(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005490100.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、シクロアルキル、アリール、アロイル、カルボキシルエステル、シアノもしくはニトロ基を表す］の５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを製造するための、
（ｅ）式（ＩＩ）：
【化２】
0005490100.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］のピロールをルイス酸の存在下で塩化アセチルと反応させる段階と、
（ｆ）得られた式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005490100.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールと反応させる段階と、
（ｇ）得られた式（ＩＶ）：
【化４】
0005490100.tif 000017
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］のエナミノンをグアニジンまたはその塩と反応させる段階と、次に、
（ｈ）得られた式（Ｖ）：
【化５】
0005490100.tif 000018
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］の化合物のシアノ基を酸性条件下で加水分解して上記に定義の式（Ｉ）のアミドを塩形態で得る段階と、および、得られた塩を塩基性条件下で遊離塩基に変換する段階とを含む方法。
【請求項２】
請求項１に定義の式（Ｖ）の化合物のシアノ基を酸性条件下で加水分解する段階と、得られた請求項１に記載の式（Ｉ）のアミドの塩形態を塩基性条件下で遊離塩基に変換する段階とを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造方法。
【請求項３】
さらに、請求項１に記載の式（Ｉ）のカルボキサミドを医薬的に許容される塩に変換する段階を含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
0005490100.tif 000019
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載されたものである］の化合物。
【請求項５】
請求項１に定義の式（ＩＩ）のピロールをルイス酸の存在下で塩化アセチルと反応させる段階を含む請求項４に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）：
【化７】
0005490100.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載されたものである］の化合物。
【請求項７】
請求項１に定義の式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールで処理する段階を含む請求項６に記載の式（ＩＶ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
式（Ｖ）：
【化８】
0005490100.tif 000021
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載されたものである］の化合物。
【請求項９】
請求項１に定義の式（ＩＶ）の化合物をグアニジンまたはその塩と反応させる段階を含む請求項８に記載の式（Ｖ）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の化合物を与えるための式（ＩＩ）の化合物のアシル化が、ルイス酸の存在下で塩化アセチルを用い、−５℃から０℃の温度の冷却下または室温で、無水有機溶媒中で処理することによって行われることを特徴とする請求項１または請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に定義の式（ＩＩＩ）の化合物から請求項１に定義の式（ＩＶ）のエナミノンへの変換が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールを用い、室温と還流温度との間の温度で、有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項１または請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に定義の式（ＩＶ）の化合物から請求項１に定義の式（Ｖ）の化合物への変換が、８０℃から１３０℃の温度で、有機溶媒中でグアニジン、グアニジン塩酸塩またはグアニジン炭酸塩と反応させることによって行われることを特徴とする請求項１または請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）のカルボキサミドを生成するための請求項１に定義の式（Ｖ）のニトリル誘導体の酸性条件中の加水分解が、氷酢酸またはトリフルオロ酢酸と濃硫酸中で、場合により水の存在下に室温から１２０℃までの温度で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）のカルボキサミドの塩から遊離塩基への塩基性条件下の変換が、適切な溶媒に塩を溶解し、水中の塩基を添加し、適正な時間撹拌し、遊離塩基を沈殿物として濾別することによって行われることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−ｌＨ−ピロール−３−カルボキサミドの製造方法およびこのような方法の有用な中間化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００７１１０３４４は、ヘテロペンタサイクル、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、ならびに、特に癌および細胞増殖異常の治療における治療薬としてのそれらの使用を明細書および特許請求の範囲に記載している。
【０００３】
場合によっては医薬的に許容される塩の形態の代表的なヘテロペンタサイクル化合物にはたとえば以下のものがある：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−ｌＨ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−ｌＨ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；および
