(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、II、III、IV又はＶ:
【化１４】
0005490789.tif 000045
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、そして場合により１つ以上のＲ１’で置換されており；ここで、各Ｒ１’は、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、各Ｒ２’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は低級ヒドロキシアルキルであり；そしてｑは、１，２、又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、そして１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｑは、ＣＨ、Ｎ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又はＮＨであり；ここで、Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここでＹ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０、１，２、又は３であり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして、
Ｙ４ｄは、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されているアミノである］
の化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉ［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、そして場合により１つ以上のＲ１’で置換されており；ここで、各Ｒ１’は、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｑは、１，２、又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、そして１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０、１，２、又は３であり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして、
Ｙ４ｄは、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されているアミノである］の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
請求項１記載の式II：［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は、−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであり、そして場合により１つ以上のＲ１’で置換されており；各Ｒ１’は、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、各Ｒ２’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は、低級ヒドロキシアルキルであり；ｑは、１、２、又は、３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は、低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又は、ＮＨであり；
Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は、低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、又は、３であり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又は、Ｙ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして、
Ｙ４ｄは、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているアミノである］の化合物、又は、その薬学的に許容されうる塩。
【請求項４】
Ｙ１が、メチルであり、Ｙ２が、ヒドロキシメチルであり、ｎが、０であり、そして、ｍが、０である、請求項２又は３記載の式Ｉ又はIIの化合物。
【請求項５】
Ｑが、ＣＨである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｙ４が、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり；ここで、Ｙ４ｃがハロゲン、低級アルキル及び低級ハロアルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして、Ｙ４ｄが、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているアミノである、請求項２又は３記載の式Ｉ又はIIの化合物。
【請求項７】
少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体、賦形剤又は、希釈剤と混合した、請求項１〜６いずれか１項記載のＢｔｋ阻害剤化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
関節炎を含む、炎症性及び／又は、自己免疫状態を処置するため、あるいは、Ｂ細胞の増殖を阻害するための請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
炎症性及び／又は自己免疫状態の処置のための薬剤の調製のための、請求項１〜６いずれか１項記載の式Ｉ又はIIの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂｔｋを阻害し、異常なＢ細胞活性によって引き起こされる自己免疫性及び炎症性の疾患の処置に有用である新規な誘導体の使用に関する。本明細書に記載の新規な５−フェニル−１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体は、関節炎の処置に有用である。
【０００２】
Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞発生及び成熟Ｂ細胞活性化及び生存の重要な制御因子であることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283；Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢｔｋの変異は、Ｘ連鎖の無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）状態を招く（reviewed in Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200）。これらの患者は、免疫無防備状態であり、Ｂ細胞の成熟不全、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ−細胞非依存免疫応答の減少、並びに、ＢＣＲ刺激によるカルシウム動員の減衰を示す。
【０００３】
自己免疫性及び炎症性の疾患におけるＢｔｋに関する役割を示す証拠も、Ｂｔｋ欠損マウスモデルによって提供されている。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ−欠損マウスは、疾患進行の著しい改善を示す。加えて、Ｂｔｋ−欠損マウスは、コラーゲン誘発関節炎に耐性である（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋ阻害剤は、マウス関節炎モデルにおける用量依存性の効能が示されている（Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）．
【０００４】
Ｂｔｋは、疾患過程に関わりうるＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋは、マスト細胞によって発現され、Ｂｔｋ−欠損骨髄由来マスト細胞は、抗原誘導性脱顆粒の不全を示している（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。これは、Ｂｔｋが、過敏症及び喘息のような病的マスト細胞反応の処置に有用でありうることを示している。またＸＬＡ患者からの単球は、Ｂｔｋ活性がないのであるが、刺激後のＴＮＦアルファ産生の減少を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦアルファ介在炎症は、低分子Ｂｔｋ阻害剤によって調節しうる。また、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて役割を果たすと報告されている（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、ゆえに、Ｂｔｋ阻害剤は、ある種のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００５】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ〜Ｖ：
【０００６】
【化１】
0005490789.tif 000002
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、そして場合により１つ以上のＲ１’で置換されており；ここで、各Ｒ１’は、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２、−（ＣＨ２）ｑ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、-ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、各Ｒ２’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は低級ヒドロキシアルキルであり；そしてｑは、１，２、又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、そして１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又はＮＨであり；ここで、Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここでＹ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０、１，２、又は３であり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして、
Ｙ４ｄは、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されているアミノである］
の５−フェニル−１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体又はその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０００７】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、そして場合により１つ以上のＲ１’で置換されており；ここで、各Ｒ１’は、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｑは、１，２、又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、そして１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０、１，２、又は３であり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして、
Ｙ４ｄは、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されているアミノである］の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０００８】
式Ｉの１つの変形において、Ｙ１は、メチルである。
【０００９】
式Ｉの１つの変形において、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００１０】
式Ｉの１つの変形において、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００１１】
式Ｉの１つの変形において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【００１２】
式Ｉの１つの変形において、Ｙ１は、メチルであり、そしてＹ２は、ヒドロキシメチルである。
【００１３】
式Ｉの１つの変形において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００１４】
式Ｉの１つの変形において、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００１５】
式Ｉの１つの変形において、ＱはＮである。
【００１６】
式Ｉの１つの変形において、Ｑは、Ｎであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０である。
【００１７】
式Ｉの１つの変形において、Ｑは、ＣＨである。
【００１８】
式Ｉの１つの変形において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００１９】
式Ｉの１つの変形において、Ｙ４は、基（ａ）：
【００２０】
【化２】
0005490789.tif 000003
（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【００２１】
式Ｉの１つの変形において、Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）であり；Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００２２】
式Ｉの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そして、Ｒ４は、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００２３】
式Ｉの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；Ｒ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンであり；Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）であり；Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００２４】
式Ｉの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；そしてＲ１は、ヘテロアリールである。
【００２５】
式Ｉの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２であり；そしてＲ１は、ヘテロアリールである。
【００２６】
式Ｉの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１であり；そしてＲ１は、ヘテロアリールである。
【００２７】
式Ｉの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、ヘテロアリールであり；Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）であり；Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００２８】
式Ｉの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２であり；Ｒ１は、ヘテロアリールであり；Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）であり；Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００２９】
式Ｉの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１であり；Ｒ１は、ヘテロアリールであり；Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）であり；Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００３０】
式Ｉの１つの変形において、Ｙ４は、基（ｂ）
【００３１】
【化３】
0005490789.tif 000004
（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、又は、低級アルキルである）。
【００３２】
式Ｉの１つの変形において、Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）であり；Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００３３】
式Ｉの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；Ｒ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンであり；Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、又は低級アルキルである）であり；Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は、−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ１’で場合により置換されており；ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ、又は、低級アルキルであり；ｑは、１、２、又は、３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、そして１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は、低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、低級アルキルであり、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されており；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又は、Ｙ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、又は、３である。
Ｙ３は、ハロゲン又は、低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又は、Ｙ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして、
Ｙ４ｄは、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているアミノである］の化合物、又は、その薬学的に許容されうる塩（式Ｉ’の化合物）を提供する。
【００３５】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルである。
【００３６】
式Ｉ’の１つの実施態様において、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００３７】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、Ｎである。
【００３８】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、そしてＱは、Ｎである。
【００３９】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、Ｎであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００４０】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【００４１】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【００４２】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、Ｎであり、Ｙ１は、メチルであり、そしてＹ２は、ヒドロキシメチルである。
【００４３】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、Ｎであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００４４】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨである。
【００４５】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、そしてＱは、ＣＨである。
【００４６】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、ＣＨ、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００４７】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【００４８】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００４９】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ２は、メチルである。
【００５０】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシエチルである。
【００５１】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ハロゲンである。
【００５２】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、Ｎである。
