(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ（ａ）：
【化１】
0005553752.tif 000026
で表される化合物を製造する方法であって、
式ＩＶ：
【化２】
0005553752.tif 000027
で表される化合物を、野依型不斉配位子を有する白金族金属触媒を用いて野依水素化することを含み、
式中、Ａ１は必要に応じて置換されたピラゾールであり、Ｒ１は塩素であり、ｍは１である、式ＩＩ（ａ）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
前記不斉配位子が
（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、又は
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド）である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記白金族金属触媒がジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）ダイマーである、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記式ＩＶで表される化合物が、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールをトランスメタル化条件下でトリフルオロアセチル化剤と反応させることにより製造したものである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記トリフルオロアセチル化剤がトリフルオロ酢酸エチルである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記トランスメタル化条件がアルキルリチウム試薬又はアルキルマグネシウム試薬の使用を含む、請求項４又は５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記アルキルリチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムである、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記アルキルマグネシウム試薬が、塩化イソプロピルマグネシウム又は塩化トリブチルマグネシウムである、請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
前記式ＩＩ（ａ）で表される化合物が結晶性（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールである、請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、４−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピリミジン系化合物を作製する方法に関する。
【０００２】
本願は、２００７年８月２４日付で出願された米国仮特許出願第６０／９５７，７４４号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
２．  背景
或る特定の４−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピリミジン系化合物は、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）酵素の阻害剤であり、これはセロトニン生合成の律速段階を触媒する。共に２００６年１２月１２日付で出願された特許文献１及び特許文献２を参照されたい。これらの化合物は、セロトニン作動系に関連する広範な疾患及び障害を治療するのに使用することができると考えられている（同上）。結果として、効率的なこれらの製造方法が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願第１１／６３８，６７７号明細書
【特許文献２】米国特許出願第６０／８７４，５９６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
３．  発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
0005553752.tif 000002
【０００７】
の化合物（その様々な置換基は本明細書中で定義される）及びその塩を調製する方法を包含する。哺乳類に投与する場合、好ましくは、この式の化合物はＴＰＨ（例えばＴＰＨ１）を阻害し、様々な疾患及び障害の治療に有用であり得る。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体も包含する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
４．  図面の簡単な説明
【図１】（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの結晶性固体形態のＸ線回折パターンを示す図である。リガクのＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（Ｃｕ（１．５４０６０Å）放射）を用いてパターンを得た。
【図２】１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの結晶性固体形態のＸ線回折パターンを示す図である。リガクのＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（Ｃｕ（１．５４０６０Å）放射）を用いてパターンを得た。
【図３】１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールの結晶性固体形態のＸ線回折パターンを示す図である。リガクのＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（Ｃｕ（１．５４０６０Å）放射）を用いてパターンを得た。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
５．  詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物を調製する新規の方法、及びそれに有用な中間体の発見に基づく。哺乳類に投与する場合、好ましくは、式Ｉの化合物はＴＰＨを阻害し、様々な疾患及び障害の治療に使用され得る。概して、共に２００６年１２月１２日付で出願された特許文献１及び特許文献２を参照されたい。
【００１１】
５．１．  定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐、及び／又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、及び３−デセニルが挙げられる。
【００１２】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｏ（シクロペニル（cyclopenyl））及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられる。「低級アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（低級アルキル）を表す。
【００１３】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐、及び／又は環状（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられる。シクロアルキル部分は単環式であっても、又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は直鎖、分岐、及び／又は環状部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１４】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１５】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１６】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐、又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、及び９−デシニルが挙げられる。
【００１８】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、芳香環、又は炭素原子及び水素原子で構成される芳香環系若しくは部分芳香環系を意味する。アリール部分は共に結合又は縮合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、及びトリルが挙げられる。
【００１９】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「生加水分解性（biohydrolyzable）アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、及び「生加水分解性ホスフェート」という用語は、それぞれ、１）化合物の生物活性を妨げないが、ｉｎ  ｖｉｖｏで、吸収、作用の持続時間、若しくは作用の開始等の有益な特性を化合物に付与することができる化合物、又は２）生物学的に不活性であるがｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換される化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられる。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキル−カルボニルアミドが挙げられる。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられる。