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド。
【０００４】
このような化合物は、プロテインキナーゼ阻害活性、より特定的にはＣｄｃ７またはＣｄｃ７／Ｃｄｋｓの阻害活性を有している。
【０００５】
より具体的には、本発明に従って製造された化合物は、様々な癌、細胞増殖異常の治療に有用である。
【０００６】
化合物はまた、他のプロテインキナーゼのインヒビターとして活性であり、従って、他のプロテインキナーゼ関連の疾患の治療に有効である。
【０００７】
これらの化合物およびそれらの類似体は、カルボン酸誘導体と活性化形態のアンモニアまたはアミンとの縮合反応による所望のアミドの形成を本質的に含む公知の化学プロセスに従って製造できる。このようなカルボン酸誘導体自体は、ハロケトンとベータ−ケトエステルとのカップリング、ハンチュ反応および加水分解を含む手順に従って製造される。参考としてこのプロセスは上記に言及した特許出願ＷＯ２００７１１０３４４に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／１１０３４４号
【発明の概要】
【０００９】
これに関してわれわれは意外にも、所望の生成物を少数の段階で高収率および高純度で得ることができる方法によって上記ヘテロペンタサイクル化合物を有利に製造できることを知見した。
【００１０】
従って本発明の第一の目的は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
0005490100.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、シクロアルキル、アリール、アロイル、カルボキシルエステル、シアノもしくはニトロ基を表す］の５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造方法であり、該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【００１２】
【化２】
0005490100.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］のピロールをルイス酸の存在下で塩化アセチルと反応させる段階と、
（ｂ）得られた式（ＩＩＩ）：
【００１３】
【化３】
0005490100.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールと反応させる段階と、
（ｃ）得られた式（ＩＶ）：
【００１４】
【化４】
0005490100.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］のエナミノンをグアニジンまたはその塩と反応させる段階と、
（ｄ）得られた式（Ｖ）：
【００１５】
【化５】
0005490100.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］の化合物のシアノ基を酸性条件下で加水分解して上記に定義の式（Ｉ）のアミドを塩の形態で得る段階と、
また所望ならば、得られた塩を塩基性条件下で遊離塩基に変換する段階とを含む。
【００１６】
本発明の別の目的は、上記に定義の式（Ｉ）の５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造方法であり、該方法は、上記に定義の式（Ｖ）の化合物のシアノ基を酸性条件下で加水分解する段階と、所望ならば、得られた上記に定義の式（Ｉ）のアミドの塩形態を塩基性条件下で遊離塩基に変換する段階とを含む。
【００１７】
最終化合物は慣用の手順、たとえば、クロマトグラフィーおよび／または結晶化および塩形成を使用して単離および精製し得る。
【００１８】
上記に定義の式（Ｉ）のカルボキサミドは医薬的に許容される塩に変換できる。上記に定義の式（Ｉ）のカルボキサミドまたは医薬的に許容されるそれらの塩は後で、医薬的に許容される担体または希釈剤と配合されて医薬組成物を提供できる。
【００１９】
さらに本発明の別の目的は、上記に定義の式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの中間化合物およびそれらの製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において、「ハロゲン」という用語は、ブロモ、クロロ，ヨードまたはフルオロ、より好ましくはクロロまたはフルオロを表す。
【００２１】
「アルキル」は、１から６個の炭素原子を有している直鎖状または分枝状の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を表す。この用語の具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのような基である。
【００２２】
「シクロアルキル」は、環状の単一または複数の環を有している炭素原子数３から１０の環状アルキル基を表し、たとえば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどを含む。
【００２３】
「アリール」は、単一の環（たとえばフェニル）または複数の縮合環（たとえばナフチルまたはアントリル）を有している炭素原子数６から１４の芳香族炭素環基を表し、この縮合環は芳香族でもよくまたは付着点が芳香族炭素原子に存在するならば芳香族でなくてもよい（たとえば、２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）。好ましいアリールはフェニルおよびナフチルを含む。式Ｉの化合物中に指定されたアリールは上記に定義のＲ１およびＲ２で置換されたフェニルである。
【００２４】
「アロイル」は、アリールカルボニルＡｒ−ＣＯ−を表し、ここにアリールはこの文中の定義通りである。
【００２５】
「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールを表し、ここにアルキルおよびアリールはこの文中の定義通りである。
【００２６】
「シアノ」または「ニトリル」は、基−ＣＮを表す。
【００２７】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を表す。
【００２８】
本発明による好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が独立に、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキルもしくはアルコキシ基より好ましくはメチル基、フッ素もしくは塩素原子を表す化合物である。
【００２９】
上記に記述したように、本発明はまた、式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化６】
