(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４５】
0005490020.tif 000068
［Ｒ１は、水素、メチル、又はエチルであり；
Ｃｙ１は、フェニルであり、ここで、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、メチル、トリフルオロメチル、又はジフルオロメトキシから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されており；
Ａ２は、結合であり；
Ｃｙ２は、水素であり；
ｔは、１、２又は３であり；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０であり；
Ｅは、結合であり；
Ｒ２は、イソプロピル、チエニル、フェニル、又はピリジルであり、ここで、それぞれハロ、メチル、メチルチオ、又は（４−モルホリノ）メチルで場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、又はエトキシエチルから選択され、ここで、それぞれＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−，及びＭｅＣＯＮＭｅから独立して選択される２つまでの基で場合により置換されており；
Ｑは、Ｏ又はＮＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。
【請求項２】
化合物が、式（Ｉａ）：
【化４６】
0005490020.tif 000069
で示される化合物である、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。
【請求項３】
化合物が、式（Ｉｂ）：
【化４７】
0005490020.tif 000070
で示される化合物である、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。
【請求項４】
化合物が、式（Ｉｃ）：
【化４８】
0005490020.tif 000071
で示される化合物である、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。
【請求項５】
化合物が、式（Ｉｄ）：
【化４９】
0005490020.tif 000072
で示される化合物である、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ２がフルオロフェニルである、請求項１〜５記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式（Ｉｅ）：
【化５０】
0005490020.tif 000073
で示される化合物である、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項８】
化合物が、式（Ｉｆ）：
【化５１】
0005490020.tif 000074
で示される化合物である、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項９】
６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（メチル（フェニル）アミノ）−１，３−オキサジナン−２−オン又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項１０】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者を処置するための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１１】
１１β−ＨＳＤ１の活性を阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と、ｉｉ）請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許仮出願第６１／０６２，１４７号（２００８年１月２４日出願）の利益を請求し、その教示は全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビター、その医薬組成物及びその使用方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調整し、炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝に役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドは、発育、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラムされた細胞死に生理学的な効果を有することも知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、インビボでコルチゾール機能を仲介することが示されているグルココルチコイドレセプター（ＧＲ）及びミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）の両方に結合する。これらのレセプターは、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性ドメインを介して転写を直接調節する。
【０００４】
最近まで、グルココルチコイド作用の主要な決定因子は、３つの主要な因子に起因するものであった：（１）グルココルチコイドの循環レベル（主に視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸により駆動される）；（２）循環中のグルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内レセプター密度。最近、グルココルチコイド機能４つ目の決定因子が同定された：グルココルチコイド活性化及び不活性化酵素による組織特異的プレレセプター代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレレセプター制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調整によりＧＲ及びＭＲの活性を調節する。現在まで、１１−β−ＨＳＤの２つの別々のアイソザイムは、クローン化され、特徴決定されており、１１β−ＨＳＤ１（１１−β−ＨＳＤ１型、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られている）並びに１１β−ＨＳＤ２である。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト形から活性コルチゾールを再生する双方向オキシドレダクターゼであり、一方、１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾンに変換することによって生物学的に活性なコルチゾールを不活性化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
【０００５】
２つのアイソフォームは、別々の組織特異的様式で発現し、それらの生理学的役割の差と一致している。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布しており、酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒトの肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮において検出されている。脂肪組織において、コルチゾール濃度の増加は、脂肪細胞の分化を刺激し、内臓肥満の促進において役割を果たしうる。眼では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調整し、緑内障の一因となる可能性があり、幾つかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、高眼圧の患者において眼内圧の低下を引き起こしうることを示唆する（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26): 14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１−ベータ−脱水素化及び逆１１−オキソ還元反応の両方を触媒し、１１β−ＨＳＤ１は、無傷の細胞及び組織において主にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンから活性コルチゾールの形成を触媒する（Low et al. (1994) J. MoI. Endocrin. 13: 167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２の発現は、主に、腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ状結腸及び直腸結腸、唾液腺、並びに結腸上皮細胞株のようなミネラルコルチコイド標的組織において見出される。１１β−ＨＳＤ２は、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用して、コルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17）、グルココルチコイド過剰（例えば、高レベルのレセプター活性コルチゾール）からＭＲを保護することが示されている（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173- 216）。
【０００６】
１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２のいずれかの遺伝子における突然変異は、ヒト病理をもたらす。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異を有する個人は、このコルチゾール不活性化の活性に欠損があり、その結果、高血圧症、低カリウム血症及びナトリウム貯留により特徴付けられる明かなミネラルコルチコイド過剰（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）の症状を示す（Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１における及び共局在化ＮＡＤＰＨ生成酵素であるヘキソース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらす可能性があり、これらの個人は、ＡＣＴＨ仲介アンドロゲン過剰（多毛症、月経不順、アンドロゲン過剰症）、多嚢胞性卵巣症候群に似た表現型（ＰＣＯＳ）を示す（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439）。
【０００７】
とりわけ、欠損又は過剰分泌又は作用のいずれかによるＨＰＡ軸におけるホメオスタシスの破壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病をもたらす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524）。クッシング症候群を有する又はグルココルチコイド療法を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満を生じる。クッシング症候群の患者の表現型は、Reavenの代謝症候群（症候群Ｘ又はインスリン抵抗性症候群としても知られている）によく似ており、その症状には、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂血症が含まれる（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131）。ヒトの肥満におけるグルココルチコイドの役割は完全に特徴決定されていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が肥満及び代謝症候群において重要な役割を果たすという山のような証拠がある（Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210- 1213); (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131 : 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421 ; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988）。
【０００８】
トランスジェニックマウスモデルによる研究のデータは、脂肪細胞１１β−ＨＳＤ１活性が内臓肥満及び代謝症候群において中心的な役割を果たすという仮説を支持する（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32）。トランスジェニックマウスにおけるａＰ２プロモーターの制御下での１１β−ＨＳＤ１の脂肪組織での過剰発現は、ヒト代謝症候群と著しく類似した表現型を生じた（Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。更に、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の活性の増加は、ヒトの肥満において観察されるものと非常に類似している（Rask et al. (2001 ) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-142）。加えて、相同組み換えにより生じた１１β−ＨＳＤ１欠乏マウスによる研究のデータは、１１β−ＨＳＤ１の欠失が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異的欠乏によってインスリン感受性及びグルコース耐性の増加をもたらすことを実証する（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。
【０００９】
