(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい）。
【化１】
0005635592.tif 000115
［式中、
R1 及びR4 は互いに独立にRa 、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRcにより置換されたRa の中から選ばれた基を表し、又は
１個のR1 がピリジンと一緒に9-10員ヘテロアリール環（これは必要により１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRcで置換されていてもよい）を形成し、かつ
R2 はC1-6アルキル、
R3 はC6-10アリール又は5-12員ヘテロアリール（必要により１個以上の同じ又は異なるR5 により置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のR5 はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRc により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRa は互いに独立にC1-6アルキル、2-6員 ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14 員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRcにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRb は好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、-N(Rg)C(NRg)NRcRc 及び-N=C(Rg)NRcRc の中から選ばれ、かつ
夫々のRc は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd 及び／又はRe により置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRd は好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe 、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe 及び-N=C(Rg)NReReの中から選ばれ、
夫々のRe は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf 及び／又はRg により置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRf は好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg 、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、及び-N=C(Rh)NRhRh の中から選ばれ、かつ
夫々のRg は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRhにより置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRh は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、かつ
ｍは０、１又は２を表し、かつ
ｎは０、１、２又は３を表す］
【請求項２】
R3 がフェニル（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R3 がピリジル（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R3 がピラゾリル（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R2 がメチル又はエチルを表す、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１又は２を表す、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R1 がメチル、エチル又は-NRcRcを表す、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R1 が-NH2、-NH-CH3 及び-N(CH3)2から選ばれる、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ra が水素、メチル、エチル及びシクロプロピルから選ばれる、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Rb が-F、-Cl 、-CH3、-OCH3 、-CF3、-C(O)-Rc、-C(O)NRcRc、-C(O)OH 、-C(O)OCH3 、-C(O)-NH2 、-C(O)-NHCH3 、-C(O)-N(CH3)2 、-S(O)2CH3 、-2-プロピル-Rcから選ばれる、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Rc が-H、-CN 、-メチル、-エチル、-(CH2)2-OCH3、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルから選ばれる、請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R3 が１個以上のR5 で置換されたフェニルであり、R5 の少なくとも一つが-C(O)Rc であり、かつRc が
【化２】
0005635592.tif 000116
である、請求項１、２又は５から１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Rd が-H、-メチル、-エチル、-プロピル、-OH 、-OCH3 、-C(O)CH3から選ばれる、請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Re がシクロプロピル、シクロペンチル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルから選ばれる、請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
R3 が下記の式の基からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【化３】
0005635592.tif 000117
【化４】
0005635592.tif 000118
【化５】
0005635592.tif 000119
【化６】
0005635592.tif 000120
【化７】
0005635592.tif 000121
【請求項１６】
2-{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-フェニル}-2-メチル-プロピオニトリル
5-(2,2'-ジエチル-[4,4']ビピリジニル-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
5-(2-エチル-2',6'-ジメチル-[4,4']ビピリジニル-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
5-(6-シクロプロピル-2'-エチル-[3,4']ビピリジニル-3'-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
5-(2'-エチル-6-トリフルオロメチル-[3,4']ビピリジニル-3'-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
1-(4-{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン
4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
から選ばれた化合物。
【請求項１７】
薬物としての請求項１から１６の１項記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
【請求項１８】
抗増殖活性を有する薬物を調製するための請求項１から１６の１項記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
【請求項１９】
必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、請求項１から１６の１項記載の一般式(1)の一種以上の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項２０】
癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１６の１項記載の一般式(1)の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１から１６の１項記載の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態だけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい）を含むことを特徴とする医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式(1)
【化１】
0005635592.tif 000002
（式中、基R1 〜R4 、ｍ及びｎは特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）の新規5-アルキニル-ピリジン、これらの異性体、これらのアルキニル-ピリミジンの調製方法及び薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかのタンパク質キナーゼは種々の指示、例えば、癌及び炎症性疾患並びに自己免疫疾患の治療介入に適した標的分子であることが既に判明していた。今までに同定されていた癌の発生に関係する遺伝子の高い％がキナーゼをコードするので、これらの酵素は特に癌の治療に魅力的な標的分子である。
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3-キナーゼ）はホスホイノシチドのイノシトール環の3’位へのホスフェート基の転移を触媒作用する脂質キナーゼのサブファミリーである。
ホスホイノシチド-3-キナーゼ（PI3K）経路は広いスペクトルのヒトの癌中で活性化される。これはキナーゼの活性化をもたらすPI3Kの突然変異又は間接的にホスファターゼ及びテンシン同族体(PTEN)サプレッサーの不活化により生じるかもしれない。両方の場合に、in vitro及びin vivoの両方で細胞の形質転換を促進するシグナリングカスケードの活性化が誘発される。そのカスケード内で、酵素のPI3Kファミリー及びキナーゼmTORが重要な役割を果たす。PI3Kファミリーは異なる基質特異性、発現パターン及び調節の様式を有する15種の脂質キナーゼを含む。
それらは多くの細胞プロセス、例えば、細胞成長プロセス及び分化プロセス、細胞骨格の変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節に重要な役割を果たす。或る種のホスホイノシチド基質についてのそれらのin vitro特異性に基づいて、PI3-キナーゼは異なるカテゴリーに分けられる。ラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）はPI3-キナーゼファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン／スレオニンキナーゼである。それは２種の複合体、mTORC1及びmTORC2（これらは異なって調節され、特有の基質特異性を有し、ラパマイシンに異なって感受性である）中に存在する。主要な細胞成長及び生存経路を制御する際のmTORの重要な役割がATP部位に結合し、ひいてはmTORC2及びmTORC1の両方を標的とするmTORインヒビターを発見しようとする関心を刺激した。結果として、PI3K経路（特にPI3Kα及びmTORにより媒介される）の抑制が、癌治療薬に魅力的な標的として出現し、多くの細胞プロセス、例えば、細胞成長プロセス及び分化プロセス、細胞骨格の変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節に重要な役割を果たす。或る種のホスホイノシチド基質についてのそれらのin vitro特異性に基づいて、PI3-キナーゼは異なるカテゴリーに分けられる。
5-アルキニル-ピリミジンが、例えば、タンパク質キナーゼ抑制化合物としてWO2006044823に記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
今、驚くことに、一般式(1)（式中、基R1 〜R4 、ｍ及びｎは以下に示される意味を有する）の化合物がキナーゼのインヒビターとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物は、例えば、キナーゼの活性に関連し、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用し得る。
本発明は一般式(1)の化合物に関する。
【０００４】
【化２】
0005635592.tif 000003
【０００５】
式中、
R1 及びR4 は互いに独立にRa 、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRcにより置換されたRa の中から選ばれた基を表し、又は
１個のR1 がピリジンと一緒に9-10員ヘテロアリール環（これは必要により１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRcで置換されていてもよい）を形成し、かつ
R2 及びR3 は互いに独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR5 により置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のR5 はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRc により置換されたRa の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRa は互いに独立にC1-6アルキル、2-6員 ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14 員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb 及び／又はRcにより置換されていてもよい）を表し、
【０００６】
夫々のRb は好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、-N(Rg)C(NRg)NRcRc 及び-N=C(Rg)NRcRc の中から選ばれ、かつ
夫々のRc は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd 及び／又はRe により置換されていてもよい）を表し、かつ
【０００７】
夫々のRd は好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe 、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe 及び-N=C(Rg)NReReの中から選ばれ、
【０００８】
夫々のRe は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf 及び／又はRg により置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRf は好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg 、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、及び-N=C(Rh)NRhRh の中から選ばれ、かつ
夫々のRg は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRhにより置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRh は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、かつ
ｍは０、１又は２を表し、かつ
ｎは０、１、２又は３を表し、かつ
