(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩：
【化４３】
0005634609.tif 000077
［式中、
Ａ１は、ＣＨであり、
Ａ４およびＡ５は独立に、ＣＲ２またはＮであり、
Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、５員のヘテロアリールまたは複素環であり、
前記５員のヘテロアリールまたは複素環は、
【化４４】
0005634609.tif 000078
［式中、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ９員のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されていてよいが、
但し、Ａ４はＣＲ２である場合、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、構造（３）、（５）または（６）から選択される］
から選択され、
【化４５】
0005634609.tif 000079
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ２は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されていてよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
ＲａとＲｃ、および／もしくはＲｃとＲｄ、および／もしくはＲｃとＲｅ、および／もしくはＲｃとＲｆ、および／もしくはＲｄとＲｅ、および／もしくはＲｇとＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜１０員の場合によって置換されている複素環を形成しており、
出現する毎に、ｎは独立に、０、１または２であり；
前記ヘテロアリールはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である５員から７員の芳香族単環式環；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する８員から１２員の二環式環；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する１１員から１４員の三環式環を指し；
前記複素環は、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有する４員から１２員の単環式、二環式または三環式の飽和または部分不飽和環を指す。］
【請求項２】
前記Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ５がＮまたはＣＨである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ５がＣＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ４がＣＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２およびＡ３がＢ環と一緒になって、
【化４６】
0005634609.tif 000080
である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２およびＡ３がＢ環と一緒になって、
【化４７】
0005634609.tif 000081
から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ４がＮである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、次の構造
【化５０】
0005634609.tif 000082
から選択されるヘテロアリールであり、
前記構造がそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄおよびハロから独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されており、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、さらに、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇ中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合によって置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化５１】
0005634609.tif 000083
から選択されるヘテロアリールであり、
前記構造がそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄおよびハロから独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されており、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、さらに、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇ中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合によって置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化５２】
0005634609.tif 000084
であり、それが、
−アルキル、アルケニル、アルキニル（それぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
−ＮＲｃＲｄ、
−ＯＲｂ、
−ハロ、
−シアノ、
−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ
から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇ中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合によって置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
下記化合物１〜８７，１４７〜１５０，１５２，１５４〜１５８、１６１〜１６５、１６７〜１７６，１７９〜１８２から選択される化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
【化５３−１】
0005634609.tif 000085
【化５３−２】
0005634609.tif 000086
【化５３−３】
0005634609.tif 000087
【化５３−４】
0005634609.tif 000088
【化５３−５】
0005634609.tif 000089
【化５３−６】
0005634609.tif 000090
【化５３−７】
0005634609.tif 000091
【化５３−８】
0005634609.tif 000092
【化５３−９】
0005634609.tif 000093
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性を阻害するための医薬品の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
癌を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は縮合ヘテロアリールおよびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、細胞の成長、増殖、分化、運動性、生存および細胞内輸送などの、細胞機能に関与し得る、さらには癌に関与する可能性がある酵素のファミリーである。
【０００３】
ＰＩ３Ｋファミリーには、構造的および機能的特徴によって定義され、クラスＩ〜ＩＶと名付けられている４種の別個のクラスが包含され得る。最も完全に特性決定されているクラスは、クラスＩ−ＰＩ３Ｋであろう。クラスＩは、３つのクラスＩαアイソフォーム−ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδを含む。ＰＩ３Ｋαは、ヒト癌および悪性病変に大いに関係しているようである。ＰＩ３Ｋαは、ヒト癌において過剰発現され得る。
【０００４】
哺乳動物のラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）は、ＰＩ３Ｋファミリーの下流キナーゼである。ｍＴＯＲの阻害は、ＰＩ３Ｋの活性を阻害し得る。したがって、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路は、新たな制癌薬を発見するために利用することができる。
【発明の概要】
【０００５】
少なくとも１種の式１の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を提供する：
【０００６】
【化１】
0005634609.tif 000002
［式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ａ４およびＡ５は独立に、ＮまたはＣＲ２であり、
Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールまたは複素環であり、前記５員のヘテロアリールまたは複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているが、
但し、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、
【０００７】
【化２】
0005634609.tif 000003
ではなく、
【０００８】
【化３】
0005634609.tif 000004
は、単結合または二重結合であり、 
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているヘテロアリールであり、 
ＲおよびＲ２は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されていてよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
ＲａとＲｃ、および／もしくはＲｃとＲｄ、および／もしくはＲｃとＲｅ、および／もしくはＲｃとＲｆ、および／もしくはＲｄとＲｅ、および／もしくはＲｇとＲｆは、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、３員〜１０員の場合によって置換されている複素環を形成しており、
出現する毎に、ｎは独立に、０、１または２であり、
ここで、上記の場合によって置換されている基はそれぞれ、非置換であってよいか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、オキソ、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ複素環、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環を形成している）、−ＣＯＮ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−ＣＯＮ（複素環）（複素環）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ（複素環）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（複素環）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）などの−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（複素環）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）などの−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）フェニルなどの−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（複素環）、−−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＯＣ（Ｏ）フェニルなどのＯＣ（Ｏ）（アリール）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（シクロアルキル）、−ＳＯ２（複素環）、ＳＯ２（フェニル）などの−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環を形成している）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（複素環）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）などの−ＳＯ２ＮＨ（アリール）、−ＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２（シクロアルキル）、ＮＨＳＯ２（複素環）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）などのＮＨＳＯ２（アリール）、ＮＨＳＯ２（ヘテロアリール）および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または複数、例えば１個、２個または３個の置換基で独立に置換されていてよく、ここで、アルキル、フェニル、アリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、ハロ、シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されている］。
【０００９】
また、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
また、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性を阻害する方法を提供するが、その方法は、酵素を、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む。
【００１１】
また、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの阻害に応答する癌を治療する方法を提供し、その方法は、癌の治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００１２】
また、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性を阻害するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１３】
また、癌を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で使用される場合、次の単語、語句および記号は一般に、それらが使用されている文脈で別段に示されていない限り、下記の意味を有することが意図されている。次の略語および用語は、全体を通して示されている意味を有する。
【００１５】
２つの文字または記号の間にあるのではないダッシュ（「−」）は、置換基についての結合点を示すために使用されている。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
【００１６】
本明細書において「アルキル」という用語は、１〜１８個の炭素原子、例えば１〜１２個の炭素原子、さらに例えば１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが包含される。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。
【００１７】
本明細書において「アルコキシ」という用語は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどの、酸素橋を介して示されている数の炭素原子が結合している直鎖または分岐アルキル基を意味する。アルコキシ基は通常、酸素橋を介して結合している１から６個の炭素原子を有する。「低級アルコキシ」は、そのアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシを指す。
【００１８】
本明細書において「アルケニル」という用語は、１個または複数のＣ＝Ｃ二重結合および２〜１０の炭素原子、例えば２〜６の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。アルケニル基の例には、これらに限られないが、ビニル、２−プロペニルおよび２−ブテニルが包含される。
【００１９】
本明細書において「アルキニル」という用語は、１個または複数のＣ≡Ｃ三重結合および２〜１０の炭素原子、例えば２〜６の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。アルキニル基の例には、これらに限られないが、エチニル、２−プロピニルおよび２−ブチニルが包含される。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、３から１２個、例えば３から８個の炭素原子を有する飽和および部分不飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。環は、飽和であっても、１個または複数の二重結合（即ち、部分的に不飽和）を有していてもよいが、本明細書で定義されるとおり、完全には共役しておらず、かつ芳香族ではないと考えられる。
【００２１】
「アリール」には：
５員および６員の炭素環式芳香環、例えばフェニル；
少なくとも１個の環が炭素環および芳香環である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；ならびに
少なくとも１個の環が炭素環および芳香環である三環式環系、例えばフルオレン
が包含される。
【００２２】
例えばアリールには、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個または１個以上のヘテロ原子を含有する５員から７員のシクロアルキルまたは複素環に縮合しているが、但し、炭素環式芳香環が複素環と縮合している場合には、結合点は炭素環式芳香環にあり、炭素環式芳香環がシクロアルキルと縮合している場合には、結合点は炭素環式芳香環またはシクロアルキルにあってよいことを条件とする５員および６員の炭素環式芳香環が包含される。置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと称される。その名称が「−イル」で終わっている一価多環式炭化水素ラジカルに由来し、自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによる二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を加えることによって名付けられ、例えば、２個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは、下記で別に定義されるヘテロアリールを包含しないか、またはそれと何ら重複しない。したがって、１個または複数の炭素環式芳香環が複素環式芳香環に縮合している場合、生じる環系は本明細書で定義されるとおり、ヘテロアリールであって、アリールではない。
