(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含むグルココルチコイド受容体活性化剤。
【化１】
0005635743.tif 000145
［Ｒ1は下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；
【化２】
0005635743.tif 000146
Ｒ2は−（ＣＯ）−Ｒ8、−（ＣＯ）Ｏ−Ｒ9、−（ＳＯ）−Ｒ10、−（ＳＯ2）−Ｒ11又は−（ＣＯ）ＮＲ12Ｒ13を示し；
Ｒ2−Ｏ−は、ベンゼン環Ａの４又は５位に置換し；
Ｒ3は低級アルキル基を示し；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はホルミル基を示し；
ｍ、ｎ、ｐ又はｑは、０、１又は２を示し；
ｍ、ｎ、ｐ又はｑが２を示す場合、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は同一又は異なっていてもよく；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10又はＲ11は、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
Ｒ12及びＲ13は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は複素環基を示す。] 
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｒ1が下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；
【化３】
0005635743.tif 000147
Ｒ2が−（ＣＯ）−Ｒ8、−（ＣＯ）Ｏ−Ｒ9、−（ＳＯ）−Ｒ10、−（ＳＯ2）−Ｒ11又は−（ＣＯ）ＮＲ12Ｒ13を示し；
Ｒ2−Ｏ−がベンゼン環Ａの４又は５位に置換し；
Ｒ3が低級アルキル基を示し；
Ｒ4がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を示し；
Ｒ5がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ7がハロゲン原子又は低級アルキル基を示し；
ｍ、ｎ又はｐが１又は２を示し、
ｍ、ｎ又はｐが２を示す場合、各Ｒ4、Ｒ5又はＲ6は同一又は異なっていてもよく；
ｑが１を示し；
Ｒ8が置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
Ｒ9が置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ10又はＲ11が、置換基を有してもよい低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し；
Ｒ12及びＲ13が同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は複素環基を示す請求項１記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【請求項３】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｒ1が下記一般式（２ａ−１）、（２ａ−２）、（２ａ−３）、（３ａ−１）、（３ａ−２）、（４ａ−１）、（４ａ−２）、（４ａ−３）、（５ａ−１）又は（５ａ−２）を示す請求項１又は２記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【化４】
0005635743.tif 000148
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｒ1が下記一般式（２ａ−１）、（２ａ−２）、（２ａ−３）、（３ａ−１）、（３ａ−２）、（４ａ−２）又は（５ａ−１）を示す請求項３記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【化５】
0005635743.tif 000149
【請求項５】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｒ2が−（ＣＯ）−Ｒ8、−（ＣＯ）Ｏ−Ｒ9、−（ＳＯ2）−Ｒ11又は−（ＣＯ）ＮＲ12Ｒ13を示す請求項１又は２記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【請求項６】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｒ2が−（ＣＯ）−Ｒ8又は−（ＳＯ2）−Ｒ11を示す請求項５記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【請求項７】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｒ2が−（ＣＯ）−Ｒ8を示す請求項６記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【請求項８】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｒ3がメチル基を示す請求項１又は２記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【請求項９】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｒ2−Ｏ−がベンゼン環Ａの４位に置換している請求項１又は２記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【請求項１０】
・６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシベンゾイルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ブチリルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−イソブチリルオキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−フェニルアセトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[５−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−５−プロピオニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[４−（フラン−３−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（２−メチルチオベンゾイルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（チアゾール−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（５−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンゾイルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（３−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−クロロピリジン−４−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[４−（３−フルオロピリジン−４−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ベンゾイルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（フラン−３−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、・５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルチオベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（３−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（３−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（４−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ベンゾイルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（フラン−３−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルチオベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（チアゾール−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−ブロモチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−ブロモチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−イソプロピルカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（２−ニトロベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（３−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、・６−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、・６−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ジメチルアミノカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−[Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシ]−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−（４−ジメチルアミノカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、
・６−[２−メトキシ−４−（モリホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン、及び
・６−（４−ジメチルアミノカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリンからなる群より選択される化合物又はその塩を含むグルココルチコイド受容体活性化剤。
【請求項１１】
医薬組成物である請求項１〜１０記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【請求項１２】
炎症性疾患又は免疫疾患の予防又は治療剤である請求項１〜１０記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【請求項１３】
眼炎症性疾患又は皮膚炎の予防又は治療剤である請求項１〜１０記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【請求項１４】
眼炎症性疾患が前眼部炎症性疾患である請求項１３記載の予防又は治療剤。
【請求項１５】
前眼部炎症性疾患が、眼球乾燥症候群又はアレルギー性結膜炎である請求項１４記載の予防又は治療剤。
【請求項１６】
眼炎症性疾患が後眼部炎症性疾患である請求項１３記載の予防又は治療剤。
【請求項１７】
後眼部炎症性疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫である請求項１６記載の予防又は治療剤。
【請求項１８】
皮膚炎がアトピー性皮膚炎である請求項１３記載の予防又は治療剤。
【請求項１９】
自己免疫疾患の予防又は治療剤である請求項１〜１０記載のグルココルチコイド受容体活性化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な置換オキシ基を有する２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニストに関する。本発明のグルココルチコイド受容体アゴニストは炎症性疾患又は免疫疾患の予防又は治療剤、特に眼炎症性疾患又は皮膚炎の予防又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド受容体は、核内レセプタースーパーファミリーに属する９４ｋＤａのリガンド−活性化細胞内転写調節因子である。この受容体は、その転写調節作用により、炭水化物・タンパク質・脂肪等の代謝調節、免疫・炎症反応の抑制、中枢神経系の活性化、心血管系機能の調節、基礎・ストレス関連ホメオスタシス等に影響を及ぼすことが知られている。（非特許文献１、特許文献１）。
【０００３】
このグルココルチコイド受容体に結合する薬物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト作用又はグルココルチコイド受容体アンタゴニスト作用を有する。しかし、それらの作用は全く異なるものであり、薬物の微細な化学構造の相違により、どちらの作用を示すかが決定される。
【０００４】
代表的なグルココルチコイド受容体アゴニストとしては、コルチゾール、コルチコステロン等の生体内で作られるグルココルチコイド受容体アゴニストやデキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン等の合成グルココルチコイド受容体アゴニストが知られている（特許文献１）。これらのグルココルチコイド受容体アゴニストは、ステロイド構造を有する為、総称してステロイド類と呼ばれており、種々の疾患の治療に応用されている。
【０００５】
しかし、これらステロイド類は、その使用により、ステロイド消化性潰瘍、ステロイド紫斑、ステロイド膵炎、ステロイド糖尿病、ステロイド白内障、ステロイド緑内障等の副作用を発現する場合がある。（非特許文献２）。よって、それらの副作用を回避する為に、ステロイド構造を有さない薬剤の創生が望まれている。
【０００６】
一方、１，２−ジヒドロキノリン構造を有する化合物が、ステロイド受容体のモジュレーターとして特許文献２、特許文献３、特許文献４等に開示されている。特許文献２、特許文献３及び特許文献４に開示されている化合物は、非常に広範で、かつ、種々の化学構造を有しており、それらの一つとして１，２−ジヒドロキノリン構造の化合物が開示されている。しかし、それらの内、どのような化学構造の化合物がグルココルチコイド受容体アゴニスト作用を有するか、すなわち、置換オキシ基を有する２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体がグルココルチコイド受容体アゴニスト作用を有するかどうかについての具体的な開示は全くされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００２−１９３９５５号公報
【特許文献２】国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット
【特許文献３】特表平１０−０５１０８４０号公報
【特許文献４】国際公開第０６／０１９７１６号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】総合臨床，54(7)，1951-2076（2005）
【非特許文献２】南山堂 医学大辞典 第17版，1038-1040頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
置換オキシ基を有する２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体の新たな薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで、本発明者等は置換オキシ基を有する２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体の新たな薬理作用を見出す為に鋭意研究した結果、置換オキシ基を有する２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体がグルココルチコイド受容体に対して、優れたアゴニスト活性を有し、炎症性疾患の予防又は治療剤として有用であることを見出した。
【００１１】
