(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される、遊離塩基または酸との付加塩の形態での、ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物
【化１】
0005509070.tif 000012
（式中、
Ｘは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、
Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、硫黄原子、メチレン基（Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される、１または２つの基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ１は、２、４もしくは５−ピリミジン環または４−ピリジン環を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基またはＣ２−１２ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。）、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で置換されていてもよい。）から選択される１から４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
ｎは、０から３を表し、
ｍは、０を表す。）。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換４−ピリミジン環を表す、請求項１に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物。
【請求項３】
Ｒ１が、４−もしくは５−ピリミジン環または４−ピリジン環を表し、環は、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、および／または
Ｒ２が、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（Ｃ３−５シクロアルキル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ基またはＣ２−６ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。）、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で置換されていてもよい。）から選択される１から４つの置換基で置換されていてもよく、および／または
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基もしくはハロゲン原子を表し、および／または
Ｒ４が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を表し、および／または
Ｒ５が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を表し、および／または
Ｒ６が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を表し、および／または
Ｒ７が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を表し、および／または
Ｘが、水素原子２個、酸素原子、もしくはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、および／または
Ｚが、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、メチレン基（Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基もしくはアミノ基から選択される１もしくは２つの基で置換されていてもよい。）を表し、および／または
ｎが、０から３を表す、
遊離塩基または酸との付加塩の形態での、請求項１に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換４−ピリミジン環を表し、および／または
Ｒ２が、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基またはオキサジアゾール基（Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）から選択される１から４つの置換基で置換されていてもよく、および／または
Ｒ３が、水素原子を表し、および／または
Ｒ４が、メチルを表し、および／または
Ｒ５が、水素原子もしくはメチルを表し、および／または
Ｒ６が、水素原子もしくはメチルを表し、および／または
Ｒ７が、水素原子を表し、および／または
Ｘが、酸素原子を表し、および／または
Ｚが、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子で置換されている。）を表し、および／または
ｎが、０を表す、
遊離塩基または酸との付加塩の形態での、請求項１に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物。
【請求項５】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物：
・２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル）−ベンズアミド
・（＋）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・（−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−尿素
・１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−３−フェニル−尿素
・Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・３−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
・２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・ナフタレン−２−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−アミド
・２，３−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・２，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・２−メトキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
・（＋／−）２−メトキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・（＋／−）５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・（＋／−）Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・（＋／−）２，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・（＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・（＋／−）［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
・（＋）−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・（−）−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
・（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む薬剤。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくは水和物の群から選択されるＧＳＫ３β阻害剤。
【請求項８】
ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー、脳血管性認知症、急性脳卒中、外傷性障害、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
インスリン非依存性糖尿病、肥満、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、癌、腎実質性疾患または筋萎縮の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
癌が、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ−細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
マラリアの予防的および／または治療的処置のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
骨疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
尋常性天疱瘡の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
癌化学療法で誘発される好中球減少症の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
