(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005490030.tif 000868
〔式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示し、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいカルバモイルを示し、
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヒドロキシを示し、
環Ｂは、置換基を有していてもよいシクロヘキセン環、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環を示し、
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕
で表される化合物［但し、下記化合物を除く；
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド、
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド。］またはその塩。
【請求項２】
式
【化２】
0005490030.tif 000869
〔式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）を示し、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいカルバモイルを示し、
Ｒ３は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシを示し、
ＲＡ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
ＲＡ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。〕
で表される化合物［但し、下記化合物を除く；
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド。］またはその塩。
【請求項３】
環Ｂが、置換基を有していてもよいシクロヘキセン環、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環であり、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１または２記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項５】
Ｓｍｏ阻害剤である請求項４記載の医薬。
【請求項６】
癌の予防または治療剤である請求項４記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合複素環誘導体およびその用途に関し、より詳細には、強力なＳｍｏ阻害活性を有し、癌の予防または治療等に有用な化合物ならびにその用途に関する。
【０００２】
（発明の背景）
発生期における形態形成の研究は、ショウジョウバエ（Drosophila）を用いた変異体のスクリーニングにより行われてきた。Hedgehog遺伝子(hh)は、その変異によりショウジョウバエのEmbryoにおいて形態異常を呈する遺伝子の一つとして見出された。Hedgehog遺伝子産物（Hh）は分泌タンパク質であり、約45 kDaの前駆体として産生された後、自己分解を生じて活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインと25 kDaのC-末端側ドメインとに分けられる。活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインは、そのN-末端が脂肪酸により、またそのC-末端がコレステロールにより、それぞれ修飾されている。Hedgehogシグナル伝達系は、以下に述べるタンパク質群で形成されている。Hhの受容体は、12回膜貫通型膜タンパク質であるPatched（Ptch）である。Ptchは7回膜貫通型タンパク質であるSmoothened（Smo）に作用し、Hh非存在下ではSmoの機能を抑制している。Hhが受容体のPtchに結合することによりSmoに対する抑制は解除され、Smoが活性化する。Smoが活性化することによって生じるシグナルは、転写因子Ciを活性化し、形態形成に関与する遺伝子群の発現調節が行われる（非特許文献１）。
ショウジョウバエHedgehogシグナル伝達系に相当するパスウェイは、哺乳動物においても確認されている。例えば、ヒトにおいては、ショウジョウバエのHhに相当する遺伝子産物としてsonic hedgehog(Shh)、indian hedgehog (Ihh)およびdeseart hedgehog(Dhh)の3種類が知られており、ショウジョウバエHhと同様の翻訳後修飾を受ける（非特許文献２）。ヒトShhにおいては45 kDaの前駆体蛋白質から自己分解により19 kDaの活性本体が切り出され、そのN-末端に脂肪酸およびそのC-末端にコレステロールがそれぞれ付加される（非特許文献３）。これらの修飾はShhの活性の維持に必要な修飾と考えられており、例えば、N-末端脂肪酸修飾のない大腸菌組み換え型ヒトShhにパルミチン酸を付加すると活性が40倍に、ミリスチン酸を付加すると活性が160倍に増強された（非特許文献４）。一方、ショウジョウバエSmoに相当するヒト遺伝子としてはヒトSmo、またショウジョウバエPtchに相当するヒト遺伝子としてはPtch1およびPtch2の2種類が知られている。さらに、ショウジョウバエCiに相当する転写因子は、ヒトではGliと考えられており、Gli1、Gli2およびGli3の3種類が知られている（非特許文献５）。Shh/Ihh/Dhhは、それぞれPtch1に結合してPtch1とSmoとの結合を阻害することでSmoを活性化する。Shh/Ihh/Dhhは、Ptch1のほかPtch2、Hip1、Gas1およびCdo/Bocに結合してSmoの活性化を制御する。Smoからのシグナル伝達は、Gli1およびGli2の核移行を引き起こし、Gli1の転写を活性化する（非特許文献６）。
Hedgehogシグナルは、哺乳動物においても発生期における形態形成に働いている。例えば、ヒトでは、先天的な発生異常である全前脳胞症（Holoprosencephaly）の患者にShhの変異が見出された（非特許文献７）。また、ヒツジにおいて単眼症（Cyclopia）を引き起こす化合物として知られているバケイソウ（white hellebore）由来天然化合物Cyclopamine（非特許文献８）は、その作用機序としてSmoを阻害する化合物であることが確認された（非特許文献９）。さらにShhのノックアウトマウスが作製され、その表現系として単眼症、四肢形成異常（非特許文献１０）、ならびに神経板形成異常（非特許文献１１）が認められた。
本来発生シグナルであるHedgehogシグナルは、腫瘍組織において亢進しており、癌細胞の増殖、生存シグナルとして機能している。Hedgehogシグナルは、腫瘍組織において、Autocrine modeで癌細胞の増殖、生存に機能している場合と、癌細胞と癌間質細胞との間でParacrine modeに機能している場合が考えられている（非特許文献１２）。Autocrine modeでは、Gli-1の転写活性化を介して、Cyclin Dの発現増加、p21の発現減少による細胞周期制御の異常、EGFRパスウェイの活性化による増殖シグナルの亢進等で癌細胞の増殖、維持に働く。一方Paracrine modeでは、癌細胞で発現されたShhが癌間質細胞のSmoに作用することにより癌間質細胞から、例えば、インスリン様増殖因子-1、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子をはじめとする増殖因子が癌細胞へ伝達し、癌細胞の増殖、生存に機能している。さらにはGli-1によりVEGF、PDGFパスウェイ等の亢進により、腫瘍血管新生を亢進するとも考えられている（非特許文献１３）。Hedgehogシグナルの亢進のメカニズムについては、Ptch1の変異によりHedgehogシグナルが亢進されている癌と、リガンドの一つであるShhの過剰発現により亢進されている癌がそれぞれ報告されている（非特許文献１４）。変異によりHedgehogシグナルが亢進される癌として、基底細胞癌および髄芽細胞腫が知られており、これらの癌で認められるPtch1の変異は、それによりリガンド非依存的にHedgehogシグナルが活性化される（非特許文献１５）。一方、Shhの過剰発現によりHedgehogシグナルが亢進される癌として膵癌（非特許文献１６）等が報告されている。一方、Shhを膵臓で強制発現したトランスジェニックマウスでは、膵臓に癌の進行初期段階であるPanIN類似病変が認められたことから、Hedgehogシグナルは癌の増殖、維持のみならず発癌過程にも関与していることが示唆されている（非特許文献１７）。さらに癌幹細胞の増殖、生存にHedgehogシグナルが機能し、腫瘍の転移あるいは術後の再発等に重要な働きをしていると考えられている（非特許文献１８）。
Hedgehogシグナル阻害薬としては以下のものが知られている。Smoの天然物阻害化合物であるCyclopamineは、神経膠腫（非特許文献１９）等に対して腫瘍増殖抑制効果を有すると報告されている。また、Smoを阻害する合成低分子化合物として、CUR-61414（非特許文献２０）、SANT-1, 2, 3, 4（非特許文献２１）が報告されている。Hedgohogシグナル阻害抗体については、抗Shh抗体を、大腸癌細胞株HT-29を移植した担癌ヌードマウスに投与すると、癌の退縮が認められたことが報告されている（特許文献１）。
【０００３】
本明細書記載の化合物と類似する化合物として、特許文献２には、抗菌活性を有する化合物として下記化合物が記載されている。
【０００４】
【化１】
0005490030.tif 000002
【０００５】
また、特許文献３には、抗菌活性を有する化合物として、下記化合物が記載されている。
【０００６】
【化２】
0005490030.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００４／０２０５９９号公報
【特許文献２】特開平３−２２３２８９号公報
【特許文献３】国際公開第ＷＯ９３／１３６６４号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Curr. Opin. Genet. Dev., 12巻, 503-511頁, 2002年
【非特許文献２】Cell, 103巻, 371-374頁, 2000年
【非特許文献３】J. Biol. Chem., 273巻, 14037-14045頁, 1998年
【非特許文献４】Biochemistry, 40巻, 4359-4371頁, 2001年
【非特許文献５】Nature Rev. Cancer, 2巻, 361-372頁, 2002年
【非特許文献６】Curr. Opin. Cell Biol., 19巻, 159-165頁, 2007年
【非特許文献７】Nat. Genet., 14巻, 357-360頁, 1996年
【非特許文献８】Am. J. Vet. Res., 24巻, 1164-1175頁, 1963年
【非特許文献９】Development, 125巻, 3553-3562頁, 1998年
【非特許文献１０】Nature, 383巻, 407-413頁, 1996年
【非特許文献１１】Cell, 111巻, 63-75頁, 2002年
【非特許文献１２】Nat. Rev. Drug Discov., 5巻, 1026-1033頁, 2006年
【非特許文献１３】Clin Cancer Res., 12巻, 5924-5928頁, 2006年
【非特許文献１４】Nature Rev. Cancer, 3巻, 903-911頁, 2003年
【非特許文献１５】Am. J. Med. Gen., 123A巻, 5-28頁, 2003年
【非特許文献１６】Nature, 425巻, 846-851頁, 2003年
【非特許文献１７】Nature, 425巻, 851-856頁, 2003年
【非特許文献１８】Trends Cell Biol., 17巻, 438-227頁, 2007年
【非特許文献１９】Development, 128巻, 5201-5212頁, 2001年
【非特許文献２０】Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100巻, 4616-4621頁, 2003年
【非特許文献２１】Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 99巻, 14071-14076頁, 2002年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、優れたＳｍｏ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたＳｍｏ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式
【００１１】
【化３】
0005490030.tif 000004
【００１２】
〔式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５ないし７員環を示し、置換基同士が結合して環を形成してもよく；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示し；
Ｒ２は、置換基を有していてもよいカルバモイルを示し；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヒドロキシを示す。〕
で表される化合物［但し、下記化合物を除く；
【００１３】
【化４】
0005490030.tif 000005
【００１４】
。］（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）またはその塩；
〔２〕式
【００１５】
【化５】
0005490030.tif 000006
【００１６】
〔式中、
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、上記〔１〕と同意義を示し、
ＲＡＡ１およびＲＡＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示すか、あるいはＲＡＡ１とＲＡＡ２が結合して置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成してもよく、
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕
で表される、上記〔１〕記載の化合物（以下、化合物（Ｉ’’’）と略記することがある）；
〔３〕式
【００１７】
【化６】
0005490030.tif 000007
【００１８】
〔式中、
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、上記〔１〕と同意義を示し、
ＲＡ１およびＲＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示し、
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕
で表される、上記〔２〕記載の化合物（以下、化合物（Ｉ’’）と略記することがある）；
〔４〕Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
ＲＡ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである、
上記〔３〕記載の化合物；
〔５〕式
【００１９】
【化７】
0005490030.tif 000008
【００２０】
〔式中、
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、上記〔１〕と同意義を示し、
環Ｂは、置換基を有していてもよい６員環を示し；
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される上記〔１〕記載の化合物（以下、化合物（Ｉ’）と略記することがある）；
〔６〕環Ｂが、置換基を有していてもよい６員環であり、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである、
上記〔５〕記載の化合物；
〔７〕N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサ
ミドまたはその塩；
〔８〕N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサ
ミドまたはその塩；
〔９〕3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
〔１０〕N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-
オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
〔１１〕6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
〔１２〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１３〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１４〕Ｓｍｏ阻害剤である上記〔１３〕記載の医薬；
〔１５〕癌の予防または治療剤である上記〔１３〕記載の医薬；
〔１６〕哺乳動物に対し、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＳｍｏ阻害方法；
〔１７〕哺乳動物に対し、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法；
〔１８〕Ｓｍｏ阻害剤を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；および
〔１９〕癌の予防または治療剤を製造するための上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
本明細書中、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ’）、化合物（Ｉ’’）および化合物（Ｉ’’’）を包含する。
【００２１】
（発明の効果）
本発明化合物は、Ｓｍｏ阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
化合物（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示す。
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールなどが挙げられる。
【００２３】
上記の「置換基を有していてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）等が挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の「置換基Ａ群」等が挙げられ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい：
（置換基Ａ群）
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(2)シアノ、
(3)(1')Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
(2')アミノ、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エト
キシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ）、
(4')ヒドロキシ、
(5')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、および
(6')複素環基（例、ピロリジニル、ベンゾジオキソリル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシル）、
(4)Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル）、
(5)Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル）、
(6)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(7)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、および
(e)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
(8)(1')ヒドロキシ、
(2')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ）、
(5')Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、および
(6')Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル）、
(9)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、ナフトイル）、
(10)カルバモイル、
(11)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(12)ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、
(13)Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル）、
(14)５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１―ピペラジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、４−チオモルホリニルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）、
(15)カルボキシル、
(16)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(17)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル）、
(18)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(b)ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ、
(19)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ）、
(20)ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、
(21)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル−オキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、
(22)ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、ジ（アセチル）アミノ、ジ（エチルカルボニル）アミノ、ジ（プロピルカルボニル）アミノ）、
(23)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
(24)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(25)ウレイド、
(26)Ｃ１−６アルキル−ウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド）、
(27)ヒドロキシ、
(28)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ）、
(29)Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
(30)(1’)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2’)ヒドロキシ、
(3’)オキソ、
(4’)シアノ、
(5’)カルバモイル、
(6’)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(7’)Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル）、
(8’)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(9’)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(c)アミノ、
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ）、
(e)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
(f)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよい複素環基（例、１−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−ピラジニル、２−フリル、２−チアゾリル、４−ピリミジニル等の５または６員の芳香族複素環基；３−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、モルホリノ、２−テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−アゼパニル、４−アゼパニル等の３ないし８員の非芳香族複素環基；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル等の非芳香族複素環基とベンゼン環が縮合してなる基）、
(31)オキソ、
(32)チオキソ、
(33)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、
(34)複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル）。
【００２４】
上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」の「アルケニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル）等が挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群などが挙げられ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。
【００２５】
上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」の「アルキニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル）等が挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群などが挙げられ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。
【００２６】
上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）等が挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(1)上記置換基Ａ群、
(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
などが挙げられ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。
さらに、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」は、Ｃ３−６シクロアルキルとベンゼン環が縮合してなる基（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）であってもよい。
【００２７】