公開されたデータは、１１β−ＨＳＤ１の発現の増加が、脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所変換の増加に寄与し、したがって１１β−ＨＳＤ１が、中心性肥満の病因及びヒトにおける代謝症候群の発症において役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、代謝症候群の処置にとって有望な医薬標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連障害の処置において有益であることを証明することができる。例えば、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧及び／又は高脂血症を含む肥満及び／又は代謝症候群の局面群との戦いに有効でありうる（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。加えて、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激インスリン放出の増強を含む膵臓に対する有益な効果を有することができる（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844）。
【００１０】
更に、一般的な認知機能の個人間の差がグルココルチコイドへの長期暴露における変動と関係していること（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73）及び脳の特定の小領域における過剰グルココルチコイドへの慢性暴露によりもたらされるＨＰＡ軸の調整不全が認知機能の低下に寄与すると理論付けられること（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216）考えると、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、脳においてグルココルチコイドへの暴露を低減し、それによって、認知障害、認知症及び／又はうつ病を含むニューロン機能に対する有害なグルココルチコイド効果に対して保護できると予測することができる。とりわけ、ストレス及びグルココルチコイドは、認知機能に影響を与えることが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790）、１１β−ＨＳＤ１は、脳におけるグルココルチコイド作用の制御を介して、神経毒性に対して効果を有することができることが示されている（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。
【００１１】
グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１が眼内圧（ＩＯＰ）の調整に役割を果たすという証拠もあり（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）、未処置のまま放置されると、上昇したＩＯＰは、部分的な視野欠失、最終的には失明をもたらしうる。したがって、眼における１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを低減することができ、したがって１１β−ＨＳＤ１は、潜在的に緑内障及び他の視覚障害の処置に使用することができる。
【００１２】
トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスは、高動脈血圧を示し、食餌中の塩への増加した感受性を有する。更に、血漿アンジオテンシノーゲンレベルは、アンジオテンシンＩＩ及びアルドステロンと同様に、トランスジェニックマウスにおいて上昇しており、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストによるマウスの処置は、高血圧を緩和する（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性により引き起こされうるか又は悪化されうることを示唆している。したがって、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、高血圧及び高血圧関連心血管障害の処置に有用でありうる。成熟脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害は、独立した心血管危険因子であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）の分泌を軽減することも予想される（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84: 4097-4105）。
【００１３】
グルココルチコイドは、骨格組織に有害作用を有する可能性があり、中程度であってもグルココルチコイド用量への長期暴露は、骨粗鬆症をもたらす可能性がある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447）。加えて、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞並びに成人骨の細胞の培養物に存在することが見出されており（Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381）、１１β−ＨＳＤ１インヒビターであるカルベノキソロンは、骨小結節形成に対するグルココルチコイドの悪影響を軽減することが示されている（Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125）。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を減少し、それによって、骨粗鬆症を含む多様な形態の骨疾患における有益な効果を生じると予測される。
【００１４】
１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、免疫調節においても有用でありうる。グルココルチコイドは、免疫系を抑制すると認められているが、実際には、ＨＰＡ軸と免疫系との間には複雑で動的な相互作用がある（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581）。グルココルチコイドは、細胞仲介反応と体液免疫反応の平衡を調節し、高いグルココルチコイド活性は、通常、体液反応と関連する。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害を、免疫反応を細胞仲介反応にシフトする手段として使用することができる。結核、らい病（ハンセン病）及びの乾癬ような特定の疾患状態は、体液反応に偏った免疫反応を誘発するが、より効果的な免疫反応は、細胞仲介反応でありうる。したがって、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、そのような疾患を処置するために有用でありうる。
【００１５】
グルココルチコイドは、特に潰瘍を有する糖尿病患者において創傷の治癒を阻害することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125: 594-601; Bitar (2000) Surgery 127: 687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152: 547-554）。耐糖能障害及び／又は及び２型糖尿病を示す患者は、多くの場合、創傷治癒障害も有する。グルココルチコイドは、感染の危険性を増加させ、創傷治癒を遅延することが示されている（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。更に、創傷液中の増加したコルチゾールレベルと非治癒性創傷との間に相関関係がある（ＥＰ特許出願第０９０２２８８号）。最近公開された特許出願は、特定の１１β−ＨＳＤ１インヒビターが創傷治癒の促進に有用でありうることを示唆している（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３，９５１）。
【００１６】
本明細書において明白であるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新たな改善された薬剤の継続的な必要性が存在する。本発明の新規化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターである。
【００１７】
（発明の概要）
現在、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターであることが見出されている。式（Ｉ）及びその構成メンバーは、本明細書において、以下：
【００１８】
【化１】
0005490020.tif 000002
【００１９】
［Ｒ１は、（ａ）水素であるか又は（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、それぞれフッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立して選択される４つまでの基で場合により置換されており；
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ���）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されており；
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ４；又は（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン若しくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンオキシであり、それぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチル若しくはオキソから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されており；
Ｃｙ２は、（ａ）水素又は（ｂ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）ア���コキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｅは、（ａ）結合又は（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン若しくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシであり、ここで、ＯはＲ２に結合しており、それぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチル若しくはオキソから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されており； 
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アル���キシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される４つまでの基で場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、それぞれフッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、ヘテロシクリル（アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド又はオキソで場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド又はオキソで場合により置換されていてもよい）から独立して選択される４つまでの基で場合により置換されており；
Ｑは、Ｏ又はＮＲ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］のように定義されるか、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と、ｉｉ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーとを含む医薬組成物である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーの有効量を投与する工程を含む方法である。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者を処置する方法であって、被験者に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーの有効量を投与する工程を含む方法である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、そのような処置の必要な哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーの使用である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーの使用である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、そのような処置の必要な哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するために使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者を処置するために使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）若しくは（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【００２７】
本発明は、更に、１１β−ＨＳＤ１を本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物と接触させる、１１β−ＨＳＤを阻害する方法を提供する。
【００２８】
本発明は、更に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物の有効量を被験者に投与することによる、コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害又は低減をそのような処置の必要な患者において行う方法を提供する。
【００２９】
本発明は、更に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物の有効量を被験者に投与することによる、コルチゾールの産生の阻害又は低減をそのような処置の必要な患者において行う方法を提供する。
【００３０】
本発明は、更に、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物を使用して、インスリン感受性の増加をそのような処置の必要な被験者において行う方法を提供する。
【００３１】
（発明の詳細な説明）
別の実施態様は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ〜ｉ）のいずれか１つで示される化合物［式中：