また、置換オキシ基を有する２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体を眼炎症性疾患モデル（マウスアレルギー性結膜炎モデル、ラット脈絡膜血管新生モデル又はラット角膜障害モデル）に点眼投与したところ、それらの疾患モデルに対して、優れた抑制効果（各々、血管透過性亢進阻害効果、脈絡膜血管新生阻害効果、角膜障害改善効果）を認めた。
【００１２】
さらにこの誘導体は、マウスアトピー性皮膚炎モデルにおいても、優れた血管透過性亢進阻害効果を認め、この誘導体が眼炎症性疾患又は皮膚炎の予防又は治療剤として特に有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
本発明における置換オキシ基を有する２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体とは、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩(以下、「本化合物」とする)を意味し、本化合物からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト及びそのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物が本発明であり、好ましくは、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する炎症性疾患の予防又は治療剤、より好ましくは、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する眼炎症性疾患又は皮膚炎の予防又は治療剤が本発明である。
【化１】
0005635743.tif 000002
【００１４】
［Ｒ1は下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；
【化２】
0005635743.tif 000003
【００１５】
Ｒ2は−（ＣＯ）−Ｒ8、−（ＣＯ）Ｏ−Ｒ9、−（ＳＯ）−Ｒ10、−（ＳＯ2）−Ｒ11又は−（ＣＯ）ＮＲ12Ｒ13を示し；
Ｒ2−Ｏ−は、ベンゼン環Ａの４又は５位に置換し；
Ｒ3は低級アルキル基を示し；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はホルミル基を示し；
ｍ、ｎ、ｐ又はｑは、０、１又は２を示し；
ｍ、ｎ、ｐ又はｑが２を示す場合、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は同一又は異なっていてもよく；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10又はＲ11は、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
Ｒ12及びＲ13は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は複素環基を示す。以下、同じ。] 
本明細書中で使用される文言（原子、基等）の定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲及び特に好ましい範囲も準用する。
【００１６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００１７】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。
【００１８】
具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００２０】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
【００２１】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜１０個、好ましくは３〜８個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノナニル又はシクロデカニル基が挙げられる。
【００２２】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられ、特にフェニルが好ましい。
【００２３】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和若しくは不飽和単環式複素環（好ましくは，１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数３〜５個の飽和若しくは不飽和単環式複素五又は六員環）又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環（好ましくは，１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数７〜１３個の２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環）を示す。
【００２４】
「飽和単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００２５】
また、それらの飽和単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００２６】
「不飽和単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン環等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。
【００２７】
また、それらの不飽和単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００２８】
尚、前記の「複素環」の内、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、オキサゾール又はチアゾール環が好ましい。
【００２９】
「複素環基」とは、前記複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００３０】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００３１】
「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。
【００３２】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】
「低級アルキルカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキルカルボニル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ、ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、ｎ−オクチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００３５】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」とは、下記、α1群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい、好ましくはα2群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」を示す。
【００３６】
［α1群］
ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基及び-ＮＲaＲb。
【００３７】
［α2群］
ハロゲン原子、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基及び-ＮＲaＲb。
【００３８】
「置換基を有してもよいアリール基」及び／又は「置換基を有してもよい複素環基」とは、下記、β1群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい、好ましくはβ2群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「アリール基」及び／又は「複素環基」を示す。
【００３９】
［β1群］
ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基。
【００４０】
［β2群］
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基。
【００４１】
尚、前記「-ＮＲaＲb」のＲa及びＲbは、同一又は異なって、下記γ1群から選択される置換基を、好ましくはγ2群から選択される置換基を示す。
【００４２】
［γ1群］
水素原子、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基。
【００４３】
［γ２群］
水素原子及び低級アルキル基。
【００４４】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なってもよく、置換する部位において２個以上、置換可能な数以下の個数の基を示し、その個数は２又は３個の場合が好ましく、２個の場合が特に好ましい。
【００４５】
また、本発明において、水素原子やハロゲン原子も「基」の概念に含まれる。
【００４６】
本発明でいう「グルココルチコイド受容体アゴニスト」とは、グルココルチコイド受容体と結合することにより、完全アゴニスト作用又は部分アゴニスト作用を発現するものをいう。
【００４７】
本発明でいう「予防又は治療剤」とは、疾病の予防及び／又は治療の為の薬剤を意味する。
【００４８】
また、本発明の「グルココルチコイド受容体アゴニスト」の医薬用途としては、グルココルチコイド受容体アゴニストで予防又は治療可能な疾患であれば、特に制限はなく、通常、糖質ステロイド類で治療可能な疾患のすべてに適用することができる。
【００４９】
例えば、慢性副腎皮質機能不全（原発性、続発性、下垂体性、医原性）、急性副腎皮質機能不全（副腎クリーゼ）、副腎性器症候群、亜急性甲状腺炎、甲状腺中毒症〔甲状腺（中毒性）クリーゼ〕、甲状腺疾患に伴う悪性眼球突出症、ＡＣＴＨ単独欠損症、特発性低血糖症等の内分泌疾患； エリテマトーデス（全身性及び慢性円板状）、全身性血管炎（大動脈炎症候群、結節性動脈周囲炎、多発性動脈炎、ヴェゲナ肉芽腫症を含む）、多発性筋炎（皮膚筋炎）、強皮症等の膠原病；ネフローゼ、ネフローゼ症候群等の腎疾患； うっ血性心不全等の心疾患；気管支喘息、喘息性気管支炎（小児喘息性気管支炎を含む）、薬剤その他の化学物質によるアレルギー・中毒（薬疹、中毒疹を含む）、血清病等のアレルギー性疾患；紫斑病（血小板減少性及び血小板非減少性）、再生不良性貧血、白血病（急性白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化、慢性リンパ性白血病、皮膚白血病を含む）、溶血性貧血、顆粒球減少症等の血液疾患；潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、重症消耗性疾患の全身状態の改善（癌末期、スプルーを含む）等の消化器疾患；劇症肝炎、胆汁うっ滞型急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変等の肝疾患；サルコイドーシス、びまん性間質性肺炎（肺線維症、放射線肺臓炎を含む）等の肺疾患；重症感染症；肺結核、結核性髄膜炎、結核性胸膜炎、結核性腹膜炎、結核性心のう炎等の 結核性疾患；脳脊髄炎（脳炎、脊髄炎を含む）、末梢神経炎（ギランバレー症候群を含む）、筋強直症、重症筋無力症、多発性硬化症（視束脊髄炎を含む）、小舞踏病、顔面神経麻痺、脊髄蜘網膜炎等の神経疾患；悪性リンパ腫（リンパ肉腫症、細網肉腫症、ホジキン病、皮膚細網症、菌状息肉症）及び類似疾患（近縁疾患）、好酸性肉芽腫、乳癌の再発転移等の悪性腫瘍；抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心・嘔吐）；副腎摘除、副腎皮質機能不全患者に対する外科的侵襲、侵襲後肺水腫、臓器・組織移植、蛇毒・昆虫毒（重症の虫さされを含む）、原因不明の発熱等の外科疾患；卵管整形術後の癒着防止等の産婦人科疾患；前立腺癌、陰茎硬結等の泌尿器科疾患；急性・慢性中耳炎、滲出性中耳炎・耳管狭窄症、メニエル病及びメニエル症候群、急性感音性難聴、血管運動（神経）性鼻炎、アレルギー性鼻炎、花粉症（枯草熱）、進行性壊疽性鼻炎、喉頭炎・喉頭浮腫、耳鼻咽喉科領域の手術後の後療法、嗅覚障害、急性・慢性（反復性）唾液腺炎等の耳鼻咽喉科疾患；難治性口内炎及び舌炎等の口腔外科疾患；リウマチ熱（リウマチ性心炎を含む）、リウマチ性多発筋痛、強直性脊椎炎（リウマチ性脊椎炎）等のリウマチ性疾患、下記、炎症性疾患等が挙げられる。
【００５０】
本発明でいう「炎症性疾患」とは、炎症を伴う疾患であれば、特に制限はない。
【００５１】
例えば、炎症性の骨・関節疾患、眼炎症性疾患、喘息、気管支炎、鼻炎、皮膚炎、炎症性腸疾患等が挙げられ、好ましくは、炎症性の骨・関節疾患、眼炎症性疾患、皮膚炎が挙げられる。
【００５２】
この時、「炎症性の骨・関節疾患」とは、関節部において炎症を伴う疾患であれば、特に制限はない。例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ（スチル病を含む）変形性関節症、骨粗鬆症、脊椎関節炎等が挙げられ、好ましくは関節リウマチ又は変形性関節症が挙げられる。
【００５３】
また、「眼炎症性疾患」とは、眼部において炎症を伴う疾患であれば、特に制限はない。例えば、前眼部炎症性疾患であれば、角膜炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、前眼部の手術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症等が、好ましくは、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）又はアレルギー性結膜炎が挙げられる。また、後眼部炎症性疾患であれば、加齢黄斑変性（初期加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性及び／又は滲出型加齢黄斑変性）、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷を起因とした炎症や変性、後眼部の手術後炎症、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、視神経炎等が、好ましくは、加齢黄斑変性（初期加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性及び／又は滲出型加齢黄斑変性）、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷を起因とした炎症や変性、網膜炎等の網膜疾患が、特に好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫が挙げられる。
【００５４】
さらに、「皮膚炎」とは、皮膚において炎症を伴う疾患であれば、特に制限はない。例えば、湿疹・皮膚炎群（急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乳・幼・小児湿疹、ビダール苔癬、その他の神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、進行性指掌角皮症、その他の手指の皮膚炎、陰部あるいは肛門湿疹、耳介及び外耳道の湿疹・皮膚炎、鼻前庭及び鼻翼周辺の湿疹・皮膚炎等）、痒疹群（小児ストロフルス、蕁麻疹様苔癬、固定蕁麻疹を含む）、蕁麻疹、乾癬及び類症（尋常性乾癬（重症例）、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、稽留性肢端皮膚炎、疱疹状膿痂疹、ライター症候群）、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、成年性浮腫性硬化症、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑）、アナフィラクトイド紫斑（単純型、シェーンライン型、ヘノッホ型）、ウェーバークリスチャン病、粘膜皮膚眼症候群（開口部びらん性外皮症、スチブンス・ジョンソン病、皮膚口内炎、フックス症候群、ベーチェット病、リップシュッツ急性陰門潰瘍）、レイノー病、円形脱毛症、天疱瘡群（尋常性天疱瘡、葉状天疱瘡、Ｓｅｎｅａｒ‐Ｕｓｈｅｒ症候群、増殖性天疱瘡）、デューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡、妊娠性疱疹を含む）、先天性表皮水疱症、帯状疱疹、紅皮症（ヘブラ紅色粃糠疹を含む）、顔面播種状粟粒性狼瘡、アレルギー性血管炎及びその類症（急性痘瘡様苔癬状粃糠疹を含む）、潰瘍性慢性膿皮症、新生児スクレレーマ等の皮膚科疾患が、好ましくは、湿疹・皮膚炎群、痒疹群、蕁麻疹、乾癬及び類症又はアトピー性皮膚炎が、特に好ましくはアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【００５５】
