(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）に対応する化合物：
【化１】
0005476373.tif 000034
（式中：
ｍは０または１を表し；
Ａは：
【化２】
0005476373.tif 000035
を表し、Ｂは水素原子を表し、
または
Ａは水素原子を表し、Ｂは：
【化３】
0005476373.tif 000036
を表し；
Ｗは：
【化４】
0005476373.tif 000037
から選択される窒素性複素環であり；
１−３は１、２または３を表し；
ｎは１または２を表し；
Ｒ１は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシラジカル、ＣＯＯＲ基またはＣＯＮＨ２基を表し；
Ｒ５は次式の基を表し：
【化５】
0005476373.tif 000038
式中、利用可能な位置のいずれか１つにあるＲ３およびＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシラジカル、シアノ、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７もしくはＮＨＣＯＲ基を表し；
Ｒ、Ｒ６、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
【請求項２】
Ｒ２が、水素原子、トリフルオロメチルラジカル、ＣＯＯＲ基またはＣＯＮＨ２基である、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、次式の基を表す、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１または２に記載の化合物；
【化６】
0005476373.tif 000039
Ｒ３またはＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨもしくはＮＨＣＯＣＨ３ラジカルを表す。
【請求項４】
ｍが１を表し；
Ａが：
【化７】
0005476373.tif 000040
を表し、Ｂが水素原子を表し；
Ｗが：
【化８】
0005476373.tif 000041
から選択される窒素性複素環であり；
ｎが１または２を表し；
Ｒ１が、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し；
Ｒ５が、次式の基を表し：
【化９】
0005476373.tif 000042
式中、利用可能な位置のいずれか１つにあるＲ３およびＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはシアノラジカル、またはＣＯＯＨもしくはＣＯＯアルキル基を表す、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが
【化１０】
0005476373.tif 000043
から選択される式の基である、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎ＝１である、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲン原子またはトリフルオロメチルラジカルである、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素原子またはトリフルオロメチルラジカルである、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、次式の基を表す、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物：
【化１１】
0005476373.tif 000044
（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素もしくはハロゲン原子、またはトリフルオロメチルラジカルを表す。）
【請求項１０】
次の化合物から選択される、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物：
化合物番号１：１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号２：１−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物番号３：２−（３−ピラジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号４：２−（８−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号５：１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エタノン；
化合物番号６：２−（８−ピリジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号７：１−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号８：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号９：２−（８−キノリン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号１０：１−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エタノン；
化合物番号１１：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号１２：２−［８−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号１３：１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物番号１４：１−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物番号１５：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物番号１６：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（５−ピリジン−２−イル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エタノン；
化合物番号１７：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物番号１８：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［９−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エタノン；
化合物番号１９：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号２０：１−［４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号２１：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号２２：１−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号２３：１−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号２４：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（４−ｍ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン；
化合物番号２５：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号２６：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エタノン；
化合物番号２７：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物番号２８：６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸メチルエステル；
化合物番号２９：６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸；
化合物番号３０：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号３１：２−［８−（５−クロロピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号３２：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−キノリン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物番号３３：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号３４：２−［８−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号３５：１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号３６：６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸エチルエステル；
化合物番号３７：２−（８−ピラジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号３８：２−（８−ピリミジン−４−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号３９：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−ピラジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物番号４０：２−（８−ピラジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−（４−ｍ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン；
化合物番号４１：２−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
化合物番号４２：２−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸；
化合物番号４３：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−プロパン−１−オン；
化合物番号４４：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］エタノン；
