(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それによりＩＲビーズを形成するステップと、
ｂ）前記ＩＲビーズを、５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーと可塑剤とを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップと、
ｃ）前記ＥＲビーズを、５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において６０℃で４〜１２時間硬化させるステップと、
を含み、
ＥＲコーティングによる前記ＩＲビーズの被覆が、可塑剤を薬学的に許容可能な水不溶性ポリマー及び薬学的に許容可能な溶媒に添加した後、前記薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーと、可塑剤と、薬学的に許容可能な溶媒との混合物を少なくとも１時間撹拌することを含む、
医薬組成物の調製方法。
【請求項２】
前記ＥＲコーティングステップｂ）の前に、前記ステップａ）のＩＲビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記不活性粒子が２０〜２５メッシュの粒度を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記シールコート組成物が水をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記コーティングステップａ）及びｂ）が、５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーと、前記可塑剤と、前記薬学的に許容可能な溶媒とが、前記可塑剤を前記薬学的に許容可能な水不溶性ポリマー及び前記薬学的に許容可能な溶媒に添加した後、少なくとも３時間撹拌される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬物層形成組成物が塩酸シクロベンザプリンと５０：５０のアセトン：水とをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的に許容可能な水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーが、エチルセルロース、セルロースのエーテル、セルロースのエステル、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとをベースとする中性の共重合体、アクリル酸及びメタクリル酸エステルの第４級アンモニウム基との共重合体、ｐＨ非感受性アンモニオメタクリル酸共重合体、ワックス、アセチル化多糖、ポリウレタン、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレート及びポリメタクリレートポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーがエチルセルロースを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記可塑剤が、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド及びジグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、フタル酸塩、クエン酸塩、グリセロールトリブチレート；セバシン酸塩、アジピン酸塩、アゼライン酸塩、安息香酸塩、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、オリーブ油、ヒマシ油、鉱油、フマル酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、セチルアルコールエステル、マロン酸塩、ポリソルベート、グリセリン、Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記可塑剤がフタル酸ジエチルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＥＲコーティング組成物が、アセトン及び水を８５／１５〜９８／２の範囲のアセトン／水の重量比で含む溶媒中に溶解したエチルセルロースとフタル酸ジエチルとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
水不溶性ポリマーの可塑剤に対する比が９：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬物層形成組成物が塩酸シクロベンザプリンを含み、乾燥後、前記薬物層を有するビーズが２０ｗｔ．％〜３０ｗｔ．％の塩酸シクロベンザプリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬物層形成組成物が塩酸シクロベンザプリンを含み、乾燥後、前記薬物層を有するビーズが２５ｗｔ．％の塩酸シクロベンザプリンを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＩＲビーズが２％の前記薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＥＲビーズが７％〜１２％の前記薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＥＲビーズが９％の前記薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーと前記可塑剤とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＥＲビーズが、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で米国Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ装置２（パドル、５０ｒｐｍ）を使用して試験したとき、以下の溶出パターン：
２時間後に全活性分の４０％以下しか放出されず；
４時間後に全活性分の４０〜６５％が放出され；
８時間後に全活性分の６０〜８５％が放出され；及び
場合により１２時間後に全活性分の７５〜８５％が放出される、
におけるどの時点においても１０％以下の偏差しか有しない薬物放出プロファイルを提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＥＲビーズが、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で米国Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ装置２（パドル、５０ｒｐｍ）を使用して試験したとき、２時間後に２０％〜５０％の薬物放出を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記コーティングステップｂ）が、６〜１７℃の範囲の露点を有する雰囲気下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記硬化ステップｃ）が、６〜１７℃の範囲の露点を有する雰囲気下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記コーティングステップａ）が、６〜１７℃の範囲の露点を有する雰囲気下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が３０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌを含み、その単一経口投与後、シクロベンザプリンＨＣｌの１９．９ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の範囲内の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、７３６．６ｎｇ・時間／ｍＬの８０％〜１２５％の範囲内のＡＵＣ０−１６８とをもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が１５ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌを含み、その単一経口投与後、シクロベンザプリンＨＣｌの８．３ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の範囲内の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、３１８．３ｎｇ・時間／ｍＬの８０％〜１２５％の範囲内のＡＵＣ０−１６８とをもたらす、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００８年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／０７４，４６４号明細書に対する優先権を主張し、その開示は、あらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用されるものとする。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患、慢性疼痛などの適応症、特に高齢者における筋痙攣及び関連症状の軽減に対する徐放性剤形を開発及び商品化する主な目的は、薬物が長期間にわたり治療上有効な濃度に維持されるよう薬物を送達し、それにより患者コンプライアンス及び治療効果を高め、それにより治療費及び副作用の双方を低減することである。
【０００３】
多くの治療剤は、吸収部位又はその近傍において一定の速度で利用可能になるとき、最も有効となる。治療剤がこのように利用可能となって吸収されると、概して、効力が最大で、且つ中毒性の副作用が最小限となる望ましい血漿濃度がもたらされる。経口適用向けのマトリックス錠剤ベース及び多粒子カプセルベースの薬物送達システムの開発には、多大な注力がなされてきた。
【０００４】
Ｊａｇｏｔｅｃ  ＡＧに譲渡された、Ｃｏｌｏｍｂｏらに対する米国特許第４，８３９，１７７号明細書は、薬剤を含む活性物質及び制御された速度で水性流体中に放出される任意の種類の物質の徐放について広範に記載している。この特許は、活性物質を制御された速度で放出するシステムに関し、システムは、堆積コアであって、活性物質と、（ａ）水との接触時に高度な膨潤性を有するポリマー材料及びゲル化可能なポリマー材料、又は（ｂ）膨潤及びゲル化の双方の特性を有する単一のポリマー材料のうちの少なくとも一方とを含む堆積コアと、堆積コアに塗布される担体プラットフォームであって、水不溶性ポリマー材料からなる担体プラットフォームとからなる。
