(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（Ｉ）の式：
【化６０】
0005635396.tif 000293
を有する化合物またはその塩を含む、がんを処置するための組成物であって、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルキルチオ、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたアリールチオ、またはＨから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はまた、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく；
Ｘは、ＮＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアシルであるか、あるいは、ＮをＡｒ環に結合させる環構造の一部としてのものであり；
該Ａｒ環は、
【化６０Ａ】
0005635396.tif 000294
から選択され；
Ａは、Ｎであり；
Ｂは、ＣＲ８であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルから独立に選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部であってよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルから独立に選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部であってよく；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アシル、またはスルホニル基であり；
さらにここで、該化合物は、以下の構造：
【化６１】
0005635396.tif 000295
のいずれも有さない；
組成物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方がメチルであり、Ｒ１およびＲ２のうちの他方が、アルキル、あるいは、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイル、または場合によっては置換された環状アミノカルボニルで置換されたアルキルである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の両方が、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、またはアシルである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によっては置換されたフェニル、アルコキシ、シアノ、あるいは、フェニル、場合によっては置換されたアミノ、場合によっては置換された環状アミノ、またはアシルオキシで置換されたアルキルから独立して選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ＹがＳである請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
２つの隣接する置換基Ｒ６およびＲ７、またはＲ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１が、縮合かつ置換されたベンゼン環を形成する請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６０）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸エチル（Ｓ０１８６１）、
３，４−ジメチル−１−［（４，７，８−トリクロロ（２−キノリル））アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０７８）、
１−［（８−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２４７）、
４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１５８９）、３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１６４８）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１７９６）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７９）、
１−｛［３−ブロモ−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９８１）、
１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１０９）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１７０）、
１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００７）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−（３−メチルブチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５４）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５９９）、
１−｛［７，８−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５５）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド
（Ｓ０１７１１）、
２−［（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）メチル］プロパン−１，３−二酸ジエチル（Ｓ０１７１２）、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパンアミド（Ｓ０１７５８）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２５）、
１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９９４）、
１−［（４，８−ジクロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００５）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６６）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７０）、
Ｎ−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）−Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アセトアミド（Ｓ０１４７３）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７８）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１８８３）、
１−［（８−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５８５）、
３，４−ジメチル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７３）、
１−［（７−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１１）、
１−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−（３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１３）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−（２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５７）、
１−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３７）、
３−（１−｛［４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１８６５）、
１−（｛４−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルボニル｝ピペラジニル）メチル］−７−ブロモ（２−キノリル）｝アミノ）−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８８０）、
１−［（３−クロロイソキノリル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０９８）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−エ
チル−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５３）、
１−｛［４−クロロ−６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３４）、
Ｎ−［１−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ（４−キノリル）｝メチル）ピロリジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（Ｓ０１８６４）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７７）、
６−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｓ０１４７５）、
２−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール−１，３−ジオン（Ｓ００１８６）、
１−［（４−クロロ−６−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９３５）、
１−｛［７−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０３７）、
酢酸｛２−［（３，４−ジ酢酸メチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル（Ｓ０１０４７）、
１−｛［８−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１１９１）、
１−［（４−クロロベンゾ［ｈ］キノリン−２−イル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２０７）、
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−ベンジルピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６８）、
１−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３７１）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−（４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３９３）、
１−｛［６−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７４）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６００）、
４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｓ０１６８３）、
１−｛［６−クロロ−２−フェニル−３−（トリフルオロメチル）（４−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６８８）、
３，４−ジメチル−１−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ピリジル）｝アミノ）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９１）、
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９９）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロパ
ンアミド（Ｓ０１７５９）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７６２）、
１−｛［４−（｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８００）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８０１）、
Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，５−ジオキソアゾリニル］アセトアミド（Ｓ０１８２０）、
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８２２）、
１−［（４−クロロ−８−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７１）、
４−［（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）アミノ］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６２）、
４−［４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジニル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１９２８）、
１−［（４−｛［４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジニル］メチル｝−７−ブロモ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２９）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルエチル（Ｓ０２０２２）
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルプロピル（Ｓ０２２６４）
２−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０２２２５）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（エトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０２３６６）
３−ブチル−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４４８）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチル（１，３−ジオキソラン−２−イル））エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４５６）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４２）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシヘキシル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５５２）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシペンチル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４５）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メ
チル−３−［（３−メチルブトキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４０５）
３−（ブトキシメチル）−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５１８）
３−［（３，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４７）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（２−エトキシエチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６０）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（２−メチルプロポキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６３）
３−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６２）
４−［（１，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６４）
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３８７３）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチルプロポキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５５）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（３−メチルブトキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５６）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチル−４−（２−プロポキシエチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０４０３４）；
およびそれらの塩
からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を薬学的に許容される添加剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１０】
構造（Ｉ）の式：
【化６０Ｂ】
0005635396.tif 000296
を有する化合物またはその塩、または請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の、がんを処置するための医薬品の製造のための使用であって、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルキルチオ、ハロゲン、場合によっては置換されたアリ
ール、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたアリールチオ、またはＨから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はまた、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく；
Ｘは、ＮＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアシルであるか、あるいは、ＮをＡｒ環に結合させる環構造の一部としてのものであり；
該Ａｒ環は、
【化６０Ｃ】
0005635396.tif 000297
から選択され；
Ａは、Ｎであり；
Ｂは、ＣＲ８であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルから独立に選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部であってよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルから独立に選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部であってよく；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アシル、またはスルホニル基である；
使用。
【請求項１１】
構造（Ｉ）の式：
【化６０Ｄ】
0005635396.tif 000298
を有する化合物またはその塩、または請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物を含む、がんを処置するための組成物であって、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルキルチオ、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたアリールチオ、またはＨから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はまた、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく；
Ｘは、ＮＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアシルであるか、あるいは、ＮをＡｒ環に結合させる環構造の一部としてのものであり；
該Ａｒ環は、
【化６０Ｅ】
0005635396.tif 000299
から選択され；
Ａは、Ｎであり；
Ｂは、ＣＲ８であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルから独立に選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部であってよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルから独立に選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部であってよく；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アシル、またはスルホニル基である；
組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種のさらなる抗がん処置をさらに含む請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物は、少なくとも１種のさらなる抗がん処置と組み合わせて投与されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００７年４月１１日に出願された米国特許出願第６０／９１１,２５８号の利益および上記特許出願に対する優先権を主張し、上記特許出願はその全体を本命最初中で特に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、抗がん活性および／または増殖細胞に対する活性を有する、新規の置換アゾールジオン化合物に関し、また、これらの化合物を作製および使用する方法に関し、ここで、置換アゾールジオン化合物は、細胞周期Ｇ２チェックポイントを抑止する、かつ／または細胞周期停止への順応を引き起こす。本発明は、追加の抗がん処置の有無にかかわらずがん細胞を選択的に抑制するまたは殺すための、置換アゾールジオン化合物の使用を含む。本発明は、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡ損傷処置、および／または他のタイプの抗がん剤に対するがん細胞の感受性を選択的に高めるための、細胞周期Ｇ２チェックポイントを抑止する本明細書において提供される置換アゾールジオン化合物の使用を含む。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
細胞周期は、Ｓ期（ＤＮＡ複製）、Ｍ期（有糸分裂）、およびＳ期とＭ期との間の２つのギャップ期（Ｇ１およびＧ２期）を含む。細胞周期におけるチェックポイントは、細胞周期段階を通した正確な進行を確実にし、ＤＮＡ完全性、ＤＮＡ複製、細胞サイズ、および周囲環境をモニタリングすることを含む（非特許文献１）。ゲノムの状態をモニタリングする細胞周期チェックポイントには、ＤＮＡ複製の開始の前のＧ１チェックポイント、および有糸分裂の開始の前のＧ２チェックポイントが含まれる。Ｇ１チェックポイントは、Ｓ期に入る前のＤＮＡ損傷の検出および修復を可能にすることによって、重要な保護機能を提供する。なぜなら、損傷を受けたＤＮＡが複製される場合、それによって、突然変異体が生じることが多いからである（非特許文献２）。Ｇ２チェックポイントは、有糸分裂（Ｍ期）に入る前のＤＮＡ損傷の検出および修復を可能にすることによって、重要な機能を提供する。なぜなら、ＤＮＡ修復を伴わない有糸分裂によって、ＤＮＡ損傷を受けた娘細胞を介して損傷が増殖する可能性がある、あるいは、有糸分裂が完全に失敗する可能性があるからである。広範なＤＮＡ損傷を修復しない、Ｇ１およびＧ２チェックポイントを介した進行は通常、細胞死をもたらす。
【０００４】
ペプチド、ペプチドミメティクス、および「小分子」による細胞周期Ｇ２チェックポイントの阻害は、がん細胞を選択的に標的化するために用いられている。なぜなら、ほとんどのがん細胞が、ＤＮＡ損傷の影響から細胞を保護する細胞周期の２つの主なチェックポイントのうちの一方または両方で欠陥があるので、Ｇ２チェックポイントの阻害によって、ＤＮＡ損傷を受けた細胞が、ＤＮＡ損傷を修復せずに、細胞周期に再び入ることが可能になるからである（非特許文献３）。細胞周期Ｇ２チェックポイントの分子機序が広く研究されたにもかかわらず、処置的なＧ２チェックポイント抑止のための単独の分子標的は、以前の調査では確認されなかった。潜在的Ｇ２チェックポイント阻害剤を効率的に特定するために、表現型に基づくスクリーニングプロトコルが開発された。（Ｓｕｇａｎｕｍａ  Ｍ．＆Ｋａｗａｂｅ  Ｔ．、欧州出願第００９６４５６３号；非特許文献４）。ここでは、Ｇ２チェックポイント抑止ペプチドの細胞周期表現型に基づくスクリーニングによって、ＣＢＰ５０１が、細胞周期Ｇ２チェックポイントで独特の作用機構を持つことが特定された（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｌｌｅｒ（１９９１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，３：２６
【非特許文献２】Ｈａｒｔｗｅｌｌ（１９９２）Ｃｅｌｌ  ７１：５４３
【非特許文献３】Ｋａｗａｂｅ  Ｔ．（２００４）「Ｇ２  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ａｂｒｏｇａｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ」Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ３：５１３−５１９
【非特許文献４】Ｓｈａら（２００７）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ６：１４７−１５３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、細胞増殖障害を処置するための化合物を提供する。具体的には、本発明は、以下を含めた化合物を提供する：３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（互換的にＳ００１８６０、Ｓ０１８６０、またはＳ１８６０と呼ばれる、すなわちＳ００１８６０＝Ｓ０１８６０＝Ｓ１８６０）；１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１０９＝Ｓ０１０９＝Ｓ１０９）；３−（ブトキシメチル）−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５１８）；１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（３−メチルブトキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４０５）；３−［（３，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４７）；および関連化合物。ここで、これらの化合物は、細胞に、または対象に投与された場合、細胞増殖障害に伴う望ましくなく増殖している細胞を、殺すまたは抑制することを含み得る効果を有する。
【０００７】
本発明は、細胞増殖障害に伴う望ましくなく増殖している細胞を殺すまたは抑制する化合物を提供する。本発明は、細胞周期Ｇ２チェックポイントを抑止する、かつ／またはＧ２細胞周期停止への順応を引き起こす化合物を提供する。本発明は、細胞周期Ｇ２チェックポイントを抑止する、かつ／または細胞周期停止への順応を引き起こし、望ましくなく増殖している細胞の死滅または抑制をもたらす化合物を提供する。本発明は、細胞周期Ｇ２チェックポイントを抑止する、かつ／または細胞周期停止への順応を引き起こし、ＤＮＡ損傷を受けた細胞の死滅または抑制をもたらす化合物を提供する。本発明は、がん細胞に対して細胞傷害性活性を有する化合物を提供する。本発明は、限定されないがＤＮＡ損傷を受けたがん細胞を含めて、がん細胞に対して細胞傷害性活性を有する化合物を提供する。本発明は、限定されないがＤＮＡ損傷によるＧ２細胞周期停止中のがん細胞を含めて、がん細胞に対して細胞傷害性活性を有する化合物を提供する。本発明は、がん細胞に対して細胞傷害性活性を有し、正常細胞に対してほとんどまたは全く細胞傷害性活性を有さない化合物を提供する。本発明は、他の抗がん剤および処置、特にＤＮＡ損傷型抗がん剤およびＤＮＡ損傷型抗がん処置の細胞傷害作用を増大させることができる化合物を提供する。本発明は、他の抗がん剤および処置、特にＤＮＡ損傷型抗がん剤およびＤＮＡ損傷型抗がん処置に対する細胞の感受性を高めることができる化合物を提供する。本発明は、本明細書に開示する化合物を作製および使用する方法を提供する。本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明は、細胞増殖障害を処置するのに使用するための化合物を提供する。本発明は、がんを処置するのに使用するための、例えば、良性および悪性の腫瘍細胞、白血病細胞、リンパ腫細胞または多発性骨髄腫細胞に関連する望ましくない細胞増殖を処置するための化合物を提供する。本発明は、がん細胞、例えば、良性および悪性の腫瘍細胞、白血病細胞、リンパ腫細胞、または多発性骨髄腫細胞などの望ましくなく増殖している細胞の細胞周期Ｇ２チェックポイントを抑止するのに使用するための化合物を提供する。本発明は、がん細胞、例えば、良性および悪性の腫瘍細胞、白血病細胞、リンパ腫細胞または多発性骨髄腫細胞などの望ましくなく増殖している細胞のＧ２細胞周期停止への順応を引き起こすのに使用するための化合物を提供する。
【０００９】
本発明は、インビボで、エキソビボで、またはインビトロで、有効量の本発明の化合物を投与することによって、細胞増殖障害を処置するための方法を提供する。本発明は、有効量の本発明の化合物を対象に投与することによって、細胞増殖障害を処置するための方法を提供する。本発明は、細胞増殖障害（ここで、細胞増殖障害は、限定されないが、リンパ腫、骨髄腫、または白血病を含めてがんである）を処置するための方法を提供する。本発明は、有効量の化合物を投与する、また、少なくとも１種のさらなる抗がん処置、例えば、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ損傷処置を施すことによって、がんを処置するための方法を提供する。
【００１０】
本発明は、ＤＮＡ損傷剤または処置と組み合わせた本発明の化合物または本発明の医薬組成物と細胞を接触させることによって、細胞を殺すまたは抑制する方法を提供する。本発明は、ＤＮＡ損傷剤または処置と組み合わせた本発明の化合物または本発明の医薬組成物と細胞を接触させることによって、ＤＮＡ損傷剤および／または処置に対する細胞の感受性を選択的に高めるための方法を提供する。本発明は、望ましくなく増殖している細胞において、アポトーシス、ネクローシス、および／または有糸分裂の失敗を誘導するための方法であって、他の処置の適用の有無にかかわらず、本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、望ましくなく増殖している細胞を殺すまたは抑制するのに十分な量で、細胞に投与することを含む方法を提供する。本発明は、対象において望ましくなく増殖している細胞において、アポトーシス、ネクローシス、および／または有糸分裂の失敗を誘導するための方法であって、他の処置の適用の有無にかかわらず、本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、望ましくなく増殖している細胞を殺すまたは抑制するのに十分な量で、対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の化合物の、Ｇ２停止細胞におけるＧ２細胞周期停止への順応を引き起こす能力を測定するために、表現型に基づくスクリーニングを使用した。Ｇ２細胞周期停止への順応および細胞周期への再入によって、予めＧ２停止された細胞の死、または予めＧ２停止された細胞のさらなる増殖の抑制（阻害）をもたらすことができる。非限定的な実施形態では、Ｇ２細胞周期停止への順応を引き起こす能力は、照射（例えばガンマ（γ）線またはＸ線）によってＧ２停止が誘導された細胞を、様々な濃度の本発明の化合物と接触させ、各濃度の各化合物について、Ｇ１期の細胞の割合を決定することによって、Ｇ２停止を脱出して細胞周期に再び入った細胞の割合を決定することによって測定された。各化合物についてのＩＣ５０値を、その試験化合物について測定されるＧ１期の細胞の割合の最大半量の増大（Ｇ１増加）を引き起こす投薬量（通常μＭ）として算出した。上に述べた通りのＧ２停止細胞に対する活性についての小分子ライブラリーの表現型に基づくスクリーニングによって、特定の発明化合物が最初に同定された。
【００１２】
本発明は、構造（Ｉ）の式：
【００１３】
【化１】
0005635396.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルキルチオ、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたアリールチオ、またはＨから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はまた、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣＲ４Ｒ５であり、Ａｒは、炭素環式アリール、複素環式アリール、単環式アリール、多環式アリール、および非アリール（非芳香族）環と縮合したアリールを含めて、アリールまたは置換されたアリールであり、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアシルであるか、あるいは、ＮをＡｒ環に結合させる環構造の一部としてのものであり、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキルから独立して選択されるか、あるいは、両方とも、環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく、Ｒ４またはＲ５はまた、Ａｒ環に結合する環構造の一部であってもよい；を有する化合物またはこれらの化合物のいずれかの塩を提供する。
【００１４】
本発明は、細胞増殖障害を処置するための方法であって、構造（Ｉ）の式：
【００１５】
【化２】
0005635396.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルキルチオ、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたアリールチオ、またはＨから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はまた、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣＲ４Ｒ５であり、Ａｒは、炭素環式アリール、複素環式アリール、単環式アリール、多環式アリール、および非アリール（非芳香族）環と縮合したアリールを含めて、アリールまたは置換されたアリールであり、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアシルであるか、あるいは、ＮをＡｒ環に結合させる環構造の一部としてのものであり、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキルから独立して選択されるか、あるいは、両方とも、環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく、Ｒ４またはＲ５はまた、Ａｒ環に結合する環構造の一部であってもよい；を有する有効量の化合物またはこれらの化合物のいずれかの塩を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、細胞増殖障害を処置するための方法であって、インビボで、エキソビボで、またはインビトロで、構造（Ｉ）の式を有する有効量の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、細胞周期Ｇ２チェックポイントを抑止する、かつ／または細胞周期Ｇ２停止への順応を引き起こす化合物を提供し、ここで、これらの化合物は、細胞に、または対象に投与された場合、望ましくなく増殖している細胞を殺す、あるいは増殖を抑制することを含み得る効果を有し、これらの化合物としては、以下が挙げられる：
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６０）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸エチル（Ｓ０１８６１）；
３，４−ジメチル−１−［（４，７，８−トリクロロ（２−キノリル））アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０７８）；
１−［（８−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２４７）；
４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１５８９）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１６４８）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１７９６）；
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７９）；
１−｛［３−ブロモ−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９８１）；
１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１０９）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１７０）；
１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００７）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−（３−メチルブチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５４）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５９９）；
１−｛［７，８−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５５）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド（Ｓ０１７１１）；
２−［（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）メチル］プロパン−１，３−二酸ジエチル（Ｓ０１７１２）；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパンアミド（Ｓ０１７５８）；
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２５）；
１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９９４）；
１−［（４，８−ジクロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００５）；
