(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉ
【化１】
0005635914.tif 000061
｛式中、
ＡおよびＢは相互に独立にＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し、
Ｘは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ３Ｈ８、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）２、またはフェニルまたはＣＨ２−フェニルによってモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたインドリルを示し、前記フェニル基は非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＮ（ＣＨ３）２によってモノ置換またはポリ置換されている；
Ｔは（ＣＲ５ａ−ｃＲ６ａ−ｃ）ｎを示し、ｎ＝１または２であり、
Ｑは（ＣＲ７ａ−ｃＲ８ａ−ｃ）ｍを示し、ｍ＝０、１または２であり、
Ｒ１およびＲ２は相互に独立にメチルまたはエチルを示すか
あるいは前記基Ｒ１およびＲ２はＮ原子を含む環を形成し、一緒に（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４を示し；
Ｒ３は、各々非置換のフェニルまたはチエニル；あるいは各々非置換のエチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはｎ―ヘキシルを示し；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３を示し；
Ｒ５ａ−ｃおよびＲ６ａ−ｃは相互に独立にＨ、各々非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ―ヘキシル、２―ヘキシルまたは非置換のフェニルを示すか；
または前記基Ｒ５ａ−ｃまたはＲ６ａ−ｃの１個は、環自体は非置換でもよい、窒素原子を含む基Ｒ４と５員または６員環を形成するか、またはさらに芳香族である６員環と縮合していてもよく；
Ｒ７ａ−ｃおよびＲ８ａ−ｃは相互に独立にＨ；非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ―ヘキシルまたは２―ヘキシルを示すか；
または前記基Ｒ７ａ−ｃまたはＲ８ａ−ｃの１個はインドリル環Ｘの２または３位で置換基と６員の不飽和環を形成する。｝
で表される、そのラセミ化合物；その塩基あるいは生理学的に許容し得る酸または陽イオンの塩の形にある、置換インドール誘導体。
【請求項２】
式中、ＡはＣＨ２を示し、ＢはＣＨ２またはＣ＝Ｏを示す、請求項１に記載の置換インドール誘導体。
【請求項３】
式中、Ｒ１およびＲ２はメチルを示す、請求項１に記載の置換インドール誘導体。
【請求項４】
式中、Ｒ５ａ−ｃおよびＲ６ａ−ｃはＨを示す、請求項１に記載の置換インドール誘導体。
【請求項５】
次の群：
【表１】
0005635914.tif 000062
0005635914.tif 000063
0005635914.tif 000064
0005635914.tif 000065
0005635914.tif 000066
0005635914.tif 000067
0005635914.tif 000068
0005635914.tif 000069
より成る群から選ばれる、そのラセミ化合物；その塩基あるいは生理学的に許容し得る酸または陽イオンの塩の形にある、請求項１に記載の置換インドール誘導体。
【請求項６】
請求項１に記載の置換インドール誘導体の製造方法であって、
【化２】
0005635914.tif 000070
（式中、Ｒ１−Ｒ４、Ａ、Ｔ、ＱおよびＸは請求項１−４のいずれか一項に定義した通りである。）
少なくとも１種の溶媒中の上記一般式ＡＡで表される化合物を、一般式Ｘ−Ｑ−ＣＯ２Ｈ（式中、ＸおよびＱは上述の意味を有する）で表される酸と、少なくとも１種のカップリング試薬の添加下、場合により少なくとも１種の無機塩基または有機塩基の存在下で、場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加下に反応させて、一般式ＡＭＤで表される化合物を形成する、上記置換インドール誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記の少なくとも１種の溶媒がジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選ばれる、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
前記の少なくとも１種のカップリング試薬がカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）からなる群から選ばれる、請求項６記載の製造方法。
【請求項９】
前記の少なくとも１種の無機塩基が炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選ばれる、請求項６記載の製造方法。
【請求項１０】
前記有機塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選ばれる、請求項６記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の置換インドール誘導体の製造方法であって、
【化３】
0005635914.tif 000071
（式中、Ｒ１−Ｒ４、Ａ、Ｔ、ＱおよびＸは請求項１−４のいずれか一項に定義した通りである。）
一般式ＡＡで表される化合物を一般式Ｘ−Ｑ−ＣＨＯ（式中、ＸおよびＱは上述の意味を有する）で表されるアルデヒドと、少なくとも１種の有機溶媒中で、少なくとも１種の還元剤の添加下に、場合により少なくとも１種の酸の存在下で、反応させて、一般式ＡＭＮで表される化合物を形成する、上記置換インドール誘導体の製造方法。
【請求項１２】
前記の少なくとも１種の有機溶媒がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選ばれる、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
前記の少なくとも１種の還元剤がボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよびトリエチルシランからなる群から選ばれる、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１４】
前記の少なくとも１種の酸がギ酸、酢酸、塩酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１５】
前記反応が、−７０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の置換インドール誘導体を含み、場合により適当な添加剤および／または補助物質および／または場合により別の有効成分を含む、医薬。
【請求項１７】
痛みを処置する医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の置換インドール誘導体の使用。
【請求項１８】
前記痛みが急性痛、神経障害性痛または慢性痛である、請求項１７に記載の置換インドール誘導体の使用。
【請求項１９】
不安状態、ストレス、鬱病、癲癇、アルツハイマー病、老年認知症、一般の認知機能障害、学習および記憶障害、禁断症状、アルコールおよび／または薬物および／または処方薬の乱用および／または依存、性機能障害、循環器疾患、低血圧、高血圧、耳鳴、掻痒症、片頭痛、聴覚障害、消化管運動障害、食物摂取障害、無食欲症、肥満症、運動器障害、下痢、悪液質、尿失禁を処置するための、または筋弛緩薬、抗痙攣薬または麻酔薬としての、またはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔薬による処置の際に併用投与するための、利尿もしくは抗ナトリウム利尿、不安緩解のための、運動活性の調節のための、神経伝達物質の放出の調節および関連する神経変性疾患の処置のための、禁断症状の処置のための、またはオピオイド依存症の可能性の低減のための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の置換インドール誘導体の使用。
【請求項２０】
前記学習および記憶障害を処置するための医薬が向知性薬である、請求項１９に記載の置換インドール誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換インドール誘導体、その製造方法、そうした化合物を含む医薬、および医薬を製造するための置換インドール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体のファミリーに属するＯＲＬ１（オピオイド受容体様）受容体の内因性リガンドにヘプタデカペプチド・ノシセプチンがある（非特許文献１）。ノシセプチンは脳および脊髄の多くの領域で認められ、ＯＲＬ１受容体に対して高い親和性を持つ。ＯＲＬ１受容体はオピオイドμ、κおよびδ受容体と相同性があり、ノシセプチンペプチドのアミノ酸配列は、既知のオピオイドペプチドと強い類似性を示す。ＯＲＬ１受容体がノシセプチンにより活性化されると、Ｇｉ／ｏタンパク質との共役を介してアデニル酸シクラーゼを阻害する（非特許文献１）。
【０００３】
ノシセプチンペプチドを様々な動物モデルで脳室内投与すると侵害受容に親和的な（ｐｒｏｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）活性および痛覚過敏活性を示す（非特許文献２）。こうした知見はストレス誘発鎮痛の阻害として説明することができる（非特許文献３）。これとの関連でノシセプチンの抗不安活性も証明することができた（非特許文献４）。
【０００４】
一方、様々な動物モデルでは特に髄膜内投与後にノシセプチンの抗侵害受容作用も明らかになった。たとえば、マウスのテールフリックテストではノシセプチンは様々な痛みモデルで抗侵害受容作用がある（非特許文献５）。ノシセプチンの抗侵害受容作用は神経因性痛みモデルでも同様に検出することができるが、ノシセプチンの有効性が脊髄神経軸索の切断後に高まるため、その抗侵害受容作用は特に有益である。このことは、こうした状況下ではその有効性が低下する従来のオピオイドと対照的である（非特許文献６）。
【０００５】
また、ＯＲＬ１受容体は別の生理学的プロセスおよび病態生理学的プロセスの制御にも関与している。そうしたプロセスとして、特に学習および記憶（非特許文献７）、聴力（非特許文献８）および他の多くのプロセスが挙げられる。非特許文献９の要約には、ＯＲＬ１受容体が役割を果たしているか、または役割を果たしている可能性が非常に高い適応症または生物学的プロセスの概要が記載されている。特に言及されているのは、鎮痛作用（ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）、食物摂取の刺激および制御、モルヒネなどのμアゴニストに対する作用、禁断症状の処置、オピオイド嗜癖になる可能性の低減、不安緩解、運動活性の調節、記憶障害、癲癇；神経伝達物質、特にグルタマート、セロトニンおよびドーパミンの放出の調節およびそれに伴う神経変性疾患；循環器系に対する作用、勃起の誘発、利尿、抗ナトリウム利尿、電解質バランス、動脈圧、水分貯水障害（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、腸管運動（下痢）、気道の弛緩、排尿反射（尿失禁）である。さらに、食欲抑制薬、鎮痛薬（オピオイドと併用投与する場合もある）または向知性薬としてのアゴニストおよびアンタゴニストの使用も考察されている。
【０００６】
したがって、ＯＲＬ１受容体に結合してこれを活性化したり、または阻害したりする化合物の用途は多岐にわたると考えられる。さらに、μ受容体のようなオピオイド受容体だけでなく、オピオイド受容体の他のサブタイプ、すなわちδおよびκも、痛み治療、さらには前述以外の適応症の分野で重要な役割を果たしている。このため化合物は、これらのオピオイド受容体にも作用すると望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍｅｕｎｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ３７７、１９９５、ｐ．５３２−５３５
【非特許文献２】Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０、１９９５、ｐ．７９２−７９４
【非特許文献３】Ｍｏｇｉｌら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７５、１９９６、ｐ．３３３−３３７
【非特許文献４】Ｊｅｎｃｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４、１９９７、１４８５４−１４８５８
【非特許文献５】Ｋｉｎｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２２３、１９９７、１１３−１１６
【非特許文献６】Ａｂｄｕｌｌａ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１８、１９９８、ｐ．９６８５−９６９４
【非特許文献７】真鍋ら、Ｎａｔｕｒｅ、３９４、１９９７、ｐ．５７７−５８１
【非特許文献８】西ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１６、１９９７、ｐ．１８５８−１８６４
【非特許文献９】Ｃａｌｏら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２９、２０００、１２６１−１２８３
【非特許文献１０】Ａｒｄａｔｉら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１、１９９７、ｐ．８１６−８２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ノシセプチン／ＯＲＬ１受容体系に作用する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
意外なことに、一般式Ｉで表される置換インドール誘導体はノシセプチン／ＯＲＬ１受容体系に作用し、痛み、不安状態および他の疾患の処置に好適であることが今回明らかになった。