【０００５】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙに譲渡された、双方ともＺｅｎｔｎｅｒらに対する米国特許第４，８５１，２２８号明細書及び米国特許第４，９６８，５０７号明細書は、薬学的に活性な薬剤を徐放するための多粒子浸透圧ポンプについて記載しており、各浸透圧ポンプ要素は、本質的に、活性薬剤を含むコアと、水不溶性の速度制御壁であって、半透性ポリマーと、壁全体に分散した少なくとも１つのｐＨ非感受性細孔形成添加剤とを含む水不溶性の速度制御壁とからなる。Ｔｅｃｈ  Ｔｒａｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された、Ｊａｎｇに対する米国特許第４，５９０，０６２号明細書及びＪａｎｇに対する米国特許第４，８８２，１６７号明細書は、疎水性ポリマー（例えば、エチルセルロース）と、ワックス、脂肪酸、中性脂質又はそれらの組み合わせとのマトリックス複合体と乾式混合することにより生成される、活性分を含む圧縮生成物に関する。
【０００６】
Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｖｉｃｋｓに譲渡された、Ｋｅｌｌｅｈｅｒに対する米国特許第４，９９６，０４７号明細書は、薬理学的に活性な薬物が結合しているイオン交換樹脂粒子の単位剤形の経口医薬組成物に関し、ここで薬物−樹脂複合粒子は、活性薬物の徐放をもたらすため、不透水性の拡散遮断層で被覆されている。Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙに譲渡された、ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄらに対する米国特許第５，１２０，５４８号明細書は、組成物であって、水性環境に曝露されると膨潤するポリマーと、複数の徐放性の膨潤調節物質と、少なくとも１つの活性薬剤と、組成物を取り囲む水不溶性ポリマーコーティング又は組成物を取り囲む細孔壁のいずれかとの組成物を含む徐放性薬物送達デバイスに関する。Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙに譲渡された、ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄらに対する米国特許第５，３５０，５８４号明細書は、薬剤と荷電樹脂とを含む微結晶性セルロースフリーの多粒子の生成方法に関する。結果として得られる球形化ビーズは、特定の徐放性剤形に用いることができる。
【０００７】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙに譲渡された、Ｒｏｒｋらに対する米国特許第５，３６６，７３８号明細書は、活性薬剤を徐放するための薬物送達デバイスに関する。この薬物送達デバイスは、圧縮されたコアであって、活性薬剤と、水和させるとゼラチン状の微細粒子を形成するポリマーとを含むコアと、ポリマーと可塑剤とを含む水不溶性の不透水性ポリマーコーティングであって、コアを取り囲み、それに付着するポリマーコーティングとを含む。
【０００８】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙに譲渡された、Ｒｏｒｋらに対する米国特許第５，５８２，８３８号明細書は、有益な薬剤を徐放するための薬物送達デバイスに関する。薬物送達デバイスは、少なくとも２つの層を有する圧縮されたコアを含む：少なくとも１つの層は、有益な薬剤と、水和されると微細ポリマーゲルビーズを形成するポリマーとの混合物であり、少なくとも１つの外層は、水和されると微細ポリマーゲルビーズを形成するポリマーを含む。コアに水不溶性の不透水性コーティングが塗布され、コーティングは、コア表面の約５〜７５％を露出させる孔を有する。
【０００９】
Ｃｙｄｅｘに譲渡された、Ｓｔｅｌｌａらに対する米国特許第５，８７４，４１８号明細書は、担体と、混合物であって、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと治療剤との混合物とを含む医薬組成物に関し、ここで治療剤の大部分は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体と複合体を形成しない。遅延放出製剤、持続放出製剤又は徐放性製剤についても記載され、ここでは医薬コアが、皮膜形成剤（ｆｉｌｅ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と細孔形成剤とを含むフィルムコーティングで被覆される。Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙに譲渡された、Ｒｏｒｋらに対する米国特許第５，８８２，６８２号明細書は、水和されるとゼラチン状の微細粒子を形成するポリマーと、有益な薬剤と、コアの調製に用いられる他の賦形剤との均質な混合物を調製するステップと；混合物を圧縮してコアにするステップと；コア全体を、ポリマーと可塑剤とを含む水不溶性の不透水性ポリマーコーティングで被覆するステップと；コーティングを通じる孔を形成するステップとを含む薬物送達方法に関する。
【００１０】
Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された、Ｚｈａｏに対する米国特許第５，９５２，４５１号明細書は、生物学的に活性な物質とポリ（リン酸エステル）とを含む高分子量ポリ（リン酸エステル）組成物の調製方法、及びそれにより生成される高分子量組成物に関する。このように生成されたポリマーは、長期放出性の薬物送達システムにおいて有用である。Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｕ．Ｓ．Ａ．に譲渡された、Ｆａｏｕｒらに対する米国特許第６，００４，５８２号明細書は、圧縮されたコアであって、第１の活性薬剤と浸透圧性薬剤とを含むコアと、コアを取り囲み、且つ内部に予め形成された通路を有する半透膜とを含む多層状の浸透圧デバイスに関し、膜は、使用環境中の流体に対して透過性であり、且つ第１の活性薬剤に対して実質的に不透過性である。半透膜は好ましくは、本質的に、酢酸セルロースとポリ（エチレングリコール）とからなる。外側のコートは、ポリ（ビニルピロリドン）とポリ（エチレングリコール）とを含むことができ、さらに、ＨＰＭＣ、エチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ＣＭＣ、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メタクリル酸エステル共重合体、エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、及びそれらの組み合わせなどの材料を含むことができる。
【００１１】
Ｋｌｅｉｎｂａｒｔらに対する国際公開第９９／１８９３７号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、薬学的に有効量のシクロベンザプリンと二塩基性リン酸カルシウム水和物とを含む組成物に関し、錠剤は、活性成分のほとんどを１時間以内に放出する。Ｒｏｎ  Ｅ．Ｓ．に対する国際公開第９９／３０６７１号パンフレットは、薬学的に活性な成分と賦形剤とを含む高アスペクト比の粒子を含む経口送達媒体に関し、ここで媒体は、薬学的に活性な成分の制御された送達をもたらすように配合される。媒体は、粒子に対して持続性の薬物送達を付与するコーティングをさらに含み得る。Ｆａｏｕｒらに対する国際公開第９８／５３８０２号パンフレット（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＵＳＡ）は、外側の薄膜中の第１の活性薬剤をある使用環境に送達し、コア中の第２の活性薬剤を別の使用環境に送達することが可能な多層状の浸透圧デバイスに関する。内側の半透膜と第２の活性薬剤を含有する外側コートとの間の受食性ポリマーコートは、ポリ（ビニルピロリドン）−酢酸ビニル）共重合体を含む。コア中の活性薬剤は、受食性プラグを含む孔を通じて送達される。
【００１２】
Ｖａｎ  Ｌｅｎｇｅｒｉｃｈに対する国際公開第９８／１８６１０号パンフレットは、活性薬剤を含む粒子に関し、この粒子は、マトリックス材料を実質的に破壊することなく活性成分の徐放をもたらす。放出速度を制御する成分をマトリックスに組み込むことで、粒子からの封入剤の放出速度を制御する。放出時間を延ばすため、疎水性成分又は水との結合能が高い成分が用いられ得る。皮膜形成成分によって封入剤にプレコートを施すか、及び／又は粒子を被覆することにより、放出特性もまた制御され得る。Ｏｅｄｅｍｏｅｄに対する国際公開第９８／０６４３９号パンフレット（Ｏｓｔｅｏｔｅｃｈ）は、ポリエチレングリコールテレフタレート／ポリブチレンテレフタレート共重合体などのポリエーテルエステル共重合体を含むマトリックス中に封入された生物学的に活性な薬剤を含む組成物に関する。ポリエーテルエステル共重合体は活性薬剤を分解から保護し、それにより薬物送達を促進する。
【００１３】
骨格筋弛緩薬の塩酸シクロベンザプリンは、相動過度（ｈｙｐｅｒｐｈａｓｉｃ）に対比されるものとしての緊張過度の障害における過緊張状態の筋活動を低減し、又は消失させる中枢作用性薬物である。Ｆｌｅｘｅｒｉｌ（登録商標）は、コーティング錠の形態の即時放出性シクロベンザプリン組成物である。Ｆｌｅｘｅｒｉｌ（登録商標）錠は、シクロベンザプリンと賦形剤（ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び着色剤）とを混合して圧縮し、次に得られた錠剤を水溶性の薬学的に許容可能なポリマー溶液（ヒドロキシプロピルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース）で被覆することにより調製される。Ｆｌｅｘｅｒｉｌ（登録商標）錠は、５ｍｇ用量又は１０ｍｇ用量で入手可能であり、典型的には１日３回投与により所望の治療効果が生じる。１０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌを含有するＦｌｅｘｅｒｉｌ（登録商標）ＩＲ（即時放出）錠は、１日３回投与されることで、発生源が局所的な骨格筋痙攣を、筋機能を妨げることなく軽減する。１日３回の経口投与は、特に高齢者において、患者コンプライアンスが問題となる。従って、特に高齢者集団において、患者間変動を実質的に最小限に抑え、且つクオリティ・オブ・ライフを向上させるため、１日１回投与に好適な、特に１５ｍｇ剤形及び３０ｍｇ剤形の調節放出性骨格筋弛緩薬が必要とされている。
【００１４】
加えて、特定の薬物動態特性をもたらし、現実世界の輸送及び保管条件下で機能する医薬剤形を、再現性のある形で一貫して生産する製造方法を有することが重要である。承認規格を満たす製品を一貫して供給することのできない方法は、商業目的としては実際的でない。規格外製品は、規制当局によって承認された薬物動態及び安定性に関するパフォーマンスをもたらすことが保証されないため、廃棄しなければならない。製造方法には、典型的には多数の工程が関わり、そのいずれによっても、結果として得られる製品の薬物動態学的なパフォーマンス特性は影響を受ける可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一実施形態において、本発明は医薬組成物の調製方法に関し、これは、ａ）シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む即時放出（ＩＲ）ビーズを調製するステップと；ｂ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む。別の実施形態において、この方法は、前記ＥＲコーティングステップｂ）の前に、ステップａ）のＩＲビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップをさらに含む。
