(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２５７】
0005448818.tif 000285
から選択される化合物ならびに塩であって、式Ｉにおいて、
Ｚ１は、ＣＲ１であり；
Ｚ２は、Ｎであり；
Ｚ３は、ＣＲ３であり；
Ｚ４は、ＣＲ４であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１及びＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｗは、
【化２５８】
0005448818.tif 000286
であり；
Ｒ５は（ｉ）ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、または、（ｉｉ）Ｒ５及びＸ１のＲ１１又は−ＯＲ１１はそれらが結合している窒素と一緒になって４員〜７員の飽和環または不飽和環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６またはＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１は、Ｒ１１又は−ＯＲ１１から選択され；
Ｘ２は、
0005448818.tif 000287
であり；
Ｒ１１は、（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであるか、または、（ｉｉ）Ｒ１１とＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって上記の通りの０から２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環または不飽和環を形成し；
Ｒ１２は、（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６から独立して選択され；
Ｒ１１の該アルキルの各々は−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、またはＲ２１から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて独立して置換されており；
各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか；
あるいはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロまたは−ＯＨから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１９およびＲ２０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、イミダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル又は２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニルであり、Ｒ２１の各メンバーは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＯＨから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている
化合物。
【請求項２】
Ｘ１が：
【化２６０】
0005448818.tif 000288
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が：
【化２６１】
0005448818.tif 000289
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＲ１１であり、そしてＲ１１およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一
緒になって、：
【化２６２】
0005448818.tif 000290
を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、およびＣｌから
選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、またはＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２または−ＯＲ１１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｆ、ＣＨＦ２−、ＣＦ３または−ＯＨから選択され
る、請求項８に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＷがＯＲ１１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＷがＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ブロモ-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；  
３-(４-エチニル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-クロロ４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２，６-ジフルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２，５-ジフルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-モルフォリン-４-イル-エトキシ)-アミド；
７-ブロモ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ)  アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ジメチルアミノエトキシ)  アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-アミド；
７-クロロ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシエトキシ)アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(ピペリジン-４-イルオキシ)-アミド  モノギ酸塩；
３-[(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-メチル-アミノ]-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-メチル-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-４-イルオキシ)-アミド；
３-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸メトキシ-アミド；
３-(２-フルオロ-４-メトキシ-フェニルアミノ)-  フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-アミノ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸[２-(２-オキソ-ピロリジン-１-イル)-エトキシ]-アミド；
３-(２-フルオロ-４-メチル-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-メチルアミノ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｓ)-ピロリジン-３-イルオキシ)-アミド  モノギ酸；
７-クロロ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
７-シアノ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(アゼチジン-３-イルオキシ)-アミド  モノギ酸塩；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-イソブトキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-イソプロポキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-ベンジルオキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル  アミノ)-Ｎ-(３-ヒドロキシ  プロポキシ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル  アミノ)-Ｎ-プロポキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル  アミノ)-Ｎ-エトキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエトキシ)-３-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル  アミノ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル  アミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１-メチル-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル  アミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル  アミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-フェニルオキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-(２ヒドロキシ-２-メチルプロポキシ)  フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルオキシ)-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-(４-ヒドロキシ-２-メチルブタン-２-イルオキシ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-((ピリジン-２-イル)メトキシ)３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)フロ  [３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-(１-フェニルエトキシ)３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-７-フェニル-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
７-クロロ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(ピペリジン-３-イルオキシ)-アミド  モノホルメート；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｓ)-１-ピロリジン-２-イルメトキシ)-アミド  モノホルメート；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(１Ｈ-イミダゾール-４-イルメトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-４-メチル-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸シクロプロピルメチル-(２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド  モノホルメート；
４-クロロ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
７-クロロ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｓ)-ピロリジン-３-イルオキシ)-アミド；
７-クロロ３-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１，１-ジメチル-エトキシ)-アミド；  及び
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１、２、４〜１０、及び１３のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
第二の化学療法剤をさらに含有する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
第二の抗炎症剤をさらに含有する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する医薬で
あって、治療有効量の請求項１４または１５に記載の薬学的組成物を含む、医薬。
【請求項１８】
哺乳動物において、炎症性疾患を処置するための医薬であって、治療有効量の請求項１４または１６に記載の薬学的組成物を含む、医薬。
【請求項１９】
哺乳動物において、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾
患、線維性疾患、神経変性疾患、膵臓炎または腎臓疾患を処置するための医薬であって、治療有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を含む、医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮出願番号６０／８３９，１６１（２００６年８月２１日出願）、米国仮出願番号６０／８７１，５９１（２００６年１２月２２日出願）、米国仮出願番号６０／９１７，６２３（２００７年５月１１日出願）および米国仮出願番号６０／９４４，７４１（２００７年６月１８日出願）（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に対する優先権を主張する、国際特許出願である。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、抗癌活性および／または抗炎症活性を有するアザベンゾフラニル化合物に関し、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ活性を阻害するアザベンゾフラニル化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を、インビトロ、インサイチュ、およびインビボでの、哺乳動物細胞または関連する病理学的状態の診断または処置のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｒａｓがどのように細胞外増殖シグナルを伝達するかを理解することを求める際に、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路が、膜結合Ｒａｓと核との間の重大な経路であることが明らかになった。ＭＡＰＫ経路は、３つの主要なキナーゼ（すなわち、Ｒａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）およびＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ））が関与するリン酸化事象のカスケードを包含する。活性ＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化および間接的なリン酸化を生じる。次いで、Ｒａｆは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を、２つのセリン残基（ＭＥＫ１についてはＳ２１８およびＳ２２２、そしてＭＥＫ２についてはＳ２２２およびＳ２２６）においてリン酸化する（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２００１，３３２，４１７−４３１）。次いで、活性化ＭＥＫは、その公知の基質（ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１およびＥＲＫ２）のみをリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１についてはＹ２０４およびＴ２０２において起こり、そしてＥＲＫ２についてはＹ１８５およびＴ１８３において起こる（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２００１，３３２，４１７−４３１）。リン酸化ＥＲＫは、二量化し、次いで核内に移行し、この核に蓄積する（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら，Ｃｅｌｌ  １９９８，９３，６０５−６１５）。核において、ＥＲＫは、数個の重要な細胞機能（核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームの構築および転座、ならびにｍＲＮＡのプロセシングおよび翻訳が挙げられるが、これらに限定されない）に関与する（Ａｈｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ２０００，６，１３４３−１３５４）。全体として、増殖因子を用いての細胞の処置は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性化をもたらし、増殖およびある場合には分化を生じる（Ｌｅｗｉｓら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８，７４，４９−１３９）。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼ経路に関与するプロテインキナーゼの遺伝子の変異および／または過剰発現は、増殖性疾患において、制御されない細胞増殖、および最終的に、腫瘍形成をもたらすことの強力な証拠が存在する。例えば、いくつかの癌は、増殖因子の継続的な増殖に起因する、この経路の継続的な活性化を生じる変異を含む。他の変異は、活性化ＧＴＰ結合Ｒａｓ複合体の不活性化における欠損をもたらし得、これもまた、ＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じる。変異した腫瘍形成形態のＲａｓは、５０％の結腸癌および９０％を超える膵臓癌において見出され、そして他の多くの型の癌において見出されている（Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３，２６０，１８３４−１８３７）。最近、ｂＲａｆ変異が、６０％を超える悪性黒色腫において同定された（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１７，９４９−９５４）。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、構成的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードを生じる。原発性腫瘍サンプルおよび細胞株の研究もまた、膵臓、結腸、肺、卵巣および腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の継続的または過剰な活性化を示した（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，８１３−８２２）。
【０００５】
ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼカスケード経路における、魅力的な治療標的であることが明らかになった。ＭＥＫ（ＲａｓおよびＲａｆの下流）は、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に対して非常に特異的である。実際に、ＭＥＫリン酸化について公知である基質は、ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１およびＥＲＫ２のみである。ＭＥＫの阻害は、数個の研究において、潜在的な治療的利点を有することが示されている。例えば、低分子のＭＥＫインヒビターは、ヌードマウスの異種移植片におけるヒト腫瘍増殖を阻害すること（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら，Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９９，５（７），８１０−８１６；Ｔｒａｃｈｅｔら，ＡＡＣＲ、２００２年４月６日〜１０日，ポスター番号５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．ＩＢＣ  ２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ，２００２年９月９日〜１０日）、動物における静的異痛症を遮断すること（ＷＯ  ０１／０５３９０，２００１年１月２５日公開）および急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害すること（Ｍｉｌｅｌｌａら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１，１０８（６），８５１−８５９）が示された。
【０００６】
数種の低分子ＭＥＫインヒビターはまた、例えば、特許文献１、特許文献２および特許文献３において議論されている。
【０００７】
種々の増殖性疾患状態（例えば、ＭＥＫの過剰活性に関連する状態、およびＭＥＫカスケードにより調節される疾患）を処置するための効果的かつ安全な治療剤としての、新規ＭＥＫインヒビターに対する必要性が、依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０２／０６２１３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０７７８５５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０７７９１４号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、一般に、抗癌活性および／または抗炎症活性、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する、式Ｉのアザベンゾフラン化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）に関する。特定の過剰増殖性障害および炎症性障害は、ＭＥＫキナーゼ機能の調節（例えば、これらのタンパク質の変異または過剰発現）により特徴付けられる。従って、本発明の化合物およびその組成物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）および／または炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ）の処置において有用である。
【００１０】
【化１】
0005448818.tif 000002
式Ｉにおいて、
Ｚ１は、ＣＲ１またはＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４またはＮであり；
ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つまたは２つは、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
【００１１】
【化２】
0005448818.tif 000003
であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｘ１は、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され；Ｘ１がＲ１１または−ＯＲ１１である場合、Ｘ１のＲ１１または−ＯＲ１１および−Ｒ５は、必要に応じて、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和環または不飽和環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ｍおよびｎは、０、１、２、３、４、５、または６から独立して選択され；
Ｙは独立して、Ｏ、ＮＲ１１、またはＳであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて独立して置換されており；
各Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでＲ２１の各メンバーは、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各Ｙ’は、独立して、Ｏ、ＮＲ２２、またはＳであり；そして
Ｒ２２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物、水和物および／もしくは塩）およびにキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物、水和物および／もしくは塩）およびキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有し、さらに第二の化学療法剤および／または第二の抗炎症剤を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、または過剰増殖障害を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置するために有用である。
【００１３】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）あるいはその組成物を、単独でかまたは第二の化学療法剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）あるいはその組成物を、単独でかまたは第二の抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明は、インビトロ、インサイチュ、およびインビボで、哺乳動物細胞、生物、または関連する病理学的状態を診断または処置するために、本発明の化合物を使用する方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（例示的な実施形態の詳細な説明）
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に参照される。本発明の特定の実施形態の例は、添付の構造および式に図示されている。本発明は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することは意図されないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替物、改変物、および均等物を網羅することが意図される。当業者は、本明細書中に記載されるものと類似または等価である多くの方法および材料を認識し、これらの方法および材料は、本発明の実施において使用され得る。本発明は、いかなる方法でも、記載される方法および材料に限定されない。援用される文献、特許、および類似の材料のうちの１つ以上が、本願（定義される用語、用語の使用法、記載される技術などが挙げられるが、これらに限定されない）と異なるかまたは矛盾する場合、本願が支配する。
【００１７】
（定義）
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子の、飽和した直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいう。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する、２個〜１２個の炭素原子の、直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここでアルケニル基は、「シス」配向および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」配向および「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する、２個〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいう。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」および「シクロアルキル」とは、単環式環としては３個〜１２個の炭素原子、または二環式環としては７個〜１２個の炭素原子を有する、一価の非芳香族の飽和または部分不飽和環をいう。７個〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として配置され得、そして９個または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として、あるいは橋架け系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナン）として配置され得る。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、６個〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、または芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環に縮合した芳香族環を含む、二環式の基を含む。代表的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式環」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして飽和または部分不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合および／または三重結合を有する）の、３個〜１８個の環原子（このうちの少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、１つ以上の環原子は、以下に記載される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換されている）の炭素環式基をいう。複素環は、３個〜７個の環員（２個〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環であっても、７個〜１０個の環員（４個〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、またはビシクロ［６，６］系）であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）（特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章）；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在）（特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻）；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、または芳香族の炭素環式環または複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、およびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１８原子（窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む）の、５員環または６員環の一価の芳香族基をいい、そして縮合環系（これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルが挙げられる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルが挙げられる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、チアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
【００２４】
複素環基またはヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合（炭素結合）しても窒素で結合（窒素結合）してもよい。例えば、限定ではなく、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６、ピリミジンの２位、４位、５位、または６、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールのの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合する。
【００２５】
例えば、限定ではなく、窒素結合した複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合する。
【００２６】
用語「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は、酸化形態（例えば、Ｎ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２）を含む。
【００２７】
用語「処置する」および「処置」とは、治療処置と予防処置または予防的処置との両方をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化または障害（例えば、癌の発生または広がり）を予防するかまたは遅くする（減らす）ことである。本発明の目的で、有利または望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の軽減または緩和、および寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。処置を必要とするものとしては、その状態または障害をすでに有するもの、およびその状態または障害を有しやすいもの、あるいはその状態または障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００２８】
語句「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態、または障害を処置または予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状を減衰、軽減または排除するか、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発生を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の転移を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の成長をある程度まで阻害し得；そして／または癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の成長を防止し得、そして／または殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること、および／または応答速度（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。
【００２９】
用語「異常な細胞増殖」および「過剰増殖性障害」は、本願において交換可能に使用される。「異常な細胞増殖」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、正常な調節機構に無関係な細胞の増殖（例えば、接触阻止の損失）をいう。これには、例えば、（１）変異したチロシンキナーゼの発現、またはレセプターチロシンキナーゼの過剰発現により増殖する、腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の、異常な増殖が挙げられる。
【００３０】
用語「癌」および「癌性」とは、調節されない細胞増殖により代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいうか、または記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮扁平上皮癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ））、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の鱗状癌腫が挙げられる）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌が挙げられる）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、急性白血病、ならびに頭部／脳および首の癌が挙げられる。
【００３１】
「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ステント（Ｓｕｔｅｎｔ）（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンが挙げられる）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）およびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンが挙げられる）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）およびビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログが挙げられる）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１が挙げられる）；エレウセロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホス��ァミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）であり、特に、カリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ディネマイシンＡが挙げられる）；ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン）；葉酸補充剤（例えば、葉酸）；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）��デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（例えば、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）およびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ  Ａ）およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｒｈｏ＾ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチン酸）；ならびに上記の任意のものの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００３２】
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように働く抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ））が挙げられる））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン（例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビター）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標））；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤（例えば、ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；ならびに（ｘ）上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体である。他の抗脈管形成剤としては、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）インヒビター、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）インヒビター、およびＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。本発明の化合物／組成物と組み合わせて使用され得るような有用なマトリックスメタロプロテアーゼインヒビターの例は、ＷＯ  ９６／３３１７２、ＷＯ  ９６／２７５８３、ＥＰ  ８１８４��２、ＥＰ  １００４５７８、ＷＯ  ９８／０７６９７、ＷＯ  ９８／０３５１６、ＷＯ  ９８／３４９１８、ＷＯ  ９８／３４９１５、ＷＯ  ９８／３３７６８、ＷＯ  ９８／３０５６６、ＥＰ  ６０６，０４６、ＥＰ  ９３１，７８８、ＷＯ  ９０／０５７１９、ＷＯ  ９９／５２９１０、ＷＯ  ９９／５２８８９、ＷＯ  ９９／２９６６７、ＷＯ  ９９／０７６７５、ＥＰ  ９４５８６４、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、およびＥＰ  ７８０，３８６に記載されており、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの例としては、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ  ０１／３２６５１の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ  ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ  ９８／３５９８５）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）；ＷＯ  ０１／６０８１４）、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９７／２２５９６、ＷＯ  ９７／３００３５、ＷＯ  ９７／３２８５６、およびＷＯ  ９８／１３３５４に開示されるもののような化合物が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化学療法剤の他の例としては、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド−３キナーゼ）のインヒビター（例えば、Ｙａｇｕｃｈｉら、（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６；ＵＳ  ７１７３０２９；ＵＳ  ７０３７９１５；ＵＳ  ６６０８０５６；ＵＳ  ６６０８０５３；ＵＳ  ６８３８４５７；ＵＳ  ６７７０６４１；ＵＳ  ６６５３３２０；ＵＳ  ６４０３５８８；ＷＯ  ２００６／０４６０３１；ＷＯ  ２００６／０４６０３５；ＷＯ  ２００６／０４６０４０；ＷＯ  ２００７／０４２８０６；ＷＯ  ２００７／０４２８１０；ＷＯ  ２００４／０１７９５０；ＵＳ  ２００４／０９２５６１；ＷＯ  ２００４／００７４９１；ＷＯ  ２００４／００６９１６；ＷＯ  ２００３／０３７８８６；ＵＳ  ２００３／１４９０７４；ＷＯ  ２００３／０３５６１８；ＷＯ  ２００３／０３４９９７；ＵＳ  ２００３／１５８２１２；ＥＰ  １４１７９７６；ＵＳ  ２００４／０５３９４６；ＪＰ  ２００１２４７４７７；ＪＰ  ０８１７５９９０；ＪＰ  ０８１７６０７０；ＵＳ  ６７０３４１４；およびＷＯ  ９７／１５６５８に報告されているものであり、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される）が挙げられる。このようなＰＩ３Ｋインヒビターの具体的な例としては、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【００３４】
用語「炎症性疾患」とは、本願において使用される場合、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない）、肺における慢性閉塞性肺疾患、肝臓および腎臓における線維性疾患、クローン病、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹および強皮症）、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する疾患および障害、肺、肝臓、腎臓などの器官における線維症性器官不全、ならびに心血管系の炎症性合併症（例えば、急性冠状血管症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「抗炎症剤」とは、炎症の処置において有用な化合物である。抗炎症剤の例としては、注射可能なタンパク質治療剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）およびＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標））が挙げられる。抗炎症剤の他の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェンまたはアスピリン（膨潤を減少させ、そして疼痛を軽減する））；疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキサート）；５−アミノサリチレート（スルファサラジンおよび硫黄を含まない薬剤）；コルチコステロイド；免疫調節剤（例えば、６−メルカプトプリン（「６−ＭＰ」）、アザチオプリン（「ＡＺＡ」）、シクロスポリン、ならびに生物学的応答調節剤（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）））；線維芽細胞増殖因子；血小板由来増殖因子；酵素遮断薬（例えば、Ａｒａｖａ（登録商標）（レフルノミド））；ならびに／または軟骨保護薬剤（例えば、ヒアルロン酸、グルコサミン、およびコンドロイチン）が挙げられる。
【００３６】
用語「プロドラッグ」とは、本願において使用される場合、酵素または加水分解により、活性化し得るかまたはより活性な親化合物の形態に変換され得る、本発明の化合物の前駆体または誘導体の形態をいう。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，３７５−３８２頁，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）およびＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編），２４７−２６７頁，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、エステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５−フルオロシトシンプロドラッグおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、本発明の化合物、および上に記載されたような化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「代謝産物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物またはその塩の生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野において公知である慣用的な技術、および本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物の代謝産物（本発明の化合物と哺乳動物との、この化合物の代謝産物を得るために充分な時間にわたる接触を包含するプロセスにより生成する化合物が挙げられる）を包含する。
【００３８】
「リポソーム」とは、薬物（例えば、本明細書中に開示されるＭＥＫキナーゼインヒビター、および必要に応じて、化学療法剤）を哺乳動物に送達するために有用な、種々の型の脂質、リン脂質および／または界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層の形成で通常配置される。
【００３９】
用語「パッケージインサート」は、治療製品の指示、使用、投薬量、投与、禁忌および／または使用に関する警告についての情報を含む、このような治療製品の市販パッケージ内に慣例的に含まれる指示書をいうために使用される。
【００４０】
用語「キラル」とは、その鏡像パートナーと重ならない特性を有する分子をいい、一方で、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーと重なる分子をいう。
【００４１】
用語「立体異性体」とは、同一の化学構成および結合を有するが、端結合の周りでの回転によっては相互に交換され得ない、空間中で異なる原子の配向を有する化合物をいう。
【００４２】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、そして分子が互いの鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解分析手順（例えば、結晶化、電気泳動およびクロマトグラフィー）のもとで分離され得る。
【００４３】
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない、化合物の２つの立体異性体をいう。
【００４４】
本明細書中で使用される立体化学の定義および規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、ならびにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）または１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）またはｄを有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、キラル反応またはプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であり、光学活性がないものをいう。
【００４５】
用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としてもまた公知）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性およびイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【００４６】
語句「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に受容可能な有機塩または無機塩をいう。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩）、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン）の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に受容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に受容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に受容可能な塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有し得る。
【００４７】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法（例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）などでの、遊離塩基の処理）によって調製され得る。
【００４８】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、任意の適切な方法（例えば、無機塩基または有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物など）での、遊離酸の処理）によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸（例えば、グリシンおよびアルギニン）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、および環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン）から誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
語句「薬学的に受容可能な」とは、その物質または組成物が、その処方物を構成する他の成分、および／またはこの処方物で処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００５０】
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００５１】
用語「保護基」とは、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロックまたは保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基およびこれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００５２】
用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「式Ｉの化合物」は、他に示されない限り、式Ｉの化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に受容可能な塩）およびプロドラッグを包含する。
【００５３】
