(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005636428.tif 000056
の化合物
若しくはその立体化学異性体［ここで
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲｚＯ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、シクロＣ３−６アルキル若しくは（シクロＣ３−６アルキル）Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒｚは水素若しくはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５は、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成し］；あるいは
その製薬学的に許容できる付加塩または水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し；
Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシ、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲｚＯ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、シクロＣ３−６アルキル若しくは（シクロＣ３−６アルキル）Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒｚが水素若しくはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５が、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；あるいは
その製薬学的に許容できる付加塩または水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５が、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、
請求項１若しくは請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し；
Ｒ３が、メチル；ヒドロキシメチル；ヒドロキシプロピル；（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル；（２Ｓ）−２−ヒドロキシブチル；メトキシメチル；シアノメチル；カルボキシメチル；カルボキシエチル；２−メトキシ−２−オキソエチル；３−メトキシ−３−オキソプロピル；２−メチルアミノ−２−オキソエチル；２−エチルアミノ−２−オキソエチル；２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−オキソエチル；２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル；２−（シクロブチルアミノ）−２−オキソエチル；３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル；ベンジルオキシメチル；ベンジルオキシプロピル；若しくは２−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５が、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；あるいは
その製薬学的に許容できる付加塩または水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ５若しくはＲ６の最低１個が水素以外である、請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体。
【請求項６】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分として請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
製薬学的に許容できる担体が、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効な量と緊密に混合されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物の製造方法。
【請求項８】
精神病、知能障害の障害若しくは炎症性疾患の予防若しくは処置における同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤として、
（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに
（ｂ）１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバシン二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）；［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７；ニコチン；バレニクリン；Ａ−５８２９４１；ＡＲ−Ｒ１７７７９；ＴＣ−１６９８；ＰＨＡ−７０９８２９；トロピセトロン；ＷＡＹ−３１７５３８；ＭＥＭ３４５４；ＥＶＰ−６１２４；ＴＣ−５６１９；ＭＥＭ−６３９０８；およびＡＺＤ−０３２８から成る群から選択されるα７ニコチン受容体アゴニスト
を含んでなる製品。
【請求項９】
医薬品としての使用のための請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
精神病、知能障害の障害若しくは炎症性疾患の処置若しくは予防における使用のための請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
化合物がアルツハイマー病若しくは認知症の処置若しくは予防における使用のためである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる、被験者における精神病、知能障害の障害若しくは炎症性疾患を処置するための製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−フェニル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン誘導体およびそれらの製薬学的に許容できる塩、それらの製造方法、それらを含有する製薬学的組成物ならびに治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、とりわけ、ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節物質に関し、こうした正のアロステリック調節物質はニコチン受容体アゴニストの効力を増大させる能力を有する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術文献
特許文献１は、神経、変性および精神障害を処置するのに有用なニコチン性アセチルコリン受容体の正の調節物質としての１−アルキル−３−アニリン−５−アリール−１，２，４−トリアゾールを開示する。
【０００３】
特許文献２は、急性若しくは慢性のニューロン退縮を処置するための薬物の形態のピラゾリル誘導体を開示する。
【０００４】
特許文献３は、ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節物質としての１−アルキル−３−アニリン−５−アリール−ピラゾール誘導体を開示する。
【０００５】
特許文献４は、広域性抗炎症剤として有用なＮ−［４−メトキシフェニル）−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−アミンを開示する。
【０００６】
発明の背景
コリン作動性受容体は通常、内因性神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）を結合し、それによりイオンチャンネルの開放を誘発する。哺乳動物の中枢神経系のＡＣｈ受容体は、それぞれムスカリンおよびニコチンのアゴニスト活性に基づきムスカリン性（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン性（ｎＡＣｈＲ）サブタイプに分割し得る。ニコチン性アセチルコリン受容体は５サブユニットを含有するリガンド開口型イオンチャンネルである。ｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子ファミリーのメンバーはそれらのアミノ酸配列に基づき２群に分割されており；一群はいわゆるβサブユニットを含有し、そして第二の群はαサブユニットを含有する。３種類のαサブユニット、α７、α８およびα９が、単独で発現される場合に機能的受容体を形成することが示されており、そして従ってホモオリゴマーの五量体の受容体を形成すると推定される。
【０００７】
少なくとも静止状態、活性化状態および「脱感作された」閉鎖チャンネルの状態（それにより受容体がアゴニストに非感受性になる過程）を含む、ｎＡＣｈＲのアロステリック遷移状態モデルが開発されている。多様なｎＡＣｈＲリガンドが、それらが優先的に結合する受容体のコンホメーション状態を安定化し得る。例えば、アゴニストＡＣｈおよび（−）−ニコチンはそれぞれ活性および脱感作状態を安定化する。
【０００８】
ニコチン受容体の活性の変化は多数の疾患に関与している。これらのいくつか、例えば重症筋無力症および常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）は、受容体の数の減少若しくは増大された脱感作のいずれかによるニコチン伝達の活性の低減を伴う。
【０００９】
ニコチン受容体の減少は、アルツハイマー病および統合失調症のような疾患で見られる失認を媒介するという仮説もまた立てられている。
【００１０】
タバコからのニコチンの影響もまたニコチン受容体により媒介され、そして、ニコチンの影響は受容体を脱感作状態で安定化することであるため、ニコチン受容体の増大された活性は喫煙することに対する欲求を低減させうる。
【００１１】
ｎＡＣｈＲを結合する化合物が、学習欠損、失認、注意欠陥および記憶喪失のような低下されたコリン作動性機能を伴うある範囲の障害の処置に示唆されている。α７ニコチン受容体活性の調節は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、注意欠陥多動障害、不安、統合失調症、躁病、双極性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳外傷を包含する多数の疾患、ならびに時差ぼけ、ニコチン嗜癖および疼痛を包含するコリン作動性シナプスの減少が存在する他の神経、変性および精神障害において有益であることが期待される
しかしながら、同一部位でＡＣｈとして作用するニコチン受容体アゴニストでの処置は、ＡＣｈが受容体を活性化するのみならずしかしまた脱感作および非競合阻害を包含する過程により受容体活性を阻害するため、問題が多い。さらに、長期の活性化は長時間持続する不活性化を誘発すると思われる。従って、ＡＣｈのアゴニストは活性を低減しならびにそれを高めることが期待され得る。
【００１２】
全般としてニコチン受容体で、およびα７−ニコチン受容体で顕著に、脱感作は適用されるアゴニストの作用の持続時間を制限する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】第ＷＯ−２００７／１１８９０３号明細書
【特許文献２】第ＷＯ−２００５／０５１９１７号明細書
【特許文献３】第ＷＯ−２００９／１３５９４４号明細書
【特許文献４】第ＥＰ−０，２４８，５２３号明細書
【発明の概要】
【００１４】
［発明の要約］
われわれは、ある種の新規ピラゾール誘導体がニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）でのアゴニストの効力を増大させ得ることを見出した。この型の作用を有する化合物（下で「正のアロステリック調節物質」と称される）は、ニコチン伝達の低下を伴う状態の処置に有用であることがありそうである。治療の一状況において、こうした化合物は、活性化の時間的プロファイルに影響を及ぼすことなく正常なニューロン間通信を回復し得る。加えて、正のアロステリック調節物質は、アゴニストの長期適用で発生しうるところの受容体の長期不活性化を生じることが期待されない。
【００１５】
本発明の正のｎＡＣｈＲ調節物質は、α７ニコチン受容体の調節が有益である精神病、知能障害（ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）の障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および疾患、炎症性疾患および状態の処置および予防に有用である。
【００１６】
本発明は、正のアロステリック調節物質特性を有する、具体的にはα７ニコチン受容体でのアゴニストの効力を増大させるＮ−フェニル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン誘導体に関する。本誘導体の前述の薬理学を鑑みれば、それらは医薬品としての使用に適しているかもしれないということになる。本発明はさらにそれらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、α７ニコチン受容体の調節が有益である精神病、知能障害の障害および疾患、炎症性疾患および状態の処置および予防のための医薬品の製造のためのこれらの誘導体の使用にも関する。本発明はまた、α７ニコチン受容体の調節が有益である精神病、知能障害の障害および疾患、炎症
性疾患および状態の処置および予防における使用のためのこれらの誘導体にも関する。
【００１７】
ニコチン受容体アゴニストの効力を増大させてそれにより精神病、知能障害の障害若しくは炎症性疾患の処置のための新たな途を開く能力を有する新規の正のアロステリック調節物質に対する強い必要性が存在する。従来技術の欠点の最低１つを克服若しくは改良する、または有用な代替を提供することが、本発明の一目的である。従って、こうした新規化合物を提供することが本発明の一目的である。
【００１８】
本発明の化合物は従来技術の化合物と構造上異なる。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）
【００２０】
【化１】
0005636428.tif 000002
【００２１】
の新規化合物
およびそれらの立体異性体［ここで
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲｚＯ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、シクロＣ３−６アルキル若しくは（シクロＣ３−６アルキル）Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒｚは水素若しくはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５は、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成し］；
ならびに、それらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
に関する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの付加塩、水和物および溶媒和物のいくつかは、１個若しくはそれ以上のキラリティーの中心を含有することができ、そして立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。
【００２３】
本発明は今やさらに詳細に記述することができる。以下の節で本発明の多様な局面を詳細に定義する。そのように定義される各局面は、逆に明確に示されない限りいかなる他の局面（１若しくは複数）と組合せてもよい。とりわけ、好ましい若しくは有利であると示されるいかなる特徴も、好ましい若しくは有利であると示されるいかなる他の特徴（１個若しくは複数）と組合せてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
［発明の詳細な記述］
本発明の化合物を記述する場合、使用される用語は、文脈が別段指示しない限り以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００２５】
「置換」という用語が本発明で使用される場合はいつも、それは「置換」を使用する表現で示される原子上の１個若しくはそれ以上の水素が示される基からの１選択で置き換えられていることを示すことを意味しているが、但し、示される原子の通常の原子価は超えられず、かつ、該置換が化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および治療薬への処方を生き残るのに十分に堅牢である化合物をもたらす。
【００２６】
基若しくは基の一部としての「ハロ」という用語は、別段示され若しくは文脈から明らかでない限りフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードに包括的なものである。
【００２７】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」という用語は、ｎが１から６までの範囲にわたる数字である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−６アルキル基は１から６個までの炭素原子、とりわけ１から４個までの炭素原子、より具体的には１から３個までの炭素原子、なおより具体的には１ないし２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖状若しくは分枝状であることができ、そして本明細書に示されるとおり置換されていてよい。下付き文字を炭素原子の後で本明細書で使用する場合、該下付き文字は該示される基が含有しうる炭素原子の数を指す。従って、例えば、Ｃ１−６アルキルは１と６個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖状若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチルエチル、ブチルならびにその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などを挙げることができる。
【００２８】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」という用語は、ｎが１から４までの範囲にわたる数字である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−４アルキル基は、１から４個までの炭素原子、とりわけ１から３個までの炭素原子、より具体的には１ないし２個の炭素原子を含んでなる。Ｃ１−４アルキルは、１と４個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖状若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルエチル、ブチルならびにその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などを挙げることができる。
