(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）０.１−６０重量％のペルメトリン
ｂ）７.５−３０.０重量％のジノテフラン
ｃ）２７.５−６２.５重量％の、メチルピロリドン化合物、脂肪族アルコールおよび環状炭酸塩、脂肪族、環状または非環状エーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒
ｄ）０−５重量％の水
ｅ）０−０.５重量％のフェノール性抗酸化剤、および
ｆ）０−０.５重量％の有機酸
を含む組成物。
【請求項２】
動物の寄生性節足動物を制御するための、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物の寄生性節足動物を制御するための、合成または天然ピレスロイド化合物およびハロゲン不含グアニジン化合物を含む皮膚適用可能な液体製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
動物の寄生性節足動物を制御するための活性ピレスロイド化合物ペルメトリン（（３−フェノキシフェニル）メチル３−（２,２−ジクロロエテニル）−２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート、ＣＡＳＮｏ.［５２６４５−５３−１］）を含む局所製剤の使用は、知られている（例えば、ＷＯ９５／１７０９０、ＪＰ−０７２４７２０３、ＥＰ−Ａ−５６７３６８、ＥＰ−Ａ−４６１９６２、ＵＳ−５２３６９５４、ＵＳ−５０７４２５２およびＷＯ０２／０８７３３８参照）。
【０００３】
寄生性昆虫を制御するためのハロゲン不含グアニジン化合物は、同様に知られている（ＵＳ５,４３４,１８１およびＵＳ５,５３２,３６５参照）。これらは、好ましくは、一般式（Ｉ）
【化１】
0005523668.tif 000002
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、各々水素原子または１個ないし４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ１は、水素原子、１個ないし５個の炭素原子を有するアルキル基、３個の炭素原子を有するアルケニル基、ベンジル基、（基全体で）２個ないし４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１個ないし３個の炭素原子をそのアルコキシ部分に有するアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、１個ないし６個の炭素原子をそのアルキル部分に有するアルキルカルボニル基、２個ないし３個の炭素原子をそのアルケニル部分に有するアルケニルカルボニル基、１個ないし４個の炭素原子を有するアルキル基１個ないし３個により置換されているベンゾイル基、１個ないし３個のハロゲン原子により置換されているベンゾイル基、２−フラニルカルボニル基またはＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基を表し；
Ｒ２は、水素原子、アミノ基、メチル基、１個ないし５個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、（基全体で）２個ないし５個の炭素原子を有する二置換アルキルアミノ基、１−ピロリジニル基、３個の炭素原子を有するアルケニルアミノ基、３個の炭素原子を有するアルキニルアミノ基、メトキシアミノ基、（基全体で）２個ないし４個の炭素原子を有するアルコキシアルキルアミノ基、メチルチオ基または−Ｎ（Ｙ１）Ｙ２
｛式中、Ｙ１は、１個ないし３個の炭素原子をそのアルコキシ部分に有するアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、１個ないし６個の炭素原子をそのアルキル部分に有するアルキルカルボニル基、２個ないし３個の炭素原子をそのアルケニル部分に有するアルケニルカルボニル基、３個ないし６個の炭素原子をそのシクロアルキル部分に有するシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、１個ないし４個の炭素原子を有するアルキル基１個ないし３個により置換されているベンゾイル基、１個ないし３個のハロゲン原子により置換されているベンゾイル基、２−フラニルカルボニル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル基またはベンジル基を表し、そして、
Ｙ２は、水素原子または１個ないし５個の炭素原子を有するアルキル基を表す｝
を表すか；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の飽和または不飽和複素環を形成していてもよく、それは、１個ないし５個の炭素原子を有するＮ−アルキル、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のさらなる同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ基を含有していてもよく、そして、
