(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルゲンと、水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、平均粒子径が０．１〜１００μｍである単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子とを含有し、前記水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子は、ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とするフィルム状製剤。
【請求項２】
単糖〜六糖の糖又はこれらの糖アルコールの粒子は、平均粒子径が０．１〜３０μｍである請求項１記載のフィルム状製剤。
【請求項３】
単糖〜六糖の糖は、非還元糖である請求項１又は２記載のフィルム状製剤。
【請求項４】
ポリビニルピロリドンは、分子量が２５００〜３００万である請求項１、２又は３記載のフィルム状製剤。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルセルロースは、分子量が１万〜１２０万である請求項１、２又は３記載のフィルム状製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内において容易に溶解し得るフィルム製剤に関する。更に詳しくは、患者の口腔内、例えば、口腔粘膜、特に舌下粘膜に、アレルゲンを所定の時間にわたり曝露し、それらを投与することにより、患者に免疫寛容を獲得させる特異的減感作療法を目的とした経口又は舌下投与に用いることに適するフィルム製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
花粉アレルギー等のアレルギー性疾患に対する治療としては、現状、抗ヒスタミン剤を用いる対処療法がそのほとんどであるが、近年、アレルギー性疾患を根治可能な治療方法として減感作療法が注目を集めている。
減感作療法は、一般的に２〜３年程度の長期間投与が必要であるため、介護者及び患者のＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）をより向上させるような剤型が必要であると考えられている。
【０００３】
現在、特異的減感作療法に用いられている剤型は、皮下注射を目的とした注射剤がほとんどである。
しかしながら、皮下注射による特異的減感作療法では、アナフェラキシーショックの危険性、医療従事者による投与の必要性、長期間にわたる頻繁な通院の必要性、注射による痛み、冷蔵保管である等の問題点があった。
【０００４】
これに対して、近年、欧米では舌下投与を目的とした液剤及び錠剤が市販され、その副作用の少なさと簡便さとから注目を集めている。
しかしながら、液剤の舌下投与による特異的減感作療法では、投与量の不正確さ、冷蔵保管である等の問題があった。
一方、アレルゲンを含有する錠剤等の固形製剤としては、例えば、酸素含有金属塩と抗原、糖類、糖アルコール及びアミノ酸又はその医薬的に許容される塩から選択される凍結乾燥物を含む固形ワクチン（特許文献１）、マトリックスと少なくとも１種のアレルゲンとを含む速分散性非圧縮固体剤形（特許文献２）等が提案されている。
しかしながら、錠剤の舌下投与による特異的減感作療法では、誤飲、投与量の調整が難しい、携帯性が悪い、残渣による口腔内への違和感等の問題があった。
このため、かかる問題に対処する方法として、口腔内で即溶性を示すフィルム製剤が、１つのオプションとして考えられている。
【０００５】
アレルゲンを含有するフィルム状製剤としては、従来、水溶性ポリマー中にアレルゲン等の活性物質を分散又は溶解させたものが知られており、例えば、自己凝集しない均一な異種性を示すフィルム生成物及びその調製方法（特許文献３）、ポリエチレンオキシドを単独又は親水性セルロースポリマーとの組み合わせとして含む水溶性ポリマーの少なくとも１種を含み、可塑剤が加えられていない、急速溶解性フィルム製品（特許文献４）、可食性水溶性ポリマー、粘着防止剤及び活性物質を含む自立性のある活性成分の送達用可食性フィルム（特許文献５）等が提案されている。
【０００６】
このようなアレルゲンを含有するフィルム状製剤には、口腔内に適用した際のネバネバ感や、指で触った際のべたつき感を低減させることが求められている。
ネバネバ感やべたつき感を低減させる方法として、例えば、非還元糖や糖アルコールをフィルム状製剤に配合する方法が知られており、従来のアレルゲンに言及したフィルム状製剤にも、非還元糖及び糖アルコールを配合したものが報告されている。
しかしながら、従来のフィルム状製剤は、水溶性ポリマー中にアレルゲン等の活性物質を分散又は溶解させたものであるため、その製造過程における溶媒には水又はその混液が用いられており、配合した糖及び糖アルコールは、製造したフィルム状製剤中で溶解又は再結晶した状態となっていた。
従って、従来のフィルム状製剤では、糖及び糖アルコールの添加、特に多量の糖及び糖アルコールの添加のみでは、口腔内に適用した際のネバネバ感や、指で触った際のべたつき感、および高いフィルム強度といったフィルム物性を十分に満足させる事はできなかった。更に、口腔内での溶解時間を任意に制御することも困難であったため、アレルゲンによる患者の減感作療法に最適なものとはいえないものであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００９−５１０１３６号公報
【特許文献２】特表２００６−５１３２６９号公報
【特許文献３】特表２００５−５１１５２２号公報
【特許文献４】特表２００７−５００２５２号公報
【特許文献５】特表２００９−５０７８５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記現状に鑑み、減感作療法において、患者が、アレルゲンの自己投与及び投与量の調整が可能で、携帯性にも優れ、残渣感がなく誤飲防止性にも優れ、介護者が投与しやすく、患者及び介護者のＱＯＬを大幅に向上させることができ、更に、口腔内、特に舌下における溶解時間を任意に制御することができるとともに、口腔内におけるネバネバ感を低減させ、更に指で触った際のべたつき感の低減（触感を向上）させ、高いフィルム強度を得ることができるフィルム状製剤、並びに、該フィルム状製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、有機溶媒にも可溶である水溶性ポリマーを用い、糖及び糖アルコールを微粒子のままで分散させたフィルム状製剤が、その特性が従来品と比較して明らかに向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、アレルゲンと、水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、平均粒子径が０．１〜１００μｍである単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子とを含有し、上記水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子は、ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシプロピルセルロースであるフィルム状製剤である。