３，４−ジメチル−１−｛［６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６６）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７０）；
Ｎ−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）−Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アセトアミド（Ｓ０１４７３）；
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７８）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１８８３）；
１−［（８−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５８５）；
３，４−ジメチル−１−［（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８３２）；
３，４−ジメチル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７３）；
１−［（７−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１１）；
１−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−（３，４−ジメチルメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１３）；
３，４−ジメチル−１−｛［６−（２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５７）；
１−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３７）；
３−（１−｛［４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１８６５）；
１−（｛４−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルボニル｝ピペラジニル）メチル］−７−ブロモ（２−キノリル）｝アミノ）−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８８０）；
１−［（３−クロロイソキノリル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０９８）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−エチル−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５３）；
１−｛［４−クロロ−６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３４）；
Ｎ−［１−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ（４−キノリル）｝メチル）ピロリジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（Ｓ０１８６４）；
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７７）；
６−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｓ０１４７５）；
２−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール−１，３−ジオン（Ｓ００１８６）；
１−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５１６）；
１−［（４−クロロナフチル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００７３８）；
１−［（４−クロロ−６−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９３５）；
１−［（４−ブロモナフチル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９４２）；
１−｛［７−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０３７）；
酢酸｛２−［（３，４−ジ酢酸メチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル（Ｓ０１０４７）；
１−｛［８−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１１９１）；
１−［（４−クロロベンゾ［ｈ］キノリン−２−イル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２０７）；
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−ベンジルピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６８）；
１−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３７１）；
３，４−ジメチル−１−｛［６−（４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３９３）；
１−｛［６−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７４）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６００）；
４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｓ０１６８３）；
１−｛［６−クロロ−２−フェニル−３−（トリフルオロメチル）（４−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６８８）；
３，４−ジメチル−１−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ピリジル）｝アミノ）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９１）；
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９９）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド（Ｓ０１７５９）；
３，４−ジメチル−１−｛［６−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７６２）；
１−｛［４−（｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８００）；
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８０１）；
Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，５−ジオキソアゾリニル］アセトアミド（Ｓ０１８２０）；
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８２２）；
１−［（４−クロロ−８−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７１）；
４−［（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）アミノ］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６２）；
４−［４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジニル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１９２８）；
１−［（４−｛［４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジニル］メチル｝−７−ブロモ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２９）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルエチル（Ｓ０２０２２）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルプロピル（Ｓ０２２６４）；
２−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０２２２５）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（エトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０２３６６）；
３−ブチル−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４４８）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチル（１，３−ジオキソラン−２−イル））エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４５６）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４２）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシヘキシル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５５２）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシペンチル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４５）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（３−メチルブトキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４０５）；
３−（ブトキシメチル）−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５１８）；
３−［（３，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４７）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（２−エトキシエチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６０）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（２−メチルプロポキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６３）；
３−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６２）；
４−［（１，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６４）；
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３８７３）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチルプロポキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５５）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（３−メチルブトキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５６）；
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチル−４−（２−プロポキシエチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０４０３４）；
またはこれらの化合物のいずれかの塩。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態を、合成および試験してきたが、その詳細を、下記の説明中に、また、本明細書に示される実施例、表、および図（図面）中に記述する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明、実施例、表、図面から、また、請求項から明らかである。
【００１８】
以下の構造のいずれかを有する化合物を含む組成物は、特許請求しない：
【００１９】
【化３】
0005635396.tif 000004
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
構造（Ｉ）の式：
【化６０】
0005635396.tif 000005
式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルキルチオ、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたアリールチオ、またはＨから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はまた、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣＲ４Ｒ５であり；
Ａｒは、炭素環式アリール、複素環式アリール、単環式アリール、多環式アリール、および非アリール（非芳香族）環と縮合したアリールを含めて、アリールまたは置換されたアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアシルであるか、あるいは、ＮをＡｒ環に結合させる環構造の一部としてのものであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキルから独立に選択されるか、あるいは、両方とも、環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってよく；Ｒ４またはＲ５はまた、Ａｒ環に結合する環構造の一部であってもよく；
さらにここで、該化合物は、以下の構造：
【化６１】
0005635396.tif 000006
のいずれも有さない；
を有する、細胞増殖障害を処置するための化合物またはその塩。
（項目２）
構造（ＩＩ）または構造（ＩＩＩ）の式：
【化６２】
0005635396.tif 000007
式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルキルチオ、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたアリールチオ、またはＨから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はまた、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣＲ４Ｒ５であり；
アリールまたは置換されたアリールは、炭素環式アリール、複素環式アリール、単環式アリール、多環式アリール、および非アリール（非芳香族）環と縮合したアリールを含み；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアシルであるか、あるいは、ＮをＡｒ環に結合させる環構造の一部としてのものであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキルから独立に選択される、あるいは、両方とも、環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく；Ｒ４またはＲ５はまた、Ａｒ環に結合する環構造の一部であってもよく；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルから独立に選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部であってよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルから独立に選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部であってよく；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アシル、またはスルホニル基である；
を有する項目１の化合物またはその塩。
（項目３）
Ｒ１およびＲ２のうちの一方がメチルであり、Ｒ１およびＲ２のうちの他方が、アルキル、あるいは、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイル、または場合によっては置換された環状アミノカルボニルで置換されたアルキルである項目２の化合物。
（項目４）
Ｒ１およびＲ２の両方が、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部である項目２の化合物。
（項目５）
ＸがＮＲ３またはＣＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり、Ｒ４およびＲ５は、Ｈまたはアルキルから独立して選択される）である項目２の化合物。
（項目６）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によっては置換されたフェニル、アルコキシ、シアノ、あるいは、フェニル、場合によっては置換されたアミノ、場合によっては置換された環状アミノ、またはアシルオキシで置換されたアルキルから独立して選択される項目２の化合物。
（項目７）
ＹがＳである項目２の化合物。
（項目８）
２つの隣接する置換基Ｒ６およびＲ７、またはＲ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１が、縮合かつ置換されたベンゼン環を形成する項目２の化合物。
（項目９）
化合物が、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６０）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸エチル（Ｓ０１８６１）、
３，４−ジメチル−１−［（４，７，８−トリクロロ（２−キノリル））アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０７８）、
１−［（８−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２４７）、
４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１５８９）、３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１６４８）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１７９６）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７９）、
１−｛［３−ブロモ−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９８１）、
１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１０９）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１７０）、
１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００７）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−（３−メチルブチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５４）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５９９）、
１−｛［７，８−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５５）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド（Ｓ０１７１１）、
２−［（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）メチル］プロパン−１，３−二酸ジエチル（Ｓ０１７１２）、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパンアミド（Ｓ０１７５８）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２５）、
１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９９４）、
１−［（４，８−ジクロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００５）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６６）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７０）、
Ｎ−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）−Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アセトアミド（Ｓ０１４７３）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７８）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１８８３）、
１−［（８−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５８５）、
３，４−ジメチル−１−［（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８３２）、
３，４−ジメチル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７３）、
１−［（７−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１１）、
１−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−（３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１３）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−（２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５７）、
１−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３７）、
３−（１−｛［４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１８６５）、
１−（｛４−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルボニル｝ピペラジニル）メチル］−７−ブロモ（２−キノリル）｝アミノ）−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８８０）、
１−［（３−クロロイソキノリル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０９８）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−エチル−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５３）、
１−｛［４−クロロ−６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３４）、
Ｎ−［１−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ（４−キノリル）｝メチル）ピロリジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（Ｓ０１８６４）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７７）、
６−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｓ０１４７５）、
２−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール−１，３−ジオン（Ｓ００１８６）、
１−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５１６）、
１−［（４−クロロナフチル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００７３８）、
１−［（４−クロロ−６−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９３５）、
１−［（４−ブロモナフチル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９４２）、
１−｛［７−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０３７）、
酢酸｛２−［（３，４−ジ酢酸メチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル（Ｓ０１０４７）、
１−｛［８−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１１９１）、
１−［（４−クロロベンゾ［ｈ］キノリン−２−イル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２０７）、
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−ベンジルピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６８）、
１−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３７１）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−（４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３９３）、
１−｛［６−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７４）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６００）、
４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｓ０１６８３）、
１−｛［６−クロロ−２−フェニル−３−（トリフルオロメチル）（４−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６８８）、
３，４−ジメチル−１−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ピリジル）｝アミノ）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９１）、
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９９）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド（Ｓ０１７５９）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７６２）、
１−｛［４−（｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８００）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８０１）、
Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，５−ジオキソアゾリニル］アセトアミド（Ｓ０１８２０）、
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８２２）、
１−［（４−クロロ−８−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７１）、
４−［（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）アミノ］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６２）、
４−［４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジニル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１９２８）、
１−［（４−｛［４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジニル］メチル｝−７−ブロモ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２９）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルエチル（Ｓ０２０２２）
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルプロピル（Ｓ０２２６４）
２−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０２２２５）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（エトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０２３６６）
３−ブチル−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４４８）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチル（１，３−ジオキソラン−２−イル））エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４５６）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４２）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシヘキシル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５５２）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシペンチル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４５）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（３−メチルブトキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４０５）
３−（ブトキシメチル）−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５１８）
３−［（３，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４７）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（２−エトキシエチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６０）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（２−メチルプロポキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６３）
３−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６２）
４−［（１，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６４）
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３８７３）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチルプロポキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５５）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（３−メチルブトキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５６）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチル−４−（２−プロポキシエチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０４０３４）；
およびそれらの塩
からなる群から選択される項目２の化合物。
（項目１０）
化合物が、以下の構造：
【化６３】
0005635396.tif 000008
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６０）またはその塩である項目２の化合物。
（項目１１）
化合物が、以下の構造：
【化６４】
0005635396.tif 000009
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸エチル（Ｓ０１８６１）またはその塩である項目２の化合物。
（項目１２）
化合物が、以下の構造：
【化６５】
0005635396.tif 000010
を有する３，４−ジメチル−１−［（４，７，８−トリクロロ（２−キノリル））アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０７８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目１３）
化合物が、以下の構造：
【化６６】
0005635396.tif 000011
を有する１−［（８−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２４７）またはその塩である項目２の化合物。
（項目１４）
化合物が、以下の構造：
【化６７】
0005635396.tif 000012
を有する４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１５８９）またはその塩である項目２の化合物。
（項目１５）
化合物が、以下の構造：
【化６８】
0005635396.tif 000013
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１６４８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目１６）
化合物が、以下の構造：
【化６９】
0005635396.tif 000014
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１７９６）またはその塩である項目２の化合物。
（項目１７）
化合物が、以下の構造：
【化７０】
0005635396.tif 000015
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７９）またはその塩である項目２の化合物。
（項目１８）
化合物が、以下の構造：
【化７１】
0005635396.tif 000016
を有する１−｛［３−ブロモ−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９８１）またはその塩である項目２の化合物。
（項目１９）
化合物が、以下の構造：
【化７２】
0005635396.tif 000017
を有する１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１０９）またはその塩である項目２の化合物。
（項目２０）
化合物が、以下の構造：
【化７３】
0005635396.tif 000018
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１７０）またはその塩である項目２の化合物。
（項目２１）
化合物が、以下の構造：
【化７４】
0005635396.tif 000019
を有する１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００７）またはその塩である項目２の化合物。
（項目２２）
化合物が、以下の構造：
【化７５】
0005635396.tif 000020
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−（３−メチルブチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５４）またはその塩である項目２の化合物。
（項目２３）
化合物が、以下の構造：
【化７６】
0005635396.tif 000021
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５９９）またはその塩である項目２の化合物。
（項目２４）
化合物が、以下の構造：
【化７７】
0005635396.tif 000022
を有する１−｛［７，８−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目２５）
化合物が、以下の構造：
【化７８】
0005635396.tif 000023
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド（Ｓ０１７１１）またはその塩である項目２の化合物。
（項目２６）
化合物が、以下の構造：
【化７９】
0005635396.tif 000024
を有する２−［（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）メチル］プロパン−１，３−二酸ジエチル（Ｓ０１７１２）またはその塩である項目２の化合物。
（項目２７）
化合物が、以下の構造：
【化８０】
0005635396.tif 000025
を有するＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパンアミド（Ｓ０１７５８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目２８）
化合物が、以下の構造：
【化８１】
0005635396.tif 000026
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目２９）
化合物が、以下の構造：
【化８２】
0005635396.tif 000027
を有する１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９９４）またはその塩である項目２の化合物。
（項目３０）
化合物が、以下の構造：
【化８３】
0005635396.tif 000028
を有する１−［（４，８−ジクロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目３１）
化合物が、以下の構造：
【化８４】
0005635396.tif 000029
を有する３，４−ジメチル−１−｛［６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６６）またはその塩である項目２の化合物。
（項目３２）
化合物が、以下の構造：
【化８５】
0005635396.tif 000030
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７０）またはその塩である項目２の化合物。
（項目３３）
化合物が、以下の構造：
【化８６】
0005635396.tif 000031
を有するＮ−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）−Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アセトアミド（Ｓ０１４７３）またはその塩である項目２の化合物。
