(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
0005448448.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、水素又はフッ素化されてよいＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フッ素化されてよいＣ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ2〜Ｃ8−アルコキシアルコキシであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮである］で示され、Ｒ２及び／又はＲ３の少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物又は製剤学的に認容性の塩。
【請求項２】
一般式２
【化２】
0005448448.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、水素又はフッ素化されてよいＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フッ素化されてよいＣ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ2〜Ｃ8−アルコキシアルコキシであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮである］で示され、Ｒ２及び／又はＲ３の少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換され、かつＲ３が、フッ素化されてよいＣ1〜Ｃ2−アルコキシ基又はＣ2〜Ｃ5−アルコキシアルコキシ基である化合物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、水素又はメトキシであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、かつＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、水素又はメトキシであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物。
【請求項７】
（Ｒ／Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は製剤学的に認容性の塩。
【請求項８】
（Ｒ／Ｓ）−２−［３−メチル−４−（１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は製剤学的に認容性の塩。
【請求項９】
（Ｒ／Ｓ）−２−｛［４−（３−トリデューテリオメトキシヘキサデューテリオプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【請求項１０】
（Ｒ／Ｓ）−５−メトキシ−２−（（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
【請求項１１】
Ｓ（−）−５−メトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は製剤学的に認容性の塩。
【請求項１２】
請求項１又は３から１１までのいずれか１項に記載の１種以上の化合物と一緒に、１種以上の製剤学的に認容性の賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１又は３から１１までのいずれか１項に記載の１種以上の化合物と一緒に、１種以上の製剤学的に認容性の賦形剤を含有し、単一用量が、２〜６０ｍｇの一般式１の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１又は３から１１までのいずれか１項に記載の化合物を、胃腸疾患の治療及び／又は予防用の医薬品の製造のために用いる使用。
【請求項１５】
請求項２から６までのいずれか１項に記載の化合物を、請求項１又は３から１１までのいずれか１項に定義される式１の化合物の製造のために用いる使用。
【請求項１６】
請求項２から６までのいずれか１項に定義される式２の化合物を酸化する工程を含む、請求項１又は３から１１までのいずれか１項に定義される式１の化合物を製造するための方法。
【請求項１７】
式３
【化３】
0005448448.tif 000050
［式中、
Ｘは、ハロゲン又はアルキルスルホン酸基、メシレート基、アリールスルホネート基、トシレート基、ベシレート基、ペルフルオロアルカンスルホネート基又はトリフルオロメタンスルホネート基から選択されるアルコールの活性化誘導体であり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フッ素化されてよいＣ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ2〜Ｃ8−アルコキシアルコキシであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ２及び／又はＲ３の少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって交換されている］で示される化合物を第四級化させる工程、かつ次に、式４
【化４】
0005448448.tif 000051
［式中、
Ｒ１及びＺは、請求項１又は２に示された意味を有する］で示される化合物と前記の工程で得られた第四級化させた式３の化合物とを反応させる工程により請求項２から６までのいずれか１項に定義される式２の化合物を製造する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、式中、Ｘが、ヨウ素、臭素、フッ素又は塩素である方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、式中、Ｘが、塩素である方法。
【請求項２０】
請求項１６または１７に記載の方法であって、式中、Ｒ３がトリデューテリオメトキシである方法。
【請求項２１】
請求項１６または１７に記載の方法であって、式中、Ｒ３がジデューテリオメトキシである方法。
【請求項２２】
請求項１６から２１までのいずれか１項に記載の方法であって、式中、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、Ｒ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、同位体置換されたプロトンポンプインヒビター並びにそれらの（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマーに関する。これらの化合物は、医薬組成物の製造のために医薬品産業で使用できる。
【０００２】
発明の背景
それらのＨ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害作用のため、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号、ＥＰ−Ａ−０２５４５８８号及びＥＰ−Ａ−０２６８９５６号から公知のものは、胃酸分泌の増大と関連する疾患の治療においてかなり重要である。
【０００３】
商業的に又は医薬臨床開発において入手可能な有効化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル−スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）、２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）及び５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＩＮＮ：テナトプラゾール）である。
【０００４】
前記のスルフィニル誘導体は、その作用機構からプロトンポンプ阻害剤又は略してＰＰＩとも呼ばれる。
【０００５】
関連技術分野の説明
米国特許第６，８１８，２００号は、少なくとも１個の水素原子が重水素原子によって交換されているジヒドロピリジン化合物及び抗生物質を開示している。その重水素化された化合物は、そのＨ型と、重水素酸化物及び好適な触媒の混合物とを、密封容器中で激しい反応条件下で、すなわち高められた温度（６０〜８０℃）で、延長された反応時間（１９０時間まで）にわたって反応させることによって得られる。更に、これらの化合物のＨ／Ｄ交換による薬理学的特性への幾つかの影響を開示している。
【０００６】
発明の開示
ここで驚くべきことに、以下に詳細に開示される異性体置換された化合物が、酸分泌の阻害に大きな影響を及ぼすことが判明した。
【０００７】
本発明は、一般式１
【化１】
0005448448.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ2〜Ｃ8−アルコキシアルコキシであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮである］で示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の少なくとも１個の水素原子又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物並びに製剤学的に認容性の塩、溶媒和物、有利には水和物及びそれらの塩の溶媒和物、有利には水和物に関する。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及び、有利にはメチル基である。
【０００９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基又はフッ素化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基のための挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基及び、有利にはメトキシ基である。フッ素化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル基のための例は、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル及び、有利には２，２，２−トリフルオロエチル及びジフルオロメチルである。
【００１０】
Ｃ2〜Ｃ8−アルコキシアルコキシは、酸素原子の他に、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン基を含む内部アルキレンと、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基を含み酸素原子によって内部アルキレン基に結合されている末端アルキル基とを有する基を表す。それらの例は、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシイソプロポキシ、イソプロポキシメトキシ、プロポキシメトキシ、メトキシブトキシ、メトキシイソブトキシ、プロポキシエトキシ、イソプロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ、イソプロポキシイソプロポキシ、イソプロポキシプロポキシ、プロポキシイソプロポキシ、エトキシブトキシ、エトキシイソブトキシ、エトキシ−ｓ−ブトキシ、エトキシ−ｔ−ブトキシ及び、有利にはメトキシプロポキシである。
【００１１】
本発明によれば、塩の範囲内では、無機塩基及び有機塩基との全ての塩、特にアルカリ金属との塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれ、又はアルカリ土類金属との円、例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩、また他の薬理学的に相容性の塩、例えばアルミニウム塩又は亜鉛塩が含まれる。特にナトリウム塩及びマグネシウム塩が好ましい。
【００１２】
例えば、本発明による化合物の工業的規模での製造におけるプロセス生成物として最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、これらも本発明の範囲内であるが、該塩は、医薬組成物の製造のために、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００１３】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。溶媒和物の意味の範囲内では、係る溶媒和物をもたらすあらゆる製剤学的に認容性の溶剤が含まれる。
【００１４】
本発明による化合物の命名に関しては、用語"デューテロ"又は"デューテリオ"は、重水素原子（［2Ｈ］）を含むべきである。同様に、接頭語"ビス"もしくは"ジ"及び"トリ"もしくは"トリス"は、それぞれ、例えば特定の基に２もしくは３個の重水素原子が存在すること、すなわち１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエトキシ又はトリデューテリオメトキシを示すべきである。
【００１５】
本発明の範囲内で好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換され、かつＲ３が、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ基又はＣ2〜Ｃ5−アルコキシアルコキシ基である化合物である。
【００１６】
好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ２が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であり、かつＲ３が、Ｃ2〜Ｃ8−アルコキシアルコキシ基であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２とＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００１７】
好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基であり、Ｒ２及びＲ４が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であり、かつＲ３が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ３及びＲ４の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００１８】
また、好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００１９】
更に好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ２が、メチルであり、かつＲ３が、メトキシプロポキシであり、かつＺが、Ｃ−Ｈであり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２とＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００２０】