本発明のフィルム状製剤において、上記単糖〜六糖の糖又はこれらの糖アルコールの粒子は、平均粒子径が０．１〜３０μｍであることが好ましい。
また、上記単糖〜六糖の糖は、非還元糖であることが好ましい。
本発明のフィルム状製剤において、上記ポリビニルピロリドンは、分子量が２５００〜３００万であることが好ましい。
また、ヒドロキシプロピルセルロースは、分子量が１万〜１２０万であることが好ましい。
また、本発明は、アレルゲンと、水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、平均粒子径が０．１〜１００μｍである単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上の粒子とを含有するフィルム状製剤の製造方法であって、極性有機溶媒に、上記水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、平均粒子径が０．１〜１００μｍである単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールからなる群より選ばれる１種又は２種以上の粒子と、上記アレルゲンとを添加して粒子分散液を調製する工程と、上記粒子分散液の薄層を形成し、上記薄膜を乾燥させる工程とを含むフィルム状製剤の製造方法である。
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１１】
図１は、本発明のフィルム状製剤の形態の一例を示す模式図である。
図１に示すように、本発明のフィルム状製剤は、平均粒子径が０．１〜１００μｍである単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の粒子（以下、「糖又は糖アルコール粒子」ともいう）１ａが、水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子及びアレルゲン（図示せず）を含む基材１ｂ中に分散している。なお、本発明のフィルム状製剤において、上記糖又は糖アルコール粒子１ａは、図１に示すように、基材１ｂ中に均一に分散しているものと考えられる。
【００１２】
本発明のフィルム状製剤の厚みとしては特に限定されないが、３０〜５００μｍであることが好ましい。３０μｍ未満であると、フィルム強度及び製品の取り扱い性の観点から問題となる可能性があり、５００μｍを超えると、口腔内で可食性高分子由来のネバネバ感が強くなり、口腔内で違和感を覚える恐れがある。
また、本発明のフィルム状製剤の平面形状は特に限定されず、例えば、長方形、正方形、円形、楕円形等、任意の形状が挙げられる。
【００１３】
本発明のフィルム状製剤において、上記糖又は糖アルコール粒子としては、例えば、以下に示すような単糖、二糖、三〜六糖の糖又はこれらの糖アルコールの粒子が挙げられる。
単糖類としては、例えば、エリスロース、スレオース等のアルドテトロース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース等のアルドペントース、アロース、タロース、グロース、グルコース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、イドース等のアルドヘキトース、エリスルロース等のケトテトロース、キシルロース、リブロース等のケトペントース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース等のケトヘキソース等が挙げられる。二糖類としては、例えば、トレハロース、コージビオース、ニゲロース、マルトース、イソマルトース等のα−ジグルコシド、イソトレハロース、ソホロース、ラミナリビオース、セロビオース、ゲンチオビオース糖のβ−ジグルコシド、ネオトレハロース等のα，β−ジグルコシドの他、ラクトース、スクロース、イソマルツロース（パラチノース）等が挙げられる。三糖類としては、例えば、ラフィノース等が挙げられる。三糖〜六糖のオリゴ糖としては、例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、キチンオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、オリゴグルコサミン、デキストリン、シクロデキストリン等の環状オリゴ糖等が挙げられる。
【００１４】
また、単糖のアルコールとしては、例えば、エリスリトール、Ｄ−スレイトール、Ｌ−スレイトール等のテトリトール、Ｄ−アラビニトール、キシリトール等のペンチトール、Ｄ−イジノール、ガラクチトール（ダルシトール）、Ｄ−グルシトール（ソルビトール）、マンニトール等のヘキシトール、イノシトール等のシクリトール等が挙げられる。また、二糖のアルコールとしては、例えば、マルチトール、ラクチトール、還元パラチノース（イソマルト）等が挙げられ、オリゴ糖としては、ペンタエリスリトール、還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
本発明のフィルム状製剤において、上記糖又は糖アルコール粒子は、置換されていてもよく、また、１種で又は２種以上混合して用いることもできる。
【００１５】
上記糖又は糖アルコール粒子は、本発明のフィルム状製剤が口腔内で容易に溶解する観点から、単糖類〜三糖類又はこれらの糖アルコールの粒子であることが好ましい。
また、アレルゲンがタンパク、ペプチドであり、還元性がある糖ではメイラード反応により抗原性が著しく低下する可能性が考えられるため、上記単糖〜六糖の糖は、非還元性の糖又はその糖アルコールであることが好ましい。
本発明のフィルム状製剤において、上記糖又は糖アルコール粒子として更に好ましくは、吸湿性が低いトレハロース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、イソマルトである。