（項目３４）
化合物が、以下の構造：
【化８７】
0005635396.tif 000032
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目３５）
化合物が、以下の構造：
【化８８】
0005635396.tif 000033
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１８８３）またはその塩である項目２の化合物。
（項目３６）
化合物が、以下の構造：
【化８９】
0005635396.tif 000034
を有する１−［（８−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５８５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目３７）
化合物が、以下の構造：
【化９０】
0005635396.tif 000035
を有する３，４−ジメチル−１−［（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８３２）またはその塩である項目２の化合物。
（項目３８）
化合物が、以下の構造：
【化９１】
0005635396.tif 000036
を有する３，４−ジメチル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７３）またはその塩である項目２の化合物。
（項目３９）
化合物が、以下の構造：
【化９２】
0005635396.tif 000037
を有する１−［（７−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１１）またはその塩である項目２の化合物。
（項目４０）
化合物が、以下の構造：
【化９３】
0005635396.tif 000038
を有する１−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−（３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１３）またはその塩である項目２の化合物。
（項目４１）
化合物が、以下の構造：
【化９４】
0005635396.tif 000039
を有する３，４−ジメチル−１−｛［６−（２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５７）またはその塩である項目２の化合物。
（項目４２）
化合物が、以下の構造：
【化９５】
0005635396.tif 000040
を有する１−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３７）またはその塩である項目２の化合物。
（項目４３）
化合物が、以下の構造：
【化９６】
0005635396.tif 000041
を有する３−（１−｛［４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１８６５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目４４）
化合物が、以下の構造：
【化９７】
0005635396.tif 000042
を有する１−（｛４−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルボニル｝ピペラジニル）メチル］−７−ブロモ（２−キノリル）｝アミノ）−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８８０）またはその塩である項目２の化合物。
（項目４５）
化合物が、以下の構造：
【化９８】
0005635396.tif 000043
を有する１−［（３−クロロイソキノリル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０９８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目４６）
化合物が、以下の構造：
【化９９】
0005635396.tif 000044
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−エチル−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５３）またはその塩である項目２の化合物。
（項目４７）
化合物が、以下の構造：
【化１００】
0005635396.tif 000045
を有する１−｛［４−クロロ−６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３４）またはその塩である項目２の化合物。
（項目４８）
化合物が、以下の構造：
【化１０１】
0005635396.tif 000046
を有するＮ−［１−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ（４−キノリル）｝メチル）ピロリジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（Ｓ０１８６４）またはその塩である項目２の化合物。
（項目４９）
化合物が、以下の構造：
【化１０２】
0005635396.tif 000047
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７７）またはその塩である項目２の化合物。
（項目５０）
化合物が、以下の構造：
【化１０３】
0005635396.tif 000048
を有する６−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｓ０１４７５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目５１）
化合物が、以下の構造：
【化１０４】
0005635396.tif 000049
を有する２−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール−１，３−ジオン（Ｓ００１８６）またはその塩である項目２の化合物。
（項目５２）
化合物が、以下の構造：
【化１０５】
0005635396.tif 000050
を有する１−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５１６）またはその塩である項目２の化合物。
（項目５３）
化合物が、以下の構造：
【化１０６】
0005635396.tif 000051
を有する１−［（４−クロロナフチル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００７３８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目５４）
化合物が、以下の構造：
【化１０７】
0005635396.tif 000052
を有する１−［（４−クロロ−６−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９３５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目５５）
化合物が、以下の構造：
【化１０８】
0005635396.tif 000053
を有する１−［（４−ブロモナフチル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９４２）またはその塩である項目２の化合物。
（項目５６）
化合物が、以下の構造：
【化１０９】
0005635396.tif 000054
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０３７）またはその塩である項目２の化合物。
（項目５７）
化合物が、以下の構造：
【化１１０】
0005635396.tif 000055
を有する酢酸｛２−［（３，４−ジ酢酸メチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル（Ｓ０１０４７）またはその塩である項目２の化合物。
（項目５８）
化合物が、以下の構造：
【化１１１】
0005635396.tif 000056
を有する１−｛［８−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１１９１）またはその塩である項目２の化合物。
（項目５９）
化合物が、以下の構造：
【化１１２】
0005635396.tif 000057
を有する１−［（４−クロロベンゾ［ｈ］キノリン−２−イル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２０７）またはその塩である項目２の化合物。
（項目６０）
化合物が、以下の構造：
【化１１３】
0005635396.tif 000058
を有する１−［（７−ブロモ−４−｛［４−ベンジルピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目６１）
化合物が、以下の構造：
【化１１４】
0005635396.tif 000059
を有する１−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３７１）またはその塩である項目２の化合物。
（項目６２）
化合物が、以下の構造：
【化１１５】
0005635396.tif 000060
を有する３，４−ジメチル−１−｛［６−（４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３９３）またはその塩である項目２の化合物。
（項目６３）
化合物が、以下の構造：
【化１１６】
0005635396.tif 000061
を有する１−｛［６−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７４）またはその塩である項目２の化合物。
（項目６４）
化合物が、以下の構造：
【化１１７】
0005635396.tif 000062
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６００）またはその塩である項目２の化合物。
（項目６５）
化合物が、以下の構造：
【化１１８】
0005635396.tif 000063
を有する４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｓ０１６８３）またはその塩である項目２の化合物。
（項目６６）
化合物が、以下の構造：
【化１１９】
0005635396.tif 000064
を有する１−｛［６−クロロ−２−フェニル−３−（トリフルオロメチル）（４−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６８８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目６７）
化合物が、以下の構造：
【化１２０】
0005635396.tif 000065
を有する３，４−ジメチル−１−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ピリジル）｝アミノ）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９１）またはその塩である項目２の化合物。
（項目６８）
化合物が、以下の構造：
【化１２１】
0005635396.tif 000066
を有する１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９９）またはその塩である項目２の化合物。
（項目６９）
化合物が、以下の構造：
【化１２２】
0005635396.tif 000067
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド（Ｓ０１７５９）またはその塩である項目２の化合物。
（項目７０）
化合物が、以下の構造：
【化１２３】
0005635396.tif 000068
を有する３，４−ジメチル−１−｛［６−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７６２）またはその塩である項目２の化合物。
（項目７１）
化合物が、以下の構造：
【化１２４】
0005635396.tif 000069
を有する１−｛［４−（｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８００）またはその塩である項目２の化合物。
（項目７２）
化合物が、以下の構造：
【化１２５】
0005635396.tif 000070
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８０１）またはその塩である項目２の化合物。
（項目７３）
化合物が、以下の構造：
【化１２６】
0005635396.tif 000071
を有するＮ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，５−ジオキソアゾリニル］アセトアミド（Ｓ０１８２０）またはその塩である項目２の化合物。
（項目７４）
化合物が、以下の構造：
【化１２７】
0005635396.tif 000072
を有する１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８２２）またはその塩である項目２の化合物。
（項目７５）
化合物が、以下の構造：
【化１２８】
0005635396.tif 000073
を有する１−［（４−クロロ−８−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７１）またはその塩である項目２の化合物。
（項目７６）
化合物が、以下の構造：
【化１２９】
0005635396.tif 000074
を有する４−［（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）アミノ］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６２）またはその塩である項目２の化合物。
（項目７７）
化合物が、以下の構造：
【化１３０】
0005635396.tif 000075
を有する４−［４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジニル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１９２８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目７８）
化合物が、以下の構造：
【化１３１】
0005635396.tif 000076
を有する１−［（４−｛［４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジニル］メチル｝−７−ブロモ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２９）またはその塩である項目２の化合物。
（項目７９）
化合物が、以下の構造：
【化１３２】
0005635396.tif 000077
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルエチル（Ｓ０２０２２）またはその塩である項目２の化合物。
（項目８０）
化合物が、以下の構造：
【化１３３】
0005635396.tif 000078
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルプロピル（Ｓ０２２６４）またはその塩である項目２の化合物。
（項目８１）
化合物が、以下の構造：
【化１３４】
0005635396.tif 000079
を有する２−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０２２２５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目８２）
化合物が、以下の構造：
【化１３５】
0005635396.tif 000080
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（エトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０２３６６）またはその塩である項目２の化合物。
（項目８３）
化合物が、以下の構造：
【化１３６】
0005635396.tif 000081
を有する３−ブチル−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４４８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目８４）
化合物が、以下の構造：
【化１３７】
0005635396.tif 000082
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチル（１，３−ジオキソラン−２−イル））エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４５６）またはその塩である項目２の化合物。
（項目８５）
化合物が、以下の構造：
【化１３８】
0005635396.tif 000083
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４２）またはその塩である項目２の化合物。
（項目８６）
化合物が、以下の構造：
【化１３９】
0005635396.tif 000084
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシヘキシル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５５２）またはその塩である項目２の化合物。
（項目８７）
化合物が、以下の構造：
【化１４０】
0005635396.tif 000085
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシペンチル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目８８）
化合物が、以下の構造：
【化１４１】
0005635396.tif 000086
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（３−メチルブトキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４０５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目８９）
化合物が、以下の構造：
【化１４２】
0005635396.tif 000087
を有する３−（ブトキシメチル）−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５１８）またはその塩である項目２の化合物。
（項目９０）
化合物が、以下の構造：
【化１４３】
0005635396.tif 000088
を有する３−［（３，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４７）またはその塩である項目２の化合物。
（項目９１）
化合物が、以下の構造：
【化１４４】
0005635396.tif 000089
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（２−エトキシエチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６０）またはその塩である項目２の化合物。
（項目９２）
化合物が、以下の構造：
【化１４５】
0005635396.tif 000090
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（２−メチルプロポキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６３）またはその塩である項目２の化合物。
（項目９３）
化合物が、以下の構造：
【化１４６】
0005635396.tif 000091
を有する３−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６２）またはその塩である項目２の化合物。
（項目９４）
化合物が、以下の構造：
【化１４７】
0005635396.tif 000092
を有する４−［（１，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６４）またはその塩である項目２の化合物。
（項目９５）
化合物が、以下の構造：
【化１４８】
0005635396.tif 000093
を有する４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３８７３）またはその塩である項目２の化合物。
（項目９６）
化合物が、以下の構造：
【化１４９】
0005635396.tif 000094
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチルプロポキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５５）またはその塩である項目２の化合物。
（項目９７）
化合物が、以下の構造：
【化１５０】
0005635396.tif 000095
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（３−メチルブトキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５６）またはその塩である項目２の化合物。
（項目９８）
化合物が、以下の構造：
【化１５１】
0005635396.tif 000096
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチル−４−（２−プロポキシエチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０４０３４）またはその塩である項目２の化合物。
（項目９９）
項目２の化合物を薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて含む医薬組成物。
（項目１００）
細胞増殖障害を処置するための方法であって、構造（Ｉ）の式：
【化１５２】
0005635396.tif 000097
式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルキルチオ、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたアリールチオ、またはＨから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はまた、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣＲ４Ｒ５であり；
Ａｒは、炭素環式アリール、複素環式アリール、単環式アリール、多環式アリール、および非アリール（非芳香族）環と縮合したアリールを含めて、アリールまたは置換されたアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアシルであるか、あるいは、ＮをＡｒ環に結合させる環構造の一部としてのものであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキルから独立して選択されるか、あるいは、両方とも、環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってよく；Ｒ４またはＲ５はまた、Ａｒ環に結合する環構造の一部であってもよい；
を有する有効量の化合物またはその塩を投与することを含む方法。
（項目１０１）
構造（ＩＩ）または構造（ＩＩＩ）の式：
【化１５３】
0005635396.tif 000098
式中、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルキルチオ、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたアリールチオ、またはＨから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はまた、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣＲ４Ｒ５であり；
Ａｒは、炭素環式アリール、複素環式アリール、単環式アリール、多環式アリール、および非アリール（非芳香族）環と縮合したアリールを含めて、アリールまたは置換されたアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアシルであるか、あるいは、ＮをＡｒ環に結合させる環構造の一部としてのものであり；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルから独立して選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部であってよく；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルから独立して選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部であってよく；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アシル、またはスルホニル基である；
を有する有効量の化合物またはその塩を投与することを含む項目１００の方法。
（項目１０２）
Ｒ１およびＲ２のうちの一方がメチル基であり、Ｒ１およびＲ２のうちの他方が、アルキル、あるいは、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイル、または場合によっては置換された環状アミノカルボニルで置換されたアルキルである項目１０１の方法。
（項目１０３）
Ｒ１およびＲ２がどちらも、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部である項目１０１の方法。
（項目１０４）
ＸがＮＲ３またはＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ３がＨ、アルキル、またはアシルであり、Ｒ４およびＲ５が、Ｈまたはアルキルから独立して選択される項目１０１の方法。
（項目１０５）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によっては置換されたフェニル、アルコキシ、シアノ、あるいは、フェニル、場合によっては置換されたアミノ、場合によっては置換された環状アミノ、またはアシルオキシで置換されたアルキルから独立して選択される項目１０１の方法。
（項目１０６）
ＹがＳである項目１０１の方法。
（項目１０７）
２つの隣接する置換基Ｒ６およびＲ７、またはＲ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１が、縮合かつ置換されたベンゼン環を形成する項目１０１の方法。
（項目１０８）
化合物が、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６０）；
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸エチル（Ｓ０１８６１）、
３，４−ジメチル−１−［（４，７，８−トリクロロ（２−キノリル））アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０７８）、
１−［（８−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２４７）、
４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１５８９）、３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１６４８）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１７９６）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７９）、
１−｛［３−ブロモ−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９８１）、
１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１０９）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１７０）、
１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００７）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−（３−メチルブチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５４）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５９９）、
１−｛［７，８−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５５）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド（Ｓ０１７１１）、
２−［（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）メチル］プロパン−１，３−二酸ジエチル（Ｓ０１７１２）、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパンアミド（Ｓ０１７５８）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２５）、
１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９９４）、
１−［（４，８−ジクロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００５）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６６）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７０）、
Ｎ−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）−Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アセトアミド（Ｓ０１４７３）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７８）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１８８３）、
１−［（８−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５８５）、
３，４−ジメチル−１−［（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８３２）、
３，４−ジメチル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７３）、
１−［（７−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１１）、
１−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−（３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１３）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−（２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５７）、
１−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３７）、
３−（１−｛［４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１８６５）、
１−（｛４−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルボニル｝ピペラジニル）メチル］−７−ブロモ（２−キノリル）｝アミノ）−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８８０）、
１−［（３−クロロイソキノリル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０９８）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−エチル−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５３）、
１−｛［４−クロロ−６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３４）、
Ｎ−［１−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ（４−キノリル）｝メチル）ピロリジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（Ｓ０１８６４）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７７）、
６−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｓ０１４７５）、
２−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール−１，３−ジオン（Ｓ００１８６）、
１−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５１６）、
１−［（４−クロロナフチル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００７３８）、
１−［（４−クロロ−６−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９３５）、
１−［（４−ブロモナフチル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９４２）、
１−｛［７−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０３７）、
酢酸｛２−［（３，４−ジ酢酸メチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル（Ｓ０１０４７）、
１−｛［８−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１１９１）、
１−［（４−クロロベンゾ［ｈ］キノリン−２−イル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２０７）、
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−ベンジルピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６８）、
１−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３７１）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−（４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３９３）、
１−｛［６−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７４）、
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６００）、
４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｓ０１６８３）、
１−｛［６−クロロ−２−フェニル−３−（トリフルオロメチル）（４−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６８８）、
３，４−ジメチル−１−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ピリジル）｝アミノ）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９１）、
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９９）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド（Ｓ０１７５９）、
３，４−ジメチル−１−｛［６−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７６２）、
１−｛［４−（｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８００）、
１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８０１）、
Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，５−ジオキソアゾリニル］アセトアミド（Ｓ０１８２０）、
１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８２２）、
１−［（４−クロロ−８−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７１）、
４−［（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）アミノ］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６２）、
４−［４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジニル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１９２８）、
１−［（４−｛［４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジニル］メチル｝−７−ブロモ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２９）、
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルエチル（Ｓ０２０２２）
３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルプロピル（Ｓ０２２６４）
２−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０２２２５）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（エトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０２３６６）
３−ブチル−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４４８）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチル（１，３−ジオキソラン−２−イル））エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４５６）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４２）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシヘキシル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５５２）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシペンチル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４５）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（３−メチルブトキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４０５）
３−（ブトキシメチル）−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５１８）