Ｃｙ１は、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタレン、２−若しくは３−チエニル、２−若しくは３−フラニル、２−若しくは３−ピロリル、２−，３−若しくは４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−若しくは５−ピリミジニル、３−若しくは４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−若しくは８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−イソキノリニル、２−、４−若しくは５−チアゾリル、２−、３−、４−若しくは５−ピラゾリル、２−、３−、４−（全て場合により置換されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、２−ピリドン、４−ピリドン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オン、ピリミジン−４−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド又はイソチアゾリジン１，１−ジオキシドであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルアカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されており；
Ｅは、結合又はメチル、エチル、トリフルオロメチル若しくはオキソから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、それぞれフッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、ヘテロシクリル（アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリール（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド又はオキソで置換されていてもよい）から独立して選択される４つまでの基で場合により置換されており；そして
残りの変数は、式（Ｉ）について上記に記載されたとおりであるか又は式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）のいずれか１つについて下記に記載されているとおりである］、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００３２】
別の実施態様は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ〜ｉ）のいずれか１つで示される化合物［式中：
Ｒ１は、（式（Ｉ）、（Ｉａ〜ｄ）及び（Ｉｇ）において）水素、メチル又はエチルであり；
Ｃｙ１は、（式（Ｉ）、（Ｉａ〜ｄ）及び（Ｉｇ）において）フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、チアゾリル又はピリミジニルであり、それぞれ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されており；
Ａ２は、（式（Ｉ）、（Ｉａ〜ｄ）及び（Ｉｅ〜ｇ）において）結合、Ｏ、ＯＣＨ２ＣＯ又はＣ＝Ｏであり；
Ｃｙ２は、（式（Ｉ）、（Ｉａ〜ｄ）及び（Ｉｅ〜ｇ）において）（ａ）水素又は（ｂ）フェニル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル若しくは２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジルであり、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、メチル、トリフルオロメチル、アセチル、２−ヒドロキシエチル及び１−アミノエチルから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されており；
ｎは、（式（Ｉ）及び（Ｉａ〜ｄ）において）０であり；
ｔは、（式（Ｉ）及び（Ｉｅ〜i）において）１、２又は３であり；
Ｅは、（式（Ｉ）、（Ｉａ〜ｄ）、（Ｉｅ〜ｆ）及び（Ｉｈ〜ｉ）において）結合又はＣＨ２であり；
Ｒ２は、（式（Ｉ）、（Ｉａ〜ｄ）、（Ｉｅ〜ｆ）及び（Ｉｈ〜ｉ）において）イソプロピル、チエニル、フェニル又はピリジルであり、それぞれハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルで場合により置換されており；
Ｒ３は、（式（Ｉ）、（Ｉａ〜ｄ）及び（Ｉｅ〜ｉ）において）水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチルであり、それぞれＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立して選択される２つまでの基で場合により置換されており；
Ｑは、（式（Ｉ）及び（Ｉｅ〜i）において）Ｏ又はＮＲ５であり；
Ｒ５は、（式（Ｉ）及び（Ｉｅ〜i）において）水素又はメチルである］或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００３３】
別の実施態様は、式（Ｉａ）：
【００３４】
【化２】
0005490020.tif 000003
【００３５】
［式中、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｅ、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりである］で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００３６】
別の実施態様は、式（Ｉｂ）：
【００３７】
【化３】
0005490020.tif 000004
【００３８】
［式中、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｅ、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりである］で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００３９】
別の実施態様は、式（Ｉｃ）：
【００４０】
【化４】
0005490020.tif 000005
【００４１】
［式中、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｅ、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりである］で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００４２】
別の実施態様は、式（Ｉｄ）：
【００４３】
【化５】
0005490020.tif 000006
【００４４】
［式中、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｅ、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりである］で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００４５】
別の実施態様は、式（Ｉｅ）：
【００４６】
【化６】
0005490020.tif 000007
【００４７】
［式中、Ａ２、Ｃｙ２、Ｅ、ｔ、Ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりである］で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００４８】
別の実施態様は、式（Ｉｆ）：
【００４９】
【化７】
0005490020.tif 000008
【００５０】
［式中、Ａ２、Ｃｙ２、Ｅ、ｔ、Ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりである］で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００５１】
別の実施態様は、式（Ｉｇ）：
【００５２】
【化８】
0005490020.tif 000009
【００５３】
［式中、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、ｔ、ＱびＲ３は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；ｍは、０、１、２、３又は４であり；そして置換基Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ア���キルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される］で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００５４】
特定の実施態様において、Ａ２−Ｃｙ２は、Ｎに結合している炭素原子に対してメタ又はパラである。
【００５５】
別の実施態様は、式（Ｉｈ）：
【００５６】
【化９】
0005490020.tif 000010
【００５７】
［式中、Ｅ、ｔ、Ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；ｒ及びｓは、独立して０、１、２、３又は４であり；そしてＧ１及びＧ２は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ア���キルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される］で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００５８】
別の実施態様は、式（Ｉｉ）：
【００５９】
【化１０】
0005490020.tif 000011
【００６０】
［式中、Ｅ、ｔ、Ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；ｒは、０、１、２、３又は４であり；そして置換基Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−���６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される］で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
【００６１】
本発明のある特定の実施態様において、上記記載の構造式における変数は、以下の意義を有する。
【００６２】
Ｒ１は、（ａ）水素であるか又は（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、それぞれフッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立して選択される４つまでの基で場合により置換されている。別の代替案において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の代替案において、Ｒ１は、水素、メチル又はエチルである。別の代替案において、Ｒ１は、メチル又はエチルである。
【００６３】
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１���Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されている。あるいは、Ｃｙ１は、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタレン、２−若しくは３−チエニル、２−若しくは３−フラニル、２−若しくは３−ピロリル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−若しくは５−ピリミジニル、３−若しくは４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−若しくは８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−イソキノリニル、２−、４−若しくは５−チアゾリル、２−、３−、４−若しくは５−ピラゾリル、２−、３−、４−（全て場合により置換されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、２−ピリドン、４−ピリドン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オン、ピリミジン−４−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド又はイソチアゾリジン１，１−ジオキシドであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコ���シ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルアカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６
）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されている。別の代替案において、Ｃｙ１は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである。別の代替案において、Ｃｙ１は、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリジルである。別の代替案において、Ｃｙ１は、場合により置換されているフェニルである。なお別の特定の実施態様において、Ｃｙ１は、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ又はメチルで置換されている。なお別の特定の実施態様において、Ｃｙ１は、フッ素又は臭素で置換されている。なお別の代替案において、Ｃｙ１は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されている、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、チアゾリル又はピリミジニルである。
【００６４】
