(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステロゲン受容体アゴニスト及び下記式で表される化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
式：
【化１】
0005523430.tif 000066
式中：
R1及びR2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換されたC2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORA及びNRBCORAの群から選択される独立した置換基であるか；
またはR1及びR2は縮合して以下のa)、b)及びc)からなる群より選択される炭素をベースとする３〜８員のスピロ環式環を形成し、各スピロ環式環はH及びC1〜C3アルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく：
a) 炭素をベースとする3〜8員のスピロ環式アルキル環、
b) 炭素をベースとする骨格中に炭素−炭素二重結合を１個以上有する3〜8員のスピロ環式アルケニル環、および
c) 炭素をベースとする骨格中にO、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環；
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキル及び置換されたC1〜C3アミノアルキルからなる群より選択され；
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置換されたC3〜C6アルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、もしくはCORCであり；
RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル及び置換されたC1〜C3アミノアルキルからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキル及び置換されたC1〜C6アミノアルキルからなる群より選択され；
R5は下記の(i)および(ii)からなる群より選択され
(i) 次の構造式に示すような置換基X、Y及びZを含有する置換されたベンゼン環であり：
【化２】
0005523430.tif 000067
ここで：
Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チオアルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環式環、CORD、OCORD及びNRECORDからなる群より選択され；
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル及びC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基；及び
(ii) O、S、S(O)、S(O2)及びNR6からなる群より選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を骨格中に有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、CORF及びNRGCORFからなる群より選択される1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員の複素環式環；
RFはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
RGはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R6は存在しないか、またはHもしくはC1〜C3アルキルであり；
Q1はS、NR7もしくはCR8R9であり；
但し、Q1がＳであるとき、R5は、(i) １若しくは２個の置換基で置換されたベンゼン環、または(ii) O、S及びNR6からなる群より選択されるヘテロ原子１、２若しくは３個を骨格中に有する５若しくは６員であり、かつ、
Ａ．R1がアルケニル、置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニルであり、R2がH、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか、または
Ｂ．R2がアルケニル、置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニルであり、R1がH、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか、または
Ｃ．R1がアルキルもしくは置換されたアルキルであり、R2がH、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか、または
Ｄ．R2がアルキルもしくは置換されたアルキルであり、R1がH、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであり；
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式及び置換された複素環式、SO2CF3、OR11及びNR11R12から成る群より選択され；
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CN及びCO2R10から成る群より選択される独立した置換基であり；
R10はC1〜C3アルキルであり；
またはCR8R9は次の構造式：
【化４】
0005523430.tif 000068
により示される6員環であり；
R11及びR12はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシル及びスルホニルから成る群より独立して選択される、
で表される化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
プロゲステロン受容体アンタゴニスト及び下記式で表される化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【化１】
0005523430.tif 000069
式中：
R1及びR2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換されたC2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORA及びNRBCORAの群から選択される独立した置換基であるか；
またはR1及びR2は縮合して以下のa)、b)及びc)からなる群より選択される炭素をベースとする３〜８員のスピロ環式環を形成し、各スピロ環式環はH及びC1〜C3アルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく：
a) 炭素をベースとする3〜8員のスピロ環式アルキル環、
b) 炭素をベースとする骨格中に炭素−炭素二重結合を１個以上有する3〜8員のスピロ環式アルケニル環、および
c) 炭素をベースとすし、骨格中にO、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環；
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキル及び置換されたC1〜C3アミノアルキルからなる群より選択され；
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置換されたC3〜C6アルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、もしくはCORCであり；
RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル及び置換されたC1〜C3アミノアルキルからなる群より選択され；
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキル及び置換されたC1〜C6アミノアルキルからなる群より選択され；
R5は下記の(i)および(ii)からなる群より選択され
(i) 次の構造式に示すような置換基X、Y及びZを含有する置換されたベンゼン環であり：
【化２】
0005523430.tif 000070
ここで：
Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チオアルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環式環、CORD、OCORD及びNRECORDからなる群より選択され；
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル及びC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基；及び
(ii) O、S、S(O)、S(O2)及びNR6からなる群より選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を骨格中に有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、CORF及びNRGCORFからなる群より選択される1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員の複素環式環；
RFはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
RGはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R6は存在しないか、またはHもしくはC1〜C3アルキルであり；
Q1はS、NR7もしくはCR8R9であり；
但し、Q1がＳであるとき、R5は、(i) １若しくは２個の置換基で置換されたベンゼン環、または(ii) O、S及びNR6からなる群より選択されるヘテロ原子１、２若しくは３個を骨格中に有する５若しくは６員であり、かつ、
Ａ．R1がアルケニル、置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニルであり、R2がH、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか、または
Ｂ．R2がアルケニル、置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニルであり、R1がH、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか、または
Ｃ．R1がアルキルもしくは置換されたアルキルであり、R2がH、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか、または
Ｄ．R2がアルキルもしくは置換されたアルキルであり、R1がH、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであり；
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式及び置換された複素環式、SO2CF3、OR11及びNR11R12からなる群より選択され；
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CN及びCO2R10からなる群より選択される独立した置換基であり；
R10はC1〜C3アルキルであり；
またはCR8R9は次の構造式：
【化４】
0005523430.tif 000071
により示される6員環であり；
R11及びR12はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシル及びスルホニルからなる群より独立して選択される、
で表される化合物またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
式中、
R1がH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORA及びNRBCORAからなる群より選択され；
R2がH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORA及びNRBCORAからなる群より選択されC3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORA及びNRBCORAの群から選択されるが、
但し、Q1がＳであるとき、R5は、(i) １若しくは２個の置換基で置換されたベンゼン環、または(ii) O、S及びNR6からなる群より選択されるヘテロ原子１、２若しくは３個を骨格中に有する５もしくは６員であり、かつ、
Ａ．R2がアルケニル、置換されたアルケニルであり、さらにR1がアリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか、または
Ｂ．R1がアルケニル、置換されたアルケニルであり、さらにR2がH、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか、または
Ｃ．R2がアルキルもしくは置換されたアルキルであり、さらにR1がH、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAである
で表される請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
式中、
R1及びR2がC1〜C3アルキル及び置換されたC1〜C3アルキルから成る群より独立して選択されるか；
またはR1及びR2が縮合して炭素をベースとする３〜６員の飽和スピロ環式環を形成し、
R3がH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキルもしくはCORCであり；
R4がH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R5が下記の(i)もしくは(ii)である：
(i) 次の構造式に示される置換されたベンゼン環：
【化５】
0005523430.tif 000072
ここで：
Xがハロゲン、CN、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル及び1〜3個のヘテロ原子を骨格中に含有する5員の複素環式環からなる群より選択され；
YがH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C3チオアルコキシからなる群より選択され；または
(ii) 次の構造式に示される５員環：
【化６】
0005523430.tif 000073
X'がハロゲン、CN、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル及びNO2からなる群より選択され；
Y'がH及びC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
UがO、S、もしくはNR6であり；
R6がH、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C4のCO2アルキルである、
で表される請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
式中、
R1及びR2がC1〜C3アルキル及び置換されたC1〜C3アルキルから成る群より独立して選択されるか；
またはR1及びR2が縮合して炭素をベースとする３〜６員の飽和スピロ環式環を形成し、
R3がHであり；
R4がH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R5が下記構造式で表される６員環であり、
【化７】
0005523430.tif 000074
X1はN またはCX2であり、そして
X2はハロゲン、CNもしくはNO2である、
で表される請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の組成物であって、該独立した置換基がH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルからなる群より選択される、上記組成物。
【請求項７】
式中、
R1及びR2がC1〜C3アルキル及び置換されたC1〜C3アルキルから成る群より独立して選択されるか；
またはR1及びR2が縮合して炭素をベースとする３〜６員の飽和スピロ環式環を形成し、
R5が下記式で表される置換されたベンゼン環であり、
【化５】
0005523430.tif 000075
ここで：
Xがハロゲン、CN、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2及びC1〜C3ペルフルオロアルキルからなる群より選択され；
YがH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C4アルキルからなる群より選択される、
で表される請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
式中、
R1及びR2がC1〜C3アルキル及び置換されたC1〜C3アルキルから成る群より独立して選択されるか；
またはR1及びR2が縮合して炭素をベースとする３〜６員の飽和スピロ環式環を形成し、
R5が次の構造式で表される５員環であり、
【化６】
0005523430.tif 000076
X'がハロゲン、CN及びC1〜C3アルキルからなる群より選択され；
Y'がH及びC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
UがO、S、もしくはNR6である、
で表される請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
式中、
R1及びR2がC1〜C3アルキル及び置換されたC1〜C3アルキルから成る群より独立して選択されるか；
またはR1及びR2が縮合して炭素をベースとする３〜６員の飽和スピロ環式環を形成し、
R5が次の構造式で表される６員環であり、
【化７】
0005523430.tif 000077
X1はN またはCX2であり、そして
X2はハロゲンである、
で表される請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１０】
エステロゲン受容体アゴニストと化合物を含む医薬組成物であって、該化合物が、
6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-チオン、
4-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル、
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル、
6-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボニトリル、
［6-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)ピリジン-2-イル］アセトニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボチオアミド、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ［d］［1,3］オキサジン-6-イル)チオフェン-3-カルボニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1-エチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル、
4-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンズオキサジン-4,1-シクロへキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、
6-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
3-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンズオキサジン-4,1-シクロへキサン]-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-5-メチルベンゾニトリル、
6-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
5-(4,4-ジメチル-1,2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)イソフタロニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-2-フロニトリル、
4,4-ジエチル-6-(3-ニトロフェニル)- 1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
4-アリル-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
3-クロロ-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)ベンゾニトリル、
6-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-5-メトキシベンゾニトリル、
6-(3-フルオロフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3,4-ジフルオロフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-4-フルオロベンゾニトリル、
6-(2,3-ジフルオロフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
3-(8-ブロモ-4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-5フルオロベンゾニトリル、
4,4-ジメチル-6-(3-ニトロフェニル)- 1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-クロロフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-メトキシフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(2-クロロフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
4-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)チオフェン-2-カルボニトリル、
3-フルオロ-5-(8-フルオロ-4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル、
3-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンズオキサジン-4,1-シクロへキサン]-6-イル)ベンゾニトリル、
5-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンズオキサジン-4,1-シクロへキサン]-6-イル)- 4-メチル-2-チオフェンカルボニトリル、
5-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンズオキサジン-4,1-シクロへキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル、
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-4-プロピルチオフェン-2-カルボニトリル、
4-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-2-フロニトリル、
6-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
2-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)チオフェン-3-カルボニトリル、
4-ブチル-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル、及び
t-ブチル2-シアノ-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1H-ピロール-1-カルボニトリル
からなる群より選択される、上記組成物。
【請求項１１】
プロゲステロゲン受容体アンタゴニストと化合物もしくはその製薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、該化合物が、
6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-チオン、
4-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル、
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル、
6-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボニトリル、
［6-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)ピリジン-2-イル］アセトニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボチオアミド、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ［d］［1,3］オキサジン-6-イル)チオフェン-3-カルボニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1-エチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル、
4-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンズオキサジン-4,1-シクロへキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、
6-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
3-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンズオキサジン-4,1-シクロへキサン]-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-5-メチルベンゾニトリル、
6-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
5-(4,4-ジメチル-1,2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)イソフタロニトリル、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-2-フロニトリル、
4,4-ジエチル-6-(3-ニトロフェニル)- 1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-4-フェニ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
4-アリール-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
3-クロロ-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)ベンゾニトリル、
6-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-5-メトキシベンゾニトリル、
6-(3-フルオロフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3,4-ジフルオロフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-4-フルオロベンゾニトリル、
6-(2,3-ジフルオロフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
3-(8-ブロモ-4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-5フルオロベンゾニトリル、
4,4-ジメチル-6-(3-ニトロフェニル)- 1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-クロロフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-メトキシフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(2-クロロフェニル)- 4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
4-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)チオフェン-2-カルボニトリル、
3-フルオロ-5-(8-フルオロ-4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル、
3-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンズオキサジン-4,1-シクロへキサン]-6-イル)ベンゾニトリル、
5-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンズオキサジン-4,1-シクロへキサン]-6-イル)- 4-メチル-2-チオフェンカルボニトリル、