【００２９】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−３アルキル」という用語は、ｎが１から３までの範囲にわたる数字である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−３アルキル基は、１から３個までの炭素原子、好ましくは１から２個までの炭素原子を含んでなる。Ｃ１−３アルキルは、１と３個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖状若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチルエチルおよびその異性体などを挙げることができる。
【００３０】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−６アルキルオキシ」という用語は、ＲａがＣ１−６アルキルである式ＯＲａを有する基を指す。適するアルキルオキシの制限しない例は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを包含する。
【００３１】
単独若しくは組合せの「シクロＣ３−６アルキル」という用語は、３から６個までの炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。適するシクロＣ３−６アルキルの制限しない例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００３２】
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名法ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  製品バージョン１０．０１；ビルド１５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより同意された命名規則に従って生成した。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上の式で明白に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３４】
いずれかの変数がいずれかの構成要素中に１度以上存在する場合、各定義は独立である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体のいくつかが、１個若しくはそれ以上のキラリティーの中心を含有することができ、かつ、立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。
【００３６】
上若しくは下で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの付加塩が有しうる全部の可能な立体異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体化学異性体の混合物を示し、前記混合物は、基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに、他の異性体を実質的に含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、とりわけ２％未満および最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴う式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらの塩、溶媒和物のそれぞれを含有する。
【００３７】
治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製における使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００３８】
上若しくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；若しくは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００３９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にもまた転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えばメチル
アミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級の脂肪族および芳香族アミンとの塩：ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
【００４０】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が形成しうる溶媒付加の形態を含んでなる。こうした形態の例は例えばアルコール和物などである。
【００４１】
下述される方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順に従って相互から分離され得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成しうる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体にもまた由来することができるが、但し該反応が立体化学的完全性の保持を伴って起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、有利には鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【００４２】
本出願の枠組みにおいて、本発明の化合物はその化学元素の全部の同位体の組合せを含んでなることを本質的に意図している。本出願の枠組みにおいて、化学元素は、とりわけ式（Ｉ）の化合物に関して挙げられる場合、この元素の全部の同位体および同位体の混合物を含んでなる。例えば、水素が挙げられる場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびそれらの混合物を指すことが理解される。
【００４３】
本発明の化合物は、従って、本質的に、１個若しくはそれ以上の非放射活性原子がその放射活性同位体の１種により置き換えられている放射標識化合物を包含する１種若しくはそれ以上の元素の１種若しくはそれ以上の同位体およびそれらの混合物を含む化合物を含んでなる。「放射標識化合物」という用語により、最低１個の放射活性原子を含有する式（Ｉ）のいかなる化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩も意味している。例えば、化合物を陽電子若しくはγ線を放射する放射活性同位体で標識し得る。放射リガンド結合技術のため、３Ｈ原子若しくは１２５Ｉ原子が、置換されるために選択すべき原子である。画像化のためには、最も普遍的に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射活性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、それらの全部は加速器で製造され、そしてそれぞれ２０、１００、２および１０分（ｍｉｎ）という半減期を有する。これらの放射活性同位体の半減期は非常に短いため、それらの製造のため現場に加速器を有する施設でそれらを使用することのみ実現可能であり、かようにそれらの使用を制限する。これらの最も広範に使用されるものは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射活性同位体の取り扱い、それらの製造、単離および分子への取り込みは当業者に既知である。
【００４４】
とりわけ、放射活性原子は水素、炭素、窒素、イオウ、酸素およびハロゲンの群から選択される。具体的には、放射活性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
【００４５】
本明細および付随する請求の範囲で使用されるところの単数の形態「ある（ａ）、（ａｎ）」および「該（ｔｈｅ）」は、文脈が別段明白に指示しない限り複数の指示対象もま
た包含する。例えば「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は１種の化合物若しくは１種以上の化合物を意味している。
【００４６】
上述された用語および本明細で使用される他者は当業者に十分に理解されている。
【００４７】
本発明の化合物の好ましい特徴を今や述べる。本発明は、式（Ｉ）：
【００４８】
【化２】
0005636428.tif 000003
【００４９】
の新規化合物
およびそれらの立体異性体［ここで
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲｚＯ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、シクロＣ３−６アルキル若しくは（シクロＣ３−６アルキル）Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒｚは水素若しくはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５は、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成し］；
ならびに、それらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
に関する。
【００５０】
一態様において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ベンジルオキシ、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲｚＯ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、シクロＣ３−６アルキル若しくは（シクロＣ３−６アルキル）Ｃ１−４アルキルを表し；
Ｒｚが水素若しくはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５が、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
に関する。
【００５１】
本発明の一態様は、以下の制限すなわち
（ｉ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し；
（ｉｉ）Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシ、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲｚＯ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
（ｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、シクロＣ３−６アルキル若しくは（シクロＣ３−６アルキル）Ｃ１−４アルキルを表し；
（ｉｖ）Ｒｚが水素若しくはＣ１−３アルキルを表し；
（ｖ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ；とりわけハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５が、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、
の１個若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
に関する。
【００５２】
本発明の一態様は、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し；
（ｉｉ）Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシおよびＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
（ｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、シクロＣ３−６アルキル若しくは（シクロＣ３−６アルキル）Ｃ１−４アルキルを表し；
（ｉｖ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ；とりわけハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５が、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
に関する。
【００５３】
本発明の別の態様は、以下の制限すなわち
（ｉ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し；
（ｉｉ）Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシ、ＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲｚＯ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒｘが、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル若しくは１−メチルエチルを表し；
（ｉｖ）Ｒｙが水素若しくはメチルを表し；
（ｖ）Ｒｚが水素若しくはメチルを表し；
（ｖｉ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ；とりわけハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５が、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、
の１個若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループ；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
にも関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、以下の制限すなわち
（ｉ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し；
（ｉｉ）Ｒ３が、メチル；ヒドロキシメチル；ヒドロキシプロピル；（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル；（２Ｓ）−２−ヒドロキシブチル；メトキシメチル；シアノメチル；カルボキシメチル；カルボキシエチル；２−メトキシ−２−オキソエチル；３−メトキシ−３−オキソプロピル；２−メチルアミノ−２−オキソエチル；２−エチルアミノ−２−オキソエチル；２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−オキソエチル；２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル；２−（シクロブチルアミノ）−２−オキソエチル；３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル；ベンジルオキシメチル；ベンジルオキシプロピル；若しくは２−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチルであり；（ｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ；とりわけクロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５が、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、
の１個若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループ；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
にも関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、以下の制限すなわち
Ｒ３が、メチル；ヒドロキシメチル；ヒドロキシプロピル；（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル；（２Ｓ）−２−ヒドロキシブチル；（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル；（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル；メトキシメチル；シアノメチル；カルボキシメチル；カルボキシエチル；２−メトキシ−２−オキソエチル；３−メトキシ−３−オキソプロピル；２−メチルアミノ−２−オキソエチル；２−エチルアミノ−２−オキソエチル；２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−オキソエチル；２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル；２−（シクロブチルアミノ）−２−オキソエチル；３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル；ベンジルオキシメチル；ベンジルオキシプロピル；若しくは２−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチルである、
が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループ；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
にも関する。
【００５６】
本発明の一態様は、以下の制限すなわち
（ｉ）Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシおよびＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ；とりわけハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表す、
の１個若しくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループにも関する。
【００５７】
本発明の一態様は、以下の制限すなわち
（ｉ）Ｒ３が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシおよびＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ；とりわけハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表す、
