(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）不純物を含む粗モンテルカストを溶解した有機層と、酸性の水層とに分かれた溶液を準備する工程、
（２）水層のｐＨを７.０以上８.８未満に調整する工程、
（３）有機層を水層から分離する工程、
（４）有機層からモンテルカストまたはその塩類を回収する工程
を含むことを特徴とする、モンテルカストまたはその塩類の製造方法であって、不純物が下式ＩまたはII：
【化１】
0005553096.tif 000007
で表されるマイケル付加体である、上記製造方法。
【請求項２】
工程（２）において、溶液の水層のｐＨを８.４〜８.７の範囲に調整する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程（３）で分離された有機層を少なくとも１回水で洗浄する、請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モンテルカストの製造方法に関し、より具体的には、モンテルカストの合成過程で混入した不純物を効率的に除去し、高純度のモンテルカストを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカストとは、下式：
【化１】
0005553096.tif 000002
で表される化学名：２−［１−［（１Ｒ）−１−［３−［（Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルチオメチル］シクロプロピル］酢酸の化合物であり、そのナトリウム塩は、気管支喘息治療薬およびアレルギー性鼻炎治療薬の有効成分として有用である。
【０００３】
モンテルカストの合成過程においては、マイケル付加体、メチルケトン体、メチルスチレン体、メチルエステル酸体、シス異性体等の不純物が副生されることから、これらを除去する必要がある。
【０００４】
そのためのいくつかの方法が知られているが、このうち特に、モンテルカルストを各種アミン塩としてそれを再結晶することにより精製する方法が知られている。例えば、特許文献１に記載の方法では、モンテルカストを合成した反応液に１０％塩化ナトリウム溶液を加えて分液し、水層を捨てた後、有機層に０.５Ｍ酒石酸水溶液を加え、モンテルカストのフリー酸を有機層に抽出、それをジシクロヘキシルアミン塩として再結晶し精製する。
【０００５】
しかし、このような方法は、所望の純度まで精製するのに造塩または再結晶を繰り返し行う必要があるため、有機溶媒の使用量が膨大となって、廃液処理コストがかかる上、収率も良くない。
【０００６】
一方、特許文献２に記載の精製方法は、強アルカリ性領域のｐＨおよび温度範囲によりモンテルカストまたはその不純物を選択的に抽出するもので、塩形態のモンテルカストを水層に溶解させ、不純物を有機層に抽出して分離する。この方法は、特定の不純物の除去に適する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表平９−５０７２３５号公報
【特許文献２】特表２０１０−５００３２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、モンテルカストの合成過程で混入した不純物を効率的に除去し、高純度のモンテルカストを製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、不純物を含む粗モンテルカストを溶解した有機層と、酸性の水層とに分かれた溶液の水層のｐＨを中性または中性に近い弱アルカリ性領域に調整することにより、不純物が優先的に水層に抽出されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
１．（１）不純物を含む粗モンテルカストを溶解した有機層と、酸性の水層とに分かれた溶液を準備する工程、
（２）水層のｐＨを７.０以上８.８未満に調整する工程、
（３）有機層を水層から分離する工程、
（４）有機層からモンテルカストまたはその塩類を回収する工程
を含むことを特徴とする、モンテルカストまたはその塩類の製造方法。
２．不純物が下式ＩまたはII：
【化２】
0005553096.tif 000003
で表されるマイケル付加体である、上記１．に記載の製造方法。
３．工程（２）において、溶液の水層のｐＨを８.４〜８.７の範囲に調整する、上記１．または２．に記載の製造方法。
４．工程（３）で分離された有機層を少なくとも１回水で洗浄する、上記１．〜３．のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の方法によれば、モンテルカストの合成過程で混入した不純物を効率的に除去することができ、不純物の含量が低減された高純度のモンテルカストを製造することができる。
特に、本発明の方法によれば、従来法では選択的に除去することが困難であった下式ＩまたはII：
【化３】
0005553096.tif 000004
で表されるマイケル付加体が不純物として含まれていても、これを効率的に除去することができる。また本発明の方法によれば、このマイケル付加体を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による検出限界以下にまで低減することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】モンテルカスト（ＭＴＫ）およびマイケル付加体（上記式ＩまたはII）の水層溶出率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において、不純物を含む粗モンテルカストとは、不純物、すなわち、合成過程で混入する可能性のある化合物を含んだモンテルカストをいい、例えば、マイケル付加体（上記式ＩまたはII）、メチルケトン体、メチルスチレン体、メチルエステル酸体、シス異性体等を含んだモンテルカストをいう。その入手方法は特に限定されず、市販のものを用いてもよいし、公知の方法により合成してもよい。
