(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）下記化学式５の保護化プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体のヒドロキシ保護基を除去して、下記化学式６のプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体を得るステップ；及び
（ｉｉ）２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２，６−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｅｎｏｌ）及び水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を還元剤として使用して、下記化学式６の化合物のシクロペンタノン環に存在するケトン基を立体選択的に還元反応させるステップ；
を含む、下記化学式１のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体の製造方法。
【化１】
0005490155.tif 000020
（前記化学式において、
【化２】
0005490155.tif 000021
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｘは、Ｏ又はＮＨを示し、
Ｙは、α−ＯＨ又はジフルオロを示し、
Ｙ’は、α−ＯＰＧ又はジフルオロを示し、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ又はＳを示し、
Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ５のアルキル基を示し、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基又はアリール基を示し、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基を示す。）
【請求項２】
【化３】
0005490155.tif 000022
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｘは、Ｏ又はＮＨを示し、
Ｙは、α−ＯＨを示し、
Ｙ’は、α−ＯＰＧを示し、
Ｚは、ＣＨ２又はＯを表し、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基を示し、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基又はハロゲンで置換又は非置換されたフェニル基を示し、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基を示すことを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
【化４】
0005490155.tif 000023
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
ＸはＯ又はＮＨを示し、
Ｙは、α−ＯＨを示し、
Ｙ’は、α−ＯＰＧを示し、
Ｚは、ＣＨ２又はＯを表し、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基を示し、
Ｒ’は、ＣＦ３、Ｃｌ又はＦで置換又は非置換されたフェニル基を示し、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基を示すことを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
【化５】
0005490155.tif 000024
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
ＸはＯ又はＮＨを示し、
Ｙは、α−ＯＨを示し、
Ｙ’は、α−ＯＰＧを示し、
Ｚは、ＣＨ２又はＯを示し、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基を示し、
Ｒ’は、ＣＦ３で置換又は非置換されたフェニル基を示し、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基を示すことを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
ヒドロキシ保護基が、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項６】
ヒドロキシの保護基がトリエチルシリルであることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
ステップ（ｉ）において、化学式５の保護化プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体のヒドロキシ保護基を酸性条件下で除去することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項８】
酸性条件として、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ：ＰＰＴＳ）を使用することを特徴とする、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
【化６】
0005490155.tif 000025
が炭素間の二重結合を示す化学式５の保護化プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体が、下記化学式３のアルケニル錫化合物をそのクプラートで転換させた後、下記化学式４のシクロペンテノンに共役付加反応（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）させて製造されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
【化７】
0005490155.tif 000026
【請求項１０】
化学式３のアルケニル錫化合物をＭｅ２Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ２溶液に加えて下記化学式７の高次混合クプラート（ｈｉｇｈｅｒ  ｏｒｄｅｒ  ｍｉｘｅｄ  ｃｕｐｒａｔｅ）に転換させることを特徴とする、請求項９記載の製造方法。