【００１６】
一実施形態において、本発明は医薬組成物の調製方法に関し、これは、ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；ｂ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む。別の実施形態において、この方法は、前記ＥＲコーティングステップｂ）の前に、ステップａ）のＩＲビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップをさらに含む。
【００１７】
一実施形態において、本発明は医薬組成物の調製方法に関し、これは、ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；ｂ）薬物層を有するビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップであって、それによりＩＲビーズを形成するステップと；ｃ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む。
【００１８】
一実施形態において、本発明は医薬組成物の調製方法に関し、これは、ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；ｂ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップと；ｃ）ＥＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において約６０℃で約４〜１２時間硬化させるステップとを含む。
【００１９】
一実施形態において、本発明は医薬組成物の調製方法に関し、これは、約２０〜２５メッシュの不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒、例えば水性有機溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップと；被覆された不活性粒子を乾燥させるステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；薬物層を有するビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーと水とを含むシールコート組成物で被覆するステップと；被覆された薬物層を有するビーズを乾燥させるステップであって、それによりＩＲビーズを形成するステップと；ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む。別の実施形態において、本方法は医薬組成物の調製方法に関し、これは、約２０〜２５メッシュの不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、水性有機溶媒とを含む約２５ｗｔ．％固形分の薬物層形成組成物で被覆するステップと；被覆された不活性粒子を乾燥させるステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；薬物層を有するビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーと水とを含む約８〜１０ｗｔ．％固形分のシールコート組成物で被覆するステップと；被覆された薬物層を有するビーズを乾燥させるステップであって、それによりＩＲビーズ（例えば、薬物負荷：２５％ｗ／ｗ）を形成するステップと；ＩＲビーズを、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーと任意の可塑剤とを含む約６ｗｔ．％固形分のＥＲコーティング組成物で被覆するステップと；被覆されたＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下で乾燥させるステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップと；場合により、篩別したＥＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、約６０℃で最大約４時間まで硬化させるステップとを含む。
【００２０】
添付の図を参照して本発明をさらに詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】塩酸シクロベンザプリンＭＲ（調節放出）カプセルについて提案される目標放出プロファイルを示す。
【図２】１×１０ｍｇＦｌｅｘｅｒｉｌ（登録商標）１日３回投与及び１×３０ｍｇシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセル１日１回投与の投薬後１日目の血漿濃度のシミュレーションを示す。
【図３】シクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセルの生産方法のフロー図を示す。
【図４】ピボタルＰＫ臨床試験で試験した、シクロベンザプリンＨＣｌ調節放出（ＭＲ）カプセル、３０ｍｇと、それに対するＦｅｘｅｒｉｌ（シクロベンザプリンＨＣｌ即時放出（ＩＲ）錠剤、１０ｍｇ）１日３回投与との血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【図５】ＣＭＲ  ３０ｍｇについてのインビトロ放出プロファイルの実測とシミュレーションとを示す（プロファイルのシミュレーションは、臨床試験から導かれたＰＫパラメータを用いて得た）。
【図６】４０℃／７５％ＲＨにおいてインダクションシールで密封したＨＤＰＥボトル中に保管したシクロベンザプリンＨＣｌ調節放出（ＭＲ）カプセル、３０ｍｇの薬物放出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書に引用される全ての文献は、あらゆる目的から全体として参照により援用される。いずれの文献の引用も、それが本発明に関する先行技術であることを認めるものと解釈されてはならない。
【００２３】
用語「薬物」、「活性分」、「活性医薬成分」等は、同義的に用いられる。
【００２４】
本明細書において特定の薬物又は活性分を参照するとき、それらは全て、特に明示的に指示されない限り、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体等を含む。
【００２５】
その様々な実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるとおりの医薬組成物の調製方法、すなわち、骨格筋弛緩薬、例えばシクロベンザプリンの経口剤形の調製方法に関する。
【００２６】
一実施形態において、本発明は医薬組成物の調製方法に関し、これは、ａ）シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む即時放出（ＩＲ）ビーズを調製するステップと；ｂ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む。別の実施形態において、この方法は、前記ＥＲコーティングステップｂ）の前に、ステップａ）のＩＲビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップをさらに含む。
【００２７】
一実施形態において、本発明は医薬組成物の調製方法に関し、これは、ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；ｂ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む。別の実施形態において、この方法は、前記ＥＲコーティングステップｂ）の前に、ステップａ）のＩＲビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップをさらに含む。
【００２８】
一実施形態において、本発明は医薬組成物の調製方法に関し、これは、ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；ｂ）薬物層を有するビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップであって、それによりＩＲビーズを形成するステップと；ｃ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む。一実施形態において、不活性粒子は約２０〜２５メッシュの粒度を有する。別の実施形態において薬物層形成組成物中の薬学的に許容可能な溶媒は、水性有機溶媒を含む。別の実施形態において、シールコート組成物は、溶媒として水をさらに含む。
【００２９】
一実施形態において、本発明は医薬組成物の調製方法に関し、これは、ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；ｂ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップと；ｃ）ＥＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において約６０℃で約４〜１２時間硬化させるステップとを含む。
【００３０】
一実施形態において、本発明は医薬組成物の調製方法に関し、これは、ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；ｂ）薬物層を有するビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップであって、それによりＩＲビーズを形成するステップと；ｃ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む。さらに別の実施形態において、本発明は、ステップｃ）によるＥＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において約６０℃超で硬化させるステップをさらに含む。硬化プロセスは、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、又は約２時間にわたり実施されてもよい。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、薬物層を有するビーズの形成後に乾燥ステップをさらに含む。例えば、この方法は、（ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；（ａ１）薬物層を有するビーズを乾燥させるステップと；（ｂ）薬物層を有するビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップであって、それによりＩＲビーズを形成するステップと；（ｃ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む、医薬組成物の調製を含む。