本発明は、キナーゼインヒビターとして有用な、特に、ＭＥＫキナーゼインヒビターとして有用な、上に記載されたような式Ｉのアザベンゾフラニル化合物を提供する。本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、およびＩＩＩ−ｉの化合物を包含し、そして他の全ての可変物は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００５４】
【化３】
0005448818.tif 000004
【００５５】
【化４】
0005448818.tif 000005
【００５６】
【化５】
0005448818.tif 000006
本発明の１つの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇおよびＩＩＩ−ｈのものであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００５７】
本発明の１つの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ−ｃのものであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００５８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、または−ＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００６２】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、または−ＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６５】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、またはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６９】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、または−ＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、-ＯＨ、または必要に応じてハロにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｆ、ＣＨＦ-２、ＣＦ３、または−ＯＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７５】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７９】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８３】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ）；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか；あるいは上で定義されたとおりである。
【００８４】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１は、Ｒ１１がＨであるＯＲ１１であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか；あるいは上で定義されたとおりである。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、この１個以上の基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択され；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【００８７】
【化６】
0005448818.tif 000007
【００８８】
【化７】
0005448818.tif 000008
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【００９０】
【化８】
0005448818.tif 000009
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【００９２】
【化９】
0005448818.tif 000010
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【００９４】
【化１０】
0005448818.tif 000011
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【００９６】
【化１１】
0005448818.tif 000012
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル（例えば、４〜６員のヘテロシクリル）であり、この１個以上の基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択され；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個の窒素環原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【０１００】
【化１２】
0005448818.tif 000013
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【０１０２】
【化１３】
0005448818.tif 000014
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【０１０４】
【化１４】
0005448818.tif 000015
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０５】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０６】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【０１０８】
【化１５】
0005448818.tif 000016
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０９】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【０１１０】
【化１６】
0005448818.tif 000017
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１１】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【０１１２】
【化１７】
0005448818.tif 000018
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１３】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【０１１５】
【化１８】
0005448818.tif 000019
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１６】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１９】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【０１２０】
【化１９】
0005448818.tif 000020
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２１】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、ここでＲ１１はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、この１個以上の基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択され；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【０１２５】
【化２０】
0005448818.tif 000021
【０１２６】
【化２１】
0005448818.tif 000022
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【０１２８】
【化２２】
0005448818.tif 000023
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１３０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、ここでＲ１１は、Ｈまたはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１３１】
本発明の１つの実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、またはＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、またはＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１はＨであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
【０１３３】
本発明の別の実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、またはＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
【０１３４】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ２はアリール（例えば、フェニル）であり、ここでこのアリールは、１個以上の基で必要に応じて置換されており、この１個以上の基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択され；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１３５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１３６】
【化２３】
0005448818.tif 000024
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１３７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１３８】
【化２４】
0005448818.tif 000025
であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１３９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１４０】
【化２５】
0005448818.tif 000026
であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１４１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１４２】
【化２６】
0005448818.tif 000027
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１４３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１４４】
【化２７】
0005448818.tif 000028
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１４５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１４６】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１４７】
【化２８】
0005448818.tif 000029
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１４８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１４９】
【化２９】
0005448818.tif 000030
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１５０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１５１】
【化３０】
0005448818.tif 000031
であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１５２】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、カルボシクリル（例えば、Ｃ４〜Ｃ６カルボシクリル）またはヘテロシクリル（例えば、４〜６員のヘテロシクリル）であり、ここで、このカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１５３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２はＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであり、このカルボシクリルは、−Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１６で置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１５４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１５５】
【化３１】
0005448818.tif 000032
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１５６】
本発明の別の実施形態は、実施例５〜１５９に記載される化合物、および以下の化合物：
【０１５７】
【化３２】
0005448818.tif 000033
を包含する。
【０１５８】
本発明の化合物は、スキームおよび実施例において以下に記載される手順に従って、または当該分野において公知である方法によって、調製される。出発物質および種々の中間体は、市販供給源から得られ得るか、市販の化合物から調製され得るか、または周知の合成方法（例えば、ＷＯ０２／０６２１３、ＷＯ  ０３／０７７８５５およびＷＯ０３／０７７９１４に記載される方法）を使用して調製され得る。
【０１５９】
例えば、式（Ｉ−ｂ）、（ＩＩ−ｂ）または（ＩＩＩ−ｂ）の５−アザベンゾフランは、スキーム１、２および３中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
【０１６０】
（スキーム１）
【０１６１】
【化３３】
0005448818.tif 000034
式（ＩＶ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。これらの化合物は、メチルグリコレートまたはエチルグリコレートと、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタン）中で、−５０℃〜室温の温度で反応させられて、式（ＶＩ）の化合物を与え得る。
【０１６２】
式（ＶＩ）の化合物は、ハロゲン化剤（例えば、オキシ臭化リン）との、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、室温〜１４０℃の温度での反応によって、式（ＶＩＩ）の化合物に変換され得る。あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）および触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、室温で反応し得、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中で、室温〜その溶媒の還流温度の温度で反応し得る。さらに、式（ＶＩ）の化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−２０℃〜周囲温度までの温度で処理され得る。
【０１６３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エンまたは炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニルまたはトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中での、室温〜その溶媒の還流温度の温度、または７０℃〜１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により、得られ得る。
【０１６４】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、式（ＩＸ）の化合物（文献中に記載される公開された方法を使用して調製される）との、適切な溶媒（例えば、トルエンまたは１，２−ジメトキシエタン）中での、室温〜その溶媒の還流温度の温度、またはマイクロ波照射下で１００℃〜１８０℃の温度での反応により、得られ得る。
【０１６５】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）との、プロトン性溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、得られ得る。
【０１６６】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の官能基化ヒドロキシルアミン（市販されているか、またはスキーム８に従って調製される）またはアミン、および適切なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールの存在下で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン）中で、およそ室温である温度で反応させられて、式（ＸＩ）の化合物を与え得る。あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、アミンまたはヒドロキシルアミンＤＮＨＲとの、ルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下での、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、直接得られ得る。
【０１６７】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、スキーム２に従って調製され得る。
【０１６８】
（スキーム２）
【０１６９】
【化３４】
0005448818.tif 000035
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。一般式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物からの式（ＶＩ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して調製され得る。
【０１７０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、式（ＶＩ）の化合物からの式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して、式（ＸＶ）の化合物（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との反応により得られ得る。あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、式（ＸＶＩ）の化合物（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下での、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での、室温〜１５０℃の温度での反応により得られ得る。
【０１７１】
あるいは、式（Ｘ）の化合物はまた、式（ＶＩＩ）の化合物から、スキーム３に従って調製され得る。
【０１７２】
（スキーム３）
【０１７３】
【化３５】
0005448818.tif 000036
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物からの式（Ｘ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して、式（ＸＶＩＩ）の化合物に変換され得る。
【０１７４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物からの式（ＸＩ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して、アミン（例えば、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール）とカップリングされ、続いて試薬（例えば、塩化チオニルまたはオキシ塩化リン）と、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジエチルエーテル）中で、室温〜その溶媒の還流の温度で反応して式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を与え得る。
【０１７５】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エンまたは炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニルまたはトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中での、室温〜その溶媒の還流温度の温度、または７０℃〜１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により、得られ得る。
【０１７６】
あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下での、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での、室温〜１５０℃の温度での反応により、得られ得る。
【０１７７】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、酸（例えば、塩酸または酢酸）との、適切な溶媒（例えば、水）中での、室温〜その溶媒の還流の温度での反応により得られ得る。
【０１７８】
式Ｉ−ｃ、ＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｃの６−アザベンゾフランは、スキーム４中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
【０１７９】
（スキーム３）
【０１８０】
【化３６】
0005448818.tif 000037
式（ＸＸ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。これらの化合物は、メチルグリコレートまたはエチルグリコレートと、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）、アルキルアゾジカルボキシレート（例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル）の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）中で、室温〜その溶媒の還流の温度で反応して、式（ＸＸＩ）の化合物を与え得る。
【０１８１】
式（ＸＸＩ）の化合物は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタン）中で、−５０℃〜室温の温度で反応して、式（ＸＸＩＩ）の化合物を与え得る。
【０１８２】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ハロゲン化剤（例えば、オキシ臭化リン）との、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、トルエン）中での、室温〜１４０℃の温度での反応により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に変換され得る。あるいは、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）および触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で室温で反応し得、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中で、室温〜その溶媒の還流温度までの温度で反応し得る。さらに、式（ＶＩ）の化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−２０℃〜周囲温度である温度で処理され得る。
【０１８３】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エンまたは炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニルまたはトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中での、室温からその溶媒の還流温度までの温度、または７０℃〜１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により得られ得る。
【０１８４】
あるいは、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、式（ＩＸ）の化合物（文献中に記載される公開された方法を使用して調製される）との、適切な溶媒（例えば、トルエンまたは１，２−ジメトキシエタン）中での、室温からその溶媒の還流温度までの温度、またはマイクロ波照射下で１００℃〜１８０℃の温度での反応により得られ得る。
【０１８５】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）との、プロトン性溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中での、室温から還流温度までの温度での反応により得られ得る。
【０１８６】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の官能基化ヒドロキシルアミン（市販されているか、またはスキーム８に従って調製される）またはアミン、および適切なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールの存在下で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン）中で、およそ室温である温度で反応して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を与え得る。あるいは、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、アミンまたはヒドロキシルアミンＤＮＨＲとの、ルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下での、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、直接得られ得る。
【０１８７】
式Ｉ−ｆ、ＩＩ−ｆまたはＩＩＩ−ｆのフロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、スキーム５中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
【０１８８】
（スキーム４）
【０１８９】
【化３７】
0005448818.tif 000038
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、文献中に記載される方法に従って調製され得る。これらの化合物は、ハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リン）と、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、室温〜還流までの温度で反応して、式（ＸＸＩＸ）の化合物を与え得る。
【０１９０】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物からの式（ＸＩ）の化合物の調製について記載された方法と類似の方法を使用して、スキーム１に示されるように、得られ得る。
【０１９１】
式Ｉ−ｈ、ＩＩ−ｈおよびＩＩ−ｈのフロ［２，３−ｄ］ピリダジン、ならびに式Ｉ−ｇ、ＩＩ−ｇ、およびＩＩＩ−ｇのフロ［３，２−ｃ］ピリダジンは、スキーム６中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
【０１９２】
（スキーム６）
【０１９３】
【化３８】
0005448818.tif 000039
式（Ｌ）の化合物は、文献中に記載される方法に従って調製され得る。式（ＬＶＩ）の化合物は、式（Ｌ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物からの式（ＸＩ）の化合物の調製について記載された方法と類似の方法を使用して、スキーム１に示されるように得られ得る。あるいは、式（ＬＩＶ）の化合物は、スキーム７に従って調製され得る。
【０１９４】
（スキーム７）
【０１９５】
【化３９】
0005448818.tif 000040
式（ＬＶＩＩＩ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。一般式（ＬＩＶ）の化合物は、式（ＬＩＸ）の化合物から、式（ＸＩＩＩ）の化合物からの式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して調製され得る。
【０１９６】
式（ＸＩＩ）のヒドロキシルアミンは、文献に記載される方法、またはスキーム８に概説される合成経路を使用して、調製され得る。
【０１９７】
（スキーム８）
【０１９８】
【化４０】
0005448818.tif 000041
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の第一級アルコールまたは第二級アルコールは、文献に記載される方法を使用して調製され得る。これらの化合物は、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと、ホスフィンおよびカップリング剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル）を使用して反応して、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を提供し得る。一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ヒドラジンまたはメチルヒドラジンを使用して脱保護されて、一般式（ＸＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンを提供し得る。式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、アルデヒドまたはケトンとの、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはボラン−ピリジン）を使用する、溶媒（例えば、ジクロロエタン）中での、周囲温度〜還流までの温度での還元的アミノ化により、さらに修飾され得る。さらに、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での、ハロゲン化アルキルでのアルキル化によりさらに修飾されて、一般式（ＸＩＩ−ｂ）のヒドロキシルアミンを提供し得る。
【０１９９】
上に記載されたクロスカップリング反応において使用される、一般式（ＸＸＸＩＸ）のアニリンは、文献に記載される方法を使用することによってか、またはスキーム９に従って、調製され得る。
【０２００】
（スキーム９）
【０２０１】
【化４１】
0005448818.tif 000042
置換４−クロロ−ニトロベンゼンは、ヘキサメチルジシランと、溶媒（例えば、キシレン）中で、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）を使用して、室温〜還流の温度で反応し得る。このニトロ基は、文献に記載される方法（例えば、水素雰囲気下で、１気圧〜５気圧の圧力で、触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下で、そして溶媒（例えば、エタノールまたは酢酸エチル）中で、室温での反応）を使用して還元され得る。
【０２０２】
上に記載されたクロスカップリング反応において使用される、一般式（ＸＬ）のトリフルオロメタンスルホニルエステルは、文献に記載される方法を使用することによってか、またはスキーム１０に従って調製され得る。
【０２０３】
（スキーム１０）
【０２０４】
【化４２】
0005448818.tif 000043
一般構造（ＸＬＩ）のハロフェノールは、２当量のアルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）と、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で反応し、続いてトリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルクロリド）でクエンチされて、トリアルキルシリルフェノール（ＸＬＩＩ）を与え得る。トリアルキルシリルフェノールは、文献の手順を使用してさらに反応し、一般構造（ＸＬ）のトリフルオロメタンスルホネートまたはノナフレート（ｎｏｎａｆｌａｔｅ）を与え得る。
【０２０５】
適切な官能基が存在する場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、またはこれらの調製において使用される任意の中間体は、置換反応、酸化反応、還元反応、または切断反応を使用して、１以上の標準的な合成方法によってさらに誘導体化され得ることが理解される。特定の置換アプローチとしては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリングの手順が挙げられる。
【０２０６】
例えば、アリールブロミド基またはアリールクロリド基は、ヨウ素供給源（例えば、ヨウ化ナトリウム）、触媒（例えば、ヨウ化銅）および配位子（例えば、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン）を用いて、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、この反応混合物を還流温度で加熱するＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を使用して、アリールヨージドに変換され得る。アリールトリアルキルシランは、このシランを、ヨウ素供給源（例えば、一塩化ヨウ素）で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、ルイス酸（例えば、テトラフルオロホウ酸銀）を用いてかまたは用いずに、−４０℃〜還流までの温度で処理することによって、アリールヨージドに変換され得る。
【０２０７】
さらなる例において、第一級アミン（−ＮＨ２）基は、アルデヒドまたはケトン、およびボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノホウ素化水素ナトリウム）を使用して、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエタン）またはアルコール（例えば、エタノール））中で、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下で、およそ周囲温度で還元的アルキル化プロセスを使用して、アルキル化され得る。第二級アミン（−ＮＨ−）基は、アルデヒドを使用して、同様にアルキル化され得る。
【０２０８】
さらなる例において、第一級アミン基または第二級アミン基は、アシル化により、アミド基（−ＮＨＣＯＲ’または−ＮＲＣＯＲ’）に変換され得る。アシル化は、適切な酸塩化物との、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によってか、または適切なカルボン酸との、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート））の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、達成され得る。同様に、アミン基は、適切な塩化スルホニルとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応により、スルホンアミド（−ＮＨＳＯ２Ｒ’または−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基に変換され得る。第一級アミン基または第二級アミン基は、適切なイソシアネートとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンの存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、ウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”または−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０２０９】
アミン（−ＮＨ２）は、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、酢酸エチルまたはアルコール（例えば、メタノール））中での触媒的水素化による）によって、得られ得る。あるいは、この変換は、例えば、金属（例えば、スズまたは鉄）を使用する、酸（例えば、塩酸）の存在下での化学的還元によって、行われ得る。
【０２１０】
さらなる例において、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、ニトリル（−ＣＮ）の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウムまたはラネーニッケル）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル））中での、−７８℃〜その溶媒の還流温度までの温度での触媒的水素化）によって得られ得る。
【０２１１】
さらなる例において、アミン（−ＮＨ２）基は、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から、対応するアシルアジド（−ＣＯＮ３）への変換、クルティウス転位、および得られるイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解により、得られ得る。
【０２１２】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、アミンおよびボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を使用する、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはアルコール（例えば、エタノール））中での、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下での、およそ周囲温度での還元的アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０２１３】
さらなる例において、アルデヒド基は、適切なホスホランまたはホスホネートを使用して、当業者に公知である標準的な条件下での、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の使用によって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換され得る。
【０２１４】
アルデヒド基は、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する、適切な溶媒（例えば、トルエン）中でのエステル基（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）またはニトリル（−ＣＮ）の還元によって、得られ得る。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知である任意の適切な還元剤を使用する、アルコール基の酸化によって得られ得る。
【０２１５】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に依存して酸または塩基により触媒される加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に変換され得る。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸により触媒される加水分解は、例えば、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での、水性溶媒中での処理によってか、または無機酸（例えば、塩酸）での、水性溶媒中での処理によって、達成され得る。
【０２１６】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、適切なアミンとの、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’または−ＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０２１７】
さらなる例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への変換、引き続くＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成によって、１炭素だけ（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）同族体化され得る。
【０２１８】
さらなる例において、−ＯＨ基は、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）またはアルデヒド（−ＣＨＯ）から、例えば、ジエチルエーテル中もしくはテトラヒドロフラン中で複合金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、またはメタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元によって生成され得る。あるいは、アルコールは、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中でボランを使用する還元によって、調製され得る。
【０２１９】
アルコール基は、当業者に公知である条件を使用して、脱離基（例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基）またはアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基））に変換され得る。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応する塩化物を与え得る。塩基（例えば、トリエチルアミン）がまた、この反応において使用され得る。
【０２２０】
別の例において、アルコール基、フェノール基またはアミド基は、フェノールまたはアミドを、アルコールと、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および活性化剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、またはアゾジカルボン酸ジメチル）の存在下でカップリングすることによって、アルキル化され得る。あるいは、アルキル化は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用する脱保護、引き続くアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル）の添加によって、達成され得る。
【０２２１】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えば、リチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム））を用いて、必要に応じて低温（例えば、約−７８℃）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で処理することによるハロゲン−金属交換に供され、次いで求電子試薬でクエンチされて、所望の置換基を導入され得る。従って、例えば、ホルミル基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって、導入され得る。あるいは、芳香族ハロゲン置換基は、金属（例えば、パラジウムまたは銅）により触媒される反応に供されて、例えば、酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基、アミド置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、チオ置換基、またはアミノ置換基を導入され得る。使用され得る適切な手順としては、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、ＢｕｃｈｗａｌｄまたはＨａｒｔｗｉｇにより記載された手順が挙げられる。
【０２２２】
芳香族ハロゲン置換基はまた、適切な求核試薬（例えば、アミンまたはアルコール）との反応後に、求核置換を受け得る。有利には、このような反応は、高温で、マイクロ波照射の存在下で行われ得る。
【０２２３】
本発明の化合物は、これらの化合物がＭＥＫの活性および活性化を阻害する能力について（一次アッセイ）、ならびに増殖する細胞に対するこれらの化合物の生物学的効果について（二次アッセイ）、以下に記載されるように試験される。実施例１ａまたは１ｂのＭＥＫ活性アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、なおより好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＩＣ５０を有する化合物、実施例２のＭＥＫ活性化アッセイにおいて５μＭ未満（より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０を有する化合物、実施例３の細胞増殖アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物および／または実施例４のＥＲＫリン酸化アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物は、ＭＥＫインヒビターとして有用である。
【０２２４】
本発明は、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）およびキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）およびキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有し、さらに第二の化学療法剤および／または第二の抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、または過剰増殖障害を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置するために有用である。
【０２２５】
本発明の化合物および組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患または神経変性疾患を処置するために有用である。このような疾患／障害の例としては、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎およびアトピー性皮膚炎、腎臓疾患および腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛またはニューロパシー性疼痛、ならびにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。慢性疼痛としては、本発明の目的で、突発性の疼痛、および慢性アルコール症、ビタミン欠損、尿毒症、甲状腺機能低下症、炎症、関節炎に関連する疼痛、ならびに手術後疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ニューロパシー性疼痛は、炎症、手術後疼痛、幻想肢痛、火傷の疼痛、通風、三叉神経痛、急性のヘルペス性疼痛およびヘルペス後疼痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷損傷、絞窄損傷、組織損傷、肢切断、関節炎疼痛、ならびに末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷が挙げられるがこれらに限定されない多数の状態に関連する。
【０２２６】
本発明の化合物および組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において、膵臓炎または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病により誘導される腎疾患が挙げられる）を処置するために有用である。
【０２２７】
本発明の化合物および組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における未分化胚芽細胞の着床の予防のために有用である。
【０２２８】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物を投与する工程を包含する。本発明にはまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法が包含され、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／あるいはその溶媒和物および／または塩）またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０２２９】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物を、第二の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／あるいはその溶媒和物および／または塩）またはその組成物を、第二の抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０２３０】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患または神経変性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。このような疾患／障害の例としては、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎およびアトピー性皮膚炎、腎臓疾患および腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛またはニューロパシー性疼痛ならびにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において膵臓炎または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病により誘導される腎疾患が挙げられる）を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。
【０２３２】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において未分化胚芽細胞の着床を予防する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。
【０２３３】
本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物細胞、生物、または関連する病理学的状態の、インビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断または処置のために使用する方法を包含する。
【０２３４】
本発明の化合物は、異常な細胞を、このような細胞の殺傷および／または増殖の阻害の目的で、放射線を用いる処置に対してより感受性にし得ることがまた考えられる。従って、本発明はさらに、哺乳動物（例えば、ヒト）において、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作するための方法に関し、この方法は、この哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物を投与する工程を包含し、この量は、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作する際に効果的である。
【０２３５】
本発明の化合物（本明細書中以下で、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする、任意の方法によって行われ得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入が挙げられる）、局所投与、吸入投与および直腸投与が挙げられる。
【０２３６】