【００５３】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、そしてＱは、Ｎである。
【００５４】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、Ｎであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００５５】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【００５６】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【００５７】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、Ｎであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【００５８】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、Ｎであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００５９】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨである。
【００６０】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、そしてＱは、ＣＨである。
【００６１】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、ＣＨであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００６２】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、そしてＹ２は、ヒドロキシメチルである。
【００６３】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００６４】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシエチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００６５】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ハロゲンであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００６６】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【００６７】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【００６８】
式Ｉ’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００６９】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ４は、低級アルキルである。
【００７０】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、低級アルキルである。
【００７１】
式Ｉ’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００７２】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ４は、低級アルキルである。
【００７３】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、Ｎであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、低級アルキルである。
【００７４】
式Ｉ’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００７５】
式Ｉ’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【００７６】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｃ）：
【００７７】
【化４】
0005490789.tif 000005
（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【００７８】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【００７９】
式Ｉ’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００８０】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、Ｎであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【００８１】
式Ｉ’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、モルホリン又はピペラジンであり、１つ以上の低級アルキルで場合により置換されている。
【００８２】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【００８３】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【００８４】
式Ｉ’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【００８５】
式Ｉ’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００８６】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、Ｎであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【００８７】
式Ｉ’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００８８】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｄ）：
【００８９】
【化５】
0005490789.tif 000006
（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【００９０】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【００９１】
式Ｉ’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００９２】
式Ｉ’の１つの実施態様において、Ｑは、Ｎであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【００９３】
式Ｉ’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【００９４】
別の実施態様において、本発明は、式II：［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は、−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであり、そして場合により１つ以上のＲ１’で置換されており；各Ｒ１’は、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、又は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２、−（ＣＨ２）ｑ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、-ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）２、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、各Ｒ２’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は、低級ヒドロキシアルキルであり；ｑは、１、２、又は、３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、そして１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は、低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又は、ＮＨであり；
Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は、低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又は、Ｙ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、又は、３であり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又は、Ｙ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているアミノである］の化合物、又は、その薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００９５】
式IIの１つの変形において、Ｙ１は、メチルである。
【００９６】
式IIの１つの変形において、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００９７】
式IIの１つの変形において、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【００９８】
式IIの１つの変形において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【００９９】
式IIの１つの変形において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、そしてＹ１は、メチルである。
【０１００】
式IIの１つの変形において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１０１】
式IIの１つの変形において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１０２】
式IIの１つの変形において、Ｑは、ＮＨである。
【０１０３】
式IIの１つの変形において、Ｑは、ＣＨ２である。
【０１０４】
式IIの１つの変形において、Ｑは、ＮＨであり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１０５】
式IIの１つの変形において、Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１０６】
式IIの１つの変形において、Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１０７】
式IIの１つの変形において、Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）であり；Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１０８】
式IIの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１０９】
式IIの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；Ｒ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンであり；Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）であり；Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１１０】
式IIの１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；ここで、Ｒ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１１１】
式IIの１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；Ｒ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルであり；Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）であり；Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１１２】
式IIの１つの変形において、Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【０１１３】
式IIの１つの変形において、Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である）である。
【０１１４】
式IIの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１１５】
式IIの１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；Ｒ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンであり；Ｙ４は、基（ｂ）ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１１６】
式IIの１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１１７】
式IIの１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；Ｒ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルであり；Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）であり；Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１１８】
別の実施態様において、本発明は、式II［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は、−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ１’で場合により置換されており；ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｑは、１、２、又は、３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、そして１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は、低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又は、ＮＨであり；ここで、Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は、低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、又は、３である。
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又は、Ｙ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているアミノである］の化合物；又は、その薬学的に許容されうる塩（式II’の化合物）である。
【０１１９】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルである。
【０１２０】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【０１２１】
式II’の１つの実施態様において、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１２２】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１２３】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１２４】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１２５】
式II’の１つの実施態様において、Ｑは、ＮＨである。
【０１２６】
式II’の１つの実施態様において、Ｑは、ＮＨであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１２７】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｑは、ＮＨであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１２８】
式II’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨ２である。
【０１２９】
式II’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１３０】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１３１】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、メチルである。
【０１３２】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシエチルである。
【０１３３】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ハロゲンである。
【０１３４】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１３５】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１３６】
式II’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１３７】
式II’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１３８】
式II’の上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１３９】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｑは、ＮＨであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１４０】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ４は、低級アルキルである。
【０１４１】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、低級アルキルである。
【０１４２】
式II’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１４３】
式II’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１４４】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｑは、ＮＨであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、低級アルキルである。
【０１４５】
式II’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１４６】
式II’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１４７】
式II’の上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１４８】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１４９】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１５０】
式II’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１５１】
式II’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１５２】
式II’の上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１５３】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｑは、ＮＨであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１５４】
式II’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１５５】
式II’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１５６】
式II’の上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１５７】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【０１５８】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【０１５９】
式II’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１６０】
式II’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１６１】
式II’の上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１６２】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｑは、ＮＨであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【０１６３】
式II’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１６４】
式II’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１６５】