5-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンズオキサジン-4,1-シクロへキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル、
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-4-プロピルチオフェン-2-カルボニトリル、
4-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-2-フロニトリル、
6-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-チオン、
2-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)チオフェン-3-カルボニトリル、
4-ブチル-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル、及び
t-ブチル2-シアノ-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1H-ピロール-1-カルボニトリル
からなる群より選択される、上記組成物。
【請求項１２】
エステロゲン受容体アゴニストと5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルもしくはその製薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
プロゲステロン受容体アンタゴニストと5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-6-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルもしくはその製薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
さらに、製薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
避妊薬用の製剤の調製における請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１６】
子宮内膜、卵巣、乳房、結腸または前立腺の癌または腺癌を治療するための製剤の調製における請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１７】
機能不全性出血の治療用製剤の調製における請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１８】
子宮平滑筋種の治療用製剤の調製における請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１９】
子宮内膜症の治療用製剤の調製における請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２０】
多嚢胞性卵巣症候群の治療用製剤の調製における請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２１】
類線維種の治療用製剤の調製における請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２２】
ホルモン補充療法用製剤の調製における請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体のアゴニストである化合物、それらの製造及び有用性に関する。本発明はまた、これらの化合物を避妊の誘導並びに機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群並びに子宮内膜、卵巣、乳房、結腸及び前立腺の癌及び腺癌の処置及び/または予防に使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内受容体(IR)は、「リガンド依存性転写因子」として知られている構造的に関連する遺伝子レギュレーターのクラスを形成する(非特許文献１)。プロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、アンドロゲン受容体(AR)、グルココルチコイド受容体(GR)及びミネラルコルチコイド受容体(MR)を包含するステロイド受容体ファミリーは、IRファミリーの亜群である。
【０００３】
PRの天然のホルモンまたはリガンドはステロイドプロゲステロンであるが、同様にリガンドとして働く酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲストレルのような合成の化合物が製造されている。いったんリガンドが細胞を取り囲む流体中に存在すると、それは受動拡散により膜を通過し、そしてIRに結合して受容体/リガンド複合体をもたらす。この複合体は、細胞のDNA中に存在する特定の遺伝子プロモーターに結合する。いったDNAに結合すると、複合体は、その遺伝子によりコードされるmRNA及びタンパク質の生産を調節する。
【０００４】
IRに結合し、天然のホルモンの作用によく似る化合物はアゴニストと呼ばれ、一方、ホルモンの作用を阻害する化合物はアンタゴニストである。
【０００５】
（天然及び合成の）PRアゴニストは、女性の健康において重要な役割を果たすことが知られている。PRアゴニストは、典型的にはERアゴニストの存在下で、産児制限製剤に使用され、あるはまた、それらはPRアンタゴニストと共に使用することができる。ERアゴニストは、閉経の症状を処置するために使用されるが、子宮に対する増殖作用と関連しており、これは子宮癌の増大した危険につながり得る。PRアゴニストの共投与は、この危険を減らす/除く。
【０００６】
本発明の化合物は、PRへのプロゲステロン結合の拮抗阻害剤として作用すること並びに機能性モデル、それとも/または(either/or)インビトロ及びインビボでアゴニストとして作用することが示されている。これらの化合物は、避妊のため、フィブロイド、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、卵巣癌及び前立腺癌の処置、並びに閉経後のホルモン補充療法に用いることができる。
【０００７】
Jones, et alは、特許文献１にPRアンタゴニストジヒドロキノリン1を記述している。
【０００８】
【化１】
0005523430.tif 000002
【０００９】
Jones, et alは、PRリガンドとしてエノールエーテル2(特許文献２)を記述した。
【００１０】
【化２】
0005523430.tif 000003
【００１１】
Jones, et alは、PRリガンドとして化合物3(特許文献３)を記述した。
【００１２】
【化３】
0005523430.tif 000004
【００１３】
Zhi, et alは、PRアンタゴニストとしてラクトン4、5及び6を記述した(非特許文献２)。
【００１４】
【化４】
0005523430.tif 000005
【００１５】
Zhi, et alは、PRアンタゴニストとしてエーテル7を記述した（非特許文献３)。
【００１６】
【化５】
0005523430.tif 000006
【００１７】
Combs, et alは、PRのリガンドとしてアミド8を開示した(非特許文献４)。
【００１８】
【化６】
0005523430.tif 000007
【００１９】
Perlman, et alは、PRリガンドとしてビタミンD類似体9を記述した(非特許文献５)。
【００２０】
【化７】
0005523430.tif 000008
【００２１】
Hamann, et alは、PRアンタゴニスト10を記述した(非特許文献６)。
【００２２】
【化８】
0005523430.tif 000009
【００２３】
Chen, et alは、PRアンタゴニスト11を記述した(非特許文献７)。
【００２４】
【化９】
0005523430.tif 000010
【００２５】
Kurihari, et alは、PRリガンド12を記述した(非特許文献８)。
【００２６】
【化１０】
0005523430.tif 000011
【００２７】
Sakata et al.(特許文献４,特許文献５)は、化合物Aのようなある種のベンゾキサジン-2-チオン化合物を写真材料として使用できることを教示している。Kim et al.は、化合物Bのようなあるイミダゾール置換されたベンゾチアジンを強心剤として使用できることを開示している(特許文献６及び特許文献７)。より最近では、Young et al.(特許文献８)及びChrist et al. (特許文献９)は、HIV逆転写酵素の阻害剤として化合物Cのようなベンゾキサジン-2-チオンを請求した。
【００２８】
【化１１】
0005523430.tif 000012
【００２９】
Pflegel et al.(非特許文献９)は、複素環式化合物のポーラログラフィーの研究において化合物Dのようなキナゾリン-2-チオンを開示したが、化合物Dのいかなる活性も開示しなかった。
【００３０】
【化１２】
0005523430.tif 000013
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】米国特許第5,688,810号
【特許文献２】米国特許第5,693,646号
【特許文献３】米国特許第5,696,127号
【特許文献４】JP 07159917
【特許文献５】CA 123:301431
【特許文献６】米国特許第5,171,851号
【特許文献７】EP 510235)
【特許文献８】WO95/20389
【特許文献９】WO98/14436
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988
【非特許文献２】J. Med. Chem., 41, 291, 1998
【非特許文献３】J. Med. Chem., 41, 291, 1998
【非特許文献４】J. Med. Chem., 38, 4880, 1995
【非特許文献５】Tet. Letters, 35, 2295, 1994
【非特許文献６】Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 383, 1995
【非特許文献７】Chen, et al, POI-37, 16thInt. Cong. Het. Chem., Montana, 1997
【非特許文献８】J. Antibiotics, 50, 360, 1997
【非特許文献９】Pharmazie, 37(10), 714-717 (1982)
【発明の概要】
【００３３】
本発明は式：
【００３４】
【化１３】
0005523430.tif 000014
【００３５】
式中：
R1及びR2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換されたC2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAの群から選択される独立した置換基であるか；
またはR1及びR2は縮合して以下のa)、b)もしくはc)から選択されるスピロ環式環を形成し、各スピロ環式環はHもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく：
a) 3〜8員のスピロ環式アルキル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルキル環；もしくは
b) 3〜8員のスピロ環式アルケニル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルケニル環；もしくは
c) O、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のスピロ環式環；
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルから選択され；
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、もしくはCORCであり；
RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルから選択され；
R5は以下の群a)、b)もしくはc)から選択され、
a) R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環であり：
【００３６】
【化１４】
0005523430.tif 000015
【００３７】
XはＨ、ハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チオアルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され；
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基であり；または
b) R5はO、S、S(O)、S(O2)もしくはNR6の群から選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、CORFもしくはNRGCORFの群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員の複素環式環であり；
RFはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
RGはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R6はHもしくはC1〜C3アルキルであり；または
c) R5は構造：
【００３８】
【化１５】
0005523430.tif 000016
【００３９】
を有する6員環であり、
ここで：
X1はNもしくはCX2であり、
X2はハロゲン、CNもしくはNO2であり、
Q1はS、NR7もしくはCR8R9であり；
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式もしくは置換された複素環式、SO2CF3、OR11もしくはNR11R12の群から選択され；
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり；
R10はC1〜C3アルキルであり；
またはCR8R9は以下の構造：
【００４０】
【化１６】
0005523430.tif 000017
【００４１】
により示されるような6員環を含んでなり；
Q2は成分：
【００４２】
【化１７】
0005523430.tif 000018
【００４３】
から選択され；
R11、R12及びR13はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシルもしくはスルホニルから独立して選択される；
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４４】
本明細書に記述する化合物の基においてR11、R12及びR13により表される置換基の好ましいリストは、H、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、-C(O)-(C1〜C6アルキル)、-S(O)2-(C1〜C6アルキル)、フェニルもしくはベンジルである。
【００４５】
本発明の好ましい化合物の中には、式：
【００４６】
【化１８】
0005523430.tif 000019
【００４７】
式中：
R1はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであり；
R2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか；
またはR1及びR2は縮合して：
a) HもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよい3〜8員のスピロ環式アルキル環；もしくは
b) HもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよい3〜8員のスピロ環式アルケニル環；もしくは
c) O、S及びNの群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環、この環は、HもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよい
を形成し；
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、もしくはCORCであり；
RCはH、C1〜C4アルキル、置換されたC1〜C4アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C4アルコキシ、置換されたC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C4アミノアルキルであり；
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルであり；
R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環であり、
【００４８】
【化１９】
0005523430.tif 000020
【００４９】
XはＨ、ハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チオアルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され；
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基であり；
または
R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシを含む群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員環であり；
R6はHもしくはC1〜C3アルキルであり；
Q1はS、NR7、CR8R9であり；
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式もしくは置換された複素環式、SO2CF3、OR11もしくはNR11R12から選択され；
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10を含む群からの独立した置換基であり；
R10はC1〜C3アルキルであり；
またはCR8R9は以下の構造：
【００５０】
【化２０】
0005523430.tif 000021
【００５１】
により示されるような6員環を含んでなり、
Q2は成分：
【００５２】
【化２１】
0005523430.tif 000022
【００５３】
から選択され；
R11、R12及びR13はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシルもしくはスルホニルから独立して選択される；
のものまたはその製薬学的に許容しうる塩がある。
【００５４】
別の好ましい化合物は、
R1及びR2がC1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、もしくは3〜6員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築されるスピロ環式アルキルの群から独立して選択され；
R3がH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキルもしくはCORCであり；
RCがH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり；
R4がH、ハロゲン、NO2、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R5が以下に示すような置換基X及びYを含有するジ置換されたベンゼン環であり：
【００５５】
【化２２】
0005523430.tif 000023
【００５６】
Xがハロゲン、CN、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環式環もしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択され；
YがH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される置換基であり；
または
R5が以下に示す構造：
【００５７】
【化２３】
0005523430.tif 000024
【００５８】
を有する5員環であり、
UがO、SもしくはNR6であり；
R6がHもしくはC1〜C3アルキルもしくはC1〜C4CO2アルキルであり；
X'がハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3アルコキシを含む群から選択され；
Y'がH及びC1〜C4アルキルの群から選択され；
または
R5が構造：
【００５９】
【化２４】
0005523430.tif 000025
【００６０】
を有する6員環であり、
ここで：
X1がNもしくはCX2であり；
X2がハロゲン、CNもしくはNO2であり；
QがS、NR7もしくはCR8R9であり；
R7がCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、もしくはSO2CF3の群から選択され；
R8及びR9がH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり；
R10がC1〜C3アルキルであり；
CR8R9が以下の構造：
【００６１】
【化２５】
0005523430.tif 000026
【００６２】
により示されるような6員環を含んでなる
式Iのものまたはその製薬学的に許容しうる塩である。
【００６３】
さらに好ましい化合物は、式：
【００６４】
【化２６】
0005523430.tif 000027
【００６５】
式中：
R1及びR2はCH3及び6員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築されるスピロ環式アルキルの群から独立して選択され；
R3はH、OH、NH2、CH3、置換されたメチル、もしくは-CORcであり；
RcはH、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり；
R4はH、ハロゲンもしくはC1〜C3アルキルであり；
R5は以下に示すような置換基X及びYを含有するジ置換されたベンゼン環であり：
【００６６】
【化２７】
0005523430.tif 000028
【００６７】
Xはハロゲン、CN、メトキシ、NO2もしくは2-チアゾールの群から選択され；
YはH及びFから選択される置換基であり；
または
R5は構造：
【００６８】
【化２８】
0005523430.tif 000029
【００６９】
を有する5員環であり、
UはO、SもしくはNHであり、
Xはハロゲン、CN、NO2の群から選択され；
YはH及びC1〜C4アルキルの群からであり；
Q1はS、NR7もしくはCR8R9から選択され；
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換さ
れたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、もしくはSO2CF3の群から選択され；
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり；
R10はC1〜C3アルキルであり；
またはCR8R9は以下の構造：
【００７０】
【化２９】
0005523430.tif 000030
【００７１】
の6員環を含んでなる
のものまたはその製薬学的に許容しうる塩である。
【００７２】
本発明の別の好ましい亜群は、式：
【００７３】
【化３０】
0005523430.tif 000031
【００７４】
式中：
R1及びR2はCH3及び6員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築されるスピロ環式アルキルの群から独立して選択され；
R3はH、OH、NH2、CH3、置換されたメチル、もしくはCORcであり；
RcはH、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり；
R4はH、ハロゲンもしくはC1〜C3アルキルであり；
R5は以下に示すような置換基X及びYを含有するジ置換されたベンゼン環であり：
【００７５】
【化３１】
0005523430.tif 000032
【００７６】
Xはハロゲン、CN、メトキシ、NO2もしくは2-チアゾールの群から選択され；
YはH及びFから選択される置換基であり；
または
R5は構造：
【００７７】
【化３２】
0005523430.tif 000033
【００７８】
を有する5員環であり、
UはO、SもしくはNHであり、
Xはハロゲン、CN、NO2の群から選択され；
YはH及びC1〜C4アルキルの群からであり；
Q2は成分：
【００７９】
【化３３】
0005523430.tif 000034
【００８０】
から選択され；
R11、R12及びR13はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシルもしくはスルホニルから独立して選択される；
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる。
【００８１】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有することができ、そして本発明の化合物のいくつかは１またはそれ以上の不斉中心を含有することができ、従って、光学異性体及びジアステレオマーを生じさせることができる。式Iでは立体化学を考えずに示すが、本発明は、そのような光学異性体及びジアステレオマー；並びにラセミ及び分割した、鏡象異性体的に純粋なR及びS立体異性体；並びにR及びS立体異性体の他の混合物及びその製薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００８２】
「アルキル」という用語は、本明細書において1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方の飽和した脂肪族炭化水素基をさすために用いられ；「アルケニル」には、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合及び2〜8個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基が包含されるものとし；「アルキニル」基には、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合及び2〜8個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基が包含されるものとする。「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」及び「置換されたアルキニル」という用語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環式、置換されたアリール、置換された複素環式、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを含む群からの1またはそれ以上の置換基を有する記述したとおりのアルキル、アルケニル及びアルキニルをさす。これらの置換基は、結合が安定な化学成分を構成するならば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基のあらゆる炭素に結合することができる。「アリー
ル」という用語は、本明細書において単環または縮合もしくは連結した環の少なくとも一部分が共役芳香族系を形成するように一緒に縮合もしくは連結した多芳香環であることができる芳香族系をさすために用いられる。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトロヒドロナフチル、フェナントリルが包含されるがこれらに限定されるものではない。「置換されたアリール」という用語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノまたはアリールチオを含む群からの1〜4個の置換基を有する定義したとおりのアリールをさす。「複素環式」という用語は、本明細書において飽和、部分的に不飽和または不飽和であり且つ炭素原子並びにN、O及びS原子を含む群から選択される1〜4個のヘテロ原子からなる安定な4〜7員の単環式または安定な多環式複素環式環を記述するために用いられる。N及びS原子は酸化されていてもよい。また、複素環式環には、上記定義の複素環式環のいずれかがアリール環に縮合しているあらゆる多環式環も包含される。複素環式環は、得られる構造が化学的に安定であるならば、あらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。そのような複素環式基には、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド及びイソキノリニルが包含される。「置換された複素環式」という用語は、本明細書においてハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノまたはアリールチオを含む群から選択される1またはそれ以上の置換基を有する定義したとおりの複素環式を記述するために用いられる。「アルコキシ」という用語は、本明細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキルであるOR基をさすために用いられる。「アリールオキシ」という用語は、本明細書においてRがアリールまたは置換されたアリールであるOR基をさすために用いられる。「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキルであるRCO基をさすために用いられる。「アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキルであるCOOR基をさすために用いられる。「アミノアルキル」という用語は、第二級及び第三級アミンの両方をさし、このアミンのアルキルまたは置換されたアルキル基は炭素原子を１〜８個含み、同一または異なることができ、そしてこれの結合点は窒素原子上である。「ハロゲン」という用語は、Cl、Br、F及びI元素をさす。
