬを用いる結晶化の対象とし、５℃で２時間撹拌し、その後ろ過する。
得られた生成物を減圧下、５０℃で１２時間乾燥させ、表題化合物１１．１ｇを白色固体として得る（収率９２％、純度９９．９５％以上）。
【数６】
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【００５３】
前記例１〜７の結果を以下の表１にまとめる。
【表１】
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【００５４】
比較例１
窒素雰囲気下、亜鉛粉末９．３５ｇおよび鉛０．４７ｇを、乾燥したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５３ｍＬに導入し、混合物を還流下で３時間攪拌する。反応混合物を２５℃に冷却し、１６時間連続して攪拌する。別の容器において、ヨウ素７．４２ｇを乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２１ｍＬに溶解し、得られた溶液を８０分以上反応混合物に滴下する。次に、反応混合物を４５℃に加温し、その後０℃に冷却する。
【００５５】
室温で、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン６．５３ｇおよび６−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−５−フルオロピリミジン７．０１ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５３ｍＬに溶解し、反応温度を５℃以下に維持しながら、得られた溶液を反応混合物に徐々に滴加する。反応混合物を２５℃に加温し、精製水８４ｍＬに溶解させた氷酢酸８．８４ｇを反応混合物に滴加する。固体金属残渣をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で留去し、反応生成物を酢酸エチル（ＥＡ）８４ｍＬで２回抽出する。抽出物を精製水１６１ｍＬに溶解させたエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物３．２２ｇで洗浄し、さらに生理食塩水３０ｍＬで洗浄する。有機層を最終容量５６ｍＬに濃縮し、これにイソプロパノール６ｍＬ中塩酸１．２ｇを含有する溶液を２５℃で滴加する。得られた結晶をろ過し、ＥＡ５ｍＬで洗浄し、減圧下、５０℃で１２時間乾燥し、表題化合物５．９９ｇを得る（収率４８．７％、純度９６．２％、ＨＰＬＣ、２５６ｎｍの波長で検出、１８Ｃ  ４．６×２５０ｍｍ、移動相６０％ＡＣＮ、流速１ｍＬ／分）。
【数７】
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【００５６】
比較例１の結果を以下の表２にまとめる。
【表２】
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