別の実施形態において、乾燥ステップ（ａ１）は、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下で実施される。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、ＩＲビーズの形成後に乾燥ステップをさらに含む。例えば、この方法は、（ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；（ｂ）薬物層を有するビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップであって、それによりＩＲビーズを形成するステップと；（ｂ１）ＩＲビーズを乾燥させるステップと；（ｃ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む、医薬組成物の調製を含む。別の実施形態において、乾燥ステップ（ｂ１）は、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下で実施される。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、ＥＲビーズの形成後に乾燥ステップをさらに含む。例えば、この方法は、（ａ）不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、薬学的に許容可能な溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；（ｂ）薬物層を有するビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含むシールコート組成物で被覆するステップであって、それによりＩＲビーズを形成するステップと；（ｃ）ＩＲビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下において、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップと；（ｃ１）被覆された即時放出ビーズを乾燥させるステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む、医薬組成物の調製を含む。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、医薬組成物の調製方法に関し、これは、（ａ）約２０〜２５メッシュの不活性粒子を、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルと、水性有機溶媒とを含む薬物層形成組成物で被覆するステップと；ｂ）被覆された不活性粒子を乾燥させるステップであって、それにより薬物層を有するビーズを形成するステップと；ｃ）薬物層を有するビーズを、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーと水とを含むシールコート組成物で被覆するステップと；ｄ）被覆された薬物層を有するビーズを乾燥させるステップであって、それによりＩＲビーズを形成するステップと；ｅ）ＩＲビーズを、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含むＥＲコーティング組成物で被覆するステップと；ｆ）被覆された即時放出ビーズを、約５〜２０℃の範囲の露点を有する雰囲気下で乾燥させるステップであって、それによりＥＲビーズを形成するステップとを含む。
【００３５】
一実施形態では、薬学的に許容可能な不活性粒子が、初めに薬物層形成組成物で被覆される。好適な薬学的に許容可能な粒子の非限定的な例としては、好適な粒度又は粒度分布を有する、例えば約２０〜２５メッシュの、球状糖若しくは糖ビーズ（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））、球状セルロース、球状二酸化ケイ素、酸性緩衝剤粒子、又はアルカリ性緩衝剤粒子などが挙げられる。一実施形態において、不活性粒子は、約２０〜２５メッシュの粒度を有する糖ビーズ（ノンパレイルシード（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ  ｓｅｅｄ））である。別の実施形態では、薬物含有粒子を造粒して粉砕することによるか、Ｇｒａｎｕｒｅｘ  ４０で制御して球形化（ｓｐｈｅｒｏｉｎｉｚａｔｉｏｎ）することによるか、又は造粒して押出し／球形化（ｓｐｈｅｒｏｉｎｉｚａｔｉｏｎ）することにより調製して、ＩＲペレットを形成してもよい。
【００３６】
薬物層形成組成物は、水性有機溶媒中に溶解又は分散した薬物（例えば、シクロベンザプリン及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステル）を含む。非限定的な水性有機溶媒としては、含水ケトン又は含水アルコール、例えば含水アセトンが挙げられる。一実施形態において、水性有機溶媒は１：１の水／アセトンであり、薬物は、例えば約２５ｗｔ．％の固形分となるよう溶解した、塩酸シクロベンザプリンである。
【００３７】
他の実施形態において、薬物層形成組成物は、任意の結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリサッカライド、例えば、デキストラン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体などの、薬学的に許容可能な水溶性ポリマーをさらに含む。一実施形態において、薬物層形成組成物は、本明細書に記載されるとおりの結合剤を含有する。別の実施形態において、薬物層形成組成物は結合剤を含有しない。
【００３８】
薬物層形成組成物のコーティング重量（すなわち、不活性粒子に堆積させる水性有機溶媒中に溶解している固形物の重量、コーティング及び乾燥後のビーズの重量増加率として表される）は、薬物の所望の用量に応じて異なってもよく、約５ｗｔ．％〜約３０ｗｔ．％の範囲、例えば、約５ｗｔ．％、約１０ｗｔ．％、約１５ｗｔ．％、約２０ｗｔ．％、約２５ｗｔ．％、又は約３０ｗｔ．％であってもよい。一実施形態において、薬物層形成組成物のコーティング重量は約２５ｗｔ．％である。
【００３９】
薬物層形成組成物は、Ｇｌａｔｔにより製造されるものなどの連続式又はバッチ式流動層コーティング装置を含め、任意の好適な方法により塗布することができる。例えば、薬物層の形成は、１８インチボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート（例えば、中心に１．５ｍｍ径穴及び外周に２．０ｍｍ径穴を有するタイプ「Ｃ」空気分配プレート、又は中心に２．０ｍｍ径穴及び外周に３．５ｍｍ径穴を有するタイプ「Ｄ」空気分配プレートを使用）を装着したＧｌａｔｔ  ＧＰＣＣ  １２０で実施することができる。流動層コーティング装置は、コーティング中における薬物層を有するビーズの凝集を最小限に抑え、且つ本明細書に記載されるコーティング重量を提供する、任意の好適な条件下で動作させることができる。例えば、分配プレートからの仕切り壁高さは、約４５ｍｍ〜約５５ｍｍの範囲において、約５３ｍｍであってもよい。一実施形態において、分配プレートからの仕切り壁高さは約５３±２ｍｍである。同様に、薬物層形成組成物を不活性粒子上に噴霧する速度及び処理空気量（及び他の動作パラメータ）は、例えば所望のコーティング重量を達成するため、変更することができる。例えば、一実施形態において噴霧速度は１００ｇ／分〜約４００ｇ／分の範囲であり、処理空気量は約８００〜１５００ＣＦＭの範囲である。
【００４０】
一実施形態において、次に、乾燥させた薬物層を有するビーズをシールコート組成物で被覆して、それにより、例えば薬物層を有するビーズの機械的強度を向上させることができる。後続のステップにおいて付加される長時間放出性コーティングの特性を妨げない任意の好適なシールコート組成物を用いることができる。好適なシールコート組成物は、水中に溶解又は分散した薬学的に許容可能な水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びそれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ）である。シールコート組成物の固形分は、約２ｗｔ．％〜約１０ｗｔ．％の範囲、例えば、約２ｗｔ．％、約３ｗｔ．％、約４ｗｔ．％、約５ｗｔ．％、約６ｗｔ．％、約７ｗｔ．％、約８ｗｔ．％、約９ｗｔ．％、又は約１０ｗｔ．％であってもよい。一実施形態において、シールコート組成物の固形分は約８〜１０ｗｔ．％である。別の実施形態において、シールコート組成物の固形分は約８ｗｔ．％である。
【００４１】
一実施形態において、シールコート被覆ステップは、例えば、本明細書に記載されるとおりの流動層コーティング装置を使用して実施することができ、好適な条件下、例えば本明細書に記載されるとおりの温度条件下にある流動層コーティング装置において、乾燥させることができる。例えば、シールコート組成物を約２００ｇ／分の噴霧速度で塗布し、約３５℃〜約６０℃の範囲の生成物温度で乾燥させることができる。一実施形態において、生成物温度は約４２℃である。従って、結果として得られる、シールコートを施された薬物層を有するビーズは、薬物が本質的に溶出又は投与後直ちに放出されるため、「即時放出」（ＩＲ）ビーズと称される。
【００４２】
薬物層形成組成物の層を形成した後、得られた薬物層を有するビーズを乾燥させて水性有機溶媒を除去する。薬物（例えば、シクロベンザプリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステル）を分解しない任意の好適な乾燥条件を用いることができる。例えば、薬物層を有するビーズは、コーティング装置（例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを装着したＧｌａｔｔ流動層コーターなどの流動層コーティング装置）において乾燥させることができる。好適な乾燥温度は約５０℃、例えば約４５℃〜約５５℃の範囲である。
【００４３】
必要であれば、乾燥後、ＩＲビーズを場合により「サイジング」して微粉（すなわち、極めて細かい粒子）又は凝集粒を除去することができる。例えばＩＲビーズを１４メッシュ及び２４メッシュスクリーンで「篩別」して、過小及び過大なサイズの粒子を除去することができる。
【００４４】