認知欠陥および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）で表されるピリミドン誘導体
【化２】
0005509070.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＳＫ３β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御に重要な役割を果たすプロリン指向性セリン、スレオニンキナーゼである。当初ＧＳＫ３βは、リン酸化でき、したがってグリコーゲン合成酵素を阻害できる酵素として特定された。その後、ＧＳＫ３βは、アルツハイマー病およびいくつかのタウパシーにおいて過剰リン酸化されていることも判明しているエピトープ中のタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが分かった。
【０００３】
興味深いことに、ＧＳＫ３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）によるリン酸化は、ＧＳＫ３βのキナーゼ活性を損失させることになり、この阻害は、神経栄養因子の作用のいくつかを媒介し得るとの仮説が立てられている。さらに、細胞生存に関与しているタンパク質であるβ−カテニンをＧＳＫ３βがリン酸化することによって、ユビキチン化依存性プロテアソーム経路によるβ−カテニンの分解が生じる。
【０００４】
したがって、ＧＳＫ３β活性の阻害により、神経栄養活性をもたらすことができると思われる。実際、ＧＳＫ３βの非競合的阻害剤であるリチウムは、いくつかのモデルにおいて神経突起生成を増強し、Ｂｃｌ−２のような生存因子の誘導ならびにｐ５３およびＢａｘなどのアポトーシス促進因子の発現の阻害を介して、神経細胞の生存をも高めるという証拠がある。
【０００５】
最近の研究により、β−アミロイドは、ＧＳＫ３β活性およびタウタンパク質リン酸化を増大させることが実証された。さらに、この過剰リン酸化、さらにβ−アミロイドの神経毒性作用は、塩化リチウムおよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡにより遮断される。このような知見は、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病の２つの主要な病理過程である異常ＡＰＰ（アミロイド前駆タンパク質）の進行とタウタンパク質の過剰リン酸化とをリンクしている可能性を強く示唆している。
【０００６】
タウの過剰リン酸化により、神経細胞骨格の不安定化が起こるが、ＧＳＫ３βの異常活性による病理学的帰結は、タウタンパク質の病理的リン酸化のみが原因ではない可能性が高い。なぜなら上述されているように、このキナーゼの過剰な活性は、アポトーシス因子および抗アポトーシス因子の発現の調節を介して生存に影響を及ぼし得るからである。さらに、β−アミロイド誘導によるＧＳＫ３β活性の増加は、リン酸化を起こし、よってエネルギー産生およびアセチルコリン合成の中心的酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害をもたらすことが示されている。
【０００７】
これらの実験による知見は、神経病理学的帰結ならびにアルツハイマー病に伴う認知欠陥および注意欠陥ばかりでなく、他の急性および慢性の神経変性疾患ならびにＧＳＫ３βが調節されていない他の病理（Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ、第３巻、２００４年６月、４７９−４８７頁、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２５巻、第９号、２００４年９月、４７１−４８０頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、８９、１３１３−１３１７頁、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第２２巻、第４号、３７３−３８４頁、２００２年）の治療にＧＳＫ３βの用途を見出すことができることを示している。
【０００８】
神経変性疾患には、非限定的なものとして、パーキンソン病、タウオパチー（例えば、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７７巻、第３７号、９月１３日号、３３７９１−３３７９８頁、２００２年）、プリオン病（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第３７２号、１２９−１３６頁、２００３年）および脳血管性認知症を含めた他の認知症、急性脳卒中および他の外傷性障害、脳血管障害（例えば加齢に伴う黄斑変性症）、脳および脊髄の損傷、筋萎縮性側索硬化症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２２巻、３０１−３０９頁、２００５年）、末梢神経障害、網膜症および緑内障が挙げられる。最近の研究により、ＧＳＫ３βの阻害は、胚幹細胞（ＥＳＣ）の神経細胞の分化を引き起こし、ヒトおよびマウスのＥＳＣの再生およびこれらの多分化能の維持を補助することも示された。これは、ＧＳＫ３β阻害剤が、再生医療に応用される可能性を示唆している（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１０、５５−６３頁、２００４年）。
【０００９】
ＧＳＫ３β阻害剤は、双極性障害（躁うつ病）など他の神経系障害の治療にもその用途を見出すことができる。例えばリチウムは、５０年以上もの間、気分安定薬として使用されており、双極性障害の主要な治療法である。リチウムの治療効果は、ＧＳＫ３βの直接の阻害剤となるような投与量（１−２ｍＭ）で観察されている。リチウムの作用機序は明らかではないが、ＧＳＫ３βの阻害剤は、リチウムの気分安定効果を模倣するために使用することもできる。Ａｋｔ−ＧＳＫ３βシグナル伝達における変化も、統合失調症の発症機序に関係づけられている。
【００１０】
さらに、ＧＳＫ３βの阻害は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ細胞白血病およびいくつかのウイルス誘導性腫瘍などの癌の治療に有用となり得る。例えば、ＧＳＫ３βの活性型が、直腸結腸癌の患者の腫瘍において上昇していることが示されており、直腸結腸癌細胞内のＧＳＫ３βの阻害は、ｐ５３依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍増殖に拮抗する。ＧＳＫ３βの阻害は、前立腺癌の培養細胞株においてＴＲＡＩＬ誘発性アポトーシスも増強する。ＧＳＫ３βはまた、紡錘体の動力学においてもある役割を果たし、ＧＳＫ３β阻害剤は、染色体の運動を阻止し、微小管の安定化をもたらし、タキソールを少量投与した場合に観察されるものと同様の、分裂前中期に似た停止をもたらす。ＧＳＫ３β阻害剤に対する他の可能な用途は、インスリン非依存性糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病）、肥満および脱毛症の治療を含む。
【００１１】
ヒトＧＳＫ３βの阻害剤はまた、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）内で発見された酵素のオルソログであるｐｆＧＳＫ３も阻害することができ、その結果、マラリアの治療に使用することができる（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７、１８１−１９６頁、２００４年）。
【００１２】
最近、ヒト遺伝学および動物実験の両方が、骨質量の自然増加の主要な制御因子としてのＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割を指摘した。ＧＳＫ３βの阻害が結果として標準的Ｗｎｔシグナル伝達の活性化に繋がる。不十分なＷｎｔシグナル伝達が、骨質量の減少という障害に関与しているので、ＧＳＫ３β阻害剤は、骨質量の減少という障害、骨関連の病理、骨粗鬆症を治療するためにも使用し得る。
【００１３】
最近のデータによると、ＧＳＫ３β阻害剤は、尋常性天疱瘡の治療または予防に使用することもできる。
【００１４】
最近の研究で、ＧＳＫ３β阻害剤での治療は、好中球および巨核球の回復を改善することが示された。したがって、ＧＳＫ３β阻害剤は、癌化学療法により誘発される好中球減少症の治療に有用となる。
【００１５】
以前の研究でＧＳＫ３活性は、記憶固定の電気生理的相関物であるＬＴＰを減少させることが示されたが、これは、この酵素の阻害剤が、認知促進活性を有し得ることを示唆している。化合物の認知促進効果は、アルツハイマー病、パーキンソン病、加齢に伴う記憶機能障害、軽度の認知障害、頭部外傷、統合失調症およびそのような欠陥が観察されている他の状態に特徴的な記憶の欠損の治療にその用途を見出すことができる。
【００１６】
ＧＳＫ３βの阻害剤は、腎実質性疾患の治療（Ｎｅｌｓｏｎ  ＰＪ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１２月１９日、２００７年）および筋萎縮の予防または治療（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（２８３）２００８年、３５８−３６６頁）にその用途を見出すこともできる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ、第３巻、２００４年６月、４７９−４８７頁
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２５巻、第９号、２００４年９月、４７１−４８０頁
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、８９、１３１３−１３１７頁