【００２１】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
【００２２】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）に置換されているアルキル部分（例えば直鎖、分岐、又は環状である）を表す。
【００２３】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）に置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。
【００２４】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００２５】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）で構成される芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に縮合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでもよい。複素環はヘテロアリールを含む。特定の複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜１３員の複素環である。他の複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員の複素環である。複素環の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びバレロラクタミルが挙げられる。
【００２６】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を表す。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００２９】
特に明示のない限り、「プロドラッグ」という用語は、本明細書に開示の化合物の薬学的に許容されるエステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルを包含する。プロドラッグの例としては、生加水分解性部分（例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性エステル、生加水分解性ホスフェート、又は生加水分解性ウレイド類似体）を含む化合物が挙げられる。本明細書に開示の化合物のプロドラッグは当業者によって容易に構想及び調製される。例えば、Design of Prodrugs（Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985）、Bundgaard, hours., "Design and Application of Prodrugs"（A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and hours. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191）、及びBundgaard, hours., Advanced Drug Delivery Review（1992, 8, 1-38）を参照されたい。
【００３０】
特に明示のない限り、化学反応を受ける分子の一部分を表すのに用いられる場合、「保護性基（protecting group）」又は「保護基（protective group）」という用語は、この化学反応の条件下で反応性がなく、これらの条件下で反応性がある部分を与えるために取り除くことができる化学的部分を意味する。保護性基は当該技術分野で既知である。例えば、Greene, T. W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、John Wiley & Sons: 1999）、Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations（第２版、John Wiley & Sons: 1999）を参照されたい。幾つかの例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びフタルイミドが挙げられる。
【００３１】
特に明示のない限り、「擬ハロゲン」という用語は、その酸−塩基、置換及び酸化還元化学においてハロゲン化物イオンに類似し、一般的に弱塩基性であり、原子移動ラジカル重合条件下でフリーラジカルを形成する多原子陰イオンを表す。擬ハロゲンの例としては、アジドイオン、シアニド、シアネート、チオシアネート、チオスルフェート、スルホネート、及びハロゲン化スルホニルが挙げられる。
【００３２】
特に明示のない限り、化合物「の立体異性体的に豊富な組成物」という用語は、特定の化合物をその立体異性体（複数可）よりも多く含有する、特定の化合物とその立体異性体（複数可）との混合物を表す。例えば、（Ｓ）−ブタン−２−オールの立体異性体的に豊富な組成物は、例えば約６０／４０、７０／３０、８０／２０、９０／１０、９５／５及び９８／２の比の（Ｓ）−ブタン−２−オールと、（Ｒ）−ブタン−２−オールとの混合物を包含する。
【００３３】
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物、及び立体異性体的に豊富な混合物（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、及び７０／３０）を包含する。
【００３４】
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋である」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。複数の立体中心を有するが、全ての立体中心の立体化学を規定しないように記載又は呼称された化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その立体化学が規定された立体中心で異なる立体化学を有する、化合物の異性体を実質的に含まない。例えば、「立体異性体的に純粋である（（１Ｒ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼン」は、（（１Ｓ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼンを実質的に含まない（（１Ｒ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼンを表す。
【００３５】
典型的な立体異性体的に純粋である化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と、約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と、約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と、約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と、約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９９重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と、約１重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含む。
【００３６】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学構造又は部分を説明するために用いる場合は、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル−又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第一級、第二級、及び第三級の）アミン、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、（第一級及び第二級の）イミン、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（すなわち、オキソ基を提供するため）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）スルホニル、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等の原子、化学的部分、又は官能基で置換された、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００３７】
特に明示のない限り、「Ｘを超える」という語句（ここでＸは数である）は、「Ｘ又はＸを超える」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘを超える」という語句（ここでＸは数である）は、「約Ｘ又は約Ｘを超える」と同じ意味を有する。
【００３８】
特に明示のない限り、「Ｘ未満」という語句（ここでＸは数である）は、「Ｘ又はＸ未満」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘ未満」という語句（ここでＸは数である）は、「約Ｘ又は約Ｘ未満」と同じ意味を有する。
【００３９】
特に明示のない限り、「Ｘ〜Ｙ（between X and Y）」という語句は、ＸとＹとの間の値、並びにＸ自体及びＹ自体を包含する。同様に、「約Ｘ〜約Ｙ」及び「約Ｘ〜Ｙ」という語句は両方とも、約Ｘ及び約Ｙを含む約Ｘと約Ｙとの間の値を表す。
【００４０】
特に明示のない限り、「挙げられる（複数）（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（単数）（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００４１】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞にかかるものと解釈すべきである。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００４２】