【００１６】
ここで、単糖〜六糖の糖及びそれらの糖アルコールは、極性有機溶媒にほとんど溶解しない性質を有する。一方、本発明のフィルム状製剤は、後述する水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子を含有するものであるため、その製造時に極性有機溶媒を用いることができる。このため、本発明のフィルム状製剤は、上記糖又は糖アルコール粒子を粒子状で、かつ、多量に含有させることができ、本発明のフィルム状製剤に所望の強度を付与することができる。なお、従来のフィルム状製剤においても、その製造時に有機溶媒を用いることがあったが、この有機溶媒は、製造時に発生した泡を脱泡するための消泡剤として添加されるものであり、可食性高分子を溶解させるものではない。
【００１７】
上記糖又は糖アルコール粒子は、平均粒子径が０．１〜１００μｍである。１００μｍを超えると、実用的な厚さのフィルム状製剤において、柔軟性が部位により不均一となる可能性があり、また、粒子径のばらつきが大きくなる傾向にあるので、フィルム状製剤の強度が低下する（脆くなる）傾向にある。一方、上記平均粒子径が０．１μｍ未満であると、各粒子が凝集する可能性があり、同様に、フィルム製剤の柔軟性が部位により不均一となる可能性がある。上記糖又は糖アルコール粒子の平均粒子径は、より好ましくは０．１〜３０μｍである。当該範囲内にあることで、実用的な製造工程時間の間、これら糖及び糖アルコール粒子が均一に分散した溶液を調製する事が容易である。
なお、本明細書において、上記平均粒子径とは、レーザー散乱式粒度分布測定装置で求めた５０％平均粒子径を意味する。
【００１８】
上記糖又は糖アルコール粒子は、上記平均粒子径の範囲内にある固形物、文脈的に適切な場合にはその集合物であれば、形状は問わない。かかる糖又は糖アルコール粒子は、上記平均粒子径が上記範囲となるように整粒された市販品を用いることができ、また、市販品を平均粒子径が上記範囲となるように整粒して用いることもできる。なお、上記平均粒子径の調整は、粉砕、乾式造粒法、湿式造粒法等による造粒、篩や分級機等を用いた分級等により行うことができる。なお、上記平均粒子径の範囲内にある固形物を容易に得るために、上記糖又は糖アルコール粒子は、一旦溶解されて再結晶されたものではないものが好ましい。
【００１９】
上記糖又は糖アルコール粒子の配合量は、本発明のフィルム状製剤の全重量中、１〜８０重量％であることが好ましい。１重量％未満であると、実用的なフィルム状製剤の厚みにおいて口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度、口腔内における後述する可食性高分子依存のネバネバ感、指で触った際の触感において明らかな向上が見られないことがあり、８０重量％を超えると、糖又は糖アルコール粒子の粒子径をかなり小さくしない限り、製品の保型性等の問題が出てくる可能性がある。上記糖又は糖アルコール粒子の配合量のより好ましい下限は１０重量％、より好ましい上限は６０重量％である。当該範囲内にあることで、製造上、実用的な粒子径で、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度、口腔内における後述する可食性高分子依存のネバネバ感、指で触った際の触感の向上が可能である。
なお、糖類は甘味を有するものが多く、口腔内で容易に溶解するフィルム状製剤にとって都合がよい。無論所望により可塑剤を加えることは差支えない。
【００２０】
上記水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子は、本発明のフィルム状製剤の基材となる材料であり、このような可食性高分子としては、フィルム形成能を有し、可食性であり、上記糖又は糖アルコール粒子が溶解しないが、極性有機溶媒に溶解するものであれば特に限定されない。
なお、本明細書において、「可食性」とは、経口的に投与可能であり、製剤学的に許容されるものであることを意味する。
【００２１】
ここで、上記極性有機溶媒としては、上記可食性高分子を溶解させるが、上記糖又は糖アルコール粒子は溶解させないものであればよく、例えば、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒が好適に用いられる。このような溶解パラメーターを満たす有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、塩化メチレン、アセトン等が挙げられる。なかでも、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、アセトンが好適に用いられる。溶解パラメーターが９．７未満の有機溶媒の場合には、糖又は糖アルコール粒子が溶解し、粒子状態での分散が難しくなる可能性がある。
なお、本明細書において「溶解パラメーター」とは、１ｍｏｌ容量の液体が蒸発するために必要な蒸発熱（ｃａｌ／ｃｍ３）の平方根（ＳＰ値）をいう。
【００２２】
上記可食性高分子としては、具体的には、ポリビニルピロリドン（以下「ＰＶＰ」と記す）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下「ＨＰＣ」と記す）が好適に用いられる。上記ＰＶＰ及びＨＰＣは、水及び極性有機溶媒に充分に可溶であるという点が、口腔内において迅速に溶解するということと、製造時に極性有機溶媒を用いることが可能であるということとの双方の条件を満たす。これにより極性有機溶媒に溶解しない糖又は糖アルコール粒子を、粒子状態でフィルム状製剤の基材の中に均一分散担持させることが可能となる。
上記可食性高分子としては、ＨＰＣであることが更に好ましい。相対湿度に対する吸湿性が、ＰＶＰと比較してＨＰＣの方が低く、実用上の観点から好ましいと考えられるからである。これらの物質は単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
本発明のフィルム状製剤は、その厚さを制御することで口腔内溶解時間を制御することができるが、上記ＰＶＰやＨＰＣ等の可食性高分子の分子量を適宜調整することでも、口腔内溶解時間を任意にかつ容易に制御することができる。
【００２３】
上記ＰＶＰの分子量は、好ましくは２５００〜３００万であり、より好ましくは２５００〜１２０万である。２５００未満であると、安定性及び吸湿性が悪くなる恐れがあり、逆に３００万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。
また、アレルゲンによる減感作療法に適する、フィルム状製剤の溶解時間を確保するためには、ＰＶＰの分子量は好ましくは４万〜１２０万である。