【００１０】
したがって、本発明は、ラセミ化合物；各エナンチオマー、各ジアステレオマー、各エナンチオマーもしくは各ジアステレオマーの混合物、または単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマー；生理学的に許容し得る酸もしくは陽イオンの塩基および／または塩の形で下記一般式Ｉで表される置換インドール誘導体を提供する。
【化１】
0005635914.tif 000002
式中、
ＡおよびＢは相互に独立にＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２を示し
Ｘは非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているインドリルを表し；
Ｔは（ＣＲ５ａ−ｃＲ６ａ−ｃ）ｎを表し、ｎ＝１、２または３であり
Ｑは（ＣＲ７ａ−ｃＲ８ａ−ｃ）ｍを表し、ｍ＝０、１、２または３であり
Ｒ１およびＲ２は相互に独立にＣ１〜３アルキルまたはＨを示すか、または基Ｒ１およびＲ２はＮ原子を含む環を形成し、一緒に（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４を示し；
Ｒ３は、各々任意にＣ１〜３アルキル鎖に結合し、各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているアリールまたはヘテロアリール；あるいは非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているＣ１〜６アルキルを示し；
Ｒ４はＨ；分枝または非分枝で飽和または不飽和の、非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているＣ１〜６アルキル；各々任意にＣ１〜３アルキル鎖に結合したアリール、ヘテロアリールまたはシクロアリールを示し；
Ｒ５ａ−ｃおよびＲ６ａ−ｃは相互に独立にＨ；Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３；各々飽和または不飽和で分枝または非分枝の、非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているＣ１〜６アルキル；各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；または各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されており、Ｃ１〜３アルキル鎖に結合したＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表すか；または基Ｒ５ａ−ｃまたはＲ６ａ−ｃの１個は、環自体は置換されていてもまたは非置換でもよい、窒素原子を含む基Ｒ４と５員、６員または７員環を形成するか、またはさらに芳香族でもまたは非芳香族でもよい５員、６員または７員環と縮合していてもよく；
Ｒ７ａ−ｃＲ８ａ−ｃは相互に独立にＨ；Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３；各々飽和または不飽和で分枝または非分枝の、非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているＣ１〜６アルキル；各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；または各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されており、Ｃ１〜３アルキル鎖に結合したＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表すか；
または基Ｒ７ａ−ｃまたはＲ８ａ−ｃの１個はインドリル環Ｘの２または３位で置換基と５員、６員または７員の不飽和環を形成し、
ただし、Ｒ３が３位においてＯＨまたはＯＣＯＣ１〜８アルキルで置換されているフェニル基である化合物は保護基から除去するものとする。
【００１１】
本発明による化合物はＯＲＬ１受容体だけでなくμオピオイド受容体とも良好な結合性を示す。
【００１２】
本発明では、「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜３アルキル」という表現は、分枝でも直鎖でもよく、かつ非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく、それぞれ１、２、３、４、５または６個のＣ原子、または１、２または３個のＣ原子を持つ非環式の飽和または不飽和炭化水素基、すなわちＣ１〜５アルカニル、Ｃ２〜５アルケニルおよびＣ２〜５アルキニル、またはＣ１〜３アルカニル、Ｃ２〜３アルケニルおよびＣ２〜３アルキニルを含む。アルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を持ち、アルキニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を持つ。アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル；エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡−ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキシル、ヘキセニルまたはヘキシニルを含む群から選ばれると都合がよい。本発明では、メチルおよびエチルが特に好ましい。
【００１３】
本発明においては、「シクロアルキル」または「Ｃ３〜８シクロアルキル」という表現は３、４、５、６、７または８個の炭素原子を持つ環状炭化水素を示し、この炭化水素は飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）で非置換でも、またはモノ置換もしくはポリ置換されていてもよい。Ｃ３〜８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む群から選ばれると都合がよい。本発明では、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが特に好ましい。
【００１４】
（ＣＨ２）３〜６という用語は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味すると解釈される。
【００１５】
本発明では、「アリール」という表現は、最大１４個の環員を持ち、少なくとも１個の芳香環を含むが、環内にヘテロ原子を１個も含まない炭素環系を示し、特にフェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを示す。また、アリール基は他の飽和、（部分）不飽和または芳香族の環系に縮合していてもよい。各アリール基は非置換の形、またはモノ置換もしくはポリ置換の形で存在していてもよく、アリール置換基は同一でも異なっていてもよく、アリールの望ましいと思われるどの位置にあってもよい。フェニルまたはナフチル基は特に都合がよい。
【００１６】
「ヘテロアリール」という表現は少なくとも１個、任意にさらに２、３、４または５個のヘテロ原子を含む５員、６員または７員の芳香族環状基を表し、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよく、複素環化合物は非置換でも、またはモノ置換もしくはポリ置換されていてもよく；複素環化合物が置換されている場合、置換基は同一でも異なっていてもよく、ヘテロアリールの望ましいと思われるどの位置にあってもよい。さらに、複素環化合物は二環系または最大１４個の環員を持つ多環系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄である。ヘテロアリール基はピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルまたはオキサジアゾリルを含む群から選ばれると好ましく、一般構造Ｉを持つ化合物に対する結合は、ヘテロアリール基の望ましいと思われるどの環員を介してなされいてもよい。
【００１７】
置換基の定義に関連する「アルキル」は、他に記載がない限り「Ｃ１〜６アルキル」を示す。
【００１８】
本発明では、「アルキル」および「シクロアルキル」に関連する「置換されている」という用語は、１個または複数個の水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜６アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｓ）−シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ＣＯ２アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）２＝Ｏ、＝Ｓで置換されていることを意味すると解釈され、ポリ置換基は、たとえばＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同一のＣ原子で３回、あるいは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる部位で３回など、基が複数回、たとえば２または３回、異なる原子または同一原子で置換されていることを意味すると解釈される。ポリ置換は同一の置換基でなされても、または異なる置換基でなされてもよい。さらに、任意に置換基自体が置換されていてもよく、このため−Ｏアルキルは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨをさらに含む。本発明では、アルキルまたはシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣ２Ｈ５またはＮ（ＣＨ３）２で置換されているのが好ましく、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＮ（ＣＨ３）２で置換されている。アルキルまたはシクロアルキルはＯＨ、ＯＣＨ３またはＯＣ２Ｈ５で置換されていると特に非常に好ましい。
【００１９】
本発明では、「アリール」、「インドリル」または「ヘテロアリール」に関して「モノ置換またはポリ置換されている」とは、環系内の１個または複数個の水素原子が１回または複数回、たとえば２、３、４または５回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜６アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｓ）−シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３；アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはヘテロアリールの１個または任意に異なる原子で置換されている（置換基自体が任意に置換されていてもよい）ことを意味すると解釈される。ポリ置換は同一の置換基で行っても、または異なる置換基で行ってもよい。アリール、インドリルまたはヘテロアリール基自体が、任意に架橋を介して結合したアリールまたはヘテロアリール基で置換されている場合、この置換基は好ましくはそれ自体非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＮ（ＣＨ３）２でモノ置換もしくはポリ置換されている。
【００２０】
本発明では、アリール、インドリルまたはヘテロアリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＮ（ＣＨ３）２で置換されていると特に好ましい。
【００２１】
塩という用語は、イオン形態をとるか、荷電して対イオン（陽イオンまたは陰イオン）に結合するか、または溶液中にある、本発明による有効成分の任意の形を意味すると解釈される。さらに、本明細書では有効成分と他の分子およびイオンとの複合体、特にイオン相互作用により複合体形成される複合体が含まれる。塩は特に（本発明の好ましい実施形態でもある）生理学的に許容し得る塩、特に陽イオンまたは塩基との生理学的に許容し得る塩、および陰イオンまたは酸との生理学的に許容し得る塩、またはさらに生理学的に許容し得る酸もしくは生理学的に許容し得る陽イオンと形成される塩を意味する。
【００２２】
本発明では、「陰イオンまたは酸との生理学的に許容し得る塩」という用語は、陽イオンとしての本発明による化合物（主に、たとえば窒素がプロトン化されている）の少なくとも１種と少なくとも１種の陰イオンとの塩が、特にヒトおよび／または哺乳動物に使用する際に生理学的に許容し得る塩であることを意味すると解釈される。本発明では、これは特に、生理学的に許容し得る酸で形成された塩、すなわち具体的にはヒトおよび／または哺乳動物に使用する際に生理学的に許容し得る無機または有機酸と個々の有効成分との塩を意味すると解釈される。ある種の酸の生理学的に許容し得る塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸の塩が挙げられる。ヒドロクロリド塩、シトラート塩およびヘミシトラート塩は特に好ましい。
【００２３】
本発明では、「生理学的に許容し得る酸で形成された塩」という用語は、特にヒトおよび／または哺乳動物に使用する際に生理学的に許容し得る無機または有機酸と個々の有効成分との塩を意味すると解釈される。ヒドロクロリドおよびシトラートは特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸が挙げられる。
【００２４】
本発明では、「陽イオンまたは塩基との生理学的に許容し得る塩」という用語は、陰イオンとしての本発明による化合物（主に（脱プロトン化された）酸）の少なくとも１種と少なくとも１種の、好ましくは無機陽イオンとの塩が、特にヒトおよび／または哺乳動物に使用する際に生理学的に許容し得る塩であることを意味すると解釈される。特に好ましいのはアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、さらにアンモニウム塩、特に（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム塩、（モノ）もしくは（ジ）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。
【００２５】