特に明示のない限り、化合物又は化合物属の構造若しくは名称は、この化合物又は化合物属の全ての型と、この化合物又は化合物属を含む全ての組成物とを包含する。
【００４３】
より大きい化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合にそれを一般的に指す名称、又はその基を一般的に指す名称を用いて本明細書に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語は、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに用いる場合に、同じ意味を表す。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句は同じ意味を表し、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール、及びピリジン−４−オールを包含する。
【００４４】
また、構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることに留意すべきである。同様に、キラル中心の立体化学が指定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、原子価が満たされていない図で示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価に応じて、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。
【００４５】
５．２．  合成方法
本発明は、式Ｉ：
【００４６】
【化２】
0005553752.tif 000003
【００４７】
（式中、Ａ１は必要に応じて置換された複素環であり、Ｒ１は各々独立して、アミノ、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、Ｒ２は独立して、アミノ、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、Ｒ３は水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ４は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、ＲＡは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ＲＢは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ＲＣは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍは１〜４である）の化合物及びその塩（例えば薬学的に許容される塩）を調製する方法を包含する。
【００４８】
本発明の或る特定の実施形態において、Ａ１は芳香族であり、他の実施形態では、芳香族ではない。他の実施形態では、Ａ１は１つ又は複数のハロゲン又は低級アルキルで必要に応じて置換される。
【００４９】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）：
【００５０】
【化３】
0005553752.tif 000004
【００５１】
を有する。
【００５２】
特定の実施の形態において、式Ｉ（ａ）の化合物は、式Ｉ（ｂ）：
【００５３】
【化４】
0005553752.tif 000005
【００５４】
（式中、Ｒ５は各々独立して、アミノ、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｎは１〜３である）である。
【００５５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素又はハロゲンである。幾つかの実施形態では、ｍは１である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は水素又はアミノである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は水素又は低級アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡがアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は水素又は低級アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は水素又は低級アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施形態では、ｎは１である。
【００５６】
具体的な式Ｉ（ｂ）の化合物は、（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸である：
【００５７】
【化５】
0005553752.tif 000006
【００５８】
別の式Ｉ（ｂ）の化合物は、（Ｓ）−エチル ３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートである：
【００５９】
【化６】
0005553752.tif 000007
【００６０】
別の式Ｉ（ｂ）の化合物は、（Ｓ）−エチル ２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロピオネートである：
【００６１】
【化７】
0005553752.tif 000008
【００６２】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のスキーム１：
【００６３】
【化８】
0005553752.tif 000009
【００６４】
（スキーム中、Ｙ１はハロゲン又は擬ハロゲンである）で示される一般的なアプローチに従って調製される。ここで、式ＩＩの化合物を、好適な反応条件下で式ＩＩＩの化合物と接触させる。かかる条件は、塩基（例えばアルキルリチウム、アルキルマグネシウム、アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属ホスフェート及びアルカリ金属カーボネート)の使用、約５０℃〜約１５０℃の温度、約１０時間〜約４０時間の反応時間、及び非プロトン性極性溶媒を含む。具体的な塩基は炭酸セシウムである。
【００６５】
或る特定の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ（ａ）：
【００６６】
【化９】
0005553752.tif 000010
【００６７】
を有する。幾つかのかかる化合物では、Ｒ１はクロロであり、ｍは１である。具体的な化合物は、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール：
【００６８】
【化１０】
0005553752.tif 000011
【００６９】
である。この化合物の特定の結晶形態は、融点（示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定される（開始温度））が約１２０℃である。これに関して、「約」という用語は±５．０℃を意味する。この形態は、約９．９度、１１．０度、１９．２度、１９．９度、２４．４度、３０．０度、３１．０度及び／又は４０．４度の２θの１つ又は複数にピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。これに関して、「約」という用語は±０．３度である。当業者が気付いているように、結晶形態のＸ線回折パターンにおけるピークの相対強度は、試料をどのように調製するか、及びデータをどのように回収するかによって変わり得る。これを考慮して、この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を図１に提供する。
【００７０】
式ＩＩの化合物は、野依水素化及び野依移動水素化として一般的に知られる方法を用いて、式ＩＶ：
【００７１】
【化１１】
0005553752.tif 000012
【００７２】
の化合物を還元することにより調製することができる。特定の方法では、還元は、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン等の、野依型不斉配位子を有する白金族金属（例えばイリジウム、ルテニウム、ロジウム）触媒を用いて達成される。
【００７３】
具体的な式ＩＶの化合物は、１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン：
【００７４】
【化１２】
0005553752.tif 000013
【００７５】
である。この化合物の特定の結晶形態は、融点（ＤＳＣにより測定される（開始温度））が約８３℃である。これに関して、「約」という用語は±５．０℃を意味する。この形態は、約８．１度、１１．３度、１６．３度、２２．７度、及び／又は２７．３度の２θの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを提供する。これに関して、「約」という用語は±０．３度である。この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を図２に提供する。
【００７６】
式ＩＶの化合物は、式Ｖ：
【００７７】
【化１３】
0005553752.tif 000014
【００７８】
（式中、Ｘが臭素又はヨウ素である）の化合物から調製することができる。例えば、式Ｖの化合物をアルキルリチウム試薬又はアルキルマグネシウム試薬と反応させ、対応するリチウム化合物又はマグネシウム化合物を生成した後、これを２，２，２−トリフルオロ酢酸エチルと反応させることができる。具体的なアルキルリチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔ−ブチルリチウムが挙げられる。具体的なマグネシウム試薬としては、塩化イソプロピルマグネシウム及び塩化トリブチルマグネシウムが挙げられる。好適な反応条件は、約−８０℃〜約４０℃の温度、約１０分〜約１０時間の反応時間、及び非プロトン性溶媒を含む。したがって、化合物１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール：