【００２４】
上記ＨＰＣの分子量は、好ましくは１万〜１１５万であり、より好ましくは１万〜３７万である。１万未満であると、吸湿性及び安定性が悪くなる恐れがあり、１１５万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。
また、アレルゲンによる減感作療法に適する、フィルム状製剤の溶解時間を確保するためには、ＨＰＣの分子量は好ましくは３万〜３７万である。
なお、本明細書において、上記分子量とは重量平均分子量を意味し、ゲル浸透クロマトグラフ分析により得られる。
【００２５】
上記ＨＰＣのヒドロキシプロポキシ基の置換度は、好ましくは５０．０％以上である。ここで、上記ヒドロキシプロポキシ基の置換度の測定方法は、第十五改正日本薬局法・医薬品化各条の「ヒドロキシプロピルセルロース」の項に記載された定量法に従う。上記ヒドロキシプロポキシ基の置換度は、より好ましくは５３．４％以上である。５０．０％未満であると、水及び有機溶媒への溶解性が悪くなる恐れがある。
【００２６】
本発明のフィルム状製剤において、上記可食性高分子の配合量は、該フィルム状製剤の重量全体に対して１〜８０重量％であることが好ましい。１重量％未満であると、本発明のフィルム状製剤が脆くなり、充分な強度を示さないことがあり、８０重量％を超えると、口腔内における可溶性高分子由来のネバネバ感を生じる傾向にある。上記可溶性高分子の配合量のより好ましい下限は１０重量％、より好ましい上限は７０重量％である。
【００２７】
上記水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子に加えて、本発明の効果を阻害しない範囲であれば、水にのみ可溶である可食性高分子又は水にも有機溶媒にも溶解しない可食性高分子（以下、これらをまとめて、その他の可食性高分子ともいう）を適量組み合わせて用いることもできる。
上記その他の可食性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム等の合成高分子化合物、アルギン酸ソーダ、デキストラン、カゼイン、プルラン、ペクチン、グァーガム、キサンタンガム、トラガカントガム、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、澱粉等の天然物より得られる高分子化合物等が挙げられる。
【００２８】
本明細書において、水又は極性有機溶媒に対する溶解性に関して、２０℃において１ｇの溶質を溶かすのに水又は極性有機溶媒の量が１００ｍＬ以上必要であれば、その溶媒に「溶解しない」という表現を用い、１ｇの溶質を溶かすのに水又は極性有機溶媒の量が５ｍＬ未満であれば「可溶性である」という表現を用いている。また、１ｇの溶質を溶かすのに水又は極性有機溶媒の量が３ｍＬ未満であれば「易溶性である」という表現を用いる。なお、本発明において使用する上記糖又は糖アルコール粒子は、極性有機溶媒の温度が高いほど溶解性が減少することが知られており、これを利用し、更に上記糖又は糖アルコール粒子の溶解性を下げ、微粒子状態の安定化を図ることは可能である。
【００２９】
本発明のフィルム状製剤は、該フィルム状製剤の基材を構成する成分として、上記の物質以外に、所望により香料、嬌味剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）等を適宜使用してもよい。
【００３０】
上記アレルゲンとは、アレルギー疾患を持っている人の抗体として特異的に反応する抗原を意味する。
具体的には、樹木類の花粉に由来するアレルゲン（アカシア、ハンノキ、ビロードアオダイモ、セイヨウブナ、白樺、カエデ、山スギ、赤スギ、ハコヤナギ、ヒノキ、アメリカニレ、アキニレ、トガサワラ、ゴムの木、ユーカリの木、エノキ、ヒッコリー、アメリカシナノキ、サトウカエデ、メスキート、カジノキ、コナラ属、オリーブ、ペカン、コショウ、マツ、イボタツキ、ロシアオリーブ、アメリカスズカケ、ニワウルシ、クロクルミ、クロヤナギ等）、草木類の花粉に由来するアレルゲン（ワタ、ギョウギシバ、ナガハグサ、スズメノチャヒキ、トウモロコシ、ヒロハウシノケグサ、セイバンモロコシ、カラスムギ、カモガヤ、コヌカグサ、ホソムギ、コメ、ハルガヤ、オオアワガエリ、ヒユ、アカザ、オナモミ、ギシギシ、セイタカアワダチソウ、イソホウキ、シロザ、キンセンカ、イラクサ、アオビエ、ヘラオオバコ、オオブタクサ、ブタクサ、ブタクサモドキ、ノハラヒジキ、ヤマヨモギ、エニシダ、ヒメスイバ等）、虫由来のアレルゲン（カイコ、ダニ、ミツバチ、スズメバチ、アリ、ゴキブリ等）、菌由来のアレルゲン（アルテルナリア、アスペルギルス、ボツリヌス、カンジダ、セファロスポリウム、カーブラリア属、エピコッカム菌、表皮菌、フザリウム属、ヘルミントスポリウム属、連鎖クラドスポリウム、ケカビ、ペニシュリウム、ファーマ属、プルラリアプルランス、クモノスカビ等）、動物の体毛由来のアレルゲン（犬、猫、鳥等）、ハウスダスト由来のアレルゲン、食物由来のアレルゲン等が挙げられ、アレルギー疾患を持っている人の抗体と特異的に反応する抗原であれば特に限定されない。
【００３１】
上記アレルゲンの配合量としては、その性質などによっても異なるが、本発明のフィルム状製剤の全重量に対して、通常１×１０−１０〜６０重量％である。１×１０−１０重量％未満であると、減感作療法に適さないものとなることがあり、６０重量％を超えると、フィルム強度を著しく低下し、フィルムの保型性に問題が生じる可能性がある。
【００３２】
本発明のフィルム状製剤は、例えば次の方法によって製造することができる。
すなわち、まず、所定量の極性有機溶媒に予め粉砕、造粒、分級装置等で粒子径を調整した上記糖又は糖アルコール粒子を適当量均一に分散させる。次いで、そこに所定量の上記可食性高分子を溶解させ、更にこの溶液にアレルゲンを溶解又は分散させ、粒子分散液を調製する。そして、得られた粒子分散液を公知の剥離フィルム上に適当量展延して薄膜を形成し、該薄膜を乾燥することで製造することができる。更に、得られた薄膜を所望の形状及び大きさに裁断し、必要により密封包装し、製品とすることが好ましい。
このような本発明のフィルム状製剤を製造する方法もまた、本発明の１つである。
【００３３】
上記粒子分散液の調製時に、該粒子分散液中に泡が発生した場合は、一夜放置とか真空脱泡を行うとよい。
上記粒子分散液の調製に当たって用いられる極性有機溶媒としては、上記糖又は糖アルコール粒子は溶解しないが、可食性高分子は溶解するものであればよい。また、単一溶媒を用いても、組み合わせ溶媒を用いてもよい。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、塩化メチレン、アセトン等が挙げられる。なかでも、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、アセトンが好適に用いられ、糖及び糖アルコール微粒子を溶解させない量であれば、精製水を加えることもできる。