【００２３】
「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含され、「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。
【００２４】
「ヘテロアリール」という用語は、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数、例えば１から４個または、一部の実施形態では、１から３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である５員から７員の芳香族単環式環；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数、例えば１から４個または、一部の実施形態では１から３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する８員から１２員の二環式環；ならびに
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数、例えば１から４個または、一部の実施形態では１から３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する１１員から１４員の三環式環を指す。
【００２５】
例えばヘテロアリールには、５員から７員のシクロアルキル環に縮合している５員から７員の複素環式芳香環が包含される。環の一方のみが１個または複数のヘテロ原子を含有するそのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点は、ヘテロ芳香環またはシクロアルキル環にあってよい。
【００２６】
ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は２以下である。一部の実施形態では、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は、１以下である。
【００２７】
ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、（優先順位１位が割り当てられた結合位置からナンバリングした場合に）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルなど）、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルなど）、ピラゾロピリジニル（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルなど）、ベンゾオキサゾリル（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルなど）、ベンゾチアゾリル（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルなど）、インダゾリル（１Ｈ−インダゾール−５−イルなど）および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが包含される。
【００２８】
その名称が「−イル」で終わっている一価ヘテロアリールラジカルに由来し、自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによる二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を加えることによって名付けられ、例えば、２個の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義されたとおりのアリールを包含しないか、またはそれと重複しない。
【００２９】
置換ヘテロアリールはまた、ピリジニルＮ−オキシドなどの、１個または複数のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環系を包含する。
【００３０】
「複素環（heterocycleまたはheterocyclic ring）」とは、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有する４員から１２員の単環式、二環式または三環式の飽和または部分不飽和環を意味する。「複素環」はまた、５員、６員および／または７員のシクロアルキル、炭素環式芳香環またはヘテロ芳香環と縮合しているＮ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５員から７員の複素環を指す。但し、複素環が炭素環式芳香環またはヘテロ芳香環と縮合している場合には、結合点は複素環にあり、複素環がシクロアルキルと縮合している場合には、結合点はシクロアルキルまたは複素環にあることができる。「複素環」はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する脂肪族スピロ環を指す。但し、結合点は複素環にある。環は、飽和であるか、または１個または複数の二重結合（即ち、部分的に不飽和）を有してよい。複素環は、オキソによって置換されていてよい。結合点は、複素環中の炭素またはヘテロ原子であってよい。複素環は、本明細書で定義されるとおりのヘテロアリールではない。
【００３１】
適切な複素環には、例えば（優先順位１位が割り当てられた結合点からナンバリングした場合に）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、２−モルホリニルおよび３−モルホリニルが包含される。置換複素環にはまた、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなど、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系が包含される。
【００３２】
「場合による」または「場合によって」とは、続いて記載される事象または状況が生じても、または生じなくてもよく、その記載が、その事象または状況が生じる場合と、生じない場合とを包含することを意味している。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、下記で定義されているとおりの「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。１個または複数の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に実現不可能で、合成的に実行不可能で、かつ／または本質的に不安定である何らかの置換または置換パターンを組み込むことが意図されたものではないことは、当業者であれば理解するであろう。
【００３３】
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された原子または基の上の任意の１個または複数の水素原子が、示された群から選択されるもので置き換えられているが、但し、その指定された原子の通常の原子価を超えないことを条件とすることを意味する。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられている。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離および少なくとも実際的な有用性を有する薬剤としての後続の製剤化を耐え抜くのに十分に丈夫である化合物を示すことが意図されている。別段に規定されていない限り、置換基は、コア構造に向かって名付けられている。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、この置換基のコア構造との結合点は、アルキル部分にあることを理解すべきである。
【００３４】
一部の実施形態では、「１個または複数の基で置換されている」とは、指定された原子または基の上の２個の水素原子が、示された置換基の群から選択された２個の置換基で独立に置き換えられていることを指す。一部の実施形態では、「１個または複数の基で置換されている」とは、指定された原子または基の上の３個の水素原子が、示された置換基の群から選択された３個の置換基で独立に置き換えられていることを指す。一部の実施形態では、「１個または複数の基で置換されている」とは、指定された原子または基の上の４個の水素原子が、示された置換基の群から選択された４個の置換基で独立に置き換えられていることを指す。
【００３５】
ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、本明細書に記載されている化合物には、これらに限られないが可能な場合には、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ラセミ化合物を包含する鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物およびそれらの他の混合物などのその光学異性体が包含される。それらの状況において、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、即ち、光学的に活性な形態は、不斉合成によってか、またはラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物を分割することによって得ることができる。ラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物の分割は、可能な場合には、例えば、分割剤の存在下での結晶化または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの慣用の方法によって達成することができる。加えて、そのような化合物には、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ型およびＥ型（またはシス型およびトランス型）が包含される。本明細書に記載されている化合物が様々な互変異性型で存在する場合、「化合物」という用語は、過度の実験を行うことなく製造することができる限り、その化合物の全ての互変異性型を包含することが意図されている。そのような化合物にはまた、過度の実験を行うことなく当業者が製造することができる限り、多形体およびクラスレートを包含する結晶形が包含される。同様に、「塩」という用語は、ルーチン実験により当業者が製造することができる限り、その化合物の塩の全ての異性体、ラセミ化合物、他の混合物、Ｚ型およびＥ型、互変異性型および結晶形を包含することが意図されている。
【００３６】
「薬学的に許容される塩」には、これらに限られないが、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩および同様の塩などの無機酸との塩；ならびにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）を有する塩などのアルカン酸塩および同様の塩などの有機酸との塩が包含される。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、これらに限られないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが包含される。
【００３７】
加えて、本明細書に記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を塩基性にすることによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用の手順に従って、その遊離塩基を適切な有機溶媒に溶かし、かつその溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を生じさせることができる。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために、過度の実験を行うことなく、使用することができる様々な合成方法が分かるであろう。
【００３８】
「水和物」などの「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。「化合物」という用語は、ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、水和物を包含する化合物の溶媒和物を包含することが意図されている。同様に、「塩」には、ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、水和物などの塩の溶媒和物が包含される。適切な溶媒和物は、ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、一水和物および半水和物を包含する水和物などの薬学的に許容される溶媒和物である。
【００３９】
「キレート」は、化合物が金属イオンに２つ（またはそれ以上）の点で配位することによって形成される。「化合物」という用語は、化合物のキレートを包含することが意図されている。同様に「塩」には、塩のキレートが包含される。
【００４０】
「非共有結合複合体」は、化合物および他の分子の相互作用によって形成され、その際、共有結合は、化合物と分子との間で形成されていない。例えば、錯化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合および静電相互作用（イオン結合とも称される）を介して生じ得る。そのような非共有結合複合体は、「化合物」という用語に包含される。
【００４１】
「水素結合」という用語は、電気陰性原子（水素結合アクセプターとしても知られている）と、第２の相対的に電気陰性の原子に結合している水素原子（水素結合ドナーとしても知られている）との間での会合の形態を指す。適切な水素結合ドナーおよびアクセプターは、医薬品化学において十分に理解されている（G. C. PimentelおよびA. L. McClellan、The Hydrogen Bond、Freeman、San Francisco、1960；R. TaylorおよびO. Kennard、「Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals」、Accounts of Chemical Research、17、320〜326頁(1984)）。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「基」、「ラジカル」または「断片」という用語は、同意語であり、分子の結合または他の断片に結合し得る分子の官能基または断片を示すことが意図されている。
【００４３】
「活性剤」という用語は、生物学的活性を有する化学物質を示すために使用されている。一部の実施形態では、「活性剤」は、薬学的有用性を有する化学物質である。
【００４４】
「治療すること」、「治療する」もしくは「治療」または「緩和」は、癌、癌の症状または癌に対する素因を治すか、治癒させるか、緩和させるか、軽減させるか、変化させるか、取り除くか、改善するか、改良するか、またはそれに影響を与える目的で、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を、癌を有するか、または癌の症状を有するか、または癌に対する素因を有する対象に投与することを指す。
【００４５】
「有効量」という用語は、疾患または障害を対象において上記で定義されたとおりに「治療」するのに有効な本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の量を指す。癌の場合には、有効量は、上記の「治療すること」、「治療する」、「治療」および「緩和」の定義において記載されたとおりに対象において観察可能または測定可能な何らかの変化をもたらし得る。例えば、有効量は、癌または腫瘍細胞の数を減らすか；腫瘍サイズを小さくするか；例えば、軟部組織および骨への腫瘍の拡散を包含する周辺臓器への腫瘍細胞の浸潤を阻害または停止させるか；腫瘍転移を阻害および停止させるか；腫瘍増殖を阻害および停止させるか；癌に関連する１種または複数の症状をある程度軽減させるか、罹患率および死亡率を低下させるか；生活の質を改善することができるか；またはそのような効果の組合せであり得る。有効量は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ活性の阻害に応答し得る疾患の症状を低下させるのに十分な量であってよい。癌療法では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの効力を例えば、生存期間、無増悪期間（ＴＴＰ）、応答率（ＲＲ）、応答期間および／または生活の質を評価することによって測定することができる。有効量は、当業者であれば分かるとおり、投与経路、添加剤の使用および他の薬剤との同時使用に応じて変動し得る。
【００４６】
「阻害」という用語は、生物学的活性またはプロセスの基線活性の低下を示す。「ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ活性の阻害」は、少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の不在下でのＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性に対する、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の存在に対する直接的または間接的な応答としてのＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性の低下を指す。活性の低下は、セオリに縛られず、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩とＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲとの直接的な相互作用によるか、または本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と１種または複数の、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ活性に次いで影響を及ぼす他の因子との相互作用によってよい。例えば、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の存在は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲに直接結合することによってか、他の因子にＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ活性を（直接的に、または間接的に）低下させるか、または細胞または生体中に存在するＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの量を（直接的に、または間接的に）低下させることによって、少なくとも１種のキナーゼ活性を低下させ得る。