【００８３】
本発明の化合物は、以下に例示するスキームに従って製造することができる：
【００８４】
【化３４】
0005523430.tif 000035
【００８５】
スキームIに示すように、本発明の化合物は、一般に、最終工程として適当なカップリング反応を用いることにより製造される。適切に置換されたオルト-アミノ安息香酸またはエチルエステルのようなその誘導体(X=Br、I、Cl、またはカップリング反応において適当なOTf基に転化することができるアルコキシ基のような潜カップリング前駆体)をTHFまたはエーテルが包含されるがこれらに限定されるものではない適切な非プロトン性溶媒中で適当な有機金属試薬、例えばグリニャール試薬で処理して-78℃〜室温でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でオルト-アミノカルビノール2を生成せしめる。ベンゾキサジン-2-オン3を生成せしめるためのカルビノール2の閉環は、一般に、室温〜65℃の範囲の温度でTHFのような適当な非プロトン性溶媒中でカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルのような縮合剤によりもたらされる。4を生成せしめるためのベンゾキサジン-2-オン3のアリール化は、スズキ、スティル反応を包含する様々なカップリング反応によりもたらすことができる。これらの反応は、一般に、遷移金属触媒、例えば、たいていホスフィノリガンド、例えばPh3P、dppf、dppeとのパラジウムもしくはニッケル錯体または酢酸パラジウムの存在下で行われる。この触媒条件下で、適切に置換された求核性試薬、例えば、アリールボロン酸、アリールスタンナンまたはアリー
ル亜鉛化合物をベンゾキサジノン3とカップリングして4を生成せしめる。塩基が反応に必要とされる場合、一般に用いられる塩基には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸バリウムまたは酢酸カリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない。これらの反応に最も一般に用いられる溶媒には、ベンゼン、DMF、イソプロパノール、エタノール、DME、エーテル、アセトンまたは上記の溶媒と水との混合物が包含される。カップリング反応は、一般に、室温〜95℃の範囲の温度で窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で実施される。
【００８６】
ベンゾキサジノン3は、ボロン酸のような求核性試薬に転化することができ、これを上記のようなカップリング反応条件を用いて適切な求電子試薬、例えば臭化アリールまたはヨウ化アリールとカップリングして4を生成せしめることができる。5への3の転化は、3をTHFまたはエーテルのような非プロトン性溶媒中で有機金属試薬、例えばn-BuLiで処理し、続いて反応溶液をアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下で-78℃〜室温の範囲の温度でホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピルまたは塩化亜鉛のような適当な求電子試薬でクエンチすることによりもたらすことができる。
【００８７】
【化３５】
0005523430.tif 000036
【００８８】
スキームIaは、ベンゾキサジノン3をもたらす別の方法を例示する。このように、適切なアニリン1を触媒または酸スカベンジャーのいずれかとしての塩基の存在下または非存在下で、THF、アセトニトリルのような適当な溶媒中でアレノキシ(allenoxy)カルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルが包含されるがこれらに限定されるものではない適当なアルコキシカルボニル保護基で保護する。保護したアニリンを次に、化合物2を製造するのと同じように有機リチウム試薬またはグリニャール試薬のような適当な有機金属試薬で処理してカルビノール2aを生成せしめる。2aを室温〜関連溶媒の沸点の範囲の温度で窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下でトルエン、THF、アルコールのような適切な溶媒中でカリウムt-ブトキシド、n-ブチルリチウム、水酸化カリウムのような適当な塩基で処理してベンゾキサジノン3を生成せしめる。
【００８９】
スキームIIは、４位で２個の異なる置換基を保有するベンゾキサジノンを製造するための方法を記述する。ワインレブ(Weinreb)アミド8は、適切に置換されたイサト酸無水物7からアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下で還流でエタノール、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒中でN-、O-ジメチルヒドロキシル-アミン塩酸塩で処理した場合
に製造することができる。9を生成せしめるためのアリールボロン酸またはアリールスタンナンのようなアリール求電子試薬とアミド8とのカップリングは、ベンゾキサジノン4の製造について記述したのと同様にしてスズキ、スティルカップリング法のような典型的なカップリング反応を用いることによりもたらすことができる。ワインレブアミド9を-78℃〜室温でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルのような非プロトン性溶媒中で有機金属化合物、例えば、アルキルリチウム、アルキニルリチウム、アリールリチウムまたはそれらのグリニャール同等物で処理してアミノケトン10を生成せしめる。カルビノール11へのケトン10の転化は、-78℃〜室温でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルのような非プロトン性溶媒中でアルキル、アルキニルまたはアリールグリニャール化合物のような有機金属試薬での10の処理によりもたらすことができる。カルビノール11へのケトン10の転化はまた、0℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で不活性雰囲気下でTHF、エーテルまたは無水アルコールのような適当な溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元試薬を用いて11のカルビノール成分への10のケトン基の還元によりもたらすこともできる。本発明の化合物を生成せしめるためのカルビノール11の閉環は、室温〜65℃の範囲の温度でTHFのような適当な非プロトン性溶媒中でカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルのような縮合剤で成し遂げることができる。
【００９０】
【化３６】
0005523430.tif 000037
【００９１】
あるいはまた、オルト-アミノケトン10は、スキームIIIに例示するように-78℃〜室温の範囲の温度でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルのような適当な溶媒中で有機リチウム試薬またはグリニャール試薬のような有機金属化合物でのオルト-アミノベンゾニトリル14の処理により製造することができる。ベンゾニトリル14は、ワインレブアミド9の製造について記述したのと同様にして実施するスティルまたはスズキプロトコルのような適当なカップリング反応を用いてブロモベンゾニトリル13のような適切に置換されたベンゾニトリルから容易に製造することができる。
【００９２】
【化３７】
0005523430.tif 000038
【００９３】
スキームIVは、例えばR6がトリフルオロメチル基である、４位で低級ペルフルオロアルキル置換基を有するベンゾキサジノンを製造するための方法を示す。適切に置換されたクロロアニリン15を0℃〜70℃の範囲の温度でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でアセトニトリル、アセトン、THF、塩化メチレンのような適当な溶媒または塩化メチレンと水のような溶媒の混合物中で塩化ピバロイルまたはジ-tert-ブチルピロカーボネートのような適当な保護基で保護して保護されたアニリン16を生成せしめた。反応が副産物として塩酸塩のような酸を生成する場合、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような適当な塩基を必要とし得る。-78℃〜周囲温度でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でエーテルまたはTHFのような非プロトン性溶媒中で、16をn-ブチルリチウムまたはs-ブチルリチウムのような適切なアルキルリチウムで処理し、続いて低級ペルフルオロカルボキシ誘導体、例えば塩化トリフルオロアセチル、1-(トリフルオロアセチル)-イミダゾールまたはトリフルオロ酢酸エチルと反応させて保護されたオルト-アミノケトンを生成せしめる。続く保護基の除去は、0℃〜溶媒の沸点で塩化メチレンまたは水のような適当な溶媒中でTFA、3N塩酸塩水溶液のような適当な酸と保護されたアミノケトンとの反応によりもたらすことができ、オルト-アミノケトン17を生成せしめる。
【００９４】
【化３８】
0005523430.tif 000039
【００９５】
17からの6-クロロベンゾキサジノン19の製造は、ケトン10からのベンゾキサジノン12の合成について記述したのと同様にして成し遂げることができる。12を生成せしめるためのアリール基と19とのカップリングは、ニッケル錯体により触媒されるカップリング反応によりもたらすことができる。パラジウム触媒は、このカップリング工程における効率のよい触媒ではないと判明した。適切なアリールボロン酸と19とのカップリング反応は、リン酸カリウムのような適当な塩基及びニッケル(0またはII)錯体の触媒、例えば1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンまたはトリフェニルホスフィンのニッケル錯体の存在下で成し遂げることができる。反応に最も一般に用いられる溶媒には、ジオキサンまたはTHFが包含される。カップリング反応は、一般に、周囲温度〜95℃の範囲の温度で窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で実施される。
【００９６】
スキームVに記述するように、ベンゾキサジン-2-チオン20または21へのベンゾキサジン
-2-オン3または12の転化は、3または12を還流でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でo-キシレン、クロロベンゼンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中でラウエッソン(Lawesson's)試薬のような適当な硫黄試薬で処理することにより成し遂げることができる。
【００９７】
【化３９】
0005523430.tif 000040
【００９８】
スキームVI及びVIIは、他のベンゾキサジノン生物同配体(bioisosteres)の合成を記述している。Kondo et al.(Kondo, et al. J. Med. Chem. 33(7), 2012-2015 (1990))により報告された同様の方法を用いて、アミノカルビノール11を還流で窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下でトルエンまたは無水エタノールのような適当な溶媒中で適切なケテン-S,S-アセタール(R16またはR17の少なくとも1つは電子求引基である)で処理することにより化合物22を生成せしめることができる。同様にして、Evers, et al.(Evers, et al. I. Prakt. Chem. 333(5), 699-710 (1991))またはHaake et al.(Haake et al. Synthesis-Stuttgart 9, 753-758 (1991))のものと同様の方法を用いてアミノカルビノール11を還流でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でエタノールのような適当な溶媒中で適切なイミノ-S,S-アセタールまたはイミノ-アセタール(R18は電子求引基である)と反応させることにより化合物23を生成せしめることができる。化合物20または21から22または23を潜在的にもたらす他の方法(例えば、Wrobel et al. J Med. Chem. 32, 2493 (1989))をスキームVIIaに例示する。このように、化合物20または21を塩化メチレンのような適当な溶媒中でメーヤワイン試薬のような適切なアルキル化剤でアルキル化する。次にこれに続いて炭素アニオンまたはアミン塩基のような適切な求核試薬の求核置換により化合物22または23を生成せしめ、これにより化合物22または23のいずれかの互変異性体を生成することができる。
【００９９】
【化４０】
0005523430.tif 000041
【０１００】
【化４１】
0005523430.tif 000042
【０１０１】
【化４２】
0005523430.tif 000043
【０１０２】
スキームVIIIに例示するように、化合物21は、多数の方法により1位でさらに誘導化して1-アルキル、置換された1-アルキル、1-カルボニル、置換された1-カルボニル、1-カルボキシ、置換された1-カルボキシ誘導体を包含する様々な新規のシクロチオカルバメート誘導体をもたらすことができる。例えば、アルキルまたは置換されたアルキル誘導体24は、チオカルバメート12または6をアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でDMFのような適当な溶媒中で水素化ナトリウムのような適当な塩基で処理し、続いてアルキルまたは
置換されたアルキル臭化物、ヨウ化物またはトリフラートのような適切な求電子試薬を加えることにより生成せしめることができる。1位での21のそのような転化はまた、アルキル化をアセトニトリルのような適当な溶媒中で臭化トリブチルアンモニウムのような二相性触媒を用いて実施するスキームVIIIに示すような二相条件を用いてもたらすこともできる。そのような改変のさらなる例には、21をオルトギ酸トリエチルと加熱して1-置換された誘導体24を生成せしめることが包含されるが、これに限定されるものではない(スキームVIII)。
【０１０３】
化合物25を生成せしめるための1位での化合物21のアシル化またはカルボキシル化は、12または6をアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でアセトニトリルのような適当な溶媒中でDMAPのような適当な塩基性触媒の存在下でジ-t-ブチルジカーボネートのような適当なアシル化またはカルボキシル化試薬で処理することにより容易にもたらすことができる。化合物26を生成せしめるための化合物21の1位のアミノ化は、文献方法(Metlesics et al. J. Org. Chem. 30, 1311 (1965))に従ってTHFまたはジエチルエーテルのような適当な溶媒中で水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下でクロロアミンのような適当なアミノ化試薬を用いて成し遂げることができる。
【０１０４】
【化４３】
0005523430.tif 000044
【０１０５】
本発明の化合物は、製薬学的または生理学的に許容しうる酸または塩基から得られる塩の形態で用いることができる。これらの塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸並びに場合により酢酸、シュウ酸、コハク酸及びマレイン酸のような有機酸との塩が包含されるが、これらに限定されるものではない。他の塩には、エステル、カルバメートの形態及び他の通常の「プロドラッグ」形態(そのような形態で投与すると、インビボで活
性成分に転化する)のナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩が包含される。
【０１０６】
本発明は、製薬学的組成物及びプロゲステロン受容体のアゴニストとして上記のような１またはそれ以上の化合物の製薬学的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる処置を包含する。
【０１０７】
単独でまたは組み合わせて使用する本発明のプロゲステロン受容体アゴニストは、避妊の方法、並びに機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群並びに子宮内膜、卵巣、乳房、結腸及び前立腺の癌及び腺癌の処置及び/または予防に利用することができる。本発明のさらなる用途には、食物摂取の刺激が包含される。
【０１０８】
本発明はまた、好ましくは製薬学的に許容しうる担体または賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物を利用する製薬学的組成物も包含する。本発明の化合物を上記の効用に用いる場合、それらを１またはそれ以上の製薬学的に許容しうる担体または賦形剤、例えば、溶媒、希釈剤等と組み合わせることができ、そして錠剤、カプセル剤、分散可能な散剤、顆粒剤、もしくは例えば約0.05〜5%の沈殿防止剤を含有する懸濁剤、例えば約10〜50%の糖を含有するシロップ剤、及び例えば約20〜50%のエタノールを含有するエリキシル剤等のような形態で経口的に、または等張媒質中に約0.05〜5%の沈殿防止剤を含有する滅菌した注入可能な溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に投与することができる。そのような製薬学的調製物は、担体と組み合わせて例えば約25〜約90%、より一般的には約5〜60重量%の間の有効成分を含有することができる。
【０１０９】
使用する有効成分の有効投与量は、用いる特定の化合物、投与の形態及び処置する症状の重さにより変わることができる。しかしながら、一般に、本発明の化合物が動物の体重1kg当たり約0.5〜約500mgの日量で投与され、好ましくは分割した用量で1日に2〜4回、または徐放形態で与えられる場合に満足のゆく結果が得られる。大部分の大型哺乳類では、合計日量は約1〜100mg、好ましくは約2〜80mgである。内部使用のために適当な剤形は、固体または液体の製薬学的に許容しうる担体とよく混合した約0.5〜500mgの活性化合物を含んでなる。この投薬計画は、最適な治療応答を与えるように調整することができる。例えば、いくつかの分割した用量を毎日投与することができ、または用量を治療状況の要求により指示されるように対応して減らすことができる。
【０１１０】
これらの活性化合物は、経口的並びに静脈内、筋肉内または皮下経路により投与することができる。有効成分の性質及び所望の特定の投与形態に適切である限り、固体担体には澱粉、ラクトース、リン酸ジカルシウム、微晶質セルロース、ショ糖及びカオリンが包含され、一方、液体担体には滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン界面活性剤並びにトウモロコシ油、落花生油及びゴマ油のような可食性担体が包含される。香料、着色剤、防腐剤及び酸化防止剤、例えば、ビタミンE、アスコルビン酸、BHT及びBHAのような製薬学的組成物の製造に通例用いられる添加剤を都合よく含むことができる。
【０１１１】
製造及び投与の容易さの観点から好ましい製薬学的組成物は、固体組成物、特に錠剤及び硬質充填または液体充填カプセル剤である。化合物の経口投与が好ましい。
【０１１２】
これらの活性化合物はまた、非経口的または腹腔内に投与することもできる。遊離塩基または薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水において調製することができる。分散液もまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその混合物において調製することができる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。
【０１１３】
注入可能な用途のために適当な製薬学的形態には、滅菌した水溶液または分散液及び滅菌した注入可能な溶液または分散液の必要に応じた調製のための滅菌した粉末が包含される。全ての場合において、これらの形態は無菌でなければならず、そして容易に注入できる程度に流動性でなければならない。それは、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、そして細菌及び真菌のような微生物の混入作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、その適当な混合物及び植物油を含有する溶媒または分散媒質であることができる。
【０１１４】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
【０１１５】
実施例１
2-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)プロパン-2-オール
乾式THF(200mL)中の2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(10g, 46mmol)の溶液をエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液(3.0M, 90mL, 270mmol)で窒素下で-78℃で処理した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと温め、窒素下で48時間攪拌し続け、次いで冷えた0.5N塩酸塩水溶液(300mL)中に注いだ。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(300mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空中で除いた後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/3:2)により精製して2-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)プロパン-2-オールを黄色がかった白色の固体(6g, 57%)として得た：mp 62-63℃；1H-NMR (CDCl3) δ7.19(d, 1H, J=2.3Hz), 7.12(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 6.51(d, 1H, J=8.4Hz), 4.70(s, 2H), 1.82(s, 1H), 1.65(s, 6H)。
【０１１６】
実施例2
6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
乾式THF(150mL)中の2-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)プロパン-2-オール(18g, 78mmol)の溶液に窒素下で1,1'-カルボニルジイミダゾール(15.5g, 94mmol)を加えた。反応溶液を50℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解した。溶液を1N塩酸塩水溶液(2x40mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除いた後、6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オンが白色の固体(20g, 100%)として得られた：mp 199-200℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.32(s, 1H, D2O 交換可能), 7.48(d, 1H, J=2.1Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 6.84(d, 1H, J=8.4Hz), 1.61(s, 6H)。
【０１１７】
実施例3
(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸
無水THF(60mL)中の 6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(2g, 7.8mmol)の溶液に窒素下で-78℃でヘキサン中のn-BuLiの溶液(10M, 2.4mL, 24mmol)を加えた。-78℃で30分間攪拌した後、スラリーが得られ、これをホウ酸トリイソプロピル(6.5mL, 28mmol)で処理した。反応媒質を周囲温度までゆっくりと温め、1N塩酸水溶液(60mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x60mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン/2:1)により精製して(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸を白色の固体(1.4g, 81%)として得た：mp 249-250℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.21(s, 1H, D2O 交換可能), 7.90-7.95(br s, 2H, D2O 交換可能), 7.67(m, 2H), 6.79(d, 1H, J=7.8Hz), 1.61(s, 6H)。MS(ESI) m/z 222 ([M+H]+, 87%)。
【０１１８】
実施例4
6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(方法A)
DME及び水 (40mL/10mL) の混合物中の6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(1.5g, 5.9mmol)、3-クロロフェニルボロン酸(1.83g, 11.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (0.35g, 0.3mmol)及び炭酸ナトリウム(2.48g, 23.4mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチした。酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/2:1)により精製して6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを黄色を帯びた固体(1.4g, 82%)として得た：mp 158-159℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(s, 1H, D2O 交換可能), 7.75(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.46(t, 1H, J=7.9Hz), 7.39(dd, 1H, J=7.0, 1.1Hz), 6.96(d, 1H, J=8.6Hz), 1.68(s, 6H)。C16H14ClNO2・0.1H2Oの分析計算値：C, 66.37, H, 4.94, N, 4.84。実測値：C, 66.14, H, 4.61, N, 4.71。
【０１１９】
実施例5
6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(方法B)
DME及び水 (70mL/15mL) の混合物中の(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(2.22g, 10mmol)、1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(3.05g, 12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.6g, 0.52mmol)及び炭酸ナトリウム(2.2g, 21mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/1:1)により精製して6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(1.4g, 40%)として得た：mp 182-183℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.36(s, 1H, D2O 交換可能), 7.78(s, 1H), 7.58-7.65(m,
3H), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 6.96(d, 1H, J=8.5Hz), 1.69(s, 6H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-112.46(m, 1F)；MS(CI) m/z 352 ([M+H]+, 78%), 350 ([M+H]+, 75%)。C16H13BrFNO2の分析計算値：C, 54.88, H, 3.74, N, 4.00。実測値：C, 54.83, H, 3.82, N, 3.95。
【０１２０】
実施例6
3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