【発明の効果】
【００３４】
本発明のフィルム状製剤は、注射による痛みもなく、患者がアレルゲンを自己投与することが可能である。また、分割することで投与量の調整も可能であり、携帯性にも優れ、残渣感もなく、錠剤との剤形差別化による誤飲防止にも優れ、介護者が投与し易い等、患者及び介護者のＱＯＬを大幅に向上させることが可能である。
また、本発明のフィルム状製剤は、水及び極性有機溶媒に可溶性である可食性高分子を含有するので、口腔内、特に舌下における溶解時間を任意に制御することができる。好ましい実施態様では、溶解時間を２〜３００秒に制御可能であることから、本発明のフィルム状製剤は、アレルゲンによる患者の減感作療法に特に適する。
また、上記糖又は糖アルコール粒子は、極性有機溶媒に溶解しないものである。本発明のフィルム状製剤は、極性有機溶媒を溶媒として用いて製造するため、製造時に上記糖又は糖アルコール粒子が溶解することがなく、上記糖又は糖アルコール粒子を粒子状態でフィルム状製剤の基材の中に均一分散担持したものとすることができる。
そして、本発明のフィルム状製剤は、平均粒子径が０．１〜１００μｍであり、単糖〜六糖の糖又はこれらの糖アルコールの粒子を含むことで、充分なフィルム強度を有するだけでなく、口腔内における上記可食性高分子由来のネバネバ感を低減させることができ、また、指で触った際の触感を向上させることができ、高いフィルム強度を得ることができる。
加えて、本発明のフィルム状製剤の製造方法では、上記極性有機溶媒を溶媒として用いることにより、低温によりフィルム状製剤を乾燥させることが可能であり、高温に弱いアレルゲンであっても、これに悪影響を低減しつつ、フィルム状製剤を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明のフィルム状製剤の形態の一例を示す模式図である。
【図２】タック持続時間試験の様子を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３７】
実施例中で用いた糖又は糖アルコール粒子は、噴霧乾燥造粒、ジェットミル、粉砕及び篩いによる分級により粒子径を調整し、レーザー散乱式粒度分布測定装置で５０％平均粒子径を測定し、各微粒子の粒子径の指標として用いた。表１に用いた糖又は糖アルコール粒子の５０％平均粒子径を示す。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
（実施例１）
エタノール１５０．０重量部に、予め粒子径を制御したＤ−マンニトール微粒子６７．５重量部、ポリエチレングリコール０．８重量部を加えて超音波分散した。ここに重量平均分子量が約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）６４．５重量部を加えて攪拌溶解した。更に標準化アレルゲン治療エキス「トリイ」スギ花粉２０００ＪＡＵ／ｍＬ（鳥居薬品製）３０．０重量部を加えてローリンクミキサーで攪拌混合して粒子分散液を調製した。
この粒子分散液を充分に脱泡後、ポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤を得た。
【００４０】
（実施例２）
エタノールに代えてアセトンを用いた以外は、実施例１と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００４１】
（実施例３）
表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
なお、表２中、「ＰＶＰ  Ｋ−３０」は、重量平均分子量が約４万であるポリビニルピロリドン（日本触媒製）である。
【００４２】
（実施例４）
エタノールに代えてアセトンを用いた以外は、実施例３と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００４３】
（比較例１）
蒸留水２５０．０重量部に、予め粒子径を制御したＤ−マンニトール微粒子６７．５重量部、ポリエチレングリコール０．８重量部を加えて超音波分散した。ここにプルラン（林原商事製）６４．５重量部を加えて攪拌溶解した。更に標準化アレルゲン治療エキス「トリイ」スギ花粉２０００ＪＡＵ／ｍＬ（鳥居薬品製）３０．０重量部を加えてローリングミキサーで攪拌混合して粒子分散液を調製した。
この粒子分散液を充分に脱泡後、ポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤を得た。
【００４４】
（比較例２）
表２に示した組成とした以外は、比較例１と同様の手順でフィルム状製造を得た。
なお、表２中、「ＨＰＭＣ」は、重量平均分子量約１万６千であるヒドロキシメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業製）である。
【００４５】
【表２】
0005588688.tif 000003
【００４６】
（実施例５〜１５）
表３に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００４７】
【表３】
0005588688.tif 000004
【００４８】
（比較例３）
エタノール２２０．０重量部に、ポリエチレングリコール０．８重量部を加えて超音波分散した。ここに分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）１３２．０重量部を加えて攪拌溶解した。更に標準化アレルゲン治療エキス「トリイ」スギ花粉２０００ＪＡＵ／ｍＬ（鳥居薬品製）３０．０重量部を加えてローリングミキサーで攪拌混合して溶液を調製した。
この溶液を充分に脱泡後、ポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤を得た。
【００４９】
（比較例４）
蒸留水２００．０重量部に、予め粒子径を制御したＤ−マンニトール微粒子６７．５重量部、ポリエチレングリコール０．８重量部を加えて超音波分散した。ここに分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）６４．５重量部加えて攪拌溶解した。更に標準化アレルゲン治療エキス「トリイ」スギ花粉２０００ＪＡＵ／ｍＬ（鳥居薬品製）３０．０重量部を加えてローリングミキサーで攪拌混合して粒子分散液を調製した。