式II’の上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１６６】
式II’の１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１６７】
式II’の１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、Ｙ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１６８】
式II’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１６９】
式II’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１７０】
式II’の上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１７１】
式II’の１つの実施態様において、Ｑは、ＮＨであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、Ｙ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１７２】
式II’の上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１７３】
式II’の上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１７４】
式II’の上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１７５】
別の実施態様において、本発明は、式III［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は、−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ１’で場合により置換されており；ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｑは、１、２、又は、３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は、低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、又は、３であり；
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又は、Ｙ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているアミノであり］の化合物、又は、その薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０１７６】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルである。
【０１７７】
式IIIの１つの実施態様において、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１７８】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【０１７９】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１８０】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０１８１】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ２は、メチルである。
【０１８２】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシエチルである。
【０１８３】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ２は、ハロゲンである。
【０１８４】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１８５】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１８６】
式IIIの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１８７】
式IIIの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１８８】
式IIIの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１８９】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１９０】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０１９１】
式IIIの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１９２】
式IIIの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１９３】
式IIIの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１９４】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【０１９５】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【０１９６】
式IIIの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０１９７】
式IIIの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０１９８】
式IIIの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０１９９】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２００】
式IIIの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、Ｙ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２０１】
式IIIの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２０２】
式IIIの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２０３】
式IIIの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２０４】
別の実施態様において、本発明は、式IV［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は、−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ１’で場合により置換されており；ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｑは、１、２、又は、３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、そして１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は、低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、又は、３である。
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又は、Ｙ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているアミノであり、］の化合物、又は、その薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２０５】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルである。
【０２０６】
式IVの１つの実施態様において、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０２０７】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【０２０８】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０２０９】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０２１０】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ２は、メチルである。
【０２１１】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシエチルである。
【０２１２】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ２は、ハロゲンである。
【０２１３】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２１４】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２１５】
式IVの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２１６】
式IVの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２１７】
式IVの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２１８】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ４は、低級アルキルである。
【０２１９】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、低級アルキルである。
【０２２０】
式IVの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２２１】
式IVの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２２２】
式IVの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２２３】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２２４】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２２５】
式IVの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２２６】
式IVの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２２７】
式IVの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２２８】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【０２２９】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【０２３０】
式IVの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２３１】
式IVの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２３２】
式IVの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２３３】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２３４】
式IVの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、ｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２３５】
式IVの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２３６】
式IVの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２３７】
式IVの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２３８】
別の実施態様において、本発明は、式Ｖ［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は、−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ１’で場合により置換されており；ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｑは、１、２、又は、３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は、低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ’）又は、ＮＨであり；ここで、Ｙ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は、低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基場合により置換されており；
Ｙ１は、Ｈ、又は、低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、１つ以上のＹ２ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；ここで、Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立して、Ｙ２’ａ又はＹ２’ｂであり；Ｙ２’ａは、ハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、１つ以上のＹ２’ｂ’で場合により置換されている低級アルキルであり；Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は、ハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、又は、３であり、
Ｙ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又は、Ｙ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているアミノである］の化合物、又は、その薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２３９】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルである。
【０２４０】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｑは、ＣＨ２である。
【０２４１】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルである。
【０２４２】
式Ｖの１つの実施態様において、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０２４３】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０２４４】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０２４５】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０２４６】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０２４７】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、ｎは、０であり、そしてｍは、０である。
【０２４８】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、メチルである。
【０２４９】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシエチルである。
【０２５０】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、ハロゲンである。
【０２５１】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２５２】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２５３】
式Ｖの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２５４】
式Ｖの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２５５】
式Ｖの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２５６】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ４は、低級アルキルである。
【０２５７】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、低級アルキルである。
【０２５８】
式Ｖの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２５９】
式Ｖの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２６０】
式Ｖの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２６１】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２６２】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｃ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２６３】
式Ｖの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２６４】
式Ｖの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２６５】
式Ｖの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２６６】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【０２６７】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ２は、ヒドロキシメチルであり、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、そしてＹ４は、基（ｂ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである）である。
【０２６８】
式Ｖの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２６９】
式Ｖの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２７０】
式Ｖの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２７１】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２７２】
式Ｖの１つの実施態様において、Ｙ１は、メチルであり、Ｑは、ＣＨ２であり、ｎは、０であり、そしてｍは、０であり、Ｙ４は、基（ｄ）（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は、低級ハロアルキルである）である。
【０２７３】
式Ｖの上記実施態様の１つの変形において、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３は、Ｒ４であり；そしてＲ４は、場合により１つ以上の低級アルキルで置換されているモルホリン又はピペラジンである。
【０２７４】
式Ｖの上記実施態様のもう１つの変形において、Ｒは、−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；そしてＲ４は、低級アルキルである。
【０２７５】
式Ｖの上記実施態様のさらにもう１つの変形において、Ｒは、Ｒ１であり；そしてＲ１は、Ｒ１’で場合により置換されているピラゾリルである。
【０２７６】
本発明は、上記式Ｉ〜Ｖ又はそれらの変形のいずれか１つの、薬学的に有効な量のＢｔｋ阻害剤化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性及び／又は自己免疫状態の処置のための方法を提供する。
【０２７７】
本発明は、上記式Ｉ〜Ｖ又はそれらの変形のいずれか１つの薬学的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、リウマチ性関節炎の処置のための方法を提供する。
【０２７８】
本発明は、上記式Ｉ〜Ｖ又はそれらの変形のいずれか１つの薬学的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｂ細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【０２７９】
本発明は、薬学的に有効な量の抗炎症性化合物を上記式Ｉ〜Ｖ又はそれらの変形のいずれか１つと組み合わせてそれを必要とする患者に併用投与することを含む、炎症性状態の処置のための方法を提供する。
【０２８０】
本発明は、薬学的に有効な量の抗炎症性化合物を上記式Ｉ〜Ｖ又はそれらの変形のいずれか１つと組み合わせて、それを必要とする患者に併用投与することを含む、関節炎の処置のための方法を提供する。
【０２８１】
本発明は、上記式Ｉ〜Ｖ又はそれらの変形のいずれか１つの薬学的に有効な量をそれを必要とする患者に投与することによってリンパ腫又は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置するための方法を提供する。
【０２８２】