更に好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ２及びＲ４が、メチルであり、かつＲ３が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ３及びＲ４の任意の組合せの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。可能な組み合わせは、Ｒ１及びＲ３、Ｒ１及びＲ４、Ｒ３及びＲ４、Ｒ１及びＲ３及びＲ４である。
【００２１】
また、好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、メチルであるか、又はＲ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素であるか、又はＲ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００２２】
更に好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、メチルであるか、又はＲ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素であるか、又はＲ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、かつＲ３の水素原子の少なくとも２個が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００２３】
より好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ２が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であり、かつＲ３が、Ｃ2〜Ｃ8−アルコキシアルコキシ基であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２とＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００２４】
より好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基であり、Ｒ２及びＲ４が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であり、かつＲ３が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ３及びＲ４の水素原子の全てが、重水素原子によって交換されている化合物である。可能な組み合わせは、Ｒ１及びＲ３、Ｒ１及びＲ４、Ｒ３及びＲ４、Ｒ１及びＲ３及びＲ４である。
【００２５】
より好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されており、かつＲ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシである化合物である。
【００２６】
更に好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ２が、メチルであり、かつＲ３が、メトキシプロポキシであり、かつＺが、Ｃ−Ｈであり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２とＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００２７】
更により好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２及びＲ４が、メチルであり、かつＲ３が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ３及びＲ４の任意の組合せの水素原子の全てが、重水素原子によって交換されている化合物である。可能な組み合わせは、Ｒ１及びＲ３、Ｒ１及びＲ４、Ｒ３及びＲ４、Ｒ１及びＲ３及びＲ４である。
【００２８】
また、より好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００２９】
また、更に好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、メチルであるか、又はＲ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素であるか、又はＲ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、かつＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００３０】
より好ましいのは、化合物
５−メトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−メトキシ−２−［（４−ジデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−ジデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−メトキシ−２−［（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−メチル−４−（１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−トリデューテリオメトキシ−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−ジデューテリオメトキシ−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（ジデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛［４−（３−トリデューテリオメトキシヘキサデューテリオプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛［４−（３−トリデューテリオメトキシヘキサデューテリオプロポキシ）−３−トリデューテリオメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−メトキシ−２−（（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−トリデューテリオメトキシ−２−（（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−メトキシ−２−（（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、又は
５−トリデューテリオメトキシ−２−（（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
である。
【００３１】
本発明によれば、用語"重水素原子によって交換された水素原子"とは、そのバルク材料について少なくとも８０％の重水素化の程度が定義され、その際、これらの全ての相応してあげられる水素原子は、重水素原子によって交換されているものと解されるべきである。例えば、置換基Ｒ２又はＲ３が、全ての３個の"重水素原子によって交換された水素原子"を有するメトキシ基を指す場合に、前記の定義によれば、バルク材料中の全てのＲ２又はＲ３のメトキシ基の少なくとも８０％が−ＯＣＤ3であるものと解されるべきである。残りの１００％までの部分は、−ＯＣＨＤ2、−ＯＣＨ2Ｄ又は−ＯＣＨ3を含む。
【００３２】
好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９０％の重水素化の程度であり、それは、交換された水素原子の少なくとも９０％が、重水素原子であるべきことを意味する。より好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９２％の重水素化の程度である。更により好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９４％の重水素化の程度であり、最も好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９６％の重水素化の程度である。
【００３３】
本発明による化合物はキラル化合物である。従って、本発明は、ラセミ体並びにエナンチオマー及びそれらの任意の所望の比率の混合物に関する。医学的観点から、一定のキラル化合物は一方のエナンチオマー又は他方のエナンチオマーの形で投与することが好ましいことがあるという事実の点で、本発明の対象は、式１の化合物のエナンチオマーであり、その際、反対の立体配置を有するそれぞれの他方のエナンチオマーを事実上含まないことが好ましい。
【００３４】
従って、特に好ましいのは、一方で、一般式１ａ
【化２】
0005448448.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺが前記の意味を有する］で示される（Ｓ）−立体配置を有する化合物が特に好ましい。
【００３５】
本発明の範囲内で特に好ましい（Ｓ）−立体配置を有する化合物は、
（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−ジデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−ジデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、又は
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、及び
これらの化合物の溶媒和物、有利には水和物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物の塩の溶媒和物、有利には水和物
である。
【００３６】
特に好ましいのは、他方で、一般式１ｂ
【化３】
0005448448.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺが前記の意味を有する］で示される（Ｒ）−立体配置を有する化合物である。
【００３７】
本発明の範囲内で特に好ましい（Ｒ）−立体配置を有する化合物は、
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、及び
これらの化合物の溶媒和物、有利には水和物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物の塩の溶媒和物、有利には水和物
である。
【００３８】
式１の化合物をエナンチオマーに分割することは、様々な方法に従って、例えば国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号に記載されるようにして又はカラムクロマトグラフィーによって達成することができる。選択的に、式１ａ及び１ｂの化合物は、国際特許出願ＷＯ９６／０２５３５号又はＷＯ２００４／０５２８８１号に記載されるように、スルフィドのキラル酸化によって得ることができる。
【００３９】
式１、式１ａ及び式１ｂの化合物の塩は、自体公知の方法によって、式１、式１ａ及び式１ｂで示される弱酸であると見なしうる化合物と、好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物又はアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドとを又はアルカリ土類金属アルコキシド、例えばマグネシウムメトキシドとを反応させることによって製造される。一例としては、式１、式１ａ及び式１ｂの化合物の有利な塩であるマグネシウム塩（ナトリウム塩以外）は、自体公知のように、式１、式１ａ及び式１ｂの化合物と、マグネシウム塩基、例えばマグネシウムアルコキシドとを反応させることによって、又は式１、式１ａ又は式１ｂの化合物の易溶性塩（例えばナトリウム塩）から、マグネシウム塩を用いて水又は水と極性有機溶剤（例えばアルコール、有利にはメタノール、エタノール又はイソプロパノール又はケトン、有利にはアセトン）との混合物中で製造される。
【００４０】
本発明によれば、"（Ｓ）−立体配置を有する化合物"は、"（Ｒ）−立体配置を有する化合物を実質的に含まない（Ｓ）−立体配置を有する化合物"を含むと解される。
【００４１】
本発明の文脈における、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１０質量％未満含有することを意味する。有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を５質量％未満含有することを意味する。
【００４２】
より有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を２質量％未満含有することを意味する。最も好ましい実施態様において、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１質量％未満含有することを意味する。
【００４３】
本発明によれば、"（Ｒ）−立体配置を有する化合物"は、"（Ｓ）−立体配置を有する化合物を実質的に含まない（Ｒ）−立体配置を有する化合物"を含むと解される。
【００４４】
本発明の文脈における、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１０質量％未満含有することを意味する。有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を５質量％未満含有することを意味する。より有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を２質量％未満含有することを意味する。最も好ましい実施態様において、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１質量％未満含有することを意味する。
【００４５】
本発明の追加の発明主題は、式２
【化４】
0005448448.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは、前記の意味を有し、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の任意の組合せの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は他の酸との塩及びそれらの溶媒和物である。これらの化合物は、一般式１、１ａ又は１ｂの化合物の製造のために使用することができる。式２の化合物は、式１、１ａ又は１ｂによる化合物をもたらす酸化反応のための出発材料として特に適している。
【００４６】
本発明のもう一つの態様は、式３
【化５】
0005448448.tif 000006
［式中、Ｘは、ハロゲン又はアルコールの活性化誘導体であり、かつＲ２、Ｒ３及びＲ４は、前記の意味を有し、かつＲ２、Ｒ３及び／又はＲ４の水素原子の少なくとも１個は重水素原子によって交換されている］で示される化合物である。
【００４７】
好ましいのは、式３で示され、その式中、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００４８】
