(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）ａ）炭酸カルシウム、ｂ）ソルビトールもしくはイソマルトまたはそれらの組み合わせから選択される結合性の糖アルコール、ｃ）マンニトール、マルチトールもしくはキシリトールまたはそれらの組み合わせから選択される非結合性の糖アルコール、および、ｄ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸ではない、１以上の医薬的に許容される賦形剤を含む粒子組成物の用意、および
ｉｉ）少なくとも１組のパンチおよびダイを備えた打錠機を用いる前記組成物の圧縮（ここで、１組のパンチおよびダイは、ダイを前記粒子組成物で満たす前に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸またはそれらの組み合わせから選択される滑沢剤を含む組成物で噴霧されている。）
を含む、少なくとも５０重量％の炭酸カルシウムを含む錠剤の製造方法。
【請求項２】
粒子組成物が、工程：
ｉ）ローラー圧縮された粒状物を得るための、前記炭酸カルシウムおよび前記結合性の糖アルコールおよび前記非結合性の糖アルコールのローラー圧縮、および
ｉｉ）混合機中での１以上の前記医薬的に許容される賦形剤の混合
によって製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
錠剤の組成中に存在する糖アルコールの合計濃度が、１５重量％〜３５重量％である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
錠剤の組成中に存在する糖アルコールの合計濃度が、２０重量％〜２５重量％である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
非結合性の糖アルコールの合計濃度が、少なくとも１重量％である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一つに記載の方法によって得られた炭酸カルシウム錠剤。
【請求項７】
少なくとも５０重量％の炭酸カルシウム；ソルビトールもしくはイソマルトまたはそれらの組み合わせから選択される結合性の糖アルコール；マンニトール、マルチトールもしくはキシリトールまたはそれらの組み合わせから選択される非結合性の糖アルコールを含み、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸単体から選択される滑沢剤が、錠剤の最も外側の面上に存在する炭酸カルシウム錠剤。
【請求項８】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
４〜２５重量％のソルビトールもしくはイソマルトまたはそれらの組み合わせから選択される１以上の結合性の糖アルコール、
４〜２５重量％のマンニトール、マルチトールもしくはキシリトールまたはそれらの組み合わせから選択される１以上の非結合性の糖アルコール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（ここで、前記賦形剤は、滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤、
０．００１〜０．０１重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含み、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸単体の成分が、錠剤の最も外側の面上に存在する炭酸カルシウム錠剤。
【請求項９】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
４〜２５重量％のソルビトール、
４〜２５重量％の１以上のマンニトール、マルチトールまたはキシリトール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（ここで、前記賦形剤は、滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤、
０．００１〜０．０１重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含み、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸単体の成分が、錠剤の最も外側の面上に存在する炭酸カルシウム錠剤。
【請求項１０】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
４〜２５重量％のイソマルト、
４〜２５重量％の１以上のマンニトール、マルチトールまたはキシリトール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（ここで、前記賦形剤は、滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤、および
０．００１〜０．０１重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含み、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸単体の成分が、錠剤の最も外側の面上に存在する炭酸カルシウム錠剤。
【請求項１１】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
１０〜２５重量％のソルビトールもしくはイソマルトまたはそれらの組み合わせから選択される１以上の結合性の糖アルコール、
４〜１５重量％のマンニトール、マルチトールもしくはキシリトールまたはそれらの組み合わせから選択される１以上の非結合性の糖アルコール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（ここで、前記賦形剤は、滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤、
０．００１〜０．０１重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含み、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸単体の成分が、錠剤の最も外側の面上に存在する炭酸カルシウム錠剤。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一つで定義される方法によって製造される、請求項８〜１１のいずれか一つに記載の炭酸カルシウム錠剤。
【請求項１３】
ｉ）ａ）炭酸カルシウム、ｂ）ソルビトールまたはイソマルトから選択される結合性の糖アルコール、および、ｃ）マンニトール、マルチトールまたはキシリトールから選択される非結合性の糖アルコールをローラー圧縮し、ローラー圧縮された粒状物を得る工程、
ｉｉ）前記ローラー圧縮された粒状物を、混合機中で滑沢剤と混合し、組成物を得る工程、および
ｉｉｉ）前記組成物を、打錠機を用いて圧縮し、錠剤を得る工程、
（ただし、錠剤の組成中のソルビトールの濃度は１０重量％を越えない。）
を含む、少なくとも７０重量％の炭酸カルシウムを含む錠剤の製造方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法によって得られた炭酸カルシウム錠剤。
【請求項１５】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
２〜１０重量％のソルビトールまたはイソマルトから選択される１以上の結合性の糖アルコール、
４〜２５重量％のマンニトール、マルチトールもしくはキシリトールまたはそれらの組み合わせから選択される１以上の非結合性の糖アルコール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（ここで、前記賦形剤は、滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤、
