(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはその塩
【化１】
0005490790.tif 000026
［式中、
Ｙは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子を表し；
Ｒ１は、２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、前記環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子によって場合によって置換されており；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、
−フェニル−基、フェニル−ＣＨ２−基、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、フェニル−Ｃ（Ｏ）−基、５−１０員複素環式基、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）−５−１０員複素環式基を表し、これらの基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基またはＣ２−１２ジアルキルアミノ基、アセトキシ基、アミノスルホニル基から選択される１−４個の置換基によって場合によって置換されており；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基を表し；
ｍは、０−２を表す。］。
【請求項２】
遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはその塩
【化２】
0005490790.tif 000027
［式中、
Ｙは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子を表し；
Ｒ１は、４−ピリジン環または４ピリミジン環を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、
−フェニル−基、フェニル−ＣＨ２−基、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、フェニル−Ｃ（Ｏ）−基、ピリジン基、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）−ピリジン基、−Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキシン基を表し、これらの基は、場合によって、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１−４個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基を表し；
ｍは、１または２を表す。］。
【請求項３】
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
（＋／−）−９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）アミド
（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ベンズアミド
（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸フェニルエステル
（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸（４−フルオロ−フェニル）エステル
（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸（２−クロロ−ベンジル）エステル
（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸（２−メトキシ−エチル）エステル
（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸（２−メトキシ−フェニル）エステル
（＋／−）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ニコチンアミド
（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ベンズアミド
（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ニコチンアミド
（＋／−）−９−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（ピリジン−３−イル）アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド
（＋／−）−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（＋／−）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−アミド
（＋／−）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−カルボン酸Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
（＋／−）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ニコチンアミド
（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド
（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド
（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボン酸Ｎ−（フェニル）アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボン酸Ｎ−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボチオ酸Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
からなる群から選択される、請求項１および２に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和物もしくはその水和物。
【請求項４】
ピリミドン誘導体
【化３】
0005490790.tif 000028
［式中、
Ｒ１は、４−ピリジン環または４ピリミジン環を表し、
Ｒ２は、水素原子を表し、
ｍは、０−２を表し、
Ｒは、Ｃ１−６アルキル基を表す。］。
【請求項５】
請求項１から３に記載の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬品。
【請求項６】
請求項１に記載の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物の群から選択される、ＧＳＫ３β阻害剤。
【請求項７】
神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項８】
神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性認知症；急性脳卒中、外傷；脳血管発作、脳外傷、脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
インスリン非依存性糖尿病；肥満症；躁うつ病；統合失調症；脱毛症；癌；実質性腎疾患または筋萎縮症の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１０】
癌が乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴもしくはＢ細胞白血病またはウイルス誘導腫瘍である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
マラリアの予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１２】
骨疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１３】
尋常性天疱瘡の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１４】
癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１５】
失認および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１６】
中間体（ＶＩＩ）
【化４】
0005490790.tif 000029
（式中、
Ｒ１は、４−ピリジン環または４ピリミジン環を表し、
Ｒ２は、水素原子を表し、
ｍは、０−２を表す）
または請求項４で定義される中間体（ＩＩ）を、Ｒ３−ＮＨ２およびＲ４−Ｌ（式中、Ｒ３およびＲ４は請求項２で定義される通りであり、Ｌはトシル、メシルまたはブロミドを表す）と反応させることによって、請求項１から３で定義される一般式（Ｉ）の化合物を合成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＳＫ３βの異常な活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＳＫ３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たすプロリン指向性セリントレオニンキナーゼである。この酵素は最初、リン酸化することができ、したがって、グリコーゲン合成酵素を阻害することができる酵素として同定された。その後、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病およびいくつかのタウパシー（ｔａｕｐａｔｈｙ）において過剰リン酸化されることも判明しているエピトープにおいてタウタンパク質をリン酸化する酵素である、タウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であったことが認識された。
【０００３】
興味深いことに、ＧＳＫ３βをプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）でリン酸化すると、ＧＳＫ３βのキナーゼ活性が失われ、この阻害が神経栄養因子の効果の一部を媒介し得るという仮説が立てられている。さらに、細胞の生存に関与するタンパク質である、β−カテニンをＧＳＫ３βによってリン酸化すると、ユビキチニン化依存プロテアソーム経路によってβ−カテニンが分解される。
【０００４】
したがって、ＧＳＫ３β活性を阻害すると、神経栄養活性が生じ得ると思われる。実際、ＧＳＫ３βの非競合阻害薬であるリチウムが、いくつかのモデルにおいて神経突起生成を増強し、Ｂｃｌ−２などの生存因子の誘発およびｐ５３およびＢａｘなどのアポトーシス促進因子の発現の阻害により神経生存をも増加させるという証拠がある。
【０００５】