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ４又は（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン若しくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンオキシであり、それぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチル若しくはオキソから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されている。あるいは、Ａ２は、結合、Ｏ、ＯＣＨ２ＣＯ又はＣ＝Ｏである。別の代替案において、Ａ２は結合であり、そしてＣｙ２は水素である。別の代替案において、Ａ２は結合であり、そしてＣｙ２はシクロプロピルである。別の代替案において、Ａ２は結合であり、そしてＣｙ２は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである。別の代替案において、Ａ２は結合であり、そしてＣｙ２は、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリジルである。別の代替案において、Ａ２は結合であり、そしてＣｙ２は場合により置換されているフェニルである。別の代替案において、Ａ２は結合であり、そしてＣｙ２は、塩素又はフッ素から独立して選択される１〜４つの基で置換されている。なお別の特定の実施態様において、Ａ２は結合であり、そしてＣｙ２はジフルオロフェニルである。
【００６５】
Ｃｙ２は、（ａ）水素又は（ｂ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）ア���コキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されている。あるいは、Ｃｙ２は、（ａ）水素又は（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、メチル、トリフルオロメチル、アセチル、２−ヒドロキシエチル及び１−アミノエチルから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されている、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジルである。別の代替案において、Ｃｙ２は、場合により置換されているフェニルである。別の代替案において、Ｃｙ２は、塩素及びフッ素から選択される１〜４つの基で場合により置換されているフェニルである。別の代替案において、Ｃｙ２はジフルオロフェニルである。
【００６６】
ｔは、１、２又は３である。別の特定の実施態様において、ｔは１である。あるいは、ｔは２である。
【００６７】
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６８】
ｎは、０、１又は２である。あるいは、ｎは０である。
【００６９】
Ｅは、（ａ）結合又は（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン若しくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシであり、ここで、ＯはＲ２に結合しており、それぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチル若しくはオキソから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されている。あるいは、Ｅは、結合又はＣＨ２である。なお別の代替案において、Ｅは、結合又はメチル、エチル、トリフルオロメチル若しくはオキソから独立して選択される１〜４つの基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。
【００７０】
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アル���キシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択される４つまでの基で場合により置換されている。あるいは、Ｒ２は、イソプロピル、チエニル、フェニル又はピリジルであり、それぞれハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルで場合により置換されている。別の代替案において、Ｒ２は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール又はシクロアルキルである。なお別の代替案において、Ｒ２は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル又は場合により置換されているチエニルである。なお別の代替案において、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルである。なお別の代替案において、Ｒ２は、フルオロフェニルである。なお別の代替案において、Ｒ２は、イソプロピル、チエニル、フェニル又はピリジルであり、それぞれハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルで場合により置換されている。
【００７１】
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、それぞれフッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、ヘテロシクリル（アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド又はオキソで場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド又はオキソで場合により置換されていてもよい）から独立して選択される４つまでの基で場合により置換されている。あるいは、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、それぞれフッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４、ヘテロシクリル（アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリール（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド又はオキソで置換されていてもよい）から独立して選択される４つまでの基で場合により置換されている。別の代替案において、Ｒ３は水素である。なお別の代替案において、Ｒ３はヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。なお別の代替案において、Ｒ３はω−Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。なお別の代替案において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。なお別の代替案において、Ｒ３はＨ２ＮＳＯ２Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。なお別の代替案において、Ｒ３はＨ２ＮＳＯ２ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。なお別の代替案において、Ｒ３はオキソ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。なお別の特定の実施態様において、Ｒ３はアルケニルである。なお別の代替案において、Ｒ３はアリルである。なお別の代替案において、Ｒ３はＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチルであり、それぞれＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｍｅ���Ｈ−、Ｍｅ２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立して選択される２つまでの基で場合により置換されている。
【００７２】
Ｑは、Ｏ又はＮＲ５である。あるいは、ＱはＯである。あるいは、ＱはＮである。
【００７３】
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。あるいは、Ｒ５は、水素又はメチルである。一つの特定の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【００７４】
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００７５】
ｍは０、１、２、３又は４である。
【００７６】
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択���れる。
【００７７】
ｒ及びｓは、独立して０、１、２、３又は４である。
【００７８】
Ｇ１及びＧ２は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立���て選択される。
【００７９】
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立して選択さ���る。
【００８０】
（定義）
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００８１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、スピロ〔４．４〕ノナン、アダマンチルなどが含まれる。
【００８２】
用語「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である芳香族基を意味する。アリール基は、１〜４つの置換基で場合により置換されている。例示的な置換基には、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドが含まれる。
【００８３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和環に場合により縮合しうる、５員及び６員芳香族複素基を意味し、例えば、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、４−又は５−チアゾリル、２−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、３−、４−又は５−イミダゾリルである芳香族複素基が含まれる。ヘテロアリールは、場合により置換されている。例示的な置換基には、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドが含まれるか又はオキソによるＮ−オキシドの形成が含まれる。
【００８４】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員及び７員飽和又は部分不飽和複素環を意味する。例示的なヘテロシクリルには、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、２−ピリドン、４−ピリドン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オン、ピリミジン−４−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド及びイソチアゾリジン１，１−ジオキシドが含まれる。ヘテロシクリルは、１〜４つの置換基で場合により置換されうる。例示的な置換基には、アルキル、ハロアルキル及びオキソが含まれる。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、用語「被験者」及び「患者」は交換可能に使用することができ、処置の必要な哺乳動物、例えば、愛玩用動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、被験者は処置の必要なヒトである。
【００８６】
開示された化合物又はその薬学的に許容しうる塩が命名されるか又は構造により表示される場合、化合物又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物又は水和物も含まれることが理解されるべきである。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化の際に結晶格子の中に組み込まれる結晶形態を意味する。溶媒和物は、水又はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン及びＥｔＯＡｃのような非水性溶媒を含むことができる。水が結晶格子の中に組み込まれた溶媒分子である場合、溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物、また多様な量の水を含有する組成物が含まれる。
【００８７】
開示された化合物の特定のものは、多様な立体異性体形態で存在することができる。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。鏡像異性体は、その鏡像を重ね合わすことができない一対の立体異性体であり、それは、最も一般的には、キラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するからである。「鏡像異性体」は、互いに鏡像であり、重ね合わすことができない一対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーは、鏡像のような関係にない立体異性体であり、それは、最も一般的には、２個以上の不斉置換炭素原子を含有するからである。構造式の符号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。したがって、「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対配置を示す。
【００８８】
「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２つの鏡像異性体の化合物を意味し、そのような混合物は、光学活性を示さず、すなわち、偏光面で回転しない。
【００８９】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に対して、シクロアルキル環に対して又は架橋二環式系に対して置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の両側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基が同じ側に配向されている）配置であることができる。
【００９０】
「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」及び「トランス」は、コア分子に対する配置を示す。
【００９１】