【００７９】
【化１４】
0005553752.tif 000015
【００８０】
から調製することができる。この化合物の特定の結晶形態は、融点（ＤＳＣにより測定される（開始温度））が約７６℃である。これに関して、「約」という用語は±５．０℃を意味する。この形態は、約８．２度、１６．４度、１７．３度、１９．０度、２２．７度、２５．８度、２８．４度、３１．０度、及び／又は３３．６度の２θの１つ又は複数にピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。これに関して、「約」という用語は±０．３度である。この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を図３に提供する。
【００８１】
式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩＩ（ａ）：
【００８２】
【化１５】
0005553752.tif 000016
【００８３】
（式中、Ｒ’が各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であるか、又は結合する酸素原子と一緒になって、環状ジオキサボロランを提供する）の化合物を２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンとカップリングすることにより調製することができる。好適な鈴木カップリング条件は、当該技術分野で周知であり、パラジウム触媒の使用を含む。パラジウム触媒の例としては、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、塩化パラジウム又は酢酸パラジウム等のパラジウム塩と、トリフェニルホスフィン、ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−ｋＰ）パラジウム酸（２−）二水素（ＰＯＰｄ）、ジ−μ−クロロテトラキス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−ｋＰ）ジパラジウム酸（２−）二水素（ＰＯＰｄ１）、ジ−μ−クロロジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−ｋＰ）ジパラジウム酸（２−）二水素（ＰＯＰｄ２）、ジクロロビス（ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィニト−ｋＰ）パラジウム酸（２−）二水素（ＰＯＰｄ３）、ジ−μ−クロロジクロロビス（ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィニト−ｋＰ）ジパラジウム酸（２−）二水素（ＰＯＰｄ４）、ジ−μ−クロロテトラキス（ｔｅｒｔ−シクロヘキシルホスフィニト−ｋＰ）ジパラジウム酸（２−）二水素（ＰＯＰｄ５）、ジ−μ−クロロジクロロビス（ジシクロヘキシルホスフィニト−ｋＰ）ジパラジウム酸（２−）二水素（ＰＯＰｄ６）、ジ−μ−クロロテトラキス（ジシクロヘキシルホスフィニト−ｋＰ）ジパラジウム酸（２−）二水素（ＰＯＰｄ７）、ジクロロビス（クロロジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰＸＰｄ）、ジクロロ（クロロジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ダイマー（ＰＸＰｄ２）、ジブロモ（クロロジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ダイマー（ＰＸＰｄ２−Ｂｒ）、ジクロロビス（クロロ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰＸＰｄ３）、ジクロロ（クロロ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ダイマー（ＰＸＰｄ４）、ジクロロ（クロロジシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ダイマー（ＰＸＰｄ６）、及びジクロロビス（クロロジシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰＸＰｄ７）等のリガンドとの混合物が挙げられる。一実施形態において、触媒はビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリドではない。
【００８４】
一実施形態において、式ＩＩＩ（ａ）の化合物は、式：
【００８５】
【化１６】
0005553752.tif 000017
【００８６】
を有する。
【００８７】
本明細書中で開示される化合物は、単独で又は他の化合物（例えばアミノ酸）と結晶化して、共結晶を提供することができる。したがって、本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物の共結晶を形成する方法であって、式Ｉの化合物とアミノ酸との共結晶を提供するのに十分な条件下で、式Ｉの化合物を薬学的に許容されるアミノ酸に接触させることを含む、方法を包含する。
【実施例】
【００８８】
６．  実施例
６．１．  １−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
【００８９】
【化１７】
0005553752.tif 000018
【００９０】
メカニカルスターラー、温度調節器、及び窒素注入口を備えた３Ｌ容三口丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Aldrich、９５％、８４．６ｇ、０．７１６ｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４００ｍＬ、４倍）を室温で投入し、１５分間攪拌した。この溶液に、ピラゾール２（５９ｇ、０．７１９ｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯすすぎ液（rinse）（５０ｍＬ、０．５倍）を添加した。得られた橙色の混濁溶液を１５分間攪拌し、フルオリド１（１００ｇ、０．４７７ｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯすすぎ液（５０ｍＬ、０．５倍）を添加した。次に、この混合物を５０℃に加熱し、５時間この温度に保った。室温に冷却した後、反応混合物をＭＴＢＥ（７５０ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）を添加して、褐色の混濁混合物を得た。１５分間攪拌した後、有機層を分離して、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、塩水（２５０ｍＬ）、及び水（２５０ｍＬ）で順に洗浄した。ＧＣを用いて有機層の溶液分析を実行した（９９％超の変換、３及びその位置異性体４の溶液収率はそれぞれ８３％及び１７％であった）。次に、ＭＴＢＥ溶液を全容量が約２００ｍＬとなるまで真空下で濃縮した（ＫＦにより水が０．７３７％であることが示された）。ＴＨＦ（５００ｍＬ）を添加し、２倍溶液まで濃縮した（ＫＦ＝０．１５８％）。ＴＨＦ添加−濃縮手順を繰り返し、２倍溶液（ＫＦ＝０．０２３％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【００９１】
化合物３及び化合物４の分析試料をカラムクロマトグラフィーにより精製し、特徴付けた：化合物３：白色結晶；融点：７６℃（ＤＳＣ開始温度）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５０．８、１４０．６、１３４．６、１３４．１、１３２．０、１２９．０、１２８．２、１１５．４、１０７．０、１３．６。化合物４：白色結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４０．６、１４０．２、１４０．０、１３４．１、１３３．９、１３０．８、１３０．２、１２０．７、１０５．９、１１．４。
【００９２】
【化１８】
0005553752.tif 000019
【００９３】
上記ＴＨＦ溶液を、メカニカルスターラー、温度調節器、及び窒素注入口を備えたジャケット付き３Ｌ容三口丸底フラスコに移した。ＴＨＦ（８００ｍＬ）で希釈した後、溶液中の含水量をＫＦにより確認した（０．０５３％）。上記溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（Aldrich、２Ｍ、２８６ｍＬ、０．５７２ｍｏｌ）溶液を０℃〜１０℃で１時間かけて添加した。得られた溶液を１０℃で３０分間攪拌した（ＧＣによりマグネシウム−臭素交換反応の完了が示された）。次に、エチルトリフルオロアセテート（７４ｍＬ、０．６２０ｍｏｌ）を、このグリニャール溶液に−２０℃〜−１０℃で４５分かけて添加し、０℃にゆっくりと温め、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）に０℃で注ぎ込み、室温で３０分間攪拌した。有機層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、塩水（２５０ｍＬ）、続いて水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層の溶液分析をＧＣを用いて実行した（化合物５：溶液収率６７％、５に対する位置異性体６は約２０％存在していた）。溶液を次に真空下で２倍溶液まで濃縮した。水を除去するために、ＴＨＦ（５００ｍＬ）を添加し、２倍溶液まで蒸発させた。ＴＨＦ添加−濃縮を繰り返し、２倍溶液を得た。ヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、２倍溶液まで濃縮することで、再結晶のために溶媒を交換した。ヘプタン（５００ｍＬ）を再度添加し、３．５倍溶液まで濃縮した。
【００９４】