Ｚは、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＣＨ−ＮＯ２、＝ＣＨ−ＣＮまたは＝Ｎ−ＣＮを表す、
のテトラヒドロ−３−フラニルメチルアミノ誘導体である。
【０００４】
Ｒ１は、好ましくは、水素原子または１個ないし３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。
Ｒ２は、好ましくは、１個ないし３個の炭素原子を有するアルキル基、アミノ基（ＮＨ２）、アルキル部分に１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、（基全体で）２個ないし５個の炭素原子を有する二置換アルキルアミノ基を表す。
【０００５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一体となって複素環を形成するならば、これは、好ましくは、Ｎ−ＣＨ３、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる１個または２個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する飽和５員または６員の複素環である。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の部分−ＮＲ１−（Ｃ＝Ｚ）−Ｒ２は、例えば、以下の好ましい基を表し得る：
【化２】
0005523668.tif 000003
上記に列挙した基の中で、Ｚは、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＣＨ−ＮＯ２、＝ＣＨ−ＣＮまたは＝Ｎ−ＣＮを表す。
【０００７】
好ましいのは、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、各々水素原子または１個ないし４個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｒ１が、水素原子、１個ないし３個の炭素原子を有するアルキル基または３個の炭素原子を有するアルケニル基を表し；
Ｒ２が、１個ないし３個の炭素原子を有するアルキルアミノ基またはジメチルアミノ基を表し；そして、Ｚが＝ＣＨ−ＮＯ２または＝Ｎ−ＮＯ２を表す、
式（Ｉ）の（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体である。
【０００８】
好ましいのは、さらに、式中
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、各々水素原子を表すか、または、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が、各々水素原子を表し、かつ、Ｘ５がメチル基を表すか、または、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、各々水素原子を表し、かつ、Ｘ６およびＸ７が、各々メチル基を表し；
Ｒ１が水素原子を表し；
Ｒ２がメチルアミノ基またはジメチルアミノ基を表し；そして、
Ｚが、＝ＣＨ−ＮＯ２または＝Ｎ−ＮＯ２を表す、
式（Ｉ）の（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体である。
【０００９】
好ましいのは、さらに、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、メチル基を表し；
Ｒ１が、水素原子を表し；
Ｒ２が、メチルアミノ基を表し；そして、
Ｚが＝ＣＨ−ＮＯ２を表す、
式（Ｉ）の（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体である。
【００１０】
好ましいのは、さらに、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、各々水素原子を表すか、または、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が、各々水素原子を表し、かつ、Ｘ７がメチル基を表し；
Ｒ１が、水素原子を表し；
Ｒ２が、メチルアミノ基を表し；そして、
Ｚが、＝Ｎ−ＮＯ２を表す、
式（Ｉ）の（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体である。
【００１１】
好ましいのは、さらに、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、各々水素原子を表すか、または、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が、各々水素原子を表し、かつ、Ｘ７がメチル基を表し；
Ｒ１およびＹ１が、各々、１個ないし３個の炭素原子をそのアルコキシ部分に有するアルコキシカルボニル基、１個ないし６個の炭素原子をそのアルキル部分に有するアルキルカルボニル基、２個ないし３個の炭素原子をそのアルケニル部分に有するアルケニルカルボニル基、３個ないし６個の炭素原子をそのシクロアルキル部分に有するシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、１個ないし４個の炭素原子を有するアルキル基１個ないし３個により置換されているベンゾイル基、１個ないし３個のハロゲン原子により置換されているベンゾイル基、２−フラニルカルボニル基またはＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基を表し、