上記の「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」としては、例えば、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチル）等が挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアリール」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(1)上記置換基Ａ群（ただし、オキソおよびチオキソを除く）、
(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
などが挙げられ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。
【００２８】
Ｘとしては、Ｏ、ＳまたはＮＲ１’（Ｒ１’は置換基を有していてもよいアルキルを示す）が好ましく、なかでもＯ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特に、Ｎ（メチル））が好ましい。
【００２９】
Ｒ２は置換基を有していてもよいカルバモイルを示す。Ｒ２で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」としては、
(1)「置換基を有していもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基
」から選ばれる置換基を１または２個有していていもよいカルバモイル、
(2)置換基を有していてもよい環状カルバモイル
等が挙げられる。
上記の「置換基を有していもよい炭化水素基」としては、前記のＲ１で表される「置換基を有していもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。  上記の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」、および上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基の例示などにおいて言及した「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を、少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられ、なかでも炭素原子に結合手を有する基などが用いられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、
(1) フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および、
(2) ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの８ないし１２員の縮合多環式芳香族複素環基
などが挙げられる。
【００３０】
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、
(1) オキシラニル、アゼパニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３ないし８員（好ましくは５ないし６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）、
(2) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどの上記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基、および
(3) ベンゾジオキソリルなどの非芳香族複素環基とベンゼン環が縮合してなる基
などが挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、
(1)上記置換基Ａ群、
(2)上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの（好ましくは、上記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル）
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
該「置換基を有していてもよい環状カルバモイル」の環状カルバモイルとしては、５ないし７員の環状カルバモイルが用いられ、例えば、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、チオモルホリン−４−イルカルボニル、ホモピペラジン−１−イルカルボニル等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい環状カルバモイル」の「置換基」としては、例えば、上記置換基Ａ群などが挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
また、該置換基を有していてもよい環状カルバモイルの置換基同士が結合して５ないし７員環を形成していてもよく、すなわち、該５ないし７員環と環状カルバモイルとが縮合環系を形成していてもよい。なお、該縮合環系にはスピロ縮合環系も含まれる。
該５ないし７員環としては、
(1)５ないし７員の同素環（例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエ
ン、シクロヘプタン、ベンゼン）、および
(2)５ないし７員の複素環（例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキソール）
が挙げられる。なかでも、シクロヘキサン環、ベンゼン環、１，３−ジオキソール環が好ましい。
【００３１】
Ｒ２としては、
(A)(1)(1')ハロゲン原子、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル、
(10')(a)ヒドロキシ、
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)オキソ、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシおよびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよい複素環基、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(12')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(13')Ｃ１−６アルコキシ、
(14')Ｃ２−６アルキニル、
(15')Ｃ１−６アルコキシを１個ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよいＣ６−１０アリール、
(16')カルバモイル、および
(17')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル−アミノ
から選ばれる置換基を１または２個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)(1')(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、および
(b)ヒドロキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルオキシから選ばれる置換
基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を１個有していてもよいアミノ、
(2')ヒドロキシ、
(3')カルボキシ、
(4')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル、
(6')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、および
(7')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、
(3)Ｃ６−１０アリール、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール、
(b)ヒドロキシ、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ、
(d)Ｃ１−６アルキル−スルホニル、および
(e)アミノ
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、および
(4')(a)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b)シアノ、
(c)カルバモイル、
(d)Ｃ１−６アルコキシ、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルバモイル
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよい５または６員の芳香族複素環基、
(5')オキソ、
(6')Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、
(7')Ｃ１−６アルキル−スルホニル、
(8')(a)ヒドロキシ、
(b)シアノ、および
(c)Ｃ１−６アルキル−スルホニル
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ６−１０アリール、
(9')複素環−カルボニル、および
(10')Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１ないし４個（好ましくは１個）有していてもよい複素環基
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、
(B)(1)(a)複素環基、
(b)アミノ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ、および
(d)Ｃ６−１０アリール
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ１−６アルキル−カルボニルを１個有していてもよいアミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ、
(4)複素環基、
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)アミノ、
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ、
(e)ジＣ１−６アルキルアミノ、および
(f)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(6)Ｃ６−１０アリール、および
(7)オキソ
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル、または
(C)５ないし７員環と縮合した５ないし７員の環状カルバモイル
が好ましい。
【００３２】
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヒドロキシを示す。Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ」の「置換基」としては、前記のＲ１で表される「置換基を有していもよい炭化水素基」および前記の「置換基を有していてもよい複素環基」等が挙げられる。
Ｒ３としては、置換基を有していてもよいアルキルを有していてもよいヒドロキシが好ましく、
(1)Ｃ１−６アルコキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)ハロゲン原子を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ６−１０アリールを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(4)複素環基を１個有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシ
がより好ましく、
(1)Ｃ１−６アルコキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)ハロゲン原子を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ６−１０アリールを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(4)複素環基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル
で置換されたヒドロキシがさらに好ましい。
【００３３】
環Ａは、置換基を有していてもよい５ないし７員環を示す。環Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」としては、
(1)５ないし７員の同素環（例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、シクロヘプタン、ベンゼン）、および
(2)５ないし７員の複素環（例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキソール）
が挙げられる。
環Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、
(1)上記置換基Ａ群、
(2)上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの（好ましくは、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル）
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
また、環Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」が有していてもよい「置換基」は、２個の置換基同士が結合して環を形成してもよい。該「置換基」同士が結合して形成される環としては、
(1)５ないし７員の同素環（例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、シクロヘプタン、ベンゼン）、および
(2)５ないし７員の複素環（例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキソール）
が挙げられる。
環Ａの置換基同士が結合して形成される環は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば、
(1)上記置換基Ａ群、
(2)上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの（好ましくは、上記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル）
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
化合物（Ｉ）は、具体的には、下記式で表される構造を有する。
【００３４】
【化８】
0005490030.tif 000009
【００３５】
〔式中、環Ａ１〜環Ａ２０は、さらに置換基を有していてもよく、また、該置換基同士が結合して環を形成していてもよい。環Ａ１、環Ａ７、環Ａ８、環Ａ９、環Ａ１０、環Ａ１１、環Ａ１２、環Ａ１４、環Ａ１５、環Ａ１６、環Ａ１７、環Ａ１８、環Ａ１９および環Ａ２０において、環を構成する−ＣＨ２−ＣＨ２−部分は−ＣＨ＝ＣＨ−に変換されていてもよいし、また環Ａ２、環Ａ５、環Ａ８、環Ａ１１、環Ａ１３、環Ａ１５、環Ａ１８および環Ａ２０において、環を構成する−ＮＨ−ＣＨ２−部分は−Ｎ＝ＣＨ−に変換されていてもよい。その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【００３６】
環Ａ１〜環Ａ２０が有していてもよい置換基としては、環Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」が有していてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。
【００３７】
化合物（Ｉ）としては、式
【００３８】
【化９】
0005490030.tif 000010
【００３９】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物が好ましい。
【００４０】
上記化合物の中でも、式
【００４１】
【化１０】
0005490030.tif 000011
【００４２】
〔式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同意義を示し、ＲＡＡ１およびＲＡＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示すか、あるいはＲＡＡ１とＲＡＡ２が結合して置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成してもよく、Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物（Ｉ’’’）が好ましい。
【００４３】
以下、化合物（Ｉ’’’）について詳説する。
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、前記と同意義を示す。
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。Ｒ４で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記のＲ１で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ４としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキルが好ましい。とりわけ、
(1)水素原子、
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル、
(2')(i)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシを１個または２個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(4')ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシを１個有していてもよいＣ６−１０アリ
ール−カルボニル、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、
(7')ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルを１または２個
有していてもよい複素環基、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ、
(9')カルボキシ、
(10’)シアノ、および
(11’)Ｃ６−１０アリールを１個有していてもよいＣ１−６アルコキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
などが好ましい。
【００４４】
（１）ＲＡＡ１およびＲＡＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示す。該置換基としては、前記環Ａの置換基と同様のものが挙げられる。
ＲＡＡ１としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
ＲＡＡ２としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
あるいは、
（２）ＲＡＡ１とＲＡＡ２とは結合して、置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成する。該「置換基を有していてもよい５ないし７員環」としては、上記環Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員環」と同様のものが挙げられる。該５ないし７員環は、置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよい。
【００４５】
１つの実施形態では、上記化合物（Ｉ’’’）のうち、ＲＡＡ１とＲＡＡ２とが結合して、置換基を有していてもよい６員環を形成した、式
【００４６】
【化１１】
0005490030.tif 000012
【００４７】
〔式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を示し、環Ｂは、置換基を有していてもよい６員環を示し、Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物（Ｉ’）が好ましい。
【００４８】
以下、化合物(Ｉ’)について詳説する。
【００４９】
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義を示す。
【００５０】
式（Ｉ’）において、Ｒ２の好適な例は、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(c)オキソ、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、または
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、モルホリノ、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−フリル、２−テトラヒドロフリル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(12')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプ
ロピル、シクロヘキシル）、
(13')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、ｉ−プロポキシ）、
(14')Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）、
(15')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個または２個有していてもよいＣ
６−１０アリール（例、フェニル）、
(16')カルバモイル、および
(17')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル−オキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル−アミノ（例、メチルカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル）、
(2)(1')(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
、および
(b)ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカル
ボニルオキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいアミノ、
(2')ヒドロキシ、
(3')カルボキシ、
(4')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
(6')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、および
(7')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(b)ヒドロキシ、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、および
(e)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔert−ブトキシカルボニル）、
(4')(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１
−６アルキル（例、メチル）、
(b)シアノ、
(c)カルバモイル、
(d)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−ピリミジニル）、
(5')オキソ、
(6')Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
(7')Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、
(8')(a)ヒドロキシ、
(b)シアノ、および
(c)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(9')複素環−カルボニル（例、２−ピロリジニルカルボニル、２−テトラヒドロフリルカルボニル）、および
(10')Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい複素環基（例、３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、４−ピペリジル、２−テトラヒドロフリル、３−アゼパニル、４−アゼパニル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、
(b)アミノ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(d)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）を１個有していてもよいアミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピリジル）、
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(c)アミノ、
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(e)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
(f)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、
(6)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(7)オキソ
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル）、または
(C)５ないし７員環（例、シクロヘキサン環、ベンゼン環、１，３−ジオキソール環）と
縮合した５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピペリジルカルボニル）である。
【００５１】
式（Ｉ’）において、Ｒ３の好適な例は、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）、
(b)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または
(c)複素環基（例、４−ピリジル、モルホリノ、２−テトラヒドロフリル）
を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−ブチル）、または(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
（例、メチル、エチル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）、
(b)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または
(c)複素環基（例、４−ピリジル、モルホリノ、２−テトラヒドロフリル）
を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−ブチル）、または(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕である。
【００５２】
式（Ｉ’）において、Ｒ４の好適な例は、
(1)水素原子、
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2')(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）、