乾式DMF(20mL)中の6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(1g, 2.8mmol)、シアン化亜鉛(0.2g, 1.7mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (0.2g, 0.17mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で6.5時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、冷えた塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)上に注いだ。白色の沈殿物が生じ、これをフィルター上に集めた。白色の固体を蒸留水(3x20mL)で洗浄し、酢酸エチル(10ml)及びメタノール(10ml)の混合物に溶解した。溶液をシリカゲルのパッド上に添加し、酢酸エチル及びヘキサン (1:1) の混合物で溶出した。溶媒を除いた後、3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルが白色の固体(0.7g, 84%)として得られた：mp 253-254℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H, D2O 交換
可能), 8.13(s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.73(m, 2H), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz),
1.68(s, 6H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-112.25(m, 1F)；MS(EI) m/z 296 (M+, 65%)；C17H13FN2O2の分析計算値：C, 68.91, H, 4.42, N, 9.45。実測値：C, 68.85, H, 4.58, N, 9.14。
【０１２１】
実施例7
4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル
本生成物は、実施例5に略述した方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-チオフェンカルボニトリルから黄色を帯びた固体として製造した：mp 230-231℃(分解している)；1H-NMR (CDCl3) δ8.32(s, 1H, D2O 交換可能), 7.83(d, 1H, J=1.5Hz), 7.61(d, 1H, J=1.4Hz), 7.43(dd, 1H,
J=8.2, 1.9Hz), 7.29(d, 1H, J=1.8Hz), 6.85(d, 1H, J=8.2Hz), 1.78(s, 6H)；MS(EI) m/z 283 ([M-H]-, 100%)。C15H12N2O2S・0.2H2Oの分析計算値：C, 62.57, H, 4.34, N, 9.73。実測値：C, 62.48, H, 4.31, N, 9.64。
【０１２２】
実施例8
6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-チオン
無水o-キシレン中の6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.15g, 0.5mmol)及びラウエッソン試薬(0.24g, 0.6mmol)の混合物を窒素下で還流で3時間加熱した。溶媒を除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/6:1)により精製して表題化合物を白色の固体(80mg, 52%)として得た：mp 183-184℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ12.25(s, 1H, D2O 交換可能), 7.78(t, 1H, J=1.7Hz), 7.63-7.70(m, 3H), 7.49(t, 1H, J=7.8Hz), 7.42(d, 1H, J=8.1Hz), 7.12(d, 8.8Hz), 1.72(s, 6H)；MS(EI) m/z 303 (M+, 100%), 305(M+, 32%)。C16H14ClNOSの分析計算値：C, 63.26, H, 4.64, N, 4.61。実測値：C, 63.37, H, 4.62, N, 4.54。
【０１２３】
実施例9
4-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル
無水o-キシレン中の4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル(0.23g, 0.8mmol)及びラウエッソン試薬(0.38g, 0.96mmol)の混合物を窒素下で3時間加熱還流した。溶媒を真空中で除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/3:1)により精製して表題化合物を黄色の固体(85mg, 35%)として得た：mp 242-243℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ12.22(s, 1H, D2O 交換可能), 8.50(d, 1H, J=1.2Hz), 8.37(d, 1H, J=1.0Hz), 7.71(m, 2H), 7.09(d, 1H, J=8.0Hz), 1.69(s, 6H)；MS(APCI) m/z 301 ([M+H]+, 100%)；C15H12N2OS2の分析計算値：C, 59.97, H, 4.03, N, 9.33。実測値：C, 59.67, H, 3.85, N, 9.14。
【０１２４】
実施例10
6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-チオン
本生成物は、実施例9の方法を用いて6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及びラウエッソン試薬から白色の固体として製造した：mp 221-222.5℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.38(s, 1H, D2O 交換可能), 7.42(dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 7.29(d, 1H, J=2.0Hz), 6.76(d, 1H, J=8.4Hz), 1.76(s, 6H)；MS(EI) m/z 272 ([M+H]+, 94%), 274([M+H]+, 100%)。
【０１２５】
実施例11
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
本生成物は、実施例9の方法を用いて3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル及びラウエッソン試薬から黄色の固体として製造した：mp 248-249℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ12.3(s, 1H), 8.15(bs, 1H), 8.02(d, 1H, J=10.48Hz), 7.85-7.78(m, 3H), 7.13(d, 1H, J=8.92Hz), 1.71(s, 6H)；MS(APCI) m/z 313 ([M+H]+, 100%)；C17H13FN2OSの分析計算値：C, 65.37, H, 4.19, N, 8.97。実測値：C, 65.26, H, 4.31, N, 8.61。
【０１２６】
実施例12
3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル
DME及び水 (70mL/15mL) の混合物中の(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(2.22g, 10mmol)、3-ブロモベンゾニトリル(2.18g, 12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.6g, 0.52mmol)及び炭酸ナトリウム(2.2g, 21mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/1:1)により精製して3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルを黄色がかった白色の固体(0.7g, 25%)として得た：mp 236-237℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.34(s, 1H, D2O 交換可能), 8.21(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=7.7Hz), 7.60-7.70(m, 3H), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz), 1.71(s, 6H)； C17H14N2O2・0.1H2Oの分析計算値：C, 72.89, H, 5.11, N, 10.00。実測値：C, 72.75, H, 5.05, N, 9.65。
【０１２７】
実施例13
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル
o-キシレン(30mL)中の3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル(1g, 3.6mmol)及びラウエッソン試薬(1.8g, 4.3mmol)の混合物を還流で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)中に注ぎ、1N HCl(2x20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル(0.21g, 20%)を白色の固体として得た：mp 236-237℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ12.3(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=8.07Hz), 7.82(d, 1H, J=7.68Hz), 7.74-7.64(m, 3H), 7.14(d, 1H, J=8.78Hz), 1.71(s, 6H)；MS(APCI) m/z 295 ([M+H]+, 100%)；C17H14N2OSの分析計算値：C, 69.36, H, 4.79, N, 9.52。実測値：C, 68.35, H, 4.91,
N, 9.07。
【０１２８】
実施例14
関連するアッセイにおける効能
本発明の化合物を以下に記述するような関連するアッセイにおいて試験し、そしてそれらの効能はインビトロアッセイにおいて0.01nM〜5μM、インビボアッセイにおいて0.001〜300mg/kgの範囲である。選択した例を以下の表1に記載する。
【０１２９】
【表１】
0005523430.tif 000045
【０１３０】
(1) T47D細胞増殖アッセイ
本アッセイの目的は、T47D細胞における細胞増殖アッセイを用いることによるプロゲステロン及び抗プロゲステロン効能の決定である。T47D細胞におけるDNA合成に対する化合物の影響を測定する。本アッセイに使用する材料及び方法は以下のとおりである。
【０１３１】
a.増殖培地：10%(v/v)ウシ胎仔血清(熱不活性化していない)、100U/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を補足したDMEM:F12(1:1)(GIBCO, BRL)。
b.処理培地：0.5%木炭ストリッピングウシ胎仔血清、100U/mlペニシリン、200mg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を補足した最小必須培地(MEM)(#51200-038GIBCO, BRL)、フェノールレッドを含まない。
【０１３２】
c.細胞培養
ストックT47D細胞を増殖培地中で維持する。BrdU取り込みアッセイのために、細胞を増殖培地中10,000細胞/ウェルで96穴プレート(Falcon, Becton Dickinson Labware)において平板培養する。一晩インキュベーション後、培地を処理培地に交換し、細胞を処理の前にさらに24時間培養する。ストック化合物を適当な賦形剤(100%エタノールまたは50%エタノール/50% DMSO)に溶解し、続いて処理培地中に希釈し、細胞に加える。プロゲスチン及
び抗プロゲスチン基準化合物を全用量反応曲線において試験する。賦形剤の最終濃度は0.1%である。コントロールのウェルでは、細胞に賦形剤のみを与える。抗プロゲスチンは、0.03nMトリメゲストン、基準プロゲスチンアゴニストの存在下で試験する。処理の24時間後に培地を捨て、細胞を処理培地中10mMのBrdU(Amersham Life Science, Arlington Heights, IL)で4時間標識する。
【０１３３】
d.細胞増殖アッセイ
BrdU標識の終わりに培地を取り除き、細胞増殖ELISAキット(#RPN250, Amersham Life Science)を製造業者の説明書に従って用いてBrdUの取り込みを測定する。簡潔に言えば、固定液を含有するエタノール中で細胞を30分間固定し、続いてバックグラウンドを下げるためにブロッキングバッファー中で30分間インキュベーションする。ペルオキシダーゼ標識した抗-BrdU抗体をウェルに加え、60分間インキュベーションする。細胞をPBSで３回すすぎ、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)基質と共に試験化合物の効能により10-20分間インキュベーションする。次いで発色反応を止めるために25μlの1M硫酸を各ウェルに加え、光学密度をプレート読み取り装置において450nmで5分以内読み取る。
【０１３４】
e.結果の分析：
アゴニスト及びアンタゴニストモードの両方の分散の分析及び非線形用量反応曲線調整に平方根変換したデータを用いる。外れ値の影響を下方加重するためにヒューバー加重を用いる。EC50またはIC50値を再変換した値から計算する。単一用量及び用量反応研究の両方における分散の一方向(one-way)分析及び非線形用量反応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)を用いる。
【０１３５】
f.基準化合物
トリメゲストン及び酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)は基準プロゲスチンであり、そしてRU486は基準抗プロゲスチンである。全ての基準化合物を全用量反応曲線において試験し、EC50またはIC50値を計算する。
【０１３６】
【表２】
0005523430.tif 000046
【０１３７】
【表３】
0005523430.tif 000047
【０１３８】
EC50：SEでBrdU取り込みの最大増加の半分を与える化合物の濃度；IC50：SEで0.1トリメゲストンにより誘導されるBrdU取り込みの最大減少の半分を与える化合物の濃度。
【０１３９】
(2) ラット脱落アッセイ  この方法の目的は、ラット子宮脱落に対するプロゲスチン及び抗プロゲスチンの影響を評価して様々な試験化合物の相対的な効能を比較するために用いられる。本アッセイに使用する材料及び方法は以下のとおりである。
【０１４０】
a.方法：試験化合物を100%エタノール中に溶解し、トウモロコシ油(賦形剤)と混合する。次いで混合物を加熱して(〜80℃)エタノールを蒸発させることにより油(MazolaTM)中の試験化合物のストック溶液を調製する。続いて動物の処理の前に試験化合物を100%トウモロコシ油またはトウモロコシ油中10%のエタノールで希釈する。これら２つの賦形剤を比較した場合に脱落膜反応のいかなる違いも認められなかった。
【０１４１】
b.動物(RACUCプロトコル#5002)
卵巣を摘出した成熟メスSprague-Dawleyラット(〜60日齢及び230g)は、手術後にTaconic(Taconic Farms, NY)から入手する。卵巣摘出術は、循環する性ステロイドを減らすために処置の少なくとも10日前に実施される。動物は、12時間の明暗周期下で収容し、標準的なラットの餌及び水を随意に与える。
【０１４２】
c.処理
ラットを秤量し、処理の前に4または5の群に無作為に割り当てる。0.2mlの賦形剤中の試験化合物を首筋における皮下注射によりまたは0.5mlを用いて胃管による強制飼養により投与する。動物を毎日1回7日間処理する。抗プロゲスチンを試験するために、処理の最初の3日間動物に試験化合物及びEC50用量のプロゲステロン(5.6mg/kg)を与える。脱落膜刺激後に、4日後の死体解剖まで動物にプロゲステロンを与え続ける。
【０１４３】
d.投薬
用量は、mg/kg平均群体重に基づいて調製する。全ての研究において、賦形剤を与えるコントロール群を含む。用量-反応曲線の決定は、半log増加を有する用量（例えば、0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg）を用いて行う。
【０１４４】
e.脱落膜誘導
3回目の注射の約24時間後に、とがっていない21G針で抗子宮間膜(antimesometrial)間腔上皮を引っかくことにより子宮角の一方において脱落を誘導する。反対側の角は引っかかず、刺激されていないコントロールとして用いる。最後の処理の約24時間後に、ラットをCO2窒息死により殺し、体重を測定する。子宮を取り出し、脂肪を取り除く。脱落(D-角)及びコントロール(C-角)子宮角を別個に秤量する。
【０１４５】
f.結果の分析：
脱落子宮角の重量の増加をD-角/C-角により計算し、そして分散の正規性及び均質性を最大にするために対数変換を用いる。用量-反応曲線調整及び分散の一方向分析の両方の範囲外の変換結果を下方加重するためにヒューバーM-推定量を用いる。一方向ANOVA及び非線形用量-反応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)を用いる。
【０１４６】
g.基準化合物
全てのプロゲスチン基準化合物は、全用量反応曲線において試験し、そして子宮湿重量のEC50を計算した。
【０１４７】
【表４】
0005523430.tif 000048
【０１４８】
【表５】
0005523430.tif 000049
【０１４９】
【表６】
0005523430.tif 000050
【０１５０】
濃度：アッセイにおける化合物濃度(デフォールトmg/kg体重)
投与の経路：動物に化合物を投与する経路
体重：平均の全動物体重(デフォールトkg)
D-角：脱落子宮角の湿重量(デフォールトmg)
C-角：コントロール子宮角の湿重量(デフォールトmg)
脱落膜反応：[(D-C)/C]x100%
プロゲステロン活性：賦形剤コントロールに比較して脱落を有意に(p<0.05)誘導する化合物を活性があるとみなす。
【０１５１】
抗プロゲステロン活性：EC50プロゲステロンにより誘導される脱落を有意に(p<0.05)減少する化合物。
子宮重量のEC50：脱落膜反応の最大増加の半分を与える化合物の濃度(デフォールトmg/kg)。
【０１５２】
子宮重量のIC50：EC50プロゲステロンにより誘導される脱落膜反応の最大減少の半分を与える化合物の濃度(デフォールトmg/kg)。
【０１５３】
(3) CV-1細胞におけるPRE-ルシフェラーゼアッセイ
本アッセイの目的は、化合物のプロゲステロンまたは抗プロゲステロン効能をヒトPR及
びPRE-ルシフェラーゼプラスミドで共トランスフェクションしたCV-1細胞におけるPRE-ルシフェラーゼレポーター活性に対するその影響に基づいて決定することである。本アッセイに使用する材料及び方法は以下のとおりである。
【０１５４】
a.培地：増殖培地は以下の通りであった：10%(v/v)ウシ胎仔血清(熱不活性化した)、0.1mM MEM非必須アミノ酸、100U/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を含有するDMEM(Bio Whittaker)。実験培地は以下の通りであった：10%(v/v)木炭ストリッピングウシ胎仔血清(熱不活性化した)、0.1mM MEM非必須アミノ酸、100U/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を含有するDMEM(Bio Whittaker)、フェノールレッドを含まない。
【０１５５】
b.細胞培養、トランスフェクション、処理及びルシフェラーゼアッセイ
ストックCV-1細胞を増殖培地中で維持する。共トランスフェクションは、250ml中1.2x107細胞、Sph1及びBamHI部位でhPR-Bが挿入された5mgのpLEMプラスミド、ルシフェラーゼ配列の上流に２個のPREを有する10mgのpGL3プラスミド、並びにキャリアーDNAとして50mgの超音波処理したウシ胸腺DNAを用いて行う。電気穿孔は、Biorad Gene Pulser IIにおいて260V及び1,000mFで実施する。電気穿孔後に細胞を増殖培地中に再懸濁し、そして200μl中40,000細胞/ウェルで96穴プレートにおいて平板培養する。一晩インキュベーション後、培地を実験培地に交換する。次いで細胞を実験培地中の基準または試験化合物で処理する。化合物を3nMプロゲステロンの存在下で抗プロゲステロン活性に関して試験する。処理の24時間後に培地を捨て、細胞をD-PBS(GIBCO, BRL)で３回洗浄する。50μlの細胞溶解バッファー(Promega, Madison, WI)を各ウェルに加え、プレートをTiter Plate Shaker(Lab Line Instrument, Inc.)において15分間振盪する。Promegaからのルシフェラーゼ試薬を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１５６】
c.結果の分析：
各処理は、少なくとも４反復試験からなる。アゴニスト及びアンタゴニストモードの両方の分散の分析及び非線形用量反応曲線調整にLog変換したデータを用いる。外れ値の影響を下方加重するためにヒューバー加重を用いる。EC50またはIC50値を再変換した値から計算する。分散の一方向分析及び非線形反応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)を用いる。
【０１５７】
d.基準化合物
プロゲステロン及びトリメゲストンは基準プロゲスチンであり、そしてRU486は基準抗プロゲスチンである。全ての基準化合物を全用量反応曲線において試験し、EC50またはIC50値を計算する。
【０１５８】
【表７】
0005523430.tif 000051
【０１５９】
【表８】
0005523430.tif 000052
【０１６０】
プロゲステロン活性：賦形剤コントロールに比較してPRE-ルシフェラーゼ活性を有意に(p<0.05)増加する化合物を活性があるとみなす。
【０１６１】
抗プロゲステロン活性：3nMプロゲステロンにより誘導されるPRE-ルシフェラーゼ活性を有意に(p<0.05)減少する化合物。
【０１６２】
EC50：SEでPRE-ルシフェラーゼ活性の最大増加の半分を与える化合物の濃度(デフォールトnM)。
【０１６３】
IC50：SEで3nMプロゲステロンにより誘導されるPRE-ルシフェラーゼ活性の最大減少の半分を与える化合物の濃度(デフォールトnM)。
【０１６４】
実施例15
6-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
4-アミノ-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルを実施例4の方法に従って3-フルオロフェニルボロン酸及び2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリルから製造した。無水THF(100mL)中の4-アミノ-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル(6.65g, 31.3mmol)の溶液を臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M, 21mL, 63mmol)で窒素下で室温で滴下して処理した。次いで反応混合物を穏やかな還流で1.5時間加熱し、室温まで冷却し、3N塩化水素水溶液(30mL)で処理した。得られた混合物を還流で3時間加熱し、周囲温度
まで冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によりpH 5-6に調整した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/3:1)により精製して1-(4-アミノ-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)エタノン(3.1g, 43%)を得た：mp 156-157℃。
【０１６５】
次に無水メタノール(60mL)中の1-(4-アミノ-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)エタノン(3g, 13mmol)の溶液を窒素下で室温で水素化ホウ素ナトリウムで少しずつ処理した。添加後、反応混合物を4時間攪拌し、硫酸アンモニウム水の飽和容器(50mL)及び酢酸エチル(100mL)で処理した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル/3:1)上で精製して1-(4-アミノ-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)エタノールを白色の固体(2g, 67%)として得た：mp 136-137℃。
【０１６６】
無水THF(20mL)中の上記のアルコール(0.2g, 0.87mmol)及びトリホスゲンの混合物を窒素下で室温で攪拌した。15分後、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)及び酢酸エチル(40mL)で処理した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて6-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オンを白色の固体(0.18g, 81%)として得た：mp 160-161℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(s, 1H), 7.62(dd, 1H, J=8.2,
1.9Hz), 7.57(s, 1H), 7.44-7.53(m, 3H), 7.13-7.20(m, 1H), 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 5.57(q, 1H, J=6.6Hz), 1.63(d, 3H, J=6.6Hz)。MS(ESI) m/z 256 [M-H]-。
【０１６７】
トルエン中の6-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン(0.15g, 0.58mmol)の溶液を実施例9の方法に従ってラウエッソン試薬で処理して6-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン(0.08g, 50%)を黄色がかった白色の個体(0.08g, 50%)として得た：mp 173-174℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ12.27(s, 1H), 7.70(dd, 1H, J=8.2, 2.0Hz), 7.62(s, 1H), 7.46-7.56(m, 3H), 7.15-7.22(m, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.3Hz), 5.64(q, 1H, J=6.6Hz), 1.67(d, 3H, J=6.6Hz); MS(ESI) m/z 272 [M-H]-。
【０１６８】
実施例16
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-６-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリルを用いて黄色がかった白色の固体として製造した：mp 195-200℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.2(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.8Hz),
2.28(S, 3H), 1.64(S, 6H)；MS(APCI) m/z 299 [M+H]+；C16H14N2O2Sの分析計算値：C, 64.41, H, 4.75, N, 8.89。実測値：C, 64.64, H, 4.62, N, 9.39。
【０１６９】
無水トルエン中の5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリル(5g, 16.7mmol)の溶液にラウエッソン試薬(6g, 14.8mmol)を窒素のガスシール下で室温で加えた。反応混合物を還流で2時間加熱し、室温まで冷却させ、溶媒を真空中で除いた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(THF:ヘキサン/1:3)により精製して表題化合物を黄色を帯びた固体(2.4g, 46%)として得た：mp 211-212℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ12.3(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=8.3Hz), 2.30(S, 3H), 1.68(S, 6H); MS(ESI) m/z 313 [M-H]-; C16H14N2OS2の分析計算値：C, 61.12, H, 4.49, N, 8.91。実測値：C, 60.91, H, 4.48, N, 8.66。
【０１７０】
実施例17
2-シアノ-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