３．５倍ヘプタン溶液を次に、メカニカルスターラー、温度調節器、及び窒素注入口を備えた１Ｌ容３口ジャケット付き丸底フラスコに移した。溶液を６０℃で加熱し、得られた均一溶液を、攪拌しながらゆっくりと（１時間〜２時間）室温に冷却して、さらに０℃まで冷却し、同じ温度で３０分間攪拌した。結晶を回収し、氷冷ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、淡黄色固体（化合物５、８５．７ｇ、ＧＣによる純度９９％、フルオリド１からの収率６２％）を得た。融点：８３℃（ＤＳＣ開始温度）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １８４．２（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３６．６Ｈｚ）、１５１．７、１３８．７、１３８．５、１３０．７、１２６．４、１２５．７、１２４．５、１１６．８、１１６．１（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２８９．８Ｈｚ）、１０９．７，１３．０；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝−７６．８（ｓ）。
【００９５】
６．２．  （Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの調製
【００９６】
【化１９】
0005553752.tif 000020
【００９７】
メカニカルスターラー、温度調節器、及び窒素注入口を備えた３Ｌ容３口ジャケット付き丸底フラスコに、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）ダイマー（［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２、STREM、ＣＡＳ番号：１２３５４−８５−７、３４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（STREM、ＣＡＳ番号：１４４２２２−３４−４、３２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及び水（４００ｍＬ、４倍）を室温で順に投入した。得られた混合物を４０℃で３時間攪拌して、橙色の均一溶液を得た。この活性触媒溶液に、ギ酸カリウム（１４５．５ｇ、１．７３ｍｏｌ）、及びケトン１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１００ｇ、ＧＣによる純度９９％超、０．３４６ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ、５倍）溶液を４０℃で添加した。反応混合物を次に４０℃で２時間攪拌したが、この時点で反応が完了していることがＧＣによって決定された。３０℃に冷却した後、水層（約４８０ｍＬ）を除去した。有機層（約６００ｍＬ、６倍）を４５℃で２時間、活性炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、２０ｇ、０．２倍）で処理し、１／４インチのＣｅｌｐｕｒｅ  Ｐ６５（ＵＳＰ−ＮＦ、医薬品グレード、Sigma）床を通して濾過して、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ、２倍）で洗浄した。濾液を２５０ｍＬ（２．５倍）まで濃縮し、メカニカルスターラー及び温度調節器を備えた２Ｌ容３口ジャケット付き丸底フラスコに移した。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ、０．５倍）をさらに添加して、溶液容量を３００ｍＬ（３倍）に増加させた。この溶液を６０℃に温め、水（５００ｍＬ、５倍）を同じ温度でこの溶液に添加した。６０℃で１５分間攪拌した後、得られた乳濁液様の乳白色の混合物を室温にゆっくりと冷却した。結晶を次に室温で濾過し、ＣＨ３ＣＮ／水（１：２、１５０ｍＬ、１．５倍）で洗浄した。湿ケーキ（１０８ｇ、ＫＦ：８．８３％）を真空下、４５℃で４時間乾燥させて、所望のアルコール（白色固体、９５ｇ、収率９４％、化学的純度９９％超、９９％ｅｅ超、ＫＦ：０．０１４％）を得た。融点：１２０℃（ＤＳＣ開始温度）；１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ２．１９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、５．２３（ｄｄ，６．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，２．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ  １３．４，６７．２，１０８．３，１２１．７，１２４．５，１２７．４，１３０．１，１３１．９，１３４．１，１３６．４，１４１．６，１５２．３。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２９１。
【００９８】
６．３．  （Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロピオネートの調製
【００９９】
【化２０】
0005553752.tif 000021
【０１００】
この化合物を、文献の手順（Shieh, et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992)）に基づいて調製した。Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（Bachem、California、１００ｇ、０．３４ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５１ｇ、１．５当量）のジクロロメタン（１０００ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１００ｇ、１．０５当量）を−５℃〜−１５℃で２時間かけて添加した。得られた赤色溶液を−１０℃で１０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質の完全な消失が示された。反応混合物を１０％クエン酸（５００ｍｌ）でクエンチした。有機層を１０％クエン酸（５００ｍｌ）、続いて水（５００ｍｌ）で洗浄した。得られた薄桃色溶液を、減圧下で２００ｍｌまで濃縮した。これをアセトニトリル（６００ｍｌ）で希釈し、２００ｇの溶液となるまでさらに濃縮した。この溶液を、さらに精製することなく次の工程に使用した。試料のストリッピング乾燥により低融点の淡黄色固体を得ることの推定収率は９８％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４２８．０、ＭＮＨ４＋＝４４５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ１＝５．７Ｈｚ，Ｊ２＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ１＝６．３Ｈｚ，Ｊ２＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １７２．３、１５５．４、１４９．０、１３７．４、１３１．５、１２１．７、１１９．１（ｑ，Ｊ＝３２１Ｈｚ）、８０．５４、５４．６２、５２．７、３８．３、２８．６。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −７３．４。
【０１０１】
６．４．  （Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオネートの調製
【０１０２】
【化２１】
0005553752.tif 000022
【０１０３】
この化合物を、文献の手順（Firooznia, et al., Tetrahedron Lett. 40:213-216 (1999)）に基づいて調製した。ビス（ピナコラート）ジボロン（９０ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（６３ｇ、２当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３ｇ、２．５ｍｏｌ％）、及び酢酸パラジウム（０．７２ｇ、１ｍｏｌ％）をアセトニトリル（９５０ｍｌ）中で混合し、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−フェニル）プロピオネート溶液（１９０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、冷却した。ＨＰＬＣにより出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を重炭酸カリウム水溶液（水４７５ｍｌ中５７ｇ）でクエンチし、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を２０ミクロンのセルロースパッドを通して濾過して、パラジウム黒を除去した。有機層の試料を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配：１：１０→１：４酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、エステル化合物を透明な油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４０６．２、ＭＮＨ４＋＝４２３．２、Ｍ２Ｈ＋＝８１１．５、Ｍ２ＮＨ４＋＝４２８．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０１０４】
【化２２】
0005553752.tif 000023
【０１０５】