0005490100.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］の化合物を提供する。
【００３１】
本発明の別の目的は、上記に定義の式（ＩＩ）のピロールをルイス酸の存在下で塩化アセチルと反応させる、上記に定義の式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法である。
【００３２】
本発明は、式（ＩＶ）：
【００３３】
【化７】
0005490100.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］の化合物も提供する。
【００３４】
本発明のまた別の目的は上記に定義の式（ＩＩＩ）化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールで処理する、式（ＩＶ）の化合物の製造方法である。
【００３５】
式（Ｖ）：
【００３６】
【化８】
0005490100.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である］の化合物も提供される。
【００３７】
最後に本発明は、上記に定義の式（ＩＶ）の化合物をグアニジンまたはその塩と反応させる、上記に定義の式（Ｖ）の化合物の製造方法を含む。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物を与える式（ＩＩ）の化合物のアシル化は好ましくは、ルイス酸たとえば三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンの存在下で塩化アセチルを用いて行われる。冷却下、たとえば−５℃から０℃の温度または室温で、無水有機溶媒たとえばジクロロメタン中で処理する。同様の反応は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ  １９８３，２０，６１に記載されている。
【００３９】
式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＶ）のエナミノンへの変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールたとえばジメチルアセタールまたはジイソプロピルアセタールを用いて行われる。反応は好ましくは、室温と還流温度との間の温度、好ましくは６０℃から９０℃の温度で、たとえばトルエン、ベンゼン、ジクロロエタンまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で行う。同様の変換はたとえばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９８，４７，６８９に記載されている。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物から式（Ｖ）の化合物への変換は、グアニジン、グアニジン塩酸塩またはグアニジン炭酸塩との反応によって行う。反応は好ましくは、８０℃から１３０℃の温度で、たとえばアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で行う。この種の変換は科学文献、たとえば、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２６，１１４７に記載されている。
【００４１】
式（Ｉ）のカルボキサミドを生成するための式（Ｖ）のニトリル誘導体の酸性条件中の加水分解は好ましくは、氷酢酸またはトリフルオロ酢酸と濃硫酸、より好ましくは１：１から５：１の比の氷酢酸またはトリフルオロ酢酸と濃硫酸中で、場合により水の存在下に、室温と１２０℃との間の温度、特に６０℃から９０℃の温度で行う。同様の加水分解はたとえばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１９２６に記載されている。
【００４２】
濃アンモニア水、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで塩基化した後、遊離塩基を沈殿物として濾別する。
【００４３】
本発明の方法に使用される出発化合物および試薬は、公知の化合物であるかまたは公知の化合物から公知の方法を使用して得ることができる。特に、上記に定義の式（ＩＩ）の出発化合物は、公知であるか、または、公知の化合物を出発材料として公知の反応によって得ることができる。たとえばはＥＰ  ０３４７，４８８；ＥＰ  ０３１２，７２３およびＥＰ  ０３５８，０４７に記載された化合物およびそれらの製造方法を参照するとよい。
【００４４】
以下に実施例で本発明を説明するがこれらは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００４５】
段階Ｉ  ５−アセチル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＩＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ）
【００４６】
【化９】
0005490100.tif 000010
１２０ｍＬのジクロロメタン中の２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（６．００ｇ，２５．３０ｍｍｏｌ，参照：ＥＰ  ０３１２，７２３）の混合物に塩化アセチル（３．１８ｇ；４０．４９ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加した。得られた混合物を＋２℃に冷却し、無水三塩化アルミニウム（８．１０ｇ，６０．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、２０分間で、内部温度を５℃以下に維持しながら添加した。添加の完了後、混合物を室温に昇温させ、３時間撹拌した。次に、氷冷した２ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ）とイソプロパノール（２８ｍＬ）との溶液に混合物をゆっくりと注いだ。水層を分離し、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）とイソプロパノール（２８ｍＬ）との混合物で２回抽出した。集めた有機抽出物を減圧下に濃縮してスラリーとし、これを撹拌下、室温でイソプロパノール（３０ｍＬ）によって処理し、水（６０ｍＬ）で希釈した。固体を吸引によって収集し、減圧下、＋５０℃で乾燥すると、６．５１ｇの生成物が白色の綿毛状結晶として得られた。収率＝９２％。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６），δ  ｐｐｍ：２．４５（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），１３．０５（ｂｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  算定値：２７９．００８７，測定値：２７９．００９１。