これらの化合物は必要によりこれらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、プロドラッグ及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の一局面はR3 がC6-10アリール又は5-12員ヘテロアリール（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR3 がフェニル（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR3 がピリジル（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR3 がピラゾリル（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR2 がメチル又はエチルを表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はｎが１又は２を表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR1 がメチル、エチル又は-NRcRcを表す、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR1 が-NH2、-NH-CH3 及び-N(CH3)2から選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はRa が水素、メチル、エチル及びシクロプロピルから選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はRb が-F、-Cl 、-CH3、-OCH3 、-CF3、-C(O)-Rc、-C(O)NRcRc、-C(O)OH 、-C(O)OCH3 、-C(O)-NH2 、-C(O)-NHCH3 、-C(O)-N(CH3)2 、-S(O)2CH3 、-2-プロピル-Rcから選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はRc が-H、-CN 、-メチル、-エチル、-(CH2)2-OCH3、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルから選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR3 が１個以上のR5 で置換されたフェニルであり、R5 の少なくとも一つが-C(O)Rc であり、かつRc が下記の式の基である、一般式(1) の化合物に関する。
【００１０】
【化３】
0005635592.tif 000004
本発明の別の局面はRd が-H、-メチル、-エチル、-プロピル、-OH 、-OCH3 、及び-C(O)CH3から選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はRe がシクロプロピル、シクロペンチル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリニルから選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
本発明の別の局面はR3 が下記の式の基からなる群から選ばれる、一般式(1) の化合物に関する。
【００１１】
【化４】
0005635592.tif 000005
【００１２】
【化５】
0005635592.tif 000006
【００１３】
【化６】
0005635592.tif 000007
【００１４】
【化７】
0005635592.tif 000008
【００１５】
【化８】
0005635592.tif 000009
【００１６】
本発明の一局面は薬物としての一般式(1)の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩に関する。
本発明の一局面は坑増殖活性を有する薬物を調製するための一般式(1)の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩に関する。
本発明の一局面は、必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式(1)の一種以上の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含む医薬製剤である。
本発明の一局面は癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための一般式(1)の化合物の使用である。
本発明の一局面は一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよいだけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい）を含む医薬製剤である。
【００１７】
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基は夫々の場合に飽和、不飽和、直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味し、これは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方を含む。アルケニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基（これらは少なくとも一つの二重結合を有する）である。アルキニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基（これらは少なくとも一つの三重結合を有する）を意味する。
ヘテロアルキルという用語はその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖中で、１個以上の基-CH3を互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により置換し、１個以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換し、１個以上の基
【００１８】
【化９】
0005635592.tif 000010
を基
【化１０】
0005635592.tif 000011
により置換し、１個以上の基=CH-を基=N-により置換し、１個以上の基=CH2を基=NHにより置換し、又は１個以上の基≡CHを基≡Nにより置換することにより誘導し得る基を表し、合計で最大３個のヘテロ原子のみがヘテロアルキル中に存在してもよいが、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、全体としての基が化学安定性を有する必要がある。
アルキルからの間接的な定義／誘導体化から、ヘテロアルキルが１個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルのサブグループから構成されるということになり、直鎖（非分岐）及び分岐への更なる細分が行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されていると仮定される場合、その置換は全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子の位置で互いに独立に起きてもよく、夫々の場合に一置換又は多置換されていてもよい。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して分子に置換基として結合されてもよい。
【００１９】
例として、下記の代表的な化合物がリストされる：
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル（1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル）、ジメチルアミノプロピル（1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル）、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル（1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、ジエチルアミノプロピル（1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル）、ジイソプロピルアミノエチル（1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル）、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
ハロアルキルは１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されているアルキル基に関する。ハロアルキルは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3を含む。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を表す。
シクロアルキルは単環式環又は二環式環（その環系は飽和環であってもよいが、また不飽和、非芳香族環（これは必要によりまた二重結合を含んでもよい）であってもよい）、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル及びノルボルネニルを意味する。
【００２０】
シクロアルキルアルキルは非環状アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がシクロアルキル基により置換されている）を含む。
アリールは6-10個の炭素原子を有する単環式芳香族環又は二環式芳香族環、例えば、フェニル及びナフチルに関する。
アリールアルキルは非環状アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がアリール基により置換されている）を含む。
【００２１】
ヘテロアリールは単環式芳香族環又は二環式芳香族環を意味し、これらは１個以上の炭素原子に代えて１個以上の、同じ又は異なるヘテロ原子、例えば、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含む。例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル-N-オキサイド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイドである。
【００２２】
ヘテロアリールアルキルは非環状アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がヘテロアリール基により置換されている）を含む。
ヘテロシクロアルキルは3-12個の炭素原子を含む飽和又は不飽和、非芳香族単環式環、二環式環又は橋かけされた二環式環に関し、これらは１個以上の炭素原子に代えてヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を有する。このようなヘテロシクロアルキル基の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン及び2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは非環状アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がヘテロシクロアルキル基により置換されている）に関する。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【実施例】
【００２３】
一般操作GP1:ソノガシラ反応
ハライド (1.0 当量) をDMF 又はTHF に溶解し、PdCl2(PPh3)2 (0.1 当量) 及びCuI (0.1 当量) を添加する。続いて、トリエチルアミン (10.0 当量) そして最後にアルキン (1.5 当量) を添加し、その反応混合物を55-65 ℃で撹拌する。その反応をLC-MS により監視する。ヨウ化物が４時間後に完全には変換されない場合、追加の量のアルキンを少しづつ添加する。
一般操作GP2: アルキンの脱シリル化
TMS-アルキン (1.0 当量) をMeOHに溶解し、K2CO3 (0.5 当量) を一度に添加し、変換が完結するまで（3-16時間）その反応混合物を室温で撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除く。生成物を更に生成しないで使用し、又はDCM/MeOH もしくは(シクロ-)ヘキサン/酢酸エチルを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
【００２４】
一般操作GP3: スズキカップリング
4-クロロピリジン (1.0 当量) をジオキサンに吸収させ、ボロン酸 (2.0 当量) 、K3PO4 (1.2 当量) 、Pd2(dba)3 (0.1 当量) 及びジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスファン (“X-Phos”, 0.3 当量) を添加し、その反応混合物を還流下で3-16時間又はマイクロウェーブ照射下で150℃で60-180分間撹拌する。出発物質の変換が完全ではない場合、追加の量のボロン酸及びPd触媒を添加し、その反応を再度行なう。
一般操作GP4:エステルのケン化
エステルをTHF 又はジオキサンに吸収させ、1.0-2.0 当量の1N NaOH を添加し、反応制御が出発物質の完全変換を示すまでその混合物を還流下で加熱する。生成物がその反応混合物から沈殿し（例えば、酸性化後に）、追加の精製工程を用いずに使用し、又はクロマトグラフィーにより更に精製し得る。
【００２５】
一般操作 5 (GP5): アミンとのアミド生成
DMSOもしくはTHF 又はNMP 2mL中の0.21 ミリモルの出発物質、0.31ミリモルのTBTU又はHATU及び0.42 ミリモルのヒューニッヒ塩基の混合物を５分間撹拌する。0.31ミリモルのアミンを添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。精製を分取RP-HPLC 又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより行ない、溶媒の蒸発後に、所望の生成物を得る。
一般操作 6 (GP6) 酸クロリドとのアミド生成
THF 2mL 中の0.13ミリモルの出発物質及びヒューニッヒ塩基67μL の混合物に、0.26ミリモルの酸クロリドを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させ、不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLC 又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し、溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
一般操作 7 (GP7): イソシアネートとの尿素生成
THF 2mL 中の0.16ミリモルの出発物質及びヒューニッヒ塩基64.4 μL の混合物に、0.49ミリモルのイソシアネートを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させる。不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLC 又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し、溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
一般操作 8 (GP8): アミンの前活性化による尿素生成
0.34 ミリモルのアミン及び0.34ミリモルのN,N’-カルボニルジイミダゾール並びに0.34ミリモルの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ(undec)-7-エンの混合物を室温で10分間撹拌する。0.32ミリモルの出発物質を一度に添加する。その反応混合物を100℃で１時間にわたってマイクロウェーブ中で加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させ、不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLC 又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
一般操作 9 (GP9): 炭酸とのアミド生成
DMSO 2mL 中の0.62ミリモルの炭酸、0.93ミリモルのTBTU及び1.2 ミリモルのヒューニッヒ塩基の混合物を５分間撹拌する。0.31ミリモルの出発物質を添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。精製を分取RP-HPLC 又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより行なって溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
中間体 A
A-1) 5-ヨード-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
【００２６】
【化１１】
0005635592.tif 000012
【００２７】
標題化合物を一般操作 GP1 に従って3-トリフルオロ-2-アミノピリジン5.0 g (31 ミリモル) 及びNIS 6.9 g (31 ミリモル) から出発して合成する。反応混合物からの沈殿後の収量: 6.78 g (76%).