の１個若しくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループにも関する。
【００５８】
本発明の一態様は、以下の制限、すなわち、Ｒ６が水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ；とりわけハロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表し；ならびに、Ｒ４およびＲ５が２個の隣接炭素原子に結合されそして一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループにも関する。
【００５９】
本発明の一態様は、以下の制限、すなわち、Ｒ６が水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ；とりわけハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表し；ならびに、Ｒ４およびＲ５が２個の隣接炭素原子に結合されそして一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループにも関する。
【００６０】
本発明の一態様は、以下の制限すなわち
（ｉ）Ｒ３が、ヒドロキシおよびＲｘＲｙＮ−Ｃ（＝Ｏ）−よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、とりわけＣ１−４アルキルであり；
（ｉｉ）ＲｘおよびＲｙがそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、シクロＣ３−６アルキル若しくは（シクロＣ３−６アルキル）Ｃ１−４アルキルを表し；
（ｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ；とりわけハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか；または
Ｒ４およびＲ５が、２個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成する、
の１個若しくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループ；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
にも関する。
【００６１】
本発明の一態様は、Ｒ４、Ｒ５若しくはＲ６の最低１個が水素以外である、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループにも関する。
【００６２】
本発明の一態様は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ；とりわけハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループにも関する。
【００６３】
本発明の一態様は、Ｒ４およびＲ５が２個の隣接炭素原子に結合しそして一緒になって式--Ｏ−ＣＦ２−Ｏ--の二価の基を形成し；ならびにＲ６が水素である、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループにも関する。
【００６４】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
それらのいかなる立体化学異性体も包含する、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール、
（αＲ）−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＲ）−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトニトリル、
（αＳ）−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸メチルエステル．ＨＣｌ
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸、
（αＳ）−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
（αＳ）−３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＳ）−α−エチル−３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、（αＳ）−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＳ）−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＳ）−α−エチル−３−［［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、（αＳ）−３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＳ）−３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
５−ブロモ−２−［［５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブチル］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］アミノ］ベンゾニトリル、
（αＳ）−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＳ）−３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパノール、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパン酸、
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトニトリル、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパンアミド、
３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパノール、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸メチルエステル、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパノール、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトニトリル、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］
アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール、
３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパンアミド、３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパンアミド、
３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパン酸、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸メチルエステル、
Ｎ−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパンアミド、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−シクロブチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパン酸、
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール、
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトニトリル、
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸メチルエステル、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパノール、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパン酸メチルエステル、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパン酸、
３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール、
３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトニトリル、
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパンアミド、
３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メ
チル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸メチルエステル、
３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−Ｎ−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパノール、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパン酸、
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトニトリル、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸メチルエステル、
Ｎ−エチル−３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−シクロブチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−シクロブチル−３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−５−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパノール、
３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−プロパン酸、
Ｎ−シクロプロピル−３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−シクロブチル−３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトニトリル、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸メチルエステル、
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール、
Ｎ−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−シクロブチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノール、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトニトリル、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸メチルエステル、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−（１−メチルエチル）−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン、
１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトニトリル、
１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−酢酸メチルエステル、
１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−エチル−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、
１−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−［［３−
（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アセトアミド、（αＳ）−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＲ）−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＲ）−３−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＲ）−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＲ）−α−エチル−３−［［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、（αＲ）−３−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
（αＲ）−３−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ］−α−エチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−エタノール、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
を含んでなる群から選択される。
【００６５】
化合物の製造
本発明の化合物は、一般に、そのそれぞれが当業者に既知である一連の段階により製造し得る。具体的には、本特許出願中の化合物は以下の製造方法の１種若しくはそれ以上に従って製造し得る。以下のスキーム中で、および別段示されない限り、全部の変数は式（Ｉ）で定義されたとおり使用する。
【００６６】
反応スキーム１
【００６７】
【化３】
0005636428.tif 000004
【００６８】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）の本発明の化合物は、有機化学の当業者により普遍的に使用されるいくつかの標準的合成方法のいずれかにより製造し得る。
【００６９】
第一段階において、式（ＩＶ）の中間体は、一般に、技術既知の条件下での式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体の間の閉環反応により製造する。この変換は、典型的には、例えばナトリウムエトキシド若しくは金属ナトリウムのような強塩基の存在下にプロトン性溶媒、具体的には例えばエタノール（ＥｔＯＨ）のようなアルコール中で実施する。攪拌および高温が反応の速度を高めうる。式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の中間体は商業的に入手可能であるか、若しくは当業者により容易に製造し得る。
【００７０】
第二段階において、式（ＶＩ）の中間体を、遷移金属触媒を使用する式（ＩＶ）のアミノ誘導体と式（Ｖ）の中間体の間のカップリング反応で製造し得る。ＬＧは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート若しくはトリフラート、とりわけＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、より具体的にはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩ、なおより具体的にはＢｒのような脱離基と定義される。典型的には、パラジウム触媒例えばＰｄ２（ｄｂａ）３をこの型の反応で使用する。パラジウムに触媒されるカップリング反応は、典型的には、例えば［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）などのような二座ホスフィンリガンドの存在下、および例えばカリウム若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）のような強無機塩基の存在下で実施する。この型の反応は、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのような非プロトン性溶媒中高温、
具体的には１００℃と１３０℃の間で成功裏に実施し得る。式（Ｖ）の中間体は、商業的に入手可能であるか、若しくは当業者により容易に製造し得る。
【００７１】
式（Ｉ−ｅ）の化合物は、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）のような適する溶媒の存在下で例えばＭｎＯ２のような酸化剤の存在下に式（ＶＩ）の中間体を反応させることにより合成し得る。
【００７２】
式（Ｉ−ｅ）の化合物は、例えばＤＣＭ若しくはジクロロエタン（ＤＣＥ）のような適する溶媒の存在下での例えばＢＢｒ３のような適する脱アルキル化剤との反応により、式（Ｉ−ｄ）の化合物に転化し得る。あるいは、式（Ｉ−ｄ）の化合物は式（Ｉ−ｅ）の化合物の触媒的水素化により製造しうる。Ｐｄ／Ｃを触媒として使用しうる。該反応は、Ｈ２若しくはヒドラジンのような水素供給源の存在下、およびアルコール、典型的にはＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨのような溶媒の存在下で実施する。攪拌および高温が反応の速度を高めうる。
【００７３】
その後、式（Ｉ−ｃ）の化合物を、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で例えば塩化メシル若しくは塩化トシルのようなスルホン酸ハロゲン化物で第一段階にて式（Ｉ−ｄ）の化合物を処理することにより製造し得る。この反応は典型的にＴＨＦのような適する溶媒中で実施しうる。該反応の第二段階で、アルカリ金属シアン化物、典型的にはＮａＣＮのようなシアン化物供給源を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような有機溶媒と一緒に添加する。
【００７４】
次の反応段階で、一般式（Ｉ−ｃ）の化合物をまず加水分解、そしてその後フィッシャーエステル化にかけて、式（Ｉ−ｂ）の化合物を生じる。通常、この型の反応は、例えば水性ＨＣｌ溶液のような水性酸中、７０℃若しくは還流温度のような高温で実施する。その後、この反応で形成されたカルボン酸誘導体が、典型的にＨＣｌのような酸の存在下で所望のアルコール（メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）など）との酸触媒縮合を受ける。