本発明の化合物は、異性体特異的合成又は異性体混合物の分割によって個別の異性体として調製することができる。従来の分割技術には、光学的に活性な酸を使用して異性体対のそれぞれの異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、分別結晶化及び遊離塩基を再生すること）、光学的に活性なアミンを使用して、異性体対のそれぞれの異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、分別結晶化及び遊離酸を再生すること）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを使用して異性体対のそれぞれの異性体のエステル若しくはアミドを形成すること（続いて、クロマトグラフィー分離及びキラル助剤を除去すること）又は多様な周知のクロマトグラフ法を使用して出発物質若しくは最終生成物の異性体混合物を分割することが含まれる。
【００９２】
開示されている化合物の立体化学が命名されるか又は構造により表示される場合、命名された又は表示された立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％の純度がある。単一の鏡像異性体が命名されるか又は構造により表示される場合、表示された又は命名された鏡像異性体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％の光学的純度がある。光学純度重量％は、鏡像異性体の重量＋その光学異性体の重量に対する鏡像異性体の重量の比率である。
【００９３】
開示されている化合物が、立体化学を示すことなく命名されるか又は構造により表示され、かつ化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の１つの鏡像異性体、化合物のラセミ混合物及び対応する光学異性体に対して１つの鏡像異性体が富んでいる混合物を包含することが理解されるべきである。
【００９４】
開示されている化合物が、立体化学を示すことなく命名されるか又は構造により表示され、かつ化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して富んでいるジアステレオマーの混合物及び１つのジアステレオマー対が他のジアステレオマー対に対して富んでいるジアステレオマー対の混合物を包含することが理解されるべきである。
【００９５】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で存在することができる。薬剤における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」を意味する。薬学的に許容しうる塩形態には、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩が含まれる。
【００９６】
薬学的に許容しうる酸性／アニオン性の塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシラート（camsylate）、炭酸塩、クロリド、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート（edisylate）、エストラート（estolate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グリセプタート（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート及びトリエチオジド（triethiodide）が含まれる。
【００９７】
薬学的に許容しうる塩基性／カチオン性の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミンの塩が含まれる。
【００９８】
以下の略語は示された意味を有する：
【００９９】
【表１】
0005490020.tif 000012
0005490020.tif 000013
0005490020.tif 000014
【０１００】
（合成方法の一般的記載）
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの方法により調製することができる。下記の考察において、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ、ｎ及びｔは、特に示されない限り、上記に示された意味を有する。下記に記載される式（Ｉ）の合成中間体及び最終生成物が、所望の反応に干渉しうる潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、チオール及びカルボン酸基を含有する場合、中間体の保護形態を用いることが有利でありうる。保護基の選択、導入及び後の除去の方法は、当業者には良く知られている。（T.W. Greene and P. G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。そのような保護基の操作は、下記の考察において想定されているが、特に明確に記載されてはいない。一般に、反応スキームにおける試薬は、等モル量で使用されるが、特定の場合には、反応を完了させるために１つの試薬の過剰量を使用することが望ましい場合がある。このことは、過剰量の試薬が蒸発又は抽出によって容易に除去されうる場合には、特に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために用いられる塩基は、一般に、実質的にやや過剰量（１．０５〜５当量）で使用される。
【０１０１】
第１の方法において、ＱがＮＲ５又はＯであり、そしてＲ１が水素ではない式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体と、Ｚ１及びＺ２が、クロリド、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような離脱基である式（ＩＩＩ）の試薬との、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中、通常はそれぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３のような有機又は無機塩基の存在下、−１０℃〜１２０℃の温度での反応により調製することができる。
【０１０２】
【化１１】
0005490020.tif 000015
【０１０３】
試薬ＩＩＩの特定の場合は、これらが市販されているので特に都合がよい。例えば、Ｚ１及びＺ２が両方ともクロリドである場合、ＩＩＩは、ホスゲンである。Ｚ１及びＺ２が両方とも１−イミダゾリルである場合、ＩＩＩは、カルボニルジイミダゾールである。Ｚ１がクロリドであり、そしてＺ２がｐ−ニトロフェノキシドである場合、ＩＩＩは、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートである。Ｚ１及びＺ２が両方ともＯＣＣｌ３である場合、ＩＩＩは、トリホスゲンであり、モル当量の３分の一の少なさで使用することができる。
【０１０４】
ｎ＝０である式（ＩＩ）の中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４のような水素化物試薬を、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性のエーテル性溶媒中、２０℃〜１００℃で１ｈ〜４８ｈ使用する、式（ＩＶ）のヒドラジンの還元により調製することができる。
【０１０５】
【化１２】
0005490020.tif 000016
【０１０６】
式（ＩＶ）のヒドラジド中間体は、式（Ｖ）のα−（ｔ＝１）、β−（ｔ＝２）及びγ−（ｔ＝３）アミノ（Ｑ＝ＮＲ５）及びヒドロキシ（Ｑ＝Ｏ）酸と、式（ＶＩ）のヒドラジンとを、ＥＤＣのような標準的なペプチドカップリング試薬を使用して、ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２のような不活性溶媒中で、０〜３０℃で１ｈ〜２４ｈカップリングすることにより調製することができる。
【０１０７】
【化１３】
0005490020.tif 000017
【０１０８】
ｔ＝１であり、そしてＱがＮＲ５である式（Ｖ）のものを含む多くのα−アミノ酸は、市販されており、これらの合成方法は、当該技術において広く知られている。（Smith, M. B. and March, J. “March's Advanced Organic Chemistry” p 1656, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001）。
【０１０９】
ｔ＝２であり、そしてＱがＮＲ５である式（Ｖ）のものを含むβ−アミノ酸の合成方法は概説されている（Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids (2nd Edition) (2005), Publisher: John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, N. J）。Ｒ５がＨであり、そしてｎが０である式（Ｖ）の化合物の一つの合成方法は、Ｒａが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（ＶＩＩＩ）のエステルのエノラートの、式（ＶＩＩ）のスルフィニルイミンへの付加により、式（ＩＸ）の化合物を得ること、続いてエステル加水分解及びｔ−ブチルスルフィニル基を除去することある。
【０１１０】
【化１４】
0005490020.tif 000018
【０１１１】
ｔ＝２であり、ＱがＮＲ５であり、そしてＲ５がＨである式（Ｖ）のγ−アミノ酸は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを用いたＲａが低級アルキルである式（Ｘ）のγ−アミノエステルの加水分解によって調製することができる。
【０１１２】
【化１５】
0005490020.tif 000019
【０１１３】
ＱがＮＲ５であり、そしてＲ５がＨである式（Ｘ）のγ−アミノエステルは、式（ＸＩ）のγ−ニトロエステルの還元により調製することができる。
【０１１４】
【化１６】
0005490020.tif 000020
【０１１５】
式（ＸＩ）のγ−ニトロエステルは、式（ＸＩＩ）のニトロ化合物の式（ＸＩＩＩ）のアクリル酸エステルへのマイケル付加により調製することができる。
【０１１６】
【化１７】
0005490020.tif 000021
【０１１７】
ｔ＝２であり、ＱがＮＲ５であり、そしてＲ５がＨである式（Ｖ）のγ−アミノ酸は、ジシアミルボランのようなボランを使用するヒドロホウ素化、続く、例えばジョーンズ試薬による酸化によって、式（ＸＩＶ）のホモアリルアミンから調製することもできる。
【０１１８】
【化１８】
0005490020.tif 000022
【０１１９】
Ｒ５がＨである式（ＸＩＶ）のホモアリルアミンは、アリルマグネシウムハロゲン化物の、式（ＸＶ）のスルフィニルイミンへの付加、続く酸処理によるｔ−ブチルスルフィニル基の除去によって調製することができる。
【０１２０】
【化１９】
0005490020.tif 000023
【０１２１】
式（ＸＶ）のスルフィニルイミンは、式（ＸＶＩ）のケトンと２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの反応により調製することができる。
【０１２２】
【化２０】
0005490020.tif 000024
【０１２３】
ＱがＯであり、そしてｔが１である式（Ｖ）の特定のα−ヒドロキシ酸は、市販されている。ＱがＯであり、そしてｔが１である式（Ｖ）の追加的なα−ヒドロキシ酸は、Ｈ２ＳＯ４中のＮａＮＯ２を使用する式（ＸＶＩＩ）のα−アミノ酸のジアゾ化により調製することができる。
【０１２４】
【化２１】
0005490020.tif 000025
【０１２５】
ＱがＯであり、そしてｔが１である式（Ｖ）のα−ヒドロキシ酸は、式（ＸＶＩＩＩ）のシアノヒドリンを介して式（ＸＶＩ）のケトンから調製することもできる。
【０１２６】
【化２２】
0005490020.tif 000026
【０１２７】
ケトンをシアノヒドリンに変換する方法は、Smith, M. B. and March, J. “March’s Advanced Organic Chemistry” pp 1239-1240, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。シアノヒドリンをα−ヒドロキシ酸に加水分解する方法は、Smith, M. B. and March, J. “March’s Advanced Organic Chemistry” pp 1179, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。
【０１２８】
式（Ｖ）のヒドロキシ酸は、触媒の存在下で例えば酸素を用いるか又は亜塩素酸ナトリウム及びＴＥＭＰＯを使用する、式（ＸＩＸ）のジオールの酸化により調製することもできる。
【０１２９】
【化２３】
0005490020.tif 000027
【０１３０】
ｔが１である式（ＸＩＸ）のジオールは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下での触媒量のＯｓＯ４による式（ＸＸ）のオレフィンの処理によって調製することができる。
【０１３１】
【化２４】
0005490020.tif 000028
【０１３２】
式（ＸＸ）のオレフィンは、メチレントリフェニルホスホランを用いるウィッティッヒ反応により又はテッベ試薬を使用することにより、式（ＸＶＩ）のケトンから入手することができる。
【０１３３】
ｔが１である式（ＸＩＸ）のジオールは、例えばジシアミルボランを使用する式（ＸＸＩ）のアリルアルコールのヒドロホウ素化により入手することができる。あるいは、ｔが１である式（ＸＩＸ）のジオールは、オゾン、続くＮａＢＨ４による式（ＸＸＩＩ）のホモアリルアルコールの処理により入手することができる。
【０１３４】
【化２５】
0005490020.tif 000029
【０１３５】
式（ＸＸＩ）のアリルアルコール及び式（ＸＸＩＩ）のホモアリルアルコールは、それぞれビニルマグネシウムハライド又はアリルマグネシウムハライドによる式（ＸＶＩ）のケトンの処理によって調製することができる。
【０１３６】
ｔが２である式（ＸＩＸ）のジオールは、例えばジシアミルボランを使用する式（ＸＸＩＩ）のホモアリルアルコールのヒドロホウ素化により調製することができる。
【０１３７】
Ｒ１がＨであり、そしてＣｙ２がアリール又はヘテロアリールである式（ＶＩ）のヒドラジン中間体は、式（ＸＸＩＩＩ）のアミンのジアゾ化及び例えば塩化スズ（ＩＩ）によるジアゾニウム塩の還元によって調製することができる。
【０１３８】
【化２６】
0005490020.tif 000030
