(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンナトリウム２水和物の高度に分散可能な自由流動顆粒を調製する過程であって、その方法が、
●  （ｉ）乾燥ベースで少なくとも８０重量部のイブプロフェンナトリウム２水和物と、（ｉｉ）乾燥ベースで１重量部から４重量部の炭酸ナトリウムと、（ｉｉｉ）乾燥ベースで１重量部から１５重量部の非架橋ポリビニルピロリドンと、（ｉｖ）湿潤混合物を形成するための、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の全重量に基づく８重量部から１２重量部の水とから構成される成分を、高せん断造粒器内に一つにまとめることと、
●  湿潤顆粒を形成するために、前記高せん断造粒器において前記湿潤混合物を造粒することと、
●  １１０℃における重量損失の測定により決定可能である１２．５ｗｔ％から１５ｗｔ％の範囲の含水量を有する乾燥顆粒を形成するように、湿潤顆粒を乾燥することと、
●  １６メッシュを超える粒径を有する乾燥顆粒を篩過することによって除去することと、
を含む、過程。
【請求項２】
前記高せん断造粒器における前記湿潤混合物の前記造粒が、前記湿潤混合物の乾燥後に、前記乾燥顆粒が示差走査熱量測定中に１００℃から１０２℃の範囲でピークに達する相転移を呈するように、ある時間の間行われ、固体から固体の相転移に対応するＤＳＣピークのサイズは、グラム当たり少なくとも１５０ジュールである、請求項１に記載の過程。
【請求項３】
前記成分（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を事前に混合して溶液を形成し、前記溶液と（ｉ）および（ｉｉ）とを前記高せん断造粒器内に一つにまとめる、請求項２に記載の過程。
【請求項４】
前記溶液を、成分（ｉ）を含有する前記高せん断造粒器内に導入し、得られた混合物を前記造粒器において混合した後に、成分（ｉｉ）を前記造粒器内に導入し、次いで、得られた混合物が造粒する、請求項３に記載の過程。
【請求項５】
ａ）  前記造粒が、造粒中に生成された過剰な熱を除去するように、必要に応じて冷却を使用して、１５℃から３５℃の範囲の温度で行われるか、
ｂ）  前記湿潤造粒の完了時に、前記顆粒が、空気圧で流動層乾燥機に移行され、その中で迅速に乾燥されるか、
ｃ）  前記乾燥が、６０℃から７０℃の範囲の入口空気温度で動作する流動層乾燥機において行われ、前記乾燥機の動作が、出口空気の温度が４０℃に到達する際に停止されるか、または
ｄ）  ａ）、ｂ）、およびｃ）の全て３つが行われる、
請求項１〜４のいずれかに記載の過程。
【請求項６】
前記湿潤顆粒が、１１０℃における重量損失の測定により決定可能である１２ｗｔ％から１５ｗｔ％の範囲の含水量まで乾燥される、請求項１〜２のいずれかに記載の過程。
【請求項７】
高含量のイブプロフェンナトリウム２水和物を有する高度に分散可能な自由流動顆粒組成物であって、粉末形状の成分であって、（ｉ）乾燥ベースで８０重量部から９８重量部のイブプロフェンナトリウム２水和物と、（ｉｉ）乾燥ベースで１重量部から４重量部の無水炭酸ナトリウムと、（ｉｉｉ）乾燥ベースで１重量部から１５重量部の非架橋ポリビニルピロリドンとを含む成分から形成される、組成物。
【請求項８】
前記組成物が、（ｉ）乾燥ベースで９５重量部のイブプロフェンナトリウム２水和物と、（ｉｉ）乾燥ベースで２重量部から３重量部の無水炭酸ナトリウムと、（ｉｉｉ）乾燥ベースで２重量部から３重量部の非架橋ポリビニルピロリドンとを含む成分から形成される、請求項７に記載の顆粒組成物。
【請求項９】
前記乾燥顆粒が、示差走査熱量測定中に１００℃から１０２℃の範囲でピークに達する相転移を呈し、固体から固体への相転移に対応するＤＳＣピークのサイズは、グラム当たり少なくとも１５０ジュールである、請求項７または８のいずれかに記載の顆粒組成物。
【請求項１０】
前記顆粒が、１１０℃における重量損失の測定により決定可能である１１ｗｔ％から１５ｗｔ％の範囲の含水量を有する、請求項７〜９のいずれかに記載の顆粒組成物。
【請求項１１】
高含量のイブプロフェンナトリウム２水和物を有する湿潤顆粒組成物であって、粉末形状の成分であって、（ｉ）乾燥ベースで少なくとも８０ｗｔ％の量のイブプロフェンナトリウム２水和物と、（ｉｉ）乾燥ベースで１ｗｔ％から４ｗｔ％の範囲の量の無水炭酸ナトリウムと、（ｉｉｉ）乾燥ベースで１ｗｔ％から１５ｗｔ％の量の非架橋ポリビニルピロリドンと、（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の全重量に基づく８ｗｔ％から１２ｗｔ％の範囲の量の水とを含む成分から形成される、組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、（ｉ）乾燥ベースで９５ｗｔ％の量のイブプロフェンナトリウム２水和物と、（ｉｉ）乾燥ベースで２ｗｔ％から３ｗｔ％の量の無水炭酸ナトリウムと、（ｉｉｉ）乾燥ベースで３ｗｔ％から２ｗｔ％の量の非架橋ポリビニルピロリドンと、（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の全重量に基づく８ｗｔ％から１２ｗｔ％の範囲の量の水とを含む成分から形成される、請求項１１に記載の湿潤顆粒組成物。
【請求項１３】
ロータリープレスを使用する固体剤形の調製に適合されるイブプロフェンナトリウム２水和物製剤であって、
●  ４０ｗｔ％から１００ｗｔ％の請求項７〜９のいずれかに記載の顆粒組成物、
●  ０ｗｔ％から２５ｗｔ％の微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、またはその両方、
●  ０ｗｔ％から８ｗｔ％のクロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム、
●  ０ｗｔ％から０．５ｗｔ％のコロイド状シリカ、
●  ０ｗｔ％から１０ｗｔ％のでんぷん、および
●  ０ｗｔ％から２ｗｔ％のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはその両方、
を含む成分から形成される、製剤。
【請求項１４】
前記顆粒組成物の量が、７０ｗｔ％から１００ｗｔ％の範囲にあり、微結晶性セルロースの量が、０ｗｔ％から２０ｗｔ％であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムの量が、０ｗｔ％から８ｗｔ％であり、コロイド状シリカの量が、０ｗｔ％から０．２ｗｔ％である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記顆粒組成物の量が、６０ｗｔ％から９０ｗｔ％の範囲にあり、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム２水和物、またはその両方の量が、１０ｗｔ％から３０ｗｔ％であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムの量が、０ｗｔ％から６ｗｔ％であり、でんぷんの量が、０ｗｔ％から６ｗｔ％であり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはその両方の量が、０ｗｔ％から２ｗｔ％であり、コロイド状シリカの量が、０ｗｔ％から０．２５ｗｔ％である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１６】
請求項７〜９のいずれかに記載の顆粒組成物を含有するハードシェルカプセルを備える剤形。
【請求項１７】