【００４７】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を下記に記載する。
【００４８】
少なくとも１種の式１の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を本明細書では提供する：
【００４９】
【化４】
0005634609.tif 000005
［式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ａ４およびＡ５は独立に、ＮまたはＣＲ２であり、
Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールまたは複素環であり、前記５員のヘテロアリールまたは複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているが、
但し、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、
【００５０】
【化５】
0005634609.tif 000006
ではなく、
【００５１】
【化６】
0005634609.tif 000007
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているヘテロアリールであり、 
ＲおよびＲ２は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されていてよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
ＲａとＲｃ、および／もしくはＲｃとＲｄ、および／もしくはＲｃとＲｅ、および／もしくはＲｃとＲｆ、および／もしくはＲｄとＲｅ、および／もしくはＲｇとＲｆは、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、３員〜１０員の場合によって置換されている複素環を形成しており、
出現する毎に、ｎは独立に、０、１または２であり、
ここで、上記の場合によって置換されている基はそれぞれ、非置換であってよいか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、オキソ、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ複素環、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環を形成している）、−ＣＯＮ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−ＣＯＮ（複素環）（複素環）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ（複素環）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（複素環）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）などの−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（複素環）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）などの−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）フェニルなどの−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（複素環）、−−ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＯＣ（Ｏ）フェニルなどのＯＣ（Ｏ）（アリール）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（シクロアルキル）、−ＳＯ２（複素環）、ＳＯ２（フェニル）などの−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環を形成している）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（シクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（複素環）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）などの−ＳＯ２ＮＨ（アリール）、−ＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２（シクロアルキル）、ＮＨＳＯ２（複素環）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）などのＮＨＳＯ２（アリール）、ＮＨＳＯ２（ヘテロアリール）および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または複数、例えば１個、２個または３個の置換基で独立に置換されていてよく、ここで、アルキル、フェニル、アリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、ハロ、シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されている］。
【００５２】
一部の実施形態では、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールまたは複素環である。一部の実施形態では、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、１から３個の窒素ヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールまたは複素環である。
【００５３】
一部の実施形態では、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、構造（２）〜（６）から選択され得る。
【００５４】
【化７】
0005634609.tif 000008
［式中、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されていてよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、上記で定義されたとおりであるが、
但し、構造（４）である場合、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、Ａ４はＣＲ２ではなく、ここで、Ｒ２は上記で定義されたとおりである］。
【００５５】
例えば、Ｒ３は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されていてよい；
【００５６】
一部の実施形態では、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、次の構造（２）〜（５）から選択される
【００５７】
【化８】
0005634609.tif 000009
［式中、Ｒ３およびｔは、上記で定義されたとおりである］。
【００５８】
一部の実施形態では、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、構造（３）〜（４）から選択される
【００５９】
【化９】
0005634609.tif 000010
［式中、Ｒ３およびｔは、上記で定義されたとおりである］。
【００６０】
一部の実施形態では、Ａ４は、ＮまたはＣＨである。
【００６１】
一部の実施形態では、Ａ５は、ＮまたはＣＨである。
【００６２】
一部の実施形態では、Ａ１、Ａ４およびＡ５は、ＣＨである。
【００６３】
一部の実施形態では、Ａ１およびＡ５はＣＨであり、Ａ４はＮである。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、次の構造
【００６５】
【化１０】
0005634609.tif 000011
から選択されるヘテロアリールであり、例えば、Ｒ１は、
【００６６】
【化１１】
0005634609.tif 000012
から選択されるヘテロアリールであり、
前記構造はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄおよびハロから独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されていてよく、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇ中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される１個または複数、例えば１個または２個または３個の置換基によって場合によって置換されている。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【００６８】
【化１２】
0005634609.tif 000013
であり、
これは、
−アルキル、アルケニルおよびアルキニル（それぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される基によって場合によって置換されていてよい）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
−ＮＲｃＲｄ、
−ＯＲｂ、
−ハロ、
−シアノ、
−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ
から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇ中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される１個または複数、例えば１個または２個または３個の置換基によって場合によって置換されている。
【００６９】
また、本明細書に記載されている化合物１から１８４から選択される少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７０】
本明細書に記載されている化合物および／または薬学的に許容されるその塩は市販の出発物質から、この特許出願における開示と合わせて当技術分野でよく知られている方法によって合成することができる。次のスキームは、本明細書に開示されている化合物のうちの大部分を調製する方法を説明している。
【００７１】
【化１３】
0005634609.tif 000014
【００７２】
こうして得られた化合物を、その末端部分でさらに修飾すると、所望の化合物を得ることができる。合成による化学的変換は例えば、R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989)；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley and Sons(1999);L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)；およびL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995)およびその後続の版に記載されている。
【００７３】
使用する前に、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化または他の適切な方法によって精製することができる。
【００７４】
また、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００７５】
本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、または埋め込まれたリザーバーを介してなどの様々な知られている方法で投与することができる。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、病変内および頭蓋内注射または点滴技術が包含される。
【００７６】
経口組成物は、これらに限られないが、錠剤、カプセル剤、乳剤ならびに水性懸濁剤、分散剤および液剤を包含する任意の経口で許容される剤形であってよい。錠剤のために一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが包含される。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、錠剤に典型的に加えられる。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが包含される。水性懸濁剤または乳剤を経口で投与する場合、活性成分を、乳化剤または懸濁化剤と組み合わされた油性相に懸濁または溶解させることができる。所望の場合には、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤を加えることができる。
【００７７】
無菌の注射用組成物（例えば水性または油性懸濁剤）は、当技術分野で知られている技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用して、製剤化することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用することができる薬学的に許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を慣用的に、溶媒または懸濁媒（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）として使用する。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化された変形で、注射の製剤において有用である。これらの油性液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤またはカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有することもできる。
【００７８】
吸入組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または当分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【００７９】
局所組成物は、オイル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などの形態で製剤化することができる。組成物のための適切な担体には、植物性油または鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖脂肪またはオイル、動物脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２超）が包含される。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、湿潤剤および抗酸化剤、ならびに所望の場合には色または香りを付与する薬剤も含ませてもよい。加えて、経皮透過促進剤を、それらの局所製剤において使用することができる。そのような促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号において見出すことができる。
【００８０】
クリーム剤は、少量の扁桃油などのオイルに溶かされた状態の活性成分が混合されている鉱油、自己乳化性蜜蝋および水の混合物から製剤化することができる。そのようなクリーム剤の例は、水約４０部、蜜蝋約２０部、鉱油約４０部および扁桃油約１部を包含するものである。扁桃油などの植物油中の活性成分の溶液を温かい軟質パラフィンと混合し、混合物を冷却することによって、軟膏剤を製剤化することができる。そのような軟膏剤の例は、扁桃油約３０重量％および白色軟質パラフィン約７０重量％を包含するものである。
【００８１】
薬学的に許容される担体は、組成物の活性成分と相容性であり（かつ一部の実施形態では、活性成分を安定化させることができ）、かつ治療される対象に有害ではない担体を指す。例えば、シクロデキストリンなどの可溶化剤（本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と共に特異的で、より可溶性の複合体を形成する）を、活性成分を送達するための医薬添加剤として利用することができる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃１０などの顔料が包含される。
【００８２】
適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性を阻害する際の、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の効力を予め評定することができる。本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩をさらにｉｎ  ｖｉｖｏアッセイによって、癌を治療する際の効力に関して試験することができる。例えば、本明細書に記載されている化合物および／または薬学的に許容されるその塩を、癌を有する動物（例えばマウスモデル）に投与することができ、その治療効果を評価することができる。そのような試験のうちの１つまたは複数におけるプラスの結果は、科学的知識の蓄積を増やすのに十分であり、したがって、試験された化合物および／または塩の実際的な有用性を証明するのに十分である。結果に基づき、ヒトなどの動物のための適切な投薬量範囲および投与経路もまた決定することができる。
【００８３】
また、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性を阻害する方法を提供する。その方法は、酵素を、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００８４】
本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を使用して、例えば癌を有する対象において有益な治療または予防効果を達成することができる。本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、制御されない、または調節不全の細胞増殖、細胞分化の低下、周囲組織を侵襲する不適切な能力および／または異所性部位で新たな増殖を確立する能力によって特徴付けられる細胞障害を指す。「癌」という用語には、これらに限られないが、充実性腫瘍および血液由来腫瘍が包含される。「癌」という用語には、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患が包含される。「癌」という用語にはさらに、原発性および転移性の癌が包含される。
【００８５】