【００７５】
最後に、式（Ｉ−ｂ）の化合物を式（ＶＩＩ）のアミンとさらに反応させて式（Ｉ−ａ）の化合物を生じることができる。アミンの選択に依存して該反応に適する溶媒を使用し得る。好ましい溶媒は低級アルキルアルコール、例えばＭｅＯＨなどのようなプロトン性溶媒である。この反応は、アミンの選択に依存して、当業者に公知の反応条件を使用することにより実施し得る。
【００７６】
反応スキーム２
【００７７】
【化４】
0005636428.tif 000005
【００７８】
あるいは、式（Ｉ−ｅ）の化合物は、スキーム２に記述される反応プロトコルに従って式（ＶＩＩＩ）の中間体から製造し得る。
【００７９】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）のような適する溶媒の存在下に例えばＭｎＯ２のような酸化剤の存在下で式（ＩＶ）の中間体を反応させることにより合成し得る。
【００８０】
その後、式（Ｉ−ｅ）の化合物を、遷移金属触媒を使用する式（ＶＩＩＩ）のアミノ誘導体と式（Ｖ）の中間体の間のカップリング反応で製造し得る。ＬＧは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート若しくはトリフラート、とりわけＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、より具体的にはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩ、なおより具体的にはＢｒのような脱離基と定義される。典型的には、パラジウム触媒例えばＰｄ２（ｄｂａ）３をこの型の反応で使用する。パラジウムに触媒されるカップリング反応は、典型的には、例えば［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）などのような二座ホスフィンリガンドの存在下かつ例えばカリウム若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）のような強無機塩基の存在下に実施する。この型の反応は、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのような非プロトン性溶媒中高温、具体的には１００℃と１３０℃の間で成功裏に実施し得る。
【００８１】
反応スキーム３
【００８２】
【化５】
0005636428.tif 000006
【００８３】
スキーム３の第一段階で、式（Ｉ−ｄ）のアルコールを、ＤＭＦなどのような非プロトン性溶媒中、例えばＨ２ＳＯ４のような強酸の存在下に、例えば重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）のような酸化試薬を使用することにより、式（Ｉ−ｇ）の化合物に転化する。
【００８４】
あるいは、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、スキーム１に記述された反応段階に従うことによってもまた製造し得る。式（Ｉ−ｃ）の化合物の加水分解が一般式（Ｉ−ｇ）の化合物を生じる。
【００８５】
最後に、式（Ｉ−ｇ）の化合物を式（ＶＩＩ）の一級若しくは二級アミンと反応させて
式（Ｉ−ｆ）の化合物を生じる。この反応は技術既知の手順を使用することにより実施し得、そして、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のようなアミン塩基添加物の存在下に、ＤＣＭのような非プロトン性溶媒またはより好ましくはＴＨＦ若しくはＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＥＤＣＩ若しくはＥＤＡＣのような慣習的アミドカップリング試薬の存在下に実施する。ある条件下では添加物としてのＨＯＢＴの使用が利点である。
【００８６】
反応スキーム４
【００８７】
【化６】
0005636428.tif 000007
【００８８】
式（ＸＩＩ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体（３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−ペンタナール）を、ＮａＨなどのような強無機塩基および例えばＴＨＦのような溶媒の存在下に式（ＸＩ）のシアノ誘導体（シアノメタンホスホン酸ジエチルエステル）と反応させることにより合成した。式（Ｘ）の中間体および式（ＸＩ）の中間体は当業者により容易に製造され得る。
【００８９】
その後、一般式（ＸＩＶ）の中間体を、技術既知の条件下での式（ＸＩＩ）の中間体と
式（ＩＩ）の中間体の間の閉環反応により得ることができる。この変換は、典型的には、例えばナトリウムエトキシド若しくは金属ナトリウムのような強塩基の存在下にプロトン性溶媒、具体的には例えばＥｔＯＨのようなアルコール中で実施する。攪拌および高温が反応の速度を高めうる。式（ＩＩ）の中間体は商業的に入手可能であるか、若しくは当業者により容易に製造され得る。
【００９０】
次の段階で、式（ＩＸ）の中間体を、遷移金属触媒を使用する式（ＸＩＶ）のアミノ誘導体と式（Ｖ）の中間体の間のカップリング反応で製造し得る。ＬＧは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート若しくはトリフラート、とりわけＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、より具体的にはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩ、なおより具体的にはＢｒのような脱離基と定義される。典型的には、パラジウム触媒例えばＰｄ２（ｄｂａ）３をこの型の反応で使用する。パラジウムに触媒されるカップリング反応は、典型的には、例えば［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）などのような二座ホスフィンリガンドの存在下および例えばカリウム若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）のような強無機塩基の存在下で実施する。この型の反応は、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのような非プロトン性溶媒中高温、具体的には１００℃と１３０℃の間で成功裏に実施し得る。
【００９１】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）のような適する溶媒の存在下に例えばＭｎＯ２のような酸化剤の存在下で式（ＩＸ）の中間体を反応させることにより合成し得る。
【００９２】
当業者は、先行する２反応段階の順序を交換し得ること、およびこれが式（ＸＩＩＩ）の中間体もまたもたらすことができることに気づくであろう。
【００９３】
最後に、シリル保護基を、技術既知の条件を使用して、四級アンモニウムフッ化物、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のような脱シリル化剤の存在下で、スキーム４に示される連続の最後で除去し得る。典型的には、この種の反応は例えばＴＨＦのような適する溶媒中で実施する。
【００９４】
これもまた商業的に入手可能であるか若しくは当業者により容易に製造され得る式（Ｘ）の中間体の変異体を使用することにより、ヒドロキシル基がアルキル鎖の別の位置に配置されており若しくは／かつアルキル鎖（Ｒ３）がＣ１−３アルキルである式（Ｉ−ｉ）の化合物のアナログを製造し得る。
【００９５】
薬理学
本発明の化合物はα７ニコチン受容体の正のアロステリック調節物質であることが見出された。α７ニコチン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）は、５−ＨＴ３、ＧＡＢＡＡおよびグリシン受容体ファミリーを包含するｃｙｓループの向イオン性リガンド開口型イオンチャンネルのスーパーファミリーに属する。それはアセチルコリンおよびその分解生成物コリンにより活性化され、また、α７  ｎＡＣｈＲの主要な一特徴はアゴニストの持続的存在下でのその迅速な脱感作である。それは脳中で二番目に最も豊富なニコチン受容体サブタイプであり、そして多くの神経伝達物質の放出の重要な制御分子である。それは、海馬および前頭前野のような注意および認知過程に関するいくつかの脳構造での分離した分布を有し、そしてヒトにおいて多様な精神および神経障害に関与している。それはまたコリン作動性炎症経路にも関与している。
【００９６】
統合失調症とのその関連についての遺伝子的エビデンスは、統合失調症マーカー（感覚ゲーティング欠損）と１５ｑ１３−１４のα７遺伝子座の間の強い関連およびα７遺伝子のコアプロモーター領域の多形の形態で見られる。
【００９７】
病理学的エビデンスは、統合失調症脳の海馬、前頭および帯状回皮質、パーキンソン病およびアルツハイマー病、ならびに自閉症の室傍核および結合核におけるα７免疫反応性およびα−Ｂｔｘ結合の喪失を指摘する。
【００９８】
正常者と比較して統合失調症患者の顕著な喫煙嗜癖のような薬理学的エビデンスは、α７ニコチン作動性伝達の欠損を埋め合わせるように自己媒介するための患者による試みと解釈されている。ニコチン投与に際しての動物モデルおよびヒトの双方における感覚ゲーティングの欠損（前パルス抑制（ｐｒｅ−ｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）、ＰＰＩ）の一過性の正常化、ならびに前脳コリン作動性活性低の場合（例えばステージ２の睡眠）の統合失調症患者における正常な感覚ゲーティングの一時的回復は、双方とも、α７ニコチン受容体の一過性の活性化次いで脱感作の結果であると解釈されている。
【００９９】
従って、α７  ｎＡＣｈＲを活性化することは多数のＣＮＳ（精神および神経）障害に対する治療上有益な効果を有するであろうと推測する十分な理由が存在する。
【０１００】
既に挙げられたように、α７  ｎＡＣｈＲは、天然の伝達物質アセチルコリンならびにニコチンのような外因性リガンドの持続的存在下で迅速に脱感作する。脱感作状態で、該受容体はリガンドが結合されしかし機能上不活性なままである。これはアセチルコリンおよびコリンのような天然の伝達物質についてそれほど大きな問題ではない。これらは非常に強力な分解（アセチルコリンエステラーゼ）および消失（コリン輸送体）機構の基質であるからである。これらの伝達物質の分解／消失機構は、活性化可能なおよび脱感作されたα７  ｎＡＣｈＲの間の均衡を生理学的に有用な範囲に維持することがありそうである。しかしながら、天然の分解および消失機構の基質でない合成アゴニストは、過剰刺激に対する、およびまたα７  ｎＡＣｈＲの発現若しくは機能の欠損がある役割を演じている障害で望ましくない持続的脱感作状態にα７  ｎＡＣｈＲ集団の平衡を進める潜在的な不利益を有すると認識されている。アゴニストは、それらの本質から、他のニコチン受容体サブタイプの非特異的活性化による有害反応の可能性につながる、多様なニコチン受容体サブタイプにわたり高度に保存されているＡＣｈ結合ポケットを標的とするはずである。従って、これらの潜在的な不利益を回避するためのα７アゴニズムに対する代替の一治療戦略は、天然のアゴニストに対する受容体の応答性を正のアロステリック調節物質（ＰＡＭ）で高めることである。ＰＡＭは、アゴニスト結合部位と異なる部位に結合し、そして従ってアゴニスト若しくは脱感作特性を有すると期待されないがしかし天然の伝達物質に対するα７  ｎＡＣｈＲの応答性を高める剤と定義される。この戦略の価値は、所定の量の伝達物質について、α７  ｎＡＣｈＲ応答の大きさがＰＡＭの非存在下で可能な伝達のレベルに関してその存在下で増大されることである。従って、α７  ｎＡＣｈＲタンパク質の欠乏が存在する障害について、α７ニコチン作動性伝達のＰＡＭ誘発性の増大は有益であり得る。ＰＡＭは天然の伝達物質の存在に依存するため、過剰刺激の可能性は天然の伝達物質の分解／消失機構により制限される。
【０１０１】
本発明の化合物は、ホールセル電位固定記録により測定されるところの定性的キネティック特性に基づきタイプ０〜４と分類される。この分類は、アゴニスト適用により導き出される信号に対する上述されたところのα７  ＰＡＭ化合物の影響に基づく。具体的には、前記アゴニストは１ｍＭの濃度のコリンである。好ましい実験の設定において、前記α７  ＰＡＭ化合物およびコリンを下述されるとおり細胞に同時に適用する。脱感作は、アゴニストによる初期活性化後の外向き電流の減少として見られる、ホールセル電位固定電気生理学測定でのアゴニストの増幅の間の活性化に際しての受容体の閉鎖と定義する。
【０１０２】
ＰＡＭのタイプ０〜４の定義を下述する。すなわち
タイプ０  １ｍＭのコリンにより導き出される電流の差（ｅｆｆｅｃｔ  ｓｉｚｅ）を最
小限に高める化合物
タイプ１  １ｍＭのコリンにより導き出される電流の差を高めるがしかし受容体のキネテ
ィクスを最小限に変える化合物。具体的には、アゴニストにより導き出される
脱感作の速度および大きさは影響されない。従って、１ｍＭのコリンに対する
化合物に調節される応答は、α７  ＰＡＭ化合物の非存在下での１ｍＭのコリ
ンの応答の線形尺度に近い。
タイプ２  脱感作の速度および／若しくは大きさを低減させつつ、１ｍＭのコリンにより
導き出される電流の差を高める化合物
タイプ３  １ｍＭのコリンにより導き出される電流の差を高める化合物。１０μＭまでの
より高濃度で試験される場合、それらは脱感作、具体的には２５０ミリ秒の１
ｍＭコリン適用を完全に阻害する。
タイプ４  アゴニスト適用の間の受容体の初期脱感作次いで受容体の再開放を見込む化合
物。α７  ＰＡＭ化合物の低効力濃度で、脱感作が後に続くアゴニスト誘発性
の活性化は、初期の内向き電流最大としての化合物誘発性の再開放となお分離
され得る。α７  ＰＡＭ化合物のより高効力濃度では、再開放が、初期の電流
最大が消失するように脱感作による閉鎖より迅速に発生する。
【０１０３】
化合物は、ピーク電流の増強が対照コリン応答（＝１００％）と比較して最低２００％であった場合に興味深いＰＡＭ様活性を有すると見なした。こうした化合物は実験の部で特定のＰＡＭ型に属すると分類される。該条件に合致しない化合物は特定のＰＡＭ型に属すると分類されない。
【０１０４】
従って、唯一の有効成分として正のアロステリック調節物質を投与してかようにアセチルコリン若しくはコリンのような内因性のニコチン受容体アゴニストの活性を調節すること、またはニコチン受容体アゴニストと一緒に正のアロステリック調節物質を投与することのいずれかを包含する処置方法を提供することが、本発明の一目的である。本発明の本局面の特定の一形態において、処置方法は、本明細書に記述されるところのα７ニコチン受容体の正のアロステリック調節物質およびα７ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニストを用いる処置を含んでなる。α７ニコチン受容体アゴニスト活性をもつ適する化合物の例は、
−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；
−（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
−３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバシン二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）；
−［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７；
−ニコチン；
−バレニクリン；
−ＭＥＭ３４５４；
−ＡＺＤ−０３２８；
−ＭＥＭ６３９０８；
−（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
−Ａ−５８２９４１；
−ＡＲ−Ｒ１７７７９；
−ＴＣ−１６９８；
−ＰＨＡ−７０９８２９；
−トロピセトロン；
−ＷＡＹ−３１７５３８；
−ＥＶＰ−６１２４；および
−ＴＣ−５６１９
を包含する。
【０１０５】
とりわけ、α７ニコチン受容体アゴニスト活性をもつ適する化合物の例は、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン：３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバシン二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）；［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７；ニコチン；バレニクリン；ＭＥＭ３４５４；ＡＺＤ−０３２８；およびＭＥＭ６３９０８を包含する。
【０１０６】
本発明の正のｎＡＣｈＲ調節物質は、α７ニコチン受容体活性の調節が有益である精神病、知能障害の障害若しくは疾患若しくは状態の処置若しくは予防に有用である。本発明の方法の特定の一局面は、学習欠損、失認、注意欠陥若しくは記憶喪失、精神病、炎症性疾患の処置方法であり、α７ニコチン受容体活性の調節は、アルツハイマー病、レビー小体認知症、注意欠陥多動障害、不安、統合失調症、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳外傷、または時差ぼけ、ニコチン嗜癖、疼痛を包含するコリン作動性シナプスの減少が存在する他の神経、変性若しくは精神障害を包含する多数の疾患で有益であることが期待され；
本発明の方法のなお特定の一局面は、精神病、知能障害の障害若しくは炎症性疾患の処置方法である。
【０１０７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物の治療上有効な量を被験体に投与することを含んでなる、上若しくは下で挙げられる疾患若しくは障害の被験体における処置方法にも関する。
【０１０８】
該化合物は抗炎症薬としての治療的使用もまた見出しうる。ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブユニットはコリン作動性炎症経路によるサイトカイン合成を阻害するのに不可欠であるからである。該化合物により処置されうる適応症の例は、内毒血症、内毒素ショック、敗血症、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、蕁麻疹、炎症性腸疾患、炎症性胆汁疾患（ｂｉｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、術後イレウス、膵炎、心不全、急性肺傷害および移植片拒絶である。
【０１０９】
本発明の化合物は、統合失調症における認知、アルツハイマー病における認知、軽度失認、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、潰瘍性大腸炎、膵炎、関節炎、敗血症、術後イレウスおよび急性肺傷害のような適応症での治療的使用を見出しうる。
【０１１０】