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、障害または状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質、および処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日の量である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合においては、いかなる危険な副作用も引き起こすことなく、さらに大きい用量が使用され得る。ただし、このようなより大きい用量は、最初に、１日にわたる投与のために、数個の小さい用量に分割される。
【０２３７】
活性化合物は、単独の治療剤として、または１種以上の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの処置は、処置の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬または別々の投薬によって、達成され得る。
【０２３８】
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放処方物、溶液、懸濁物）、非経口注射のために適切な形態（例えば、滅菌された溶液、懸濁液またはエマルジョン）、局所投与のために適切な形態（例えば、軟膏またはクリーム）、あるいは直腸投与のために適切な形態（例えば、坐剤）であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤、および活性成分として本発明による化合物を含有する。さらに、この組成物は、他の医薬品または薬学的薬剤、キャリア、アジュバントなどを含有し得る。
【０２３９】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液（例えば、プロピレングリコールまたはブドウ糖の水溶液）中の、活性化合物の溶液または懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望であれば、適切に緩衝され得る。
【０２４０】
適切な薬学的キャリアとしては、不活性な希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、さらなる成分（例えば、矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤など）を含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤（例えば、クエン酸）を含有する錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸および特定の複合シリケート）、ならびに結合剤（例えば、スクロース、ゼラチンおよびアカシア）と一緒に使用され得る。さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石）が、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質または硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物またはエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせ）と一緒に、種々の甘味剤または矯味矯臭剤、着色物質または色素、および所望であれば、乳化剤または懸濁剤と組み合わせられ得る。
【０２４１】
特定の量の活性化合物をもちいて種々の薬学的組成物を調製する方法は、当業者に公知であるか、または明らかになる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１５版（１９７５）を参照のこと。
【実施例】
【０２４２】
（略語）
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ    １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ    塩酸
ＨＭ−Ｎ    Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎは、水性サンプルを効率的に吸収し得る、ケイ藻土の改変形態である
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＭＳ    産業用メチル化スピリッツ
ＩＣｌ    一塩化ヨウ素
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ    メタノール
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２ｄｂａ３    トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｓｉ−ＳＰＥ    予め充填されたＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ    予め充填されたＩＳＣＯ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ    ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
（一般的な実験条件）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、三重共鳴５ｍｍプローブを備えるＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。以下の略語が使用されている：ｂｒ＝幅広信号、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０２４３】
保持時間（ＲＴ）および関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を使用して実施した。
【０２４４】
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ四重極質量分析計で実施された実験。このシステムは、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラムおよび１ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、最初の１分間については０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の１４分間にわたって５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに５分間にわたって一定に維持した。
【０２４５】
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器および１００位置オートサンプラーを備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、最初の０．５０分間については０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の４分間にわたって５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．５０分間にわたって一定に維持した。
【０２４６】
方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器および２２５位置オートサンプラーを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ  ＬＣシステムに接続されたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ四重極質量分析計で、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラムおよび３ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む１００％の水（溶媒Ａ）および０．０３７５％のＴＦＡを含む０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始して、１０％の溶媒Ａおよび９０％の溶媒Ｂまで４分間にわたって傾斜する勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．５０分間にわたって一定に維持した。
【０２４７】
方法Ｄ：ダイオードアレイ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ  ＬＣシステムに結合されたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０Ａ液体クロマトグラフィー−質量分析計で実施された実験。Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ５ミクロンＣ１８ ５０×４．６ｍｍカラムおよび２．５ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む１００％の水（溶媒Ａ）および０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて８分間にわたって、１０％の溶媒Ａおよび９０％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに２分間にわたって一定に維持した。
【０２４８】
方法Ｅ：ダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ液体クロマトグラフィー−質量分析計で実施された実験。Ｚｏｒｂａｘ  ３．５ミクロンＳＢ−Ｃ１８ ３０×２．６ｍｍカラムおよび０．５ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）および０．０３７５％のトリフルオロ酢酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて９分間にわたって、５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間にわたって一定に維持した。
【０２４９】
マイクロ波実験を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  ＩｎｉａｔｉａｔｏｒＴＭまたはＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭを使用して実施した。これは、単一モードの共振子および動的磁場調整を使用し、これらの両方が、再現性および制御を与える。４０℃〜２５０℃の温度が達成され得、そして２０ｂａｒまでの圧力が達成され得る。
【０２５０】
（実施例１ａ  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、６２．５ｎＭの最終濃度で使用する。
【０２５１】
このアッセイを、５０μＭのＡＴＰの存在下で、基質としてＥ．Ｃｏｌｉ中で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、３０分間実施する。この基質のリン酸化を検出し、そしてＣｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体およびユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体は、Ｔｈｒ２０２およびＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０２５２】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０２５３】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２５４】
（実施例１ｂ  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、１５ｎＭの最終濃度で使用する。
【０２５５】
このアッセイを、５０μＭのＡＴＰの存在下で、基質としてＥ．Ｃｏｌｉ中で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、３０分間実施する。この基質のリン酸化を検出し、そしてＣｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体およびユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。これらを、それぞれ４μｇ／ｍｌおよび０．８４μｇ／ｍｌの最終濃度で使用する。抗ホスホ抗体は、Ｔｈｒ２０２およびＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０２５６】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０２５７】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２５８】
実施例５〜１８、２０〜１０２、１０５〜１０９、１１１〜１１８、１２０〜１３３、１３６〜１４９および１５１〜１６０の化合物は、実施例１ａまたは１ｂのいずれかに記載されるアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、これらの化合物のほとんどは、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０２５９】
（実施例２ ｂＲａｆアッセイ（ＭＥＫ活性化アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したｂＲａｆ変異体を、酵素活性の供給源として使用する。
【０２６０】
このアッセイを、２００μＭのＡＴＰの存在下で、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で発現した組換えＧＳＴ−ＭＥＫ１を基質として使用して、３０分間実施する。基質のリン酸化を検出し、そしてＨＴＲＦ（試薬は、Ｃｉｓｂｉｏにより供給される）を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体およびユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）ＭＥＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体は、Ｓｅｒ２１７およびＳｅｒ２２１において二重にリン酸化されたＭＥＫ、またはＳｅｒ２１７で１箇所でリン酸化されたＭＥＫを認識する。両方の抗体がＭＥＫに結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０２６１】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０２６２】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２６３】
このアッセイにおいて、実施例５〜１９の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０２６４】
（実施例３  細胞増殖アッセイ）
化合物を、以下の細胞株を使用して、細胞増殖アッセイにおいて試験する：
ＨＣＴ１１６    ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５       ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
【０２６５】
両方の細胞株を、１０％  ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、３７℃の５％  ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
【０２６６】
細胞を、９６ウェルプレートに２，０００細胞／ウェルで播種し、そして２４時間後、これらの細胞を、０．８３％  ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞をさらに７２時間増殖させ、そして等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。これにより細胞を溶解し、そして放出されたＡＴＰの量に比例する（従って、ウェル内の細胞の数に比例する）発光信号を生成する。この発光信号を、マルチウェル発光計を使用して検出し得る。
【０２６７】
ＥＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２６８】
このアッセイにおいて、実施例５〜１３、１５〜１６、１８、２０〜２２、２４〜２５、２８、３１、３５、３８〜３９、４１、１０９、１３３〜１３４、１３８、１４０〜１４１および１６０の化合物は、これらの細胞株のうちのいずれか一方において、１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０２６９】
（実施例４ ホスホ−ＥＲＫ細胞ベースアッセイ）
化合物を、細胞ベースのホスホ−ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡにおいて、以下の細胞株を使用して試験する：
ＨＣＴ１１６    ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５       ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
【０２７０】
両方の細胞株を、１０％  ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、３７℃の５％  ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
【０２７１】
細胞を、９６ウェルプレートに２，０００細胞／ウェルで播種し、そして２４時間後、これらの細胞を、０．８３％  ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞をさらに２時間または２４時間増殖させ、ホルムアルデヒド（最終２％）で固定し、そしてメタノールを用いて透過化する。ＴＢＳＴ−３％  ＢＳＡでブロックした後に、固定した細胞を一次抗体（ウサギ由来の抗ホスホＥＲＫ）と一緒に４℃で一晩インキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム（ＤＮＡ蛍光色素）と一緒にインキュベートし、そして細胞ｐ−ＥＲＫの検出を、蛍光性Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅｓ）に結合した抗ウサギ二次抗体を使用して実施する。蛍光を、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）（レーザー走査マイクロプレートサイトメーター）を使用して分析し、そしてＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８信号をＰＩ信号（細胞数に比例する）に対して標準化する。
【０２７２】
ＥＣ５０は、所定の化合物がベースラインと最大応答との間の半分の信号を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２７３】
このアッセイにおいて、実施例５〜１３、１５〜１６、１８、２０〜２６、２８〜２９、３１、３５、３８〜３９、４１〜４８、５０、５５、５９〜６１、６８、７０、７３〜７４、７６、７９、８１〜８４、８７、９１、９５、９９、１０９、１１１、１１３、１１７、１１８、１２０、１２２〜１２４、１２６〜１２７、１３１、１３３、１３４、１３８〜１４１、１４４、１４７、１５２、および１５５〜１６０の化合物は、これらの細胞株のうちのいずれか一方において、１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０２７４】
（アザベンゾフラニルコアの合成）
（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０２７５】
【化４３】
0005448818.tif 000044
（工程１：４−クロロ−ニコチン酸）
【０２７６】
【化４４】
0005448818.tif 000045
Ｇｕｉｌｌｉｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（２）：２９２−６の手順に従って、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中ＬＤＡ（２１ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ，３３．３ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、４−クロロピリジン（５．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。−７８℃で１時間後、この溶液を、２５０ｍｌのコニカルフラスコに含まれる固体ＣＯ２の床に急速に注いだ。周囲温度まで温めた後に、この溶液を水（３０ｍｌ）でクエンチした。揮発性有機溶媒を減圧中で除去し、そして残った水性懸濁物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。その水相を０℃まで冷却し、次いで濃塩酸の添加によりｐＨ４に調整した。得られた沈殿物を３０分間成長させ、次いで濾過により収集した。その固体を冷ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（３．２ｇ，６１％）。
【０２７７】
（工程２：４−クロロ−ニコチン酸エチル）
【０２７８】
【化４５】
0005448818.tif 000046
４−クロロ−ニコチン酸（３．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）の、塩化チオニル（５０ｍｌ）中の懸濁物を、９０分間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後に、この溶液を濃縮乾固させ、次いでトルエン（２×５０ｍｌ）と共沸して、固体を得た。得られた固体をエタノール（２５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５ｍｌ）の冷（０℃）溶液に少しずつ添加した。この反応物を室温で４時間攪拌し、次いで減圧中で濃縮した後に、水（７５ｍｌ）を添加した。この溶液を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出し、次いで合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た（３．３ｇ，９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７９】
（工程３：３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０２８０】
【化４６】
0005448818.tif 000047
４−クロロ−ニコチン酸エチル（９１０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびグリコール酸エチル（０．４８ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１７ｍｌ）中の冷（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（９．８ｍｍｏｌ，６０％，３９２ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１６時間攪拌し（０℃〜室温）、次いで酢酸（１．２ｍｌ）の添加により酸性化し、引き続いて濃縮して、残渣を得た。水（２３ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を５分間攪拌し、この時点で、得られた褐色沈殿物を濾過により収集し、そして水（３×３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を淡褐色固体として得た（８７５ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）９．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４２分，Ｍ＋Ｈ＋＝２０８。
【０２８１】
（工程４：３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０２８２】
【化４７】
0005448818.tif 000048
３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（３．１５ｇ，１５．２０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１０．０８ｇ，２８．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．３５ｍＬ，６５．１６ｍｍｏｌ）の、ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中の攪拌溶液を、９５℃で３５分間加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。次いで、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１２０ｇカラム，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン中０％〜６０％酢酸エチル、２０分間）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物／白色蝋状固体として得た（４．１１ｇ，７９．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（５分，方法２）：ＲＴ＝２．９３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３９．６。
【０２８３】
（工程５：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４．１１ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３．７６ｇ，１９．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９２５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．９５ｇ，２２．６１ｍｍｏｌ）の、トルエン（６０ｍｌ）中の懸濁物を、窒素のバブリングにより１０分間脱気し、次いで１０５℃で２４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。次いで、得られた混合物をセライト５４５で濾過し、そしてこのセライトをさらに５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。次いで、その濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１２０ｇカラム，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチル、４０分間）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．９６ｇ，６４．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（５分，方法２）：ＲＴ＝２．４７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７８．９。
【０２８４】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０２８５】
【化４８】
0005448818.tif 000049
（工程１：３−アミノ−イソニコチン酸）
【０２８６】
【化４９】
0005448818.tif 000050
Ｚｈｏｕら（２００１）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（８）：２０６１−２０７１の手順に従って、臭素（１．２２ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（６０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）の２．５Ｎの冷（５℃）溶液にゆっくりと添加し、そして５分間攪拌した後に、ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（３．５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その温度は８０℃まで上昇し、そしてこの混合物を１時間攪拌し、その後、周囲温度まで冷却した。酢酸（５．９ｍＬ，９８．３ｍｍｏｌ）を注意深く添加し（Ｎ．Ｂ．：気体の発生）、そしてその溶液を１０分間攪拌し、これにより沈殿物が形成され、これを濾過により収集した。この固体を水（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（２．１ｇ，６４％）。
【０２８７】
（工程２：３−ヒドロキシ−イソニコチン酸）
【０２８８】
【化５０】
0005448818.tif 000051
３−アミノ−イソニコチン酸（２．１ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の水（３５ｍｌ）中の懸濁物に、濃硫酸（１．５ｍｌ）を添加した。この溶液を５℃まで冷却し、そして激しく攪拌し、その後、水（１０ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（１．０５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この懸濁物を８０℃までゆっくりと加熱し、そしてこの温度で１５分間維持し、次いで６５℃まで冷却し、そして酢酸（１．５ｍｌ）を添加した。濃アンモニア溶液（約３．５ｍｌ）の添加により、この溶液のｐＨをｐＨ４．５に調整し、次いでこの混合物を一晩冷蔵庫に入れた。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１．８５ｇ，８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８９】
（工程３：３−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチル）
【０２９０】
【化５１】
0005448818.tif 000052
３−ヒドロキシ−イソニコチン酸（１．８３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍｌ）および濃硫酸（１．０ｍｌ）の混合物中で、４８時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（約２ｇ）の添加により中和した。その有機成分をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得、これは、静置すると固化した（１．８７ｇ，８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９１】
（工程４：３−エトキシカルボニルメトキシ−イソニコチン酸エチル）
【０２９２】
【化５２】
0005448818.tif 000053
３−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチル（１．６７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、グリコール酸エチル（１．１５ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のの冷（５℃）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．９４ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を周囲温度まで次第に温め、次いで、さらに１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，５０：５０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２．１５ｇ，８５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．６９分，Ｍ＋Ｈ＋＝２５４。
【０２９３】
（工程５：３−ヒドロキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０２９４】
【化５３】
0005448818.tif 000054
３−エトキシカルボニルメトキシ−イソニコチン酸エチル（２．１ｇ．８．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９６６ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の冷（０℃）溶液に注意深く添加した。３０分後、この反応混合物を、酢酸（１０ｍｌ）の添加によりクエンチした。溶媒のエバポレーションによりガム状物質を得、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、そして水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を単離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１．６０ｇ，９４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．８９分，Ｍ＋Ｈ＋＝２０８。
【０２９５】
（工程６：３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０２９６】
【化５４】
0005448818.tif 000055
３−ヒドロキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１．１６ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の攪拌懸濁物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてノナフルオロブチルスルホニルフルオリド（１．２５ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応物を室温まで温め、そしてさらに２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、そして水（５０ｍｌ）、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を単離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，８０：２０から５０：５０までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（８９５ｍｇ，３３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．３４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９０。
【０２９７】
（工程７：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０２９８】
【化５５】
0005448818.tif 000056
３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（８３８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（４２３ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６５１μｌ，４．２８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３．３ｍｌ）中の脱気溶液を、１５０℃で２０分間、マイクロ波照射に供した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、その後、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，８０：２０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（３６９ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８０／３８２。
【０２９９】
（工程８：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（３１１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２４６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１３μｌ，０．０８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）中の混合物を、１１５℃で２６時間、窒素雰囲気下で加熱した。一旦、この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２２０ｍｇ，６３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２７。
【０３００】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３０１】
【化５６】
0005448818.tif 000057
（工程１：２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン）
【０３０２】
【化５７】
0005448818.tif 000058
４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（６．０ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、続いてヘキサメチルジシラン（１８．９ｇ，１２９．０ｍｍｏｌ，２６．４ｍＬ）およびキシレン（１３ｍＬ）を添加した。この混合物を磁気攪拌し、この間、窒素を、この溶液にガラスピペットを介して１０分間、または全ての固体が溶解するまで、バブリングした。
【０３０３】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加し、このフラスコに還流冷却器を取り付け、そしてこの反応物を、２４時間〜４８時間加熱還流し、この間、窒素のゆっくりした気流を、この冷却器の頂部に配置したゴムセプタムに通した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、そしてシリカゲルのプラグ（６０ｍＬのガラス漏斗に充填した、３０ｍＬのＳｉＯ２／エチルエーテルスラリー）で濾過した。そのフィルターケーキをエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機物を減圧中で濃縮して、橙色油状物にし、これをフラッシュクロマトグラフィー（２５０ｍｌシリカゲル，９８：１：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−エチルエーテル）により精製して、２−フルオロ−４−トリメチルシリルニトロベンゼン（５．４５ｇ，７５％）を橙黄色油状物として得た。
【０３０４】
次いで、２−フルオロ−４−トリメチルシリルニトロベンゼン（５．４５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒシェーカーボトルに移し、窒素でフラッシュし、次いで１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．４ｇ）を入れた。この反応混合物を１時間、Ｐａｒｒ装置（４５ｐｓｉ  Ｈ２）で水素化し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過した。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５０ｍｌシリカゲル，９５：５ヘキサン−エチルエーテル）により精製して、表題化合物を黄褐色油状物として得た（４．３１ｇ，９２％）。
【０３０５】
（工程２：３−（４−トリメチルシリル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３０６】
【化５８】
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３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１７．５ｇ，５１．５８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（１０ｇ，５４．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２．９８ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．９４ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５．８３ｇ，７２．３４ｍｍｏｌ）の、トルエン（１００ｍｌ）中の懸濁物を、窒素を１０分間、３００ｍＬの耐圧瓶中でバブリングすることにより脱気し、次いで、１０５℃で２４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。次いで、得られた混合物をセライト５４５で濾過し、そしてこのセライトを、さらに１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。次いで、その濾液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中０％〜５５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１７．９ｇ，９３．２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．４７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）。
【０３０７】
（工程３：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
１６．０ｇ（７２．４９ｍｍｏｌ）のＡｇＢＦ４を、１０００ｍＬの丸底フラスコ内に素早く量り取り、次いで、ゴムセプタムでキャップした。次いで、このフラスコを乾燥Ｎ２ガスで１０分間パージし、その後、このフラスコを、不活性雰囲気を維持しながら−５０℃まで冷却した。これに、３００ｍｌの乾燥ジクロロメタンを添加し、次いで、得られた混合物を、窒素下−５０℃で１５分間攪拌した。次いで、この反応混合物に、７５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の９．０ｇ（２４．１６ｍｍｏｌ）３−（４−トリメチルシリル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルを添加し、そしてこの混合物を、窒素下−５０℃で３０分間攪拌した。この反応物の色は、透明な黄色であった。次いで、この反応物を、攪拌しながら３０分間、２５ｍｌのＩＣｌ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ，２５ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。ＩＣｌの添加により、沈殿物が生じた（白色／褐色。この反応物の色は、ＩＣｌがこの反応混合物と接触すると黄色がかった赤色になり、これが、白色沈殿物を伴う黄色に変化した）。この反応物を、窒素下−５０℃で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。次いで、この反応を、２００ｍｌの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、続いて１００ｍｌの水の添加により、−５０℃でクエンチした。次いで、この混合物を分液漏斗に移し、そして振盪した。次いで、この混合物を濾紙で濾過した。この濾紙上の黒色固体をジクロロメタンでさらにすすぎ、次いで、廃棄した。次いで、その濾液を分液漏斗に移した。これをジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で迅速に抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を、１７０ｍＬの４Ｍ  ＮＨ４ＯＨ溶液で、分液漏斗内で洗浄した。次いで、このジクロロメタン層を分離し、そして窒素をバブリングしてアンモニアを除去した。次いで、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。次いで、この固体を粉末にし、そしてエーテル（２×３０ｍｌ）で粉砕し、次いで減圧下で乾燥させて、８．９０ｇの表題生成物（黄色固体、８６．４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．４７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６４（ｄ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，ｄ，ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）。
【０３０８】
（３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３０９】
【化５９】
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（工程１：３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３１０】
【化６０】
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水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁物，６．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍｌ）中の攪拌混合物に、−１０℃窒素雰囲気下で、グリコール酸エチル（１４．５ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。３５分後、この反応混合物を−３５℃までさらに冷却し、そして４−クロロニコチノニトリル（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の溶液を５分間にわたって添加した。次いで、この反応混合物を、１．５時間かけて−５℃まで次第に温め、その後、酢酸：水（４５ｍｌ：４００ｍｌ）の溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。分離した水相を、固体重炭酸ナトリウムの添加により塩基性化し、そして酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）および水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、次いでその有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，６０：４０から０：１００までの勾配、次いで酢酸エチル：メタノール，９０：１０）による精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た（６．２５ｇ，６１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４５分，Ｍ＋Ｈ＋＝２０７。
【０３１１】
（工程２：３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２０６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジヨードベンゼン（３．３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４ｍｇ，２６μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ，５２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍｌ）中の脱気溶液を攪拌し、そして窒素雰囲気下１０５℃で４２時間加熱した。冷却した反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１００ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から６０：４０までの勾配）による精製により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ，２４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０９。
【０３１２】
（３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３１３】
【化６１】
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（工程１：３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３１４】
【化６２】
0005448818.tif 000063
３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロアニリン（２７５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３８８μｌ，２．５６ｍｍｏｌ）の、トルエン（２．０ｍｌ）中の脱気溶液を、１５０℃で１０分間のマイクロ波照射に供した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、その後、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８３ｍｇ，４７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９５／３９７。
【０３１５】
（工程２：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１８３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１３９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下１１５℃で４４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでさらなるヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下１１５℃で１８時間、加熱を再開した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水中１０％のアンモニア溶液、水、次いでブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１１５ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４３。
【０３１６】
（３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３１７】
【化６３】
0005448818.tif 000064
（工程１：３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３１８】
【化６４】
0005448818.tif 000065
３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（２７７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３８８μｌ，２．５６ｍｍｏｌ）の、トルエン（２．０ｍｌ）中の脱気溶液を、１５０℃で１０分間のマイクロ波照射に供した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、その後、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（８９ｍｇ，２２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９７／３９９。
【０３１９】
（工程２：３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の混合物を、１８０℃で１５分間のマイクロ波照射に供した。さらなるヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これを１８０℃で１５分間のマイクロ波照射に再度供した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水中１０％のアンモニア溶液、水、次いでブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１３７ｍｇ，７４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
【０３２０】
（３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３２１】
【化６５】
0005448818.tif 000066
（工程１：３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３２２】
【化６６】
0005448818.tif 000067