(4')Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい複素環基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピロリル、２−イミダゾリル、２−フリル、２−テトラヒドロフリル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(9')カルボキシ、
(10’)シアノ、および
(11’)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、２−エチルブチル）、または
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
（例、エチル）である。
【００５３】
環Ｂは、置換基を有していてもよい６員環を表す。該「置換基を有していてもよい６員環」の「６員環」としては、
(1)同素環（例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、ベンゼン）
、および
(2)複素環（例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン）
が挙げられる。
環Ｂが有していてもよい置換基としては、例えば
(1)上記置換基Ａ群、
(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
環Ｂとしては、置換基を有していてもよいシクロヘキセン環、置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいピリジン環が好ましく、シクロヘキセン環、ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１個有していてもよいベンゼン環、またはピリジン環がより好ましい。とりわけ、ベンゼン環およびピリジン環が好ましい。
【００５４】
化合物（Ｉ’）のうち、
環Ｂが、置換基を有していてもよい６員環であり、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、かつ
Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである
化合物が好ましい。
【００５５】
化合物（Ｉ’）の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
［化合物（Ｉ’−１）］
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特にＮ（メチル））であり；
Ｒ２が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル）、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(4)(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、３−ピロリジニル、４−ピペリジル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)アミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル）、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)アミノ、および
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）を有していてもよいヒドロキシであり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(2')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよいＣ６−１０アリー
ル（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル）、
(4')Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')複素環基（例、２−ピリジル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）であり；かつ
環Ｂがベンゼン環である、化合物（Ｉ’）。
【００５６】
［化合物（Ｉ’−２）］
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特にＮ（メチル））であり；
Ｒ２が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(12')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル）、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(4')５または６員の芳香族複素環基（例、４−ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい複素環基（例、３−ピロリジニル、４−ピペリジル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)アミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル）、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)アミノ、および
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）であり；
Ｒ３が、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例
、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
（例、メチル、エチル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕であり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(2')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよいＣ６−１０アリー
ル（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル）、
(4')Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')複素環基（例、２−ピリジル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）であり；かつ
環Ｂが、シクロヘキセン環またはベンゼン環（特に、ベンゼン環）である、化合物（Ｉ’）。
【００５７】
［化合物（Ｉ’−３）］
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特にＮ（メチル））であり；
Ｒ２が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(c)オキソ、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、または
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、モルホリノ、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−フリル、２−テトラヒドロフリル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、      (12')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(13')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、ｉ−プロポキシ）、
(14')Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）、
(15')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(16')カルバモイル、および
(17')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル−オキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル−アミノ（例、メチルカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル）、
(2)(1')(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
、および
(b)ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカル
ボニルオキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいアミノ、
(2')ヒドロキシ、
(3')カルボキシ、
(4')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
(6')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、および
(7')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(b)ヒドロキシ、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、および
(e)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(4')(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１
−６アルキル（例、メチル）、
(b)シアノ、
(c)カルバモイル、
(d)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−ピリミジニル）、
(5')オキソ、
(6')Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
(7')Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、
(8')(a)ヒドロキシ、
(b)シアノ、および
(c)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(9')複素環−カルボニル（例、２−ピロリジニルカルボニル、２−テトラヒドロフリルカルボニル）、および
(10')Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい複素環基（例、３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、４−ピペリジル、２−テトラヒドロフリル、３−アゼパニル、４−アゼパニル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、
(b)アミノ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(d)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）を１個有していてもよいアミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピリジル）、
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(c)アミノ、
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(e)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
(f)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、
(6)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(7)オキソ
から選ばれる基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル）、または
(C)５ないし７員環（例、シクロヘキサン環、ベンゼン環、１，３−ジオキソール環）と
縮合した５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピペリジルカルボニル）であり；
Ｒ３が、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）、
(b)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または
(c)複素環基（例、４−ピリジル、モルホリノ、２−テトラヒドロフリル）
を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−ブチル）、または(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
（例、メチル、エチル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）、
(b)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または
(c)複素環基（例、４−ピリジル、モルホリノ、２−テトラヒドロフリル）
を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−ブチル）、または(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕であり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2')(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）、
(4')Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい複素環基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピロリル、２−イミダゾリル、２−フリル、２−テトラヒドロフリル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(9')カルボキシ、
(10’)シアノ、および
(11’)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、２−エチルブチル）、または
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
（例、エチル）であり；かつ
環Ｂが、シクロヘキセン環、ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１個有していてもよいベンゼン環、またはピリジン環（特に、ベンゼン環およびピリジン環）である、化合物（Ｉ’）。
【００５８】
［化合物（Ｉ’−４）］
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド；
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド；
またはそれらの塩。
【００５９】
別の実施形態では、上記化合物（Ｉ’’’）のうち、式
【００６０】
【化１２】
0005490030.tif 000013
【００６１】
〔式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示し、ＲＡ１およびＲＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物（Ｉ’’）が好ましい。
【００６２】
以下、化合物（Ｉ’’）について詳説する。
【００６３】
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義を示す。
【００６４】
式（Ｉ’’）において、Ｒ２の好適な例は、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−テトラヒドロフリル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(12')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル）、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(4')５または６員の芳香族複素環基（例、４−ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい複素環基（例、３−ピロリジニル、４−ピペリジル、Ｓ−オキシド−テトラヒドロチオピラン−４−イル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)アミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル）、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)アミノ、および
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）である。
【００６５】
式（Ｉ’’）において、Ｒ３の好適な例は、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕である。
【００６６】
式（Ｉ’’）において、Ｒ４の好適な例は、
(1)水素原子、または
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(2')(i)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個または２個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子（例、塩素原子）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル）、
(4')ハロゲン原子（例、塩素原子）またはＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１
個有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')複素環基（例、２−ピリジル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）である。
【００６７】
ＲＡ１およびＲＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示す。該置換基としては、前記環Ａの置換基と同様のものが挙げられる。
ＲＡ１としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
ＲＡ２としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
【００６８】
化合物（Ｉ’’）のうち、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）であり、
ＲＡ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつ
Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである
化合物が好ましい。
【００６９】
化合物（Ｉ’’）の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
［化合物（Ｉ’’−１）］
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特にＮ（メチル））であり；
Ｒ２が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(12')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル）、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）および
(b)ヒドロキシから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(4')５または６員の芳香族複素環基（例、４−ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい複素環基（例、３−ピロリジニル、４−ピペリジル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)アミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル）、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)アミノ、および
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）であり；
Ｒ３が、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕
であり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(2')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル）、
(4')Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')複素環基（例、２−ピリジル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）であり；かつ
ＲＡ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である、化合物（Ｉ’’）。
【００７０】
［化合物（Ｉ’’−２）］
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特にＮ（メチル））であり；
Ｒ２が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−テトラヒドロフリル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(12')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル）、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(4')５または６員の芳香族複素環基（例、４−ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい複素環基（例、３−ピロリジニル、４−ピペリジル、Ｓ−オキシド−テトラヒドロチオピラン−４−イル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)アミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル）、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)アミノ、および
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）であり；
Ｒ３が、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕であり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(2')(i)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個または２個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子（例、塩素原子）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル）、
(4')ハロゲン原子（例、塩素原子）またはＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１
個有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')複素環基（例、２−ピリジル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）であり；かつ
ＲＡ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である、化合物（Ｉ’’）。
【００７１】
［化合物（Ｉ’’−３）］
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
またはそれらの塩。
【００７２】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００７３】
本発明化合物の製造法について以下に述べる。
以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応（縮合反応）、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、酸化反応などを行う場合、これらの反応は、公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、Organic Functional Group Preparations, 第2版，Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。保護反応および脱保護反応は、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版，John Wiley and Sons, Inc. 1999年刊に記載の方法またはこれに準ずる方法により行われる。
【００７４】
以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を以下に示す。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどが用いられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが用いられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸tert-ブチルなどが
用いられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンなどが用いられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどが用いられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンなどが用いられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、２−ブタノンなどが用いられる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンなどが用いられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
本製造方法において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
【００７５】
化合物（I）は、例えば以下に示す〔Ａ法〕またはこれらに準ずる方法により製造する
ことができる。
〔Ａ法〕
化合物（III）を加水分解し、得られる化合物（II）をアミンと縮合することで化合物
（I）を製造する。
【００７６】
【化１３】
0005490030.tif 000014
【００７７】
〔式中、Ｒ５はＣ１−６アルキルまたはベンジルを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｒ５で示されるＣ１−６アルキルとしては、例えば、メチル、エチルなどが挙げられ、好ましくはエチルである。
化合物（III）は、以下に示す化合物（IIIa）および化合物（IIIb）の製法に準じて製
造することができる。