A-2) 2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
【化１２】
0005635592.tif 000013
【００２８】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥THF 18mL中で5-ブロモ-2-メチル-ピリジン2.0 g (11.6 ミリモル) 及び 1-トリメチルシリル-エチン2.3 mL (16.3 ミリモル) から出発してCuI 68 mg (0.36 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン305 mg (1.2 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 213 mg (0.30 ミリモル) 及びトリエチルアミン18 mL (127 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 1.5 g (68 %) 注：生成物の昇華が40℃／40ミリバールで観察される。
A-3) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
【化１３】
0005635592.tif 000014
【００２９】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥THF 40mL中で5-ブロモ-2-アミノ-ピリジン5.0 g (28.9 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン5.7 mL (40.5 ミリモル) から出発してCuI 168 mg (0.88 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン758 mg (2.9 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 533 mg (0.76 ミリモル) 及びトリエチルアミン40 mL (288 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン／酢酸エチル(10/1 v/v) を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 5.0 g (91 %)
A-4) メチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
【化１４】
0005635592.tif 000015
【００３０】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥THF 40mL中で5-ブロモ-2-メチルアミノ-ピリジン4.3 g (23.0 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン4.5 mL (32.2 ミリモル)から出発してCuI 134 mg (0.71 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン601 mg (2.3 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 420 mg (0.60 ミリモル) 及びトリエチルアミン32 mL (101 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 4.0 g (85 %). 注：生成物の昇華が40℃／40ミリバールで観察される。
A-5) エチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
【化１５】
0005635592.tif 000016
【００３１】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥THF 7 mL中で5-ブロモ-2-エチルアミノ-ピリジン909 mg (4.5 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン 0.89 mL (6.3 ミリモル) から出発してCuI 26 mg (0.13 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン118 mg (0.45 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 82 mg (0.12ミリモル) 及びトリエチルアミン6.3 mL (45.0 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 980 mg (99 %).
A-6)5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-オール
【化１６】
0005635592.tif 000017
【００３２】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥THF 20mL中で5-ブロモ-3-ヒドロキシ-ピリジン2.0 g (11.6 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン2.3 mL (16.2 ミリモル) から出発してCuI 66 mg (0.3 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン303 mg (1.2 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 243 mg (0.3 ミリモル) 及びトリエチルアミン19 mL (139 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。DCM/MeOH 勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 2.0 g (91 %)
A-7) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イルアミン
【化１７】
0005635592.tif 000018
【００３３】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥THF 20mL中で5-ブロモ-3-アミノ-ピリジン2.0 g (11.6 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン2.3 mL (16.2 ミリモル) から出発してCuI 66 mg (0.3 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン303 mg (1.2 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 243 mg (0.3 ミリモル) 及びトリエチルアミン19 mL (139 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。DCM/MeOH 勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。生成物がカラムに沈澱し、続いて純粋なMeOHを用いてこれをシリカゲルから抽出する。収量: 2.0 g (91 %).
A-8) 5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化１８】
0005635592.tif 000019
【００３４】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥THF 8 mL中で5-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,5-B]ピリジン1.0 g (5.1 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン1.0 mL (7.1 ミリモル) から出発してCuI 29 mg (0.15 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン133 mg (0.51 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 106 mg (0.15 ミリモル) 及びトリエチルアミン8.4 mL (60.6 ミリモル) を使用して合成する。生成した沈澱を濾過し、ACN/H2O 勾配を使用して生成物をRP-HPLC により精製する。収量: 542 mg (50 %)
A-9) 5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１９】
0005635592.tif 000020
【００３５】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥THF 25mL中で5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-B]ピリジン3.0 g (15.2 ミリモル) 及び1-トリメチル-シリル-エチン3.0 mL (21.3 ミリモル) から出発してCuI 87 mg (0.46 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン400 mg (1.5 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 312mg（0.46ミリモル）及びトリエチルアミン25.4 mL (182 ミリモル) を使用して合成する。生成した沈澱を濾過し、DCM/MeOH 勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 3.05 g (94 %)
A-10) 6-トリメチルシラニルエチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２０】
0005635592.tif 000021
【００３６】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥THF 10mL中で5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-B]ピリジン1.2 g (6.1 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン1.2 mL (8.4 ミリモル) から出発してCuI 34 mg (0.18 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン159 mg (0.61 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 128 mg (0.18 ミリモル) 及びトリエチルアミン10.1 mL (72.7 ミリモル) を使用して合成する。生成した沈澱を濾過し、ACN/H2O 勾配を使用して生成物をRP-HPLC により精製する。収量: 606 mg (46 %)
A-11) 5-エチニル-2-メチル-ピリジン
【化２１】
0005635592.tif 000022
【００３７】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 13 mL 中で2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン (A4) 2.2 g (11.6 ミリモル) 及びK2CO3 802 mg (5.8 ミリモル) から出発して合成する。シクロヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。昇華が40℃／40ミリバールで観察されるので、生成物を1 N HCl で有機相から抽出し、凍結乾燥後に塩酸塩として単離する。収量: 1.3 g (73 %)
A-12) 5-エチニル-2-アミノ-ピリジン
【化２２】
0005635592.tif 000023
【００３８】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 30 mL 中で5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン (A5) 5.5 g (28.9 ミリモル) 及びK2CO3 2.0 mg (14.4 ミリモル) から出発して合成する。収量: シリカゲルによるクロマトグラフィー後に2.89 mg (85 %)
A-13 (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン
【化２３】
0005635592.tif 000024
【００３９】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 10 mL 中でメチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン (A6) 1.5 g (7.3 ミリモル) 及びK2CO3 507 mg (3.7 ミリモル) から出発して合成する。収量: シリカゲルによるクロマトグラフィー後に698 mg (56 %) 
A-14) (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-エチル-アミン
【化２４】
0005635592.tif 000025
【００４０】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 6 mL 中でTMS-アルキン 980 mg (4.5 ミリモル) 及びK2CO3 310 mg (2.3 ミリモル) から出発して合成する。
収量: シリカゲルによるクロマトグラフィー後に388 mg (59%) 
A-15) 5-エチニル-ピリジン-3-オール
【化２５】
0005635592.tif 000026
【００４１】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 10 mL 中でTMS-アルキン2.0 g (10.5 ミリモル) 及びK2CO3 722 mg (5.2 ミリモル) から出発して合成する。収量: シリカゲルによるクロマトグラフィー後に804 mg (49 %) 
A-16) 5-エチニル-ピリジン-3-イルアミン
【化２６】
0005635592.tif 000027
【００４２】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 10 mL 中でTMS-アルキン2.0 g (10.5 ミリモル) 及びK2CO3 722 mg (5.2 ミリモル)から出発して合成する。収量: シリカゲルによるクロマトグラフィー及びジオキサン/HCl からの沈澱後に1.2 g (74 %) 
A-17) 5-エチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化２７】
0005635592.tif 000028
【００４３】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 6 mL 中でTMS-アルキン542 mg (2.5 ミリモル) 及びK2CO3 174 mg (1.3 ミリモル)から出発して合成する。
収量: 抽出後に330 mg (92 %) 
A-18) 5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化２８】
0005635592.tif 000029
【００４４】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 15 mL 中でTMS-アルキン3.05 g (14.2 ミリモル) 及びK2CO3 983 mg (7.1 ミリモル) から出発して合成する。収量: シリカゲルによるクロマトグラフィー後に1.23 g (61 %) 
A-19) 6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化２９】
0005635592.tif 000030
【００４５】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 6 mL 中でTMS-アルキン706 mg (3.3 ミリモル) 及びK2CO3 227 mg (1.6 ミリモル) から出発して合成する。収量: 抽出後に491 mg (94 %) 
A-20) 3-ヨード-2-メチル-ピリジン-4-オール
【化３０】
0005635592.tif 000031
【００４６】
水100 mL中の2-メチル-ピリジン-4-オール 10 g (91.6 ミリモル) の溶液にNIS 20.6 g (91.6ミリモル) を一度に添加する。LC-MS による反応制御が出発物質の完全な変換を示すまで、その反応混合物を室温で撹拌する。沈澱を濾過し、洗浄し、乾燥させる。単離した固体は所望の生成物及びビス-ヨウ化出発物質（おそらく4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-2-メチル-ピリジン）を含み、これを更に精製しないで次の工程に使用する。収量: 17.6 g
A-21) 4-クロロ-3-ヨード-2-メチル-ピリジン
【化３１】
0005635592.tif 000032
【００４７】
不活性雰囲気下で、そのヨウ化から得られた粗生成物をアセトニトリル300 mLに吸収させる。アセトニトリル50mL中のPOCl3 82 g (898 ミリモル) の溶液だけでなく、触媒量のP2O5 を添加し、その後にその反応混合物を還流下で２時間加熱する。LC-MS が出発物質の完全な変換を示した。室温に冷却した後、その混合物を約50mLの容積に真空で濃縮する。生成した沈澱を濾別し、捨てる。その溶液のpHをKOH (固体)の添加により約１のpHに調節する。再度、沈澱を濾別し、捨てる。追加のKOH を約７のpHまで添加する。その反応混合物から沈澱した生成物を濾過し、水洗し、40℃で真空で乾燥させる。収量: 8.1 g (２工程にわたって43 %)
A-22) 2-エチル-ピリジン-1-オキシド
【化３２】
0005635592.tif 000033
【００４８】
酢酸2.0 L 中の2-エチルピリジン500 g (4.7 モル) の溶液にH2O2 (1586.0 g, 13.900 モル) を添加する。次いでその混合物を80℃に一夜加熱する。室温に冷却した後、その混合物を砕いた氷に注ぎ、DCM (8 x 1.0 L)で抽出する。そのDCM 層を合わせ、飽和Na2SO3 溶液で洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥させる。溶媒を真空で除去して標題化合物を得る。収量: 573.8 g (100 %)
A-23) 2-エチル-4-ニトロ-ピリジン-1-オキシド
【化３３】
0005635592.tif 000034
【００４９】
濃H2SO4 (1826.0 g, 18.660 モル) 及び発煙HNO3 (1174.0 g, 18.640 モル) を０℃で混合する。次いで2-エチル-ピリジン-1-オキシド573.8 g (4.7 モル) を１時間にわたってその混合物に添加する。得られる混合物を80℃に３時間加熱する。室温に冷却した後、その混合物を激しく撹拌しながら砕いた氷に徐々に注ぐ。水層をDCM (6 x 1.0 L) で抽出し、合わせた層を無水Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空で除去して標題化合物を得る。収量: 700.0 g (89 %)
A-24) 2-エチル-ピリジン-4-イルアミン
【化３４】
0005635592.tif 000035
【００５０】
EtOH3.0 L 及び飽和NH4Cl 溶液(1.0 L) 中の2-エチル-4-ニトロ-ピリジン-1-オキシド388.0 g (2.3 モル) の溶液を鉄粉末647.5 g (11.6 モル) とともに撹拌する。この混合物を３時間還流する。鉄粉末をセライト（登録商標）で濾別し、溶媒を濾液から真空で除去して粗油を得る。この油をDCM/MeOH (1.0 L, 10:1)で希釈し、未溶解NH4Cl を濾過により除去し、濾液を真空で乾燥させて標題化合物を得る。収量: 200.0 g (71 %).