３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン（２７７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３８８μｌ，２．５６ｍｍｏｌ）の、トルエン（２．０ｍｌ）中の脱気溶液を、１５０℃で１０分間のマイクロ波照射に供した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、その後、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２３１ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９７／３９９。
【０３２３】
（工程２：３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２２２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。さらなるヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これを１１０℃で６時間、再度加熱した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水中１０％のアンモニア溶液、水、次いでブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ，６８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
【０３２４】
（７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸）
【０３２５】
【化６７】
0005448818.tif 000068
（工程１：７−ブロモ−３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３２６】
【化６８】
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４，５−ジブロモニコチン酸エチル（２．６８ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）およびグリコール酸エチル（０．９０ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の溶液に、０℃（氷／水）で、水素化ナトリウム（１．０４ｇ，２６ｍｍｏｌ，油中６０％分散物）を添加した。この反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、その後、２時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を０℃まで冷却し、その後、１Ｍ  ＨＣｌ（１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。その沈殿物を濾過し、そして水で洗浄して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２．３５ｇ，９５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９６分，Ｍ＋Ｈ＋＝２８５／２８７。
【０３２７】
（工程２：３，７−ジブロモ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸）
【０３２８】
【化６９】
0005448818.tif 000070
７−ブロモ−３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１．１４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン（５．６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後、砕いた氷（約３０ｍｌ）を添加した。この混合物を、固体ＮａＯＨの添加により中和し、その後、１Ｍ  ＨＣｌを注意深く添加することにより、ｐＨ３．０に調整した。生じた沈殿物を濾過し、次いで水、続いてジクロロメタンで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ，９０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．６２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２０／３２２／３２４。
【０３２９】
（工程３：３，７−ジブロモ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド）
【０３３０】
【化７０】
0005448818.tif 000071
３，７−ジブロモ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１．２ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．８５ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１８ｍｌ）中の混合物を、５０℃で２時間加熱した。さらなるカルボニルジイミダゾール（０．０３５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そして５０℃での加熱を１時間継続した。周囲温度まで冷却した後に、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（０．３０ｍＬ，３．１３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を室温で１９時間静置し、次いで５０℃で１時間加熱し、その後、減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，８０：２０から０：１００までの勾配）による精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．５３ｇ，７２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．５７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９１／３９３／３９５。
【０３３１】
（工程４：３，７−ジブロモ−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン）
【０３３２】
【化７１】
0005448818.tif 000072
３，７−ジブロモ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（０．５３ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニル（０．２５ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２時間加熱還流し、その後、０℃まで冷却した。この混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で中和し、そしてその水層をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。その有機層を収集し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン、次いで酢酸エチル）による精製により、表題化合物を淡黄色ガム状物質として得た（２５０ｍｇ，５０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１１分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７３／３７５／３７７。
【０３３３】
（工程５：［７−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン）
【０３３４】
【化７２】
0005448818.tif 000073
３，７−ジブロモ−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および４−ヨード−２−フルオロアニリン（４７４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（２ｍｌ，１Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を、５０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして水（１５ｍｌ）で希釈した。その水層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル，１：１から１：２までの勾配）による精製により、表題化合物を淡褐色固体として得た（１５０ｍｇ，４２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１３．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５３０／５３２。
【０３３５】
（工程６：７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸）
【０３３６】
【化７３】
0005448818.tif 000074
［７−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間加熱し、次いで冷却し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、そしてメタノール中２．５ＭのＮａＯＨ（０．４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）、続いて水（１ｍｌ）を添加した。次いで、この混合物を７５℃で１時間加熱し、その後、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱を２時間継続した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして残った水層を酢酸エチル（２×２ｍｌ）で洗浄した。次いで、この水層を１Ｍ  ＨＣｌ（約１．５ｍｌ）でｐＨ４まで酸性化し、そして減圧中でおよそ半分の体積まで濃縮し、そして室温で静置した。得られた沈殿物を濾過により収集し、そして水（１ｍｌ）、続いて酢酸エチル（１ｍｌ）で洗浄して、表題化合物を黄色／褐色固体として得た（６６ｍｇ，６９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７７／４７９。
【０３３７】
（５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル）
【０３３８】
【化７４】
0005448818.tif 000075
（工程１：４−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル）
【０３３９】
【化７５】
0005448818.tif 000076
無水エタノール（３００ｍｌ）中のナトリウム（１．７０ｇ，７３．９ｍｍｏｌ）の予め形成した溶液に、１，３，５−トリアジン（６．０ｇ，７４．１ｍｍｏｌ）およびジエチルマロネート（１１．３ｍＬ，７４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を加熱還流した。３時間加熱した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（３００ｍｌ）に溶解し、次いで５℃まで冷却し、そして塩酸（６ｍｌ）の添加により酸性化した。この混合物を５℃で４８時間熟成させ、そして濾過した。得られた固体を水で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、表題化合物をベージュの固体として得た（３．０ｇ，２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４０】
（工程２：４−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル）
【０３４１】
【化７６】
0005448818.tif 000077
４−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（３５ｍｌ）中の懸濁物に、ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．８ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。この反応混合物を７０℃まで加熱し、そして２時間攪拌し、次いで５℃まで冷却した。水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（２６ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た（２．５６ｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４２】
（工程３：４−エトキシカルボニルメトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル）
【０３４３】
【化７７】
0005448818.tif 000078
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，６０２ｍｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の懸濁物に、窒素雰囲気下５℃で、グリコール酸エチル（１．６ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５℃で３０分間攪拌し、４−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．５６ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を滴下した。この反応混合物を５℃で３０分間攪拌した。酢酸（３ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、次いで、これを減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水、次いでブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：００から４０：６０までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２．６７ｇ，７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４４】
（工程４：５−ヒドロキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル）
【０３４５】
【化７８】
0005448818.tif 000079
４−エトキシカルボニルメトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．１２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の溶液に、不活性雰囲気下５℃で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４０ｇ）を添加した。この反応混合物を５℃で３０分間攪拌し、塩酸の１Ｍ溶液を添加した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、そして水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（９３４ｍｇ，５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４６】
（工程５：５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル）
【０３４７】
【化７９】
0005448818.tif 000080
５−ヒドロキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）の、ジメトキシエタン（２５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を加熱還流し、そして１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで水、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から５０：５０までの勾配）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１．５ｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．２３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４８】
（工程６：５−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル）
【０３４９】
【化８０】
0005448818.tif 000081
５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（８８８ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２０２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．９ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０ｍｌ）中の脱気溶液を加熱還流し、そして窒素雰囲気下で４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。その有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，酢酸エチル：シクロヘキサン，０：１００から４０：６０までの勾配）により精製して、表題化合物を油状物として得、これは、静置すると結晶化した（１．２ｇ，７５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．３９分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７４。
【０３５０】
（工程７：５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル）
【０３５１】
【化８１】
0005448818.tif 000082
５−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、５℃で、一塩化ヨウ素（６７４ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応混合物を５℃で１時間攪拌し、その後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した。その有機層を分離し、そして水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を熱エタノールで粉砕し、室温で一晩成長させた。得られた沈殿物を濾過により収集し、次いで冷エタノールで洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（８６４ｍｇ，６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５２】
（３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）メチルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３５３】
【化８２】
0005448818.tif 000083
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，４５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３１０μｌ，４．９８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、不活性雰囲気下で滴下した。この混合物を３時間攪拌し、次いでブラインでクエンチし、そして酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、４０：１００から１００：１００までの勾配のエーテル）を使用して精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５７ｍｇ，１３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２６分；Ｍ＋Ｈ＋４４０。
【０３５４】
（３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３５５】
【化８３】
0005448818.tif 000084
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２０１ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（３７３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍｌ）中の脱気溶液を、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，８０：２０から５０：５０までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１７７ｍｇ，５１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ-Ｔ＝３．７６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９５／３９７。
【０３５６】
（３−（４−メチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３５７】
【化８４】
0005448818.tif 000085
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロトルエン（２７７μｌ，２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６７ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（６２０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍｌ）中の脱気溶液を、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，１００：０から７５：２５までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２５２ｍｇ，５５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ-Ｔ＝３．１４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３１５。
【０３５８】
（３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３５９】
【化８５】
0005448818.tif 000086
（工程１：４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンチオール）
【０３６０】
【化８６】
0005448818.tif 000087
４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３２４μｌ，２．１９ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（１．７３ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（１２５μｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物中の溶液に滴下した。この溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで１Ｍの水性塩酸（５ｍｌ）を添加し、そしてこれらの層を分離した。その有機層を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣を１Ｍの水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に入れた。得られた懸濁物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてその濾液をエーテル（１０ｍｌ×３）で洗浄し、次いで、１Ｍの水性塩酸（１０ｍｌ）の添加により中和した。この溶液をエーテル（１０ｍｌ×３）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４-）、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（２２５ｍｇ，５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１，０．７Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０３６１】
（工程２：１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン）
【０３６２】
【化８７】
0005448818.tif 000088
４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンチオール（２２５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の溶液を、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，５２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（７８μｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、攪拌しながら２０分間かけて室温に戻した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、そしてこの反応を１Ｍの水性塩酸でクエンチした。これらの層を分離し、そしてその有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を明黄色油状物として得た（２０８ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１，０．７），２．４８（３Ｈ，ｓ）。
【０３６３】
（工程３：３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３６４】
【化８８】
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３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１２１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン（１９５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（２５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍｌ）中の脱気溶液を、窒素雰囲気下で６０時間加熱還流した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，１００：０から５０：５０までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１２８ｍｇ，６３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ-Ｔ＝３．２４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３４７。
【０３６５】
（７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
【０３６６】
【化８９】
0005448818.tif 000090
（工程１：４，５−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド）
【０３６７】
【化９０】
0005448818.tif 000091
ジイソプロピルアミン（１０．７３ｍＬ，７５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液に、−４０℃で、ｎ−ブチルリチウム（４７．４５ｍＬ，７５．９ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を添加し、そしてこの溶液を−４０℃で１５分間攪拌し、その後、−７０℃まで冷却した。３，４−ジクロロピリジン（１０．７ｇ，７２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を滴下し、その温度を−６５℃未満に維持した。この反応物を−７０℃で２時間攪拌し、その後、ＤＭＦ（６．７４ｍＬ，８６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を−４０℃で１時間攪拌し、次いで、−５℃まで温め、その後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を、急速に攪拌しながら３分間かけて注意深く添加した。次いで、この混合物を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍｌ）とジクロロメタン（１５０ｍｌ）との間で分配し、そしてこれらの層を分離した。その水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル、１００：０から９４：６までの勾配）により精製して、表題化合物を白色蝋状固体として得た（８．０１ｇ，６３％）。
【０３６８】
（工程２：４，５−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドオキシム）
【０３６９】
【化９１】
0005448818.tif 000092
４，５−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（８．０１ｇ，４５．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中の溶液を、迅速に攪拌している水（５０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４８ｇ，５０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を室温で４５分間攪拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。その水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、減圧中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（８．３ｇ，９６％）。
【０３７０】
（工程３：４，５−ジクロロニコチノニトリル）
【０３７１】
【化９２】
0005448818.tif 000093
４，５−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７．８４ｇ，４１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の懸濁物に、カルボニルジイミダゾール（７．９９ｇ，４９．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１．５時間加熱還流し、その後冷却し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム（７０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ジクロロメタン２０：８０から０：１００までの勾配）による精製により、表題化合物を白色固体として得た（０．５３ｇ，７２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８６分，イオンは存在しない。
【０３７２】
（工程４：３−アミノ−７−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３７３】
【化９３】
0005448818.tif 000094
グリコール酸エチル（１．４８ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に、−１０℃で、水素化ナトリウム（０．６３ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，油中６０％分散物）を添加した。この混合物をこの温度で３５分間攪拌し、次いで−４０℃まで冷却した。３，４−ジクロロニコチノニトリル（０．９０６ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液を滴下し、その後、この反応物を３０分間、−１５℃まで温め、次いで１時間、−５℃まで温めた。この混合物を１０：１水／酢酸（２５ｍｌ）に注ぎ、水（２５ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。この水相を、飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８にし、次いで酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，酢酸エチル：トリエチルアミン９８：２）による精製により、表題化合物を黄色固体として得た（０．６０ｇ，４８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７９分，Ｍ＋Ｈ＋＝２４１，２４３。
【０３７４】
（工程５：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
【０３７５】
【化９４】
0005448818.tif 000095
３−アミノ−７−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．１６ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（１１．２７ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（アルゴン／減圧）。これに、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（７．１ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３９５ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．５ｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの容器をアルゴンでフラッシュした。この反応混合物を１９時間加熱還流し、冷却し、そして飽和塩化アンモニウム（１５０ｍｌ）に注いだ。その水層を酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ジクロロメタン、１：０から０：１までの勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（５．１３ｇ，７３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．８０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０７，４０９。
【０３７６】
（工程６：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
【０３７７】
【化９５】
0005448818.tif 000096
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）フロ［３，２ｃ］−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（１．２３ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ）の飽和溶液を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２５ｍｌ）に注いだ。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ジクロロメタン１：０から０：１までの勾配）による精製により、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（０．２２ｇ，７８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．３０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４６１，４６３。
【０３７８】
（７−シアノ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
【０３７９】
【化９６】
0005448818.tif 000097
（工程１：７−シアノ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
【０３８０】
【化９７】
0005448818.tif 000098
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）フロ［３，２ｃ］−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（０．６４ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に、シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．２２ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（アルゴン／減圧）。次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（７２ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ジフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ，６５ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、そしてマイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱した。この反応物を冷却し、その揮発性物質を除去し、そしてその残渣をトルエン（３×１５ｍｌ）と共沸した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ジクロロメタン１：０から０：１までの勾配、次いでジクロロメタン中１０％酢酸エチル）による精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．４６ｇ，７４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．５２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９８。
【０３８１】
（工程２：７−シアノ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
７−シアノ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）フロ［３，２ｃ］−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（０．４６ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（２．３２ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そして得られた混合物をこの温度で３０分間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（３５ｍｌ）に注いだ。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル、１０：０から１０：１までの勾配）による精製により、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（０．３６ｇ，６９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５２。
【０３８２】
（３−（２−フルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３８３】
【化９８】
0005448818.tif 000099
（工程１：（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−トリイソプロピル−シラン）
【０３８４】
【化９９】
0005448818.tif 000100
（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール（４１０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１６３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリイソプロピルシリルクロリド（０．４７２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（６４３ｍｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），１．０４−１．２４（ｍ，２１Ｈ）。
【０３８５】
（工程２：３−（２−フルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−トリイソプロピル−シラン（４３３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２９７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（１ｍｌ）中の脱気溶液を、１１０℃まで加熱し、次いで４時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、黒色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ，０：１００から５：９５までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１６６ｍｇ，３４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝５．３９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８７。
【０３８６】
（３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３８７】
【化１００】
0005448818.tif 000101
（工程１：１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン）
【０３８８】
【化１０１】
0005448818.tif 000102
４−ブロモ−３−フルオロ−フェノール（５００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，１１５ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を２０分間攪拌し、その後、ヨードメタン（０．５００ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（５１８ｍｇ，９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０３８９】
（工程２：３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（２４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２５４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍｌ）中の脱気溶液を、１１０℃まで加熱し、次いで１８時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、黒色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ，０：１００から１０：９０までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１３０ｍｇ，３９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３１。
【０３９０】
（３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
【０３９１】
【化１０２】
0005448818.tif 000103
３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６７８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン（６７０ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１４７ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９７．０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）および微細な粉末状のＫ３ＰＯ４（７９３ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の、トルエン（７．５ｍｌ）中の脱気溶液を、密封管内で１０５℃で一晩加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、そしてシリカゲルのプラグ（１５ｍｌ、エチルエーテルで充填）で濾過した。そのフィルターケーキをさらなる酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した後に、その濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、褐色油状物を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５：３：２ヘキサン−塩化メチレン−エチルエーテルを使用する）により精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（３２９ｍｇ，４１％）。
【０３９２】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３９３】
【化１０３】
0005448818.tif 000104
（工程１：３−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３９４】
【化１０４】
0005448818.tif 000105
３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２．７０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、続いて３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．８９ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）、および１８−クラウン−６（３．４５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の水素化カリウム（１．１０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）の懸濁物に室温で添加した。この反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして水／ブライン混合物に注いだ。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで、合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物（４４２ｍｇ，収率１０％）を黄色シロップとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．０７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３４７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９５】
（工程２：３−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３９６】
【化１０５】
0005448818.tif 000106
Ｆｅ粉末（２９９ｍｇ，５．３６ｍｍｏｌ）を、３−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の、エタノール（８ｍＬ）および２Ｎ水性ＨＣｌ（８ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。未反応の鉄を磁石で除去し、次いでこの反応混合物を減圧中で濃縮した。１０ｍＬずつの水およびエタノールを添加し、続いて固体重炭酸ナトリウム（１．５ｇ）を添加した。３．２ｇのシリカゲルを添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ，収率３１％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．３５分，Ｍ＋Ｈ＋＝３１７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９７】
（工程３：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
亜硝酸ナトリウム（１．１８ｍＬの０．３８２Ｍ水溶液）を、３−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３．５ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いでヨウ化ナトリウム（１．１８ｍＬの１．３９Ｍ水溶液，１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃〜室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム（７ｍＬの１Ｎ水溶液）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬの飽和水溶液）を添加し、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ，収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．２９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９８】
（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−７−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３９９】
【化１０６】
0005448818.tif 000107
（工程１：４，５−ジブロモニコチン酸）
【０４００】
【化１０７】
0005448818.tif 000108
５−ブロモニコチン酸（２５．２５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の溶液として、窒素下で攪拌し、そして−７０℃まで冷却した。得られた混合物を、１時間かけて、リチウムジイソプロピルアミド（１．８  Ｍ，１４４ｍＬ，２６０ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理した。この添加が完了した後に、この溶液を−５５℃で２．５時間攪拌し、次いで−７０℃まで冷却し、そして３０分間にわたって、１，２−ジブロモテトラクロロエタン（５０ｇ，１５４．５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。３０分間攪拌した後に、この混合物を２時間かけて−２０℃まで温め、その後、水（１５０ｍｌ）を注意深く添加した。次いで、その有機溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、次いで酢酸エチルで洗浄し、その後、その水層を濃ＨＣｌでｐＨ３．００まで酸性化した。その沈殿した生成物を濾過により収集し、そして６０℃で減圧中で乾燥させて、表題化合物（１４．２ｇ）を得た。その濾液を酢酸エチルで抽出し、その抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、さらなる表題化合物を得た（１８．６ｇ，総収量３２．８ｇ，９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
（工程２：  ４，５−ジブロモニコチン酸  エチルエステル）
【０４０２】
【化１０８】
0005448818.tif 000109