０．３５重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含む炭酸カルシウム錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は炭酸カルシウム錠剤の製造方法に関し、前記方法は溶解特性に関して改善された保存安定性を有する錠剤をもたらす。
【０００２】
前記方法は、結合性を有する糖アルコール、特に、ソルビトールおよび／またはイソマルトの使用、特に、マンニトール、マルチトールまたはキシリトールから選択される結合性を有さない糖アルコールの使用、ならびに打錠機のパンチおよびダイへの滑沢剤の外用を伴う。ソルビトールの濃度が１０重量％を超えない場合、滑沢剤が、ｉ）炭酸カルシウム、ｉｉ）結合性を有する糖アルコール、およびｉｉｉ）結合性を有さない糖アルコールを含む混合物に混合されていてもよい。後者において、アルカリ土類金属のステアリン酸塩が用いられる場合、その濃度は相対的に低く、例えば、（錠剤に圧縮される最終粉末混合物に基づいて、）０．３５重量％を超えない。
【０００３】
このため、本発明は溶解安定性に関する前記の優位性を備えた炭酸カルシウム錠剤のもう１つの製造方法も提供する。このもう１つの方法は、内用される滑沢剤の使用を伴い、結合性を有する糖アルコールおよび顕著な結合性を有さない別の糖アルコールの使用を必要とする。さらに、結合性を有する糖アルコールの濃度は全組成の１０％を超えることはない。
【０００４】
本発明は本発明の方法によって得られた錠剤にも関する。
【背景技術】
【０００５】
発明の背景
カルシウムはイオン化カルシウムとカルシウム複合体の両方として、体内での多くの鍵となる機能に不可欠である（Campell AK.Clin Sci 1987; 72:1-10）。細胞の挙動および成長はカルシウムによって調節される。トロポニンと共同して、カルシウムは筋肉の収縮および弛緩を制御する（Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86）。
【０００６】
カルシウム選択チャネルは細胞膜の普遍的な特徴であり、神経組織の電気的な活性および神経分泌顆粒の放出は、細胞内外のカルシウムレベルのバランス機能である（Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984;779:201-16）。ホルモンの分泌ならびに鍵となる酵素および蛋白質の活性はカルシウムに依存する。
【０００７】
最後に、リン酸カルシウム複合体としてのカルシウムは骨格に硬さと強さを付与する（Boskey AL. Springer, 1988:171-26）。骨は体内の全カルシウムの９９％を超えて含むため、骨格内のカルシウムは主要な長期に亘るカルシウムの貯蔵庫としても機能する。
【０００８】
例えば、炭酸カルシウムのようなカルシウム塩は、特に、骨粗鬆症を患っているか、あるいは、そのリスクのある患者へのカルシウム源として用いられる。さらに、炭酸カルシウムは制酸錠剤中の酸中和剤としても用いられる。
【０００９】
例えば、炭酸カルシウムのようなカルシウム塩は錠剤中で用いられ、高用量のカルシウムが必要とされるために、そのような錠剤はしばしばチュアブル錠の形態である。カルシウム塩を含み、独特の優勢な味またはチョーク（chalk）のフィーリングがなく、快適な味と許容可能な口当りを有するチュアブル錠を製剤化することは難問である。
【００１０】
さらに、
ｉ）高用量の炭酸カルシウム（１日２回の７５０〜１５００ｍｇの炭酸カルシウムに相当する、通常、１日２回の３００〜６００ｍｇのカルシウム元素）、
ii）好適な圧縮性（compactability）を得るのに１以上の医薬的に許容される賦形剤を加えることを必要とする、圧縮性のような錠剤化能（tabletting properties）に関する、一般的な炭酸カルシウム固有の乏しい性質、および
iii）特にチョーク性（chalkiness）に関するカルシウム塩自身の極めてひどい味と口当りは、好適な小さいサイズを有し、飲み込むか、あるいは噛むことのいずれかによって摂取する患者にとって都合よく小さい錠剤の製造を極めて困難なものとする。チュアブル錠を製剤するときに、十分な味のマスキング（taste masking）はもう１つの主な難問である。
【００１１】
ＷＯ２００５／１１７８２９に記載のように、出願人は、カルシウム含有化合物の凝集物（agglomerates）を含む粒状物（granulate）を用いることによって、生理学的に許容されるカルシウム含有化合物を含む錠剤の簡単な製造方法を見出した。粒状物はいずれの溶媒（例えば、水）も用いることなく得ることができるが、例えば、錠剤のような固形投与形態へとさらに加工するのに好適な性質を有する凝集物を製造するために、カルシウム含有化合物のローラー圧縮（roller compaction）の技術を伴う。
【００１２】
炭酸カルシウム錠剤は特許文献中に詳しく記載されている（例えば、ＷＯ２００５／１１７８２９、ＷＯ２００５／１１５３４２、ＷＯ００／０２８９７３参照）。ＷＯ２００５／１１７８２９から、ソルビトールを含む炭酸カルシウム錠剤ならびにソルビトールおよびマルチトールを含む炭酸カルシウム錠剤が知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、飲み込むための炭酸カルシウム錠剤を作製すると、錠剤の製造の際またはその直後に得られる溶解プロフィルが経時的に変化し得ることが最近確認された。言い換えれば、錠剤は溶解に関して不安定である。
【００１４】
変化が許容範囲内（標準±１０％）である限り、錠剤は受け入れられる。しかしながら、本発明者等は溶解プロフィルにおける劇的な減少、即ち、ｉ）カルシウムの放出がかなりゆっくりとなること、および／または、ｉｉ）ほぼなくなる状況を確認した。本発明はこの問題を課題とし、その解決方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】糖アルコールの圧縮性を示す図である。
【図２】ソルビトール／マルチトールの溶解安定性を示す図である。
【図３】ソルビトール／マンニトールの溶解安定性を示す図である。
【図４】ソルビトール／マンニトールの溶解安定性を示す図である。
【図５】ソルビトール／イソマルトの溶解安定性を示す図である。
【図６】ソルビトール／イソマルトの溶解安定性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な開示
かくして、本発明は溶解に関して所望の安定性を有する錠剤を含む炭酸カルシウムの製造方法を提供する。さらに、本発明は溶解挙動に関して安定で、新規な炭酸カルシウム錠剤に関する。
【００１７】
溶解プロフィルが時間に対して変化する場合、このことは通常、製造後、最初の１４日間に見られる。
【００１８】
本願明細書において、溶解プロフィルの変化を、特定の時間、１０分、２０分、３０分および６０分について、それらの時間ｔoにおける溶解プロフィルをプロットすることにより判定する。このプロフィルが許容されるには、２０、３０および６０分後の放出された炭酸カルシウムの合計量が８０％を超えなければならない。このタイプの溶解プロフィルを前記の時間で繰り返す溶解試験に基づいて約１４日後にプロットする。
【００１９】
２０、３０および６０分での値が８０％を超える場合、試験した錠剤を開放したペトリ皿中、２５℃、相対湿度６０％で保存することを条件として、試験した錠剤は溶解プロフィルに関して安定である。通常、試験を錠剤の製造後直ちに、または錠剤の製造後少なくとも最初の１週間以内に行う。
【００２０】
溶解プロフィルは薬局方の要件に従って得られる。このため、カルシウムの放出を、Ｐｈ．Ｅｕｒ．ａｐｐａｒａｔｕｓ２（パドル）、回転数７０ｒｐｍ、０．１ＮのＨＣｌ１０００ｍＬおよび３７°を用いる溶解試験によって試験し、３つの錠剤について測定する。試験を、相対湿度（ＲＨ）６０％、２５℃、開放したペトリ皿中での保存の最初と１４日後に行う。この試験は組成物が溶解プロフィルに関して安定であるか否かを試験するのに一般に受け入れられている。
【００２１】
前記によれば、本発明は、
ｉ）ａ）炭酸カルシウム、ｂ）ソルビトールもしくはイソマルトまたはそれらの組み合わせから選択される結合性の糖アルコール、ｃ）マンニトール、マルチトールもしくはキシリトールまたはそれらの組み合わせから選択される非結合性の糖アルコールを含む粒子組成物の用意、および