化合物（III）から化合物（II）への変換は、酸性または塩基性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、加水分解反応により行うことができる。特にＲ５がベンジルの場合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応を用いることができる。
加水分解反応に用いられる酸としては塩酸、硫酸など、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その使用量は、化合物（III）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。
接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、または活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウムなどが用いられる。その使用量は、化合物（III）１モルに対し、通常0.0１ないし１モル当量、好ましくは0.05ないし0.5モル当量である。
水素源としては、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【００７８】
化合物（II）とアミンの縮合反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば縮合剤を用いて行うことができる。
本反応において使用されるアミンは、化合物（II）のカルボキシ基と縮合して、Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル」を形成することができるものである。このようなアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
縮合剤としては、例えばカルボジイミド（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）など）、リン酸エステル（例、シアノホスホン酸ジエチル、クロロホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジドなど）、ＢＯＰ試薬（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ））、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられるが、好ましくはＷＳＣＤである。
アミンおよび縮合剤の使用量は、化合物（II）１モルに対し、それぞれ通常１ないし1０モル当量、好ましくは1ないし2モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【００７９】
化合物（III）中、Ｒ３がヒドロキシである化合物（IIIa)は、例えば以下に示す〔Ｂ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｂ法〕
化合物（Ｖ）を化合物（１）と反応させ、得られる化合物（IV）を塩基処理することで化合物（IIIa）を製造する。
【００８０】
【化１４】
0005490030.tif 000015
【００８１】
〔式中、Ｑは脱離基を示し、Ｒ６はＣ１−６アルキルを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ）、メチルメルカプト、メタンスルホニルなどが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
Ｒ６で示されるＣ１−６アルキルとしては、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
化合物（Ｖ）は、以下に示す化合物（Va）および化合物（Va-2）の製法に準じて製造することができる。
化合物（Ｖ）と化合物（１）の反応は、必要に応じて塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
化合物（１）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
化合物（１）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モル当量である。必要に応じて用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、その使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし９０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【００８２】
化合物（IV）から化合物（IIIa）への変換は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基を用いて行うことができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどが用いられ、その使用量は、化合物（IV）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし９０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
なお、化合物（IV）を単離することなく化合物（Ｖ）から直接、化合物（IIIa）へ変換することもできる。
【００８３】
化合物（III）中、Ｒ３が置換基を有していてもよいアルコキシである化合物（IIIb)は、例えば以下に示す〔Ｃ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｃ法〕
化合物（IIIa）をハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルなどと反応させることで化合物（IIIb）を製造する。
【００８４】
【化１５】
0005490030.tif 000016
【００８５】
〔式中、Ｒ３’は置換基を有していてもよいアルコキシを示し、記号は前記と同意義を示す。〕
Ｒ３’で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」とは、Ｒ３で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ」に包含される、「置換基を有していてもよいアルキルで置換されたヒドロキシ」を意味する。
化合物（IIIa）とハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルなどとの反応は、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
本反応において使用されるハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルは、化合物（IIIa）の水酸基をアルキル化して、Ｒ３’で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」を形成することができるものである。このようなハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
ハロゲン化アルキルなどの使用量は、化合物（IIIa）１モルに対し、通常１ないし３モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。用いる塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)などが挙げられ、その使用量は、化合物（IIIa）１モルに対し、通常１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし９０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【００８６】
化合物（Ｖ）のうち、環Ａがピリジン環または縮合ピリジン環である2-オキソニコチン酸エステル（Va)は、例えば以下に示す〔Ｄ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｄ法〕
化合物（VII）とマロン酸エステル（３）を反応させ、得られる化合物（VI）のヒドロキシを脱離基Ｑに変換することで化合物(Va)を製造する。
【００８７】
【化１６】
0005490030.tif 000017
【００８８】
〔式中、Ｒ４’は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｒ４’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ４で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
【００８９】
化合物（VII）とマロン酸エステル（３）との反応は、塩基存在下、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中行うことができる。
マロン酸エステル（３）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
マロン酸エステル（３）の使用量は、化合物（VII）１モルに対し、通常１ないし２モル当量、好ましくは１ないし1.5モル当量である。用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、DBUなどが挙げられ、その使用量は、化合物（VII）１モルに対し、通常１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは０ないし８０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【００９０】
化合物（VI）のヒドロキシの脱離基Ｑへの変換は、例えばハロゲン化試薬、スルホニル化試薬を用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒で、必要に応じて塩基存在下に行うことができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化りん、三臭化りんなどを用いることができる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モル当量である。
反応温度は、通常０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ハロゲン化メタンスルホニル、ハロゲン化ベンゼンスルホニルなどを用いることができ、その使用量は、化合物（VI）１モルに対し、通常１ないし２モル当量、好ましくは１ないし１．５モル当量である。必要に応じて用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、その使用量は、化合物（VI）１モルに対し、通常２ないし５モル当量、好ましくは２ないし３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-１０ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
なお、〔Ｄ法〕の原料となる化合物(VII)は、公知の方法、例えばジャーナル  オブ  
ヘテロサイクリック  ケミストリー、12巻、565-572頁、1975年に記載の方法に準じて合成することができる。
【００９１】
また、化合物（Va)は、例えば以下に示す〔Ｅ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｅ法〕
化合物（VIII-2）のヒドロキシを脱離基Ｑに変換し、得られる化合物(VIII)を加水分解し、化合物（Va-2)を得る。この化合物（Va-2)とハロゲン化炭化水素などとの反応により化合物(Va)を製造する。
【００９２】
【化１７】
0005490030.tif 000018
【００９３】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕
化合物(VIII)は、前記〔Ｄ法〕の化合物（Va)の合成法に準じて製造することができる
。ただし、ハロゲン化試薬、スルホニル化試薬の使用量は必要に応じて増やすことができる。
【００９４】
化合物（VIII）の加水分解反応は、例えば、脱離基Ｑを一旦アセトキシ、アルコキシに置換した後、あるいは、直接アルカリ性条件下または酸性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中に行うことができる。
脱離基Ｑを一旦アセトキシ、アルコキシに置換する場合は、例えば、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができ、その使用量は、化合物（VIII）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量である。
酸性条件での直接の加水分解には、酸として例えば、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などが使用できる。
アルカリ性条件での直接の加水分解には、塩基として例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などが使用できる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【００９５】
化合物（Va-2）の化合物(Va)への変換は、化合物（Va-2）と、式Ｒ４’−Ｑ’（式中、Ｒ４’は前記と同意義であり、Ｑ’は脱離基を示す。）で表される化合物を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒で、必要に応じて塩基存在下で反応させることにより、行うことができる。
Ｑ’で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ）、メチルメルカプト、メタンスルホニルなどが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
式Ｒ４’−Ｑ’で表される化合物の使用量は、化合物（Va-2）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モル当量である。
必要に応じて用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシカリウム、tert-ブトキシナトリウムなどが挙げられ、なかでも、tert-ブトキシナトリウムが好ましい。その使用量は、化合物（Va-2）１モルに対し、
通常２ないし５モル当量、好ましくは２ないし３モル当量である。
また、本反応には臭化リチウムなどを添加することが好ましい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-１０ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
【００９６】
〔Ｅ法〕の原料となる化合物(VIII-2)は、公知の方法、例えばジャーナル  オブ  オルガニックケミストリー、46巻、3040-3048頁、1981年に記載の方法に準じて合成すること
ができる。
【００９７】
化合物(I)中、化合物(Ia)および化合物(Ib)は、例えば以下に示す〔Ｆ法〕またはこれ
に準ずる方法により製造することができる。
〔Ｆ法〕
化合物（Iｃ）から〔Ｅ法〕に準ずる反応により化合物(Ib)および化合物(Ia)を製造す
る。
【００９８】
【化１８】
0005490030.tif 000019
【００９９】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（Iｃ）から化合物（Ib)への反応は、〔Ｅ法〕の化合物（VIII）から化合物（Va-2)への反応に準じて行うことができる。
化合物（Iｂ）から化合物（Ia)への反応は、〔Ｅ法〕の化合物（Va-2）から化合物（Va)への反応に準じて行うことができる。
化合物（Ic）は、以下に示す化合物（Ica）および化合物（Icb）の製法に準じて製造することができる。
【０１００】
化合物（Ic）中、R3がヒドロキシである化合物（Ica）あるいはR3が置換基を有していてもよいアルコキシ（下式（Icb)中、R3’で示される）である化合物（Icb)は、例えば以下に示す〔Ｇ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｇ法〕
化合物（VIII）から〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕および〔Ｃ法〕に準ずる反応により化合物(Ica)および化合物(Icb)を製造する。
【０１０１】
【化１９】
0005490030.tif 000020
【０１０２】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（VIII）から化合物（IIIa’）への反応は、〔Ｂ法〕に準じて行うことができる。
化合物（IIIa’）から化合物（Ica)への反応は、〔Ａ法〕に準じて行うことができる。
化合物（Ica）から化合物（Icb)への反応は、〔Ｃ法〕に準じて行うことができる。
【０１０３】
また、化合物（Iｂ)は、例えば以下に示す〔Ｈ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｈ法〕
化合物(Ib)のうち、R3が置換基を有していてもよいアルコキシ（下式（Ib’)中、R3’で示される）である化合物(Ib’)は、化合物(Ia)のうち、R3が置換基を有していてもよいアルコキシ（下式（Id)中、R3’で示される）であり、かつR4が置換基を有していてもよいフェナシル、メトキシメチル、４-メトキシベンジルまたは2,4-ジメトキシベンジル（下式（Id)中、R4”で示される）である化合物(Id)のＲ４’’を除去することで製造する。
【０１０４】
【化２０】
0005490030.tif 000021
【０１０５】
〔式中、Ｒ４’’は置換基を有していてもよいフェナシル、メトキシメチル、４-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジルを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【０１０６】
Ｒ４’’が置換基を有していてもよいフェナシルの場合、化合物（Iｄ）から化合物（Iｂ’）への変換は、例えば亜鉛などの金属存在下、酸性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。亜鉛の使用量は、化合物（Id）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。酸としては塩酸、硫酸などが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常２０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし２４時間である。
【０１０７】
Ｒ４’’がメトキシメチルの場合、化合物（Iｄ）から化合物（Iｂ’）への変換は、酸性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。酸としては塩酸、硫酸などを用いることができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし２４時間である。
【０１０８】
Ｒ４’’が4-メトキシベンジルの場合、化合物（Iｄ）から化合物（Iｂ’）への変換は、強酸性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを用いることができる。このとき、カチオンスカベンジャーとしてアニソールを化合物（Id）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いることができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし２４時間である。
【０１０９】
Ｒ４’’が2,4-ジメトキシベンジルの場合、化合物（Iｄ）から化合物（Iｂ’）への変換は、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(CAN)や2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)などの酸化剤存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
酸化剤の使用量は、化合物（Id）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、ニトリル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし２４時間である。
【０１１０】
また、化合物（IIIa)は、例えば以下に示す〔Ｉ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｉ法〕
化合物（Vb）と化合物（４）との反応により化合物(IIIa)を製造する。
【０１１１】
【化２１】
0005490030.tif 000022
【０１１２】
〔式中、Ｑ’は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑ’で示される脱離基としては、例えば、前記Ｑで示される脱離基と同様のものが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
化合物（４）は、市販の試薬を用いることも、公知の方法に準じて合成したものを用いることもできる。
〔Ｉ法〕の原料となる化合物(Vb)、例えば6-アミノ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸エステル誘導体などは、公知の方法、例えば日本化学会誌、46卷、3849-3853頁、1973年に記載の方法に準じて合成することができ、例えば2-メルカプト-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エステル誘導体などは、公知の方法、例えばジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー、27巻、839-843頁、1990年に記載の方法に準じて合成することができる。
化合物（Vb）と化合物（４）との反応は、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中に行うことができる。
化合物（４）の使用量は、化合物（Vb）１モルに対し、通常１ないし３モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられ、その使用量は、化合物（Vb）１モルに対し、通常２ないし５モル当量、好ましくは２ないし３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常２０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし２４時間である。
【０１１３】
化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換としては、公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ニトロの還元によるアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化が挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
上記の各製造法において、原料化合物または化合物（Ｉ）が、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、該保護基は各反応式の任意の工程において、通常の脱保護法により除去することができる。
【０１１４】
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０１１５】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１１６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシが
アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１１７】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１１８】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０１１９】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、共結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）等に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０１２０】
本発明の化合物（I）またはその塩、あるいはそのプロドラッグ（本明細書中、「本発
明化合物」と略記することがある）は、例えばヒトSmo蛋白質に相互作用し、その立体構
造を変化させることにより、その細胞質内でのシグナル伝達に関与する蛋白質との複合体形成を阻害してHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは本発明化合物がヒトSmo蛋白質に相互作用し、ヒトSmo蛋白質と細胞質内でのHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質の複合体形成を直接阻害することによりHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは本発明化合物がSmo蛋白質のHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質から受ける修飾部位、例えばリン酸化部位等に相互作用することにより、Smoのリン酸化等の修飾を阻害しHedgehogシグナル伝達系を阻害する。
Hedgehogシグナル伝達系の阻害は、例えば試験例１に準じてGli結合部位の下流に連結したレポーター遺伝子の発現量の減少を蛍光強度で定量することで測定できる。あるいは定量的PCR法等で細胞抽出液のGli-1 mRNAの発現を定量することで測定できる。Hedgehogシグナルを阻害する化合物がSmoを標的としていることは、例えば蛍光標識したCyclopamineと試験化合物を、Smoを発現する細胞に結合させた後、細胞の蛍光量を測定し、その値が試験化合物を添加しない場合と比較して減少していることで確認できる。
【０１２１】
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｓｍｏ阻害剤として有用である。本発明化合物は、Ｓｍｏにより影響される可能性のある疾患、例えば、癌［例えば、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵癌（例えば、膵管癌、膵内分泌腫瘍など）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、精巣腫瘍、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌（例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫など）、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫など）、網膜芽細胞腫、皮膚がん（例えば、基底細胞腫、悪性黒色腫など）、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫など）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患など）、原発不明癌等］の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも例えば、脳腫瘍、皮膚癌、肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肉腫および乳癌に対して有効である。特に本発明化合物は、神経膠腫、髄芽細胞腫、基底細胞腫、小細胞肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、横紋筋肉腫および乳癌に有効である。
【０１２２】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
【０１２３】
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。
【０１２４】