充実性腫瘍の非限定的な例には、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌を包含する乳癌；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を包含する前立腺癌；例えば転移性腎細胞癌を包含する腎臓癌；肝細胞癌；例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）および肺の腺癌を包含する肺癌；例えば進行性上皮性癌または原発性腹膜癌を包含する卵巣癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；例えば頭頚部の扁平上皮細胞癌を包含する頭頚部癌；例えば悪性黒色腫を包含する皮膚癌；転移性神経内分泌腫瘍を包含する神経内分泌癌；例えば神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形性神経膠芽細胞腫および成人未分化星状細胞腫を包含する脳腫瘍；骨癌；軟部組織肉腫；ならびに甲状腺癌が包含される。例えば、それらの充実性腫瘍には、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌および卵巣癌が包含される。
【００８６】
血液悪性疾患の非限定的な例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；移行期ＣＭＬおよびＣＭＬの急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を包含する慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を包含する非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を包含する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；ならびに骨髄増殖性症候群が包含される。
【００８７】
一部の実施形態では、治療される癌の例には、これらに限られないが、肺癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、脳癌、骨癌および白血病が包含される。
【００８８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、他の治療薬と共に投与する。一部の実施形態では、他の治療薬は、治療される疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、他の治療薬と共に単一の剤形で、または別々の剤形として投与することができる。別々の剤形として投与する場合には、他の治療薬を、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与する前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。
【００８９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、抗腫瘍薬と共に投与する。本明細書で使用される場合、「抗腫瘍薬」という用語は、癌を治療することを目的として、癌を有する対象に投与される任意の薬剤を指す。抗腫瘍薬の非限定的な例には：放射線療法；免疫療法；ＤＮＡ損傷性化学療法薬；および細胞複製を中断させる化学療法薬が包含される。
【００９０】
ＤＮＡ損傷性化学療法薬の非限定的な例には、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えばイリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびその類似体または代謝産物ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えばエトポシド、テニポシドおよびダウノルビシン）；アルキル化薬（例えばメルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣおよびシクロフォスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えばシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン）；ブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーターおよびフリーラジカル発生剤；ならびにヌクレオシド模倣薬（例えば５−フルオロウラシル、カペシチビン（capecitibine）、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよびヒドロキシ尿素）が包含される。
【００９１】
細胞複製を中断させる化学療法薬には：パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連類似体；サリドマイドおよび関連類似体（例えばＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬（例えばメシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害薬（例えばボルテゾミブ）；ＩカッパＢキナーゼの阻害薬を包含するＮＦ−カッパＢ阻害薬；癌において過剰発現されるタンパク質に結合して、細胞複製をダウンレギュレートする抗体（例えばトラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブ）；ならびに癌においてアップレギュレートされるか、過剰発現されるか、または活性化されることが知られていて、その阻害によって細胞複製がダウンレギュレートされる、他のタンパク質または酵素の阻害薬が包含される。
【００９２】
下記の実施例は、純粋に例示であることが意図されており、限定的であると決してみなされるべきではない。使用されている数値（例えば量、温度など）に関して、確度を保証する努力は成されているが、多少の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段に示されていない限り、部は重量部であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。ＭＳデータは全て、ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０および／またはａｇｉｌｅｎｔ  １１００によって検査した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計上で、溶媒としてＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を、かつ内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して記録した。化学シフト（δ）を、内部ＴＭＳから低磁場にｐｐｍで表し、Ｊ値をＨｚで示した。中間体を除いて、本開示で使用される全ての試薬は市販されている。試薬を除く全ての化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  １０によって命名した。
【００９３】
次の実施例では、下記の略語を使用する：
ＡｃＯＨ    酢酸
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ    １，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ    ジチオスレイトール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ｈ    時間
ＩＳＣＯ    フラッシュクロマトグラフィー
ｍＬ    ミリリットル（複数可）
ｍｉｎ    分（複数可）
Ｐｙ    ピリジン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ    ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＥＡ    酢酸エチル
ＰＥ    石油エーテル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
ＰＴＬＣ    分取薄層クロマトグラフィー
ＨＥＰＥＳ    ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＥＧＴＡ    エチレングリコール四酢酸）
ＣＨＡＰＳ    ３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
【００９４】
中間体１
２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【００９５】
【化１４】
0005634609.tif 000015
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。次いで、固体を濾別し、濾液を濃縮して、中間体Ｉ−１ｂ（１６．６ｇ）を得た。ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
粗生成物であるｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）アセテート（Ｉ−１ｂ、１２ｇ、４７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ  １：５）１００ｍＬに溶かし、８０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、２−（５−ニトロピリジン−２−イル）アセトニトリル（Ｉ−１ｃ）を固体（７．７ｇ、収率４２．０％）として得た。
【００９７】
２−（５−ニトロピリジン−２−イル）アセトニトリル（Ｉ−１ｃ、８ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（７．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、２−メチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロパンニトリル（Ｉ−１ｄ）（４．２ｇ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
２−メチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロパンニトリル（Ｉ−１ｄ、２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（９．３ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を還流で４時間撹拌した。室温に冷却した後に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）を加えて、ｐＨを８〜９に調節し、固体を濾別し、濾液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（Ｉ−１）（１．７ｇ、収率６５．３％）を得た。
【００９９】
中間体２
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０１００】
【化１５】
0005634609.tif 000016
２−メトキシ−３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物をＨ２に曝露し、２時間撹拌した。濾過の後に、濾液を濃縮して、表題化合物を白色の固体（２６１ｍｇ）として得た。収率：９５．０％。
【０１０１】
２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した（１４１ｍｇ）。収率：９２．０％。
【０１０２】
中間体３
６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−オール
【０１０３】
【化１６】
0005634609.tif 000017
６−クロロピリジン−３−アミン（５．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）および５−（メトキシメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（７．２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を還流で２時間撹拌し、溶媒を除去して、５−（（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを固体として収率９１％（１０．０ｇ）で得た。ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０４】
２００℃において加熱されたダウサムＡ（２００ｍＬ）に５−（（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでさらに５分間撹拌した。室温に冷却した後に、ＰＥを加えた。沈澱物を収集し、真空中で乾燥させて、６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−オールをオフホワイト色の固体として収率４２％（０．９４ｇ）として得た。ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−オール（１．４５ｇ、８ｍｍｏｌ）を氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に加え、続いて、ＫＮＯ３（１．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。混合物を１００℃に１時間加熱し、次いで氷水に注いだ。沈澱物を収集し、真空中で乾燥させて、６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−オールを固体として収率９０％（１．９７ｇ）で得た。
【０１０６】
中間体４
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１０７】
【化１７】
0005634609.tif 000018
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｇ）および酢酸カリウム（６．３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を２時間還流させた。次いで、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１を溶離剤として使用して精製して、２−メトキシ−３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを収率８１％（５ｇ）で得た。ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
２−メトキシ−３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温、Ｈ２下で２時間撹拌した。次いで、固体を濾別し、溶媒を除去して、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミンを収率８９％（４００ｍｇ）で得た。ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（４０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空蒸発させ、残渣をブライン（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１を溶離剤として使用して精製して、所望の生成物である２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色の固体として収率５９％（４００ｍｇ）で得た。ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
中間体５
８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【０１１１】
【化１８】
0005634609.tif 000019
臭素（０．８９５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を、キノキサリン−２−オール（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で６時間撹拌し、沈澱物を収集し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、７−ブロモキノキサリン−２−オールを固体として収率９０％（２ｇ）で得た。
【０１１２】
７−ブロモキノキサリン−２−オール（２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のニートな（neat）オキシ塩化リン（７ｍＬ）中懸濁液に、ＤＭＦ（２滴）を加えた。混合物を１００℃に３時間加熱した。次いで、これを室温に冷却した。オキシ塩化リンを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、撹拌しながら氷水に滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次いで、有機層を濃縮して、７−ブロモ−２−クロロキノキサリンを固体として収率９３％（２ｇ）で得た。
【０１１３】
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（８５％、４．５ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７８℃に２時間加熱した。室温に冷却した後に、沈澱物を濾過によって収集して、７−ブロモ−２−ヒドラジニルキノキサリンを白色の固体として収率８７％（１．７ｇ）で得た。
【０１１４】
７−ブロモ−２−ヒドラジニルキノキサリン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（３ｍＬ）中溶液を１００℃に４時間加熱し；室温に冷却した後に、混合物をエチルエーテルで希釈し、沈澱物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、表題生成物である８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンを黄色の固体として収率８７％（１８０ｍｇ）で得た。ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
中間体６
８−ブロモ−１−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【０１１６】
【化１９】
0005634609.tif 000020
７−ブロモ−２−ヒドラジニルキノキサリン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（７１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で３回洗浄し、次いで濃縮して、Ｎ’−（７−ブロモキノキサリン−２−イル）シクロプロパン−カルボヒドラジドを黄色の固体として得て、これをそのまま、次のステップで使用した。ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