【化８】
0005490155.tif 000027
【請求項１１】
ＸがＯであり、Ｒがメチルである化学式１のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体をＲＮＨ２と反応させて、ＸがＮＨである化学式１のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体を製造することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１２】
化学式１のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体を、炭化水素とアルコールの混合溶媒又はジクロロメタンとアルコールの混合溶媒でＨＰＬＣして精製するステップ、をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１３】
炭化水素とアルコールの混合溶媒が、ｎ−ヘキサンと無水エタノールの混合溶媒又はｎ−ヘプタンと無水エタノールの混合溶媒であることを特徴とする、請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
ジクロロメタンとアルコールの混合溶媒が、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合溶媒であることを特徴とする、請求項１２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、経済的かつ効率的に高純度のプロスタグランジン誘導体を製造する方法及びそのための中間体に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
プロスタグランジン誘導体のうち、化学式２のトラボプロスト（Ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ビマトプロスト（Ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）は、眼圧の低下及び毛髪や眉毛の成長促進等、有用な臨床効果によって商業的に広く使用されている。
【０００３】
【化１】
0005490155.tif 000002
【０００４】
これらプロスタグランジン誘導体の製造に関してこれまでかなり多くの合成法が報告されているが、ほとんどの場合、合成経路が非常に長く、多くの合成手順を経る必要があるため、製品の歩留まりが非常に低いことが多かった。特に、商業的に最も広く使用されているものと知られているコーリーラクトン（Ｃｏｒｅｙ  ｌａｃｔｏｎｅ）を使用した合成法の場合［参考文献：Ｅ.Ｊ.  Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ９１，  ５６７５−５６７７，  １９６９］、下記反応式１に示したところのように、コーリーラクトンを出発物質として、プロスタグランジン誘導体を容易に製造することができる。しかし、コーリーラクトンが相当に高価であり、ω鎖を導入した後に生成された１５−ケトン基をα−ＯＨに還元する際、副産物として多量に発生するβ−ＯＨを除去するためにクロマトグラフィーを使用しなければならないのであるが、これは大量生産には適さず、多くの費用を要するだけでなく、歩留まりが非常に低下するため、結果的に高価なコーリーラクトンを多量に消失することによる生産単価の上昇を招いている。副産物として発生するβ−ＯＨを減らすために、立体選択的還元剤としてキラル水素化ホウ素化合物（ｃｈｉｒａｌ  ｂｏｒａｎｅ）等を使用する方法等も開発されているが、これらの方法もまた、キラル水素化ホウ素化合物自体が非常に高価であるという問題を有している。
【０００５】
【化２】
0005490155.tif 000003
【０００６】
前記問題を克服するために、比較的最近になって開発された合成方法として、下記反応式２に示したところのように、α側鎖（α−ｓｉｄｅ  ｃｈａｉｎ）を有するシクロペンテノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｏｎｅ）誘導体にα−ＯＨを含むω鎖を共役付加反応（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）させる方法があり、このうちＬｉｐｓｈｕｔｚらが開発した“高次混合有機クプラート（ｈｉｇｈｅｒ−ｏｒｄｅｒ  ｍｉｘｅｄ  ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）”を利用する方法は、立体選択的にω鎖を導入することに成功している［参考文献：米国特許第４，７８５，１２４号、第４，９０４，８２０号、第４，９５２，７１０号、第５，０５５，６０４号及びＷＯ０２／０９０３２４号］。
【０００７】
【化３】
0005490155.tif 000004
【０００８】
しかし、前記合成方法を利用する場合、プロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体を合成するためには、共役付加反応を通じて得られたプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体のシクロペンタノン環に存在するケトン基を立体選択的にα−ＯＨに還元させなければならないのであるが、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を使用する場合には、α−ＯＨ：β−ＯＨが６：４の割合で得られ、バルキーな水素化物（ｈｙｄｒｉｄｅ）であるＬ−セレクトライド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、Ｎ−セレクトライド（Ｎ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、Ｋ−セレクトライド（Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）又はＬＳ−セレクトライド（ＬＳ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）を使用する場合には、その選択性が９：１まで増加するものの、依然として相当量のβ−ＯＨが混在しているため、これを除去する必要があり、また、このプロセスが非常に困難であり、多くの歩留まりによる損失が発生することになる。
【０００９】