上述された薬理学的特性に鑑み、式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループ、それらの製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体化学異性体を医薬品として使用しうる。とりわけ、本化合物は、α７ニコチン受容体の調節が有益である精神病、知能障害の障害若しくは疾患若しくは状態の処置若しくは予防のための医薬品の製造に使用し得る。
【０１１１】
上述された薬理学的特性を鑑み、式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループ、それらの製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体化学異性体は、α７ニコチン受容体の調節が有益である精神病、知能障害の障害若しくは疾患若しくは状態の処置若しくは予防に使用し得る。
【０１１２】
一態様において、本発明は、α７ニコチン受容体の調節が有益である精神病、知能障害の障害若しくは疾患若しくは状態の処置若しくは予防における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１３】
一態様において、本発明は、アルツハイマー病、レビー小体認知症、注意欠陥多動障害、不安、統合失調症、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳外傷、または時差ぼけ、ニコチン嗜癖、疼痛を包含するコリン作動性シナプスの減少が存在する他の神経、変性若しくは精神障害、内毒血症、内毒素ショック、敗血症、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、蕁麻疹、炎症性腸疾患、炎症性胆汁疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、術後イレウス、膵炎、心不全、急性肺傷害、移植片拒絶、統合失調症における認知、アルツハイマー病における認知、軽度失認、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、潰瘍性大腸炎、膵炎、関節炎、敗血症、術後イレウスおよび急性肺傷害の処置若しくは予防、とりわけ処置における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１４】
一態様において、本発明は、α７ニコチン受容体の調節が有益である精神病、知能障害の障害若しくは疾患若しくは状態の処置若しくは予防、とりわけ処置における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１５】
一態様において、本発明は、精神病、知的障害の障害若しくは炎症性疾患の処置若しくは予防、とりわけ処置における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１６】
一態様において、本発明は前記疾患若しくは状態を処置若しくは予防、とりわけ処置するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑み、統合失調症、躁病および躁うつ病、不安、アルツハイマー病、学習欠損、失認、注意欠陥、記憶喪失、レビー小体認知症、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳外傷、時差ぼけ、ニコチン嗜癖および疼痛のような、α７ニコチン受容体の調節が有益である疾患に苦しめられるヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそうした疾患に苦しめられることの予防方法が提供される。前記方法は、その全部の立体化学異性体、製薬学的に許容できる付加塩、溶媒和物若しくはその四級アミンを包含する式（Ｉ）の化合物の有効量のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１１８】
当業者は、本発明のＰＡＭの治療上有効な量がα７ニコチン受容体の活性を調節するのに十分な量であること、ならびにこの量がとりわけ疾患の型、治療的製剤中の化合物の濃度および患者の状態に依存して変動することを認識するであろう。一般に、統合失調症、躁病および躁うつ病、不安、アルツハイマー病、学習欠損、失認、注意欠陥、記憶喪失、レビー小体認知症、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳外傷、時差ぼけ、ニコチン嗜癖ならびに疼痛のような、α７ニコチン受容体の調節が有益である疾患を処置するための治療薬として投与されるべきＰＡＭの量は、担当医によりケースバイケースで決定されることができる。
【０１１９】
一般に、適する用量は、０．５ｎＭないし２００μＭ、およびより通常は５ｎＭないし５０μＭの範囲の処置部位のＰＡＭの濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るため、処置の必要な患者は、ありそうには、０．０１ｍｇ／ｋｇないし２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、具体的には０．１ｍｇ／ｋｇから０．５０ｍｇ／ｋｇ体重までを投与されることができる。治療上効果を達成するのに必要とされる、ここで有効成分ともまた称される本発明の化合物の量は、もちろんその都度変動することができ、特定の化合物、投与
経路、受領者の齢および状態ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。処置方法は、１日あたり１と４回の間の摂取という投与方法で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは入院前に処方される。下に本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知かつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。
【０１２０】
本発明はまた、統合失調症、躁病および躁うつ病、不安、アルツハイマー病、学習欠損、失認、注意欠陥、記憶喪失、レビー小体認知症、注意欠陥多動障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳外傷、時差ぼけ、ニコチン嗜癖ならびに疼痛のような、α７ニコチン受容体の調節が有益である疾患の予防若しくは処置のための組成物も提供する。前記組成物は、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量および製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる。
【０１２１】
有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒に本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。該担体若しくは希釈剤は、組成物の他成分と適合性かつその受領者に有害でないという意味で「許容でき」なければならない。
【０１２２】
本発明の製薬学的組成物は、薬局の技術分野で公知のいずれかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏら  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、とりわけＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ
ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記述されるもののような方法を使用して製造しうる。有効成分としての塩基の形態若しくは付加塩の形態の特定の化合物の治療上有効な量を、投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口、経皮若しくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻スプレー、点眼薬を介して若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介してのような局所投与に適する単位剤形にある。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態を表し、その場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなることができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば、担体が食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。経皮投与に適する組成物中で、担体は、場合によっては、小さい比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられた浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を含んでなり、この添加物は皮膚に対するいかなる重大な悪影響を引き起こさない。前記添加物は、皮膚への投与を容易にすることができかつ／若しくは所望の組成物を製造するのに役立ちうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として若しくは軟膏剤として投与しうる。
【０１２３】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必
要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付き若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液、茶さじ１杯、テーブルスープン１杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【０１２４】
本発明の化合物は強力な経口で投与可能な化合物であるため、経口で投与のための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物がとりわけ有利である。
【０１２５】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるため、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン若しくはそれらの誘導体、具体的にはヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒も、製薬学的組成物中での本発明の化合物の溶解性および／若しくは安定性を改良しうる。
【０１２６】
正確な投薬量および投与頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性別、障害の程度および全般的健康状態、ならびに該個体が服用しているかもしれない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置される被験体の応答に依存しておよび／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低減若しくは増大してよいことが明らかである。
【０１２７】
投与の様式に依存して、製薬学的組成物は、０．０５から９９重量％まで、好ましくは０．１から７０重量％まで、より好ましくは０．１から５０重量％までの有効成分、および１から９９．９５重量％まで、好ましくは３０から９９．９重量％まで、より好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含んでなることができ、全部のパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０１２８】
本化合物は、経口、経皮若しくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻スプレー、点眼薬を介して若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介してのような局所投与に使用し得る。該化合物は好ましくは経口投与される。正確な投薬量および投与頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性別、障害の程度および全般的健康状態、ならびに該個体が服用しているかもしれない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置される被験体の応答に依存しておよび／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低減若しくは増大してよいことが明らかである。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバシン二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）；［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７；ニコチン；バレニクリン；ＭＥＭ３４５４；ＡＺＤ−０３２８；ＭＥＭ６３９０８；（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；Ａ−５８２９４１；ＡＲ−Ｒ１７７７９；ＴＣ−１６９８；ＰＨＡ−７０９８２９；トロピセトロン；ＷＡＹ−３１７５３８；ＥＶＰ−６１２４；およびＴＣ−５６１９のような他の慣習的α７ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニストとともに使用してもまたよい。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバシン二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）；［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７；ニコチン；バレニクリン；ＭＥＭ３４５４；ＡＺＤ−０３２８およびＭＥＭ６３９０８のような慣習的α７ニコチン受容体アゴニストとともに使用してもまたよい。
【０１３１】
従って、本発明はまた式（Ｉ）の化合物およびα７ニコチン受容体アゴニストの組合せにも関する。前記組合せを医薬品として使用しうる。本発明は、例えば精神病、知能障害の障害若しくは炎症性疾患のような、α７ニコチン受容体の調節が有益である疾患の処置での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）α７ニコチン受容体アゴニストを含んでなる製品にもまた関する。多様な薬物を、製薬学的に許容できる担体と一緒に単一製剤で組合せうる。
【実施例】
【０１３２】
下で、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味しており；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味しており；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味しており；「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを意味しており；「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ラセミ化合物）を意味しており；「ＮａＯｔＢｕ」はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味しており；「ＢＤＳ」は（塩基不活性化シリカ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ））を意味しており；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しており；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており；「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味しており；「ＮａＯＥｔ」はナトリウムエトキシドを意味しており；「ＰＤＣ」は重クロム酸ピリジニウムを意味しており；「ｒ．ｔ．」は室温を意味しており；「ＨＯＢＴ」１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味しており；「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩を意味しており；「ＲＰ」は逆相を意味しており；「ＤＭＡＰ」は４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味しており；「ｍｉｎ」は分（１若しくは複数）を意味しており；「ＴＰＡＰ」はテトラプロピルアンモニウムペルルテナートを意味しており；「ｈ」は時間（１若しくは複数）を意味しており；「ｑ．ｓ．」は適量を意味しており；「Ｉ．Ｄ．」は内径を意味しており；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味しており；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味しており；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味しており；「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味しており；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルアミンを意味しており；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており；「ｅｑ」は等量を意味しており；「ｒ．ｍ．」は反応混合物（１個若しくは複数）を意味しており；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味しており；および「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味している。
【０１３３】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０１３４】
【化７】
0005636428.tif 000008
【０１３５】
ＮａＨ（６０％）（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中Ｎ２雰囲気下０〜５℃で攪拌した。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のシアノメタンホスホン酸ジエチルエステル（３５．３８６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で一滴ずつ添加し、そして生じる混合物を０〜５℃で１５ｍｉｎ攪拌した。その後、２−（フェニルメトキシ）アセトアルデヒド（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌しそしてその後Ｈ２Ｏ中に注いだ。水性混合物をＤＩＰＥで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発により濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ）で精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２３ｇの中間体１（収率６６％）。