化合物番号４５：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号４６：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物番号４７：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［３−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］エタノン；
化合物番号４８：６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチンアミド；
化合物番号４９：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号５０：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号５１：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号５２：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］エタノン；
化合物番号５３：３−（１−｛２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセチル｝−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル；
化合物番号５４：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号５５：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−ピリミジン−５−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物番号５６：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号５７：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］エタノン；
化合物番号５８：Ｎ−［６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
化合物番号５９：２−（８−キノリン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物を：
【化１２】
0005476373.tif 000045
（式中、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは請求項１から１０のいずれか１項にて定義され、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス：
Ｈ−Ｗ−Ｒ５
（ＩＩＩ）
（式中、ＷおよびＲ５は、請求項１から１０のいずれか１項にて定義される。）。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物であって：
【化１３】
0005476373.tif 000046
（式中、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは請求項１から１０のいずれか１項にて定義され、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
２−クロロ−１−［４−（２−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノンおよび２−クロロ−１−［４−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノンを除く、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、化合物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩、およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（（フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１−イル）（架橋ピペラジニル）−１−アルカノン誘導体および（（フェニル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）（架橋ピペラジニル）−１−アルカノン誘導体、これらの調製、およびこれらの治療的使用に関する。
【０００２】
本発明による化合物は、ｐ７５ＮＴＲニューロトロフィン受容体に対して親和性を有する。
【背景技術】
【０００３】
ニューロトロフィンは、特定の細胞生存および分化においてこの生物学的効果を有するタンパク質ファミリーに属する。
【０００４】
すべてのニューロトロフィンに対する受容体であるｐ７５ＮＴＲ受容体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリーの膜貫通糖タンパク質である（Ｗ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１３１−１４２）。ｐ７５ＮＴＲ受容体は、幾つかの細胞タイプにおいて発現し、幾つかの生物学的機能はこの受容体に起因している：第一に、チロシンキナーゼ（ｔｒｋ）受容体に対するニューロトロフィンの親和性の調節；第二に、ｔｒｋの不存在下での、アポトーシスによる細胞死に関するシグナルの誘導。さらに、ニューロトロフィン前駆体であるプロニューロトロフィンは、高い親和性をもってｐ７５ＮＴＲに結合でき、ニューロンおよび特定の細胞系におけるｐ７５ＮＴＲ依存性のアポトーシスの強力な誘導因子であると考えられる。
【０００５】
中枢神経系において、多くの研究により、アポトーシスは、幾つかの病理学的状態、例えば筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病ならびにプリオン病に関与することが示されている。またｐ７５ＮＴＲは、種々のタイプの神経変性疾患、例えばアルツハイマー病および筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）において過剰発現することが知られている（Ｌｏｎｇｏ  Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；４：５０３−５０６；Ｌｏｗｒｙ  Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ．Ｌａｔｅｒａｌ．Ｓｃｌｅｒ．Ｏｔｈｅｒ．Ｍｏｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１；２：１２７−３４）。
【０００６】
結果からは、ｐ７５ＮＴＲが、虚血後のアポトーシス性ニューロン死をもたらす機構において支配的な役割を果たし得ることが示唆されている（Ｐ．Ｐ．Ｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９９，１９，６８８７−６８９６）。
【０００７】
結果（Ｖ．Ｄｅｌｌａ−Ｂｉａｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６：３８９２９−３３）（Ｓ．Ｒａｂｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，１０７０３−１０７０６）は、ｐ７５ＮＴＲが、プリオンタンパク質感染（伝達性海綿状脳症）によってまたはβアミロイドタンパク質（アルツハイマー病）によって誘導されるニューロン死において重要な役割を果たすという仮設を支持している。
【０００８】
ｐ７５ＮＴＲ受容体はまた、Ｎｏｇｏ受容体と関連し、軸索成長に関するこのミエリンタンパク質の抑制効果の情報伝達に関与する。結果としてｐ７５ＮＴＲ受容体は、神経可塑性の調節において、およびニューロン−グリア相互作用において主要な役割を果たし、したがって神経再生を促進するための優れた治療標的になる。
【０００９】
神経系および神経変性疾患の他、ｐ７５ＮＴＲは、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化および心筋虚血において役割を果たし得ることが示唆されている（Ｍ．Ｌ．Ｂｏｃｈａｔｏｎ−Ｐｉａｌａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９５，１４６，１−６；Ｈ．Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９５，９８１−９８７）。最近の研究から、ｐ７５ＮＴＲの発現およびニューロトロフィンの発現の増大と、アテローム性動脈硬化病変における多量のアポトーシスとが示されている。
【００１０】
幾つかの研究ではまた、ｐ７５ＮＴＲが炎症メディエーターであることが示唆されている（Ｒｉｈｌ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００５：６４（１１）：１５４２−９；Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００４；１４６：４３３−７、Ｔｏｋｕｏｋａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４：１５８０−１５８６）。
【００１１】
ｐ７５ＮＴＲはまた、腫瘍生物学において重要な役割を果たす。
【００１２】
多くの化合物は、ｔｒｋＡ／ＮＧＦ／ｐ７５ＮＴＲ系と相互作用し、またはＮＧＦ（神経成長因子）タイプの活性を有することが知られている。したがってＷＯ００／５９８９３には、ＮＧＦ−タイプの活性を示し、および／またはＰＣ１２細胞におけるＮＧＦの活性を増大させる置換されたピリミジン誘導体が記載されている。
【００１３】
ＷＯ０３／１０４２２５には、ｐ７５ＮＴＲ受容体に対する親和性を示す化合物が記載されている。これらの化合物は、高度に代謝され、ｈＥＲＧ遺伝子（ヒトＥｔｈｅｒ  ａ  ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）の阻害パーセンテージが高い。
【００１４】
ｈＥＲＧ遺伝子は、カリウム・イオン・チャンネルのＫｖ１１．１タンパク質をエンコードする。このタンパク質は、心臓の電気的活動に寄与することが知られている。細胞膜を通して電流を伝導するチャンネルの能力が薬剤の作用によって阻害される場合、ＱＴ症候群と呼ばれる可能性として死に至る障害をもたらし得る。幾つかの薬剤は、このタンパク質を阻害することで、負の副作用として突然死の随伴性リスクを生み出してしまう。このことにより、ｈＥＲＧ阻害は、薬剤の調節およびこれらの開発の両方において中心的問題になっている（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ  Ｍ（Ｍａｒｃｈ  ２００６）．「ｈＥＲＧ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ」．Ｎａｔｕｒｅ  ４４０（７０８３）：４６３−９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第００／５９８９３号