より好ましいのは、式３で示され、その式中、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、メチルであるか、又はＲ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であるか、又はＲ２が、メチルであり、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素であり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００４９】
また、より好ましいのは、式３で示され、その式中、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、メチルであるか、又はＲ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であるか、又はＲ２が、メチルであり、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素であり、かつＲ３の水素原子の少なくとも２個又は全てが、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００５０】
本発明の目的のためには、ハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素である。好ましくは、Ｘは塩素である。アルコールの活性化誘導体は、アルキルスルホン酸基、例えばメシレート基又はアリールスルホネート基、例えばトシレート基若しくはベシレート基又はペルフルオロアルカンスルホネート基、例えばトリフルオロメタンスルホネートである。
【００５１】
式３の化合物に関連するもの、従って本発明の一態様は、式３ａ
【化６】
0005448448.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｒ２及びＲ４は、前記の意味を有し、Ｒ５は、クロロ又はニトロであり、かつＲ２及び／又はＲ４の水素原子の少なくとも１個が重水素原子によって交換されている］で示される化合物である。
【００５２】
好ましいのは、式３ａで示され、その式中、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ２及び／又はＲ４の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００５３】
より好ましいのは、式３ａで示され、その式中、Ｒ２及びＲ４が、メチルであり、かつＲ２及び／又はＲ４の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００５４】
式３の化合物は、式１、１ａ又は１ｂの化合物の製造のために使用することができる。有利には、式３の窒素原子を、まず第四級化させ、次いで、式４
【化７】
0005448448.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＺは、前記の意味を有する］で示される化合物と反応させて、前記の式２の化合物が提供される。
【００５５】
式３ａの化合物は、式２ａ
【化８】
0005448448.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４及びＺは、前記の意味を有し、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ２及びＲ４の任意の組み合わせの水素原子の少なくとも１個が重水素原子によって交換されている］の化合物の製造のために使用することができる。有利には、式３ａの窒素原子を、まず第四級化させ、次いで、式４
【化９】
0005448448.tif 000010
［式中、Ｒ１及びＺは、前記の意味を有する］で示される化合物と反応させて、前記の式２ａの化合物が提供される。
【００５６】
式２ａの化合物は、残基Ｒ５と残基Ｒ３（両者とも前記の意味を有する）とを置換することにより、式２の化合物を製造するために使用することができる。ただし、Ｒ１、Ｒ２又はＲ４のいずれも、重水素原子によって交換されておらず、Ｒ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている。
【００５７】
本発明のもう一つの態様は、式４
【化１０】
0005448448.tif 000011
［式中、Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり、かつＲ１の水素原子の少なくとも１個は、重水素原子によって交換されている］で示される化合物である。有利には、Ｒ１は、メトキシである。これらの化合物は、式１又は２の化合物の製造のために使用することができる。
【００５８】
より好ましいのは、式中のＲ１が、メトキシであり、かつＲ１の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物である。
【００５９】
プロトンポンプインヒビターの重水素同族体及び、例えばＲ／Ｓ−パントプラゾール及びＳ−パントプラゾールは、文献、例えばＫｏｈｌ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１０４９ｆｆもしくはＷＯ２００４／０５２８８１号から公知の方法に従って相応のチオ化合物の酸化によって、又は相応のスルホキシドであって、最後のトリデューテリオメトキシ基の位置に、特にピリジンの４位にハロゲン（例えばクロロ、ブロモ又はニトロ）置換基を有するものから、トリデューテリオメトキシについてのハロゲンの交換によって製造される。前記と同様にして、ジデューテリオメトキシ又はモノデューテリオメトキシによるハロゲンの交換は、相応の重水素化された化合物を導く。
【００６０】
同様に、チオ化合物は、最後のモノ−、ジ−もしくはトリデューテリオメトキシ置換基の位置でのモノ−、ジ−もしくはトリデューテリオメトキシによるハロゲンの交換によって、又は５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンゾイミダゾールと、相応して置換された２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−ピリジニウムクロリドとのカップリングによって、いずれかで製造される。
【００６１】
式１の化合物は、以下の反応式に従って製造できる：
【化１１】
0005448448.tif 000012
【００６２】
スルホキシドと無機塩基との塩は、文献から公知の方法に従って、スルホキシドと、相応のヒドロキシドもしくはアルコキシドとを、有機溶剤又は有機溶剤と水との混合物中で反応させることによって製造される。
【００６３】
選択的に、塩は、スルホキシドとアルカリ水酸化物とを反応させて、相応のアルカリ塩（Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ）を得て、更に、例えばマグネシウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛塩と反応させることによって製造される。
【００６４】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、記載される実施例に制限するものではない。他の前記の化合物は、記載される方法を使用することによって得ることができる。
【００６５】
実施例
トリデューテリオメトキシ化剤としては、＞９９．８原子％Ｄを有するメタノール−Ｄ４を使用した。全ての得られる生成物中のトリデューテリオメトキシ置換基の異性体純度は、ＮＭＲ及びＭＳによって測定した場合に、＞９８．０％であった。更なる重水素化剤としては、＞９８．０原子％Ｄを有するメタノール−ｄ２及び＞９８．０原子％Ｄを有するメタノール−ｄ１を使用した。得られる生成物中のジデューテリオメトキシ置換基及びモノデューテリオメトキシ置換基の異性体純度は、ＮＭＲ及びＭＳによって測定した場合に、＞９６．０％であった。
【００６６】
実施例１
５−ジフルオロメトキシ （Ｒ／Ｓ） ２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１０％濃度）（３．３ミリモル）を、１ないし２時間にわたって、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０ｇ、２．７ミリモル）を、水（２０ｍＬ）、２−プロパノール（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ  ４０％濃度の溶液、７．１ミリモル）中に入れたスラリーに、３０〜３５℃で撹拌しつつ添加する。示した温度で３０〜６０分間後に、チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬの水中に溶解された０．３ｇ）を添加し、そして撹拌を、更に１５〜３０分にわたり継続する。
【００６７】
該反応混合物を、真空中で濃縮し（３０〜４０℃）、当初の容量の約三分の一にして、水（約７０ｍＬ）を添加する。
【００６８】
水相をジクロロメタンで抽出（２×１０ｍＬそれぞれ）した後に、再びジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、そしてｐＨを、水性リン酸二水素カリウムを撹拌しつつ添加することによって７〜８に調整する。相分離をし、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で１回さらに抽出し、合した有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして乾燥剤を濾過することで、粗製表題化合物の溶液が得られる。
【００６９】
石油エーテル（５０／７０；１５０ｍＬ）を添加し、そして回転蒸発器中で真空中で３０〜４０℃において濃縮して、約３０ｍＬの容量とし、引き続き沈殿した固体を濾過し、石油エーテル（５０／７０；２０ｍＬ）ですすぎ、そして真空中（３５℃、５時間）で乾燥させることで、表題化合物、５−ジフルオロメトキシ （Ｒ／Ｓ） ２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１３５〜１３６℃（分解）；収量１．０ｇ（理論値の９５％））として得られる。
【００７０】
0005448448.tif 000013
【００７１】
実施例２
Ｓ（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
室温で、２．０ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、２０ｍＬのメチルイソブチルケトン中で、（＋）−Ｌ−酒石酸 ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（２．３ｇ）及びジルコニウム（ＩＶ） ｎ−プロポキシド（１．０ｇ、プロパノール中７０％）と一緒に懸濁させる。該混合物を４０℃で１時間加熱し、ほぼ澄明な溶液が形成する。室温に冷却した後に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０７ｍＬ）及びクメン ヒドロペルオキシド（１．０５ｍＬ）を添加する。該混合物を、室温で、酸化が完了するまで（１０〜２４時間、ＴＬＣによってモニタリング）撹拌する。澄明な溶液を、１０ｍｌのメチルイソブチルケトンで希釈し、そして１４ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液中の０．０８ｇのチオ硫酸ナトリウムでクエンチングし、そして更に２時間撹拌する。相分離後に、該混合物を５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄する。１５ｍＬの水をメチルイソブチルケトン相に添加し、そしてｐＨを、水酸化ナトリウムの４０質量％濃度の水溶液を用いてｐＨ＝１３に調整する。相分離後に、メチルイソブチルケトン相を更なる５ｍｌの水でｐＨ１３で抽出する。水相を合し、そして４０℃で減圧下に初期蒸留を行う。濾過助剤としてのＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌｌ（０．０５ｇ）を添加し、そして２０〜２５℃で１時間撹拌した後に、濾別する。４０〜４５℃で、粗製表題化合物を、１０％濃度の酢酸を濾液に添加してｐＨ＝９．０とすることによって沈殿させる。該混合物をｐＨを監視しながら更に１２時間撹拌する。ベージュ色の結晶を濾過分離し、そして１０ｍＬの水で洗浄する。表題化合物は、約１．６ｇ（理論値の７５％）の収量及び光学純度＞９８％で得られる。
【００７２】
純度を高めるために、（−）−トリデューテリオパントプラゾールを、水／水酸化ナトリウム水溶液中にｐＨ＝１３で溶解させ、そして酢酸（１０％）を用いてｐＨ＝９．０で再沈殿させる。
【００７３】
ジクロロメタン／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させることで、表題化合物、Ｓ（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１４６〜１４８℃（分解）；収量１．６ｇ）として得られる。
【００７４】
実施例３
出発材料、２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドの合成
３−メトキシ−２−メチル−４−トリデューテリオメトキシピリジン Ｎ−オキシドの製造
４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン Ｎ−オキシド（１０ｇ）及びナトリウム トリデューテリオメタノレート（６．２ｇ）をデューテロメタノールＤ４（２０ｍＬ）中に入れたものを、還流で加熱した。１５時間後に、溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を高温のトルエン（５０ｍＬ）で抽出し、そして不溶物を濾別した。濾液にジイソプロピルエーテルを添加することで、固体が沈殿し、それを真空中で乾燥させた後に、８．１ｇの３−メトキシ−２−メチル−４−トリデューテリオメトキシピリジン Ｎ−オキシドが、淡褐色の粉末として得られた。それを、引き続き後続工程に使用した。
【００７５】
２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジンの製造
前工程からの生成物（８．１ｇ）を、無水酢酸（５０ｍＬ）中に溶解させ、そして９０℃で２時間加熱した。真空中で蒸発させた後に、暗色の油状残留物を、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）と一緒に８０℃で２時間撹拌した。冷却した後に、生成物を、ジクロロメタン中で抽出し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、そして真空中で濃縮することで、容量を少なくした。石油エーテル（５０／７０）を添加することで、濾過と真空中での乾燥の後に、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジンが、淡褐色の固体（５．５ｇ）として得られ、それを後続工程で使用した。
【００７６】
２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドの製造
前工程からの生成物（５．５ｇ）を、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、そして塩化チオニル（３ｍＬ）を、撹拌しつつ５〜１０℃で滴加した。該混合物を、２０℃にまで加温させ、そして３時間後に、真空中で濃縮乾涸させた。