したがって、プロスタグランジンＥ誘導体のシクロペンタノン環に存在するケトン基のより立体選択的な還元方法の開発が求められてきた。
【００１０】
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明者らは、共役付加反応を利用したプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体の合成において、前記問題を解決するために鋭意研究、検討した結果、共役付加反応後に得られるプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体の保護基をまず除去してから、シクロペンタノン環に存在するケトン基を立体選択的に還元させることにより、β−ＯＨがほとんど存在しない高純度のＰＧＦ誘導体を効率的かつ経済的に製造することができることを発見し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、高純度のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体を経済的かつ効率的に製造する方法を提供することである。
【００１２】
また、本発明の他の目的は、前記製造方法に使用される新規な中間体を提供することである。
【００１３】
〔課題を解決するための手段〕
本発明は、下記化学式１のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体の製造方法に関し、本発明の製造方法は、
（ｉ）下記化学式５の保護化プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体のヒドロキシ保護基を除去するために、下記化学式６のプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体を得るステップ、及び
（ｉｉ）下記化学式６の化合物のシクロペンタノン環に存在するケトン基を立体選択的に還元反応させるステップ、を含む。
【００１４】
【化４】
0005490155.tif 000005
【００１５】
前記化学式において、
【００１６】
【化５】
0005490155.tif 000006
【００１７】
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｘは、Ｏ又はＮＨを示し、
Ｙは、α−ＯＨ又はジフルオロ、好ましくは、α−ＯＨを示し、
Ｙ’は、α−ＯＰＧ又はジフルオロ、好ましくは、α−ＯＰＧを示し、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ又はＳ、好ましくは、ＣＨ２又はＯを示し、
Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ５のアルキル基、好ましくは、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基を示し、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基又はアリール基、好ましくは、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基又はハロゲン、より好ましくは、ＣＦ３、Ｃｌ又はＦ、最も好ましくは、ＣＦ３で置換又は非置換されたフェニル基を示し、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基、好ましくはテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル、より好ましくは、トリエチルシリルを示す。
【００１８】
本明細書において使用される、“Ｃ１−Ｃ５のアルキル基”は、炭素数１〜５個で構成される直鎖型又は分枝鎖型炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書において使用される“Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基”は、炭素数３〜７個で構成される環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書において使用される“アリール基”は、芳香族基及びヘテロ芳香族基並びにそれらの部分的に還元された誘導体をすべて含む。前記芳香族基は、５〜１５角形からなる単環又は縮合環型であり、ヘテロ芳香族基は、酸素、硫黄又は窒素を一以上含む芳香族基を意味する。代表的なアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、テトラヒドロナフチル等があるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
前記Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基及びアリール基は、一又はそれ以上の水素が、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６のアルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のチオアルコキシ基、アリール基、アシル基、ヒドロキシ、チオ（ｔｈｉｏ）、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ニトロ等で置換され得る。
【００２２】
以下、本発明の製造方法を、下記反応式３を参照しつつ、より詳細に説明することとする。
【００２３】
【化６】
0005490155.tif 000007
【００２４】
＜ステップ１＞  化学式６のプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体の製造
前記化学式６のプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体は、前記化学式５の保護化プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体のヒドロキシ保護基を除去して製造する。
【００２５】
前記ヒドロキシ保護基は、酸性条件下で、又は特に保護基がシリル基である場合には、多様なフッ化物（ｆｌｕｏｒｉｄｅ）を使用して脱保護化することができる。
【００２６】