【特許文献２】国際公開第０３／１０４２２５号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｗ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１３１−１４２
【非特許文献２】Ｌｏｎｇｏ  Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；４：５０３−５０６
【非特許文献３】Ｌｏｗｒｙ  Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ．Ｌａｔｅｒａｌ．Ｓｃｌｅｒ．Ｏｔｈｅｒ．Ｍｏｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１；２：１２７−３４
【非特許文献４】Ｐ．Ｐ．Ｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９９，１９，６８８７−６８９６
【非特許文献５】Ｖ．Ｄｅｌｌａ−Ｂｉａｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６：３８９２９−３３）
【非特許文献６】Ｓ．Ｒａｂｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，１０７０３−１０７０６
【非特許文献７】Ｍ．Ｌ．Ｂｏｃｈａｔｏｎ−Ｐｉａｌａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９５，１４６，１−６
【非特許文献８】Ｈ．Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９５，９８１−９８７
【非特許文献９】Ｒｉｈｌ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００５：６４（１１）：１５４２−９
【非特許文献１０】Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００４；１４６：４３３−７
【非特許文献１１】Ｔｏｋｕｏｋａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４：１５８０−１５８６
【非特許文献１２】Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ  Ｍ（Ｍａｒｃｈ  ２００６）．「ｈＥＲＧ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ」．Ｎａｔｕｒｅ  ４４０（７０８３）：４６３−９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の主題は、ｐ７５ＮＴＲ受容体に対する親和性を有し、先行技術の化合物が有している高度な代謝および強力なｈＥＲＧ阻害という欠点を有していない新規な化合物である。したがって、これは、新規な薬剤の開発に有利である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の主題は、式（Ｉ）に対応する化合物である：
【００１９】
【化１】
0005476373.tif 000002
（式中：
ｍは０または１を表し；
Ａは：
【００２０】
【化２】
0005476373.tif 000003
を表し、Ｂは水素原子を表し、
または
Ａは水素原子を表し、Ｂは：
【００２１】
【化３】
0005476373.tif 000004
を表し；
Ｗは：
【００２２】
【化４】
0005476373.tif 000005
から選択される窒素性複素環であり；
１−３は１、２または３を表し；
ｎは１または２を表し；
Ｒ１は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシラジカル、ＣＯＯＲ基またはＣＯＮＨ２基を表し；
Ｒ５は次式の基を表し：
【００２３】
【化５】
0005476373.tif 000006
式中、利用可能な位置のいずれか１つにあるＲ３およびＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシラジカル、シアノ、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７もしくはＮＨＣＯＲ基を表し；
Ｒ、Ｒ６、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有し得る。そのため、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにさらにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在してもよい。こうした付加塩は本発明の一部である。
【００２６】
これらの塩は、医薬的に許容される酸で調製されてもよいが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の内容において：
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することを目的とする；
「アルキル基」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を意味することを目的とする。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表すことができるＣ１−Ｃ４アルキル基を挙げることができる；
「フルオロアルキル基」という用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味することを目的とする；
「ペルフルオロアルキル基」という用語は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基、例えばトリフルオロアルキルを意味することを目的とする；
「アルコキシ基」という用語は、アルキル基が上記で定義された通りである−Ｏ−アルキルラジカルを意味することを目的とする。
【００２８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、別の群の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態において：
ｍは０または１を表し；
Ａは：
【００２９】
【化６】
0005476373.tif 000007
を表し、Ｂは水素原子を表し、
または
Ａは水素原子を表し、Ｂは：
【００３０】
【化７】
0005476373.tif 000008
を表し；
Ｗは次式の基であり：
【００３１】
【化８】
0005476373.tif 000009
またはその他に：
【００３２】
【化９】
0005476373.tif 000010
であり；
ｎ＝１または２；またはその他にｎ＝１；
Ｒ１は、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルラジカルであり；
Ｒ２は、水素原子、トリフルオロメチルラジカル、ＣＯＯＲ基またはＣＯＮＨ２基であり；
Ｒ５は、次式の基を表し；
【００３３】
【化１０】
0005476373.tif 000011
Ｒ３またはＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨもしくはＮＨＣＯＣＨ３ラジカルを表し；またはその他に
【００３４】
【化１１】
0005476373.tif 000012
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨもしくはＮＨＣＯＣＨ３ラジカルを表し、Ｒ４は水素原子である；
を表す、式（Ｉ）の化合物で構成される。
【００３５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の別の群は、塩基の形態または酸との付加塩の形態において：
ｍは１を表し；
Ａは：
【００３６】
【化１２】
0005476373.tif 000013
を表し、Ｂは水素原子を表し；
Ｗは：
【００３７】
【化１３】
0005476373.tif 000014
から選択される窒素性複素環であり；
１−３は１、２または３を表し；
ｎは１または２を表し；
Ｒ１は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチルラジカル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはトリフルオロメトキシラジカルを表し；
Ｒ５は、次式の基を表し：
【００３８】
【化１４】
0005476373.tif 000015
式中、利用可能な位置のいずれか１つにあるＲ３およびＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシラジカル、シアノ、またはＣＯＯＨもしくはＣＯＯアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物で構成される。
【００３９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、別の化合物の群は、塩基の形態または酸との付加塩において：
ｍは１を表し；
Ａは：
【００４０】
【化１５】
0005476373.tif 000016
を表し、Ｂは水素原子を表し；
Ｗは次式の基であり：
【００４１】
【化１６】
0005476373.tif 000017
またはその他に：
【００４２】
【化１７】
0005476373.tif 000018
であり；
ｎ＝１または２；またはその他にｎ＝１；
Ｒ１は、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルラジカルであり；
Ｒ２は、水素原子またはトリフルオロメチルラジカルであり；
Ｒ５は、次式の基を表し；
【００４３】
【化１８】
0005476373.tif 000019
Ｒ３またはＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲンまたはトリフルオロメチルラジカルを表し；またはその他に
【００４４】
【化１９】
0005476373.tif 000020
Ｒ３は、水素原子、ハロゲンまたはトリフルオロメチルラジカルを表し、Ｒ４は水素原子を表す；
を表す、式（Ｉ）の化合物で構成される。
【００４５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、塩基の形態または酸との付加塩の形態において、特に次の化合物を挙げることができる：
化合物番号１：１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号２：１−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物番号３：２−（３−ピラジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号４：２−（８−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号５：１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エタノン；