本発明では、「生理学的に許容し得る陽イオンで形成された塩」という用語は、陰イオンとしての本化合物の少なくとも１種と、特にヒトおよび／または哺乳動物に使用する際に生理学的に許容し得る少なくとも１種の無機陽イオンとの塩を意味すると解釈される。特に好ましいのは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、さらにアンモニウム塩、特に（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム塩、（モノ）もしくは（ジ）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。
【００２６】
本発明で好ましいのは、式中、
「置換アルキル」および「置換シクロアルキル」は水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、フェニルまたはベンジルで置換されていることを表し、
「置換アリール」、「置換インドリル」および「置換ヘテロアリール」は、環系内の１個または複数個の水素原子が１回または複数回、たとえば２、３、４回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、
【化２】
0005635914.tif 000003
Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニルまたはフリルで置換されていることを表し、アリール置換基およびヘテロアリール置換基はそれ自体Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい
ラセミ化合物；ラセミ化合物；各エナンチオマー、各ジアステレオマー、各エナンチオマーもしくは各ジアステレオマーの混合物、または単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマー；生理学的に許容し得る酸もしくは陽イオンの塩基および／または塩の形の
置換インドール誘導体である。
【００２７】
本発明による置換インドール誘導体の好ましい実施形態では、
ＡおよびＢは相互に独立にＣＨ２またはＣ＝Ｏを示す。
【００２８】
ＡがＣＨ２を示し、ＢがＣＨ２またはＣ＝Ｏを示すと特に好ましい。
【００２９】
置換インドール誘導体は、式中、Ｘが非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ８、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）２でモノ置換もしくはポリ置換されているインドリルを表すか、あるいは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＮ（ＣＨ３）２でモノ置換もしくはポリ置換されているフェニルを表すと好ましい。
【００３０】
置換インドール誘導体は、式中、Ｘがインドール、１−メチルインドール、５−フルオロインドール、５−メトキシインドール、５−ブロモインドール、６−クロロイニドール、６−フルオロインドール、６−メトキシ−１，２−ジメチルインドール、１，２−ジメチルインドール、２−（４−フルオロフェニル）インドール、２−フェニルインドール、５−クロロインドールまたは６−イソプロピルインドールを表すと特に好ましい。
【００３１】
さらに、式中、Ｒ１およびＲ２が相互に独立にメチルまたはＨを示すか、または基Ｒ１およびＲ２がＮ原子を含む環を形成し、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４を示す置換インドール誘導体も好ましい。
【００３２】
特に最も好ましいのは、式中、Ｒ１およびＲ２が相互に独立にメチルまたはＨ、好ましくはメチルを示す置換インドール誘導体である。
【００３３】
さらに、式中、Ｒ３が、環において各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているフェニル、ベンジルまたはフェネチル；非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているＣ１〜６アルキル；非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたはベンゾイミダゾリルを表す置換インドール誘導体も好ましい。
【００３４】
一般式Ｉで表される置換インドール誘導体であって、式中、Ｒ３は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５またはＮ（ＣＨ３）２でモノ置換もしくはポリ置換されているフェニル、ベンジル、フェネチル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはベンジル；各々非置換であるか、またはＯＨ、ＯＣＨ３またはＯＣ２Ｈ５でモノ置換もしくはポリ置換されているエチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、
チエニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよびベンゾイミダゾリルは好ましくは非置換であり；
特に
非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３でモノ置換されているフェニル；チエニル；あるいは非置換であるか、またはＯＣＨ３、ＯＨまたはＯＣ２Ｈ５で、特にＯＣＨ３でモノ置換もしくはポリ置換されているｎ−ブチルである
置換インドール誘導体は特に好ましい。
【００３５】
さらに、式中、
Ｒ４がＨ、ＣＨ３またはベンジルを、特にＨを示す
置換インドール誘導体も好ましい。
【００３６】
また、式中、
Ｒ５ａ−ｃおよびＲ６ａ−ｃがＨを表す
置換インドール誘導体も好ましい。
【００３７】
さらに、式中、
Ｒ７ａ−ｃＲ８ａ−ｃが相互に独立にＨ；飽和または不飽和で分枝または非分枝のＣ１〜６アルキルを示すか
または基Ｒ７ａ−ｃまたはＲ８ａ−ｃの１個はインドリル環Ｘの３位で置換基と５員、６員または７員の不飽和環を形成しているため、下記一般式ＩＩａ〜ｆで表される構成要素が生成される置換インドール誘導体も好ましい。
【化３】
0005635914.tif 000004
【００３８】
一般式Ｉで表される置換インドール誘導体であって、式中、Ｒ７ａ−ｃＲ８ａ−ｃは相互に独立にＨ；ＣＨ３、エチルまたはプロピルを表し；
または基Ｒ７ａ−ｃまたはＲ８ａ−ｃの１個はインドリル環Ｘの３位で置換基と６員の不飽和環を形成するため、下記一般式ＩＩａで表される構成要素が生成される置換インドール誘導体は特に好ましい。
【化４】
0005635914.tif 000005
【００３９】
特に最も好ましいのは、ラセミ化合物；各エナンチオマー、各ジアステレオマー、各エナンチオマーもしくは各ジアステレオマーの混合物、または単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマー；生理学的に許容し得る酸もしくは陽イオンの塩基および／または塩の形で
【００４０】
【表１】
0005635914.tif 000006
0005635914.tif 000007
0005635914.tif 000008
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0005635914.tif 000010
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0005635914.tif 000014
0005635914.tif 000015
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【００４１】
を含む群由来の置換インドール誘導体である。
【００４２】
本発明による物質は、たとえば様々な疾患に関係するＯＲＬ１受容体に作用することから、医薬の薬学的有効成分として好適である。このため本発明はさらに、本発明による少なくとも１種の置換インドール誘導体を含む医薬を、任意に好適な添加剤および／または補助物質および／または任意に別の有効成分と共に提供する。
【００４３】
本発明による医薬は任意に、本発明による少なくとも１種の置換インドール誘導体以外に、キャリア材料、充填剤、溶媒、希釈液、色素および／またはバインダーなどの好適な添加剤および／または補助物質を含んでおり、液体剤形として注射液、滴剤またはジュース剤形態で、半固形剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル剤、硬膏剤／スプレー硬膏剤（ｓｐｒａｙ  ｐｌａｓｔｅｒｓ）またはエアロゾル形態で投与することができる。補助物質等に何を選択するか、およびその使用する量については、医薬を経口投与、経口（ｐｅｒｏｒａｌ）投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、頬粘膜投与、直腸投与、あるいは、たとえば皮膚、粘膜または目に局部投与するかによって異なる。錠剤、トローチ、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、ジュース剤およびシロップ剤形態の製剤は、経口投与に好適であり；溶液剤、懸濁剤、簡単に再構成できる乾燥製剤およびスプレー剤は非経口投与、局所投与および吸入投与に好適である。任意に皮膚浸透促進剤を加えたデポ製剤、溶解形態または硬膏剤の、本発明による置換インドール誘導体は、経皮投与用の製剤として好適である。経口投与または経皮投与に好適な製剤形態であれば、本発明による置換インドール誘導体を、放出を遅延させるように送達してもよい。さらに、本発明による置換インドール誘導体は、たとえばインプラントまたは移植ポンプ（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｐｕｍｐｓ）など非経口の長時間作用型のデポ形態で使用することもできる。原則として本発明による医薬には当業者に公知の他の追加有効成分を加えてもよい。
【００４４】
患者に投与しようとする有効成分の量は、患者の体重、投与の種類、疾病の徴候および重症度によって異なる。通常は、本発明による少なくとも１種の置換インドール誘導体を０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ投与する。
【００４５】
医薬の好ましい形態では、本発明による置換インドール誘導体が、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ化合物として、またはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モルの混合物として含まれる。
【００４６】
従来技術の紹介のところで記載したように、ＯＲＬ１受容体は特に痛み機序において同定された。したがって、本発明による置換インドール誘導体は、特に急性痛、神経障害性痛または慢性痛などの痛み処置のための医薬の製造に使用することができる。
【００４７】
このため、本発明は、特に急性痛み、内臓痛、神経障害性痛みまたは慢性痛みなどの痛み処置のための医薬の製造に使用する本発明による置換インドール誘導体の使用も提供する。
【００４８】
本発明はまた、不安状態、ストレスおよびストレス関連症候群、鬱病、癲癇、アルツハイマー病、老年認知症、一般の認知機能障害（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）、学習および記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールおよび／または薬物および／または処方薬の乱用および／または依存、性機能障害、循環器疾患、低血圧、高血圧、耳鳴、掻痒症、片頭痛、聴覚障害、消化管運動障害、食物摂取障害、無食欲症、肥満症、運動器障害、下痢、悪液質、尿失禁を処置するための、または筋弛緩薬、抗痙攣薬または麻酔薬としての、またはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔薬による処置の際に併用投与するための、利尿もしくは抗ナトリウム利尿、不安緩解のための、運動活性の調節のための、神経伝達物質の放出の調節および関連する神経変性疾患の処置のための、禁断症状の処置のための、および／またはオピオイド依存症の可能性の低減のための医薬を製造するための、本発明による置換インドール誘導体の使用も提供する。  
【００４９】
上記の使用の１つでは、置換インドール誘導体が純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー、ラセミ化合物またはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物の形であると好ましい場合がある。
【００５０】
本発明はまた、特に前述の徴候の１つを対象に、本発明による置換インドール誘導体または本発明による医薬を治療効果のある用量で投与することで、特に慢性痛みの処置を必要としている非ヒト哺乳動物またはヒトを処置する方法も提供する。
【００５１】
さらに、本発明は本発明による置換インドール化合物を製造する方法も提供する。上記の反応に使用する化学物質および反応成分は市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００５２】
一般式Ｉで表される化合物を製造する一般的な方法
図１：合成経路
【化５】
0005635914.tif 000017
【００５３】
図１に示すように一般式ＡＡで表される化合物は、式ＡＭＤ、ＳＡＭおよびＡＭＮを持つ化合物に変換することができる。
【００５４】
式Ａ、ＢおよびＩＩＩの保護基は好適な窒素保護基であり、好ましくはベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００５５】
段階１では、好ましくはメタノール、エタノール、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水およびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶かした、文献から分かっている一般式Ａで表される化合物を、一般式ＨＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は上述の意味を持つ）を持つアミンおよびシアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムと、好ましくは０℃〜６０℃の温度で好ましくは亜硫酸水素ナトリウム、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸および硫酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の酸を加えて反応させ、一般式Ｂで表される化合物を形成する。