上記エステルの有機層を、水酸化リチウム水溶液（水５００ｍＬ中２３ｇ）と室温で３０分間攪拌した。得られたスラリーのｐＨを６Ｎ塩酸を用いて約１０に調節し、濾過した。ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濾液からアセトニトリルを除去し、水性スラリー（９５０ｍＬ、蒸留中にさらなる水を添加した）を得た。スラリーを２０ミクロンのセルロースパッドを通して濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄し、７００ｍＬのＭＴＢＥで再希釈した（rediluted）。混合物を６Ｎ塩酸を用いてｐＨ約４．５まで酸性化した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、酸化合物を褐色油（２０６ｇ、ＮＭＲによる推定純度に基づく収率９５％）として得た。この粗生成物を後続工程に直接使用することができる。代替的には、化合物をＭＴＢＥ／ヘプタンからの結晶化により精製し、対応するボロン酸である（Ｓ）−３−（４−ボロノフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸を少量含有する白色固体を得ることができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３９２．２、ＭＮＨ４＋＝４０９．２、Ｍ２Ｈ＋＝７８３．４、Ｍ２ＮＨ４＋＝８００．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １７５．８、１５５．７、１３９．７、１３５．４、１２９．２、８４．２、８０．５、５４．５、３８．３、２８．７、２５．２。
【０１０６】
６．５．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の調製
【０１０７】
【化２３】
0005553752.tif 000024
【０１０８】
メカニカルスターラー及び温度調節器を備えた２Ｌ容３口丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオン酸（３０．３ｇ、０．０７８ｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（３８．０３ｇ、３．０当量）、触媒ＰＯＰｄ６（０．６０５ｇ、１．０ｍｏｌ％、CombiPhos Catalysts, Inc.、New Jersey）、及びエタノール（７２８ｍＬ）を添加した。次に、上記攪拌スラリーに重炭酸カリウム水溶液（２７．８５ｇ、３．５当量、１７３ｍＬのＨ２Ｏ中）を、激しいＣＯ２ガス発生が起こらないようゆっくりと添加した。この混合物を７５℃で６時間加熱したが、この時点でＨＰＬＣ分析により、出発物質の９９％超が変換されたことが示された。減圧下で混合物からエタノールを除去して、水性スラリー（約２００ｍＬ）を得て、さらなるＨ２Ｏ（９０ｍＬ）を添加し、溶液を約２５０ｍＬまで濃縮した。水（９０ｍＬ）をスラリーに添加し、これを次に濾過して、水（６０ｍＬ、２回）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。水溶液を６０℃で２時間、Ｄａｒｃｏ−Ｇ６０（６．０ｇ）で処理し、セライト（Ｃｅｌｐｕｒｅ  ３００、１０ｇ）を通して濾過して、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）及びトルエン（１８０ｍＬ）で希釈した。ｐＨが４．０に達するまで、混合物に６Ｎ  ＨＣｌを室温でゆっくりと添加した。有機層を分離し、水（１８０ｍＬ）で洗浄して、Ｄａｒｃｏ−Ｇ６０（６．０ｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却して、セライト（Ｃｅｌｐｕｒｅ  ３００、１０ｇ）を通して濾過した。ケーキをＴＨＦ（３０ｍＬ、２回）で洗浄した。得られた溶液を真空下で総容量約１８０ｍＬまで濃縮したが、この時点で生成物が溶液から析出した。スラリーを次に室温に冷却し、濾過して、ケーキをトルエン（３０ｍＬ、２回）で洗浄した。固体を真空下、５０℃で一晩炉乾燥し、２４．０ｇの生成物を淡黄色固体として得たが、これは１Ｈ  ＮＭＲによると、約８．０ｗｔ％のトルエンを収率７５％（補正後）で含有していた。ＨＰＬＣにより純度が９１％であること（９．０％の二酸不純物）が示された。
【０１０９】
６．６．  塩基として炭酸カリウムを用いた、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ボロノフェニル）プロピオン酸からの（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の調製の代替的手順
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ボロノフェニル）プロピオン酸（Ryscor Science, Inc.、North Carolina、１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３２ｇ、２当量）を、エタノール水溶液（１５ｍｌのエタノール及び８ｍｌの水）中で混合した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２５ｇ、１．２当量）を一度に添加した。室温で３０分間かき混ぜた後、ＨＰＬＣ分析によって、出発化合物の完全な消費及び（Ｓ）−３−（４−ボロノフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の形成が示された。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．１８ｇ、１．５当量）及び触媒のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４ｍｇ、１ｍｏｌ％）を添加して、得られた混合物を６５℃〜７０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣ分析によって、中間体である（Ｓ）−３−（４−ボロノフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の完全な消費が示された。濃縮及び濾過した後、表題化合物の標準溶液に対する得られた水溶液のＨＰＬＣ分析により、１．２６ｇ（収率６７％）であることが示された。
【０１１０】
６．７．  塩基として炭酸カリウム／重炭酸カリウムを用いた、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ボロノフェニル）プロピオン酸からの（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の調製の代替的手順
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ボロノフェニル）プロピオン酸（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（１４．４ｇ、３当量）を、エタノール水溶液（２５０ｍｌのエタノール及び５０ｍｌの水）中で混合した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．５ｇ、１．２当量）を一度に添加した。ＨＰＬＣ分析により、室温で一晩攪拌した後も反応が完了していないことが示された。炭酸カリウム（６．６ｇ、１．０当量）及びさらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１ｇ、０．３当量）を添加した。室温で２．５時間かき混ぜた後、ＨＰＬＣ分析によって、出発化合物の完全な消費及び（Ｓ）−３−（４−ボロノフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の形成が示された。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１１．８ｇ、１．５当量）及び触媒のビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３４ｇ、１ｍｏｌ％）を添加して、得られた混合物を７５℃〜８０℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析によって、中間体である（Ｓ）−３−（４−ボロノフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の完全な消費が示された。混合物を減圧下で濃縮し、濾過した。濾液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、３：１のＴＨＦ／ＭＴＢＥ（１２０ｍｌ）で希釈した。この混合物を６Ｎ塩酸を用いてｐＨ約２．４まで酸性化した。有機層を塩水で洗浄して、減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール中で析出させて、濾過し、真空下、５０℃で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（９．０ｇ、収率４８％）として得た。ＨＰＬＣ分析による純度：９２．９％。母液の濃縮によりさらなるオフホワイトの粉末が２．２ｇ生じた（収率１２％）。ＨＰＬＣ分析による純度：９３．６％。
【０１１１】
６．８．  触媒として酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンの混合物を用いた、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ボロノフェニル）プロピオン酸からの（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の調製の代替的手順