４，５−ジブロモニコチン酸（３２．８ｇ，１１６．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５５０ｍｌ）中の懸濁物として、室温で攪拌し、そして１，１’-カルボニルジイミダゾール（２９．８７ｇ，１８０ｍｍｏｌ）で１０分間にわたって少しずつ処理した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この時間の後に、エタノール（７８ｍｌ）を添加し、そして攪拌をさらに４８時間継続した。次いで、この溶液を濾過し、そしてその濾液を減圧中でエバポレートして、淡褐色油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、そしてその溶液を水、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ジクロロメタン溶出液）により精製して、表題化合物（２０．６ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３９（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ）。
【０４０３】
（工程３：７−ブロモ−３−ヒドロキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４０４】
【化１０９】
0005448818.tif 000110
乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中グリコール酸エチル（６．３０ｍＬ，６６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８．００ｇ，６０％分散物，２００ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物に滴下した。この間、冷却して、その温度を１０℃未満に維持した。添加後、この混合物を３０分間攪拌し、その後、４，５−ジブロモニコチン酸エチルエステル（２０．６０ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液として滴下し、この間再度、１０℃未満の温度を維持した。得られた暗赤色／褐色の溶液を、１．５時間かけてゆっくりと室温まで温め、その後、クエンチし、そして水性１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３．００まで酸性化した。生じた固体沈殿物を濾過により収集し、その残渣を水、次いで冷アセトンで洗浄し、そして４５℃で減圧中で乾燥させて、表題化合物を得た（１１．９８ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８２分，Ｍ＋Ｈ＋＝２８６，２８８。
【０４０５】
（工程４：７−ブロモ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４０６】
【化１１０】
0005448818.tif 000111
乾燥ＤＣＭ（７０ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．３２ｍＬ，４９．６６ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−３−ヒドロキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１２．８０ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．８８ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の攪拌溶液に５℃〜１０℃で滴下した。得られた混合物を５℃〜１０℃で１．５時間攪拌し、次いで３時間かけてゆっくりと室温まで温め、その後、１６時間静置した。この混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ水性ＨＣｌ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１１．８４ｇ  ６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４７（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４０７】
（工程５：７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４０８】
【化１１１】
0005448818.tif 000112
７−ブロモ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１．８４ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１６０ｍｌ）中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．５７２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１１．２５ｇ，５３．７５ｍｍｏｌ）と一緒に攪拌した。この混合物を脱気し、その後、２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミン（５．３８ｇ，２９．５４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。この混合物を再度脱気し、その後、１１５℃で４時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、次いで濾過し、そしてこれらの層を分離した。その有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、褐色固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中３０％シクロヘキサン）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（７．１ｇ，５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．２９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．８１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５１，４５３。
【０４０９】
（工程６：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−７−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４１０】
【化１１２】
0005448818.tif 000113
７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、室温のエタノール（２ｍｌ）中懸濁物として、フェニルボロン酸（３０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）と一緒に、アルゴン下で攪拌した。２０分間攪拌した後に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ，０．６６μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１３０μｌ，０．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を脱気し、次いでアルゴン下で３時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、黄色固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ＤＣＭ中３０％シクロヘキサン）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３１ｍｇ，３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３５-７．２５（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．３０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．９１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４９。
【０４１１】
（工程７：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−７−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−７−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液として、０℃〜５℃で攪拌し、ＤＣＭ中１ＭのＩＣｌ（１３０μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を０℃〜５℃で２時間攪拌し、その後、１Ｍ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍｌ）を添加した。これらの層を分離し、そしてその有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、表題化合物を得た（定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝８．５０Ｈｚ），４．４７（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．１０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．４０分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０３。
【０４１２】
（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４１３】
【化１１３】
0005448818.tif 000114
（工程１：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４１４】
【化１１４】
0005448818.tif 000115
７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（４５６．５ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２５５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（３０５μｌ，２．２ｍｍｏｌ）と一緒に、乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中で攪拌した。この反応混合物を脱気し、その後、１１０℃、アルゴン下で６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして１６時間静置した。この反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。その有機層を分離し、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中でエバポレートして、残渣を得た。この粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中３０％シクロヘキサン、次いでＤＣＭ中１％メタノール）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（７１０ｍｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．２９（ｓ  ９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８７。
【０４１５】
（工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７１０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液として、０℃〜５℃で攪拌し、ＤＣＭ中１ＭのＩＣｌ（３．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を０℃〜５℃で２時間攪拌し、その後、１Ｍ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１２ｍＬ）を添加した。これらの層を分離し、そしてその有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、残渣を得た。この粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０％〜１％のＭｅＯＨの勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４４８ｍｇ，５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ  Ｊ＝９．８，１．９Ｈｚ），７．４４（ｄｔ，１Ｈ  Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ  Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４８（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４１。
【０４１６】
（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルバモイル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
【０４１７】
【化１１５】
0005448818.tif 000116
（工程１：３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，７−ジカルボン酸２−ベンジルエステル７−エチルエステル）
【０４１８】
【化１１６】
0005448818.tif 000117
４−クロロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２５０ｍｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）およびグリコール酸ベンジル（１４５μｌ，１．０１９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（９７ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ，鉱油中６０％の分散物）を添加した。この混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌し、次いで酢酸（１ｍｌ）の添加によりクエンチした。次いで、この混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣を水中で粉砕し、そして濾過した。得られた固体をメタノール／水から再結晶して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１２０ｍｇ，３６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２９分，Ｍ＋Ｈ＋＝３４２。
【０４１９】
（工程２：３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，７−ジカルボン酸２−ベンジルエステル７−エチルエステル）
【０４２０】
【化１１７】
0005448818.tif 000118
３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，７−ジカルボン酸２−ベンジルエステル７−エチルエステル（１２０ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（８５μｌ，１．０５６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６３μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で９０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（３０ｍｌ）と０．１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を単離し、そして飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。単離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（８８ｍｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．２７（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３８（３Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４２１】
（工程３：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，７−ジカルボン酸２−ベンジルエステル７−エチルエステル）
【０４２２】
【化１１８】
0005448818.tif 000119
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，７−ジカルボン酸２−ベンジルエステル７−エチルエステル（８８ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（４１ｍｇ  ０．２２３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１．５ｍｌ）中の溶液に、リン酸カリウム（５５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、この混合物を脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（８．５ｍｇ，０．００９３ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ，０．０１８６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの容器をアルゴンでフラッシュした。この反応混合物を１．５時間加熱還流し、冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ｔ−ブチルメチルエーテル１：０から３：１までの勾配）による精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た（４８ｍｇ，５１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．８９分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０７。
【０４２３】
（工程４：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，７−ジカルボン酸７−エチルエステル）
【０４２４】
【化１１９】
0005448818.tif 000120
３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，７ジカルボン酸２−ベンジルエステル７−エチルエステル（４８ｍｇ，０．０９４９ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（２ｍｌ）中の溶液に、窒素下で、炭素担持パラジウム（１２ｍｇ，１０％活性炭担持パラジウム）を添加した。この懸濁物を室温で２時間、水素雰囲気下で攪拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題生成物を無色油状物として得た（３４ｍｇ，８６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．３１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４１７，［Ｍ−Ｈ］−＝４１５。
【０４２５】
（工程５：２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルバモイル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルバモイル）−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（３７ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液に、−５℃で、一塩化ヨウ素（１３６μｌ，０．１３６ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍｌ）に注いだ。その水層を単離し、そしてジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル１：０から０：１までの勾配、次いでジクロロメタン中１５％メタノール）による精製により、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（２９ｍｇ，７１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９２分，Ｍ＋Ｈ＋＝６００。
【０４２６】
（２−ジメチルカルバモイル−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
【０４２７】
【化１２０】
0005448818.tif 000121
（工程１：２−ジメチルカルバモイル−３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
【０４２８】
【化１２１】
0005448818.tif 000122
４−クロロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４３０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１８９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（２００ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ，鉱油中６０％の分散物）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして２．５時間攪拌した。この反応を、酢酸（１ｍｌ）の添加によりクエンチした。次いで、この混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣を水中で粉砕し、そして濾過して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２００ｍｇ，４３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７３分，Ｍ＋Ｈ＋＝２７９。
【０４２９】
（工程２：２−ジメチルカルバモイル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
【０４３０】
【化１２２】
0005448818.tif 000123
２−ジメチルカルバモイル−３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（４４０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３８ｍＬ，４．７４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（７ｍｌ）中の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で１２０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ）と０．１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（１４４ｍｇ，２２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４１１。
【０４３１】
（工程３：２−ジメチルカルバモイル−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
２−ジメチルカルバモイル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（１４４ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（９０ｍｇ  ０．４９２ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍｌ）中の溶液に、リン酸カリウム（１４９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、この混合物を脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（１６．１ｍｇ，０．０１７６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの容器をアルゴンでフラッシュした。次いで、この反応混合物を３時間加熱還流し、冷却し、そしてＨｙｆｌｏで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ｔ−ブチルメチルエーテル３：１から１：１までの勾配）による精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た（８４ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．５８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４４。
【０４３２】
（７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４３３】
【化１２３】
0005448818.tif 000124
（工程１：４−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸エチルエステル）
【０４３４】
【化１２４】
0005448818.tif 000125
４−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（０．３６ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の、塩化チオニル（３ｍｌ）中の懸濁物を、８０℃で２時間、ほとんどの固体が溶解するまで加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエン（２×２０ｍｌ）と共沸した。得られた残渣をエタノール（５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ，１０．３１ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして０．１Ｍ  ＨＣｌ、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル１：０から９２：８までの勾配）による精製により、表題化合物を無色油状物として得た（４１５ｍｇ，９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ）。
【０４３５】
（工程２：７−フルオロ−３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４３６】
【化１２５】
0005448818.tif 000126
４−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸エチルエステル（４００ｍｇ，１．９７５ｍｍｏｌ）およびグリコール酸エチル（１９６μｌ，２．０７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１５８ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％の分散物）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、次いで２時間攪拌した。この反応を、酢酸（１．５ｍｌ）の添加によりクエンチした。次いで、この混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣を水中で粉砕して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４６０ｍｇ，定量的）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．５９分，Ｍ＋Ｈ＋＝２２６。
【０４３７】
（工程３：７−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４３８】
【化１２６】
0005448818.tif 000127
７−フルオロ−３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４６０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４８ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６１２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で９０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ）と０．１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を単離し、そして飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン）による精製により、表題化合物を無色油状物として得た（４７０ｍｇ，６７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５８。
【０４３９】
（工程４：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４４０】
【化１２７】
0005448818.tif 000128
７−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４７０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（３３７ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５ｍｌ）中の溶液に、リン酸カリウム（５５８ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（６０．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（７６．５ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの容器をアルゴンでフラッシュした。この反応混合物を４時間加熱還流し、冷却し、そしてＨｙｆｌｏで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル１：０から９：１までの勾配）による精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た（４９０ｍｇ，９５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．７０分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９１。
【０４４１】
（工程５：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４９０ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（８ｍｌ）中の溶液に、−１０℃で、一塩化ヨウ素（２．５１ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液を−１０℃〜０℃で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍｌ）に注いだ。その水層を単離し、次いでジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル１：０から３：１までの勾配、次いでジクロロメタン）による精製により、粗製物質を得た。この粗製物質をシクロヘキサン中で粉砕して、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（２５０ｍｇ，４５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
【０４４２】
（７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
【０４４３】
【化１２８】
0005448818.tif 000129
（工程１：４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム）
【０４４４】
【化１２９】
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３−フルオロ−４−クロロ−ピリジン（１１．０ｇ，８４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中の冷（−７８℃）溶液に、窒素下で、リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍ溶液，４７ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた溶液を−７０℃〜−８０℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦ（７．６８ｇ，１．２５当量）を滴下し、そして攪拌を−７８℃で３０分間継続し、その後、この混合物を氷／２Ｍ  ＨＣｌに添加した。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、そしてその有機層を２Ｍ  ＨＣｌで逆抽出し、２つの水溶液を別々に保持した。これらの水性抽出物をそれぞれ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．７６ｇ，１２６ｍｍｏｌ）で処理し、そして炭酸カリウムでｐＨ５に調整した。１時間攪拌した後に、この混合物を酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を黄褐色固体として得た（１１．０７ｇ，７６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．４９分，Ｍ＋Ｈ＋  １７５。
【０４４５】
（工程２：４−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル）
【０４４６】
【化１３０】
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４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（６．８ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の懸濁物に、カルボニルジイミダゾール（９．５ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を３０分間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、その後、飽和水性重炭酸ナトリウム、続いてで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、次いで得られた残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサン中で粉砕して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４．０５ｇ，７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ）。
【０４４７】
（工程３：３−アミノ−７−フルオロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４４８】
【化１３１】
0005448818.tif 000132
４−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（４．０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１７．８ｇ，１２８ｍｍｏｌ）、続いてグリコール酸エチル（３．６４ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を８０℃で５０分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この溶液を水（×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３．５８ｇ，６３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．６５分，Ｍ＋Ｈ＋  ２２５。
【０４４９】
（工程４：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４５０】
【化１３２】
0005448818.tif 000133
３−アミノ−７−フルオロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（４．２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５０８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６４２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５ｍｌ）中の脱気溶液を、１時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾液を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチルの勾配）に供して、赤色／橙色の残渣を得た。この残渣をメタノール中で粉砕して、表題化合物を黄色固体として得た（２．５ｇ，５８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．７１分，Ｍ＋Ｈ＋  ３９１。
【０４５１】
（工程５：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）フロ［３，２ｃ］−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（２．０８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中の溶液）を添加し、そしてこの溶液を攪拌し、そして４５分間温めた。沈殿した固体を濾別し、その残渣を保持し、そしてその濾液を飽和水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。濾過および濃縮からの残渣を合わせ、そしてジエチルエーテル中で粉砕して、淡黄褐色固体を得た（２．５８ｇ，９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
【０４５２】
（４−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４５３】
【化１３３】
0005448818.tif 000134
（工程１：２，４−ジクロロ−ニコチン酸エチルエステル）
【０４５４】
【化１３４】
0005448818.tif 000135
ジイソプロピルアミン（２．４ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、−７８℃で、不活性雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（１０．６ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を添加し、そしてこの溶液を−７８℃で１５分間攪拌した。２，４−ジクロロピリジン（１．８ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、その後、シアノギ酸エチル（４．０ｍＬ，４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで温めた。次いで、この混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、そしてこれらの層を分離した。その有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル１：０から４：１までの勾配）による精製により、表題化合物を無色油状物として得た（１．６ｇ，４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０４５５】
（工程２：４−クロロ−３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４５６】
【化１３５】
0005448818.tif 000136
２，４−ジクロロ−ニコチン酸エチルエステル（１．６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびグリコール酸エチル（０．７２ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ中の溶液に、０℃で、不活性雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５８４ｍｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で３時間攪拌し、酢酸（約５ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチし、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１．７５ｇ，１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ-Ｔ＝２．９９分，Ｍ＋Ｈ＋＝２４２。
【０４５７】
（工程３：４−クロロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４５８】
【化１３６】
0005448818.tif 000137
４−クロロ−３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド（５．０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）の、ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の混合物を、９０℃で４８時間攪拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１：０から１：１までの勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．０６ｇ，３８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ-Ｔ＝３．９４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７４。
【０４５９】
（工程４：４−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４６０】
【化１３７】
0005448818.tif 000138
４−クロロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（８１０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（３０６ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１７ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１７ｍｌ）中の脱気溶液を、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，１：０から０：１までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（５５８ｍｇ，８２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ-Ｔ＝４．６４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０７。
【０４６１】
（工程５：４−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
４−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２６５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（６．５ｍｌ）中の溶液に０℃で、一塩化ヨウ素（１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２５ｍｌ）に注いだ。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２３９ｍｇ，８０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．２２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４６１。
【０４６２】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４６３】
【化１３８】
0005448818.tif 000139
（工程１：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−４−メチル−フロ［３，２］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４６４】
【化１３９】
0005448818.tif 000140
４−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４０６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルボロキシン（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、この混合物を脱気し、そして６時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得、この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル１：０〜０：１）により精製した。表題化合物を淡黄色油状物として得た（２２１ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８７。
【０４６５】
（工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−４−メチル−フロ［３，２］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２１５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２５ｍｌ）に注いだ。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ジクロロメタン１：０から０：１までの勾配）による精製により、表題化合物を黄色固体として得た（２４１ｍｇ，９８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４１。
【０４６６】
（３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４６７】
【化１４０】
0005448818.tif 000141
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２６ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミン（８１６ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍｌ）に溶解し、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（１７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＸａｎｔｐｈｏｓ（２１４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１．５７ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を徹底的に脱気し、そしてアルゴンでパージし、次いでアルゴン下で１２０℃で１６時間攪拌した。冷却後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、次いで濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，エーテル：ペンタン１：４から１：０までの勾配）による精製により、表題化合物を黄褐色固体として得た（７７０ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２９，Ｍ＋Ｈ＋  ３４７。
【０４６８】
（７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４６９】
【化１４１】
0005448818.tif 000142
３−アミノ−７−フルオロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン（０．３４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０４１ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０５２ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．３８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍｌ）中の脱気溶液を、１８時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＨｙｆｌｏのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾液を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン中０％〜１０％酢酸エチルの勾配）に供して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１８ｇ，５５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９５分，Ｍ＋Ｈ＋  ３６５。
【０４７０】
（７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０４７１】
【化１４２】
0005448818.tif 000143
３−アミノ−７−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン（０．１６ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１９ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２４ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の、トルエン（２．５ｍｌ）中の脱気溶液を、１８時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＨｙｆｌｏのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾液を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン中０％〜１０％酢酸エチルの勾配）に供して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．０８７ｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１４分，Ｍ＋Ｈ＋  ３７９。
【０４７２】
（代表的なアミンおよびヒドロキシルアミンの合成）
（シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩）
【０４７３】
【化１４３】
0005448818.tif 000144
Ｍａｒｑｕｅｚら、（２００５）Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．３５（１７）：２２６５−２２６９に従って合成した。
【０４７４】
（Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン）
【０４７５】
【化１４４】
0005448818.tif 000145
Ｂａｉｌｅｙら、（１９９１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１）：５７−６５に従って合成した。
【０４７６】
（Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン）
【０４７７】
【化１４５】
0005448818.tif 000146
ＷＯ  ０２０６２１３に従って合成した。
【０４７８】
（Ｎ−メチル−Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン）
【０４７９】
【化１４６】