【００５６】
段階２では、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶かした一般式Ｂで表される化合物を、グリニャール試薬Ｒ３ＭｇＢｒまたはＲ３ＭｇＣｌ（式中、Ｒ３は上述の意味を持つ）と好ましくは０℃〜８０℃の温度で反応させ、一般式ＩＩＩで表される化合物を形成する。
【００５７】
段階３では、保護基を除去して一般式ＩＩＩで表される化合物を、一般式ＩＶで表される化合物に変換する。
【００５８】
保護基がベンジルである場合、一般式ＩＶで表される化合物への変換は２つの工程で行う。まず、好ましくはクロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶かした一般式ＩＩＩで表される化合物（保護基＝ベンジル）を、カルボベンゾキシクロリド（ＣｂｚＣｌ）と好ましくは０℃〜８０℃の温度で反応させ、一般式ＩＩＩで表される化合物（保護基＝Ｃｂｚ）を形成する。次に、好ましくはメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶かした一般式ＩＩＩで表される化合物（保護基＝Ｃｂｚ）を、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選ばれる無機塩基と好ましくは０℃〜８０℃の温度で反応させ、一般式ＩＶで表される化合物を形成する。
【００５９】
あるいは、好ましくはパラジウム炭素、水酸化パラジウム、酢酸パラジウムおよびパラジウム黒からなる群から選ばれる触媒の存在下、好ましくはメタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶かした一般式ＩＩＩで表される化合物（保護基＝ベンジル）を、好ましくは水素、ギ酸、１，３−シクロヘキサジエンおよびギ酸アンモニウムからなる群から選ばれる好適な水素源と好ましくは０℃〜８０℃の温度で反応させ、一般式ＩＶで表される化合物を形成する。
【００６０】
保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合は、好ましくはメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶かした一般式ＩＩＩで表される化合物を、好ましくはトリフルオロ酢酸、硫酸および塩酸からなる群から選ばれる酸と好ましくは０℃〜８０℃の温度で反応させ、一般式ＩＶで表される化合物を形成する。
【００６１】
段階４では、好ましくはジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶かした一般式ＩＶで表される化合物を、好適なアルキルハロゲン化物と、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選ばれる過剰量の塩基の存在下、好ましくは０℃〜８０℃の温度で反応させ、一般式Ｖで表される化合物を形成する。
【００６２】
あるいは、任意に好ましくはギ酸、酢酸、塩酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の酸の存在下、好ましくはボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよびトリエチルシランからなる群から選ばれる少なくとも１種の還元剤を加えて、一般式ＩＶで表される化合物を、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒に溶かした好適なアルデヒドと好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で反応させ、一般式Ｖで表される化合物を形成する。
【００６３】
あるいは、任意に好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選ばれる有機塩基の存在下、好ましくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）からなる群から選ばれる少なくとも１種のカップリング試薬を加え、さらに任意に４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えて、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶かした一般式ＩＶで表される化合物を、一般式、保護基−ＮＲ４−Ｔ−ＣＯ２Ｈ（式中、保護基、Ｒ４およびＴは上述の意味を持つ）を持つ酸と反応させ、一般式Ｖで表される化合物を形成する。
【００６４】
段階５では、保護基がＨでない場合、保護基を除去する。保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジオキサンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶かした一般式Ｖで表される化合物を、好ましくはトリフルオロ酢酸、塩酸および硫酸からなる群から選ばれる酸と好ましくは０℃〜８０℃の温度で反応させ、一般式ＡＡで表される化合物を形成する。
【００６５】
段階６では、任意に好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選ばれる有機塩基の存在下、好ましくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）からなる群から選ばれる少なくとも１種のカップリング試薬を加え、さらに任意に４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えて、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒に溶かした一般式ＡＡで表される化合物を、一般式Ｘ−Ｑ−ＣＯ２Ｈ（式中、ＸおよびＱは上述の意味を持つ）で表される酸と反応させ、一般式ＡＭＤで表される化合物を形成する。
【００６６】
段階７では、任意に好ましくはギ酸、酢酸、塩酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の酸の存在下、好ましくボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよびトリエチルシランからなる群から選ばれる少なくとも１種の還元剤を加え、一般式ＡＡで表される化合物を、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒に溶かした一般式Ｘ−Ｑ−ＣＨＯ（式中、ＸおよびＱは上述の意味を持つ）で表されるアルデヒドと好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で反応させ、一般式ＡＭＮで表される化合物を形成する。
【００６７】
段階８では、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選ばれる過剰量の塩基の存在下、一般式ＡＡで表される化合物を、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒に溶かした一般式Ｘ−Ｑ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、ＸおよびＱは上述の意味を持つ）で表される塩化スルホニルと好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で反応させ、一般式ＳＡＭで表される化合物を形成する。
【実施例】
【００６８】
アミンビルディングブロックＡＡ：
一般的な中間体および一般的な処理
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリフルオロアセタートの合成：
【化６】
0005635914.tif 000018
【００６９】
工程１：１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（１２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ）に溶かした溶液にジメチルアミン（１０当量）を０℃で加えた。次いでこの反応混合物にシアン化カリウム（２．５当量）を固体添加漏斗により加え、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｇの氷＋５０ｍｌのアンモニア水（ｌｉｑｕｏｒ  ａｍｍｏｎｉａ））でゆっくりとクエンチし、０℃でさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＦｅＳＯ４、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して純粋な所望の生成物を得た。収率：９４％
【００７０】
工程２：工程１の生成物（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液を、チオフェン−２−マグネシウムブロミド（５当量、３０ｍｌのＴＨＦに溶かした２−ブロモチオフェン、Ｍｇおよび触媒量のＩ２から新たに製造）の氷冷溶液に加え、この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌させた。氷冷条件下、反応混合物を飽和アンモニア溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製して所望の工程２の生成物を得た。収率：３０％
【００７１】
工程３：工程２の生成物（１．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした溶液に０℃でＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、この粗塊を乾燥トルエンで２回共沸してアミンのＴＦＡ塩を得、これをカップリング反応などに使用した。
【００７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミントリフルオロアセタートの合成
【化７】
0005635914.tif 000019
【００７３】
工程１：ジメチルアミン（１０当量）を、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（１２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ）に溶かした溶液に０℃で加えた。次いでこの反応混合物にシアン化カリウム（２．５当量）を固体添加漏斗により加え、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｇの氷＋５０ｍｌのアンモニア水（ｌｉｑｕｏｒ  ａｍｍｏｎｉａ））でゆっくりとクエンチし、０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＦｅＳＯ４、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して純粋な所望の生成物を得た。収率：９４％
【００７４】
工程２：工程１の生成物（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液を、フェニルマグネシウムブロミドの氷冷溶液（５当量、１ＭのＴＨＦ溶液）に加え、窒素雰囲気下、この反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。氷冷条件下、反応混合物を飽和アンモニア溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製して所望の工程２の生成物を得た。収率：２０％
【００７５】
工程３：工程２の生成物（１．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、粗塊を乾燥トルエンで２回共沸してアミンのＴＦＡ塩を得、これをカップリング反応などに使用した。
【００７６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−３−カルボン酸の合成
【化８】
0005635914.tif 000020
【００７７】
工程１：メチル−３インドールカルボキシラート（１７．１ｍｍｍｏｌ）を５０ｍｌの丸底フラスコにＮａＨ（１．５当量）と一緒に入れ、氷浴で冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。３０分後、Ｂｏｃ−無水物（１．５当量）を加え、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、水で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この粗塊をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して所望の生成物を得た。収率：９８％
【００７８】
工程２：工程１の生成物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物中で水素圧６０ｐｓｉとして５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を用いて３日間パールシェーカー（ｐａｒｒ−ｓｈａｋｅｒ）で水素化した（８ｍｍｏｌ）。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗塊をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して所望の生成物を得た。収率：９８％
【００７９】
工程３：工程２の生成物（１１．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に溶かした懸濁液にＬｉＯＨを加えた。Ｈ２Ｏ（５当量）およびこの反応混合物を２５℃で一晩撹拌させた。メタノールおよびＴＨＦを完全に蒸発させ；水層を１（Ｎ）ＨＣｌで酸性にし、濾過した。この白色の固体を３５０ｍｌのアセトンおよび５０ｍｌのメタノールの混合物に溶解し、１時間撹拌した。濾過後、白色の固体を真空乾燥させて所望の酸中間体を得た。収率：８４％
【００８０】
一般的な処理Ｎｏ．１−アミド化反応：