【００４８】
段階ＩＩ  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＶ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ）
【００４９】
【化１０】
0005490100.tif 000011
１５５ｍＬのトルエン中の５−アセチル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（６．２ｇ，２２．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（１８．６ｍＬ；８８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３４時間撹拌した。
【００５０】
次に、追加量（４．６ｍＬ；２２．２１ｍｍｏｌ）の試薬を添加し、有効な撹拌下でさらに１８時間で混合物を８０℃に加熱した。
【００５１】
室温に冷却後、固体を吸引によって収集し、２５ｍＬのトルエンで洗浄し、風乾すると、６．８ｇの生成物が白色固体として得られた。収率＝９１％。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６），δ  ｐｐｍ：２．９０（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｂｓ，３Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），１２．６４（ｂｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  算定値：３３４．０５０９，測定値：３３４．０５１３。
【００５３】
段階ＩＩＩ  ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（Ｖ，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ）
【００５４】
【化１１】
0005490100.tif 000012
８２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（６．８０ｇ，２０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液にグアニジン炭酸塩（９．１７ｇ，１０１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。有効な撹拌下、１８時間で混合物を１１０℃に加熱した。次に、追加量のグアニジン炭酸塩（１．８３ｇ；２０．３５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、１１５℃まで加熱をさらに２２時間延長した。得られた混合物を、３２５ｍＬの水を３０分で滴下することによって希釈した。濾過によって固体を単離し、１００ｍＬの水で洗浄し、風乾し、最後に６０℃の真空オーブンで乾燥すると、５．５８ｇの生成物が淡褐色粉末として得られた。収率＝８３％。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６），δ  ｐｐｍ：６．４８（ｂｓ，２Ｈ），７．００−８．２８（ｍ，６Ｈ），１２．７０（ｂｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  算定値：３３０．０３０８，測定値：３３０．０３１７。
【００５６】
段階ＩＶ  ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ｉ，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ）
【００５７】
【化１２】
0005490100.tif 000013
１．７０ｍＬのトリフルオロ酢酸中の５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２１０ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、有効な撹拌下で０．２１ｍＬの水および０．４２ｍＬの９８％硫酸を順次に添加した。混合物を７０℃で８時間撹拌し、次に、３ｍＬの水を１０分の期間で滴下することによって希釈した。
【００５８】
３０％のアンモニア水を撹拌下で添加して反応混合物を塩基性にし（ｐＨ１０−１２）、遊離塩基を沈殿物として濾別した。沈殿した固体を濾過によって収集し、１ｍＬの水で洗浄し、最後に５０℃の真空オーブンで乾燥すると、１８６ｍｇの生成物が黄白色固体として得られた。収率＝８４％。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ６．８１（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，０．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ），１２．１７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ＋）。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  算定値：３４８．０４１４，測定値：３４８．０４１５。
【実施例２】
【００６０】
適正に置換された式ＩＩのピロール（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ；Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｆ；Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝Ｈ；Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝Ｆ；Ｒ１＝Ｃｌ，Ｒ２＝ＯＣＨ３およびＲ１＝Ｆ，Ｒ２＝Ｃｌ）を出発材料とし実施例１の段階Ｉ−ＶＩに記載したように処理して以下の化合物が得られた：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩；および
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド塩酸塩。