ｉｉ）少なくとも１組のパンチおよびダイを備えた打錠機を用いる前記組成物の圧縮（ここで、１組のパンチおよびダイは、ダイを前記粒子組成物で満たす前に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸またはそれらの組み合わせから選択される滑沢剤で噴霧されている。）
を含む、少なくとも５０重量％の炭酸カルシウムを含む錠剤の製造方法を提供する。
【００２２】
本願明細書において、用語「結合性を有する糖アルコール」または「結合性の糖アルコール」とは、本願実施例１に記載のように、５ｋＮの圧縮力（compaction force）を用いて錠剤に圧縮したときに、２０Ｎ以上の破砕強度（crushing strength）を有するか、および／または、本願実施例１に記載のように、１０ｋＮの圧縮力を用いて錠剤に圧縮したときに、６０Ｎ以上の破砕強度を有する糖アルコールを指す。ソルビトールおよびイソマルトがそのような糖アルコールの例である。
【００２３】
ローラー圧縮を本発明の錠剤を製造するのに用いるとき、使用する結合性を有する糖アルコールは、通常、例えば、多くても約１１０μｍ、多くても約１００μｍ、多くても約９０μｍ、多くても約８０μｍ、多くても約７０μｍ、多くても約６０μｍ、多くても約５０μｍ、多くても約４０μｍ、多くても約３０μｍ、多くても約２０μｍまたは約１０μｍのような、多くても約１５０μｍの平均粒子径を有する。このため、粒子径は、例えば、約５〜約１１０μｍまたは約５〜約８０μｍのような、約５〜約１５０μｍの範囲の平均粒子径を有してもよい。
【００２４】
特に、本願実施例において使用する好適なソルビトールは、例えば、約３５〜約４５μｍまたは約３０〜約４５μｍのような、約２５〜約５０μｍの範囲の平均粒子径を有する。本願実施例において使用するもう１つの好適なソルビトールは、例えば、約７５〜約１２５μｍまたは約１００〜約１２０μｍもしくは１１０μｍのような、約５０〜約１５０μｍの範囲の平均粒子径を有する。
【００２５】
粒子径に関して好適な品質のイソマルトは、例えば、約２５〜約３５μｍまたは約２０〜約３５μｍのような、約２０〜約５０μｍの範囲の平均粒子径を有するイソマルトである。もう１つの好適な品質のイソマルトは、例えば、約７５〜約１２５μｍまたは約１００〜約１２０μｍもしくは１１０μｍのような、約５０〜約１５０μｍの範囲の平均粒子径を有する。
【００２６】
さらに、本願明細書において、「結合性を有さない糖アルコール」、「顕著な結合性を有さない糖アルコール」または「非結合性の糖アルコール」とは、前記のように、５ｋＮの圧縮力を用いて錠剤に圧縮したときに、２０Ｎ以下の破砕強度を有するか、および／または、前記のように、１０ｋＮの圧縮力を用いて錠剤に圧縮したときに、６０Ｎ以下の破砕強度を有する糖アルコールを指す。マンニトール、マルチトールおよびキシリトールがそのような糖アルコールの例である。
【００２７】
結合性を有するか、あるいはそのような特性を有さないその他の糖アルコールも本発明に従って用いることができることは考慮される。そのような糖アルコールは、典型的には、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イノシトールおよびラクチトールならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２８】
ソルビトールの例は、Roquette Freres、CerestarおよびSPI Polyols Inc.からそれぞれ入手可能なネオソルブ（Neosorb）Ｐ１００Ｔ、ソルビデックス（Sorbidex）Ｐ１６６６Ｂ０およびソルボゲム・ファイン・クリスタリン・ソルビトール（Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol）である。
【００２９】
マルチソルブ（Maltisorb）Ｐ９０（マルチトール）はRoquette Freresから入手可能であり、キシリトールＣＭ５０、フルクトフィン（Fructofin）ＣＭ（フルクトース）およびラクチトールＣＭ５０はDanisco Sweetenersから入手可能であり、イソマルトＳＴ-ＰＦ、イソマルトＤＣ１００、ガイオ（Gaio）タガトースおよびマンニトールはPalatinit、Arla FoodsおよびRoquette Freresからそれぞれ入手可能である。
【００３０】
好適なサッカライドをベースとするバインダー／甘味剤のさらなる例は、ショ糖、デキストロースを含む。
【００３１】
糖アルコールの結合性を試験するのに使用し得る好適な打錠機は、最小値として適用した圧縮力を測定するデータ測定器（data acquisition）を備えている。
【００３２】
本願実施例１から明らかなように、破砕強度はDr.Schleuniger社からのSchleuniger-2Eを用いて好適に測定することができ、１０錠それぞれについての破砕強度を測定して決定することができる。
【００３３】
錠剤の製造について、付着を回避しおよび／または得られた粒状物の流動性を増加させるために、１以上の医薬的に許容される賦形剤（例えば、滑沢剤）を加えることが一般に必要とされる。このため、本願方法も得られた粒状物を１以上の医薬的許容される賦形剤と混合する工程を含んでいてもよい。
【００３４】
下記のように、本発明者等は、即ち、炭酸カルシウム錠剤がソルビトールおよび／またはイソマルトのような結合性の糖アルコールを含むときに、好適な溶解安定性を得るには、滑沢剤を外添するのが有利であり、即ち、打錠機のパンチおよびダイ上に直接噴霧される状況があることを確認した（注：ソルビトールが相対的に低濃度で用いられることを条件として、滑沢剤は内添されてもよい。）。
【００３５】
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸のような滑沢剤の外用は本発明の態様の重要な特徴である。本願実施例から明らかなように、滑沢剤を圧縮前に粒状物に加えた場合、得られる溶解プロフィルは経時的に変化する（製造後、最初の１４日間）。しかしながら、滑沢剤を錠剤化の前に圧縮空気を用いてダイおよびパンチ上に噴霧した場合、本発明者等は溶解に関して所望の安定性が得られることを見出した。
【００３６】
本発明の方法は、典型的には、特に１以上の糖アルコールの存在下、炭酸カルシウムを凝集させるのにローラー圧縮の使用を伴う。本出願人は、以前、例えば、ソルビトールを含む炭酸カルシウムのローラー圧縮が、錠剤に容易に製造し得る凝集物をもたらすことを見出している。しかしながら、例えば、乾式造粒のようなローラー圧縮以外のその他の関連する方法も好適な結果をもたらし得ることは考慮される。
【００３７】
このため、本発明の方法においては、前記工程ｉ）中の粒子組成物は、工程：
ｉ）ローラー圧縮された粒状物を得るための、炭酸カルシウム、および、ソルビトールもしくはイソマルトまたはそれらの組み合わせから選択される結合性の糖アルコール、および、マンニトール、マルチトールもしくはキシリトールまたはそれらの組み合わせから選択される非結合性の糖アルコールのローラー圧縮、および
ｉｉ）もし適切であれば、混合機中での１以上の医薬的に許容される賦形剤の混合
によって製造される。
【００３８】
（例えば、ソルビトールの濃度が１０重量％を超えない場合、）最終粉末混合物中のソルビトールの濃度に依存して、滑沢剤をローラー圧縮もしくは関連する方法によって得られた粒子組成物に加えてもよく、あるいは、（ソルビトールの濃度によらずに、）打錠装置に外添してもよい。
【００３９】
ローラー圧縮法は粉末材料に個々の粒子間に結合力を発生させることを可能とする、即ち、平均粒子径の増加が確認される。錠剤を製造するときに、適当な流動性および錠剤を作り上げる成分の粒状物（または凝集物）の固着を確保するのに、粒状物（または凝集物）の形成は重要である。
【００４０】
このことが前記の場合でなければ、製造の際の成分の混合不良（de-mixing）の大きなリスクが存在し、このことは、通常、質量の変動（mass variation）および投与量の変動（dose variation）に関する薬局方の要件に対して満足のいかない特性をもたらす。
【００４１】