【非特許文献４】Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第２２巻、第４号、３７３−３８４頁、２００２年
【非特許文献５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７７巻、第３７号、９月１３日号、３３７９１−３３７９８頁、２００２年
【非特許文献６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第３７２号、１２９−１３６頁、２００３年
【非特許文献７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２２巻、３０１−３０９頁、２００５年
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１０、５５−６３頁、２００４年
【非特許文献９】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７、１８１−１９６頁、２００４年
【非特許文献１０】Ｎｅｌｓｏｎ  ＰＪ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１２月１９日、２００７年
【非特許文献１１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（２８３）２００８年、３５８−３６６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用な化合物を提供することである。より具体的には、本発明の目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療を可能にする薬剤の活性成分として有用な新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する化合物を特定した。その結果、本発明者らは、以下の式（１）で表される化合物が、所望の活性を有し、上述の疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用であることを見い出した。
【００２０】
したがって、本発明は、本発明の目的として、式（Ｉ）で表される、遊離塩基または酸との付加塩の形態でのピリミドン誘導体もしくはその塩、その溶媒和化合物もしくはその水和物を提供する
【００２１】
【化１】
0005509070.tif 000002
（式中、
Ｘは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、
Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、硫黄原子、メチレン基（Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１または２つの基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ１は、２、４もしくは５−ピリミジン環または４−ピリジン環を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、これらの環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基またはＣ２−１２ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。）、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で置換されていてもよい。）から選択される１から４つの置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
ｎは、０から３を表し、
ｍは、０を表す。）。
【００２３】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容されるその塩ならびにその溶媒和化合物およびその水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む薬剤が提供される。薬剤の好ましい実施形態として、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置に使用される上述の薬剤、ならびに神経変性疾患、さらに以下に記す他の疾患の予防的および／または治療的処置に使用される上述の薬剤が提供される。インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満症、マラリア、双極性障害（躁うつ病）、統合失調症、脱毛症、または結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発性腫瘍などの癌。この薬剤はまた、再生医療、尋常性天疱瘡、好中球減少症および骨疾患にもその用途を見出すことができる。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態として、疾患が、神経変性疾患、さらにアルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー（例えば前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病および脳血管性認知症を含めた他の認知症、急性脳卒中および他の外傷性障害、脳血管障害（例えば加齢に伴う黄斑変性症）、脳および脊髄の損傷、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、網膜症および緑内障からなる群から選択される上述の薬剤、ならびに１種または複数の医薬品添加剤と一緒に、上記物質を活性成分として含有する医薬組成物の形態での上述の薬剤が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態として、骨疾患が、骨粗鬆症である上述の薬剤を提供する。本発明は、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびその塩ならびにその溶媒和化合物およびその水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含むＧＳＫ３β活性阻害剤をさらに提供する。
【００２６】
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびその生理学的に許容される塩ならびにその溶媒和化合物およびその水和物からなる群から選択される物質の予防有効量および／または治療有効量を患者に投与するステップを含む、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための方法ならびに式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびその生理学的に許容される塩ならびにその溶媒和化合物および水和物からなる群から選択される物質の、上述の薬剤の製造のための使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の枠内において、
Ｃｔ−ｚは、（式中、ｔおよびｚは、１から１２の間の数字である。）ｔからｚ個の炭素原子を有する直鎖または分枝または環式鎖状の基を表し、すなわちＣ１−３基は、１から３個の炭素原子を有する直鎖または分枝または環式鎖を表す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−６アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基などを表す。
【００２９】
Ｃ１−６アルコキシ基は、１から４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを表す。
【００３０】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。
【００３１】
Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基は、すべての水素原子が、ハロゲン原子、例えばＣＦ３またはＣ２Ｆ５で置換されているアルキル基を表す。
【００３２】
Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基は、少なくとも１つの水素が、ハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表す。
【００３３】
Ｃ１−６モノアルキルアミノ基は、１つのＣ１−６アルキル基で置換されているアミノ基、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基などを表す。
【００３４】
Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基は、２つのＣ１−６アルキル基で置換されているアミノ基、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基などを表す。
【００３５】
ベンジル基は、ＣＨ２−ベンゼン環である。
【００３６】
ヘテロアリール基は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールを表す。
【００３７】
脱離基Ｌは、容易に切断、置換できる基を表し、このような基は、例えばトシル、メシル、ブロミドなどであってよい。
【００３８】
上述の式（Ｉ）で表される化合物は、塩を形成してもよい。塩の例として、酸性基が存在する場合、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、アンモニアの塩ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびＬ−グルカミンなどのアミンの塩、またはリジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。酸性化合物の塩基付加塩は、当分野で周知の標準的手順で調製される。