本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体、賦形剤又は、希釈剤と混合した、上記式Ｉ〜Ｖ又はそれらの変形のいずれか１つのＢｔｋ阻害剤化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２８３】
本発明は、上記式Ｉ〜Ｖ又はそれらの変形のいずれか１つの薬学的に有効な量のＢｔｋ阻害剤化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、喘息の処置のための方法を提供する。
【０２８４】
本発明は、上記式Ｉ〜Ｖ又はそれらの変形のいずれか１つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法であって、Ｂｔｋ活性のインビトロバイオケミカルアッセイにおいて、Ｂｔｋ阻害剤化合物が、ＩＣ５０ ５０ミクロモル以下を示す方法を提供する。
【０２８５】
上記方法の１つの変形において、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロバイオケミカルアッセイにおいて、ＩＣ５０１００ナノモル以下を示す。
【０２８６】
上記方法の１つの変形において、化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロバイオケミカルアッセイにおいて、ＩＣ５０１０ナノモル以下を示す。
【０２８７】
本発明は、薬学的に有効な量の抗炎症性化合物を上記式Ｉ〜Ｖ又はそれらの変形のいずれか１つのＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に併用投与することを含む、関節炎を処置するための方法を提供する。
【０２８８】
本発明は、一般式Ｉ〜ＶのＢｔｋ阻害剤化合物を含む、式Ｉ〜Ｖ（ここで、変数Ｑ、Ｒ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｎ、及びｍは、上記定義のとおりである）の化合物を提供する。
【０２８９】
本発明の１つの実施態様において、例示された式Ｉ−１のＢｔｋ阻害剤化合物を含む、一般式Ｉによる化合物を提供する。本発明の別の実施態様において、式II−１〜II−３６の例示されたＢｔｋ阻害剤化合物を含む、一般式IIによる化合物を提供する。
【０２９０】
本発明のさらにもう１つの実施態様において、一般式IIIのＢｔｋ阻害剤化合物を含む式IIIの化合物を提供する。本発明のさらにもう１つの実施態様において、一般式IVのＢｔｋ阻害剤化合物を含む式IVの化合物を提供する。本発明のさらにもう１つの実施態様において、一般式ＶのＢｔｋ阻害剤化合物を含む、式Ｖの化合物を提供する。
【０２９１】
句「上記定義のとおり」は、本明細書に記載する各基の最も広い定義、又は、最も広い請求の範囲を指す。本明細書記載の他のあらゆる態様、変形及び実施態様において、各実施態様に存在しうる置換基及び明確に定義されていない置換基は、本明細書に記載の最も広い定義を保持する。
【０２９２】
一般式Ｉ〜Ｖの化合物は、ブルートンのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流キナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性をもたらし、それが次に、炎症促進性媒介物質の放出を刺激する。５−フェニル−１Ｈ−ピラジン−２−オン環系上の、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、又は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン１，１−二酸化物の置換側鎖が組み込まれている一般式Ｉ〜Ｖの化合物は、当該側鎖を有しない類似物に比して予想外に高い阻害活性を示す。さらに、阻害活性は、Ｙ２が、ヒドロキシで場合により置換されている低級アルキルである場合に高まる。阻害活性は、Ｙ２が、ヒドロキシメチルである場合に高まる。式Ｉ〜Ｖの化合物は、関節炎及び他の抗炎症性及び自己免疫性の疾患の処置に有用である。式Ｉ〜Ｖの化合物は、したがって、関節炎の処置に有用である。式Ｉ〜Ｖの化合物は、細胞中のＢｔｋの阻害及びＢ細胞発生の調節に有用である。本発明は、さらに薬学的に許容されうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式Ｉ〜Ｖの化合物を含有する医薬組成物を含む。
【０２９３】
本明細書において句「１つ（“ａ”）」又は「１つ（“ａｎ”）」実体は、１つ以上のその実体を指す；例えば、化合物（a compound）は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。であるから、用語「１つ（“ａ”）」（又は「１つ（“ａｎ”）」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書では、互換的に使用されうる。
【０２９４】
句「上記定義のとおり」は、本明細書に記載する各基の最も広い定義、又は、最も広い請求の範囲を指す。以下に記載するすべての他の実施態様において、各実施態様に存在しうる置換基及び明確に定義されていない置換基は、本明細書に記載の最も広い定義を保持する。
【０２９５】
本明細書において、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む （comprise(s)）」及び「含む （comprising）」は、オープンエンド（制限のない）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least）」又は「少なくとも〜を含む（including at least）」と同意語として解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、用語「含む （comprising）」は、方法が少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含みうることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用する場合、用語「含む （comprising）」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は成分を有するが、さらなる特徴又は成分も含みうることを意味する。
【０２９６】
本明細書において、用語「又は」は、別段具体的に示さない限り、「及び／又は」の「包括的」意味で使用され、「いずれか／又は」の「排他的」意味では使用されない。
【０２９７】
用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わらず、変数が、任意の１つの場合に適用されることを示す。したがって、Ｒ”が２回出現し、それが「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることもありうる。
【０２９８】
本発明で用いる又はクレームされている化合物を図示し記載するいずれかの部分又は式において、いずれかの変数が１回より多く出現する場合、各出現についてのその定義は、全ての他の出現におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該化合物が安定な化合物になる場合にのみ許容しうる。
【０２９９】
結合の終端部の記号「＊」又は結合を貫いて延伸する「------」は、各々、官能基又は他の化学部分の、それがその一部である分子の残りとの結合点を指す。したがって、例えば：
【０３００】
【化６】
0005490789.tif 000007
【０３０１】
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合されうることを示す。
【０３０２】
本明細書において、用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている」は、場合により置換される部分が、水素又は置換基を組み込みうることを意味する。
【０３０３】
句「場合による結合」は、結合が、存在する又は存在しない可能性があること、及びその記載が単結合及び二重結合の両方を含むことを意味する。ある置換基が、「結合」又は「不在」であると明示された場合、置換基に結合している原子が次に直接結合する。
【０３０４】
用語「約」は本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、〜前後、を意味する。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上および下に境界を拡張することによってその範囲に変更を加える。一般に、用語「約」は本明細書において、数値を、記載される値の上および下に２０％の変動で変更するように使用される。
【０３０５】
式Ｉ〜Ｖのある種の化合物は互変異性を示す。互変異性化合物は、２つ以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトン性（prototropic）互変異性体は、２つの原子間における共有結合した水素原子の移動によって生じる。互変異性体は、一般的に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通常、化合物の混合物と変わらない化学的および物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴部分に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−Δ−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Δ−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−Δ−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体である。後者２つはヘテロアリールおよび複素環において特に一般的であり、本発明は本化合物のすべての互変異性型を含む。
【０３０６】
本明細書において用いられる技術及び科学用語は、特に定義されない場合、本発明が関連する技術における当業者によって、一般に理解される意味を有する。当業者に知られた様々な方法論及び材料を、本明細書において引用する。Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) を含む標準引例は、薬理学の一般的原理を説明するのに役立つ。当業者に知られた任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法は記載する。以下の記載及び実施例で引用する材料、試薬等は、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。
【０３０７】
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、他の語に続く接尾語として用いられる場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２個の置換基によって置換されている上記に定義したアルキル基を指すことを意図する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基を示す。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキブチル、２，３−ジヒドロキブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（ａｒ）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基を指す。用語−（ヘテロ）アリール又は（het）アリールは、アリール又はヘテロアリール基を指す。
【０３０８】
本明細書において、用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。本明細書において、用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書において定義されたアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。本明細書において、用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を意味し；本明細書において、用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。
【０３０９】
本明細書において、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルをはじめとする低級アルキル基を含むがこれらに限定されない。
【０３１０】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個又は２個の置換基により置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ‘Ｒ“−ここで、Ｒ‘は、フェニル基、Ｒ“は、アルキレン基を表し、本明細書で定義されたとおりであり、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含むがこれらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ‘がアリール基であることを除き、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」は、Ｒ‘が、場合によりアリール又はヘテロアリール基である以外、同様に解釈される。
【０３１１】
本明細書において、用語「アルキレン」又は「アルケニル」は、別に示さない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は、２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐鎖炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基のオープン結合価は、同じ原子には結合していない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含むがこれらに限定されない。
【０３１２】
本明細書において、用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を意味する。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルが、Ｃ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【０３１３】
本明細書において、用語「アルコキシアルキル」は、基Ｒ‘Ｒ“−（ここで、Ｒ‘は、本明細書で定義されたアルコキシ基であり、Ｒ”は、本明細書で定義されたアルキレン基であり、アルコキシアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される）を指す。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、その基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて、１〜６個の炭素原子からなる基を表す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含み、アルコキシ基が、１〜３個の炭素である基を表す。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル（これらの異性体を含む）である。
【０３１４】
本明細書において、用語「ヘテロアルコキシ」は、−Ｏ−（ヘテロアルキル）基（ここで、ヘテロアルキルは、本明細書において定義したとおりである）を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−１０ヘテロアルコキシ」は、−Ｏ−（ヘテロアルキル）（ここで、アルキルは、Ｃ１−１０である）を指す。代表的な例は、２−ジメチルアミノエトキシ及び３−スルホンアミド−１−プロポキシを含むがこれらに限定されない。
【０３１５】
本明細書において、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において定義したアルキル基（ここで、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基で置き換えられている）を表す。
【０３１６】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により本明細書で定義されたように置換されうる。アリール部分の例は、場合により置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含むがこれらに限定されない。アリール基は、場合により、本明細書に定義のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に融合しうる。ヘテロシクロアルキル基に融合するアリール基の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを含む。好適なアリールは、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルを含む。
【０３１７】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和カルボ環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又は、シクロオクチルを指す。本明細書で使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、カルボ環式環における３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。
【０３１８】
本明細書において、用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、１個の環につき４〜８個の原子を含み、１個以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を組み込んでおり、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、このヘテロアリール基の結合点が芳香族環上にある理解される。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、その全部が炭素の対応物よりも芳香族性が低い。このように、本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性があれば充分である。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンを含み、そしてこれらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されうる。二環式部分の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを含むがこれらに限定されない。二環式部分は、場合により、いずれかの環上で置換されうる；しかし、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
【０３１９】
本明細書において、用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」は、１個の環につき３〜８個の原子の、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を組み込んでいる、１個以上の縮合環もしくはスピロ環、好ましくは１〜２個の環よりなる、一価の飽和環基を表し、そしてこれらは、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される、１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されうる。複素環基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１，４−ジメチル−ピペラジン−２−オン、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを含むがこれらに限定されない。
【０３２０】
よく利用される略語は、以下を含む：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳ ＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジイソブチルアルミニウム水和物（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１‘−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１‘−ビス−(ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ-プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量分析（ｍｓ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボン酸無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル(ＴＥＭＰＯ)、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−���，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフロオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、これらの通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０３２１】
本明細書において、用語「関節炎」は、急性リウマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生子馬関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎若しくは化膿性関節炎、又は式Ｉ〜Ｖにより表される化合物の治療有効量を、ＢＴＫを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連する疾患を意味する。
【０３２２】