保護基がシリル基であるとき、酸性条件では、ｄ−ＨＣｌ、ＮａＨＳＯ４水溶液、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ：ＰＰＴＳ）等を使用することができるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アセトンと水の混合溶媒において触媒量のＰＰＴＳを使用する。フッ化物としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド（Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−）、ヒドロゲンフルオリド−ピリジン（ＨＦ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、フルオロケイ酸（Ｈ２ＳｉＦ６）等を使用することができるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
前記化学式５の保護化プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体のうち、１３，１４番目の炭素が二重結合である化合物は、公知の方法［参考文献：Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８８，  １１０，  ２６４１−２６４３］により、下記化学式３のアルケニル錫化合物を、そのクプラートで転換させた後、下記化学式４のシクロペンテノンに共役付加反応（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）させて製造することができる。
【００２８】
【化７】
0005490155.tif 000008
【００２９】
好ましくは、前記化学式３のアルケニル錫化合物をＭｅ２Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ２溶液に加えて下記化学式７の高次混合クプラート（ｈｉｇｈｅｒ  ｏｒｄｅｒ  ｍｉｘｅｄ  ｃｕｐｒａｔｅ）に転換させた後、前記化学式４のシクロペンテノンに共役付加反応させて製造することができる。
【００３０】
【化８】
0005490155.tif 000009
【００３１】
前記反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とヘキサンの混合溶媒、ＴＨＦとエーテルの混合溶媒等において行うことが好ましく、ＴＨＦとジエチルエーテルの混合溶媒において行うことが最も好ましい。
【００３２】
共役付加反応の温度は、−６０℃以下の低温が好ましい。
【００３３】
前記化学式３のアルケニル錫化合物は、公知の方法［参考文献：Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８８，  １１０，  ２６４１−２６４３］により、末端アセチレン基を含むω鎖前駆体とＢｕ３ＳｎＨを反応させて得ることができる。
【００３４】
一方、前記化学式５の保護化プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体のうち、１３，１４番目の炭素が単結合である化合物は、公知の方法［参考文献：ＷＯ  ０２／０９０３２４号］により製造することができる。
【００３５】
＜ステップ２＞  化学式１のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体の製造
化学式１のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体は、前記化学式６の化合物のシクロペンタノン環に存在するケトン基を立体選択的に還元反応させて製造する。
【００３６】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｌ−セレクトライド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、Ｎ−セレクトライド（Ｎ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、Ｋ−セレクトライド（Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、ＬＳ−セレクトライド（ＬＳ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２，６−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｅｎｏｌ）及び水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）等を使用することができるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール及びＤＩＢＡＬを使用する。
【００３７】
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール及びＤＩＢＡＬを使用して還元させる場合、立体選択的にα−ＯＨのみが生成され、β−ＯＨは生成されない。一般的には、２〜１０当量、好ましくは、５当量の２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、及び２〜５当量、好ましくは、４当量のＤＩＢＡＬを、トルエンを溶媒として、−１０〜１０℃、好ましくは、０℃で、１〜２時間、好ましくは、１時間反応させた後、反応溶液の温度を−７０℃に下げてから、化学式６の化合物を滴下し、１〜３時間、好ましくは、２時間攪拌し、反応溶液の温度を−４０〜−２０℃、好ましくは、−３０℃まで上げてから、３〜６時間、好ましくは、４時間攪拌して還元反応を行う。
【００３８】
代案的に、ＸがＮＨである化学式１のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体は、ＸがＯであり、Ｒがメチルである化学式１のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体をＲＮＨ２と反応させて製造することができる。
【００３９】
前記反応は、常温で行うことが好ましい。
【００４０】