最近の研究では、β−アミロイドがＧＳＫ３β活性およびタウタンパク質リン酸化を増加させることが証明されている。さらに、この過剰リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性作用は、塩化リチウムおよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡによって遮断される。こうした観察は、ＧＳＫ３βがアルツハイマー病の２つの主な病理過程、すなわち、異常なＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングとタウタンパク質過剰リン酸化とを結びつけるものとなり得ることを強く示唆している。
【０００６】
タウの過剰リン酸化はニューロンの細胞骨格の不安定化をもたらすが、上記の通り、ＧＳＫ３βの過剰な活性がアポトーシスおよび抗アポトーシス因子の発現の変調によって生存に影響を与え得るため、異常なＧＳＫ３β活性の病理学的な結果は、タウタンパク質の病的なリン酸化によるものだけではない可能性が最も高い。さらに、β−アミロイドによって誘発されるＧＳＫ３β活性の増加は、リン酸化をもたらし、したがって、エネルギー産生およびアセチルコリン合成における枢要な酵素である、ピルビン酸デヒドロゲナーゼを阻害することが示されている。
【０００７】
これらの実験的観察全体で、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病に伴う神経病理学的事象および失認および注意欠陥、ならびにＧＳＫ３βが調節解除されている他の急性および慢性の神経変性疾患および他の疾患の治療に応用され得ることが示されている（Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ．３、２００４年６月、４７９−４８７頁；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．２５  Ｎｏ．９、２００４年９月、４７１−４８０頁；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４年、８９巻、１３１３−１３１７頁；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．４、３７３−３８４頁、２００２年）。
【０００８】
神経変性疾患には、限定しない方式で、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウイルソン病、ハンチントン病（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２７７、Ｎｏ．３７、９月１３日発行、３３７９１−３３７９８頁、２００２年）、プリオン病（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２巻、１２９−１３６頁、２００３年）および血管性認知症を含めた他の認知症；急性脳卒中および他の外傷；脳血管発作（例えば、年齢に関連する黄斑変性）；脳および脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２２、３０１−３０９頁、２００５年）末梢神経障害；網膜症および緑内障が含まれる。最近の研究では、ＧＳＫ３βの阻害は、胚性幹細胞（ＥＳＣ）のニューロン分化をもたらし、ヒトおよびマウスのＥＳＣの再生およびこれらの多分化能の維持を支援することも示されている。これは、ＧＳＫ３βの阻害剤が再生医学に応用され得ることを示唆している（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０巻、５５−６３頁、２００４年）。
【０００９】
ＧＳＫ３βの阻害剤は、双極性障害（躁うつ病）などの他の神経系障害の治療に応用することもできる。例えば、リチウムは、気分安定剤および双極性障害の第１の治療として５０年以上用いられている。リチウムの治療作用は、ＧＳＫ３βの直接的な阻害剤である用量（１−２ｍＭ）で観察されている。リチウムの作用機序は明らかでないが、ＧＳＫ３βの阻害剤を使用して、リチウムの気分安定化効果を模倣することができた。Ａｋｔ−ＧＳＫ３βシグナル伝達の変更もまた、統合失調症の病因に関与しているとされてきた。
【００１０】
さらに、ＧＳＫ３βの阻害は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍などの癌を治療するのに有用となり得る。例えば、結腸直腸癌患者の腫瘍でＧＳＫ３βの活性形態が上昇することが示されており、結腸直腸癌細胞中のＧＳＫ３βの阻害は、ｐ５３依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍増殖に拮抗する。ＧＳＫ３βの阻害はまた、前立腺癌細胞系におけるＴＲＡＩＬ誘発アポトーシスを増強する。ＧＳＫ３βはまた、紡錘体の動力学においてある役割を果たし、ＧＳＫ３βの阻害剤は染色体移動を防ぎ、微小管を安定化させ、タキソールの低用量で観察されるものと類似する前中期様静止をもたらす。ＧＳＫ３β阻害剤の他のあり得る適用には、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）、肥満症および脱毛症のための治療が含まれる。
【００１１】
ヒトＧＳＫ３βの阻害剤は、プラスモディウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）で見出されたこの酵素のオルソログである、ｐｆＧＳＫ３を阻害することもでき、結果として、これらの阻害剤はマラリアの治療に用いることができた（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７巻、１８１−１９６頁、２００４年）。
【００１２】
近年、人類遺伝学および動物研究は、骨量自然増加の主な制御因子としてのＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割を指摘している。ＧＳＫ３βを阻害すると、正準のＷｎｔシグナル伝達の結果として活性化が生じる。不完全なＷｎｔシグナル伝達が、骨量が減少する障害に関与しているとされてきたことから、ＧＳＫ３β阻害剤は、骨量が減少する障害、骨関連疾患、骨粗鬆症を治療するために用いることもできる。
【００１３】
最近のデータによれば、ＧＳＫ３β阻害剤は、尋常性天疱瘡の治療または予防に用いることができる。
【００１４】
最近の研究では、ＧＳＫ３β阻害剤治療は、好中球および巨核球の回復を改善することが示されている。したがって、ＧＳＫ３β阻害剤は、癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の治療のために有用である。
【００１５】
以前の研究では、ＧＳＫ３活性は記憶固定の電気生理学的相関であるＬＴＰを減少させることが示されており、この酵素の阻害剤が認知促進活性を有し得ることが示唆されている。この化合物の認知促進効果は、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢関連記憶障害、軽度の認知障害、脳外傷、統合失調症およびかかる欠損が観察される他の状態に特徴的な記憶欠損の治療に応用することができる。
【００１６】
ＧＳＫ３βの阻害剤は、実質性腎疾患の治療（Ｎｅｌｓｏｎ  ＰＪ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ２００７年１２月１９日）および筋萎縮症の予防または治療（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（２８３）２００８年、３５８−３６６頁）に応用することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ．３、２００４年６月、４７９−４８７頁
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．２５  Ｎｏ．９、２００４年９月、４７１−４８０頁
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４年、８９巻、１３１３−１３１７頁
【非特許文献４】Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．４、３７３−３８４頁、２００２年
【非特許文献５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２７７、Ｎｏ．３７、９月１３日発行、３３７９１−３３７９８頁、２００２年
【非特許文献６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２巻、１２９−１３６頁、２００３年
【非特許文献７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２２、３０１−３０９頁、２００５年
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０巻、５５−６３頁、２００４年
【非特許文献９】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７巻、１８１−１９６頁、２００４年
【非特許文献１０】Ｎｅｌｓｏｎ  ＰＪ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ２００７年１２月１９日
【非特許文献１１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（２８３）２００８年、３５８−３６６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用な化合物を提供することである。より具体的には、本目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療を可能にする医薬品の有効成分として有用な新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する化合物を同定している。その結果、発明者らは、以下の式（Ｉ）によって表される化合物が所望の活性を有し、前述の疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用であったことを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
したがって、本発明は、本発明の目的として、遊離塩基または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩、これらの溶媒和物もしくはこれらの水和物を提供する
【００２１】
【化１】
0005490790.tif 000002
［式中、
Ｙは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子を表し；
Ｒ１は、２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、この環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子によって場合によって置換されており；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、
−フェニル−基、フェニル−ＣＨ２−基、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、フェニル−Ｃ（Ｏ）−基、５−１０員複素環式基、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）−５−１０員複素環式基を表し、これらの基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基またはＣ２−１２ジアルキルアミノ基、アセトキシ基、アミノスルホニル基から選択される１−４個の置換基によって場合によって置換されており；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基を表し；