【０１３９】
式（ＶＩ）のヒドラジン中間体は、例えばＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４又はＥｔＯＨ中のＮａを使用する、式（ＸＸＸＶ）のニトロソアミンの還元により調製することもできる。式（ＸＸＸＩＶ）のニトロソアミンは、酸の存在下でのＮａＮＯ２との反応により式（ＸＸＩＶ）のアミンから調製することができる。
【０１４０】
【化２７】
0005490020.tif 000031
【０１４１】
式（ＶＩ）のヒドラジン中間体は、例えば、クロロアミン又はヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸による式（ＸＸＸＩＶ）のアミンのアミノ化によって調製することもできる。
【０１４２】
Ｃｙ１がＮＯ２又はＣＨ３のような電子求引基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり、そしてＺ３がフッ素、塩素又は臭素である式（ＶＩ）のヒドラジン中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）のヒドラジンと式（ＸＸＶＩＩＩ）のハライドとの反応により調製することができる。
【０１４３】
【化２８】
0005490020.tif 000032
【０１４４】
ｎが０である式（ＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）のヒドラジンによる、Ｚ４がハライド、例えばクロリド又はスルホナート離脱基ＯＳＯ２Ｒｃであり、Ｒｃがアルキル、アリール又はハロアルキル（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメチルスルホニルオキシ）である式（ＸＸＩＸ）のハライド又はスルホナート中間体の処理によって、直接調製することができる。
【０１４５】
【化２９】
0005490020.tif 000033
【０１４６】
Ｚ４がスルホナートである式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＩＸ）のジオール又は式（ＸＸＸ）の（好ましくはＮ保護された）アミノアルコールとＲｃＳＯ２Ｃｌ又は（ＲｃＳＯ２）２Ｏとの反応により調製することができる。
【０１４７】
【化３０】
0005490020.tif 000034
【０１４８】
ＱがＮＲ５であり、そしてｔが２である式（ＸＸＸ）のアミノアルコールは、式（ＸＩＶ）のホモアリルアミンのヒドロホウ素化により調製することができる。
【０１４９】
Ｚ４がクロリドであり、そしてｔが２である式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＸＩ）のケトンと、ＭがＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉである式（ＸＸＸＩＩ）の有機金属との反応により調製することができる。一つの実施態様において、反応は、ＣｅＣｌ３の存在下で実施される。
【０１５０】
【化３１】
0005490020.tif 000035
【０１５１】
第２の方法において、Ｃｙ１がシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そしてＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、例えばパラジウム若しくは白金触媒の存在下で水素を使用する又はＬｉＡｌＨ４、ＮａＣＮＢＨ３若しくはＢｕ３ＳｎＨのような水素化物試薬を使用する、式（ＸＸＸＩＩＩ）のヒドラゾンの還元により調製される。
【０１５２】
【化３２】
0005490020.tif 000036
【０１５３】
式（ＸＸＸＩＩＩ）のヒドラゾンは、式（ＸＸＸＩＶ）のヒドラジン及び式（ＸＸＸＶ）のケトンから調製することができる。
【０１５４】
【化３３】
0005490020.tif 000037
【０１５５】
式（ＸＸＸＩＶ）のヒドラジンは、酸の存在下での例えばＮａＮＯ２によるニトロソ化、続く還元により、式（ＸＸＸＶＩ）の環状中間体から調製することができる。
【０１５６】
【化３４】
0005490020.tif 000038
【０１５７】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）のアミノアルコール（Ｑ＝Ｏ）及びジアミン（Ｑ＝ＮＲ５）と、Ｚ１及びＺ２が、クロリド、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような離脱基である式（ＩＩＩ）の試薬との、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中、通常はそれぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３のような有機又は無機塩基の存在下、−１０℃〜１２０℃での反応により調製することができる。
【０１５８】
【化３５】
0005490020.tif 000039
【０１５９】
ｎ＝０である式（ＸＸＸＶＩＩ）のアミノアルコール（Ｑ＝Ｏ）及びジアミン（Ｑ＝ＮＲ５）は、式（ＸＸＩＸ）のハライド又はスルホナート中間体と、アンモニア又はアジ化ナトリウムとの反応、続く接触水素化による又は湿潤ＴＨＦ中のＰｈ３Ｐによる還元によって調製することができる。
【０１６０】
【化３６】
0005490020.tif 000040
【０１６１】
ｔ＝１であり、そしてＱ＝ＮＲ５である式（ＸＸＸＶＩＩ）のものを含む１，２−ジアミン中間体の追加的な合成方法は、Lucet, D.; Le Gall, T.; Mioskowski, C. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2580-2617に記載されている。
【０１６２】
第３の方法において、ｎが０であり、ＱがＯ又はＮＲ５であり、Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ１が水素ではない式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＨではない式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のイソシアネートによる、式（ＸＸＩＸ）の化合物の処理と、続くＤＭＦのような不活性溶媒中での、ＮａＨ又はＤＢＵのような強塩基による処理によって調製することができる。
【０１６３】
【化３７】
0005490020.tif 000041
【０１６４】
Ｒ１がＨではない式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のイソシアネートは、Ｚ１及びＺ２が、クロリド、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような離脱基である式（ＩＩＩ）の試薬による式（ＶＩ）のヒドラジンの処理によって調製することができる。
【０１６５】
【化３８】
0005490020.tif 000042
【０１６６】
第４の方法において、Ｃｙ１がアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物と、Ｚ５がブロミド又はヨージドである式（ＸＬ）のハライドとの、銅又はパラジウム触媒の存在下での反応によって調製することができる。
【０１６７】
【化３９】
0005490020.tif 000043
【０１６８】
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、例えばパラジウム若しくは白金触媒の存在下で水素を使用する又はＬｉＡｌＨ４、ＮａＣＮＢＨ３若しくはＢｕ３ＳｎＨのような水素化物試薬を使用する、Ｒ１ａが（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（ＸＬＩ）のヒドラゾンの還元により調製することができる。
【０１６９】
【化４０】
0005490020.tif 000044
【０１７０】
Ｒ１ａが直鎖（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（ＸＬＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体と式（ＸＬＩＩ）のアルデヒドとの反応により調製することができる。
【０１７１】
【化４１】
0005490020.tif 000045
【０１７２】
第５の方法において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物から調製することができる。例えば下記である。
（１）Ｃｙ１が臭素又はヨウ素で置換されており、Ａ２が結合であり、そしてＣｙ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下、場合により置換されているアリール若しくはヘテロアリールホウ酸又はエステルと反応させて、Ａ２が結合であり、そしてＣｙ２が場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２）Ｒ１又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、ジョーンズ試薬を使用して酸化して、Ｒ１又はＲ３がω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（Ｉ）の化合物にすることができる。
（３）Ｒ１又はＲ３がω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、ＥＤＣのような標準的なペプチドカップリング剤を使用してアンモニア又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンとカップリングさせて、Ｒ１又はＲ３がω−Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はω−｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（４）Ｒ１又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、そのメタンスルホナート又はトリフルオロメタンスルホナートに変換し、アジ化ナトリウムで処理し、還元して、Ｒ１又はＲ３がω−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（５）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて、Ｒ１又はＲ３が｛アセチルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（６）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、メタンスルホニルクロリドと反応させて、Ｒ１又はＲ３が｛メタンスルホニルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（７）Ｒ１又はＲ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである式（Ｉ）の化合物をヒドロホウ素化して、Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得る。アルケンが（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基の末端にある場合、主生成物は一般に第一級ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルｉであり副生成物は第二級アルコールｉｉである。
【０１７３】
【化４２】
0005490020.tif 000046
【０１７４】
（８）Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである式（Ｉ）の化合物を、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させて、Ｒ１が隣接ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（９）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである式（Ｉ）の化合物を、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させて、Ｒ３が隣接ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の隣接ジオール化合物を得ることができる。