イブプロフェンナトリウム２水和物の固体剤形を調製する方法であって、請求項７〜９のいずれかに記載の顆粒組成物をロータリープレスにおいて圧縮することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェンナトリウム塩２水和物から作製されるイブプロフェン薬物の高含量顆粒、このような顆粒を生成するための処理技術、および経口投与用の非発泡性固体剤形を調製する際のこのような顆粒の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
既刊文献によると、イブプロフェンナトリウムから作製される固体剤形は、医薬的反応速度において優れている（すなわち、この固体剤形は、イブプロフェンの他の固体剤形よりも急速に血流に入り、ピークに達する）。しかしながら、本分野において集中的に研究されているにもかかわらず、従来の手法を使用してイブプロフェンナトリウムから固体剤形を形成することは、依然として困難である。その困難の１つとして、イブプロフェンナトリウム２水和物が、流動性が低い特徴を有することから、コロイド状シリカまたはタルク等の従来の凝固阻止剤と混合する場合であっても容易に凝固する傾向があることが挙げられる。流動性向上剤とともに製剤化されるにもかかわらず流動性が低い特徴は、生成される錠剤およびカプレット等の固体剤形の異常な重量変動をもたらす可能性がある。イブプロフェンナトリウムの錠剤およびカプレットを形成する際の別の困難として、ロータリープレスのパンチ表面上にフィルムコーティング形成するイブプロフェンナトリウム２水和物の傾向が挙げられる。このようなフィルムコーティングは、過剰でない場合であっても、形成される錠剤またはカプレットの輝きつまり光沢を低減させるため、望ましくない。過剰なコーティングがパンチ表面上に形成される場合、いくつかの動作上の困難に直面する。まず第１に、形成される錠剤またはカプレットに欠陥が発生する。第２に、異常なパンチ動作がもたらされる。第３に、錠剤またはカプレットの許容不可能な重量の変動にも直面し得る。次いで、これらの動作上の困難のいずれかによって、パンチ表面を清浄するために設備を停止することが必要となる。
【０００３】
ゆえに、上述の種々の困難に直面することなく、従来のロータリープレス錠剤化設備を使用して、より容易に、錠剤またはカプレット等の固体剤形に変換できるイブプロフェンナトリウム組成物を形成する方式を発見できるのであれば、相当有利になるであろう。また、顆粒で充填されるハードシェルカプセルの投与量レベルをより均一に維持することができるように、イブプロフェンナトリウム２水和物から高度に流動可能な顆粒を生成する方式を発見できるのであれば、相当有利になるであろう。
【０００４】
本発明は、前述の必要性の全てに効果的に対処する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明によると、湿潤造粒過程によって、ラセミイブプロフェンナトリウム２水和物（別称、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸ナトリウム２水和物、および以下本明細書において、より単純にイブプロフェンナトリウム２水和物と呼ばれる）、炭酸ナトリウム、およびポリビニルピロリドン（別称、２−ピロリドン、１−エテニル−、ホモポリマー）から形成される顆粒が、極めて望ましい特性を有すること、ならびに適切に製剤化される際に、顆粒が、上述の種々の困難に直面することなく、従来のロータリープレス錠剤化装置において効果的に利用可能であることが発見された。さらに、造粒動作およびロータリープレス錠剤化動作では、顆粒の炭酸ナトリウムの量が３ｗｔ％以下のみであっ
ても、本発明により可能になる有利な結果を達成できることが発見された。当然ながら、顆粒が２ｗｔ％の炭酸ナトリウムのみを含有する本発明の顆粒から優れた錠剤を生成することが可能であることが発見された。
【０００６】
また、このような極めて少量の炭酸ナトリウムが、顆粒と、顆粒から形成されて得られた錠剤との形成に効果的であるという事実は、高齢者が消費する錠剤に関して利点を有する。周知のように、人は歳を取るにつれて、消化管の酸性度が低下する傾向にあるため、本発明の錠剤におけるこのような低レベルの炭酸ナトリウムによって、このような人の消化過程をあまり悪化させない。
【０００７】
その過程の実施形態のうちの１つでは、本発明は、
Ａ）  イブプロフェンナトリウム２水和物の高度に分散可能な自由流動顆粒を調製する過程であって、その方法は、
●  （ｉ）乾燥ベースで少なくとも８０重量部のイブプロフェンナトリウム２水和物と、
（ｉｉ）乾燥ベースで１重量部から４重量部の炭酸ナトリウムと、（ｉｉｉ）乾燥ベ
ースで１重量部から１５重量部の非架橋ポリビニルピロリドンと、（ｉｖ）湿潤混合
物を形成するための、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の全重量に基
づく８重量部から１２重量部の水とから構成される成分を、高せん断造粒器にまとめ
ることと、
●  湿潤顆粒を形成するために、上記高せん断造粒器において上記湿潤混合物を造粒する
ことと、
●  １１０℃における重量損失の測定により決定可能である約１１ｗｔ％から１５ｗｔ％
の範囲、好ましくは、約１２ｗｔ％から１５ｗｔ％の範囲の含水量を有する乾燥顆粒
を形成するように、湿潤顆粒を乾燥することと、
●  １６メッシュを超える粒径を有する乾燥顆粒を篩過することによって除去することと
、
を含む、過程を提供する。
【０００８】
本発明の好適な過程の実施形態は、以下の通りである：
Ｂ）  上記高せん断造粒器における上記湿潤混合物の造粒は、上記湿潤混合物の乾燥後に、乾燥顆粒が示差走査熱量測定中に約１００℃から約１０２℃の範囲でピークに達する相転移を呈するように、ある時間の間行なわれ、固体から固体への相転移に対応するＤＳＣピークのサイズが、グラム当たり少なくとも約１５０ジュールである、Ａ）における過程。
【０００９】
その組成物の実施形態の中で、本発明は以下を提供する：
Ｃ）  高含量のイブプロフェンナトリウム２水和物を有する高度に分散可能な自由流動顆粒組成物であって、（ｉ）乾燥ベースで８０重量部から９８重量部のイブプロフェンナトリウム２水和物と、（ｉｉ）乾燥ベースで１重量部から４重量部の無水炭酸ナトリウムと、（ｉｉｉ）乾燥ベースで１重量部から１５重量部の非架橋ポリビニルピロリドンとを含む粉末形状の成分から形成される組成物。
Ｄ）  ロータリープレスを使用する固体剤形の調製に適合されるイブプロフェンナトリウム２水和物製剤であって、
●  約４０ｗｔ％から約１００ｗｔ％のＣ）における顆粒組成物、
●  ０ｗｔ％から約２５ｗｔ％の微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、またはそ
の両方、
●  ０ｗｔ％から約８ｗｔ％のクロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム、
●  ０ｗｔ％から約０．５ｗｔ％のコロイド状シリカ、
●  ０ｗｔ％から約１０ｗｔ％のでんぷん、および
●  ０ｗｔ％から約２ｗｔ％のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはその両
方、
を含む成分から形成される製剤。
【００１０】
本発明の好適な過程の実施形態は、以下の通りである：
Ｅ）  上記製剤は、示差走査熱量測定中に約１００℃から約１０２℃の範囲でピークに達する相転移を呈し、固体から固体への相転移に対応するＤＳＣピークのサイズが、グラム当たり少なくとも約１５０ジュールである、Ｄ）における製剤。
【００１１】