粗生成物であるＮ’−（７−ブロモキノキサリン−２−イル）シクロプロパンカルボヒドラジドをＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、次いで、１００℃に一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題生成物である８−ブロモ−１−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンを黄色の固体として全体収率４２％（１００ｍｇ）で得た。ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
中間体７
８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１（２Ｈ）−オン
【０１１９】
【化２０】
0005634609.tif 000021
７−ブロモ−２−ヒドラジニルキノキサリン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジホスゲン（０．０５５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液を０℃で撹拌しながら、窒素雰囲気下で滴加した。室温で５時間撹拌した後に、溶媒を真空下で除去し、残渣を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題生成物である８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１（２Ｈ）−オンを黄色の固体として収率８２％（１８０ｍｇ）で得た。ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
中間体８
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【０１２１】
【化２１】
0005634609.tif 000022
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．９０ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．０７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．６７８ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中のオレンジ色の懸濁液をＮ２下で１０時間、１１０℃に加熱した。真空下で濃縮して溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムを使用して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、粗生成物を精製して、純粋な生成物を淡黄色の固体（４．５ｇ、収率９４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１】
【０１２２】
化合物１〜２０の合成
化合物１
（Ｓ）−１−（４−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
【０１２３】
【化２２】
0005634609.tif 000023
６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−オール（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ中の懸濁液に、オキシ塩化リン（２．７ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を３分かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を砕いた氷に注いだ。生じた沈澱物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、２，８−ジクロロ−７−ニトロ−１，５−ナフチリジンを黄色の固体（４ｇ、収率７４．０％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
２，８−ジクロロ−７−ニトロ−１，５−ナフチリジン（４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注いだ。沈澱物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体（６．５４ｇ、収率９７．８％）として得た。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．４３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１８ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨ＝８に調整した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ＰＥを溶離剤として使用して、粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として収率８５．６％（５．１ｇ）で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（４６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後に、飽和重炭酸ナトリウムおよび氷水を加えた。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ＰＥを溶離剤として使用して、粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として収率７３．８％（１．９ｇ）で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中溶液を濃ＨＣｌ３ｍＬで処理した。次いで、生じた溶液を濃縮して、８−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンヒドロクロリドを黄色の固体（３．８１ｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
８−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンヒドロクロリド（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中溶液に、（Ｓ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１．４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後に、これを水（１０ｍＬ）でクエンチした。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、（Ｓ）−１−（４−（８−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
（Ｓ）−１−（４−（８−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ（６５０ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣を水で希釈し、２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨを７に調整した。生じた混合物を濃縮し、沈澱物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、（Ｓ）−１−（４−（８−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した（９１８ｍｇ、収率８５．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
（Ｓ）−１−（４−（８−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン２０ｍＬおよびＨ２Ｏ２ｍＬの混合物中溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２でパージし、１００℃で一晩撹拌し、次いで、シリカゲル上でＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを溶離剤として使用して、生じた混合物を精製して、化合物１を黄色の固体（５９．１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.23 - 6.02 (m, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.75 - 4.50 (m, 2H), 4.46 - 4.27 (m, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 2.39 - 1.90 (m, 3H), 1.36 - 1.16 (m, 6H). MS (m/z): 487(M+H)+.
【０１３１】
化合物１の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物２〜２０を調製した。
【０１３２】
【表１−１】
0005634609.tif 000024
【表１−２】
0005634609.tif 000025
【表１−３】
0005634609.tif 000026
【実施例２】
【０１３３】
化合物２１〜２９の合成
化合物２１
（Ｒ）−１−（４−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
【０１３４】
【化２３】
0005634609.tif 000027
８−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンヒドロクロリド（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（５４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳによって示されたとおり、反応が完了しなかったので、さらに３当量のＨＡＴＵおよび２当量のＤＩＥＡを加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで水で希釈した。生じた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを続いて、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ：ＰＥを溶離剤として使用して精製して、（Ｒ）−１−（４−（８−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを黄色の固体（１３６ｍｇ、収率２０．４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
化合物２１を合成するための次のステップは、化合物１を合成するために使用された対応するステップと同様であった。
【０１３６】
化合物２１：固体、３１．０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.59 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.09 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.74 - 4.27 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.44 - 1.90 (m, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 4H). MS (m/z): 487(M+H)+.
【０１３７】
化合物２１の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物２２〜２９を調製した。
【０１３８】
【表２−１】
0005634609.tif 000028
【表２−２】
0005634609.tif 000029
【実施例３】
【０１３９】
化合物３０〜４２の合成
化合物３０
１−（４−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン：
【０１４０】
【化２４】
0005634609.tif 000030
８−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（６７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を加え；沈澱物を収集し、真空中で乾燥させて、１−（４−（８−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンを固体（２００ｍｇ）として得た。
【０１４１】
１−（４−（８−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、４ｍＬ）中混合物を撹拌し、１６０℃で０．５時間マイクロ波処理した。溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２０％〜８０％）によって精製して、１−（４−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンを白色の固体（４６ｍｇ）として得た。1HNMR (400 MHz, dmso) δ 9.61 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.17 - 6.01 (m, 1H), 4.78 - 4.59 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 1H), 1.07 (s, 6H). MS (m/z): 485(M+H)+.
【０１４２】
化合物３０の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物３１〜４２を調製した。
【０１４３】
【表３−１】
0005634609.tif 000031
【表３−２】
0005634609.tif 000032
【実施例４】
【０１４４】
化合物４３〜４７の合成
化合物４３
２−（４−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１４５】
【化２５】
0005634609.tif 000033
８−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製の２−（４−（８−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１４６】
上記の生成物５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、４ｍＬ）中の混合物を撹拌し、１６０℃で０．５時間マイクロ波処理した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、化合物４３を淡黄色の固体（５０ｍｇ）として得た。1HNMR (400 MHz, dmso-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 16.5, 5.4 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.97 - 5.77 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 4H). MS (m/z): 500(M+H)+.
【０１４７】
化合物４３の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物４４〜４７を調製した。
【０１４８】
【表４】
0005634609.tif 000034
【実施例５】
【０１４９】
化合物４８の合成
化合物４８
５−（１−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−８−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【０１５０】
【化２６】
0005634609.tif 000035
Ｎ２下で、８−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１３０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９７ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の白色の懸濁液を４時間加熱還流した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈した。次いで、混合物をブフナー漏斗で濾過し、有機相を収集し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した（３５ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
Ｎ２下で、８−クロロ−１−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２６．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９．１８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（３．６９ｍｇ、４．５２μｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中のオレンジ色の懸濁液を１０分間撹拌し、その後、生じた混合物を１２０℃に２時間加熱した。真空中で濃縮した後に、ＩＳＣＯによって１２ｇシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）を用いて、生じた残渣を精製して、生成物を淡黄色の粉末（１０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.53 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.1, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.9, 1H), 8.51 (d, J = 8.9, 1H), 7.07 (s, 2H), 5.99 - 5.80 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.41 - 2.15 (m, 10H), 1.73-1.58(m,2H). MS (m/z): 513 (M+H)+.