Ｙ２が、メチル基を表し、そして、
Ｚが、＝Ｎ−ＮＯ２を表す、
式（Ｉ）の（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体である。
【００１２】
好ましいのは、さらに、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、各々水素原子を表すか、または、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が、各々水素原子を表し、かつ、Ｘ７がメチル基を表し；
Ｒ１およびＹ１が、各々１個ないし４個の炭素原子をそのアルキル部分に有するアルキルカルボニル基またはシクロプロピルカルボニル基を表し、そして、Ｙ２がメチル基を表し；そして、
Ｚが、＝Ｎ−ＮＯ２を表す、
式（Ｉ）の（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体である。
【００１３】
好ましいのは、さらに、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、各々水素原子を表すか、または、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が、各々水素原子を表し、かつ、Ｘ７がメチル基を表し；
Ｒ１が、１個ないし４個の炭素原子をそのアルキル部分に有するアルキルカルボニル基を表し；Ｒ２がジメチルアミノ基を表し；そして、
Ｚが＝Ｎ−ＮＯ２を表す、
式（Ｉ）の（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体である。
【００１４】
本発明によると、これらの化合物の特に好ましい例は、
１−［（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル］−２−ニトロ−３−メチルグアニジン（ジノテフラン（dinotefuran））および１−［（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル］−１,２−ジシクロヘキシルカルボニル−２−メチル−３−ニトログアニジンである。
【００１５】
強調し得る適当な活性ピレスロイド化合物は、ピレトリン（pyrethrin）化合物およびピレスロイド化合物、例えば、フェンバレレート［α−シアノ−３−フェノキシベンジルα−（ｐ−Ｃｌ−フェニル）イソバレレート］、フルメトリン（flumethrin）（α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシ）ベンジル［３−［２−（４−クロロフェニル）−２−クロロビニル］−２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート］並びにそのエナンチオマーおよび立体異性体、シフルトリン（cyfluthrin）［（α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシ）ベンジル２,２−ジメチル−３−（２,２−ジクロロビニル）シクロプロパンカルボキシレート］、ペルメトリン［３−フェノキシベンジルｃｉｓ,ｔｒａｎｓ−３−（２,２−ジクロロビニル）−２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート］、シペルメトリン［α−シアノ−３−フェノキシベンジル２,２−ジメチル−３−（２,２−ジクロロビニル）シクロプロパンカルボキシレート］、シフェノトリン（cyphenothrin）［α−シアノ−ｍ−フェノキシベンジル２,２−ジメチル−３−（２−メチルプロペニル）シクロプロパンカルボキシレート］、デルタメトリン（deltamethrin）［α−シアノ−３−フェノキシベンジルｃｉｓ,ｔｒａｎｓ−３−（２,２−ジブロモビニル）−２,２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート］、フルバリネート（fluvalinate）［２−シアノ−３−フェノキシベンジル２−（２−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−ｐ−トルイド（toluido））−３−メチルブチレート］などの一般名を有するものである。ダニ駆除作用を有するピレスロイド化合物は、新規製剤の製造に好ましい；α−シアノピレスロイド化合物およびそれらから誘導されるアルコール化合物またはエステル化合物、例えばα−シアノ−３−フェニルベンジルアルコール化合物または４−フルオロ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコール化合物のエステルが、特に好ましい。本発明によると、ことさら特に好ましい活性化合物は、ペルメトリンおよびフルメトリンである。
【００１６】