（１０）Ｒ１がＨ２Ｃ＝ＣＨ（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−である式（Ｉ）の化合物を、オゾンと、続いてＮａＢＨ４と反応させて、Ｒ１がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１１）Ｒ３がＨ２Ｃ＝ＣＨ（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−である式（Ｉ）の化合物を、オゾンと、続いてＮａＢＨ４と反応させて、Ｒ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１２）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を（Ｃ１−Ｃ６）アルキルイソシアナートと反応させて、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１３）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を（Ｃ１−Ｃ６）アルキルクロロホルマートと反応させて、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１４）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、クロロスルホニルイソシアナート又はスルファミドと反応させて、Ｒ１又はＲ３がアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１５）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイルクロリドと反応させて、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルファモイルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１６）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、クロロスルホニルイソシアナートと反応させて、Ｒ１又はＲ３がアミノスルホニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１７）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ペンタフルオロフェニルクロロホルメート又はカルボニルジイミダゾールと、続いてアンモニア、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンと反応させて、Ｒ１又はＲ３がアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１８）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、ＰＯＣｌ３と反応させて、Ｒ１又はＲ３が（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１９）Ｃｙ１が臭素又はヨウ素で置換されており、Ａ２が結合であり、そしてＣｙ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下、環状アミンと反応させて、Ａ２が結合であり、そしてＣｙ２が、窒素原子を介して結合している環状アミン部分である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２０）ＱがＮＲ５であり、そしてＲ５がＨである式（Ｉ）の化合物を、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライドと反応させて、ＱがＮＲ５であり、そしてＲ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２１）Ｒ１又はＲ３がω−Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、ピリジンの存在下でＴＦＡＡと反応させて、Ｒ１又はＲ３がω−シアノ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２２）Ｒ１又はＲ３がω−ＭｅＯ２Ｃ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、少なくとも２当量のＭｅＭｇＢｒと反応させて、Ｒ１又はＲ３がＨＯＣ（Ｍｅ）２（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２３）Ｒ１又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を、そのメタンスルホナート又はトリフルオロメタンスルホナートに変換し、モルホリンと反応させて、Ｒ１又はＲ３がω−（４−モルホリノ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２４）Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物を、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中のＮａＨ及びＭｅＩで処理して、Ｒ１がメチルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１７５】
精製方法
本発明の化合物は、高圧液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）により精製することができる。特に指定のない限り、分取ＨＰＬＣは、Gilson 215系で稼働する０．０１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル勾配で溶離するＣ−１８カラムの分取逆相ＨＰＬＣを意味する。
【０１７６】
ＬＣ−ＭＳ方法
方法１〔ＬＣ−ＭＳ（３min）〕
カラム：Chromolith SpeedRod, RP-18e、５０×４．６mm；移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流速：１mL/min；勾配：
【０１７７】
【表２】
0005490020.tif 000047
【０１７８】
実施例１
６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（メチル（フェニル）アミノ）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１７９】
【化４３】
0005490020.tif 000048
【０１８０】
工程１
２５０mLのフラスコに、無水ＣｅＣｌ３（５．５８ｇ、２２．６mmol）及びＴＨＦ（４０mL）を投入した。混合物を室温で３．５ｈ激しく撹拌した。次に懸濁液を−７８℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０M、２１mL、２１．０mmol）を加えた。−７８℃で２ｈ撹拌した後、ＴＨＦ（３０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２．５２２ｇ、１３．５mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩（１８ｈ）撹拌しながら、ゆっくりと８℃に温めた。次に反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（３．００４９ｇ、９７％）を油状物として得た。
【０１８１】
【表３】
0005490020.tif 000049
【０１８２】
工程２
１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（２０mg、０．０８８mmol）及び１−メチル−１−フェニルヒドラジン（６４０mg、５．２６mmol）を合わせ、マイクロ波により１２０℃で１０min、１４０℃で２０min加熱した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（２mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。
【０１８３】
工程３
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（１４mg、０．０４mmol）及びトリエチルアミン（３滴）をトルエン（１mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ホスゲン（３滴、２０％トルエン溶液）を加えた。１ｈ後、更なるホスゲン（３滴、２０％トルエン溶液）を加え、反応を一晩かけて室温に温めた。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに再溶解した。ＤＢＵ（５滴）を加え、溶液を４ｈ加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（メチル（フェニル）アミノ）−１，３−オキサジナン−２−オン（８．８mg）を得た。
【０１８４】
【表４】
0005490020.tif 000050
【０１８５】
工程２の代替的手順：
（１）１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（５０mg、０．２２mmol）及び１−メチル−１−フェニルヒドラジン（６０mg、０．４９mmol）を合わせ、マイクロ波により１４０℃で２０min加熱した。出発物質はＬＣ−ＭＳにより依然として明かであり、追加の１−メチル−１−フェニルヒドラジン（６４０mg、５．２６mmol）を加えた。混合物をマイクロ波により１４０℃で２０min更に加熱した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製し、更に分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（６mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。
【０１８６】
（２）１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（５８mg、０．２５mmol）、１−メチル−１−フェニルヒドラジン（５００mg、４．０９mmol）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９２mg、０．２５mmol）を合わせ、マイクロ波により６３℃で５０min加熱した。粗混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより２回精製して、１−メチル−１−フェニルヒドラジンを除去した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、１M  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層を、ｐＨの４が達成されるまで１M  ＮａＯＨ水溶液で処理し、次にＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（６mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。
【０１８７】
実施例２
６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（メチル（フェニル）アミノ）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１８８】
【化４４】
0005490020.tif 000051
【０１８９】
０℃で、ＴＨＦ中の２M  ２−メチル−２−ブテン（１５mL、３０mmol）を、ＴＨＦ（３mL）中のＢＨ３・ＤＭＳ（１．５mL、１５mmol、１０M）に加え、１ｈ撹拌して、ジシアミルボランの０．８３M  ＴＨＦ溶液を得た。別のフラスコにおいて、ジシアミルボラン（０．１mL、０．０８mmol）を、ＴＨＦ（１mL）中の６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（メチル（フェニル）アミノ）−１，３−オキサジナン−２−オン（６mg、０．０１８mmol）を０℃で加えた。反応を一晩かけて室温に温めた。反応を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１mL）で停止させ、室温で１５min撹拌した。ＮａＢＯ３（２２mg、０．２２mmol）を加え、反応を２ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（メチル（フェニル）アミノ）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．１６mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５１min  ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１）。
【０１９０】
生物学的試験例１
１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製の、本発明の化合物による阻害は、実質的に、以前に記載されたように測定した（K. Solly, S. S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）。全ての反応は、９６ウェル透明軟質ＰＥＴ Microbetaプレート（PerkinElmer）により室温で実施した。アッセイは、４９μlの基質溶液（５０mMのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００mMのＫＣｌ、５mMのＮａＣｌ、２mMのＭｇＣｌ２、２mMのＮＡＤＰＨ及び１６０nMの〔３Ｈ〕コルチゾン（１Ci/mmol））を分配し、０．１mMから出発する半対数増加率で予め希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μL（８ポイント）と混合することにより開始する。１０分間のプレインキュベーションの後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離されたミクロソーム（総タンパク質の１０〜２０μg/ml）を含有する５０μLの酵素溶液を加え、プレートを室温で９０分間インキュベートした。反応は、Superblock緩衝液（Bio-Rad）中に１０μMの１８β−グリチルレチン酸、５mg/mlのタンパク質Ａ被覆YSi SPAビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg/mlの抗コルチゾール抗体（East Coast Biologies）を含有する５０μlのSPAビーズ懸濁液を添加することによって停止させた。プレートを室温で１２０分間振とうし、〔３Ｈ〕コルチゾールに対応するSPAシグナルをMicrobetaプレート読み取り機により測定した。
【０１９１】
生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害を、全細胞において以下のように測定した。アッセイの細胞は、２つの供給源：Zen-Bio, Inc.の完全分化ヒト大網脂肪細胞及びLonza Group Ltd.のヒト大網脂肪前駆細胞から得た。Zen-Bio, Inc.の前分化大網脂肪細胞は、９６ウェルプレートの中に入れて購入し、前駆体である脂肪前駆細胞が分化した後少なくとも２週間でアッセイに使用した。Zen-Bioは、培地に脂肪生成及び脂質生成ホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト）を補充することにより、脂肪前駆細胞の分化を誘導した。細胞を完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／Ham's F-12（１：１、v/v)、ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアンフォテリシンＢ、Zen-Bio, Inc.から供給）に３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０１９２】