化合物番号６：２−（８−ピリジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号７：１−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号８：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号９：２−（８−キノリン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号１０：１−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エタノン；
化合物番号１１：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号１２：２−［８−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号１３：１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物番号１４：１−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物番号１５：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物番号１６：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（５−ピリジン−２−イル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エタノン；
化合物番号１７：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物番号１８：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［９−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エタノン；
化合物番号１９：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号２０：１−［４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号２１：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３．８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号２２：１−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号２３：１−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号２４：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（４−ｍ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン；
化合物番号２５：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号２６：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エタノン；
化合物番号２７：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物番号２８：６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸メチルエステル；
化合物番号２９：６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸；
化合物番号３０：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号３１：２−［８−（５−クロロピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号３２：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−キノリン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物番号３３：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号３４：２−［８−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号３５：１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号３６：６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸エチルエステル；
化合物番号３７：２−（８−ピラジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号３８：２−（８−ピリミジン−４−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号３９：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−ピラジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物番号４０：２−（８−ピラジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−（４−ｍ−トリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン；
化合物番号４１：２−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
化合物番号４２：２−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸；
化合物番号４３：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−プロパン−１−オン；
化合物番号４４：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］エタノン；
化合物番号４５：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号４６：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物番号４７：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［３−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］エタノン；
化合物番号４８：６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチンアミド；
化合物番号４９：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号５０：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物番号５１：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号５２：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジヒドロピロール−１−イル］エタノン；
化合物番号５３：３−（１−｛２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセチル｝−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル；
化合物番号５４：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号５５：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−ピリミジン−５−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物番号５６：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物番号５７：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［５−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］エタノン；
化合物番号５８：Ｎ−［６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
化合物番号５９：２−（８−キノリン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン。
【００４６】
後続の本文において、「保護基Ｐｇ」という用語は、一方では、合成中にヒドロキシルまたはアミンのような反応性機能を保護することを可能にする基を意味し、他方では、合成の終わりに無傷の反応性機能を再生することを可能にする基を意味することを目的とする。保護基の例、ならびに保護の方法および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に与えられる。
【００４７】
本発明に従えば、一般式（Ｉ）の化合物は、次のようなプロセスにしたがって調製できる。
【００４８】
スキーム１：
【００４９】
【化２０】
0005476373.tif 000021
より詳細には、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、ＷおよびＲ５が上記で定義された通りである一般式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスは、式（ＩＩ）の化合物を：
【００５０】
【化２１】
0005476373.tif 000022
式中、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは一般式（Ｉ）にて定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素を表す、
一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む：
Ｈ−Ｗ−Ｒ５
（ＩＩＩ）