しかしながら、非エステルピレスロイド化合物の代表例、例えば、エトフェンプロックス（etofenprox）またはシラフルオフェン（silafluofen）、または除虫菊抽出物の形態の天然ピレトリン化合物も、ピレスロイド化合物の群のさらなる化合物として使用し得る。これらの中から、特に好ましいのは、エトフェンプロックスである。
【００１７】
知られている通り、単独の活性化合物としてピレスロイドのみを含む製剤の欠点は、ノミに対する低い活性である。
【００１８】
一般に、ハロゲン不含グアニジン化合物をベースとするスポットオン（spot-on）製剤は、比較的高い適用率（活性化合物＞１５ｍｇ／体重ｋｇ）で使用するとき、ノミに対して高度に効果的である。しかしながら、それらは、マダニに対して無効であるという欠点を有する。
【００１９】
活性ピレスロイド化合物およびニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストを含む先行技術の組合せ製剤は、動物、特に愛玩動物（例えばイヌ、ネコ）の寄生生物の制御に関して欠点を有する。それらは、比較的大量の活性化合物の使用を必要とし、かつ／または、多くの場合、皮膚刺激作用を引き起こす。合成ピレスロイド化合物、例えば、ペルメトリン、フルメトリンまたはデルタメトリンは、非プロトン性の強い化合物であり、一方、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストおよびアンタゴニスト、特にジノテフラン類似体は、プロトン性化合物である。従って、両活性化合物を含み、以下の特性を有する皮膚適用可能な液体製剤を提供するのは容易ではない：
標的動物および使用者に良好に耐容されること
低い恒温動物毒性
環境的に好適である（friendly）こと
ノミおよびマダニに対する、４週間までの期間にわたる優れた効力。
【００２０】
従って、本発明の目的は、寄生性節足動物、特にマダニおよびノミに対して効果的であり、皮膚および環境的に好適であり、使用者に好適である皮膚適用のための製剤を提供することであった。その製剤は、活性ピレスロイド化合物および昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体のハロゲン不含アゴニストまたはアンタゴニストを含む。
この目的は、下記の本発明による組成物により達成される。
【発明の開示】
【００２１】
本発明は、
１．ａ）０.１−６０重量％の活性ピレスロイド化合物
ｂ）７.５−３０.０重量％のジノテフランおよび／またはジノテフラン類似体
ｃ）２７.５−６２.５重量％の、メチルピロリドン化合物、脂肪族アルコールおよび環状炭酸塩（cyclic carbonates）、脂肪族、環状または非環状エーテルおよびこれらの混合物のクラスからの有機溶媒
ｄ）０−５重量％の水
ｅ）０−０.５重量％のフェノール性抗酸化剤、および
ｆ）０−０.５重量％の有機酸
を含む組成物に関する。
上述の重量パーセントは、総重量をベースとする。
【００２２】
「ジノテフランおよび／またはジノテフラン類似体」は、特に、上記の式（Ｉ）の化合物を意味するものと理解すべきである。
「活性ピレスロイド化合物」は、特に、上記のこの用語のもとで言及した化合物である。
【００２３】
好ましい実施態様では、本発明による組成物は、追加的に、以下のものを含む：
展着剤（spreading agent）としての、または皮膚および眼への好適さを改善するための物質としての、２.０−１０重量％の脂肪酸エステルまたはグリセリド。
【００２４】
本発明による組成物は、通常液体であり、特にポアオン（pour-on）またはスポットオン製剤として、皮膚適用に適する。
【００２５】
ことさら特に好ましいピレスロイド化合物は、ペルメトリンおよびフルメトリンである。
適用するフルメトリンの好ましい量は、０.２ないし１.０重量％の範囲にある。
本発明による組成物中のペルメトリンの量は、３５−６０重量％の幅広い限度内で変動できる。好ましいのは、４５−６０重量％の範囲の量である；特に好ましくは、本発明による組成物は、ペルメトリンを４７.５−５５重量％の範囲で含む。
【００２６】
本発明による液体製剤を製造するために、活性ペルメトリン化合物の全ての常套の異性体混合物を使用することが可能である。好ましい異性体混合物は、３５−４５重量％のｃｉｓ−および５５−６５重量％のｔｒａｎｓ−ペルメトリンを含む。特に好ましい異性体混合物は、３７.５−４２.５重量％のｃｉｓ−および５７.５−６２.５重量％のｔｒａｎｓ−ペルメトリンを含む。
【００２７】
ジノテフランまたはジノテフラン類似体の量も、７.５ないし３０重量％の幅広い限度内で変動でき、１０.０−２５.０重量％の範囲の量が好ましい。特に好ましくは、ジノテフランまたはジノテフラン類似体を、本発明による組成物中、１２.５−２０重量％の範囲の量で用いる。
【００２８】
該製剤は、勿論、さらなる適当な活性化合物も含み得る。
言及し得る例は、成長阻害性活性化合物および佐薬、例えば、ピリプロキシフェン（pyriproxyfen）｛２−［１−メチル−２−（４−フェノキシフェノキシ）エトキシ］ピリジンＣＡＳ Ｎｏ.：９５７３７−６８−１｝、メトプレン（methoprene）［（Ｅ,Ｅ）−１−メチルエチル１１−メトキシ−３,７,１１−トリメチル−２,４−ドデカジエノエートＣＡＳ Ｎｏ.：４０５９６−６９−８］およびトリフルムロン（triflumuron）｛２−クロロ−Ｎ−［［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］カルボニル］ベンズアミドＣＡＳ Ｎｏ.：６４６２８−４４−０｝である。