トルエン(200mL)中の6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(5.0g, 20mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(580mg, 0.5mmol)の溶液を窒素流下で25分間攪拌した。この溶液に無水エタノール(50mL)中の1-tert-ブトキシカルボニルピロール-2-ボロン酸（8.24g, 39mmol）及び水(50mL)中の炭酸カリウム(5.39g, 39mmol)を順次加えた。混合物を80℃で16時間加熱し、冷却させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（30%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.0g, 58%)を黄褐色の固体として得た：mp 172-173℃。
【０１７１】
-78℃でTHF(無水, 50ｍL)中の2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.0g, 5.8mmol)の溶液にイソシアン酸クロロスルホニル(0.66mL, 6.7mmol)を加えた。90分後、DMF(9mL, 116mmol)を加え、反応物を室温まで温めた。反応混合物を水(50mL)中に注ぎ、生成物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-シアノ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.1g, 52%)を白色の粉末として得た、mp 165-167℃；1H NMR (DMSO-d6) δ1.36(s, 9H), 1.61(s, 6H), 6.44(d, 1H, J=3.7Hz), 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 7.27-7.32(m, 2H), 7.36('d', 1H, J=1.5Hz), 10.36(s, 1H)；MS(EI) m/z 367 [M]+。
【０１７２】
トルエン(130mL)中の2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-シアノ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.3g, 35mmol, 1eq)にラウエッソン試薬(1.58g, 3.9mmol, 1.1eq)を加え、反応混合物を80℃に2時間加熱し  た。溶媒を真空中で除き、残留物をアセトン/ジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して生成物(0.51g, 38%)を黄色を帯びた結晶として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ1.35(s, 9H), 1.64(s, 6H), 6.47(d, 1H, J=3.6Hz), 7.07(d, 1H, J=8.1Hz), 7.32(d, 1H, J=3.6Hz), 7.37(dd, 1H, J=1.8, 8.1Hz), 7.43(d, 1H, J=1.8Hz), 12.28(s, 1H)；MS(ESI) [M-H]-=382; C20H21N3O3Sの分析計算値：C, 62.64, H, 5.52, N, 10.96。実測値：C, 62.53, H, 5.6, N, 10.87。
【０１７３】
実施例18
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボニトリル
THF(5mL)中の2-シアノ-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.5g, 1.3mmol, 1eq)の溶液にEtOH(5mL)中のNaOEt(0.27g, 3.9mmol, 3eq)を加え、反応物を80℃に2時間加熱した。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して表題化合物(0.27g, 73%)を褐色の粉末として得た、mp 261-262℃。1H NMR (DMSO-d6) δ1.68(s, 6H), 6.72-6.73(m, 1H), 6.99-7.01(
m, 1H), 7.06(d, 1H, J=7.9Hz), 7.66-7.70(m, 2H), 12.26(s, 1H), 12.62(s, 1H)；MS(ESI) [M-H]-=282; C15H13N3OSの分析計算値：C, 63.58, H, 4.62, N, 14.83。実測値：C, 63.25, H, 4.78, N, 15.11。
【０１７４】
実施例19
[6-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトニトリル
[6-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-６-イル)ボロン酸及び(6-ブロモ-2-ピリジル)アセトニトリル(J. Org. Chem. 1988, 53, 786-790)を用いて黄色がかった白色の固体として製造した：mp 210-212.5℃；1H NMR (DMSO-d6) δ1.68(s, 6H), 4.27(s, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.3Hz), 7.34(d, 1H, J=7.1Hz), 7.89-7.96(m, 2H), 8.00-8.05(m, 2H), 10.42(s, 1H)；MS(ESI) [M-H]-=292; C17H15N3O2の分析計算値：C, 69.61, H, 5.15, N, 14.33。実測値：C, 68.49,
H, 5.19, N, 13.74。
【０１７５】
p-キシレン(10mL)中の[6-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトニトリル(80mg, 0.27mmol, 1eq)にラウエッソン試薬(55mg, 0.14mmol, 0.5eq)を加え、反応物を2時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して表題化合物(40mg, 48%)を黄色がかった白色の固体として得た：mp 215-217℃；1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ1.71(s, 6H), 4.28(s, 2H), 7.1  5(d, 1H, J=8.3Hz), 7.36(d, 1H, J=7.3Hz), 7.89-7.99(m, 2H), 8.04-8.11(m, 2H),
12.32(s, 1H); MS(ESI) [M-H]-=308; C17H15N3OSの分析計算値：C, 66.00, H, 4.89, N,
13.58。実測値：C, 64.43, H, 4.65, N, 12.95。
【０１７６】
実施例20
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
ゴム隔壁で栓をし、窒素入口及び気体を流出させる針を備えた25mLの丸底フラスコ中に2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-シアノ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1g, 2.7mmol)を置いた。フラスコを油浴中に置き、160℃に加熱すると窒素の活発な流れが保たれた。この温度で20分後にフラスコを油浴から取り出し、冷却させた。黄色の残留物をより大きいフラスコ中にジクロロメタン/酢酸エチルで洗浄し、少量のシリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボニトリル(340mg, 47%)を黄色の粉末として得た：mp 241-242℃；1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ1.65(s, 6H), 6.67(d, 1H, J=3.9Hz), 6.91(d, 1H, J=8.3Hz), 6.98(d, 1H, J=3.9Hz),
7.61(dd, 1H, J=1.8, 8.3Hz), 7.65('d', 1H, J=1.6Hz), 10.32(s, 1H), 12.54(bs, 1H); MS(EI) m/z 267 M+; C15H13N3O2の分析計算値：C, 67.41; H, 4.90; N, 15.72。実測値：C, 67.19; H, 4.96; N, 15.35。
【０１７７】
ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボニトリル(1eq, 71mg, 0.27mmol)の溶液に炭酸カリウム(5eq, 0.18g, 0.135mmol)を加えた。10分後、ヨードメタン(3eq, .05mL, 0.81mmol)を加え、懸濁液を2時間攪拌し、水(5mL)中に注ぎ、生成物を酢酸エチル(3x5mL)で抽出した。次いで層を分離し、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲル上で30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジ
ヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(30mg,
41%)を白色の固体として得た；MS(ES) m/z 260 (M-H)-； C16H15N3O2の分析計算値：C, 68.3; H, 5.37; N, 14.9。実測値：C, 68.4; H, 5.51; N, 14.6。
【０１７８】
トルエン(600mL)中の5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(6.0g, 22mmol, 1eq)の溶液にラウエッソン試薬(5.9g, 15mmol, 0.65eq)を加え、反応物を80℃に2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5-10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して表題化合物(2.0g, 31%)をわずかに黄色の固体として得た：mp 225-228℃。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ1.67(s, 6H), 3.72(s, 3H), 6.37(dd, 1H, J=0.8, 4.1Hz), 7.04(dd, 1H, J=0.8, 4.1Hz), 7.13(m, 1H), 7.47(m, 2H), 12.30(s, 1H); MS(ESI) [M-H]-=296; C16H15N3OSの分析計算値：C, 64.62, H, 5.08, N, 14.13。実測値：C, 64.7, H, 5.12, N, 14.17。
【０１７９】
実施例21
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボチアミド
p-キシレン(100mL)中の4,4-ジメチル-6-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(6.0g, 22.5mmol)にラウエッソン試薬(5.9g, 14.6mmol, 0.65eq)を加え、反応物を3時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して表題化合物(1.2g, 17%)を黄色の粉末として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ1.69(s, 6H), 6.65(dd, 1H, J=2.2, 3.8Hz), 6.98(dd, 1H, J=2.2, 3.8Hz), 7.03(d, 1H, J=8.2Hz), 7.69(dd, 1H, J=1.6, 8.2Hz), 7.81(d, 1H, J=1.6Hz), 8.92(s, 1H), 9.09(s, 1H), 11.19(s, 1H), 12.22(s, 1H); MS(ESI) [M+H]+=318, [M-H]-=316; C15H15N3OS2の分析計算値：C, 56.76, H, 4.76, N, 13.24。実測値：C, 56.78, H, 4.87, N, 12.54。
【０１８０】
実施例22
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)チオフェン-3-カルボニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-3-カルボニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-６-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-4-チオフェンカルボニトリルを用いて黄色がかった白色の固体として製造した：mp 255-260℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.36(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=1.1Hz), 7.88-7.87(d, 1H, J=1.3Hz), 7.63(d, 1H, J=1.9Hz), 7.56-7.54(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.93(d, 1H, J=8.1Hz), 1.64(s, 6H)；MS(-ESI) m/z283 (M-H)-。
【０１８１】
表題化合物を実施例16と同様にして5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)チオフェン-3-カルボニトリル及びラウエッソン試薬を用いて製造した。生成物は黄色の結晶の形態で得られた：mp 258-259℃。1H NMR (DMSO-d6)
δ12.3(s, 1H), 8.54(d, 1H, J=0.9Hz), 7.96(s, 1H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.11-7.08(d, 1H, J=8.3Hz), 1.69(s, 6H); MS(ESI) m/z 299 [M-H]-; C15H12N2OS2・1/2H2Oの分析計算値：C, 58.0, H, 4.24, N, 9.05。実測値：C, 58.33, H, 3.85, N, 8.39。
【０１８２】
実施例23
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1-エチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
ジメチルホルムアミド(25ml)中の5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボニトリル(1.3g, 5mmol)の溶液に炭酸カリウム(1g, 7.5mmol)及びヨードメタン(0.4ml, 5.1mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル/水で摩砕し、酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1-エチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.4g, 27%)を得た；mp 200-202℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 1.64(s, 6H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 6.29(d, J=4.1Hz, 1H), 7.0(d, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=4.1Hz, 1H), 7.34(m, 2H), 10.42(s, 1H); MS(ESI) m/z 294 (M-H)-。
【０１８３】
表題化合物を実施例16の方法に従って5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1-エチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル及びラウエッソン試薬から製造した。生成物は白色の針状結晶の形態で得られた：mp 212-213℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ1.25(t, 3H, J=7Hz), 1.68(s, 6H), 4.07(q, J=7Hz, 2H), 6.32(d, J=3.9Hz, 1H), 7.07(d, J=3.9Hz, 1H), 7.15(d, J=9Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 12.33(s, 1H); MS(ESI)
m/z 310 (M-H)-。
【０１８４】
実施例24
4-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル
実施例1の方法に従って1-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)シクロヘキサノールを2-アミノ-5-ブロモ安息香酸及び1,5-ジブロモペンタンから調製したグリニャール試薬を用いて透明な油状物として製造した：1H-NMR (DMSO-d6) δ7.07(d, 1H, J=2.3Hz), 7.03(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.55(d, 1H, J=8.6Hz), 5.49(s, 2H, D2O 交換可能), 5.00(s, 1H, D2O 交換可能), 2.01(d, 2H, J=1.8Hz), 1.66-1.77(m, 2H), 1.44-1.61(m, 4H), 1.16-1.34(m, 2H)；MS(ESI) m/z 270/272 ([M+H]+, 98%/100%)。
【０１８５】
6-ブロモ-スピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1'-シクロヘキサン-2-(1H)-オン]を実施例2の方法に従って1-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)シクロヘキサノール及びカルボニルジイミダゾールから製造した。生成物は黄色がかった白色の固体として得られた：mp 208-210℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.26(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=2.2Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.2,
2.2Hz), 6.81(d, 1H, J=8.3Hz), 1.90-1.97(m, 2H), 1.80-1.85(m, 5H), 1.25-1.35(m, 1H)；MS(APCI) m/z 296 ([M+H]+, 68%)。
【０１８６】
スピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸を実施例4の方法に従って6-ブロモ-スピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1'-シクロヘキサン]-2-(1H)-オンを用いて黄色がかった白色の固体として製造した：mp 223-225℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.17(s, 1H, D2O 交換可能), 7.92(s, 2H, D2O 交換可能), 7.67(S, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.0, 1.1Hz), 6.81(d, 1H, J=7.9Hz), 1.96(s, 1H), 1.93(s, 1H), 1.57-1.88(m, 7H), 1.24-1.34(m, 1H)；MS(ESI) m/z 262 (M+H)+。
【０１８７】
4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリルを実施例5の方法に従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-シアノチオフェンから白色の結晶として製造した：mp 230-232℃； IR(KBr) 2200cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ10.29(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 6.93-6.91(d, 1H, J=8.2Hz), 1.99-1.87(m, 4H), 1.73-1.64(m, 5H), 1.38-1.31(m, 1H)；MS(+)APCI m/z 325 (M+H)+；C18H16N2O2S 1/4H2Oの分析計算値：C, 65.73, H, 5.06, N, 8.52。実測値：C, 65.55, H, 5.06, N, 8.22。
【０１８８】
表題化合物を実施例16の方法に従って4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリルを用いて黄色の固体として製造した：mp 225-227℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.98(s, 1H), 7.83(d, 1H, J=1.47Hz), 7.63(d, 1H, J=1.47Hz), 7.46(dd, 1H, J=8.2, 1.91Hz), 7.32(m, 1H), 6.86(d, 1H, J=8.19Hz), 2.28-2.29(m, 2H), 2.06-2.01(m, 2H), 1.83-1.70(m, 5H), 1.37-1.3(m, 1H); MS(ES) m/z 339 ([M-H]-)。
【０１８９】
実施例25
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリル
3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-フルオロベンゾニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルから白色の固体として製造した：mp 229-230℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.15(dd, 1H,
J=7.39, 2.12Hz), 7.95-7.89(m, 1H), 7.59-7.48(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100%); C17H13FN2O2の分析計算値：C, 68.91, H, 4.42, N, 9.45。実測値：C, 68.74, H, 4.83, N, 9.10。
【０１９０】
表題化合物を実施例16の方法に従って5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリルを用いて白色の固体として製造した：mp 258-259℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ12.3(s, 1H), 8.35-8.32(m, 1H), 8.15-8.10(m, 1H), 7.72-7.7(m, 2H), 7.66-7.60(m, 1H), 7.13(d, 1H, J=8.07Hz), 1.7(s, 6H); LC/MS(ES) m/z 311 ([M+H]+, 100%); C17H13FN2OSの分析計算値：C, 64.99, H, 4.24, N, 8.66。実測値：C, 64.7, H, 4.09, N, 8.66。
【０１９１】
実施例26
6-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例6の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び3,5-ジブロモピリジンから白色の固体として製造した：mp
211-212℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.92(d, 1H, J=1.9Hz), 8.66(d, 1H, J=2.09Hz), 8.40(t, 1H, J=2.02Hz), 7.72-7.68(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 333 ([M+H]+, 100%), 335 ([M+H]+, 100%); C15H13BrN2O2の分析計算値：C, 54.07, H, 3.93, N, 8.41。実測値：C, 54.15, H, 3.89, N, 8.31。
【０１９２】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを用いて白色の固体として製造した：mp 252-253℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ12.3(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.44(s, 1H),
7.78-7.76(m, 2H), 7.14(d, 1H, J=8.8Hz), 1.7(s, 6H); LC/MS(ES) m/z 347/349 ([M-H]-); C15H13BrN2OSの分析計算値：C, 51.32, H, 3.79N, 7.98。実測値：C, 50.95, H, 3.56  , N, 7.72。
【０１９３】
実施例27
6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンから白色の固体として製造した：mp 193-194℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.67-7.64(m, 3H)
, 7.61-7.57(m, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 6.96(d, 1H, J=8.72Hz), 1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 306 ([M+H]+, 100%); C16H13ClFNO2の分析計算値：C, 62.86, H, 4.29, N, 4.58。実測値：C, 62.98, H, 4.1, N, 4.6。
【０１９４】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して製造した：mp 204-205℃；1H-NMR (CDCl3) δ10.0(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.31(bs, 2H), 7.15-7.08(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.23Hz), 1.9(s, 6H); LC/MS(ES) m/z 320/322 ([M-H]-)。
【０１９５】
実施例28
6-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-ブロモ-5-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ-[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3,5-ジブロモトルエンを用いて白色の固体として製造した：mp 231-233℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58-7.56(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.95(d, 1H, J=8.67Hz), 2.37(s, 3H), 1.67(s, 6H)；MS(ESI) m/z 344/346 ([M-H]-, 100%); C17H16BrNO2の分析計算値：C, 58.98, H, 4.66, N,
4.05。実測値：C, 58.82, H, 4.62, N, 3.94。
【０１９６】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-ブロモ-5-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを用いて黄色の固体として製造した：mp
183-184℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.8(s, 1H), 7.48-7.46(m, 2H), 7.34-7.25(m, 4H), 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 2.4(s, 3H), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 360/362 ([M-H]-)。
【０１９７】
実施例29
6-(3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモ-5-トリフルオロメトキシベンゼンを用いて白色の固体として製造した：mp 214-216℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.68-7.62(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.0Hz), 1.68(s, 6H)；MS(ESI) m/z 414 ([M-H]-, 100%); C17H13BrF3NO3の分析計算値：C, 49.06, H,
3.15, N, 3.37。実測値：C, 49.16, H, 3.05, N, 3.30。