前記のように、粉末のローラー圧縮法は公知の造粒または凝集方法、即ち、湿式造粒または−錠剤を製造するときの−乾燥バインダーを用いる直接圧縮の代替方法として適用される。本発明者等は、ローラー圧縮法は許容可能な口当りを有し、同時に、優勢なチョークのような（chalk-like）味またはフィーリングを有さない生成物を得る可能性を無効にしないことを見出した。
【００４２】
通常、ローラー圧縮は、特定の物質または組成物の嵩密度を増加させることを目的に、例えば、嵩高い物質を、医薬組成物を製造する際により使用し易い、より嵩の低い物質に変化させるために用いられ、このことは、第１の課題が材料を凝集させることであるということが主な目的ではない。
【００４３】
炭酸カルシウムは相対的に高い量で服用され、その結果、大き過ぎる錠剤径を避けるために、薬物負荷が相対的に高いことは重要である。錠剤を飲み込むことを意図する場合、チューイング錠の場合でさえ、このことは一般に最も興味深いことであり、患者は大きさが余りに大きくはない錠剤を好む。その結果、錠剤の製造を可能とするために用いられる賦形剤は通常、相対的に低い濃度に保たれるべきである。
【００４４】
錠剤の組成中に存在する糖アルコールの合計濃度は、約２０重量％〜約２５重量％のような、約１５重量％〜約３５重量％である。そのような濃度は少なくとも５０重量％の炭酸カルシウムの濃度を有する炭酸カルシウム錠剤の製造を可能とする。本願実施例から明らかなように、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％または少なくとも７０重量％のような、かなり高い薬物負荷が可能である。
【００４５】
結合性の糖アルコールを除いて、本願実施例は結合性の糖アルコールと共に非結合性の糖アルコールを組み込むことが所望の溶解安定性をもたらすことを示す。本発明の錠剤中の非結合性の糖アルコール（類）の合計濃度は、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％または少なくとも４重量％のような、少なくとも１重量％である。本願実施例から明らかなように、結合性の糖アルコールと非結合性の糖アルコールとの好適な組み合わせは、典型的には以下のものである。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
外用する滑沢剤を用いる前記の方法を用いることによって、次の組成を有する錠剤が得られる。
【００４８】
カルシウム錠剤中のソルビトールの含量が１０重量％を超えない場合、例えば、ステアリン酸のアルカリ土類金属塩のような滑沢剤が、約０．３重量％〜０．４重量％のような、約０．２６重量％〜０．４４重量％の合計濃度で用いられてもよいことを強調することは重要である。好ましい態様においては、ステアリン酸のアルカリ土類金属塩は約０．３５重量％の濃度で用いられる。
【００４９】
以下に記載の極めて低い濃度は、圧縮の際に滑沢剤を含む分散液／溶液で圧縮手段を噴霧することにより適用された滑沢剤の量に相当する。しかしながら、当業者は、本発明の開示に基づいて、ソルビトールの濃度が低い場合、濃度が通常用いられるよりも低い濃度、即ち、５重量％未満であっても、滑沢剤を圧縮前に粒子材料に混合することも−あるいは代替方法で混合することも−可能であることを理解するであろう。本願実施例においては、０．３５重量％までの濃度が好適な結果を与えることを示している。
【００５０】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
４〜２５重量％の１以上の結合性の糖アルコール、
４〜２５重量％の１以上の非結合性の糖アルコール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（例えば、バインダー、充填剤、添加剤等−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸のような滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤（flavours）、人工甘味剤等、
０．００１〜０．０１重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含む炭酸カルシウム錠剤。
【００５１】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
４〜２５重量％のソルビトール、
４〜２５重量％の１以上のマンニトール、マルチトールまたはキシリトール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（例えば、バインダー、充填剤、添加剤等−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸のような滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤等、
０．００１〜０．０１重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含む炭酸カルシウム錠剤。
【００５２】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
４〜２５重量％のイソマルト、
４〜２５重量％の１以上のマンニトール、マルチトールまたはキシリトール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（例えば、バインダー、充填剤、添加剤等−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸のような滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤等、および
０．００１〜０．０１重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含む炭酸カルシウム錠剤。
【００５３】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
１０〜２５重量％の１以上の結合性の糖アルコール、
４〜１５重量％の１以上の非結合性の糖アルコール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（例えば、バインダー、充填剤、添加剤等−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸のような滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤等、
０．００１〜０．０１重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含む炭酸カルシウム錠剤。
【００５４】
さらに、本発明者等は、溶解に関する好適な安定性が、
ｉ）ローラー圧縮した粒状物を得るための、ａ）炭酸カルシウム、ｂ）ソルビトールもしくはイソマルトまたはそれらの組み合わせから選択される結合性の糖アルコール、および、ｃ）マンニトール、マルチトールもしくはキシリトールまたはそれらの組み合わせから選択される非結合性の糖アルコールのローラー圧縮、
ｉｉ）混合機中での滑沢剤および任意の１以上の前記医薬的に許容される賦形剤の混合、および
ｉｉｉ）打錠機を用いる前記組成物の圧縮
（ただし、錠剤の組成中のソルビトールの濃度は１０重量％を越えない。）
を含む、少なくとも７０重量％の炭酸カルシウムを含む錠剤の製造方法によっても得られ得ることも確認した。
【００５５】
このため、この場合、滑沢剤は圧縮前に粒状物に内添されている。溶解安定性に関する詳細、イソマルトの濃度、もし存在するならば、非結合性の糖アルコールの濃度等は前記のように、滑沢剤が外用されるときと同じである。唯一の相違点はソルビトールの最大含量および錠剤中に存在する滑沢剤の濃度に関してであり、前記濃度は、この場合、滑沢剤を外用することによって製造される錠剤中のものよりいくらか高い。
【００５６】
本願実施例から明らかなように、好適な滑沢剤は、（錠剤の合計重量をベースとして、）０．３５重量％の濃度で用いるステアリン酸マグネシウムである。０．４５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムの使用は満足のいかない溶解プロフィルを有する錠剤をもたらし（カルシウムが余りにもゆっくりと放出された）、ステアリン酸マグネシウムを０．２５重量％の濃度で使用したときには、パンチおよびダイへの接着が確認された。