【００２９】
抗酸化剤の量は、０−０.５重量％の範囲で幅広く変動し得、ここで好ましいのは、０.０５−０.２５重量％の範囲の量である。特に好ましくは、０.０５−０.１５重量％の範囲の量を、本発明による組成物の製造に使用する。全ての常套の抗酸化剤が適当であり、好ましくはフェノール性抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロールなどである。
【００３０】
有機酸の量は、０−０.５重量％の範囲で幅広く変動し得、ここで好ましいのは、０.０５−０.２５重量％の範囲の量である。特に好ましくは、０.０５−０.１５重量％の範囲の量を、本発明による組成物の製造に使用する。本発明による組成物における使用に適するのは、全ての医薬的に許容し得る有機酸、特に、例えばクエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸およびリンゴ酸などのカルボン酸である。特に好ましいのは、有機酸のクエン酸およびリンゴ酸である。ことさら特に好ましいのは、クエン酸である。それらの量は、特に０.０５ないし０.２５重量％の範囲で幅広く変動でき、ここで、特に好ましいのは、０.０７５−０.１５重量％の範囲の量である。
【００３１】
ジ−またはトリグリセリドの量は、２.５−１０重量％の範囲で幅広く変動し得、ここで好ましいのは、２.０−１０重量％の範囲の量である。特に好ましくは、２.５−７.５重量％の範囲の量を本発明による組成物で使用する。
【００３２】
好ましい溶媒は、沸点＞８０℃および引火点＞７５℃を有する有機溶媒である。溶媒は、好ましくは展着作用を有する。この文脈で、比較的沸点の高い芳香族性アルコール、例えばベンジルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、ｎ−オクチルピロリドン、芳香族性エステル、例えばベンジルアセテート、ベンジルベンゾエート、環状および／または非環状炭酸塩、例えば、炭酸プロピレンまたは炭酸エチレンに言及し得る。本発明による組成物における使用に適するのは、エーテルまたはポリエーテル、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびテトラヒドロフルフリルエトキシレートからなる群からのものであり、最後に言及した２つの化合物が特に好ましい。
【００３３】
しかしながら、本発明による組成物を製造するのに、好ましいのは、Ｎ−メチルピロリドン、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびそれらの混合物を使用することである。
【００３４】
使用する展着剤は、特に、脂肪酸エステルおよびトリグリセリドである。
言及し得る脂肪酸エステルおよびトリグリセリドは、例えば：ミリスチン酸イソプロピル、Miglyol 810、Miglyol 812、Miglyol 818、Miglyol 829、Miglyol 840 および Miglyol 8810（miglyol 類の定義には、例えば、H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopaedia of Auxiliaries for Pharmacy, Cosmetics and related fields], pages 1008 1009, Vol. 2, publisher Cantor Verlag Aulendorf (1996) 参照）である。
【００３５】
今までに実施した実験から、上述の溶媒および補助剤で改変された本発明による混合物は、それらの良好な皮膚および眼への好適さ、良好な生物学的活性、および、常套の単回用量適用チューブ中での寒冷条件下でのより好都合な安定性の特性により、傑出していることがわかる。
【００３６】
上述の成分に加えて、本発明による組成物は、さらなる医薬的に許容し得る補助剤を含み得る。言及し得る補助剤は、例えば：展着剤（spreader）および界面活性剤である。
【００３７】
展着剤は、例えば、展着油、例えばジ−２−エチルヘキシルアジペート、ミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、環状および非環状シリコン油、例えばジメチコン（dimethicone）、およびそれらのエチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびホルムアルデヒドとのさらなるコ−およびターポリマー、脂肪酸エステル、トリグリセリド、脂肪アルコールである。
【００３８】
展着特性を最適化するために、該製剤を、それ自体知られているやり方で、界面活性剤を用いて改変し得る。
言及し得る界面活性剤は：
非イオン性界面活性剤、例えばポリエトキル化ひまし油、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチルステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル；