式中、当業者に既知の方法にしたがって、例えばＷＯ０３／１０４２２５に記載されるように溶媒中、塩基の存在下、ＷおよびＲ５は、一般式（Ｉ）にて定義された通りである。したがって、塩基としては、有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＰＥＡ）、またはＮ−メチルモルホリンまたはアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウム、ならびにヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物の不存在下または存在下におけるものを挙げることができる。反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、トルエンまたはプロパン−２−オールにおいて、周囲温度から溶媒の還流温度の間で行われる。「周囲温度」という用語は、５から２５℃の温度を意味することを目的とする。例として、反応は、重炭酸ナトリウム、およびヨウ化ナトリウムの存在下、ＤＭＦのような溶媒中で行うことができる。
【００５１】
こうして得られた一般式（Ｉ）の生成物において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、当業者によって一般に使用される処理によって、例えばエステル基の加水分解によりカルボン酸基を与えることによって変更できる。
【００５２】
一般に、一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を、適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸またはシュウ酸の添加によって得ることができる。
【００５３】
場合により塩の形態である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の対応する化合物から調製できる：
Ｐｇ−Ｗ−Ｒ５
（ＶＩＩ）
式中、ＷおよびＲ５は、式（Ｉ）にて定義された通りであり、ＰｇはＷの窒素原子のための保護基を表す。好ましくは、Ｐｇはベンジル基であり、脱保護は、当業者に周知の従来の方法にしたがって、例えばＰｄ／Ｃ上での接触水素化によってまたはクロロホルマートを用いる処理によって、次いで酸性媒体中での加水分解によって行われる。
【００５４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Ｐｇ−Ｗ−Ｈ
（ＶＩＩＩ）
および（ＩＸ）から調製できる：
Ｈａｌ−Ｒ５
（ＩＸ）
式中、Ｐｇ、ＷおよびＲ５は上記で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。この反応は、一般に式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製するための反応と同じ条件下で行われる。
【００５５】
または、式（ＩＩＩ）の化合物は、適切に選択されたパラジウム触媒、および適切に選択されたホスフィンの存在下、不活性溶媒、例えば溶媒としてトルエンまたはキシレンを用いて、周囲温度から１１０℃の温度にてＢｕｃｈｗａｌｄカップリング方法によって調製できる。
【００５６】
こうした反応例は、実験項目に記載されている。
【００５７】
式（ＩＩ）の化合物は、場合により酸付加塩の形態である、式（ＩＶ）の対応する化合物と：
【００５８】
【化２２】
0005476373.tif 000023
式中、Ａ、Ｂおよびｍは、一般式（Ｉ）にて定義された通りであり、
式（Ｖ）の化合物とを反応させることによって得ることができる：
【００５９】
【化２３】
0005476373.tif 000024
式中、Ｈａｌおよびｎは式（ＩＩ）にて定義された通りであり、Ｈａｌ’は、ハロゲン原子を表し、Ｈａｌと同一であってもよく異なっていてもよい。好ましくはＨａｌ’は塩素原子である。
【００６０】
この反応は、一般に、溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物中、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモルフィンの存在下で、０℃から周囲温度の間で行われる。式（Ｖ）の化合物は、一般に市販されている。
【００６１】
場合により酸付加塩の形態における式（ＩＶ）の化合物は、脱水により、式（ＶＩ）（ａ）または（ｂ）の化合物から得ることができる：
【００６２】
【化２４】
0005476373.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは上記で定義された通りである。
【００６３】
脱水は、酸性媒体中、例えば濃塩酸または酢酸／塩酸混合物または酢酸／硫酸混合物を用いて、周囲温度と１４０℃の間で行われる。反応はまた、トルエンのような溶媒中、周囲温度から還流温度の間で、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて行うことができる。
【００６４】
または、ｍが１である場合、式（ＩＶ）の化合物は、四級ベンジルアンモニウム塩の形成、その後のメタノールまたはジオキサンのような溶媒中、０℃から周囲温度の間で、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元、および当業者に既知の従来の方法にしたがって、例えばＰｄ／Ｃでの接触水素化またはクロロホルマートを用いる処理、次いで酸性媒体中での加水分解によって行われる脱ベンジル化反応により、式（Ｘ）の化合物から調製できる：
【００６５】
【化２５】
0005476373.tif 000026
式中、ＡおよびＢは上記で定義された通りである。
【００６６】
こうした反応の例は、実験項目にて記載される。
【００６７】
場合により、本発明によるプロセスは、得られた所望の生成物を単離することで構成される後続工程を含む。
【００６８】
式（ＶＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の生成物および反応体は、これらを調製する方法が記載されていない場合には、市販されているかまたは文献に記載されており、またはその他には記載されている方法もしくは当業者に既知の方法にしたがって調製できる。
【００６９】
本発明の別の態様にしたがって、本発明の主題はまた、塩基の形態または酸との付加塩の形態である式（ＩＩ）の化合物である：
【００７０】
【化２６】
0005476373.tif 000027
式中、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎおよびＨａｌは上記で定義された通りである。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物のための合成中間体として有用である。
【００７１】
次の例は、本発明による特定の化合物の調製を記載する。これらの例は、限定ではなく、本発明を単に例示するものである。例示された化合物の数字は、以降の表に与えられるものを指し、この表には本発明による特定の化合物の化学的構造および物理的特性を示す。
【００７２】
物理化学的測定は次のように行った：
融点は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ５４０機を用いて測定した。
【００７３】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、次の条件下で記録した：
ａ）Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩコンソールを備えたＢｒｕｋｅｒ機において５００ＭＨｚ；
ｂ）Ａｖａｎｃｅ  Ｉコンソールを備えたＢｒｕｋｅｒ機において４００ＭＨｚ。
【００７４】
化学シフトは、ＴＭＳ周波数に関してｐｐｍの単位で報告する。
【００７５】
すべてのスペクトルは、４０℃の温度で記録された。
シグナルの特徴付けに使用される略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｂｓ＝幅の広い一重線、ｍ＝多重線、ｂｍ＝幅の広い多重線、ｄ＝二重線、ｂｄ＝幅の広い二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線。
＊＝水による幅の広いピークとの干渉により積分できない。
＊＊＝ＮＭＲ溶媒によるピークとの干渉により積分できない。
２Ｘｍ＝２つの部分的に重ね合わされた多重線。
【００７６】
ＨＰＬＣは、イオントラップ質量分析検出器およびダイオードアレイ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＸＰ  Ｍａｘシステムにより行った。
質量分析とカップリングさせた液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ）による分析条件は次の通りである：
・クロマトグラフィーシステムＡ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１０分以内は９８％Ａから９５％Ｂへの勾配、次いで５分間は９５％Ｂでの溶出。
流速０．５ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入
・クロマトグラフィーシステムＢ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
１２分以内は９８％Ａから９５％Ｂへの勾配、次いで３分間は９５％Ｂでの溶出。
流速０．７ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入
・クロマトグラフィーシステムＣ
溶出液Ａ＝酢酸アンモニウム緩衝剤５ｍＭ、ｐＨ６．５
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１０分以内は９８％Ａから９５％Ｂへの勾配、次いで５分間は９５％Ｂでの溶出。
流速０．５ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入
・クロマトグラフィーシステムＤ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１７分以内は９５％Ａから９０％Ｂへの勾配、次いで５分間は９０％Ｂでの溶出。
流速０．３ｍｌ／分；温度３０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入
・クロマトグラフィーシステムＥ
溶出液Ａ＝５ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝剤、ｐＨ６．５
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１７分以内は９５％Ａから９０％Ｂへの勾配、次いで５分間は９０％Ｂでの溶出。
流速０．３ｍｌ／分；温度３０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入
・クロマトグラフィーシステムＦ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
２２分以内は９５％Ａから９０％Ｂへの勾配、次いで７分間は９０％Ｂでの溶出
流速０．３ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入
・クロマトグラフィーシステムＧ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１５分以内は８０％Ａから６０％Ｂへの勾配、次いで５分以内は６０％Ａから１００％Ｂ、次いで５分間は１００％Ｂでの溶出。