A-25) 2-エチル-ピリジン-4-オール
【化３５】
0005635592.tif 000036
【００５１】
2-エチル-ピリジン-4-イルアミン282.1 g (2.3 モル) を濃HNO3 (789 mL, 11.561モル) 及びH2O (1.5 L) に溶解する。次いでH2O (600 mL) 中のNaNO2 (238.9 g, 3.468 モル) の溶液を０℃で２時間にわたってその溶液に徐々に添加する。添加後、その混合物を室温に温め、更に２時間撹拌する。その反応混合物を-2℃で一夜貯蔵する。沈澱を濾過により集め、真空で乾燥させて標題化合物を得る。収量: 155.1 g, (54 %)
A-26) 2-エチル-3-ヨード-ピリジン-4-オール
【化３６】
0005635592.tif 000037
【００５２】
H2O 1.0 L中の2-エチル-ピリジン-4-オール 72.0 g (0.58 モル) の溶液にNIS 130.0 g (0.58モル) を１時間にわたって10回に分けて添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。酢酸 (1.5 L) を一度に添加する。生成した沈澱を濾過により除去する。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー (DCM:MeOH 約30:1)で精製して標題化合物を得る。収量: 9.0 g (6 %).
A-27) 4-クロロ-2-エチル-3-ヨード-ピリジン
【化３７】
0005635592.tif 000038
【００５３】
CH3CN 100 mL 中のPOCl3 165.1 g (1.08 モル) の溶液を室温のCH3CN 150mL中の2-エチル-3-ヨード-ピリジン-4-オール 27.1 g (108 ミリモル) の溶液に滴下して添加する。次いでEt3N (21.9 g, 216 ミリモル) を20分間にわたって徐々に添加し、その後にその反応混合物を３時間にわたって60℃に加熱する。その反応混合物を真空で蒸発させて油を得る。この粗油を砕いた氷に注ぎ、水相を石油エーテル/EtOAc (3 x, 200 mL; 10:1) で抽出する。有機相を集め、無水Na2SO4 で乾燥させる。溶媒を真空で除去して所望の生成物を得る。収量: 22.0 g (76 %)
A-28) 5-(4-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
【化３８】
0005635592.tif 000039
【００５４】
標題化合物を一般操作GP1 に従って乾燥DMF 40mL中で4-クロロ-3-ヨード-2-メチル-ピリジン1.0 g (4.0 ミリモル) 及び2-アミノ-5-エチニル-ピリジン513 mg (4.3 ミリモル) から出発してCuI 75 mg (0.40 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 276 mg (0.40ミリモル) 及びトリエチルアミン5.4mL (39.5 ミリモル) を使用して合成する。反応の完結後に、溶媒を真空で除去し、DCM/MeOH 勾配 (100:0 〜90:10)を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 617 mg (64 %)
A-29) [5-(4-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミン
【化３９】
0005635592.tif 000040
【００５５】
標題化合物を一般操作GP1 に従って乾燥DMF 1 mL中で4-クロロ-3-ヨード-2-メチル-ピリジン20 mg (0.08 ミリモル) 及び (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン11 mg (0.09 ミリモル) から出発してCuI 1.5 mg (0.01 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 5.5 mg (0.01ミリモル) 及びトリエチルアミン0.11mL (0.8 ミリモル)を使用して合成する。反応の完結後に、ACN/H2O 勾配(95:5〜70:30) を使用して生成物をRP-HPLCにより精製する。収量: 20 mg (98 %).
A-30) 5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
【化４０】
0005635592.tif 000041
【００５６】
標題化合物を一般操作GP1 に従って乾燥DMF 25mL中で4-クロロ-3-ヨード-2-エチル-ピリジン1.0 g (3.7 ミリモル) 及び2-アミノ-5-エチニル-ピリジン485 mg (4.1 ミリモル) から出発してCuI 36 mg (0.40 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 131 mg (0.40ミリモル) 及びトリエチルアミン5.2mL (39.5 ミリモル) を使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を水に滴下して添加する。沈殿を濾過し、iPrOH で吸収させる。生成物が溶液中に残り、一方、副生物(Glaserホモカップリングからのアルキン二量体) が沈澱を生成し、これを濾過する。母液を真空で濃縮する。収量: 718 mg (75 %)
A-31) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【化４１】
0005635592.tif 000042
【００５７】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってジオキサン4 mL中で5-(4-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン500mg (2.1 ミリモル) から出発して 3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸812 mg (4.1 ミリモル) 、Pd2(dba)3 188 mg (0.21 ミリモル) 、X-Phos 293 mg (0.62 ミリモル) 及びK3PO4 567 mg (2.5 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で150℃で180分間撹拌する。DCM/MeOH-勾配 (99:1 〜90:10, 20 分) を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 52 mg (70 %).
A32) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【化４２】
0005635592.tif 000043
【００５８】
標題化合物を一般操作GP4 に従ってTHF 5 mL 中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル300mg (0.83 ミリモル) から出発して1 N NaOH 0.83 mL (0.83 ミリモル) を使用して合成する。沈澱を濾過により集め、THF で洗浄する。収量: 280 mg (97 %).
A-33) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル
【化４３】
0005635592.tif 000044
【００５９】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってジオキサン25 mL 中で5-(4-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン1.5 g (6.2 ミリモル) から出発して 4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸2.2 g (12.3ミリモル) 、Pd2(dba)3 281 mg (0.31 ミリモル) 、X-Phos 440mg (0.92 ミリモル) 及びK3PO4 1.7 g (7.4 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を100℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、その反応混合物を水に滴下して添加し、沈澱を濾過する。固体をiPrOH に吸収させ、数分撹拌し、濾過し、真空で乾燥させる。収量: 2.0 g (95 %, 残留Pd)
A-34) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-安息香酸
【化４４】
0005635592.tif 000045
【００６０】
標題化合物を一般操作GP4 に従ってTHF 8 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル2.0g (5.8 ミリモル)から出発して1 N NaOH 11.6 mL (11.6 ミリモル) を使用して合成する。反応の完結後に、pHを1.0 N HClでpH約５に調節する。沈澱を濾過により集め、水洗し、真空で乾燥させる。固体をiPrOH に吸収させ、数分撹拌し、その後に固体を濾過により単離し、40℃で真空で乾燥させる。収量: 1.9 g (99 %)
A-34) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
【化４５】
0005635592.tif 000046
【００６１】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってジオキサン4 mL中で5-(4-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン300mg (1.2 ミリモル) から出発して3-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸527 mg (2.4 ミリモル) 、Pd2(dba)3 112 mg (0.12 ミリモル) 、X-Phos 176 mg (0.37 ミリモル) 及びK3PO4 340 mg (1.5 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で140℃で60分間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、その後にDMF を添加し、生成した沈澱を濾過する。ACN/H2O-勾配を使用して生成物を母液からRP-HPLC クロマトグラフィーにより単離する。収量: 300 mg (65 %).