次に、ＩＲビーズは、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーを含む「長時間放出性」（ＥＲ）コーティング組成物で被覆される。好適な薬学的に許容可能な水不溶性ポリマーの非限定的な例としては、ワックス、水不溶性セルロース誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースのエーテル、セルロースのエステル、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエステルと混合されたエチルセルロース等）、２ｗｔ．％水溶液の粘度が３０００〜５６００ｃｐｓ以上の高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アシル化多糖、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ３０Ｄ）、ポリアクリレート及びポリメタクリレートポリマー及び誘導体、エチルアクリレート及び／又はメチルメタクリレートの繰り返し単位を含む中性の共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥなど）、ｐＨ非感受性アンモニオメタクリル酸共重合体、アクリル酸及びメタクリル酸エステルの第４級アンモニウム基との水不溶性共重合体、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、ＲＳ３０Ｄ、ＲＬ又はＲＬ３０Ｄなど、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。ＥＲコーティング組成物中の水不溶性ポリマーは、可塑化されていても、又は可塑化されていなくともよい。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、ＥＲコーティング組成物は、水不溶性ポリマーと可塑剤とを含む。好適な可塑剤の非限定的な例としては、グリセロール及びそのエステル（例えば、市販のＭｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４５を含めた、アセチル化モノグリセリド又はジグリセリド）、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、アセチルクエン酸トリブチルエステル、アセチルクエン酸トリエチルエステル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、グリセロールトリブチレート；セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アジピン酸ジブチル、アゼライン酸ジブチル、安息香酸ジブチル、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマル酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、シュウ酸ジエチル、コハク酸ジブチル、酪酸ジブチル、セチルアルコールエステル、マロン酸ジエチル、ヒマシ油、ポリソルベート、Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、並びにそれらの混合物が挙げられる。可塑剤は、約３〜３０ｗｔ．％（例えば、約３ｗｔ．％、約５ｗｔ．％、約１０ｗｔ．％、約１５ｗｔ．％、約２０ｗｔ．％、約２５ｗｔ．％、又は約３０ｗｔ．％）、より典型的には約１０〜２５ｗｔ．％のＥＲコーティング（対水不溶性ポリマー量）を含み得る。
【００４６】
ＥＲコーティング組成物は、溶液（例えば、好適な薬学的に許容可能な溶媒中の水不溶性ポリマーと任意の可塑剤との溶液）の形態であっても、又は分散液（例えば、好適な薬学的に許容可能な液体中の水不溶性ポリマー及び／又は任意の可塑剤の分散液）の形態であってもよい。一実施形態において、ＥＲコーティング組成物は、エチルセルロースと可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル）との水性分散液を含む。別の実施形態において、ＥＲコーティング組成物は、アセトン／水中のエチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  １０ｃｐｓ）と可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル）との溶液を含む。さらなる実施形態において、ＥＲコーティングは、９８：２のアセトン：水中のエチルセルロースとフタル酸ジエチルとの溶液を含む。さらに別の実施形態において、ＥＲコーティングは、約９０％のエチルセルロースと約１０ｗｔ．％のフタル酸ジエチルとを含有する。さらになお別の実施形態において、ＥＲコーティング組成物は、約８８／１２、約９０／１０、約９２／８、及び約９５／５〜約９８／２のアセトン／水の重量比を含めた、約８５ｗｔ％〜９８ｗｔ．％のアセトンと１５ｗｔ．％〜２ｗｔ．％の水とを含むアセトン：水混合物中のエチルセルロースとフタル酸ジエチルとの溶液を含む。さらに別の実施形態において、ＥＲコーティング組成物は、約９８：２のアセトン：水中のエチルセルロースとフタル酸ジエチルとの溶液を含む。別の実施形態において、ＥＲコーティング組成物は、約９８：２のアセトン中のエチルセルロースの溶液を含む。
【００４７】
ＥＲコーティング組成物の固形分は約５ｗｔ．％〜約１０ｗｔ．％まで異なり得る。一実施形態において、ＥＲコーティング組成物の固形分は約６〜７ｗｔ．％である。さらに別の実施形態において、ＥＲコーティング組成物の固形分は約６．５ｗｔ．％である。さらに別の実施形態において、ＥＲコーティング組成物はアセトン／水中のエチルセルロースとフタル酸ジエチルとの溶液を含み、約６ｗｔ．％の固形分を有する。
【００４８】
ＥＲコーティング組成物は、本明細書に記載されるとおりの薬学的に許容可能な水不溶性ポリマー（例えばエチルセルロース）と、場合により本明細書に記載されるとおりの可塑剤と、薬学的に許容可能な溶媒（本明細書に記載されるとおりのもの、例えば水性有機溶媒）との混合物を撹拌することにより調製される。一実施形態において、ＥＲコーティング組成物は、薬学的に許容可能な水不溶性ポリマー（例えばエチルセルロース）と、可塑剤（例えばフタル酸ジエチル）と、薬学的に許容可能な溶媒（例えばアセトン／水）との混合物を撹拌することにより調製され、得られる溶液は、適切な均質化を確保するため、可塑剤の添加後に最大８時間まで、但し１時間以上（例えば、約１〜２時間、約２〜６時間、約３〜４時間、又は約１時間）撹拌される。
【００４９】
ＥＲ組成物の被覆ステップは、例えば流動層コーティング装置を使用して約７５〜７００ｇ／分の噴霧速度で、７００〜１５００ＣＦＭの処理空気量を用いて実施することができる。ＥＲコートを有するビーズは、好適な条件下、例えば流動層コーティング装置において本明細書に記載されるとおりの温度及び湿度条件下、例えば、２７〜４０℃（典型的には定常状態で３３〜３４℃）の生成物温度、及び約５〜２０℃（例えば、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、約１０℃、約１１℃、約１２℃、約１３℃、約１４℃、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約１８℃、約１９℃、又は約２０℃（全ての値、それらの間の範囲、及び部分的な範囲を含む）；典型的には定常状態で１０℃）の露点で、乾燥させることができる。
【００５０】
必要であれば、乾燥後、ＥＲビーズを場合により「サイジング」して微粉（すなわち、極めて細かい粒子）又は凝集粒を除去することができる。例えばＥＲビーズを１４メッシュ及び２４メッシュスクリーンで「篩別」して、過小及び過大なサイズの粒子を除去することができる。
【００５１】
場合により、ＥＲビーズの硬化又はさらなる乾燥は、例えば、従来のオーブン、より詳細にはトレイ式乾燥オーブンにおいて実施されてもよい。当該技術分野において公知の他の乾燥又は硬化方法もまた、用いることができる（例えば、ガス流下に乾燥させる）。一実施形態において、ＥＲビーズは、所望の薬物放出プロファイル（例えば、２時間後に全活性分の約４０％以下しか放出されず；４時間後に全活性分の約４０〜６５％が放出され；８時間後に全活性分の約６０〜８５％が放出され；及び場合により１２時間後に全活性分の約７５〜８５％が放出される）を付与するように決定された露点で乾燥させる。別の実施形態において、ＥＲビーズは、約５〜２０℃（例えば、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、約１０℃、約１１℃、約１２℃、約１３℃、約１４℃、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約１８℃、約１９℃、又は約２０℃（全ての値、それらの間の範囲、及び部分的な範囲を含む））、例えば約６〜１７℃又は約８〜１０℃の露点で乾燥させる。露点を制御した条件下での乾燥には、任意の適切な装備を有する乾燥装置を使用することができる。例えば、乾燥装置に対し、露点を監視して調節する調整ユニットを追加してもよい。別の好適な方法は、任意の乾燥／除湿装置を使用して乾燥させた乾燥ガスの使用を伴い、その場合、乾燥ガスを所望の露点まで乾燥させる。
【００５２】
露点が低いほど、より乾燥した空気につながる。従って、或いは所望の相対湿度を維持するように乾燥プロセスを監視し、調節してもよい。別の実施形態では、ＥＲビーズを、所望の薬物放出プロファイル（例えば、２時間後に全活性分の約４０％以下しか放出されず；４時間後に全活性分の約４０〜６５％が放出され；８時間後に全活性分の約６０〜８５％が放出され；及び場合により１２時間後に全活性分の約７５〜８５％が放出される）を付与するように決定された相対湿度で乾燥させる。別の実施形態において、ＥＲビーズは、大気圧下で約０〜２０％、例えば約２〜１０％及び約４〜８％の相対湿度で乾燥させる。
【００５３】
加えて、乾燥又は硬化の時間及び温度は、その条件が所望の薬物放出プロファイルを有するＥＲビーズを生成する限り、様々であってよい。一実施形態において、硬化温度は約６０℃±５℃である。他の硬化温度、例えば約５０±５℃もまた用いられ得る。同様に、硬化時間も、例えば最大２４時間まで、約２〜２４時間、約２〜１２時間、約２〜６時間、及び約４時間を含め、様々であってよい。一実施形態において、ＥＲビーズは約６０℃で約４時間硬化させる。別の実施形態において、ＥＲビーズは、流動層ユニットそれ自体において約６０℃の流入空気温度で約１５分間流動化させながら硬化させる。
【００５４】
上記のとおり調製されたＥＲビーズは、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ（又は好適な溶出溶媒）において３７℃で米国Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ装置２（パドル、５０ｒｐｍ）を使用して試験したとき、実質的に以下のパターンに相当する薬物放出プロファイルを有する：
２時間後に全活性分の約４０％以下しか放出されず；
４時間後に全活性分の約４０〜６５％が放出され；
８時間後に全活性分の約６０〜８５％が放出され；及び
場合により１２時間後に全活性分の約７５〜８５％が放出される。
【００５５】
ＩＲビーズが、温度及び湿度が約５〜２０℃の露点をもたらすように維持される（例えば、流動層コーティング装置における）コーティング条件下においてＥＲコーティング組成物で被覆され、且つ場合により約５〜２０℃（例えば、７〜１６℃）の露点で硬化されると、得られるＥＲビーズは安定特性の向上を示す。例えば、この方法で調製して、長期安定性試験条件（例えば、保管後最大４８ヶ月まで２５％ＲＨ）に供されたボトルに詰められた、市販のカプセルからのＥＲビーズは、インビトロ条件下で試験したとき、一貫して実質的に一定の溶出プロファイルを提供する。一実施形態において、このように調製されたＥＲビーズは、最初の溶出プロファイルと比較して、保管後約３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、又は４８ヶ月に測定したどの時点においても薬物濃度が１０％以下の偏差しか有しない溶出プロファイルを提供する。他の処理条件を用いて調製した長時間放出性ビーズは、同程度の安定特性を一貫して呈するとは限らない。例えば、ＩＲビーズをＥＲコーティング組成物で被覆し、場合により、露点が制御されない条件下又は露点範囲が約５〜２０℃（例えば、７〜１６℃）から外れる雰囲気下で硬化させることにより調整されるＥＲビーズは、予想される有効期間（例えば、倉庫又は薬局における保管後１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、又は最高４８ヶ月）の全体を通じて安定している溶出プロファイルを一貫して提供するとは限らない。