両性界面活性剤、例えばジ−Ｎａ Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオネートまたはレシチン；
陰イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸Ｎａ、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルモノエタノールアミン塩；
陽イオン性界面活性剤、例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリドである。
【００３９】
本発明による組成物は、常套の方法で、例えば、活性化合物を撹拌しながら他の成分と混合し、溶液を製造することにより、製造できる。溶液は、必要に応じて、濾過し得る。適する容器は、例えばプラスチックチューブである。
【００４０】
驚くべきことに、ピレスロイド化合物をジノテフランまたはジノテフラン類似体と組合せて含む本発明による組成物の殺外寄生生物活性は、個々の成分の活性から期待されるものよりも高い。これらの組成物の使用により、活性化合物の適用率を低減し、長期作用を増加することが可能である。結果的に、それらの使用には、経済的および環境保護的（ecological）利点がある。
【００４１】
本発明による組成物は、寄生生物の制御における使用に大いに適する。
言及し得る寄生生物は、
シラミ目（Anoplura）から、例えば、ヘマトピナス属（Haematopinus spp.）、リノグナタス属（Linognathus spp.）、ソレノポテス属（Solenopotes spp.）、ペジクラス属（Pediculus spp.）、プチラス属（Pthirus spp.）；
ハジラミ目（Mallophaga）から、例えば、トリメノポン属（Trimenopon spp.）、メノポン属（Menopon spp.）、エオメナカンタス属（Eomenacanthus spp.）、メナカンタス属（Menacanthus spp.）、トリコデクテス属（Trichodectes spp.）、フェリコラ属（Felicola spp.）、ダマリネア属（Damalinea spp.）、ボビコラ属（Bovicola spp.）;
双翅目（Diptera）から、例えば、アエデス属（Aedes spp.）、クレックス属（Culex spp.）、シムリウム属（Simulium spp.）、フレボトマス属（Phlebotomus spp.）、クリソプス属（Chrysops spp.）、タバナス属（Tabanus spp.）、ムスカ属（Musca spp.）、ヒドロタエア属（hydrotaea spp.）、ムスシナ属（Muscina spp.）、ヘマトボスカ属（Haematobosca spp.）、ヘマトビア属（Haematobia spp.）、ストモキシス属（Stomoxys spp.）、ファンニア属（Fannia spp.）、グロッシナ属（Glossina spp.）、ルシリア属（Lucilia spp.）、カリフォラ属（Calliphora spp.）、アウチメロミア属（Auchmeromyia spp.）、コルジロビア属（Cordylobia spp.）、コチリオミア属（Cochliomyia spp.）、クリソミア属（Chrysomyia spp.）、サルコファーガ属（Sarcophaga spp.）、ウオールファルチア属（Wohlfartia spp.）、ガステロフィラス属（Gasterophilus spp.）、オエステロミア属（Oesteromyia spp.）、オエデマゲナ属（Oedemagena spp.）、ヒポデルマ属（Hypoderma spp.）、オエストラス属（Oestrus spp.）、リノエストラス属（Rhinoestrus spp.）、メロファガス属（Melophagus spp.）、ヒポボスカ属（Hippobosca spp.）、
ノミ目（Siphonaptera）から、例えば、クテノセファリデス属（Ctenocephalides spp.）、エチドノファーガ属（Echidnophaga spp.）、セラトフィラス属（Ceratophyllus spp.）、プレックス属（Pulex spp.）、
マダニ目（Metastigmata）から、例えば、ヒアローマ属（Hyalomma spp.）、リピセファラス属（Rhipicephalus spp.）、ボーフィラス属（Boophilus spp.）、アンブリオーマ属（Amblyomma spp.）、ヘマフィサリス属（Haemaphysalis spp.）、ダーマセンター属（Dermacentor spp.）、イクソデス属（Ixodes spp.）、アラガス属（Argas spp.）、オルニトドラス属（Ornithodorus spp.）、オトビウス属（Otobius spp.）;
トゲダニ目（Mesostigmata）から、例えば、ダーマニッサス属（Dermanyssus spp.）、オルニトニッサス属（Ornithonyssus spp.）、ニューモニッサス属（Pneumonyssus spp.）、
ケダニ目（Prostigmata）から、例えば、チェイレチエラ属（Cheyletiella spp.）、ソーレルガテス属（Psorergates spp.）、ミオビア属（Myobia spp.）、デモデックス属（Demodex spp.）、ネオトロンビキュラ属（Neotrombicula spp.）;