本発明に関する他の実施形態、特徴、および利点は、以下の説明、添付の図面、および添付の請求項によって、またさらに明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１１において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図２】実施例１２において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図３】実施例１３において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図４】実施例１４において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図５】乾燥機入口温度が７０℃に設定された状態で、顆粒の乾燥温度が３５℃に到達した際に試料採取された、実施例１５において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図６】乾燥機入口温度が７０℃に設定された状態で、顆粒の乾燥温度が４０℃に到達した際に試料採取された、実施例１５において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図７】乾燥機入口温度が７０℃に設定された状態で、顆粒の乾燥温度が４５℃に到達した際に試料採取された、実施例１５において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図８】乾燥機入口温度が７０℃に設定された状態で、顆粒の乾燥温度が４８℃に到達した際に試料採取された、実施例１５において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図９】乾燥機入口温度が７０℃に設定された状態で、顆粒の乾燥温度が４０℃に到達した際に試料採取された、実施例１６において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図１０】乾燥機入口温度が７０℃に設定された状態で、図１０の試料が取られた１０分後に試料採取された、実施例１６において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図１１】乾燥機入口温度が７０℃に設定された状態で、図１０の試料が取られた３０分後に試料採取された、実施例１６において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図１２】乾燥機入口温度が７０℃に設定された状態で、顆粒が６０℃の温度に達成した際に試料採取された、実施例１７において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図１３】７０℃から６０℃に乾燥機入口空気温度を低下させることによって、顆粒が２０分間６０℃の温度にあった際に試料採取された、実施例１７において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図１４】７０℃から６０℃に乾燥機入口空気温度を低下させることによって、顆粒が６０分間６０℃の温度にあった際に試料採取された、実施例１７において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図１５】実施例１８において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図１６】実施例１９において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【図１７】実施例２０において生成された本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
主成分
【００１４】
上述のように、本発明の顆粒において、ならびに錠剤、カプレット、およびハードシェルカプセル等の本発明の固体剤形において、３つの主成分が存在する。これらの成分は、イブプロフェンナトリウム２水和物、炭酸ナトリウム、およびポリビニルピロリドンである。これらの成分の各々は、当技術分野において周知であり、これらのそれぞれの材料の調製方法も周知であり、文献において報告されている。全てのこのような成分は、ＮＦ、ＵＳＰ、または複数公定書グレードであるべきである。言い換えると、このような成分は、医薬的に許容可能な純度、等級、および／または品質を有するべきである。
本発明の顆粒の調製
【００１５】
本発明の顆粒を調製するために、上記の３つの主成分を、高せん断造粒器において水で湿らせる間に、相互に対して適切な比率で混合する。実際は、上記の３つの成分の全体的な混合を形成するまえに、水中でポリビニルピロリドンの溶液を形成することが望ましい。これにより、本発明の顆粒内にポリビニルピロリドンのより均一な分布が提供される。高せん断造粒器における混合および造粒の後に、オーブンにおけるパン乾燥等の従来の乾燥手順によって、または流動層乾燥によって、湿潤顆粒から水を除去する。典型的には、その乾燥は、最大約１００℃の温度でもたらされる。好ましくは、顆粒の乾燥のためのオーブン温度は、約６０℃から約７０℃の範囲である。流動層乾燥機の場合、入口温度も、好ましくは、約６０℃から約７０℃の範囲である。特に好適な乾燥動作では、出口空気の温度は、出口空気温度が約４０℃に達する際に乾燥が停止するように監視される。このように、顆粒の全含水量は、約１２ｗｔ％から約１５ｗｔ％の好適な範囲であり、より好ましくは、約１３．５ｗｔ％であり、これは、ほぼイブプロフェンナトリウム２水和物における水和水の量である。次いで、この乾燥生成物は、過剰サイズの材料（例えば、１６メッシュを超える）を除去するように篩過される。このような過剰サイズの材料は、典型的には、粉砕され、造粒動作に再利用される。
【００１６】
さらに詳細には、イブプロフェンナトリウム２水和物を高せん断造粒器内に装薬し、その後、水中でポリビニルピロリドン溶液を事前形成することが好ましい。これらの成分の混合の後、必要量の炭酸ナトリウムを添加し、この混合物に、追加の高せん断造粒を供する。この造粒は、造粒中に生成される過剰な熱を除去するように、必要に応じて冷却を使用して、約１５℃から約３５℃の範囲の温度で行われる。炭酸ナトリウムの添加前の高せん断造粒器におけるチョッパのせん断速度は、典型的には、約３分から約６分の範囲の時間の間、約１０００ｒｐｍから約２０００ｒｐｍの範囲である。次いで、チョッパ速度は、約３分から約６分の範囲の追加の時間の間、約２００ｒｐｍから約５００ｒｐｍの低せん断速度まで低下する。炭酸ナトリウムの添加後、そのチョッパについてこの同じ２段階動作が繰り返される（すなわち、約３分から約６分の間、約１０００ｒｐｍから約２０００ｒｐｍ、次いで、約３分から約６分の間、約２００ｒｐｍから約５００ｒｐｍ）。
【００１７】
高せん断造粒器の設計に依存して、該装置は、造粒器における混合物の運動をもたらすための別の機構を含んでもよく、その機構は、パドルとして知られている。パドルが動作する速度は、あまり重要ではないため、変動することができる。１６０リットルのＦｌｕｉｄ  Ａｉｒ  Ｐｈａｒｍｘ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ，Ｍｏｄｅｌ  ＰＸ１５０を使用する場合、第１段階中に１００ｒｐｍでパドルを動作し、第２段階において３０ｒｐｍで動作する２段階方式でパドルを動作することが便利であることが分かった。これらの段階は、チョッパの２段階動作と一致する。
【００１８】
顆粒を形成する際に使用する炭酸ナトリウムは、ＮＦまたはＵＳＰグレードであるべきであり、最初に水和化し得るが、好ましくは、無水粉末の形状である。医薬的に許容可能なグレードのポリビニルピロリドンは、本発明の実施に使用され得る種々の形状で利用可能である。しかしながら、３０から１２０の範囲のＫ値を有するポリビニルピロリドンを利用することが好ましく、９０のＫ値を有するポリビニルピロリドンを利用することがさらに好ましい。イブプロフェンナトリウム２水和物は、医薬的に許容可能なグレードのラセミ混合物であり、好ましくは、粉末形状で使用される。
【００１９】