３−［（３，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４７）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（２−エトキシエチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６０）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（２−メチルプロポキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６３）
３−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６２）
４−［（１，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６４）
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３８７３）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチルプロポキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５５）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（３−メチルブトキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５６）
１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチル−４−（２−プロポキシエチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０４０３４）；
およびそれらの塩
からなる群から選択される項目１０１の方法。
（項目１０９）
化合物が、以下の構造：
【化１５４】
0005635396.tif 000099
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６０）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１１０）
化合物が、以下の構造：
【化１５５】
0005635396.tif 000100
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸エチル（Ｓ０１８６１）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１１１）
化合物が、以下の構造：
【化１５６】
0005635396.tif 000101
を有する３，４−ジメチル−１−［（４，７，８−トリクロロ（２−キノリル））アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０７８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１１２）
化合物が、以下の構造：
【化１５７】
0005635396.tif 000102
を有する１−［（８−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２４７）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１１３）
化合物が、以下の構造：
【化１５８】
0005635396.tif 000103
を有する４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１５８９）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１１４）
化合物が、以下の構造：
【化１５９】
0005635396.tif 000104
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１６４８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１１５）
化合物が、以下の構造：
【化１６０】
0005635396.tif 000105
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１７９６）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１１６）
化合物が、以下の構造：
【化１６１】
0005635396.tif 000106
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７９）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１１７）
化合物が、以下の構造：
【化１６２】
0005635396.tif 000107
を有する１−｛［３−ブロモ−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９８１）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１１８）
化合物が、以下の構造：
【化１６３】
0005635396.tif 000108
を有する１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１０９）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１１９）
化合物が、以下の構造：
【化１６４】
0005635396.tif 000109
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００１７０）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１２０）
化合物が、以下の構造：
【化１６５】
0005635396.tif 000110
を有する１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００７）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１２１）
化合物が、以下の構造：
【化１６６】
0005635396.tif 000111
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−（３−メチルブチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５４）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１２２）
化合物が、以下の構造：
【化１６７】
0005635396.tif 000112
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５９９）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１２３）
化合物が、以下の構造：
【化１６８】
0005635396.tif 000113
を有する１−｛［７，８−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１２４）
化合物が、以下の構造：
【化１６９】
0005635396.tif 000114
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミド（Ｓ０１７１１）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１２５）
化合物が、以下の構造：
【化１７０】
0005635396.tif 000115
を有する２−［（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）メチル］プロパン−１，３−二酸ジエチル（Ｓ０１７１２）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１２６）
化合物が、以下の構造：
【化１７１】
0005635396.tif 000116
を有するＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパンアミド（Ｓ０１７５８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１２７）
化合物が、以下の構造：
【化１７２】
0005635396.tif 000117
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１２８）
化合物が、以下の構造：
【化１７３】
0005635396.tif 000118
を有する１−｛［６−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９９４）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１２９）
化合物が、以下の構造：
【化１７４】
0005635396.tif 000119
を有する１−［（４，８−ジクロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１００５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１３０）
化合物が、以下の構造：
【化１７５】
0005635396.tif 000120
を有する３，４−ジメチル−１−｛［６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６６）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１３１）
化合物が、以下の構造：
【化１７６】
0005635396.tif 000121
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７０）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１３２）
化合物が、以下の構造：
【化１７７】
0005635396.tif 000122
を有するＮ−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）−Ｎ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アセトアミド（Ｓ０１４７３）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１３３）
化合物が、以下の構造：
【化１７８】
0005635396.tif 000123
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１３４）
化合物が、以下の構造：
【化１７９】
0005635396.tif 000124
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｓ０１８８３）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１３５）
化合物が、以下の構造：
【化１８０】
0005635396.tif 000125
を有する１−［（８−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５８５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１３６）
化合物が、以下の構造：
【化１８１】
0005635396.tif 000126
を有する３，４−ジメチル−１−［（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノ］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８３２）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１３７）
化合物が、以下の構造：
【化１８２】
0005635396.tif 000127
を有する３，４−ジメチル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）（２−キノリル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７３）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１３８）
化合物が、以下の：
【化１８３】
0005635396.tif 000128
構造を有する１−［（７−ブロモ−４−クロロ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１１）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１３９）
化合物が、以下の構造：
【化１８４】
0005635396.tif 000129
を有する１−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−（３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３１３）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１４０）
化合物が、以下の構造：
【化１８５】
0005635396.tif 000130
を有する３，４−ジメチル−１−｛［６−（２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４５７）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１４１）
化合物が、以下の構造：
【化１８６】
0005635396.tif 000131
を有する１−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３７）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１４２）
化合物が、以下の構造：
【化１８７】
0005635396.tif 000132
を有する３−（１−｛［４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチル（Ｓ０１８６５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１４３）
化合物が、以下の構造：
【化１８８】
0005635396.tif 000133
を有する１−（｛４−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルボニル｝ピペラジニル）メチル］−７−ブロモ（２−キノリル）｝アミノ）−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８８０）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１４４）
化合物が、以下の構造：
【化１８９】
0005635396.tif 000134
を有する１−［（３−クロロイソキノリル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０９８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１４５）
化合物が、以下の構造：
【化１９０】
0005635396.tif 000135
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−エチル−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１５５３）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１４６）
化合物が、以下の構造：
【化１９１】
0005635396.tif 000136
を有する１−｛［４−クロロ−６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７３４）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１４７）
化合物が、以下の構造：
【化１９２】
0005635396.tif 000137
を有するＮ−［１−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ（４−キノリル）｝メチル）ピロリジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（Ｓ０１８６４）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１４８）
化合物が、以下の構造：
【化１９３】
0005635396.tif 000138
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８７７）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１４９）
化合物が、以下の構造：
【化１９４】
0005635396.tif 000139
を有する６−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｓ０１４７５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１５０）
化合物が、以下の構造：
【化１９５】
0005635396.tif 000140
を有する２−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソインドール−１，３−ジオン（Ｓ００１８６）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１５１）
化合物が、以下の構造：
【化１９６】
0005635396.tif 000141
を有する１−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００５１６）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１５２）
化合物が、以下の構造：
【化１９７】
0005635396.tif 000142
を有する１−［（４−クロロナフチル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００７３８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１５３）
化合物が、以下の構造：
【化１９８】
0005635396.tif 000143
を有する１−［（４−クロロ−６−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９３５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１５４）
化合物が、以下の構造：
【化１９９】
0005635396.tif 000144
を有する１−［（４−ブロモナフチル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００９４２）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１５５）
化合物が、以下の構造：
【化２００】
0005635396.tif 000145
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１０３７）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１５６）
化合物が、以下の構造：
【化２０１】
0005635396.tif 000146
を有する酢酸｛２−［（３，４−ジ酢酸メチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル（Ｓ０１０４７）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１５７）
化合物が、以下の構造：
【化２０２】
0005635396.tif 000147
を有する１−｛［８−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１１９１）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１５８）
化合物が、以下の構造：
【化２０３】
0005635396.tif 000148
を有する１−［（４−クロロベンゾ［ｈ］キノリン−２−イル）アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２０７）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１５９）
化合物が、以下の構造：
【化２０４】
0005635396.tif 000149
を有する１−［（７−ブロモ−４−｛［４−ベンジルピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１２６８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１６０）
化合物が、以下の構造：
【化２０５】
0005635396.tif 000150
を有する１−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３７１）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１６１）
化合物が、以下の構造：
【化２０６】
0005635396.tif 000151
を有する３，４−ジメチル−１−｛［６−（４−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１３９３）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１６２）
化合物が、以下の構造：
【化２０７】
0005635396.tif 000152
を有する１−｛［６−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１４７４）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１６３）
化合物が、以下の構造：
【化２０８】
0005635396.tif 000153
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチルアミノ｝−３−（メトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６００）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１６４）
化合物が、以下の構造：
【化２０９】
0005635396.tif 000154
を有する４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（Ｓ０１６８３）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１６５）
化合物が、以下の構造：
【化２１０】
0005635396.tif 000155
を有する１−｛［６−クロロ−２−フェニル−３−（トリフルオロメチル）（４−ピリジル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６８８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１６６）
化合物が、以下の構造：
【化２１１】
0005635396.tif 000156
を有する３，４−ジメチル−１−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ピリジル）｝アミノ）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９１）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１６７）
化合物が、以下の構造：
【化２１２】
0005635396.tif 000157
を有する１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１６９９）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１６８）
化合物が、以下の構造：
【化２１３】
0005635396.tif 000158
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド（Ｓ０１７５９）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１６９）
化合物が、以下の構造：
【化２１４】
0005635396.tif 000159
を有する３，４−ジメチル−１−｛［６−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１７６２）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１７０）
化合物が、以下の構造：
【化２１５】
0005635396.tif 000160
を有する１−｛［４−（｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）−７−ブロモ（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８００）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１７１）
化合物が、以下の構造：
【化２１６】
0005635396.tif 000161
を有する１−｛［７−ブロモ−４−（｛４−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジニル｝メチル）（２−キノリル）］アミノ｝−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８０１）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１７２）
化合物が、以下の構造：
【化２１７】
0005635396.tif 000162
を有するＮ−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，５−ジオキソアゾリニル］アセトアミド（Ｓ０１８２０）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１７３）
化合物が、以下の構造：
【化２１８】
0005635396.tif 000163
を有する１−［（７−ブロモ−４−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１８２２）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１７４）
化合物が、以下の構造：
【化２１９】
0005635396.tif 000164
を有する１−［（４−クロロ−８−メチル（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ００８７１）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１７５）
化合物が、以下の構造：
【化２２０】
0005635396.tif 000165
を有する４−［（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）アミノ］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１８６２）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１７６）
化合物が、以下の構造：
【化２２１】
0005635396.tif 000166
を有する４−［４−（｛２−［（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソアゾリニル）アミノ］−７−ブロモ−４−キノリル｝メチル）ピペラジニル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０１９２８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１７７）
化合物が、以下の構造：
【化２２２】
0005635396.tif 000167
を有する１−［（４−｛［４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジニル］メチル｝−７−ブロモ（２−キノリル））アミノ］−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０１９２９）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１７８）
化合物が、以下の構造：
【化２２３】
0005635396.tif 000168
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルエチル（Ｓ０２０２２）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１７９）
化合物が、以下の構造：
【化２２４】
0005635396.tif 000169
を有する３−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）プロパン酸メチルプロピル（Ｓ０２２６４）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１８０）
化合物が、以下の構造：
【化２２５】
0005635396.tif 000170
を有する２−（１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−２，５−ジオキソアゾリン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ０２２２５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１８１）
化合物が、以下の構造：
【化２２６】
0005635396.tif 000171
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（エトキシメチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０２３６６）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１８２）
化合物が、以下の構造：
【化２２７】
0005635396.tif 000172
を有する３−ブチル−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４４８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１８３）
化合物が、以下の構造：
【化２２８】
0005635396.tif 000173
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチル（１，３−ジオキソラン−２−イル））エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４５６）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１８４）
化合物が、以下の構造：
【化２２９】
0005635396.tif 000174
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４２）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１８５）
化合物が、以下の構造：
【化２３０】
0005635396.tif 000175
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシヘキシル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５５２）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１８６）
化合物が、以下の構造：
【化２３１】
0005635396.tif 000176
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−（３−ヒドロキシペンチル）−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１８７）
化合物が、以下の構造：
【化２３２】
0005635396.tif 000177
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（３−メチルブトキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３４０５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１８８）
化合物が、以下の構造：
【化２３３】
0005635396.tif 000178
を有する３−（ブトキシメチル）−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３５１８）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１８９）
化合物が、以下の構造：
【化２３４】
0005635396.tif 000179
を有する３−［（３，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３７４７）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１９０）
化合物が、以下の構造：
【化２３５】
0005635396.tif 000180
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−（２−エトキシエチル）−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６０）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１９１）
化合物が、以下の構造：
【化２３６】
0005635396.tif 000181
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［（２−メチルプロポキシ）メチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６３）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１９２）
化合物が、以下の構造：
【化２３７】
0005635396.tif 000182
を有する３−［（２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６２）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１９３）
化合物が、以下の構造：
【化２３８】
0005635396.tif 000183
を有する４−［（１，３−ジメチルブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９６４）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１９４）
化合物が、以下の構造：
【化２３９】
0005635396.tif 000184
を有する４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）メチル］−１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチルアゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３８７３）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１９５）
化合物が、以下の構造：
【化２４０】
0005635396.tif 000185
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（２−メチルプロポキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５５）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１９６）
化合物が、以下の構造：
【化２４１】
0005635396.tif 000186
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−４−メチル−３−［２−（３−メチルブトキシ）エチル］アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０３９５６）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１９７）
化合物が、以下の構造：
【化２４２】
0005635396.tif 000187
を有する１−｛［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−３−メチル−４−（２−プロポキシエチル）アゾリン−２，５−ジオン（Ｓ０４０３４）またはその塩である項目１０１の方法。
（項目１９８）
有効量の化合物を対象に投与することを含む項目１０１の方法。
（項目１９９）
有効量の化合物をインビトロで投与することを含む項目１０１の方法。
（項目２００）
有効量の化合物をエキソビボで投与することを含む項目１０１の方法。
（項目２０１）
細胞増殖障害ががんである項目１０１の方法。
（項目２０２）
がんがリンパ腫である項目２０１の方法。
（項目２０３）
がんが骨髄腫である項目２０１の方法。
（項目２０４）
がんが白血病である項目２０１の方法。
（項目２０５）
少なくとも１種のさらなる抗がん処置を施すことをさらに含む項目２０１の方法。
（項目２０６）
抗がん処置が、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ損傷処置である項目２０５の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】Ｘ線照射（１０Ｇｙ）によってＧ２期で予め停止されたＪｕｒｋａｔ細胞が、示された投薬量で２４時間、化合物Ｓ００１０９（白菱形）およびＳ０１８６０（黒菱形）で処理された後の、Ｇｌ期の細胞の割合を示す。
【図２】Ｘ線照射（１０Ｇｙ）によってＧ２期で予め停止され、２４時間までの処理時間、１μＭ（白正方形）および０．３μＭ（黒丸）の化合物Ｓ００１０９で処理されたＪｕｒｋａｔ細胞におけるヒストンＨ３リン酸化のレベル（％）を示す。
【図３】Ｘ線照射（総線量１０Ｇｙ）と、示された時間の１μＭの化合物Ｓ００１０９でのＪｕｒｋａｔ細胞の連続的処理の後の、リン酸化されたγＨ２ＡＸのレベルを示す免疫ブロットの画像である。ここで、リン酸化されたγＨ２ＡＸは、左から右へ、抗−ホスホ−ヒストンＨ２ＡＸおよび１０分の免疫ブロットの曝露を使用して検出された：Ｍは、標識された分子量標準を示し；レーン１は、照射もＳ００１０９処理も受けなかった細胞（対照細胞）を示し；レーン２は、Ｓ００１０９処理無しでの照射の２４時間後の照射された細胞を示し；レーン３は、Ｓ００１０９処理無しでの照射の４８時間後の照射された細胞を示し；レーン４は、Ｓ００１０９処理の０時間後（照射の２４時間後）の照射された細胞を示し，レーン５は、Ｓ００１０９処理の３時間後（照射の２７時間後）の照射された細胞を示し；レーン６は、Ｓ００１０９処理の９時間後（照射の３３時間後）の照射された細胞を示し；レーン７は、Ｓ００１０９処理の１５時間後（照射の３９時間後）の照射された細胞を示し；レーン８は、Ｓ００１０９処理の２１時間後（照射の４５時間後）の照射された細胞を示し；レーン９は、Ｓ００１０９処理の２４時間後（照射の４８時間後）の照射された細胞を示す。
【図４】照射無しで化合物Ｓ００１０９単独で処理された細胞（白丸によって表される０Ｇｙ）、およびＸ線照射と組み合わせて化合物Ｓ００１０９で処理された細胞（総線量１Ｇｙ、黒丸によって表される；総線量３Ｇｙ、白正方形によって表される）についての、０〜４μＭの濃度（ｘ軸）の化合物Ｓ００１０９を用いるＨＣＴ  １１６細胞の処理後のコロニー数（ｙ軸）を示す。ここで、コロニー数の減少は、細胞増殖抑制および／または細胞死の尺度である。