流速０．４ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入
・クロマトグラフィーシステムＨ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１９分以内は８０％Ａから９５％Ｂへの勾配、次いで３分間は９５％Ｂでの溶出
流速０．５ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合物における０．１ｍｇ／ｍｌでの溶液２μＬの注入。
【００７７】
生成物を２２０ｎｍにてＵＶによって検出する。
使用されるカラムは、粒径が２から４μｍ、好ましくは３．５μｍであるＣ１８カラムである。
質量分析の一部として：
イオン化モード：正のエレクトロスプレー（ＥＳＩ＋）
１００から１２００ｕｍａの走査。
【００７８】
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ＴＬＣプレートにて行った。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーのためのシリカゲルは、Ｂｉｏｔａｇｅから販売されている。
使用されるすべての溶媒は、「試薬等級」または「ＨＰＬＣ等級」純度を有する。
【００７９】
調製１
２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
２−クロロ−（５−トリフルオロメチル）ピリジン（ＩＸ）０．９ｇ、１−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン１ｇ、炭酸カリウム０．７５ｇおよびＮａＩ０．３３ｇをＤＭＦ８ｍｌ中に充填する。反応は、１６０℃にて３０分間Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波イニシエーターにて行う。次いで得られた生成物を、塩化ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質１．５ｇを単離し、溶出液が９８／２シクロヘキサン／酢酸エチルであるＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。軽油４４０ｍｇを単離する。先行する段階においてエタノール２０ｍｌ中に得られた化合物０．４４ｇ、イソプロパノール．ＨＣｌ２ｍｌを、１０％のＰｄ／Ｃ０．１４ｇの存在下、常圧にて４５℃で４時間水素化する。得られた生成物を濾過し、減圧下で蒸発させて、表題生成物３５０ｍｇを白色固体の形態で単離する。
【００８０】
調製２
２−［８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
２−クロロ−５−フルオロピリミジン１．４４ｇ、１−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン２．２ｇ、炭酸カリウム１．７ｇおよびＮａＩ０．７３ｇを、Ｎ−メチルピロリドン２７ｍｌに充填する。混合物を１１０℃で５時間加熱する。次いでこれを塩化ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質３．２ｇを単離し、溶出液が９５／５シクロヘキサン／酢酸エチルであるＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。白色固体１．４ｇを単離し、１，２−ジクロロエタン３５ｍｌ中に溶解させる。０℃において１−クロロエチルクロロホルマート０．７２ｍｌを添加し、混合物を０℃にて窒素ストリーム下で１０分間攪拌し続け、次いで８５℃で３時間継続する。溶媒を蒸発させ、メタノール３５ｍｌを添加する。得られた混合物を還流温度にて３０分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノールで処理する。白色固体を得て、これを濾過して、表題生成物９００ｍｇを単離する。Ｍ．ｐ．２３６−２３９℃。
【００８１】
調製３
２−｛８−（３−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
３−ブロモピリジン０．３９ｇ、１−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン１ｇ、酢酸パラジウム０．０７ｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．３４ｇおよびトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン０．０６ｇを、ｏ−キシレン８ｍｌに充填する。混合物を１２０℃で６時間加熱する。得られた生成物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。油状物質１．３ｇを単離し、溶出液が６／４シクロヘキサン／酢酸エチルであるＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。軽油７００ｍｇを単離する。先行する段階の生成物を、エタノール２９ｍｌ、イソプロパノール．ＨＣｌ２ｍｌ中、１０％のＰｄ／Ｃ０．３５ｇの存在下、４０℃にて常圧下で４時間水素化する。得られた生成物を濾過し、減圧下で蒸発させ、表題生成物５００ｍｇを白色固体の形態で単離する。
【００８２】
調製４
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルニコチン酸メチルエステル塩酸塩
６−クロロニコチン酸メチル（ＩＸ）０．４２ｇ、１−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン０．５ｇ、炭酸カリウム０．４ｇおよびＮａＩ０．１７ｇを、Ｎ−メチルピロリドン７ｍｌに充填する。混合物を１１０℃で７時間加熱する。次いでこれを塩化ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質１．１ｇを単離し、溶出液が８／２シクロヘキサン／酢酸エチルであるＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。軽油５２０ｍｇを単離する。先行する段階にて得られた生成物を、エタノール２０ｍｌ中、イソプロパノール．ＨＣｌ２ｍｌ中、１０％Ｐｄ／Ｃ０．２２ｇの存在下、４０℃にて常圧で２時間水素化する。得られた生成物を濾過し、減圧下で蒸発させ、表題生成物４４０ｍｇを白色固体の形態で単離する。
【００８３】
調製５
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
機械的攪拌機を備えた丸底フラスコに、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピペリジノール５０ｇを、水３７７ｍｌおよび濃塩酸５１４ｍｌに充填する。混合物を還流しながら５時間反応させ、次いで周囲温度に冷却する。白色固体が沈殿する。これをブフナー漏斗を通して濾過し、オーブンで乾燥する。白色固体３７ｇを単離する。Ｍ．ｐ．２０３−２０４℃。
【００８４】
調製６
４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
調製５に記載のプロセスを行うが、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピペリジノールの代わりに４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−４−ピペリジノールを用いることによって、表題化合物を得る。Ｍ．ｐ．２６３−２６５℃。
【００８５】
調製７
３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル塩酸塩
３−（ピリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル１０．９ｇ、トルエン９０ｍｌおよび臭化ベンジル８．７２ｇを充填し、混合物を還流温度で８時間加熱する。得られた生成物を蒸発させ、ジイソプロピルエーテルで処理する。固体１９．６５ｇを得て、メタノール５４０ｍｌに溶解する。水素化ホウ素ナトリウム３．７ｇを０℃で徐々に添加し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌する。
【００８６】
溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、得られた生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質１８ｇを単離し、溶出液が８／２シクロヘキサン／酢酸エチルであるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。油１０ｇを単離する。先行する段階の生成物を、メタノール２００ｍｌ中、イソプロパノール．ＨＣｌ５ｍｌ中、１０％Ｐｄ／Ｃ１．２ｇの存在下、常圧にて４０℃で２時間水素化する。得られた生成物を濾過し、減圧下で蒸発させ、表題生成物４４０ｍｇを白色固体の形態で単離する。Ｍ．ｐ．１６０−１６２℃。
【００８７】
調製８
２−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン
機械的攪拌機を備えた丸底フラスコにおいて、調製５の化合物３．４４ｇをジクロロメタン３３．５ｍｌ中に懸濁させる。トリエチルアミン３．８ｍｌを添加し、混合物を０℃にする。０℃にて、塩化クロロアセチル、即ちＨａｌ＝Ｈａｌ’＝Ｃｌおよびｎ＝１である一般式（Ｖ）の化合物１．０１ｍｌを滴下する。混合物を１時間半反応させ、水に注ぐ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。暗色の油状脂質４．１ｇを単離し、粉砕し、次いで冷ます。得られた生成物を沈降により分離させ、上澄みを減圧下で蒸発させる。軽油４２０ｍｇを単離する。
【００８８】
調製９
２−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン
調製８に記載されるようなプロセスを行うが、調製５の化合物の代わりに調製６の化合物を用いることによって、および粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を白色固体の形態で得る。
【００８９】
調製１０
２−（クロロアセチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル安息香酸メチルエステル
調製９に記載されるプロセスを行うが、調製６の化合物の代わりに調製７の化合物を用いることによって、表題化合物を白色固体の形態で得る。
【実施例１】
【００９０】
化合物番号１：１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノンおよびこれらのオキサラート塩
調製１にて得られた化合物０．１９ｇ、調製８にて得られた化合物０．１８ｇ、炭酸カリウム０．１８ｇおよびＮａＩ０．０４ｇを、ＤＭＦ４．５ｍｌ中で反応させる。反応をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波イニシエーターによって１８０℃にて３０分間行う。得られた生成物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質２５０ｍｇを単離する。これを、溶出を８／２シクロヘキサン／酢酸エチル混合物で行うＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム上で精製する。油１００ｍｇを単離する。シュウ酸で塩化させことによって白色固体８０ｍｇを得る。
【００９１】
ＮＭＲ（機械ｂ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．６（ｍ，＊＊），２．５９−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．５（ｂｓ，１Ｈ），３．３１（ｂｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｓ，２Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００９２】
化合物番号１１：１−［４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン
調製９にて得られた化合物４０．１ｇ、調製２にて得られた化合物２６．６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３０ｍｌおよびＤＭＦ１５００ｍｌを共に反応させる。混合物を１００℃で３時間加熱する。得られた生成物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。油状物質６９ｇを単離する。これを７／３ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出するカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム上で精製する。表題生成物４２．１４ｇを単離する。前記生成物をジエチルエーテルで処理し、得られた生成物を濾過し、白色固体３３．４５ｇを得る。
【００９３】
ＮＭＲ（機械ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．７２−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，＊＊），２．５６−２．７４（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），６．３８＋６．４１（２Ｘｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，２Ｈ）。
【実施例３】
【００９４】
化合物番号２７：１−［４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−ピリジン−３−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン
実施例２に記載されるプロセスを行うが、調製２の化合物の代わりに調製３の化合物を用いることによって、表題化合物を遊離塩基の形態にて得る。
【００９５】
ＮＭＲ（機械ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．７７−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．６７（ｍ，＊＊），３．０９（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．２６−４．４０（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｍ，０．５Ｈ），６．４２（ｍ，０．５Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００９６】
化合物番号２８：６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸メチルエステルおよびこれらの塩酸塩
実施例２に記載されるプロセスを行うが、調製２の化合物の代わりに調製４の化合物を用いることによって、表題化合物を遊離塩基の形態にて得る。これをジエチルエーテル中に溶解し、ＨＣｌで飽和されたイソプロパノールの溶液を添加し、ガラス状固体の形態で塩酸塩を形成させる。
【００９７】
ＮＭＲ（機械ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，＊＊），２．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｂｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｓ，＊），４．２０−４．３６（ｍ，＊），４．８９（ｂｓ，２Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），９．４−１０．１（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【００９８】
化合物番号２９：６−（３−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸およびこれらのフマラート
実施例４の化合物０．３５ｇを３５％でのＨＣｌ水溶液３ｍｌ中に溶解させる。得られた溶液を還流温度にて１時間加熱し、エチルエーテルで洗浄する。ｐＨをＮａＯＨ溶液を用いて５に調節し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させた後、ガラス状の固体２２０ｍｇを得る。前記固体をイソプロパノール中に溶解させ、イソプロパノール中のフマル酸溶液を添加する。フマラートが沈殿し、これを濾別する。
【００９９】
表題生成物７０ｍｇを白色固体の形態で単離する。
【０１００】
ＮＭＲ（機械ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．７４−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．５５（ｍ，＊＊），２．５８−２．７６（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．３６（ｍ，＊），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｓ，２Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｂｓ，１Ｈ），１２．１−１３．４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６】
【０１０１】
化合物番号５３：３−（１−｛２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アセチル｝−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル
実施例２に記載されるプロセスを行うが、調製９の化合物の代わりに調製１０の化合物を用いることによって、表題化合物を遊離塩基の形態にて得る。
【０１０２】
ＮＭＲ（機械ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．７２（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｍ，０．５Ｈ），６．４６（ｍ，０．５Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｂｓ，０．５Ｈ），８．０２（ｂｓ，０．５Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０１０３】
次の表は、適切な反応体および出発生成物を用いて、記載された方法を適用および／または適合させることによって得られた例を記載する。
【０１０４】
【化２７】
0005476373.tif 000028
【表１】
0005476373.tif 000029
0005476373.tif 000030
0005476373.tif 000031
0005476373.tif 000032
0005476373.tif 000033
【０１０５】
本発明による化合物は、生化学試験の対象であった。
【０１０６】
細胞培養
ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株（ヒト神経芽細胞腫）を、コラーゲンでコーティングされた培養フラスコ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，フランス）において、ＦＣＳ（５％）（仔ウシ血清セラム）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＤＭＥＭ培養培地（ダルベッコ変法イーグル培地）（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，フランス）中にて従来通り培養する。
【０１０７】
親株ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（ヒト神経芽細胞腫）およびクローンＢｅｐ７５は、ヒトｐ７５ＮＴＲ受容体（ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５）の全形態を安定に発現し、ＦＣＳ（５％）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＲＰＭＩ培養培地において、従来通り培養する。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５細胞に関して、ハイグロマイシン（２００μｌ／２０ｍｌ培地）を選択剤として添加する。
【０１０８】
１２５ＩＮＧＦのｐ７５ＮＴＲ受容体に対する結合試験
ＮＧＦ結合試験（ヨード−１２５で放射標識された神経成長因子、Ａｍｅｒｓｈａｍ−２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｗｅｓｋａｍｐ（Ｎｅｕｒｏｎ，１９９１，６，６４９−６６３）によって記載される方法にしたがってＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株の細胞懸濁液にて行われる。非特異的結合を、非放射標識されたＮＧＦ（１μＭ）の存在下、３７℃にて、１時間のプレ温置の後、細胞との総結合を測定することによって決定する。特異的結合は、総結合測定と非特異的結合測定との差によって計算される。競合実験を、ヨード化ＮＧＦ（１２５ＩＮＧＦ）濃度０．３ｎＭを用いて行う。本発明による化合物の、１２５ＩＮＧＦのｐ７５ＮＴＲ受容体に対する結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は低く、１０−６から１０−１１Ｍで変動する。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、この試験における活性を示し、ＩＣ５０の値は１０−６から１０−１１Ｍの範囲である。例えば、化合物番号１、２、７および１１は、それぞれ１．３５ｎＭ、０．１８ｎＭ、０．２９ｎＭおよび０．９８ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０１１０】