ｂ）中間体２の製造
【０１３６】
【化８】
0005636428.tif 000009
【０１３７】
４−クロロ−２−メチルピリジン（１０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物１００％（４．３１１ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（３０ｍｌ）の混合物をＮ２雰囲気下１５０℃で１ｈ反応させた。その後、該ｒ．ｍ．をＤＩＰＥ（３０ｍｌ）で希釈しかつ−１５℃に冷却した。沈殿物を濾過分離しかつ４０℃で乾燥した。収量：１０．７ｇの中間体２、次の反応段階でそれ自体使用した。
ｃ）中間体３の製造
【０１３８】
【化９】
0005636428.tif 000010
【０１３９】
ナトリウム（４．４８ｇ、１９４．８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中５０℃でＮ２雰囲気下に攪拌した。中間体２（１４．１３ｇ、８８．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をｒ．ｔ．で添加しそして該混合物を３０ｍｉｎ還流した。中間体１（２３ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をその後ｒ．ｔ．で添加し、そして該ｒ．ｍ．を５０℃で一夜攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏを残渣に添加しかつ水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏ（ｑ．ｓ．）から結晶化した。結晶を濾過分離しかつ乾燥した。収量：１８．６ｇの中間体３（収率７１％）。
ｄ）中間体４の製造
【０１４０】
【化１０】
0005636428.tif 000011
【０１４１】
３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（２０ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（７４ｍｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（８８ｍｌ）中のＮａＮＯ２（７．３９２ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に一部分ずつ添加した。この混合物を、４８％ＨＢｒ（２００ｍｌ）中のＣｕＢｒ（１８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の活発に攪拌された溶液に０℃で一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で４５ｍｉｎ攪拌し、そしてその後氷水中に注いだ。この水性混合物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を低温で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３溶液中で攪拌しかつＤＩＰＥで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１２．７ｇの中間体４（収率４８％）。
ｅ）中間体５の製造
【０１４２】
【化１１】
0005636428.tif 000012
【０１４３】
中間体３（５ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中で攪拌した。中間体４（６．６０７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１．９ｇ）およびＮａＯｔＢｕ（４ｇ）をこの混合物に添加した。該ｒ．ｍ．を電子レンジ中１１０℃で２ｈ攪拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）を添加しかつ該混合物を攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。生成物を濾過分離しかつ乾燥して５．７ｇの中間体５を生じた。所望の場合は、付加的な量の生成物を、濾液の蒸発および得られた残渣の精製（例えば逆相ＨＰＬＣによる）により得ることができる。
【０１４４】
実施例Ａ２
ａ）中間体６の製造
【０１４５】
【化１２】
0005636428.tif 000013
【０１４６】
ＮａＨ（６０％）（７ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）をヘプタン（ｑ．ｓ．）で洗浄し、そしてＴＨＦ（１５０ｍｌ）中Ｎ２雰囲気下０〜５℃で攪拌した。シアノメタンホスホン酸ジエチルエステル（３２．２０２ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液を０〜５℃で一滴ずつ添加した。該混合物を１５ｍｉｎ攪拌した。その後、４−（フェニルメトキシ）−ブタナール（３２．４ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液を０〜５℃で一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌し、そしてその後Ｈ２Ｏ中に注いだ。水性混合物をＤＩＰＥで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発により濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、１８．６ｇの中間体６（収率５１％）を生じた。
ｂ）中間体７の製造
【０１４７】
【化１３】
0005636428.tif 000014
【０１４８】
ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔの２１％溶液（３５ｍｌ）をＥｔＯＨ（１１０ｍｌ）中Ｎ２雰囲気下で攪拌した。中間体２（１０．４ｇ、５３．０４ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で一部分ずつ添加しそして該混合物を７０℃で１ｈ攪拌した。その後該混合物を冷却し、そして中間体６（１３．５６３ｇ、６７．３９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈおよびその後４５℃で２日間攪拌した。その後、該ｒ．ｍ．を濾過し、そして濾過されたもの（ｔｈｅ  ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）を蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液を塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２から８５／１５まで）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２．６ｇの粗中間体７、次の反応段階でそれ自体使用した。さらなる生成物は、ＲＰ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ
Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ−８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ；移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）によるより少なく純粋な画分のさらなる精製により得ることができる。所望の画分を収集しかつ集成して（ｗｏｒｋｅｄ−ｕｐ）、５ｇの中間体７を生じた。
ｃ）中間体１５の製造
【０１４９】
【化１４】
0005636428.tif 000015
【０１５０】
ＤＣＭ中の中間体７（８．２ｇ、２５．２７５ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２１．９７４ｇ、２５２．７５４ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をその後ケイソウ土で濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２から８５／１５まで）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ−８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製した。所望の画分を収集しかつ集成した。収量：９８０ｍｇの中間体１５（収率１２％）。
【０１５１】
実施例Ａ３
ａ）中間体８の製造
【０１５２】
【化１５】
0005636428.tif 000016
【０１５３】
（３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル（２０ｇ、１５１．３３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（２２．６６ｇ、３３２．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．８５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８００ｍｌ）の混合物を０℃で攪拌した。クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（２７．３７ｇ、１８１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させかつＨ２Ｏを残渣に添加した。水性混合物をＤＩＰＥで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２４ｇの中間体８（収率６４％、Ｒ−鏡像異性体）。
ｂ）中間体９の製造
【０１５４】
【化１６】
0005636428.tif 000017
【０１５５】
ＬｉＢＨ４（２．１４ｇ、９７．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）中ｒ．ｔ．で攪拌した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体８（２４ｇ、９７．３９ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎにわたり添加し、そして該ｒ．ｍ．を還流温度に加熱しかつ２ｈ還流した。その後Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を０℃で添加した。該ｒ．ｍ．を０℃で３０ｍｉｎ攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、そしてこの溶液をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１５ｇの中間体９（収率７１％；Ｒ−鏡像異性体）。
ｃ）中間体１０の製造
【０１５６】
【化１７】
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【０１５７】
中間体９（１４．５ｇ、６６．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１２．５ｇ、１０３．８２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ粉末（３３．４ｇ）およびＤＣＭ（７００ｍｌ）の混合物をｒ．ｔ．でＮ２雰囲気下に３０ｍｉｎ攪拌した。ＴＰＡＰ（１．２５ｇ）を添加しかつ該混合物を１ｈ攪拌した。該混合物を、シリカゲルの層およびケイソウ土の上層を含有するグラスフィルターで濾過した。フィルターをＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させた。収量：１０．５ｇの中間体１０（収率７３％；Ｒ−鏡像異性体）。
ｄ）中間体１１の製造
【０１５８】
【化１８】
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【０１５９】
ＮａＨ  ６０％（２．０３ｇ、５０．８３ｍｍｏｌ）をヘプタンで洗浄し、そしてその後ＴＨＦ（１００ｍｌ）中０〜５℃でＮ２雰囲気下に攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のシアノメタンホスホン酸ジエチルエステル（９．００５ｇ、５０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で一滴ずつ添加し、そして該混合物を１５ｍｉｎ攪拌した。その後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１０（１１ｇ、５０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で一滴ずつ添加し、そして該混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。Ｈ２Ｏを添加しかつ生成物をＤＩＰＥで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ）で精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：９．４ｇの中間体１１（収率７７％；Ｒ−鏡像異性体）。
ｅ）中間体１２の製造
【０１６０】
【化１９】
0005636428.tif 000020
【０１６１】
Ｎａ（１．３５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を５０℃でＮ２雰囲気下にＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。中間体２（３．７３５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で一部分ずつ添加した。該混合物を３０ｍｉｎ攪拌かつ還流し、そしてその後ｒ．ｔ．に冷却した。中間体１１（８．４ｇ、３５．０８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該ｒ．ｍ．を５０℃で一夜攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、そしてＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃを残渣に添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ  ８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ；移動相：９０％の水中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ；ＣＨ３ＣＮ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。ＤＣＭを添加しそして該溶液をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．５ｇの中間体１２（収率１２％）。
ｆ）中間体１３の製造
【０１６２】
【化２０】
0005636428.tif 000021
【０１６３】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１２（７００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（５５８．８７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９６ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（２６６ｍｇ）およびＮａＯｔＢｕ（５６０ｍｇ）の混合物をマイクロ波照射下１１０℃で２ｈ攪拌した。該混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏで洗浄しかつＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  ９０／１０から８０／２０まで）で精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１ｇの中間体１３（定量的収率）。
ｇ）中間体１４の製造
【０１６４】
【化２１】
0005636428.tif 000022
【０１６５】
中間体１３（１ｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．でＤＣＭ（４００ｍｌ）中で攪拌した。ＭｎＯ２（２．５ｇ）を添加しかつ該混合物を２ｈ攪拌した。その後、該混合物をケイソウ土で濾過しそして濾液を蒸発させた。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  ９９／１から９８／２まで）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４４０ｍｇの中間体１４（収率４４％）。
【０１６６】
実施例Ａ４
中間体１６の製造
【０１６７】
【化２２】
0005636428.tif 000023
【０１６８】
中間体１２（８ｇ、２２．０６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ｑ．ｓ．）中で攪拌した。ＭｎＯ２（２０ｇ）を一部分ずつ添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。その後該ｒ．ｍ．をケイソウ土で濾過し、かつ濾液を蒸発により濃縮した。残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ  ８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させ、３ｇの中間体１６（収率３８％）を生じた。
【０１６９】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の製造
【０１７０】
【化２３】
0005636428.tif 000024
【０１７１】
中間体５（５．７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｌ）中で攪拌した。ＭｎＯ２（１７ｇ）を添加しそして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で６ｈ攪拌した。その後、該混合物をケイソウ土で濾過しかつ濾液を蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４．１ｇの化合物１（収率７２％）。
ｂ）化合物２の製造
【０１７２】
【化２４】
0005636428.tif 000025
【０１７３】