【００７７】
トルエン（２０ｍＬ）を添加することで、６．６ｇの表題化合物、２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドが、淡褐色の固体として得られた。
【００７８】
前記のように合成された材料は、幾らかの除去困難な不純物を含有していた。それらは、後続工程を通して大抵、一般式（２）の化合物と、最終的には一般式（１）の化合物に導くという傾向を示した。例外的に高い純度を有する一般式（１）の化合物の製造のためには、従って、しばしば、実施例９及び３５に特徴付けられるデューテリオアルコキシ化を行うことが好ましい。
【００７９】
実施例４
４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリド
８５〜９５℃で、４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド（１９．２ｋｇ、１１１モル）をトルエン（１４８Ｌ）中に溶かした溶液を、無水酢酸（７１Ｌ）に、５〜７時間にわたって添加した。約６０℃で真空下で、該反応混合物を、約１７０Ｌが留去されるまで濃縮した。トルエン（１６０Ｌ）を添加し、そして再び、溶剤を留去した（１６０Ｌ）。この最後の作業を、もう一度繰り返した。次いで、トルエン（１４Ｌ）及び４０％の水性ＮａＯＨ（１４．６Ｌ）を、３５〜４５℃で添加し、そして該反応混合物を、前記温度で２〜３時間保持した。この時点でｐＨが１３未満であれば、より多量のＮａＯＨを添加し、そして加熱を２時間以上継続した。その得られた二相反応混合物を、トルエン（２６Ｌ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム（２６Ｌ）で希釈し、相を分離させ、そして水層を、トルエンで３回抽出した（２６Ｌ及び２×１３Ｌ）。最後に、合した有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウム（１３Ｌ）で洗浄し、そして真空下で５０〜６５℃において、約１１５Ｌが留去されるまで濃縮した。トルエン（１００Ｌ）で希釈した後に、更に１００Ｌの溶剤を留去した。
【００８０】
４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン（〜３０％濃度）の得られた溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（４８Ｌ）で希釈した。ＤＭＦ（６５．５ｇ、０．８９６モル）を一回で添加し、次いで塩化チオニル（１１．１ｋｇ、９３．２モル）を、１５〜３０℃で３〜５時間にわたり添加した。更に１．５時間撹拌した後に、約４５Ｌの溶剤を留去した。トルエン（２０Ｌ）を添加し、そして再び、２０Ｌの溶剤を蒸留によって除去した。次いで、エタノール（１．５Ｌ）を、得られた濃いスラリーに添加した。固体を１０〜１５℃で濾別し、トルエン（１７Ｌ）で洗浄し、そして真空中で３０℃で乾燥させることで、４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリドが、オフホワイトの固体（融点１３２℃；収量１５．０ｋｇ（５９％））として得られた。
【００８１】
0005448448.tif 000014
【００８２】
実施例５
４−クロロ−２−クロロメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリド
出発材料、４−クロロ−２−メチル−３−トリデューテリオメトキシピリジン−Ｎ−オキシドを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１０４９−１０５７における重水素化されていない類似体についての方法Ｄに従って製造した：
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロンから出発して、ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下でトリデューテリオヨードメタンを用いて変換することで、２−メチル−３−トリデューテリオメトキシ−４−ピロン（収率：８３〜９６％）が得られ、それをアンモニアと一緒に１５０℃でエタノール中で加熱した後に、アセトン／イソプロパノール４：１から結晶化させた後に、４−ヒドロキシ−２−メチル−トリデューテリオメトキシピリジン（収率：５２〜６０％）が得られた。この材料を酸塩化リンで処理することで、４−クロロ−２−メチル−トリデューテリオメトキシピリジン（収率：６４〜８１％）の形成がもたらされた。引き続き、酢酸中で過酸化水素を用いて酸化させることで、４−クロロ−２−メチル−３−トリデューテリオメトキシピリジン−Ｎ−オキシドが、僅かに黄色の固体（収率：８７〜８９％）として得られた。４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジンを介する最終的な変換を、実施例４に記載されるように実施することで、４−クロロ−２−クロロメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドが、無色の結晶性固体（融点１２９〜１３０℃；収量１９．６ｇ（４２％））として得られた。
【００８３】
実施例６
２−クロロメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジニウムクロリド
実施例３に記載される方法に従って、４−クロロ−２−メチル−３−トリデューテリオメトキシピリジン−Ｎ−オキシド（２５．３ｇ、１４４ミリモル；製造については実施例５を参照のこと）を変換して、２−メチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（収量：２３．５ｇ、９６％）を得て、そこからまた、２−ヒドロキシメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジン（収量：１３．０ｇ、５６％）と、最終的には、２−クロロメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジニウムクロリド（収量：１５．４ｇ、８９％）が、オフホワイト色の結晶性固体として得られた。
【００８４】
実施例７
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５５〜６５℃で、４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリド（１０．０ｋｇ、４３．８モル）を水（２０Ｌ）中に溶かした溶液を、２〜３時間にわたって、５−トリデューテリオメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（８．８４ｋｇ、４０．９モル）、トルエン（４３Ｌ）、水（２１Ｌ）及び４０％水性ＮａＯＨ（１０．３ｋｇ、１０３モル）の混合物に添加した。６０℃での撹拌を２〜３時間にわたり継続してから、反応混合物を、１０〜１５℃に冷却した。沈殿物を、遠心分離し、トルエン（１６Ｌ）で洗浄し、そして水（１２２Ｌ）中で再溶解させた。遠心分離に引き続き、水で洗浄し（３２Ｌ）、そして真空中で３５℃で乾燥させることで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（ＫＦ＝４．６％）が、オフホワイト色の固体（融点９５〜９９℃；収量１４．２ｋｇ（９２％））として得られた。
【００８５】
0005448448.tif 000015
【００８６】
実施例８
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−クロロ−２−クロロメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリド（５．００ｇ、２１．６ミリモル）から出発して、実施例７に記載される方法に従って、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（ＫＦ＝４．７％）が、オフホワイト色の固体（融点９４〜９９℃；収量７．２４ｇ（８５％））として得られた。
【００８７】
0005448448.tif 000016
【００８８】
実施例９
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１５〜３０℃で、メタノール−ｄ４（２．２６ｋｇ、６２．７モル）を、３０〜６０分にわたり、ナトリウム ｔ−ブトキシド（６．００ｋｇ、６２．４モル）をＤＭＡｃ（２７Ｌ）中に入れた混合物に添加した。５７〜６５℃に加熱した後に、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（６．０８ｋｇ、１５．６モル）をＤＭＡｃ（１０Ｌ）中に溶かした溶液を、３０〜６０分にわたり添加した。５７〜６５℃での撹拌を、約１０時間にわたり継続した。該反応混合物を、２０〜３０℃に冷却し、そして水（２１Ｌ）で希釈してから、ｐＨを、２０％の水性ＨＣｌ（〜７．５Ｌ）で７〜８に調整した。生成物の沈殿は、約４時間にわたり水（７５ｈ）を添加することによって達成された。得られたスラリーを、３５〜４５℃に１．５時間にわたり加熱してから、１０〜１５℃に冷却した。５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体として、水でのすすぎ（５８Ｌ）、水中での再溶解（７８Ｌ）を含む遠心分離と、再び更なる水でのすすぎ（５８Ｌ）を含む遠心分離によって得られた（収量１０．４ｋｇ、ＫＦ＝４９．７％（９１％））。
【００８９】
水湿生成物のサンプル（１６．２ｇ、ＫＦ＝４９．７％）を真空中で２５℃で乾燥させることで、非晶質の固体が得られ、トルエン（３０ｍＬ）から結晶化させた後に、無水の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（５．８０ｇ、７１％回収、融点〜１１５〜１１６℃）として得られた。
【００９０】
0005448448.tif 000017
【００９１】
実施例１０
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（２８．６ｇ、７３．４ミリモル）及びメタノール−ｄ２（１０．０ｇ、２９４ミリモル）から出発して、引き続き実施例９に記載される方法を行うことで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体（収量４６．４ｇ、ＫＦ＝５１．６％（８２％））として得られた。
【００９２】
0005448448.tif 000018
【００９３】
実施例１１
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（２９．５ｇ、７５．６ミリモル）及びメタノール−ｄ１（１０．０ｇ、３０３ミリモル）から出発して、引き続き実施例９に記載される方法を行うことで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体（収量５０．３ｇ、ＫＦ＝５０．８％（８９％））として得られた。
【００９４】
0005448448.tif 000019
【００９５】
実施例１２
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（６．９７ｇ、１７．７ミリモル）及びメタノール（２．２８ｇ、７１．２ミリモル）から出発して、引き続き実施例９に記載される方法を行うことで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体（収量７．０１ｇ、ＫＦ＝１９．１％（８７％））として得られた。
【００９６】
0005448448.tif 000020
【００９７】
実施例１３
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５０〜５５℃で、２−クロロメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジニウムクロリド（１５．４ｇ、６６．８ミリモル）を、３０分間にわたって、５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（１４．５ｇ、６６．８ミリモル）、エタノール（１３３ｍＬ）及び２Ｍの水性ＮａＯＨ（７３．５ｍＬ、１４７ミリモル）の混合物に少しずつ添加した。５０〜５５℃での撹拌を１〜２時間継続してから、エタノールを蒸留により４０℃で真空下で除去した。残りの水性エマルジョンを、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（１６５ｍＬ部）で３回抽出した。合した有機相を、０．１Ｍの水性ＮａＯＨ（１６５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発乾涸させることで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、褐色の油状物（収量２３．８ｇ（９５％））として得られた。
【００９８】
実施例１４
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  −  大規模法
２５〜３５℃で、水性次亜塩素酸ナトリウム（１０％濃度で１０．５ｋｇ、１４．２モル）を、３〜４時間にわたり、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．４ｋｇ、ＫＦ＝４９．７％、１４．２モル）及び４０％の水性ＮａＯＨ（２．８４ｋｇ）を水（４９Ｌ）とイソプロパノール（４９Ｌ）との混合物中に溶かした溶液に添加した。２５〜３５℃での撹拌を０．５〜１時間にわたり継続してから、反応を、１％の水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（４．３Ｌ）の添加によってクエンチングした。次いで、約６５Ｌの溶剤を、３０〜４５℃で真空下で留去した。水（５５Ｌ）で希釈した後に、更なる部の溶剤（８〜１０Ｌ）を蒸留によって除去した。反応混合物を４０〜４５℃で保持しつつ、１０％の水性酢酸（〜１３Ｌ）を、１．５時間にわたり、ｐＨ８．５〜９．５に至るまで添加した。結晶化が開始したら、ｐＨを、より多くの１０％の水性酢酸（〜０．６Ｌ）を添加することによって、６．８〜７．２にゆっくりと調整した。２０〜２５℃に冷却した後に、粗生成物を濾別し、そして水（７．５Ｌ）で洗浄し、そして水（８０Ｌ）、４０％水性ＮａＯＨ（１．６Ｌ）及びＮａ2Ｓ2Ｏ3（６０ｇ）の混合物中に再溶解させた。得られた僅かに混濁した水溶液を、ＭＩＢＫ（それぞれ１２Ｌ）で２回洗浄し、そしてＨｙｆｌｏ処理（０．４０ｋｇ）によって澄明化させてから、ｐＨを、１０％水性酢酸（〜８Ｌ）の添加によって４０〜４５℃で９．０〜９．５に調整した。生成物の結晶化が開始したら、更なる１０％の酢酸を添加して、９．０〜９．５のｐＨを連続的に維持した。最後に、水でのすすぎ（７．５Ｌ）及び真空中での約５０℃での乾燥を含む遠心分離をすることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点＝１３４〜１３５℃（分解）；収量３．５９ｋｇ（６５％））として得られた。
【００９９】
0005448448.tif 000021
【０１００】
実施例１５