【実施例６】
【０１５２】
化合物４９〜７８の合成
化合物４９
２−（４−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【０１５３】
【化２７】
0005634609.tif 000036
７−ブロモ−２−ヒドラジニルキノキサリン（１．５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）および４−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸（１．１ｇ、０．０６３ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、固体をフィルター上に収集して、Ｎ’−（７−ブロモキノキサリン−２−イル）−４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンゾヒドラジドを黄色の固体（２．２ｇ、収率８５．０％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
Ｎ’−（７−ブロモキノキサリン−２−イル）−４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンゾヒドラジド（２．２ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のＡｃＯＨ３ｍＬ中溶液を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。固体をフィルター上に収集し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄して、２−（４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルを黄色の固体（１．８ｇ、収率８５．０％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
２−（４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ）を加えた。反応混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、化合物４９を黄色の固体（５２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.3, 2H), 7.83 (d, J = 8.4, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.5, 1H), 6.77 (s, 2H), 1.77 (s, 6H). MS (m/z): 474 (M+H)+.
【０１５６】
化合物４９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物５０〜７８を調製した。
【０１５７】
【表５−１】
0005634609.tif 000037
【表５−２】
0005634609.tif 000038
【表５−３】
0005634609.tif 000039
【表５−４】
0005634609.tif 000040
【表５−５】
0005634609.tif 000041
【実施例７】
【０１５８】
化合物７９〜８７の合成
化合物７９
（Ｓ）−１−（４−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
【０１５９】
【化２８】
0005634609.tif 000042
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２．５２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、２ＮのＨＣｌを使用することによって、残渣のｐＨを２に調整した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．６ｇ、収率１００．０％）を得た。
【０１６０】
７−ブロモ−２−ヒドラジニルキノキサリン（３ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．１６ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．８９ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．０３ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−ブロモキノキサリン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色の固体（３．５ｇ、収率６２％）として得た。
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−ブロモキノキサリン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を一晩還流させた。次いで、溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２０％〜９０％）によって精製して、８−ブロモ−１−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンを淡黄色の固体（５５０ｍｇ、収率８３．０％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
８−ブロモ−１−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２０％〜９０％）によって精製して、（Ｓ）−１−（４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを淡黄色の固体（２００ｍｇ、収率６６．０％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（Ｓ）−１−（４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、４ｍＬ）中混合物を１５０℃で０．５時間マイクロ波処理した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２０％〜８０％）によって精製して、化合物７２を黄色の固体（３０ｍｇ）として得た。1HNMR (400 MHz, dmso) δ 9.28 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 7.2, 6.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 17.8, 11.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 15.6, 14.5 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 1.25-1.15 (m, 3H). MS (m/z): 486 (M+H)+.
【０１６４】
化合物７９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物８０から８７を調製した。
【０１６５】
【表６−１】
0005634609.tif 000043
【表６−２】
0005634609.tif 000044
【実施例８】
【０１６６】
化合物８８〜１１８の合成
化合物８８
（４−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
【０１６７】
【化２９】
0005634609.tif 000045
２，８−ジクロロ−７−ニトロ−１，５−ナフチリジン（３．５５ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．０２ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水（約２０ｍＬ）に注いだ。沈澱物を収集し、水で３回洗浄し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキスレート（carboxlate）を黄色の固体（５．２２ｇ、収率８８％）として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキスレート（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（９９６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５％のＮａＯＨ溶液を用いて、アルカリ性にした。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキスレートを黄色の固体（４９９ｍｇ、収率９０％）として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキスレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（９４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｙＨＣｌ（６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を３．５時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＣｌのＭｅＯＨ中の溶液（６Ｎ、３ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフサイリジン（naphthayridine）を黄色の固体（１１０ｍｇ、収率７２％）として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１７０】
８−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフサイリジン（１１０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０６μＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（３８μＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えたが、その間、氷水浴で冷却した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−（８−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンを黄色の固体（１００ｍｇ、収率７３％）として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（４−（８−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）および２ＮのＫ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ０％〜１００％）によって精製して、化合物８８を黄色がかった固体（７０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.20 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.9, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0, 1H), 8.49 (d, J = 8.9, 1H), 8.32 (d, J = 8.9, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.98 - 5.92 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 0.80 - 0.71 (m, 4H). MS (m/z): 482 (M+H)+.
【０１７２】
化合物８８の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物８９〜１１８を調製した。
【０１７３】
【表７−１】
0005634609.tif 000046
【表７−２】
0005634609.tif 000047
【表７−３】
0005634609.tif 000048
【表７−４】
0005634609.tif 000049
【表７−５】
0005634609.tif 000050
【実施例９】
【０１７４】
化合物１１９〜１４６の合成
化合物１１９
（４−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
【０１７５】
【化３０】
0005634609.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３アミノ−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキスレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＣｌのＭｅＯＨ中の溶液（６Ｎ、３ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の８−クロロ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを黄色の固体（１１０ｍｇ、収率６８％）として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１７６】
８−クロロ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１１０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０１μＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（３６μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加えたが、その間、氷水浴で冷却した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に溶かした。次いで、生じた溶液をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製の（４−（８−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンを黄色の固体（１０５ｍｇ、収率８０％）として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
粗製の（４−（８−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（１０５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および２ＮのＫ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ０％〜１００％）によって精製して、化合物１１９を黄色がかった固体（５７ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.11 (d, J = 6.8, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.8, 1H), 8.29 (d, J = 8.3, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 2.75 (m, 5H), 2.11 - 2.04 (m, 4H), 0.81 (s, 1H), 0.71 (m, 4H). MS (m/z): 496 (M+H)+.
【０１７８】
化合物１１９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物１２０〜１４６を調製した。
【０１７９】
【表８−１】
0005634609.tif 000052
【表８−２】
0005634609.tif 000053
【表８−３】
0005634609.tif 000054
【表８−４】
0005634609.tif 000055
【表８−５】
0005634609.tif 000056
【実施例１０】
【０１８０】
化合物１４７〜１７８の合成
化合物１４７
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１８１】
【化３１】
0005634609.tif 000057
７−ブロモ−２−ヒドラジニルキノキサリン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後に、混合物を水（１０ｍＬ）で処理し；固体をフィルター上に収集し、真空によって乾燥させて、８−ブロモ−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンを灰色の固体（２００ｍｇ、収率：９１．０％）として得た。
【０１８２】
８−ブロモ−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、４ｍＬ）中の混合物を１６０℃で０．５時間マイクロ波処理した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２０％〜８０％）によって精製して、化合物１４７を白色の固体（６０ｍｇ）として得た。1HNMR (400 MHz, dmso) δ 10.44 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.17 (s, 3H). MS (m/z): 483 (M+H)+.
【０１８３】
化合物１４７の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物１４８〜１７８を調製した。
【０１８４】
【表９−１】
0005634609.tif 000058
【表９−２】
0005634609.tif 000059
【表９−３】
0005634609.tif 000060
【表９−４】
0005634609.tif 000061
【表９−５】
0005634609.tif 000062
【表９−６】
0005634609.tif 000063
【実施例１１】
【０１８５】
化合物１７９〜１８２の合成
化合物１７９
Ｎ−（２−メトキシ−５−（１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０１８６】
【化３２】
0005634609.tif 000064
７−ブロモ−２−ヒドラジニルキノキサリン（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の混合物を１８時間還流させた。酢酸の半分を真空下で除去し、残渣を氷水に注いだ。沈澱物をフィルター上に収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製の８−ブロモ−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンを暗赤色の固体（１ｇ、収率９０％）として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
粗製の８−ブロモ−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（８０９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１３２．６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒の半分を除去した。室温に冷却した後に、生じた混合物を氷水に注いだ。沈澱物を収集し、水で３回洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製の２−メトキシ−５−（１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−アミンを灰色の固体（７３０ｍｇ、収率７７％）として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
粗製の２−メトキシ−５−（１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中の混合物に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３１．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで５０℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＰＴＬＣによって精製して、化合物１７９を灰色の固体（２２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.00 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3, 1H), 8.32 (d, J = 1.8, 1H), 8.15 (d, J = 8.4, 1H), 7.98 (d, J = 2.3, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.8, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.8, 2H), 7.35 (d, J = 8.0, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS (m/z): 461 (M+H)+.