この配位子に対して独立したｐ７５ＮＴＲ受容体の二量化試験
ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量化試験は、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株の細胞懸濁液にて行われる。細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）をウェル（９６−ウェルプレート）中に２４時間置き、次いで本発明による化合物の存在下または不存在下で、３７℃にて１時間プレ温置する。次いで上澄みを添加し、この上澄みは、腎臓由来の培養ＨＥＫ２９３ヒト細胞から誘導されるものであり、移入の４８時間後に発現し、１０ｎＭの最終濃度においてアルカリ性ホスファターゼにカップリングしたｐ７５ＮＴＲ受容体の可溶性形態（受容体の細胞外部分）を分泌する。可溶性のｐ７５ＮＴＲ受容体のＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５細胞に存在する受容体に対する特異的結合の定量化は、上澄みの存在下、３７℃にて１時間、細胞の温置後、アルカリ性ホスファターゼの酵素活性を測定することによって決定される。濾過およびフィルターの２４ウェルプレートへの移入後、アルカリ性ホスファターゼ活性は、ＣＤＰ−Ｓｔａｒ化学発光基材（すぐに使用可能、Ｒｏｃｈｅ）を添加することによって決定される。本発明による化合物の、ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量化の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は低く、１０−６から１０−１１Ｍで変動する。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、この試験において、ＩＣ５０値が１０−６から１０−１１Ｍの範囲である活性を示す。
【０１１２】
例えば、化合物番号１、３、８、１１、２７、２８、２９および５３は、それぞれ２３．４ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．６８ｎＭ、０．２ｎＭ、０．２３ｎＭ、９．８４ｎＭ、０．１４ｎＭ、および２．０８ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１１３】
アポトーシスの測定
細胞（ヒト神経芽細胞腫株ＳＨ−ＳＹ−５ＹおよびＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５）を、５％のＦＣＳを含有する適切な培養培地中において、３５ｍｍ直径のペトリ皿（ＢｉｏｃｏａｔコラーゲンＩ）（１０５細胞／ウェル）に２４時間置く。次いで培養培地を取り出し、細胞をＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝食塩水）ですすぎ、次いで５％ＦＣＳを含有する新鮮な培地、またはＮＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌの濃度にて）を含有する培地、またはβ−アミロイドペプチド（Ａβ１−４０）（１０μＭの濃度にて）のいずれかを添加するが、これは本発明の化合物の存在下または不存在下において行われる。アポトーシスの程度は、ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株の場合には処理後４８時間後、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株の場合には処理後２４時間後において、ＤＮＡフラグメント関連細胞質ヒストンを定量化することによって測定する（細胞死検出ＥＬＩＳＡ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，ドイツ）。アポトーシスの程度は、オリゴヌクレオソーム／１０５細胞の量として表現される。各値は、３回の独立した実験にわたって分布した９個の実験ポイントの平均に対応する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、１０−６から１０−１１Ｍの範囲に及ぶＩＣ５０値を有するＮＧＦ−誘導アポトーシスにおける阻害活性を有する。例えば、化合物番号１、３、８、１１、２７、および２９は、それぞれ１．３３ｎＭ、０．０６７ｎＭ、２．２４ｎＭ、０．２１ｎＭ、０．０８８ｎＭ、および０．２２ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０１１５】
したがって、本発明による化合物のｐ７５ＮＴＲ受容体に対する結合は、一方では生化学レベルにおいて、ニューロトロフィンによってまたは配位子とは独立して誘導される受容体の二量化の阻害に、他方では細胞レベルにおいて、ｐ７５ＮＴＲ受容体によって媒介されるアポトーシス促進性効果の阻害に反映される。
【０１１６】
したがって、本発明の主題の１つによれば、式（Ｉ）の化合物は、この配位子とは独立してｐ７５ＮＴＲ受容体の二量化における非常に有利な阻害活性を示す。
【０１１７】
したがって、本発明による化合物は、薬剤、特にｐ７５ＮＴＲ受容体が関与するいずれかの病理学的状態、より詳細には以降に記載するものを予防または処置するための薬剤の調製に使用できる。
【０１１８】
本発明による化合物はまた、ｐ７５ＮＴＲ受容体が関与するいずれかの病理学的状態、より詳細には以降に示すものを予防または処置するために使用できる。
【０１１９】
したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸との付加塩を含む薬剤である。
【０１２０】
したがって、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において、種々のｐ７５ＮＴＲ依存性状態、例えば中枢および末梢神経変性疾患、例えば老年痴呆症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、健忘症、統合失調症、うつ病、双極性障害、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症；心血管状態、例えば、虚血後の心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、大脳梗塞；末梢神経障害（糖尿病性、外傷性または医原性由来）；視神経および網膜の障害（網膜色素変性、緑内障）；網膜虚血；黄斑変性症；脊髄損傷および頭蓋損傷；アテローム性動脈硬化；狭窄症；瘢痕形成障害；脱毛症の処置または予防に使用できる。
【０１２１】
本発明による化合物はまた、癌、例えば肺癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、小腸の癌、および大腸癌または乳癌の処置、または腫瘍の処置、転移の処置および白血病の処置において使用できる。
【０１２２】
本発明による化合物はまた、呼吸器障害、例えば肺炎症、アレルギー、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置に使用できる。
【０１２３】
本発明による化合物はまた、皮膚疼痛（皮膚、皮下組織および関連器官における）、体性疼痛、内臓痛（循環器、呼吸器、消化器、または泌尿生殖器における）、および神経痛の処置に使用できる。
【０１２４】
本発明による化合物は、慢性神経因性疼痛および炎症性疼痛の処置において、および自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎の処置に使用できる。
【０１２５】
本発明による化合物はまた、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、または尋常性乾癬のような疾患の処置に使用できる。
【０１２６】
本発明による化合物はまた、骨折の処置、または骨粗鬆症のような骨の疾患の処置もしくは予防に使用できる。
【０１２７】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩の有効用量、およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含有する。
【０１２８】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法にしたがって、当業者に既知の習慣的賦形剤から選択される。
【０１２９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこれらの塩は、単位投与形態にて、従来の医薬賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または処置のために動物または人間に投与できる。
【０１３０】
適切な単位投与形態には、錠剤、軟または硬ゲルカプセル、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁液剤などの経口投与の形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、外用投与形態、非経口、例えば経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態および体内埋め込みが含まれる。外用適用の場合、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションの状態で使用することができる。
【０１３１】
例として、錠剤の形態である本発明による化合物の単位投与形態は、次の成分を含んでいてもよい：
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
トウモロコシスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【０１３２】
１日あたりに投与される活性成分の用量は、１回以上の摂取として０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇになってもよい。一般に、本発明による化合物の毎日の用量は、治療効果を生じることができる化合物の最も低い有効用量である。
【０１３３】
より高いまたは低い投与量が好適な特別な場合もあり得る；こうした投与量は、本発明の内容から逸脱しない。通常の実施によれば、各患者に好適な投与量は、投与方法ならびに前記患者の体重および応答にしたがって医師が決定する。
【０１３４】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、上記で示される病理学的状態を処置するための方法に関し、これは、本発明による化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の有効用量を患者に投与することを含む。