【図５】以下の通りの０〜１０μｇ／ｍｌの濃度（ｘ軸）の化合物Ｓ００１０９を用いるＡＲＨ−７７のインビトロ処理の後の、ｓｕｂＧ１期の細胞の割合（ｙ軸）を示す図である：ｘ軸上に示した濃度の化合物Ｓ００１０９単独で処理したＡＲＨ−７７細胞（黒菱形（実線）によって表される「Ｓ１０９のみ」）；２ｎｇ／ｍｌのデキサメタゾンと組み合わせて、ｘ軸上に示した濃度の化合物Ｓ００１０９で処理したＡＲＨ−７７細胞（白正方形（短破線）によって表される「Ｄｅｘ２ｎｇ／ｍｌ」）；２０ｎｇ／ｍｌのデキサメタゾンと組み合わせて、ｘ軸上に示した濃度の化合物Ｓ００１０９で処理したＡＲＨ−７７細胞（白三角形（鎖線）によって表される「Ｄｅｘ２０ｎｇ／ｍｌ」）；および、２００ｎｇ／ｍｌのデキサメタゾンと組み合わせて、ｘ軸上に示した濃度の化合物Ｓ００１０９で処理したＡＲＨ−７７細胞（白丸（長破線）によって表される「Ｄｅｘ２００ｎｇ／ｍｌ」）。ここで、ｓｕｂＧ１期は、細胞死を示す。
【図６】１．９×１０６個のＡＲＨ−７７細胞を腹腔内移植されたＳＣＩＤマウスについて、以下の通りに、移植の１、２、および３日後に腹腔内注射によって処置されたマウスについての、移植後８０日までの生存率分析を示す（ｘ軸、移植後の日数；ｙ軸、生存しているマウス（％））：ビヒクル単独で処置された対照マウス（「対照」破線）；５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００１０９で処置されたマウス（「Ｓ１０９」実線）；および２ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンで処置されたマウス（「Ｄｅｘａ」鎖線）。
【図７】０．８×１０６個のＡＲＨ−７７細胞を腹腔内移植されたＳＣＩＤマウスについて、以下の通りに、移植の１日後に化合物の単回経口投与によって処置されたマウスについての、移植後８５日までの生存率分析を示す（ｘ軸、移植後の日数；ｙ軸、生存しているマウス（％））：単独ビヒクルで経口的に処置された対照マウス（「対照」実線）；７５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００１０９で経口的に処置されたマウス（「Ｓ１０９」点線）；および、７５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００１８６０で経口的に処置されたマウス（「Ｓ１８６０」破線）。
【図８】４．１×１０６個のＡＲＨ−７７細胞を腹腔内移植されたＳＣＩＤマウスについて、以下の通りに、移植の１日後および２日後に、化合物の１日１回の経口投与によって処置されたマウスについての、移植後５０日までの生存率分析を示す（ｘ軸、移植後の日数；ｙ軸、生存しているマウス（％））：ビヒクル単独で２日間、１日１回経口的に処置された対照マウス（「ＣＯＮＴ」実線）；２５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００３５１８で２日間、１日１回経口的に処置されたマウス（「Ｓ３５１８」点線）；２５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００３４０５で２日間、１日１回経口的に処置されたマウス（「Ｓ３４０５」破線）；および、２５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００３７４７で２日間、１日１回経口的に処置されたマウス（「Ｓ３７４７」鎖線）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
別に定義されない限り、本明細書で使用する技術および科学用語は、この発明が属する分野の当業者に一般に理解される意味を有する。本明細書では、別に指定されない限り、以下の用語は、それ自体がもつ意味を有する。
【００２２】
本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願およびＡＴＣＣ寄託は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【００２３】
用語「ＤＮＡ損傷処置」および「ＤＮＡ損傷剤」は、限定されないが、ＤＮＡ損傷薬（剤）、ＤＮＡ損傷レベルのＸ線、ガンマ（γ）線、またはＵＶ線での照射、様々な環境的ショックなどを含めて、直接的または間接的にＤＮＡに損傷を与えるいずれの剤または処置も指す。ＤＮＡ損傷処置またはＤＮＡ損傷剤を、例えば、ＤＮＡ構造を崩壊させる、あるいはＤＮＡ合成を妨げるために、ＤＮＡに対して直接的に作用させてもよく、あるいはＤＮＡ合成および複製に関与する他の細胞株に対するその効果によって、例えば、微小管またはＤＮＡトポイソメラーゼの機能を崩壊または阻害するために、ＤＮＡに対して間接的に作用させてもよいことを理解されたい。ＤＮＡ損傷剤の具体的な例としては、限定されないが、アルキル化剤、ニトロソウレア、抗−代謝産物、植物アルカロイド、植物抽出物、放射性同位元素、ステロイドホルモンが挙げられる。ＤＮＡ損傷剤のさらなる例としては、限定されないが、「ＤＮＡ損傷薬」または「抗がん薬」または「抗がん剤」または「ＤＮＡ損傷抗がん剤」として知られている剤、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、Ｓ−１（テガフール、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸）、５−エチニルウラシル、アラビノシルシトシン（ａｒａ−Ｃ）、５−アザシチジン（５−ＡＣ）、２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン（ｄＦｄＣ）、プリン代謝拮抗剤（メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ペントスタチン、アロプリノール、２−フルオロ−アラビノシルアデニン（２Ｆ−ａｒａ−Ａ）、ヒドロキシ尿素、サルファマスタード（ビスクロロエチルスルフィド）、メクロレタミン、メルファラン、メルファラン、ビンクリスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ＡＺＱ、マイトマイシンＣ、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズシトール、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソウレア（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、４−メチルＣＣＮＵ、またはＡＣＮＵ）、プロカルバジン、デカルバジン、レベッカマイシン、アントラサイクリン（ドキソルビシン（アドリアマイシン；ＡＤＲ）、ダウノルビブシン（セルビシン）、イダルビシン（イダマイシン）、およびエピルビシン（エレンス）など）、ミトキサントロンなどのアントラサイクリン類似体、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｉｍｙｃｉｎＤ）、エピポドフィロトキシンなどの非インターカレーショントポイソメラーゼ阻害剤（エトポシド＝ＶＰ１６、テニポシド＝ＶＭ−２６）、ポドフィロトキシン、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏ）、ペプレオマイシン、タキサン、核酸と付加物を形成する化合物（プラチナ誘導体を含む）（例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチンのトランス類似体、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、およびオキサリプラチン）、ならびにカンプトセシン、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、およびＳＮ−３８も挙げられる。ＤＮＡ損傷処置の具体的な例としては、放射線、例えば、紫外線（ＵＶ）、赤外線（ＩＲ）、Ｘ線、α−（アルファ）線、β−（ベータ）線、γ−（ガンマ）線、ならびに環境的ショック、例えば高熱が挙げられる。当業者は、他のＤＮＡ損傷剤および処置を特定および使用することができる。
【００２４】
用語「本発明の化合物」は、本明細書に開示する構造および活性を有する分子を指すことが意図される。本発明の化合物は、単離することができ、純粋であり得、実質的に純粋であり得、あるいは、他の成分の混合物を含有する組成物中にあり得る。本発明の化合物を含有する組成物の純度は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）、またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＳ−ＭＳ）などの分析化学技術、あるいは当業者に公知の他の分析技術を使用して決定することができる。本明細書に提供される通りの組成物は、適切なビヒクル、担体、添加剤、不活性成分などとの混合物中に、本発明の１種または複数の化合物を含有することができる。所望により、本明細書に提供される組成物は、適切なビヒクル、担体、添加剤、不活性成分などとの混合物中に、１種または複数の本発明の化合物だけでなく、ＤＮＡ損傷剤などを含めたさらなる有効成分を含有することができる。
【００２５】
用語「医薬組成物」または「医薬品」は、対象における医薬用途のための（例えば、抗がん剤としての）適切な組成物を指す。対象は、本発明の化合物が細胞周期Ｇ２チェックポイントを抑止するかつ／またはＧ２停止への順応を引き起こす任意の動物であり得る。具体的には、対象は、哺乳類、例えばウマ、ウシ、イヌ、ネコ、またはヒトであり得る。本発明の医薬組成物は、薬理学的に有効量の本発明の少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容される担体とを含むことができる調合物である。
【００２６】
用語「細胞増殖障害」または「増殖性障害」または「細胞増殖性障害」または「増殖性の状態」または「望ましくない細胞増殖によって特徴づけられる状態」あるいは任意のその文法的同等物は、限定されないが、望ましくないまたは不必要または異常な細胞増殖によって特徴づけられる状態、望ましくないまたは不必要または異常な細胞生存によって特徴づけられる状態、および不完全または異常なアポトーシスによって特徴づけられる状態を含めて、少なくとも１種の細胞の異常または望ましくない増殖によって特徴づけられる任意の病理学的または非病理学的な生理的状態を指すものと理解される。用語「細胞増殖」およびその文法的同等物は、細胞分裂の結果としての細胞の数の増加と、細胞成長の結果としての（例えば、有糸分裂後の娘細胞の成長による）細胞の総質量の増大との両方を包含するものと理解される。「細胞増殖障害」または「増殖性障害」または「増殖性の状態」または「望ましくない細胞増殖によって特徴づけられる状態」の、ある非限定的な例は、がん、例えば、がん細胞（リンパ腫、骨髄腫、肉腫、白血病、または本明細書の他の場所に開示される、また当業者に公知の他の腫瘍性疾患に伴う細胞など）の望ましくないまたは不必要または異常な増殖および生存である。
【００２７】
用語「細胞を殺すまたは抑制する」または「細胞を殺すまたは抑制すること」または「望ましくなく増殖している細胞を殺すまたは抑制する」または「標的細胞を殺すまたは抑制する」または任意のその文法的同等物は、有効量の本発明の化合物を接触させることの結果を指すものと理解される。用語「殺す」または「殺すこと」は、がん細胞などの望ましくなく増殖している細胞の特定の死における、本発明の化合物の細胞への効果に起因する細胞死を指すものと理解され、ここで、死は、細胞の状況に応じて、アポトーシス、有糸分裂の失敗、ネクローシス、または別の原因に起因する可能性がある。用語「抑制する」または「抑制すること」は、本発明の化合物の細胞への効果に起因する、細胞増殖の抑制を指すものと理解され、ここで、抑制は、部分的であっても完全であってもよい。本発明の化合物は、細胞が分割をやめるが成長し続ける、あるいは細胞がかなりゆっくりと分割する、あるいは細胞がかなりゆっくりと成長する、あるいはがん細胞が前転移状態から転移状態に進行しないなどの結果、細胞の部分的な抑制を引き起こすことができる。本発明の化合物は、完全な抑制を引き起こすことができ、ここで、細胞は分割も成長もせず、望ましくなく増殖している細胞は、分割も成長もしない。
【００２８】
用語「有効量」または「十分量」または任意のその文法的同等物は、少なくとも１つの所望の効果を生じるのに十分な本発明の化合物の量を指すものと理解される。有効量は、限定されないが、以下を含めた様々な尺度のいずれかによって決定される：細胞死；細胞増殖の減少；細胞の数の減少；細胞成長の阻害；細胞サイズの減少；細胞生存の減少；細胞代謝の低下；アポトーシス；有糸分裂の失敗；細胞周期停止への順応（すなわち、細胞周期停止から脱出し、通常、細胞周期への再入に至る）；細胞障害または細胞傷害性のマーカー；細胞損傷または細胞傷害性の間接的な指標（腫瘍収縮など）；対象の生存率の向上；あるいは、望ましくない、不必要な、または異常な細胞増殖に伴うマーカーの消失。例えば、特定の細胞または細胞型の望ましくない増殖を阻害することが所望される場合、有効量は、その細胞または細胞型の、細胞分裂を検出可能な程度に減少させる、あるいは細胞代謝を減少させる、あるいは細胞死を増大させる、あるいは細胞生存率を低下させる量となる。所望の効果は、選択的な効果であってもよく、例えば、「有効量」は、標的細胞を殺すまたは抑制する一方で、非標的細胞に対しては、ほとんどまたは全く細胞傷害作用を持たない量、あるいは、細胞増殖障害を有する対象において所望の処置的利益をもたらす一方で、その対象に対する副作用がほとんどまたは全くない量である。細胞増殖障害は、本発明の少なくとも１種の有効量の化合物を投与することによって処置することができる。この場合、少なくとも１種の有効量の化合物を、細胞を処理するために、インビトロまたはエキソビボで投与することもできるし、化合物を、細胞増殖障害を有する対象に、インビボで投与することもできる。
【００２９】
用語「細胞周期Ｇ２チェックポイント」または「Ｇ２チェックポイント」または任意のその文法的同等物は、細胞周期のＧ２期の最後に存在するＧ２チェックポイントを指す。ＤＮＡ合成（Ｓ期、有糸分裂に備えてのＤＮＡ複製）と、有糸分裂（Ｍ期、娘細胞を産生する細胞分裂）との間のＧ２「ギャップ」期中、細胞は成長を続け、新規のタンパク質を産生し続ける。Ｇ２期の最後のＧ２チェックポイントは、制御チェックポイントであり、ここで、細胞が有糸分裂（Ｍ期）に入る準備ができていることを確認するために、いくつかの因子がチェックされる。Ｇ２チェックポイントの働きには、ＤＮＡ損傷を検出することが含まれる。Ｇ２チェックポイントを通過した場合、次いで、Ｍ期への進入が開始される。Ｇ２チェックポイントがＤＮＡ損傷を検出した場合、Ｇ２チェックポイントは、ＤＮＡ複製および修復が完全となるまで有糸分裂の開始を制限する、「細胞周期停止」または「Ｇ２細胞周期停止」または「Ｇ２停止」をもたらすシグナルを出すことができ、それによって、娘細胞へのＤＮＡ損傷の伝達が防止される。ＤＮＡ損傷は、Ｇ２チェックポイントおよびある種のＧ２チェックポイント関連の細胞活性を誘発または活性化する可能性があるので、ある種の文脈では、用語「ＤＮＡ損傷誘発性Ｇ２チェックポイント」およびその文法的同等物も使用することができることを理解されたい。さらに、ＤＮＡ損傷誘発性Ｇ２チェックポイントが、ＤＮＡ損傷剤または処置によって誘導または誘発されることを理解されたい。
【００３０】
用語「Ｇ２チェックポイントを抑止する」または「細胞周期Ｇ２チェックポイントを抑止する」または「Ｇ２チェックポイントの抑止」または「Ｇ２抑止」または「Ｇ２チェックポイント抑止」または「Ｇ２チェックポイントを撹乱させる」または「Ｇ２チェックポイントを阻害する」または「Ｇ２チェックポイントを抑制する」または任意のその文法的同等物は、本発明の化合物がＧ２チェックポイントを抑止、撹乱、阻害、抑圧、または抑制する能力を指すためのものである。Ｇ２チェックポイントが抑止された細胞は、Ｇ２チェックポイントの活性を完全に欠如している可能性がある（Ｇ２チェックポイント停止または完全なＧ２チェックポイント抑止）。Ｇ２チェックポイントが抑止された細胞は、細胞がＧ２チェックポイント中にある時間の長さの減少を示す、例えば、Ｇ２チェックポイントの期間が、適切な条件下で、数分、数時間、数日、数週間、あるいはそれ以上減少する可能性がある。例えば、Ｇ２チェックポイントの長さの減少は、通常、ある特定の時間（例えば４時間）Ｇ２にある細胞が、発明化合物と接触した場合に４時間未満の時間、例えば、３．５、３、２．５、２、１、あるいはそれよりも少ない時間、Ｇ２にあるようになることを意味するであろう。このように、「Ｇ２チェックポイント抑止」は、Ｇ２チェックポイントのいずれの量の抑止も指す。Ｇ２チェックポイント抑止の結果は、細胞がＤＮＡ修復をせずに有糸分裂（Ｍ期）に入るということであることを理解されたい。これは、損傷を受けていない（正常な）細胞に対しては、ほとんどまたは全く有害作用を持たないはずであり、また、これは、ＤＮＡ損傷を受けた細胞に対しては、重大な副作用をもたらすはずであり、アポトーシス、有糸分裂の失敗、またはネクローシスに起因する細胞死がもたらされることが多い。
【００３１】
「細胞周期停止」または「Ｇ２細胞周期停止」または「Ｇ２停止」「Ｇ２−Ｍ細胞周期停止」または任意のその文法的同等物は、細胞が、Ｇ２を出ずに有糸分裂（Ｍ期）に入らず、その結果、細胞が、Ｇ２期で「停止される」と考えられる状態を指す。Ｇ２細胞周期停止は、多くのがん細胞などのＤＮＡ損傷を受けた細胞で、しばしば観測される。Ｇ２細胞周期停止は、限定されないが、Ｇ２チェックポイントのある特定の活性を含めて、いくつかの細胞の活性のいずれかに起因する可能性がある。多くのがん細胞において発見されるＤＮＡ損傷は、Ｇ２細胞周期停止を誘発する可能性がある。Ｇ２細胞周期停止は、アドリアマイシン、ドキソルビシン、またはベンダムスチン（アルキル化剤）などのＤＮＡ損傷剤、あるいは、誘発線量のＸ線、ガンマ（γ）線、またはＵＶ線の照射などのＤＮＡ損傷処置（時として「放射線誘導性Ｇ２停止」と呼ばれる）で細胞を処理することによって誘導または増強することができる。
【００３２】
「順応」または「細胞周期停止への順応」または「Ｇ２細胞周期停止への順応」または「Ｇ２停止への順応」は、Ｇ２細胞周期停止の解除または抑止（その結果、以前に停止された細胞が、細胞周期に再び入る）を指す。Ｇ２細胞周期停止への順応は、同様に、Ｇ２細胞周期停止から脱出することを指す。本発明の化合物は、Ｇ２停止細胞において、Ｇ２細胞周期停止への順応を引き起こすことができる。本発明の一態様によれば、「順応」または「細胞周期停止への順応」または「Ｇ２細胞周期停止への順応」または「Ｇ２停止への順応」は、Ｇ２チェックポイント活性化によって課せられるＧ２細胞周期停止の状態、具体的には、ＤＮＡ損傷誘発性Ｇ２チェックポイントの活性化によって課されるＧ２細胞周期停止の状態から脱出することを指すことができる。Ｇ２細胞周期停止への順応は、結果として、以前にＧ２停止された細胞の、Ｇ２停止の引き金となったＤＮＡ損傷の修復無しでの細胞周期への再入をもたらすことを理解されたい。ＤＮＡ損傷を受けた細胞が周期に再び入るという、Ｇ２細胞周期停止への順応は、しばしば、アポトーシス、有糸分裂の失敗、またはネクローシスにより、細胞死をもたらす。ＤＮＡ損傷の後に、細胞周期Ｇ２停止を促進する機構は、酵母からヒトまでの種の間で保存されていると考えられるので、本発明の化合物は、数多くの種において、具体的にはすべての真核生物種において、Ｇ２細胞周期停止への順応を引き起こすことができることが理解されよう。
【００３３】
本発明の化合物のＧ２チェックポイント抑止活性は、Ｇ２細胞周期停止への順応を引き起こす能力と関連する可能性があるが、本発明の化合物は、Ｇ２チェックポイントの抑止とは無関係な他の機構によって、Ｇ２細胞周期停止への順応を引き起こすことができることも理解されたい。したがって、個別の状況に応じて、また、この定義による制限が望まれることなく、Ｇ２チェックポイントの抑止は、少なくともある程度、細胞がＧ２チェックポイントで細胞周期を停止する能力を抑止し、Ｇ２細胞周期停止への順応をもたらすことを指す。特に、本発明の化合物によるＤＮＡ損傷誘発性Ｇ２チェックポイントの抑止には、通常Ｇ２細胞周期停止の引き金となるであろう条件下で、Ｇ２チェックポイントによって発生される（Ｇ２細胞周期停止の引き金となることに関与する）シグナルの抑止が含まれ得る。
【００３４】
用語「アポトーシス」は、プログラム細胞死、および、当分野において理解されるものとしての、核酸断片化、カスパーゼ活性化、染色体凝縮などを含めた、細胞生理学における関連する変化を指す。
【００３５】
用語「有糸分裂の失敗」は、有糸分裂プロセスにおける１つまたは複数のエラーに由来する細胞死を指す。
【００３６】
用語「ネクローシス」は、しばしば損傷またはアクシデントに起因する、しばしば、細胞腫張、クロマチン分解、原形質膜およびオルガネラ膜の破壊、ＤＮＡ加水分解、小胞体の空胞化、オルガネラ分解、および細胞溶解によって特徴づけられる細胞死を指す。
【００３７】
用語「対象」は、動物、一般的に哺乳動物、例えば、霊長類（ヒト、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、マカク）、家畜（イヌおよびネコ）、家畜（ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、および実験動物（マウス、ネズミ、ウサギ、モルモット）などを指すものと理解される。対象には、動物疾患モデル（例えば、腫瘍を起こしやすいマウス、腫瘍を持つマウス、または異種移植腫瘍を導入されるマウス）が含まれる。
【００３８】
本明細書では、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「ｉｓ」は、文脈から別途明確に示唆されない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」に対する言及には、複数の化合物が含まれ、「ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ」または「ａｎ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ」に対する言及には、１つまたは複数の残基およびアミノ酸に対する言及が含まれる。
【００３９】
化学用語
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、場合によっては置換されていてよい。「置換されたアルキル」は、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）などの１つまたは複数の置換基によって置換されているアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、ヒドロキシ、場合によっては置換されたアミノ、場合によっては置換された環式アミノ、ニトロ、チオ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイル、場合によっては置換された環式アミノカルボニル、β−メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基などを指す。置換されたアルキル基は、１、２、３、４、５、またはそれ以上の置換基を有することができ、多重に置換されたアルキル基は、同じまたは違う置換基で置換されていてよい。アルキル基は、いずれのアルケンまたはアルキン部分も含まない飽和アルキルであっても、少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を有する不飽和アルキルであってもよい。「アルケン」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、置換であるか非置換であるか、飽和であるか不飽和であるかに関係なく、分岐状でも、直鎖でも、環式でも良い。典型的なアルキル基としては、決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００４０】
「アルコキシ」は、ＯＲ基（ここで、Ｒは、アルキルまたは置換されたアルキルである）を指す。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、および類似の基などの「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」である。
【００４１】
用語「アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、および類似の基などのスルフィド基を指す。用語「アルキルスルホキシド」は、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、ｎ−プロピルスルホキシド、イソプロピルスルホキシド、ｎ−ブチルスルホキシド、ｓｅｃブチルスルホキシドなどのスルホキシド基を示す。用語「アルキルスルホニル」は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどの基を包含する。
【００４２】
「アシル」は、カルボニル基を介してさらなる基に結合された、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または、−Ｃ（Ｏ）−アリールを指す。好ましいアシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどのＣ１〜Ｃ７アシルである。
【００４３】
用語「アミド」は、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する基を指し、ここで、Ｒは、場合によっては置換され、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、およびヘテロ脂環式化合物（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される）。本発明の化合物上のいずれのアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖も、アミド化することができる。
【００４４】
「アリール」または「芳香族」は、共役π電子系を有する少なくとも１種の環構造を持つ、すなわち、環系による電子分布に関して芳香族の特性を有する基を指す。アリールは、場合によっては置換されていてよい。通常、環系は、各環中に５〜１２個の環原子を含有する。アリール基は、単環式または縮合環多環式アリールであり得る。アリール基は、すべての環原子が炭素である炭素環式アリール、例えばフェニルであり得る。アリール基は、酸素、硫黄、および／または窒素などの少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有するヘテロアリールまたは複素環式アリールであり得る。複素環式アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。ヘテロアリール基の例としては、マレイミジル、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、ジオキサゾリル、イソオキサゾリル、フタルイミジル、チアゾリルなどが挙げられる。アリール基は、他のアリール基または非アリール（非芳香族）基と縮合されていてもよい。
【００４５】
前記「場合によっては置換されたアミノ」および「場合によっては置換されたカルバモイル」の置換基の例として、フェニル、置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２置換フェニルアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルなどを挙げることができる。「場合によっては置換されたアミノ」および「場合によっては置換されたカルバモイル」は、一置換であっても、同じまたは異なる置換基での二置換であってもよい。
【００４６】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合した「アルコキシ」基を指す。
【００４７】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有し、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり得る単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基は、場合によっては置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基は、３〜１２個の環原子、より好ましくは５〜１０個の環原子を有する基を含む。
【００４８】
「場合によっては置換された環状アミノ」にあるような「環状アミノ」は、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノなどを含めて、少なくとも１種の環窒素を含有する環状基を指す。
【００４９】
「場合によっては置換された環状アミノカルボニル」にあるような「環状アミノカルボニル」の例としては、ピペラジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジノカルボニルなどが挙げられる。
【００５０】
「場合によっては置換されたアルコキシ」、「場合によっては置換されたアルキルチオ」、「場合によっては置換されたアリール」、「場合によっては置換されたアリールオキシ」、「場合によっては置換されたアリールチオ」、「場合によっては置換されたアシル」、「場合によっては置換されたヘテロアリール」、「場合によっては置換されたアルキルチオ」、「場合によっては置換されたアルキルスルフィニル」、「場合によっては置換されたアルキルスルホニル」、「場合によっては置換されたアルコキシカルボニル」、「場合によっては置換された環状アミノ」、および「場合によっては置換された環状アミノカルボニル」の置換基は、「置換されたアルキル」の置換基と同様に定義される。
【００５１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。１種または複数のハロゲンが、一化合物中に存在することが可能であり、ここで、ハロゲンは、同じでも異なってもよい。
【００５２】
本発明の化合物の実施形態は、１つまたは複数のキラル中心を持つことが可能であり、それぞれの中心は、ＲまたはＳ構造で存在する可能性があるため、本発明は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性、およびエピマー形，ならびにそれらの適切な混合物を含む。本発明の実施形態は、幾何異性体として存在する可能性があるため、本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。
【００５３】
本発明の化合物は、非溶媒和ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和の形で存在することができる。一般に、本発明の目的では、溶媒和形は、非溶媒和形と同等であると考えられる。
【００５４】
本明細書に開示される任意の塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩を挙げることができる。
【００５５】
別段の指示がない限り、置換基が「場合によっては置換される」と考えられる場合、置換基が、本明細書に列挙される通りの、または当業者に公知のような、１つまたは複数の基で置換されていてよい基であることを意味する。
【００５６】
本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理に従うものである。したがって、ある基が、１つまたは複数のいくつかの置換基によって置換されていてよい場合、こうした置換は、化学結合の原理に従うように、かつ、本質的に不安定でない、かつ／または水性の中性の生理的条件などの周囲条件下で不安定である可能性があると当業者に公知であろう化合物を与えるように選択される。
【００５７】
本発明の化合物は、説明の正確さに影響を及ぼさずに、ここで使用される用語とは異なる用語を使用して、当業者によって記載できることを理解されたい。化合物、構造、置換基、基などは、以下のいずれかを使用して記載することができる：ＩＵＰＡＣ命名法；化学名の「慣用」または「一般」名；商品名；ＣＡＳ登録番号；ＳＭＩＬＥＳ表記；または他の記述語。例えば、「置換アゾールジオン」または「置換アゾリンジオン」として本明細書に記載される本発明の化合物を、それに代わって、好ましくは標準化された化学用語に従って、他の記述語と組み合わせて、「置換されたマレイミド」または「置換された２，５−ピロールジオン」または「置換されたピロール」と記載し、１種または複数の発明化合物の完全な説明を提供することもできる。
【００５８】
置換アゾールジオン化合物
本発明は、ＤＮＡ損傷を受けた細胞を殺すまたは抑制するために、または、望ましくないまたは不必要な細胞増殖によって特徴づけられる細胞増殖障害を処置するために使用することができる置換アゾール（アゾリン）ジオン化合物を提供し。ここで、本発明の化合物は、構造（Ｉ）の式：
【００５９】
【化４】
0005635396.tif 000188
ここで、構造（Ｉ）は、アゾリンジオンヘテロ環を含有し；
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルキルチオ、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたアリールチオ、またはＨから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２はまた、両方とも、縮合環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣＲ４Ｒ５であり；
Ａｒは、炭素環式アリール、複素環式アリール、単環式アリール、多環式アリール、および非アリール（非芳香族）環と縮合したアリールを含めて、アリールまたは置換されたアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、場合によっては置換されたアシルであるか、あるいは、ＮをＡｒ環に結合させる環構造の一部としてのものであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキルから独立して選択されるか、あるいは、両方とも、環構造を形成する環状アルキレン鎖の一部であってよく；Ｒ４またはＲ５はまた、Ａｒ環に結合する環構造の一部であってもよい；またはその塩によって記載することができる。
【００６０】
一態様では、構造（ＩＩ）：
【００６１】
【化５】
0005635396.tif 000189
ここで、
構造（ＩＩ）は、アゾリンジオンヘテロ環を含有し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、上の通りに定義され；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルなどから独立して選択され、ここで、２つの隣接する置換基（Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９）が、縮合環構造を形成する環状アルキレン基の一部である構造も含まれる；を有する本発明の化合物またはその塩が提供される。
【００６２】
一態様では、構造（ＩＩＩ）：
【００６３】
【化６】
0005635396.tif 000190
ここでは、
構造（ＩＩＩ）は、アゾリンジオンヘテロ環を含有し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、上の通りに定義され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたアルコキシ、場合によっては置換されたアリールオキシ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアルキルチオ、場合によっては置換されたアルキルスフィニル、場合によっては置換されたアルキルスルホニル、場合によっては置換されたアリールチオ、場合によっては置換されたアシル、場合によっては置換されたアミノ、カルボキシル、場合によっては置換されたアルコキシカルボニル、場合によっては置換されたカルバモイルなどから独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１はまた、ヘテロ環構造と共に「縮合」環を形成する環状アルキレン基であってもよく；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アシル、またはスルホニル基である；を有する本発明の化合物またはその塩が提供される。
【００６４】
構造（ＩＩ）を有する化合物のある種の非限定的な実施形態では、Ｘは、ＮＲ３であり、Ａは、Ｎであり、Ｂは、ＣＲ８であり、構造（ＩＶ）を有する化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義される：
【００６５】
【化７】
0005635396.tif 000191
構造（ＩＩ）を有する化合物のある種の非限定的な実施形態では、ＸはＮＲ３であり、ＡはＮであり、ＢはＣＲ８であり；Ｒ８およびＲ９は、縮合され置換されたベンゼン環を形成し、構造（Ｖ）を有する化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、上で定義され、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、Ｒ６〜Ｒ１１に関して上で定義された通りである：
【００６６】
【化８】
0005635396.tif 000192
構造（ＩＩ）を有する化合物のある種の非限定的な実施形態では、ＸはＣＲ４Ｒ５であり、ＡはＮまたはＣＨであり、ＢはＣＲ８であり、構造（ＶＩ）を有する化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義される：
【００６７】
【化９】
0005635396.tif 000193
構造（ＩＩＩ）を有する化合物のある種の非限定的な実施形態では、ＸはＮＲ３であり、ＹはＳであり；Ｒ１０およびＲ１１は、縮合され置換されたベンゼン環を形成し、構造（ＶＩＩ）を有する化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義され、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、Ｒ６〜Ｒ１１に関して上で定義された通りである：
【００６８】
【化１０】
0005635396.tif 000194
構造（ＩＩ）を有する化合物のある種の非限定的な実施形態では、ＸはＮＲ３であり、ＡはＮまたはＣＨであり、ＢはＣＲ８であり；Ｒ６およびＲ７は、縮合され置換されたベンゼン環を形成し、構造（ＶＩＩＩ）を有する化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義され、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、Ｒ６〜Ｒ１１に関して上で定義された通りである：
【００６９】
【化１１】
0005635396.tif 000195
構造（ＩＩ）を有する化合物のある種の非限定的な実施形態では、ＸはＮＲ３であり、ＡはＮであり、ＢはＣＲ８であり；Ｒ９は、置換されたベンゼン環であり、構造（ＩＸ）を有する化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、上で定義され、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、Ｒ６〜Ｒ１１に関して上で定義された通りである：
【００７０】
【化１２】
0005635396.tif 000196
構造（ＩＩＩ）を有する化合物のある種の非限定的な実施形態では、ＸはＮＲ３であり、ＹはＳであり；Ｒ１０は、置換されたベンゼン環であり、構造（Ｘ）を有する化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１１は、上で定義され、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、Ｒ６〜Ｒ１１に関して上で定義された通りである：
【００７１】
【化１３】
0005635396.tif 000197
構造（ＩＩ）を有する化合物のある種の非限定的な実施形態では、ＸはＮＲ３であり、ＡはＮまたはＣＨであり、ＢはＮであり、構造（ＩＶ）を有する化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９は、上で定義される：
【００７２】
【化１４】
0005635396.tif 000198
代表的な化合物を、本明細書の表１、２、および３に示す。表１、２、および３に開示する化合物は、例示目的に過ぎず、本発明の範囲を決して制限しないことが一般に理解されよう。
【００７３】
代表的な合成スキーム
構造（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかを有する本発明の化合物の合成のための代表的なスキームを示す。ここで示される代表的なスキームは、いかなる形であれ本発明の範囲を制限しない。当業者は、本明細書に提示する方法および／または当分野で知られた別の方法を、異なる置換または置換パターンを有する類似体を含めた、本発明の範囲内のさらなる化合物を合成するために適合させることができることを理解されたい。さらに、ある種の置換によって、他の構造よりも高い活性を有する構造がもたらされることが観測されているが、本発明は、すべてのレベルの活性を有するすべての置換基を持つ化合物を提供することを理解されたい。
【００７４】
方法１（スキーム１）では、無水物（１）を、置換されたヒドラジン（２）またはベンジルアミン（３）と反応させて、下の（４）に示す一般構造を有する化合物を形成する：
スキーム１
【００７５】
【化１５】
0005635396.tif 000199