【００１４】
例えば、特許文献１に記載の方法により、式
【化４】
0005553096.tif 000005
で表される１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを、式
【化５】
0005553096.tif 000006
で表される２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールと反応させることにより、不純物を含む粗モンテルカストを入手することができる。
【００１５】
本発明の方法においては、不純物を含む粗モンテルカストを含む有機層と、酸性の水層とに分かれた溶液を準備する［工程（１）］。
【００１６】
工程（１）において、有機層の溶媒は、特に限定されるものではないが、トルエン、酢酸エチル等の非水溶性有機溶媒であり、好ましくは、トルエンである。
【００１７】
工程（１）において、酸性の水層は、特に限定されるものではないが、酢酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、特に好ましくは酒石酸を用いて調整することができ、そのｐＨは、好ましくは６.０以下である。
【００１８】
次に、水層のｐＨを７.０以上８.８未満に調整する［工程（２）］。
工程（２）において、水層は、特に限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを用いて調整することができ、そのｐＨは、７.０以上８.８未満、好ましくは８.０以上８.８未満、特に好ましくは８.４〜８.７の範囲である。
【００１９】
有機層を水層から分離し［工程（３）］、次いで、その有機層からモンテルカストまたはその塩類を回収する［工程（４）］。ここで、工程（３）で分離された有機層を少なくとも１回水で洗浄するのが望ましい。
【００２０】
工程（４）において、モンテルカストまたはその塩類は、有機層を濃縮し、造塩・再結晶等により回収することができる。例えば、有機層を濃縮し、トルエンを加えた後、ジプロピルアミンを加え、結晶化させ、濾過することでモンテルカストジプロピルアミン塩を得ることができる。または、有機層を濃縮し、トルエンを加えた後、加熱溶解し、冷却することで結晶化させ、濾過することでモンテルカストを得ることができる。
【００２１】
本発明の方法は、上記全工程を１℃〜４０℃の温度範囲で行うことができ、通常は室温、好ましくは１０℃〜３０℃、さらに好ましくは１５℃〜２５℃の温度範囲で行うことができる。
【実施例】
【００２２】
実施例１
窒素ガス雰囲気下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３.７８ｇ）にトルエン（２３.５ｍＬ）を室温で加え攪拌した。そこへ、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（１.４３ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を添加し、室温で反応させた。その反応液にポリエチレングリコール６００（５.４１ｇ）のトルエン（１０.７ｍＬ）溶液を添加し、得られた１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジナトリウムジアニオンの溶液を室温で１時間攪拌した。得られたジナトリウムジアニオンの溶液に、室温で、２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール（５.０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下後、室温で、２時間攪拌して反応を終了した。得られた反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、反応を停止し、有機層Ｉと水層に分離した。分離した有機層Ｉには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが８３.４％、マイケル付加体が２.５％含まれていることを確認した。
【００２３】
この有機層Ｉに水（４４.５ｍＬ）を加えてから、０.５Ｍ酒石酸水溶液を加え、ｐＨ５.０に調整した。さらに、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８.７に調整した後、有機層IIと水層を分離した。分離した有機層IIには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが８５.０％、マイケル付加体が０.２％含まれていることを確認した。
【００２４】
この有機層IIに水（３５.６ｍＬ）を加え、攪拌洗浄し、有機層IIIと水層を分離した。
分離した有機層IIIには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが８７.６％含まれており、マイケル付加体が未検出であることを確認した。
【００２５】