脂肪前駆細胞は、Lonza Group Ltd.から購入し、ウシ胎児血清、ペニシリン及びストレプトマイシン（Lonzaから供給）を補充したPreadipocyte Growth Medium-2において３７℃、５％ＣＯ２で培養した。脂肪前駆細胞は、インスリン、デキサメタゾン、インドメタシン及びイソブチルメチルキサンチン（Lonzaから供給）をPreadipocyte Growth Medium-2に添加することによって分化した。細胞を分化因子に７日間暴露し、その時点で細胞は分化し、アッセイの準備が整った。アッセイを実施する１日前、分化大網脂肪細胞を、一晩インキュベートするために、血清−及びフェノールレッド−無含有培地に移した。アッセイは、２００μLの総容量で実施した。細胞は、エタノール中の〔３Ｈ〕コルチゾン（５０Ci/mmol、ARC, Inc.）を加えてコルチゾンの最終濃度１００nMを達成する少なくとも１ｈ前に、０．１％（v/v）のＤＭＳＯ及び多様な濃度の試験化合物を含有する血清無含有、フェノールレッド無含有培地でプレインキュベートした。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２で３〜４ｈｒｓインキュベートした。陰性対照を、放射性基質なしでインキュベートし、インキュベーションの終了時に同じ量の〔３Ｈ〕コルチゾンを入れた。〔３Ｈ〕コルチゾールの形成は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）においてそれぞれ２５μLの上澄みを分析することによりモニタリングした。（Solly, K.; Mundt, S. S.; Zokian, H.J.;Ding, G. J.; Hermanowski-Vosatka, A.; Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。本発明の多くの化合物は、このアッセイにおいて有意な活性を示した。
【０１９３】
生物学的アッセイの結果の表
【０１９４】
【表５】
0005490020.tif 000052
【０１９５】
予言的化合物の表
【０１９６】
【表６】
0005490020.tif 000053
0005490020.tif 000054
0005490020.tif 000055
0005490020.tif 000056
0005490020.tif 000057
0005490020.tif 000058
0005490020.tif 000059
【０１９７】
【表７】
0005490020.tif 000060
0005490020.tif 000061
0005490020.tif 000062
0005490020.tif 000063
0005490020.tif 000064
0005490020.tif 000065
0005490020.tif 000066
0005490020.tif 000067
【０１９８】
本発明の化合物は、コルチゾールレベルの減少が疾患状態の処置に有効である障害又は疾患の改善又は処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、糖尿病、肥満、代謝症候群の症状、グルコース不耐性、高血糖症、高血圧症、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド療法に関連する内臓脂肪型肥満、うつ病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（年齢関連認知低下を含む）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性機能亢進症の治療又は予防に使用することができる。加えて、化合物は免疫系のＢ及びＴ細胞の機能を調節し、したがって、結核、らい病及び乾癬のような疾患を処置するのに使用することができる。これらは、特に糖尿病患者において創傷治癒を促進するのに使用することもできる。
【０１９９】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に代替的に又は追加的に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩又はそのような化合物若しくは塩のプロドラッグ若しくは薬学的に活性な代謝産物及び１つ以上の薬学的に許容しうる担体を含むことができる。
【０２００】
本発明には、１１β−ＨＳＤ１介在性障害の処置又は改善をその必要性のある被験者において行う治療方法であって、その必要性のある被験者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは薬学的に許容しうる塩あるいはその組成物を投与することを含む方法が含まれる。本明細書で使用されるとき、「処置する」又は「処置」には、治療的と予防的処置の両方が含まれる。治療的処置には、疾患若しくは状態に関連する症状を低減すること及び／又は疾患若しくは状態を有する被験者の寿命を延長することが含まれる。予防的処置には、疾患若しくは状態を生じる危険性のある被験者において疾患若しくは状態の発症を遅延すること又は疾患若しくは状態を生じる危険性のある被験者において被験者が疾患若しくは状態を生じる可能性を低減することが含まれる。
【０２０１】
本発明の実施態様には、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、高血圧症、肥満、癌又は緑内障の処置のための１つ以上の追加の作用物質との併用治療における、式（Ｉ）の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を投与することが含まれる。糖尿病の処置のための作用物質には、Humulin（登録商標）（EIi Lilly）、Lantus（登録商標）（Sanofi Aventis）、Novolin（Novo Nordisk）及びExubera（登録商標）（Pfizer）のようなインスリン；Avandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）及びActos（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly）のようなＰＰＡＲガンマアゴニスト；Amaryl（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Diabeta（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（登録商標）/Glynase（登録商標）（グリブリド、Pfizer）及びGlucotrol（登録商標）/Glucotrol XL（登録商標）（グリピジド、Pfizer）のようなスルホニル尿素；Prandin（登録商標）/NovoNorm（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）及びGlufast（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）のようなメグリチニド；Glucophase（登録商標）/Glucophase XR（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びGlumetza（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）のようなビグアナイド；チアゾリジンジオン；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体；ＤＰＰ−ＩＶインヒビター；ＰＴＢ−１Ｂインヒビター；タンパク質キナーゼインヒビター（ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼインヒビターを含む）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータインヒビター；グルコース−６−ホスファターゼインヒビター；グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター；ナトリウム・グルコースコトランスポーターインヒビター、並びにPrecose（登録商標）/Glucobay（登録商標）/Prandase（登録商標）/Glucor（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びGlyset（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）のようなアルファ−グルコシダーゼインヒビターが含まれる。異脂肪血症及び心血管疾患の処置のための作用物質には、スタチン、フィブラート及びエゼチミブが含まれる。高血圧症の処置のための作用物質には、アルファ−ブロッカー、ベータ−ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、ＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）デュアルインヒビター、アンジオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼインヒビター、アルドステロンレセプターアンタゴニスト又はエンドセリンレセプターアンタゴニストが含まれる。肥満の処置のための作用物質には、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバンが含まれる。
【０２０２】
本発明の実施態様は、１つ以上の他の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（そのようなインヒビターがまた式（Ｉ）の化合物であるか若しくは異なる部類／種類の化合物であるかに関わらず）との又はAvandamet（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ及びマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）；Avandaryl（登録商標）（グリメピリド及びマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）；Metaglip（登録商標）（グリピジド及びメトホルミンＨＣ、Bristol Myers Squibb）；並びにGlucovance（登録商標）（グリブリド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）との併用治療において、式（Ｉ）の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を投与することを含む。
【０２０３】
本発明の化合物は、多種多様の経口及び非経口投与形態で調製しかつ投与することができる。したがって、本発明の化合物を注射により、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内に投与することができる。加えて、本発明の化合物を鼻腔内又は経皮的に投与することができる。以下の投与形態が、活性成分として、本発明の化合物又は化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを含みうることは、当業者には明白である。
【０２０４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体形態の調合剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用しうる１つ以上の物質であることができる。粉末剤では、担体は、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。
【０２０５】
錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮成形される。
【０２０６】
粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性成分を約１〜約７０％含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどである。錠剤、粉末剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、迅速溶融ストリップ剤、カプセル剤及び丸剤を、経口投与に適した活性成分を含有する固体投与形態として使用することができる。
【０２０７】
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物のような低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、冷却させ、それにより凝固させる。
【０２０８】
液体形態調合剤には、液剤、懸濁剤、停留浣腸及び乳剤、例えば水又は水プロピレングルコール溶剤が含まれる。非経口注射では、液体調合剤は、ポリエチレングリコール水溶液で液剤に配合することができる。
【０２０９】
経口投与に適した水性液剤は、活性成分を水に溶解し、所望によって適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。経口投与に適した水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することによって、調製することができる。
【０２１０】
医薬組成物は、好ましくは単位投与形態である。そのような形態では、組成物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投与形態は、パッケージ調合剤であることができ、そのパッケージは、例えば錠剤、粉末剤及びカプセル剤の、バイアル又はアンプル中で、別個の分量を含有する。また、単位投与形態は、それ自体錠剤、カシェ剤、カプセル剤若しくはロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０２１１】
単位用量調合剤における活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変わることができるか又は調整することができる。しかし投与量は、患者の要件、処置される状態の重篤度及び用いられる化合物に応じて変わることができる。特定の状況のために正確な投与量を決定することは、当該技術の技能の範囲内である。また、医薬組成物は、所望であれば、他の適合する治療剤を含有することができる。
【０２１２】
治療的処置において、又は１１β−ＨＳＤ１のインヒビター若しくは細胞内のコルチゾールの産生に対するインヒビターとしての使用方法において、活性成分は、好ましくは１日用量あたり約０．１mg〜約１００mgの量で上記に開示された固体投与形態により経口投与され、ここで用量は１日に１回又はそれ以上投与される。
【０２１３】
本明細書に記述されている全ての出版物、特許及び特許出願は、あたかもそれぞれ個々の出版物又は特許出願が参照として組み込まれるように特異的及び個別に指定されるのと同じ程度に、参照として本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている実施例及び実施態様は、例示的な目的のみであることが理解され、本発明は、添付の請求項の正確な範囲又は公正な意味を逸脱することのない変更、変形及び変化を受け入れる余地があることが理解される。