顆粒を形成する際に使用する炭酸ナトリウムの量は、典型的には、全混合物の約１重量％から４重量％の範囲である。好ましくは、その量は、全混合物の約２重量％から約３重量の範囲である。顆粒を形成する際、ポリビニルピロリドンの量は、典型的には、全混合物の約１重量％から１０重量％の範囲である。好ましくは、ポリビニルピロリドンの量は、全混合物の約２重量％から４重量％の範囲である。好ましくは、全混合物の１００重量％に対する残量は、イブプロフェンナトリウム２水和物から構成される。必要に応じて、３つの主成分のいずれの成分と不利に相互作用しない限り、あるいは３つの主成分から生成される顆粒または固体剤形の調製を妨げない限り、他の従来の医薬的に許容可能な賦形剤を使用することができる。しかしながら、このような使用によって、顆粒内のイブプロフェンナトリウム２水和物の濃度が低下し、生産コストおよび記録管理の増加がもたらされることから、このような賦形剤を顆粒に含めることは、望ましくはない。
【００２０】
また、使用する水は、規制要件を満たすのに十分な純度を有する。顆粒を形成する際に使用する水の量は、典型的には、成分の湿潤混合物の全重量の約５ｗｔ％から約１５ｗｔ％の範囲である。好ましくは、顆粒形成に使用する水の量は、成分の湿潤混合物の全重量の約８ｗｔ％から約１２ｗｔ％の範囲である。使用する水が少な過ぎると、不十分な造粒が発生する。一方、使用する水が多過ぎると、混合物は、パン生地の硬さになる。いずれの場合であっても、乾燥後、生成物は、望ましい平均（中間）粒径を持たない。これに関し、乾燥顆粒の平均粒径は、典型的には、約１５０ミクロンから約６００ミクロンの範囲、好ましくは、約２００ミクロンから約３００ミクロンの範囲である。
【００２１】
湿潤形状における本発明の特に好適な顆粒は、特定の量の以下の成分から調製される：イブプロフェンナトリウム２水和物、８５．９５ｗｔ％；非架橋ポリビニルピロリドン（特にＫ−９０）、２．２５ｗｔ％；無水炭酸ナトリウム粉末、１．８０ｗｔ％；精製水、１０ｗｔ％。乾燥形状における本発明の特に好適な顆粒は、以下の組成を有する：イブプロフェンナトリウム２水和物として９５．５０ｗｔ％；２．５０ｗｔ％のポリビニルピロリドン（特にＫ−９０）；および無水炭酸ナトリウムとして２．００ｗｔ％。
好適な顆粒および顆粒製剤
【００２２】
上に示すように、本発明は、好適な実施形態において、示差走査熱量測定中に、約１００℃から約１０２℃の範囲でピークに達する相転移を呈し、固体から固体への相転移に対応するＤＳＣピークのサイズは、グラム当たり少なくとも約１５０ジュールであることを特徴とする顆粒および顆粒製剤を提供する。このピークの存在によって、顆粒は、上記で
Ｅ）と示す製剤のように適切に製剤化される場合に、ロータリープレスにおいて優れた処理特徴を有する固体製剤を生成し、それによって、高品質の固体剤形が生成され、現在の規制要件への順守が確実になる。顆粒およびその結果生じた製剤が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）中に前述の熱的特徴を有することを確実にする種々の方式が存在する。例えば、顆粒試料が、このような熱的特徴を呈さない場合：
●  前述のＤＳＣの熱的特徴を達成するのに十分な温度と時間で顆粒を加熱することがで
きる。提案する加熱条件は、約５分から約５０分の間、約３０℃から約７０℃で加熱
することを含む；
●  湿潤造粒を行う時間を延長することができる。ベンチスケールの動作では、湿潤造粒
のこの全時間は、少なくとも約１２分から１６分であることが分かっている。この動
作をより大きなスケールで行う場合、湿潤造粒の全時間は、所望のＤＳＣの熱的特徴
を達成するために１２分から１６分とは少なくともいくらか異なり得るため、より大
きな規模で動作する場合に、湿潤造粒の適切な時間を決定するために、必要に応じて
、いくつかのパイロット実験を行うべきである；
●  顆粒が依然として湿潤である場合に造粒過程において成分を含めることを回避するこ
とによって、前述のＤＳＣの熱的特徴が達成されなくなる。これに関して悪影響をも
たらすと考えられる成分は、でんぷん、グリコール酸でんぷんナトリウム、およびス
テアリン酸マグネシウムである。以下に提示する実施例から分かるように、顆粒が乾
燥すると、固体剤形の生成にお使用するための製剤における成分として、微結晶性セ
ルロースを利用することができる。当然ながら、微結晶性セルロースが、このような
製剤において使用するために好適な成分である。
【００２３】
以下の実施例は、例証目的のために提示される。実施例は、実施例に記載される詳細および材料に本発明を限定することを意図しない。
実施例１
顆粒の調製
【００２４】
９５．５ｗｔ％のイブプロフェンナトリウム水和物、２ｗｔ％の炭酸ナトリウム、および２．５ｗｔ％のポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−９０、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）から構成される顆粒を、本発明の湿潤造粒過程によって調製した。使用する過程は、水中でＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−９０を溶解することと、高せん断増強駆動部（ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪにより製造されるＭＡＸＩ−ＢＬＥＮＤ  ＬＡＢ  Ｖ−ＢＬＥＮＤＥＲ）を装備するＶ字型ブレンダにおいて、その溶液にイブプロフェンナトリウム２水和物を添加し、高いせん断を使用してブレンダを動作することによって顆粒を形成することと、篩過された炭酸ナトリウム粉末をブレンダ内の湿潤混合物に添加することと、増強駆動部を利用してさらに５分間混合することを伴った。ブレンダの含有物をパン内に排出した後、添加された全ての水が除去されるまで、５０度に維持したオーブンで顆粒を乾燥した。次いで、その生成物を、ステンレス鋼の１６メッシュのＵ．Ｓ．Ａ．規格の篩を通して篩過した。
実施例２
錠剤の調製
実施例２Ａ
【００２５】
実施例１で形成した顆粒を使用して、ロータリープレスを使用する錠剤調製のために、完全に製剤化されたブレンドを調製した。本動作では、乾式混合によって、顆粒を、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびコロイド状シリカと混合した。１０ステーションロータリープレスにおいて十分処理された製剤と、得られた錠剤とは、良好な破砕性、溶解、お
よび分解を示した。最終ブレンドは、７５ｗｔ％のイブプロフェンナトリウム水和物、２．３７ｗｔ％のポリビニルピロリドン、１．５８ｗｔ％の炭酸ナトリウム、２０．９５ｗｔ％の微結晶性セルロース、および０．１ｗｔ％のコロイド状シリカから構成された。
【００２６】
実施例１で形成した高活性含有顆粒と、実施例２Ａで形成した錠剤製剤とに関する特徴について表１に提示する。流動性指数によって、顆粒と完全に製剤化されたブレンドとの両方が、良好な流動特徴を有することが示された。加えて、錠剤は、全ての所望の性能基準を満たした。
【表１】
0005553830.tif 000002
実施例２Ｂ
【００２７】
実施例１で形成した顆粒を使用して、実施例２Ａで説明したように、ロータリープレスを使用する錠剤調製のために完全に製剤化されたブレンドを調製したが、乾式混合によって顆粒をクロスポビドンと混合したことを例外とする。１０ステーションロータリープレスにおいて十分処理された製剤と、得られた錠剤とは、許容可能な破砕性および良好な溶解性を示した。最終ブレンドは、９３．６ｗｔ％のイブプロフェンナトリウム水和物、２．４５ｗｔ％のポリビニルピロリドン、１．９６ｗｔ％の炭酸ナトリウム、および２ｗｔ％のクロスポビドンから構成された。
実施例２Ｃ
【００２８】