【００５７】
滑沢剤の内用によって製造される好適な錠剤は：
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
２〜１０重量％の１以上の結合性の糖アルコール、
４〜２５重量％の１以上の非結合性の糖アルコール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（例えば、バインダー、充填剤、添加剤等−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸のような滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤等、
０．２６〜０．４４重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含む炭酸カルシウム錠剤である。
【００５８】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
２〜１０重量％の１以上の結合性の糖アルコール、
４〜２５重量％の１以上の非結合性の糖アルコール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（例えば、バインダー、充填剤、添加剤等−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸のような滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤等、
０．３〜０．４重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含む炭酸カルシウム錠剤。
【００５９】
７０〜７５重量％の炭酸カルシウム、
２〜１０重量％の１以上の結合性の糖アルコール、
４〜２５重量％の１以上の非結合性の糖アルコール、
２〜１０重量％の１以上の医薬的に許容される賦形剤（例えば、バインダー、充填剤、添加剤等−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸のような滑沢剤ではない。）、
０〜２重量％の１以上の着香剤、人工甘味剤等、
０．３５重量％のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸
（ただし、合計量は１００重量％に相当する。）
を含む炭酸カルシウム錠剤。
【００６０】
炭酸カルシウム
前記のように、カルシウムは哺乳類の体内、特にヒトにおいて多くの重要な機能を有する。
【００６１】
例えば、炭酸カルシウムのようなカルシウム塩は錠剤で用いられ、高用量のカルシウムが必要とされるため、そのような錠剤は、たいてい、チュアブル錠の形態である。例えば、カルシウム塩を含み、独特の優勢な味またはチョークのフィーリングがなく、快適な味および許容可能な口当りを有するチュアブル錠を製剤化することは難問である。
【００６２】
本発明において、炭酸カルシウムは活性物質として用いられる。得られた錠剤が溶解安定性に関して所望の特性を有することを条件として、炭酸カルシウムはその他のカルシウム塩と組み合わせて使用してもよい。
【００６３】
炭酸カルシウムと組み合わせて用いるための好適なその他のカルシウム塩は、ビスグリシノカルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウム、カルシウムコーネート、フッ化カルシウム、カルシウムグルビオネート、グルコン酸カルシウム、カルシウムグリセロホスフェート、リン酸水素カルシウム、カルシウムヒドロキシアパタイト、乳酸カルシウム、カルシウムラクトビオネート、カルシウムラクトグルコネート、リン酸カルシウム、カルシウムピドレート、ステアリン酸カルシウムおよびリン酸三カルシウムであってよい。
【００６４】
通常、本発明によって作製された錠剤は、例えば、約１５０〜約８００ｍｇ、約２００〜約７００ｍｇ、約２００〜約６００ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約５００ｍｇのＣａのような、約１００〜約１０００ｍｇのＣａに相当するカルシウム含有化合物の量を含む。
【００６５】
炭酸カルシウムは３つの異なった結晶構造：カルサイト、アラゴナイトおよびバテライトとして存在することができる。鉱物学的には、これらは特異的な鉱物相であり、結晶構造中のカルシウム、炭素および酸素原子の独特な配置に関係する。これらの独特な相は結晶形の形状および対称性に影響を与える。
【００６６】
例えば、カルサイトは４つの異なった形状：偏三角面体状、プリズム状、球状および菱面体状で入手可能であり、アラゴナイトの結晶は、例えば、別々かまたは房になった針のような（needle-like）形状として得ることができる。例えば、立方体のようなその他の形状も入手可能である（Ｓｃｏｒａからのスコラライト（Scoralite））。
【００６７】
本願実施例において示しているように、特に好適な品質の炭酸カルシウムは、例えば、５０μｍ以下または４０μｍ以下のような、６０μｍ以下の平均粒子径を有する炭酸カルシウムである。
【００６８】
さらに、興味深い品質の炭酸カルシウムは２ｇ／ｍＬより低い嵩密度を有する。
【００６９】
１０〜３０μｍの平均粒子径、０.４〜０.７ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度および０.３ｍ2／ｇの比表面積を有する、炭酸カルシウム２０６４メルク（ドイツ、ダルムシュタット、メルクより入手可能）；
【００７０】
約３.９μｍの平均粒子径および０.４〜０.７ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度を有する、炭酸カルシウム２０６９メルク（ドイツ、ダルムシュタット、メルクより入手可能）；
【００７１】
スコラライト１Ａ（フランス、Ｓｃｏｒａ  Ｗａｔｒｉｇａｎｔ  ＳＡより入手可能）は、５〜２０μｍの平均粒子径、０.７〜１.０ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度および０.６ｍ2／ｇの比表面積を有する；
【００７２】
スコラライト１Ｂ（フランス、Ｓｃｏｒａ  Ｗａｔｒｉｇａｎｔ  ＳＡより入手可能）は、１０〜２５μｍの平均粒子径、０.９〜１.２ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度および０.４〜０.６ｍ2／ｇの比表面積を有する；
【００７３】
スコラライト１Ａ＋１Ｂ（フランス、Ｓｃｏｒａ  Ｗａｔｒｉｇａｎｔ  ＳＡより入手可能）は、７〜２５μｍの平均粒子径、０.７〜１.２ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度および０.３５〜０.８ｍ2／ｇの比表面積を有する；
【００７４】
ファーマカルブ（Pharmacarb）ＬＬ（Ｍａｈａｗａｈ  ニュージャージー、Ｃｈｒ.Ｈａｎｓｅｎから入手可能）Ｌは、１２〜１６μｍの平均粒子径、１.０〜１.５ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度および０.７ｍ2／ｇの比表面積を有する；
【００７５】
スターカル（Sturcal）Ｈは、約４μｍの平均粒子径、０.４８〜０.６１ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度を有する；
【００７６】
スターカルＦは、約２.５μｍの平均粒子径、０.３２〜０.４３ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度を有する；
【００７７】
スターカルＭは、７μｍの平均粒子径、０.７〜１.０ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度および１.０ｍ2／ｇの比表面積を有する；
【００７８】
ミクハート（Mikhart）１０、ＳＰＬ、１５、４０および６５（フランス、Ｐｒｏｖｅｎｃａｌｅ、Ｐｒｏｖｅｎｃａｌｅから入手可能）