コナダニ目（Astigmata）から、例えば、アカラス属（Acarus spp.）、ミオコプテス属（Myocoptes spp.）、ソーロプテス属（Psoroptes spp.）、コリオプテス属（Chorioptes spp.）、オトデクテス属（Otodectes spp.）、サルコプテス属（Sarcoptes spp.）、ノトエドレス属（Notoedres spp.）、ネミドコプテス属（Knemidocoptes spp.）、ネオネミドコプテス属（Neoknemidocoptes spp.）、シトディテス属（Cytodites spp.）、ラミノシオプテス属（Laminosioptes spp.）。
【００４２】
本発明による組成物は、動物、特に温血動物、ことさらに哺乳動物の、外寄生生物、通常、節足動物、例えば昆虫またはクモ形類動物（例えば、ダニまたはマダニ）、好ましくはマダニおよび／またはノミの制御に特に適する。本発明による組成物は、好ましくは、愛玩動物に使用する。ここで、愛玩動物は、特に、イヌ、ネコおよびイヌより大きくないサイズの（即ち、それらは、一般的に９０ｋｇより重くない、好ましくは５０ｋｇより重くない体重を有する）他の温血動物を含むものと理解すべきである。本発明による組成物は、特に好ましくは、イヌおよびネコに、特にイヌに使用する。
【００４３】
処置動物は、一般的に、例えば掻くことにより、または屑（debris）と共に、いくらかの量の使用した組成物を周辺に散布するので、本発明による組成物は、直接動物に作用し得るだけでなく、対応して、それらの周辺でも作用し得る。
【００４４】
本発明による液体製剤は、全気候帯における短くとも３年のそれらの優れた保存安定性により傑出している。その優れた活性のために、適用量を小さく維持し得る。好ましい適用量は、０.１−０.３５ｍｌ／１.０ｋｇ［処置しようとする動物の体重］、好ましくは０.１５−０.２５ｍｌ／１.０ｋｇ［処置しようとする動物の体重］である。
【００４５】
それらは、例えば、壁厚３００−５００μｍ、充填容積１.０ないし１０.０ｍｌの「単回用量ポリプロピレンプラスチックチューブ」などの、保存クリティカル（storage-critical）容器に充填され、販売されるのに大いに適する。
【００４６】
さらに、本発明による組成物は、優れた皮膚への好適さおよび低毒性を有する。
最後に、それらの生物分解性のために、それらは環境的に好適である。
【実施例】
【００４７】
実施例
実施例１
４０％ｃｉｓ−および６０％ｔｒａｎｓ−異性体を含むペルメトリン４５ｇ
ジノテフラン２４ｇ
Ｎ−メチルピロリドン１３０.８ｇ
クエン酸０.１ｇ
ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）０.１ｇ
を含む均質スポットオン液剤。
【００４８】
実施例２
４０％ｃｉｓ−および６０％ｔｒａｎｓ−異性体ペルメトリン４５ｇ
ジノテフラン２５ｇ
Ｎ−メチルピロリドン１１９.８ｇ
水５.０ｇ
クエン酸０.１ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ
を含む均質スポットオン液剤。
【００４９】
実施例３
４０％ｃｉｓ−および６０％ｔｒａｎｓ−異性体を含むペルメトリン４５ｇ
ジノテフラン２０ｇ
ベンジルアルコール１２４.８ｇ
水１０.０ｇ
クエン酸０.１ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ
を含む均質スポットオン液剤。
【００５０】
実施例４
４０％ｃｉｓ−および６０％ｔｒａｎｓ−異性体を含むペルメトリン４５ｇ
ジノテフラン２０.０ｇ
ベンジルアルコール／テトラヒドロフラン（混合比１：１）１１９.８ｇ
乳酸０.１ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ。
【００５１】
実施例５
４０％ｃｉｓ−および６０％ｔｒａｎｓ−異性体を含むペルメトリン４５ｇ
ジノテフラン２０ｇ
Ｎ−メチルピロリドン１２４.８ｇ
クエン酸０.１ｇ
ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）０.１ｇ
Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten の Miglyol 812 １０.０ｇ
を含む均質スポットオン液剤。
【００５２】
実施例６
４０％ｃｉｓ−および６０％ｔｒａｎｓ−異性体を含むペルメトリン４５ｇ
ジノテフラン２５ｇ
Ｎ−メチルピロリドン１１４.８ｇ
水５.０ｇ
クエン酸０.１ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ
Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten の Miglyol 840 １０.０ｇ
を含む均質スポットオン液剤。
【００５３】
実施例７
４０％ｃｉｓ−および６０％ｔｒａｎｓ−異性体を含むペルメトリン５０.０ｇ
ジノテフラン２０.０ｇ
ベンジルアルコール１０９.８ｇ
水１０.０ｇ
クエン酸０.１ｇ
ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）０.１ｇ