この粒子分散液を充分に脱泡後、ポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥し、その後、このポリエステル剥離フィルムからフィルムを剥離し、フィルム状製剤を得ようとしたが、実際にはフィルムが脆く柔らか過ぎるためにフィルム状製剤を得ることはできなかった。
【００５０】
（比較例５〜１５）
表４に示した組成で、比較例４と同様の手順でフィルム状製剤を調製しようとしたが、比較例４と同様に比較例５、６、８、１３以外は、フィルム状製剤を得ることはできなかった。比較例５、６、８、１３は、それぞれ４ｃｍ２に裁断しフィルム状製剤を得た。
【００５１】
（比較例１６）
蒸留水２５０．０重量部に、ポリエチレングリコール０．８重量部を加えて超音波分散した。ここに分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）１３２．０重量部を加えて攪拌溶解した。更に標準化アレルゲン治療エキス「トリイ」スギ花粉２０００ＪＡＵ／ｍＬ（鳥居薬品製）３０．０重量部を加えてローリングミキサーで攪拌混合して溶液を調製した。
この溶液を充分に脱泡後、ポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤を得た。
【００５２】
【表４】
0005588688.tif 000005
【００５３】
（実施例１６）
エタノール１５０．０重量部に、予め粒子径を制御したＤ−マンニトール微粒子６７．５重量部、ポリエチレングリコール０．８重量部を加えて超音波分散した。ここに分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）６４．５重量部を加えて攪拌溶解した。更に治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」アカマツ花粉１：１００（鳥居薬品製）３０．０重量部を加えてローリングミキサーで攪拌混合して粒子分散液を調製した。
この粒子分散液を充分に脱泡後、ポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤を得た。
【００５４】
（実施例１７〜２７）
治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」ホウレン草花粉１：１００（鳥居薬品製）、治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」ブタ草花粉１：１００（鳥居薬品製）、治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」ソバ粉１：１０（鳥居薬品製）、治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」キヌ１：１０（鳥居薬品製）、治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」綿１：１０（鳥居薬品製）、治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」ハウスダスト１：１０（鳥居薬品製）、治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」アスペルギルス１：１０００（鳥居薬品製）、治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」アルテルナリア１：１０００（鳥居薬品製）、治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」カンジダ１：１０００（鳥居薬品製）、治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」クラドスポリウム１：１０００（鳥居薬品製）及び治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」ペニシリウム１：１０００（鳥居薬品製）を用い、表５に示した組成で、実施例１６と同様の手順でフィルムを調製し、フィルム状製剤を得た。
【００５５】
【表５】
0005588688.tif 000006
【００５６】
（実施例２８）
エタノール１３０．０重量部に、予め粒子径を制御したＤ−マンニトール微粒子６８．５重量部、ポリエチレングリコール４．０重量部を加えて超音波分散した。ここに日本スギ花粉（アサヒフードアンドヘルスケア製）１０．０重量部、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）６５．３重量部を加えて攪拌溶解して粒子分散液を調製した。
この粒子分散液を充分に脱泡後、ポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤を得た。
【００５７】
（実施例２９〜３１）
精製スギ花粉抗原Ｃｒｙｊ１（林原生物化学研究所製）及び精製スギ花粉抗原Ｃｒｙｊ２（林原生物化学研究所製）を用い、表６に示した組成で、実施例２８と同様の手順でフィルムを調製し、フィルム状製剤を得た。
【００５８】
【表６】
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【００５９】
（実施例３２）
エタノール１００．０重量部に、予め粒子径を制御したＤ−マンニトール微粒子Ａ５０．０重量部、ポリエチレングリコール１．０重量部を加えて超音波分散した。ここに分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）４４．０重量部を加えて攪拌溶解した。更に標準化アレルゲン治療エキス「トリイ」スギ花粉２０００ＪＡＵ／ｍＬ（鳥居薬品製）１０．０重量部を加えてローリングミキサーで攪拌混合して粒子分散液を調製した。
この溶液を充分に脱泡後、ポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤を得た。
【００６０】
（実施例３３〜３５）
予め粒子径を制御したＤ−マンニトール微粒子Ｂ及びＤ−マンニトール微粒子Ｃを用い、表７に示した組成で、実施例３２と同様の手順でフィルムを調製し、フィルム状製剤を得た。
【００６１】
（実施例３６〜３９、比較例１７）
分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）及び分子量約１４万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）を用い、表７に示した組成で、実施例３２と同様の手順でフィルムを調製し、フィルム状製剤を得た。