【０１８９】
化合物１７９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物１８０〜１８２を調製した。
【０１９０】
【表１０】
0005634609.tif 000065
【実施例１２】
【０１９１】
化合物１８３および１８４の合成
化合物１８３
２−（４−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【０１９２】
【化３３】
0005634609.tif 000066
１−（２−アミノフェニル）エタノン（２５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の白色の懸濁液に０℃で、ＤＣＭ２５ｍＬ中のＡｃＣｌ（１５．７０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって監視して反応が完了した後に、反応混合物を０℃に冷却し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相を単離し；水性層をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。生じた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、粗製のＮ−（２−アセチルフェニル）アセトアミドを得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した（３０ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
Ｎ２下で、粗製のＮ−（２−アセチルフェニル）アセトアミド（２８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の淡黄色の懸濁液を約５分間撹拌し、Ｂｒ２（１２．９５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を室温で１時間以内で加えた。次いで、生じた混合物を室温で７５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって監視して反応が完了した後に、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をブフナー漏斗で濾過し、固体をＮ−（２−アセチル−４−ブロモフェニル）アセトアミド（３５ｇ、収率８６％）として収集した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
Ｎ２下で、Ｎ−（２−アセチル−４−ブロモフェニル）アセトアミド（３５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の混合物を１時間加熱還流した。真空下で濃縮して溶媒を除去した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。水性層を濃縮してＴＨＦを除去し、６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０℃に冷却した後に、生じた混合物をＨ２Ｏ２０ｍＬ中のＮａＮＯ２（９．４３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、生じた混合物をさらに６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を白色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した（１９．５ｇ、収率６３．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
Ｎ２下で、６−ブロモシンノリン−４−オール（１８．５ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＨＮＯ３（９０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）中のオレンジ色の溶液を０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を加えた。次いで、生じた混合物を６０℃で３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによって監視して反応が完了した後に、反応混合物を０℃に冷却し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。一般的な処理手順の後に、粗製の残渣をシリカゲルに加え、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶離して、６−ブロモ−３−ニトロシンノリン−４−オールを淡黄色の固体（１３ｇ、収率５８．６％）として得た。
【０１９６】
Ｎ２下で、６−ブロモ−３−ニトロシンノリン−４−オール（２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の茶色の溶液を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．８９７ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって監視して反応が完了した後に、反応混合物を０℃に冷却し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をブフナー漏斗で濾過し、固体を収集した。粗製の６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロシンノリンをさらに精製することなく、次のステップで使用した（１．７５ｇ、収率８２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロシンノリン（１．７５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０６９ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６７７ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の黄色の懸濁液を５分間加熱還流した。処理は一般的な処理手順に従い、シリカゲル上で、ＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて粗製物を精製して、２−（４−（６−ブロモ−３−ニトロシンノリン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルを黄色の固体（２．５ｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
Ｎ２下で、２−（４−（６−ブロモ−３−ニトロシンノリン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２．５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５．２１ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のオレンジ色の溶液を４５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後に、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて、混合物のｐＨを８に調整した。混合物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を収集し、濃縮して、２−（４−（３−アミノ−６−ブロモシンノリン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．６ｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
Ｎ２下で、２−（４−（３−アミノ−６−ブロモシンノリン−４−イルアミノ）フェニル）−２−メチル−プロパンニトリル（２５０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のＨＣＯ２Ｈ（３ｍＬ）中の茶色の溶液を４時間加熱還流した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をさらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した（２５０ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
Ｎ２下で、２−（４−（８−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］シンノリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５４．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１０．４１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のオレンジ色の懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次いで、生じた混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を真空濃縮し、次いで、クロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物１８３を淡黄色の粉末（５０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.9, 1H), 8.48 (d, J = 2.0, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 1.9, 1H), 7.95 (d, J = 8.6, 2H), 7.88 (d, J = 8.6, 2H), 7.76 (d, J = 2.1, 1H), 7.52 (d, J = 1.8, 1H), 6.84 (s, 2H), 1.78 (s, 6H). MS (m/z): 474 (M+H)+.
【０２０１】
化合物１８３の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物１８４を調製した。
【０２０２】
【表１１】
0005634609.tif 000067
【実施例１３】
【０２０３】
ＰＩ３Ｋａ  Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ  ＡＤＰアッセイ
蛍光偏光をこのアッセイでは使用した。キナーゼアッセイのための最終条件は、１０μＭのＡＴＰ、０．２ｎｇ／μＬのＰＩ３Ｋαキナーゼ、３０μｍｏｌ／Ｌの脂質基質およびアッセイ緩衝液（５０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡ、３ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／ＬのＤＴＴおよび０．０３％のＣＨＡＰＳおよび２％のＤＭＳＯ）である。
【０２０４】
１０％ＤＭＳＯ中の試験化合物５μＬおよびアッセイ緩衝液中０．５ｎｇ／μＬのＰＩ３Ｋキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４７８８）１０μＬを９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｃａｔ．６７５０７６）に入れ、次いで７５μｍｏｌ／ＬのＰＩＰ２（ＰＳ  Ｌｉｐｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｉｎｖｉｔｏｒｇｅｎ、ＰＶ５１００）および２５μｍｏｌ／ＬのＡＴＰの混合物１０μＬを加えることによって、反応を開始する。混合物を室温で６０分間インキュベートした後に、ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｋｉｔ試薬−ＡＤＰ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘ−（Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ  Ｌａｂｓ）２５μＬを加え、反応をさらに１．５時間継続する。終了時に、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００で、６１０ｎｍの励起および６７０ｎｍの発光でプレートを読み取る。
【０２０５】
平行して、化合物およびＰＩ３ＫαキナーゼをＤＭＳＯおよびアッセイ緩衝液にそれぞれ置き換えることによって、ＡＤＰについての標準曲線を得る。この標準曲線アッセイでは、ＡＴＰの固定濃度の代わりに、種々の濃度のＡＤＰ（０〜１０μＭ）およびＡＴＰ（１０〜０μＭ）（ＡＴＰ＋ＡＤＰは１０μＭに等しい）を適用する。その他の条件は、上記と同じである。Ｏｒｉｇｉｎ  ８．０ソフトウェアを使用して、標準曲線をプロットする。試験化合物によるＡＤＰ産生の阻害を、標準曲線からのＡＤＰ濃度に基づき算出する。ＸＬｆｉｔ  ２．０ソフトウェアを使用して、ＩＣ５０を得る。
【０２０６】
結果
上記化合物１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２８、２９、３０、３１、３３、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８７、８８、８９、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４２、１４３、１４４、１４５、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４は、ＰＩ３Ｋαキナーゼ受容体をＩＣ５０＜１００ｎＭで阻害した。
【実施例１４】
【０２０７】
Ｐ−Ａｋｔ  Ａｃｕｍｅｎアッセイ
ｐ−Ａｋｔ  Ａｃｕｍｅｎ細胞ベースアッセイを使用して、化合物を試験する。ヒト前立腺癌細胞系ＰＣ３（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎児血清を含むＦ−１２培地中で培養する。ｐ−Ａｋｔ  Ａｃｕｍｅｎアッセイのために、ＰＣ３細胞を５０００細胞／９０μＬの密度で、Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  ９６ウェルプレート（ＢＤ、３５６６９２）に播種する。２４時間インキュベートした後に、種々の濃度の試験化合物（１０μＬ）を加え、細胞をさらに２時間インキュベートする。予め加温された４％パラホルムアルデヒド１００μＬを加え、細胞を室温で４５分間固定する。パラホルムアルデヒドを除去した後に、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００  １００μＬを加え、細胞を室温でさらに３０分間インキュベートする。細胞をＰＢＳ１６０μＬで２回洗浄した後に、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中１％のＢＳＡ）１００μＬを加え、細胞を２〜３時間インキュベートし続ける。細胞を再度ＰＢＳ１６０μＬで洗浄し、０．１％ＢＳＡ中で１：２５０に希釈されているＳｅｒ４７３−ｐ−Ａｋｔ（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ＣＡＴ：４０６０）３０μＬで処理し、４℃で一晩インキュベートする。次いで、細胞をＰＢＳ１６０μＬで２回洗浄する。１：１０００希釈緩衝液（ＰＢＳ中０．１％のＢＳＡ）中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１１０３４）３５μＬを加え、反応混合物を暗所で１．５時間インキュベートする。これをＰＢＳ１６０μＬで２回洗浄し、次いで１．５μＭのヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ、Ｐ４１７０）３５μＬを各ウェルに加えて、反応プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。最後に、プレートをＡｃｕｍｅｎ  ｅＸ３（ＴＴＰ  ＬａｂＴｅｃｈ）に入れ、適切な装置設定でスキャンする。