本発明でいう「免疫疾患」とは、免疫が関与する疾患であれば、特に制限はなく、特に「自己免疫疾患」が挙げられる。
【００５６】
本化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００５７】
本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。また、本化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００５８】
本化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００５９】
本化合物に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
【００６０】
（Ａ）本化合物の例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【化３】
0005635743.tif 000004
【００６１】
（Ａ１）Ｒ1は下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；及び／又は
【化４】
0005635743.tif 000005
【００６２】
（Ａ２）Ｒ2は−（ＣＯ）−Ｒ8、−（ＣＯ）Ｏ−Ｒ9、−（ＳＯ）−Ｒ10、−（ＳＯ2）−Ｒ11又は−（ＣＯ）ＮＲ12Ｒ13を示し；及び／又は
（Ａ３）Ｒ2−Ｏ−は、ベンゼン環Ａの４又は５位に置換し；及び／又は
（Ａ４）Ｒ3は低級アルキル基を示し；及び／又は
（Ａ５）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はホルミル基を示し；及び／又は
（Ａ６）ｍ、ｎ、ｐ又はｑは、０、１又は２を示し；及び／又は
（Ａ７）ｍ、ｎ、ｐ又はｑが２を示す場合、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6又はＲ7は同一又は異なっていてもよく；及び／又は 
（Ａ８）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10又はＲ11は、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；及び／又は
（Ａ９）Ｒ12及びＲ13は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は複素環基を示す。
【００６３】
すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）、（Ａ８）及び（Ａ９）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００６４】
（Ｂ）本化合物の好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００６５】
（Ｂ１）Ｒ1が下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；及び／又は
【化５】
0005635743.tif 000006
【００６６】
（Ｂ２）Ｒ2が−（ＣＯ）−Ｒ8、−（ＣＯ）Ｏ−Ｒ9、−（ＳＯ）−Ｒ10、−（ＳＯ2）−Ｒ11又は−（ＣＯ）ＮＲ12Ｒ13を示し；及び／又は
（Ｂ３）Ｒ2−Ｏ−がベンゼン環Ａの４又は５位に置換し；及び／又は
（Ｂ４）Ｒ3が低級アルキル基を示し；及び／又は
（Ｂ５）Ｒ4がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を示し；及び／又は
（Ｂ６）Ｒ5がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は
（Ｂ７）Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は
（Ｂ８）Ｒ7がハロゲン原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
（Ｂ９）ｍ、ｎ又はｐが１又は２を示し；及び／又は
（Ｂ１０）ｍ、ｎ又はｐが２を示す場合、各Ｒ4、Ｒ5又はＲ6は同一又は異なっていてもよく；及び／又は
（Ｂ１１）ｑが１を示し；及び／又は
（Ｂ１２）Ｒ8が置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；及び／又は
（Ｂ１３）Ｒ9が置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し；及び／又は
（Ｂ１４）Ｒ10又はＲ11が、置換基を有してもよい低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を示し；及び／又は
（Ｂ１５）Ｒ12及びＲ13が同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は複素環基を示す。
【００６７】
すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、（Ｂ４）、（Ｂ５）、（Ｂ６）、（Ｂ７）、（Ｂ８）、（Ｂ９）、（Ｂ１０）、（Ｂ１１）、（Ｂ１２）、（Ｂ１３）、（Ｂ１４）及び（Ｂ１５）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００６８】
（Ｃ）本化合物におけるＲ1の好ましい例として、一般式（１）において、Ｒ1が下記一般式（２ａ−１）、（２ａ−２）、（２ａ−３）、（３ａ−１）、（３ａ−２）、（４ａ−１）、（４ａ−２）、（４ａ−３）、（５ａ−１）又は（５ａ−２）を示す場合が挙げられ、
【化６】
0005635743.tif 000007
【００６９】
より好ましくは、Ｒ1が下記一般式（２ａ−１）、（２ａ−２）、（２ａ−３）、（３ａ−１）、（３ａ−２）、（４ａ−２）又は（５ａ−１）を示す場合が挙げられる。
【化７】
0005635743.tif 000008
【００７０】
尚、この条件（Ｃ）と前記（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００７１】
（Ｄ）本化合物におけるＲ2の好ましい例として、一般式（１）において、Ｒ2が−（ＣＯ）−Ｒ8、−（ＳＯ2）−Ｒ11又は−（ＣＯ）ＮＲ12Ｒ13を示す場合が挙げられ、より好ましくは、Ｒ2が−（ＣＯ）−Ｒ8又は−（ＳＯ2）−Ｒ11を示す場合が挙げられ、さらに好ましくはＲ2が−（ＣＯ）−Ｒ8を示す場合が挙げられる。
【００７２】
尚、この条件（Ｄ）と前記（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００７３】
（Ｅ）本化合物におけるＲ3の好ましい例として、一般式（１）において、Ｒ3がメチル基を示す場合が挙げられる。
【００７４】
尚、この条件（Ｅ）と前記（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００７５】
（Ｆ）本化合物におけるＲ2−Ｏ−の好ましい置換位置として、一般式（１）において、Ｒ2−Ｏ−がベンゼン環Ａの４位に置換している場合が挙げられる。
【００７６】
尚、この条件（Ｆ）と前記（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００７７】
（Ｇ）本化合物の好ましい具体例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
【００７８】
・６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００７９】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシベンゾイルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８０】
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８１】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８２】
・６−（４−ブチリルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８３】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８４】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８５】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−イソブチリルオキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８６】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−フェニルアセトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８７】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[５−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８８】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−５−プロピオニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００８９】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９０】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[４−（フラン−３−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９１】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９２】
・６−[４−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９３】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（２−メチルチオベンゾイルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９４】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（チアゾール−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９５】
・６−[４−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９６】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（５−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９７】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９８】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンゾイルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【００９９】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１００】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（３−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０１】
・６−（４−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０２】
・６−[４−（２−クロロピリジン−４−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０３】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[４−（３−フルオロピリジン−４−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０４】
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０５】
・５−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０６】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０７】
・６−（４−ベンゾイルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０８】
・６−[４−（フラン−３−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１０９】
・５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１０】
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１１】
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１２】
・６−[４−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１３】
・５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１４】
・５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１５】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１６】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１７】
・６−[２−メトキシ−４−（３−メトキシカルボニルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１８】
・６−[４−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１１９】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルチオベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２０】
・６−[２−メトキシ−４−（３−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２１】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２２】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２３】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２４】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２５】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−[２−メトキシ−４−（３−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２６】
・６−[２−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２７】
・５−（４−メチルベンゾイルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２８】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１２９】
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３０】
・６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３１】
・６−[４−（２−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３２】
・６−[４−（４−クロロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３３】
・６−（４−ベンゾイルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３４】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３５】