実施例１で形成した顆粒を使用して、実施例２Ａで説明したように、ロータリープレスを使用する錠剤調製のために完全に製剤化されたブレンドを調製したが、乾式混合によって顆粒をＮａクロスカルメロースと混合したことを例外とする。１０ステーションロータリープレス内に十分流入した製剤と、得られた錠剤とは、許容可能な破砕性および良好な溶解性を示した。最終ブレンドは、９３．６ｗｔ％のイブプロフェンナトリウム水和物、２．４５ｗｔ％のポリビニルピロリドン、１．９６ｗｔ％の炭酸ナトリウム、および２ｗｔ％のＮａクロスカルメロースから構成された。
実施例３〜１０
【００２９】
これらの実施例では、ベンチスケール高せん断造粒器、Ｍｏｄｅｌ  ＰＸ１，２−Ｌｉｔｅｒ  Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒにおいて、湿潤造粒技法を使用して工程実行を行った。本装置は、ボウルに配置されるインペラおよびチョッパを含む。インペラは、ボウル内で造粒されるブレンドを、ボウル内において円軌道で回転させ、チョッパは、処理中にブレンド中に形成される大粒子を破壊する。該造粒器は、圧縮空気によって動作され、本動作では、一部の圧縮空気が、ボウルに進入し、マシュマロの硬さに似た硬さを有するブレンド、すなわち、軟らかく、かつ低密度を有するブレンドの形成に寄与する。さらに混合すると、閉じ込められた空気の一部が放出される。そのブレンドは、湿潤外観を有する。得られた顆粒の外観は、同一の製剤を使用して
ツインシェルブレンダで処理された顆粒とは大幅に異なる。ツインシェルブレンダからの顆粒は、本装置で生成される顆粒よりも大幅に乾燥して見える。
【００３０】
典型的な動作では、イブプロフェンナトリウム２水和物をボウルに添加した後に、蓋をボウル上に置き、チョッパ速度およびインペラ速度を、それぞれ２５００ＲＰＭおよび３００ＲＰＭに設定する。混合の作動直後に、ポビドンＫ−９０水溶液を、蓋の穴を通して造粒器に注入する。典型的には、ボウルのカバーの小さい穴を通してボウルに液体を移行するのに約１００秒かかる。ポビドン溶液の移行後、高せん断混合を事前設定した時間継続する。次いで、チョッパおよびインペラの両方の混合速度を、元の設定の約半分まで低下させ、この低せん断混合を、さらに数分間継続する。次いで、無水炭酸ナトリウム粉末（２０メッシュスクリーンで前もって篩過されている）をボウルに添加し、さらなる高せん断−低せん断混合周期の間、混合を継続した。工程実行１で生成された湿潤顆粒を、流動層乾燥機に添加する前に、ビーカー内に排出した。プラスチック袋に回収された乾燥材料によって、１６メッシュを超える多量の顆粒の存在が示される。
【００３１】
本動作は、２つの段階を伴った。第１段階では、イブプロフェンナトリウム２水和物およびポリビニルピロリドン（Ｋ−９０溶液）を造粒器に添加し、混合した。第２段階では、微粉化した無水炭酸ナトリウムを、第１段階からの造粒器含有物に添加し、得られた混合物を顆粒に処理した。
【００３２】
実施例３〜１０の第１段階における湿潤造粒動作の条件について表２に要約する。表３は、第２段階に使用した湿潤造粒動作の条件について要約する。表２および表３では、記号表示「ＣＰＲ」は、「チョッパ」を示し、「ＩＭＰ」は、「インペラ」を示し、「ｎ／ａ」は、「該当なし」を示す。
【表２】
0005553830.tif 000003
【表３】
0005553830.tif 000004
【００３３】
実施例４では、高せん断チョッパの砕塊効率を、造粒器内の塊の存在を確認することによって、種々の混合間隔において測定した。その元の粒子形状におけるイブプロフェンナトリウム２水和物の砕塊が効率的ではなく、ポビドン溶液の添加後に、砕塊が大幅により効率的になるという結論に達した。高せん断混合周期で約１２０秒後に、検出可能な塊は発見されなかった。その造粒器動作の後、造粒器ボウルの含有物を、カバーの穴に適用される真空管を使用して、流動層乾燥機が生成する吸引力により、空気圧で流動層乾燥機に移行した。回収された乾燥材料により、サイズが１６メッシュを超える顆粒の含有物が極めて少量であることが示された。実施例５〜１０におけるこれらの発見に起因して、砕塊ステップを省略し、流動層乾燥機への真空移行を用いた。
【００３４】
実施例５は、順調に進み、生成された顆粒の見た目が良好であった。次いで、過程のロバスト性を確認するべきであることが決定された。過程のロバスト性には２つの態様が存在する。第１の態様は、同一品質を有する顆粒を一貫して生成する過程能力である。過程のロバスト性の第２の態様は、その過程を当業者によって独立して実行可能であるか否かである。したがって、当業者は、実施例６〜１０の動作を実行した。
【００３５】
実施例６では、表１および表２に要約した条件に加え、乾燥機パラメータについて記録した。乾燥機動作に関連するデータについて表４に要約する。全事例において、流動層乾燥機への真空移行を使用した。
【表４】
0005553830.tif 000005
【００３６】
実施例４〜１０で生成した顆粒の特性について評価を行った。これらの評価を行う際、各工程実行からの全ての顆粒を個々に篩過し、１６メッシュスクリーン上に保持された材料の量を記録した。次いで、光散乱法を使用して、篩過された材料の粒径分布を測定した。１１０℃の設定温度における水分残量を使用して、２つの別々の研究所で相互に独立して顆粒の含水量を判断した。これらの評価の結果について表５に要約し、表５において「ＳＴＤＥＶ」は、「標準偏差」を示し、「ＲＳＴＤ」は、相対標準偏差を示す。
【表５】
0005553830.tif 000006
【００３７】
また、顆粒の分画における活性含有物の分布についても評価した。本評価は、工程実行２および工程実行８からの約１００グラムの顆粒を、ステンレス鋼の篩の束を通して別々に篩過することを伴った。（ａ）ｗｔ％の単位および（ｂ）論理値のパーセントとして報告されるＨＰＬＣにより決定された分画の活性含有物におけるサイズ分画について表６に提示し、表６において、「μ」は、ミクロンを示す。表６における結果により、含有物が高度に活性であるほど、小さいサイズの粒子に発見されるという傾向があることが分かる。
【表６】
0005553830.tif 000007
【００３８】
顆粒の評価により、粒径分布の観点から、変動サイズ分画における活性含有物は、および粒子破砕性の観点から、本過程は、極めてロバストであることが示される。
【００３９】
錠剤形成において上記実施例のうちのいくつかで生成した顆粒の性能を評価するために、実験を行った。その元の密封袋中の実施例９および１０からの顆粒を５０℃のオーブンに２０時間置き、その顆粒を室温まで冷却した後に、これらの顆粒をまとめて混合して、より大きなブレンドを形成した。次いで、混合した顆粒を賦形剤と混合して、７５ｗｔ％のイブプロフェンナトリウム２水和物を含有する製剤を生成した。次いで、本製剤を、ロータリープレス上で錠剤形状に変換した。ロータリープレス上でブレンドを錠剤にプレスした際にパンチコーティングが発生しなかったことが認められた。また、実施例５からの顆粒を製剤化し、ロータリープレス上で錠剤にプレスした際にもパンチコーティングが発
生しなかったことが認められた。
【００４０】
錠剤の生成に使用した製剤（場合によっては、以下本明細書において製剤ＤＴＨと示す）の組成は、７５％のイブプロフェンナトリウム２水和物、２１．３７％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ  ＰＨ１０２；ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、１．９６％のＰＶＰ