なお、実施例３５は、厚みを２５０μｍ、実施例３６は、厚みを１２０μｍ、実施例３７は、厚みを１２０μｍ、実施例３８は、厚みを１２０μｍ、実施例３９は、厚みを８０μｍとなるように調整した。
【００６２】
【表７】
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【００６３】
［試験方法］
各実施例及び比較例で調製したフィルム状製剤の口腔内における溶解プロファイル、フィルム強度、口腔内におけるネバネバ感、指で触った際の触感に関して、それぞれ剥離性試験、口腔内溶解性試験、剛軟度試験、引張強度試験、タック持続試験及び官能試験（触感）を行うことにより測定及び評価を行った。また、フィルム状製剤中に分散された糖又は糖アルコール粒子に関して、マイクロスコープを用いて粒子径を測定した。それぞれの試験方法を次に示す。
【００６４】
（１）口腔内溶解性試験
１０００ｍｌのガラスシャーレにｐＨ６．８リン酸塩緩衝液９００ｍｌを入れ、この中にステンレス製篩い（φｍｍ）を上下反転させて沈め、スターラーで攪拌（３００ｒｐｍ）する。この溶液の温度は、恒温水循環装置を用いて３７±２℃で管理し、この中に試験片（４ｃｍ２）を沈め、同時に上から３ｃｍ２×３ｃｍ２のステンレス製金網（網目サイズ５ｍｍ）を重しとして載せた。試験片を沈めた時間から、試験片が崩壊し終えるまでの時間を目視で確認し、ストップウォッチで測定する。それぞれのサンプルを３回繰り返し測定し、その平均値を口腔内溶解時間とした。この口腔内溶解時間を次の評価基準にあてはめスコア化した。
４：０〜１０秒
３：１０〜１５秒
２：１５〜２０秒
１：２０秒以上
また、調製したフィルム状製剤の物性上、剥離することができなかったものは０として評価した。溶解時間の制御を目的とした実施例３５〜３９に関しては、実際の溶解時間を記載した。
【００６５】
（２）引張強度試験
小型卓上引張試験機（島津製作所製、ＥＺ  ＴＥＳＴ−１００Ｍ）を用い、“ＪＩＳ  Ｋ７１２７  プラスチックフィルム及びシートの引張試験方法”に準拠し、試験片としてフィルム状製剤を１２ｍｍ×５０ｍｍに断裁し用い、デシケーターで充分に乾燥させた後、試験を行った。試験速度として毎分６０ｍｍを用いた。試験片はほとんど伸びが見られなかったために、測定により得らた引張降伏強さを引張強度として求める。
それぞれのサンプルを３回繰り返し測定し、その平均値を引張強度とした。この引張強度を次の評価基準にあてはめスコア化した。
４：１０〜２０Ｎ
３：５〜１０Ｎ
２：２〜５Ｎ
１：０〜２Ｎ
また、調製したフィルム状製剤の物性上、剥離することができなかったものは０として評価した。
【００６６】
（３）剛軟度試験
本試験法は、“ＪＩＳ  Ｌ１０９６  一般織物試験法、８．１９剛軟性、８．１９．１  Ａ法（４５°カンチレバー法）” の試験方法を準拠したものである。２０ｍｍ×１５０ｍｍの試験片を５枚採取し、一端が４５°の斜面を持つ表面の滑らかな水平台の上に試験片の短辺をスケールの基線に合わせて置く。次に、適当な方法によって試験片を斜面の方向に緩やかに滑らせて、試験片の一端の中央点が斜面Ａと接したとき他端の位置をスケールによって読む。剛軟度は、試験片が移動した時の長さ（ｍｍ）で示され、それぞれ５枚の表裏、前後逆を測定し、それぞれの平均値を算出し、剛軟度として求めた。評価基準は、糖を添加しない場合のフィルム状製剤（比較例３）の剛軟度約５０ｍｍを基準として考え、次の通り設定する。
４：５０±１０ｍｍ
３：５０±２０ｍｍ
２：５０±３０ｍｍ
１：５０±４０ｍｍ以上
また、調製したフィルム状製剤の物性上、剥離することができなかったものは０として評価した。
【００６７】
（４）タック持続試験
レオメーター（ＳＵＮ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ，  ＣＲ−２０００）を用い、図２に示す環境下で試験を行った。φ１２ｍｍのプローブ上２ａに両面テープ２ｂでφ１２ｍｍの試験片２ｃを貼付する。別途、試験台に２ｆの上にはゴム２ｅを載せ、その上に水で浸したコラーゲンフィルム２ｄを設置する。試験片に２００μＬの精製水を添加し、この試験片２ｃが貼付されたプローブ２ａを下降させ、コラーゲンフィルム２ｄ上に接触させ、その後、上昇させる。この際に、プローブ２ａがコラーゲンフィルム２ｄから離れる時に得られる初期タック後のタック持続時間を記録紙よりノギスを使い測定した。評価基準は次の通りである。
４：０〜２ｍｍ
３：２〜３ｍｍ
２：３〜４ｍｍ
１：４ｍｍ以上
調製したフィルム状製剤をポリエチレンテレフタレート剥離フィルムから剥離できなかった比較例に関しては、剥離フィルムごと裁断し、剥離フィルム側をプローブの両面テープに貼付し、同様に測定した。
【００６８】
（５）官能試験（触感）
実施例及び比較例により断裁したフィルム状製剤を、実際に指で５秒間円を描くように、表面がネバネバするかどうかの違和感を評価した。評価基準は次の通りである。
４：ネバネバしない
３：気にならない程度のネバネバ感である
２：ネバネバ感に違和感を覚える
１：かなりネバネバし、指にフィルムが残る
また、調製したフィルム状製剤の物性上、剥離することができなかったものは０として評価した。
【００６９】
（６）剥離性
フィルム調製時に、ポリエチレンテレフタレート剥離フィルムからの剥離性を評価した。評価基準は以下の通りである。
４：容易に剥離できる
３：剥離できる
２：何とか剥離できる
１：何とか剥離できるが破れる
０：全く剥離できない
【００７０】
表８に実施例１〜１５、表９に比較例１〜１６、表１０に実施例１６〜２７、表１１に実施例２８〜３１、表１２に実施例３２〜３４及び比較例１７の口腔内溶解性試験、引張強度試験、剛軟度試験、タック持続試験及び官能試験（触感）の結果を示した。表１３に、実施例３５〜３９の溶解性試験の結果を示した。
これら６項目の評価を合計し、合計点により実施例の相対的な評価を行った。
【００７１】
（７）マイクロスコープを用いたフィルム状製剤中粒子径測定
実施例３２〜３４に関して、実際に添加したＤ−マンニトール微粒子Ａ〜Ｃのフィルム中での粒子径を、マイクロスコープ（キーエンス製、ＴＨＸ−６００）を用い測定した。２００個測定しそれらの５０％平均粒子径を求めた。
表１４に実施例３２〜３４及び比較例１７のフィルム状製剤中のＤ−マンニトール微粒子の５０％平均粒子径の結果を示した。比較として、添加前の粒子径も示した。
【００７２】
【表８】
0005588688.tif 000009
【００７３】
表８に示したように、実施例１〜１５のフィルム状製剤は、いずれの評価項目においても良好な結果であり、種々の極性有機溶媒を配合した場合においても、良好な評価結果であることが示された。なお、実施例７のフィルム状製剤の官能評価結果がやや劣るものの、総合的には良好な結果であった。