ｍは、０−２を表す。］。
【００２２】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体および生理的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬品が提供される。医薬品の好ましい実施形態として、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置のために用いる前述の医薬品、ならびに神経変性疾患、さらに、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満症；マラリア、双極性障害（躁うつ病）；統合失調症；脱毛症または結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発腫瘍などの癌および骨関連疾患などの他の疾患の予防的および／または治療的処置のために；実質性腎疾患の治療のためにおよび筋萎縮症の予防または治療に；失認および記憶欠損の治療のために用いられる前述の医薬品が提供される。医薬品は再生医学に応用することもできる。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態として、疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウイルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含めた他の認知症；急性脳卒中および他の外傷；脳血管発作（例えば、年齢関連黄斑変性）；脳および脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症；末梢神経障害；網膜症および緑内障からなる群から選択される前述の医薬品、および有効成分として上記物質を１種または複数の医薬品添加物と共に含む医薬組成物の形態の前述の医薬品が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態として、骨関連疾患が骨粗鬆症である前述の医薬品が提供される。
【００２５】
本発明は、有効成分として、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を含むＧＳＫ３β活性の阻害剤をさらに提供する。
【００２６】
本発明のさらなる態様によれば、患者に式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質の予防および／または治療有効量を投与するステップを含む、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための方法；および前述の医薬品の製造のための式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質の使用が提供される。
【００２７】
本明細書では、Ｃｘ−ｔ基は、ｘからｔ個までの炭素原子の基を表す基を表す。
【００２８】
アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基などの直鎖状、分枝状または環状Ｃ１−６アルキル基によって場合によって置換されている、直鎖状または分枝状または環状アルキル基を表す。
【００２９】
５−１０員複素環式基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１−７個のヘテロ原子を含む不飽和、完全飽和もしくは部分飽和の単環式基または多環式基（例えば、４−１０員）を表す。複素環式基の例には、ピリジン、ピリンジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピロロピロール、ピロロイミダゾール、ピロロピラゾール、ピロロトリアゾール、イミダゾイミダゾール、イミダゾピラゾール、イミダゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピリミドトリアジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリダジノピリダジン、ピリダジノトリアジン、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、テトラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、トリアゾロピラジン、テトラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、ピロロトリアジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、テトラゾロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリダジン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロトリアジン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、イソオキサゾロトリアジン、オキサジアゾロピリジン、オキサジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリダジン、オキサジアゾロトリアジン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、チアゾロトリアジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、イソチアゾロトリアジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、チアジアゾロピラジン、チアジアゾロピリダジン、チアジアゾロトリアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキセピン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ジアゼパンが含まれる。これらの複素環は、例えば、例示として、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリンなどの部分もしくは完全飽和の形態でも存在することができる。
【００３０】
Ｃ１−６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの１−４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基を表し；
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し；
Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基は、すべての水素原子が、例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５などのハロゲンによって置換されているアルキル基を表し；
【００３１】
【化２】
0005490790.tif 000003
では、Ｙは２個の水素原子を表す：
【００３２】
【化３】
0005490790.tif 000004
。
【００３３】
Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子によって置換されていないアルキル基を表し；
Ｃ１−６モノアルキルアミノ基は、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基などの１個のＣ１−６アルキル基によって置換されているアミノ基を表し；
Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基などの２つのＣ１−６アルキル基によって置換されているアミノ基を表し；
Ｃ１−６アルキルスルホニル基は、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基を表し；
アセトキシ基は、ＯＣ（Ｏ）Ｍｅを表し；
アミノスルホニル基は、ＳＯ２ＮＨ２を表す。
【００３４】
脱離基Ｌは、容易に切断され置換され得る基を表し、このような基は、例えば、トシル、メシル、ブロミドなどであってよい。
【００３５】
前述の式（Ｉ）によって表された化合物は、塩を形成することができる。塩の例には、酸性基が存在するとき、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびＬ−グルカミンなどのアンモニアおよびアミンの塩；またはリジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が含まれる。酸性化合物の塩基付加塩は、当技術分野で周知の標準手順によって調製される。
【００３６】
塩基性基が存在するとき、例には、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸との塩；酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸などの有機酸との塩が含まれる。
【００３７】
塩基性化合物の酸付加塩は、塩が、直接分離する、または第２の有機溶媒で沈殿させる、またはその溶液の濃度で得ることができる場合には、それだけには限らないが、適当な酸を含む水性アルコール溶液中に遊離塩基を溶解し、その溶液を蒸発させることによってまたは有機溶媒中で遊離塩基および酸を反応させることによって塩を単離することを含む、当技術分野で周知の標準手順で調製される。酸付加塩を調製するために使用することができる酸には、好ましくは、遊離塩基と組み合わせたとき、遊離塩基において固有の有益な特性が陰イオンに起因し得る副作用によって損なわれないように、薬学的に許容される塩、すなわち、陰イオンが塩の医薬用量で動物生体に対して比較的無害である塩を生成するものが含まれる。塩基性化合物の医学的に許容される塩が好ましいが、すべての酸付加塩は本発明の範囲内である。
【００３８】
前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体およびこれらの塩の他に、これらの溶媒和物および水和物もまた、本発明の範囲内とする。
【００３９】
前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体は、１種または複数の不斉炭素原子を有し得る。かかる不斉炭素原子の立体化学に関して、これらは、独立に（Ｒ）または（Ｓ）立体配置となり得、その誘導体は、光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体、として存在し得る。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などは、本発明の範囲内とする。
【００４０】
本発明の第１の実施形態において、遊離塩基または酸との付加塩の形態の、Ｒ１が置換４−ピリジン環または非置換４−ピリミジン環を表す化合物が提供される。
【００４１】
本発明の第２の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態の、次式の化合物が提供される。
【００４２】
【化４】