（ミクハート１０は１０μｍの平均粒子径を有する、
ミクハートＳＰＬは２０μｍの平均粒子径を有する、
ミクハート１５は１７μｍの平均粒子径を有する、
ミクハート４０は３０μｍの平均粒子径、１.１〜１.５ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度を有する、
ミクハート６５は６０μｍの平均粒子径、１.２５〜１.７ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度を有する）；
【００７９】
オムヤピュア（Omyapure）３５（フランス、パリ、ＯｍｙａＳ.Ａ.Ｓから入手可能）は、５〜３０μｍの平均粒子径および２.９ｍ2／ｇの比表面積を有する；
【００８０】
ソーカル（Socal）Ｐ２ＰＨＶ（ベルギー、ブリュッセル、Ｓｏｌｖａｙから入手可能）は、１.５μｍの平均粒子径、０.２８ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度および７.０ｍ2／ｇの比表面積を有する；
【００８１】
１０〜３０μｍの平均粒子径、０.９〜１.２ｇ／ｍＬの見掛けの嵩密度および０.７ｍ2／ｇの比表面積を有する、カルシピュア（Calci Pure）２５０Ｈｅａｖｙ、カルシピュア２５０ＥｘｔｒａＨｅａｖｙおよびカルシピュアＧＣＣ ＨＤ２１２（セントルイスモンタナ、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｎｃ.から入手可能）。
【００８２】
本発明によって製造された錠剤中のカルシウム含有化合物の含量は、例えば、約５５重量％〜約９０重量％、約６０重量％〜約８５重量％、約６５重量％〜約８０重量％または約７０重量％〜約７５重量％のような、約５０重量％〜約９０重量％の範囲である。
【００８３】
通常、治療的または予防的な目的のためのカルシウムの用量は１日当たり約３５０ｍｇ（例えば、新生児）〜約１２００ｍｇ（授乳婦）である。錠剤中のカルシウム含有化合物の量は、錠剤が１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回投与するのに好適となるように調整することができる。
【００８４】
当業者は所望のカルシウム含有物質を得るのに、その組成および種々の工程パラメータの調整方法を知るであろう。
【００８５】
カルシウム含有化合物以外のその他の活性物質を含むことが望まれる場合、方法は、１以上の治療的、予防的および／または診断的に活性な物質を得られた粒状物に加える工程も含んでいてもよい。
【００８６】
そのような物質は、例えば、１以上のビタミンまたはミネラルのような、１以上の栄養剤を含む。具体的な態様において、さらなる活性物質は、例えば、ビタミンＤ3、ビタミンＤ2またはそれらの誘導体のようなビタミンＤである。
【００８７】
ビタミンＤまたはその他の活性物質
本発明によって得られる粒子材料および錠剤は、さらなる医薬的および／または予防的に活性な物質を含んでいてもよい。１以上のビタミンＤの化合物が特に興味深い。非限定的な例は、ＤＳＭから入手可能な乾燥ビタミンＤ3１００ＣＷＳおよびＢＡＳＦから入手可能な乾燥ビタミンＤ3１００ＧＦＰである。
【００８８】
本発明によって作製される粒子材料または錠剤は、さらなる医薬的および／または予防的に活性な物質を含んでいてもよく、あるいは、例えば、１以上のビタミンまたはミネラルのような１以上の栄養剤を含んでいてもよい。例えば、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤおよび／またはビタミンＫ、ならびに、例えば、亜鉛、マグネシウム、セレン等のようなミネラルが特に興味深い。
【００８９】
例えば、ＤＳＭから入手可能な乾燥ビタミンＤ3１００ＣＷＳおよびＢＡＳＦから入手可能な乾燥ビタミンＤ3１００ＧＦＰを含む、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）およびビタミンＤ3（コレカルシフェロール）のような１以上のビタミンＤの化合物が特に興味深い。
【００９０】
カルシウムおよび骨格の恒常性への作用に加えて、ビタミンＤは体内のいくつかの主なシステムの調節に関与する。ビタミンＤの作用は、主に腎臓で作られる１，２５−（ＯＨ）2ビタミンＤとビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）とによって形成される複合体によりゲノムでメディケート（medicated）される。後者は多くのタイプの細胞中に広く分布している。
【００９１】
１，２５−（ＯＨ）2ビタミンＤ／ＶＤＲの複合体は、細胞分化および免疫系において、重要な調節の役割を有している。これらの作用のいくつかは、おそらく、局所的に１，２５−（ＯＨ）2ビタミンＤを作り、パラクリンとして作用する、腎臓以外の特定の組織の能力に依存している（Adams JSら、Endocrinology 1996;137:4514-7）。
【００９２】
ヒトにおいて、ビタミンＤの欠乏は小児にくる病および大人に骨軟化症をもたらす。石灰化は骨芽細胞により行なわれるため、基本的な異常は類骨から離れる、石灰化速度の遅れである（Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118）。
【００９３】
この遅れが、骨芽細胞における１，２５−（ＯＨ）2ビタミンＤ−依存メカニズムの破綻によるのか、もしくは、吸収不良に次ぐカルシウムおよびホスフェートの供給の低下によるのか、または、両者の組み合わせによるのかは明らかではない。石灰化の遅れに伴って、カルシウムおよびホスフェートの供給の低下、低カルシウム血症および低リン酸塩血症を伴う重篤な二次性上皮小体機能亢進症、および、骨交替（turnover）の増加が存在する。
【００９４】
ビタミンＤの不足、ビタミンＤの欠乏の前臨床段階も、欠乏で見られるよりマイルドな度合ではあるが、カルシウムの供給の減少および二次性上皮小体機能亢進症を引き起こす。この状態が慢性的となった場合、オステオペニアが生じる。このカルシウム不足の状態の根底に存在する生化学的なプロセスは、おそらく、その基質の２５−ＯＨＤの還元による１，２５−（ＯＨ）2ビタミンＤの不適当なレベルである（Francis RMら、Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6）。
【００９５】
ビタミンＤの不足の状態は、高齢者において、最も一般的に見られる。加齢に伴い、日光曝露の減少および起こり得る皮膚合成の減少によって、血清２５−ＯＨビタミンＤが減少する。さらに、高齢者において、この状態はカルシウムの取り込みの減少および逆説的なカルシウムの吸収の減少によって悪化する。腎臓の１，２５−（ＯＨ）2ビタミンＤの産生の減少を生じる、加齢に伴う腎機能の低下が要因であろう。
【００９６】
高齢者の骨損失におけるビタミンＤの補給の効果について、多くの研究が存在する。いくつかはカルシウムの補給を伴わず、その他のものはカルシウムの補給を伴う。それらの研究から、ビタミンＤの補給は欠乏および不足を覆すのに必要であるが、主な骨格の異常はカルシウム欠乏であるため、骨格がカルシウムの補給に関係する限り、なおさら重要であることが分かる。
【００９７】
臨床試験に基づく文献において、最近の発見は高齢の患者に対して、より高用量のビタミンＤの必要性の傾向を提案している（Compston JE. BMJ 1998;317:1466-67）。ビタミンＤの１５０，０００〜３００，０００ＩＵの毎年の注射（約４００〜８００ＩＵ／日に相当）のオープン準ランダムな研究は、治療患者において、体全体の骨折率の有意な減少を示したが、股関節骨折の率には有意な減少を示さなかった（Heikinheimo RJら、Calcif Tissue Int 1992; 51:105-110）。
【００９８】
前記から分かるように、カルシウムとビタミンＤとの組み合わせは興味深い。カルシウムおよびビタミンＤ3の推奨される一日当たりの許容量（recommended Daily Allowance（ＲＤＡ））は次のとおりである（欧州委員会、欧州共同体中の骨粗鬆症の報告、予防のための処置、欧州共同体の公報局、ルクセンブルグ  １９９８）:
【００９９】