【０１９８】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して黄色の固体として製造した：mp 192-193℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.4(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.30(s, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.22Hz), 1.9(s, 6H); MS(ES) m/z 431/433 ([M-H]-)。
【０１９９】
実施例30
3-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
3-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを実施例5の方法に従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリルから白色の粉末として製造した：mp 250-253℃；IR(KBr) 2220cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ10.34(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.0(d, 1H, J=10.6Hz), 7.80-7.7(m, 3H
), 6.98-6.95(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99-1.97(m, 4H), 1.76-1.65(m, 6H), 1.37-1.33(m, 1H)；MS(EI) m/z 336 (M)+; C20H17FN2O2H2Oの分析計算値：C, 67.78, H, 5.40, N, 7.90。実測値：C, 67.9, H, 4.93, N, 7.67。
【０２００】
表題化合物を実施例16の方法に従って3-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを用いて製造した：mp 235-237℃；1H-NMR (CDCl3) δ10.0(s, 1H), 7.76-7.69(m, 2H), 7.50-7.33(m, 3H), 7.03(d, 1H, J=8.8Hz), 2.3-1.26(m, 10H); MS(ES) m/z 351 ([M-H]-)。
【０２０１】
実施例31
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-メチルベンゾニトリル
3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-メチルベンゾニトリルを実施例5の方法に従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-メチルベンゾニトリルから白色の固体として製造した：mp 256-258℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.67-7.62(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.11Hz), 2.42(s, 3H), 1.68(s, 6H)；MS(APCI) m/z 293 ([M+H]+, 100%); C18H16N2O2の分析計算値：C, 73.96, H, 5.52, N, 9.58。実測値：C, 73.26, H, 5.46, N, 9.24。
【０２０２】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-シアノ-5-メチル-フェニル)4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して製造した：mp 230-231℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.1(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.32-7.31(m, 1H), 6.91(d, 1H, J=8.2Hz), 2.5(s, 3H), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 307 ([M-H]-)。
【０２０３】
実施例32
6-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ-[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3,5-ジクロロフェニルボロン酸から白色の固体として製造した：mp 245-246℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.77(m, 2H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.56(bs, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.98Hz), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 321 ([M+H]+, 40%); C16H13Cl2NO2の分析計算値：C, 59.32, H, 4.11, N, 4.32。実測値：C, 59.13, H, 4.29, N, 4.17。
【０２０４】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して製造した：mp 206-208℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.5(s, 1H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.40-7.36(m, 3H), 7.3-7.29(m, 1H), 6.95(d, 1H, J=8.23Hz), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 336/338 ([M-H]-)。
【０２０５】
実施例33
5-(4,4-ジメチル-1,2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)イソフタロニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-イソフタロニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモイソフタロニトリルから白色の固体として製造した：mp 288-289℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.58(s, 2H), 8.40(d, 1H, J=0.77Hz), 7.80-7.75(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 303 ([M
+], 20%); C18H13N3O2・1.65H2Oの分析計算値：C, 64.92, H, 4.93, N, 12.62。実測値：C, 64.74, H, 4.69, N, 12.32。
【０２０６】
表題化合物を実施例16の方法に従って5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-イソフタロニトリルから出発して製造した：mp 240-242℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.4(s, 1H), 8.03(d, 2H, J=1.25Hz), 7.92(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.22, 1.89Hz), 7.33(d, 1H, J=1.8Hz), 7.01(d, 1H, J=8.24Hz), 1.84(s, 6H); MS(ES) m/z 318 ([M-H]-)。
【０２０７】
実施例34
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-2-フロニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-フラン-2-カルボニトリルを実施例5の方法に従って2-ブロモ-5-シアノフラン(1.0g, 5.6mmol)(J. Med. Chem. (1997), 40(23), 3804-3819)及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(1.8g, 8.18mmol)から白色の固体(0.39g, 1.45mmol, 17%)として製造した：mp 257-260℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.48(s, 1H), 7.73-7.70(m, 3H), 7.19(d, 1H, J=3.8Hz), 6.98(d, 1H, J=8.9Hz), 1.66(s, 6H)；MS((+)-APCI)
m/z=269 (M+H)+。
【０２０８】
表題化合物を実施例16の方法に従って5-(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-2-フランカルボニトリルを用いて製造した：mp 200℃ 分解する；1H-NMR (CDCl3) δ9.1(s, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.26, 1.68Hz), 7.53(d, 1H, J=1.59Hz), 7.19(d, 1H, J=3.7Hz), 6.89(d, 1H, J=8.31Hz), 6.71(d, 1H, J=3.72Hz), 1.8(s,
6H); MS(ES) m/z 283 ([M-H]-)。
【０２０９】
実施例35
4,4-ジエチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
4,4-ジエチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って4,4-ジエチル-6-ヨード-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3-ニトロフェニルボロン酸から黄色がかった白色の固体として製造した：mp 193-194℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.19(s, 1H, D2O 交換可能), 8.38(t, 1H, J=1.9Hz), 8.20(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.61(t, 1H, J=8.0Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.2, 2.0Hz), 7.23(d, 1H, J=1.7Hz), 6.99(d, 1H, J=8.3Hz), 2.09(q, 4H, J=7.4Hz), 0.96(t, 6H, J=8.3Hz)；MS(EI) m/z 325 ([M-H]-, 100%); C18H18N2O4・0.3H2Oの分析計算値：C, 65.17, H, 5.65, N, 8.44。実測値：C, 65.31, H, 5.60, N, 8.10。
【０２１０】
表題化合物を実施例16の方法に従って4,4-ジエチル-6-(3-ニトロ-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して黄色の固体として製造した：mp 180-181℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.1(s, 1H), 8.38(t, 1H, J=1.94Hz), 8.25-8.22(m, 1H), 7.87-7.85(m, 1H), 7.64(t, 1H, J=7.99Hz), 7.55(dd, 1H, J=8.24, 1.89Hz), 7.25(d, 1H,
J=1.71Hz), 6.93(d, 1H, J=8.25Hz), 2.2-2.03(m, 4H), 0.96(t, 6H, J=7.33Hz); MS(ES) m/z 341 ([M-H]-)。
【０２１１】
実施例36
6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
DME及び水(150mL/30mL)の混合物中の 2-アミノ-5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(7.78g, 30mmol)、3-クロロフェニルボロン酸(5.63g, 36mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.73g, 1.5mmol)及び炭酸ナトリウム(7.63g, 72mmo
l)の混合物を脱気して酸素を除き、窒素下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ブライン(30mL)及び酢酸エチル(100mL)で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/1:1）により精製して5-(3-クロロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドを褐色の油状物(5g, 57%)として得た。無水THF中のこのベンズアミド(5g, 17.2mmol)の溶液に窒素下で-78℃でエーテル中のメチルリチウムの溶液(1.4M, 28.6mL, 40mL)を滴下して加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を-78℃で塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)で処理した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/2:1）により精製して1-(4-アミノ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノンを黄色の固体(2g, 47%)として得た：mp 89-90℃；1H-NMR (CDCl3) δ7.89(d, 1H, J=2.0Hz), 7.51(m, 2H), 7.25-7.40(m, 3H), 6.73(d, 1H, J=8.6Hz), 6.38(bs, 2H), 2.65(s, 3H)；MS(EI) m/z 268 ([M+Na]+, 60%)；C14H12ClNOの分析計算値：C, 68.44, H, 4.92, N, 5.70。実測値：C, 68.40, H, 4.89, N, 5.61。
【０２１２】
6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを1-(4-アミノ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン(0.2g, 0.82mmol)及び臭化フェニルマグネシウム、続いてTHF中のCDIでの処理から白色の固体として製造した：mp
179-180℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.27(s, 1H, D2O 交換可能), 7.51-7.57(m, 2H), 7.28-7.45(m, 9H), 6.92(d, 1H, J=8.4Hz), 2.12(s, 3H)；MS(ESI) m/z 348 ([M-H]-,100%); C21H16ClNO2の分析計算値：C, 72.10, H, 4.61, N, 4.00。実測値：C, 71.72, H, 4.86, N,
3.91。
【０２１３】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：mp 202-203℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.9(s, 1H), 7.59-7.56(m, 2H), 7.49-7.30(m, 9H), 6.91(d, 1H, J=8.19Hz), 2.2(s, 3H); MS(ES) m/z 364 ([M-H]-)。
【０２１４】
実施例37
4-アリル-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
無水THF(10mL)中の1-(4-アミノ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン(0.2g, 0.82mmol)の溶液にエーテル中の臭化アリルマグネシウムの溶液(1.0M, 3mL, 3mmol)を窒素下で0℃で加えた。反応溶液を周囲温度までゆっくりと温め、窒素下で1時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)を加え、続いて酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/3:1)により精製してアミノカルビノール中間体を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２１５】
無水THF中の上記のアミノカルビノールの溶液にCDI(0.38g, 2.3mmol)を窒素下で周囲温度で加えた。反応溶液を55℃で12時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を真空中で除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル/2:1)により精製して4-アリル-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(130mg, 52%)として得た：mp 128-129℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.68(s, 1H, D2O 交換可能), 7.50(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.31-7.40(  m, 3H), 7.25(d, 1H, J=1.6Hz), 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 5.70-5.85(m, 1H), 5.17(m, 2H), 2.76(m, 2H), 1.79(s, 3H)；MS(ESI) m/z 314 ([M+H]+, 40%)。C18H16ClNO2の分
析計算値：C, 68.90; H, 5.14; N, 4.46。実測値：C, 68.90; H, 5.18; N,4.43。
【０２１６】
表題化合物を実施例16の方法に従って4-アリル-6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して製造した：mp 150-151℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.9(s, 1H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.40-7.35(m, 3H), 7.27(s, 1H), 6.87(d, 1H, J=8.22Hz), 5.81-5.72(m, 1H), 5.19-5.13(m, 2H), 2.78-2.75(m, 2H), 1.82(s, 3H); MS(ES) m/z 328 ([M-H]-)。
【０２１７】
実施例38
3-クロロ-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ベンゾニトリル
3-クロロ-5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-クロロベンゾニトリルから白色の固体として製造した：mp 256-257℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.22(bs, 1H), 8.15(bs, 1H), 7.98(bs, 1H), 7.74-7.71(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.09Hz), 1.7(s, 6H)；MS(ESI) m/z 311 ([M-H]-, 100%); C17H13ClN2O2の分析計算値：C, 65.29, H, 4.19, N, 8.96。実測値：C, 65.25, H, 3.92, N, 8.71。
【０２１８】
表題化合物を実施例16の方法に従って3-クロロ-5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルから出発して製造した：mp 249-251℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.7(s, 1H), 7.74-7.73(m, 1H), 7.71-7.70(m, 1H), 7.64-7.63(m, 1H), 7.48(dd, 1H, J=8.24, 1.86Hz), 7.3(d, 1H, J=1.73Hz), 7.01(d, 1H, J=8.24Hz), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 327/329 ([M-H]-)。
【０２１９】
実施例39
6-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ-[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンから白色の固体として製造した：mp 218-219℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.67-7.65(m, 2H), 7.49(d, 2H, J=7.73Hz), 7.19(t, 1H, J=9.29Hz), 6.96(d, 1H, J=8.88Hz), 1.7(s, 6H)；MS(APCI) m/z 290 ([M+H]+, 100%); C16H13F2NO2の分析計算値：C, 66.43, H, 4.53, N, 4.84。実測値：C, 66.01, H, 4.46, N, 4.67。
【０２２０】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して製造した：mp 224-225℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.7(s, 1H), 7.48(dd, 1H, J=8.16, 1.74Hz), 7.31(d, 1H, J=1.66Hz), 7.  08-7.03(m, 2H), 6.98(d, 1H, J=8.23Hz), 6.85-6.78(m, 1H), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z304 ([M-H]-)。
【０２２１】
実施例40
6-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-フルオロアニソールから白色の固体として製造した：mp 181-182℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.13-7.06(m, 2H), 6.97-6.94(d, 1H, J=8.89Hz), 6.80(dt, 1H, J=10.95, 2.12Hz), 3.8(s, 
3H), 1.7(s, 6H)；MS(ESI) m/z 302 ([M+H]+, 100%); C17H16FNO3・0.1H2Oの分析計算値：C, 67.36, H, 5.39, N, 4.62。実測値：C, 67.11, H, 5.44, N, 4.48。
【０２２２】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：mp 170-171℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.2(s, 1H), 7.48(dd, 1H, J=8.18, 1.84Hz),
7.32(d, 1H, J=1.66Hz), 6.91(d, 1H, J=8.23Hz), 6.84(d, 1H, J=2.11Hz), 6.82-6.81(m, 1H), 6.66-6.61(m, 1H), 3.9(s, 3H), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 316 ([M-H]-)。
【０２２３】
実施例41
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-メトキシベンゾニトリル
窒素のガスシール下で(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(4.2g, 19.0mmol)、3-シアノ-5-メトキシベンジルトリフラート(5.1g, 19.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(1.1g, 0.95mmol)、炭酸ナトリウム(4.0g, 38.0mmol)、DME(10mL)中の臭化リチウム(5g, 57mmol)及び水(25mL)の混合物を50℃で15分間攪拌した。次いでこの溶液を85℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を塩化アンモニウム水(100mL)で２回、そしてブライン(100mL)で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリルを白色の固体(0.69g, 53%)として得た：mp 254-255℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.55(bs, 1H), 7.4(bs, 1H), 6.99(d, 1H, J=7.94Hz), 3.88(s, 3H), 1.67(s, 6H)；MS(EI) m/z 308 ([M+H]+, 30%)；C18H16N2O3の分析計算値：C, 68.13, H, 5.40, N, 8.83。実測値：C, 68.03, H, 5.22, N, 8.46。
【０２２４】
表題化合物を実施例16の方法に従って3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリルから出発して黄色がかった白色の固体として製造した：mp 201-202℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.1(s, 1H), 7.48(dd, 1H, J=8.16, 1.8Hz), 7.41(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=1.69Hz), 7.27(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.  92(d, 1H, J=8.2Hz), 3.9(s, 3H), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 323 ([M-H]-)。
【０２２５】
実施例42
6-(3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び1-ブロモ-3-フルオロベンゼンから薄黄色の固体として製造した：mp 181-182℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.62-7.44(m, 5H), 7.16(t, 1H, J=2.22Hz), 6.97(d, 1H, J=8.83Hz), 1.67(s, 6H)；MS(EI) m/z 271 ([M+H]+, 40%); C16H14FNO2の分析計算値：C, 69.91, H, 5.3, N, 5.1。実測値：C, 70.0, H, 5.32, N, 4.92。
【０２２６】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを用いて白色の固体として製造した：mp 194-195℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.9(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.15, 1.73Hz), 7.46-7.38(m, 1H), 7.34-7.30(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.10-7.04(m, 1H), 6.89(d, 1H, J=8.21Hz), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 286([M-H]-)。
【０２２７】
実施例43
6-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゼンから白色の固体として製造した：mp 207-208℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s,
1H), 7.94-7.9(m, 2H), 7.73-7.7(m, 2H), 7.63(d, 1H, J=8.58Hz), 6.99(d, 1H, J=8.68Hz), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 339 ([M+], 60%); C17H13F4NO2の分析計算値：C, 60.18,
H, 3.86, N, 4.13。実測値：C, 59.9, H, 3.99, N, 4.06。
【０２２８】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：mp 204-206℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.2(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.5(dd, 1H, J=8.14, 1.97Hz), 7.44-7.38(m, 1H), 7.36-7.30(m, 2H), 6.92(d, 1H, J=8.14Hz), 1.83(s, 6H); MS(ES) m/z 354([M-H]-)。