反応器にエタノール（３３０ｋｇ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオン酸（５５ｋｇ）、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（７０ｋｇ）、トリフェニルホスフィン（０．５５ｋｇ）、酢酸パラジウム（０．２４ｋｇ）、及びＴＨＦ（７２０ｋｇ）を投入した。この混合物に、炭酸水素カリウム水溶液（水３２０ｋｇ中５０．１ｋｇ）をゆっくりと投入した。得られた混合物を６８℃〜７２℃で２０時間〜２３時間加熱して、冷却した。真空蒸留及び水による希釈を繰り返すことにより、エタノールを水に置き換えた。不溶性物質を室温で濾過して、湿ケーキを水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで２回洗浄した。水層をＴＨＦ（６６４ｋｇ）及びトルエン（５１２ｋｇ）と混合し、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを約２．５〜３．５に調節した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を４０℃〜５０℃で炭で処理して、セルロース及び硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過した。ケーキを１：１のＴＨＦ／トルエンで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物をトルエン／ＴＨＦから結晶化させた。真空下、４０℃〜４５℃で乾燥させると、（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸トルエン溶媒和物がオフホワイトの固体（収率６５％）として得られた。
【０１１２】
６．９．  （Ｓ）−エチル ２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロピオネートの調製
【０１１３】
【化２４】
0005553752.tif 000025
【０１１４】
メカニカルスターラー、温度調節器、及び冷却器を備えた５００ｍＬ容３口丸底フラスコに、モノクロリド（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２０．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（９９％ｅｅ超、１６．３ｇ、５６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．９ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び無水１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ、７．５倍、ＫＦ＝０．００３％）を投入した。混合物を窒素下で攪拌し、よく攪拌しながら温度を１００℃に上昇させた。反応混合物を１００℃で１時間攪拌し、さらなるＣｓ２ＣＯ３（３３．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次に、反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。この不均一な反応混合物を９０℃に冷却し、水（１５０ｍＬ、７．５倍）をよく攪拌しながら添加した。混合物を室温に冷却した。
【０１１５】
この二相溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加し、同じ温度で２時間攪拌した。トルエン（１００ｍＬ、５倍）を添加して、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、分相した。水（１００ｍＬ、５倍）を有機層に添加して、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、分相した。次に６Ｎ  ＨＣｌを用いて、室温で水層（ｐＨ＝１０．５）をｐＨ７〜６に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、５倍）をこの混合物に添加し、室温でよく攪拌しながら、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４にさらに酸性化した。有機層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、５倍）を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ、５倍）で洗浄した。次に、ＥｔＯＡｃ層を真空下で、全量が約４０ｍＬ（２倍）となるまで濃縮した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ、５倍）を添加し、２倍溶液まで濃縮した。ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ、７．５倍）添加−濃縮手順を繰り返して、（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の２倍溶液を得て、これを次の化学工程に直接使用した。溶液分析によって、化合物の純度が１００％であると仮定すると、（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸からの収率が約７５％であることが示された。分析的に純粋なＢｏｃ酸はカラムクロマトグラフィーによって得られ、以下のように特徴付けられた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．３０（ｓ，９Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、１２．５〜１２．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９９、１３．８９、２２．０５、２７．７８、２８．０８、２８．３２、３１．２１、３６．２２、５４．８３、６７．４１、６７．７３、７８．０３、９１．１５、１０７．６９、１２４．９９、１２５．１８、１２６．５９、１２８．１２、１２９．３０、１３０．２３、１３２．６９、１３４．６５、１３５．０８、１４０．７３、１４０．８９、１５０．４１、１５５．３９、１６２．７６、１６６．１７、１６８．２２、１７３．４０。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ５に関する分析計算値：Ｃ，５５．６９；Ｈ，４．６７；Ｎ，１２．９９。実測値：Ｃ，５５．６５；Ｈ，４．５６；Ｎ，１２．７４。
【０１１６】
上記２倍溶液を、室温でＥｔＯＨ（６０ｍＬ、３倍）及びＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ、５倍）で希釈した。ＴＢＴＵ（純度９７％、Fluka、１９．７ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ−メチルモルホリン（６．１７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、この溶液（ＫＦ＝０．０３４％）に窒素下で添加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。ＨＰＬＣによって、Ｂｏｃ酸がＢｏｃエステル（Ｓ）−エチル ３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートに定量的に変換されたことが示された。反応混合物を減圧（浴温４０℃、１００ｍｂａｒ）下で約２倍に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、５倍）及び水（１００ｍＬ、５倍）で希釈した。有機層をＫＨＣＯ３飽和水溶液（ｐＨ約８．５）（２×１００ｍＬ、５倍）及び塩水（５０ｍＬ、２．５倍）で洗浄した。次に、この赤色の有機層を５０℃で１．５時間、活性炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、８ｇ、０．４倍）で処理し、１／４インチのＣｅｌｐｕｒｅ  Ｐ６５（ＵＳＰ−ＮＦ、医薬品グレード、Sigma）床を通して濾過して、ケーキをＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ、５倍）で洗浄した。得られた黄色濾液を２倍溶液まで濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ、５倍）を添加し、溶液を２倍溶液まで濃縮した。ＣＨ３ＣＮ添加−濃縮手順を繰り返し、Ｂｏｃエステルの２倍ＣＨ３ＣＮ溶液を得て、これを次の工程に直接使用した。分析的に純粋なＢｏｃエステルはカラムクロマトグラフィーによって得られ、以下のように特徴付けられた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１〜４．２（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，２．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２、１４．０、２２．１、２４．７、２７．７、２８．０、２８．３、２８．４、３１．２、３３．９、３４．１、３６．２、３６．６、５５．０、５６．３、６０．４、６７．１、６７．４、６７．７、６８．０、７８．２、７８．５、９１．１、１０７．７、１２２．１、１２５．０、１２５．２、１２６．６、１２７．７、１２８．１、１２９．３、１３０．２、１３２．７、１３４．７、１３５．１、１４０．４、１４０．７、１５０．４、１５４．２、１５５．３、１６２．８、１６６．１、１６８．２、１７１．９。Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ５に関する分析計算値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，５．０８；Ｎ，１２．４５。実測値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，４．８６；Ｎ，１２．２１。
【０１１７】