A-36) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸
【化４６】
0005635592.tif 000047
【００６２】
標題化合物を一般操作GP4 に従ってTHF 10 mL 中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル460mg (1.2 ミリモル) から出発して1 N NaOH 2.4 mL (2.4 ミリモル) を使用して合成する。DCM/MeOH-勾配 (100:0〜90:10, NH3) を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 420 mg (95 %)
A-37) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【００６３】
【化４７】
0005635592.tif 000048
【００６４】
標題化合物を一般操作GP3 に従って1,2-ジメトキシエタン60 mL 及び水10 mL の混合物中で5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン (A-30) 3.2g (12.3 ミリモル) から出発して3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸3.6 g (18.4ミリモル) 、Pd2(dba)3 561 mg (0.61 ミリモル) 、X-Phos877 mg (1.84 ミリモル) 、LiCl 519 mg (12.3 ミリモル) 及びK3PO4 3.39 g (14.7 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を95℃で16時間撹拌する。反応の完結後に、その混合物を水に注ぎ、生成した沈澱を濾過により集める。DCM/MeOH-混合物 (3% MeOH, 流量55 mL/分) を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 2.46 g (53%).
A-38) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【化４８】
0005635592.tif 000049
【００６５】
標題化合物を一般操作GP4 に従ってTHF 40 mL 中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル (A-37)2.36 g (6.3 ミリモル) から出発して1N NaOH 9.4 mL (9.4 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を95℃で２時間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、粗生成物を水で吸収させ、pHを５に調節する (1N HClを用いて) 。沈澱を濾過により集める。乾燥後の収量: 2.2 g (97%)
A-39) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
【化４９】
0005635592.tif 000050
【００６６】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってDME 100mL及び水20 mL の混合物中で5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン (A-30) 2.0g (7.8 ミリモル) から出発して3-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸2.5 g (11.6ミリモル) 、Pd2(dba)3 335 mg (0.39 ミリモル) 、X-Phos 555 mg (1.2 ミリモル) 及びK3PO4 2.7 g (11.6 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を４日間にわたって還流下で撹拌する。DME を減圧で除去し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。DCM/MeOH-勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 0.59 g (19%)
A-40) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸
【化５０】
0005635592.tif 000051
【００６７】
標題化合物を一般操作GP4 に従ってTHF 100 mL及び水20 mL の混合物中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル (A-39) 1.1g (2.8 ミリモル) から出発してLiOH 134 mg (5.6 ミリモル) を使用して合成する。反応の完結後に、THF を減圧で除去し、その水溶液を1N HClでpH約１に酸性にし、その後にpHを飽和NaHCO3 水溶液で６に調節する。沈澱した生成物を濾過により集め、水及びメタノールで洗浄する。収量: 760 mg (72%)
A-41) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル
【化５１】
0005635592.tif 000052
【００６８】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってジオキサン20 mL 中で5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン (A-30) 1.5g (5.0 ミリモル) から出発して3-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸1.6 g (7.4ミリモル) 、Pd2(dba)3 135 mg (0.15 ミリモル) 、X-Phos 354 mg (0.74 ミリモル) 及びK3PO4 2.2 g (9.4 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を還流下で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、その後に水を添加し、生成した沈澱を濾過により集める。DCM/MeOH-勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量:1.07 g (56%)
A-42) 4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸
【化５２】
0005635592.tif 000053
【００６９】
標題化合物を一般操作GP4 に従ってTHF 30 mL 中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル (A-41) 1.07g (2.77 ミリモル) から出発して1N NaOH 2.4 mL (2.4 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を一夜撹拌し、出発物質の完全な消費後に、pHを４に調節する (1N HCl を使用して) 。沈澱が生成されないので、水相をDCM で抽出する。しかしながら、生成物がDCM の添加後に沈澱し、これを濾過により集める。追加の生成物を６へのpHの調節 (1N NaOH を使用する) により母液から沈澱させる。合わせた画分の収量: 990 mg (96%)
A-43) 4-[3-(6-アミノ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【化５３】
0005635592.tif 000054
【００７０】
標題化合物を一般操作GP3 に従って1,2-ジメトキシエタン9 mL及び水2.25 mL の混合物中で5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリジン-2-イルアミン (A-30) 1.29g (4.5 ミリモル) から出発して3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸1.34mg (6.8 ミリモル) 、Pd(PPh3)4 1.4 g (0.9 ミリモル) 及びK2CO3 1.19 g (8.6 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を30分間にわたってマイクロウェーブ照射下で130℃で２回撹拌する。生成物を水の添加により沈澱させ、濾過し、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 944 mg (52%)
A-44) 4-[3-(6-アミノ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【化５４】
0005635592.tif 000055
【００７１】
標題化合物を一般操作GP4 に従ってTHF 25 mL 中で4-[3-(6-アミノ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル (A-43) 944mg (2.34 ミリモル) から出発して1N NaOH 3.5 mL (3.5 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を水で希釈し、生成物をDCM で抽出する。有機相を分離し、溶媒を減圧で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。収量: 945 mg (>100%)
A-45) 4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【化５５】
0005635592.tif 000056
【００７２】
標題化合物を一般操作GP3 に従って1,2-ジメトキシエタン7.5 mL及び水1.5 mLの混合物中で5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミン (A-30) 770 mg (2.8 ミリモル) から出発して3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸841 mg (4.3 ミリモル) 、Pd(PPh3)4 882 mg (0.57 ミリモル) 及びK2CO3 752 mg (5.4 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で180℃で30分間撹拌する。その反応混合物を濾過し、生成物を水の添加によりその溶液から沈澱させる。濾過後、DCM/MeOH-勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 850 mg (77%)
A-46) 4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【化５６】
0005635592.tif 000057
【００７３】
標題化合物を一般操作GP4 に従ってTHF 22 mL 中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル (A-45) 850 mg (2.18 ミリモル) から出発して1N NaOH 3.3 mL (3.3 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を65℃で72時間撹拌する。生成物を水の添加により沈澱させ、濾過により集める。乾燥後の収量: 747 mg (91%).
実施例1-130
実施例化合物を先に概説された一般操作GP3 (スズキカップリング) 又はGP5-9 (アミド又は尿素の生成) に従って合成する。合成に必要とされる適当な出発物質は実施例の表から演繹し得る。全てのビルディングブロック及び試薬は市販されており、又は文献で公知の方法により合成し得る。
【００７４】
表1: 実施例
0005635592.tif 000058
【００７５】
（表1: 実施例の続き）
0005635592.tif 000059
【００７６】
（表1: 実施例の続き）
0005635592.tif 000060
【００７７】
（表1: 実施例の続き）
0005635592.tif 000061
【００７８】
（表1: 実施例の続き）
0005635592.tif 000062
【００７９】
実施例19:
2-{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-フェニル}-2-メチル-プロピオニトリル
【化５７】
0005635592.tif 000063
【００８０】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってDME 1.0 mL及び水0.2 mLの混合物中で5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン (A-30) 100 mg (0.39 ミリモル) から出発して4-2(2-シクロプロパン-2-イル)ベンゼンボロン酸110 mg (0.58 ミリモル) 、Pd(PPh3)4 22 mg (0.02 ミリモル) 及びK2CO3 103 mg (0.74 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で130℃で30分間にわたって２回撹拌する。反応の完結後に、水を添加し、沈澱を濾過により集める。DCM/MeOH-勾配を使用して粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。生成物が充分な純度で得られなかったので、H2O/ACN-勾配を使用してそれをRP-HPLC により再度精製した。収量: 30 mg (21%).
MW = 366.5; [M+H]+ = 367; tRet = 1.83 分
実施例20:
5-(2,2'-ジエチル-[4,4']ビピリジニル-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
【化５８】
0005635592.tif 000064
【００８１】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってDME 6.0 mLの混合物中で5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン (A-30) 100 mg (0.39 ミリモル) から出発して2-エチル-ピリド-4-イルボロン酸146 mg (純度約60%, 0.58 ミリモル) 、Pd2(dba)3 18 mg (0.02 ミリモル) 、XPhos 28 mg (0.06 ミリモル) 及びK3PO4 107 mg (0.47 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で190℃で300分間にわたって２回撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、DCM/MeOH-勾配を使用して粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 9 mg (7%).