この反応は、数時間から数日までの範囲の時間の間、周囲温度から高温までの範囲の温度で、ＴＨＦ、クロロホルム、ＤＭＦ、酢酸などの一般的な有機溶媒中で行うことができる。通常、他のいかなる添加物も必要でない。必要とされる無水物およびヒドラジン／ベンジルアミンは、市販の供給元から購入されるか、あるいは、文献中で知られる手順に従って合成される。出発材料が、文献中で不明である場合、実施例に記載されるある種の合成で例示する通りに、合成方法が考え出される。
【００７６】
方法２（スキーム２）では、イミド（５）を、典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でベンジルアルコール（６）と反応させて、下の（７）に示す一般構造を有する化合物を形成する：
スキーム２
【００７７】
【化１６】
0005635396.tif 000200
典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件は、ホスフィン（トリフェニルホスフィン、トリブチホスフィンなど）およびアゾ化合物（アゾ−ジカルボン酸ジエチル、アゾ−ジカルボン酸ジイソプロピルなど）の使用を含む。この反応は、数時間、周囲温度または高温で、ＴＨＦなどの溶媒中、添加塩基、通常トリエチルアミンを用いて、あるいは添加塩基を用いずに行うことができる。必要とされるイミドおよびベンジルアルコールは、市販の供給元から購入されるか、あるいは、文献中で知られる手順に従って合成される。出発材料が、文献中で不明である場合、実施例に記載されるある種の合成で例示する通りに、合成方法が考え出される。
【００７８】
方法３（スキーム３）では、典型的な求核置換反応条件下で、イミド（５）をベンジルブロミド（８）と反応させ、下の（９）に示す一般構造を有する化合物を形成する：
スキーム３
【００７９】
【化１７】
0005635396.tif 000201
典型的な反応条件は、以下の通りである：添加塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下で、数時間から数日、適切な溶媒（アセトン、ＤＭＦなど）中で還流させる。必要とされるイミドおよびベンジルブロミドは、市販の供給元から購入されるか、あるいは、文献中で知られる手順に従って合成される。出発材料が、文献中で不明である場合、実施例に記載されるある種の合成で例示する通りに、合成方法が考え出される。
【００８０】
方法４（スキーム４）では、Ｃｕ（Ｉ）が介在するカップリング条件下で、アリールボロン酸（１０）をＮ−ヒドロキシイミド（１１）と反応させ、下の（１２）に示す一般構造を有する化合物を形成する：
スキーム４
【００８１】
【化１８】
0005635396.tif 000202
典型的な反応条件は、以下の通りである：添加塩基（ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下で、ＣｕＣｌなどの添加されたＣｕ（Ｉ）種と共に、適切な溶媒（ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中で、数時間から一晩、室温で撹拌する。必要とされるアリールボロン酸およびＮ−ヒドロキシイミドは、市販の供給元から購入されるか、あるいは、文献中で知られる手順に従って合成される。出発材料が、文献中で不明である場合、実施例に記載されるある種の合成で例示する通りに、合成方法が考え出される。
【００８２】
ある特定の実施形態の合成を、実施例に開示する。表１および２に実施形態として提示される代表的な合成された化合物は、単に説明だけのために提示され、本明細書に開示される本発明の範囲を決して制限しない。
【００８３】
本発明の化合物の生物活性
本発明は、細胞増殖障害を処置するための化合物を提供する。本発明は、望ましくなく増殖している細胞を殺すまたは抑制するために用いることができる化合物を提供する。本発明は、望ましくなく増殖している細胞を選択的に殺すまたは抑制することによって細胞増殖障害を処置するために用いることができる化合物を提供する。本発明は、蓄積されたＤＮＡ損傷（「ＤＮＡ損傷を受けた細胞」）を有する、望ましくなく増殖している細胞を選択的に殺すまたは抑制することによって細胞増殖障害を処置するために用いることができる化合物を提供する。正常細胞と、望ましくなく増殖している細胞との混合集団中で、本発明の化合物は、正常細胞に対する細胞傷害作用をほとんどまたは全く持たずに、望ましくなく増殖している細胞を選択的に殺すまたは抑制するために用いることができる。正常細胞と、望ましくなく増殖しているＤＮＡ損傷を受けた細胞との混合集団中で、本発明の化合物は、正常細胞に対する細胞傷害作用をほとんどまたは全く持たずに、望ましくなく増殖しているＤＮＡ損傷を受けた細胞を選択的に殺すまたは抑制するために用いることができる。特に、本発明の化合物は、「正常な」非がん細胞に対する細胞傷害作用をほとんどまたは全く持たずに、選択的にがん細胞を殺すまたはがん細胞の増殖を抑制するために用いることができる。本発明は、本発明の化合物を使用して、ＤＮＡ損傷を受けた細胞を選択的に標的化するための方法を提供する。本発明は、本発明の化合物を使用して、損なわれたＧ１細胞周期チェックポイントを持つ細胞を選択的に標的化するための方法を提供する。本発明は、本発明の化合物を使用して、がん細胞を選択的に標的化するための方法を提供する。
【００８４】
細胞増殖障害のための従来の処置には、本明細書に他で記載している通り、ＤＮＡ損傷剤および処置がしばしば含まれる。しばしば抗がん処置として使用されるこれらの従来の処置は、増殖障害に特徴的な望ましくなく増殖している細胞を殺すことを期待して、迅速に周期進行する（増殖する）細胞を殺すように選択される。こうした従来の処置の例としては、限定されないが、細胞傷害剤、および／またはα、β、γ、Ｘおよび／またはＵＶ線での照射が挙げられる。しかし、従来の処置は、同様に増殖している正常細胞に対する副作用、例えば、腸管上皮細胞への損傷に起因する下痢、毛包細胞への損傷に起因する脱毛、および血球前駆体への損傷に起因する貧血症（これらはすべて、正常な体において最も急激に増殖する細胞に共通している）を患者に被らせることが多い。これらの副作用によって、処置が妨げられることが多い。したがって、正常細胞を傷つけることなく、がん細胞などの望ましくなく増殖している細胞を特異的に標的化する医薬品が、臨床で長く待望されていた。
【００８５】
本発明は、任意の特定の作用機構によって制限されず、また、この理論によって制限されることは望まれないが、本発明の化合物は、増殖細胞におけるＧ２チェックポイントを抑止することによって、かつ／またはＧ２停止細胞において、Ｇ２細胞周期停止への順応を引き起こすことによって、望ましくなく増殖している細胞を殺すまたは抑制することができる。したがって、本発明は、Ｇ２細胞周期チェックポイントを抑止する、かつ／または、Ｇ２細胞周期停止への順応を引き起こすのに十分な量の、本発明の少なくとも１種の化合物と細胞を接触させることによって、望ましくなく増殖している細胞を殺すまたは抑制するための方法を提供する。
【００８６】
この理論によって制限されることは望まれないが、ＤＮＡ損傷を受けた細胞におけるＧ２チェックポイントの抑止によって、ＤＮＡ損傷を受けた細胞は、ＤＮＡ損傷の修復の有無にかかわらず、細胞周期を進行するであろう。同様に、ＤＮＡ損傷を受けた細胞におけるＧ２細胞周期停止への順応によって、以前停止されたＤＮＡ損傷を受けた細胞は、ＤＮＡ損傷の修復の有無にかかわらず、有糸分裂に入るであろう。正常細胞は、細胞周期中のＤＮＡ損傷または欠損を検出するための主要なチェックポイントとしてＧ１チェックポイントに依存しており、ＤＮＡ損傷または欠損を検出するために、同じくＧ２チェックポイントを使用しているようには見えないが、損なわれたまたは欠損があるＧ１チェックポイントを有する細胞（例えば大部分のがん細胞）は、ＤＮＡ損傷または欠損を検出するために、Ｇ２チェックポイントに依存しなければならず、修復を開始した後で、細胞は有糸分裂に入ることが、一般に理解されている。したがって、損なわれたＧ１チェックポイントを有する細胞におけるＧ２チェックポイントの抑止により、細胞は、いずれの蓄積されたＤＮＡ損傷の修復の有無にもかかわらず、細胞周期を進行するであろう。同様に、損なわれたＧ１チェックポイントを有する細胞におけるＧ２細胞周期停止への順応によって、以前停止された細胞は、いずれの蓄積されたＤＮＡ損傷も修復せずに、有糸分裂に入るであろう。用語「ＤＮＡ損傷」は、（損なわれたＧ１チェックポイントを持つ細胞は、ＤＮＡ損傷を受けた細胞と考えることができるので）損なわれたＧ１チェックポイントに起因するＤＮＡ損傷だけでなく、Ｇ１チェックポイントとは無関係なＤＮＡ損傷も包含するものと理解される。上記のすべての状況では、ＤＮＡ損傷を修復せずに細胞周期を進行することは、ＤＮＡ損傷を受けた細胞の抑制または死をもたらすと予想される。
【００８７】
本発明は、特定の作用機構に制限されないが、本発明の化合物が、増殖している細胞におけるＧ２チェックポイントを抑止することができ、かつＧ２細胞周期停止への順応を引き起こすことができることが観測されている。ＤＮＡ損傷を受けた増殖している細胞におけるＧ２チェックポイントの抑止によって、ＤＮＡ損傷を受けた細胞が、ＤＮＡ損傷を十分に修復せずに、Ｇ２を通過し、有糸分裂に入ることが可能になる。ＤＮＡ損傷を受けた細胞のＧ２停止への順応によって、以前停止されたＤＮＡ損傷を受けた細胞の細胞周期への再入がもたらされ、ＤＮＡ損傷を受けた細胞が、ＤＮＡ損傷を十分に修復せずに有糸分裂に入ることが可能になる。ＤＮＡ損傷を受けた細胞が、Ｇ１チェックポイントが損なわれて細胞周期へとさらに進行し、Ｓ期に入る場合、さらなる損傷、欠陥、およびエラーが予測されることをさらに理解されたい。上記のすべての状況では、損傷の蓄積は、アポトーシス、有糸分裂の失敗、ネクローシス、または細胞抑制をもたらす可能性がある。ほとんどのがん細胞が、ＤＮＡ損傷および／または損なわれた（欠陥の）Ｇ１チェックポイントを有するので、本発明の化合物は、がん細胞を殺すまたは抑制するために用いることができる。Ｇ２チェックポイントの抑止またはＧ２停止への順応が、がん細胞に対する細胞傷害作用（例えば、がん細胞の死滅または抑制）を持つこととなるからである。
【００８８】
ＤＮＡ損傷を伴わない正常細胞については、本発明の化合物による細胞周期Ｇ２チェックポイントの抑止は、ほとんどまたは全く細胞傷害作用を持たないであろうと予想される。さらに、ＤＮＡ損傷を伴わない正常細胞は、Ｇ２停止にはないと考えられるので、本発明の化合物がＧ２停止への順応を引き起こす能力が、ほとんどまたは全く細胞傷害作用を持たないであろうと予測される。したがって、望ましくなく増殖しているＤＮＡ損傷を受けた細胞と、正常細胞とを含む細胞の集団においては、本発明の化合物は、正常細胞に対してほとんどまたは全く細胞傷害作用を持たないので、ＤＮＡ損傷を受けた細胞を選択的に殺すまたは抑制するために用いることができる。望ましくなく増殖しているがん細胞と、正常細胞とを含む細胞の集団においては、本発明の化合物は、正常細胞に対してほとんどまたは全く細胞傷害作用を持たないので、がん細胞を選択的に殺すまたは抑制するために用いることができる。
【００８９】
細胞を処理するための本発明の化合物の使用
増殖が望まれない任意の細胞を、本発明の化合物を用いて、インビトロで、エキソビボで、またはインビボで処理することができる。候補細胞は、試験細胞を、発明化合物と、単独であるいはＤＮＡ損傷処置または他の抗がん処置と組み合わせて接触させ、接触した細胞が、増殖の減少、細胞死の増加、または細胞周期停止への順応を示すかどうか決定することによって特定することができる。候補細胞は、限定されないが、ＤＮＡ損傷、（インビボ、またはインビトロでの）異常増殖または増殖、細胞形態、またはがんマーカーの発現を含めた特徴に基づいて特定することができる。本発明の化合物を用いてインビトロで、エキソビボで、またはインビボで処置される細胞の所見において、がんなどの増殖性の障害の臨床診断は、信頼するに値する。
【００９０】
細胞は、本発明の化合物を用いてインビトロで処理することができる。細胞は、対象から除去し、本発明の化合物を使用してエキソビボで処理し、対象に戻すことができる。細胞は、本発明の化合物を使用してインビボで処置することができる。その場合、本発明の化合物は、対象に全身的に（例えば、経口的に、または静注により）、あるいは標的化された投与方法（例えば、腫瘍部位への注入、腹腔内注射）によって、あるいは本発明の化合物を、送達装置（処置対象となる少なくとも１つの細胞を標的化することができるリガンド、抗体、分子ケージまたはリポソームなど）に付随させて投与することができる。
【００９１】
対象を処置するための本発明の化合物の使用
本発明の化合物を使用する処置に適した対象としては、細胞増殖障害の処置を現在受けている対象、または細胞増殖障害の処置の候補、例えば、抗がん処置を現在受けている対象、あるいは抗がん処置の候補に指定された対象が含まれる。処置に適した対象には、細胞増殖障害（例えばがんの診断）を有する対象が含まれる。候補対象には、細胞増殖障害を発症する危険にさらされている対象が含まれる。したがって、本発明の方法は、細胞増殖障害を発症する危険にさらされているが、障害の明らかな症状がまだ現れていない対象、および／または細胞増殖障害の診断をまだ受けていない対象を処置することに適用可能である。
【００９２】
細胞増殖障害を処置するための本発明の化合物の使用。
【００９３】
本明細書に提供される組成物および方法を使用する処置に適した細胞増殖障害としては、病的状態（疾患）、良性新生物、および、異常または望ましくない細胞数、細胞増殖、または細胞生存によって特徴づけられる非病理学的な生理学的条件が挙げられる。病理学的障害または状態は、病態、特に、がん性増殖、がん化過程、転移、転移細胞および組織、および悪性に形質転換された細胞、組織、または器官を含めたすべてのタイプのがんを与える可能性がある。細胞増殖障害は、（例えば、瘢痕化をもたらす傷の修復中の）ある種の線維性組織増殖、ある種の血管増殖性障害、およびある種の良性の過形成を含めて、非病的であり得る。本発明の開示は、当分野の技術者が、本明細書に提供される組成物および方法を使用して、処置に適した細胞増殖障害を特定できるようにする、また、こうした処置のためのプロトコルを開発できるようにするのに十分な、ガイダンスおよび典型的な実施形態を提供する。
【００９４】
増殖性障害を包含する細胞は、細胞集団中に凝集されている可能性もあるし、分散している可能性もある。用語「固形腫瘍」は、通常凝集して塊を形成する過形成、新生物、または転移を指す。具体例としては、内臓腫瘍、例えば胃または結腸がん、肝がん、腎がん、肺および脳腫瘍／がんが挙げられる。「液状腫瘍」は一般に、リンパ腫、骨髄腫、および白血病などの造血系の新生物、あるいは、固形状の塊を通常形成しないために自然の状態で拡散している新生物を指す。白血病の具体例としては、急性および慢性リンパ芽球、骨髄芽球、および多発性骨髄腫が挙げられる。
【００９５】
こうした障害には、実質的にいかなる細胞または組織型にも影響を及ぼす可能性がある新生物またはがん、例えば、がん腫、肉腫、黒色腫、転移性疾患、または造血系腫瘍性疾患が含まれる。転移性腫瘍は、限定されないが、乳房、肺、甲状腺、頭頸部、脳、リンパ、消化管（口腔、食道、胃、小腸、結腸、直腸）、尿生殖器（子宮、卵巣、子宮頸管、膀胱、睾丸、陰茎、前立腺）、腎臓、膵臓、肝臓、骨、筋肉、皮膚などを含めて、多数の一次腫瘍型から生じる可能性がある。
【００９６】
がん腫は、上皮または内分泌組織の悪性腫瘍を指し、呼吸器系がん、胃腸系がん、尿生殖器系がん、精巣がん、乳がん、前立腺がん、内分泌系がん腫、および黒色腫が含まれる。例示的ながん腫には、子宮頸管、肺、前立腺、乳房、頭頸部、結腸、肝臓、および卵巣から生じるものが含まれる。この用語には、がん肉腫も含まれ、例えば、がんおよび肉腫組織からなる悪性腫瘍が含まれる。腺がんには、腺組織のがん腫が含まれ、腫瘍は、腺様構造を形成する。
【００９７】
肉腫は、間葉系細胞起源の悪性腫瘍を指す。例示的な肉腫には、例えば、リンパ肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫、および線維肉腫が含まれる。
【００９８】
本明細書では、用語「造血系増殖性障害」は、例えば、骨髄性、リンパ系、または赤血球系、あるいはそれらの前駆細胞から生じる、造血起源の過形成／新生細胞を伴う疾患を意味する。通常、疾患は、例えば赤芽球白血病および急性巨核芽球性白血病などの低分化型の急性白血病から生じる。さらなる例示的な骨髄性の障害には、限定されないが、急性前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（これにはＢ細胞株ＡＬＬおよびＴ細胞株ＡＬＬが含まれる）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリーセル白血病（ＨＬＬ）、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）を含めたリンパ系悪性腫瘍が含まれる。さらなる悪性リンパ腫には、限定されないが、非ホジキンリンパ腫およびその変異型、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病、およびリード−シュテルンベルク疾患が含まれる。
【００９９】
本発明は、本発明の化合物を使用して、細胞増殖障害を処置するための組成物および方法を提供する。本発明は、本発明の化合物を使用して、がんを処置するための組成物および方法を提供する。本発明は、本発明の化合物を使用して、がん細胞を殺すまたは抑制するための組成物および方法を提供する。本発明は、インビボ、インビトロ、およびエキソビボで細胞増殖障害を処置するのに使用するための本発明の化合物を提供する。本発明は、インビボ、インビトロ、およびエキソビボでがんを処置するのに使用するための本発明の化合物を提供する。本発明は、インビボ、インビトロ、およびエキソビボでがん細胞を殺すまたは抑制するのに使用するための本発明の医薬品化合物を提供する。本発明は、（限定されないが、細胞増殖障害を処置すること、がん細胞を殺すまたは抑制すること、およびがんを処置することを含めて）本明細書に記載されるすべての使用のための、本発明に関する化合物を含有する医薬組成物（医薬品）を提供する。
【０１００】
本発明は、少なくとも１種のさらなる活性成分と組み合わせて本発明の少なくとも１種の化合物を含む組成物および方法を提供する。本発明は、細胞増殖障害を処置するのに使用するための、少なくとも１種のさらなる活性成分と組み合わせて本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物（医薬品）を提供する。特に、本発明は、少なくとも１種の抗がん処置と組み合わせた、本発明の化合物を含む組成物および方法を提供する。本発明の化合物と組み合わせた使用のための用語「抗がん処置」には、上で挙げた「ＤＮＡ損傷処置」および「ＤＮＡ損傷剤」を含めて、本明細書に開示する通りのいずれの抗がん処置、抗増殖性処置、ＤＮＡ損傷性処置、または抗腫瘍処置、あるいは当技術分野で知られたいずれのこうした処置も含まれる。例えば、抗がん（抗細胞増殖性、抗腫瘍）処置は、場合によっては薬物処置と組み合わせた、放射線療法または外科的切除を含み得る。該処置は、放射性同位元素、化学療法剤などの抗がん剤などの化学物質の投与、あるいは、抗発がん遺伝子（例えばＲｂ、ＤＣＣ、ｐ５３、など）、ドミナントネガティブ発がん遺伝子、または発がん遺伝子に対するアンチセンスなどの遺伝子処置を含み得る。本発明の化合物は、他の処置プロトコルの前に、または同時に、または後に投与することができる。例えば、抗細胞増殖性処置（例えば放射線療法、化学療法、遺伝子処置、外科的切除など）のための候補対象は、抗細胞増殖性処置を開始する前に、発明化合物を投与することができる。したがって、予防的処置方法が提供される。
【０１０１】
実施例に記載する実施形態および以下で述べる例示的な実施形態で実証される通り、本発明の化合物は、細胞増殖障害を処置するために、単独または組み合わせで、インビボ、エキソビボで、およびインビトロで使用することができる。実施例および以下に記載する例示的な実施形態で実証される通り、本発明の化合物は、がんを処置するために、単独または組み合わせで、インビボ、エキソビボで、およびインビトロで使用することができる。実施例および以下で述べる例示的な実施形態で実証される通り、本発明の化合物は、がん細胞を殺すまたは抑制するために、単独または組み合わせで、インビボおよびインビトロで使用することができる。
【０１０２】
本発明の化合物の効果
通常、「有効量」または「十分量」の本発明の化合物が投与され、ここで、これは、所望の効果をもたらすのに十分な量（濃度、用量、レベル）である。有効量は、以下を含めた様々な尺度のいずれかによって決定される：細胞死（例えば、ｓｕｂＧ１期の細胞の割合の増大）、細胞増殖の減少、細胞の数の減少、細胞集団の減少、アポトーシスの増加、生存率の低下、または細胞周期停止への順応（細胞周期停止からの脱出）。例えば、細胞増殖を阻害することが所望される場合、有効量は、細胞増殖を検出可能に減少させる、あるいは細胞死を増大させる、あるいは細胞生存率を低下させる量となる。したがって、この量は、標的細胞数を減少させる、標的細胞数を安定化させる、あるいは、標的細胞数の増加を阻害するのに十分であり得る。有効量は、細胞増殖障害を有する対象の生存期間を増大させるのに十分な量であり得る。
【０１０３】
例えば、障害が、固形腫瘍を含む場合、有効量の本発明の化合物は、腫瘍サイズを低下させる、腫瘍サイズを安定化させる、あるいは腫瘍を有する対象の生存期間を増大させ得ることができるだろう。実施例４における例示的な実施形態に示す通り、本発明の５つの代表的な化合物は、腫瘍宿主生存率の劇的な増大によって示されるように、がん細胞に対してインビボで選択的な細胞傷害性を示したが、インビボで正常細胞に対する検出可能な細胞傷害性は示さなかった。
【０１０４】
障害が「液状腫瘍」を含む場合、有効量の本発明の化合物は、腫瘍細胞の数を減少させる、腫瘍細胞の数を安定化させる、腫瘍細胞の数のさらなる増加を阻害し、あるいは、細胞周期を停止されたがん細胞を、細胞周期に再び入らせる（細胞周期停止への順応）ことができるだろう。さらに、有効量の本発明の化合物は、増殖障害の進行を防止または阻害する、例えば、転移を減少、阻害、または防止することができるだろう。
【０１０５】
本発明の化合物の有効量は、許容されないまたは望ましくない効果をもたらさずに所望の効果をもたらす量であり得る。本発明の化合物の有効量は、非標的細胞（例えば正常細胞）に対してほとんどまたは全く細胞傷害作用を有さずに、標的細胞（例えばがん細胞）を殺すまたは抑制する量であり得、あるいは、細胞増殖障害を患う対象において、対象に対する有害作用をほとんどまたは全く有さずに所望の処置的利益をもたらす量であり得る。さらに、本発明の化合物の有効量は、別の処置と組み合わせて、許容されない望ましくない作用をもたらさずに、所望の効果をもたらす量であり得る。実施例７中の例示的な実施形態に示す通り、また、下の表４〜１１に例示する通り、化合物Ｓ００１０９は、がん細胞を殺すまたは抑制することができる濃度で、正常細胞に対する細胞傷害作用をほとんどまたは全く持たない。さらに、実施例７中の例示的な実施形態に示す通り、また、下の表４〜１１に例示する通り、化合物Ｓ００１０９は、がん細胞を殺すまたは抑制するために、正常細胞に対してほとんどまたは全く細胞傷害作用を有さないＳ００１０９の濃度で、別の抗がん処置と組み合わせて使用することができる。
【０１０６】
有効量の本発明の化合物は、障害または状態に関連する症状の重症度または症状の頻度を客観的または個人的に低下または減少させることができる。例えば、有効量の発明化合物は、痛み、吐き気または他の不快感を低下させる、あるいは、食欲または本質的幸福を増大させることができるだろう。
【０１０７】
有効量の本発明の化合物は、別のプロトコルでの処置の量（例えば投与量）または頻度を低下させることができるだろう。例えば、発明化合物で処置されるがん患者は、がん細胞増殖の所望のレベルの阻害、すなわち、増殖しているがん細胞の所望のレベルの死滅または抑制を成し遂げるために、必要とされる抗がん性ＤＮＡ損傷剤または処置を、より少なく必要とすることができる。
【０１０８】
対象の状態または処置的利益の改善（これは永続的であり得る）をもたらす本発明の方法は、より長い期間（例えば数か月または数年）にわたって延長することができるか、あるいは比較的短い期間であってもよく、例えば、改善は、数時間、数日、または数週間持続可能である。有効量が、状態または障害のいずれかの症状またはすべての症状の完全な除去を達成する必要はない。本明細書に記載される、または当分野で知られる通りの、１つまたは複数の有益効果を提供するのに有効な量は、対象の状態の「改善」または対象に対する「処置的利益」を指す。
【０１０９】
発明化合物の有効量は、動物試験に、または場合によってはヒト臨床試験に基づいて決定することができる。当業者は、例えば、対象の健康状態、年齢または性別、障害または状態の重症度または段階、以前の処置、望ましくない副作用に対する感受性、所望される臨床結果、ならびに、他の障害または状態の存在を含めて、特定の対象を処置するために必要とされる投与量およびタイミングに影響する可能性がある様々な因子を理解するであろう。こうした因子は、処置的な利益にとって十分な量を提供するために必要とされる投与量およびタイミングに影響を与える可能性がある。投薬計画は、薬物動態学、すなわち、医薬組成物の吸収速度、生体利用効率、代謝、およびクリアランスも考慮する。さらに、用量または処置プロトコルは、対象に合わせて個々に調整することもできるし、薬理ゲノミクスデータに基づいて改変することもできる。
【０１１０】
ＤＮＡ損傷によって誘発されたＧ２細胞周期停止への順応
本発明は特定の作用機構に制限されないが、本発明の化合物が、Ｇ２細胞周期停止への順応を引き起こすことができることが判明している。したがって、本発明は、Ｇ２細胞周期停止、特に、ＤＮＡ損傷によって誘発される特定のＧ２細胞周期停止を抑止するまたは逃れるための組成物および方法を提供する。ＤＮＡ損傷を受けた細胞では、ＤＮＡ損傷誘発性Ｇ２チェックポイントの機能には、ＤＮＡ損傷の認識、および細胞周期停止をもたらすシグナルの産生が含まれるため、ＤＮＡ損傷を受けた細胞は、修復が完了するまでＧ２期で停止されることが理解されている。本発明の化合物は、おそらく、Ｇ２停止細胞におけるＤＮＡ損傷誘発性Ｇ２チェックポイントを抑止することによって、Ｇ２細胞周期停止中の細胞を細胞周期に再び入らせることができる。本開示の実施例、表、および図中に示される実施形態で実証される通り、本発明の化合物は、Ｇ２細胞周期停止中の細胞（すなわち既存のＤＮＡ損傷を有する細胞）を、細胞周期に再び入り、Ｇ２期およびＭ期を進行し、ＤＮＡ損傷が修復されずにＧ１（ＤＮＡ倍加）期に入り、通常有糸分裂の失敗またはアポトーシスによる細胞死または細胞抑制をもたらすように誘導することができる。
【０１１１】
実施例１に記載される、また、図１に示される例示的な実施形態では、Ｊｕｒｋａｔ細胞（ヒトＴ細胞リンパ腫由来の細胞株）は、Ｘ線照射によってＧ２期で「予め停止され」、様々な投薬量のＳ００１０９またはＳ０１８６０で処理された。Ｇ２細胞周期停止への順応は、Ｇ１期の細胞の割合を測定することによって決定され、ここで、Ｇ１にある細胞は、２Ｎ  ＤＮＡを持つことによって特定された。これらの実施形態では、Ｓ００１０９またはＳ０１８６０に曝露された細胞は、Ｇ１期の細胞の割合の用量依存的増加（「Ｇ１増加」）を示した。これらの結果は、０．０１９μＭ〜０．６２５μＭの濃度のＳ００１０９またはＳ０１８６０への曝露が、Ｇ２停止細胞を、細胞周期に再び入らせ、Ｍ期を進行して、Ｇ１期に入らせることを示した。対照的に、未処置のＧ２停止細胞の集団（すなわちＳ００１０９またはＳ０１８６０曝露無し）では、ほんのわずかなパーセントの細胞がＧ１期に入った。
【０１１２】
本発明の化合物によるＧ２細胞周期停止への順応のさらなる非限定的な例示的な実施形態を、実施例５および６に提示し、また、表１、２、および３（本発明の約１４４化合物についての構造およびＩＣ５０値（最大半量のＧ１増加を引き起こす濃度）を記述する）に例示する。表１、２、および３に提供される広範なデータにより、構造−活性の決定が可能になった。
【０１１３】
本発明の化合物が、Ｇ２細胞周期を抑止する、かつ／またはＤＮＡ損傷誘発性細胞周期停止への順応を引き起こす能力を実証するために、細胞周期活性の他の測定にも頼ることができる。実施例１に記載する、また、図２に示す例示的な実施形態では、ヒストンＨ３リン酸化が測定され、ここで、ヒストンＨ３のリン酸化の増大は、ＤＮＡ損傷誘発性細胞周期停止への順応（ＤＮＡ損傷誘発性細胞周期停止からの脱出）を示す。「予め停止された」細胞をもたらすために、ＤＮＡ損傷によって、すなわち１０Ｇｙ線量のＸ線を送達することによって、Ｊｕｒｋａｔ細胞にＧ２細胞周期停止を誘導した。予め停止された細胞を、０．３μＭまたは１μＭの化合物Ｓ００１０９（Ｓ１０９とも呼ぶ）に曝露し、２４時間の処置期間にわたって、ヒストンＨ３リン酸化の有意な増加を観測した。この理論によって制限されることは望まないが、本発明の化合物は、ＤＮＡ損傷誘発性Ｇ２チェックポイントを抑止することによって、おそらく、ＤＮＡ損傷誘発性細胞周期停止への順応（ＤＮＡ損傷誘発性細胞周期停止からの脱出）を引き起こした。
【０１１４】
本発明に関する化合物は、がん細胞に対する細胞傷害作用を有する
本発明の化合物は、いずれの追加処理も伴わずに、がん細胞に対する細胞傷害作用を有することができる。したがって、本発明は、いずれの追加処理も伴わずにがん細胞を殺すまたは抑制するための組成物および方法を提供する。実施例２に記載する、また、図４に示す例示的な実施形態では、ヒトがん細胞へのＳ００１０９単独の曝露は、コロニー形成アッセイによって測定されるものとしてのがん細胞に対する用量依存的細胞傷害作用を有する（図４、「０Ｇｙ」白丸、実線、放射線処置無しを示す）。
【０１１５】
実施例４に記載する、また、図６、７、および８に示す非限定的な例示的な実施形態では、任意の追加の抗がん処置無しで、かつ、正常細胞に対する細胞傷害作用無しで、がん細胞に対する細胞傷害作用を有する本発明の化合物が提供される。図４中の例示的な実施形態では、マウスは、腹腔内移植によって、ヒト骨髄腫細胞の異種移植片を与えられ、本発明の化合物の生存率に対する効果が測定された。実施例４に記載する、また、図６、７、および８に示す通り、Ｓ００１０９、Ｓ０１８６０、Ｓ０３５１８、Ｓ０３４０５、またはＳ０３７４７単独での処置は、ヒト骨髄腫細胞の異種移植片を有するマウスの生存を延長するのに十分であり、これは、Ｓ００１０９、Ｓ０１８６０、Ｓ０３５１８、Ｓ０３４０５、またはＳ０３７４７が、異種移植片中の移植されたがん細胞に対する細胞傷害作用を有することを示した。図６における実施形態に示す通り、Ｓ００１０９での（腹腔内注射による）処置は、「標準の」デキサメタゾン処置、または全く処置無しよりも、生存に対するかなり大きな処置効果を有した。図７および８に示す通り、本発明の様々な代表的な化合物の経口投与は、生存率の劇的な増加をもたらし、ここで、ある種の処置は、実験の最後に１００％生存率を有した。これらの結果は、本発明の化合物が、実施例４で試験した５つの異なる代表的な化合物で示される通り、がん細胞に対する選択的な細胞傷害性を有し、正常細胞（すなわちマウス腫瘍移植片宿主の正常細胞）に対する検出可能な細胞傷害性は持たないことを実証する。これらのインビボでの結果は、本発明の化合物が、実施例４で試験した５つの異なる代表的な化合物で示される通り、がん細胞に対するインビボでの選択的な細胞傷害性を有し得、正常細胞に対するインビボでの検出可能な細胞傷害性は持たないことを実証する。これらの結果は、本発明の化合物が、実施例４において異なる経路によって投与される本発明の５つの異なる代表的な化合物で示される通り、対象における増殖性障害を処置するために、有効量で対象に投与することができることを実証する。
【０１１６】
本発明の化合物は、細胞の抗がん処置への感受性を高めることができる
本発明の化合物は、他の処置の細胞傷害作用を増大させる、または激化させることができる。したがって、本発明は、抗がん処置への細胞の感受性を高めるための、特に、ＤＮＡ損傷剤および処置への細胞の感受性を高めるための組成物および方法を提供する。実施例２に記載する、また、図４に示す例示的な実施形態では、Ｘ線照射によってＧ２で「予め停止された」ヒトがん細胞が、Ｓ００１０９にも曝露された場合、組み合わせ処置により、コロニー形成アッセイによって測定されるものとしての細胞に対する細胞傷害作用が高くなる。図４では、本発明の化合物の感受性増大効果は、１Ｇｙの線量（「１Ｇｙ」黒丸、破線）と、様々な用量のＳ００１０９での処置を受けた細胞について、最もよく示され、ここで、Ｓ００１０９は、細胞傷害性に対する用量依存的相加作用を示した。実施例３に記載する、また、図５に示す例示的な実施形態では、Ｓ００１０９とデキサメタゾンとの組み合わせ処置により、ｓｕｂＧ１期の細胞の割合、すなわち、死細胞の割合によって測定されたように細胞傷害性が、いずれかの単独処置よりもかなり大きくなる。
【０１１７】
実施例２に記載する、また、図３に示す例示的な実施形態では、細胞傷害性の指標として、リン酸化されたγ−Ｈ２ＡＸの発現が測定された。Ｘ線照射単独で処理された細胞は、４８時間にわたって、リン酸化されたγ−Ｈ２ＡＸの発現増加を示した。本発明の化合物の感受性増大または「付加的な」効果は、Ｘ線照射と、それに続く１μＭ  Ｓ００１０９への曝露で処理された細胞（「図凡例中では「Ｓ−１０９＋」と示される）において見ることができ、同じ４８時間にわたって、有意に高いレベルのリン酸化されたγ−Ｈ２ＡＸ発現がもたらされ、これによって、Ｓ００１０９の投与に起因する有意に高いレベルの細胞傷害性が示された。
【０１１８】
本発明の化合物は、がん細胞に対する選択的な細胞傷害性を有する。
【０１１９】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の化合物は、正常な（非標的）細胞に対する細胞傷害作用をほとんどまたは全く持たずに、標的細胞、特にがん細胞を選択的に殺すまたは抑制することができる。大抵の従来の抗がん剤は、それががん細胞か正常細胞かどうかに関係なく、増殖している細胞を標的化する。その結果、大抵の従来の抗がん医薬品は、副作用（例えば、吐き気、下痢、または脱毛）を引き起こす。対照的に、本発明の化合物は、損なわれたＧ１チェックポイント、Ｇ２細胞周期停止、または他のタイプのＤＮＡ損傷などの状態を有する細胞を選択的に標的化し、正常細胞に対する細胞傷害作用をほとんどまたは全く有さずに、標的細胞を選択的に殺すまたは抑制する。
【０１２０】
発明の化合物の選択性の非限定的な例示的な実施形態を実施例７に記載し、また、表４〜１１に示す。ここで、本発明の化合物は、本発明の化合物が、がん細胞およびＤＮＡ損傷を受けた細胞（例えば照射された細胞）に対して重度の細胞傷害作用を有した濃度で、正常細胞にとって細胞傷害性ではなかった。したがって、本発明は、Ｇ２チェックポイントを抑止するのに十分な量の本発明の少なくとも１種の化合物と細胞を接触させることによって、正常な（損傷を受けていない）細胞に対する細胞傷害作用をほとんどまたは全く有さずに、がん細胞などのＤＮＡ損傷を受けた細胞を選択的に標的化するための方法を提供する。本発明は、正常な（損傷を受けていない）細胞に対する細胞傷害作用をほとんどまたは全く有さずに、がん細胞などのＤＮＡ損傷を受けた細胞を選択的に標的化するための方法で使用するのに適した、本発明の少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【０１２１】
スクリーニングのための本発明の化合物の使用
本発明の化合物は、Ｇ２チェックポイントと相互作用し得るかつ／またはＧ２細胞周期停止への順応に関与する他のプロセスと相互作用し得る候補化合物を特定するために、例えばＳｈａら（（２００７）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ，６：１４７−１５３）によって開示されるような、細胞周期表現型に基づくスクリーニングプロトコルで使用することができる。本発明の化合物は、処置的Ｇ２チェックポイント抑止、および／またはＧ２停止に対する処置的順応のための候補化合物を特定するためのスクリーニングプロトコルで使用することができる。このスクリーニングプロトコルは、所望の生物学的活性を有する化合物を特定するために使用することができる。このようにして特定された化合物を、がん細胞に対する選択的な細胞傷害性活性について、さらに評価することができる。化合物は、デキサメタゾンなどの従来の抗がん剤との組み合わせ処置において評価することができる。
【０１２２】
特許請求する本発明を限定するためではなく、例示のために、以下の実施例を提供する。
【実施例】
【０１２３】
実施例１：試験化合物Ｓ００１０９およびＳ０１８６０の、Ｇ２期で停止させたＪｕｒｋａｔ細胞に対する効果
Ｊｕｒｋａｔ細胞（ヒトＴ細胞リンパ腫由来の細胞株）を、１０ＧｙのＸ線照射によってＧ２期で停止させ、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）／ＲＰＭＩ１６４０中で、５％ＣＯ２／空気と共に、３７℃で２４時間培養した。（ＦＣＳは、Ｅｑｕｉｔｅｃｈ−Ｂｉｏ、Ｋｅｒｒｖｉｌｌｅ，ＴＸから、ＲＰＭＩ１６４０は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ．から得た）。試験化合物を、指示された用量で培地に加え、細胞を上記の条件下でさらに２４時間培養し、その後、収集した。
【０１２４】
収集した細胞を、Ｋｒｉｓｈａｎの緩衝液（０．１％クエン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム、２０μｇ／ｍｌ  ＲＮアーゼＡ（ＲＮａｓｅＡ）、０．５％ノニデットＰ−４０）で染色し、フローサイトメトリー（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）によって分析して、サンプルにおける各細胞の細胞期を特定した。Ｇ１期の細胞は、２倍の（２Ｎ）ＤＮＡ含有量を有することによって特定された。図１は、示された投薬量の各化合物を用いて処理した後の、Ｇ１期の細胞の割合を示す。
【０１２５】
Ｇ１期の細胞の割合の増加（Ｇ１増加）を誘導する最大半量の活性を示す用量として、各化合物についてのＩＣ５０値を算出した。ＩＣ５０値を使用して化合物の活性を測定し、また、構造活性相関を決定した。
【０１２６】
図１に示す通り、化合物Ｓ００１０９またはＳ０１８６０で２４時間処理された、予め停止されたＪｕｒｋａｔ細胞の集団は、Ｇ１細胞の数の有意な増加を示し、これらの細胞は、再び細胞周期に入ることができたことが示された。
【０１２７】
ヒストンＨ３リン酸化
Ｘ線処理の後のＧ１期（２Ｎ  ＤＮＡによって検出される「Ｇ１細胞」）の細胞の数の増大は、Ｇ２チェックポイントが抑止された、かつ／または細胞が、Ｘ線処理によるＧ２チェックポイントの活性化（すなわちＸ線処理によるＤＮＡ損傷誘発性Ｇ２チェックポイントの活性化）によって強いられるＧ２細胞周期停止に順応した（Ｇ２細胞周期停止から脱出した）ことを示した。ヒストンＨ３リン酸化のレベルを、試験化合物で処理された予め停止させた細胞において測定し、予め停止させた細胞が、細胞周期に再び入り、Ｍ期を通過し、その後Ｇ１期に進行することを確認した。ヒストンＨ３のリン酸化の増加は、損傷によって誘発される細胞周期の停止またはＧ２／Ｍチェックポイント抑止に対する順応（それらからの脱出）を示した。
【０１２８】
Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１０Ｇｙ  Ｘ線で照射し、１０％  ＦＣＳ−ＲＰＭＩ中で２４時間培養した。試験化合物Ｓ００１０９を、０．３または１μＭで培地に加え、細胞を、試験化合物と共に、０〜２４時間までの処理時間、培養した。細胞を、冷エタノールで固定し、０．１％サポニン／ＰＢＳで処理し、抗−ホスホ−ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で染色し、フローサイトメトリー（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。図２では、Ｘ軸は、処理時間、すなわちＳ００１０９添加後の時間を示し、Ｙ軸は、ホスホ−ヒストン−Ｈ３陽性であった細胞の割合（％）を示す。１μＭ（白正方形）および０．３μＭ（黒丸）でＸ線照射（１０Ｇｙ）および化合物Ｓ００１０９によってＪｕｒｋａｔ細胞を連続処理した後のヒストンＨ３リン酸化のレベル（％）は、２４時間まで処理時間を増大させると共に増大した。
【０１２９】
実施例２：Ｓ００１０９単独または放射線と組み合わせた細胞傷害性
リン酸化されたヒストンＨ２ＡＸ発現
細胞傷害性、特にＤＮＡ損傷関連の細胞傷害性の指標として、リン酸化されたヒストンＨ２ＡＸ（Ｓｅｒ１３９上でリン酸化されたγＨ２ＡＸ）の発現を測定した。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１０ＧｙのＸ線で照射し、上に述べた通りに１０％  ＦＣＳ−ＲＰＭＩ中で２４時間培養した。次いで、Ｓ００１０９を、０〜２４時間までの処理時間、１μＭで培地に加えた。細胞を、緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．２％  ＮＰ−４０、１０ｍＭ  ＮａＦ、１０ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５００ｎＭ  オカダ酸、およびプロテイナーゼ阻害剤）中に溶解した。溶解物のアリコート（３０μｇタンパク質）を、１５％  ＳＤＳ  ｐａｇｅゲルの電気泳動にかけ、ウエスタンブロット分析のための膜に移した。抗−ホスホ−ヒストンＨ２ＡＸ（Ｓｅｒ  １３９）Ａｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）を使用して、ブロットされた膜上のγ−Ｈ２ＡＸを検出した。図３に示す通り、γＨ２ＡＸのレベルは、Ｓ００１０９での処理時間を増大させ、照射によって引き起こされるＤＮＡ損傷に加えて、Ｓ００１０９がＤＮＡ損傷を引き起こしたことが示された。