上記２倍溶液を、室温でさらなるＣＨ３ＣＮ（１６０ｍＬ、８倍）で希釈した。メタンスルホン酸（１８．４ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を、この溶液（ＫＦ＝０．００５％）に室温で添加し、４５℃で１時間攪拌したが、この時点でＨＰＬＣにより脱Ｂｏｃ反応が完了していることが示された。反応混合物を２倍に濃縮し、０℃〜５℃に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ、５倍）で希釈して、この水溶液を冷酢酸イソプロピルで２回（ＩＰＡｃ、１００ｍＬ、５倍及び５０ｍＬ、２．５倍）洗浄した。次に、水層を５℃で攪拌しながら、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝６に塩基性化した。ＩＰＡｃ（１００ｍＬ、５倍）をこの混合物に添加して、室温でよく攪拌しながら、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８．５にさらに塩基性化した。有機層を分離した後、水層をＩＰＡｃ（５０ｍＬ、２．５倍）で抽出した。合わせた混濁有機層を２倍溶液まで濃縮した。ＩＰＡｃ（１００ｍＬ、５倍）を添加して、混合物を２倍溶液まで濃縮したが、これは無機塩を含有していた。混合物を濾過し、固体をＩＰＡｃ（１００ｍＬ、５倍）で洗浄し、濾液を２倍溶液まで濃縮した。この透明なＩＰＡｃ溶液のＨＰＬＣアッセイにより、表題の化合物が２０．８ｇであることが示された（３６ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣによる純度９９％超、溶液収率７１％）。
【０１１８】
分析的に純粋な表題化合物はカラムクロマトグラフィーによって得られ、以下のように特徴付けられる：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０７，１４．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４、１３．９、１８．５、２１．０、２１．５、２５．４、５５．６、５６．０、５９．９、６６．９、６７．１、６７．４、６７．７、６８．０、９１．１、１０７．７、１２２．１、１２４．９、１２５．０、１２５．２、１２６．５、１２７．７、１２８．１、１２９．４、１３０．２、１３２．７、１３４．６、１３５．１、１４０．７、１４０．９、１５０．４、１６２．８、１６６．２、１６８．２、１７４．８。Ｃ２７Ｈ２６Ｃ１Ｆ３Ｎ６Ｏ３に関する分析計算値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．６２。実測値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，４．５２；Ｎ，１４．５１。
【０１１９】
６．１０．  （Ｓ）−エチル ２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロピオネートの調製の代替的手順
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、塩化チオニル（６当量）を０℃で添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間、次に室温で２４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により、９８％超が（Ｓ）−エチル ２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロピオネートに変換されたことが示された。
【０１２０】
６．１１．  （Ｓ）−エチル ２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロピオネートの調製の代替的手順
反応器に２０℃のジャケット温度で、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（４．２３ｋｇ；１．１当量）及びジオキサン（５２Ｌ；１０容量）を投入した。８０℃のジャケット温度及び減圧（１６０ｍｂａｒ〜１５０ｍｂａｒ；対応する内部温度：５２℃〜５３℃）下で、２．５容量のジオキサン（１３Ｌ）を蒸留により除去して、水分除去した。溶液を２０℃に冷却した。炭酸セシウム（６．５２ｋｇ；１．５当量）を添加して、混合物を９５℃に加熱した。（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（６．９５ｋｇ；１．０当量）を少量ずつ慎重に添加した。混合物を１０１℃に２時間加熱した。９５℃に冷却した後、さらなる炭酸セシウム（８．６５ｋｇ；２．０当量）を添加した。反応混合物を１０１℃に２４時間加熱した。水（３９Ｌ；７．５容量）を添加し、混合物を２２℃に急冷した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２８９ｇ；０．１当量）を添加し、混合物を２２℃で２時間攪拌した。トルエン（２６Ｌ；５容量）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。層を分離した（生成物は有機層中）。水（２６Ｌ；５容量）を有機層に添加し、混合物を１５分間攪拌した。層を分離した（生成物は水層中）。５Ｎ  ＨＣｌ（２Ｌ）を添加することによって、水層のｐＨを約７．０に調節した。酢酸エチル（２６Ｌ；５容量）を添加し、５Ｎ  ＨＣｌ（２Ｌ）の添加によりｐＨを４．０に調節した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２６Ｌ；５容量）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２６Ｌ；５容量）で洗浄した。有機層を６５℃のジャケット温度及び減圧（２３０ｍｂａｒ〜９５ｍｂａｒ；内部温度を４０℃より低く維持）下で３容量まで濃縮した。エタノール（３１．５Ｌ；６容量）を添加し、６５℃のジャケット温度及び減圧（１１０ｍｂａｒ〜１００ｍｂａｒ；内部温度を４０℃より低く維持）下で蒸留を続けた。５．５容量の溶媒を蒸留により除去した。エタノール（４４Ｌ；８．５容量）を添加し、６５℃のジャケット温度及び減圧（１００ｍｂａｒ〜１１０ｍｂａｒ；内部温度を４０℃より低く維持）下で蒸留を続けて、６．５容量の溶媒を除去した。（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸を、エタノール溶液として得た。
【０１２１】
アセトニトリル（２１Ｌ；４容量）を上記に添加し、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１．６１４ｋｇ；１．２当量）を添加した。ＴＢＴＵ（５．３２ｋｇ；１．２５当量）を、温度を０℃〜５℃に維持しながら少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で５時間攪拌し、６時間以内で４０℃に温め、さらに８時間４０℃で攪拌した。６０℃のジャケット温度及び減圧（１７０ｍｂａｒ〜６０ｍｂａｒ；内部温度を４０℃より低く維持）下で、反応混合物を３残容量まで濃縮した。酢酸エチル（２６Ｌ；５容量）を添加し、混合物を２２℃に冷却した。水（２６Ｌ；５容量）を添加し、混合物を５分間攪拌した。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１回当たり：２６Ｌ；５容量；濃度７．４％）で２回洗浄した。有機層を塩水（１３Ｌ；２．５容量）で洗浄した。色物質除去のため、有機層をキュノ社のインラインフィルタカートリッジＺｅｔａＣａｒ−ｂｏｎ  Ｒ５５ＳＰを通して濾過した。反応器及びカートリッジをアセトニトリル（１１Ｌ；２容量）ですすいだ。６０℃のジャケット温度及び減圧（１３０ｍｂａｒ〜１００ｍｂａｒ；内部温度を４０℃より低く維持）下で、濾液を２残容量まで濃縮した。アセトニトリル（３２Ｌ；６容量）を添加し、蒸留を続けた。６容量の溶媒を、６０℃のジャケット温度及び減圧（１４５ｍｂａｒ〜１２８ｍｂａｒ；内部温度を４０℃より低く維持）下で蒸留により除去した。さらなるアセトニトリル（３２Ｌ；６容量）を添加し、蒸留を続けた。６容量の溶媒を、６０℃のジャケット温度及び減圧（１２８ｍｂａｒ〜１１６ｍｂａｒ；内部温度を４０℃より低く維持）下で蒸留により除去した。混合物を２２℃に冷却し、アセトニトリル（３４Ｌ；６．５容量）を添加した。（Ｓ）−エチル ３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートがアセトニトリル溶液として得られた。
【０１２２】
メタンスルホン酸（４．１４ｋｇ；３．２５当量）を上記溶液に２２℃〜３２℃の内部温度で６分以内で添加した。添加タンクをアセトニトリル（２．５Ｌ；０．５容量）ですすいだ。反応混合物を４０分で４５℃に加熱し、この温度で２．５時間攪拌した。６０℃のジャケット温度及び減圧（１７０ｍｂａｒ〜１４０ｍｂａｒ；内部温度を３５℃より低く維持）下で、６．９容量の溶媒を蒸留により除去した。水（２６Ｌ；５容量）を０℃〜５℃（６５分）で慎重に添加した。水溶液をＭＴＢＥ（１回当たり：１６Ｌ；３容量）で４回洗浄した。水層を炭酸カリウム（８．８９ｋｇ；４．８５当量）の水（３６Ｌ；６．８容量）溶液に添加し、生成物をＭＴＢＥ（２６Ｌ；５容量）で抽出した。水層を第２のＭＴＢＥ（１６Ｌ；３容量）で抽出した。合わせた有機層を水（１０．５Ｌ；２容量）及びエタノール（１．５Ｌ；０．３容量）の混合物で洗浄した。６０℃のジャケット温度及び減圧（２７２ｍｂａｒ〜２６２ｍｂａｒ；内部温度を３５℃より低く維持）下で、濾液を３残容量まで濃縮した。エタノール（１６Ｌ；３容量）を添加し、６０℃のジャケット温度及び減圧（２０６ｍｂａｒ〜１０４ｍｂａｒ；内部温度を３５℃より低く維持）での蒸留を続けた。３容量の溶媒を除去した。さらなるエタノール（１６Ｌ；３容量）を添加し、６０℃のジャケット温度及び減圧（１３１ｍｂａｒ〜８９ｍｂａｒ；内部温度を３５℃より低く維持）での蒸留を続けた。３容量の溶媒を除去した。最終溶液を２０℃に冷却し、エタノール（１０Ｌ；２容量）を添加した。ＨＰＬＣアッセイにより、（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸からの（Ｓ）−エチル ２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロピオネートの収率が、８２．６％であることが示された。
【０１２３】
上記で開示した全ての公報（例えば、特許及び特許出願）はその全体が、参照により本明細書中に援用される。
【図１】
0005553752.tif 000028
【図２】
0005553752.tif 000029
【図３】
0005553752.tif 000030