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３２．７ｇ、ＫＦ＝５１．６％、４２．８ミリモル）から出発し、実施例１４に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点＝１３３〜１３５℃（分解）；収量１０．８ｇ（６５％））として得られた。
【０１０１】
0005448448.tif 000022
【０１０２】
実施例１６
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３４．８ｇ、ＫＦ＝５０．８％、４６．５ミリモル）から出発し、実施例１４に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点＝１３４〜１３５℃（分解）；収量１４．０ｇ（７８％））として得られた。
【０１０３】
0005448448.tif 000023
【０１０４】
実施例１７
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．００ｇ、ＫＦ＝１９．１％、６．５５ミリモル）から出発し、実施例３８に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）からの結晶化後に、オフホワイト色の固体（融点＝１３３〜１３４℃（分解）；収量１．８３ｇ（７２％））として得られた。
【０１０５】
0005448448.tif 000024
【０１０６】
実施例１８
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２３．８ｇ、６３．７ミリモル）から出発し、実施例３８に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、ジイソプロピルエーテル（７００ｍＬ）からの結晶化後に、オフホワイト色の固体（収量２０．９ｇ（８４％））として得られた。
【０１０７】
実施例１９
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
１５〜３０℃で、４０％の水性ＮａＯＨ（０．８５ｋｇ、８．５０モル）を、１０〜３０分にわたって、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．２９ｋｇ、８．５１モル）をアセトン（１８Ｌ）中に溶かした溶液に添加した。得られた懸濁液を、５０〜５５℃で、澄明な溶液が得られるまで加熱した。生成物の結晶化は、１０〜１５℃に約１２時間にわたりゆっくりと冷却することによって達成された。その固体を濾別し、そしてアセトン（１．７Ｌ）で洗浄してから、アセトン／水３２：１（１９Ｌ）から再結晶化させた。最後に、５０℃で真空中で乾燥させることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（融点＝１５１〜１５２℃（分解）、ＫＦ＝４．３％；収量２．９３ｋｇ（８１％））として得られた。
【０１０８】
0005448448.tif 000025
【０１０９】
実施例２０
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．１０ｇ、２１．０ミリモル）から出発して、実施例１９に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（融点＝１５０〜１５２℃（分解）、ＫＦ＝４．８％；収量６．０５ｇ（６８％））として得られた。
【０１１０】
0005448448.tif 000026
【０１１１】
実施例２１
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．２ｇ、２６．５ミリモル）から出発して、実施例１９に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（融点＝１５１〜１５２℃（分解）、ＫＦ＝４．１％；収量８．９５ｇ（７９％））として得られた。
【０１１２】
0005448448.tif 000027
【０１１３】
実施例２２
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
１５〜２５℃で、６Ｍの水性ＮａＯＨ（８．９２ｍＬ、５３．５ミリモル）を、約１５分にわたって、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１．０ｇ、５３．９ミリモル）を、エタノール／ジクロロメタンの６：１混合物（７２５ｍＬ）中に溶かした溶液に添加した。更に室温で１０分間撹拌した後に、殆どの溶剤を留去した。得られた濃縮物（１１５ｇ）を、ジイソプロピルエーテル（１．７Ｌ）で希釈した。幾らかの暗色の蝋状の残留物が未溶解状態に保ち、そして上清の澄明な黄色の溶液をデカンテーションした。この溶液に、更なる部のジイソプロピルエーテル（３．４Ｌ）を添加して、生成物の沈殿を行った。該懸濁液を０℃に冷却し、そして固体を濾別し、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃で真空中で乾燥させることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（ＫＦ＝４．０％；収量１８．９ｇ（８２％））として得られた。
【０１１４】
0005448448.tif 000028
【０１１５】
実施例２３
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 セスキ水和物
４８〜５５℃で、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物（２．９３ｋｇ、６．８７モル）を、イソプロパノール（１２Ｌ）と水（０．５０Ｌ）との混合物中に溶解させた。Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（５６ｇ）で処理し、そして１８〜２５℃に冷却した後に、結晶化は、生成物の基準サンプルで播種し、引き続き１８〜２５℃で４０時間にわたり、かつ更に１０〜１５℃で５時間にわたり撹拌することで達成された。遠心分離をし、４５℃で真空中で乾燥させることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 セスキ水和物が、白色の固体（融点＝１４０〜１４２℃（分解）、ＫＦ＝６．６％；収量２．２８ｋｇ（７８％））として得られた。
【０１１６】
実施例２４
ビス−［ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］ マグネシウム塩 二水和物
４０℃で、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩（５００ｍｇ、ＫＦ＝４．３％、１．１７ミリモル）を水（１０．０ｍＬ）中に溶かした溶液を、清浄濾過に供した。室温に冷却した後に、無水塩化マグネシウム（６１．４ｍｇ、０．６４４ミリモル）を１．０ｍＬの水中に溶かした溶液を添加した。得られた懸濁液を、室温で更に１８時間撹拌してから、０℃に冷却し、そして濾過した。濾過ケークを、水（７．５ｍＬ）中に再溶解させ、濾過し、水（５．０ｍＬ）ですすぎ、そして真空中で４０℃で乾燥させることで、ビス−［ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩 二水和物が、白色の固体（融点１８０〜１８２℃（分解）；ＫＦ＝４．７％；ＨＰＬＣ：９９．５％ａ／ａ；収量３６９ｍｇ（７６％））として得られた。
【０１１７】
実施例２５
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  −  所望の出発材料のための大規模法
室温で、３８２ｇの湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＫＦ＝４７．６％、０．５４０モル）を、２．４４Ｌのメチルイソブチルケトン中に、（＋）−Ｌ−酒石酸 ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（５５．０ｇ）と一緒に懸濁させた。該混合物を、４０℃に加熱し、そして約１．２５Ｌの溶剤を、真空下で蒸発させて、水を除去した。次いで、ジルコニウム（ＩＶ） ｎ−プロポキシド（２４．０ｍＬ、ｎ−プロパノール中７０％）を添加し、そして４０℃での撹拌を、１時間より長く継続した。３０℃に冷却した後に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６．５ｍＬ）及びクメンヒドロペルオキシド（１０３ｍＬ、〜８０％濃度）を添加した。３０℃で約１８時間撹拌した後に、ＴＬＣは、出発材料の更なる変換を示さなかった。澄明な反応混合物を、５００ｍＬのメチルイソブチルケトンで希釈し、そして７．０ｇのチオ硫酸ナトリウムを８００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に入れたものでクエンチングした。相分離後に、有機層を４００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄した。その有機相に、１．５Ｌの水を添加し、そしてｐＨを、４０％水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝１３に調整した。有機層を、更に４００ｍＬの水でｐＨ１３で抽出した。Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（５．０ｇ）で処理した後に、合した水相のｐＨを、１０％の水性酢酸を４０〜４５℃で添加することによって約９に調整した。生成物の沈殿が開始したら、該混合物を、更に１２時間にわたり、ｐＨを随時再調整しつつ撹拌した。光学純度＞９８％を有する粗生成物（１６０ｇ、７５％収率）が、水でのすすぎ（２００ｍＬ）を含む濾過によって得られた。
【０１１８】
更に純度を高めるために、粗生成物を、ジクロロメタン（２．０Ｌ）中に溶解させ、そして水（４００ｍＬ）で洗浄した。結晶化は、ＴＢＭＥでの溶剤追加（最終容量約１．１Ｌ）によって達成された。その結晶を、約０℃で濾別し、ＴＢＭＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、そして３０℃で真空中で乾燥させることで、（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１４６〜１４８℃（分解）；ＫＦ＝０．８％；収量１３５ｇ（６４％））として得られた。
【０１１９】
キラルＨＰＬＣ：＞９８．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝−９８゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１２０】
0005448448.tif 000029
【０１２１】
実施例２６
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７０．７ｇ、ＫＦ＝４７．６％、１００ミリモル）から出発して、キラル配位子として（−）−Ｄ−酒石酸 ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（１０．３ｇ、４０．０ミリモル）を用いて、実施例２５に記載される方法を行うことで、ＴＢＭＥからの再結晶化後に、（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１４０〜１４２℃（分解）；ＫＦ＝０．８％；収量２２．２ｇ（５７％））として得られた。
【０１２２】
キラルＨＰＬＣ：＞９８．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝−９７゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１２３】
0005448448.tif 000030
【０１２４】
実施例２７
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩
室温で、（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｇ、０．２５９モル）を、メチルイソブチルケトン（７５０ｍＬ）、イソプロパノール（７５ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合物中に入れた懸濁液に、４０％の水性ＮａＯＨ（１８．１ｍＬ、２５９ミリモル）を添加した。５０℃に加熱した後に、澄明な溶液が得られ、それを、Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（１０．０ｇ）での処理に供した。室温に冷却することで生成物の結晶化が開始し、そしてそれを更に０℃に冷却することによって完了にもたらした。最後に、その結晶を、濾別し、メチルイソブチルケトン（３回に分けて、それぞれ４０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で３５℃で乾燥させることで、（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩が、白色の吸湿性の固体（融点１０５〜１０６℃（分解）；ＫＦ＝１０．３％；収量１０５ｇ（８９％））として得られた。
【０１２５】
キラルＨＰＬＣ：＞９９．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝−９４゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１２６】
実施例２８
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５．５ｇ、４０．１ミリモル）から出発して、実施例２７に記載される方法を行うことで、（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩が、白色の吸湿性の固体（融点９８〜１０３℃（分解）；ＫＦ＝１１．３％；収量１７．４ｇ（９４％））として得られた。
【０１２７】
キラルＨＰＬＣ：＞９８．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝＋９１゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１２８】
実施例２９
ビス−［（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］ マグネシウム塩 三水和物
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩（５００ｍｇ、ＫＦ＝１０．３％、１．１０ミリモル）から出発して、実施例２４に記載される方法を行うことで、ビス［（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩 三水和物が、白色の固体（融点１６９〜１７５℃（分解）；ＫＦ＝６．４％；収量３５０ｍｇ（７５％））として得られた。
【０１２９】
キラルＨＰＬＣ：＞９９．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝−１２２゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１３０】
実施例３０
ビス−［（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］ マグネシウム塩 三水和物