0005448818.tif 000147
ホルムアルデヒド（水中３７％  ｗ／ｗ，８０μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１０５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。この混合物を３０分間攪拌し、その後、ｐａｒａ−トルエンスルホネート（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を周囲温度まで温め、そして２０時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いでエバポレートして、所望の生成物を油状物として得た（８４ｍｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）６．４４−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０４８０】
（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−イソオキサゾリジン）
【０４８１】
【化１４７】
0005448818.tif 000148
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−クロロシラン（０．５ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）をイソオキサゾリジン−４−オール塩酸塩（０．４０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２．５時間、攪拌したままにした。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、水（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、所望の生成物を無色油状物として得た（０．６２ｇ，９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．５２（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．０５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０４８２】
（（Ｓ）−３−アミノオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０４８３】
【化１４８】
0005448818.tif 000149
（工程１：（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０４８４】
【化１４９】
0005448818.tif 000150
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（１．１９ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．９２ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３３ｍＬ，８．０４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで、その溶媒をエバポレートした。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ，１００：０から８０：２０までの勾配）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１．４３ｇ，５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），４．９４−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０４８５】
（工程２：（Ｓ）−３−アミノオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
メチルヒドラジン（０．２３ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を、５分間かけて、（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に滴下した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いでエバポレートした。その残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてその固体を濾過した。その濾液を濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．８６ｇ，９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）４．２４−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４８６】
（２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール塩酸塩）
【０４８７】
【化１５０】
0005448818.tif 000151
（工程１：２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）イソ酪酸エチルエステル）
【０４８８】
【化１５１】
0005448818.tif 000152
Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシルアミン（５．２ｇ，３９．０５ｍｍｏｌ）の、エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（２．６２９４ｇ，４６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの水酸化カリウムが溶液に溶解するまで、室温で攪拌した。これに２−ブロモイソ酪酸エチルエステル（６．８７ｍＬ，４６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そして一晩還流した。１時間後に、白色沈殿物が観察された。反応物を室温まで冷却し、次いで濾過した。その白色固体を廃棄し、そしてその濾液を濃縮した。その油状残渣を水（７５ｍＬ）とエーテル（３×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、表題化合物を透明油状物として得た（９．５４３ｇ，９９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５５分，Ｍ＋Ｈ＋＝２４７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）４．２０（ｑ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４９８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０４８９】
（工程２：２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール）
【０４９０】
【化１５２】
0005448818.tif 000153
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）イソ酪酸エチルエステル（２．３５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の、無水エチルエーテル（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃、窒素下で、テトラヒドロフラン（１７．１０６ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）中１．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、０℃、窒素下で５時間攪拌した。これに２個のＣＯ２ペレット（ドライアイス）を添加し、続いて０℃の水（２５ｍＬ）を添加した。次いで、これを一晩攪拌し、このプロセス中に室温まで温めた。そのエーテル層をデカンテーションにより除去し、とっておいた。その白色固体をエーテルで粉砕し、そしてそのエーテルを、先に得られたエーテル層と合わせた。次いで、この白色固体を廃棄した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．９４ｇ，９９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．４０（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０４９１】
（工程３：２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール塩酸塩）
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（１．９４ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４７．２６ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１時間攪拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をエーテル（３×３０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を油状物／白色固体（ＨＣｌ塩）として得た。この油状物／白色固体を減圧下で乾燥させ、そしてカップリング工程のためにそのまま使用した（１．１０ｇ，８２．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０４９２】
（１−アミノオキシ−２−メチルプロパン−２−オール）
【０４９３】
【化１５３】
0005448818.tif 000154
（工程１：２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０４９４】
【化１５４】
0005448818.tif 000155
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１８．３ｇ，１１２ｍｍｏｌ）および１，２−エポキシ−３−メチルプロパン（９．５０ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ中の溶液に、窒素下室温で、トリエチルアミン（１６．１ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物は、黄色から暗赤色に変化した。次いで、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）とエーテル（３×７５ｍＬ）との間で分配した。合わせたエーテル層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物を得た（２６．８ｇ）。次いで、これをジクロロメタン（３５ｍＬ）で処理し、これにより、未反応のＮ−ヒドロキシフタルイミドが白色沈殿物として急激に析出した（ｃｒａｓｈ  ｏｕｔ）。これを濾別し、そして廃棄した。その濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ，シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール、５０分間）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３．４ｇ，５３．３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７０分，Ｍ＋Ｈ＋＝２３６．１  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０４９５】
（工程２：１−アミノオキシ−２−メチルプロパン−２−オール）
２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（３，７０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、窒素下０℃で、メチルヒドラジン（０．８７９ｍＬ，１６．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃２時間で攪拌した。メチルヒドラジンの添加により、色が淡黄色になり、続いて白色沈殿物が生じた。この反応物を、２時間後に０℃で濾過し、そしてその固体を廃棄した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．６５ｇ，１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３４分，Ｍ＋Ｈ＋＝１０６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．６０（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０４９６】
（３−アミノオキシ−３−メチルブタン−１−オール）
【０４９７】
【化１５５】
0005448818.tif 000156
（工程１：２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０４９８】
【化１５６】
0005448818.tif 000157
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３．１３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−メチルブタン（２．００ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタンの溶液に、窒素下室温で、三フッ化ホウ素エーテレート（２．４３ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして一晩攪拌した。この反応物は、１８時間後に黒色に変化し、白色沈殿物（Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）が生じた。この反応物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を添加し、そして室温で５分間攪拌した。次いで、この反応物を濾過し、そしてその白色固体を廃棄した。その濾液を濃縮し、そして得られた黒色残渣を２５ｍＬのジクロロメタンに再度溶解し、そして濾過した。その白色固体を廃棄し、そしてその濾液を濃縮して、黒色残渣を得た。これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，８０ｇ，ＩＳＣＯ，３０ｍＬ／分，ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチル、４５分間）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２２８ｍｇ，４．７５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７７分，Ｍ＋Ｈ＋＝２５０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），２．００（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。
【０４９９】
（工程２：３−アミノオキシ−３−メチルブタン−１−オール）
２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２２８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、窒素０℃で、メチルヒドラジン（０．０５ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間攪拌し、このプロセス中に室温まで温めた。メチルヒドラジンの添加により、色が淡黄色になり、続いて白色沈殿物が生じた。この反応物を２時間後に０℃で濾過し、そしてその固体を廃棄した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（９５ｍｇ，８７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３４分，Ｍ＋Ｈ＋＝１２０．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．７５（ｔ，２Ｈ），１．８３（ｔ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０５００】
（Ｏ−ピリジン−２−イルメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩）
【０５０１】
【化１５７】
0005448818.tif 000158
（工程１：Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシメチル（ピリジン−２−イル））
【０５０２】
【化１５８】
0005448818.tif 000159
Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシルアミン（５．０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）の、エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（４．６３ｇ，８２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で、この水酸化カリウムが溶液に溶解するまで攪拌した。これに２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（１１．３９８ｇ，４５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして一晩還流した。１時間後に、白色沈殿物が観察された。反応物を室温まで冷却し、次いで濾過した。その白色固体を廃棄し、そしてその濾液を濃縮した。その油状残渣を水（７５ｍＬ）とエーテル（３×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（６．０ｇ）。この油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，１２０ｇ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチル、４０分間）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．７８ｇ，２１．２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．１３分，Ｍ＋Ｈ＋＝２２５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６１（ｄ，ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，ｔ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０５０３】
（工程２：Ｏ−ピリジン−２−イルメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩）
Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシメチル（ピリジン−２−イル）（８６０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．０６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして２時間攪拌した。この反応物にエーテル（２５ｍＬ）を添加し、そして５分間攪拌した。その溶媒をデカンテーションにより除去し、そしてその残渣をエーテル（２５ｍＬ）で処理し、続いて攪拌し、次いで再度デカンテーションした。これをさらに１回繰り返し、そしてその残渣（白色固体）を減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（６８８ｍｇ，９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３６分，Ｍ＋Ｈ＋＝１２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．７０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０５０４】
（Ｏ−（１−フェニル−エチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩）
【０５０５】
【化１５９】
0005448818.tif 000160
１−（ブロモエチル）ベンゼンから、Ｏ−ピリジン−２−イルメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を合成するために使用されたプロセスと類似のプロセスに従って、合成した。
【０５０６】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．９２分，Ｍ＋Ｈ＋＝１３８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１０．９０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），５．２５（ｑ，１Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ）。
【０５０７】
（Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン）
【０５０８】
【化１６０】
0005448818.tif 000161
（工程１：（２−ベンジルオキシ−１−メチル−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン）
【０５０９】
【化１６１】
0005448818.tif 000162
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５１７ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を、１−ベンジルオキシ−プロパン−２−オール（５１８ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３１８ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）、および４−ＤＭＡＰ（９５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで２ｇのシリカゲルを添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物（７１３ｍｇ，収率８２％）を透明油状物として得た。
【０５１０】
（工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オール）
【０５１１】
【化１６２】
0005448818.tif 000163
（２−ベンジルオキシ−１−メチル−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（６４０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、２０％炭素担持Ｐｄ（６４ｍｇ）を添加した。この反応混合物を排気し、そしてＨ２でフラッシュし、そしてＨ２の雰囲気下で３時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、表題化合物（４３０ｍｇ，収率９９％）を透明油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０５１２】
（工程３：２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０５１３】
【化１６３】
0005448818.tif 000164
ＤＥＡＤ（０．４６ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オール（４３０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５９３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（３６９ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で滴下した。０℃で１０分間攪拌した後に、この反応混合物を室温にし、そして攪拌をさらに４８時間継続した。この反応混合物を粗いガラス漏斗で濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物（１３９ｍｇ，収率１８％）を白色固体として得た。
【０５１４】
（工程４：Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン）
Ｎ−メチルヒドラジン（２３μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１３５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後に、その白色沈殿物を濾別し、そして反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７６ｍｇ，収率９２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０５１５】
（Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−ヒドロキシルアミン）
【０５１６】
【化１６４】
0005448818.tif 000165
（工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−２−オール）
【０５１７】
【化１６５】
0005448818.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．１ｇ，２７ｍｍｏｌ）を、プロパン−１，２−ジオール（２．０ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９３ｍＬ，３５．４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に添加した。室温で一晩攪拌した後に、この反応混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液、水、および１：１のＮａＨＣＯ３の飽和溶液とブラインで、１回ずつ洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮した。その粗製表題化合物を、さらに精製せずに次の工程において使用した。
【０５１８】
（工程２：２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０５１９】
【化１６６】
0005448818.tif 000167
ＤＥＡＤ（１．８６ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−２−オール（１．７３ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３８ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（１．４８ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、０℃で滴下した。０℃で１０分間攪拌した後に、この反応混合物を室温にし、そして攪拌をさらに４８時間継続した。この反応混合物を粗いガラス漏斗で濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ，収率５９％）を透明油状物として得た。
【０５２０】
（工程３：Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−ヒドロキシルアミン）
Ｎ−メチルヒドラジン（３１０μｌ，５．７４ｍｍｏｌ）を、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１．８０ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後に、その白色沈殿物を濾別し、そして反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６８２ｍｇ，収率６２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．３９（ｂｒ，２Ｈ），３．７７-３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０５２１】
（Ｏ−（２−フェニル−１，３−ジオキシナン−５−イル）−ヒドロキシルアミン）
【０５２２】
【化１６７】
0005448818.tif 000168
（工程１：２−（２−フェニル−１，３−ジオキシナン−５−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０５２３】
【化１６８】
0005448818.tif 000169
アゾジカルボン酸ジエチル（０．８５ｍＬ，５．４１ｍｍｏｌ）を、２−フェニル−１，３−ジオキシナン−５−オール（７５０ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０９ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（０．６７９ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で滴下した。０℃〜室温で一晩攪拌し、次いで減圧中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＷｈａｔｍａｎシリンジフィルタで濾過した。４ｇのシリカゲルを添加し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１００％  ＥｔＯＡｃでフラッシュ）により精製して、表題化合物（４９５ｍｇ，収率３７％）を白色固体として得た。
【０５２４】
（工程２：Ｏ−（２−フェニル−１，３−ジオキシナン−５−イル）−ヒドロキシルアミン）
Ｎ−メチルヒドラジン（８７μｌ，５．７４ｍｍｏｌ）を、２−（２−フェニル−１，３−ジオキシナン−５−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（４９５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で３時間攪拌した後に、その白色沈殿物を濾別し、そして反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２７２ｍｇ，収率９２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５０-７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．３５（ｍ，３Ｈ），５．４４（ｂｒ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ）４．４８-４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０１-３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６６-３．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０５２５】
（Ｎ−（２−アミノオキシ−エチル）−メタンスルホンアミド）
【０５２６】
【化１６９】
0005448818.tif 000170
（工程１：［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０５２７】
【化１７０】
0005448818.tif 000171
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（５．０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（５．１ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の懸濁物に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．３ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を攪拌し、そして１６時間かけて室温まで温めた。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：シクロヘキサン，２０：８０から３０：７０までの勾配）により精製して、表題化合物を油状物として得た（１４．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８７−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．７７（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４７−３．４３（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０５２８】
（工程２：２−（２−アミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０５２９】
【化１７１】
0005448818.tif 000172
［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ，約８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩酸（４Ｎ，２０ｍｌ）に溶解し、そして室温で３時間攪拌した。この反応物を減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、そしてその溶液を水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ，１Ｎ）で洗浄した。その水層を単離し、次いで酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（１．９６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．９Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ），３．９９−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８３（２Ｈ，ｍ）。
【０５３０】
（工程３：Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホンアミド）
【０５３１】
【化１７２】
0005448818.tif 000173
２−（２−アミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（１．９６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．６３ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．３ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）とを同時に添加した。この反応物を、０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、そして水（２０ｍｌ）で洗浄した。その水層を単離し、次いで酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８２，４．６２Ｈｚ），３．４３−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ）。
【０５３２】
（工程４：Ｎ−（２−アミノオキシ−エチル）−メタンスルホンアミド）
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−エタンスルホンアミド（０．５５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の懸濁物に、メチルヒドラジン（０．１ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間攪拌し、この時間の間に、白色沈殿物が形成された。この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０４ｍｇ，６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ）。
【０５３３】
（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン）
【０５３４】
【化１７３】
0005448818.tif 000174
Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（２１０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の、エタノール（２．０ｍｌ）中の溶液を、窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、次いでピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得、これを、粗製のままで引き続く工程において使用した。
【０５３５】
（Ｏ−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−ヒドロキシルアミン）
【０５３６】
【化１７４】
0005448818.tif 000175
（工程１：２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０５３７】
【化１７５】
0005448818.tif 000176
アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、２−（ヒドロキシメチル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）イミダゾール（０．６０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（０．３９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の冷（０℃）溶液に滴下した。この反応物を攪拌し、そして４０時間かけて室温まで温めた。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、その生成物を白色固体として沈殿させた。その生成物を濾過により収集し、そしてジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（５８０ｍｇ，６１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９８。
【０５３８】
（工程２：Ｏ−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−ヒドロキシルアミン）
メチルヒドラジン（４０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を、２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で２０分間攪拌した。約１０分後、白色沈殿物が形成された。この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で、およそ半分の体積まで濃縮した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を添加して、白色沈殿物を形成させた。この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（２３０ｍｇ，１１４％）。この生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．４６分，Ｍ＋Ｈ＋＝２６８。
【０５３９】
（（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
【０５４０】
【化１７６】
0005448818.tif 000177
（工程１：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン）
【０５４１】
【化１７７】
0005448818.tif 000178
Ｌ−（＋）−酒石酸（１．５１ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．０８ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ）を、ｍ−キシレン（５０ｍｌ）中で加熱還流し、この間に、水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで収集した。一晩攪拌した後に、この反応物を濃縮した。その残渣を最小量のＴＨＦ／ＥｔＯＨに溶解し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン−酢酸エチル、酢酸エチル、および９：１酢酸エチル−エタノールを使用する勾配溶出）により精製して、表題化合物を褐色油状物として得た（０．９９ｇ，４４％）。
【０５４２】
（工程２：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール）
【０５４３】
【化１７８】
0005448818.tif 000179
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０．９８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（４．７５ｍＬ，１１．８７ｍｍｏｌのＴＨＦ中２．５Ｍ溶液）の、ＴＨＦ中の、−５℃に冷却した攪拌溶液にゆっくりと添加した。添加の完了後、この反応物を室温まで温め、次いで一晩加熱還流した。この反応物を室温まで冷却し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌで、さらなる添加がさらなる気泡発生を生じなくなるまでクエンチした。この反応物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そしてその残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、および９：１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨを使用する勾配溶出）により精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（０．５２ｇ，６１％）。
【０５４４】
（工程３：（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール（０．５２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、そして１０％  Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）で、Ｐａｒｒ装置で６時間水素化（５０ｐｓｉ  Ｈ２）した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した後に、合わせた濾液および洗浄液を濃縮した。その残渣を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、次いでトルエン（４０ｍｌ）で希釈し、そして濃縮した。その残渣をエチルエーテルで粉砕して、表題化合物の塩酸塩を黄褐色固体として得た（０．３７ｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）４．３５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５４５】
（３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩）
【０５４６】
【化１７９】
0005448818.tif 000180
（工程１：３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【０５４７】
【化１８０】
0005448818.tif 000181
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、−７８℃まで冷却した。次いで、ブチルエーテル中１Ｍの臭化メチルマグネシウムの溶液を滴下した。この反応物を−７８℃で４時間攪拌し、そして水（２ｍＬ）によりクエンチした。この反応物を減圧中で濃縮した後に、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルでさらに１回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチルおよび酢酸エチルを使用する勾配溶出）により精製して、表題化合物を得た（０．０５４ｇ，７０％）。
【０５４８】
（工程２：３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩）
３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．０１８ｇ，１００％）。
【０５４９】
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル塩酸塩）
【０５５０】
【化１８１】
0005448818.tif 000182
（工程１：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）
【０５５１】
【化１８２】
0005448818.tif 000183
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、およびトルエン（０．３ｍＬ）に溶解した。次いで、クロロギ酸９−フルオレニルメチル（０．０７７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて重炭酸ナトリウム（０．０８３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を減圧中で濃縮した後に、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルでさらに１回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチルおよび酢酸エチルを使用する勾配溶出）により精製して、表題化合物を得た（０．０９０ｇ，９０％）。
【０５５２】
（工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル塩酸塩）
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）を（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルに添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．０７６ｇ，１００％）。
【０５５３】
（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
【０５５４】
【化１８３】
0005448818.tif 000184
（工程１：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸）
【０５５５】
【化１８４】
0005448818.tif 000185
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．７６ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．２８ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させた。ヨウ化メチル（２．３７ｍＬ，５．４１ｇ，３８．１３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、次いで、これを５０℃で一晩加熱した。この反応物を減圧中で濃縮した後に、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルでさらに１回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチルおよび酢酸エチルを使用する勾配溶出）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１．６６ｇ，８９％）。
【０５５６】
（工程２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【０５５７】
【化１８５】
0005448818.tif 000186
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．３６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の攪拌溶液に、ＬｉＣｌ（０．１９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（０．１７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（１０ｍｌ）の添加後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その反応フラスコを氷浴に入れ、その冷却された乳白色溶液を、３７％  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。この溶液を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた油状物の、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチルを使用する）による精製により、０．３０ｇ（９５％）の表題化合物を無色油状物として得た。
【０５５８】
（工程３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍｌ）を（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（５ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．２１ｇ，１００％）。
【０５５９】
（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
【０５６０】
【化１８６】
0005448818.tif 000187
（工程１：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸）
【０５６１】
【化１８７】
0005448818.tif 000188
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１．０ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．６ｇ，１９．０５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１６ｍｌ）に溶解し、次いでクロロギ酸ベンジル（１．２５ｍＬ，１．４９ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）中の溶液を、１５分間かけて滴下した。室温で１６時間攪拌した後に、それらの２つの相を分離した。過剰のクロロギ酸ベンジルを、エーテル（４×５ｍｌ）で洗浄することにより、この水相から除去した。濃ＨＣｌを用いてその水相をｐＨ２まで酸性化すると、油状生成物が沈殿し、これを水相の繰り返しの洗浄（３×５ｍｌ）により、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、表題化合物を粘性油状物として得た（２．０２ｇ，１００％）。
【０５６２】
（工程２：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル）
【０５６３】
【化１８８】
0005448818.tif 000189
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２．０２ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．２８ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させた。ヨウ化メチル（２．３７ｍＬ，５．４１ｇ，３８．１３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、次いで、これを５０℃で一晩、攪拌および加熱した。この反応物を減圧下で濃縮した後に、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルでさらに１回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチルおよび酢酸エチルを使用する勾配溶出）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１．９ｇ，８９％）。
【０５６４】
（工程３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル）
【０５６５】
【化１８９】
0005448818.tif 000190