【０２０８】
試験化合物の阻害を、化合物で処理された細胞と処理されなかった細胞との比に基づき算出する。ＸＬｆｉｔ  ２．０ソフトウェアを使用して、ＩＣ５０を得る。本発明で具体的に例示された化合物はそれぞれ、ＰＩ３Ｋαキナーゼ受容体をＩＣ５０＜１．０μＭで阻害した。
【実施例１５】
【０２０９】
ｍＴＯＲ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、化合物を試験する。キナーゼ反応を３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．３６７６）で完了する。キナーゼアッセイのための最終条件は：１０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ、０．２ｎｇ／μＬのｍＴＯＲキナーゼ、０．４μｍｏｌ／ＬのＧＦＰ−４ＥＢＰ１基質およびアッセイ緩衝液（５０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０、１ｍｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡ、１０ｍｍｏｌ／ＬのＭｎＣｌ２、２ｍｍｏｌ／ＬのＤＴＴおよび１％ＤＭＳＯ）である。
【０２１０】
各ウェルに、４％ＤＭＳＯ中の試験化合物２．５μＬおよびアッセイ緩衝液中で希釈された０．８ｎｇ／μＬのｍＴＯＲキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４７５３）２．５μＬを加える。０．８μｍｏｌ／ＬのＧＦＰ−４ＥＢＰ１基質（Ｉｎｖｉｔｏｒｇｅｎ、ＰＶ４７５９）および２０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ混合物の混合物５μＬを加えることによって、反応を開始する。混合物を室温で６０分間インキュベートする。２０ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡおよび４ｎｍｏｌ／ＬのＴｂ−抗ｐ４ＥＢＰ１［ｐＴｈｒ４６］抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４７５５）をＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液中に希釈したもの１０μＬを加え、さらに１時間インキュベートする。次いで、ＢｉｏＴｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ２  Ｒｅａｄｅｒにおいて、３４０ｎｍの励起ならびに４９０ｎｍおよび５２８ｎｍの発光でプレートを読み取る。
【０２１１】
試験化合物の阻害を、５２８ｎｍ／４９０ｎｍの比に基づき算出する。ＸＬｆｉｔ  ２．０ソフトウェアを使用して、試験化合物のＩＣ５０を得る。
【０２１２】
結果：上記化合物１、６、７、９、１０、１２、１４、１６、１７、２１、２５、２６、３０、３３、３５、４２、４３、４４、４５、４６、４９、５０、５２、５３、５５、５６、５８、６３、６６、７２、７５、８８、９６、９８、１０２、１０３、１０５、１０６、１０７、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２９、１３１、１４７、１４８、１４９、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６５、１６６、１７８、１８０、１８１は、ｍＴＯＲをＩＣ５０＜１００ｎＭで阻害した。
【実施例１６】
【０２１３】
Ｐ−Ｓ６  Ａｃｕｍｅｎアッセイ
ｐ−Ａｋｔ  Ａｃｕｍｅｎ細胞ベースアッセイを使用して、化合物を試験する。ヒト前立腺癌細胞系ＰＣ３（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎児血清を含むＦ−１２培地中で培養する。ｐ−Ｓ６  Ａｃｕｍｅｎアッセイのために、ＰＣ３細胞を５０００細胞／９０μＬの密度で、Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  ９６ウェルプレート（ＢＤ、３５６６９２）に播種する。２４時間インキュベートした後に、種々の濃度の試験化合物１０μＬを加え、細胞を２時間インキュベートし、続いて、予め加温された４％パラホルムアルデヒド１００μＬを加える。細胞を室温で４５分間固定する。パラホルムアルデヒド溶液を除去した後に、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００  １００μＬを加え、細胞を室温で３０分間インキュベートする。細胞をＰＢＳ１６０μＬで２回洗浄した後に、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中１％のＢＳＡ）１００μＬを加え、細胞をさらに２〜３時間インキュベートする。再度、細胞をＰＢＳ１６０μＬで洗浄し、０．１％ＢＳＡ中で１：２５０に希釈されているｐ−Ｓ６抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ＣＡＴ：４８５８）３０μＬで処理し、４℃で一晩インキュベートする。細胞をＰＢＳ１６０μＬで２回洗浄した後に、１：１０００希釈緩衝液（ＰＢＳ中０．１％のＢＳＡ）中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１１０３４）３５μＬを加え、反応混合物を暗所で１．５時間インキュベートする。ＰＢＳ１６０μＬで２回洗浄した後に、１．５μＭのヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ、Ｐ４１７０）３５μＬを各ウェルに加えて、反応プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。最後に、プレートをＡｃｕｍｅｎ  ｅＸ３（ＴＴＰ  ＬａｂＴｅｃｈ）に入れ、適切な装置設定でスキャンする。
【０２１４】
試験化合物の阻害を、化合物で処理された細胞と処理されなかった細胞との比に基づき算出する。ＸＬｆｉｔ  ２．０ソフトウェアを使用して、ＩＣ５０を得る。本発明で具体的に例示された化合物はそれぞれ、ｍＴＯＲをＩＣ５０＜１０．０μＭで阻害した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[１]
式１の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩：
【化３４】
0005634609.tif 000068
［式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ａ４およびＡ５は独立に、ＮまたはＣＲ２であり、
Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールまたは複素環であり、前記５員のヘテロアリールまたは複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているが、
但し、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって、
【化３５】
0005634609.tif 000069
ではなく、
【化３６】
0005634609.tif 000070
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているヘテロアリールであり、
ＲおよびＲ２は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されていてよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
ＲａとＲｃ、および／もしくはＲｃとＲｄ、および／もしくはＲｃとＲｅ、および／もしくはＲｃとＲｆ、および／もしくはＲｄとＲｅ、および／もしくはＲｇとＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜１０員の場合によって置換されている複素環を形成しており、
出現する毎に、ｎは独立に、０、１または２である］。
[２]
Ａ２およびＡ３がＢ環と一緒になって、構造（２）〜（６）から選択される、前記[１]に記載の化合物
【化３７】
0005634609.tif 000071
［式中、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ９員のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されていてよいが、
但し、Ａ２およびＡ３はＢ環と一緒になって構造（４）である場合、Ａ４はＣＲ２ではない］。
[３]
前記Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されている、前記[２]に記載の化合物。
[４]
Ａ２およびＡ３がＢ環と一緒になって、次の構造（２）〜（５）
【化３８】
0005634609.tif 000072
から選択される、前記[２]および［３］のいずれか一項に記載の化合物。
[５]
Ａ２およびＡ３がＢ環と一緒になって、構造（３）〜（４）
【化３９】
0005634609.tif 000073
から選択される、前記[２]から［４］のいずれか一項に記載の化合物。
[６]
Ａ４がＮまたはＣＨである、前記[１]から［５］のいずれか一項に記載の化合物。
[７]
Ａ５がＮまたはＣＨである、前記[１]から［６］のいずれか一項に記載の化合物。
[８]
Ａ１、Ａ４およびＡ５がＣＨである、前記[１]から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
[９]
Ａ１およびＡ５がＣＨであり、Ａ４がＮである、前記[１]から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
[１０]
Ｒ１が、次の構造
【化４０】
0005634609.tif 000074
から選択されるヘテロアリールであり、
前記構造がそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄおよびハロから独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されており、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、さらに、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇ中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合によって置換されている、前記[１]から［９］のいずれか一項に記載の化合物。
[１１]
Ｒ１が、
【化４１】
0005634609.tif 000075
から選択されるヘテロアリールであり、
前記構造がそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄおよびハロから独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されており、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、さらに、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇ中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合によって置換されている、前記[１０]に記載の化合物。
[１２]
Ｒ１が、
【化４２】
0005634609.tif 000076
であり、それが、
−アルキル、アルケニル、アルキニル（それぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＮＲｆＲｇ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＯ２、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される１個または複数の基によって場合によって置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
−ＮＲｃＲｄ、
−ＯＲｂ、
−ハロ、
−シアノ、
−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ
から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇ中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合によって置換されている、前記[１]から［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
[１３]
化合物１から１８４から選択される化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩。
[１４]
前記[１]から［１３］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[１５]
ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性を阻害する方法であって、前記酵素を、有効量の前記[１]から［１３］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む方法。
[１６]
ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの阻害に応答する癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の前記[１]から［１３］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
[１７]
ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性を阻害するための医薬品の製造における、前記[１]から［１３］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の使用。
[１８]
癌を治療するための医薬品の製造における、前記[１]から［１３］のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の使用。