この有機層IIIを減圧濃縮し、トルエン１９ｍＬを加えた。さらに、室温で、ジプロピルアミン１.５３ｍＬと種晶を加え、３時間撹拌した。その後、０℃で２０時間撹拌し、濾過することでモンテルカストナトリウムジプロピルアミン塩を得た。モンテルカストナトリウムジプロピルアミン塩では、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが９９.２％含まれており、マイケル付加体が未検出であることを確認した。
【００２６】
比較例１
２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール（１.０ｇ）を用いて、実施例１と同様の操作で得られた反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、反応を停止し、有機層Ｉと水層に分離した。
【００２７】
この有機層Ｉに水（９.０ｍＬ）を加えてから、０.５Ｍ酒石酸水溶液と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ４.５に調整した後、有機層IIと水層を分離した。この有機層IIに水（９.０ｍＬ）を加え、攪拌洗浄し、有機層IIIと水層を分離した。分離した有機層IIIには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが８２.８％、マイケル付加体が６.１％含まれていることを確認した。
【００２８】
この有機層IIIを減圧濃縮し、トルエン２.０ｍＬを加えてまた減圧濃縮した後、トルエン３.８ｍＬを加えた。さらに、室温で、ジプロピルアミン０.３１ｍＬと種晶を加え、２時間撹拌した。その後、０℃で１６時間撹拌し、濾過することでモンテルカストナトリウムジプロピルアミン塩を得た。モンテルカストナトリウムジプロピルアミン塩では、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが９７.４％、マイケル付加体が２.２％含まれていることを確認した。
【００２９】
モンテルカストおよびマイケル付加体の水層溶出試験
モンテルカスト（ＭＴＫ）およびマイケル付加体（式Ｉおよび式II）の水層溶出率を以下のとおり測定した。
２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール（１０.０ｇ）を用いて、実施例１と同様の操作で得られた反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、反応を停止し、有機層Ｉと水層Ｉに分離した。分離した有機層Ｉには、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストが８６.６％、マイケル付加体が２.８％含まれていることを確認した。
【００３０】
この有機層Ｉの１０.０ｇを抜き取り、残りの９０.５ｇに水（８１ｍＬ）を加えた後、０.５Ｍ酒石酸水溶液を加え、ｐＨ６.０に調整し、ｐＨ調整液Ｉとした。ｐＨ調整液Ｉでは、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの１.０％、マイケル付加体の１.９％が水層に溶出していることを確認した。
【００３１】
このｐＨ調整液Ｉに０.５Ｍ酒石酸水溶液を加え、ｐＨ４.４に調整し、ｐＨ調整液IIとした。ｐＨ調整液IIでは、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの０.１％が水層に溶出し、マイケル付加体は水層に溶出していないことを確認した。
【００３２】
このｐＨ調整液IIに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ６.３に調整し、ｐＨ調整液IIIとした。ｐＨ調整液IIIでは、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの０.９％、マイケル付加体の１１.８％が水層に溶出していることを確認した。
【００３３】
このｐＨ調整液IIIに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８.４に調整し、ｐＨ調整液IVとした。ｐＨ調整液IVでは、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの０.７％、マイケル付加体の４４.１％が水層に溶出していることを確認した。
【００３４】
このｐＨ調整液IVに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８.７に調整し、ｐＨ調整液Ｖとした。ｐＨ調整液Ｖでは、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの７.０％、マイケル付加体の８３.９％が水層に溶出していることを確認した。
【００３５】
このｐＨ調整液Ｖに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ８.８に調整し、ｐＨ調整液VIとした。ｐＨ調整液VIでは、ＨＰＬＣで測定することにより、モンテルカストの７８.５％、マイケル付加体の８７.２％が水層に溶出していることを確認した。
【００３６】
このｐＨ調整液VIに１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ９.０に調整し、ｐＨ調整液VIIとした。ｐＨ調整液VIIはエマルジョンとなり、抽出不能となった。
図１は、これらの結果をグラフに示したものである。
【図１】
0005553096.tif 000008