【００３９】
塩基性基が存在する場合、塩酸、臭水素酸などの鉱酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸などの有機酸との塩が例として挙げられる。
【００４０】
塩基性化合物の酸付加塩は、適切な酸を含有するアルコール水溶液中に遊離塩基を溶解すること、および溶液を蒸発させることにより、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることにより（この場合、塩は直接分離する、または塩は第２の有機溶媒で沈殿させる、または塩は溶液を濃縮することによって得ることができる。）塩を単離することを含む、当技術分野で周知の標準的手順により調製されるがこれらに限らない。酸付加塩を調製するために使用することができる酸は好ましくは、遊離塩基と組み合わせた場合、医薬として許容される塩、すなわち、この塩のアニオンが、この塩の医薬的投与量において動物の生体に対して比較的無害である塩を生成し、よって、遊離塩基特有の有利な性質が、このアニオンに起因する副作用により損なわれないようなものを含む。塩基性化合物の医学的に許容できる塩が好ましいが、すべての酸付加塩は本発明の範囲内である。
【００４１】
上述の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体およびその塩に加えて、この溶媒和化合物および水和物もまた本発明の範囲内である。
【００４２】
上述の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体は、１つまたは複数の不斉炭素原子を有することもできる。このような不斉炭素原子の立体化学に関して、これらは独立して（Ｒ）および（Ｓ）の立体配置のいずれかであってよく、誘導体は、光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。いかなる純粋な形態の立体異性体ならびに立体異性体およびラセミ体などのいずれの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００４３】
本発明の化合物の例を、本明細書の以下の表１に示す。しかし、本発明の範囲は、これらの化合物により限定されない。
【００４４】
本発明の目的は、式（Ｉ）（式中、ｍは０である。）で表され、（１）から（１０）の異なるサブセットを別々にまたは混合して用いて定義される、遊離塩基または酸との付加塩の形態での化合物も含む：
（１）Ｒ１は、４−もしくは５−ピリミジン環または４−ピリジン環を表し、環は、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい、および／または
（２）Ｒ２は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（Ｃ３−５シクロアルキル基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ基またはＣ２−６ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。）、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で置換されていてもよい。）から選択される１から４つの置換基で置換されていてもよく、および／または
（３）Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基もしくはハロゲン原子を表す、および／または
（４）Ｒ４は、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を表す、および／または
（５）Ｒ５は、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を表す、および／または
（６）Ｒ６は、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を表す、および／または
（７）Ｒ７は、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を表す、および／または
（８）Ｘは、水素原子２個、酸素原子、もしくはＣ１−２アルキル基および水素原子を表す、および／または
（９）Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、メチレン基（Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基もしくはアミノ基から選択される１または２つの基で置換されていてもよい。）を表す、および／または
（１０）ｎは、０から３を表す。
【００４５】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）（式中、ｍは０である。）で表され、（１）から（１０）の異なるサブセットを別々にまたは混合して用いて定義される、遊離塩基または酸との付加塩の形態での化合物を含む：
（１）Ｒ１は、非置換４−ピリミジン環を表す、および／または
（２）Ｒ２は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基またはオキサジアゾール基（Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい）から選択される１から４つの置換基で置換されていてもよく、および／または
（３）Ｒ３は、水素原子を表す、および／または
（４）Ｒ４は、メチルを表す、および／または
（５）Ｒ５は、水素原子もしくはメチルを表す、および／または
（６）Ｒ６は、水素原子もしくはメチルを表す、および／または
（７）Ｒ７は、水素原子を表す、および／または
（８）Ｘは、酸素原子を表す、および／または
（９）Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子で置換されている。）を表す、および／または
（１０）ｎは、０を表す。
【００４６】
本発明のさらなる目的は、本明細書で定義された式の表１の化合物の群を含む：
１．２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
２．５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
３．４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
４．（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル）−ベンズアミド
５．（＋）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
６．（−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
７．４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
８．４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
９．１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−尿素
１０．１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−３−フェニル−尿素
１１．Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
１２．３−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
１３．４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
１４．２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
１５．２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
１６．２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
１７．５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
１８．４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
１９．Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２０．Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
２１．２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
２２．ナフタレン−２−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−アミド
２３．２，３−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
２４．２，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
２５．２−メトキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−ベンズアミド