本発明の製造方法により製造される前記化学式１のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体の代表的な例は、眼圧の低下及び毛髪や眉毛の成長促進等、有用な臨床効果によって商業的に広く使用されているトラボプロスト（Ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ビマトプロスト（Ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）及びラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）として、本発明により製造されるトラボプロスト、ビマトプロスト及びラタノプロストは、炭化水素とアルコールの混合溶媒、好ましくは、ｎ−ヘキサンと無水エタノールの混合溶媒、又はｎ−ヘプタンと無水エタノールの混合溶媒、若しくはジクロロメタンとアルコールの混合溶媒、好ましくは、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合溶媒で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）して、従来の技術では達成し得なかった９９．５％以上の純度を達成することができる。
【００４１】
また一方、本発明は、トラボプロストの製造中間体である下記化学式８の化合物、及びビマトプロストの製造中間体である化学式９の化合物に関する。
【００４２】
【化９】
0005490155.tif 000010
【００４３】
〔発明の効果〕
本発明によれば、高純度のプロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）誘導体を、共役付加反応を通じて得られたプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）誘導体の保護基をまず除去してから、シクロペンタノン環に存在するケトン基を立体選択的に還元させることにより、効率的かつ経済的に製造することができる。特に、還元剤として２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｅｎｏｌ）及び水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を使用する場合、α−ＯＨのみを立体選択的に製造することができる。
【００４４】
〔発明を実施するための形態〕
以下、実施例により本発明をより具体的に説明することとするが、これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に極限されないということは、当業者にとって自明のことである。
【００４５】
＜実施例１＞化合物８の合成
【００４６】
【化１０】
0005490155.tif 000011
【００４７】
シアン化銅（３０ｇ）をＴＨＦ（６８０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した後、メチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル、４４５ｍｌ）を滴下した。反応溶液を１０〜２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した化合物３−Ｉ（２１５ｇ）を加えた。１．５〜２時間攪拌した後、反応溶液を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ（６８０ｍｌ）に溶解した化合物４−Ｉ（９０ｇ）を迅速に加えた。その次に、反応溶液を−４５℃まで徐々に上げた後、反応が終結したことを確認し、反応溶液を塩化アンモニウム水溶液／アンモニア水（９：１、１．８Ｌ）とジエチルエーテル（２Ｌ）の混合液に加え、１〜２時間、常温で攪拌した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）を加えて乾燥、濾過及び濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）でクロマトグラフィーして、化合物８（１２７ｇ）を得た（収率：７５％）。
【００４８】
＜実施例２＞化合物６−Ｉの合成
【００４９】
【化１１】
0005490155.tif 000012
【００５０】
アセトン（１．２Ｌ）と水（０．２５Ｌ）の混合液に溶解した化合物８（１２７ｇ）にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、２．３ｇ）を加え、１２時間、常温で攪拌した。反応の終結を確認し、反応溶液を真空下で濃縮した後、酢酸エチル（１．５Ｌ）と水（１Ｌ）を加え、攪拌後、有機層を分離した。硫酸ナトリウム（１ｋｇ）を加えて乾燥、濾過及び濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：３）でクロマトグラフィーして、化合物６−Ｉ（７８ｇ）を得た（収率：８９％）。
【００５１】
＜実施例３＞トラボプロストの合成
【００５２】
【化１２】
0005490155.tif 000013
【００５３】
トルエン（２Ｌ）に２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１７２ｇ）を溶解した後、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍトルエン、６２５ｍｌ）を１時間で滴下した。その次に、反応溶液を−７０℃に冷却し、トルエン（０．５Ｌ）に溶解した化合物６−Ｉ（７８ｇ）を滴下した。約２時間攪拌し、反応溶液の温度を−４０〜−２０℃まで徐々に上げた後、４時間攪拌した。反応の終結を確認し、２Ｎ塩酸水溶液（１Ｌ）を加えた後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥、濾過及び濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：５）でクロマトグラフィーして、トラボプロスト（純度９６％以上）を得た。これをジクロロメタン：イソプロパノール＝９０：１０で分取ＨＰＬＣして、高純度のトラボプロスト（５０ｇ、純度９９．５％以上）を得た（収率：６３％）。
【００５４】
＜実施例４＞化合物９の合成
【００５５】
【化１３】
0005490155.tif 000014
【００５６】