0005490790.tif 000005
［式中：
Ｙは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子を表し；
Ｒ１は、４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し、
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、
−フェニル−基、フェニル−ＣＨ２−基、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、フェニル−Ｃ（Ｏ）−基、ピリジン基、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）−ピリジン基、−Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキシン基を表し、これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１−４個の置換基によって場合によって置換されており；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基を表し；
ｍは、１または２を表す。］
本発明の化合物の例を以下表１および表２に示す。しかし、本発明の範囲は、これらの化合物によって制限されない。ＩＵＰＡＣ規則に従って名称を付す。
【００４３】
本発明のさらなる目的には、以下に定義される通り、表１の式の化合物の基が含まれる。
１．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
２．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
３．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
４．（＋／−）−９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
５．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）アミド
６．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）アミド
７．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）アミド
８．（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ベンズアミド
９．（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
１０．（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
１１．（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸フェニルエステル
１２．（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸（４−フルオロ−フェニル）エステル
１３．（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸（２−クロロ−ベンジル）エステル
１４．（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸（２−メトキシ−エチル）エステル
１５．（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸（２−メトキシ−フェニル）エステル
１６．（＋／−）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ニコチンアミド
１７．（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ベンズアミド
１８．（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ニコチンアミド
１９．（＋／−）−９−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
２０．（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ベンズアミド
２１．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミド
２２．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
２３．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（ピリジン−３−イル）アミド
２４．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【００４４】
本発明のさらなる目的には、以下に定義される通り、式の表２の化合物の基が含まれる。
１．（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
２．（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド
３．（＋／−）−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
４．（＋／−）−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−アミド
５．（＋／−）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−カルボン酸Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−アミド
６．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
７．（＋／−）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ニコチンアミド
８．（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド
９．（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド
１０．（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド
１１．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボン酸Ｎ−（フェニル）アミド
１２．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボン酸Ｎ−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
１３．（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボチオ酸Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【００４５】
さらなる目的として、本発明はまた、前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン化合物を調製するための方法にも関する。
【００４６】
これらの化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って、調製することができる。
調製方法
前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン化合物は、スキーム１に記載されている方法に従って調製することができる。
【００４７】
【化５】
0005490790.tif 000006
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍの定義は、（Ｉ）の化合物について既に記載しているものと同一であり、Ｙは硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒは、例えば、水素またはメチルもしくはエチルなどのアルキル基を表し、Ｌは脱離基を表す。）
【００４８】
この方法に従って、上記の式（ＩＩ）によって表されるピリミドン誘導体［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｙは硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒは、例えば、メチルまたはエチルなどのアルキル基を表す。］を、トルエン、ジメチルホルムアミド、キシレンなどの溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。］と通常の空気下で８０−１３０℃の適当な温度で反応させて、前述の式（Ｉ）の化合物［Ｒ４は、水素原子を表す。］を得る。
【００４９】
この方法に従って、上記の式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｙは硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒ４は水素原子を表す。］を、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で水素化ナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で脱プロトン化することもでき、得られた陰イオンを、式（ＩＶ）の適当な求電子体［式中、Ｌは脱離基を表し、このような基は、例えば、トシル、メシル、ブロミドなどとなり得る。］と反応させて、前述の式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。］を生成することができる。
【００５０】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、市販されている、または当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２に定義した方法に従って調製することができる。
【００５２】
【化６】
0005490790.tif 000007
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびｍの定義は、式（Ｉ）の化合物について既に記載しているものと同一であり、Ｙは硫黄原子または酸素原子を表し、ＲおよびＲ’は例えば、水素またはメチルもしくはエチルなどのアルキル基を表す。）
【００５３】
この方法に従って、式（Ｖ）の３−ケトエステル［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｒ’は例えば、メチルまたはエチルなどのアルキル基である。］を、Ｒが、例えば、メチルまたはエチルなどのアルキル基である式（ＶＩ）の化合物と反応させる。反応を、炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下でメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒またはトルエン、キシレンなどの不活性溶媒中でまたは含まずに２５℃−１４０℃の適当な温度で通常の空気下で実施して、前述の式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００５４】