２６．（＋／−）２−メトキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２７．（＋／−）５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２８．（＋／−）Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２９．（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
３０．（＋／−）２，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
３１．（＋／−）２，６−ジメトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
３２．（＋／−）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
３３．（＋／−）２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
３４．（＋／−）［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
３５．（＋）−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
３６．（−）−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
３７．（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
３８．（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
【００４７】
さらなる目的として、本発明はまた、上述の式（Ｉ）により表されるピリミドン化合物を調製するための方法にも関する。
【００４８】
このような化合物は、例えば、以下に説明する方法により調製することができる。
【００４９】
調製方法
上述の式（Ｉ）により表されるピリミドン化合物は、スキーム１に記載されている方法に従い調製し得る。
【００５０】
【化２】
0005509070.tif 000003
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ＸおよびＺの定義は、式（Ｉ）の化合物に対してすでに記載されているものと同じである。）
【００５１】
本方法に従い、上記の式（ＩＩＩ）で表されるピリミドン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りである。）を、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基と、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはクロロホルムなどの溶媒中、０から１３０℃の範囲の適切な温度で、通常の空気下で反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｚおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｌは、脱離基好ましくは塩素、ブロミドを表す。）と反応させることによって、上述の式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、水素原子２個を表す。）は、当業者に周知の方法で、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、酸素原子を表し、Ｌは、水素原子を表す。）を、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｒ７は、水素である。）で還元アミノ化することによって調製することもできる。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されておりまたは当業者に周知の方法で合成することもできる。
【００５４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２において定義されている方法により調製することもできる。
【００５５】
【化３】
0005509070.tif 000004
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍの定義は、すでに記載したものと同じである。）
【００５６】
本方法によると、式（ＩＶ）の３−ケトエステル（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｒは、例えばメチルまたはエチルなどのアルキル基である。）を、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｐｇは、例えばフタルイミド基またはアルコキシカルボニル基などの適切な保護基である。）と反応させる。炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒中または溶媒なしで、２５℃から１４０℃の範囲の適切な温度で、通常の空気下で反応を行うことによって、上述の式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩ）の化合物を、式Ｒ４Ｌの化合物（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｌは、脱離基、好ましくは塩素またはブロミドを表す。）で、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中でアルキル化することによって、保護基（Ｐｇ）の除去後に、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００５７】
さらに、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、水素原子を表す。）をハロゲン化することによって、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、臭素原子または塩素原子などのハロゲン原子である。）を得ることができる。反応は、酢酸またはプロピオン酸などの酸性媒体中、ブロモスクシンイミドまたはクロロスクシンイミドまたは臭素の存在下行うこともできる。
【００５８】
加えて、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、フッ素原子を表す。）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３０巻、第４５号、６１１３−６１１６頁、１９８９年に記載されている方法と類似の方法で得ることもできる。
【００５９】
加えて、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、水素原子を表す。）は、特許ＤＥ２７０５５８２号明細書に記載されている方法と類似の方法で得ることもできる。
【００６０】
さらなる目的として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の中間体として、式（ＩＩＩ）の化合物にも関する。
【００６１】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されておりまたは当業者に周知の方法で合成することもできる。
【００６２】
例えば式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいピリミジン環を表す。）は、イソニコチン酸またはピリミジンカルボン酸（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲンで置換されていてもよい。）と、対応するマロン酸モノエステルとをそれぞれ反応させることによって調製することができる。反応は、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールなどのカップリング剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、２０から７０℃の範囲の温度で、当業者に周知の方法を用いて行うことができる。
【００６３】
式（Ｖ）の化合物は、当業者に周知の方法で合成することができる。
【００６４】
例えば式（Ｖ）の化合物（式中、ｍ、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、適切な保護基Ｐｇは、例えばフタルイミド基またはアルコキシカルボニル基などである。）は、式（ＶＩＩ）の化合物から開始して、スキーム３に定義されている方法に従い調製することができる。使用し得る条件を、化学的実施例に記載する。
【００６５】
【化４】
0005509070.tif 000005
【００６６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されておりまたは当業者に周知の方法に従い合成することもできる。
【００６７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（１９７９年）、５２（１０）、２９３８−４１頁に記載されている方法に従い合成することもできる。
【００６８】
式（Ｖ）の化合物は、ＷＯ９６／１４８４４およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８１年）、４６（１２）、２４５５−６５頁に記載されている方法に従い合成することもできる。
【００６９】
あるいは式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）は、スキーム４に定義されている方法に従い調製することもできる。
【００７０】
【化５】