MW = 328.4; [M+H]+ = 329; tRet = 1.61分
実施例21:
5-(2-エチル-2',6'-ジメチル-[4,4']ビピリジニル-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
【化５９】
0005635592.tif 000065
【００８２】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってDME 6.0 mLの混合物中で5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン (A-30) 100 mg (0.39 ミリモル) から出発して2,6-ジメチル-ピリド-4-イルボロン酸88 mg (0.58 ミリモル) 、Pd2(dba)3 18 mg (0.02 ミリモル) 、XPhos 28 mg (0.06 ミリモル) 及びK3PO4 107 mg (0.47 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で190℃で300分間にわたって２回撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、DCM/MeOH-勾配を使用して粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 17 mg (14%)
MW = 328.4; [M+H]+ = 329; tRet = 1.61分
実施例22:
5-(6-シクロプロピル-2'-エチル-[3,4']ビピリジニル-3'-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
【化６０】
0005635592.tif 000066
【００８３】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってDME 6.0 mL及び水1.5 mLの混合物中で5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン (A-30) 150 mg (0.58 ミリモル) から出発して2-シクロプロピル-ピリド-5-イルボロン酸142 mg (0.87 ミリモル) 、Pd(PPh3)4 4.5 mg (0.03 ミリモル) 及びK2CO3 154 mg (1.11 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で150℃で120分間にわたって２回撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、DCM/MeOH-勾配を使用して粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 68 mg (34%)
MW = 340.4; [M+H]+ = 341; tRet = 1.51分
実施例23:
5-(2'-エチル-6-トリフルオロメチル-[3,4']ビピリジニル-3'-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン
【化６１】
0005635592.tif 000067
【００８４】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってDME 6.0 mL及び水1.5 mLの混合物中で5-(4-クロロ-2-エチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-2-イルアミン (A-30) 150 mg (0.58 ミリモル) から出発して2-トリフルオロメチル-ピリド-5-イルボロン酸167 mg (0.87 ミリモル) 、Pd(PPh3)4 4.5 mg (0.03 ミリモル) 及びK2CO3 154 mg (1.11 ミリモル)を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で150℃で120分間にわたって２回撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、DCM/MeOH-勾配を使用して粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 15 mg (7%)
MW = 368.4; [M+H]+ = 369; tRet = 1.56 分
実施例24:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン
【化６２】
0005635592.tif 000068
【００８５】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.2 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸 (A-38) 120 mg (0.33ミリモル) から出発してモルホリン43 mg (0.50 ミリモル) 、HATU 139 mg (0.37 ミリモル) 及びDIEA 96 μL を使用して合成する。反応の完結後に、DMF を減圧で除去し、DCM/MeOH-勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 66 mg (46%).
MW = 430.5; [M+H]+ = 431; tRet = 1.60分
実施例25:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-1-イル-メタノン
【化６３】
0005635592.tif 000069
【００８６】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸 (A-38) 100 mg (0.28 ミリモル) から出発してピペラジン29 mg (0.33 ミリモル) 、HATU 116 mg (0.30 ミリモル) 及びDIPEA 81 μLを使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/MeOH-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 8 mg (6%).
MW = 429.5; [M+H]+ = 430; tRet = 1.29 分
実施例26:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化６４】
0005635592.tif 000070
【００８７】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.2 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸 (A-38) 120 mg (0.33ミリモル) から出発してN-メチルピペラジン55 μL (0.50 ミリモル) 、HATU 139 mg (0.37 ミリモル) 及びDIPEA 96 μLを使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/MeOH-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 55 mg (37%).
MW = 443.5; [M+H]+ = 444; tRet = 1.68 分
実施例27:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化６５】
0005635592.tif 000071
【００８８】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.2 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸 (A-40) 100 mg (0.27 ミリモル) から出発してN-メチルピペラジン40 mg (0.40 ミリモル) 、EDC 102 mg (0.53 ミリモル) 、HOBt 72 mg (0.53 ミリモル) 及びDIPEA 68 mg (0.53 ミリモル)を使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 66 mg (54%)
MW = 460.0; [M+H]+ = 460/62; tRet = 1.64 分
実施例28:
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化６６】
0005635592.tif 000072
【００８９】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.5 mL中で4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸  (A-46) 100 mg (0.27 ミリモル) から出発してN-メチルピペラジン50 μL (0.45 ミリモル) 、HATU 101 mg (0.27 ミリモル) 及びDIPEA 50 μL (0.29 ミリモル) を使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 70 mg (58%)
MW = 457.6; [M+H]+ = 458; tRet = 1.70 分
実施例29:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化６７】
0005635592.tif 000073
【００９０】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.0 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸 (A-42) 70 mg (0.19 ミリモル) から出発してN-メチルピペラジン42 μL (0.38 ミリモル) 、HATU 71 mg (0.19 ミリモル) 及びDIPEA 35 μL (0.21 ミリモル) を使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 81 mg (95%)
MW = 455.6; [M+H]+ = 456; tRet = 1.57 分
実施例30:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化６８】
0005635592.tif 000074
【００９１】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸 (A-38) 100 mg (0.28 ミリモル) から出発してN-エチルピペラジン38 mg (0.33 ミリモル) 、HATU 116 mg (0.30 ミリモル) 及びDIPEA 81 μL を使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/MeOH-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 36 mg (28%).
MW = 457.6; [M+H]+ = 458; tRet = 1.66 分
実施例31:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化６９】
0005635592.tif 000075
【００９２】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.2 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸 (A-40) 100 mg (0.27 ミリモル) から出発してN-エチルピペラジン40 mg (0.40 ミリモル) 、EDC 102 mg (0.53 ミリモル) 、HOBt 72 mg (0.53 ミリモル) 及びDIPEA 68 mg (0.53 ミリモル) を使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 67 mg (53%)
MW = 474.0; [M+H]+ = 474/476; tRet = 1.73 分
実施例32:
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化７０】
0005635592.tif 000076
【００９３】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.5 mL中で4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸 (A-46) 100 mg (0.28 ミリモル) から出発してN-エチルピペラジン55 μL (0.33 ミリモル) 、HATU 101 mg (0.27 ミリモル) 及びDIPEA 50 μLを使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 82 mg (65%).
MW = 471.6; [M+H]+ = 472; tRet = 1.79 分
実施例33:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化７１】
0005635592.tif 000077
【００９４】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.0 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸 (A-42) 70 mg (0.19 ミリモル) から出発してN-エチルピペラジン42 mg (0.38 ミリモル) 、HATU 71 mg (0.19 ミリモル) 及びDIPEA 35 μL (0.21 ミリモル) を使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 85 mg (97%)
MW = 469.6; [M+H]+ = 470; tRet = 1.64 分
実施例34:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化７２】
0005635592.tif 000078
【００９５】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.2 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸 (A-38) 120 mg (0.33ミリモル) から出発してN-シクロプロピルピペラジン63 mg (0.50 ミリモル) 、HATU 139 mg (0.37 ミリモル) 及びDIPEA 96 μLを使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 30 mg (20%)
MW = 469.6; [M+H]+ = 470; tRet = 1.82 分
実施例35:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化７３】
0005635592.tif 000079
【００９６】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 3 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸 (A-38) 320 mg (0.89 ミリモル) から出発して1-テトラヒドロ-ピラン-4-イルピペラジン181 mg (1.06 ミリモル) 、HATU 370 mg (0.97 ミリモル) 及びDIPEA 258 μLを使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/MeOH-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 90 mg (20%)
MW = 513.6; [M+H]+ = 514; tRet = 1.62 分
実施例36:
{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-フェニル}-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン
【化７４】
0005635592.tif 000080