・６−[４−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３６】
・６−[２−メトキシ−４−（チオフェン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３７】
・６−[４−（フラン−３−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３８】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルチオベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１３９】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１４０】
・６−[２−メトキシ−４−（チアゾール−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１４１】
・６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１４２】
・５−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１４３】
・５−（５−ブロモチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１４４】
・５−（５−ブロモチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１４５】
・６−（４−イソプロピルカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１４６】
・６−[４−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１４７】
・６−[２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−３−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１４８】
・６−[４−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１４９】
・６−[２−メトキシ−４−（２−ニトロベンゾイルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１５０】
・６−[２−メトキシ−４−（３−メチルフラン−２−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１５１】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１５２】
・６−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１５３】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１５４】
・６−（４−ブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１５５】
・６−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１５６】
・６−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１５７】
・６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１５８】
・６−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１５９】
・５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１６０】
・６−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１６１】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１６２】
・６−[２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１６３】
・６−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１６４】
・６−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１６５】
・６−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１６６】
・６−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１６７】
・６−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１６８】
・６−（４−ジメチルアミノカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１６９】
・６−[４−[Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシ]−２−メトキシフェニル]−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１７０】
・６−[２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１７１】
・６−[４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１７２】
・５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−[２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１７３】
・６−（４−ジメチルアミノカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１７４】
・６−[２−メトキシ−４−（モリホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１７５】
６−（４−ジメチルアミノカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン。
【０１７６】
本化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例『製造例の項』で詳細に説明する。また、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。尚、下記の合成経路中で示されているｈａｌはハロゲン原子、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニル基を示す。
【０１７７】
本化合物（Ｉ）−（ａ）（一般式（１）においてＲ2が−（ＣＯ）−Ｒ8である化合物）、本化合物（Ｉ）−（ｂ）（一般式（１）においてＲ2が−（ＣＯ）Ｏ−Ｒ9である化合物）、本化合物（Ｉ）−（ｃ）（一般式（１）においてＲ２が−（ＳＯ２）−Ｒ11である化合物）、本化合物（Ｉ）−（ｄ）（一般式（１）においてＲ2が−（ＣＯ）ＮＲ12Ｒ13である化合物）は合成経路１に従い合成することができる。すなわち、化合物（II）を塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＥＡ」とする）等の塩基存在下、対応する酸ハロゲン化物（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）と、０℃から１００℃で、１０分間から２日間反応させることにより本化合物（Ｉ）−（ａ）、（Ｉ）−（ｂ）、（Ｉ）−（ｃ）、（Ｉ）−（ｄ）を得ることができる。
【化８】
0005635743.tif 000009
【０１７８】
また本化合物（Ｉ）−（ａ）（一般式（１）においてＲ2が−（ＣＯ）−Ｒ8である化合物）は合成経路２に従い合成することもできる。すなわち、化合物（II）を塩化メチレン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤存在下、対応するカルボン酸（VII）と０℃から室温で、３０分間から３日間反応させることにより本化合物（Ｉ）−（ａ）を得ることができる。
【化９】
0005635743.tif 000010
【０１７９】
本化合物（Ｉ）−（ｄ）（一般式（１）においてＲ2が−（ＣＯ）ＮＲ12Ｒ13である化合物）は合成経路３に従い合成することもできる。すなわち、化合物（II）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（以下、「ＣＤＩ」とする）をジクロロメタン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、４−ジメチルアミノピリジン等の触媒存在下、室温から５０℃で、３０分間から１２時間反応させた後、さらに対応するアミン（VIII）と室温から１００℃で、３０分から５時間反応させることにより、本化合物（Ｉ）−（ｄ）を得ることができる。
【化１０】
0005635743.tif 000011
【０１８０】
本化合物（Ｉ）−（ｅ）（一般式（１）においてＲ2が−（ＣＯ）ＮＲ12Ｒ13、Ｒ13が水素原子である化合物）は合成経路４に従い合成することができる。すなわち、化合物（II）をジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、対応するイソシアネート（IX）と０℃から室温で、３０分間から１日間反応させることにより本化合物（Ｉ）−（ｅ）を得ることができる。
【化１１】
0005635743.tif 000012
【０１８１】
本化合物（Ｉ）−（ｆ）（一般式（１）においてＲ1が基（３ａ）である化合物）は合成経路５に従い合成することもできる。すなわち、合成経路１〜４の方法に従い化合物（Ｘ）にＲ2を導入した後、ＤＭＦ、ジクロロメタン等の有機溶媒中、ピペリジン等の塩基存在下、０℃から５０℃で、５分間から２４時間処理することにより、本化合物（Ｉ）−（ｆ）を得ることができる。
【化１２】
0005635743.tif 000013
【０１８２】
化合物（II）−（ａ）（化合物（II）においてＲ１が基（２ａ）である化合物）、化合物（II）−（ｂ）（化合物（II）においてＲ１が基（３ａ）である化合物）、化合物（II）−（ｃ）（化合物（II）においてＲ１が基（４ａ）である化合物）、化合物（II）−（ｄ）（化合物（II）においてＲ１が基（５ａ）である化合物）は合成経路６に従い合成することができる。すなわち、化合物（XI）と塩化メタンスルホニルを塩化メチレン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、０℃から室温で、３０分間から３日間反応させることにより化合物（XII）が得られる。得られる化合物（XII）と対応するフェノール類（XIII）、アニリン類（XIV）、安息香酸類（XV）もしくはチオフェンカルボン酸類（XVI）をＤＭＦ、塩化メチレン等の有機溶媒中、炭酸カリウム、ＤＩＥＡ、水素化ナトリウム等の塩基存在下、５０℃から１００℃で１時間から２日間反応させることにより化合物（XVII）−（ａ）〜（XVII）−（ｄ）が得られる。得られる化合物（XVII）−（ａ）〜（XVII）−（ｄ）を塩化メチレンや１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中、塩化水素やトリフルオロ酢酸等の酸で０℃から室温で１時間から２日間処理することにより化合物（II）−（ａ）〜（II）−（ｄ）を得ることができる。
【化１３】
0005635743.tif 000014
【０１８３】
化合物（II）−（ａ）（化合物（II）においてＲ１が基（２ａ）である化合物）、化合物（II）−（ｃ）（化合物（II）においてＲ１が基（４ａ）である化合物）、化合物（II）−（ｄ）（化合物（II）においてＲ１が基（５ａ）である化合物）は合成経路７に従い合成することもできる。すなわち、化合物（XI）と対応するフェノール類（XIII）、安息香酸類（XV）もしくはチオフェンカルボン酸類（XVI）をベンゼン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等の試薬存在下、室温で１時間から２日間反応させることにより化合物（XVII）−（ａ）、（XVII）−（ｃ）、（XVII）−（ｄ）が得られる。得られる化合物（XVII）−（ａ）、（XVII）−（ｃ）、（XVII）−（ｄ）を塩化メチレンや１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中、塩化水素やトリフルオロ酢酸等の酸で０℃から室温で１時間から２日間処理することにより化合物（II）−（ａ）、（II）−（ｃ）、（II）−（ｄ）を得ることができる。
【化１４】
0005635743.tif 000015
【０１８４】
化合物（Ｘ）は合成経路８に従い合成することができる。すなわち、（II）−（ｂ）と塩化９−フルオレニルメトキシカルボニルを１，４−ジオキサン、水等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、０℃から５０℃で、１時間から２４時間反応することにより、化合物（Ｘ）を得ることができる。
【化１５】
0005635743.tif 000016
【０１８５】
化合物（XI）は合成経路９に従い合成することができる。すなわちボロン酸（XVIII）とハロゲン化合物やトリフレート化合物（XIX）をＤＭＦ、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムやリン酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０℃から１２０℃で、１２時間から２日間反応させることにより化合物（XX）が得られる。得られる化合物（XX）を塩化メチレン、ＴＨＦ等の溶媒中、三臭化ホウ素や塩酸等の酸存在下、−７８℃から室温で、１時間から１日間処理することにより化合物（XXI）が得られる。得られる化合物（XXI）をメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素、二酸化白金等の触媒存在下、室温で２時間から２日間処理することにより化合物（XXII）が得られる。得られる化合物（XXII）をアセトン中、ヨウ素存在下、８０℃から１３０℃で、２４時間から５日間処理することにより化合物（XXIII）が得られる。得られる化合物（XXIII）とクロロジメチルエーテルを塩化メチレン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン存在下、反応させることにより化合物（XXIV）が得られる。得られる化合物（XXIV）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、０℃から５０℃で、１時間から１日間処理することにより、化合物（XXV）が得られる。得られる化合物（XXV）と対応するハロゲン化化合物（XXVI）をＤＭＦ、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることにより化合物（XI）を得ることができる。
【化１６】
0005635743.tif 000017
【０１８６】
また、この詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明するが、まず、グルココルチコイド受容体（以下、「ＧＲ」ともいう）競合アッセイキット（インビトロジェン社製、Cat No.P2816）を使用した、偏光蛍光法による受容体競合アッセイを実施し、本化合物のＧＲに対する結合活性について検討した。その結果、本化合物は、ＧＲに対して、６４％以上のＧＲ結合率を示した。
【０１８７】
つぎに、本化合物のＧＲアゴニストとしての作用を評価するために、Lipopolysaccharide（以下、「ＬＰＳ」とする）刺激後のヒト角膜上皮細胞株におけるＩＬ−６産生抑制作用を検討した。その結果、本化合物は優れたＩＬ−６産生抑制作用を示した。すなわち、本化合物はＧＲアゴニスト作用を有し、炎症性疾患の予防又は治療剤として有用である。
【０１８８】
また、本化合物の点眼投与による前眼部炎症治療剤としての可能性を評価するため、マウスアレルギー性結膜炎モデルに対する本化合物の色素漏出量抑制効果及びラット角膜障害モデルに対する本化合物の角膜障害の改善効果を検討した。その結果、本化合物は血管透過性亢進抑制作用及び角膜障害の改善効果を示した。すなわち、本化合物は前眼部炎症性疾患の予防又は治療剤、特にアレルギー性結膜炎及び眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）の予防又は治療剤として有用である。
【０１８９】