0005509070.tif 000006
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の定義は、すでに記載されているものと同じである。）
【００７１】
式（ＩＸ）の化合物は、市販されておりまたは当業者に周知の方法に従い合成することもできる。
【００７２】
式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｇｅｒ．（Ｅａｓｔ）（１９８６年）、３頁、ＤＤ２３８９７４に記載されている方法と類似の方法で合成することもできる。
【００７３】
上記反応において、官能基の保護または脱保護が必要なこともあり得る。適切な保護基Ｐｇは、官能基の種類に応じて選択することができ、文献に記載されている方法を適用し得る。保護基、保護および脱保護の方法の例は、例えばＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）１９９９年に記載されている。
【００７４】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患、より具体的にはアルツハイマー病などの神経変性疾患の予防的および／または治療的処置を可能にする薬剤の調製のための活性成分として有用である。加えて、本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、タウオパチー（例えば前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病および脳血管性認知症を含めた他の認知症、急性脳卒中および他の外傷性障害、脳血管障害（例えば加齢に伴う黄斑変性症）、脳および脊髄の損傷、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、網膜症および緑内障、ならびに他の疾患、例えばインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）および肥満、マラリア、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発性腫瘍などの癌、さらに骨に関連した病理などの予防的および／または治療的処置のための薬剤の調製のための活性成分として有用である。この薬剤は、再生医療にもその用途を見出すことができる。
【００７５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる神経変性疾患および上述の疾患を治療するための方法にさらに関する。
【００７６】
本発明の薬剤の活性成分として、上述の式（Ｉ）により表される化合物および薬理的に許容されるその塩ならびにその溶媒和化合物およびその水和物からなる群から選択される物質を使用してもよい。この物質自体は、本発明の薬剤として投与することができる。しかし、上述の物質を活性成分として含み、１つまたは複数の医薬品添加剤を含む医薬組成物の形態で、薬剤を投与することが望ましい。本発明の薬剤の活性成分として、上述の物質を２種以上組み合わせて使用することもできる。上述の疾患の治療のための別の薬剤の活性成分を上記医薬組成物に補充してもよい。医薬組成物の種類は、特に限定されないが、組成物は、経口投与または非経口投与のためのいかなる製剤として提供することができる。例えば、医薬組成物は、例えば、経口投与のための医薬組成物の形態、例えば粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ、乳濁液、懸濁液、溶液など、または非経口投与のための医薬組成物の形態、例えば静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻薬、吸入剤、坐薬などに配合し得る。注射剤または点滴剤は、凍結乾燥剤の形態など粉末製剤として調製することができ、使用直前に生理食塩水など適切な水性媒体に溶解して使用することもできる。ポリマーでコーティングされたような徐放性製剤は、脳内に直接投与してもよい。
【００７７】
医薬組成物の製造のために使用される医薬品添加剤の種類、活性成分に対する医薬品添加剤の含有比および医薬組成物を調製するための方法は、当業者が適宜選択し得る。無機物質もしくは有機物質または固体物質もしくは液体物質を、医薬品添加剤として使用してもよい。一般的に、医薬品添加剤は、活性成分の重量に対して、１重量％から９０重量％の範囲の割合で組み込むことができる。
【００７８】
固体医薬組成物の調製に使用される賦形剤の例として、例えば、乳糖、ショ糖、澱粉、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどが挙げられる。経口投与用の液体組成物の調製に、水または植物油などの従来からの不活性希釈剤を使用してもよい。液体組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤などの助剤を含有してもよい。液体組成物は、ゼラチンなどの吸収性物質で作られたカプセル剤に充填することもできる。例えば注射剤、坐薬などの非経口投与用の組成物の調製のために使用される溶媒または懸濁媒体の例として、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどが挙げられる。坐薬に使用される基剤の例として、例えば、カカオバター、乳化カカオバター、ラウリン酸脂質、ウイテプゾールが挙げられる。
【００７９】
本発明の薬剤の投与量および投与回数は、特に限定されないが、予防的および／または治療的処置の目的、疾患の種類、患者の体重もしくは年齢、疾患の重症度などの条件に応じて、適宜選択し得る。一般的に、成人に対する経口投与の１日量は、０．０１から１，０００ｍｇ（活性成分の重量）であってよく、この投与量を、１日１回もしくは１日数回に分けた分量で、または数日に１回投与してもよい。薬剤が注射として使用される場合、成人に対する１日量０．００１から１００ｍｇ（活性成分の重量）の投与は、好ましくは持続的または断続的に行われてもよい。
【実施例】
【００８０】
化学的実施例
（実施例１）
（表１の化合物番号２０）
ナフタレン−２−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−アミド
【００８１】
１．１  ２−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
アセトアミジン塩酸塩２００ｇ（２．１１モル）（１：１）のエタノール１．２Ｌ中懸濁液に、水酸化ナトリウム８４ｇ（２．１１モル）およびエチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオネート４１０ｇ（２．１１モル）（特許ＤＥ２７０５５８２に記載されている方法と類似の方法により調製した。）を加えた。生成した混合物を、還流下で１２時間攪拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を取り除いた。この混合物を水で処理し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。沈殿物を２／１比のエタノール／水の混合物中で３０分間攪拌し、所望の化合物２００ｇ（５０％）を茶色粉末として得た。
Ｍｐ：３２０−３２２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【００８２】
１．２  １，２−ジメチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
２−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン９６ｇ（０．５１モル）の無水ジメチルホルムアミド４８０ｍＬ中懸濁液に、炭酸カリウム７７．５５ｇ（０．５６モル）を加えた。生成した混合物を室温で１５分間攪拌させ、０℃で冷却し、ヨウ化メチル３１．７８ｍＬ（０．５１モル）を滴加した。
【００８３】
この混合物を室温で温め、３時間攪拌した。冷却水を加え、この混合物を９０／１０比のクロロホルム／メタノール混合物で抽出し、乾燥蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化し、濾過することによって、純粋生成物８１ｇ（７８％）を茶色粉末として得た。
Ｍｐ：１７９−１８１℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
１．３  ２−ヨードメチル−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
１，２−ジメチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン１７ｇ（０．０８４モル）の水４５ｍＬ中懸濁液に、硫酸８．５ｍＬ、四塩化炭素２５ｍＬおよびアイオダイド９．６ｇ（０．０３７モル）を加えた。生成した混合物を還流させ、過酸化水素（３５％水溶液）１６．３８ｍＬを滴加した。この混合物を還流下で５時間攪拌し、室温で冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液１００ｍＬおよびクロロホルム１００ｍＬを加えた。生成した沈殿物を濾別し、濾液をクロロホルムで抽出し、乾燥蒸発させることによって、生成物１３．６が得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
【００８５】