例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【０１２５】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【０１２６】
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。
【０１２７】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。
【０１２８】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【０１２９】
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。
【０１３０】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
【０１３１】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
【０１３２】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。
【０１３３】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【０１３４】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤等が用いられる。
【０１３５】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
【０１３６】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤等が用いられる。
【０１３７】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１３８】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１３９】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１４０】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。
【０１４１】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ
ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。
【０１４２】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（HER3等）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Tie2等）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。
【０１４３】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ヘレグリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（Trastuzumab、Pertuzumab等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＨＧＦ抗体、Imatinib mesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、 Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸  2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル  エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン  ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸  2-ヒドロキシエチル  エステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）、エベロリムス（RAD001）等が用いられる。
【０１４４】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ類等）、他の血管新生阻害薬（例えば、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ-２阻害薬等）、α−ブロッカー（例えば、塩酸タムスロシン等）、ビスホスホン酸（例えば、パミドロネート、ゾレドロネート等）、サリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例えば、ボルテゾミブ等）、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。
【０１４５】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【０１４６】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１４７】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０１４８】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放性製剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【０１４９】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。
【０１５０】
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０１５１】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【０１５２】
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【０１５３】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
【０１５４】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。
【０１５５】
本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【０１５６】
以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
【０１５７】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
【０１５８】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。
【０１５９】
注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。
【０１６０】
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
【０１６１】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
【０１６２】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【０１６３】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
【０１６４】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社製）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業製）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【０１６５】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【０１６６】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０１６７】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【０１６８】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
【０１６９】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
【０１７０】
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
【０１７１】
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
【０１７２】
核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
【０１７３】
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
【０１７４】
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーすることで被覆することができる。
【０１７５】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びpＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。
【０１７６】
被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
【０１７７】
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液で、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核を被覆することで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
【０１７８】
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
【０１７９】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。
【０１８０】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。
【０１８１】
速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製）、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。
【０１８２】
速放性製剤が経口固形製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル製）））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
【０１８３】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
【０１８４】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
【０１８５】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【０１８６】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
【０１８７】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【０１８８】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【０１８９】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【０１９０】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
【０１９１】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
【０１９２】
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
【０１９３】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【０１９４】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
【０１９５】
製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【０１９６】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。
【０１９７】
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈内投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【０１９８】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投
与する。
【０１９９】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０２００】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【０２０１】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
【０２０２】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
【０２０３】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【０２０４】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口（徐放性を含む）、静脈内（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、包接体を含む）、皮下および筋注（ボーラス(bolus）、輸液(infusion）、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
【０２０５】
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
【０２０６】
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】
【０２０７】
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
【０２０８】
参考例および実施例において、化合物純度は以下のHPLC条件により測定した。
機器：島津製作所  LC-10Avpシステム
カラム：CAPSEL  PAK C18UG120 S-3  μｍ, 2.0 X 50mm
溶媒：A液；  0.1%  トリフルオロ酢酸含有水、
B液；  0.1%  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）、4.00分（A液/B液＝5/95）、5.50分
（A液/B液＝5/95）、5.51分（A液/B液＝90/10）、8.00分（A液/B液＝90/10）
注入量：2μl、流速：0.5 ml/min
検出法：UV  220nm
参考例および実施例において、分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
１）機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
検出法：UV  220 nm
溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：代表例  0.00分（A液/B液=98/2）、1.00分（A液/B液=98/2）、5.20分（A液/B液=0/100）、6.40分（A液/B液=0/100）、6.50分（A液/B液=98/2）、6.60分（A液/B液=98/2）、流速：25 mL/min、あるいは0.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)、1.00 分(A液/B液= 90 / 10)、4.00 分 (A液/B液 = 10 / 95)、8.50 分 (A液/B液 = 10 / 95)、8.60 分(A液/B液 = 90 / 10)、8.70 分(A液/B液 = 90 / 10)、流速：20 ml / min
２）機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC CombiPrep、ProC18 RS S-5μm、20×50ｍｍ（YMC）
溶媒：A液；10mM 炭酸アンモニウム含有水、
B液；アセトニトリル
グラジェントサイクル：0.00分（A液/B液＝95/5）、2.00分（A液/B液＝95/5）、4.02分（A液/B液＝5/95）、6.40分（A液/B液＝5/95）、6.50分（A液/B液＝95/5）、8.00分（A液/B液＝95/5）
３）機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC CombiPrep、ProC18 RS S-5μm、20×50ｍｍ（YMC）
溶媒：A液；0.1％トリフルオロ酢酸含有水、
B液；0.1％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：0.00分（A液/B液＝98/2）、1.00分（A液/B液＝98/2）、5.20分（A液/B液＝60/40）、5.40分（A液/B液＝5/95）、6.40分（A液/B液＝5/95）、6.50分（A液/B液＝98/2）、6.60分（A液/B液＝98/2）
注入量：500μl、流速：20 ml/min、検出法：UV 220nm、254nm
参考例および実施例において、マススペクトル（MS）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  プラットフォームII、またはウオーターズ社  ZMD
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI）または電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization：ESI）
参考例および実施例において、HPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
１）測定機器：マイクロマス社  ZMD、アジレントテクノロジー社  HP1100および1200 LC/MSD
カラム：CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
溶媒：A液；0.05% トリフルオロ酢酸 含有水、B液；0.04% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルグラジエントサイクル：0.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)、2.00 分(A 液/ B 液 = 5 / 95)、2.75 分 (A 液/ B 液 = 5 / 95)、2.76 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)、3.45 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)
注入量：2 μl
流速： 0.5 ml / min
検出法： UV 220 nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
２）測定機器：ウォーターズ社  MUX 搭載4-ch LC/MS システム
カラム：CAPCELL PAK C18  UG-120、S-3μm、1.5×35mm（資生堂）
溶媒：A液；5mM酢酸アンモニウム含有水、
B液；5mM酢酸アンモニウム含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：グラジェント：0.00分（A液/B液＝100/0）、2.00分（A液/B液
＝0/100）、3.00分（A液/B液＝0/100）、3.01分（A液/B液＝100/0）、3.30分（A液/B液＝100/0）
注入量：2μL、流速：0.5mL/min、検出法：UV 220nm
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法（ESI 法）
測定モード：フルスキャン（ポジティブ＋ネガティブイオン）
測定マス値範囲：m/z=150〜750
1H−NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー製AVANCE DPX-300（300MHz）、AV300 (300MHz)、AV400 (400MHz)およびVARIAN Mercury-300 (300MHz)で測定し、全δ値をppmで示した。
マイクロウェーブ反応装置は、バイオタージ製Emrys Optimizerを用いた。
混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。%は特に断らない限り重量パーセントを意味する。本明細書中における室温（常温）とは、約10℃から約35℃の温度を表すが、特に厳密に限定されるものではない。
【０２０９】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
m ：マルチプレット（multiplet）
sext：セクステット（sextet）
br：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
CD3OD ：重メタノール
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
LC/MS：液体クロマトグラフィー-質量分析スペクトル
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
THF：テトラヒドロフラン
WSCD：水溶性カルボジイミド（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
）塩酸塩
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc：tert-ブトキシカルボニル
K2CO3：炭酸カリウム
Ｍ：モル濃度
【０２１０】
参考例１
4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０２１１】
【化２２】
0005490030.tif 000023
【０２１２】
アントラニル酸メチル (121 g, 0.8 mol)とマロン酸ジエチル(128 g, 0.8 mol)のエタ
ノール(900 mL)溶液にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(274 g)を加え、室温で30分撹拌した。エタノールを留去した後、140℃で12時間撹拌した。冷却後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、水に溶解させた。不溶物をろ去し、ろ液に5規定塩酸を加え酸性とし、沈殿した固体をろ取した。得られた固体を水洗し、減圧下乾燥することで題記化合物(161 g, 86%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz),
7.19-7.29 (2H, m), 7.63 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.51 (1H, br s), 13.40 (1H, br s).
【０２１３】
参考例２
2,4-ジクロロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０２１４】
【化２３】
0005490030.tif 000024
【０２１５】
参考例１の化合物(75 g, 0.32 mol)とオキシ塩化りん(200 mL)の混合物を110℃で6時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ氷水に加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を1規定水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/5)により精製し、題記化合物(68 g, 79%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.2Hz).
【０２１６】
参考例３
4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０２１７】
【化２４】
0005490030.tif 000025
【０２１８】
参考例２の化合物(68.0 g, 0.25 mol)と酢酸ナトリウム(21.7 g, 0.26 mol)の酢酸(200mL)混合液を120℃で20時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水に加え、沈殿した固体をろ取した。得られた固体を水洗し、減圧下乾燥することで題記化合物(58.8 g, 94%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 12.41 (1H, br s).
【０２１９】
参考例４
4-クロロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン
酸エチルの製造
【０２２０】
【化２５】
0005490030.tif 000026
【０２２１】
参考例３の化合物(10.0 g, 39.7 mmol)のDMF(160 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、1.7 g, 41.7 mmol)を氷冷下加え、15分間撹拌した。得られた混合物に臭化フェナシル(8.7 g, 43.7 mmol)を氷冷下に加え、1時間撹拌した。反応混合物を水(1.5 L)に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/2〜1/1)により精製し、題記化合物(10.5 g, 71%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53-7.60 (3H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.06-8.13 (3H, m).
【０２２２】
参考例５
3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キ
ノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２２３】
【化２６】
0005490030.tif 000027
【０２２４】
ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(17.2 g, 50.5 mmol)をエタノール(50 mL)で希釈し、得られた溶液にチオグリコール酸エチル(6.1 g, 50.5 mmol)を加え、室温で5分撹拌した。この混合物に参考例４の化合物 (9.3 g, 25.3 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷水(50 mL)で希釈した後、2規定塩酸(30mL)を加え30分撹拌した。沈殿した固体をろ取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで題記化合物(10.0 g, 96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.25-4.35 (2H, m), 6.01 (2H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.55-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.00-8.07 (1H, m), 8.07-8.19 (2H, m), 10.40-10.65 (1H, br).