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩（２．３０ｇ、ＫＦ＝１１．３％、５．００ミリモル）から出発して、実施例２４に記載される方法を行うことで、ビス［（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩 三水和物が、白色の固体（融点１４１〜１４５℃（分解）；ＫＦ＝６．９％；収量１．２３ｇ（５８％））として得られた。
【０１３１】
キラルＨＰＬＣ：＞９９．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝＋１２０゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１３２】
実施例３１
出発材料、５−トリデューテリオメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールの合成
４−トリデューテリオメトキシ−ニトロベンゼンの製造
水酸化ナトリウム（１５．６ｇ、３９０ミリモル）を、メタノール−ｄ４（４７．４ｍＬ、１．１７モル）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５０．０ｇ、３５４ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶かした溶液を、１５〜２５℃で２時間にわたり添加した。得られた懸濁液を、室温で３時間より長く撹拌してから、１０％の水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）及びトルエン（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を、分離し、そして蒸発乾涸させることで、４−トリデューテリオメトキシ−ニトロベンゼンが、褐色の油状物として得られ、それは放置することで結晶化した（融点４８〜５１℃；収量５６．６ｇ（定量的））。
【０１３３】
0005448448.tif 000031
【０１３４】
４−トリデューテリオメトキシ−アセトアニリドの製造
オートクレーブを、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．６ｇ、水湿）、４−トリデューテリオメトキシ−ニトロベンゼン（７２．５ｇ、４６４ミリモル）及びイソプロパノール（５０８ｍＬ）で充填した。窒素で（４回）徹底的にパージした後に、得られた混合物を、水素圧（３〜４バール）下で５０〜６０℃において、水素の吸収が停止するまで（約２．５時間）撹拌した。該反応混合物を、室温に冷却し、そして無水酢酸（６２．５ｍＬ、５８０ミリモル）を添加した。撹拌を４時間より長く継続してから、触媒を濾別し、そして高温の２−プロパノール（２７０ｍＬ、約６０℃）で洗浄した。合した濾液を、真空下で濃縮して、約１５０ｍＬとし、メチルシクロヘキサン（３５０ｍＬ）を添加し、そして得られたスラリーを、１０℃に冷却した。濾過をし、そして４５℃で真空中で乾燥させることで、４−トリデューテリオメトキシ−アセトアニリドが、灰色の固体（融点１２５〜１２７℃；収量６７．０ｇ（８６％））として得られた。
【０１３５】
0005448448.tif 000032
【０１３６】
２−ニトロ−４−トリデューテリオメトキシ−アニリンの製造
１０〜１５℃で、５０％の水性硝酸（６３．０ｍＬ、６５４ミリモル）を、１．５時間にわたり、４−トリデューテリオメトキシ−アセトアニリド（５０．０ｇ、２９７ミリモル）を酢酸（１７５ｍＬ）中に溶かした溶液に添加した。撹拌を、室温で１８時間にわたって継続した。次いで、２０％の水性ＮａＯＨ（６７１ｍＬ）を、約１時間にわたり１５〜２０℃で添加した。得られた褐色の懸濁液を、５０℃で２０時間加熱してから、ｐＨを、２０％の水性ＨＣｌ（４９ｍＬ）を添加することによって約８に調整した。粗生成物が、１０℃への冷却と濾過によって得られた。水でのすすぎの後に、濾過ケークを、６０℃で、イソプロパノール（２００ｍＬ）中でスラリー化し、そして水（３００ｍＬ）を、１時間にわたって添加した。５０〜６０℃の温度を維持しつつ、１９０ｍＬの溶剤を留去した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、そして水（６０ｍＬ）で洗浄することで、３０℃での真空中での乾燥後に、２−ニトロ−４−トリデューテリオメトキシ−アニリンが、赤色の固体（融点１２０〜１２２℃；収量４６．７ｇ（９２％））として得られた。
【０１３７】
0005448448.tif 000033
【０１３８】
５−トリデューテリオメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールの製造
オートクレーブを、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２３ｇ、水湿）、２−ニトロ−４−トリデューテリオメトキシ−アセトアニリド（４５．６ｇ、２６７ミリモル）及びイソプロパノール（４６０ｍＬ）で充填した。窒素で（４回）徹底的にパージした後に、得られた混合物を、水素圧（３〜４バール）下で４０〜５０℃において、水素の吸収が停止するまで（約６時間）撹拌した。次いで、Ｏ−エチルキサントゲン酸 カリウム塩（５１．２ｇ、３１９ミリモル）を添加し、そして反応混合物を、還流下で２３時間加熱した。水（３４０ｍＬ）を添加し、そしてｐＨを、２０％の水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で１２．５に調整してから、おおざっぱにイソプロパノール量（４６０ｍＬ）を留去した。得られた暗色の懸濁液を、チャコール（１０ｇ）で処理し、濾過によって澄明化し、そしてトルエン（３５０ｍＬ）で洗浄した。生成物は、２０％の水性ＨＣｌ（５３ｍＬ）の添加によって沈殿し、それを０℃での濾過によって単離した。水（１００ｍＬ）ですすぎ、そして３５℃で真空中で乾燥させることで、最終的に、５−トリデューテリオメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールが、オフホワイト色の固体（融点２４７〜２５０℃）；収量４５．５ｇ（９３％））として得られた。
【０１３９】
0005448448.tif 000034
【０１４０】
実施例３２
出発材料、４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジニウムクロリドの合成
４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３，５−ジメチルピリジンの製造
９０〜９５℃で、４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジン−Ｎ−オキシド（６０．０ｇ、３５０ミリモル）をトルエン（９２０ｍＬ）中に溶かし、約６０℃で保った溶液を、７時間にわたって無水酢酸（２３２ｍＬ）に添加した。約６０℃で真空下に、該反応混合物を、８２０ｍＬが留去されるまで濃縮した。トルエン（８４０ｍＬ）を添加し、そして再び溶剤を留去した（９４０ｍＬ）。次いで、トルエン（１８０ｍＬ）及び４０％の水性ＮａＯＨ（８０ｍＬ）を添加してから、反応混合物を、約１５時間にわたり５０℃で加熱した。飽和水性重炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ）の添加後に、相を分離し、そして水層を、もう一度トルエン（８０ｍＬ）で抽出した。最後に、合した有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ）で洗浄し、そして蒸発乾涸させることで、４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３，５−ジメチルピリジンが、帯褐色の油状物として得られ、それは放置により固化した（収量６１．８ｇ（定量的））。
【０１４１】
0005448448.tif 000035
【０１４２】
４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジニウムクロリドの製造
４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３，５−ジメチルピリジン（６０．７ｇ、３５４ミリモル）及びＤＭＦ（０．２５ｍＬ、３．５４ミリモル）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶かした溶液に、塩化チオニル（２６．９ｍＬ、３７１ミリモル）を、１５〜３０℃で２時間にわたり添加した。２時間より長く周囲温度で撹拌した後に、エタノール（６ｍＬ）を、その濃厚なスラリーに添加した。固体を約１０℃で濾別し、トルエン（８０ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃で真空中で乾燥させることで、４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジニウムクロリドが、オフホワイト色の固体（融点１９５〜１９６℃；収量６６．５ｇ（８４％））として得られた。
【０１４３】
0005448448.tif 000036
【０１４４】
実施例３３
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５５〜６５℃で、４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジニウムクロリド（１２．６ｇ、５５．６ミリモル）を水（２１ｍＬ）中に溶かした溶液を、２時間にわたり、５−トリデューテリオメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（９．５０ｇ、５１．８ミリモル）、トルエン（４７ｍＬ）、水（２３ｍＬ）及び４０％の水性ＮａＯＨ（１４ｍＬ）の混合物に添加した。６０℃での撹拌を１６時間にわたり継続してから、該反応混合物を約１０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、トルエン（１７ｍＬ）で洗浄し、そして水（１３２ｍＬ）中に再溶解させた。濾過に引き続き、水でのすすぎ（７０ｍＬ）をし、そして３５℃で真空中で乾燥させることで、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一水和物（ＫＦ＝５．０％）が、オフホワイト色の固体（融点９９〜１０２℃；収量１５．１ｇ（８２％））として得られた。
【０１４５】
0005448448.tif 000037
【０１４６】
実施例３４
５−メトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（２４．０ｇ、１１１ミリモル）から出発して、実施例３３に記載される方法に従って、５−メトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一水和物（ＫＦ＝５．２％）が、オフホワイト色の固体（融点１００〜１０２℃；収量３４．８ｇ（８９％））として得られた。
【０１４７】
0005448448.tif 000038
【０１４８】
実施例３５
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６０〜６５℃で、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一水和物（５．２０ｇ、１４．７ミリモル）をＮＭＰ（３０ｍＬ）中に溶かした溶液に、１．５時間にわたり、固体のナトリウムメトキシド（５．８０ｇ、１０４ミリモル）を、約１０回で等しく分けて添加した。６０℃での撹拌を１６時間にわたり継続し、次いで該反応混合物を７０℃で２４時間にわたり加熱し、そして最後に８０℃で４時間にわたり加熱した。水（２００ｍＬ）で希釈し、そして１０％水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した後に、得られた暗褐色の溶液を、トルエンで２回抽出した（１００＋４０ｍＬ）。合した有機相を、連続的に、５％の水性ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄してから、蒸発乾涸させた。残留物を、高温のトルエン（５０ｍＬ）中に取り、清浄濾過に供し、再び蒸発乾涸させた。最後に、ＴＢＭＥ／トルエン１０：１（３３ｍＬ）から結晶化させることで、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１２０〜１２１℃；収量２．２７ｇ（４６％））として得られた。
【０１４９】
0005448448.tif 000039
【０１５０】
実施例３６
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ナトリウム トリデューテリオメトキシドの溶液を、メタノール−ｄ４（１．７０ｍＬ、４１．５ミリモル）を約５０℃で３０分間にわたり水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７０ｇ、４１．５ミリモル）をＮＭＰ（１２ｍＬ）中に入れた懸濁液に添加することによって製造した。６０℃に加熱した後に、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一水和物（２．１０ｇ、５．９２ミリモル）をＮＭＰ（４ｍＬ）中に溶かした溶液を添加した。撹拌を、まず７０℃で２４時間にわたり、次いで８５℃で５時間にわたり継続した。実施例３５に記載される後処理法に従って、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１２０〜１２１℃；収量０．５５ｇ（２８％））として得られた。
【０１５１】
0005448448.tif 000040
【０１５２】
実施例３７
５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一水和物（２４．０ｇ、６８．２ミリモル）から出発して、実施例３６に記載される方法に従って、５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１１９〜１２１℃；収量８．７２ｇ（３８％））として得られた。
【０１５３】
0005448448.tif 000041
【０１５４】
実施例３８
ｒａｃ−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．５０ｇ、４．５１ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中に溶解させ、そして−５５℃〜−４０℃に冷却した。前記温度で、３−クロロペルオキシ安息香酸（湿潤、７７％濃度、１．１２ｇ、５．００ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中に溶かした溶液を、１．５時間にわたりゆっくりと添加した。１時間より長く、−５５℃〜−４０℃にした後で、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２８ミリモル）及び６％水性Ｎａ2ＣＯ3と２％水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１０ｍＬ）との１：１混合物を、連続的に、該混合物を約０℃にまで加温しつつ添加した。撹拌を周囲温度で１時間にわたり継続した。相を分離させ、そして有機層を、６％水性Ｎａ2ＣＯ3と２％水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3との１：１混合物で２回洗浄し、そして水（それぞれ１０ｍＬ）で１回洗浄してから、蒸発乾涸させた。得られた残留物を、酢酸エチル（６．０ｍＬ）から結晶化させることで、ｒａｃ−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１５０〜１５２℃（分解）；収量１．２７ｇ（８１％））として得られた。