【００９７】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.2 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸 (A-40) 100 mg (0.27 ミリモル) から出発して4-ピペリジン-4-イルモルホリン68 mg (0.40 ミリモル) 、EDC 102 mg (0.53 ミリモル) 、HOBt 72 mg (0.53 ミリモル) 及びDIPEA 68 mg (0.53ミリモル) を使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 73 mg (51%)
MW = 530.1; [M+H]+ = 530/532; tRet = 1.66 分
実施例37:
{4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
【化７５】
0005635592.tif 000081
【００９８】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1.5 mL中で4-[2-エチル-3-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸 (A-46) 100 mg (0.27 ミリモル) から出発してテトラヒドロ-ピラン-4-イルピペラジン68 mg (0.40ミリモル) 、HATU 101 mg (0.27 ミリモル) 及びDIPEA 50 μLを使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 59 mg (42%)
MW = 527.6; [M+H]+ = 528; tRet = 1.81 分
実施例38:
1-(4-{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【化７６】
0005635592.tif 000082
【００９９】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 1 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸 (A-38) 100 mg (0.28 ミリモル) から出発してN-アセチルピペラジン46 mg (0.36 ミリモル) 、HATU 116 mg (0.30 ミリモル) 及びDIPEA 81 μLを使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 69 mg (53%)
MW = 471.5; [M+H]+ = 472; tRet = 1.52分
実施例39:
4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
【化７７】
0005635592.tif 000083
【０１００】
標題化合物を一般操作GP5 に従ってDMF 3 mL中で4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-エチル-ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸 (A-38) 320 mg (0.89 ミリモル) から出発して2-メトキシメチルアミン95 mg (1.06 ミリモル) 、HATU 370 mg (0.97 ミリモル) 及びDIPEA 258 μLを使用して合成する。反応の完結後に、その反応混合物を濾過し、H2O/ACN-勾配を使用して生成物を得られた溶液からRP-HPLC により単離する。収量: 130 mg (34%)
MW = 432.5; [M+H]+ = 433; tRet = 1.62 分
【０１０１】
表1: 実施例（続き）
0005635592.tif 000084
【０１０２】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000085
【０１０３】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000086
【０１０４】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000087
【０１０５】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000088
【０１０６】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000089
【０１０７】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000090
【０１０８】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000091
【０１０９】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000092
【０１１０】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000093
【０１１１】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000094
【０１１２】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000095
【０１１３】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000096
【０１１４】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000097
【０１１５】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000098
【０１１６】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000099
【０１１７】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000100
【０１１８】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000101
【０１１９】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000102
【０１２０】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000103
【０１２１】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000104
【０１２２】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000105
【０１２３】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000106
【０１２４】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000107
【０１２５】
（表1: 実施例（続き）の続き）
0005635592.tif 000108
【０１２６】
分析方法
HPLC:        アギレント 1100 シリーズ
MS:          アギレント LC/MSD SL
カラム:      フェノメネックス, マーキュリー・ジェミニ C18, 3 μm, 2.0x20 mm, 
部品番号00M-4439-B0-CE
溶媒         A: 5 mM NH4HCO3/ 20mM NH3 
B: アセトニトリル HPLC 等級
検出:        MS: ポジチブ及びネガチブ
質量範囲:            120 - 700 m/z
フラグメンテーター:  70
ゲインEMV:          1
閾値:               150
ステップサイズ:     0.25
UV:                 315 nm
バンド幅:           170 nm
基準:               オフ
範囲:               210 - 400 nm
範囲ステップ:       2.00 nm
ピーク幅:           < 0.01 分
スリット:           2 nm
注入:        5 μL
流量:        1.00 mL/分
カラム温度:    40℃
勾配:          0.00         分        5 % B
0.00  2.50 分        5 % -> 95 % B
2.50  2.80 分        95 % B
2.81  3.10 分        95 % -> 5 % B
【０１２７】
分析方法2
装置:                         アギレント 1100-SL: incl. ELSD / DAD / MSD
クロマトグラフィー:
カラム:                       フェノメネックス ジェミニ（登録商標） C18, 50×2.0mm, 3μ
方法 “酸”
溶離剤 A:                     アセトニトリル中0.1 % のギ酸
溶離剤 B:                     水中0.1 % のギ酸
線形勾配プログラム:            t0 = 2 % A, t3.5分 = 98 % A, t6分 = 98 % A
流量:                         1 mL/分
カラムオーブン温度:            35℃
方法 “塩基”
溶離剤 A:                     アセトニトリル中10 mM アンモニア
溶離剤 B:                     水中10 mM アンモニア
線形勾配プログラム:            t0 = 2 % A, t3.5分 = 98 % A, t6分 = 98 % A
流量:                         1 mL/分
カラムオーブン温度:            35℃
蒸発光散乱検出器 (ELSD):
装置:                         ポリマー・ラボラトリィズPL-ELS 2100
ネブライザーガス流量:          1.1 L/分N2
ネブライザー温度:              50℃
蒸発温度:                     80℃
ランプ:                       ブルーLED 480 nm
ダイオードアレイ検出器 (DAD):
装置:                        アギレント G1316A
サンプル波長:                 220-320 nm
基準波長:                     オフ
質量分析法 (MSD):
装置:                        アギレント LC/MSD-SL
イオン化:                    ESI (ポジチブ& ネガチブ)
質量範囲:                    100-800
使用した略号
【０１２８】
0005635592.tif 000109
【０１２９】
以下の実施例は本発明の化合物の生物学的活性を記載するが、本発明をこれらの実施例に限定しない。
増殖の抑制: CyQuant PC-3
記載：
そのCyQuant NFアッセイは蛍光色素結合による細胞のDNA 含量の測定に基づく。細胞のDNA含量は高度に調節されるので、それは細胞数にほぼ比例する。増殖の程度を、薬物で治療されたサンプルについての細胞カウントを未治療の対照と比較することにより測定する。そのアッセイは細胞数に依存しない変動を示し得る生理学的活性に依存しない。
そのアッセイでは、原形質膜透過試薬と組み合わせてのDNA 結合色素を使用する。培地を吸引し、色素結合溶液で置換し、細胞を30-60 分間インキュベートし、次いで蛍光を測定する（485nm における励起、530nm における発光検出）。データをインキュベーションの時間の関数としての蛍光発光強さ単位として表す。
細胞及び試薬:
PC-3 細胞             ヒト前立腺癌細胞 (ATCC CRL-1435) 
CyQuant NF アッセイ   インビトロゲンカタログ# C35006
PBS (w/o Ca, Mg)      ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 4190-094) 
F-12K 培地            ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 21127-022) 
ウシ胎児血清           ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 10270-106) 
装置:
96-ウェルプレート、平底 (ファルコン, カタログNo.: 353072) 
96-ウェルプレート、Ｕ字形 (コスター, カタログNo.: 3799) 
CO2-インキュベータ
ミクロプレートリーダー, ワラック・ビクター
【０１３０】
操作:
０日目： 培地150 μｌ中の3000のPC-3細胞 (F-12K/10% FCS中で培養) を96-ウェルプレート、平底 (培地ブランクを含む) に接種する。プレートを37℃でCO2  インキュベーター中で一夜インキュベートする。
１日目：化合物を96-ウェルプレート中で培地中1:5の７回の希釈工程で80μＭの濃度に希釈する。
夫々の希釈液ウェル当り50μｌを添加する（ウェル当りの全容積200μｌ；化合物の最終濃度：1:5で20μＭ）。必要とされる場合、更なる希釈液を試験する。全ての濃度を２回反復又は３回反復で試験する。
対照：  化合物と一緒ではない細胞 (+ 50μl の培地+ DMSO)
細胞を化合物とともに３日間インキュベートする。
４日目：培地を吸引し、1x色素結合溶液(1x HBSS 緩衝液11mlに添加されたCyQuant NF 色素試薬22μl)100μlで置換する。ミクロプレートを覆い、色素-DNA結合の平衡のために30-60 分間インキュベートする。蛍光強さをミクロプレートリーダー中で測定する (485nm における励起、530nm における発光検出)。
評価：
グラフパッド・プリズム(Fifty)を使用してIC50 を計算する。
【０１３１】
mTOR誘発p-4E-BP1 リン酸化の抑制(TR-FRET mTOR 活性キット; インビトロゲン)
物質:
-GFP-4E-BP1 基質; インビトロゲン注文no. PV4759
-ランタスクリーン Tb-坑p4E-BP1 (pThr46) 抗体キット; インビトロゲン注文no. PV4758
-FRAP1 (mTOR) キナーゼ; インビトロゲン注文no. PV4753
-ATP 10mM
-5x アッセイ緩衝液 (250mM HEPES pH7.5, 0.05% ポリソルベート20, 5mM EGTA, 50mM MnCl2) 
-EDTA 500mM
試験化合物についてのIC50値の測定:
キナーゼ反応条件: 
400 nM GFP-4E-BP1, 8 μM ATP, 約150 ng/mL mTOR, 50 mM HEPES
pH 7.5, 0.01% ポリソルベート20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl2, 及び変動量の試験化合物
試薬の調製: 
注：作用希釈液をつくる前にmTOR、基質、ATP 、及び抗体を氷の上で解凍し、保存する。これらの成分の作用希釈液を使用の日に時間の短い期間にわたって室温に保ち得る。
1. 5Xアッセイ緩衝液2 mlを水8 mlに添加して1Xアッセイ緩衝液10 ml を調製する。
注： 1X アッセイ緩衝液の濃度は50 mM HEPES pH 7.5 、0.01% ポリソルベート20, 1 mM EGTA 、及び10 mM MnCl2 である。
2. 最初にTb-坑p4E-BP1 抗体2.75 μl をランタスクリーンTM TR-FRET 希釈緩衝液2397 μl に添加することにより抗体/EDTA 溶液を調製する。次いで0.5 M EDTA 100 μlを添加する。
3. 最初にGFP-4E-BP1 (22 μM) 72 μl を1Xアッセイ緩衝液926 μl に添加することにより4X基質 /酵素溶液を調製する。次いでmTOR (0.45 mg/mL) 1.6 μl を添加する。
4. 10 mM ATP 3.2 μl を1Xアッセイ緩衝液1997 μl に添加することによりATP 溶液を調製する。
【０１３２】
インヒビターの連続希釈 (16点曲線):