本発明の化合物は、自己免疫性の状態又は障害を有する対象の処置に使用することができる。本明細書において、用語「自己免疫性の状態」及び同様の用語は、動物の免疫系によって引き起こされる疾患、障害又は状態を意味する。自己免疫性の障害は、動物自身の免疫系が誤って動物自身を攻撃することにより、動物自身のからだの細胞、組織、及び／又は臓器を標的にするものである。例えば、多発性硬化症においては、自己免疫反応が、神経系を標的とし、クローン病においては、消化管を標的とする。全身性エリテマトーデス（ループス）等の他の自己免疫障害においては、同じ疾患を有する個々人で、患部組織及び臓器が異なり得る。ループスを有するある人は、皮膚及び関節が冒され、他の人は、皮膚、腎臓、及び肺が冒されることがありうる。結局、免疫系によるある組織に対する損傷は、Ｉ型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞の破壊のように、永続的でありうる。本発明の化合物及び方法を用いて特異的な自己免疫障害が改善しうるものには、神経系の自己免疫障害（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン-バレーのような自己免疫神経障害、及び自己免疫性ぶどう膜炎）、血液の自己免疫障害（例えば、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫性障害（例えば、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症及びベーチェット病のような血管炎）、皮膚の自己免疫性障害（例えば、乾癬、 疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び白斑）、胃腸系の自己免疫性障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫性障害（例えば、Ｉ型又は、免疫介在性糖尿病、グレーヴズ病である。橋本病、自己免疫卵巣炎及び精巣炎、及び副腎の自己免疫性障害）であり；そして多臓器の自己免疫性障害（結合組織及び筋骨格系の疾患を含む）（例えば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎のような脊椎関節症、及びシェーグレン症候群）又は、治療有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物をＢＴＫを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする、関連の疾患を含まれるがこれらに限定されない。さらに、移植片対宿主病及びアレルギー性障害のような他の免疫系介在疾患もまた、本明細書における免疫障害の定義に含まれる。免疫障害の多くは、炎症によって引き起こされるので、免疫障害とみなされる障害と炎症性障害とみなされる障害との間には、幾分の重複がある。本発明の目的に関しては、このような重複する障害の場合は、免疫障害又は炎症性障害のいずれかであるとみなされうる。本明細書における「免疫障害の処置」は、免疫障害を有するか、このような疾患の症状又はこのような疾患に向かう素因を有する対象者に、その自己免疫性障害の治療、緩和、変化、作用、又は自己免疫性障害、その症状、若しくは、それに向かう素因を防止するを目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することを指す。
【０３２３】
本明細書において、用語「喘息」は、可逆性気道閉塞、気道炎症、及び様々な刺激に対する気道反応性の亢進を特徴とする、肺疾患、障害又は状態を意味する。
【０３２４】
用語「処置する」、「処置」又は「処置すること」は、治療的処置及び予防（prophylactic）又は予防（preventative）措置の両方を指し、その目的は、癌の発症又は拡散のような、望ましくない生理的な変化若しくは障害を防止するか、又は抑制する（減少させる）ことにある。有益な又は所望の臨床結果には、症状の緩和、疾患範囲の縮小、安定した疾患状態（すなわち、悪化しない状態）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善又は一時的軽減、及びおよび鎮静（部分的であろうと全体であろうと）が含まれるがこれらに限定されない。「処置」は、処置を受けていない場合の予想生存時間と比較し、生存時間を延長することをも意味する。処置を必要とする者は、状態若しくは障害を既に有する者及び病状又は障害を有する傾向のある者、又は、状態又は障害を防止すべき者を含む。例えば、炎症性状態を処置することは、炎症の範囲又は重篤度を低減することを意味する。低減は、非限定的に、炎症の完全切除を意味し得る。例えば、削減には、本明細書に開示されているか、又は、当分野で公知の任意の適切な測定方法若しくはアッセイで測定される、未処置者又は対照者と比較した場合の、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は、１００％の削減、あるいは、それらの間の任意の率の削減を含む。
【０３２５】
本発明に包含され、本発明の範囲内の代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下の実施例及び調製は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にその説明のためのものであり、かつ代表的なものであるとみなすべきである。
【０３２６】
一般に、本出願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生成するのに、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０というBeilstein Instituteのコンピューター化されたシステムに基づいている。図示した構造とその構造に与えられた名称との間に相違点がある場合、図示した構造をより重要視すべきである。さらに、構造または構造の部分の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の部分は、その全立体異性体を包含すると解釈されるものとする。
【０３２７】
表Ｉは、一般式Ｉ−IIのピラジノン化合物の例を表す：
【０３２８】
【表１】
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【０３２９】
本明細書に記載するピラジノン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にＢｔｋ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物におけるＢｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖阻害に反応性の疾患を含むキナーゼ阻害反応性の１つ以上の疾患の処置に有用でありうる。如何なる特定の学説にも縛られることを望まないが、本発明の化合物とＢｔｋとの相互作用は、Ｂｔｋ活性の阻害をもたらし、それ故これらの化合物の医薬的な有用性をもたらすと考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に反応性の疾患を有する哺乳動物、例えば、ヒト、を処置する方法であって、このような疾患を有する哺乳動物に、少なくとも１つの本明細書に記載の化学物質の有効量を投与することを含む。有効濃度は、実験で、例えば、化合物の血中濃度を測定することにより、又は、理論的、バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）を算出することによりで確認しうる。Ｂｔｋの他に影響を受けうる他のキナーゼには、非限定的に他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼが含まれる。
【０３３０】
キナーゼは、増殖、分化、及び死（アポトーシス）のような基本的な細胞プロセスを制御するシグナリング経路において注目すべき役割を果たしている。異常なキナーゼ活性が、多発性癌、自己免疫性及び／又は炎症性の疾患、及び急性炎症反応を含む様々な疾患に関係があるとされている。主要細胞シグナリング経路におけるキナーゼの多面的役割が、キナーゼ及びシグナリング経路を標的とする新規な薬を特定する重要な機会を提供する。
【０３３１】
実施態様は、自己免疫性及び／又は炎症性の疾患、あるいは、Ｂｔｋ活性阻害及び／又はＢ細胞増殖に反応性である急性炎症性反応を有する患者を処置する方法を包含する。
【０３３２】
本発明の化合物及び組成物を用いて作用しうる自己免疫性及び／又は炎症性の疾患は、非限定的に以下を含む：乾癬、過敏症、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、移植組織片拒絶反応、及び移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ−関連及び他の血管炎）、自己免疫溶血性及び血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎及び肺出血）、粥状動脈硬化症、リウマチ性関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、及び重症筋無力症。
【０３３３】
本明細書には、本明細書に記載の少なくとも１つの化学物質を抗炎症剤と組み合わせて投与する処置方法が含まれる。抗炎症剤は、非限定的に、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキサートが含まれる。
【０３３４】
ＮＳＡＩＤの例は、イブプロフェン、フルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組み合わせ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンを含むがこれらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例はまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又は、エトリコキシブのようなＣＯＸ−２特異的阻害剤をも含む。
【０３３５】
ある実施態様において、抗炎症剤は、サリチラートである。サリチラート類は、アセチルサリチル酸又は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、及びコリン及びマグネシウムサリチラート類を含むがこれらに限定されない。
【０３３６】
抗炎症剤は、コルチコステロイドでもありうる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、又は、プレドニゾンでありうる。
【０３３７】
さらなる実施態様において、抗炎症剤は、チオリンゴ酸金ナトリウム又は、オーラノフィンのような金化合物である。
【０３３８】
本発明はまた、抗炎症剤が、メトトレキサートのようなジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又はレフルノミドのようなジヒドロオロト酸脱水素酵素等の代謝阻害剤である実施態様を含む。
【０３３９】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗−Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ（ecμLizumab）又はペキセリズマブ（pexelizumab））、エタネルセプト（entanercept）のようなＴＮＦアンタゴニスト、又は、抗−ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブ（infliximab）である組み合わせに関連する。
【０３４０】
本発明のさらに他の実施態様は、少なくとも１つの活性薬剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物のような免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
【０３４１】
ＢＴＫを発現しているＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞悪性腫瘍の病理（Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含む）、毛様細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性の骨髄性白血病及び慢性及び急性のリンパ球性白血病を含むがこれらに限定されない）における関与が指摘されている。
【０３４２】
ＢＴＫは、Ｂ系統リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）細胞死誘導シグナル伝達複合体（death inducing signaling complex）（ＤＩＳＣ）の阻害剤であることが証明されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されるカスパーゼの反対のアポトーシス促進効果と、ＢＴＫ及び／又はその基質を伴う上流の抗アポトーシス調節機序との間の均衡のもとに存在しうる（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０３４３】
また、ＢＴＫ阻害剤は、化学増感剤として有用であり、このため他の化学療法剤、特にアポトーシスを誘導する薬剤との併用に有用であることが見い出されている。化学増感性ＢＴＫ阻害剤と併用して使用することができる他の化学療法剤の例は、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン作用剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、及び生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体のＩＤＥＣ８のような抗体、免疫毒素、及びサイトカイン類）を含む。
【０３４４】
Ｂｔｋ活性はまた、第９及び第２２染色体の一部の転座に起因するｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する幾つかの白血病に関連している。この異常は、一般に慢性骨髄性白血病において観測される。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼにより構成的にリン酸化されるが、これが、下流の生存シグナルを開始させ、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞におけるアポトーシスを回避させる（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852）。
【０３４５】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形で行うことができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中で、持続（静脈内点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する、他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与のやり方は、一般に、疾患の程度及び活性成分に対する患者の応答により調整することができる便利な１日用量に基づく投薬法を利用する経口投与である。
【０３４６】
本発明の化合物、更にはその薬学的に使用しうる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形にしてもよい。この医薬組成物及び単位用量剤形は、追加の活性化合物又は主成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来の成分からなっていてよく、そしてこの単位用量剤形は、目的の使用すべき１日用量範囲と釣り合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、経口使用のための、錠剤若しくは充填カプセルのような固体、半固体、粉剤、徐放性製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のための無菌注射液剤の剤形で使用してもよい。典型的な調剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有するだろう。「調剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を包含するものであり、当業者であれば、活性成分は、標的臓器又は組織、並びに望ましい用量及び薬物動態パラメーターに応じて様々な製剤として存在できることを充分に理解しよう。
【０３４７】
「賦形剤」という用語は、本明細書中に使用されるとき、医薬組成物を調製するのに有用な、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない化合物のことをいい、ヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容されうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には目的の投与経路及び標準的な薬務に照らして選択される、１種以上の適切な医薬品賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されるであろう。
【０３４８】
「薬学的に許容されうる」とは、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用なことを意味し、ヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容されうることを包含する。
【０３４９】
「薬学的に許容されうる塩」の形の活性成分はまた、初めに非塩型には存在しない望ましい薬物動態特性を活性成分に与えることができ、更に活性成分の薬力学に対して、体内でのその治療活性に関してプラスにさえ影響しうる。ある化合物の「薬学的に許容されうる塩」という句は、薬学的に許容されうるものであって、かつその親化合物の望ましい薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位結合するときに形成される塩。
【０３５０】
固体調剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般には微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般には、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。固体調剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０３５１】
液体製剤もまた、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体製剤を包含する。これらは、使用の直前に液体調剤に変換することを目的とした固体調剤を包含する。乳剤は、溶液中に、例えば、水性プロピレングリコール溶液中に調製してもよく、あるいはレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質を含む水に微粉化活性成分を分散させることにより調製することができる。
【０３５２】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方してもよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液として単位用量剤形で、あるいは保存料を加えた多回投与用容器に入れて提示してもよい。本組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような剤形、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の剤形をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切な溶剤、例えば、無菌の発熱物質不含の水で使用前に構成するための、無菌固体の無菌的単離によるか又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末剤形であってよい。
【０３５３】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができるが、一般にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有するだろう。口内の局所投与に適した製剤は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。
【０３５４】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により、活性成分を均一に分散する。融解した均一混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却して凝固するのを待つ。
【０３５５】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方してもよい。活性成分の他に担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが、当該分野において適切であることが知られている。
【０３５６】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方してもよい。この液剤又は懸濁剤は、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで直接鼻腔内に適用される。本製剤は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合に、これは、患者が適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成できる。スプレーの場合に、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。
【０３５７】
本発明の化合物は、特に気管への、そして経鼻投与を包含する、エアロゾル投与用に処方してもよい。本化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下というオーダーの小粒度を有する。このような粒度は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような適切な噴射剤と共に加圧パックにして提供される。エアロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量剤形として、例えば、吸入器を用いてそこから粉末を投与する、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジとして、又はブリスターパックとして提示することができる。
【０３５８】