【０１５５】
0005448448.tif 000042
【０１５６】
実施例３９
ｒａｃ−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２０ｇ、３．５７ミリモル）から出発して、実施例３８に記載される方法に従って、ｒａｃ−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１４７〜１４８℃（分解）；収量０．９０ｇ（７２％））として得られた。
【０１５７】
0005448448.tif 000043
【０１５８】
実施例４０
ｒａｃ−５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．００ｇ、３．０１ミリモル）から出発して、実施例３８に記載される方法に従って、ｒａｃ−５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１４３〜１４４℃（分解）；収量０．８６ｇ（８２％））として得られた。
【０１５９】
0005448448.tif 000044
【０１６０】
実施例４１
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩
室温で、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．０２ｇ、９．００ミリモル）及び（＋）−Ｌ−酒石酸 ビス−（Ｎ−ピロリジンアミド）（０．９２ｇ、３．６０ミリモル）を、３５ｍＬのメチルイソブチルケトン中に懸濁させた。該混合物を、４０℃に加熱し、そして約８ｍＬの溶剤を、真空下で蒸発させて、水を除去した。次いで、ジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド（０．４０ｍＬ、ｎ−プロパノール中７０％、０．９０ミリモル）を添加し、そして４０℃での撹拌を１時間より長く継続した。３０℃に冷却した後で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ミリモル）及びクメン ヒドロペルオキシド（１．５２ｍＬ、〜８０％濃度、８．５５ミリモル）を添加した。３０℃で約２０時間にわたり撹拌した後に、澄明な反応混合物を、メチルイソブチルケトン（８．５ｍＬ）で希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム（０．１１ｇ）を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）中に入れたものでクエンチングした。相分離後に、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（それぞれ７．５ｍＬ）で２回洗浄した。その有機相に、水を添加し（２５ｍＬ）、そしてｐＨを、４０％水性ＮａＯＨ（０．７１ｍＬ）を用いてｐＨ＝１２．５〜１３に調整した。有機層を、更に２回、水（７．５ｍＬ）でｐＨ１２．５〜１３で抽出した（４０％水性ＮａＯＨの必要量の添加をとおして）。合した有機相を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、ｐＨを、リン酸二水素カリウムで約１０にまで調整し、そしてその水溶液を、ジクロロメタン（４０ｍＬで１回、そして１０ｍＬで２回）で抽出した。有機相を蒸発乾涸させることで、（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、帯褐色の油状物として得られ、それを、更に相応のナトリウム塩の形成によって精製した。最後に、粗生成物を、メチルイソブチルケトン（１５ｍＬ）及びイソプロパノール（１．５ｍＬ）中に取った。次いで、４０％の水性ＮａＯＨ（０．６３ｍＬ）を添加し、そして得られた懸濁液を０℃にまで冷却した。固体を濾別し、メチルイソブチルケトン（２．０ｍＬで２回）で洗浄し、そして４５℃で真空下に乾燥させることで、（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩が、オフホワイト色の固体（融点２２４〜２２５℃（分解）、ＫＦ＝１．５％；収量２．０５ｇ（６１％））として得られた。
【０１６１】
キラルＨＰＬＣ：＞９７．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝−４４゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５３）、［α］D＝＋３９゜（Ｈ2Ｏ，ｃ＝０．３９）。
【０１６２】
0005448448.tif 000045
【０１６３】
実施例４２
ビス−［（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩（２００ｍｇ、ＫＦ＝１．５％、０．５２８ミリモル）から出発して、実施例２４に記載される方法に従って、ビス−［（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩が、白色の固体（融点１６１〜１６２℃（分解）；ＫＦ＝１．５％；収量１３２ｍｇ（６８％））として得られた。
【０１６４】
キラルＨＰＬＣ：＞９７．０％ｅｅ；旋光度：［α］D＝−１２０゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。
【０１６５】
前記の方法の適切な組み合わせによって、一般式（１）の更なる化合物を得ることもできる：
例えば、４−クロロ−２−クロロメチル−３−メチルピリジニウム クロリドは、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールと実施例７に記載される方法に従って反応させることで、２−［（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得ることができた。前記の生成物と、例えば１，１−ジデューテリオ−３−メトキシ−１−プロパノール又は１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエタノールとを、実施例９に記載される手順に従って転化させることで、その際、２−［（４−（１，１−ジデューテリオ−３−メトキシプロポ−１−オキシ）−３−メチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び２−［（４−（１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのそれぞれの形成がもたらされる。最後に、これらの化合物を、実施例３８で使用される方法に従って酸化させることで、ｒａｃ−２−［（４−（１，１−ジデューテリオ−３−メトキシプロパン−１−オキシ）−３−メチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びｒａｃ−２−［（４−（１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのそれぞれが得られ、その両者は、式（１）の化合物を表す。
【０１６６】
更なる例としては、４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジニウム クロリドは、５−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールと実施例３３に記載される方法に従って反応することで、５−メトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが得られる。前記の生成物とメタノール−ｄ４とを実施例３６に記載される手順に従って転化させることで、その際、５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの形成がもたらされ、それはまた、実施例３８で使用される方法に従って酸化させることで、ｒａｃ−５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとなり、それは、式（１）のもう一つの化合物である。
【０１６７】
産業上利用性
一般式１の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物、有利には水和物及びそれらの塩の溶媒和物、有利には水和物（以下で、"本発明の化合物"とする）は、それらを産業上利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。特に、これらは、胃酸分泌に顕著な阻害作用を有し、かつ温血動物、特にヒトにおいて優れた胃腸保護作用を有する。ここで、本発明による化合物は、非常に選択的な作用、有利な作用期間、特に高い生物学的利用能、種々異なる個体間での一様な代謝プロフィール、重大な副作用の欠如及び広範な治療スペクトルの点で顕著である。
【０１６８】
この関連で、"胃腸保護"とは、例えば微生物（例えばヘリコバクター・ピロリ）、細菌毒、医薬組成物（例えば一定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬）、化学物質（エタノール）、胃酸又はストレスによって引き起こされうる胃腸疾患、特に胃腸炎症性疾患及び病巣（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸の産生増大又は医薬組成物の結果としての過敏性腸、ＧＥＲＤ、クローン病、ＩＢＤ）の予防及び治療として解されるべきである。
【０１６９】
それらの優れた特性と共に、本発明による化合物は、抗腫瘍発生特性及び抗分泌特性の測定用の種々のモデルにおいて、特にそれらの薬理動力学特性の点で、従来の化合物に対して驚くべきことに明らかに優れていることが判明した。これらの改善された薬理動力学的特性は、例えば治療もしくは予防に必要とされる本発明による化合物の量の低減を可能にする。又は、技術水準の化合物について成されるのと同量の本発明による化合物を使用することによって、より長期の作用期間を達成することができる。これらの特性に関連して、患者の安全性又は経済的観点、例えば薬剤費用などに関して好ましい。これらの特性のため、本発明による化合物は、ヒト医学及び獣医学における使用のために極めて適しており、その際、前記化合物は殊に胃腸疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【０１７０】
従って、本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１７１】
また本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。
【０１７２】
また本発明は、本発明による化合物を含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明は、式１、式１ａ又は式１ｂの化合物をその塩の形で、特にナトリウム塩又はマグネシウム塩の形で、及び／又はかかる塩の水和物の形で含有する、固体形の経口用途の医薬組成物を提供する。
【０１７３】
医薬組成物は、当業者によく知られた自体公知の方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物は、それ自体として又は、有利には好適な医薬品助剤又は担体と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁液又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には約０．１〜約９５％であり、かつ助剤及び担体の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は及び／又は所望の作用開始及び／又は作用所要時間に厳密に適合された医薬品剤形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を製造できる。
【０１７４】
所望の医薬製剤に適した助剤又は担体は当業者に公知である。有効化合物用の溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠助剤及び他の担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【０１７５】
本発明による化合物は、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる。
【０１７６】
ヒト医学において、一般に、本発明による化合物を、経口投与する場合には、体重１ｋｇ当たりに、約０．０１〜約１ｍｇ、有利には約０．０２〜約０．５ｍｇ、特に約０．０４〜約０．３ｍｇ［本発明による化合物の遊離形、すなわち塩形でないもの（＝"遊離化合物"）に基づいて計算して］の日用量において、適宜、複数の個別投与で、有利には１〜４回の個別投与で投与して、所望の成果を得ることが好ましいことが判明している。非経口治療のためには、同様の用量又は（特に有効化合物を静脈内投与する場合には）一般により少量の用量を使用することができる。それぞれの場合に必要とされる有効化合物の最適用量及び投与型は当業者によって容易に決定できる。
【０１７７】
このように、本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む医薬組成物である。
【０１７８】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む医薬組成物である。
【０１７９】
本発明の更なる態様は、胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。
【０１８０】
本発明の更なる態様は、代謝が遅い患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。
【０１８１】
本発明の更なる態様は、薬物相互作用の危険性がある患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。
【０１８２】
本発明の更なる態様は、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。
【０１８３】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１８４】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１８５】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１８６】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１８７】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１８８】