さらに、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２は水素原子を表す。］を、ハロゲン化して、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２は臭素原子または塩素原子などのハロゲン原子である。］を得ることができる。反応は、ブロモスクシンイミドまたはクロロスクシミドまたは臭素の存在下で酢酸またはプロピオン酸などの酸性媒体中で行うことができる。
【００５５】
さらなる目的として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の中間体として式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００５６】
式（Ｖ）の化合物は、市販されている、または当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００５７】
例えば、式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ１は、場合によって、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子によって置換されているピリジン環またはピリミジン環を表す。］は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲンによって場合によって置換されているイソニコチン酸またはピリミジン−カルボン酸をそれぞれ、対応するマロン酸モノエステルと反応させることによって調製することができる。反応は、例えば、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールなどのカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、２０−７０℃の温度で当業者に周知の方法を用いて実施することができる。
【００５８】
さらに、式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ２はフッ素原子を表す。］は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３０、Ｎｏ．４５、６１１３−６１１６頁、１９８９年に記載の方法と類似した方法によって得ることができる。
【００５９】
さらに、式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ２は水素原子である。］は、特許ＤＥ２７０５５８２に記載の方法と類似した方法によって得ることができる。
【００６０】
式（ＶＩ）の化合物は、当業者に周知の方法に従って合成することができる。式（ＶＩ）の化合物は、例えば、これは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４年、３７巻（１７号）、２７７４−２７８２頁に記載の方法と類似した方法によって合成することができる。
【００６１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、およびｍは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。］は、式（ＶＩＩ）の化合物から開始するスキーム３中で定義される方法に従って調製することができる。用いることができる条件は化学実施例中で示される。
【００６２】
【化７】
0005490790.tif 000008
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙおよびｍの定義は既に記載しているものと同一であり、Ｌは脱離基を表し、Ａは上記の式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体の調製を可能にする適当な求電子基を表す。）
【００６３】
この方法に従って、上記の式（ＶＩＩ）によって表されるピリミドン誘導体［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。］を、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウムなどの強塩基により脱プロトン化することができ、得られた陰イオンは、適当な求電子体と反応することができる。得られた陰イオンは、式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物について定義されており、Ｌは容易に切断され置換され得る脱離基を表し、このような基は、例えば、トシル、メシル、ブロミドなどであってよい。］と反応することができる。得られた化合物は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムなどの強塩基により２回目の脱プロトン化をすることができ、得られた陰イオンは、式（ＶＩＩＩ）の適当な求電子体［式中、Ｒ３およびＡは、式（Ｉ）の化合物についてまたは以下（図１）に定義した通りである。］と反応して、前述の式（Ｉ）の化合物を生成することができる。
【００６４】
さらに、この方法に従って、上記の式（ＶＩＩ）によって表されるピリミドン誘導体［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。］は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムなどの強塩基により脱プロトン化することができ、得られた陰イオンは、式（ＶＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ３およびＡは、上記でおよび以下に定義した通りである。］と直接反応して、前述の式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ４は水素原子を表す。］を生成することができる。
【００６５】
式（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されている、または当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００６６】
Ａが適当な求電子基を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物。Ａは以下の図１で表される。
【００６７】
【化８】
0005490790.tif 000009
【００６８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム４で定義される方法に従って調製することができる。
【００６９】
【化９】
0005490790.tif 000010
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびｍの定義は既に記載しているものと同一であり、Ｒは、例えば、メチルまたはエチルなどのアルキル基を表す。）
【００７０】
この方法に従って、式（Ｖ）の３−ケトエステル［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｒは、例えば、メチルまたはエチルなどのアルキル基である。］を、式（ＸＩ）の化合物［式中、ｍは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。］と反応させる。反応を、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒またはトルエンなどの不活性溶媒中でまたは含まずに２５℃−１４０℃の適当な温度で通常の空気下で実施して、前述の式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００７１】
さらなる目的として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の中間体として式（ＶＩＩ）の化合物に関する。
【００７２】
式（ＩＸ）の化合物は、ｍが０、１または２を表す場合、ＷＯ９６／１４８４４およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８年）、４１巻（９号）、１３６１−１３６６頁に記載の方法に従って合成することができる。
【００７３】
上記の反応において、官能基の保護または脱保護は、必要である場合があり得る。適当な保護基はＰｇは、官能基のタイプに応じて選択することができ、文献に記載の方法は適用することができる。保護基の例、保護および脱保護の方法の例としては、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅら、第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）２００７年が示される。
【００７４】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防的および／または治療的処置を可能にする、医薬品の調製のための有効成分として有用である。さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウイルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含めた他の認知症などの神経変性疾患；急性脳卒中および他の外傷；脳血管発作（例えば、年齢関連黄斑変性）；脳および脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害；網膜症および緑内障；およびインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満症；マラリア、躁うつ病；統合失調症；脱毛症；結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病、いくつかのウイルス誘発腫瘍および骨関連疾患におけるなどの癌；実質性腎疾患または筋萎縮症などの他の疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の調製のための有効成分としても有用である。医薬品は、再生医学に応用することもできる。医薬品は、尋常性天疱瘡の治療または予防に応用することもできる。医薬品は、癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の治療に応用することもできる。医薬品は、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢関連記憶障害、軽度認知障害、脳外傷、統合失調症およびかかる欠損が観察される他の状態におけるなどの失認および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のために応用することもできる。
【００７５】
本発明はさらに、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる神経変性疾患および治療を必要とする哺乳動物の生体に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む前述の疾患を治療するための方法に関する。
【００７６】