また、本化合物の後眼部炎症性疾患の予防又は治療剤としての可能性を評価するため、ラット脈絡膜血管新生モデルに対する本化合物の点眼投与による脈絡膜血管新生阻害効果を検討した。その結果、本化合物は新生血管抑制作用を示した。すなわち、本化合物は後眼部炎症性疾患の予防又は治療剤、特に加齢黄斑変性や糖尿病網膜症等の網膜疾患の予防又は治療剤として有用である。
【０１９０】
さらに、本化合物の皮膚炎の予防又は治療剤としての可能性を評価するため、マウスアトピー性皮膚炎モデルに対する本化合物の塗布投与による血管透過性亢進抑制効果を検討した。その結果、本化合物は本モデルにおいても、血管透過性亢進抑制作用を示した。すなわち、本化合物は皮膚炎の予防又は治療剤、特にアトピー性皮膚炎の予防又は治療剤として有用である。
【０１９１】
以上の薬理試験より、本化合物は、ＧＲアゴニスト、そのＧＲアゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物、そのＧＲアゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する炎症性疾患又は免疫疾患の予防又は治療剤、そのＧＲアゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する眼炎症性疾患又は皮膚炎の予防又は治療剤等として有用である。
【０１９２】
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、坐剤、経皮吸収製剤、軟膏剤、エアゾール剤（吸入剤含む）等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１９３】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１９４】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１９５】
本化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【発明の効果】
【０１９６】
本発明は医薬として有用な、本化合物からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する炎症性疾患の予防又は治療剤及びそのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも１つを有効成分として含有する眼炎症性疾患又は皮膚炎の予防又は治療剤を提供する。
【０１９７】
特に本発明のグルココルチコイド受容体アゴニストは眼炎症性疾患又は皮膚炎の予防又は治療剤として有用であり、角膜炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群(「ドライアイ」とも呼ばれる)、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、前眼部の手術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症等の前眼部炎症性疾患、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷を起因とした炎症や変性、後眼部の手術後炎症、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、視神経炎等の後眼部炎症性疾患および／又は湿疹・皮膚炎群、痒疹群、蕁麻疹、乾癬及び類症、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎の予防又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１９８】
以下に本化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１９９】
［製造例］
参考例１
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１−１）
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−１−（１））
２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（３５．７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９．４ｇ、２７４ｍｍｏｌ）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４．８１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の混合物をN，N−ジメチルホルムアミド（４５０ｍL）に懸濁し、アルゴン窒素雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（２００ｍL）、ジエチルエーテル（４００mＬ）及び水（１０００ｍL）を加えて分配した。水層を酢酸エチル（１５０mＬ）−ジエチルエーテル（１５０mＬ）の混合溶媒で抽出（２回）した。有機層を合わせて、水（５００mＬ、３回）及び飽和食塩水（５００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物を褐色油状物として得た。（定量的）
【表１】
0005635743.tif 000018
【０２００】
３−ヒドロキシ−８−ニトロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−１−（２））
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−１−（１）、４３．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２５０ｍL）溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（９６．２ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。−５０℃に冷却し、メタノール（３００mＬ）を加えた。析出物をメタノールでろ取することにより標記参考化合物（１８．０ｇ）を黄色固体として得た。（収率５１％）
【表２】
0005635743.tif 000019
【０２０１】
８−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−１−（３））
３−ヒドロキシ−８−ニトロベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−１−（２）、５２．０１ｇ、２０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍL）−N，N−ジメチルホルムアミド（６００ｍL）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５．００ｇ）を加え、加圧（３ｋｇｆ/ｃｍ２）水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下メタノールを留去した。残留物に水（２L）を加えた。析出した固体を濾取し、減圧下９０℃で乾燥することにより標記参考化合物（４４．０２ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９６％）
【表３】
0005635743.tif 000020
【０２０２】
８−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−１−（４））
耐圧管中で、８−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ[ｃ]クロメン−６−オン（参考化合物１−１−（３）、４０．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）をアセトン（４４０ｍL）−N−メチルピロリドン（２４０ｍL）に溶解し、よう素（１７．９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え密封した後、１１０℃で３日間攪拌した。放冷後、減圧下アセトンを留去した。得られた残留物に酢酸エチル（７００ｍL）、ヘキサン（１５０mＬ）及び１％チオ硫酸ナトリウム水溶液（７００ｍL）を加えて分配した。水層を酢酸エチル（２５０mＬ）−ヘキサン（５０mＬ）の混合溶媒で抽出（３回）した。有機層を合わせて、水（５００mＬ、３回）及び飽和食塩水（５００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム（１５０ｍＬ）を加え不溶物を濾去した。濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２６．０ｇ）を黄色固体として得た。（収率４８％）
【表４】
0005635743.tif 000021
【０２０３】
８−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−１−（５））
８−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−１−（４）、１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、クロロジメチルエーテル（４２０μｌ、５．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍL）に懸濁し、５０℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１００ｍL）及びジエチルエーテル（１００ｍL）を加えた。水（１５０ｍL、１００ｍL）及び飽和食塩水（１００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（７４７ｍｇ）を黄色固体として得た。（収率６６％）
【表５】
0005635743.tif 000022
【０２０４】
６−（２−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１−１−（６））
水素化リチウムアルミニウム（１６７ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍL）に懸濁した。０℃で８−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（参考化合物１−１−（５）、７４４．１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍL）溶液を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２ｍL）及び水（１ｍL）を順次滴下した後、酢酸エチル（１５０ｍL）を加えた。１規定塩酸（６ｍL）を加えた後、水（１００ｍL、２回）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（７５０．６ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。（定量的）
【表６】
0005635743.tif 000023
【０２０５】
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１−１）
６−（２−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１−１−（６）、７４６．１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、よう化メチル（１３１μｌ、２．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍL）に懸濁し、５０℃で１時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（５０ｍL）及びジエチルエーテル（５０ｍL）を加え希釈した。水（１００ｍL、２回）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（５１３．２ｍｇ）を無色固体として得た。（収率６６％）
【表７】
0005635743.tif 000024
【０２０６】
以下、市販化合物を使用し、参考化合物１−１の製造方法に準じて、参考化合物１−２を得た。
【表８】
0005635743.tif 000025
【０２０７】
参考例２
５−クロロメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物２）
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１−１、１．０２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４９０ｍL、３．５２ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２３１μL、２．９８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。反応液にクロロホルム（５０ｍL）及び水（５０ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（５１５ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。（収率４９％）
【表９】
0005635743.tif 000026
【０２０８】
参考例３
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−１）
５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物１−１、５１１．７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルフェノール（１８２μL、１．６７ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５２１μL、２．０９ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５２６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（８ｍL）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液にヘキサン（１５ｍL）を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（４１１．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率６２％）
【表１０】
0005635743.tif 000027
【０２０９】
以下、参考化合物１−１又は１−２を使用し、参考化合物３−１の製造方法に準じて、参考化合物３−２〜３−９を得た。
【表１１−１】
0005635743.tif 000028
【表１１−２】
0005635743.tif 000029
【表１１−３】
0005635743.tif 000030
【０２１０】
参考例４
６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物４−１）
５−クロロメチル−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物２、２６２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン（８４μL、０．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍL）に懸濁し、８０℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（２０ｍL）及び水（２０ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（２０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１９６ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。（収率６１％）
【表１２】
0005635743.tif 000031
【０２１１】
以下、参考化合物２を使用し、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２を得た。
【表１３】
0005635743.tif 000032
【０２１２】
参考例５