Ｋ−９０（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−９０，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）、１．５７％の無水炭酸ナトリウム、および０．１０％のコロイド状シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００；Ｅｖｏｎｉｋ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ｆｏｒｍｅｒｌｙ  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。この錠剤製剤は、顆粒を微結晶性セルロースおよびコロイド状シリカと混合することによって調製される。ＤＴＨ調製に使用する顆粒の１００重量部毎に、２１．２１重量部の微結晶性セルロースおよび０．１２７重量部のコロイド状シリカが組み込まれる。
【００４１】
製剤ＤＴＨを調製するためには、以下の手順が推奨される：１６メッシュスクリーンを通して別々に篩過することによって、顆粒および微結晶性セルロースを砕塊する。全ての３つの成分の重さを別々に量り、コロイド状シリカと微結晶性セルロースの一部分とを混合することによって、コロイド状シリカおよび微結晶性セルロースの事前ブレンドを調製し、この混合物を２０メッシュの篩に通過させる。その顆粒、その残りの微結晶性セルロース、およびその事前ブレンドを、低せん断ブレンダ内に排出し、１０分間混合する。
【００４２】
製剤ＤＴＨは、本発明の好適な製剤を構成するが、本発明をこの特定の製剤に限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。例えば、良好な結果は、クロスカルメロースナトリウム成分を製剤ＤＴＨから排除することによって達成され得る。本開示に基づいて本発明の顆粒を利用する他の製剤について、当業者は想到し得る。
【００４３】
実施例３〜１０で生成した顆粒試料の大部分の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）走査によって、１００℃前後でピークに達する主な固体状態転移の直前に発熱反応の発生が示された。該発熱転移は、短時間、上昇温度（５０℃）条件にそれらの顆粒を維持した後に消滅した。その転移の位置および上昇温度条件下に顆粒を維持した後の異常な消滅により、発熱ピークがそれらの顆粒における応力に関連することが示された。
【００４４】
実施例１１〜２０は、乾燥条件に関連すると考えられる応力を引き起こすものおよび応力の排除方法を判断するために行われた実験研究を伴う。乾燥条件の研究に加え、湿潤造粒過程における混合時間を、概して、１０分から１６分に増加した。これらの実験は、０．５ｋｇのバッチサイズで行なった。
実施例１１〜２０
【００４５】
実施例１１〜２０で使用した手順は、成分の湿潤造粒、顆粒の乾燥、および顆粒の分析を伴った。実施例２０を除く全ての実施例の造粒動作では、イブプロフェンナトリウム２水和物の同一の特定のロットからの試料を使用した。実施例２０では、イブプロフェンナトリウム２水和物は、イブプロフェン生成物ナトリウム流から回収されたイブプロフェンナトリウム２水和物の小ベンチスケール結晶化からの生成物の複合混合物であった。この後者のベンチスケールイブプロフェンナトリウム２水和物は、実施例１１〜１９で使用したイブプロフェンナトリウム２水和物のロットの粒径よりも数倍大きい粒径を有した。使用した造粒処理ステップは、（ｉ）イブプロフェンナトリウム２水和物（Ｎａ  ＩＢＵ）を高せん断造粒器の造粒器ボウル内に排出することと、（ｉｉ）Ｎａ  ＩＢＵを砕塊することと、（ｉｉｉ）ポビドン溶液を添加して、高せん断下で造粒を推進することと、（ｉｖ）無水炭酸ナトリウム粉末をブレンド内に添加し、混合を再開することと、（ｖ）乾燥
のために顆粒を流動層乾燥機に移行することとを伴った。実施例１２においてのみ、砕塊ステップを使用した。実施例１２では、ＰＶＰ溶液の添加前に、チョッパを２５００ＲＰＭで動作し、３００ＲＰＭのインペラ速度によって、イブプロフェンナトリウム２水和物を９０秒間砕塊した。砕塊の終了時に、ＰＶＰ溶液を造粒器内に注入し、チョッパおよびインペラ速度を、設定された時間の間、同一速度で維持した。次いで、低下したせん断で造粒可能になるように速度を低下させた。その後、造粒器を停止し、蓋を除去した。次いで、炭酸ナトリウム（＜２０メッシュ）をブレンド上に振りかけた。蓋を戻して、２５００ＲＰＭのチョッパ速度および３００ＲＰＭのインペラ速度で約５分間混合し、１０００ＲＰＭのチョッパ速度および１５０ＲＰＭのインペラ速度でさらに５分間混合した。表８は、高せん断造粒について、砕塊動作について、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）溶液の添加に関する動作パラメータについて要約する。前述のように、表８では、「ＣＰＲ」は、「チョッパ」を示し、「ＩＭＰ」は、「インペラ」を示す。
【表７】
0005553830.tif 000008
【００４６】
表９は、粉末状無水炭酸ナトリウムを、造粒器内の含有物に添加した後に、湿潤造粒過程で使用した動作条件について要約する。このように、湿潤造粒手順は、完了した。表９では、前述のように、「ＣＰＲ」は、「チョッパ」を示し、「ＩＭＰ」は、「インペラ」を示す。用語の「ｎ／ａ」は、「該当なし」を示す。
【表８】
0005553830.tif 000009
【００４７】
例えば１４を例外とするが、造粒器動作の終了時に、湿潤顆粒の全てを、空気圧で即座に流動層乾燥機に移行した。実施例１４では、乾燥するために空気圧で流動層乾燥機に移行する前に３０分間、湿潤顆粒を造粒器に維持した。このような保持時間の使用は、湿潤
顆粒における応力が、乾燥前のある時間受けさせることによって放出され得るか否かを判断する目的のものである。
【００４８】
表１０は、本研究において使用した乾燥パラメータについて概説する。乾燥のための基本事例は、７０℃の入口温度と、１１０℃における重量損失により決定された含水量の対照として、４０℃の生成物温度とを使用した。実施例１１、１２、１３、１４、および２０は、７０℃に設定された入口温度で行ない、乾燥動作は、生成物温度は４０℃に達すると停止させた。実施例１５は、７０℃に設定された入口温度で行なったが、試料採取は、生成物温度が３５℃、４０℃、４５℃、および４８℃に達した際に実行した。生成物温度を対照として使用する代わりに、実施例１６および１７は、乾燥時間を対照として使用した。実施例１６では、７０℃の入口温度で、生成物温度が４０℃に到達した際に、分析用の第１の試料を回収し、乾燥を同一の入口温度で継続し、追加の試料を、乾燥の追加の１０分および３０分後にそれぞれ回収した。実施例１７では、７０℃の入口温度で、生成物温度が４０℃に到達した際に、第１の試料を回収した。この時点において、入口温度は、６０℃まで低下し、追加の試料を、それぞれ２０分および６０分の追加の乾燥時間の後に回収した。実施例１８は、８０℃の入口温度を用い、実施例１９は、６０℃の入口温度を使用した。表１０は、これらの動作の要約を示す。
【表９】
0005553830.tif 000010
ＤＳＣ相転移および含水量
【００４９】
表１１は、変動する流動層乾燥条件下で回収された顆粒の水分残量によって決定された、示差走査熱量計データおよび含水量を提供する。本データによって、１３．０％以上の含水量を有するほぼ全ての顆粒が、＞１７０ジュール／グラムの転移熱を有することが示される。また、過剰乾燥によって、相転移熱が低くなり得ることも明らかである。それにもかかわらず、約１００℃から約１０２℃の範囲でピークに達し、かつ固体から固体への相転移に対応するＤＳＣピークのサイズがグラム当たり少なくとも約１５０ジュールであるＤＳＣ熱処理曲線を提供する過剰に乾燥された試料は、固体剤形の形成に利用する場合に満足できる結果を提示する。
【表１０】
0005553830.tif 000011
粒径分布
【００５０】