本発明の医薬品の有効成分として、前述の式（Ｉ）によって表される化合物および薬理学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を使用することができる。物質自体は、本発明の医薬品として投与することができるが、有効成分としての前述の物質および１種または複数の医薬品添加物を含む医薬組成物の形態で医薬品を投与することが望ましい。本発明の医薬品の有効成分として、前述の物質の２種以上は組み合わせて用いることができる。上記医薬組成物は、上記の疾患の治療のための他の医薬品の有効成分を補充することができる。医薬組成物のタイプは特に制限されず、組成物は、経口もしくは非経口投与用の任意の配合物として提供することができる。例えば、医薬組成物は、例えば、顆粒剤、細粒、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤などの経口投与用の医薬組成物の形態で製剤化することができ、または静脈内、筋肉内もしくは皮下投与用の注射剤、点滴注入、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻薬、吸入剤、坐剤などの非経口投与用の医薬組成物の形態で製剤化することができる。注射剤または点滴注入は、凍結乾燥製剤の形態などで粉状製剤として調製することができ、使用直前に生理食塩水などの適当な水性媒体中に溶解することによって使用することができる。ポリマーでコーティングされたものなどの持続放出製剤は、脳内に直接投与することができる。
【００７７】
医薬組成物の製造のために用いられる医薬品添加物のタイプ、有効成分に対する医薬品添加物の含量比、および医薬組成物を調製する方法は、当業者によって適当に選択することができる。無機物質もしくは有機物質または固形もしくは液体物質を、医薬品添加物として用いることができる。一般に、医薬品添加物は、有効成分の重量に対して１重量％から９０重量％の比で組み入れることができる。
【００７８】
固形医薬組成物の調製に用いられる添加剤の例には、例えば、乳糖、スクロース、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどが含まれる。経口投与のための液体組成物を調製する場合、水または植物油などの従来の不活性賦形剤は用いることができる。液体組成物は、不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤などの助剤を含むことができる。液体組成物は、ゼラチンなどの吸収性物質で作られたカプセル剤に充填することができる。例えば、注射剤、坐剤などの非経口投与のための組成物の調製用に用いられる溶媒または懸濁媒体の例には、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどが含まれる。坐剤用に用いられる基剤の例には、例えば、カカオ脂、乳化したカカオ脂、ラウリン脂質、ウィテプゾールが含まれる。
【００７９】
本発明の医薬品の投与の用量および回数は、特に制限されず、これらは、予防的および／または治療的処置の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重症度などの条件に応じて適当に選択することができる。一般に、成人への経口投与のための１日量は０．０１から１，０００ｍｇ（有効成分の重量）となり得、用量は、１日１回または部分に分けた１日数回、または数日に１回投与することができる。医薬品が注射剤として用いられるとき、投与は、好ましくは、成人に０．００１から１００ｍｇ（有効成分の重量）を１日量として連続的にまたは間欠的に行うことができる。
【００８０】
実施例
【実施例１】
【００８１】
（表１の化合物Ｎｏ．３）
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
１．１  （＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−１，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１：１）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９４年）、３７巻（１７号）、２７７４−２７８２頁に記載されている合成）２３．５０ｇ（１２１．９９ｍｍｏｌ）のトルエン２４０ｍＬ中懸濁液に、ナトリウムメトキシド２７．９１ｍＬ（１２１．９９ｍｍｏｌ）（２５重量％。メタノール中溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、エチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオナート２３．６８ｇ（１２１．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。混合物を水に溶解し、得られた固形物をろ過し、ジエチルエーテルですすいだ。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２％−１０％のメタノールを含むジクロロメタン）によって精製して固形物１２．００ｇ（３４％）を生成した。
Ｍｐ：１７４−１７６℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４２（ｓ，０．６Ｈ）、９．３０（ｓ，０．４Ｈ）、９．０２（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，０．６Ｈ）、８．０９（ｄ，０．４Ｈ）、７．２１（ｓ，０．４Ｈ）、６．６０（ｍ，０．６Ｈ）、４．１２（ｍ）、３．９０（ｍ）、３．７８（ｍ）、３．７４（ｓ，１．２Ｈ）、３．８８（ｓ，１．８Ｈ）、２．３８（ｍ）、２．１１−１．９０（ｍ）、１．７８（ｍ）、１．２１（ｍ）
（６０／４０の割合の４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミドとの混合物中）
【００８２】
１．２  ４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
封管中の（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−１，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸メチルエステル０．１５０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン１０．００ｍＬ中懸濁液に、４−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミン０．８２５ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルに溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１００／０／０−９８／２／０２の割合のジクロロメタン／メタノール／アンモニア）によって精製して固形物０．０６９ｇ（３２％）を生成した。
Ｍｐ：２５１−２５３℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．７５（ｍ，１Ｈ）、９．３１、（ｍ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２２−１．９８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２】
【００８３】
（表１の化合物Ｎｏ．４）
（＋／−）−９−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−アミド（実施例１）０．１００ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１．００ｍＬ中懸濁液に、ナトリウムヒドルール（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｕｒｅ）０．０１０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ヨウ化メチル０．０２０ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンに溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（８０／２０−７０／３０の割合のシクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、固形物０．０５３ｇ（５１％）を生成した。
Ｍｐ：２１０−２１２℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【００８４】
（表１の化合物Ｎｏ．５）
４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）アミド
実施例１（ステップ１．２）に記載の方法と類似した方法によって、４−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミンの代わりに２−メトキシベンジルアミンを用いて、化合物（６２％）０．０８５ｇを白色粉末として得た。
Ｍｐ：１８１−１８３℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１０−３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，３Ｈ）。
【実施例４】
【００８５】
（表１の化合物Ｎｏ．９）
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
４．１  ２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルアミン一塩酸塩２５．０ｇ（１８５．７２ｍｍｏｌ）のエタノール１３８ｍＬ中懸濁液に炭酸カリウム２５．６７ｇ（１８５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、エチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオナート３６．０６ｇ（１８５．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。混合物を酢酸エチルに溶解し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。得られた固形物をジエチルエーテル中ですり混ぜ、ろ過して白色−褐色粉末として所望の化合物９．２３ｇ（２２％）を生成した。
Ｍｐ：１７７−１７９℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【００８６】
４．２  （＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