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（０．４１ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の攪拌溶液に、ＬｉＣｌ（０．１９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（０．１７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（１０ｍｌ）の添加後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その反応フラスコを氷浴に入れ、この冷却された乳白色溶液を、３７％  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。この溶液を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた油状物の、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチルを使用する）による精製により、表題化合物（０．３５ｇ，９５％）を無色油状物として得た。
【０５６６】
（工程４：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、そしてＰａｒｒシェーカー瓶に移した。１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．０７ｇ）を添加した後に、この混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気下で０．５時間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。この触媒を、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過により除去した。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。取り扱いを容易にするために、アミンを塩酸塩に転換した。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）を、その残渣を完全に溶解するために充分なメタノール（約１ｍｌ）と一緒に、この残渣に添加した。混合の完了後、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その固体をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮した。最後に、その固体をエーテルで粉砕し、このエーテルを廃棄し、そしてこの固体を減圧中で乾燥させて、０．１８６ｇ（８７％）の表題化合物を桃色固体として得た。
【０５６７】
（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
【０５６８】
【化１９０】
0005448818.tif 000191
Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリノール（０．４２２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を１時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（１０ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮した。得られた白色固体をエチルエーテルで粉砕し、このエーテルを廃棄し、そしてその固体を減圧下で乾燥させて、０．２９ｇ（９７％）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ  ４００ＭＨｚ）４．６５−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０５６９】
（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【０５７０】
【化１９１】
0005448818.tif 000192
（工程１：（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル）
【０５７１】
【化１９２】
0005448818.tif 000193
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（１．４５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．５９ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）、およびｐ−ニトロ安息香酸（２．６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の、乾燥ベンゼン（１０ｍｌ）中の攪拌溶液に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．５７ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この溶液を室温で６時間攪拌し、この際に、揮発性成分を減圧中で除去し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−酢酸エチル１：１、そして再度、ヘキサン−エチルエーテル−塩化メチレン２：１：１を用いる）により精製した。この残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３を添加し（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、そしてこの混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性成分を減圧中で除去した後に、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，エチルエーテルから酢酸エチルを使用する勾配溶出）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（０．３３ｇ，２３％）。
【０５７２】
（工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）
【０５７３】
【化１９３】
0005448818.tif 000194
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（０．３３ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４３ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、そしてこの混合物を、氷−エタノール浴中で−５℃まで冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４５ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間攪拌し、この間に、室温まで温めた。水（０．６ｍｌ）でクエンチし、そして１０分間激しく攪拌した後に、それらの層を分離し、そしてその水層を塩化メチレン（２×）で抽出した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのプラグ（エチルエーテルで充填した７ｍｌ）で濾過し、エチルエーテルで溶出し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１からエチルエーテルを使用する勾配溶出）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（０．４９ｇ，９５％）。
【０５７４】
（工程３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル）
【０５７５】
【化１９４】
0005448818.tif 000195
アジ化ナトリウム（０．３３ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル（０．４９ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物を５０℃で一晩加熱した。減圧中で濃縮した後に、その残渣をエチルエーテルと水との間で分配した。その水層をエチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた油状物の、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，エチルエーテルを使用する）による精製により、０．３３ｇ（９７％）の表題化合物を無色油状物として得た。
【０５７６】
（工程４：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバメート）
【０５７７】
【化１９５】
0005448818.tif 000196
トリフェニルホスフィン（０．３３ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（０．３３ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の溶液に添加した。５０℃で一晩攪拌した後に、重炭酸ナトリウム（０．２３ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を５０℃でさらに４時間継続した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその残渣をエチルエーテルと水との間で分配した。その水層をエチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１〜３：７を使用する勾配溶出）により精製して、０．２５８ｇ（６４％）の表題化合物を無色油状物として得た。
【０５７８】
（工程５：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【０５７９】
【化１９６】
0005448818.tif 000197
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の攪拌溶液に、ＬｉＣｌ（０．０５４ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．０４８ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（３ｍｌ）の添加後、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水（１ｍｌ）でクエンチした。この溶液を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（３ｍｌ）との間で分配した。その水層を酢酸エチル（２×２ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた油状物の、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，エチルエーテルを使用する）による精製により、０．１１ｇ（７４％）の表題化合物を無色油状物として得た。
【０５８０】
（工程６：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＰａｒｒシェーカー瓶に移した。１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．０３０ｇ）を添加した後に、この混合物を水素雰囲気下５０ｐｓｉで０．５時間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。この触媒を、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過により除去した。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を減圧中で濃縮して、表題化合物無色油状物として得た（０．０７ｇ，１００％）。
【０５８１】
（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
【０５８２】
【化１９７】
0005448818.tif 000198
（工程１：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸）
【０５８３】
【化１９８】
0005448818.tif 000199
トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２．６２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５．０４ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍｌ）に溶解した。ジオキサン（２０ｍｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（８．７２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を室温で一晩継続した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣をエチルエーテル（１０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。その水層をエーテルでさらに１回洗浄し、そしてその有機層を廃棄した。その水相を濃ＨＣｌで次第に酸性化させることにより、油状生成物を沈殿させ、そしてこの水層の繰り返しの洗浄（３×１０ｍｌ）により、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して、表題化合物を粘性油状物として得た（４．１７ｇ，９０％）。
【０５８４】
（工程２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル）
【０５８５】
【化１９９】
0005448818.tif 000200
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４．２ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．１ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に懸濁させた。ヨウ化メチル（５．７ｍＬ，１２．９ｇ，９１．０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、次いで、これを５０℃で一晩加熱した。この反応物を減圧中で濃縮した後に、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルでさらに１回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチル〜エチルエーテルを使用する勾配溶出）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（３．７ｇ，８２％）。
【０５８６】
（工程３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【０５８７】
【化２００】
0005448818.tif 000201
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（０．５４ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍｌ）に溶解した。塩化リチウム（０．２８ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、エタノール（１６．０ｍｌ）を添加した。この反応物を一晩攪拌し、次いで水（４ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（５０ｍｌシリカゲル，酢酸エチル〜９：１酢酸エチル−エタノールを使用する勾配溶出）により、０．５グラム（１００％）の表題化合物を無色固体として得た。
【０５８８】
（工程４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（６ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．３６ｇ，１００％）。
【０５８９】
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
【０５９０】
【化２０１】
0005448818.tif 000202
（工程１：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸）
【０５９１】
【化２０２】
0005448818.tif 000203
３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン（１．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（９．０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム（２．２３ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）に溶解した。ジオキサン（９．０ｍｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．８６ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩攪拌し、次いで濃縮した。その残渣をエチルエーテル（２０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間で分配し、そしてこれらの層を分離した。その水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、そしてこの混合物を濃ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、この間に、この混合物を激しく攪拌して、沈殿物を有機層中に抽出した。約ｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチルでさらに抽出した後に、その水層を塩で飽和させ、そして酢酸エチルでさらに１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、表題化合物（２．０ｇ，１００％）を粘性の無色油状物として得た。
【０５９２】
（工程２：（Ｓ）−２Ｈ−ピロール−１，２（５Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル）
【０５９３】
【化２０３】
0005448818.tif 000204
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．８５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をエチルエーテル（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、次いで氷／エタノール浴中で−５℃まで冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（４．４ｍｌのヘキサン中２．０Ｍ溶液，８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。一晩攪拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をエチルエーテル（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配し、そしてこれらの層を分離した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルプラグ（７ｍｌ）でエチルエーテルを用いて濾過し、そして濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．８２１ｇ，９１％）。
【０５９４】
（工程３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル）
【０５９５】
【化２０４】
0005448818.tif 000205
（Ｓ）−２Ｈ−ピロール−１，２（５Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（０．８３ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）、および水（１．３ｍｌ）に溶解した。四酸化オスミウム（０．３７ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアルコール中１００ｍｇ／ｍｌ溶液，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．５１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で５時間攪拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈し、層の分離後、その有機層をチオ硫酸ナトリウムでさらに１回、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そしてシリカゲルプラグ（７ｍｌ）で、酢酸エチル（７５ｍｌ）を用いて濾過し、そして濃縮した。この油状物を最小量のエチルエーテル／塩化メチレンに溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：７〜酢酸エチルを使用する勾配溶出）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（０．８３ｇ，８７％）。
【０５９６】
（工程４：３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−４，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル）
【０５９７】
【化２０５】
0005448818.tif 000206
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．４２６ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍｌ）に溶解した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（０．０２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣは、反応がほとんど完了したことを示した。さらなる２，２−ジメトキシプロパン（５ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を、この混合物が沸騰して総体積が約１／４減少するまで（約５分間かかった）、熱銃で加熱した。この反応物をエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、そしてこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、淡黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（７０ｍｌシリカゲル，ヘキサン−酢酸エチル２５：１５〜ヘキサン−酢酸エチル１：１を使用する勾配溶出）により、表題化合物（０．４０２ｇ，８２％）を無色油状物として得た。
【０５９８】
（工程５：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−テトラヒドロ−４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【０５９９】
【化２０６】
0005448818.tif 000207
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−４，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（０．４０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、そして塩化リチウム（０．１７ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）で連続的に処理した。この反応物を一晩攪拌し、次いで水（３ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。この水層を酢酸エチルでさらに１回抽出した後に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（５０ｍｌシリカゲル，ヘキサン−酢酸エチル６：４〜エチルエーテルを使用する勾配溶出）により、０．３６グラム（９９％）の表題化合物を無色油状物として得た。
【０６００】
（工程６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−テトラヒドロ−４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてこの反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去して、桃色油状物を得た。この残渣をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、そして再度濃縮して固体にし、この固体をエチルエーテルで粉砕した。このエーテルを廃棄し、そしてその固体を減圧中で乾燥させた。収率は、２００ｍｇ（９０％）の表題化合物を桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ  ４００ＭＨｚ）４．３７−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０１】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
【０６０２】
【化２０７】
0005448818.tif 000208
（工程１）
【０６０３】
【化２０８】
0005448818.tif 000209
２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−アラビノース（０．５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を、加熱しながらエタノール（５ｍｌ）に溶解した。水（２．５ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（２４９ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（２４７ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この不均質な混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、さらなるヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を一晩攪拌した。さらなる重炭酸ナトリウム（０．０８４ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を加熱して、５分間沸騰させた。室温まで冷却した後に、この反応物を濃縮した。得られた油状物を、固体が微細な粉末になるまでＴＨＦ（２０ｍｌ）で粉砕した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）により精製して、０．４５グラム（８７％）の生成物を無色油状物として得た。
【０６０４】
（工程２）
【０６０５】
【化２０９】
0005448818.tif 000210
２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−アラビノースのオキシム（０．４５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の、乾燥エチルエーテル（５ｍｌ）中の溶液を、ＬｉＡｌＨ４（０．７５ｍＬのＴＨＦ中２．５Ｍ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この添加後に、この混合物を室温でさらに２時間攪拌した。酢酸エチル（１．７ｍｌ）をゆっくりと添加して過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、続いて０．７５ｍＬの４Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加した。得られた曇った懸濁物をＣｅｌｉｔｅの床で濾過し、そしてそのＣｅｌｉｔｅケーキをエーテルおよび酢酸エチルで徹底的に洗浄した。その濾液および洗浄液を濃縮して、粘性油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗製アミンを淡黄色油状物として得た（０．４４ｇ，１００％）。このアミン（０．４４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）に溶解した。重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩攪拌し、次いで濃縮した。その残渣をエチルエーテル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配し、そしてこれらの層を分離した。その水層をエチルエーテルでさらに１回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−酢酸エチル１：１）により、０．２９ｇ（５２％）のＢｏｃアミンを無色油状物として得た。
【０６０６】
（工程３）
【０６０７】
【化２１０】
0005448818.tif 000211
アルコール（０．２９ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．０ｍｌ）に溶解し、そして氷−エタノール浴中で−５℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（６４μｌ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間攪拌した。水（０．２ｍｌ）でクエンチした後に、この混合物を３０分間攪拌した。これらの層を分離し、その水層を塩化メチレンで洗浄し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−エチルエーテル−塩化メチレン２：１：１）により精製して、表題化合物を得た（０．３０ｇ，９１％）。
【０６０８】
（工程４）
【０６０９】
【化２１１】
0005448818.tif 000212
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−メシレート化合物（０．２４７ｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ナトリウム（０．０２３グラムの油中６０％分散物）をこの溶液に直接添加し、そしてこの曇った混合物を室温で２．５時間攪拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応物をエチルエーテル（８ｍｌ）で希釈し、シリカゲルのプラグ（エチルエーテルで充填した７ｍｌ）で直接濾過し、そしてそのフィルターケーキをエーテルで洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去した後に、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−エチルエーテル−塩化メチレン３：１：１）により精製して、０．１９６ｇ（９５％）のピロリジン生成物を無色油状物として得た。
【０６１０】
（工程５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【０６１１】
【化２１２】
0005448818.tif 000213
トリ−Ｏ−ベンジルピロリジン（０．２４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＰａｒｒシェーカーボトルに添加した。窒素でフラッシュした後に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＰａｒｒ装置で、５０ｐｓｉのＨ２で４時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗浄し、そしてこの溶液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル〜酢酸エチル−エタノール９：１を使用する勾配溶出）により精製して、トリオール生成物（０．１０３ｇ，９５％）を無色油状物として得た。
【０６１２】
（工程６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
【０６１３】
【化２１３】
0005448818.tif 000214
Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（０．１０３ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、そして室温で１．５時間攪拌した。この反応物を減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。その残渣をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮し、次いでエチルエーテルで粉砕して、結晶化を誘導することを試みた。その残渣が固化し、このエーテルを廃棄し、そしてこの固体を減圧下で乾燥させて、粗製表題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ  ４００ＭＨｚ）４．３９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（見かけ上ｓ，１Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１４】
（実施例５：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０６１５】
【化２１４】
0005448818.tif 000215
（工程１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０６１６】
【化２１５】
0005448818.tif 000216
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（０．１８ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を、６５℃で３０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（３×１０ｍｌ）と共沸して、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩攪拌した後に、その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジエチルエーテル：ＭｅＯＨ，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た（３０ｍｇ，４８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１０分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２８。
【０６１７】
（工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出し、そしてその溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジエチルエーテル：ＭｅＯＨ，１００：０から８０：２０までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ，６４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．８０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０６１８】
（実施例６：３−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０６１９】
【化２１６】
0005448818.tif 000217
（工程１：３−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０６２０】
【化２１７】
0005448818.tif 000218
３−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１．１１ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を、６５℃で３０分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでトルエン（３×１０ｍｌ）と共沸し、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そしてＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（２５５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５６μｌ，３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩攪拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）、続いてブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、その後、その有機層を単離し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：酢酸エチル，５０：５０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの泡状物として得た（３７０ｍｇ，７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０６２１】
（工程２：３−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に、メタノール中４ＮのＨＣｌの溶液（１ｍｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてその有機層を単離した。得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧中で濃縮して、残渣を生成した。この残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、その後、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶出し、そしてその溶出物を収集し、次いで濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，１００：０から９３：７までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ，５９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．５５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４０／４４２。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０６２２】
（実施例７：３−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０６２３】
【化２１８】
0005448818.tif 000219
３−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２８８μｌ，２．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の、トリエチルアミン（３．０ｍｌ）中の混合物を、１５０℃で１０分間のマイクロ波照射に供した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、そして得られた溶液を水（１０ｍｌ）、続いてブライン（５ｍｌ）で洗浄し、次いでその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、そして炭酸カリウム（５８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を乾固するまでエバポレートし、そして得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解した。その有機相を水（１０ｍｌ）、続いてブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、残渣を生成した。得られた残渣をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、その後、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのトリエチルアミンを使用して溶出し、そしてその溶出物を収集し、次いで濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ，２４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．７８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０６２４】
（実施例８：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド）
【０６２５】
【化２１９】
0005448818.tif 000220
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（８７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（０．２１ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を、６５℃で６０分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでトルエン（３×１０ｍｌ）と共沸し、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてシクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４０μｌ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩攪拌した後に、その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジエチルエーテル：ＭｅＯＨ，９８：２から９５：５までの勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３１ｍｇ，３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０６２６】
（実施例９：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０６２７】
【化２２０】
0005448818.tif 000221
（工程１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０６２８】
【化２２１】
0005448818.tif 000222
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２２０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（２．０ｍｌ）およびメタノール（２．０ｍｌ）の混合物を、１５分間加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、そしてトルエン（３×１０ｍｌ）と共沸し、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、そしてＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（１４９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７４μｌ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間攪拌した後に、その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジエチルエーテル：ＭｅＯＨ，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を褐色油状物として得た（１２４ｍｇ，４５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３９分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２８。
【０６２９】
（工程２；３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２，ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３，１００：０から５０：５０までの勾配）に供した。次いで、その残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９５：５から８０：２０までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ，７８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．９９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０６３０】
（実施例１０：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）
【０６３１】
【化２２２】
0005448818.tif 000223
（工程１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド）
【０６３２】
【化２２３】
0005448818.tif 000224
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６．５０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９２ｍＬ）およびメタノール（３１ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウムの１．０Ｍ水溶液（３１ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１．５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をトルエン（３×７５ｍＬ）と共沸し、次いでＴＨＦ（７５ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１．８６ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．７５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（４．４６ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、１８．９ｇのシリカゲルを添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た：４．４０ｇ，６０％。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０６３３】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（４．４０ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１４．３ｍＬ）とエタノール（５１．９ｍＬ）との混合物中の懸濁物に、塩酸の１．０Ｍ水溶液（１８．２ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を室温にし、そして１．５時間攪拌した。次いで、固体重炭酸ナトリウム（４．７５ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして攪拌を１５分間継続した。シリカゲル（１４ｇ）を添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。残留した固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た：４．１２ｇ，９１％。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂ，２Ｈ）。
【０６３４】
（実施例１１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド）
【０６３５】
【化２２４】
0005448818.tif 000225
（実施例１２：３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０６３６】
【化２２５】
0005448818.tif 000226
（工程１：３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０６３７】
【化２２６】
0005448818.tif 000227
３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（２６０μｌ）およびエタノール（４ｍｌ）の混合物を、６５℃で３時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてトルエン（３×２０ｍｌ）と共沸し、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、ここに、ＥＤＣＩ（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間攪拌し、その後、Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル）−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（７１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２５μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を最後に添加した。周囲温度で１６時間攪拌した後に、その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，５０：５０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１０３ｍｇ，８４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８６分，Ｍ＋Ｈ＋＝５１０。
【０６３８】
（工程２：３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そしてクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２，ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ，８９：１０：１）に供した。得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：ＭｅＯＨ，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３８ｍｇ，４２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．１６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７０。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３-４．００（ｍ，２Ｈ），３．６１-３．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０６３９】
（実施例１３：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０６４０】
【化２２７】
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（工程１：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０６４１】
【化２２８】
0005448818.tif 000229
３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１１５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（０．２７ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）および産業化メチル化スピリッツ（ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚｅｄ  ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ｓｐｉｒｉｔｓ）（３．０ｍｌ）の混合物を、６５℃で６０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（３×１０ｍｌ）と共沸して、固体残渣を得た。得られた固体残渣を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、これにＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（７５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７５μｌ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９５：５までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１１９ｍｇ，８４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１４分，Ｍ＋Ｈ＋＝５４４。