化合物１（４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）中−１０℃でＮ２雰囲気下に攪拌した。ＤＣＭ中１Ｍ  ＢＢｒ３溶液（１１ｍｌ）を一滴ずつ添加しそして該ｒ．ｍ．を３０ｍｉｎ攪拌した。その後、付加的な量のＤＣＭ中１Ｍ  ＢＢｒ３溶液（３ｍｌ）を添加しそして該ｒ．ｍ．を３０ｍｉｎ攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加しかつ該混合物を攪拌した。有機層を分離しかつシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０まで）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３．２ｇの化合物２。
ｃ）化合物３の製造
【０１７４】
【化２５】
0005636428.tif 000026
【０１７５】
化合物２（３．２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｇ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中で攪拌した。塩化メシル（１．４５３ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。その後、付加的な量のＥｔ３Ｎ（１ｇ）および塩化メシル（１ｇ）を添加しそして該混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。最後に、さらなるＥｔ３Ｎ（１ｇ）および塩化メシル（１ｇ）を添加し、そして再度該混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。その後ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）およびＮａＣＮ（４ｇ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．を還流温度でＮ２流下１ｈ攪拌した。その後、ＴＨＦを７０℃での蒸発により除去しかつ該混合物を蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で攪拌しかつ該混合物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、２．７ｇの粗生成物を生じた。この粗生成物をエーテルから結晶化しかつ生成物を濾過分離した。収量：２．０ｇの化合物３。ｄ）化合物４の製造
【０１７６】
【化２６】
0005636428.tif 000027
【０１７７】
化合物３（１．３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３７％（２００ｍｌ）を７０℃で３ｈ攪拌した。その後該混合物を蒸発により濃縮した。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌しそして沈殿物を濾過分離した。沈殿物をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）およびＨＣｌ（５ｍｌ）中で攪拌した。該ｒ．ｍ．を冷却浴上でＤＩＰＥＡ（ｑ．ｓ．）で中和した。その後該混合物を蒸発により濃縮しかつ残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液をＨ２Ｏ（ｑ．ｓ．）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１ｇの化合物４（収率７１％）。
ｅ）化合物５の製造
【０１７８】
【化２７】
0005636428.tif 000028
【０１７９】
化合物４（０．２ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をシクロプロパンメタンアミン中ｒ．ｔ．で６ｈ攪拌した。その後該混合物を蒸発により濃縮しかつ残渣をＤＣＭに溶解した。この有機溶液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発により濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ−８
μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ；移動相；Ｈ２Ｏ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）により精製した。所望の画分を収集しかつ集成した。収量：０．１０９ｇの化合物５（収率５０％）。
【０１８０】
実施例Ｂ２
ａ）化合物６の製造
【０１８１】
【化２８】
0005636428.tif 000029
【０１８２】
中間体１５（０．９８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で攪拌した。中間体４（１．１６３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６０ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（４８０ｍｇ）およびＮａＯｔＢｕ（９６０ｍｇ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．をマイクロ波照射下１１０℃で２ｈ攪拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および塩水（４０ｍｌ）を該ｒ．ｍ．に添加しかつ該混合物を攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０まで）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２．２ｇの化合物６（定量的収率）。
ｂ）化合物７の製造
【０１８３】
【化２９】
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【０１８４】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）に添加した。化合物６（２．２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を１ｅｑの水素が吸収されるまで５０℃でＨ２雰囲気下に攪拌した。その後該混合物をケイソウ土で濾過した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０まで）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１０５ｍｇの化合物７（収率６％）。
ｃ）化合物８の製造
【０１８５】
【化３０】
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【０１８６】
化合物７（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、そしてＰＤＣ（１１６．６４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および９８％Ｈ２ＳＯ４（０．０５ｍｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。その後、該混合物をＨ２Ｏ中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発により濃縮した。収量：１２９ｍｇの化合物８。
ｄ）化合物９の製造
【０１８７】
【化３１】
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【０１８８】
化合物８（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ジメチルアミン塩酸塩（１７８．４６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２１．７８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５４．８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８２．８５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を該溶液に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌し、そしてその後Ｈ２Ｏ中に注ぎかつＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ−８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）により精製した。所望の画分を収集しかつ集成した。収量：３１．８ｍｇの化合物９（収率１３％）。
【０１８９】
実施例Ｂ３
化合物１０の製造
【０１９０】
【化３２】
0005636428.tif 000033
【０１９１】
中間体１４（４１０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液の混合物をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加しかつ該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６／４）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解しそしてこの溶液をＤＣＭで洗浄した。水層をアルカリ化しかつＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｅｘｔｒｅｌｕｔｅ（Ｒ））、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１１６ｍｇの化合物１０（収率３７％）。
【０１９２】
実施例Ｂ４
ａ）化合物１１の製造
【０１９３】
【化３３】
0005636428.tif 000034
【０１９４】
化合物３２（実施例Ｂ２．ｂに記述されるプロトコルへの類似物により製造される）の混合物（８０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。該溶液を０℃に冷却し、そしてＰＤＣ（９５．９５６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および９８％Ｈ２ＳＯ４（０．０５ｍｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した（ＬＣＭＳは粗化合物１２が形成されたことを示した）。該混合物を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２から８５／１５まで）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。生成物をメチルエステルに転化した。収量：１１９ｍｇの化合物１１。
ｂ）化合物１２の製造
【０１９５】
【化３４】
0005636428.tif 000035
【０１９６】
化合物１１（１１９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。該混合物を集成して１５９ｍｇの化合物１２を生じた。
【０１９７】
実施例Ｂ５
化合物１３の製造
【０１９８】
【化３５】
0005636428.tif 000036
【０１９９】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体１６（３２０ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（２８０．８６ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１２０ｍｇ）およびＮａＯｔＢｕ（２５７ｍｇ）の混合物を、マイクロ波照射下１１０℃で１ｈ攪拌した。この混合物をその後飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを添加しそして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発により濃縮した。残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解しそしてＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（１０ｍｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。その後飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍｌ）を添加した。該混合物を攪拌しかつＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてこの溶液をＨ２Ｏ（３回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発により再度濃縮した。残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ；移動相：Ｈ２Ｏ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液；ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製した。所望の画分を収集しかつ集成した。収量：１０２ｍｇの化合物１３（収率３１％；Ｒ−鏡像異性体）。
【０２００】
表１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅおよび１ｆ中の化合物１ないし１２４は、上の実施例の１つへの類似物により製造した化合物を列挙する。塩の形態が示されない場合、該化合物は遊離塩基として得た。「Ｐｒ．」はそのプロトコルに従って化合物を合成した実施例
番号を指す。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味している。
【０２０１】
ＨＣｌ塩の形態を得るために、当業者に既知のいくつかの手順を使用した。
【０２０２】
【表１ａ−１】
0005636428.tif 000037
【０２０３】
【表１ａ−２】
0005636428.tif 000038
【０２０４】
【表１ｂ−１】
0005636428.tif 000039
【０２０５】
【表１ｂ−２】
0005636428.tif 000040
【０２０６】
【表１ｂ−３】
0005636428.tif 000041
【０２０７】
【表１ｃ−１】
0005636428.tif 000042
【０２０８】
【表１ｃ−２】
0005636428.tif 000043
【０２０９】
【表１ｃ−３】
0005636428.tif 000044
【０２１０】
【表１ｄ】
0005636428.tif 000045
【０２１１】
【表１ｅ−１】
0005636428.tif 000046
【０２１２】
【表１ｅ−２】
0005636428.tif 000047
【０２１３】
【表１ｆ】
0005636428.tif 000048
【０２１４】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、二連ポンプ（ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定される）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．０２秒（ｓｅｃ）の滞留時間を使用して０．１８ｓｅｃで１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３．５ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。Ｎ２をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０２１５】
一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四連ポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、オートサンプラー、カラムオーブン（別段示されない限り４５℃に設定される）、ＤＡＤおよ
び下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ
２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．１ｓｅｃの滞留時間を使用し１ｓｅｃに１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。Ｎ２をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０２１６】
ＬＣＭＳ法１
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分（ｍｉｎ）で５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．３ｍｉｎ保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０２１７】
ＬＣＭＳ法２
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３ｍｉｎで５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．２ｍｉｎ保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０２１８】
ＬＣＭＳ法３
一般的手順Ｂに加え：逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：７０％ＭｅＯＨ＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中１％ギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５）を使用して、１００％Ｂから９ｍｉｎで５％Ｂ＋９５％Ａまでの勾配条件を運転し、そしてこれらの条件を３ｍｉｎ保持した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０２１９】
ＬＣＭＳ方法４
一般的手順Ｂに加え：カラムヒーターを６０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を使用して、１００％Ａから６．５ｍｉｎで５０％Ｂおよび５０％Ｃへ、０．５ｍｉｎで１００％Ｂまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を１ｍｉｎ保持し、そして１００％Ａで１．５ｍｉｎ再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０２２０】
ＬＣＭＳ法５
一般的手順Ｂに加え：カラムヒーターを４０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を使用して、１００％Ａから６