−７８℃のアルゴン下で２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン０．３００ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７．００ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中で１Ｍ）２．７６ｍＬ（２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン２．００ｍＬ中のカルバミン酸、（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル）−、フェニルメチルエステル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２年）、６７巻（１４号）、４９５７−４９５９頁に記載の合成）０．４０８ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を−７８℃で３時間撹拌した。混合物を水を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０−５０％の酢酸エチルを含むシクロヘキサン）によって精製して、白色固形物（２５％）０．１３２ｇを生成した。
Ｍｐ：１３８−１４０℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５】
【００８７】
（表１の化合物Ｎｏ．８）
（＋／−）４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−ベンズアミド
氷酢酸２．００ｍＬに溶解した（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例４）０．０８０ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）溶液に、臭化水素酸（氷酢酸中溶液３３重量％）０．１８０ｍＬ（１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し蒸発乾固した。トルエンを残留物に加え蒸発させた。エタノールを残留物に加え蒸発させた。化合物は次のステップでそのまま使用した。
【００８８】
ジメチルホルムアミド２．００ｍＬに溶解した９−アミノメチル−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン臭化水素酸塩０．０６７ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）溶液（１：１）に、４−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．０５３ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ジエチルシアノホスホナート０．０３０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１４０ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルでの精製（溶離液：５％メタノールを含むジクロロメタン）により、固形物として遊離塩基の形態で得られた純粋な生成物０．０４９ｇ（５７％）を得た。
Ｍｐ：１８８−１９０℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００８９】
（表２の化合物Ｎｏ．３）
（＋／−）−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
６．１  ２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２Ｈ−アゼピン−７−アミン、３，４，５，６−テトラヒドロ、一塩酸塩（ＷＯ９６／１４８４４またはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８年）、４１巻（９号）、１３６１−１３６６頁に記載の合成）７７．９ｇ（５２４．１ｍｍｏｌ）のエタノール３９０ｍＬ中懸濁液に、炭酸カリウム７２．４ｇ（５２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、エチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオナート１０１．７ｇ（５２４．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。混合物をジクロロメタンに溶解し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。残留物をシリカのパッドでろ過し、ジクロロメタンですすぎ、次いで酢酸エチルですすいだ。蒸発後、得られた固形物をジエチルエーテル中ですり混ぜ、ろ過して白色−褐色粉末として所望の化合物３６．４ｇ（２８％）を生成した。
Ｍｐ：１４８−１５０℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．８３（ｍ，６Ｈ）。
【００９０】
６．２  （＋／−）−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
−７８℃のアルゴン下で２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン１０．００ｇ（４１．２７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）８２．５ｍＬ（８２．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（４１２．７ｍｍｏｌ）２５．７ｍＬを加えた。反応を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃で２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１％のメタノールを含むジクロロメタン）によって精製して、白色固形物（４０％）１１．０ｇを生成した。
Ｍｐ：１８２−１８４℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．４８（ｍ，５Ｈ）。
【００９１】
６．３  （＋／−）−（１０−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例４（ステップ４．２）に記載の方法と類似した方法によって、２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わりに（＋／−）−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを用いて、化合物（３０％）０．０５０ｇを白色粉末として得た。
Ｍｐ：１１８−１２０℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，６Ｈ）、４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７】
【００９２】
（表２の化合物Ｎｏ．８）
（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド０．１３９ｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／イソプロパノール（９５／５）を溶離液とするキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｔ３０４  ２０μｍ）によって分離して、遊離塩基の形態で得られた純粋な生成物０．０７１ｇを得た。
Ｍｐ：１３０−１４０℃。［α］Ｄ２０＝−９０．５°（ｃ＝５．０４６，ＭｅＯＨ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５０−８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、４．００−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【実施例８】
【００９３】
（表２の化合物Ｎｏ．９）
（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−ベンズアミド０．１３９ｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／イソプロパノール（９５／５）を溶離液とするキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｔ３０４  ２０μｍ）によって分離して、遊離塩基の形態で得られた純粋な生成物０．０６３ｇを得た。
Ｍｐ：１３０−１４０℃。［α］Ｄ２０＝＋９３．３°（ｃ＝４．２９８，ＭｅＯＨ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５０−８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、４．００−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【実施例９】
【００９４】
（表２の化合物Ｎｏ．１２）
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボン酸Ｎ−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
９．１  （＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）エステル
−４０℃のアルゴン下で２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン（実施例６のステップ６．１）０．５００ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）２．２７ｍＬ（２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−５０℃で１０分間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌに希釈したクロロぎ酸４−ニトロフェニル１．０４ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物を次のステップでかかる通りに使用した。
【００９５】
９．２  （＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボン酸Ｎ−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
封管中の（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル０．４５０ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル１０ｍＬ中溶液に、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミン０．３４１ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピリジン−４−イルアミン０．２７０ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンに溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１００／０／０−９８／２／０２の割合のジクロロメタン／メタノール／アンモニア）によって精製して、白色固形物０．１２１ｇ（２６％）を生成した。
Ｍｐ：２３１−２３３℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【００９６】
（表２の化合物Ｎｏ．１３）