【表２】
0005523467.tif 000003
【０１００】
医薬的に許容される賦形剤
本願明細書において、用語「医薬的に許容される賦形剤」とは、それ自体がいずれかの治療的および／または予防的な効果を実質的に有さないという意味で不活性な、いずれかの物質を指すことを意図する。
【０１０１】
医薬的に許容される賦形剤は、許容可能な技術的特性を有する医薬組成物を得ることを可能とすることを目的に、活性薬物に加えられていてもよい。医薬的に許容される賦形剤は活性薬物の放出にいくらかの影響を与えてもよいが、修飾された（modified）放出を得るのに有用な物質はこの定義の中には含まれない。
【０１０２】
カルシウム含有化合物（本願明細書中、炭酸カルシウム）および糖アルコールは、ローラー圧縮の前または後に１以上の医薬的に許容される賦形剤と共に混合もされてもよい。そのような賦形剤は、例えば、充填剤、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、着香剤、着色剤のような固形剤の製剤化の際に通常用いられるものを含み、甘味料、ｐＨ調整剤、安定化剤等を含む。
【０１０３】
典型的には、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマー）、クロスポビドン（crospovidone）、澱粉ＮＦ；ポラクリリン（polacrilin）ナトリウムまたはカリウムおよびナトリウムの澱粉グリコレートからなる群から選択される。
【０１０４】
当業者は、３０分以内、より望ましくは１０分以内、最も望ましくは５以内に崩壊することが圧縮性の錠剤にとって望ましいと認識するであろう、その結果、使用する崩壊剤は、３０分以内、より好ましくは１０分以内、最も好ましくは５以内に錠剤の崩壊をもたらすことが好ましい。
【０１０５】
使用してもよい崩壊剤の例は、例えば、微結晶質セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＬＨ２２、ＬＨ２１、ＬＨ２０、ＬＨ３２、ＬＨ３１、ＬＨ３０）を含むセルロース誘導体；馬鈴薯澱粉を含む澱粉；クロスカルメロースナトリウム（即ち、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム塩；例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；アルギン酸またはアルギネート；不溶性のポリビニルピロリドン（例えば、ポリビドン（Polyvidon）（登録商標）ＣＬ、ポリビドン（登録商標）ＣＬ−Ｍ、コリドン（Kollidon）（登録商標）ＣＬ、ポリプラスドン（Polyplasdone）（登録商標）ＸＬ、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０）；カルボキシメチル澱粉ナトリウム（例えば、プリモゲル（Primogel）（登録商標）およびエクスプロタブ（Explotab）（登録商標））である。
【０１０６】
ポリオール、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、エリトリトール（Erythritol）（登録商標）、タガトース（Tagatose）（登録商標）、乳糖（例えば、噴霧乾燥した乳糖、α-乳糖、β-乳糖、タブレトース（Tabletose）（登録商標）、種々のグレードのファーマトース（Pharmatose）（登録商標）、ミクロトースまたはファースト-フロック（Fast-Floc）（登録商標））、微結晶質セルロース（例えば、アビセル（Avicel）（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２またはアビセル（登録商標）ＰＨ１０５のような種々のグレードのアビセル（登録商標）、エルセマ（Elcema）（登録商標）Ｐ１００、エムコセル（Emcocel）（登録商標）、ビバセル（Vivacel）（登録商標）、ミングタイ（Ming Tai）（登録商標）およびソルカ-フロック（Solka-Floc）（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）（例えば、Ｌ−ＨＰＣ−ＣＨ３１、Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ１１、ＬＨ２２、ＬＨ２１、ＬＨ２０、ＬＨ３２、ＬＨ３１、ＬＨ３０）、デキストリン、マルトデキストリン（例えば、ロデクス（Lodex）（登録商標）５およびロデクス（登録商標）１０）、澱粉または加工澱粉（馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉およびコメ澱粉を含む）、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムのような充填剤／希釈剤／バインダーが組み込まれてもよい。
【０１０７】
本発明によって作製される医薬組成物において、特に、微結晶質セルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、澱粉および加工澱粉が好適であることが示されている。
【０１０８】
本発明の具体的な態様において、カルシウム含有化合物を１以上の医薬的に許容されるバインダーと一緒にローラー圧縮してもよく、あるいは、バインダーをローラー圧縮後に加えてもよい。湿式造粒法で普通に用いられるバインダーは、本質的には液体が凝集の際に存在しないので、同程度には機能し得ないようではあるが、好適なバインダーには製薬の分野において通常用いられるものが含まれる。
【０１０９】
より具体的には、例には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶質セルロース（ＭＣＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）等を含むセルロース誘導体；
【０１１０】
デキストロース、フルクトース、グルコース、イソマルト、乳糖、マルトース、ショ糖、タガトース、トレハロース、イヌリンおよびマルトデキストリンを含む、モノ-、ジ-、オリゴ-、ポリサッカライド；
【０１１１】
例えば、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびイノシトールのような糖アルコールを含むポリオール；
【０１１２】
コリドンＫ３０、コリドン９０ＦまたはコリドンＶＡ６４を含むポリビニルピロリドン、およびカゼインを含むタンパク質が含まれる。
【０１１３】
非イオン性（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレート、グリセリルモノオレエートおよびポリビニルアルコール）、アニオン性（例えば、ドキュセートナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム）およびカチオン性（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミド）またはそれらの混合物のような界面活性剤が用いられてもよい。
【０１１４】
その他の適当な医薬的に許容される賦形剤は、着色剤、着香剤および緩衝剤を含んでもよい。
【０１１５】
錠剤は、デキストロース、フルクトース、グリセリン、グルコース、ラクチトール、乳糖、マルトース、ショ糖、タガトース、トレハロース、アリテーム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸、シクラミン酸塩（例えば、シクラミン酸カルシウム、シクラミン酸ナトリウム）、スクラロース、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン、サッカリン、サッカリン塩（例えば、サッカリンアンモニウム、サッカリンカルシウム、サッカリンカリウム、サッカリンナトリウム）、およびそれらの混合物からなる群から選択される甘味料を含んでもよい。
【０１１６】
コーティングが組成物からの活性薬物の放出を実質的に遅らせないことを条件として、本発明の方法によって得られた錠剤はコーティングされていてもよい。典型的には、フィルムコーティングが用いられてよい。
【０１１７】