【０６４２】
（工程２：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１１９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出した。その溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ，１８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．０２分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０４。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０６４３】
（実施例１４：３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０６４４】
【化２２９】
0005448818.tif 000230
（工程１：３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０６４５】
【化２３０】
0005448818.tif 000231
３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１３７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（０．３２ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および産業化メチル化スピリッツ（５．０ｍｌ）の混合物を、６５℃で６０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１０ｍｌ）と共沸して、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、その後、Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（８９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１３μｌ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９５：５までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（６３ｍｇ，３７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５４６。
【０６４６】
（工程２：３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（６３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（４．０ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出した。その溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ，３１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０６。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０６４７】
（実施例１５：３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０６４８】
【化２３１】
0005448818.tif 000232
（工程１：３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０６４９】
【化２３２】
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３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１６３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（０．３８ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）および産業化メチル化スピリッツ（４．０ｍｌ）の混合物を、６５℃で３０分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでトルエン（２×１０ｍｌ）と共沸し、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、その後、Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（１０６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９１ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５０μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９５：５までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１５２ｍｇ，７６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０１分，Ｍ＋Ｈ＋＝５４６。
【０６５０】
（工程２：３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１４５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出した。その溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ，５６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．４９分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０６。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０６５１】
（実施例１６：４−｛［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］アミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０６５２】
【化２３３】
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３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３９８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の混合物を、１時間攪拌した。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（５３０μｌ，３．０ｍｍｏｌ）および４−アミノオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００％から９５：５までの勾配）による精製により、表題化合物を淡黄色泡状物として得た（２８５ｍｇ，４７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１０．４３分，Ｍ＋Ｈ＋＝５９７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ（ｂｒ），Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ（ｂｒ），Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８．３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。
【０６５３】
（実施例１７：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アミド）
【０６５４】
【化２３４】
0005448818.tif 000235
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１９９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１２５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の混合物を、１時間攪拌した。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７０μｌ，１．５ｍｍｏｌ）およびＯ−（２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル）ヒドロキシルアミン（１４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後に、この溶液を減圧中で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９５：５までの勾配）による精製により、表題化合物を泡状物として得、これを、エーテル／ジクロロメタン（７５ｍｇ，２８％）から結晶化させた。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．６７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０６５５】
（実施例１８：７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）アミド）
【０６５６】
【化２３５】
0005448818.tif 000236
（工程１：７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０６５７】
【化２３６】
0005448818.tif 000237
７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２ｍｌ）中の混合物を、５０℃で４時間加熱した。次いで、この反応物を、Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）中の溶液で処理し、そして８０℃で３．５時間加熱し、その後、冷却し、そして室温で静置した。この反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、その後、その濾液を収集し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル，１：０から４：１を経て０：１までの勾配、次いでメタノール）による精製により、表題化合物を淡褐色固体として得た（１１ｍｇ，２０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５５分，Ｍ＋Ｈ＋＝６０６／６０８。
【０６５８】
（工程２：７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）アミド）
７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（４０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を０．０６７Ｍメタノール性ＨＣｌ（２．７９ｍｌ，０．１９８ｍｍｏｌ）に溶解し、そして室温で４０分間攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍｌ）と共沸した。得られた残渣をＩＭＳ（４ｍｌ）に溶解し、次いで炭酸カリウムを添加し、次いで室温で４分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そしてＩＭＳで洗浄し、その後、その濾液を減圧中でエバポレートして、固体を得た。得られた固体をアセトニトリルで粉砕して、所望の生成物をクリーム色の固体として得た（２９ｍｇ，７７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．０６分，Ｍ＋Ｈ＋＝５６６／５６８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．４２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ）。
【０６５９】
（実施例１９：５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０６６０】
【化２３７】
0005448818.tif 000238
（工程１：５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０６６１】
【化２３８】
0005448818.tif 000239
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）および産業化メチル化スピリッツ（８．０ｍｌ）の混合物を、６５℃で３０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（３×１０ｍｌ）と共沸して、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（１０６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５０μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９５：５までの勾配）により精製して、表題化合物を得た（１２４ｍｇ，６７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４６分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２９。
【０６６２】
（工程２：５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１２４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の、メタノール（５．０ｍｌ）中の懸濁物に、濃塩酸（１０滴）を添加し、そしてこの混合物を１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして炭酸ナトリウムカリウム（約２００ｍｇ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、ＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．８５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０６６３】
（実施例９７：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）アミド）
【０６６４】
【化２３９】
0005448818.tif 000240
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（ピペリジン−４−イルオキシ）−アミド（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０５ｍＬ，１０Ｍ水溶液，０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（０．５ｍｌ）に懸濁させ、そしてアルゴン下で１６時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムとの間で分配し、その有機層を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ-２ＳＯ４）、そしてエバポレートした。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ  ２Ｍメタノール性アンモニア：ＤＣＭ  ０：１００から１０：１００までの勾配）により精製して、生成物を淡黄色固体として得た（５０ｍｇ，収率６１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．４９分；Ｍ＋Ｈ＋  ５１１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
【０６６５】
（実施例９８：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノエトキシ）アミド）
【０６６６】
【化２４０】
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３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メチルアミノ−エトキシ）−アミド（４５ｍｇ，９９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（８μｌ，１０７ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ，９７ｍｍｏｌ）の、エタノール（１ｍＬ）中の混合物を、０℃〜５℃で３０分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ，１０６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ，２００μＬ）を添加し、そしてこの溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に装填し、メタノール性アンモニアで溶出した。適切な画分を合わせ、そして濃縮して、残渣を得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ  ２Ｍメタノール性アンモニア：ＤＣＭ  ０：１００から１０：１００までの勾配）により精製して、生成物を白色泡状物として得た（２３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．１２分  Ｍ＋Ｈ＋  ４８４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）２．７０（６Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）。
【０６６７】
（実施例９９：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
【０６６８】
【化２４１】
0005448818.tif 000242
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（１．７７ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物を、２時間還流した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで得られた残渣をトルエン（３×１５ｍｌ）と共沸し、固体残渣を得た。この固体残渣をエーテル（３×１０ｍｌ）で粉砕し、そしてこのエーテル層を廃棄した。得られた固体残渣を減圧下で乾燥させた。次いで、この固体残渣を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、その後、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７０μｌ，２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間攪拌した後に、その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ，２３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝２．３０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．８２（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，ｍ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），１．４（２，１Ｈ）。
【０６６９】
（実施例１００：（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（１−オキソチアゾリジン−３−イル）メタノン）
【０６７０】
【化２４２】
0005448818.tif 000243
（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（チアゾリジン−３−イル）メタノンをメタノール（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして−５℃まで冷却した。水（０．５ｍｌ）中のオキソン（２１ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を攪拌し、そして１時間かけて室温まで温めた。この反応物を酢酸エチル（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）で希釈し、そして固体をデカンテーションした。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た（６．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝２．４５分  Ｍ＋Ｈ＋＝４８６。
【０６７１】
（実施例１０１：（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）メタノン）
【０６７２】
【化２４３】
0005448818.tif 000244
（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（チオモルホリン−４−イル）メタノン（１９ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして−５℃まで冷却した。水（０．５ｍｌ）中のオキソン（３０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間攪拌し、この間に、室温まで温めた。この反応物を酢酸エチル（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）で希釈し、そして固体をデカンテーションした。これらの層を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た（１．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ＲＴ＝４．１７，Ｍ＋Ｈ＋＝５１６。
【０６７３】
（実施例１０２：（３−（２，５−ジフルオロ−４−（４−ピラゾリル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン）
【０６７４】
【化２４４】
0005448818.tif 000245
（３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（５３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．０ｍｇ，０．００６１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の、ジメトキシエタン（２．０ｍｌ）、エタノール（０．７ｍｌ）、および水（０．７ｍｌ）中の脱気溶液を、一晩加熱還流した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させて、粗製生成物を黄褐色固体として得た（４１ｍｇ，８０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝１．４４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２６）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．７７−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．６６−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．０７（見かけ上ｓ，２Ｈ），７．９１−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０６７５】
（実施例１０４：２−ジメチルカルバモイル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
【０６７６】
【化２４５】
0005448818.tif 000246
２−ジメチルカルバモイル−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（８４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液に、−１０℃で、一塩化ヨウ素（０．３８ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍｌ）に注いだ。その水層を単離し、次いでジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：ｔ−ブチルメチルエーテル１：０から１：３までの勾配）による精製により、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（８７ｍｇ，９２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９８。
【０６７７】
（実施例１０５：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−ヒドロキシメチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド）
【０６７８】
【化２４６】
0005448818.tif 000247
２−ジメチルカルバモイル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（９６ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶液に、−４０℃で、トリエチル水素化ホウ素リチウム（０．４１ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。得られた混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）の添加により、この反応をクエンチした。その水層を単離し、次いでジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル１：０から０：１までの勾配、次いで酢酸エチル：メタノール８５：１５）による精製により、粗製物質を得た。この粗製物質をメタノール中で粉砕して、表題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ，３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）３．０７（６Ｈ，ｓ，ｂｒ），４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ），８．５４（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．７４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５６。
【０６７９】
（実施例１０６：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フェノキシメチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド）
【０６８０】
【化２４７】
0005448818.tif 000248
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−ヒドロキシメチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（３４ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液に、フェノール（７．７５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１８．５μｌ，０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２１時間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。その有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル１：０から０：１までの勾配、次いで酢酸エチル：メタノール８５：１５）による精製により、粗製物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，酢酸エチル：ジクロロメタン：シクロヘキサン１：４：１）による再精製により、表題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ，３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．２６（６Ｈ，ｓ，ｂｒ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（３Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．６６（２Ｈ，見かけ上ｓ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１２．３０分，Ｍ＋Ｈ＋＝５３２。
【０６８１】
（実施例１０７：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩）
【０６８２】
【化２４８】
0005448818.tif 000249
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）中の懸濁物に、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．３２ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５５℃で３時間攪拌した。得られた懸濁物を室温まで冷却し、そして１７時間攪拌し、次いで５５℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエン（２×２０ｍｌ）と共沸した。次いで、得られた残渣を水中で粉砕し、そして濾過して、表題化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ，７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１０．５７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４３３。
【０６８３】
（実施例１０８：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド）
【０６８４】
【化２４９】
0005448818.tif 000250
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩（６０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１７．５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、次いで飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルで粉砕して、表題化合物を黄色固体として得た（１４ｍｇ，３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．６９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．３０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１０．４６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４３２。
【０６８５】
（実施例１０９：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−アミド）
【０６８６】
【化２５０】
0005448818.tif 000251
Ｎ−（２−アミノオキシ−エチル）−メタンスルホンアミド（１１６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に懸濁させ、その後、ＤＭＦ（５滴）を添加した。この反応物を室温で１６時間攪拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、そして水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中０％〜１０％のメタノールの勾配）に供して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１２０ｍｇ，４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．９５（１Ｈ，ｓ），８．６１−８．５９（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０９−６．０６（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．３４分，Ｍ＋Ｈ＋＝５３５。
【０６８７】
（実施例１３８：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２− カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０６８８】
【化２５１】
0005448818.tif 000252
（工程１：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸）
【０６８９】
【化２５２】
0005448818.tif 000253
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＩＭＳ（１０ｍｌ）中の懸濁物を水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液，０．８３２ｍｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を６０℃で３時間加熱した。得られた混合物を冷却し、次いで減圧中で濃縮し、その粗製残渣を水で処理し、そしてこの混合物を、酢酸でｐＨ５に調整した。得られた懸濁物を濾過し、その残渣を収集し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１０５ｍｇ，７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６４００ＭＨｚ）８．６３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０６９０】
（工程２：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０６９１】
【化２５３】
0005448818.tif 000254
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１７７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍｌ）中の懸濁物を、窒素雰囲気下で、０℃まで冷却し、そしてＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリル（０．１０２ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１時間攪拌し、次いで、その溶媒を減圧中で除去した。得られた残渣をジクロロメタン中に再度懸濁させ、そしてＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（１０１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７２ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の溶液を滴下して処理し、その後、３時間攪拌した。この反応混合物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色泡状物として得た（２０７ｍｇ，９０％）。この泡状物を、さらに分析も精製もせずに、引き続く工程において使用した。
【０６９２】
（工程３：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（２８０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のメタノール／濃ＨＣｌ（２５ｍｌメタノール中０．１４ｍｌ濃ＨＣｌ（ａｑ））中の溶液を、出発物質が残っていないことをＴＬＣが示すまで室温で攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタン（１１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２１０ｍｌ）で処理し、２０分間攪拌し、その後、減圧中で再度濃縮した。得られた固体残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５  Ｃ１８，アセトニトリルを勾配させて、水中０．１％  ＨＣＯ２Ｈ）に供して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１６８ｍｇ，６６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．８７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２２。（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）。
【０６９３】
（実施例１３９：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド）
【０６９４】
【化２５４】
0005448818.tif 000255
（工程１：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸）
【０６９５】
【化２５５】
0005448818.tif 000256
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．００ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍｌ）中の懸濁物として室温で攪拌し、その後、１Ｍ  ＮａＯＨで処理し、そして６０℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、氷酢酸でｐＨ４まで酸性化した。生じた固体沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、そして４０℃で減圧下で乾燥させて（Ｐ２Ｏ５）、表題化合物を得た（３．７５ｇ，定量的）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ  ３．５１分  Ｍ＋Ｈ＋  ４１７。
【０６９６】
（工程２：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）アミド）
【０６９７】
【化２５６】
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７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３．７５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の懸濁物として、アルゴン下０℃で攪拌し、そしてその温度を５℃未満に維持しながら、塩化オキサリル（２．２４ｍＬ，２５．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物をさらに１時間攪拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に、アルゴン下０℃で再度懸濁させ、Ｏ−（２−ビニルオキシエチル）ヒドロキシルアミン（１．４０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７０ｍＬ，３．４８ｇ，２７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液を滴下して処理した。得られた溶液を攪拌し、そして３時間かけて室温まで温め、その後、水、次いで飽和生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、残渣を得、この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中０％〜１０％酢酸エチルの勾配）に供して、表題化合物を黄色固体として得た（２．４１ｇ  ５３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ  ３．８２分  Ｍ＋Ｈ＋  ５０２。
【０６９８】
（工程３：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド）
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）アミド（２．４１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ、そして濃塩酸（２．０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。次いで、その溶媒を減圧中で除去し、そして得られた残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗製残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中０〜２％のメタノールの勾配）、続いて再結晶（水性メタノール）に供して、表題化合物を黄色針状晶として得た（０．８３７ｇ，３６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ  ９．１５分，Ｍ＋Ｈ＋  ４７６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．４６−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５５，１．９２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０６９９】
（実施例２０〜９６および１１１〜１５９）
表２、表３、および表４中の化合物を、以下に概説する一般方法により調製した：
アミドおよびヒドロキサメートを、適切な酸から、以下に記載されるカップリングの一般的方法を使用することにより調製した。いくつかの場合において、中間体の酸を単離せず、カップリング反応を、けん化の一般的方法に従うことにより生成した粗製カルボン酸塩に対して実施した。
【０７００】
（けん化の一般的方法）
カルボン酸エステル、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１〜２当量）およびＥｔＯＨの混合物を、７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてトルエンと共沸して、粗製カルボン酸塩を得た。
【０７０１】
（カップリングの一般的方法）
適切なカルボン酸またはカルボン酸塩を無水ＴＨＦ中に懸濁させ、その後、適切なヒドロキシルアミンまたはアミン（１〜４当量）、ＥＤＣＩ（１〜２当量）またはＨＡＴＵ（１〜２当量）、ＨＯＢＴ（１−２当量）およびＤＩＰＥＡ（２−４当量）を添加した。いくつかの場合において、ＤＭＦを共溶媒として添加して溶解度を改善した。周囲温度で、その反応が完了するまで（ＬＣＭＳ／ＴＬＣ）攪拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄し、その後、その有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮し、そして以下に記載される一般的な精製方法のうちの１つにより精製した。必要であれば、任意の保護基を、以下に記載される脱保護条件のうちの１つを使用して除去した。
【０７０２】
（脱保護の一般的方法）
方法Ａ：水性ＨＣｌ（１Ｎまたは２Ｎ）を、適切な溶媒中の、保護された基剤の混合物に、周囲温度で添加した。この混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、攪拌した。この反応混合物を中和し、減圧中で濃縮し、そして精製に供した。
【０７０３】
方法Ｂ：メタノール中の基剤の溶液を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに装填した。次いで、このカートリッジをメタノールで洗浄し、その後、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶出し、そしてその溶出物を収集し、次いで濃縮して、残渣を得た。その残渣を精製に供した。
【０７０４】
方法Ｃ：ＴＨＦ中のＴＢＡＦを、シリルエーテルの溶液に添加し、この混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度で攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして精製に供した。
【０７０５】
方法Ｄ：ＴＦＡを、ニートまたはＤＣＭ中の溶液としての基剤に添加した。この反応混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度で攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして精製に供した。
【０７０６】
方法Ｅ：ＤＭＥ中２０％のピペリジンの溶液を基剤に添加した。この反応混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度で攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮した。
【０７０７】
方法Ｆ：ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を基剤に添加した。この反応混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度で攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮した。
【０７０８】
方法Ｇ：新たに調製した、メタノール中のＨＣｌ溶液［メタノール（２５ｍｌ）中濃ＨＣｌ（０．１４ｍｌ）］のアリコート（３ｍｏｌ当量）を、カップリングした基剤に、周囲温度で添加した。この混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで攪拌した。その内容物をエバポレートにより乾固させ、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてトリエチルアミン（３ｍｏｌ当量）で、室温で１０分間処理した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を精製に供した。
【０７０９】
（精製の一般的方法）
方法Ａ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，酢酸エチル／シクロヘキサン勾配
方法Ｂ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，酢酸エチル／ＤＣＭ勾配
方法Ｃ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，メタノール／ＤＣＭ勾配
方法Ｄ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，メタノール／酢酸エチル勾配
方法Ｅ：逆相ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５  フェニル／ヘキシル、メタノールを勾配させて水中０．１％  ＴＦＡ
方法Ｆ：逆相ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５  フェニル／ヘキシル、アセトニトリルを勾配させて水中０．１％  ＴＦＡ
方法Ｇ：逆相ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５  フェニル／ヘキシル、メタノールを勾配させて水中０．１％  ＨＣＯ２Ｈ
方法Ｈ：逆相ＨＰＬＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５  フェニル／ヘキシル、アセトニトリルを勾配させて水中０．１％  ＨＣＯ２Ｈ
方法Ｉ：メタノール中の基剤の溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに装填した。次いで、このカートリッジをメタノールで洗浄し、その後、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶出した。
【０７１０】
方法Ｊ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，酢酸エチル／ヘキサン勾配
方法Ｋ：逆相ＨＰＬＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８，アセトニトリルを勾配させて水中０．０５％  ＴＦＡ
方法Ｌ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，エタノール／酢酸エチル勾配
方法Ｍ：Ｓｉ−ＳＰＥ，エーテル／ペンタン勾配、次いでメタノール／エーテル勾配。
【０７１１】
（一般的方法からの変更点）
１熱メタノール中で粉砕；２酢酸エチルから再結晶；-３ジエチルエーテル中で粉砕；４ジエチルエーテルから再結晶；５ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨから再結晶；６Ｓｉ−ＳＰＥエーテル／ペンタン、次いでエーテル中メタノールの溶出液；７酢酸エチル中で粉砕，８水酸化リチウムを用いるエステルけん化，９Ｃ１８カラムを使用；１０反応をＤＭＦ中で実施；１１クロロホルム／メタノール再結晶；１２アセトニトリル中で粉砕；１３ＤＭＦを反応共溶媒として使用；１４メタノール中で再結晶；１５酢酸エチル中１０％のメタノールを用いて最終溶出；１６反応混合物を５５℃で加熱；１７ジエチルエーテル／ＤＣＭ中で粉砕。
【０７１２】
【表２−１】
0005448818.tif 000258
【０７１３】
【表２−２】
0005448818.tif 000259
【０７１４】
【表２−３】
0005448818.tif 000260
【０７１５】
【表２−４】
0005448818.tif 000261
【０７１６】
【表２−５】
0005448818.tif 000262
【０７１７】
【表２−６】
0005448818.tif 000263
【０７１８】
【表２−７】
0005448818.tif 000264
【０７１９】
【表２−８】
0005448818.tif 000265
【０７２０】
【表３−１】
0005448818.tif 000266
【０７２１】
【表３−２】
0005448818.tif 000267
【０７２２】
【表３−３】
0005448818.tif 000268
【０７２３】
【表３−４】
0005448818.tif 000269
【０７２４】
【表３−５】
0005448818.tif 000270
【０７２５】
【表３−６】
0005448818.tif 000271
【０７２６】
【表３−７】
0005448818.tif 000272
【０７２７】
【表４−１】
0005448818.tif 000273
【０７２８】
【表４−２】
0005448818.tif 000274
【０７２９】
【表４−３】
0005448818.tif 000275
【０７３０】
【表４−４】
0005448818.tif 000276
【０７３１】
【表４−５】
0005448818.tif 000277
【０７３２】
【表４−６】
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【０７３３】
【表４−７】
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【０７３４】
【表４−８】
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【０７３５】
【表４−９】
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【０７３６】
【表４−１０】
0005448818.tif 000282
【０７３７】
【表４−１１】
0005448818.tif 000283
【０７３８】
【表４−１２】
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