（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６、７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−チオカルボン酸Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン（実施例６のステップ１）０．４００ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン１６ｍＬ中溶液に、−５０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１．８２ｍＬ（１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−５０℃で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン２ｍＬに溶解した４−クロロ−２−イソチオシアナト−１−メトキシ−ベンゼン０．４９４ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）を−５０℃で加え、得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムおよびジクロロメタンの飽和溶液に溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（９９／１／０．１−９８／２／０．２の割合のジクロロメタン／メタノール／アンモニア）によって精製して、固形物０．２２４ｇ（３１％）を生成した。
Ｍｐ：２２０−２２３℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【００９７】
（表１の化合物Ｎｏ．１９）
（＋／−）−９−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
封管中の（＋／−）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−１，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボン酸メチルエステル（実施例１、ステップ１．１）０．２００ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン３．５ｍＬ中溶液に、２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン０．８６７ｇ（６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムおよびジクロロメタンの飽和溶液に溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（９５／５／０．５の割合のジクロロメタン／メタノール／アンモニア）によって精製して、灰色固形物０．０３２ｇ（１２％）を生成した。
Ｍｐ：２０８−２１０℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，３Ｈ）
【実施例１２】
【００９８】
（表２の化合物Ｎｏ．１）
（＋／−）−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例４（ステップ４．２）に記載の方法と類似した方法によって、２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの代わり（実施例６、ステップ６．１）に２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを用いて、化合物（３１％）０．５００ｇを白色粉末として得た。
Ｍｐ：１７９−１８１℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【００９９】
本発明を例示している、前述の式（Ｉ）の化合物についての化学構造および物理データのリストを、表１に示す。化合物は、実施例の方法に従って調製されている。
【０１００】
表１中、ｍは１を表し、Ｍｅはメチル基を表し、（Ｒｏｔ．）は鏡像異性体化合物の左旋性または右旋性の特性を示し、（ｄｅｃ．）は、化合物の分解を示す。表１Ａは表１の化合物についての分析データを示している。
【０１０１】
【化１０】
0005490790.tif 000011
【０１０２】
【表１】
0005490790.tif 000012
0005490790.tif 000013
0005490790.tif 000014
0005490790.tif 000015
【０１０３】
【表２】
0005490790.tif 000016
0005490790.tif 000017
0005490790.tif 000018
0005490790.tif 000019
【０１０４】
本発明を例示している、前述の式（Ｉ）の化合物についての化学構造および物理データのリストを、表２に示す。化合物は、実施例の方法に従って調製されている。表２中、ｍは２を表し、Ｍｅはメチル基を表し、（Ｒｏｔ．）は鏡像異性体化合物の左旋性または右旋性の特性を示し、（ｄｅｃ．）は、化合物の分解を示す。表２Ａは、表２の化合物についての分析データを示している。
【０１０５】
【化１１】
0005490790.tif 000020
【０１０６】
【表３】
0005490790.tif 000021
0005490790.tif 000022
【０１０７】
【表４】
0005490790.tif 000023
0005490790.tif 000024
0005490790.tif 000025
【０１０８】
試験実施例：ＧＳＫ３βに対する本発明の医薬品の阻害活性
４つの異なるプロトコールを用いることができる。
【０１０９】
第１のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド７．５μＭおよび１０μＭ  ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ３００，０００ｃｐｍを含む）を、ＧＳＫ３βの存在下で、ｐＨ７．５のトリス−ＨＣｌ２５ｍＭ、ＤＴＴ０．６ｍＭ、ＭｇＣｌ２６ｍＭ、ＥＧＴＡ０．６ｍＭ、ＢＳＡ緩衝液０．０５ｍｇ／ｍｌ中で１時間室温でインキュベートした（総反応容積：１００マイクロリットル）。
【０１１０】
第２のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド４．１μＭおよび（３３Ｐ−ＡＴＰ２６０，０００ｃｐｍを含む）４２μＭ  ＡＴＰを、ＧＳＫ３βの存在下で、ｐＨ６．５のＭｅｓ−ＮａＯＨ８０ｍＭ、酢酸Ｍｇ１ｍＭ、ＥＧＴＡ０．５ｍＭ、２−メルカプトエタノール５ｍＭ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０％グリセロール緩衝液中で２時間室温でインキュベートした。
【０１１１】
第３のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド７．５μＭおよび１０μＭ  ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ３００，０００ｃｐｍを含む）を、ＧＳＫ３βのの存在下で、ｐＨ７．２のヘペス５０ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、ＭｇＣｌ２１ｍＭ、ＥＧＴＡ１ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０緩衝液中で１時間室温でインキュベートした（総反応容積：１００マイクロリットル）。
【０１１２】
第４のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド７．５μＭおよび１０μＭ  ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ３００，０００ｃｐｍを含む）を、市販用のＧＳＫ３β（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の存在下でｐＨ７．２のヘペス５０ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、ＭｇＣｌ２１ｍＭ、ＥＧＴＡ１ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０緩衝液中で９０分間室温でインキュベートした（総反応容積：１００マイクロリットル）。
【０１１３】
阻害剤をＤＭＳＯ中で可溶化した（反応媒体中の最終溶媒濃度、１％）。
【０１１４】
ポリリン酸（８５％  Ｐ２Ｏ５）２５ｇ、８５％Ｈ３ＰＯ４１２６ｍｌ、５００ｍｌまでのＨ２Ｏで作製した溶液１００マイクロリットルで反応を停止させ、次いで、使用前に１：１００に希釈した。次いで、反応混合物のアリコートを、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｐ８１陽イオン交換フィルターに移し、前述の溶液ですすいだ。組み入れた３３Ｐ放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって決定した。
【０１１５】
リン酸化ＧＳ−１ペプチドは以下の配列を有した。すなわち、ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨである。（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ、Ｊ．Ｒ．（１９８９年）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８０巻、２３７−２４１頁。
【０１１６】
本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性をＩＣ５０で表し、例証として、表１中の化合物のＩＣ５０の範囲は、０．１ナノモルから３マイクロモル濃度である。
【０１１７】
例えば、プロトコール４に関して、表１の化合物Ｎｏ．１は、ＩＣ５０  ０．０２７μＭを示し、表１の化合物Ｎｏ．８は、ＩＣ５０  ０．０１９μＭを示し、表１の化合物Ｎｏ．２は、ＩＣ５０  ０．０３０μＭを示す。
【０１１８】
製剤の例
（１）錠剤
以下の成分を、通常の方法によって混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例１の化合物          ３０ｍｇ
結晶セルロース            ６０ｍｇ
トウモロコシデンプン      １００ｍｇ
乳糖                      ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇ
（２）軟カプセル剤
以下の成分を、通常の方法によって混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例１の化合物          ３０ｍｇ
オリーブ油                ３００ｍｇ
レシチン                  ２０ｍｇ
（３）非経口製剤
以下の成分を、通常の方法によって混合して、アンプル１ｍｌ中に含まれる注射剤を調製した。
実施例１の化合物          ３ｍｇ
塩化ナトリウム            ４ｍｇ
注射用蒸留水              １ｍｌ
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常な活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用である。