【００７４】
（実施例Ａ）
エタノールに代えて塩化メチレンを用いた以外は、実施例１と同様の手順で実施例Ａのフィルム状製剤を製造する。実施例Ａのフィルム状製剤は、実施例１のフィルム状製剤と同様に、剥離性試験、口腔内溶解性試験、剛軟度試験、引張強度試験、タック持続試験及び官能試験（触感）の各評価結果が良好である。
【００７５】
（実施例Ｂ）
エタノールに代えてイソプロパノールを用いた以外は、実施例１と同様の手順で実施例Ｂのフィルム状製剤を製造する。実施例Ｂのフィルム状製剤は、実施例１のフィルム状製剤と同様に、剥離性試験、口腔内溶解性試験、剛軟度試験、引張強度試験、タック持続試験及び官能試験（触感）の各評価結果が良好である。
【００７６】
【表９】
0005588688.tif 000010
【００７７】
表９に示したように、水にのみ可溶である可食性高分子であるプルランを含有する比較例１のフィルム状製剤は、剥離性に劣り、曲げ変形及び引張りに対する強度が低く、ネバネバ感が認められた。また、水にのみ可溶である可食性高分子であるＨＰＭＣを含有する比較例２のフィルム状製剤は、曲げ変形に対する強度が低く、ネバネバ感が認められた。また、糖又は糖アルコール粒子を含有しない比較例３のフィルム状製剤は、口腔内溶解性に劣り、ネバネバ感が認められた。また、ＨＰＣを精製水に溶解して調製した比較例４〜１５のフィルム状製剤は、充分な強度を有するフィルムが得られなかった。特に、比較例４、７、および９〜１２のフィルム状製剤には、一旦糖又は糖アルコール粒子が溶解して再結晶することで生成した多数の結晶化糖又は糖アルコール粒子が認められた。これらの比較例のフィルム状製剤では、糖又は糖アルコール粒子の平均粒子径が０．１〜１００μｍの範囲外となった結果、フィルム状製剤の強度が低下した（脆くなった）。また、ＨＰＣを精製水に溶解して調製し、糖又は糖アルコール粒子を配合しなかった比較例１６のフィルム状製剤は、口腔内溶解性に劣り、ネバネバ感が認められた。
【００７８】
【表１０】
0005588688.tif 000011
【００７９】
表１０に示したように、実施例１６〜２７のフィルム状製剤は、いずれの評価項目においても良好な結果であり、種々のアレルゲンを配合した場合においても、良好な評価結果であることが示された。
【００８０】
【表１１】
0005588688.tif 000012
【００８１】
表１１に示したように、実施例１に対して、アレルゲンとしてスギ花粉の種類を変更し、各成分の組成を変更した実施例２８〜３１のフィルム状製剤は、いずれの評価項目においても良好な結果であった。
【００８２】
【表１２】
0005588688.tif 000013
【００８３】
表１２に示したように、平均粒子径が２μｍのＤ−マンニトール微粒子Ａを用いた実施例３２のフィルム状製剤は、いずれの評価項目においても良好な結果であったが、Ｄ−マンニトール微粒子Ａよりも大きな平均粒子径を有するＤ−マンニトール微粒子Ｂ（平均粒子径が３３μｍ）、Ｄ−マンニトール微粒子Ｃ（平均粒子径が５５μｍ）を、それぞれ用いた実施例３３、３４のフィルム状製剤は、曲げ変形及び引張りに対する強度、並びに、口腔内溶解性が実施例３２のフィルム状製剤よりも劣る結果であった。
また、平均粒子径が１２７μｍのＤ−マンニトール微粒子Ｄを用いた比較例１７のフィルム状製剤は、剥離性及び強度の面が実施例に係るフィルム状製剤よりも劣る結果であった。
【００８４】
【表１３】
0005588688.tif 000014
【００８５】
表１３に示したように、可溶性高分子として分子量約１４万のＨＰＣを用い、膜厚を２５０μｍとした実施例３５のフィルム状製剤は、口腔内溶解時間が１７６秒であり、膜厚を１２０μｍとした以外は、実施例３５と同様にした実施例３６のフィルム状製剤は、口腔内溶解時間が４２秒であった。
また、可溶性高分子として分子量約３万のＨＰＣを用い、膜厚を１２０μｍとした実施例３７のフィルム状製剤は、口腔内溶解時間が２８秒であった。
また、可溶性高分子として分子量約３万と約１４万のＨＰＣを併用し、膜厚を１２０μｍとした実施例３８のフィルム状製剤は、口腔内溶解時間が８秒であり、膜厚を８０μｍとした以外は、実施例３８と同様にした実施例３９のフィルム状製剤は、口腔内溶解時間が４秒であった。
このように、可溶性高分子の分子量及びフィルム状製剤の膜厚を調整することで、口腔内溶解時間を容易に制御することができることが示された。
【００８６】
【表１４】
0005588688.tif 000015
【００８７】
表１４に示したように、実施例３２〜３４及び比較例１７のフィルム状製剤におけるＤ−マンニトール微粒子の５０％平均粒子径は、フィルム状製剤中においても、添加前においてもほとんど変化しておらず、Ｄ−マンニトール微粒子は、フィルム状製剤中で溶解せずに微粒子の状態で分散されていることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明におけるアレルゲン含有フィルム状製剤は、糖及び糖アルコールが粒子の状態で分散されており、口腔内、特に舌下における制御可能な溶解プロファイル、充分なフィルム強度、口腔内における水溶性ポリマー依存のネバネバ感の低減、指で触った際の触感等、その特性が従来品と比較して明らかに向上している。これらは、糖及び糖アルコールを粒子の状態でフィルム上に均一分散させることにより、製造に関して必要な引張強度、剛軟度といったフィルム物性を損なうことなく、口腔内溶解性、フィルム触感、口腔内における触感等の服用上必要な特性のみを明らかに向上させることが可能である。
フィルム調製における溶媒として、有機溶媒ではなく、精製水又は精製水と極性有機溶媒の混液を使用すると、添加した糖及び糖アルコールの粒子は溶解し、フィルム物性に大きく影響を与える。これを解決するためには、糖及び糖アルコールの配合量を減少させなければならないが、この方法では可食性高分子ポリマーの全体における配合比が増加し、結果として口腔内溶解性、フィルム触感、口腔内における触感等の必要な特性が低減される可能性がある。また、本発明はこれらの点を解決するに足りる有効なアレルゲン含有フィルム状製剤の形態及び組成である。
【符号の説明】
【００８９】
１ａ  単糖〜六糖の糖及びこれらの糖アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の粒子
１ｂ  基材
２ａ  プローブ
２ｂ  両面テープ
２ｃ  試験片
２ｄ  コラーゲンフィルム
２ｅ  ゴム
２ｆ  試験台
【図１】
0005588688.tif 000016
【図２】
0005588688.tif 000017