注：インヒビターをDMSO中で連続希釈し、次いで1Xアッセイ緩衝液で4X作用濃度に希釈することが推奨される。以下の操作はキナーゼアッセイのための384-ウェルフォーマットに移す前の96-ウェルフォーマッタにおける化合物の希釈を記載する。この操作は96-ウェルプレートの二つの隣接カラム中の化合物の希釈を必要とし、これが8-チャンネルピペットによる384-ウェルプレートの単一カラムへの移動後にサンプルを濃度の順に配列するであろう。
1. DMSO 40 μlを化合物当り96ウェルプレートの二つの隣接カラム（例えば、カラム１及び２）に分配する。
2. インヒビター原液 (10 mM) 10 μl を第一のカラムの最初のウェル(A1)に添加し、混合する。
3. 10 μl をA1から除去し、次のカラム中の隣接ウェル(B1)に移し、混合する。
4. 10 μl をB1から除去し、第一のカラム中の次のウェル(B2)に移し、混合する。
5. この希釈パターンをウェルH1中で繰り返し、最後のウェル(H2)をDMSOのみとして残す。
6. 希釈された化合物4 μl を除去し、96-ウェルプレート中の1Xアッセイ緩衝液96 μl に添加して4X化合物希釈液をつくる。
キナーゼ反応: 
1. 96-ウェルプレートの第一のカラムからの4X化合物希釈液2.5 μl を8-チャンネルピペットで384-ウェルプレートのカラム１の夫々の別のウェルに添加する。カラム２及び３について繰り返す。
2. 96-ウェルプレートの第二のカラムからの4X化合物希釈液2.5 μl を8-チャンネルピペットで384-ウェルプレートのカラム１の空のウェルに添加する。カラム２及び３について繰り返す。
注：この操作が化合物希釈液を濃度の順に配列する。
3. 4X酵素/基質溶液2.5 μl を全てのカラム1-6 に添加する。
4.室温で30分間プレインキュベートする（シェーカー）。
5. ATP 溶液5 μl を全てのウェルに添加して反応を開始する。
6. アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
7. アッセイプレートを室温 (20-25 ℃) で１時間インキュベートする。
【０１３３】
停止工程及び蛍光検出: 
1. 抗体/EDTA 溶液10μlをカラム1-9 中の夫々のウェルに添加する。
2. アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
3. アッセイプレートを室温 (20-25 ℃) で１時間インキュベートする。
4. GFP (FRET) 及びテルビウム (基準) 発光シグナルを蛍光プレートリーダー (例えば、ペーキン・エルマー・エンビジョン) で測定する。
データ分析:
1. GFP (FRET) シグナルをテルビウム (基準) シグナルにより割ることにより夫々のサンプルについての発光比を計算する。
2. 夫々の化合物の濃度対発光比をプロットする。最大シグナルの50％(IC50)に達するのに必要とされる化合物の濃度を測定する。IC50値の測定をグラフパッドからのプリズムソフトウェアーを使用して曲線フィッティング（シグモイドの用量応答、可変傾斜）により得ることができる。
【０１３４】
表2: 生物学的データ
0005635592.tif 000110
【０１３５】
表2: 生物学的データ（続き）
0005635592.tif 000111
【０１３６】
表2: 生物学的データ（続き）
0005635592.tif 000112
【０１３７】
表2: 生物学的データ（続き）
0005635592.tif 000113
【０１３８】
表2: 生物学的データ（続き）
0005635592.tif 000114
【０１３９】
本発明の物質は特にセリン／スレオニンキナーゼmTOR及び／又は脂質キナーゼファミリーPi3Kの員のPI3キナーゼ経路インヒビターである。一般式(1)の新規化合物並びにそれらの異性体及びそれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質のために、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。これらの疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。加えて、これらの化合物は増殖細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射、UV治療及び／又は細胞増殖抑制治療（Davisら, 2001）によるDNA損傷から保護するのに有益である。
【０１４０】
例えば、下記の癌疾患が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫及びクロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸癌、結腸癌、肛門癌、小腸腫瘍及び十二指腸腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；胸部の癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺のう癌、及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症；子宮癌もしくは子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜の、又はしょう液性の癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血性細網内症、免疫細胞腫、プラスマ細胞腫（多発性ミエローマ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞退生リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性形成異常、若年性骨のう胞及び動脈瘤の骨のう胞；頭部／首の腫瘍、例えば、唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌腫；メラノーマ、例えば、表在性、結節性、悪性のほくろ性の、また末端性ほくろ性のメラノーマ；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌もしくは副腎腫又はグラービッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌又は咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣癌又は膣癌腫；扁平上皮癌、腺癌、in situ癌腫、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌���例えば、乳頭状、のう胞状また延髄の甲状腺癌、そしてまた退生癌腫；棘細胞癌、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
【０１４１】
新規化合物は、適当な場合に、その他の技術水準の化合物、例えば、その他の坑腫瘍物質、細胞傷害性物質、細胞増殖インヒビター、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防又は短期治療もしくは長期治療に使用し得る。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性化合物と組み合わせて、また適当な場合に、同様にその他の薬理学的活性化合物と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート及びルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子）のインヒビター（インヒビターの例は成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、エルビツクス（登録商標）及びトラスツズマブである）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド及びテモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン並びにチオテパ）、坑有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
使用に適した形態の例は錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、シロップ、エマルション又は分散可能な粉末である。これに関連して、一種以上の医薬上活性な化合物の比率は夫々の場合に全体の組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。記載された用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性化合物を既知の補助物質、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は蓄積効果を得るための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られる。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、糖被覆錠剤は錠剤と同様にして調製されたコアーを糖被覆に通例使用される薬剤、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより製造し得る。蓄積効果を得、又は不適合性を避けるために、コアーはまた幾つかの層を含んでもよい。同様に、糖被覆物はまた蓄積効果を得るために幾つかの層を含んでもよく、錠剤の場合について上記される補助物質を使用することが可能である。
【０１４３】
本発明の活性化合物又は活性化合物組み合わせのシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖だけでなく、味覚改善剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含み得る。それらはまた懸濁助剤又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は保護剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含み得る。
注射溶液及び注入溶液は適当な場合に乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通例の様式で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加しつつ生成され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒を適当な場合に可溶化剤又は補助溶媒として使用することが可能であり、注射びんもしくはアンプル又は注入びんに分別される。
一種以上の活性化合物又は活性化合物組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性化合物を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに封入することにより製造し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に考えられる賦形剤、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
例として挙げられる補助物質は水、医薬上異議のない有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物源の油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体物質、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土質の土、タルク及びチョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）である。
投与は通例の様式で、好ましくは経口もしくは経皮、特に好ましくは経口で行なわれる。経口使用の場合、錠剤は、当然にまた、上記担体物質に加えて、種々の更なる物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含み得る。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを錠剤形成に使用することがまた可能である。水性懸濁液の場合、種々の味覚改善剤又は色素がまた上記補助物質に加えて活性化合物に添加し得る。
非経口投与のために、好適な液体担体物質を使用するとともに活性化合物の溶液を使用することが可能である。静脈内投与のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
これにもかかわらず、適当な場合に、体重又は投与の経路の性質、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び投与が行なわれる時間又は間隔に応じて、上記された量とは異なることが必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に挙げられた最低量より少ない量でそうすることが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には、上記上限が超えられる必要がある。比較的大きい量が投与される場合、これらをその日の経過にわたって与えられる幾つかの単一用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【０１４４】
医薬製剤の実施例
A)    錠剤                  錠剤当り
式(1)の活性化合物           100mg
ラクトース                  140mg
トウモロコシ澱粉            240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg
500mg
微粉砕された活性化合物、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を互いに混合する。その混合物を篩分け、その後にそれを水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒物質、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、互いに混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤に圧縮する。
B)    錠剤                        錠剤当り
式(1)の活性化合物                 80mg
ラクトース                        55mg
トウモロコシ澱粉                 190mg
微結晶性セルロース                35mg
ポリビニルピロリドン              15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉    23mg
ステアリン酸マグネシウム           2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを互いに混合し、その後にその混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水と一緒に処理して顆粒物質とし、これを乾燥させ、篩分ける。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを顆粒物質に添加し、それと混合し、その混合物を好適なサイズの錠剤に圧縮する。
【０１４５】
C)    アンプル溶液
式(1)の活性化合物       50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用の水               5ml
活性化合物を水にその固有のpH又は、適当な場合には、pH5.5〜6.5で溶解し、その後に塩化ナトリウムを等張剤として添加する。得られる溶液を濾過により発熱物質を含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルに分別し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性化合物5mg、25mg及び50mgを含む。