顆粒の粒径分布により、全ての顆粒が狭い粒径分布を有することが示されるが、イブプロフェン生成物ナトリウム流（ＰＳＳ）から結晶化された複合イブプロフェンナトリウム２水和物から調製される実施例２０を例外とする。実施例１１〜１９に使用したイブプロフェンナトリウム２水和物ロットから生成された顆粒の平均中間粒径は、１７２ミクロンであり、標準偏差は、１２ミクロンであった。実施例２０で使用した複合イブプロフェンナトリウム二水和の中間粒径は、３２４ミクロンであり、その調製された顆粒の中間粒径は、２３２ミクロンであった。
【００５１】
実施例１１から１９からの顆粒の中間粒径および粒径分布の類似性により、本過程が粒径分布に関して極めてロバストであることが示される。実施例１１〜１９と実施例２０との中間粒径および粒径分布の違いにより、顆粒の粒径が、出発イブプロフェンナトリウム２水和物の粒径の関数であることが提案される。
変動する篩サイズ分画における篩分析およびアッセイ含有量
【００５２】
実施例１２および１８からの２０グラムの顆粒を、２０、３０、４０、６０、８０、１００、および２００メッシュのステンレス鋼の篩から成る直径が１２インチの篩の束上に置いた。２０分間振動させた後、各篩上に保持された顆粒の重量を量り、選択されたサイズ分画の保持顆粒を、ＨＰＬＣアッセイ測定のために提示した。理論的にｗｔ％で表わされるアッセイ含有量について、以下の表１２に提示した。本データにより、約９０ｗｔ％の粒子が、４０〜２００のメッシュ範囲にあり、概して、粒径が大きくなればなるほど、より高いアッセイ含有量に対応することが示される。また、大部分の粒子（４０〜２００のメッシュ範囲）に関するアッセイ含有量における違いは、ごくわずかであることも示される。
【表１１】
0005553830.tif 000012
【００５３】
本発明に関連して生成した顆粒を利用する利点を実証するために、実施例１１、１２、１３、１８、１９、および２０で生成された顆粒を、他の賦形剤と個々に混合して製剤、この場合、錠剤の形成に使用する製剤ＤＴＨを生成した。次いで、個々の製剤ＤＴＨブレンドを、１０ステーションロータリープレス（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ  ＩＩ；ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）内に順番に供給して、約６００ｍｇのイブプロフェンに相当するナトリウム塩を含有する錠剤を調製した。主な圧縮を約１０キロニュートン（ＫＮ）に維持し、事前圧縮を約１．５ＫＮに維持し、生成速度を、１分あたり１００〜１２０個の錠剤に維持した。錠剤試料を工程実行中に回収した。約３０個の錠剤を有する錠剤試料の少なくとも１つの組をブレンド毎に回収した。全１２個の錠剤試料の組を、錠剤調製過程によって処理された７つの製剤ＤＴＨブレンドから回収した。
【００５４】
これらの錠剤の溶解は、１０分における５９％の平均理論溶解、２０分における９８％の溶解、１３．９分における８０％溶解を示す。被験製剤ＤＴＨ錠剤の溶解速度は、規制の溶解速度よりも大幅に良好であった。
【００５５】
回収された全１２組の錠剤について、１００液滴の平均破砕性は、０．１４ｗｔ％であった。
【００５６】
次に、図面を参照すると、図１〜１７は、実施例１１から２０で生成され、かつ表１１に関連して論じられた本発明の顆粒に関する示差走査熱量測定曲線であり、図面の簡単な説明において要約されている。その表に関連して述べたように、図８、図１１、および図１４の試料は、使用可能であると考えられたが、乾燥ステップ中に過剰乾燥されたために好ましくはない。
【００５７】
本発明の好適な一種類の顆粒の組成と、本発明の錠剤を生成するための一種類の１つの好適な製剤の組成とについて表１３に説明する。本発明のこのような好適な顆粒と本好適な錠剤製剤とに関するバッチサイズおよび組成について表１４に説明する。
【表１２】
0005553830.tif 000013
【表１３】
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【００５８】
４０ｋｇの乾燥バッチサイズスケールにおける本発明の一種類の好適な顆粒の調製のための典型的な手順は、以下の通りである：
１．  初期調製
ａ．  高せん断ブレンダを使用して水中でポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−９０
）を溶解する（１３．３３ｋｇの精製水中に３ｋｇ）ことによって、いくつか
の工程実行に十分なＰＶＰ原液（１８．３７ｗｔ％）を調製する。
ｂ．  手動で２０メッシュスクリーンに通すか、または２０メッシュスクリーンを装
備する粉砕機を使用するかのいずれかで、炭酸ナトリウムを篩過する。
２．  造粒
ａ．  ３８．２０ｋｇのイブプロフェンナトリウム２水和物の重量を量り、高せん断
造粒器内に装薬する。
ｂ．  ５．４４ｋｇのＰＶＰ溶液の重量を量り、高せん断下で動作中の造粒器に装薬
する。４分後、低せん断動作に切り替え、さらに４分間動作を継続する。
ｃ．  篩過した無水炭酸ナトリウム（０．８０ｋｇ）の重量を量り、高せん断下にあ
る造粒器に４分間添加し、その後、さらに４分間低せん断下にある造粒器に添
加する。
ｄ．  顆粒を空気圧で流動層乾燥機に移行し、顆粒の静かな流動化を維持し、６０℃
に設定された入口温度で乾燥を開始する。
３．  乾燥手順
ａ．  ６０℃に入口温度を設定し、ボウル温度および出口温度、試料乾燥機を定期的
に監視し、生成物の温度が約４０℃に到達する際に乾燥を停止する。
ｂ．  標的としての１３．４ｗｔ％の含水量を含んで回収された試料から、含水量（
カールフィッシャーまたは１１０℃における水分残量）を測定する。
４．  粒径調整
ａ．  乾燥顆粒を１６メッシュ篩に通過させて、＞１６メッシュの粒子を除去する。
＞１６メッシュ材料の重量を記録する。
ｂ．  ＞１６メッシュ顆粒をサイズ低減器に通して粉砕し、＜１６メッシュ部分に添
加する。
ｃ．  品質管理のために数百グラム保持し、残りの＜１６メッシュ生成物の重量を量
る。
ｄ．  錠剤の調製に使用しない場合、ポリエチレン裏当てを含むファイバードラムに
顆粒を保管する。
５．  分析
ａ．  １６、２０、４０、６０、８０、１００、および２００メッシュスクリーンを
使用して篩過することによって粒子分布を行う。
ｂ．  含水量を測定する（カールフィッシャーまたは１１０℃における水分残量）。
【００５９】
本発明の一種類の好適な製剤は、上述のように作製される好適な顆粒から形成され、以下の表に示す組成を有する。
【表１４】
0005553830.tif 000015
また、上記製剤は、１０ステーションロータリープレス（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ  ＩＩ；ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）を使用して高品質錠剤を生成し、約４００ｍｇのイブプロフェンに相当するナトリウム塩を含有する錠剤を調製した。この製剤から作製される錠剤の溶解は、２０分で８０％を超える平均理論溶解を示した。これは、６０分で８０％の規制要件よりも大幅に優れている。これらの錠剤について、１００液滴の平均破砕性は、０．２３ｗｔ％であった。
【００６０】
本発明の好適な錠剤製剤（製剤７５）からの、本発明の一種類の好適な錠剤の調製のための典型的な手順は、以下の通りである：
１．  混合に利用可能な上述のように生成された顆粒の量を適切な変換係数と乗算するこ
とによって、３つの賦形剤（微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、
およびコロイド状シリカ）の必要な量を決定する。例えば、製剤ＤＴＨの調製のため
に４０ｋｇの顆粒を混合する場合、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の必要量は、８．
３４ｋｇ（４０ｋｇｘ０．２０８４、後者の数字は、ＭＣＣの変換係数）であり、ク