【０２２５】
参考例６
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２２６】
【化２７】
0005490030.tif 000028
【０２２７】
参考例５の化合物(7.0 g, 17.1 mmol)とDBU (4.3 g, 18.3 mmol)のDMF(150 mL)混合液を室温で10分撹拌した後、ヨードメタン(4.0 g, 28.0 mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル-THF混合溶液で2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテル混合溶液で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(5.7 g, 79%)を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.95 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz),7.57-7.67 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
【０２２８】
参考例７
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０２２９】
【化２８】
0005490030.tif 000029
【０２３０】
参考例６の化合物(5.7 g, 13.5 mmol)と2規定水酸化ナトリウム水溶液(60 mL)のTHF(200 mL)-エタノール(100 mL)混合溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を2規定塩酸(60mL)で中和し、沈殿した固体をろ取した。得られた固体を水、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(4.2 g, 79%)を淡桃色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.93 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
【０２３１】
参考例８
3-エトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノ
リン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２３２】
【化２９】
0005490030.tif 000030
【０２３３】
参考例６と同様の方法で、参考例５の化合物 (500 mg, 1.22 mmol)、DBU (280 mg, 1.84 mmol)およびヨードエタン(302 mg, 1.84 mmol)から題記化合物(461 mg, 87%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.34 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.98 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8,
1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
【０２３４】
参考例９
3-エトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０２３５】
【化３０】
0005490030.tif 000031
【０２３６】
参考例７と同様の方法で、参考例８の化合物 (440 mg, 1.01 mmol)から題記化合物(392mg, 95%)を淡桃色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz),6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
【０２３７】
参考例１０
4-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０２３８】
【化３１】
0005490030.tif 000032
【０２３９】
参考例４と同様の方法で、参考例３の化合物(10.0 g, 39.8 mmol)と塩化4-メトキシベンジル (7.48 mL, 47.8 mmol)から題記化合物(10.8 g, 79%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.48 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).
【０２４０】
参考例１１
3-ヒドロキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２４１】
【化３２】
0005490030.tif 000033
【０２４２】
参考例５と同様の方法で、参考例１０の化合物 (10.6 g, 31.0 mmol)から題記化合物(10.4 g, 88%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.53 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.9 Hz),7.34-7.39 (1H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 10.77 (1H, s).
【０２４３】
参考例１２
3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-
カルボン酸エチルの製造
【０２４４】
【化３３】
0005490030.tif 000034
【０２４５】
参考例６と同様の方法で、参考例１１の化合物 (7.5 g, 19.8 mmol)から題記化合物(5.2 g, 64%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.50 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz).
【０２４６】
参考例１３
3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０２４７】
【化３４】
0005490030.tif 000035
【０２４８】
参考例７と同様の方法で、参考例１２の化合物 (5.0 g, 12.3 mmol)から題記化合物(4.75 g, 98%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.70 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.87 (2H,d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m),7.99 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 13.40 (1H, s).
【０２４９】
参考例１４
1-(ピリジン-2-イルメチル)-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンの製造
【０２５０】
【化３５】
0005490030.tif 000036
【０２５１】
イサト酸無水物(25.4 g, 0.156 mol) のDMF (300 mL) 溶液に、氷冷下2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (28.1 g, 0.171 mol) および水素化ナトリウム (66%油性、12.5 g, 0.34 mol) を加えた。得られた混合物を室温で42時間撹拌した。反応混合物に水 (750 mL) を加えて氷冷し、沈殿した固体をろ取し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して題記化合物 (13.4 g, 34%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：5.36 (2H, s), 7.24-7.34 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8.6, 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, td, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.50 (1H, ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz).
【０２５２】
参考例１５
4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン
酸エチルの製造
【０２５３】
【化３６】
0005490030.tif 000037
【０２５４】
マロン酸ジエチル(15.6 g, 97.4 mmol) のDMF (90 mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム (66%油性、2.60 g, 72 mmol) を加え、同温で10分間撹拌した。得られた混合物に参考例１４の化合物 (16.5 g, 64.9 mmol) を少しずつ加え、120℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に氷水を加えてジエチルエーテルで洗浄し、水層に氷冷下５規定塩酸 (8 mL) を加えて弱塩基性にした。析出した結晶をろ取し、水洗し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して題記化合物 (12.8 g, 60%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.50 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (2H, br s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51-7.59 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 5.3, 2.0 Hz), 14.53 (1H, s).
【０２５５】
参考例１６
4-クロロ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エ
チルの製造
【０２５６】
【化３７】
0005490030.tif 000038
【０２５７】
参考例１５の化合物 (16.1 g, 49.6 mmol) およびトルエン (50 mL) の混合物にオキシ塩化リン (12 mL, 0.13 mol) を加え、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を放冷後、溶媒をデカンテーションで除き、残渣に水を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に炭酸ナトリウムを加えて中和し、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/1〜3/1) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて題記化合物 (2.54 g, 15%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.64 (2H, br s), 7.15-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 8.2, 5.9, 2.3 Hz), 7.52-7.63 (3H, m), 8.06 (1H, dt, J = 7.8, 0.8 Hz), 8.56 (1H, ddd, J = 4.7, 1.9, 0.8 Hz).
【０２５８】
参考例１７
3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリ
ン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２５９】
【化３８】
0005490030.tif 000039
【０２６０】
ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (4.51 g, 13 mmol) をエタノール (15 mL)で希釈し、得られた溶液にチオグリコール酸エチル (1.74 mL, 15.9 mmol) を加え、室温で10分撹拌した。この混合物に参考例１６の化合物 (2.27 g, 6.62 mmol) を加え、室温で5.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、氷水および２規定塩酸 (3.2 mL) を加えて中和し、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた固体をエタノールで洗浄して題記化合物 (2.50 g, 99%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.69 (2H, br s), 7.16-7.24 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.49 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.57 (1H, ddd, J = 4.9, 1.6, 0.8 Hz), 10.68 (1H, s).
【０２６１】
参考例１８
3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２６２】
【化３９】
0005490030.tif 000040
【０２６３】
参考例１７の化合物 (2.26 g, 5.94 mmol) のDMF (20 mL) 懸濁液にDBU (1.06 mL, 7.09 mmol)を加え、得られた溶液にヨードメタン (0.74 mL, 12 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で14時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、0.5規定水酸化ナトリウム溶液、および水で洗浄し、塩基性シリカゲルを通して乾燥（酢酸エチルで溶出）し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて題記化合物 (1.16 g, 50%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.17 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.70 (2H, br s), 7.14-7.26 (3H, m), 7.45 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.57 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.83 (1H,ddd, J = 7.7, 1.5, 0.3 Hz), 8.57 (1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 0.9 Hz).
【０２６４】
参考例１９
3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０２６５】
【化４０】
0005490030.tif 000041
【０２６６】
参考例１８の化合物 (1.21 g, 3.07 mmol) のTHF (10 mL) およびエタノール (10 mL) 懸濁液に５規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.2 mL, 6.0 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で45分間撹拌し、エタノール (5 mL) を追加してさらに135分撹拌した。反応混合物を氷冷し、１規定塩酸 (6.0 mL) を加えて中和し、クロロホルムと水を加えて有機層を分離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルから再結晶して題記化合物 (1.11g, 99%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.96 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.23-7.33 (3H, m), 7.43(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.4 Hz), 7.73 (1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.97-8.02 (1H, m), 8.45-8.48 (1H, m), 13.38 (1H, br s).
【０２６７】
参考例２０
3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２６８】
【化４１】
0005490030.tif 000042
【０２６９】
参考例５の化合物(1.35 g, 3.31 mmol) のDMF (20 mL) 懸濁液にDBU (1.48 mL, 9.90 mmol) および2-ブロモエチルエチルエーテル (1.12 mL, 9.93 mmol) を加え、60℃で30時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムと水を加えて有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を0.5規定水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/3〜2/3) により精製し、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して題記化合物(1.36 g, 86%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.89 (2H, dd, J = 5.5, 4.6 Hz), 4.40 (2H, q. J = 7.1 Hz), 4.45 (2H, dd, J = 5.5, 4.6 Hz), 5.85 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, ddd, J = 8.7, 7.2, 1.4 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.63-7.69(1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.07-8.12 (2H, m).
【０２７０】
参考例２１
3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０２７１】
【化４２】
0005490030.tif 000043
【０２７２】
参考例２０の化合物 (1.20 g, 2.50 mmol) のTHF (16 mL) およびエタノール (16 mL) 懸濁液に５規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL, 5.0 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１規定塩酸で酸性にし、水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗して題記化合物 (1.09g, 97%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.40 (2H, q, J = 6.9 Hz),3.71 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.97 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54-7.66 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 13.27 (1H, br s).
【０２７３】
参考例２２
3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２７４】
【化４３】
0005490030.tif 000044
【０２７５】
参考例５と同様の方法により、参考例４の化合物(1.50 g, 4.06 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(2.76 g, 8.11 mmol)およびグリコール酸エチル(1.01 g, 9.73 mmol)から題記化合物(1.10 g, 69%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz),5.96 (2H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60-7.67 (3H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 9.80-11.10 (1H, br). 
【０２７６】
参考例２３
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]キノリ
ン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２７７】
【化４４】
0005490030.tif 000045
【０２７８】
参考例６と同様の方法により、参考例２２の化合物(1.05 g, 2.68 mmol)、DBU(612 mg,4.02 mmol)およびヨードメタン(250 μL, 4.02 mmol)から題記化合物(250 mg, 23%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.14 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.99 (2H, s), 7.39-7.45 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.68 (3H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.16-8.18 (2H, m).
【０２７９】
参考例２４
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０２８０】
【化４５】
0005490030.tif 000046
【０２８１】
参考例７と同様の方法により、参考例２３の化合物(240 mg, 0.592 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)およびエタノール(14 mL)から題記化合物(160 mg, 72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：4.12 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 12.60-14.10 (1H, br).
【０２８２】
参考例２５
4-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ]-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０２８３】
【化４６】
0005490030.tif 000047
【０２８４】
参考例４の化合物(24.1 g, 65.2 mmol)、サルコシンエチルエステル塩酸塩(12.0 g, 78.2 mmol)、トリエチルアミン(18.1 mL, 130 mmol)、およびエタノール(200 mL)の混合物を85℃で15時間撹拌した後、さらにサルコシンエチルエステル塩酸塩(3.00 g, 19.6 mmol)およびトリエチルアミン(18.1 mL, 130 mmol)を加え、混合物を85℃で７時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、沈殿した固体をろ取した。得られた固体を水洗し、減圧下乾燥することで題記化合物(24.6 g, 84%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.21-1.31 (6H, m), 2.93 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.15-4.31 (4H, m), 5.87 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.55-7.65 (3H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.12-8.15(2H, m).
【０２８５】
参考例２６
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２８６】
【化４７】
0005490030.tif 000048
【０２８７】
参考例２５の化合物(1.25 g, 2.77 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(1.23 g, 3.33 mmol)およびエタノール(25 mL)の混合物を55℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、１規定塩酸(5 mL)を加え30分撹拌した。沈殿した固体をろ取し、水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、ジメチルホルムアミド−エタノールで再結晶することで題記化合物(760 mg, 68%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.30-4.38 (5H, m), 5.93 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.79 (1H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.34-8.37 (1H, m), 9.00 (1H, s).
【０２８８】
参考例２７
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２８９】
【化４８】
0005490030.tif 000049
【０２９０】
参考例６と同様の方法により、参考例２６の化合物(740 mg, 1.83 mmol)、DBU(410 μL, 2.74 mmol)およびヨードメタン(171 μL, 2.74 mmol)から題記化合物(420 mg, 55%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.29-4.37 (5H, m), 5.96 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz).
【０２９１】
参考例２８
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０２９２】
【化４９】
0005490030.tif 000050
【０２９３】
参考例７と同様の方法により、参考例２７の化合物(405 mg, 0.968 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)およびエタノール(15 mL)から題記化合物(345 mg, 91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.88 (3H, s), 4.31 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.29-7.39(2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.16-8.18 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 12.92 (1H, s).
【０２９４】
参考例２９
3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０２９５】
【化５０】
0005490030.tif 000051
【０２９６】
参考例６と同様の方法で、参考例２６の化合物(1.90 g, 4.70 mmol)、DBU(1.05 mL, 7.05 mmol)およびヨードエタン(564 μL, 7.05 mmol)から題記化合物(2.10 g, quant.)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.27-1.37 (6H, m), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.29-4.36 (5H, m), 5.95 (2H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【０２９７】
参考例３０
3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロ
ロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０２９８】
【化５１】
0005490030.tif 000052
【０２９９】
参考例７と同様の方法により、参考例２９の化合物(1.95 g, 4.51 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL)およびエタノール(14 mL)から題記化合物(1.62 g, 89%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.31 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 12.83 (1H, s).