．５ｍｉｎで１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃへ、１ｍｉｎで１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を１ｍｉｎ保持し、そして１００％Ａで１．５ｍｉｎ再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０２２１】
融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。融点は３０℃／ｍｉｎの温度勾配を用いて測定した。最高温度は４００℃であった。値はピーク値である。
【０２２２】
分析的測定の結果を表２に示す。
【０２２３】
【表２−１】
0005636428.tif 000049
【０２２４】
【表２−２】
0005636428.tif 000050
【０２２５】
【表２−３】
0005636428.tif 000051
【０２２６】
旋光度
旋光度はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計を使用して測定した。［α］Ｄ２０は、２０℃の温度でナトリウムＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光で測定される旋光度を示す。セル光路長は１ｄｍである。実際の値の後に、旋光度を測定するのに使用した溶液の濃度および溶媒を挙げる。結果を表３に示す。
【０２２７】
【表３】
0005636428.tif 000052
【０２２８】
ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用して、それぞれ３６０ＭＨｚおよび４００ＭＨｚで作動する、標準的パルスシーケンスを用いるＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０若しくはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
化合物１：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）δｐｐｍ  ２．５０（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）４．６２（ｓ、２Ｈ）４．７２（ｓ、２Ｈ）６．２９（ｓ、１Ｈ）６．６７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ、５Ｈ）７．４２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４４−７．４９（ｍ、２Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）９．３８（ｓ、１Ｈ）。
化合物３：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）δｐｐｍ  ２．５４（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）４．５４（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、
１Ｈ）９．３９（ｓ、１Ｈ）。
化合物５：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）δｐｐｍ  ０．０９−０．１７（ｍ、２Ｈ）０．３６−０．４３（ｍ、２Ｈ）０．７５−０．９６（ｍ、１Ｈ）２．５１（ｓ、３Ｈ）２．９４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）３．７９（ｓ、２Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）６．１１（ｓ、１Ｈ）６．６５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）８．２８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）９．２８（ｓ、１Ｈ）。
化合物７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  １．７３−１．８２（ｍ、２Ｈ）２．５２（ｓ、３Ｈ）２．８９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）３．４７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）５．９９（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ、２Ｈ）７．４３−７．４９（ｍ、２Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）９．２１（ｓ、１Ｈ）。
化合物９：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）δｐｐｍ  ２．５３（ｓ、３Ｈ）２．７３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）２．８２（ｓ、３Ｈ）２．９９（ｓ、３Ｈ）３．０５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）６．００（ｓ、１Ｈ）６．６４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）９．２４（ｓ、１Ｈ）。
化合物１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  ０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）１．２７−１．５２（ｍ、２Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）２．７５−２．９８（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．７１（ｍ、１Ｈ）４．７８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）６．０４（ｓ、１Ｈ）７．０９−７．２０（ｍ、１Ｈ）７．２１−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）。
化合物１３：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）δｐｐｍ  ０．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．２７−１．５２（ｍ、２Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）２．７３−２．９７（ｍ、２Ｈ）３．５３−３．６８（ｍ、１Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）６．１８（ｓ、１Ｈ）７．１２−７．３０（ｍ、１Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９７−８．１５（ｍ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０２２９】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：Ｃａ２＋フラックス画像化（ＦＤＳＳ）
材料
ａ）アッセイ緩衝液
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）、５ｍＭの最終濃度までのＣａＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ、ベルギー）を補充されたハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）。ｂ）カルシウム感受性色素−Ｆｌｕｏ−４ＡＭ
Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、米国）を、１０％プルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、米国）を含有するＤＭＳＯに溶解してストック溶液を生じ、これを、５ｍＭプロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）（Ｓｉｇｍａ，Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ、ベルギー）を補充されたアッセイ緩衝液で希釈して２μＭの最終濃度を生じた。
ｃ）３８４ウェルプレート
黒色３８４ウェルプレート黒色／透明プレート、ＰＤＬ前被覆（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、米国）
ｄ）カルシウムフラックス測定
機能的薬物スクリーニング系（ＦＤＳＳ、ハママツ）を使用して、細胞内遊離カルシウムフラックスシグナルを測定した。
【０２３０】
方法
ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現する細胞の単層を、蛍光カルシウム指示薬を負荷する、特定の一態様においては１２０分までｆｌｕｏ−４ＡＭを負荷する前２４時間、ポリ−Ｄ−リシンで被覆されたマルチウェルプレート、具体的には黒色側面の透明底３８４ウェルプレート中で増殖させた。
【０２３１】
ＰＡＭ活性は、ＦＤＳＳでの細胞の蛍光の持続的モニタリングの間、負荷された細胞に試験されるべき化合物をα７ニコチン受容体アゴニストと一緒に適用することにより実時間で検出した。アゴニスト単独による応答より大きいピーク蛍光応答を生じる化合物をα７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであると見なした。特定の一態様において、α７ニコチン受容体アゴニストはコリンであり、より具体的な態様のコリンは１００μＭという最大以下の濃度で適用した。本発明のさらなる一状況において、試験されるべき化合物は、α７ニコチン受容体アゴニストの前、特定の一態様においてはアゴニストの前に１０分まで適用した。
【０２３２】
コリンに対する対照応答を、コリン若しくはアッセイ緩衝液単独いずれかを受領するウェル中の蛍光のピークの差違から各プレートで計算した。本発明の化合物は０．０１μＭから３０μＭまでの濃度範囲で試験した。化合物は、それらが３０μＭの濃度で試験される場合に最低２００％でコリンシグナルを増強した場合に興味深い活性を有すると見なした（１００μＭのコリンの効力をＰＡＭの非存在下で１００％と定義した）。ＥＣ５０（若しくはｐＥＣ５０）は、最上部プラトー（ｔｏｐ  ｐｌａｔｅａｕ）を伴う明確なＳ字状曲線が得られた場合に最大の効果の半分に関する濃度として決定した。ＥＣ５０（若しくはｐＥＣ５０）は、化合物活性が最大濃度で最上部プラトーに達しなかった場合に最大濃度より低いと定義した（表４中で「＜５」と示される）。
【０２３３】
該化合物は、ヒト野生型α７受容体を安定に過剰発現するＧＨ４Ｃｌ細胞中でホールセルパッチクランプ電気生理学により測定される場合に、コリンに対する応答に対する増強効果もまた有する。
【０２３４】
実施例Ｄ．２：パッチクランプ電流記録
哺乳動物細胞からのパッチクランプ記録は、リガンド開口型イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜結合型タンパク質の機能を評価する強力な手段を提供した。内因性若しくは外因性リガンドによるこうしたタンパク質の活性化は、それを通ってイオンがそれらの電気化学的勾配を流れる受容体と会合した孔の開放を引き起こす。ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ組換え細胞株の場合、この受容体のカルシウムに対する優先的透過性は、カルシウムがＡＣｈ、コリンおよび他のニコチンリガンドによる活性化に際して細胞に流入してカルシウム電流を生じることを意味している。この受容体はアゴニストの存在下で迅速に脱感作するため、アゴニスト適用の時間と同時の受容体応答の部分的若しくは完全な脱感作を予防するように、溶液の非常に迅速な切り替え（＜１００ｍｓ）が可能である適用系を使用することが重要である。結果、ニコチンの効力の増強を評価するための第二の便宜的技術は、迅速適用系と結合されたｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ細胞からのパッチクランプ記録である。
【０２３５】
材料
ａ）アッセイ緩衝液
１５２ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭカルシウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳよりなる外部記録溶液；ｐＨ７．３。１４０ｍＭ  ＣｓＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．３よりなる内部記録溶液。
ｂ）パッチクランプ記録はパッチクランプ増幅器（Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ａ、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国カリフォルニア州）を使用して実施した。ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ細胞を、内部記録溶液で満たした場合に１．５〜３ＭΩの先端抵抗のホウケイ酸ガラス電極を伴うホールセル記録（Ｈａｍｉｌｌら、１９８１）でパッチクランプした（ｗｅｒｅ  ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ）。記録は、膜抵抗＞５００ＭΩおよびより好ましくは１ＧΩ、および最低６０％の直列抵抗補償を伴い直列抵抗＜１５ＭΩで、細胞で行った。膜電位は−７０ｍＶでクランプした。
ｃ）アゴニスト
ＡＣｈ、コリンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ、ベルギーから購入した。
ｄ）化合物適用
溶液の迅速切り替え（切り替え分解時間（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）＜１００ｍｓ）のための１６チャンネルＤｙｎｆｌｏｗ  ＤＦ−１６マイクロフルイディクス系（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ、スウェーデン）を使用して、ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ細胞に対照、アゴニストおよびＰＡＭ化合物を適用した。
【０２３６】
方法
ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ細胞を、Ｄｙｎｆｌｏｗ灌流チャンバー中に外部記録溶液中でプレーティングし、そして２０分まで定着させた。個々の細胞をホールセルパッチし、そして、パッチピペットを用いてチャンバー底から外部記録溶液の連続して流れる灌流（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｔｒｅａｍ）（１２μｌ／ｍｉｎ）中に穏やかに持ち上げた。ＰＡＭ活性は、細胞の膜電流の持続的モニタリングの間に、負荷された細胞に試験されるべき化合物次いでα７ニコチン受容体アゴニストを前適用することにより実時間で検出した。アゴニスト単独による応答より大きい電流応答を生じる化合物をα７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであると見なした。特定の一態様において、α７ニコチン受容体アゴニストを非選択的ニコチンアゴニストにより活性化し、さらなる特定の一態様において、アゴニストはコリンであり、そしてなおさらなる特定の一態様のコリンを１ｍＭという最大以下の濃度で適用した。本発明のさらなる一状況において、試験されるべき化合物は、α７ニコチン受容体アゴニストの前、さらなる特定の一態様においてはアゴニストの３０秒まで前、およびなおさらに具体的にはアゴニストの５秒前に適用した。対照応答を、２５０ｍｓの最大以下のコリンの適用に対し各細胞で導き出された電流の曲線下面積から計算した。曲線下面積は時間にわたる正味電流の積分であり、そしてチャンネルを通る総イオンフラックスの普遍的表現である。正のアロステリック調節物質により導き出されるアゴニストの効力の増大を、アゴニスト応答の「曲線下面積」（ＡＵＣ）の増強パーセントとして計算した。本発明の化合物により引き起こされる対照ＡＵＣより大きい増強は、それらが有用な治療活性を有すると期待されることを示す。ＥＣ５０値（効力）、最大効果（効力％）およびＨｉｌｌ勾配（Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用してロジスティック方程式にデータを当てはめることにより推定した。
【０２３７】
【表４−１】
0005636428.tif 000053
【０２３８】
【表４−２】
0005636428.tif 000054
【０２３９】
【表４−３】
0005636428.tif 000055
【０２４０】
組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」（ａ．ｉ．）は、そのいかなる立体化学異性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式（Ｉ）の化合物；具体的には例示される化合物のいずれか１種に関する。
【０２４１】
本発明の製剤の処方の典型的な例は後に続くとおりである：
１．錠剤
有効成分                    ５ないし５０ｍｇ
リン酸水素カルシウム        ２０ｍｇ
乳糖                        ３０ｍｇ
タルカム                    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ
バレイショデンプン          ２００ｍｇまで
２．懸濁剤
水性懸濁液を、各ミリリットルが１ないし５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。
３．注射剤
非経口組成物は、水中０．９％ＮａＣｌ溶液若しくは１０容量％プロピレングリコール中で１．５％（重量／容量）の有効成分を攪拌することにより製造する。
４．軟膏剤
有効成分                    ５ないし１０００ｍｇ
ステアリルアルコール        ３ｇ
ラノリン                    ５ｇ
白色ワセリン                １５ｇ
水                          １００ｇまで
【０２４２】
本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより、置き換えることができる。
【０２４３】
合理的な変形は本発明の範囲からの逸脱と見なされるべきでない。かように記述される本発明は当業者により多くの方法で変えられてよいことが明らかであろう。