１．４  ２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−ヨードメチル−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン１４．８０ｇ（４５．１１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中溶液に、フタルイミドカリウム１６．７１ｇ（９０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１３０℃で３時間攪拌した。冷却後、水を加え、生成した混合物を０℃で１２時間攪拌した。この沈殿物を濾過し、酢酸エチル中で加熱し、沈殿物を濾過した。生成物を乾燥することによって、純粋な化合物５．３ｇ（３０％）を茶色固体として得た。
Ｍｐ：２７３−２７５℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，４Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【００８６】
１．５  ２−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン５．３ｇ（１５．２６ｍｍｏｌ）のエタノール４０ｍｌ中溶液に、ヒドラジン水化物２．３７ｍＬ（７６．３０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を還流下で３時間加熱した。この混合物を濾過し、得た固体を２４時間ジクロロメタンで粉末化し、濾過し、生成した濾液を蒸発乾燥させ、残留物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過することによって、純粋な化合物１．８ｇを固体として得た。
Ｍｐ：１５３−１５５℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）。
【００８７】
１．６  ナフタレン−２−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−アミド
２−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン０．０７ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６ｍＬ中溶液に、トリエチルアミン５０μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）およびナフタレン−２−カルボニルクロリド０．０７４ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１時間攪拌した。
【００８８】
水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥蒸発させた。９０／１０／１比のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出する分取薄層クロマトグラフィーで残留物を精製することによって、所望の化合物０．０４５ｇ（３８％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：２５０−２５２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ）；８．２０−８．００（ｍ，５Ｈ）；７．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【００８９】
（実施例２）
（表１の化合物番号４）
（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
【００９０】
２．１  ２−エチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
実施例１（ステップ１．１）に記載されている方法と類似の方法により、アセトアミジン塩酸塩（１：１）の代わりにプロピオンアミジン塩酸塩（１：１）を用いて、この化合物を茶色粉末として得た。
Ｍｐ．：２２７−２２９℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）；２．７０（ｑ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【００９１】
２．２  ２−エチル−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
実施例１（ステップ１．２）に記載されている方法と類似の方法により、１，２−ジメチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンの代わりに２−エチル１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンを用いて、この化合物を茶色粉末として得た。
Ｍｐ．：１５０−１５２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｑ，２Ｈ）；１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【００９２】
２．３  （＋／−）２−（１−ヨード−エチル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
実施例１（ステップ１．３）に記載されている方法と類似の方法により、１，２−ジメチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンの代わりに２−エチル１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンを用いて、この化合物をそのまま次のステップで使用した。
【００９３】
２．４  （＋／−）２−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
実施例１（ステップ１．４）に記載されている方法と類似の方法により、２−ヨードメチル−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンの代わりに（＋／−）２−（１−ヨード−エチル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンを用いて、この化合物をそのまま次のステップで使用した。
【００９４】
２．５  （＋／−）２−（１−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
実施例１（ステップ１．５）に記載されている方法と類似の方法により、２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンの代わりに（＋／−）２−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを用いて、この化合物を茶色粉末として得た。
Ｍｐ．：１５８−１６０℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ）。
【００９５】
２．６  （＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
（＋／−）２−（１−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン０．１１２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ中溶液に、４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸０．０８２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）およびシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）９０μＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で冷却し、トリエチルアミン７０μＬ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
【００９６】
水を加え、混合物をジエチルアセテートで抽出した。抽出物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥蒸発させた。９５／５／０．５比のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出する分取薄層クロマトグラフィーで残留物を精製することによって、所望の化合物０．１２ｇ（６６％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：２０１−２０３℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ）。
【００９７】
（実施例３）
（表１の化合物番号５）
４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
【００９８】
３．１．  ［１−メチル−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例１（ステップ１．１）に記載されている方法と類似の方法により、アセトアミジン塩酸塩（１：１）の代わりに（１−カルバムイミドイル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１：１）を用いて、茶色粉末としてこの化合物を得た。
Ｍｐ：２１０−２１２℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【００９９】
３．２．  ［１−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