【０３００】
参考例３１
4-クロロ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０３０１】
【化５２】
0005490030.tif 000053
【０３０２】
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(3.00 g,15.2 mmol)、オキシ塩化リン(7.75 mL)、n-ブチルトリエチルアンモニウム  クロリド(13.8 g, 60.8 mmol)およびアセトニトリル(60 mL)の混合物を40℃で30分、還流条件下で30分撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン混合溶液で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(1.45 g, 44%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.20 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.26 (1H, s), 12.29 (1H, s).
【０３０３】
参考例３２
4-クロロ-6-メチル-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０３０４】
【化５３】
0005490030.tif 000054
【０３０５】
参考例３１の化合物 (9.00 g, 41.7 mmol)、炭酸カリウム(17.3 g, 125 mmol)、臭化フェナシル(16.6 g, 83.5 mmol)およびDMF(100 mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(100 mL)に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/9〜7/3)により精製し、題記化合物(3.18 g, 23%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.63 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.07-8.10 (2H, m).
【０３０６】
参考例３３
3-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３０７】
【化５４】
0005490030.tif 000055
【０３０８】
参考例３２の化合物(2.00 g, 5.99 mmol)、サルコシンエチルエステル塩酸塩(1.84 g, 12.0 mmol)、トリエチルアミン(4.98 mL, 36.0 mmol)、およびエタノール(20 mL)の混合物を80℃で15時間撹拌後、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(3.5 mL)を加え混合物を100℃で24時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水(50 mL)で希釈、6規定塩酸を加えpH3〜4とし、混合物を30分間撹拌した。沈殿する固体をろ取し、水、酢酸エチル/THFで洗浄することで題記化合物(1.50 g, 68%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.57 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.54-7.67 (2H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.03-8.18 (2H, m), 8.90 (1H, s).
【０３０９】
参考例３４
3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３１０】
【化５５】
0005490030.tif 000056
【０３１１】
参考例６と同様の方法により、参考例３３の化合物(1.45 g, 3.94 mmol)、DBU(882 μL, 5.90 mmol)およびヨードメタン(367 μL, 5.90 mmol)から題記化合物(390 mg, 26%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.60 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.54-7.66 (2H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.05-8.16 (2H, m).
【０３１２】
参考例３５
3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０３１３】
【化５６】
0005490030.tif 000057
【０３１４】
参考例７と同様の方法により、参考例３４の化合物(370 mg, 0.968 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(7 mL)から題記化合物(305 mg, 89%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：2.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.74 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.11 (2H, d,J=7.7 Hz), 12.50 (1H, br s).
【０３１５】
参考例３６
(2Z)-3-アミノペンタ-2-エン酸メチルの製造
【０３１６】
【化５７】
0005490030.tif 000058
【０３１７】
3-オキソ吉草酸メチル(75.0 g, 576 mmol)、酢酸アンモニウム(222g, 2.88 mol)およびメタノール(750 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に水(500 mL)を加え酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮後、乾燥させることで題記化合物(68.5 g, 92%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.06 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.49 (3H, s), 4.34 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.72 (1H, br s).
【０３１８】
参考例３７
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０３１９】
【化５８】
0005490030.tif 000059
【０３２０】
参考例３６の化合物 (50.0 g, 387 mmol)とマロン酸ジエチル(58.8 mL, 387 mmol)のエタノール(400 mL)溶液にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(133 g)を加え、エタノールを留去しながら150℃で15時間撹拌した。冷却後、得られた固体をろ過、酢酸エチルで洗浄し、水に溶解させた。不溶物をろ去し、ろ液に5規定塩酸を加え酸性とし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄することで題記化合物(36.4 g, 45%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.12 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.42 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.79 (1H, s), 11.37 (1H, brs), 12.57 (1H, s).
【０３２１】
参考例３８
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０３２２】
【化５９】
0005490030.tif 000060
【０３２３】
参考例３７の化合物(15.0 g, 71.0 mmol)、オキシ塩化リン(19.9 mL, 213 mmol)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に氷水を加え、析出固体をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄することで題記化合物(9.80 g, 60%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.15 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.55 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.26 (1H, s), 12.28 (1H, s).
【０３２４】
参考例３９
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０３２５】
【化６０】
0005490030.tif 000061
【０３２６】
参考例３２と同様の方法により、参考例３８の化合物 (9.50 g, 41.4 mmol)、炭酸カリウム(13.7 g, 99.2 mmol)、臭化フェナシル(9.88 g, 49.6 mmol)およびDMF(100 mL)から題記化合物(1.00 g, 7%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.14 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.62 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.61 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.54-7.66 (2H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 8.05-8.13 (2H, m).
【０３２７】
参考例４０
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３２８】
【化６１】
0005490030.tif 000062
【０３２９】
参考例３９の化合物(950 mg, 2.73 mmol)、サルコシンエチルエステル塩酸塩(839 mg, 5.46 mmol)、トリエチルアミン(2.27 mL, 16.4 mmol)、およびエタノール(10 mL)の混合物を80℃で10時間撹拌した後、さらにトリエチルアミン(2.27 mL, 16.4 mmol)を加え混合物を100℃で15時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、1規定塩酸を用い酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/メタノール=10/1)により精製し、題記化合物(698 mg, 67%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.18 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.56 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.80 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.55 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.68-7.79 (1H, m), 8.00-8.21 (2H, m), 8.90 (1H, s).
【０３３０】
参考例４１
6-エチル-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３３１】
【化６２】
0005490030.tif 000063
【０３３２】
参考例６と同様の方法により、参考例４０の化合物(650 mg, 1.70 mmol)から題記化合物(156 mg, 23%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.58 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.67-7.82 (1H, m), 8.03-8.19 (2H, m).
【０３３３】
参考例４２
6-エチル-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０３３４】
【化６３】
0005490030.tif 000064
【０３３５】
参考例７と同様の方法により、参考例４１の化合物(150 mg, 0.378 mmol)から題記化合物(110 mg, 79%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.67-7.86 (1H, m), 7.97-8.31 (2H, m), 12.51 (1H, br s).
【０３３６】
参考例４３
3-エトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３３７】
【化６４】
0005490030.tif 000065
【０３３８】
参考例６と同様の方法により、参考例３３の化合物(1.00 g, 2.71 mmol)およびヨードエタン(326 μL, 4.07 mmol)から題記化合物(560 mg, 52%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.60 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m).
【０３３９】
参考例４４
3-エトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０３４０】
【化６５】
0005490030.tif 000066
【０３４１】
参考例７と同様の方法により、参考例４３の化合物(550 mg, 1.39 mmol)から題記化合物(380 mg, 74%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 3.81 (3H, s),4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.60 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.79 (1H, m), 8.03-8.16 (2H, m), 12.38 (1H, br s).
【０３４２】
参考例４５
1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３４３】
【化６６】
0005490030.tif 000067
【０３４４】
参考例６と同様の方法で、参考例３３の化合物 (750 mg, 2.04 mmol)および1-ブロモプロパン(277 μL, 3.05 mmol)から題記化合物(152 mg, 18%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.57-1.73 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.26 (2H, q,J=7.1 Hz), 5.60 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
【０３４５】
参考例４６
1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０３４６】
【化６７】
0005490030.tif 000068
【０３４７】
参考例７と同様の方法により、参考例４５の化合物(140 mg, 0.341 mmol)から題記化合物(105 mg, 81%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.88-0.94 (3H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.60 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m).
【０３４８】
参考例４７
6-エチル-3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３４９】
【化６８】
0005490030.tif 000069
【０３５０】
参考例４０の化合物(330 mg, 0.863 mmol)、炭酸カリウム(715 mg, 5.18 mmol)、ヨードエタン(138 μL, 1.73 mmol)およびDMF(5 mL)の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をろ取後、乾燥し、題記化合物(189 mg, 46%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.13-1.35 (9H, m), 2.57 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.84 (3H, s), 4.10-4.19 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.58 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1H, m), 8.07-8.14 (2H, m).
【０３５１】
参考例４８
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０３５２】
【化６９】
0005490030.tif 000070
【０３５３】
参考例４７の化合物(160 mg, 0.390 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のエタノール(7 mL)溶液を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、6規定塩酸で酸性にし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(74.0 mg, 50%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.13-1.25 (6H, m), 2.57 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.57 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.69-7.78 (1H, m), 8.08-8.15 (2H, m), 12.35 (1H, br s).
【０３５４】
参考例４９
1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３５５】
【化７０】
0005490030.tif 000071
【０３５６】
参考例３３の化合物 (750 mg, 2.04 mmol)、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(603 μL, 6.12 mmol)、フッ化カリウム(119 mg, 2.04 mmol)およびジメチルスルホキシド(10 mL)の混合物を100℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、題記化合物(125mg, 14%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.19-4.31 (2H, m), 4.84 (2H, q, J=9.3 Hz), 5.64 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.57-7.66 (2H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).
【０３５７】
参考例５０
1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０３５８】
【化７１】
0005490030.tif 000072
【０３５９】
参考例４９の化合物(110 mg, 0.244 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のエタノール(7 mL)溶液を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、6規定塩酸で酸性にし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(78.0 mg, 76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：2.29 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.82 (2H, q, J=9.3 Hz), 5.63 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m), 12.57 (1H, br s).
【０３６０】
参考例５１
(2Z)-3-アミノヘキセ-2-エン酸エチルの製造
【０３６１】
【化７２】
0005490030.tif 000073
【０３６２】
参考例３６と同様の方法により、3-オキソヘキサン酸エチル(100 g, 632 mmol)、酢酸アンモニウム(244 g, 3.16 mmol)およびメタノール(750 mL)から題記化合物(109 g, quant.)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.87 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.11-1.17 (3H, m), 1.42-1.58 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.30 (1H, s), 6.90 (1H, br s), 7.73 (1H, br s).
【０３６３】
参考例５２
4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-n-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０３６４】
【化７３】
0005490030.tif 000074
【０３６５】
参考例３７と同様の方法により、参考例５１の化合物 (50.0 g, 0.387 mmol)、マロン酸ジエチル(58.8 mL, 387 mmol)およびエタノール(400 mL)から題記化合物(27.5 g, 34%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.87 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49-1.65 (2H, m), 2.38 (2H, t), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.79 (1H, s), 11.37 (1H, s), 12.56 (1H, s).
【０３６６】
参考例５３
4-クロロ-2-オキソ-6-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０３６７】
【化７４】
0005490030.tif 000075
【０３６８】
参考例５２の化合物(37.0 g, 164 mmol)、オキシ塩化リン(45.9 mL, 493 mmol)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に氷水を加え、析出固体をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄することで題記化合物(17.6 g, 44%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.87 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.65 (2H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.27 (1H, s), 12.17 (1H, br s).
【０３６９】
参考例５４
4-クロロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-6-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０３７０】
【化７５】
0005490030.tif 000076
【０３７１】
参考例４と同様の方法により、参考例５３の化合物 (17.0 g, 69.8 mmol)、水素化ナトリウム(60%油性、3.07 g, 76.7 mmol)、臭化フェナシル(16.7 g, 83.8 mmol)およびDMF(150 mL)から題記化合物(7.15 g, 28%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.59 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.80 (1H, m), 8.06-8.17 (2H, m).