ロスカルメロースナトリウムの必要量は、２．５６ｋｇ（４０ｋｇｘ０．０６３７、
後者の数字は、クロスカルメロースナトリウムの変換係数）であり、コロイド状シリ
カの必要量は、０．０５１ｋｇ（４０ｋｇｘ０．００１２７、後者の数字は、コロイ
ド状シリカの変換係数）である。
２．  ＭＣＣおよびクロスカルメロースナトリウムを別々に１６メッシュスクリーンに通
して篩過し、これらの２つの別々の賦形剤のそれぞれの必要とされる量を取っておく
。約５００グラムのＭＣＣをプラスチック袋に取っておく（例えば、２〜５リットル
サイズの袋を使用する）。
３．  コロイド状シリカの重量を量って、ＭＣＣを含有する袋に添加し、その袋の含有物
を混合し、任意の塊を手で破壊し、その混合物を、２０メッシュスクリーンを通して
スクリーンにかける。
４．  顆粒、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウム、および事前ブレンドを、ツインシ
ェルブレンダ内に装薬し、低せん断下で１０分間混合する。
５．  ポリエチレン裏当てを含むファイバードラム内にこのブレンドを排出し、５００グ
ラムの試料を保持する。
６．  分析
ａ．  １６、２０、４０、６０、８０、１００、および２００メッシュスクリー
ンから成る束の篩を使用して篩過することによる粒子分布。
ｂ．  含水量（カールフィッシャーまたは１１０℃における水分残量）。
ｃ．  流動特徴（Ｆｌｏｄｅｘおよび流動性指数）。
７．  従来の条件下で動作するロータリープレスを使用して、製剤ＤＴＨから錠剤を調製
する。
【００６１】
以下は、固体剤形の調製に適切な本発明の我々の例証的製剤である。
製剤ＡＡ）は、
●  粉末形状の成分から形成される顆粒組成物を含む成分であって、（ｉ）乾燥ベースで
８０重量部から９８重量部のイブプロフェンナトリウム２水和物と、（ｉｉ）乾燥ベ
ースで１重量部から４重量部の無水炭酸ナトリウムと、（ｉｉｉ）乾燥ベースで１重
量部から１５重量部の非架橋ポリビニルピロリドンとを含む成分から形成される約４
０ｗｔ％から約１００ｗｔ％の製剤；
●  ０ｗｔ％から約２５ｗｔ％の微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、またはそ
の両方；
●  ０ｗｔ％から約８ｗｔ％のクロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムと；●  ０ｗｔ％から約０．５ｗｔ％のコロイド状シリカ；
●  ０ｗｔ％から約１０ｗｔ％のでんぷん；および
●  ０ｗｔ％から約２ｗｔ％のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはその両
方；
を含む、製剤である。
【００６２】
製剤ＢＢ）は、顆粒組成物の量が、約７０ｗｔ％から約１００ｗｔ％であり、微結晶性セルロースの量が０ｗｔ％から約２０ｗｔ％であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムの量が０ｗｔ％から約８ｗｔ％であり、コロイド状シリカの量が約０．０５ｗｔ％から約０．２ｗｔ％である製剤である。
【００６３】
製剤ＣＣ）は、顆粒組成物の量が、約７５ｗｔ％から約１００ｗｔ％の範囲であり、微結晶性セルロースの量が、０ｗｔ％から約２０ｗｔ％であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムの量が、０ｗｔ％から約６ｗｔ％であり、コロイド状シリカの量が、０ｗｔ％から約０．２ｗｔ％である製剤である。
【００６４】
製剤ＤＤ）は、顆粒組成物の量が約６０ｗｔ％から約９０ｗｔ％の範囲であり、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム２水和物、またはその両方の量が、約１０ｗｔ％から約３０ｗｔ％であり、でんぷんの量が、０ｗｔ％から約６ｗｔ％であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムの量が、０ｗｔ％から約６ｗｔ％であり、コロイド状シリカの量が、０ｗｔ％から約０．２５ｗｔ％であり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またなその両方の量が、０ｗｔ％から約２ｗｔ％である製剤である。
【００６５】
製剤ＥＥ）は、顆粒組成物の量が約８５ｗｔ％から約１００ｗｔ％の範囲であり、微結
晶性セルロース、リン酸水素カルシウム２水和物、またはその両方の量が、０ｗｔ％から約１０ｗｔ％であり、でんぷんの量が、０ｗｔ％から約６ｗｔ％であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムの量が、０ｗｔ％から約５ｗｔ％であり、コロイド状シリカの量が、０ｗｔ％から約０．２５ｗｔ％であり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またなその両方の量が、０ｗｔ％から約２ｗｔ％である製剤である。
【００６６】
また、本発明は、ＡＡ）、ＢＢ）、ＣＣ）、ＤＤ）、またはＥＥ）のうちのいずれかの製剤から形成される固体剤形も提供する。また、本発明によって、粉末形状の成分であって、（ｉ）乾燥ベースで８０重量部から９８重量部のイブプロフェンナトリウム２水和物と、（ｉｉ）乾燥ベースで１重量部から４重量部の無水炭酸ナトリウムと、（ｉｉｉ）乾燥ベースで１重量部から１５重量部の非架橋ポリビニルピロリドンとを含む成分から形成される顆粒組成物を含有するハードシェルカプセルを含む剤形も提供される。加えて、本発明は、イブプロフェンナトリウム２水和物の固体剤形を調製する方法を提供し、本方法は、直前の文に説明する顆粒組成物をロータリープレスにおいて圧縮することを含む。
【００６７】
本明細書および本明細書の請求項の任意の場所において化学名または化学式で言及される成分は、単数または複数で言及されているか否かにかかわらず、化学名または化学式で言及される別の物質（例えば別の成分、溶媒等）と接触する前に存在するものとして識別される。得られた混合物または溶液の中で、どんな化学変化、変形、および／または反応が発生することは、もしそれらが発生しなくても、このような変化、変形、および／または反応が、本開示に従って要求された条件下において特定の成分を一つにまとめた当然の結果であるので、問題ではない。したがって、これらの成分は、所望の動作の実行または所望の組成物の形成に関連して一つにまとめられる要素として識別される。
また、以下の請求項は、現在時制（「備える」、「である」等）で物質、成分、および／または要素に言及し得るが、物質、成分、または要素は、本開示に従って１つもしくは複数の他の物質、成分、および／または要素と最初に接触、混合、または混合される直前の時点に存在したものとして言及されている。
【００６８】
他に明示している場合を除き、本明細書において使用する場合、および使用する際、冠詞「ある」（「ａ」または「ａｎ」）は、その冠詞が言及する単一の要素に請求を限定するように意図されず、また、限定するものとして解釈されるべきではない。むしろ、本明細書において使用する場合、および使用する際、本文が他に明示している場合を除き、冠詞「ある」（「ａ」または「ａｎ」）は１つもしくは複数のこのような要素を包むように意図される。
【００６９】
本発明は、本明細書に記載の材料および／または手順を備え得るか、それらから成り得るか、またはそれらから本質的に成り得る。
【００７０】
本発明は、その実践においてかなりの変動を受け易い。ゆえに、前述の説明は、上記に提示された特定の例示に本発明を限定するように意図されず、また、限定するものとして解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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