Miglyol 812 １０.０ｇ
を含む均質スポットオン液剤。
【００５４】
実施例８
４０％ｃｉｓ−および６０％ｔｒａｎｓ−異性体を含むペルメトリン５２.５ｇ
ジノテフラン２０ｇ
Ｎ−メチルピロリドン１０２.３ｇ
クエン酸０.１ｇ
ＢＨＴ０.１ｇ
テトラヒドロフルフリルアルコール２５ｇ
Miglyol 812 １０ｇ
を含む均質スポットオン液剤。
【００５５】
実施例９
４０％ｃｉｓ−および６０％ｔｒａｎｓ−異性体を含むペルメトリン４５ｇ
ジノテフラン２０ｇ
２−メチルピロリドン１０２.３ｇ
乳酸０.１ｇ
ブチルヒドロキシアニソール０.１ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル２５ｇ
を含む均質スポットオン液剤。
【００５６】
生物学的実施例
Ａ．イヌにおけるノミに対する活性
クテノセファリデス・フェリス（Ctenocephalides felis）
−４日目および−１日目に、イヌに、イヌ１匹につき食物を与えられていない約１００匹のクテノセファリデス・フェリスの成虫を寄生させる。ノミを動物の首に置く。
【００５７】
０日目に、目覚めている動物をノミについて確認することにより、イヌへの寄生の成功を調べる。生きているノミの数を書き留める。
【００５８】
ノミを計数した後、動物を処置する。対照群のイヌは処置しない。調べようとする実施例１ないし１８による医薬を、０.２ｍｌ／ｋｇ体重の適用率でスポットオンとして動物に皮膚投与する。適用は、０日目に１回実施する。臨床的に健康な動物のみを使用する。
【００５９】
１日目に、全部のイヌを生きているノミについて調べる。結果を未加工のデータとともに書き留める。
【００６０】
７、１４、２１および２８日目に、全部のイヌに、イヌ１匹につき食物を与えられていない約１００匹のクテノセファリデス・フェリスの成虫を再寄生させる。各場合で、再寄生の翌日、全部のイヌを生存しているノミについて確認する。結果を未加工のデータとともに書き留める。
【００６１】
１日目および各場合で再寄生後の第２日目に、＞９５％の効力が見られ、その作用が短くとも３−４週間持続するなら、製剤を活性が高いとみなす。
【００６２】
改変した Abbott による式を使用して、効力を算出する：
【数１】
0005523668.tif 000004
ＣＧ：対照群
ＴＧ：処置群
【００６３】
スポットオンとして０.２ｍｌ／ｋｇの投与量で適用される製剤実施例１ないし９の医薬は、クテノセファリデス・フェリスに対して非常に有効であると見出された。
【００６４】
Ｂ．イヌにおけるマダニ（リピセファラス・サンギネウス（Rhipicefalus sanguineus））に対する効力
各場合で−４および−１日目に、２％ Rompun（登録商標）(Bayer AG, 活性化合物: キシラジン塩酸塩）（０.１ｍｌ／ｋｇ体重）を使用して、イヌを鎮静させる。一度全てのイヌが鎮静したら（約１０−１５分後）、それらを輸送箱に移し、イヌ１匹につき５０匹のリピセファラス・サンギネウス（２５匹の♀、２５匹の♂）を動物の首に載せる。約１時間半後、動物を輸送箱からケージに再度移す。
【００６５】
０日目に、目覚めている動物をマダニについて確認することにより、イヌへの寄生の成功を調べる。耳のくぼみ（fold）を含む頭および耳の領域、首の領域、下方の腹部、下方の胸部、横腹および足先と脚との間の、徹底的な探索を実施する。吸血している生存しているマダニの数を書き留める。死亡しているマダニを取り除く。
【００６６】
マダニを計数した後、動物を処置する。対照群のイヌは処置しない。調べようとする医薬をスポットオンとして動物に皮膚投与する。適用は、０日目に１回実施する。臨床的に健康な動物のみを使用する。
【００６７】
１日目および２日目に、全てのイヌを、生存および死亡している、吸血しているマダニについて確認する。未加工のデータと共に結果を書き留める。２日目に、全部の生存および死亡しているマダニをイヌから取り除く。
【００６８】
７、１４、２１および２８日目に、全部のイヌに、イヌ１匹につき各場合で５０匹のリピセファラス・サンギネウス（２５匹の♀、２５匹の♂）を再寄生させる。各場合で、再寄生の１日後および２日後に、全部のイヌを、生存および死亡している吸血しているマダニについて確認する。結果を未加工のデータとともに書き留める。再寄生後２日目に、全部の生存および死亡しているマダニをイヌから取り除く。
【００６９】
２日目に、そして各場合で再寄生後第２日目に、＞９０％の効力が見られ、その作用が短くとも３週間持続するなら、製剤を活性が高いとみなす。
【００７０】
効力を算出するために、改変した Abbott による式を使用する：
【数２】
0005523668.tif 000005
ＣＧ：対照群
ＴＧ：処置群
【００７１】
スポットオンとして０.１ｍｌ／ｋｇの投与量で適用される製剤実施例１ないし９による医薬は、リピセファラス・サンギネウスに対して非常に有効であることが見出された。
【００７２】
Ｃ．６週間の期間にわたるノミおよびマダニに対する活性
ノミおよびマダニに対する本発明による組成物の活性を、６週間の期間にわたり試験した（表１）。項目ＡおよびＢで供した説明と同様に、試験を実施した。
【表１】
0005523668.tif 000006