必要に応じて、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に合わせた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であるとき、及び治療法の患者コンプライアンスが決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。徐放性送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物を封入する。
【０３５９】
適切な製剤は、製剤の担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者であれば、特定の投与経路用の多数の製剤を提供するために、本発明の組成物を不安定にすることなく、又はその治療活性を落とすことなく、本明細書の教示に含まれる製剤を調節（modification）することができよう。
【０３６０】
本化合物の水又は他の溶剤への可溶性を高めるためのこれらの調節は、例えば、若干の調節（塩形成、エステル化など）により容易に達成できようが、これらは充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。また、患者の最大の有益な効果を目指して本化合物の薬物動態を操るために、特定化合物の投与経路及び用法用量を調節することもまた、充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。
【０３６１】
「治療有効量」という用語は、本明細書中に使用されるとき、ある個人の疾患の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。用量は、各特定症例における個々の要求に適応させられる。用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び剤形、並びに担当医の優先傾向及び経験のような、多数の要因に応じて広い限度内で変化させることができる。経口投与には、１日に約０．０１〜約１０００mg/kg体重の間の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日に約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重の間である。よって、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日に約７mg〜０．７ｇであろう。１日用量は、単回投与として、又は分割投与にして、典型的には１日に１〜５回投与の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない低用量で開始する。その後、用量は、個々の患者の最適効果に到達するまで少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置における当業者であれば、過度の実験を行うことなく、個人の知識、経験及び本出願の開示に基づいて、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０３６２】
本製剤は、好ましくは単位用量剤形である。このような剤形では、本調剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位用量剤形は、包装された調剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のような、別々の含量の製剤を含有する。また、この単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいは適切な数のこれらのいずれかが包装された形であってもよい。
【０３６３】
実施例
【０３６４】
【化７】
0005490789.tif 000031
【０３６５】
実施例１：６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６３mg、０．４７２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４４mg、０．５６７mmol）、及び酢酸カリウム（１３８mg、１．４２mmol）を、ＤＭＳＯ ２mLの入った密閉容器に入れた。アルゴンを、混合物中に１分間、泡立て入れた。ＤＣＭと一緒に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）錯体（１２mg、０．０１５mmol）を加えた。アルゴンを、混合物中にさらに1分間泡立て入れ続け、蓋をしっかり閉じた。これを８０℃で１８時間加熱した。これを酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−ジメチルアミノ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３７mg、０．３４９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例２：６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
メタンスルホン酸（３１mL、１０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５mL）中の５−ブロモ−インダン−１−オン（１０ｇ、４７mmol）の混合物に、０℃で加えた。アジ化ナトリウムを、この混合物に少しずつゆっくり加えた。アジ化ナトリウムの添加が完了した後、混合物をさらに３０分間撹拌し、混合物が僅かに塩基性になるまで、ＮａＯＨ（２０wt％）の水性混合物を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０％〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６．５ｇ、６１％）を得た。
【０３６７】
実施例３：６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トルエン（３０mL）及びＨ２Ｏ（１．２当量）中の、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．０ｇ、８．８mmol）、シクロプロピル−ボロン酸（１．１４ｇ、１．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２５０mg、０．１当量）及びＫ３ＰＯ４（３．８ｇ、２当量）の混合物を、Ｎ２下で、短時間に１００℃まで加熱した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１００mg、０．０５当量）を加え、合わせた混合物を、１００℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．５７ｇ、９５％）を得た。
【０３６８】
実施例４：２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド
密封可能なバイアルに、６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９８５mg、５mmol）、２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（２．６ｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５８mg、０．０２当量）、キサントホス（８９mg、０．０３当量）、及び炭酸セシウム（２．２８ｇ、１．４当量）を入れた。バイアルを、アルゴンでフラッシュし、ジオキサン（５mL）を加えて、バイアルに蓋をした。混合物を１００℃で１日間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのショートベッド（short bed）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．０５ｇ、５６％）を得た。
【０３６９】
実施例５：２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
過水素化物（２２．４mL、１．７５当量）を、ＴＨＦ（４０mL）中の２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンズアルデヒド（４．７５ｇ、１２．８mmol）の溶液に滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ＨＣｌ １Ｎを徐々に加えてクエンチした。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．２ｇ、６７％）を得た。
【０３７０】
実施例６：酢酸２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
無水酢酸（１２１μL、１当量）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６mL）中の２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４７５mg、１．２７mmol）、ＤＭＡＰ（１６mg、０．１当量）及びＴＥＡ（１７８μL、１当量）の混合物に加えた。混合物を１時間撹拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（５２５mg、１００％）を得た。
【０３７１】
実施例７：酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル
酢酸２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（６６０mg、１．５８mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９０mg、１．２当量）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（５８mg、０．０５当量）及び酢酸カリウム（４７１mg、３当量）の混合物を、アルゴン下、密閉バイアル中で一晩８０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（０．５６ｇ、７７％）を得た。
【０３７２】
実施例８：酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４、５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−ベンジルエステル
【０３７３】
【化８】
0005490789.tif 000032
【０３７４】
酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（４６mg、０．１mmol）、５−ブロモ−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（４２mg、１当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２mg、０．０３当量）、ＸＰｈｏｓ（３mg、０．０６当量）及びＫ３ＰＯ４（４２mg、２当量）の混合物を、Ａｒ下、密閉バイアル中で１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、濾過した。揮発性物質を蒸発させ、ＴＨＦ（２mL）、ＭｅＯＨ（０．５当量）及びＨ２Ｏ（０．５当量）中に溶解した。ＬｉＯＨ（１２．２mg、５当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチル−５−オキソ−４、５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−ベンジルエステル（４５mg、７１％）を得た。
【０３７５】
実施例９：５−ブロモ−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸（２００mg、０．６mmol）及びＮ−エチルピペラジン（７５mg、１．０５当量）の溶液に、ＥＤＣ（１４１mg、１．２当量）、ＨＯＢｔ（１００mg、１．２当量）、及びＥｔ３Ｎ（１０３μL、１．２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２２０mg、８５％）を得た。
【０３７６】
実施例１０：６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＮａＨ（１．８６ｇ、１．５当量）を、ＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７ｇ、３１mmol）の溶液に０℃加えた。溶液を、２０分間撹拌し、ＰＭＢＣｌを加えた。反応混合物を、室温に温め、１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７．６ｇ、７３％）を得た。
【０３７７】
実施例１１：２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＴＨＦ（１９mL）中の６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１ｇ、２．９mmol）、ビニルボロン酸２−メチル−２，４−プレンタンジオールエステル（５６０mg、１．２当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６８mg、０．０５当量）及びＫＯｔＢｕ（４１０mg、１．２当量）を、密閉バイアル中で１５０分間マイクロ波反応器中で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４６９mg、７９％）を得た。
【０３７８】
実施例１２：６−（１−フルオロ−ビニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（７．７ｇ、３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４．７ｇ、１６mmol）の混合物に０℃で加えた。１分後、ＮＢＳ（３．５ｇ、１．２当量）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液を室温に温め、１時間撹拌し、氷水に注いだ。混合物を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させ、残留物をＴＨＦ（５０mL）に溶解した。ＫＯｔＢｕ（３．８ｇ、２当量）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（１−フルオロ−ビニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．９７ｇ、３９％）を得た。
【０３７９】
実施例１３：６−（１−フルオロ−シクロプロピル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＺｎＥｔ２（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液 １９mL、４当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４５mL）中のＣＨ２Ｉ２（５．１ｇ、４当量）の溶液に加え、溶液を０℃で２０分間撹拌した。ＴＦＡ（１．４７mL、４当量）を徐々に加え、混合物をさらに２０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の６−（１−フルオロ−ビニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．４７ｇ、４．７mmol）の溶液を、徐々にこの溶液に加え、合わせた混合物を室温に温め、１日間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（１−フルオロ−シクロプロピル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６３０mg、３９％）を得た。
【０３８０】
実施例１４：６−（１−フルオロ−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＴＦＡ（５mL）中の６−（１−フルオロ−シクロプロピル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６２６mg、１．９mmol）の混合物を、密閉バイアル中で８０℃に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（１−フルオロ−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４００mg、１００％）を得た。
【０３８１】
実施例１５：２−（３−ブロモ−２−エチル−フェニル）−６−（１−フルオロ−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＭＦ（９．５mL）中の６−（１−フルオロ−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４０５mg、１．９７mmol）、１，３−ジブロモ−２−エチル−ベンゼン（１．２ｇ、２当量）、ＣｕＩ（３７mg、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（２７２mg、１当量）の混合物を、Ａｒ下、マイクロ波反応器中で２００℃に９０分間加熱した。さらにＣｕＩ（３７mg、０．１当量）を加え、混合物をマイクロ波反応器中で２００℃にさらに２０分間加熱した。混合物を冷却し、濃水酸化アンモニウム中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−（３−ブロモ−２−エチル−フェニル）−６−（１−フルオロ−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２６０mg、３０％）を得た。
【０３８２】
実施例１６
【０３８３】
【化９】
0005490789.tif 000033
【０３８４】
反応を上記記載のとおり実施した、所望の生成物を収率６２％で得た。
【０３８５】
実施例１７：５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン
【０３８６】
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（０．２８ｇ、２．５mmol）及び３、５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（０．７４ｇ、１．１当量）の溶液を、イソプロパノール中で１２０℃に１時間に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オンを濾過により単離した。（０．４３ｇ、５７％）
【０３８７】
実施例１８：５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン
ＤＩＢＡＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液 ７１mL、５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL）中の４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（５ｇ、１４．２mmol）のスラリーに−７８℃で加えた。溶液を、徐々に室温に温まるにまかせた。室温で１時間後、溶液を氷浴中０℃に冷却し、１．０Ｎ ＮａＯＨ約５０mLを加えた。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、固体を得た。この材料を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶化して、５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オンを黄色の固体として得た（１．３５ｇ、３１％）。
【０３８８】
実施例１９：４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアルデヒド
ヨウ素（０．８２ｇ、２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（０．５ｇ、１．６１mmol）の懸濁液に加えた。ＴＥＭＰＯ（３８mg、０．１５当量）を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３．２mL）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔ２Ｏで抽出物が無色になるまですすいで、４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアルデヒドを明褐色の固体として得た（０．４４ｇ、８８％）。
【０３８９】
実施例２０：５−ブロモ−１−メチル−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
氷酢酸（１００μL）を、ＤＣＥ（１０mL）中の５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（０．１ｇ、０．３mmol）及び３Ａモレキュラーシーブ（０．３７ｇ）及びモルホリン（０．０４３mL、１．５当量）の懸濁液に加えた。溶液を１０分間撹拌し、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．１７２ｇ、２．５当量）を一度に加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、沈殿物を濾過により除去した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−１−メチル−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラジン−２−オンをロウ状の固体として得た（０．８９mg、７２％）。
【０３９０】
実施例２１：酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
６−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０mg、０．７８９mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（４８７mg、１．５８mmol）、ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）及び炭酸カリウム（１０９mg、０．７８９mmol）を密閉容器に入れた。ＤＭＳＯ ３mLを加えた。アルゴンを混合物に２分間泡立て入れて、蓋をしっかり閉じた。これを１５０℃で２４時間加熱した。ヨウ化第一銅（３０mg、０．１６mmol）を加え、混合物を１５０℃でさらに２４時間加熱した。これをジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＤＣＭと５％水酸化アンモニウム水溶液とに分配した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（９３mg、０．２２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例２２：１−（４−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン
ＤＣＭ（３００mL）中の塩化アルミニウム（２９．３３ｇ、２２０mmol）に、０℃で、撹拌しながら、ＤＣＭ中のｔ−ブチルベンゼン（３１mL、２００mmol）及び３−塩化クロロプロピオニル（１９mL、２００mmol）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を０℃から室温に一晩撹拌した。翌朝、ＴＬＣは、ｔ−ブチルベンゼンのすべてが消費されたことを示し、反応混合物を０℃に冷却した。撹拌しながら、発泡が止むまで、水（約１２０mL）を液滴の方法で加えた。最後に、層を分離し、有機層を水（３Ｘ１５０mL）で、次にブライン（１Ｘ１５０mL）で洗浄し、ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ポンプで乾燥（pumped to dryness）させて、標記化合物を明黄褐色の粉末（４５．６ｇ）として得た。
【０３９２】
実施例２３：５−tert−ブチル−インダン−１−オン
１−（４−tert−ブチル−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（４５．６ｇ、４４７mmol）を濃硫酸（２００mL）に取り、得られた混合物を、２．５時間撹拌しながら１００℃に加熱した。ＴＬＣは、すべての出発物質が消費されたことを示した。室温に冷ました後、反応混合物を慎重に砕氷約１Ｋｇに注いだ。次にジエチルエーテルを幾分加え、混合物をほぼ室温に冷めるまで注意して撹拌した。酢酸エチル（１２００mL）を加え、分配した後、層を分離した。酸性の層を、次にさらに酢酸エチル（２Ｘ２００mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム（５Ｘ３００mL）で洗浄した。最後に酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ポンプで乾燥させて、標記化合物を無色の油状物として得た（１５．７６４ｇ）。
【０３９３】
実施例２４：６−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＣＭ（１５０mL）中の５−tert−ブチル−インダン−１−オン（１５．７ｇ、８３．４mmol）に、メタンスルホン酸（１００mL）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。次にアジ化ナトリウム（１０．８３ｇ、２当量）を１５分間かけて注意深く少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で約２．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、５−tert−ブチル−インダン−１−オンがすべて消費されたことが確認された。０℃で撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液（２０％）を、ｐＨ＝１４になるまで、慎重に加えた。次にＤＣＭ（１０００mL）及び水（５００mL）を加えると、大量のエマルションが生じた。層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（dicholormethane）（２Ｘ２００mL）で抽出した。最後に合わせたＤＣＭ層をブライン（９Ｘ２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトベッドを通して濾過した。濃縮し、ポンプで乾燥（pumped to dryness）させると、粗生成物１３．５ｇが黄褐色の固体として得られた。ヘキサン中１０％〜６０％酢酸エチルの勾配での溶離による400g Analogix カラムを用いた精製により、目的の異性体を白色の粉末（７．２２ｇ）（（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０４）として、望ましくない異性体（１．５５５ｇ）を白色の粉末として得た。
【０３９４】
実施例２５：酢酸２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル
６−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４ｇ、１９．６７mmol）、酢酸２，６−ジブロモ−ベンジルエステル（１２．１ｇ、２当量）、リン酸カリウム三塩基酸（８．３５ｇ、２当量）及びヨウ化銅（７８７mg、０．２当量）をジオキサン（４０mL）に取った。最後に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．２４mL、０．４当量）を加え、得られた混合物を２４時間加熱還流し、その後、さらにヨウ化銅（３９４mg、０．１当量）を、そしてＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．６２mL、０．２当量）を加えた。さらに６４時間撹拌し、次にヨウ化銅（４００mg、０．１当量）をさらに加えた。還流撹拌を計１６８時間続けた。室温に冷まし、次に酢酸エチル（３００mL）及び水（１００mL）を加え、分配し、層を分離した。さらに水（２Ｘ１００mL）で洗浄し、次いで最後にブライン（１Ｘ１００mL）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物４．４５ｇを得た。240g Analogix カラムによる精製により、標記化合物を白色の泡状固体（５１６mg）（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１）として得て、６−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．１８８ｇ）を回収した。
【０３９５】
実施例２６：［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−酢酸tert−ブチルエステル（Ｉ）
ＴＨＦ １０mL中の６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．９ｇ、５．５mmole）、Ｑ−ｐｈｏｓ（０．０６３２ｇ、０．１１mmole）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．０７８１ｇ、０．１１mmole）を、アルゴン下で、２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド １５mL（０．５５Ｍ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、最初の量の３分の１のＱ−ｐｈｏｓ、Ｐｄ（ｄｂａ）２及び亜鉛エノラートを加え、混合物を７０℃で１時間加熱して、反応を完了させた。所望の生成物（２ｇ；収率９５．６％）を、ヘキサン中１０％〜４０％酢酸エチルを溶離剤として、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
【０３９６】
実施例２７：２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−酢酸（II）
tert−ブチルエステル（Ｉ）（１ｇ、５．７mmole）を、メタノール４０mLに溶解し、この溶液に、水６mL中のＬｉＯＨ一水和物（０．７２ｇ、１７．３mmole）を加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物（１．８ｇ；収率９７％）を、次の工程で更に精製しないで用いた。
【０３９７】
実施例２８：２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アセトアミド（III）
クロロホルム２２mL中のカルボン酸（II）（２．３ｇ、７mmole）に、ＥＥＤＱ（２．０７ｇ、８．４mmole）及び重炭酸アンモニウム（１．６６ｇ、２１mmole）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（２０mL）を加えてアミドを沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。残留物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、アミド（III）１．４ｇ、収率６３％を得た。
【０３９８】
実施例２９：［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２、３、４  −テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アセトニトリル（IV）：
アミド（III）（１．３ｇ、４mmole）を、ＴＨＦ５mL及びＤＭＦ１０mLに懸濁した。この混合物に、塩化シアヌル（０．３７０ｇ、２mmole）を加え、室温で０．５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとに分配し；有機層を５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いてブライン、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン中の７５％酢酸エチルを溶離剤として用いて、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ニトリル（IV）１．２ｇ（収率９８％）を得た。
【０３９９】
実施例３０：１−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−シクロプロパンカルボニトリル（Ｖ）
ＤＭＦ１５mL中の水酸化ナトリウム（０．２２８ｇ、６０％、５．７２mmole）の懸濁液に、ニトリル（IV）（１．２ｇ、３．９mmole）を加え、室温で１５分間撹拌後、ＤＭＦ１．５mL中の１，２−ジブロモ−エタン（１．１ｇ、５．８mmole）を加えた。得られた混合物を、室温で０．５時間撹拌し、次にさらに水酸化ナトリウム（０．１１４ｇ、２．８６mmole）を加え、反応混合物を３０〜３５℃で約１０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとに分配し、有機層を酢酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％〜５０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物（Ｖ）１ｇ（収率７７％）を得た。
【０４００】
実施例３１：１−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−シクロプロパンカルバルデヒド（VI）
−５０℃で冷却した、ＤＣＭ３mL中のニトリル（Ｖ）（０．７２２ｇ、２．１７mmole）及びトルエン９mLの溶液に、ＤＩＢＡＨ（４．８mL、４．７７mmole）を滴下した。−５０℃で１時間撹拌後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ ５mLでクエンチし、室温に温まるにまかせ、０．５時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し；有機層を、０．５Ｎ ＨＣｌ、炭酸ナトリウム５％溶液、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の３０％〜６０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒド（VI）０．０７５ｇ（収率１０．３％）を得た。
【０４０１】
実施例３２：６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（VII）
ジクロロメンタン１．５mL中のＤＡＳＴ（０．０４２ｇ、０．２６mmole）の溶液に、ジクロロメンタン０．５mL中のアルデヒド（VI）（０．０７５ｇ、０．２２mmole）を加えた。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。氷浴中で冷却後、水５mLを、反応混合物、続いて酢酸エチルに加えた。有機層を、５％重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取ＴＬＣで精製して、化合物（VII）０．０６８ｇ、収率８７％を得た。
【０４０２】
実施例３３：６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（VIII）
化合物（VII）（０．０６８ｇ、０．１９mmole）を、ＴＦＡ １mL中に溶解し、７０℃で１．５時間加熱した。室温に冷ました反応混合物に、酢酸エチルを加え、溶液をブラインで、続いて重炭酸ナトリウム５％溶液で洗浄し、そして再びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメンタン中５％メタノールを用いてシリカゲル分取ＴＬＣにより精製し、化合物（VIII）０．０３０ｇ、収率６６％を得た。
【０４０３】
実施例３４：２−ブロモ−６−［６−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−ベンズアルデヒド（ＩＸ）
マイクロ波管中の化合物（VIII）（０．０３０ｇ、０．１２mmole）、２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（０．０６４ｇ、０．２５mmole）、炭酸セシウム（０．０５４ｇ、０．１６mmole）及びキサントホス（０．００２ｇ、０．００４mmole）の混合物に、アルゴン下でＰｄ（ｄｂａ）２（０．００１４ｇ、０．００２４mmole）を加えた。管を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル及びブラインとに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中４０％酢酸エチルを溶離剤として、シリカゲル分取ＴＬＣにより精製して０．０２４ｇ、収率４８％を得た。
【０４０４】
【化１０】
0005490789.tif 000034
【０４０５】
実施例３５：２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０mg、０．２７mmol）、ヨウ化第一銅（１０mg、０．０５３mmol）及び炭酸カリウム（３７mg、０．２７mmol）を密閉容器に入れた。ＤＭＳＯ ３mL及び２，６−ジブロモトルエン（１３３mg、０．５３２mmol）を加えた。アルゴンを混合物に２分間泡立て入れて、蓋をしっかりと閉めた。これを１５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−６−ジメチルアミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３mg、０．１２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
実施例３６：酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル
密閉管中の酢酸２−ブロモ−６−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（４２０mg、１．０１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０８mg、１．２１mmol）、及び酢酸カリウム（２９８mg、３．０３mmol）に、ジメチルスルホキシド５mLを加えた。アルゴンをこの混合物に３分間泡立て入れた。ＤＣＭと一緒に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）錯体（２５mg、０．０３０mmol）を加えた。アルゴンを混合物にさらに1分間続けて泡立て入れて、蓋をしっかりと閉めた。これを８０℃で１８時間加熱した。これを酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して酢酸２−（６−ジメチルアミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（１８３mg、０．３９６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例３７：４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（４ｇ、１７．４６mmol）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３．２２８ｇ、１９．２１mmol）及び炭酸セシウム（１９．９１３ｇ、６１．１１mmol）を、ジオキサン１５mL／水５mLの脱気溶液で処理した。５分撹拌後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）錯体（０．７１８ｇ、０．８７３mmol）を加え、１２０℃に４０分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をセルロースで濾過し；ジオキサン２０mLで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル１２０ｇのクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル０〜５０％の勾配溶離、５０分間）による精製により、４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．９４ｇ、１５．４５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
実施例３８：２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル
ジアゾメタンの生成：Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（９．１ｇ、６１．８mmol）を、水酸化カリウム溶液（水５０mL中２３．９ｇ）５０mL及びジエチルエーテル５０mLの二相混合物に０℃で撹拌しながら少しずつ加えた。有機相の色が、無色から黄色に変化した。二相混合物を、０℃で４０分間激しく撹拌した。ジアゾメタンを含有する有機層を分離した。ジアゾメタン溶液のメチルスチレンへの添加によるシクロプロパン化：４−イソプロペニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．９４ｇ、１５．４５mmol）を、ジエチルエーテル１５mLに溶解し、０℃に冷却した。パラジウム（II）アセタート（０．１７３ｇ、０．７７３mmol）を加えた。黄色の有機相（ジアゾメタン含有）を滴下した。全部で２０mLの有機相（ジアゾメタンの約４当量）を、反応が完了するまで加えた。ジアゾメタンをメチルスチレン中間体に加えると、窒素の放出が観察された。反応混合物を、セルロースで濾過し；ジエチルエーテルで洗浄し；濃縮し；残留物（褐色の液体）を、シリカゲル４０ｇのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで１５分間）により精製することにより、粗明黄色の液体２．９ｇを得た。ＮＭＲは、８％ ２−メチル安息香酸メチルエステルを示した。粗残留物を１１０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：Ｈｅｘ中０〜２０％のＥｔＯＡｃで３０分間）により再び精製することにより、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル（２．７５ｇ、１３．４６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２６８．９（Ｍ＋Ｎａ＋＋ＡＣＮ）。
【０４０９】
実施例３９：２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸
２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル（２．７５ｇ、１３．４６mmol）を、メタノール及び５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０．４６mL、１０２．３２mmol）で処理した。この溶液を８０℃に４時間加熱した。反応混合物をメタノールが蒸発するまで濃縮した。白色の固体を得た。固体を、加熱しながら、水５０mL中に溶解し、次に氷浴で冷却した；１０mL濃塩酸で酸性化した。白色の沈殿物を形成し；濾過し；水で洗浄し；高真空下で一晩乾燥させて、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸（２．１８ｇ、１１．４６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１０】
実施例４０：２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド
２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−安息香酸（２．１３９ｇ、１１．２４３mmol）及びリン五塩化物（２．５７５ｇ、１２．３７mmol）を、フラスコ５０mLに撹拌しながら充填した。これらの両方の固体を１００℃で溶解した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、還流冷却器で１２０℃で２時間撹拌した。その後、得られたオキシル塩化リンを、１４０℃で反応混合物から留去した。全反応混合物を室温に冷ましても、反応混合物は、依然溶液のままであった。所望の生成物を、Kugelrohr蒸留（１５０℃／４mbar）で蒸留して、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド（１．９２ｇ、９．２mmol）を得た。
【０４１１】
実施例４１：Ｎ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミド
３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルアミン（２．９１ｇ、９．２mmol）、２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイルクロリド（１．９２ｇ、９．２mmol）（実施例４０）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４１mL、１３．８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１１２ｇ、０．９２mmol）を、無水ＴＨＦ２０mLに溶解した。反応混合物を一晩還流し；沈殿物を濾別し；濃縮し、酢酸エチルで抽出し；２Ｍリン酸緩衝液 ｐＨ５．５で、次に水及びブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮した。油状物４．６９ｇを得た。粗生成物（crude）をシリカゲル８０ｇのクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルで２５分間、次にヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチル、３０分間）により精製して、Ｎ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミド（３．５１ｇ、７．１８５mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５１０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４１２】
実施例４２：２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．２８ｇ、１６．１７mmol）を、無水ＴＨＦ１３mLに撹拌しながら溶解し；エチレングリコール／氷浴混合物により、−１５℃まで冷却した。ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウム（６．１６mL、１５．４mmol）を滴下し、温度を−１５℃付近に維持し、さらに３０分間−１５℃で撹拌した。無水ＴＨＦ２０mL中のＮ−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−２−メチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンズアミドの溶液を、−１５℃で反応混合物に１０分間かけて滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。その後ＤＭＦ３．５５mLを一度に加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせた。それを室温で２時間撹拌し、次に０℃に冷却し、１Ｍ硫酸水素カリウム溶液２５mLでクエンチし；酢酸エチル／水で抽出し；有機相をブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し、濃縮した。褐色の油状物２．７１ｇを得た。ＤＣＭ及びヘキサンでの結晶化により、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１３４ｇ、２．２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１３】
実施例４３：２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−７−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１３４ｇ、２．２mmol）（実施例４２）を、ＤＣＭ１３mL中に室温で溶解し；ＴＥＡ（１．３１mL、９．４４mmol）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．４７８ｇ、４．１７１mmol）を加えた。それを室温で１．５時間撹拌したが、ＬＣＭＳにより、すでに１０分間で完了した。反応混合物を、ＤＣＭ／水で抽出し；有機相をブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；濾過し；濃縮して、２−［３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．０９４ｇ、２．２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４１４】
【化１１】
0005490789.tif 000035
【０４１５】
実施例４４：２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸  エチル  エステル
（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（４２１mg、１．３２mmol）を、ギ酸エチル（２．５mL、３１mmol）に溶解した。水素化ナトリウム（９５％、６７mg、２．６mmol）を加えた。３０分間撹拌後、これを１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
この材料の一部及びＮ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（９６mg、０．７０mmol）を、エタノール１mL中で１８時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１６４mg、０．４０７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例４５：３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン
２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１００mg、０．２４８mmol）（実施例４４）に、ポリリン酸４ｇを加えた。これを１４０℃で１０分間撹拌した。水５０mLを加え、混合物を撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を１０％メタノール／ＤＣＭ溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、沈殿物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離２〜５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２mg、０．０６２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
【化１２】
0005490789.tif 000036
【０４１８】
【化１３】
0005490789.tif 000037
【０４１９】
実施例４６：４−ブロモ−２−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホニル  クロリド
クロロスルホン酸（１７mL）を１−ブロモ−３−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（５ｇ、１９mmol）に０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間、次にさらに室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に徐々に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、粗４−ブロモ−２−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド４．３ｇを得て、これを直接、次の反応（スキーム５参照）で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）３４２．９（Ｍ−Ｃｌ＋ＯＨ）−。
【０４２０】
実施例４７： Brutonのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
本アッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化生成物の捕捉である。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）、及びＡＴＰの相互作用により、ペプチド基質のリン酸化が起こる。ビオチン化生成物は、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合する。全ての結合した放射性標識生成物をシンチレーションカウンターにより検出する。
【０４２１】
定量されるプレートは、９６ウェルのポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェルの１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。ここで報告される濃度は、最終アッセイ濃度である：ＤＭＳＯ（Burdick and Jackson）中１０〜１００μMの化合物、５〜１０nM Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓでタグ付け、完全長）、３０μMペプチド基質（Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mMイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mMグリセロール−２−リン酸（Sigma）、２００μM ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg/ml ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma）、１μCi３３Ｐ ＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２Ｍ ＮａＣｌ（Gibco）、w/１％リン酸を含む２Ｍ ＮａＣｌ（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
【０４２２】
ＩＣ５０の決定は、標準９６ウェルプレートのアッセイテンプレートから得られるデータを利用して、１化合物あたりデータ１０点から算出する。１種の対照化合物及び７種の未知の阻害剤を各プレートで試験して、各プレートは２回実行した。典型的には、化合物は、１００μMから出発して３nMで終わるよう半対数（half-log）系列で希釈した。対照化合物は、スタウロスポリンとした。バックグラウンドは、ペプチド基質の非存在下でカウントした。総活性は、ペプチド基質の存在下で求めた。以下のプロトコールを使用してＢｔｋ阻害を求めた。
１）試料調製：試験化合物を半対数系列の増分でアッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）に希釈した。
２）ビーズ調製
ａ）５００ｇで遠心分離することによりビーズをすすぐ。
ｂ）２０％ビーズスラリーを作成するためにＰＢＳ及びＥＤＴＡでビーズを再構成する。
３）基質を含まない反応混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ）及び基質を含む混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ、ペプチド基質）を３０℃で１５分間プレインキュベートする。
４）アッセイを開始するために、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＢＳＡ）中の１０μL Ｂｔｋ及び１０μLの試験化合物を室温で１０分間プレインキュベートする。
５）基質を含まないか含む３０μL反応混合物をＢｔｋ及び化合物に加える。
６）５０μL総アッセイ混合物を３０℃で３０分間インキュベートする。
７）４０μLのアッセイ液をフィルタープレート中の１５０μLビーズスラリーに移すことにより、反応を停止させる。
８）以下の工程で、３０分後にフィルタープレートを洗浄する。
ａ．３×２５０μL ＮａＣｌ
ｂ．３×２５０μL ＮａＣｌ（１％リン酸を含有する）
ｃ．１×２５０μL Ｈ２Ｏ
９）６５℃で１時間又は室温で一晩プレートを乾燥する。
１０）５０μL microscint-20を加えて、３３Ｐcpmをシンチレーションカウンターでカウントする。
生データ（cpm）から活性パーセントを算出する：
活性パーセント＝（試料−bkg）／（総活性−bkg）×１００
活性パーセントから、１部位用量作用Ｓ字状モデルを用いてＩＣ５０を算出する：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性％、Ａ＝min、Ｂ＝max、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒルの傾き）
【０４２３】
代表的な結果を下表IIに示す：
【０４２４】
【表２】
0005490789.tif 000038
【０４２５】
実施例４８：Ｂ細胞活性化の阻害−Ramos細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害を、抗ＩｇＭ刺激Ｂ細胞応答に及ぼす試験化合物の作用を測定することにより証明した。Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇の潜在的阻害剤の作用を測定する、細胞に基づいた機能的方法である。Ramos細胞（ヒトBurkittのリンパ腫細胞株。ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１５９６）を増殖培地（Growth Media）（後述）で培養した。アッセイの１日前に、Ramos細胞を新鮮増殖培地（上記と同じ）に再懸濁して、組織培養フラスコ中で０．５×１０６／mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞をカウントして、組織培養フラスコ中で、１μM FLUO-3AM（TefLabs Cat-No. 0116、無水ＤＭＳＯ及び１０％ Pluronic acid中で調製）を補足した増殖培地中で１×１０６／mLの濃度に設定して、３７℃（４％ ＣＯ２）で１時間インキュベートした。細胞外の色素を除去するために、遠心分離（５分、１０００rpm）により細胞を集めて、ＦＬＩＰＲ緩衝液（後述）に１×１０６細胞／mLに再懸濁し、次に９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明プレート（BD Cat-No. 356692）中にウェルあたり１×１０５細胞で分散させた。試験化合物を１００μM〜０．０３μMの範囲の種々の濃度（７濃度、詳細は後述）で加えて、細胞と共に室温で３０分間インキュベートさせた。Ramos細胞のＣａ２＋シグナル伝達は、１０μg/mL抗ＩｇＭ（Southern Biotech、Cat-No. 2020-01）の添加により刺激して、ＦＬＩＰＲ（MolecμLar Devices、４８０nM励起のアルゴンレーザーでＣＣＤカメラを用いて９６ウェルプレートの画像を捕捉）で測定した。
【０４２６】
培地／緩衝液：
増殖培地： Ｌ−グルタミン（Invitrogen、Cat-No. 61870-010）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology、Cat-No. FP-100-05）；１mMピルビン酸ナトリウム（Invitrogen、Cat. No. 11360-070）を含むＲＰＭＩ １６４０培地。
ＦＬＩＰＲ緩衝液： ＨＢＳＳ（Invitrogen、Cat-No. 141175-079）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma、Cat-No. C-4901）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen、Cat-No. 15630-080）、２．５mM プロベネシド（Sigma、Cat-No. P-8761)、０．１％ ＢＳＡ（Sigma、Cat-No. A-7906）、１１mMブドウ糖（Sigma、Cat-No. G-7528）
【０４２７】
化合物希釈の詳細：
１００μMの最高最終アッセイ濃度を実現するために、２４μLの１０mM化合物原液（ＤＭＳＯ中に作成）を５７６μLのＦＬＩＰＲ緩衝液に直接加えた。試験化合物は、ＦＬＩＰＲ緩衝液に希釈（Biomek 2000ロボット分注器を用いて）することにより、以下の希釈スキームを得た：溶剤、１．００×１０−４Ｍ、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０４２８】
カルシウムの細胞内上昇は、max−min統計値（MolecμLar Devices社のＦＬＩＰＲ対照を用いて刺激性抗体の添加に起因するピーク値から休止基線値を差し引く）及び統計値エクスポートソフトウェアを用いて報告した。非線形曲線当てはめ（GraphPad Prismソフトウェア）を利用してＩＣ５０を求めた。
【０４２９】
実施例４９：マウスインビボコラーゲン誘発関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目に、マウスに完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のII型コラーゲンの乳濁液を、尾の基部又は背部の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射した。コラーゲン免疫化後、動物は、２１〜３５日目頃に関節炎を発症した。関節炎の発症は、２１日目の不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；皮内）中のコラーゲンの全身投与に同期（追加免疫）した。動物を、２０日目以降、追加免疫のシグナルである、軽度の関節炎（スコア１又は２；下記のスコアの記載参照）の発症がないかを毎日調べた。追加免疫後、マウスをスコア化し、候補治療薬を投与し、処方の期間（一般的に２〜３週）及び投薬回数、1日１回（ＱＤ）又は、1日２回（ＢＩＤ）で投与した。
【０４３０】
実施例５０：ラットインビボコラーゲン誘発関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目に、ラットに不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中のウシII型コラーゲンの乳濁液を、背部の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射した。コラーゲン乳濁液のブースター注射を７日目前後に、尾の基部又は背部の代替部位に行った（i.d.）。関節炎は、一般に最初のコラーゲン注射の１２〜１４日後に観測された。ラットは、１４日目以降後述のように関節炎の発症について評価した（関節炎の評価）。２回目の抗原接種時から開始して所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度（１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））での予防的なやり方でラットに候補治療薬を投与した。
【０４３１】
実施例５１：関節炎の評価：
両方のモデル（実施例３８及び３９）で、後述の基準による４足蹠の評価を伴う採点システムを用いて足蹠及び肢関節の炎症の発症を定量した：
採点： １＝足蹠又は１つの趾の腫脹及び／又は発赤。
２＝２つ以上の関節の腫脹。
３＝２つ以上の関節が関係する足蹠の著しい腫脹。
４＝足蹠及び趾全体の重篤な関節炎。
【０４３２】
評価は、基線測定については０日目に行い、最初の徴候又は腫脹が現れたら１週間に最大３回再び開始して実験の最後まで行った。個体の足蹠の４つの得点を足して、動物あたり最大得点１６を与える、各マウスの関節炎指標を得た。
【０４３３】
実施例５２：ラットインビボ喘息モデル
ブラウンノルウェーラットを、毎週１回３週間（０日目、７日目、及び１４日目）、ミョウバン０．２mL中のＯＡ（卵白アルブミン）１００μｇでｉ．ｐ．感作した。２１日目（最後の感作の１週間後）、ラットに、ビヒクル又は化合物製剤のいずれかを1日1回０．５時間皮下投与してから、ＯＡエアロゾル攻撃（４５分間１％ＯＡ）し、攻撃後４時間又は２４時間後に殺処分した。殺処分の際、血清学及びＰＫそれぞれのために全動物から血清及び血漿を回収した。気管カニューレを挿入し、肺をＰＢＳで３回洗浄した。ＢＡＬ液を、全白血球数及び白血球分画について分析した。細胞（２０〜１００μｌ）のアリコートの全白血球数を、コールター・カウンターで測定した。白血球分画については、試料５０〜２００μｌをサイトスピンで遠心分離し、スライドをディフクイック（Diff-Quik）で染色した。単球、好酸球、好中球及びリンパ球の比率を光学顕微鏡の下で形態学的基準を用いてカウントし、パーセントで表示した。Ｂｔｋの代表的な阻害剤は、対照のレベルと比較した場合、ＯＡの感作及び攻撃を受けたラットのＢＡＬにおける全白血球数の減少を示した。
【０４３４】
実施例５３：医薬組成物
【０４３５】
【表３】
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【０４３６】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０４３７】
【表４】
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【０４３８】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ
、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０４３９】
【表５】
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【０４４０】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０４４１】
【表６】
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【０４４２】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しなが
ら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタ
を通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０４４３】
【表７】
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【０４４４】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０４４５】
【表８】
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【０４４６】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０４４７】
本出願における全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が各々に意味するように、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。