【０１３０】
コロニー形成分析
Ｓ００１０９の細胞傷害性活性を、ヒト結腸がん細胞株であるＨＣＴ−１１６細胞を使用するコロニー形成分析によってさらに確認した。ここで、コロニー数の減少は、細胞増殖抑制および／または細胞死の尺度である。ＨＣＴ−１１６ヒト結腸がん細胞を、１０％  ＦＣＳ含有ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、５％ＣＯ２／空気を用いて、３７℃で培養した。細胞は、３００細胞／６ウェルプレートで３重に接種し、図凡例に示す通りのＸ線で照射し、２４時間培養し、次いで、示された投薬量のＳ００１０９で処理し、８日間培養した。８日目にコロニーを固定し、クリスタルバイオレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で染色し、コロニー数を数えた。図４は、８日目に計数された、コロニー数（ｙ軸）に対するＳ００１０９用量（ｘ軸）の効果を示す。
【０１３１】
放射線を受けなかった細胞（「０Ｇｙ」図４の凡例では白丸、実線）を、照射された細胞と同じ条件下で培養し、Ｓ００１０９単独の効果を示すため、Ｓ００１０９で処理した。このようにして、図４に示す通り、Ｓ００１０９単独では、ＨＣＴ−１１６細胞によるコロニー形成を、用量依存的様式で抑制し、これにより、Ｓ００１０９は単独で、がん細胞の増殖を抑制することができ、かつ／または十分に高い投薬量でがん細胞を殺すことができることが示された。
【０１３２】
未処理の対照細胞の「通常の」コロニー数は、０Ｇｙかつ０μＭ  Ｓ００１０９についての値によって示される。
【０１３３】
１Ｇｙの放射線量を受けた細胞（黒丸、点線）は、放射線単独によるコロニー形成の阻害を示した。１の放射線量を与えられ、かつＳ００１０９に曝露された細胞では、コロニー形成のさらなる阻害が示され、これは、Ｓ００１０９が、放射線処理の細胞傷害性を増大させることができることを示した。放射線かつＳ００１０９処理のこれらの条件下では、Ｓ００１０９の強い用量依存的相加効果が見られた。
【０１３４】
３Ｇｙの放射線量を受けた細胞（「３Ｇｙ」白四角、実線）は、放射線単独によるコロニー形成の強い阻害を示した。Ｓ００１０９は、最も高い濃度（４μＭ）で、検出可能なさらなる阻害効果を有すると考えられ、Ｓ００１０９が放射線処理の細胞傷害性を増大できることが再び示された。
【０１３５】
実施例３：Ｓ００１０９単独、およびデキサメタゾンと組み合わせた細胞傷害性。
【０１３６】
Ｓ００１０９単独、およびデキサメタゾンと組み合わせた細胞傷害性を、処理後のｓｕｂＧ１期の細胞の数を特定することによって測定した。ここで、ｓｕｂＧ１期は、細胞死を示し、処理後のｓｕｂＧ１期の細胞の数は、処理による細胞殺滅を示す。ヒト多発性骨髄腫由来の細胞株（ＡＲＨ−７７）を、デキサメタゾンを伴うかまたは伴わないで、Ｓ００１０９の存在下または非存在下で、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）／ＲＰＭＩ１６４０中で、上記の材料および条件を使用して、５％ＣＯ２／空気を用いて３７℃で２４時間培養した。収集した細胞を、Ｋｒｉｓｈａｎの緩衝液（０．１％クエン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム、２０μｇ／ｍｌ  ＲＮアーゼＡ、０．５％ノニデットＰ−４０）で染色し、フローサイトメトリー（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）で分析した。
【０１３７】
図５は、ＳＯ００１０９単独で処理またはデキサメタゾンと組み合わせてＳ００１０９（ｘ軸）で処理した後の、ｓｕｂＧ１期のＡＲＨ−７７細胞の割合（ｙ軸）を示す。未処理の対照細胞の集団におけるｓｕｂＧ１細胞の「通常の」割合は、０μｇ／ｍｌ  Ｓ００１０９での、Ｓ００１０９単独の値（図凡例では「Ｓ１０９のみ」、黒菱形、実線）によって示される。Ｓ００１０９単独処理では、１０μｇ／ｍｌまでの濃度で、用量依存的様式で細胞死が引き起こされた。Ｓ００１０９を含まない、２ｎｇ／ｍｌ（白正方形、点線）、２０ｎｇ／ｍｌ（白三角形、点／破線）、および２００ｎｇ／ｍ（白丸、破線）でのデキサメタゾン単独処理では、対照と比較して、ｓｕｂＧ１細胞のレベルがわずかに増大する、すなわち、細胞傷害性がわずかに増大することが示された。しかし、デキサメタゾンと組み合わせたＳ００１０９での処理では、ｓｕｂＧ１細胞のレベルが劇的に増加する結果となった。組み合わせ効果は、Ｓ００１０９濃度への強い依存を示し、これは、Ｓ００１０９の用量依存的効果を実証した。Ｓ００１０９とデキサメタゾンとの組み合わせは、いずれかの化合物単独で見られるレベルよりも有意に高い細胞死のレベルをもたらした。このように、Ｓ００１０９は、デキサメタゾンの細胞傷害性を増大させた。
【０１３８】
実施例４：単独および組み合わせた本発明の代表的な化合物の、ＡＲＨ−７７細胞の異種移植片を有するマウスの生存に対する効果
ＡＲＨ−７７（ヒト多発性骨髄腫由来の細胞株）の異種移植片を有するマウスを、Ｓ００１０９、Ｓ０１８６０、Ｓ０３５１８、Ｓ０３４０５、またはＳ０３７４７で、あるいはデキサメタゾン、すなわち認知された「標準の」処置で処置し、その生存を測定し、異種移植片を有するビヒクル処置された（対照）マウスの生存と比較した。処置が生存を延長させる能力は、インビボでの通常の（マウス）細胞に対する有意な有害活性を伴わないで、移植されたがん細胞に対する処置の細胞傷害性の指標であるとみなされた。
【０１３９】
８週齢の雄の重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）マウスに、１動物あたり１．９×ｌ０６（図６）、０．８×ｌ０６（図７）、４．１×ｌ０６（図８）個のＡＲＨ−７７細胞を、腹腔内移植した（ｎ＝１０）。
【０１４０】
動物は、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ」のガイドラインに従って収容し、プロトコルは、ＣａｎＢａｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．の「ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ａｎｉｍａｌ  ｃａｒｅ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ」によって承認された。
【０１４１】
図６に示される実験については、マウスは、腹腔内移植によって１．９×ｌ０６個のＡＲＨ−７７細胞を与えられた。Ｓ００１０９（「Ｓ１０９」）で処理されるマウスは、５０ｍｇ／ｋｇのＳ００１０９の腹腔内注射を受けた。デキサメタゾン（「Ｄｅｘａ」）で処置されるマウスは、２ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンの腹腔内注射を受けた。ビヒクルで処置される対照動物は、腹腔内のビヒクル注射を受けた。注射はそれぞれ、ＡＲＨ−７７細胞の移植の１日、２日、および３日後に実施した。ビヒクル単独で処置された対照マウス（「対照」破線）；５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００１０９で処置されたマウス（「Ｓ１０９」実線）；および２ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンで処置されたマウス（「Ｄｅｘａ」鎖線）について、移植後８０日間（ｘ軸）まで、生存率（ｙ軸、生存しているマウス（％））を測定した。Ｓ００１０９で処置したマウスは、処置していない対照マウスよりも生存期間が有意に長かった。デキサメタゾンで処置されたマウスは処置していない対照マウスよりも生存期間が長かったが、デキサメタゾンの処置効果は、Ｓ００１０９の処置効果よりもかなり小さかった。
【０１４２】
図７に示される実験については、マウスは、腹腔内移植によって０．８×ｌ０６個のＡＲＨ−７７細胞を与えられた。マウスを、以下の通りに、移植の１日後に、化合物の単回経口投与によって処置した：ビヒクル単独で経口的に処置される対照マウス（「対照」実線）；７５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００１０９で経口的に処置されるマウス（「Ｓ１０９」点線）；および７５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ０１８６０で経口的に処置されるマウス（「Ｓ１８６０」破線）。最初は、Ｓ００１０９で処置されたマウスが、対照マウスよりもわずかに低い生存率を示したが、約６４日後には、Ｓ００１０９で処置されたマウスは、対照マウスよりも有意に高い生存率を示し、８５日目に生存している対照マウスがわずか約２０％であるのと比較して、８５日で、ほぼ７０％生存であった。Ｓ０１８６０で処置されたマウスは、対照マウスまたはＳ００１０９で処置されたマウスよりも劇的に高い生存率を示し、移植の後、７０日まで、生存の最初の減少が見られず、Ｓ０１８６０で処置されたマウスのほぼ９０％は、８５日目に生存していた。
【０１４３】
図８に示される実験については、マウスは、腹腔内移植によって４．１×ｌ０６個のＡＲＨ−７７細胞を与えられた。マウスは、１日目に化合物の１日１回の経口投与、および、移植後２日目に以下の通りの化合物の１日１回の経口投与によって処置した：ビヒクル単独で、２日間、１日１回経口的に処置される対照マウス（「ＣＯＮＴ」実線）；２５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００３５１８で、２日間、１日１回経口的に処置されるマウス（「Ｓ３５１８」点線）；２５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００３４０５で、２日間、１日１回経口的に処置されるマウス（「Ｓ３４０５」破線）；および２５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｓ００３７４７で、２日間、１日１回経口的に処置されるマウス（「Ｓ３７４７」鎖線）。Ｓ０３５１８、Ｓ０３４０５、またはＳ０３７４７で処置したマウスはすべて、対照マウスよりも劇的に高い生存率を示した。対照マウスは、移植後約２９日で、生存の低下が開始し、移植後の５０日で、わずか約３０％しか生存しないことが示された。対照的に、Ｓ０３５１８、Ｓ０３４０５、またはＳ０３７４７で処置されたマウスは、生存がほんのわずかしか低下しないことが示され、移植の５０日後も、８０〜１００％の間の極めて高い生存率であった。
【０１４４】
これらの結果から、腹腔内または経口投与されたＳ００１０９、Ｓ０１８６０、Ｓ０３５１８、Ｓ０３４０５、またはＳ０３７４７が、がん細胞（異種移植腫瘍のＡＲＨ  ７７細胞）に対してインビボで選択的な細胞傷害性を有するのに対し、正常細胞（マウス移植片宿主）に対しては、検出可能な細胞傷害性を有さないことが実証された。これらの結果から、本発明の５つの異なる化合物が、対象における増殖性障害を処置するために、有効量で対象に投与されたことが実証された。
【０１４５】
実施例５：代表的な化合物がＧ２細胞周期停止への順応を引き起こし、Ｇ２停止細胞を細胞周期に再び入るように誘導する能力
代表的な化合物は、本明細書に提供される方法に従って合成した。各化合物の構造および他の特性は、合成された化合物それぞれについて、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって決定した。
【０１４６】
予め停止されたＪｕｒｋａｔ細胞は、実施例１に記載される通りに調製した。簡単に言うと、Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１０Ｇｙの線量のＸ線照射に付し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）／ＲＰＭＩ１６４０中で、５％ＣＯ２／空気を用いて３７℃で２４時間培養し、その時間の後、細胞を、様々な濃度の試験化合物に曝露させ、上記の条件下で、さらに２４時間培養し、その後、収集した。収集した細胞を、Ｋｒｉｓｈａｎの緩衝液（０．１％クエン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム、２０μｇ／ｍｌ  ＲＮアーゼＡ、０．５％ノニデットＰ−４０）で染色し、フローサイトメトリー（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）によって分析して、サンプルにおける各細胞の細胞期を特定した。Ｇ１期の細胞は、２倍の（２Ｎ）ＤＮＡ含有量を有することによって特定された。
【０１４７】
各化合物についてのＩＣ５０値は、その試験化合物について測定される、Ｇ１期の細胞の割合の最大半量の増大（Ｇ１増加）を引き起こす投薬量（濃度はμＭ）として算出した。下の表１は、代表的な化合物についての、構造、質量、１Ｈ  ＮＭＲ値、およびＩＣ５０値を示す。
【０１４８】
【表１−１】
0005635396.tif 000203
【０１４９】
【表１−２】
0005635396.tif 000204
【０１５０】
【表１−３】
0005635396.tif 000205
【０１５１】
【表１−４】
0005635396.tif 000206
【０１５２】
【表１−５】
0005635396.tif 000207
【０１５３】
【表１−６】
0005635396.tif 000208
【０１５４】
【表１−７】
0005635396.tif 000209
【０１５５】
【表１−８】
0005635396.tif 000210
【０１５６】
【表１−９】
0005635396.tif 000211
実施例６：代表的な化合物が、Ｇ２細胞周期停止に対する順応を引き起こし、Ｇ２停止細胞を細胞周期に再び入るように誘導する能力
代表的な化合物は、本明細書に提供される方法に従って合成した。各化合物の構造および他の物理化学的特性を、合成された化合物それぞれについての１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって決定した。
【０１５７】
予め停止されたＪｕｒｋａｔ細胞は、実施例１に記載される通りに調製した。簡単に言うと、Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１０Ｇｙの線量のＸ線照射に付し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）／ＲＰＭＩ１６４０中で、５％ＣＯ２／空気を用いて、３７℃で２４時間培養し、その時間の後、細胞を、様々な濃度の試験化合物に曝露させ、上記の条件下でさらに２４時間培養し、その後、収集した。収集した細胞を、Ｋｒｉｓｈａｎの緩衝液（０．１％クエン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム、２０μｇ／ｍｌ  ＲＮアーゼＡ、０．５％ノニデットＰ−４０）で染色し、フローサイトメトリー（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）で分析し、サンプルにおける各細胞の細胞期を特定した。Ｇ１期の細胞は、２倍の（２Ｎ）ＤＮＡ含有量を有することによって特定された。
【０１５８】
各化合物についてのＩＣ５０値は、その試験化合物について測定される、Ｇ１期の細胞の割合の最大半量の増大（Ｇ１増加）を引き起こす投薬量（濃度はμＭ）として算出した。下の表２は、代表的な化合物についての構造、ＩＵＰＡＣ名称、分子式、ＩＤ番号（「ＳＣＩＤ」）、質量、１Ｈ  ＮＭＲ値、およびＩＣ５０値を示す。表３は、さらなる代表的な化合物についての構造、ＩＵＰＡＣ名称、分子式、ＩＤ番号（「ＳＣＩＤ」）、質量、１Ｈ  ＮＭＲ値、およびＩＣ５０値を示す。
【０１５９】
【表２−１】
0005635396.tif 000212
【０１６０】
【表２−２】
0005635396.tif 000213
【０１６１】
【表２−３】
0005635396.tif 000214
【０１６２】
【表２−４】
0005635396.tif 000215
【０１６３】
【表２−５】
0005635396.tif 000216
【０１６４】
【表２−６】
0005635396.tif 000217
【０１６５】
【表２−７】
0005635396.tif 000218
【０１６６】
【表２−８】
0005635396.tif 000219
【０１６７】
【表２−９】
0005635396.tif 000220
【０１６８】
【表３−１】
0005635396.tif 000221
【０１６９】
【表３−２】
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【０１７０】
【表３−３】
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実施例７：Ｓ００１０９単独、およびさらなる抗がん処置と組み合わせたＳ００１０９の、正常細胞およびがん細胞に対する効果
Ｓ００１０９単独、およびよく知られた抗がん処置と組み合わせたＳ００１０９の効果を、ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）およびヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）について、また、ＭＩＡＰａＣａ２細胞（膵臓がん由来の細胞株）、ＨＣＴ１１６細胞（結腸がん由来の細胞株）、ＩＭ９細胞（多発性骨髄腫由来の細胞株）、ＡＲＨ−７７細胞（多発性骨髄腫由来の細胞株）、ＲＰＭＩ−８２２６細胞（多発性骨髄腫由来の細胞株）、およびＮＣＩ−Ｈ９２９細胞（多発性骨髄腫由来の細胞株）について決定した。
【０１７１】
細胞を、表４〜１１に記載する通りに処理し、次いで収集し、ＤＮＡ含有量の測定を可能にするためにヨウ化プロピジウムで染色し、フローサイトメトリーによって分析して、処置に伴う各集団に存在する各細胞の細胞周期段階を決定した。このようにして、「表現型」または「優勢な表現型」または「細胞周期パターン」を、様々な細胞周期段階（Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、Ｍ、ｓｕｂＧ１（死滅）など）の細胞の割合に基づいて決定する。表４〜１１は、優勢な細胞周期パターン、または、それぞれの処置組み合わせに対応する、細胞周期パターンの最も関係のある変化を報告する。例えば、ある処置の組み合わせの結果を、ある特定のＳ００１０９濃度への曝露後の、Ｇ２期の細胞数の増加（同じ抗がん処置について、より低いＳ００１０９濃度への曝露に起因する優勢な表現型と比較した場合）として報告することができる。同様に、Ｓ００１０９処置をしない場合の抗がん処置の結果を、相当する対照（抗がん処置無し、Ｓ００１０９無し、同じ培養条件）と比較した場合の、Ｓ期の細胞数の増加として報告することができる。
【０１７２】
通常のヒト細胞およびヒトがん細胞を、各列の見出しに示す通りの、Ｓ００１０９無しから、最高１００μＭのＳ００１０９までの様々な濃度のＳ００１０９（表４〜１１ではＳ１０９と省略）に曝露させた。
【０１７３】
正常なヒト細胞、およびヒトがん細胞を、Ｘ線照射、および抗がん剤（「抗がん薬」）メトトレキセート、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ＣＤＤＰ（シスプラチン）、アドリアマイシン、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン）、タキソール、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ビンクリスチン、デキサメタゾン、およびメルファランを含めて、様々な抗がん処置に曝露させた。処置は、抗がん剤と、示された用量のＳ００１０９との同時処置、ならびに時差的な処置の組み合わせを含んでおり、細胞は、最初に抗がん処置で、次いで、示された用量のＳ００１０９で処理した。表４〜１１における各行の凡例に記載される通りの処置に対する略語一覧を、以下に示す。
【０１７４】
対照実験は、細胞が、示された用量のＳ１０９で処理され、さらなる処理が行われない実験（表４〜１１では「単独」として示される）を含んでおり、ここで、各列の見出しに示す通りの、「示された用量のＳ１０９」には、Ｓ００１０９無し、または１００μＭまでの様々な濃度のＳ００１０９が含まれる。対照実験は、２４時間および４８培養時間の効果、ならびに３時間での培地の変更などのさらなるステップの効果、またはその後のステップにおけるＳ００１０９の添加を試験するために設計された実験を含んでいた。
【０１７５】
【数１】
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【０１７６】
【数２】
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【０１７７】
【数３】
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【０１７８】
【数４】
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【０１７９】
【数５】
0005635396.tif 000228
表４〜１１では、結果を、以下の通りに報告した。
【０１８０】
【数６】
0005635396.tif 000229
【０１８１】
【数７】
0005635396.tif 000230
結果
これらの結果は、Ｓ００１０９が、がん細胞に対して、より激しい細胞傷害作用を有し、正常細胞に対しては、ほとんどまたは全く細胞傷害作用を示さなかったことを示す。あるいは、これらの結果は、大抵のがん細胞が、大抵の正常細胞よりもＳ００１０９に対して感受性が高いことを示す。これらの結果は、実施例４のＡＲＨ−７７異種移植片腫瘍移植実験の結果（異種移植片腫瘍を有するマウスの、Ｓ００１０９、Ｓ０１８６０、Ｓ０３５１８、Ｓ０３４０５、またはＳ０３７４７での処置は、腫瘍を有するマウスの生存率の劇的な増大をもたらし、Ｓ００１０９、Ｓ０１８６０、Ｓ０３５１８、Ｓ０３４０５、またはＳ０３７４７が、マウス宿主の正常細胞または器官に対する細胞傷害作用を持たずに、異種移植片腫瘍におけるＡＲＨ−７７（多発性骨髄腫）細胞を特異的に殺すまたは抑制することを示している）と一致している。
【０１８２】
Ａ．正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）
正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を、表４の各行の第１セルに記載される通りに処理し、Ｓ００１０９に曝露しない（第２列）か、あるいは、第３列〜第９列に列挙される濃度のＳ００１０９に曝露した。各処理の組み合わせに対する優勢な表現型を、相当するセルに記載する。
【０１８３】
【表４−１】
0005635396.tif 000231
【０１８４】
【表４−２】
0005635396.tif 000232
Ｂ．正常なヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）
正常なヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、表５の各行の第１セルに記載される通りに処理し、Ｓ００１０９に曝露しない（第２列）か、あるいは、第３列〜第９列に列挙される濃度のＳ００１０９に曝露した。各処理の組み合わせに対する優勢な表現型を、相当するセルに記載する。
【０１８５】
【表５−１】
0005635396.tif 000233
【０１８６】
【表５−２】
0005635396.tif 000234
Ｃ．ヒト膵臓がん由来の細胞株ＭＩＡＰａＣａ２
ヒト膵臓がん由来の細胞株ＭＩＡＰａＣａ２の細胞を、表６の各行の第１セルに記載される通りに処理し、Ｓ００１０９に曝露しない（第２列）か、あるいは、第３列〜第７列に列挙される濃度のＳ００１０９に曝露した。各処理の組み合わせに対する優勢な表現型を、相当するセルに記載する。
【０１８７】
【表６−１】
0005635396.tif 000235
【０１８８】
【表６−２】
0005635396.tif 000236
Ｄ．ヒト結腸がん由来の細胞株ＨＣＴ１１６
ヒト結腸がん由来の細胞株ＨＣＴ１１６の細胞を、表７の各行の第１セルに記載される通りに処理し、Ｓ００１０９に曝露しない（第２列）か、あるいは、第３列〜第８列に列挙される濃度のＳ００１０９に曝露した。各処理の組み合わせに対する優勢な表現型を、相当するセルに記載する。
【０１８９】
【表７】
0005635396.tif 000237
Ｅ．ヒト多発性骨髄腫由来の細胞株ＩＭ９
ヒト多発性骨髄腫由来の細胞株ＩＭ９の細胞を、表８の各行の第１セルに記載される通りに処理し、Ｓ００１０９に曝露しない（表８Ａ、第２列）か、あるいは、表８Ａの第３列〜第７列、および表８Ｂの第２列〜第７列に列挙される濃度のＳ００１０９に曝露した。各処理の組み合わせに対する優勢な表現型を、相当するセルに記載する。
【０１９０】
【表８−１】
0005635396.tif 000238
【０１９１】
【表８−２】
0005635396.tif 000239
【０１９２】
【表８−３】
0005635396.tif 000240
【０１９３】
【表８−４】
0005635396.tif 000241
Ｆ．ヒト多発性骨髄腫由来の細胞株ＡＲＨ−７７
ヒト多発性骨髄腫由来の細胞株ＡＲＨ−７７の細胞を、表９の各行の第１セルに記載される通りに処理し、Ｓ００１０９に曝露しない（表９Ａ、第２列）か、あるいは、表９Ａの第３〜第７列、および表９Ｂの第２〜第７列に列挙される濃度のＳ００１０９に曝露した。各処理の組み合わせに対する優勢な表現型を、相当するセルに記載する。
【０１９４】
【表９−１】
0005635396.tif 000242
【０１９５】
【表９−２】
0005635396.tif 000243
【０１９６】
【表９−３】
0005635396.tif 000244
【０１９７】
【表９−４】
0005635396.tif 000245
Ｇ．ヒト多発性骨髄腫由来の細胞株ＲＰＭＩ−８２２６
ヒト多発性骨髄腫由来の細胞株ＲＰＭＩ−８２２６からの細胞を、表１０の各行の第１セルに記載される通りに処理し、Ｓ００１０９に曝露しない（表１０Ａ、第２列）か、あるいは、表１０Ａの第３〜第７列、および表１０Ｂの第２〜第７列に列挙される濃度のＳ００１０９に曝露した。各処理の組み合わせに対する優勢な表現型を、相当するセルに記載する。
【０１９８】
【表１０−１】
0005635396.tif 000246
【０１９９】
【表１０−２】
0005635396.tif 000247
Ｈ．ヒト骨髄腫由来の細胞株ＮＣＩ−Ｈ９２９
ヒト骨髄腫由来の細胞株ＮＣＩ−Ｈ９２９の細胞を、表１１の各行の第１セルに記載される通りに処理し、Ｓ００１０９に曝露しない（表１１Ａ、第２列）か、あるいは、表１１Ａの第３〜第７列、および表１１Ｂの第２〜第７列に列挙される濃度のＳ００１０９に曝露した。各処理の組み合わせに対する優勢な表現型を、相当するセルに記載する。
【０２００】
【表１１−１】
0005635396.tif 000248
【０２０１】
【表１１−２】
0005635396.tif 000249
【０２０２】
【表１１−３】
0005635396.tif 000250
【０２０３】
【表１１−４】
0005635396.tif 000251
実施例８：代表的な化合物の合成
以下の実施例は、例示としての役割を意図され、この発明のすべての化合物は、これらの実施例に記載されるのと同様の方法を使用して合成することができる。
【０２０４】
置換２−ピリジルヒドラジンの合成のための一般手順
【０２０５】
【化１９】
0005635396.tif 000252
４−（トリフロロメチル）−６−メチル−２−ピリジルヒドラジン（１４）の合成における、置換２−ピリジルヒドラジンの合成の一般手順を、ここに表す。１当量の２−クロロ−４−（トリフロロメチル）−６−メチルピリジン（１３）と１．５当量のヒドラジン水和物とを、エタノール中で混合した。数分間撹拌した後、溶液は黄色に変わった。反応混合物を、出発材料が残っていることがＴＬＣ分析によって示されなくなるまで還流させた。次いで、溶媒を真空下で除去し、得られたスラリーを３回、エーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、これを蒸発させて粗生成物を得、次いで、これをエタノールから再結晶させて、化合物１４を得た。
【０２０６】
Ｓ０００６９の合成
【０２０７】
【化２０】
0005635396.tif 000253
ヒドラジン１４（１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液に無水物１５（１当量）を加え、還流下で４時間撹拌した。反応は、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、完了したことが決定された。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、該生成物を得た。
【０２０８】
Ｓ０００８４の合成
【０２０９】
【化２１】
0005635396.tif 000254
Ｓ０００６９（３５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。これを、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（５：１  石油エーテル／ジエチルエーテル）によって精製して、Ｓ０００８４（３ｍｇ）を得た。
【０２１０】
Ｓ００１０９の合成
【０２１１】
【化２２】
0005635396.tif 000255
ステップ１：２−クロロ−５−トリフロロメチル−ピリジン−Ｎ−オキシド（１７）の合成：
２−クロロ−５−トリフロロメチル−ピリジン（１６、１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ＵＨＰ（尿素−過酸化水素付加化合物、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで、この反応混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。これを室温に暖め、ＴＬＣによって反応の完了が判断されるまで撹拌した。この反応物を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによって、オイルとして１．８ｇの化合物１７を得た。
【０２１２】
ステップ２：２，６−ジクロロ−５−トリフロロメチル−ピリジン（１８）の合成：
２−クロロ−５−トリフロロメチル−ピリジン−Ｎ−オキシド（１７、４ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留したＰＯＣｌ３（４．５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を、１７時間８０℃に加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去した。氷を加え、混合物を４時間放置した。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。カラムクロマトグラフィーにより、黄色オイルとしての化合物１８を得た（収率：５０％）。
【０２１３】
ステップ３：６−クロロ−５−トリフロロメチル−２−ピリジルヒドラジン（１９）の合成：
２，６−ジクロロ−５−トリフロロメチル−ピリジン（１８、２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（２．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／ｌ〜３／ｌ）によって、白色固体としての化合物１９（収率：５６％）および別の異性体２０（収率：１８％）を得た。
【０２１４】
ステップ４：Ｓ００１０９の合成：
２，３−ジメチルマレイン酸無水物（１５、０．１２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−トリフロロメチル−２−ピリジルヒドラジン（１９、０．２１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の５ｍｌクロロホルム溶液に加え、混合物を４時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：１〜２：１  石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、Ｓ００１０９（０．２１ｇ）を得た。
【０２１５】
Ｓ００１７０の合成
【０２１６】
【化２３】
0005635396.tif 000256
化合物Ｓ００１０９（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、７ｍｇ；０．１８８ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁し、混合物を、３０分間０℃で撹拌した。ヨウ化メチル（２１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、同じ温度で、溶液にゆっくりと加え、次いで、この混合物を２５〜３０℃に暖め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸を加え、ｐＨ＝４の溶液を作製した。これを、クロロホルムで３回抽出し、合わせた有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次いで、これを、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（４：１  石油エーテル／ジエチルエーテル）によって精製して、化合物Ｓ００１７０（４．２ｍｇ）を得た。
【０２１７】
Ｓ００５８５の合成
【０２１８】
【化２４】
0005635396.tif 000257
化合物２１を、実施例１に記載したのと同様の手順を使用して、化合物２２に変換した。化合物２２を、実施例２に記載したのと同様の手順を使用して、化合物Ｓ００５８５に変換した。
【０２１９】
置換フェニルヒドラジンの合成のための一般手順
【０２２０】
【化２５】
0005635396.tif 000258
３−（トリフロロメチル）−４−ブロモフェニルヒドラジン（２４）の合成における、置換フェニルヒドラジンの合成のための一般手順を、ここに表す。対応するベンジルアミン２３（０．０８ｍｏｌ）を濃塩酸（４０ｍＬ）に加えた。この混合物を、撹拌しながら、氷および塩によって−５℃に冷却した。次いで、亜硝酸ナトリウム（５．５２ｇ、０．０８ｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解したものを加えた。撹拌を１時間継続し、温度を０℃未満に保ちながら、塩化第一スズ（３０ｇ）を濃塩酸（３０ｍＬ）に入れたものを２時間かけてゆっくりと加えた。添加後に、混合物をさらに１時間撹拌し、濾過した。濾過した固体を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いで、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をヘキサンから結晶化させて、化合物２４を得た。
【０２２１】
Ｓ００５１６の合成
【０２２２】
【化２６】
0005635396.tif 000259
化合物Ｓ００５１６を、実施例２に記載したのと同様の手順を使用して、対応するヒドラジン２４から合成した。
【０２２３】
Ｓ００７５６の合成
【０２２４】
【化２７】
0005635396.tif 000260
化合物２５を、文献の手順に従って合成した（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９９７，３２（５），３９７−４０８）。これを、実施例２に記載したのと同様の方法を使用して、化合物Ｓ００７５６に変換した。
【０２２５】
Ｓ００５１３の合成
【０２２６】
【化２８】
0005635396.tif 000261
ステップ１：３−クロロ−４−トリフロロメチルベンジルブロミド２７：
２−クロロ−４−メチル−１−トリフルオロメチルベンゼン２６（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（７．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２ｍｌ）中の混合物を、２時間加熱還流させた。別の部分の過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、さらに０．５時間加熱還流させた。この反応混合物を、１６時間、室温でさらに撹拌した。濾過によって固形物を除去した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、溶出液として石油エーテルを使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．２２ｇ（８０％）の化合物２７を得た。
【０２２７】
ステップ２：化合物Ｓ００５１３
３，４−ジメチルマレイミド２８（４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１．３ｍＬのアセトン溶液に、無水炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および化合物２７（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）を使用するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、７０ｍｇ（６０％）の化合物Ｓ００５１３を得た。
【０２２８】
Ｓ００６２８の合成
【０２２９】
【化２９】
0005635396.tif 000262
１−ヒドロキシ−３，４−ジメチルアゾリン−２，５−ジオン３０（５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン（２．５ｍｌ）溶液に、ＣｕＣｌ（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）、新たに活性化された４Å分子ふるい（約１００ｍｇ）、および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸２９（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２当量）、それに続いてピリジン（３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた薄茶色の懸濁液を、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７：１）によって、白色固体としての化合物Ｓ００６２８（６５ｍｇ、５９％）を得た。
【０２３０】
実施例９：合成手順
表１、２、および３に列挙されるすべての化合物を、下の実施例に記載されるのと同一または同様の方法を使用して合成した。
【０２３１】
ハロゲン化物置換ピリジン類似体からの目的化合物への合成のための一般手順
スキーム１
【０２３２】
【化３０】
0005635396.tif 000263
エタノールに溶解した出発材料と、ヒドラジン水和物（１０．０ｅｑ）とを加えて、混合物を形成し、この混合物を、数時間５０〜６０℃（油温）で撹拌し（ＴＬＣによって完了を確認し）、溶媒を蒸発させ、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥および濃縮して粗調製物を形成させ、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。この粗調製物を、クロロホルム（またはトルエン、酢酸、または別の適切な溶媒）に溶解し、無水物を加え（１．０当量）、混合物を数時間、５０〜６０℃（油温）で加熱し（完了はＴＬＣによって確認）、溶媒を蒸発させ、調製物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって精製して、所望の化合物を与えた。
【０２３３】
【化３１】
0005635396.tif 000264
出発材料は、市販品として入手可能であり、化合物Ｓ００５８５、Ｓ０１０９８、Ｓ０１２０７の合成経路は、一般手順と同様であった。
【０２３４】
化合物Ｓ００１０９
スキーム２
【０２３５】
【化３２】
0005635396.tif 000265
中間体１
２−クロロ−５−トリフロロメチル−ピリジン（１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ＵＨＰ（尿素−過酸化水素付加化合物、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、この反応混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。これを室温まで暖め、ＴＬＣによって反応の完了がモニタリングされるまで撹拌した。反応を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより、オイルとしての１．８ｇの化合物１を得た。
【０２３６】
中間体２
１（４ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留したＰＯＣｌ３（４．５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を、１７時間８０℃に加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。氷を加え、混合物を４時間放置した。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。カラムクロマトグラフィーにより、黄色オイルとしての化合物２を得た（収率：５０％）。