【００５６】
加えて、ＥＲコーティングが可塑剤を含んだＥＲビーズについての放出プロファイルの均一性もまた、ＥＲコーティング溶液をどのように調製したかに依存することが分かった。一実施形態において、ＥＲコーティングの調製は、水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）を好適な溶媒（例えば、含水アセトンなどの水性有機溶媒）中に溶解し、次にその溶液に可塑剤を添加して水不溶性ポリマーと可塑剤との溶液を、可塑剤の添加後少なくとも１時間撹拌することにより行われる。いくつかの実施形態において、水不溶性ポリマーと可塑剤との溶液は、可塑剤の添加後少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間撹拌される。水不溶性ポリマーと可塑剤との溶液が、可塑剤の添加後１時間未満しか撹拌されない場合、得られるＥＲビーズは、時間が経過しても（例えば、保管条件下で）安定している溶出プロファイルを一貫して提供するとは限らない。
【００５７】
本発明の方法により調製されたシクロベンザプリン組成物は、筋痙攣及び筋痙攣に伴う疼痛、並びに線維筋痛症（びまん性又は特異性の筋肉、関節、又は骨の疼痛、疲労、及び他の症状を特徴とする慢性症候群）の治療及び腰痛の治療に有用である。
【００５８】
本発明の剤形の活性コアは、不活性粒子又は酸性若しくはアルカリ性緩衝剤結晶からなってもよく、これは薬物を含有する皮膜形成配合物、好ましくは水溶性の皮膜形成組成物で被覆されて水溶性／分散性粒子を形成する。或いは、活性分は、薬物物質を含有するポリマー組成物を造粒及び粉砕し、及び／又は押出し及び球形化することにより調製されてもよい。コア中の薬物の量は求められる用量に依存し、典型的には約５〜６０重量％まで異なる。一般に、活性コア上のポリマーコーティングは、求められる放出プロファイル及び／又は選択されるポリマー及びコーティング溶媒のタイプに応じて、被覆された粒子の重量を基準として約４〜２０％であり得る。当業者は、所望の用量が実現されるようコアを被覆する、又はコアに組み込むのに適切な薬物量を選択することができる。一実施形態において、不活性コアは、球状糖か、又は緩衝剤結晶若しくは封入された緩衝剤結晶、例えば、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸等の、薬物のミクロ環境を変質させてその放出を促進するものであってよい。
【００５９】
薬物含有粒子は、水不溶性ポリマー又は水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの組み合わせを含む長時間放出性（ＥＲ）コーティングで被覆することによりＥＲビーズを提供してもよい。特定の実施形態に従えば、水不溶性ポリマー及び水溶性ポリマーは、１００／０〜６５／３５、より詳細には約９５／５〜７０／３０の重量比、さらにより詳細には約８５／１５〜７５／２５の比で存在してもよい。長時間放出性コーティングは、所望の放出プロファイルを提供するために必要な量で塗布される。長時間放出性コーティングは、典型的には、被覆されたビーズの重量で、約１％〜１５％、より詳細には約７％〜１２％を含む。
【００６０】
本発明はまた、２つのビーズ集合の混合物を含む調節放出剤形の作製方法も提供する。一実施形態に従えば、この方法は、
ノンパレイルシード、酸性緩衝剤結晶又はアルカリ性緩衝剤結晶などの不活性粒子を、薬物及びポリマー結合剤で被覆することによるか、又は造粒及び粉砕することによるか、又は押出し／球形化することにより薬物含有コアを調製し、即時放出性（ＩＲ）ビーズを形成するステップと、
ＩＲビーズを、水不溶性ポリマー（場合により可塑化されている）単独で（エチルセルロースなど）、又は水溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）との組み合わせで被覆し、長時間放出性（ＥＲ）ビーズを形成するステップと、
硬ゼラチンカプセルに、ＥＲビーズを単独で、又はＩＲビーズと適切な比で組み合わせて充填し、所望の放出プロファイルを提供するＭＲ（調節放出）カプセルを得るステップと、
を含む。
【００６１】
ＩＲビーズは、以下の手順に従い試験したとき、活性分の少なくとも約７０％、より具体的には少なくとも約９０％を３０分以内に放出する。
【００６２】
溶出手順：
【００６３】
溶出装置：ＵＳＰ装置２（パドル、５０ｒｐｍ）、溶出溶媒：９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ（又は好適な溶出溶媒）、３７℃、及びＨＰＬＣによる薬物放出測定。
【００６４】
薬物含有コア粒子の調製には、水性溶媒又は薬学的に許容可能な溶媒を使用することができる。薬物を不活性な球状糖と結合させるために使用される皮膜形成結合剤のタイプは重要ではないが、通常は、水溶性、アルコール可溶性又はアセトン／水溶性の結合剤が用いられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリサッカライド、例えば、デキストラン、コーンスターチなどの結合剤を、約０．５〜５重量％の濃度で使用することができるが、他の濃度も有用であり得る。薬物物質は、このコーティング配合物中に溶液の形態で存在してもよく、又はコーティング配合物の粘度に応じて最高約３５重量％までの固形分で分散していてもよい。
【００６５】
コーティングの塗布に適したポリマーの例としては、ワックス、水不溶性セルロース誘導体（例えばエチルセルロース、セルロースのエーテル、セルロースのエステル、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、混合セルロースエステル等）、アシル化多糖、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ３０Ｄ）、ポリアクリレート及びポリメタクリレートのポリマー及び誘導体、エチルアクリレート及び／又はメチルメタクリレートの繰り返し単位を含む中性の共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥなど）、ｐＨ非感受性アンモニオメタクリル酸共重合体、アクリル酸及びメタクリル酸エステルの第４級アンモニウム基との水不溶性共重合体、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、ＲＳ３０Ｄ、ＲＬ又はＲＬ３０Ｄなど、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。好ましいコーティング厚さは、約１〜約１０００ミクロンの範囲、最も好ましくは約２０〜約５００ミクロンである。
【００６６】
特定の実施形態に従えば、薬物物質と、場合によりＰＶＰなどの結合剤と、溶出速度制御ポリマー（用いられる場合）と、場合により他の薬学的に許容可能な賦形剤とが、プラネタリーミキサー又はＦｉｅｌｄｅｒなどの高剪断造粒機において共に混和され、水又はアルコールなどの造粒用流体を添加／噴霧することにより造粒される。押出成形機／マルメライザを使用して湿塊を押出し及び球形化すると、球状の粒子（ビーズ）を得ることができる。これらの実施形態において、薬物負荷は、押出し／球形化されたコアの総重量を基準として９０重量％ほどの高さであってもよい。
【００６７】
代表的な筋弛緩剤としては、シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メトカルバモール、メタキサロン、カリソプロドール、ジアゼパム及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルが挙げられる。塩酸シクロベンザプリンは、特に有用な筋弛緩剤である。本明細書で使用されるとき、有用な筋弛緩剤とは、基剤、塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体及びその混合物を含む。
【００６８】
ＥＲコーティングに有用な水不溶性ポリマーの代表例としては、ワックス、（例えば、ベヘン酸グリセリルなどの脂肪酸エステル又はカルナバロウ（ｃａｕｒｎｕｂａ  ｗａｘ））、エチルセルロース粉末又は水性分散液（ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＥＣＤ−３０など）、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル（ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ＃３０Ｄ）、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートをベースとする中性の共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥなど）、アクリル酸及びメタクリル酸エステルの第４級アンモニウム基との水不溶性共重合体、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ及びＲＳ３０Ｄ、ＲＬ又はＲＬ３０Ｄが挙げられる。本明細書で有用な水溶性ポリマーの代表例としては、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（分子量＞３０００のＰＥＧ）及びその混合物が挙げられる。長時間放出性コーティングは、典型的には、使用されるコーティング配合物を基準として水及び溶媒又はラテックス懸濁液中の溶解度に応じて約１重量％から最高１５重量％までの範囲の厚さで塗布される。
【００６９】
膜の形成に使用されるコーティング組成物は、場合により可塑化される。膜の可塑化に使用され得る可塑剤の代表例としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドなど、又はそれらの混合物が挙げられる。可塑剤は、ポリマーを基準として約３〜３０ｗｔ．％以上、典型的には約１０〜２５ｗｔ．％を含み得る。可塑剤のタイプ及びその含量は、１つ又は複数のポリマー、コーティング系の性質（例えば、水性又は溶媒ベース、溶液又は分散液ベース及び全固形分）に依存する。
【００７０】
一般に、長時間放出性膜コーティングを塗布する前に粒子の表面をプライム処理するか、又は薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｃｌｅａｒ）の皮膜を塗布して異なる膜を分離することが望ましい。典型的にはＨＰＭＣが用いられるが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの他のプライマーを用いることもできる。