所望の場合、公知の着香剤および公知のＦＤ＆Ｃ着色剤を組成物に加えることができる。
【０１１８】
本発明は、以下の実施例において、本発明を限定することなく示されている。
【実施例】
【０１１９】
実施例１（比較）
異なった糖アルコールの圧縮性試験
ネオソルブＰ１００Ｔ、ソルビデックスＰ１６６６ＢＯ、イソマルトＳＴ-ＰＦ、マルチソルブＰ９０、マンニトール６０またはキシリトールＣＭ５０のいずれかを含む錠剤を、機器を備えたFette Exacta 1/Fシングル・パンチ・タブレット・プレスで圧縮し、上部パンチの最大圧縮力のみを記録した。
【０１２０】
各錠剤の圧縮前に、パンチチップ（punch tips）およびダイ穴（die bore）をアセトン中の５％ステアリン酸マグネシウム懸濁液で塗った。錠剤の圧縮前にアセトンを蒸発させた。
【０１２１】
糖アルコールを秤量し、ダイ穴に移し、次いで、圧縮した（表１を参照）。取出し後、直ちに、その錠剤の破砕強度試験を行った。
【０１２２】
【表３】
0005523467.tif 000004
【０１２３】
得られた糖アルコールの錠剤の破砕強度は粒子径に依存しないことが推定され、このことを３８μｍおよび１１０μｍの２つの異なった平均粒子径を有するソルビトールを用いて試験した。図１（各点は３つの測定値の平均である）から、推定が正しかったことが分かる。このため、粒子径の試験をその他の糖アルコールについては繰り返さなかった。
【０１２４】
図１から、ソルビトールが、圧縮力と破砕強度との間の関係で最も急な傾きをもたらす、最良の圧縮性を有することが分かる。ソルビトールに次いでイソマルトである。マルチトール、マンニトールおよびキシリトールは極めて乏しい圧縮性を有する。
【０１２５】
使用した打錠機は、最小値として適用した圧縮力を測定するデータ測定器を備えている。しかしながら、適用した圧縮力を測定し得ることを条件として、いずれの打錠機を用いてもよい。
【０１２６】
破砕強度をDr.Schleuniger社からのSchleuniger-2Eを用いて測定し、１０錠それぞれについて破砕強度を測定して決定した。
【０１２７】
実施例２
内側または外側の滑沢剤と組み合わせた結合性および非結合性の糖アルコールの混合物の溶解安定性への影響
この実施例においては、ソルビトールを結合性の糖アルコールとして、マルチトールを非結合性の糖アルコールとして選択した。
【０１２８】
【表４】
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【０１２９】
約２０ｋｇのバッチサイズをベースとし、表３に記載の錠剤を次の方法で製造する。
【０１３０】
ソルビトールおよびマンニトールをクアドロコミル（Quadro Comill）を用いて粉砕する。その後、これらを回転混合機を用いて炭酸カルシウムと混合する。この混合物を次のパラメーター：ギャップサイズ約３．５ｍｍ、圧縮力（固定）１２ｋＮ／ｃｍ、回転速度５ｒｐｍ、篩の大きさ１．５ｍｍに基づいて、Gerteis 3W-Polygranローラー圧縮機（roller compactor）を用いてローラー圧縮する。残りの賦形剤を回転混合機を用いてここで得られた粒状物に混合する。この最終混合物をフェット（Fette）２０９０ロータリータブレットプレスを用いて錠剤に圧縮する（カプセルの形状のパンチデザイン（１８.９ｍｍ×９.４ｍｍ）、１１ｋＰの破砕強度を目標とする圧縮強度、錠剤質量（tablet mass）１７２８ｍｇ）。ステアリン酸マグネシウムをタブレットパンチ上にステアリン酸マグネシウムを噴霧するＰＫＢ２ステアリン酸マグネシウム噴霧システムを用いて外添した。
【０１３１】
カルシウムの放出をＰｈ．Ｅｕｒ．ａｐｐａｒａｔｕｓ２（パドル）（回転数７０ｒｐｍ、０．１ＮのＨＣｌおよび３７°）を用いる溶解試験によって試験し、３個の錠剤を試験した。これを開放したペトリ皿中、２５℃、相対湿度（ＲＨ）６０％での保存の最初と１４日後に行った。この試験は組成物が溶解プロフィルに対して安定であるか否かを試験するのに一般に受け入れられている。
【０１３２】
溶解試験の結果を図２に示している。この図から、ステアリン酸マグネシウムの外添のために、溶解は試験を行ったソルビトール／マルチトール間の関係に関して、保存によっては影響を受けないことが分かる。
【０１３３】
実施例３
内側または外側の滑沢剤と組み合わせた結合性および非結合性の糖アルコールの混合物の溶解安定性への影響
この実施例においては、ソルビトールを結合性の糖アルコールとして、マンニトールを非結合性の糖アルコールとして選択した。
【０１３４】
【表５】
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【０１３５】
表３の組成に基づいて、錠剤を実施例２に従って製造する。しかしながら、実験１〜５中の錠剤については、ステアリン酸マグネシウムを内添し、１７２８ｍｇの錠剤質量を得、他方、実験６〜１０については、ステアリン酸マグネシウムを、タブレットパンチ上にステアリン酸マグネシウムを噴霧するＰＫＢ２ステアリン酸マグネシウム噴霧システムを用いて外添し、１７２２ｍｇの錠剤質量を得た。
【０１３６】
実験１〜５において、ステアリン酸マグネシウムの含量は約０．３５重量％に相当する錠剤１つ当たり約６ｍｇであった。実験６〜１０において、約３０〜５０μｇのステアリン酸マグネシウムを圧縮の際、錠剤の表面に堆積させた。
【０１３７】
溶解試験を実施例２に従って行った。得られた溶解プロフィルは図３および４において見ることができる。これらの図からは、ステアリン酸マグネシウムを（錠剤製剤中に）内添したとき、溶解プロフィル、図２は、製剤中のソルビトールの量によっては初期に影響を受けないことがわかる。しかしながら、１４日後、ソルビトールの量は否定的であることが判明し、実験１〜３については満足のいかない溶解プロフィルをもたらす。しかしながら、ステアリン酸マグネシウムを外添した場合、ソルビトールの量は溶解の安定性には影響を与えない（図３）。
【０１３８】
実施例２および３は、ステアリン酸マグネシウムを内添した場合、初期に認容可能な溶解プロフィルが、保存したときに、結合性の糖アルコールと非結合性の糖アルコールとの間の関係によって影響を受けることを示す。ステアリン酸マグネシウムを外添した場合、この関係は保存後の錠剤の溶解性には影響を与えない。
【０１３９】
実施例４
内側または外側の滑沢剤と組み合わせた２つの結合性の糖アルコールの混合物の溶解安定性への影響
この実施例においては、ソルビトールおよびイソマルトを結合性の糖アルコールとして選択した。
【０１４０】
【表６】
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【０１４１】
表４の組成に基づいて、錠剤を実施例２に従って製造する。しかしながら、実験１１〜１６中の錠剤については、ステアリン酸マグネシウムを内添し、１７２８ｍｇの錠剤質量を得、他方、実験１７〜２２については、ステアリン酸マグネシウムを、タブレットパンチ上にステアリン酸マグネシウムを噴霧するＰＫＢ２ステアリン酸マグネシウム噴霧システムを用いて外添し、１７２２ｍｇの錠剤質量を得た。
【０１４２】
溶解試験を実施例２に従って行った。得られた溶解プロフィルは図５および６において見ることができる。これらの図から、ステアリン酸マグネシウムを（錠剤製剤中に）内添したときに、溶解プロフィル、図５は、製剤中のソルビトールおよびイソマルトの比率によっては初期に影響を受けないことがわかる。しかしながら、開放したペトリ皿中、２５℃、相対湿度（ＲＨ）６０％での１４日間の保存の後、ソルビトールの量は否定的であることが判明し、全ての実験について満足のいかない溶解プロフィルとなった。さらに、たとえソルビトールを製剤より完全に除去し、たとえソルビトールの量の減少が影響を低下させたとしても、準最適な溶解プロフィルとなる。
【０１４３】
実施例３において見られたものとは対称的に、ステアリン酸マグネシウムの外添のために、極少量のソルビトールは、開放したペトリ皿中、２５℃、ＲＨ６０％での錠剤の保存によっては溶解プロフィルに影響を与えない（図６）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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