［１−メチル−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル０．１３ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン１．５ｍＬ中懸濁液に、水素化リチウム０．００３ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加えた、生成した混合物を４０℃で４５分間攪拌させておいた。室温まで冷却した後、硫酸ジメチル０．０５８ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。０℃に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥蒸発させた。９５／５／０．５比のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出する分取薄層クロマトグラフィーで残留物を精製することによって所望の化合物０．０１５ｇ（１１％）を無色のオイルとして得た。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ）；４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｂｒｓ，６Ｈ）。
【０１００】
３．３．  ２−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン臭化水酸酸塩
［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル０．０１５ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を、酢酸中臭化水素酸０．０１７ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）に溶解した。生成した混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させた。残留物をエチルエーテルで粉末化することによって、純粋な生成物０．０１２ｇを黄色のオイルとして得た。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．１０−２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１０１】
３．４．  ４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例２（ステップ２．６）に記載されている方法と類似の方法により、（＋／−）２−（１−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンの代わりに２−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンを用いて、この化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．：２００−２０２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２０（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｓ，６Ｈ）。
【０１０２】
（実施例４）
（表１の化合物番号３３）
（＋）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド０．１０５ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）（表１の化合物４）を、イソプロパノールで溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ  ２０μｍ５０×２２０）で分離することによって、純粋な生成物０．０４５ｇを遊離塩基の形態で得た。ｔＲ：８．３分。
Ｍｐ．：１５８−１６０℃。［α］Ｄ２０＝＋１７．４３°（ｃ＝０．２７２、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ）。
【０１０３】
（実施例５）
（表１の化合物番号３４）
（−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（表１の化合物４）０．１０５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノールで溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ２Ｏμｍ５０×２２０）で分離することによって、純粋な生成物０．０４８ｇを遊離塩基の形態で得た。
ｔＲ：１３．７分。
Ｍｐ．：１５８−１６０℃。［α］Ｄ２０＝−１７．５９°（ｃ＝０．０７９、ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ）。
【０１０４】
本発明を例示している、上述の式（Ｉ）の化合物の化学構造および物理的データの一覧が表１に示されている。これらの化合物は、実施例の方法に従い調製された。表１において、Ｐｈは、フェニル基を表し、（Ｒｏｔ．）は、鏡像異性化合物の左旋性特性または右旋性特性を示し、ｍは０である。
【０１０５】
【化６】
0005509070.tif 000007
【０１０６】
【表１】
0005509070.tif 000008
0005509070.tif 000009
0005509070.tif 000010
0005509070.tif 000011
【０１０７】
試験実施例：ＧＳＫ３βに対する本発明の薬剤の阻害活性：
２つの異なるプロトコルを使用することができる。
【０１０８】
第１のプロトコル：予めリン酸化したＧＳ１ペプチド（７．５μＭ）および１０μＭのＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰを３００，０００ｃｐｍ含有）を、ＧＳＫ３ベータ（総反応量：１００μｌ）の存在下、室温で１時間、２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．６ｍＭ  ＤＴＴ、６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．６ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ緩衝液中で温置した。
【０１０９】
第２のプロトコル：予めリン酸化したＧＳ１ペプチド（４．１μＭ）および４２μＭのＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰを２６０，０００ｃｐｍ含有）を、ＧＳＫ３ベータ存在下、室温で２時間、８０ｍＭ  Ｍｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ６．５、１ｍＭ  Ｍｇ酢酸、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０％グリセロール緩衝液中で温置した。
【０１１０】
阻害剤をＤＭＳＯ（反応媒体中の最終溶媒濃度、１％）中に可溶化させた。
【０１１１】
ポリリン酸（８５％Ｐ２Ｏ５）２５ｇ、８５％Ｈ３ＰＯ４（１２６ｍｌ）、Ｈ２Ｏで５００ｍｌにした溶液（１００μｌ）で反応を停止させ、次いで使用前に１：１００に希釈した。次いで反応混合物１アリコートをＷｈａｔｍａｎ  Ｐ８１カチオン交換フィルターに移し、上述の溶液ですすいだ。取り込まれた３３Ｐ放射活性を液体シンチレーションスペクトロメータで求めた。
【０１１２】
リン酸化したＧＳ−１ペプチドの配列は以下の通りである：
ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨ（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．（１９８９年）、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１８０、２３７−２４１頁。
【０１１３】
本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性はＩＣ５０で表され、例示のように、表１の化合物のＩＣ５０の範囲は、０．１ナノモルから３マイクロモルの間の濃度である。
【０１１４】
例えば表１の化合物番号１は、０．０２３μＭのＩＣ５０を示している。
【０１１５】
配合実施例
（１）錠剤
以下の成分を通常方法で混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例１の化合物              ３０ｍｇ
結晶性セルロース              ６０ｍｇ
コーンスターチ                １００ｍｇ
乳糖                          ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ４ｍｇ
（２）軟カプセル剤
以下の成分を通常の方法で混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例１の化合物              ３０ｍｇ
オリーブ油                    ３００ｍｇ
レシチン                      ２０ｍｇ
（３）非経口製剤
以下の成分を通常の方法で混合し、１ｍｌアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例１の化合物              ３ｍｇ
塩化ナトリウム                ４ｍｇ
注射用蒸留水                  １ｍｌ
【産業上の利用可能性】
【０１１６】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患、より具体的には神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用である。