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物３−１、４２４ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍL）に溶解し、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン（６６６μL）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍL）を加え希釈した。水（１００ｍL、２回）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２４１．７ｍｇ）を無色固体として得た。（収率６３％）
【表１４】
0005635743.tif 000033
【０２１３】
以下、参考化合物３−２〜３−９及び４−１〜４−２から選択される化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じて、参考化合物５−２〜５−１１を得た。
【表１５−１】
0005635743.tif 000034
【表１５−２】
0005635743.tif 000035
【表１５−３】
0005635743.tif 000036
【表１５−４】
0005635743.tif 000037
【０２１４】
参考例６
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−［N−（２−メトキシフェニル）−N−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノメチル］−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物６）
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１０、３７．７ｍｇ、０．０８７６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（９．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍL）−水（０．５mＬ）に溶解し、氷冷下、塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（２５．６ｍｇ、０．０９９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した後、酢酸エチル（１０ｍL）を加え希釈した。１規定塩酸（１０ｍL）、水（１０ｍL）及び飽和食塩水（１０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１９．７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率３４％）
【表１６】
0005635743.tif 000038
【０２１５】
実施例１
６−（４−ベンゾイルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物１−１）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１、２５．５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（０．５ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（１９．７μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（８．２μｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍL）を加え希釈した。水（１００ｍL）、飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２６．７ｍｇ）を無色固体として得た。（収率６３％）
【表１７】
0005635743.tif 000039
【０２１６】
６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセトキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物１−２）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１、３０．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（１５．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．４μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（３５．３mｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率８６％）
【表１８】
0005635743.tif 000040
【０２１７】
６−[４−（フラン−２−イルカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物１−３）
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−［N−（２−メトキシフェニル）−N−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノメチル］−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物６、１７．４ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（１０μL、０．０７２ｍｍｏｌ）及び塩化２−フロイル（３．６μL、０．０３６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で3時間攪拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し無色アモルファス（１５．６ｍｇ）を得た。得られた無色アモルファス（１１．８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１５．６μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１分間攪拌した後、酢酸エチル（１０ｍL）で希釈した。水（１０ｍL）及び飽和食塩水（１０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（６．０ｍｇ）を無色固体として得た。（収率７６％）
【表１９】
0005635743.tif 000041
【０２１８】
以下、参考化合物５−１〜５−１１及び６から選択される化合物を使用し、化合物１−１〜１−３のいずれかの製造方法に準じて、化合物１−４〜１−１７５を得た。
【表２０−１】
0005635743.tif 000042
【表２０−２】
0005635743.tif 000043
【表２０−３】
0005635743.tif 000044
【表２０−４】
0005635743.tif 000045
【表２０−５】
0005635743.tif 000046
【表２０−６】
0005635743.tif 000047
【表２０−７】
0005635743.tif 000048
【表２０−８】
0005635743.tif 000049
【表２０−９】
0005635743.tif 000050
【表２０−１０】
0005635743.tif 000051
【表２０−１１】
0005635743.tif 000052
【表２０−１２】
0005635743.tif 000053
【表２０−１３】
0005635743.tif 000054
【表２０−１４】
0005635743.tif 000055
【表２０−１５】
0005635743.tif 000056
【表２０−１６】
0005635743.tif 000057
【表２０−１７】
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【表２０−１８】
0005635743.tif 000059
【表２０−１９】
0005635743.tif 000060
【表２０−２０】
0005635743.tif 000061
【表２０−２１】
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【表２０−２２】
0005635743.tif 000063
【表２０−２３】
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【表２０−２４】
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【表２０−２５】
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【表２０−２６】
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【表２０−２７】
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【表２０−２８】
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【表２０−２９】
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【表２０−３０】
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【表２０−３１】
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【表２０−３２】
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【表２０−３３】
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【表２０−３４】
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【表２０−３５】
0005635743.tif 000076
【表２０−３６】
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【表２０−３７】
0005635743.tif 000078
【表２０−３８】
0005635743.tif 000079
【表２０−３９】
0005635743.tif 000080
【表２０−４０】
0005635743.tif 000081
【表２０−４１】
0005635743.tif 000082
【表２０−４２】
0005635743.tif 000083
【表２０−４３】
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【表２０−４４】
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【表２０−４５】
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【表２０−４６】
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【表２０−４７】
0005635743.tif 000088
【表２０−４８】
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【表２０−４９】
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【表２０−５０】
0005635743.tif 000091
【表２０−５１】
0005635743.tif 000092
【表２０−５２】
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【表２０−５３】
0005635743.tif 000094
【表２０−５４】
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【表２０−５５】
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【表２０−５６】
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【表２０−５７】
0005635743.tif 000098
【表２０−５８】
0005635743.tif 000099
【表２０−５９】
0005635743.tif 000100
【０２１９】
（実施例２）
６−（５−アセトキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物２）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−２、６２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５４μL、１．１１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍL）に溶解し、無水酢酸（５２μL、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液にクロロホルム（１０ｍL）を加え、水（１０ｍL）及び飽和食塩水（３００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（５６．６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率８３％）
【表２１】
0005635743.tif 000101
【０２２０】
（実施例３）
６−（４−アミノアセトキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン・１塩酸塩（化合物３−１）
６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセトキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物１−２、２０．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５mＬ）に溶解し、４規定塩化水素/１，４−ジオキサン溶液（３４μL）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより標記化合物（１７．５ｍｇ）を無色固体として得た。（収率９８％）
【表２２】
0005635743.tif 000102
【０２２１】
以下、化合物１−３７を使用し、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２を得た。
【表２３】
0005635743.tif 000103
【０２２２】
（実施例４）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物４−１）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１、６１．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２mＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（２６μL、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２μL、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（５８．０ｍｇ）を淡桃色固体として得た。（収率８２％）
【表２４】
0005635743.tif 000104
【０２２３】
以下、参考化合物５−１、５−３〜５−６及び５−１０〜５−１１から選択される化合物を使用し、化合物４−１の製造方法に準じて、化合物４−２〜４−３６を得た。
【表２５−１】
0005635743.tif 000105
【表２５−２】
0005635743.tif 000106
【表２５−３】
0005635743.tif 000107
【表２５−４】
0005635743.tif 000108
【表２５−５】
0005635743.tif 000109
【表２５−６】
0005635743.tif 000110
【表２５−７】
0005635743.tif 000111
【表２５−８】
0005635743.tif 000112
【表２５−９】
0005635743.tif 000113
【表２５−１０】
0005635743.tif 000114
【表２５−１１】
0005635743.tif 000115
【表２５−１２】
0005635743.tif 000116
【表２５−１３】
0005635743.tif 000117
【０２２４】