【００７１】
膜コーティングは、製薬業界において一般に用いられている任意のコーティング手法を用いてコアに塗布することができるが、流動層コーティングが特に有用である。
【００７２】
本発明は、複数投与形態、すなわち、多粒子剤形（ペレット、ビーズ、顆粒又はミニ錠剤）の形態又は経口投与に好適な他の形態の薬物製品に適用される。本明細書で使用されるとき、これらの用語は多粒子剤形を指して同義的に用いられる。
【００７３】
本発明はまた、２つ以上のビーズ集団の混合物を含む長時間放出性剤形の作製方法も提供する。本発明の一態様に従えば、この方法は、以下のステップを含む：
【００７４】
ノンパレイルシード、酸性緩衝剤結晶又はアルカリ性緩衝剤結晶などの不活性粒子を、薬物及びポリマー結合剤で被覆し、活性薬物粒子（ＩＲビーズ）を形成するステップであって、ＩＲビーズが、ボーラス用量として働く単位剤形中に存在し得る、ステップ；
【００７５】
活性薬物粒子を、水不溶性ポリマーの溶液若しくは懸濁液又は水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの混合物で被覆し、長時間放出性コートを有する薬物粒子（ＥＲビーズ）を形成するステップ；
【００７６】
硬ゼラチンカプセルに、ＥＲビーズを単独で、及び場合により、ＩＲビーズと９５／５〜７０／３０（ＥＲビーズ／ＩＲビーズ）の範囲の適切な比で組み合わせて充填し、目標薬物放出プロファイルを呈するＭＲ（調節放出）カプセルを得るステップ。
【００７７】
本発明の方法は、インビトロ条件下で、薬物動態モデリングからシミュレートされるプロファイルと密接に類似した活性分の長時間放出プロファイルを提供する１つ又は複数のビーズ集団を含む骨格筋弛緩薬の調節放出性多粒子剤形を提供する。ビーズ集団の少なくとも１つは、典型的には、活性分を含有するコア上に塗布された、水不溶性ポリマーの単独での、又は水溶性ポリマーとの組み合わせでのコーティングを含むＥＲ（長時間放出）ビーズ集団である。本発明の剤形の活性コアは、球状糖などの不活性粒子、又は酸性若しくはアルカリ性緩衝剤結晶を含んでもよく、これは、骨格筋弛緩薬、例えば塩酸シクロベンザプリンを含有する皮膜形成配合物、好ましくは水溶性の皮膜形成組成物で被覆されている。第１のコーティング配合物は、活性分に加え、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤を含有してもよい。薬物層を有するビーズをＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｃｌｅａｒの保護シールコーティングで被覆して、ＩＲビーズを得てもよい。或いは、コア粒子は、活性分を含有する医薬組成物を造粒及び乾式粉砕し、及び／又は押出し及び球形化することにより形成されてもよい。コア中の薬物量は求められる用量に依存し、典型的には約５〜約６０重量％まで様々である。
【００７８】
本発明の方法により調製されたＥＲビーズは、水不溶性ポリマーを単独で、又は水溶性ポリマーと組み合わせて含む機能性の膜（例えば、長時間放出性の膜）をＩＲビーズ上に含む。本発明に従い調製された骨格筋弛緩薬の１日１回経口投与用のカプセル製剤は、活性物質を含むＥＲビーズと、場合によりＩＲビーズとを含む。ＩＲ（即時放出）ビーズによって活性分の即時放出が可能となり、一方、ＥＲビーズによって数時間にわたる活性分の長時間放出プロファイルが可能となる。経口投与時、かかるカプセル製剤は治療上有効な血漿プロファイルを長期間にわたり提供し、それにより患者コンプライアンスの向上をもたらす。
【００７９】
本発明の方法により調製される剤形は１つ又は複数のビーズ集団を含み、調節放出プロファイルを提供する。ビーズ集団の少なくとも１つは長時間放出（ＥＲ）ビーズを含み、ここでＥＲビーズは、骨格筋弛緩薬を含有するコア粒子（ＩＲ（即時放出）ビーズ）と、コアを取り囲む水不溶性ポリマーを含むＥＲ（長時間放出性）コーティングとを含む。剤形は、特定の実施形態に従えば、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ（又は好適な溶出溶媒）、３７℃において米国Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ装置２（パドル、５０ｒｐｍ）を使用して溶出試験を行ったとき、実質的に以下のパターンに相当する薬物放出プロファイルを示す：
２時間後に全活性分の約４０％以下しか放出せず；
４時間後に全活性分の約４０〜６５％が放出され；
８時間後に全活性分の約６０〜８５％が放出され；及び
場合により１２時間後に全活性分の約７５〜８５％が放出される。
【００８０】
それにより剤形は、治療上有効な血漿濃度を長期間、典型的には２４時間を上回る期間にわたり提供し、ヒトにおける有痛性の筋骨格病態に伴う筋痙攣を治療する。或いは、本発明の方法により調製される剤形は、線維筋痛症又は不眠症の治療に用いることもできる。
【００８１】
以下の非限定的な例は、テストケースとして塩酸シクロベンザプリンを用いて本発明に従い製造したカプセル剤形について説明し、これは、モデリング課題の実行により予想されるものと同様のインビトロ薬物放出プロファイルを呈する。かかる剤形は、経口投与時、薬物血漿濃度を長期間にわたり治療上有効なレベルに維持することが可能なため、患者コンプライアンスが大幅に向上し得る。
【実施例】
【００８２】
実施例１
シクロベンザプリンは経口投与後良好に吸収されるが、血漿濃度の被験者間変動が大きい。シクロベンザプリンは非常に緩徐に排出され、半減期が１〜３日間ほどの長さである。１０ｍｇ１日３回の現行の治療レジメンは、特に高齢者において患者コンプライアンスが問題となる。従って、図１に示す放出プロファイルを有する調節放出剤形（カプセル）を設計した。これが適切な放出プロファイルであるかどうかを判断するため、１０ｍｇＦｌｅｘｅｒｉｌ（登録商標）錠１日３回投与の単独投与後のシクロベンザプリンの薬物動態データを文献から収集した。そのデータから、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）バージョン１．５を使用して薬物動態モデルを作成した。
得られたモデルパラメータを以下に掲載する：
【００８３】
【表１】
0005636364.tif 000002
【００８４】
理論的な血漿濃度を、上記に示す薬物動態モデルと図１に示す目標インビトロ放出速度とを用いてシミュレートした。図２は、１×１０ｍｇＦｌｅｘｅｒｉｌ（登録商標）錠１日３回投与と、提案されるシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセル、３０ｍｇ１日１回投与との投薬後１日目についてシミュレートした血漿濃度を示す。
【００８５】
実施例２Ａ
シクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセルの調製に用いた製造プロセスフロー図を、図３に示す（あらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される米国特許第７，３８７，７９３号明細書を参照のこと）。様々な臨床試験（例えば、ピボタル試験及びフェーズ治験）に使用されるカプセル及び登録用安定性バッチもまた、実施例２Ａのプロセスに従い調製した。
【００８６】
塩酸シクロベンザプリン（２０．０ｋｇ）を含む薬物溶液（２５ｗｔ．％固形分）を５０／５０のアセトン／精製水（各３０．０ｋｇ）中に調製し、１８インチボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート、空気分配プレートＤ（１００メッシュスクリーン）を装着した、分配プレートからの仕切り壁高さ約５３ｍｍのＧｌａｔｔ流動層コーターＧＰＣＧ  １２０において、以下の条件下、すなわち、ノズル径：３．０ｍｍ；露点約８℃；噴霧空気圧力：２ｂａｒ；初期噴霧速度：１００ｇ／分、約４００ｇ／分まで上昇させる；生成物温度：４９℃、４３℃に低下させる；処理空気量：９５０〜１１００ＣＦＭにおいて、２０〜２５メッシュの球状糖（５８．４ｋｇ）上にコーティングした。得られた薬物層を有するビーズにＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｃｌｅａｒの保護シールコートを、Ｇｌａｔｔ流動層コーターにおいて水溶液（８ｗｔ．％固形分）を約２００ｇ／分の噴霧速度、４２℃の生成物温度、８℃の露点で噴霧することにより、２ｗｔ．％の被覆レベルで施し、次にそれを約５０℃で５分間、８℃の露点で乾燥させて「即時放出」（ＩＲ）ビーズを得た。
【００８７】
９８／２のアセトン／水溶液中のエチルセルロース（６．９ｋｇ、Ｅｔｈｏｃｅｌ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  Ｓｔｄ、１０ｃｐｓ）とフタル酸ジエチル（０．７５ｋｇ）とを含むＥＲコーティング組成物（６．０ｗｔ．％固形分）を、８５０±２５ｒｐｍで１時間以上混合することにより調製した。これはすなわち、製造環境において操作者の判断で混合時間が変わり得ることを意味する。次に、このコーティング組成物を、１８インチボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート、空気分配プレートＣ（１００メッシュスクリーン）を装着した、分配プレートからの仕切り壁高さ約５０ｍｍ、ノズル口径３ｍｍのＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １２０において、１０℃の露点下、約２５０ｇ／分の初期噴霧速度（５００ｇ／分まで上昇させる）、１０００ＣＦＭの処理空気量、処理空気温度４６℃、噴霧空気圧力２．５ｂａｒで、ＩＲビーズ（７７．４ｋｇ）上に塗布した。ＥＲコーティングを、９％のコーティング重量が得られるように１０℃の露点で塗布した。得られたＥＲビーズを、ユニットにおいて５０℃で約５分間、１０℃の露点で乾燥させて、残留溶媒を除去した。
【００８８】
次に、ＥＲビーズを１４メッシュ及び２４メッシュスクリーンに通過させ、１４メッシュスクリーン上に残った一切のビーズを廃棄し、次にオーブンにおいて６０℃で４時間硬化させた。次に、生産規模のカプセル充填機器ＭＧ  Ｆｕｔｕｒａを使用して、所要量の長時間放出性ビーズ（３０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌに対して１３１．９ｍｇ当量）を４号サイズのカプセル（空のカプセル重量：３７ｍｇ）に充填することにより、ピボタル治験材料（ＣＴＭ）としてシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセル、３０ｍｇを得た。同じカプセル充填機を使用して、所要量の長時間放出性ビーズ（１５ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌに対して６５．９ｍｇ当量）及び当量の２０〜２５メッシュ球状糖もまた４号サイズの白色不透明カプセルに充填し、ピボタルＣＴＭとしてシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセル、１５ｍｇを得た。シクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセル、１５ｍｇ及び３０ｍｇとして市販用の製剤を生産するため、ボディとキャップの色が異なり、識別ロゴの付いた４号サイズ硬ゼラチンカプセルを用いた。