【０２２９】
実施例44
6-(2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(2-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-2-フルオロベンゼンから黄色がかった白色の結晶として製造した：mp 164-165℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.33(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.25-7.45(m, 4H), 6.98(d, 1H, J=8.7Hz), 1.64(s, 6H)。
【０２３０】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(2-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒ  ドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：mp
171-173℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.97(s, 1H), 7.5-7.13(m, 6H), 6.88(d, 1H, J=8.14Hz), 1.80(s, 6H); MS(ES) m/z 286([M-H]-)。
【０２３１】
実施例45
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼンから黄色がかった白色の結晶として製造した：mp 207-208℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.35(s, 1H), 7.79(m, 1H), 7.40-7.63(m, 4H), 6.95(d, 1H, J=8.9Hz), 1.62(s, 6H)。
【０２３２】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して黄色の固体として製造した：mp 209-211℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.94(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.35, 1.98Hz), 7.36-7.22(m, 4H), 6.87(d, 1H, J=8.35Hz), 1.81(s, 6H); MS(ES) m/z 304([M-H]-)。
【０２３３】
実施例46
6-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(4-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾオキサジン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-4-フルオロベンゼンから黄色がかった白色の結晶として製造した：mp 232-233℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.74(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.9Hz), 1.63(s, 6H)。
【０２３４】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(4-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジ
ヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：mp 221-223℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.98(s, 1H), 7.5-7.44(m, 3H), 7.5(m, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.87(d, 1H, J=8.14Hz), 1.81(s, 6H); MS(ES) m/z 286([M-H]-)。
【０２３５】
実施例47
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-4-フルオロベンゾニトリル
3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-フルオロベンゾニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルから白色の固体として製造した：mp 229-230℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.15(dd, 1H,
J=7.39, 2.12Hz), 7.95-7.89(m, 1H), 7.59-7.48(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100%); C17H13FN2O2の分析計算値：C, 68.91, H, 4.42, N, 9.45。実測値：C, 68.74, H, 4.83, N, 9.10。
【０２３６】
表題化合物を実施例16の方法に従って3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-フルオロベンゾニトリルから出発して黄色の固体として製造した：mp 250-251℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.83(s, 1H), 7.73(dd, 1H, J=8.34, 2.19Hz), 7.68-7.64(m, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.32-7.28(m, 2H), 6.9(d, 1H, J=8.34Hz), 1.81(s, 6H); MS(ES) m/z 311([M-H]-)。
【０２３７】
実施例48
6-(2,3-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2,3-ジフルオロベンジルトリフラートから黄色の固体として製造した：mp 166-167℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.5-7.2(m, 5H), 7.0(m,
1H), 1.7(s, 6H); MS(EI) m/z 289 ([M+H]+); C16H13F2NO2の分析計算値：C, 66.43, H,
4.53, N, 4.84。実測値：C, 66.15, H, 4.37, N, 4.64。
【０２３８】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：mp 197-198℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.02(s, 1H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.2-7,13(m, 3H), 6.9(d, 1H, J=8.14Hz), 1.80(s, 6H); MS(ES) m/z 304([M-H]-)。
【０２３９】
実施例49
3-(8-ブロモ-4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
酢酸(5mL)中の3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.5g, 1.7mmol)及び酢酸ナトリウム(0.2g, 2.4mmol)の混合物に臭素(0.12mL, 2.34mmol)を室温で窒素下で加えた。反応混合物を20時間攪拌し、次いで氷水(30mL)中に注いだ。沈殿物をフィルター上に集め、水(3x5mL)で洗浄して3-(8-ブロモ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを黄色がかった白色の固体(0.48g, 75%)として得た：mp 216-217℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ9.78(s, 1H), 8.18(t, 1H, J=1.6Hz), 8.02-8.08(m, 2H), 7.81(m, 1H),
7.75(d, 1H, J=1.8Hz), 1.66(s, 6H); MS(ESI) m/z 373, 375[M-H]-。
【０２４０】
表題化合物を実施例16の方法に従って3-(8-ブロモ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルから出発して製造した：m
p 219-220℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.05(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=1.98Hz), 7.6(m, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.4-7.36(m, 1H), 7.26(m, 1H), 1.80(s, 6H); MS(ES) m/z 304([M-H]-)。
【０２４１】
実施例50
4,4-ジメチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
4,4-ジメチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って6-ヨード-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3-ニトロフェニルボロン酸から黄色を帯びた固体として製造した：mp 244-245℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.38(s, 1H, D2O 交換可能), 8.47(s, 1H), 8.14-8.20(m, 2H), 7.70-7.76(m, 3H), 7.01(d, 1H, J=8,1Hz), 1.68(s, 6H); MS(EI) m/z 297 ([M-H]-, 100%); C16H14N2O4の分析計算値：C, 64.42, H, 4.73, N, 9.39。実測値：C, 63.93, H, 4.91, N, 8.71。
【０２４２】
表題化合物を実施例16の方法に従って4,4-ジメチル-6-(3-ニトロ-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して黄色の固体として製造した：mp 224-226℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.89(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.26-8.22(m, 1H), 7.88-7,.86(m, 1H), 7.64(t, 1H, J=7.97Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.21, 1.3Hz), 7.40(m, 1H), 6.94(d,
1H, J=8.22Hz), 1.80(s, 6H); MS(ES) m/z 313 ([M-H]-)。
【０２４３】
実施例51
6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って4,4-ジエチル-6-ヨード-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3-クロロフェニルボロン酸から白色の固体として製造した：mp 150-151℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.52(s, 1H, D2O 交換可能), 7.50(s, 1H), 7.31-7.44(m, 4H), 7.16(d, 1H, J=1.5Hz), 6.89(d, 1H, J=8.2Hz), 2.03(m, 4H), 0.94(t, 6H, J=7.4Hz); MS(EI) m/z 315 (M+, 53%); C18H18ClNO2の分析計算値：C, 68.46, H, 5.75, N, 4.44。実測値：C, 68.16, H, 5.81, N, 4.32。
【０２４４】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-クロロ-フェニル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：mp 148-150℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.27(s, 1H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.40-7.34(m, 3H), 7.17(d, 1H, J=1.64Hz), 6.94(d, 1H, J=8.22Hz), 2.18-2.01(m, 4H), 0.94(t, 6H, J=7.33Hz);
MS(ES) m/z 303/332 ([M-H]-)。
【０２４５】
実施例52
6-(3-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3-メトキシフェニルボロン酸から黄色の固体として製造した：mp 164-165℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.36(t, 1H, J=7.89Hz), 7.20(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.88Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.13, 2.35Hz), 3.8(s, 3H), 1.7(s, 6H); MS(ESI) m/z 284 ([M+H]+, 30%); C17H17NO3の分析計算値：C, 72.07, H, 6.05, N,
4.94。実測値：C, 70.58, H, 5.73, N, 4.67。
【０２４６】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：mp 142  -143℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.96(s, 1H), 7.51(dd, 1H, J=8.2, 1.84Hz), 7.40-7.35(m, 2H), 7.13-7.10(m, 1H), 7.05(t, 1H, J=2.21Hz), 6.90(dd, 1H, J=8.09, 2.46Hz), 
6.87(d, 1H, J=8.2Hz), 3.87(s, 3H), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 298 ([M-H]-)。
【０２４７】
実施例53
6-(2-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(2-クロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び2-クロロフェニルボロン酸から白色の固体として製造した：mp 181-182℃; MS(ESI) m/z 288 ([M+H]+, 70%); C16H14ClNO2の分析計算値：C, 66.79, H, 4.90, N, 4.87。実測値：C, 66.78, H, 4.82, N, 4.55。
【０２４８】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(2-クロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：mp 171-172℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.95(s, 1H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.40-7.27(m, 5H), 6.87(d, 1H, J=8.14Hz), 1.79(s, 6H); MS(ES) m/z 302/304 ([M-H]-)。
【０２４９】
実施例54
4-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
乾式THF(10mL)中の1-(4-アミノ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-1-ベンジル-エタノール(先に記述した方法に従って、1-(4-アミノ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン及び臭化ベンジルマグネシウムから製造した, 0.14g, 0.42mmol)及びトリホスゲン(0.04g, 0.14mmol)の混合物を窒素のガスシール下で10分間攪拌した。THFを除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、35%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して4-ベンジル-6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.045g, 30%)を黄色がかった白色の固体として得た：mp 187-188℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.1(s, 1H), 7.70(t, 1H, J=2.3Hz), 7.6(d, 1H, J=8.0Hz), 7.58-7.53(m, 2H), 7.46(t, 1H, J=8.0Hz), 7.38(d, 1H, J=8.0Hz), 7.22-7.17(m, 3H), 7.06-7.0(m, 2H), 6.84(d, 1H, J=9.14Hz), 3.24(d, 1H, J=14.3Hz), 3.06(d, 1H, J=14.3Hz), 1.68(s, 3H)；MS(ESI) m/z 364 ([M+H]+, 100%)；C22H18ClNO2の分析計算値：C, 72.63, H, 4.99, N, 3.85。実測値：C, 71.82, H, 5.09, N, 3.58。
【０２５０】
表題化合物を実施例16の方法に従って4-ベンジル-6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：1H-NMR (CDCl3) δ9.09(s, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.03, 1.83Hz), 7.38-7.22(m, 7H), 7.04-6.97(m, 3H), 6.83(d, 1H, J=8.22Hz), 3.22(s, 2H), 1.86(s, 3H); MS(ES) m/z 378/380 ([M-H]-)。
【０２５１】
実施例55
6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼンから白色の固体として製造した：mp 182-183℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.36(s, 1H, D2O 交換可能), 7.78(s, 1H), 7.58-7.65(m, 3H), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 6.96(d, 1H, J=8.5Hz), 1.69(s, 6H)；19F-NMR (DMSO-d6) δ-112.46(m, 1F); MS(CI) m/z 352 ([M+H]+, 78%), 350 ([M+H]+, 75%),; C16H13BrFNO2の分析計算値：C, 54.88, H, 3.74, N, 4.00。実測値：C, 54.83, H, 3.82, N, 3.95。
【０２５２】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチ
ル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して黄色の固体として製造した：mp 221-222℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.28(s, 1H), 7.49-7.45(m, 2H), 7.30(d, 1H, J=1.71Hz), 7.24(t, 1H, J=2.07Hz), 7.17(dt, 1H, J=9.54, 1.99Hz), 6.93(d, 1H, J=8.25Hz), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 364/366 ([M-H]-)。
【０２５３】
実施例56
6-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)チオフェン-2-カルボニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリルを実施例5の方法に従って5-ブロモ-2-チオフェンカルボニトリル及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸を用いて黄色がかった白色の固体として製造した：mp 264-266℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=7.9Hz), 7.60-7.66(m, 3H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 1.65(s, 6H)；MS(APCI) m/z 285 (M+H)+, 302 (M+NH4)+; C15H12N2O2Sの分析計算値：C, 63.36,
H, 4.25, N, 9.85。実測値：C, 63.01, H, 4.36, N, 9.39。
【０２５４】
表題化合物を実施例16の方法に従って5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリルを用いて黄色の固体として製造した：mp 242-244℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.05(s, 1H), 7.61(d, 1H, J=3.89Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.23, 1.56Hz), 7.35(m, 1H), 7.24(d, 1H, J=3.89Hz), 6.88(d, 1H, J=8.26Hz), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 299 ([M-H]-)。
【０２５５】
実施例57
3-フルオロ-5-(8-フルオロ-4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ベンゾニトリル
N-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ安息香酸(Takagishi et al.Synlett 4, 360-2 (1992); mp 159-161℃)をトリフルオロ酢酸を用いて脱保護してo-アミノ安息香酸を得、これを次に臭化メチルマグネシウムで処理してo-アミノジメチルカルビノールを得た。o-アミノジメチルカルビノール(2.23g, 13.2mmol)をTHF(20mL)中1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.8g, 17.2mmol)で50℃で12時間処理した。次に溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を10% HCl水溶液(2x25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、10%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(1.3g, 50%)として得た：mp 127-128℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.22-7.12(m, 2H), 7.07-7.00(m, 2H), 1.6(s, 6H)；MS(APCI) m/z 196 ([M+H]+, 100%)；C10H10FNO2の分析計算値：C, 61.53, H, 5.16, N, 7.18。実測値：C, 61.27, H, 5.37, N, 7.02。
【０２５６】
8-フルオロ-(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸を実施例4の方法を用いて6-ブロモ-8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから製造した。
【０２５７】
3-フルオロ-5-(8-フルオロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルを実施例5の方法に従って8-フルオロ-(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリルから白色の固体として製造した：mp 256-257℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.5(s, 1H), 8.20(bs, 1H), 8.06(dt, 1H, J=10.48, 2.16Hz), 7.85-7.82(m, 1H), 7.77(dd, 1H, J=11.89, 1.81Hz), 7.63(s, 1H), 1.7(s, 6H)；MS(EI) m/z 314 ([M+], 60%)。
【０２５８】
表題化合物を実施例16の方法に従って3-フルオロ-5-(8-フルオロ-4,4-ジメチル-2-オキ
ソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルを用いて黄色の固体として製造した：1H-NMR (CDCl3) δ8.91(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.47(dt, 1H, J=9.25, 2.0Hz), 7.39(m, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.13(s, 1H), 1.8(s, 6H)。
【０２５９】
実施例58
3-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)ベンゾニトリル
3-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-ベンゾニトリルを方法Bに従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモベンゾニトリルから黄褐色の粉末として製造した：mp 245-247℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.7Hz), 7.68-7.61(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 1.98-1.96(m, 4H), 1.75-1.64(m, 5H), 1.40-1.32(m, 1H)；MS(EI) m/z 318 [M+]; C20H18N2O2・1/2H2Oの分析計算値：C, 73.38, H, 5.85, N, 8.56。実測値：C, 73.86, H, 5.81, N, 8.22。
【０２６０】
表題化合物を実施例16の方法に従って3-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)ベンゾニトリルから出発して白色の固体として製造した：mp 222-224℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.08(s, 1H), 7.86-7.81(m, 1H), 7.77(dt, 1H, J=7.79, 1.35Hz), 7.67-7.64(m, 1H), 7.58(d, 1H, J=7.77Hz), 7.48(dd, 1H, J=8.2,
1.93Hz), 7.35(d, 1H, J=1.78Hz), 6.91(d, 1H, J=8.2Hz), 2.30-2.26(m, 2H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.39-1.24(m, 2H); MS(ES) m/z 333 ([M-H]-)。
【０２６１】
実施例59
5-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリル
5-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリルを方法Bに従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-メチル-5-シアノチオフェンから白色の粉末として製造した：mp 200-203℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.43-7.40(m, 2H), 7.0(d, 1H, J=8.8Hz), 2.27(s, 3H), 2.00-1.62(m, 9H), 1.42-1.23(m, 1H); MS(EI) m/z 338 (M+); C19H18N2O2Sの分析計算値：C, 67.43, H, 5.36, N, 8.28。実測値：C, 67.12, H, 5.45, N, 8.05。
【０２６２】