Ｎ−ｂｏｃ−アミノ酸（１当量）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）にＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１５分間撹拌させた。別の丸底フラスコを用いて、ジクロロメタンに溶かしたＮ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリフルオロアセタート（１．５当量）のＴＦＡ塩（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、ＤＩＰＥＡ（４当量）で処理し、これを反応混合物に加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を塩化アンモニウム水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させ粗生成物を得て、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーによりを精製した。
【００８１】
一般的な処理Ｎｏ．２−Ｂｏｃの脱保護：
５〜１０当量の塩化アセチルをｂｏｃ保護されたアミンのメタノール溶液に０℃で加えた。ＴＬＣで反応の進行を追跡した。完全に変換されてから溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物をヒドロクロリドとして得て、さらに精製することなくその後の反応に使用した。
【００８２】
１）アミン構造単位ＡＡ：
構造単位ＡＡ−１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−４−フェニルピペリジン−４−アミントリスヒドロクロリド
段階１：１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン
少量のヨウ素を、マグネシウム３４．５ｇ（３．５当量）および乾燥ジエチルエーテル１００ｍｌの混合物に加え、その後、１０分にわたり１０ｇ（０．１５当量）のブロモベンゼンを加え、この混合物をさらに１０分間撹拌した。反応が始まったら、５００ｍｌのジエチルエーテルに溶解させた１８３ｇ（２．８５当量）のブロモベンゼンを２時間にわたり滴下して加え、この混合物をさらに１５分間撹拌した。９００ｍｌのジエチルエーテルに溶解させた１００ｇ（１当量）の１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリルを２時間にわたり前述の工程で製造したグリニャール試薬に加え、次いでこの混合物を８０℃で１２時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し（３×３００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物３０ｇ（３５％）を黄色の固体として得た。
【００８３】
段階２：ベンジルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン
５００ｍｌ（１０当量）のＣｂｚクロリドを５０ｇ（１当量）の１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミンに１時間にわたり滴下して加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性とし、３００ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。生成物１２ｇ（２１％）を油として得た。
【００８４】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン
１２ｇ（１当量）のベンジルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジンを１２０ｍｌのエタノールに溶かした溶液に１２．２ｇのＫＯＨを加え、この反応混合物を４８時間還流させた。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を完全に留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾過し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物をジオキサンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１１．９ｇ（１．５当量）のＢｏｃ無水物と混合し、室温で３０分間撹拌した。変換が完了したら、反応混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物８．５ｇ（７７％）を無色の固体として得た。
【００８５】
段階４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミンビスヒドロクロリド
１０当量の塩化アセチルをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジンのメタノール溶液に０℃で加えた。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、生成物を固体として得た。
【００８６】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル（メチル）カルバマート
７ｇ（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミンを、６．５ｇ（１．５当量）のｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバマートを６０ｍｌのメタノールに溶かした溶液に数回に分けて加えた。この反応混合物を０℃まで冷却し、３．９７ｇ（２．５当量）の水素化シアノホウ素ナトリウムを数回に分けて加え、次いでこの混合物を室温１０分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸でｐＨ約５に調節し、室温で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換がまだ完了していなかったため、１．５ｇの水素化シアノホウ素ナトリウムおよび酢酸を加え、反応混合物をさらに３０〜４５分間撹拌した。変換が完了したら、メタノールを留去し、１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、得られた混合物をクロロホルムで抽出し（２×２００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物８ｇ（６４％）を油として得た。
【００８７】
段階６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−４−フェニルピペリジン−４−アミントリスヒドロクロリド
９ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル（メチル）カルバマートを６００ｍｌのＣＨ３Ｃｌに溶かした溶液にＨＣｌガスを３０分間通気した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、ＨＣｌガスの通気をさらに３０分間継続し、変換が完了したことを薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で再度監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物７．２ｇ（９６％）を白色の固体として得た。
【００８８】
構造単位ＡＡ−２：Ｎ−メチル−２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタンアミントリスヒドロクロリド
段階１：１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
１００ｇ（５当量）のピロリジンを５０ｇ（１当量）の１−ベンジルピペリジン−４−オンを２５０ｍｌのエタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでこの反応混合物に２５ｍｌ（０．５当量）の塩酸を１０分にわたり滴下して加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に２５０ｍｌの水に溶解させた５５ｇ（３当量）のシアン化カリウムを加え、これを室温で３日間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、形成された固体を濾別し、氷水で洗浄した（３×１５０ｍｌ）。次いで得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物７０ｇを固体として得た。
【００８９】
段階２：１−ベンジル−４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン
少量のヨウ素を、３１．２ｇ（５当量）のマグネシウムおよび１００ｍｌの乾燥ＴＨＦの混合物に加え、続いて１０ｇ（０．２５当量）のブロモベンゼンを１０分にわたり加え、この混合物をさらに１０分間撹拌した。反応が開始したら、５００ｍｌのＴＨＦに溶解させた１９４．２ｇ（４．７５当量）のブロモベンゼンを２時間にわたり滴下して加え、この混合物をさらに１５分間撹拌した。４５０ｍｌのＴＨＦに溶解させた７０ｇ（１当量）の１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルを、前述の工程で製造したグリニャール試薬に２時間にわたり加え、次いでこの混合物を８０℃で１２時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、この反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物３３ｇ（４０％）を油として得た。
【００９０】
段階３：ベンジルオキシカルボニル−４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン
６０ｇ（３．５当量）のＣｂｚクロリドを、３３ｇ（１当量）の１−ベンジル−４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンを３３０ｍｌのクロロホルムに溶かした溶液に１０分にわたり滴下して加え、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を完全に留去し、残渣を１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ約６に調節し、１００ｍｌのＥｔＯＡｃで３回洗浄した。氷浴においてこの水溶液をＮａＯＨ溶液でｐＨ約９に調節し、次いで１００ｍｌのクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。生成物１１ｇ（２９％）を黄色の固体として得た。
【００９１】
段階４：４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン
１１ｇのＫＯＨを、７．３ｇ（１当量）のベンジルオキシカルボニル−４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンを１００ｍｌのエタノールに溶かした溶液に加え、この反応混合物を２４時間還流させた。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を完全に留去し、残渣を１００ｍｌの水と混合し、１００ｍｌのＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物７ｇを油として得た。
【００９２】
段階５：４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンビスヒドロクロリド
９ｇ（１当量）の４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンを１８０ｍｌのクロロホルムに溶かした溶液にＨＣｌガスを約３０分間通気して、この反応混合物をｐＨ約２にした。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し（３×１００ｍｌ）、乾燥させた。生成物９ｇ（７６％）を固体として得た。
【００９３】
段階６：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバマート
７ｇ（１当量）の４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンビスヒドロクロリドを、４．４ｇ（１．１当量）のｔｅｒｔ−ブチル−メチル（２−オキソエチル）カルバマートを７０ｍｌのメタノールに溶かした溶液に窒素雰囲気下で加え、この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで３．６２ｇ（２．５当量）の水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸でｐＨ５〜６に調節し、室温で１４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、メタノールを留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、得られた混合物をクロロホルムで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。生成物８ｇ（８９％）を赤色の油として得た。
【００９４】
段階７：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバマートトリスヒドロクロリド
８ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバマートを１６０ｍｌのクロロホルムに溶かした溶液にＨＣｌガスを０℃で約３０分間通気して、この反応混合物をｐＨ約２にした。次いでこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、生成物８ｇ（９７％）を白色の固体として得た。
【００９５】
構造単位ＡＡ−３：１−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリスヒドロクロリド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−シアノ−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン
５００ｍｌ（１０当量）のジメチルアミン溶液および１０９．９ｇ（５当量）ジメチルアミンヒドロクロリドを、５０ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−オキソピペリジンを１００ｍｌのメタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を５℃まで冷却した。次いでこの反応混合物に５ｍｌ（０．１当量）の塩酸を１０分にわたり滴下して加え、混合物を室温で６０分間撹拌した。この反応混合物に４８．９ｇ（３当量）のシアン化カリウムを数回に分けて加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、この反応混合物に１５０ｍｌの水を加え、これを１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから粗生成物を得て、ヘキサンから再結晶した。生成物５７ｇ（９０％）を無色の固体として得た。
【００９６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン
５．６ｇ（３当量）のマグネシウムおよび２０ｍｌの乾燥ジエチルエーテルの混合物に少量のヨウ素を加え、続いて５ｇの２−ブロモチオフェンを１０分にわたり加え、この混合物をさらに１０分間撹拌した。反応が開始したら、８０ｍｌのジエチルエーテルに溶解させた３３．５ｇ（２．６当量）の２−ブロモチオフェンを滴下して加え、この混合物を室温で２時間にわたり撹拌した。前述の工程で製造したグリニャール試薬を、２０ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−ピペリジンを２００ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に滴下して加え、室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性Ａｌｏｘ；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物６．１ｇ（２５％）を白色の固体として得た。
【００９７】
段階３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
１０ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジンをクロロホルムに溶かした溶液にＨＣｌガスを０℃で約１時間通気した。薄層クロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、この反応混合物に２００ｍｌの水を加え、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約８に調節してから、１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、生成物６ｇ（８９％）を白色の固体として得た。
【００９８】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチルカルバマート
６５ｍｌのＴＨＦに溶解させた１１．１ｇ（１．５当量）のｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチルカルバマートおよび９．１９ｇ（２当量）の炭酸カリウムを、７ｇ（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミンを４０ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液に加えた。この反応混合物を７０℃で６時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を完全に留去し、残渣を２００ｍｌの水と混合し、水相を２０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物９ｇ（７６％）を油として得た。
【００９９】
段階５：１−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリスヒドロクロリド
９ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチルカルバマートをクロロホルムに溶かした溶液にＨＣｌガスを０℃で約３０分間通気した。次いでこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、生成物９ｇ（９７％）を白色の固体として得た。
【０１００】
構造単位ＡＡ−４：４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−アミントリスヒドロクロリド
段階１：１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
２０８ｇ（３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアミンヒドロクロリド、シアン化カリウム１５４ｇ（３当量）の水溶液１５４ｍｌおよび４０％ジメチルアミン溶液１０５０ｍｌ（７当量）を、１５０ｇ（１当量）の１−ベンジルピペリジン−４−オンを３００ｍｌのメタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を０℃まで冷却した。次いで７５ｍｌ（０．５当量）の濃塩酸を０℃で加え、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、形成された固体を濾別し、氷水（４ｌ）で洗浄した。次いで得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物１６５ｇ（８５％）を固体として得た。
【０１０１】
段階２：１−ベンジル−４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
１７．７ｇ（６当量）のマグネシウムおよび５０ｍｌの乾燥エーテルの混合物に少量のヨウ素を加え、１００ｍｌの乾燥エーテルに溶解させた１００ｇ（６当量）のブロモブタンを１時間にわたり加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。前述の工程で作製したグリニャール試薬を、３０ｇ（１当量）の１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリルを２１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した溶液に加え、次いで得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と混合し、セライトで濾過し、酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性酸化アルミニウム；ヘキサン）により精製した。生成物１８．２ｇ（５３％）を油として得た。
【０１０２】
段階３：４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンビスヒドロクロリド
１．５ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃおよび６．９５ｇ（３当量）のギ酸アンモニウムを、１０ｇ（１当量）の１−ベンジル−４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを１００ｍｌのＭｅＯＨに溶かした溶液に加えた。得られた反応混合物を３０分間還流させた。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、メタノールで再洗浄した。メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、この溶媒をデカントして除き、トルエンを加えた。こうして得られた有機相を減圧下で濃縮し、残渣を１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。このジクロロメタン溶液にＨＣｌガスを２０分間通気し、溶媒を留去し、生成物７ｇ（７４％）をこのようにして白色の固体として得た。
【０１０３】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル（メチル）カルバマート
４．７３ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバマートを２０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を、７ｇ（１当量）の４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンビスヒドロクロリドを５０ｍｌのメタノールに溶かした溶液に室温で加え、得られた反応混合物を５０分間室温で撹拌した。この反応混合物に３．４３ｇ（２当量）の水素化シアノホウ素ナトリウムを数回に分けて加え、次いでこれを室温で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸でｐＨ約５に調節した。２ｇのｔｅｒｔ−ブチルホルミルメチルメチルカルバマートおよび１．７ｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを再度加え、この反応混合物を室温でさらに６０分間撹拌した。次いでメタノールを留去し、１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物１０．５ｇを淡黄色の油として得た。
【０１０４】
段階５：４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−アミントリスヒドロクロリド
１０．５ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル（メチル）カルバマートを１０００ｍｌのクロロホルムに溶かした溶液にＨＣｌガスを０℃で約１時間通気した。次いでこの反応混合物を室温で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン（３×５０ｍｌ）、酢酸エチルで洗浄し（３×５０ｍｌ）、乾燥させた。生成物９ｇ（８７％）を白色の固体として得た。
【０１０５】
構造単位ＡＡ−５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−フェニルピペリジン−４−アミントリスヒドロクロリド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）−カルバマート
１１．１ｇ（１．３当量）のｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソプロピル）カルバマートを、１１ｇ（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン二塩酸塩を１１０ｍｌのメタノールに溶かした溶液に０℃で加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで６．２ｇ（３当量）の水素化シアノホウ素ナトリウムを数回に分けて加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸でｐＨ５〜６に調節し、室温で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換がまだ完了していなかったため、２．４ｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、得られた反応混合物を酢酸でｐＨ５〜６に調節し、室温で６０分間撹拌した。
【０１０６】
変換が完了したら、メタノールを留去し、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でアルカリ性とし、得られた混合物をクロロホルムで抽出し（３×１００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物９ｇ（６０％）を得た。
【０１０７】
段階２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−フェニルピペリジン−４−アミンヒドロクロリド
９ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバマートを１００ｍｌのクロロホルムに溶かした溶液にＨＣｌガスを０℃で１時間通気した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物１０ｇ（１００％）を白色の固体として得た。
【０１０８】
構造単位ＡＡ−６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリスヒドロクロリド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバマート
５０ｇ（１当量）の３−アミノプロパン−１−オールを５００ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液に、８４．２ｇ（１．２当量）の炭酸ナトリウム、続いて１００ｍｌの水を０℃で数回に分けて加えた。この溶液に１５６．５ｍｌ（１．０２当量）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを３０分間にわたり０℃で加えた。添加が終了したら、混合物を室温で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を３００ｍｌの水と混合し、２５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、生成物１１６ｇ（１００％）を油として得た。
【０１０９】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルカルバマート
１１．６ｇ（１．３当量）のイミダゾールを、２３ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピル−カルバマートを２３０ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液に加えた。この反応液を室温で１０分間撹拌してから、０℃まで冷却した。この溶液に２１．７９ｇ（１．１当量）のＴＢＤＭＳＣｌを０℃で加え、添加が終了したら、混合物を室温で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を２００ｍｌの水と混合し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、生成物３２ｇ（８４％）を油として得た。
【０１１０】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバマート
２００ｍｌのＴＨＦに溶解させた５０ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルカルバマートを、２０．７ｇ（５当量）の水素化ナトリウムおよび３００ｍｌのＴＨＦの混合物に０℃で滴下して加えた。反応混合物を１０℃に加熱後、３２．３ｍｌ（３当量）のヨウ化メチルを滴下して加えた。添加が終了したら、混合物を室温で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、生成物４８ｇ（９２％）を油として得た。
【０１１１】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバマート
９５．６ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）−カルバマートを３８６ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に、３８６ｍｌの水に溶解させた４８２．５ｍｌ（５当量）の酢酸を０℃で４５分間にわたり滴下して加え、次いでこの反応混合物を室温で２０時間撹拌した。出発生成物がまだ完全には変換されていなかったため、この混合物を０℃まで冷却し、５０ｍｌの希酢酸を２０分間にわたり加え、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換がほぼ完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ約９に調節し、１０％ＩＰＡ／ＣＨ３Ｃｌで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物４０ｇ（６６％）を無色の油として得た。
【０１１２】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソプロピル）カルバマート
２０ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバマートを含む２００ｍｌのジクロロメタンと１７．７ｇ（２当量）の炭酸水素ナトリウムを含む１００ｍｌの水との混合物に、触媒量のＴＥＭＰＯを０℃で加えた。次いでこの溶液に１４０ｍｌ（７当量）のＮａＯＣｌを温度０℃で３０分間にわたり滴下して加え、得られた反応混合物をさらに０℃で１５分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。
【０１１３】
変換が完了したら、反応混合物を１５０ｍｌの水と混合し、層を分離した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、生成物１６ｇ（８５％）を帯黄色の油として得た。
【０１１４】
段階６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミンビスヒドロクロリド
６ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジンを１２０ｍｌのクロロホルムに溶かした溶液にＨＣｌガスを０℃で１時間通気した。薄層クロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、生成物５．３ｇ（９８％）を白色の固体として得た。
【０１１５】
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバマート
６．４ｇ（１．３当量）のｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソプロピル）カルバマートを、７．５ｇ（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミンビスヒドロクロリドを７５ｍｌのメタノールに溶かした溶液に０℃で加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで４．９ｇ（３当量）の水素化シアノホウ素ナトリウムを数回に分けて加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換がまだ完了していなかったため、反応混合物のｐＨを酢酸で５〜６に調節し、この混合物を室温で１２時間撹拌した。変換が完了したら、メタノールを留去し、水を加え、得られた混合物をＩＰＡ／クロロホルムで抽出し（２×１００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物８．５ｇ（８４％）を得た。
【０１１６】
段階８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリスヒドロクロリド
１．５ｇ（１当量）のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバマートを３０ｍｌのクロロホルムに溶かした溶液にＨＣｌガスを０℃で約３０分間通気した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物１．５ｇ（９８％）を白色の固体として得た。
【０１１７】
アミンビルディングブロックＡＡ−７：３−アミノ−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩
（ｉ）一般的な処理ｎｏ．１に従い３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸をＮ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た（４９％）。
（ｉｉ）上記で得られた生成物を一般的な処理ｎｏ．２に従い反応させて、所望の生成物を得た（６．０７ｇ、１０２％）。
【０１１８】
アミンビルディングブロックＡＡ−８：２−アミノ−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（ｉ）一般的な処理ｎｏ．１に従い２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸をＮ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た（５３％）。
（ｉｉ）上記で得られた生成物を一般的な処理ｎｏ．２に従い反応させて、所望の生成物を得た（４．８２ｇ、８５％）。
【０１１９】
アミンビルディングブロックＡＡ−９：３−アミノ−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン三塩酸塩
（ｉ）一般的な処理ｎｏ．１に従い３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸をＮ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た（４０％）。
（ｉｉ）上記で得られた生成物を一般的な処理ｎｏ．２に従い反応させて、所望の生成物を得た（５．８４ｇ、９１％）。
【０１２０】
アミンビルディングブロックＡＡ−１０：１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン−１−オン三塩酸塩
（ｉ）一般的な処理ｎｏ．１に従い２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸をＮ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た（５１％）。
（ｉｉ）上記で得られた生成物を一般的な処理ｎｏ．２に従い反応させて、所望の生成物を得た（８．９２ｇ、１０２％）。
【０１２１】
アミンビルディングブロックＡＡ−１１：１−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタノン三塩酸塩
（ｉ）一般的な処理ｎｏ．１に従い２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−フェニル酢酸をＮ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た（４０％）。
（ｉｉ）上記で得られた生成物を一般的な処理ｎｏ．２に従い反応させて、所望の生成物を得た（６．９２ｇ、１０４％）。
【０１２２】
アミンビルディングブロックＡＡ−１２：４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン三塩酸塩
（ｉ）一般的な処理ｎｏ．１に従い１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た（６５％）。
（ｉｉ）上記で得られた生成物を一般的な処理ｎｏ．２に従い反応させて、所望の生成物を得た（７．１７ｇ、９７％）。
【０１２３】
アミンビルディングブロックＡＡ−１３：（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）（インドリン−３−イル）メタノン三塩酸塩
（ｉ）一般的な処理ｎｏ．１に従い１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−３−カルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た（５１％）。
（ｉｉ）上記で得られた生成物を一般的な処理ｎｏ．２に従い反応させて、所望の生成物を得た（４．８２ｇ、９０％）。
【０１２４】
【表２】
0005635914.tif 000021
0005635914.tif 000022
【０１２５】
２  インドール構造単位ＡＣＩ
インドールビルディングブロック（ＡＣＩ）は合成の時点ですべて市販されていた。
【０１２６】
【表３】
0005635914.tif 000023
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0005635914.tif 000025
【０１２７】
３）インドール構造単位ＡＬＤ
インドールビルディングブロック（ＡＬＤ）は合成の時点ですべて市販されていた。
【０１２８】
【表４】
0005635914.tif 000026
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0005635914.tif 000028
【０１２９】
固体物質
実施例１：Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミド
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１当量／０．６３７ｍｍｏｌ／１０２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１当量／０．６３７ｍｍｏｌ／８４ｍｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５当量／３．１８５ｍｍｏｌ／０．５４ｍｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５当量／０．９５６ｍｍｏｌ／１８１ｍｇ）と混合し、０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−４−フェニルピペリジン−４−アミン（１．５当量／０．９５６ｍｍｏｌ／２５０ｍｇ）を加え、これを室温まで加熱し、１２時間撹拌した。
【０１３０】
薄層クロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物の１９８ｍｇ（７６％）を黄色油として得た。
【０１３１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析１：Ｒｔ＝１．８分；純度（ＵＶ２００〜４００ｎｍ）９９％；ｍ／ｚ＝４０５．３［ＭＨ］＋、３６０．３［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋
［１］ＨＰＬＣ−ＭＳ分析の機器および方法：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ９９６付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；ＭＳ：ＺＱ  ２０００  ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ  ＭＳ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（商標）ｄＣ１８、３μｍ、２.１×３０ｍｍ；カラム温度：４０℃、溶離液Ａ：精製水＋０.１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル（グラジエントグレード）＋０.１％ギ酸；グラジエント：８.８分間で０％Ｂから１００％Ｂ、０.４分間１００％Ｂ、０.０１分間で１００％Ｂから０％Ｂ、０.８分間０％Ｂ；流速：１.０ｍｌ／分；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；メイクアップ：１００μｌ／分  ７０％メタノール＋０.２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０１３２】
実施例２：Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタンアミド
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタン酸（１当量／０．４５９ｍｍｏｌ／１０６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１当量／０．４５９ｍｍｏｌ／６１ｍｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５当量／２．２９５ｍｍｏｌ／０．４ｍｌ）を３．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５当量／０．６８９ｍｍｏｌ／１３０ｍｇ）と混合し、０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物に１−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミン三塩酸塩（１．５当量／０．６８９ｍｍｏｌ／２５０ｍｇ）を加え、これを室温まで加熱し、１２時間撹拌した。
【０１３３】
薄層クロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物１４３ｍｇ（６７％）を黄色油として得た。
【０１３４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析［1］：Ｒｔ＝２．４分；純度（ＵＶ２００〜４００ｎｍ）９９％；ｍ／ｚ＝４６７．３［ＭＨ］＋、４２２．３［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋
【０１３５】
実施例３：Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−アミド
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１当量／０．６３７ｍｍｏｌ／１１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１当量／０．６３７ｍｍｏｌ／８４ｍｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５当量／３．１８５ｍｍｏｌ／０．５４ｍｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５当量／０．９５６ｍｍｏｌ／１８１ｍｇ）と混合し、０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−４−フェニルピペリジン−４−アミン（１．５当量／０．９５６ｍｍｏｌ／２５０ｍｇ）を加え、これをを室温まで加熱し、１２時間撹拌した。
【０１３６】
薄層クロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物１３８ｍｇ（５１％）を白色の固体として得た。
【０１３７】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析［1］：Ｒｔ＝２．１分；純度（ＵＶ２００〜４００ｎｍ）９９％；ｍ／ｚ＝４２３．３［ＭＨ］＋、３７８．３［Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２］＋
【０１３８】
ライブラリー物質
アシル化および還元的アミノ化ピペリジン誘導体のパラレル合成
一般：
【化９】
0005635914.tif 000029
【０１３９】
上記のスキームに従い、酸（ＡＣＩ）およびアルデヒド（ＡＬＤ）を用いてパラレル合成によりアミン構造単位ＡＡをアシル化生成物（ＡＭＤ）および還元的アミノ化生成物（ＡＭＮ）に変換した。
【０１４０】
パラレル合成の粗生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ［２］により分析し、次いで逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ［３］により精製した。この生成物は、分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ測定［2］によって確認することができた。
［２］ＨＰＬＣ−ＭＳ分析の機器および方法：
パラレル合成法１：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ９９６付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；ＭＳ：ＺＱ  ２０００  ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ  ＭＳ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；カラム：Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｇｒａｖｉｔｙ  Ｃ１８  ３０×２ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃、溶離液Ａ：精製水＋０.１％ギ酸；溶離液Ｂ：メタノール（グラジエントグレード）＋０.１％ギ酸；グラジエント：２.３分間で０％Ｂから１００％Ｂ、０.４分間１００％Ｂ、０.０１分間で１００％Ｂから０％Ｂ、０.８分間０％Ｂ；流速：１.０ｍｌ／分；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；メイクアップ：１００μｌ／分  ７０％メタノール＋０.２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ
パラレル合成法２：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ９９６付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；ＭＳ：ＺＱ  ２０００  ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ  ＭＳ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（商標）ｄＣ１８、３μｍ、２.１×３０ｍｍ；カラム温度：４０℃、溶離液Ａ：精製水＋０.１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル（グラジエントグレード）＋０.１％ギ酸；グラジエント：２.０分間で０％Ｂから１００％Ｂ、０.１分間１００％Ｂ、０.０１分間で１００％Ｂから０％Ｂ、０.５分間０％Ｂ；流速：１.２ｍｌ／分；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；メイクアップ：１００μｌ／分  ７０％メタノール＋０.２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ
［３］ＨＰＬＣ−ＭＳ精製の機器および方法：分取（Ｐｒｅｐ）ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５；メイクアップポンプ：Ｗａｔｅｒｓ  ５１５；補助検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＤＡＤ  ２４８７；ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；インジェクター／フラクションコレクター：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７；グラジエント：初期：５０％水５０％メタノール、２〜１７分：０％水１００％メタノール；流速：３５ｍｌ／分  カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ１８、１００×２１.２ｍｍ、Ａｘｉａ、１１０Ａ、５μ
【０１４１】
パラレル合成法１：
アミノピペリジン誘導体（ＡＡ）をインドールカルボン酸（ＡＣＩ）でアシル化する合成処理
方法１の合成処理：
インドールカルボン酸誘導体ＡＣＩ（１５０μｍｏｌ）を１．６ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液を室温で製造し、カルボニルジイミダゾール（１６０μｍｏｌ）を１ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間振盪し、次いで対応するアミンＡＡ（１００μｍｏｌ）をＮ−エチル−ジイソプロピルアミン５００μｍｏｌおよびジクロロメタン０．５ｍｌの混合物に溶かした溶液に加えた。この反応混合物を室温で１２時間振盪した。次いで溶媒を真空下で真空遠心機（ＧｅｎｅＶａｃ製）により除去した。最終精製をＨＰＬＣ−ＭＳにより行った。ＬＣ−ＭＳにより最終分析を行った。
【０１４２】
パラレル合成法２：
アミノピペリジン誘導体（ＡＡ）をインドールアルデヒド（ＡＬＤ）で還元的アミノ化する合成処理
方法２の合成処理：
アミンＡＡ（１００μｍｏｌ）を１．０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を室温で製造し、対応するアルデヒドＡＬＤ（１００μｍｏｌ）を１．０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えた。得られた反応混合物を４１ｍｇの酸化アルミニウムと混合し、室温で２時間振盪した。次いで１０．１μｌのボラン−ピリジン錯体を加え、この反応混合物を室温で３日間振盪した。
【０１４３】
処理のため、このバッチに１．５ｍｌの１／２濃塩酸を加え、室温で１５分間振盪した。次いで６Ｍの水酸化ナトリウム溶液１ｍｌおよび３ｍｌの酢酸エチルを加えた。
【０１４４】
Ｍｙｒｉａｄ−Ａｌｌｅｘ処理系（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ製）でさらに処理を行った。十分に混合してから、有機相を分離し、水相を３ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた。溶媒を真空下で真空遠心機（ＧｅｎｅＶａｃ製）により除去した。ＨＰＬＣ−ＭＳで精製を行った。分析はＬＣ−ＭＳで行った。
【０１４５】
【表５】
0005635914.tif 000030
0005635914.tif 000031
0005635914.tif 000032
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【０１４６】
以下の例のパラレル合成法２では、ビルディングブロックＡＡの遊離塩基を常に使用した。
【０１４７】
【表６】
0005635914.tif 000045
0005635914.tif 000046
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【０１４８】
本発明による化合物の有効性に関する調査：
以下のアッセイおよびモデルから得られたデータを表１に要約する。
【０１４９】
ＯＲＬ１結合の測定
一般式Ｉで表されるシクロヘキサン誘導体について、組換えＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜と共に３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱを用いて受容体結合アッセイにより調査した。この試験系は、非特許文献１０に記載されている方法に従い行った。本試験における３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度は０．５ｎＭとした。結合アッセイは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡのバッチ２００μｌ当たり２０μｇ量の膜タンパク質を用いて行った。ＯＲＬ１受容体に対する結合は、バッチを１時間室温でインキュベートして１ｍｇ量のＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて判定し、その後、Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ、Ｆｉｎｌａｎｄ）で測定した。表１にナノモル単位のＫｉ値またはｃ＝１μＭでの阻害率（％）で親和性を示す。
【０１５０】
μ結合の測定
ヒトμ−オピエート受容体に対する受容体親和性を、マイクロタイタープレート中の均一なバッチで測定した。このため、試験対象の置換インドール誘導体の希釈系列を、ヒトμ−オピエート受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜の製造物（インキュベーションバッチ２５０μｌ当たりタンパク質１５〜４０μｇ）（ＮＥＮ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ製のＲＢ−ＨＯＭ受容体膜の製造物）と、１ｎｍｏｌ／ｌの放射性リガンド［３Ｈ］ナロキソン（ＮＥＴ７１９、ＮＥＮ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）および１ｍｇのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ製のコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ）の存在下、総容量２５０μｌで室温にて９０分間インキュベートした。インキュベーション緩衝液として、０．０５重量％アジ化ナトリウムおよび０．０６重量％ウシ血清アルブミンを補充した５０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌを使用した。非特異的結合を判定するため、２５μｍｏｌ／ｌのナロキソンをさらに加えた。９０分間のインキュベーション時間が終了したら、マイクロタイタープレートを１０００ｇで２０分間遠心し、βカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で放射能を測定した。ヒトμ−オピエート受容体に対する放射性リガンドの結合による置換の割合を被験物質の濃度１μｍｏｌ／ｌで判定し、特異的結合の阻害の割合（阻害率％）で表した。場合によっては、一般式Ｉで表される様々な濃度の試験対象化合物による置換の割合を用いて、放射性リガンドの約５０パーセントが置換されるＩＣ５０阻害濃度を算出した。被験物質のＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式により外挿して求めた。
【０１５１】
【表７】
0005635914.tif 000058
0005635914.tif 000059
0005635914.tif 000060
【０１５２】
本発明による置換インドール誘導体の非経口溶液
この実施例３では、本発明による置換インドール誘導体の１種３８ｇを室温で１Ｌの注射用蒸留水に溶解させ、次いで注射用無水グルコースを加えて等張状態に調節する。