（実施例５）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物５−１）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１、２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５mＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２３μL、０．１７ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸メチル（６．８μL、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２８．０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率９９％）
【表２６】
0005635743.tif 000118
【０２２５】
以下、参考化合物５−１、５−４、５−６及び５−１０から選択される化合物を使用し、化合物５−１の製造方法に準じて、化合物５−２〜５−１１を得た。
【表２７−１】
0005635743.tif 000119
【表２７−２】
0005635743.tif 000120
【表２７−３】
0005635743.tif 000121
【表２７−４】
0005635743.tif 000122
【０２２６】
（実施例６）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−フェニルアミノカルボニルオキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物６−１）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１、２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５mＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１９．３μL、０．１３８ｍｍｏｌ）、イソシアン酸フェニル（９．５μL、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２７．３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率８６％）
【表２８】
0005635743.tif 000123
【０２２７】
６−[４−[N−（２−ジメチルアミノエチル）−N−メチルアミノカルボニルオキシ]−２−メトキシフェニル]−５−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物６−２）
６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−［N−（２−メトキシフェニル）−N−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノメチル］−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物６、２５．０ｍｇ、０．０３８３ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６２．０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の混合物を無水テトラヒドロフラン（１ｍL）に溶解し、室温で４．５時間攪拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（３９．２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。得られた無色アモルファスをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（５０μＬ）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍL）で希釈した。水（１５ｍL）及び飽和食塩水（１５ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（９．９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率４７％）
【表２９】
0005635743.tif 000124
【０２２８】
６−（４−ジメチルアミノカルボニルオキシ−２−メトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物６−３）
５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（参考化合物５−１、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をピリジン（１mＬ）に溶解し、塩化N，Nージメチルカルバモイル（６．９μL、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に塩化N，Nージメチルカルバモイル（３．０μL、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍL）で希釈した。０．２規定塩酸（７５ｍL）、水（５０ｍL）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１回目：ヘキサン−酢酸エチル、２回目：トルエンー酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（８．５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率２９％）
【表３０】
0005635743.tif 000125
【０２２９】
以下、参考化合物５−１、５−３〜５−６及び５−１０〜５−１１から選択される化合物を使用し、化合物６−１〜６−３のいずれかの製造方法に準じて、化合物６−４〜６−３９を得た。
【表３１−１】
0005635743.tif 000126
【表３１−２】
0005635743.tif 000127
【表３１−３】
0005635743.tif 000128
【表３１−４】
0005635743.tif 000129
【表３１−５】
0005635743.tif 000130
【表３１−６】
0005635743.tif 000131
【表３１−７】
0005635743.tif 000132
【表３１−８】
0005635743.tif 000133
【表３１−９】
0005635743.tif 000134
【表３１−１０】
0005635743.tif 000135
【表３１−１１】
0005635743.tif 000136
【表３１−１２】
0005635743.tif 000137
【表３１−１３】
0005635743.tif 000138
【０２３０】
［製剤例］
以下に本化合物を含む一般的な製剤例を示す。
【０２３１】
1)錠剤(150mg中)
本化合物                                   1mg
乳糖                                     100mg
トウモロコシデンプン                      40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム     4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース               4mg
ステアリン酸マグネシウム                 0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０２３２】
2)カプセル剤(150mg中)
本化合物                                   5mg
乳糖                                     135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム     4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース               4mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.5mg
本化合物並びに添加剤の種類及び又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０２３３】
3)点眼剤(100ml中)
本化合物                                 100mg
塩化ナトリウム                           900mg
ポリソルベート80                         500mg
水酸化ナトリウム                          適量
塩酸                                      適量
滅菌精製水                                適量
本化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０２３４】
［薬理試験］
１．GR結合活性評価試験
本化合物のGRに対する結合活性を評価するために、偏光蛍光法によるGR受容体競合アッセイを実施した。アッセイにはGR競合アッセイキット(Invitrogen社製、Cat No.P2816)を使用して、本キットに添付のプロットコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
【０２３５】
(試薬の調製)
GRスクリーニング緩衝液：10mM リン酸カリウム(pH 7.4)、20mM モリブデン酸ナトリウム(Na2MoO4)、0.1mM エチレンジアミン四酢酸(以下、「EDTA」とする)、5mM ジチオスレイトール(DTT)、0.1mM 安定化ペプチド及び2% ジメチルスルホキシドの緩衝液となるよう調製した。
【０２３６】
4×GS1溶液：蛍光グルココルチコイドリガンドであるFluormoneTM GS1をGRスクリーニング緩衝液で希釈して、4 nMの溶液を調製した。
【０２３７】
4×GR溶液：リコンビナントヒトGRをGRスクリーニング緩衝液で希釈して、16nMの溶液を調製した。
【０２３８】
(被験化合物溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、GRスクリーニング緩衝液で希釈し、20μMの被験化合物溶液を調製した。
【０２３９】
(試験方法及び測定方法)
1) 384穴プレートに被験化合物溶液を1ウェルあたり10μLずつ注入し、次いで、4×GS1溶液及び4×GR溶液を1ウェルあたり各々5μLずつ添加した。
【０２４０】
2) 暗所かつ室温で2-4時間インキュベートした。
【０２４１】
3) マルチモードプレートリーダーAnalystTM HT（LJL Biosystems社製）を使用し、ブランクとして、被験化合物溶液及び4×GS1溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を含むウェルを用いて各ウェルの蛍光偏光を測定した。
【０２４２】
4) 被験化合物溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を用いて、他は前記1〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陰性対照とした。
【０２４３】
5) 被験化合物溶液に代えて2mM デキサメタゾンを用いて、他は前記1〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陽性対照とした。
【０２４４】
(GR結合率の計算式)
GR結合率(%)は以下の式により算出した。
【０２４５】
GR結合率(%) = 100×｛1−（被験化合物溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光）/（陰性対照溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光）｝
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、化合物１−３、化合物１−６、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−９、化合物１−１２、化合物１−１３、化合物１−１４、化合物１−１５、化合物１−１７、化合物１−１８、化合物１−１９、化合物１−２５、化合物１−３３、化合物１−３６、化合物１−３８、化合物１−４０、化合物１−４５、化合物１−４８、化合物１−４９、化合物１−５４、化合物１−５５、化合物１−５７、化合物１−５８、化合物１−６８、化合物１−６９、化合物１−７２、化合物１−８１、化合物１−９１、化合物１−９２、化合物１−９５、化合物１−９７、化合物１−９８、化合物１−９９、化合物１−１０１、化合物１−１０２、化合物１−１０４、化合物１−１０５、化合物１−１０６、化合物１−１０７、化合物１−１１０、化合物１−１１１、化合物１−１１４、化合物１−１１７、化合物１−１１９、化合物１−１２２、化合物１−１２５、化合物１−１２６、化合物１−１２８、化合物１−１３３、化合物１−１３６、化合物１−１３７、化合物１−１３８、化合物１−１３９、化合物１−１４１、化合物１−１４２、化合物１−１４３、化合物１−１４４、化合物１−１４７、化合物１−１４８、化合物１−１５１、化合物１−１５３、化合物１−１５５、化合物１−１５６、化合物１−１５７、化合物１−１６０、化合物１−１６２、化合物１−１６４、化合物１−１６５、化合物１−１６６、化合物１−１６９、化合物１−１７０、化合物１−１７１、化合物４−３、化合物４−４、化合物４−５、化合物４−６、化合物４−８、化合物４−１１、化合物４−１２、化合物４−１４、化合物４−１８、化合物４−２０、化合物４−２１、化合物４−２６、化合物４−２７、化合物４−２９、化合物４−３０、化合物４−３２、化合物４−３４、化合物６−３、化合物６−２０、化合物６−２６、化合物６−２７、化合物６−３１、化合物６−３３、化合物６−３５又は化合物６−３７を被験化合物として使用した場合の試験結果を以下に示す。
【０２４６】
それらの化合物は全て６４％以上のGR結合率を示した。
【０２４７】
２．GRアゴニスト活性の評価試験
本化合物のGRアゴニストとしての作用を評価するために、LPS刺激後のヒト角膜上皮細胞株におけるIL-6産生抑制作用を検討した。サンプル中のIL-6産生量の測定にはHTRF法(Boehringer-Ingelheim社製、Cat No.62IL6PEB)を使用し、添付のプロトコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
【０２４８】
(試薬の調製)
LPS調製液：LPSをリン酸緩衝生理食塩液（以下、「PBS（-）」とする）に溶解後、培養液で希釈して1 μg/mL LPS溶液を調製した。
【０２４９】
(被験化合物溶液及びデキサメタゾン(以下、「DEX」とする)溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、「DMSO」とする）に溶解後、培養液で希釈して100μMの被験化合物溶液を調製した。また、DEXを同様に溶解して100μM DEX溶液を調製し、DEXのIL-6産生抑制率を測定し、Efficacy(%DEX)の算出に用いた。
【０２５０】
(使用細胞及び培養方法)
使用細胞：ヒト角膜上皮細胞株(HCE-T)（理化学研究所）
培養方法：
1) サブコンフルエントな状態まで増殖したHCE-TをPBS(-)で洗浄、trypsin-EDTA処理により細胞を剥離した。
【０２５１】
2) SHEM培地(supplemented hormone epithelial medium： 15%FBS、5μg/mL insulin、0.1μg/mL choleratoxin、10ng/mL human EGF、40μg/mL gentamicin含有DMEM/Ham’s F12)を添加し、trypsinを不活性化した。
【０２５２】
3) 上記懸濁液を回収し、1000rpmで5min遠心後の細胞沈渣を得た。
【０２５３】
4) 細胞沈渣をSHEM培地で懸濁し、培養フラスコに播種後、CO2インキュベーター(温度：37℃、CO2濃度：5%)内で培養した。本方法により、継代培養を続けた細胞を試験に使用した。
【０２５４】
(試験方法及び測定方法)
1) 継代培養したHCE-Tを回収し、96穴平底培養プレートに細胞を2.0×104cells/0.1mL/wellずつ播種した。
【０２５５】
2) 一晩培養した後、培地を除去し、10% FBS-DMEM/Ham’s F12培地を80μL/wellずつ添加した。
【０２５６】
3） 各被験化合物溶液を10μL/wellずつ添加した。
【０２５７】
4） LPS溶液を10μL/wellずつ添加した。
【０２５８】
5) 各被験化合物溶液及びLPS溶液のかわりに10% FBS-DMEM/Ham’s F12培地を添加したものを陰性対照とした。
【０２５９】