【００８９】
実施例２Ｂ
実施例２Ａに基づき改良方法を開発し、ＥＲコーティングステップ及びオーブン硬化ステップを改良した。この改良方法では、ＩＲビーズは実施例２Ａのとおり調製した。ＥＲコーティングステップにおいて、アセトン／水溶液中にエチルセルロースとフタル酸ジエチルとを含むＥＲコーティング組成物（実施例２Ａのとおり調製）は、８５０±２５ｒｐｍでフタル酸ジエチルの添加後１時間以上混合することにより調製した。次にこのコーティング組成物を、ＩＲビーズ上に９％のコーティング重量が得られるように１０℃の露点でコーティングした。得られたＥＲビーズを、ユニットにおいて５０℃で約５分間、１０℃の露点で乾燥させて、残留溶媒を除去した。スクリーニング後（１４メッシュ及び２４メッシュスクリーン）、ＥＲビーズをオーブンにおいて６０℃で４時間、８〜１０℃（目標１０℃）の露点で硬化させた。
【００９０】
実施例３
薬物動態（ＰＫ）臨床試験及び第３相臨床試験（ＣＭＲ  ３０ｍｇ用量を使用した絶食状態と満腹状態との比較試験）、健常ボランティアにおけるシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲ  ３０ｍｇ及びシクロベンザプリンＨＣｌ  １０ｍｇ１日３回の複数回投与の安全性及びバイオアベイラビリティ試験、発生源が局所的な筋痙攣に起因する疼痛を有する被験者におけるシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲ  １５ｍｇ及び３０ｍｇとプラセボとの効力及び安全性試験、並びに健常ボランティアにおける無作為化二重盲検２期クロスオーバー試験（各７日間の評価期間）において、実施例２Ａの手順に従い調製した組成物を試験した。最後のクロスオーバー試験は、１８人の健常ボランティアの２つのサブ群−年齢１８歳〜４５歳及び年齢６５歳〜７５歳−において、シクロベンザプリンＨＣｌ調節放出（ＣＭＲ）３０ｍｇ１日１回とＦｌｅｘｅｒｉｌ（シクロベンザプリンＨＣｌ  １０ｍｇ１日３回）との安全性及び薬物動態について比較した。各７日間の評価期間は、投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、及び１６８時間における血液採取及び安全性の評価と、バリデートされたＬＣ−ＭＳ／ＭＳによるバイオ分析試験とから構成された。図４は、一晩絶食した健常成人ボランティアに投与したシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲ（ＣＭＲ  ３０ｍｇ）及びＦｌｅｘｅｒｉｌ（登録商標）（１０ｍｇ×３回）の血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【００９１】
【表２】
0005636364.tif 000003
【００９２】
従って、本発明の一態様は、上記の臨床試験において得られた、表１Ａに掲載される薬物動態（ＰＫ）パラメータを提供するためのシクロベンザプリンＨＣｌ剤形、及び別の態様では、表１Ａに掲載される薬物動態パラメータの平均値のうちの１つ又は複数（例えば、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）の８０％〜１２５％を提供する生物学的に同等な剤形の調製方法に関する。規制当局の承認が下りた後、商品として流通させるために製造される、塩酸シクロベンザプリンを含むＭＲ剤形の各々は、健常ボランティアにおいて試験した場合に、単一の３０ｍｇシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセルの経口投与後、シクロベンザプリンＨＣｌの１９．８５１±５．８７６５ｎｇ／ｍＬの約８０％〜１２５％の範囲内の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、７３６．６０±２５９．４１４ｎｇ・時間／ｍＬの約８０％〜１２５％の範囲内のＡＵＣ０−１６８とをもたらさなければならない。同様に、シクロベンザプリンＭＲ剤形は、単一の１５ｍｇシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセルの経口投与後、シクロベンザプリンＨＣｌの８．３１５±２．１６３５ｎｇ／ｍＬの約８０％〜１２５％の範囲内の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）と、３１８．３０±１１４．６５７ｎｇ・時間／ｍＬの約８０％〜１２５％の範囲内のＡＵＣ０−１６８とをもたらさなければならない。
【００９３】
絶食条件下におかれた年齢１８〜４５歳の健常成人被験者において、表１Ｂに示すとおりの、及び絶食条件下におかれた年齢６５〜７５歳の健常成人被験者において、表１Ｃに示すとおりの平均薬物動態値の８０％〜１２５％の範囲内をもたらす３０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセルを、実施例２Ａに従い調製した。ＡＵＣ０−１６８は、線形台形法により計算した計測可能な最後の時点（１６８時間）までの血漿濃度−時間曲線下面積を指し、ＡＵＣ０−∞は、無限大までの濃度−時間曲線下面積を指し、Ｃｍａｘは最大血漿濃度を指し、Ｔｍａｘは、シクロベンザプリンが最大血漿濃度に達するまでの時間を指す。シクロベンザプリン  １０ｍｇ  ＴＩＤについては、初回投与後及び２回目の投与前の血漿濃度を使用してＣｍａｘ（ｆｉｒｓｔ）及びＴｍａｘ（ｆｉｒｓｔ）の値を推定し、一方ＣＭＲ  ３０ｍｇについては、全試験期間を使用し、値を１０ｍｇ用量に用量調節した。Ｔｍａｘは、双方の試験薬剤とも、全試験期間にわたる血漿濃度を使用して推定した。
【００９４】
【表３】
0005636364.tif 000004
【００９５】
【表４】
0005636364.tif 000005
【００９６】
図５は、実際のインビトロ薬物放出プロファイルを、Ｇａｓｔｒｏ−Ｐｌｕｓソフトウェア及び上記の試験から得られたＰＫパラメータを用いて計算したシミュレートによるインビトロ薬物放出プロファイルと比較して示す。２つのプロファイルは、著しく近接している。図６は、促進安定性条件下（４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度））においてインダクションシールで密封された６０錠用ＨＤＰＥボトルに保管されたピボタルバイオバッチ（３０ｍｇ、実施例２Ａに従い調製）の薬物放出プロファイルを示す。１５ｍｇ（ＰＦ３０７ＥＡ００１）及び全ての登録用安定性バッチ（ＰＦ３１２（１５ｍｇ）及びＰＦ３１３（３０ｍｇ）、同様に実施例２Ａに従い調製）もまた、ＩＣＨ安定性条件下（例えば、２５℃／６０％ＲＨで３６ヶ月間、３０℃／６５％ＲＨで１２ヶ月間、及び４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間）においてインダクションシールで密封された６０錠用ＨＤＰＥボトルに保管したとき、同様の密接した薬物放出プロファイルを示した。
【００９７】
実施例４
表２は、シクロベンザプリン（ｃｙｌｃｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）ＨＣｌ  ＭＲカプセル、１５ｍｇ及び３０ｍｇの一連のプロセスバリデーションバッチ（例えば、ＰＦ３１２ＥＡ００１Ｖ〜ＰＦ３１２ＥＡ００３Ｖ（１５ｍｇ）及びＰＦ３１３ＥＡ００１Ｖ〜ＰＦ３１３ＥＡ００３Ｖ、実施例２Ａに従い調製）に関する安定性についての結果をまとめている。第１のバリデーションバッチ（ＰＦ３１３ＥＡ００１）及び別のバッチ（ＰＦ３１３ＥＡ００６）は、放出時点で（すなわち、時刻ゼロにおいて）それぞれ比較的高い、及び低い溶出を示した（表３を参照）。ロット番号ＰＦ３１３０００１Ｖは、４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）の１ヶ月、３ヶ月、及び６ヶ月、２５℃／６０％ＲＨの３ヶ月、６ヶ月、並びに３０℃／６５％ＲＨでの３ヶ月の時点において、溶出しなかった。溶出が規格外となる点は、４時間及び／又は８時間の時点であった。放出時点の（すなわち、時刻ゼロにおける）他の５つのバリデーションバッチは、溶出、アッセイ、分解に関する規格を満たした（表２を参照）。さらに、これらのバリデーションバッチの安定性データもまた、製品規格を満たした。調査したところ、ＰＦ３１３０００１Ｖについて観察された規格外（ＯＯＳ）の溶出結果の原因は、製品の安定性の問題ではなく、この特定のロットについての放出時点の（すなわち、時刻ゼロにおける）典型的なものより高い溶出プロファイルであることが示された。時刻ゼロ及び後続の時間溶出データは、溶出値の上昇傾向は示さず、典型的な分析上の変動及び／又はバッチ間変動を示した。
【００９８】
【表５】
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【００９９】
【表６】
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【０１００】
【表７】
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【０１０１】
実施例２Ａのプロセスに２つの変更を加えた。第一に、ＥＲコーティング溶液に可塑剤を添加した後の撹拌時間は、例えば２時間を上限として少なくとも１時間とするように一貫して制御した。第二に、乾燥剤ホイールを導入することにより、乾燥／硬化中の露点を厳密に制御した。薬物層形成、ＥＲビーズコーティング、及びＥＲビーズ硬化の目標露点は、８〜１０℃に設定した。
【０１０２】
表３は、新しい制御（すなわち、実施例２Ｂの撹拌時間及び硬化露点の制御）を一貫して導入した後の、平均値と標準偏差、アッセイの最大値及び最小値、溶出、湿度、全分解、及び市販用バッチについての用量単位の均一性についてまとめている：シクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセル、３０ｍｇ（ＰＦ３１３）の７個のバッチ及びシクロベンザプリンＨＣｌ  ＭＲカプセル、１５ｍｇ（ＰＦ３１２）の３２個のバッチ。上記で言及した先のプロセスバリデーションバッチＰＦ３１３０００１Ｖ及び最初の３個の市販用バッチのうちの１つ（ＰＦ３１３０００６）（実施例２Ａに従い製造した）は、異常な（すなわち、高い、又は低い）溶出値を示したため、表３では別に示している。アッセイ値及び溶出値が密接であることは明らかで、製造プロセスが十分にロバストであることを示している。
【表８】
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【０１０３】
本発明を詳細に、その具体例を参照して説明したが、当業者には、その趣旨及び精神から逸脱することなく様々な変更及び修正を加え得ることは明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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