表題化合物を実施例16の方法に従って5-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリルから出発して黄色の固体として製造した：mp 199-201℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.92(s, 1H), 7.5(s,
1H), 7.36(dd, 1H, J=8.17, 1.9Hz), 7.23(d, 1H, J=1.7Hz), 6.87(d, 1H, J=8.18Hz), 2.3(s, 3H), 2.05-1.70(m, 7H), 1.36-1.25(m, 3H); MS(ES) m/z 353 ([M-H]-)。
【０２６３】
実施例60
5-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル
5-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリルを方法Bに従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-5-シアノチオフェンから黄褐色の粉末として製造した：mp 243-245℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.41(s, 1H), 7.98-7.97(d, 1H, J=3.9Hz), 7.67-7.60(m, 3H), 6.97-6.94(d, 1H, J=8.3Hz), 1.98-1.92(m, 4H), 1.74-1.64(m, 5H), 1.45-1.21(m, 1H); MS(EI) m/z 324 (M+); C18H16N2O2S 1/2H2Oの分析計算値：C, 65.08, H, 5.04, N, 8.18。実測値：C, 64.84, H, 5.09, N, 
8.40。
【０２６４】
表題化合物を実施例16の方法に従って5-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリルから出発して黄色の固体として製造した：mp 232-233℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.90(s, 1H), 7.6(d, 1H, J=3.93Hz), 7.36(d, 1H, J=1.8Hz), 7.24-7.20(m, 1H), 6.85(d, 1H, J=8.25Hz), 2.28-2.23(m, 2H), 2.11-1.96(m, 2H), 1.90-1.70(m, 5H), 1.38-1.33(m, 2H); MS(ES) m/z 339 ([M-H]-)。
【０２６５】
実施例61
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを方法Aに従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び1-ブロモ-3-クロロ-4-フルオロベンゼンから白色の固体として製造した：mp 211-212℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.92(dd, 1H, J=7.13, 2.19Hz), 7.71-7.66(m, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.49(t, 1H, J=8.95Hz), 6.96(d, 1H, J=8.01Hz), 1.67(s, 6H); MS(EI) m/z 305 ([M+H]+, 20%); C16H13ClFNO2の分析計算値：C, 62.86, H, 4.29, N, 4.58。実測値：C, 62.52, H, 4.45, N, 4.42。
【０２６６】
表題化合物を実施例16の方法に従って6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した：mp 196-197℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.29(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=6.89, 2.28Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.21, 1.91Hz), 7.41-7.27(m, 1H), 7.28-7.27(m, 1H), 7.22(t, 1H, J=8.66Hz), 6.92(d, 1H, J=8.22Hz), 1.81(s, 6H); MS(ES) m/z 320 ([M-H]-)。
【０２６７】
実施例62
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-4-プロピルチオフェン-2-カルボニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-n-プロピルチオフェン-2-カルボニトリルを方法Bに従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-n-プロピル-5-チオフェンカルボニトリルから製造した。白色の結晶：mp 160-162℃；IR(KBr) 2220cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ10.47(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.7Hz), 2.59-2.48(m, 2H), 1.64-1.51(m, 2H), 0.85(t, 3H, J=7.3Hz)。MS(-ESI) m/z [M-H]- 325; C18H18N2O2S・3/4H2Oの分析計算値：C, 63.60, H, 5.78, N, 8.24。実測値：C, 63.48, H, 5.59, N, 8.04。
【０２６８】
表題化合物を実施例16の方法に従って5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-プロピル-チオフェン-2-カルボニトリルから出発して製造した。黄色の固体：mp 174-175℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.43(s, 1H), 7.49(s, 1H),
7.35(dd, 1H, J=8.17, 1.8Hz), 7.19(d, 1H, J=1.62Hz), 6.95(d, 1H, J=8.18Hz), 2.56(t, 2H, J=7.53Hz), 1.79(s, 6H), 1.60(m, 2H, J=7.56Hz), 0.92(t, 3H, J=7.3Hz); MS(ES) m/z 341 ([M-H]-)。
【０２６９】
実施例63
4-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-2-フロニトリル
4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-フラン-2-カルボニトリルを方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-フランカルボニトリルから製造した。黄色がかった白色の固体：mp 255-256℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.32(s, 1H, D2O 交換可能), 8.57(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz), 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 1.65(s, 6H); MS(ESI) m/z 269 (M+H, 72%); C15H12N2O3の分析計算値：C, 67.16, H, 4.51, N, 10.44。実測値：C, 67.14, H, 4.59, N, 10.07。
【０２７０】
表題化合物を実施例16の方法に従って4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-フラン-2-カルボニトリルから出発して製造した。黄色がかった白色の固体：mp 214-216℃；1H-NMR (CDCl3) δ8.93(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.39(dd, 1H, J=8.2, 1.87Hz), 7.35(s, 1H), 7.22-7.21(m, 1H), 6.86(d, 1H, J=8.2Hz), 1.79(s, 6H); MS(ES) m/z 283 ([M-H]-)。
【０２７１】
実施例64
4-ブチル-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)チオフェン-2-カルボニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-n-ブチル-チオフェン-2-カルボニトリルを方法Bに従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-n-ブチル-5-チオフェンカルボニトリルから製造した。白色の結晶：mp 167-168℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.46(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.7Hz), 2.59(t, 2H, J=8.1Hz), 1.63(s, 6H), 1.58-1.51(m, 2H), 1.48-1.17(m, 2H), 0.82(t, 3H, J=7.4Hz)。MS(-ESI) m/z [M-H]- 339; C19H20N2O2S・1/4H2Oの分析計算値：C, 66.16, H, 5.99, N, 8.12。実測値：C, 66.33, H, 5.92, N, 7.85。
【０２７２】
表題化合物を実施例16の方法に従って4-ブチル-5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリルから出発して製造した。黄色の固体：mp 174-175℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.58(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=8.19, 1.84Hz), 7.19(d, 1H, J=1.7Hz), 6.96(d, 1H, J=8.18Hz), 2.58(t, 2H, J=7.61Hz), 1.80(s, 6H), 1.61-1.54(m, 2H), 1.35-1.25(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.29Hz); MS(ES) m/z 355 ([M-H]-)。
【０２７３】
実施例65
6-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-ブロモ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモベンゼンから製造した。白色の固体：mp 174-175℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.35(s, 1H), 7.88(bs, 1H), 7.68(d, 1H, J=7.5Hz), 7.6-7.51(m, 3H), 7.4(t, 1H, J=7.5Hz), 6.97(d, 1H, J=8.57Hz), 1.64(s, 6H); MS(EI) m/z 331 ([M+], 60%), 333 ([M+], 60%); C16H14BrNO2の分析計算値：C, 57.85, H, 4.25, N, 4.22。実測値：C, 57.7, H, 4.36, N, 4.09。
【０２７４】
トルエン(30mL)中の6-(3-ブロモ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(3g, 9.04mmol)及びラウエッソン試薬(1.83g, 4.51mmol)の混合物を110℃に24時間加熱した。反応物を冷却し、トルエンを真空中で除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して6-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン(1.93g, 61%)を黄色の固体として得た：mp 191-193℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ12.3(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.72-7.65(m, 3H), 7.57-7.54(m, 1H), 7.45-7.39(m, 1H), 7.14-7.11(m, 1H), 1.7(s, 6H); MS(ES) m/z 347 ([M-H]-, 100%); C16H14BrNOSの分析計算値：C, 55.18, H, 4.05,   N, 4.02。実測値：C, 55.17, H, 3.93, N, 3.97。
【０２７５】
実施例66
2-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)チオフェン-3-カルボニトリル
2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-3-カルボニトリルを方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-チオフェンカルボニトリルから製造した。黄色がかった白色の固体：mp 200-202℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ10.49(s, 1H), 7.75(m,
1H), 7.63(d, 1H, J=2.2Hz), 7.59(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.02(d, 1H, J=8.1Hz), 1.63(s, 6H); MS(-ESI) m/z 283 (M-H)-。
【０２７６】
表題化合物を実施例16の方法に従って2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-3-カルボニトリルから出発して製造した。黄色の固体：mp 194-195℃；1H-NMR (CDCl3) δ9.56(s, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.35(d, 1H, J=5.39Hz), 7.30(d, 1H, J=5.33Hz), 6.98(d, 1H, J=8.18Hz), 1.80(s, 6H); MS(ES) m/z 299 ([M-H]-)。
【０２７７】
限定されるものでないが、本発明の主たる特徴及び態様は次のとおりである。
【０２７８】
態様１．  式：
【化４４】
0005523430.tif 000053
式中：
R1及びR2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換されたC2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAの群から選択される独立した置換基であるか；
またはR1及びR2は縮合して以下のa)、b)もしくはc)から選択されるスピロ環式環を形成し、各スピロ環式環はHもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく：
a) 3〜8員のスピロ環式アルキル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルキル環；もしくは
b) 3〜8員のスピロ環式アルケニル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルケニル環；もしくは
c) O、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のスピロ環式環；
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルから選択され；
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置
換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、もしくはCORCであり；
RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルから選択され；
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルから選択され；
R5は以下の群a)、b)もしくはc)から選択され、
a) R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環であり：
【化４５】
0005523430.tif 000054
ここで：
Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チオアルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され；
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基であり；または
b) R5はO、S、S(O)、S(O2)もしくはNR6の群から選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、CORFもしくはNRGCORFの群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員の複素環式環であり；
RFはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
RGはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R6はHもしくはC1〜C3アルキルであり；または
c) R5は構造：
【化４６】
0005523430.tif 000055
を有する6員環であり、
ここで：
X1はNもしくはCX2であり、
X2はハロゲン、CNもしくはNO2であり、
Q1はS、NR7もしくはCR8R9であり；
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式もしくは置換された複素環式、SO2CF3、OR11もしくはNR11R12の群から選択され；
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり；
R10はC1〜C3アルキルであり；
またはCR8R9は以下の構造：
【化４７】
0005523430.tif 000056
により示されるような6員環を含んでなり；
Q2は成分：
【化４８】
0005523430.tif 000057
から選択され；
R11、R12及びR13はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシルもしくはスルホニルから独立して選択される；
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【０２７９】
態様２．  構造：
【化４９】
0005523430.tif 000058
ここで：
R1はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであり；
R2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか
；
またはR1及びR2は縮合して以下のa)、b)もしくはc)から選択されるスピロ環式環を形成し、各スピロ環式環はHもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく：
a) 3〜8員のスピロ環式アルキル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルキル環；もしくは
b) 3〜8員のスピロ環式アルケニル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルケニル環；もしくは
c) O、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のスピロ環式環；
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、もしくはCORCであり；
RCはH、C1〜C4アルキル、置換されたC1〜C4アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C4アルコキシ、置換されたC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C4アミノアルキルであり；
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルであり；
R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環であり、
【化５０】
0005523430.tif 000059
Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チオアルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され；
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり；
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基であり；
または
R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシを含む群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員環であり；
R6はHもしくはC1〜C3アルキルであり；
Q1はS、NR7、CR8R9であり；
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換さ
れたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、もしくはSO2CF3から選択され；
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CN、CO2R10を含む群からの独立した置換基であり；
R10はC1〜C3アルキルであり；
またはCR8R9は以下の構造：
【化５１】
0005523430.tif 000060
により示されるような6員環を含んでなる
を有する態様１の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【０２８０】
態様３．  構造：
【化５２】
0005523430.tif 000061
R1及びR2はC1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、もしくは3〜6員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築されるスピロ環式アルキルの群から独立して選択され；
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、もしくはCORCであり；
RCはH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり；
R4はH、ハロゲン、NO2、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環式環、もしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択され；
YはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される置換基であり；
Q1はS、NR7もしくはCR8R9であり；
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、もしくはSO2CF3の群から選択され；
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり；
R10はC1〜C3アルキルであり；
またはCR8R9は以下の構造：
【化５３】
0005523430.tif 000062
により示されるような6員環を含んでなる
を有する態様2の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【０２８１】
態様４．  構造：
【化５４】
0005523430.tif 000063
R1及びR2はC1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、もしくは3〜6員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築されるスピロ環式アルキルの群から独立して選択され；
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、もしくはCORCであり；
RCはH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり；
R4はH、ハロゲン、NO2、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環式環、もしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択され；
YはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される置換基であり；
UはO、SもしくはNR6であり、
R6はHもしくはC1〜C3アルキルもしくはC1〜C4CO2アルキルであり；
QはS、NR7もしくはCR8R9であり；
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、もしくはSO2CF3の群から選択され；
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり；
R10はC1〜C3アルキルであり；
またはCR8R9は一緒に構造：
【化５５】
0005523430.tif 000064
の6員環を含んでなる
を有する態様2の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【０２８２】
態様５．  式：
【化５６】
0005523430.tif 000065
式中：
R1及びR2はC1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルの群から独立して選択されるか、またはR1及びR2は縮合して3〜6員のスピロ環式アルキル環を形成し；
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、もしくはCORCであり；
RCはH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり；
R4はH、ハロゲン、NO2、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり；
X1はNもしくはCX2であり；
X2はハロゲン、CNもしくはNO2であり；そして
QはS、NR7もしくはCR8R9である；
を有する態様2の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【０２８３】
態様６．  6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-チオンである態様1の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【０２８４】
態様７．  4-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリルである態様1の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【０２８５】
態様８．  6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-チオンである態様1の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【０２８６】
態様９．  3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルである態様1の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【０２８７】
態様１０．  3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルである態様1の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【０２８８】
態様１１．  態様1の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を避妊の誘導を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類において避妊を誘導する方法。
【０２８９】
態様１２．  態様1の化合物の製薬学的に有効な量及び製薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【産業上の利用可能性】
【０２９０】
本発明は、プロゲステロン受容体のモジュレーターとしての活性を有し、避妊の誘導、機能不全性出血、並びに子宮内膜、卵巣、乳房、結腸及び前立腺の癌等に有効である。したがって、本発明は医薬製造業において利用可能である。