6) 各被験化合物溶液のかわりに1% DMSO含有10% FBS-DMEM/Ham’s F12培地を10μL/wellずつ添加したものを陽性対照とした。
【０２６０】
7) 4時間の培養終了後、上清を回収し、上清中に遊離しているIL-6量をHTRF human IL-6 Kitを用いて測定した。
【０２６１】
8) 以下の計算式に従いIL-6産生抑制率を算出した。
【０２６２】
(IL-6産生抑制率の計算式)
IL-6産生抑制率(%)は以下の式により算出した。
【０２６３】
IL-6産生抑制率（%） = 100X｛1−(各サンプルのIL-6産生量−陰性対照群のIL-6産生量平均値)/(陽性対照群のIL-6産生量平均値−陰性対照群のIL-6産生量平均値)｝ (%)
さらに、DEX処置群を100としたときのIL-6産生抑制率(Efficacy(%DEX))を算出した。
【０２６４】
Efficacy(%DEX) = 100X｛(各サンプルのIL-6産生抑制率の平均)/(DEX処置群IL-6産生抑制率の平均値)｝(%)
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、化合物１−３、化合物１−６、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−９、化合物１−１２、化合物１−１３、化合物１−１４、化合物１−１５、化合物１−１７、化合物１−１８、化合物１−１９、化合物１−２５、化合物１−３３、化合物１−３６、化合物１−３８、化合物１−４０、化合物１−４５、化合物１−４８、化合物１−４９、化合物１−５４、化合物１−５５、化合物１−５７、化合物１−５８、化合物１−６８、化合物１−６９、化合物１−７２、化合物１−８１、化合物１−９１、化合物１−９２、化合物１−９５、化合物１−９７、化合物１−９８、化合物１−９９、化合物１−１０１、化合物１−１０２、化合物１−１０４、化合物１−１０５、化合物１−１０６、化合物１−１０７、化合物１−１１０、化合物１−１１１、化合物１−１１４、化合物１−１１７、化合物１−１１９、化合物１−１２２、化合物１−１２５、化合物１−１２６、化合物１−１２８、化合物１−１３３、化合物１−１３６、化合物１−１３７、化合物１−１３８、化合物１−１３９、化合物１−１４１、化合物１−１４２、化合物１−１４３、化合物１−１４４、化合物１−１４７、化合物１−１４８、化合物１−１５１、化合物１−１５３、化合物１−１５５、化合物１−１５６、化合物１−１５７、化合物１−１６０、化合物１−１６２、化合物１−１６４、化合物１−１６５、化合物１−１６６、化合物１−１６９、化合物１−１７０、化合物１−１７１、化合物４−３、化合物４−４、化合物４−５、化合物４−６、化合物４−８、化合物４−１１、化合物４−１２、化合物４−１４、化合物４−１８、化合物４−２０、化合物４−２１、化合物４−２６、化合物４−２７、化合物４−２９、化合物４−３０、化合物４−３２、化合物４−３４、化合物６−３、化合物６−２０、化合物６−２６、化合物６−２７、化合物６−３１、化合物６−３３、化合物６−３５又は化合物６−３７を被験化合物として使用した場合のIL-6産生抑制作用（%DEX）を表Ｉ−１、表Ｉ−２に示す。
【表Ｉ−１】
0005635743.tif 000139
【表Ｉ−２】
0005635743.tif 000140
【０２６５】
［表I］
表I−１、表I−２に示したとおり本化合物は優れたIL-6産生抑制作用を示した。よって、本化合物はGRアゴニストとして使用でき、炎症性疾患、特に前眼部若しくは後眼部炎症性疾患並びに炎症性の骨・関節疾患の予防又は治療剤として有用である。
【０２６６】
３．アレルギー性結膜炎モデルにおける血管透過性亢進抑制効果
本化合物の抗アレルギー作用を評価するため、マウスのアレルギー性結膜炎モデルに対する本化合物の血管透過性亢進抑制効果を検討した。尚、本効果は基剤投与群(コントロール群)の色素漏出量と被験化合物投与群の色素漏出量とから算出した。
【０２６７】
(被験化合物懸濁溶液の調製)
被験化合物に0.5%ポリソルベート80/生理食塩液を加えて、1%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。
【０２６８】
(アレルギー性結膜炎モデルの作製及び評価方法)
1) 水酸化アルミニウムゲル吸着オブアルブミン(20μg/mL)を生理食塩液に溶解し、6週齢の雄性BALB/c系マウスの腹腔内に500μLずつ注射し、能動感作を行った。
【０２６９】
2) 感作6日目に再度水酸化アルミニウムゲル吸着オブアルブミン(20μg/mL)を500μLずつ注射して追感作を行った。
【０２７０】
3) 初回感作から11日目、12日目、13日目、14日目及び15日目に、オブアルブミン15%(W/V)含有50%グリセロール溶液を2μL/眼ずつマウスの右眼に点眼投与して、アレルギー性結膜炎を惹起させた。
【０２７１】
4) 感作15日目のオブアルブミン点眼投与の3時間前、1時間前及び15分前(合計3回)に、被験化合物懸濁溶液を、上記マウスの右眼にそれぞれ2μL/眼ずつ点眼投与した。なお、基剤投与群(コントロール群)には被験化合物懸濁溶液に代えて0.5%ポリソルベート80/生理食塩液を用いた。
【０２７２】
5) 感作15日目のオブアルブミン点眼直前に0.1%Evans Blue溶液をマウスの尾静脈より注射し、オブアルブミン点眼30分後に色素漏出部位であるマウスの右眼周辺を摘出し、色素抽出液にて色素を抽出した。ついで、抽出した色素の吸光度を測定し、得られた吸光度より色素漏出量を算出し、計算式１によりアレルギー性結膜炎に伴う血管透過性亢進に対する被験化合物投与群の血管透過性亢進抑制率を算出した。
【０２７３】
(計算式１)
被験化合物投与群の血管透過性亢進抑制率(%) = (1-Ax/Ao)×100
Ao： 基剤投与群(コントロール群)の色素漏出量
Ax： 被験化合物投与群の色素漏出量
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、化合物１−７、化合物１−１２、化合物１−１３、化合物１−１８、化合物１−７２、化合物１−９７、化合物１−１０２、化合物１−１０５、化合物１−１３６、化合物１−１３７、化合物１−１３８、化合物１−１３９又は化合物４−１８を被験化合物として使用した場合の血管透過性亢進抑制率（％）を表IIに示す。
【表ＩＩ】
0005635743.tif 000141
【０２７４】
表IIに示されるように、本化合物は血管透過性亢進阻害効果を有する。よって、本化合物は前眼部炎症性疾患の予防又は治療剤として有用である。
【０２７５】
４．脈絡膜血管新生阻害効果の評価試験
薬物の脈絡膜血管新生阻害効果を評価する一般的な方法の一つとして、ラット脈絡膜血管新生モデルを用いた新生血管発現試験が知られており、その試験方法がGraefe’s Arch. Cli. Exp. Ophthalmol., 235,313-319(1997)に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じて、本化合物の新生血管発現試験を行い、基剤投与群(コントロール群)の新生血管発現率に対する本化合物投与群の新生血管発現率の割合を算出して、それを指標に本化合物の脈絡膜血管新生阻害効果を評価した。
【０２７６】
(被験化合物懸濁溶液の調製)
点眼投与の場合は、被験化合物に0.5%ポリソルベート80/生理食塩液を加えて懸濁し、1%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。結膜下投与の場合は、被験化合物に0.5%硬化ヒマシ油/生理食塩液を加えて懸濁し、20mg/mLの被験化合物懸濁液を調製した。
【０２７７】
(レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルの作製)
1) ラット(Brown Norway雄性ラット、7-8週齢、体重140-240g)に5%塩酸ケタミン注射液と2%塩酸キシラジン注射液の7 : 1混合液(1mL/kg)を筋肉内投与し、全身麻酔した。
【０２７８】
2) トロピカミド・塩酸フェニレフリン点眼液(商品名：ミドリンP)を点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置を使用して、ラットのブルーフ膜を光凝固した。
【０２７９】
尚、レーザー照射は、眼底後局部の太い網膜血管を避け、その焦点を網膜深層に合わせて、1眼につき8-9ヶ所散在状に実施した。また、その光凝固の条件は、スポットサイズ100μm、出力100mM、凝固時間0.1秒とした。
【０２８０】
3) 光凝固後、眼底撮影を行い、光凝固(レーザー照射)部位を確認した。
【０２８１】
(試験方法及び測定方法)
1) 点眼投与の場合は、レーザー照射日(1日目)から8日目まで、被験化合物懸濁溶液を1日4回、連日点眼投与した。結膜下投与の場合は、レーザー照射直後に1回50μLを注射した。
【０２８２】
2) 基剤投与群(コントロール群)として被験化合物懸濁溶液に代えて、0.5%ポリソルベート80/生理食塩液又は0.5%硬化ヒマシ油/生理食塩液を使用し、他は1)と同じ方法で試験を行い、その結果をコントロールとした。
【０２８３】
(評価方法)
1) 光凝固7日目に10%フルオロセイン水溶液0.1mLをラットの尾静脈から注入して、蛍光眼底造影を実施した。
【０２８４】
2) 次いで、蛍光眼底造影で蛍光の漏出が認められなかったスポットを陰性、蛍光漏出が認められたスポットを陽性とし、若干の蛍光漏出が認められる光凝固部位は、それが2ヶ所存在した時に陽性と判断した。
【０２８５】
3) 計算式１に従って新生血管発現率を算出した。各投与群の新生血管発現率から計算式２に従い、基剤投与群に対する被験化合物投与群の新生血管発現率の割合を算出した。
【０２８６】
(計算式1)
新生血管発現率(%) = (陽性光凝固部位数/全光凝固部位数)×100
(計算式２)
被験化合物投与群の新生血管抑制率(%) = (1-Ax/Ao)×100
Ao： 基剤投与群(コントロール群)の新生血管発現率
Ax： 被験化合物投与群の新生血管発現率
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、化合物１−９、化合物１−１２、化合物１―１３、化合物１−１４、化合物１−１７、化合物１−１９、化合物１−２５、化合物１−３３、化合物１―４９、化合物１−７２、化合物４−５、化合物４−８、化合物４−１８、化合物６−３、化合物６―３１又は化合物６−３５を被験化合物として使用した場合の新生血管抑制率（％）を表IIIに示す。
【表ＩＩＩ】
0005635743.tif 000142
【０２８７】
表IIIに示されるように、本化合物は基剤に比べて新生血管を抑制し、脈絡膜血管新生阻害効果を有する。よって、本化合物は後眼部炎症性疾患の予防又は治療剤として有用である。
【０２８８】
５．角膜障害の治癒効力試験
薬物のドライアイに伴う角膜障害の改善効果を検討するため、雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001)）に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法（あたらしい眼科  21(1)：87-90（2004））に準じて、角膜障害の改善率を判定した。
【０２８９】
(被験化合物懸濁溶液の調製)
被験化合物にポリソルベート80や一般的な添加剤を含む基剤を加えて、0.03%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。
【０２９０】
（ドライアイに伴う角膜障害モデルの作製及び評価方法）
1) 雄性SDラットを用い、ソムノペンチルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
【０２９１】
2) 被験化合物懸濁液を両眼に1日6回、14日間点眼した。なお、コントロール群には基剤を同様に点眼した。
【０２９２】
3) 点眼開始14日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部及び下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、それらのスコアの合計の平均値を算出した。なお、0、1、2、3の各スコア間に中間値として0.5を設けた。
【０２９３】
《判定基準》
０：染色されていない
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
(計算式)
被験化合物投与群の改善率(%) = (Ao-Ax)/(Ao-An)×100
Ao： 基剤投与群(コントロール群)の角膜障害スコア平均値
Ax： 被験化合物投与群の角膜障害スコア平均値
An： 正常ラットの角膜障害スコア平均値
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、化合物１−１２、化合物１―１３、化合物１−７２又は化合物４−１８を被験化合物として使用した場合の角膜障害改善率（％）を表IVに示す。
【表ＩＶ】
0005635743.tif 000143
【０２９４】
表IＶに示されるように、本化合物は基剤に比べて角膜障害改善効果を有する。よって、本化合物はドライアイなどに伴う角膜障害の予防又は治療剤として有用である。
【０２９５】
６．アトピー性皮膚炎モデルにおける血管透過性亢進抑制作用
本化合物のアトピー性皮膚炎に対する作用を評価するため、マウスのアトピー性皮膚炎モデルとして報告されているNagaiらの手法（J. Pharmacol. Exp. Ther., 283: 321-327 (1997)）に修正を加えた方法で血管透過性亢進抑制効果を検討した。尚、本効果は基剤投与群（コントロール群）の色素漏出量と被験化合物投与群の色素漏出量とから算出した。
【０２９６】
(被験化合物軟膏の調製)
被験化合物に白色ワセリンを加えて、1%(W/W)の被験化合物軟膏を調製した。
【０２９７】
（アトピー性皮膚炎モデルの作製および評価方法）
1) 週に1回、4週間にかけて5回、マウスの両耳介の両面に0.15％ＤＮＦＢ溶液25μＬを塗布して皮膚炎を惹起した。
【０２９８】
2) 被験化合物軟膏を初回ＤＮＦＢ塗布の前日から5回目塗布前日までの間、週5回、計21回、マウス耳介の片面あたり25μＬずつ両耳介の両面に塗布することにより投与した。なお、基剤投与群（コントロール群）には白色ワセリンを同様に塗布することにより投与した。
【０２９９】
3) 5回目のＤＮＦＢ溶液塗布直後、マウスに0.2％Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ溶液を尾静脈より注射し、色素尾静脈注射2時間後、色素漏出部位であるマウスの耳介を摘出し、色素抽出液にて色素を抽出した。ついで、抽出した色素の吸光度を測定し、得られた吸光度より漏出色素量を算出し、計算式1によりアトピー性皮膚炎に伴う血管透過性亢進に対する被験化合物投与群の血管透過性亢進抑制率を算出した。
【０３００】
(計算式１)
被験化合物投与群の血管透過性亢進抑制率(%) = (1-Ax/Ao)×100
Ao： 基剤投与群(コントロール群)の色素漏出量
Ax： 被験化合物投与群の色素漏出量
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、化合物１−１２、化合物１―１３、化合物１−７２又は化合物４−１８を被験化合物として使用した場合の血管透過性亢進抑制率（％）を表Ｖに示す。
【表Ｖ】
0005635743.tif 000144
【０３０１】
表Ｖに示されるように、本化合物は基剤に比べてアトピー皮膚炎に伴う血管透過性亢進阻害効果を有する。よって、本化合物はアトピー性皮膚炎などの皮膚炎の予防又は治療剤として有用である。
【産業上の利用可能性】
【０３０２】
本発明はグルココルチコイド受容体アゴニスト、そのグルココルチコイド受容体アゴニストを有効成分として含有する医薬組成物、そのグルココルチコイド受容体アゴニストを有効成分として含有する炎症性疾患の予防又は治療剤及びそのグルココルチコイド受容体アゴニストを有効成分として含有する眼炎症性疾患又は皮膚炎の予防又は治療剤として有用であり、特に角膜炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群(「ドライアイ」とも呼ばれる)、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、前眼部の手術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症等の前眼部炎症性疾患及び／又は加齢黄斑変性（初期加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性及び／又は滲出型加齢黄斑変性）、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷を起因とした炎症や変性、後眼部の手術後炎症、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、視神経炎等の後眼部炎症性疾患の予防又は治療剤として有用である。