【０２３７】
中間体４
２（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（２．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜３／１）によって、白色固体としての化合物４（収率：５６％）および別の異性体３（収率：１８％）を得た。
【０２３８】
化合物Ｓ００１０９
合成手順は、一般手順と同様であった。
【０２３９】
【化３３】
0005635396.tif 000266
化合物Ｓ００１８６
出発材料（無水物）は、市販品として入手可能であり、化合物Ｓ００１８６の合成経路は、一般手順と同様であった（無水物を中間体４と反応させる）。
【０２４０】
化合物Ｓ００９９４
スキーム３
【０２４１】
【化３４】
0005635396.tif 000267
中間体５
１（４ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留したＰＯＢｒ３（４．５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を、１７時間８０℃に加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。氷を加え、混合物を４時間放置した。混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。カラムクロマトグラフィーにより、黄色オイルとしての化合物５を得た（収率：５０％）。
【０２４２】
中間体６
ヒドラジン水和物を、５のエタノール溶液に加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／ｌ〜３／ｌ）によって、白色固体としての化合物６を得た。
【０２４３】
化合物Ｓ００９９４
合成手順は、一般手順と同様であった。
【０２４４】
化合物Ｓ０１８６０
スキーム４
【０２４５】
【化３５】
0005635396.tif 000268
中間体７
出発材料（５．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）、ＮＢＳ（１０．６ｇ、０．０５９ｍｏｌ）、ＢＰＯ（２９６ｍｇ）の、３００ｍｌ  ＣＣｌ４溶液を、還流下で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＢＰＯ（２９６ｍｇ）の別の部分を加え、反応物を、さらに５時間、還流下で撹拌した。次いで、反応混合物を、室温で一晩保管した。次いで、これを濾過し、残渣を３回ＣＣｌ４によって洗浄し、合わせた有機層を、水およびブラインによって洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、粗生成物を与え、これを、蒸留によって精製した。１２８℃〜１３５℃（３ｍｍＨｇ）で得られる第２画分は、中間体７であった。
【０２４６】
中間体８
水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）中のスラリーに、ジエチルマロン酸（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、７（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、さらに８時間、室温で撹拌した。次いで、混合物を、希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×ｌ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中での有機層の濃縮、それに続く残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって、粘度が高いオイルとしての生成物を与えた。収量は、２００ｍｇ（７４．０％）であった。
【０２４７】
中間体９
８（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の希塩酸（２ｍＬ、１８％）溶液を、１２時間、撹拌しながら還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体の塩化ナトリウムを加えることによって飽和させた。濾過した水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、純粋な酸を与えた。収量は５０ｍｇ（９０．６％）であった。
【０２４８】
中間体１０
９（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）のＤＣＭ（１０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．４８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、２時間室温（油温２０〜３０℃）で撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣とｔｅｒｔ−ブタノール（０．２２ｇ、３ｍｍｏｌ）とを、１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、この溶液に、ピリジン（０．３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを２に調節し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（０．４２ｇ、７０％）としての１０を得た。
【０２４９】
化合物Ｓ０１８６０
中間体１０（１１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と４（９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とを、５ｍｌのＤＣＭに加え、一晩還流させ、次いで溶媒を蒸発させ、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣによって残渣を精製して、生成物を与えた。（収量＝１５０ｍｇ、７７％）。
【０２５０】
化合物Ｓ０１８６１
スキーム５
【０２５１】
【化３６】
0005635396.tif 000269
中間体１１
９（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）と４（１．１５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）とを、２０ｍｌのクロロホルムに溶解し、４８時間還流させ、溶媒を蒸発させ、残渣を再結晶させ、１１（１．４ｇ、６８．２％）を与えた。
【０２５２】
化合物Ｓ０１８６１
中間体１１（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ））、ＥＤＣＩ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１滴）、およびエタノール（１ｍＬ）を、約３時間室温で撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。生成物をＰｒｅｐ−ＴＬＣによって分離した。収量は、１２ｍｇ（７６．７％）であった。
化合物Ｓ０１６４８、Ｓ０１７９６、Ｓ０１７１１、Ｓ０１７５８、Ｓ０１８８３、およびＳ０１７５９
化合物Ｓ０１６４８、Ｓ０１７９６、Ｓ０１７１１、Ｓ０１７５８、Ｓ０１８８３、およびＳ０１７５９の合成経路は、Ｓ０１８６１と同様であった（すなわち、中間体１１を、異なる化学物質にカップリングさせた）。
【０２５３】
化合物Ｓ０１５８９
スキーム６
【０２５４】
【化３７】
0005635396.tif 000270
中間体１２
出発材料（６．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、マロン酸（３．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（６０ｍｌ）、ＮａＯＡｃ（２．９５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。６〜７時間後、ＮａＯＡｃ（２．９５ｇ、３６ｍｍｏｌ）をさらに加え、次いで、一晩還流させた。冷却後、混合物を濾過し、濾液を水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。５ｇの薄い褐色固体を収集した（収率＝６５．４％）。
【０２５５】
中間体１３
４ｍｌのＳＯＣｌ２を、氷浴中で、化合物１２とＥｔＯＨとの懸濁液に滴下し、この混合物を、室温で３０分撹拌し、次いで、６時間還流させた。冷却後、混合物を濾過し、冷却したＥｔＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、５．２５ｇの薄灰色の粉末を得た（収率＝９５％）。
【０２５６】
中間体１４
化合物１３とＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）との混合物を、１５分間室温で撹拌し、次いで、２時間還流させた。この混合物を真空中で濃縮した。残渣を冷却水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、４．６８ｇの薄褐色の固体を収集した。
【０２５７】
中間体１５
ＴＨＦとＭｅＯＨとの溶液に、化合物１４（４．６８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌを、氷−塩水浴を用いて加え、ＮａＢＨ４を、分割して加えた。添加後、反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによって確認し、真空濃縮し、氷浴上で、混合物がｐＨ７に到達するまで、希ＨＣｌを残渣にゆっくりと加えた。次いで、混合物を、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＣｌ溶液で（順番に）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、４．１５ｇの薄褐色の固体を収集した。
【０２５８】
中間体１６
化合物１５（４．１５ｇ）をＳＯＣｌ２に溶解し、一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣に水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、４．０ｇの化合物１６を収集した。
【０２５９】
中間体１７
化合物１６（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、無水ピペラジン（１７７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、２５０ｍｇの粗生成物を収集した。
【０２６０】
中間体１８
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を、化合物１７（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに入れたものに室温で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、上に述べた通りの通常の方式で抽出し、抽出物をクロマトグラフィーカラムによって精製した（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）。生成物は、白色固体として得た。
【０２６１】
化合物Ｓ０１５８９
中間体１８から化合物Ｓ０１５８９への合成手順は、本明細書に記載される一般手順と同様であった。
【０２６２】
化合物Ｓ０１０３７およびＳ０１０４７
スキーム７
【０２６３】
【化３８】
0005635396.tif 000271
化合物Ｓ０１０３７
中間体１５から化合物Ｓ０１０３７への合成手順は、一般手順と同様である。
【０２６４】
化合物Ｓ０１０４７
出発材料（０．１４５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの酢酸に溶解し、混合物を１時間、還流しながら加熱し、次いで蒸発させ、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、生成物を与えた。
【０２６５】
化合物Ｓ０１８７９
スキーム８
【０２６６】
【化３９】
0005635396.tif 000272
中間体２０
出発材料（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を氷浴上の撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣによって確認した。溶媒を蒸発させ、黄色固体としての生成物を与え、これを、さらなる精製を行わずに使用した。（４０ｍｇ）。
【０２６７】
化合物Ｓ０１８７９
化合物２０をＭｅＣＮ中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３当量）を加え、その後、混合物を約３０分間撹拌し、安息香酸（１当量）とＥＤＣＩ（２当量）とを加え、混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、上記の通常の方式で後処理した。最終調製物を、分取プレート（Ｐｒｅｐ  ｐｌａｔｅ）ＴＬＣによって精製して、薄黄色の固体としての生成物を得た。
【０２６８】
化合物Ｓ０１９２５、Ｓ０１８７８、Ｓ０１８７７、Ｓ０１６９９、Ｓ０１８００、Ｓ０１８０１、Ｓ０１８２２、Ｓ０１８８０、Ｓ０１６８３、Ｓ０１９２８、Ｓ０１９２９
化合物Ｓ０１９２５、Ｓ０１８７８、Ｓ０１８７７、Ｓ０１６９９、Ｓ０１８００、Ｓ０１８０１、Ｓ０１８２２、Ｓ０１８８０、Ｓ０１６８３、Ｓ０１９２８、Ｓ０１９２９の合成経路は、Ｓ０１８７９と同様であった（中間体２０を、異なる化学物質にカップリングさせた）。
【０２６９】
化合物Ｓ０１９８１
スキーム９
【０２７０】
【化４０】
0005635396.tif 000273
出発材料（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４に溶解し、ＮＢＳ（１１２ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）とＢＰＯ（１．５ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を約４時間還流させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、次いで、分取プレートによって精製して、生成物を得た。
【０２７１】
化合物Ｓ００１７０
スキーム１０
【０２７２】
【化４１】
0005635396.tif 000274
ＮａＨ（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ヒドラジン（３５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ；ＣＨＣ１３で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡＥ、５／１）に付し、生成物（３ｍｇ）を得た。
【０２７３】
化合物Ｓ０１００７、Ｓ０１４７３
化合物Ｓ０１００７、Ｓ０１４７３の合成経路は、Ｓ００１７０と同様であった。
【０２７４】
化合物Ｓ０１４７０
スキーム１１
【０２７５】
【化４２】
0005635396.tif 000275
中間体２１
化合物２（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＫＯＨ（５ｍｌ）の氷冷水溶液に加え、混合物を、５時間室温で撹拌した。混合物を、６Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）で、ゆっくりと酸性化し、固体のＮａＣｌで飽和させ、３０分間、室温で撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、濃縮物を、シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）に適用して、３５５ｍｇの生成物を与えた。
【０２７６】
化合物Ｓ０１４７０
合成手順は、一般手順と同様であった。
【０２７７】
化合物Ｓ０１５９９およびＳ０１６００
スキーム１２
【０２７８】
【化４３】
0005635396.tif 000276
出発材料（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨ（３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に入れたものを、１時間、室温で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、２つの目的化合物を得た。
【０２７９】
化合物Ｓ０１７１２
スキーム１３
【０２８０】
【化４４】
0005635396.tif 000277
合成手順は、一般手順と同様であった。
【０２８１】
化合物Ｓ０１２６６
スキーム１４
【０２８２】
【化４５】
0005635396.tif 000278
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ）を、窒素雰囲気下で、出発材料（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのトルエン中の混合物に加えた。得られた混合物を１６時間還流させ、その後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、４ｍｇの生成物を与えた。
【０２８３】
化合物Ｓ０１３１３、Ｓ０１４５７、Ｓ０１６９１、Ｓ０１３７１、Ｓ０１３９３、Ｓ０１４７４
化合物Ｓ０１３１３、Ｓ０１４５７、Ｓ０１６９１、Ｓ０１３７１、Ｓ０１３９３、Ｓ０１４７４の合成経路は、Ｓ０１２６６と同様であった。
【０２８４】
化合物Ｓ０１７３７
スキーム１５
【０２８５】
【化４６】
0005635396.tif 000279
中間体２２
ピリジン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＵＨＰ（７００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、これを０℃に冷却し、次いで、この反応混合物にＴＦＡＡ（１．４３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＴＬＣの後、出発材料が消費されたことが示され、通常の方式通りの後処理を行って、４２０ｍｇの目的化合物を与えた。
【０２８６】
中間体２３
化合物２２（４２０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（３ｍｌ）に溶解し、次いで、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で慎重にクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。クロマトグラフィーカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＰＥ＝１：３）によって精製し、次いで、３００ｍｇの目的化合物を得た。
【０２８７】
中間体２４
反応および後処理手順は、中間体２２と同じであり、１７０ｍｇの目的化合物を得た。
【０２８８】
中間体２５
反応および後処理手順は、中間体２３と同じであり、１２０ｍｇの目的化合物を得た。
【０２８９】
化合物Ｓ０１７３７
中間体２５から目的化合物への合成手順は、一般手順と同様であった。
【０２９０】
化合物Ｓ０１８６５
スキーム１６
【０２９１】
【化４７】
0005635396.tif 000280
中間体２７
２つの出発材料をＣＨＣｌ３に溶解し、一晩還流させ、次いで濃縮し、クロマトグラフィーカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製した。淡黄色の固体として生成物を得た。
【０２９２】
化合物Ｓ０１８６５
化合物２７を、無水ＭｅＯＨに溶解し、ＥＤＣＩを加え、次いで、一晩撹拌した。真空濃縮し、通常の方式通りに後処理し、分取ＴＬＣによって精製して、淡黄色の固体としての最終生成物を得た。
【０２９３】
化合物Ｓ０１７３４およびＳ０１６８８
スキーム１７
【０２９４】
【化４８】
0005635396.tif 000281
中間体２８
出発材料（９．２６ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、ＵＨＰ（９．９ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を加えた。氷浴を用いて、ＴＦＡＡ（２１ｇ、０．１００ｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応物を、４時間室温で維持した。Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で反応物を中和し、混合物を、３回ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、純粋な生成物８．１ｇを得た。
【０２９５】
中間体２９
化合物２８（０．８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を２ｍｌ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液２Ｎ）および３ｍｌ  トルエンに入れた溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。この混合物を、還流下、３時間、Ｎ２雰囲気中で撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣を水で処理し、ＥＡで抽出し、有機相を収集し、再結晶によって精製されるように乾燥および濃縮して、０．７５ｇの淡黄色粉末を得た。
【０２９６】
中間体３１
化合物２９（０．７５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の５ｍｌ  ＰＯＣｌ３溶液  この混合物を、５時間還流下で撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、水層を、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、８００ｍｇの中間体３０を得、これを、５ｍｌ  ＤＣＭおよびＵＨＰに溶解し、続いて、上記混合物に、ＴＦＡＡを氷浴下で加えた。次いで、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。次いで、反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液によって中和し、水相を、ＤＣＭによって３回抽出した。有機相を収集し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、３５０ｍｇの純粋化合物３１を得た。
【０２９７】
中間体３２
化合物３１（３５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の５ｍｌ  ＰＯＣｌ３溶液を、還流下で４時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、精製して、１８０ｍｇの純粋化合物３２を得た。
【０２９８】
化合物Ｓ０１７３４およびＳ０１６８８
中間体３２から目的化合物への合成手順は、一般手順と同様であった。
【０２９９】
化合物Ｓ０１８６４
スキーム１８
【０３００】
【化４９】
0005635396.tif 000282
中間体３４
出発材料と中間体１５とをアセトニトリルに溶解し、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、生成物を得た。
【０３０１】
化合物Ｓ０１８６４
中間体３４から目的化合物への合成手順は、一般手順と同様である。
【０３０２】
化合物Ｓ０１２６８およびＳ０１８６２
化合物Ｓ０１２６８およびＳ０１８６２の合成経路は、化合物Ｓ０１８６４の合成経路と同様であった。
【０３０３】
化合物Ｓ０１４７５
スキーム１９
【０３０４】
【化５０】
0005635396.tif 000283
中間体３５
トリメチルシリルシアニド（７．４４ｇ、７５ｍｍｏｌ、１０ｍｌ）を、室温で、中間体３５（５．９２ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．５５ｇ、４５ｍｍｏｌ、６．３ｍｌ）の２５ｍｌのアセトニトリル撹拌溶液に加えた。次いで、混合物を、１２時間、１１０℃（オイルバス温度）に加熱し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とを加え、層を分離させた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄し、濾過し、次いで蒸発させ、黒色オイルとしての粗生成物を得、次いで、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色オイルとしての生成物を得た。収率は、４．４ｇ（７１％）であった。
【０３０５】
化合物Ｓ０１４７５
中間体３５から化合物Ｓ０１４７５への合成手順は、一般手順と同様であった。
【０３０６】
化合物Ｓ０１７６２
スキーム２０
【０３０７】
【化５１】
0005635396.tif 000284
中間体３６
水素化ナトリウム（０．２６４ｇ、６．６ｍｍｏｌ、６０％）を、室温で、ベンジルシアニド（０．６４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＤＭＦ撹拌溶液に加えた。３０分後、出発材料（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた混合物を２時間、室温で撹拌した。ブラインを加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１で溶離）して、０．４７５ｇの生成物（収率＝３３％）を得た。
【０３０８】
中間体３７
中間体３６（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの濃ＨＣｌと混合し、一晩還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、１５ｍｌの水を加え、炭酸ナトリウムを用いてｐＨを８〜９に調節し、混合物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、０．１４ｇグラムの生成物を得（収率＝１００％）、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０３０９】
中間体３８
中間体３７（０．１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＣＭに溶解し、次いで、ＵＨＰ（０．１７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷浴冷却しながら、ＴＦＡＡ（０．３６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．２４ｍｌ）を滴下した。次いで、混合物を室温に暖め、同じ温度で一晩撹拌した。５ｍｌの水を加え、混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９に中和し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、０．１４ｇの粗生成物（収率＝９５％）を得、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０３１０】
中間体３９
中間体３８（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＰＯＣｌ３に溶解し、混合物を２時間、８０〜９０℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、０．１３ｇの生成物（収率＝８７％）を得た。
【０３１１】
化合物Ｓ０１７６２
中間体３９から化合物Ｓ０１７６２への合成手順は、一般手順と同様であった。
【０３１２】
化合物Ｓ０１８２０
スキーム２１
【０３１３】
【化５２】
0005635396.tif 000285
Ｓ０１４７０の３ｍｌ  ＤＣＭ溶液を室温で撹拌し、Ｅｔ３Ｎを加えた。次いで、氷浴下でＡｃ２Ｏを加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。次いで、反応をクエンチし、上に述べた通りの通常の方式で後処理した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、純粋化合物Ｓ０１８２０を得た。
【０３１４】
化合物Ｓ００９３５
スキーム２２
【０３１５】
【化５３】
0005635396.tif 000286
中間体４０
出発材料（９．０８ｇ、８４．４ｍｍｏ）を、１９．２ｍｌのマロン酸ジエチルに加え、混合物を６時間、１５０℃（オイルバス温度）に加熱し、蒸発し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して、３．７ｇの白色固体を得、これは、中間体４１であり（これをＬＣ−ＭＳによって確認）、濾液を蒸発させ、残渣を冷却して、第２のバッチ固体を得、５：１に等しい石油エーテル：酢酸エチル溶液で洗浄し、これをＬＣ−ＭＳによって確認すると、これは、中間体４０（５．４２ｇ）であった。
【０３１６】
中間体４２
中間体４０（５．４２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液に、６０ｍｌの２Ｎ  ＬｉＯＨを加え、得られた混合物を、３時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾過し、ケークに１０ｍｌの濃ＨＣｌを加え、３０分間撹拌し、次いで、ケークを濾過し、乾燥させ、３．１ｇの生成物を得た。
【０３１７】
中間体４３
中間体４２（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＰＰＡに加え、混合物を４時間１５０℃に加熱した。反応混合物を撹拌しながら氷水に注ぎ、次いで濾過し、ケークを水で洗浄し、乾燥させ、２．９２ｇの生成物を得た。
【０３１８】
中間体４４
中間体４３（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＰＯＣｌ３に加え、混合物を５時間、還流しながら加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、続いて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物（０．４５ｇ）を得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０３１９】
化合物Ｓ００９３５
中間体４３から化合物Ｓ００９３５まで、合成手順は、一般手順と同様であった。
化合物Ｓ００８７１、Ｓ０１００５、Ｓ０１０７８、Ｓ０１２４７、およびＳ０１３１１
化合物Ｓ００８７１、Ｓ０１００５、Ｓ０１０７８、Ｓ０１２４７、およびＳ０１３１１の合成経路は、化合物Ｓ００９３５と同様であった。
【０３２０】
化合物Ｓ００５１６
スキーム２３
【０３２１】
【化５４】
0005635396.tif 000287
中間体４５
出発材料（０．０８ｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）に加えた。混合物を、撹拌しながら、氷および塩によって−５℃に冷却した。次いで、水（２０ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（５．５２ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間継続し、温度を０℃に保ちながら、塩化第一スズ（３０ｇ）を濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）に加えたものを、２時間かけてゆっくりと加えた。添加後、さらに１時間、混合物を撹拌し、濾過した。濾過した固体を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いで、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をヘキサンから結晶化させ、化合物４５を得た。
【０３２２】
化合物Ｓ００５１６
合成手順は、一般手順と同様であった。
【０３２３】
【化５５】
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化合物Ｓ００７３８、Ｓ００８３２、Ｓ００９４２
出発材料は、市販品として入手可能であり、化合物Ｓ００７３８、Ｓ００８３２、Ｓ００９４２の合成経路は、Ｓ００５１６と同様であった。
【０３２４】
化合物Ｓ０１１９１
スキーム２４
【０３２５】
【化５６】
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中間体４６
２−アミノ−３−クロロ安息香酸（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１．２ｍＬ）との混合物を、１時間、還流しながら加熱し、過剰の無水酢酸を真空下で除去した。残渣を冷却し、ジエチルエーテルで処理して、バルク沈殿（ｂｕｌｋ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）を得、これを濾去し、冷エーテルで洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体として５５０ｍｇの所望の生成物を得た（収率＝９７％）。
【０３２６】
中間体４７
オーブン乾燥させ、Ｎ２フラッシュした三つ口フラスコに、０．５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のマグネシウム（５９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を入れ、少量のＩ２を加えた。反応混合物が無色になったら、この混合物に、４−ブロモアニソール（４４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の１．５ｍｌの乾燥ＴＨＦ溶液を加えた。Ｍｇがなくなるまで、室温で反応混合物を撹拌した。
【０３２７】
２ｍＬのＴＨＦ中の、４−ブロモアニソールからのグリニャール試薬を、４．５ｍＬの乾燥トルエン中化合物４６（４６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）で、０℃で１時間、３０℃でさらに１時間処理した。溶液を希硫酸で慎重に酸性化し、ＮａＨＣＯ３水溶液と水とで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、オイルを得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製し、薄褐色固体としての４５０ｍｇの所望の生成物を得た（収率＝６３％）。
【０３２８】
中間体４８
化合物４７（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、オイル中、３１６ｍｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の１ｍｌのＤＭＳＯ中の混合物を、６０〜７０℃で一晩加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、続いて、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をエタノールから再結晶し、褐色固体としての８０ｍｇの所望の化合物４８を得た（収率＝２１％）。
【０３２９】
化合物Ｓ０１１９１
中間体４８から目的化合物への合成手順は、一般手順と同様であった。
【０３３０】
化合物Ｓ０１５５３
スキーム２５
【０３３１】
【化５７】
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中間体５０
２−（ジメトキシホスホリル）酪酸エチル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウムの１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の撹拌スラリーに加えた。水素の発生が終了したら、溶液に、１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のピルビン酸エチル（４８０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。収率は、７１０ｍｇ（８７．２％）であった。
【０３３２】
中間体５１
２−エチル−３−メチルマレイン酸ジエチル（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．８ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（２Ｍ、０．４ｍＬ）水溶液に滴下した。混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水層を５％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製した。収率は、４１ｍｇ（８３．７％）であった。
【０３３３】
化合物Ｓ０１５５３
中間体５１から化合物Ｓ０１５５３への合成手順は、一般手順と同様であった。
【０３３４】
化合物Ｓ０１５５４
スキーム２６
【０３３５】
【化５８】
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中間体５２
氷ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中のシトラコンイミド（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。イソバレルアルデヒド（１６０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、撹拌しながら２４時間還流させた。ＨＯＡｃを真空中で蒸留し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製した。収率：（９０ｍｇ、３５．０％）
中間体５３
５２（９０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を４８時間還流させ、次いで、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製した。収率：（８５ｍｇ、９４．４％）。
【０３３６】
中間体５４
５３（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ、３０％）を加え、反応混合物を、撹拌しながら１２時間還流させた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、希ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製した。収率：（２６ｍｇ、８１．３％）。
【０３３７】
化合物Ｓ０１５５４
中間体５４から化合物Ｓ０１５５４への合成手順は、一般手順と同様であった。
【０３３８】
化合物Ｓ００８７３
スキーム２７
【０３３９】
【化５９】
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中間体５５
エステル（５．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、アニリン（６．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応が完了するまで、反応混合物を還流させた。後処理後、化合物５６を得、これは、次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
【０３４０】
中間体５７
５５とＰＯＣｌ３（５ｍＬ）との混合物を、５時間還流させ、次いで、氷水に注いだ。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、化合物５６を得、これを、次のステップで直接使用した。
【０３４１】
５６とヒドラジン水和物との５ｍＬのエタノール中の混合物を、出発材料が消失するまで数時間還流させた。後処理後、化合物５７を得た。
【０３４２】
化合物Ｓ００８７３
中間体５７から化合物Ｓ００８７３への合成手順は、一般手順と同様であった。
化合物Ｓ０１４５５
化合物Ｓ０１４５５の合成経路は、化合物Ｓ００８７３と同様であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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