シアン化銅（９８ｇ）をＴＨＦ（２．２Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した後、メチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル、１．４４Ｌ）を滴下した。反応溶液を１０〜２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．４Ｌ）に溶解した化合物３−ＩＩ（５９８ｇ）を加えた。１．５〜２時間攪拌した後、反応溶液を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ（２．２Ｌ）に溶解した化合物４−ＩＩ（２７０ｇ）を１５分間で加えた。その次に、反応溶液を−４５℃まで徐々に上げた後、反応が終結したことを確認し、反応溶液を塩化アンモニウム水溶液／アンモニア水（９：１、７．０Ｌ）とジエチルエーテル（３．５Ｌ）の混合液に加え、１〜２時間、常温で攪拌した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）を加えて乾燥、濾過及び濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）でクロマトグラフィーして、化合物９（４２０ｇ）を得た（収率：８８％）。
【００５７】
＜実施例５＞化合物６−ＩＩの合成
【００５８】
【化１４】
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【００５９】
アセトン（４．３Ｌ）と水（０．８３Ｌ）の混合液に溶解した化合物９（４２０ｇ）にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、８．８ｇ）を加え、１２時間、常温で攪拌した。反応の終結を確認し、反応溶液を真空下で濃縮した後、酢酸エチル（５．０Ｌ）と水（２．０Ｌ）を加え、攪拌後、有機層を分離した。硫酸ナトリウム（１ｋｇ）を加えて乾燥、濾過及び濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：３）でクロマトグラフィーして、化合物６−ＩＩ（２０５ｇ）を得た（収率：７６％）。
【００６０】
＜実施例６＞化合物１−Ｉの合成
【００６１】
【化１５】
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【００６２】
トルエン（６．５Ｌ）に２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（５６０ｇ）を溶解した後、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍトルエン、２．０５Ｌ）を１時間で滴下した。その次に、反応溶液を−７０℃に冷却し、トルエン（１．６Ｌ）に溶解した化合物６−ＩＩ（２０５ｇ）を滴下した。約２時間攪拌し、反応溶液の温度を−４０〜−２０℃まで徐々に上げた後、４時間攪拌した。反応の終結を確認し、２Ｎ塩酸水溶液（２．５Ｌ）を加えた後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥、濾過及び濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：５）でクロマトグラフィーして、化合物１−Ｉ（１５５ｇ）を得た（収率：７６％）。
【００６３】
＜実施例７＞ビマトプロストの合成
【００６４】
【化１６】
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【００６５】
７０％エチルアミン水溶液（３．０Ｌ）に化合物１−Ｉ（１５５ｇ）を加え、常温で６０時間攪拌した。反応の終結を確認し、反応溶液を減圧下で半分にまで濃縮した。これを２Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（３．０Ｌ、ｐＨ＝４〜５）で中和し、酢酸エチル（３．０Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム（１．０ｋｇ）で乾燥、濾過及び濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン：無水エタノール＝９０：１０で分取ＨＰＬＣし、濃縮後、残留物をジエチルエーテル（１．５Ｌ）で処理して結晶化した。生成された固体を濾過及び真空乾燥して、高純度のビマトプロスト（１００ｇ、純度９９．５％以上）を得た（収率：６２％）。
【００６６】
＜実施例８＞化合物６−ＩＩＩの合成
【００６７】
【化１７】
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【００６８】
アセトン（１．２Ｌ）と水（０．２Ｌ）の混合液に溶解した化合物５−Ｉ（２１７ｇ）にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、４．３ｇ）を加え、１２時間、常温で攪拌した。反応の終結を確認し、反応溶液を真空下で濃縮した後、酢酸エチル（１．５Ｌ）と水（１．０Ｌ）を加え、攪拌後、有機層を分離した。硫酸ナトリウム（１ｋｇ）を加えて乾燥、濾過及び濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：３）でクロマトグラフィーして、化合物６−ＩＩＩ（１２８ｇ）を得た（収率：９０％）。
【００６９】
＜実施例９＞ラタノプロストの合成
【００７０】
【化１８】
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【００７１】
トルエン（３．７Ｌ）に２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４０８ｇ）を溶解した後、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍトルエン、１４８４ｍｌ）を１時間で滴下した。その次に、反応溶液を同温で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却し、トルエン（１２８ｍＬ）に溶解した化合物６−ＩＩＩ（１２８ｇ）を滴下した。約２時間、同温で攪拌し、反応溶液の温度を−４０〜−２０℃まで徐々に上げた後、４時間攪拌した。反応の終結を確認し、２Ｎ塩酸水溶液（１．８Ｌ）を加えた後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥、濾過及び濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：３）でクロマトグラフィーして、ラタノプロスト（純度９６％以上）を得た。これをヘプタン：無水エタノール＝９４：６で分取ＨＰＬＣして、高純度のラタノプロスト（９６ｇ、純度９９．８％以上）を得た（収率：７５％）。