本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１８９】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１９０】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１９１】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１９２】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１９３】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１９４】
本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。
【０１９５】
本発明による化合物を前記の疾病を治療するために使用すべきであれば、医薬品調剤は、他の医薬組成物群からの１種以上の薬理学的有効成分を含有してもよい。挙げられる例は、精神安定剤（例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作動薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）、場合によりまた酵素、ビタミン又はアミノ酸を含む。
【０１９６】
この関連で、特に強調されるものは、本発明による化合物と、胃酸を緩衝又は中和するか、又は酸分泌を阻害する他の医薬品、例えば制酸薬（例えばマガルドレート）又はＨ2遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン）及び主作用を相加的又は超相加的に増強する及び／又は副作用を排除又は低減する又はより迅速な作用開始を獲得する目的のガストリンアンタゴニストとの組合せ物である。ＮＳＡＩＤによって引き起こされる胃腸障害を予防するためのＮＳＡＩＤ（例えばエトフェナメート、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン又はピロキシカム）との固定組合せ物又は自由組合せ物、又は胃腸運動性を変更する化合物との固定組合せ物又は自由組合せ物、又は一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＯＳＲ）の発生率を減らす化合物との固定組合せ物又は自由組合せ物、又はヘリコバクター・ピロリの制御のための抗細菌物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はビスマス塩）との固定組合せ物又は自由組合せ物をも挙げることができる。挙げることができる適当な抗細菌性の組合せ相手は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール又はアモキシシリン＋クラリスロマイシン）である。
【０１９７】
本発明の実施において、本発明による化合物は、組合せ療法において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして（例えば組合せ単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定組合せ物又は非固定組合せ物として、小分けキットとして又は混合物として）、１種以上の標準的な前記の療法剤と一緒に投与してよい。
【０１９８】
本発明による用語"組合せ物"は、固定組合せ物、非固定組合せ物又は小分けキットとして存在してよい。
【０１９９】
"固定組合せ物"は、第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量中に又は単一物中に一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位中に存在する医薬組成物である。
【０２００】
"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして投与してよい。
【０２０１】
薬理学
肝ミクロソームにおける代謝
材料と方法
パントプラゾール又は実施例１もしくは２（それぞれ１０μＭ）を、肝ミクロソーム（起源：全てはＴＥＢＵ社製のミニブタ以外のＧｅｎＴｅｓｔから）と一緒にインキュベートした。インキュベートは、１ｍｇ／ｍｌのタンパク質、１００ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＮＡＤＰＨ2中で行った。反応は、９０分後に液体窒素によって停止させ、親化合物を、ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．４、アセトニトリルグラジエント２０〜４４％）によって検出した。
【０２０２】
第１表：
ミクロソームを用いた９０分のインキュベート時間後のＨ−パントプラゾール対デューテロ化合物（実施例１、２）の代謝（種依存性）
【表１】
0005448448.tif 000046
【０２０３】
代謝クリアランス
本発明による化合物の特性を評価するために、組み換えヒトシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のイソ酵素、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５での化合物固有クリアランスを測定した。
【０２０４】
材料と方法
実施例１７、１９、２０、２１、２７、２８、３８、３９、４０及び４１に記載される化合物と、重水素化されていないラセミ体のオメプラゾール、その（Ｓ）−エナンチオマーと、重水素化されていないパントプラゾール及びそのエナンチオマーを、１ナノモル／ｍＬの組み換えＰ４５０（Ｃｙｐｅｘ、Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫ）、４ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質、１００ミリモル／Ｌのトリス塩酸（ｐＨ７．４）及び１ミリモル／ＬのＮＡＤＰＨを含有するバッファー中で、３７℃において、０、３、６、１２及び１５分にわたりインキュベートした。インキュベートは、三重反復試験で実施した。ＣＹＰ２Ｃ１９とのインキュベートについては、Ｐ４５０濃度を、０．５ナノモル／ｍＬに下げ、そしてインキュベート間隔を、０、１、２、３、４及び５分に変更した。固有クリアランスを、親化合物の消失率に基づき決定した。オメプラゾールと重水素化された類似体は、ＨＰＬＣ−ＵＶによって測定した。実験の変動性に基づくアッセイ感度の下限は、１７．６μｌ／分／ナノモルＰ４５０であった。
【０２０５】
結果
ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４は、オメプラゾール、パントプラゾール及びそれらの重水素化された類似体の酸化的代謝に寄与することが見出された。全ての他のシトクロムＰ４５０のイソ酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ５）は、アッセイ感度の下限より高くで調査されたいかなる化合物の代謝にも寄与しなかった。
【０２０６】
オメプラゾール、５−ヒドロキシ−オメプラゾール及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの生成動力学
本発明による化合物のＰ４５０酵素を介した代謝クリアランスの評価に引き続き、ヒトにおいて同定される主要な代謝物、すなわちオメプラゾールについては５−ヒドロキシオメプラゾール（５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）及びパントプラゾールについては５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの生成動力学を測定した。５−ヒドロキシ−オメプラゾール及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの生成は、主に、ＣＹＰ２Ｃ１９によって行われる。ここで、ヒトの肝ミクロソームと比較してより高度なインビトロ系として、プールされたヒトの凍結肝細胞を選択した。それというのも全ての主要な薬剤代謝酵素（フェーズＩ、フェーズＩＩ、ヒドロラーゼ）は、このインビトロ系において機能的だからである。
【０２０７】
材料と方法
実施例１７、１９、２０、２１、２７、２８、３８、３９、４０及び４１に記載される化合物と、重水素化されていないラセミ体のオメプラゾール、その（Ｓ）−エナンチオマーと、重水素化されていないパントプラゾール及びそのエナンチオマーを、８４μｇ／ｍＬのアミカシン、１マイクロモル／Ｌの塩化カルシウム、２０ミリモル／ＬのＨｅｐｅｓ、４．２マイクロモル／Ｌのヘパトン酸（ｈｅｐａｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２８．５ミリモル／Ｌの重炭酸ナトリウム及びヒトの凍結肝細胞（１０つのドナープール、ＩｎＶｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ ＵＳ）を含有するクレブス・ヘンゼライトバッファー（ＫＨＢ）中で１０6細胞／ｍＬの濃度でインキュベートした。前記の条件下での５−ヒドロキシ−オメプラゾール及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｍ２）生成速度は、６０分までは線形であった。５−ヒドロキシ−オメプラゾール生成速度を、１０種の異なる化合物濃度（０、１．０、２．５、５．０、１０．０、２５．０、５０．０、１００、２００及び２５００マイクロモル／Ｌ）で、３７℃で６０分間にわたり二重反復試験でインキュベートして測定した。５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｍ２）生成速度を、９種の異なる化合物濃度（０、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、２５．０、５０．０及び１００マイクロモル／Ｌ）で、３７℃で６０分間にわたり二重反復試験でインキュベートして測定した。５−ヒドロキシ−オメプラゾールは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて定量化した。Ｒａｍｉｄｉｕｓ ＡＢ（Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎ）から得られた５−ヒドロキシ−オメプラゾールと、ヒトの尿から単離された５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｍ２）を、外部標準として使用した。半最高生成速度に達する濃度（ＫM値）と最高生成速度（Ｖmax）は、ミハエリス・メンテン式を用いて非線形回帰分析によって得られた。固有クリアランス（Ｃｌint）は、ＶmaxをＫMで除算して得られた。
【０２０８】
結果
実施例３９と４０の両者とも４−メトキシ−ピリジニル位で重水素化されたものは、重水素化されていないオメプラゾールと比較して約１．５倍も低減された生成速度を示した。ラセミ体の［1Ｈ］、［2Ｈ3］及び［2Ｈ6］オメプラゾール類似体のＫM値の間で、実験的変動性を越える差異はなかった（図１）。５−ヒドロキシ−オメプラゾール生成速度の低減は、例えば実施例４０について観察されたが、驚くべきことに実施例３８については見出されなかった（図１）。更に、４−メトキシ−ピリジニル位で重水素化された［2Ｈ3］オメプラゾール（実施例４０）と、５−メトキシ−ベンゾイミダゾール位で更に重水素化された［2Ｈ6］オメプラゾール（実施例４１、図３）との間に生成速度の差異はなかった。ラセミ体の［1Ｈ］オメプラゾールとその（Ｓ）−エナンチオマーからの５−ヒドロキシ−オメプラゾールの生成は、立体特異的な差異を示した。それというのも、ラセミ体と（Ｓ）−オメプラゾールのＫM値及びＶmax値の間での差異が、実験的変動性を越えたからである。（Ｓ）−オメプラゾール（実施例４１）の４−メトキシ−ピリジニル位と５−メトキシ−ベンゾイミダゾール位における６個の［1Ｈ］を［2Ｈ］によって置換したことで、５−ヒドロキシ−オメプラゾールの固有クリアランス（Ｃｌint）に変化は無かった（図３）。
【０２０９】
パントプラゾール、そのエナンチオマー及び実施例１７、１９、２０、２１、２７及び２８に記載される化合物からの５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｍ２）の生成は、１００μＭより高い基質濃度によって阻害されるようみ見られた。従って、１００μＭと２５０μＭの基質濃度でのインキュベートについてのデータは、ＫM及びＶmaxの計算から除外した。ラセミ体の［1Ｈ］パントプラゾール及びエナンチオマーからのＭ２の生成は、立体特異的な差異を示した（図２Ａ）。ラセミ体の、（Ｒ）及び（Ｓ）−類似体（４−メトキシ−ピリジル位で重水素化された実施例１９、２７及び２８）は、それらの重水素化されていない相当物と比較して少なくとも２．５倍も低減された生成速度を示した（図２Ｂ）。４−メトキシ−ピリジル位で重水素化されたラセミ体の、（Ｒ）及び（Ｓ）−類似体（実施例１９、２７及び２８）の固有クリアランスは、それらの重水素化されていない相当物と比較して少なくとも４．７倍も低減された（第２表）。［1Ｈ］パントプラゾール類似体について観察されたＭ２生成速度における立体特異的な差異は、４−メトキシ−ピリジル位で重水素化された類似体についてはあまり顕著でなかった（図２Ｂ）。驚くべきことに、重水素化されていな化合物と比較したＭ２生成の低減は、分子のピリジル部におけるトリデューテリオメトキシ基の位置に依存していると思われる（図４）。分子の４−メトキシピリジル位における［2Ｈ］原子によって置換された［1Ｈ］原子の数が多くなると（［1Ｈ］、［2Ｈ1］実施例２１、［2Ｈ2］実施例２０、及び［2Ｈ3］実施例１９）、Ｍ２生成速度が低下した。
【０２１０】
第２表：
パントプラゾール及び本発明による化合物とのインキュベートにより得られた、プールされたヒト肝細胞における固有クリアランス（Ｃｌint）
【表２】
0005448448.tif 000047
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】図１は、［１Ｈ］オメプラゾール及び実施例３８、３９及び４０からの５−ヒドロキシ−オメプラゾール生成の動力学を示すグラフである。
【図２】図２は、プールされたヒトの凍結肝細胞における、（Ａ）ラセミ体の［1Ｈ］パントプラゾール及びエナンチオマーと、（Ｂ）［2Ｈ3］パントプラゾール（実施例１９）及び相応のエナンチオマー（実施例２７及び２８）からのＭ２生成の動力学を示すグラフである。
【図３】図３は、プールされたヒトの凍結肝細胞における、ラセミ体の［1Ｈ］オメプラゾール、（Ｓ）−［1Ｈ］オメプラゾール及び実施例４１からの５−ヒドロキシ−オメプラゾール生成速度の動力学を示すグラフである。
【図４】図４は、プールされたヒトの凍結肝細胞における、ラセミ体の［1Ｈ］パントプラゾールと、４−メトキシ−ピリジル位で重水素化された（実施例１９）又は３−メトキシ−ピリジル位で重水素化された（実施例１７）［2Ｈ3］類似体からのＭ２生成の動力学を示すグラフである。
【図１】
0005448448.tif 000052
【図２】
0005448448.tif 000053
【図３】
0005448448.tif 000054
【図４】
0005448448.tif 000055