【０３７２】
参考例５５
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-6-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３７３】
【化７６】
0005490030.tif 000077
【０３７４】
参考例５４の化合物(7.00 g, 19.3 mmol)、サルコシンエチルエステル塩酸塩(5.94 g, 38.7 mmol)、トリエチルアミン(29.7 mL, 193 mmol)、およびエタノール(100 mL)の混合物を還流条件下で２日間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に水(200 mL)を加え、5規定塩酸(3 mL)を加え酸性とした。析出固体をろ取後、水、ヘキサン-酢酸エチルで洗浄し、題記化合物(5.70 g, 74%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.92 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 2.49-2.57 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.52 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.60 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.68-7.78 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m), 8.90 (1H, br s).
【０３７５】
参考例５６
3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-6-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３７６】
【化７７】
0005490030.tif 000078
【０３７７】
参考例５５の化合物(1.00 g, 8.08 mmol)、硫酸ジエチル(397 μL, 3.03 mmol)、炭酸カリウム(1.05 g, 7.57 mmol)およびアセトン(20 mL)の混合物を還流条件下１５時間撹拌した。混合物に水(30 mL)を加え、析出固体をろ取後、水、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(876 mg, 82%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.66 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.54 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.77 (1H, m), 8.08-8.15 (2H, m).
【０３７８】
参考例５７
3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-6-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０３７９】
【化７８】
0005490030.tif 000079
【０３８０】
参考例５６の化合物(850 mg, 2.00 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)のエタノール(14 mL)溶液を60℃で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、5規定塩酸で酸性にし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(705 mg, 89%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50-1.66 (2H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.54 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.69-7.78 (1H, m), 8.08-8.16 (2H, m), 12.42 (1H, br s).
【０３８１】
参考例５８
6-エチル-3-(2-フルオロエトキシ)-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３８２】
【化７９】
0005490030.tif 000080
【０３８３】
参考例６と同様の方法により、参考例４０の化合物(750 mg, 1.96 mmol)、DBU(440 μL, 2.94 mmol)および1-フルオロ-2-ヨードエタン(512 mg, 2.94 mmol)から題記化合物(649
mg, 77%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.32-4.36 (1H, m), 4.42-4.47 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 5.58 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1H, m), 8.08-8.14 (2H, m).
【０３８４】
参考例５９
6-エチル-3-(2-フルオロエトキシ)-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０３８５】
【化８０】
0005490030.tif 000081
【０３８６】
参考例５８の化合物(620 mg, 1.45 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のエタノール(7 mL)溶液を60℃で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、5規定塩酸で酸性にし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(470 mg, 56%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.32-4.36 (1H, m), 4.42-4.47 (1H, m), 4.54-4.59 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 5.58 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1H, m), 8.09-8.15 (2H, m), 12.48 (1H, br s).
【０３８７】
参考例６０
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０３８８】
【化８１】
0005490030.tif 000082
【０３８９】
参考例４０の化合物 (1.00 g, 2.61 mmol)、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(1.29mL, 13.1 mmol)、炭酸セシウム(4.27 g, 13.1 mmol)およびジメチルスルホキシド(10 mL)の混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を1規定塩酸(30 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜0/10)により精製し、題記化合物(278 mg, 23%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.59 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.83 (2H, q, J=9.3 Hz), 5.62 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 8.08-8.14 (2H, m).
【０３９０】
参考例６１
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０３９１】
【化８２】
0005490030.tif 000083
【０３９２】
参考例６０の化合物(270 mg, 0.581 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のエタノール(7 mL)溶液を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、5規定塩酸で酸性にし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(235 mg, 93%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.86 (3H, s), 4.82 (2H, q, J=9.2 Hz), 5.61 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.70-7.77 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 12.74 (1H, br s).
【０３９３】
参考例６２
4-クロロ-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０３９４】
【化８３】
0005490030.tif 000084
【０３９５】
4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル (26.0 g, 110 mmol)およびオキシ塩化りん (51.3 mL)の混合物を130℃で1.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に氷を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をろ取後、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(4.65 g, 17%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.25 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.61-1.74 (4H, m), 2.37-2.45 (2H, m), 2.51-2.57 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 12.09 (1H, s).
【０３９６】
参考例６３
4-クロロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０３９７】
【化８４】
0005490030.tif 000085
【０３９８】
参考例４と同様の方法により、参考例６２の化合物 (3.00 g, 11.7 mmol)、水素化ナトリウム(60%油性、516 mg, 12.9 mmol)、臭化フェナシル(2.57 g, 12.9 mmol)から題記化合物(710 mg, 16%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.66 (2H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.4 Hz).
【０３９９】
参考例６４
3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４００】
【化８５】
0005490030.tif 000086
【０４０１】
参考例5と同様の方法により、参考例６３の化合物 (690 mg, 1.85 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(1.26 g, 3.69 mmol)、チオグリコール酸エチル(486 μL, 4.43 mmol)、およびエタノール(15 mL)から題記化合物(751 mg, 100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.85 (4H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.72 (2H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.78 (1H, m), 8.10-8.13 (2H, m), 10.39 (1H, s).
【０４０２】
参考例６５
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４０３】
【化８６】
0005490030.tif 000087
【０４０４】
参考例6と同様の方法により、参考例６４の化合物 (740 mg, 1.80 mmol)、ヨードメタン(168 μL, 2.70 mmol)、DBU (404 μL, 2.70 mmol)、およびDMF(15 mL)から題記化合物(238 mg, 31%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.85 (4H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.67 (2H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.4 Hz).
【０４０５】
参考例６６
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０４０６】
【化８７】
0005490030.tif 000088
【０４０７】
参考例６５の化合物 (220 mg, 0.517 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のエタノール(7 mL)溶液を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を6規定塩酸(1.5 mL)で酸性にし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(162 mg, 79%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.66-1.88 (4H, m), 2.52-2.61 (4H, m), 3.86 (3H, s),5.66 (2H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.79 (1H, m), 8.03-8.11 (2H, m), 13.12 (1H, s).
【０４０８】
参考例６７
4-クロロ-3-ヒドロキシ-6-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４０９】
【化８８】
0005490030.tif 000089
【０４１０】
2,4-ジクロロ-6-メチルピリジン-3-カルボン酸エチル(10.0 g, 42.7 mmol) のアセトニトリル (45 mL) 懸濁液に炭酸カリウム (8.85 g, 64.1 mmol) およびチオグリコール酸エチル (4.68 mL, 42.7 mmol) を加え、還流条件下15時間撹拌した。反応混合物を水(150 mL)で希釈した後、6規定塩酸(15mL)を加え30分撹拌した。沈殿する固体をろ取し、水、エタノール-ジイソプロピルエーテル(1/1)で洗浄、減圧下乾燥することで題記化合物(10.9 g, 94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.87 (1H, s), 10.75 (1H, s).
【０４１１】
参考例６８
4-クロロ-3-エトキシ-6-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４１２】
【化８９】
0005490030.tif 000090
【０４１３】
参考例６と同様の方法により、参考例６７の化合物 (4.97 g, 18.3 mmol)、DBU (4.10 mL, 27.4 mmol)およびヨードエタン(2.19 mL, 27.4 mmol)から題記化合物(4.30 g, 78%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz),2.54 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.92 (1H, s).
【０４１４】
参考例６９
4-クロロ-3-エトキシ-6-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０４１５】
【化９０】
0005490030.tif 000091
【０４１６】
参考例６８の化合物 (4.30 g, 14.3 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)のTHF(22 mL)-エタノール(22 mL)混合溶液を還流条件下5時間撹拌した。反応混合物を6規定塩酸(22 mL)で酸性にし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(3.80 g, 97%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.54 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.90 (1H, s), 13.65 (1H, s).
【０４１７】
参考例７０
4-クロロ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【０４１８】
【化９１】
0005490030.tif 000092
【０４１９】
実施例２５と同様の方法により、参考例６９の化合物 (1.00 g, 3.68 mmol) およびN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン (773 μL, 4.78 mmol)から題記化合物(800 mg, 59%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.65-1.10 (6H, m), 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.20-2.70 (6H, m), 2.53 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.35-3.65 (2H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 7.89 (1H, s).
【０４２０】
参考例７１
4-クロロ-3-ヒドロキシ-6,7-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４２１】
【化９２】
0005490030.tif 000093
【０４２２】
ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (1.73 g, 5.08 mmol)をエタノール（5 mL） で希釈し、チオグリコール酸エチル (610 mg, 5.08 mmol)を加えた。この混合液に2,4-ジクロロ-5,6-ジメチルピリジン-3-カルボン酸エチル(630 mg, 2.54 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、2規定塩酸(3 mL)を加えた後、飽和食塩水と酢酸エチルで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られる固体をジイソプロピルエーテル-ヘキサンで洗浄、減圧下乾燥することで題記化合物(374 mg, 52%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.61 (3H, s),4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 10.63 (1H, s).
【０４２３】
参考例７２
4-クロロ-3-エトキシ-6,7-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４２４】
【化９３】
0005490030.tif 000094
【０４２５】
参考例６と同様の方法により、参考例７１の化合物 (350 mg, 1.22 mmol)、DBU (380 mg, 2.02 mmol)およびヨードエタン(315 mg, 2.02 mmol)から題記化合物(350 mg, 91%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz).
【０４２６】
参考例７３
4-クロロ-3-エトキシ-6,7-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０４２７】
【化９４】
0005490030.tif 000095
【０４２８】
参考例７２の化合物 (250 mg, 0.80 mmol)と4規定水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)のTHF(2 mL)-エタノール(1 mL)混合溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで題記化合物(210 mg, 92%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.40 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz).
【０４２９】
参考例７４
4-クロロ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6,7-トリメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【０４３０】
【化９５】
0005490030.tif 000096
【０４３１】
実施例２５と同様の方法により、参考例７３の化合物 (210 mg, 0.73 mmol) およびN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン (144 mg, 1.10 mmol)から題記化合物(230 mg,79%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.80-1.10 (6H, m), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.30-2.50 (5H, m), 2.60-2.80 (7H, m), 3.19 (3H, s), 3.45-3.70 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz).
【０４３２】
参考例７５
3-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４３３】
【化９６】
0005490030.tif 000097
【０４３４】
参考例５と同様の方法により、参考例３２の化合物 (8.50 g, 25.5 mmol)、チオグリコール酸エチル(6.70 mL, 61.1 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(17.4 g, 51.0 mmol)およびエタノール(100 mL)から題記化合物(8.31 g, 88%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 4.27 (2H, q,J=7.1 Hz), 5.71 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.62 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.69-7.83 (1H, m), 8.01-8.21 (2H, m), 10.34 (1H, s).
【０４３５】
参考例７６
3-メトキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４３６】
【化９７】
0005490030.tif 000098
【０４３７】
参考例７５の化合物(3.00 g, 8.08 mmol)、硫酸ジメチル(4.58 mL, 48.4 mmol)、炭酸カリウム(3.35 g, 24.2 mmol)およびアセトン(60 mL)の混合物を還流条件下3日間撹拌した。混合物に水(120 mL)を加え、析出固体をろ取後、水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、題記化合物(2.45 g, 79%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.66 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.58-7.67 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
【０４３８】
参考例７７
3-エトキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４３９】
【化９８】
0005490030.tif 000099
【０４４０】
参考例６と同様の方法により、参考例７５の化合物(1.00 g, 2.69 mmol)、DBU(604 μL, 4.04 mmol)およびヨードエタン(323 μL, 4.04 mmol)から題記化合物(585 mg, 54%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.23-1.35 (6H, m), 2.31 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.67 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.57-7.67 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).
【０４４１】
参考例７８
3-メトキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０４４２】
【化９９】
0005490030.tif 000100
【０４４３】
参考例７と同様の方法により、参考例７６の化合物(2.00 g, 5.19 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)およびエタノール(21 mL)から題記化合物(1.25 g, 67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：2.31 (3H, m), 3.86 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.08-8.17 (2H, m), 13.07 (1H, br s).
【０４４４】
参考例７９
3-エトキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０４４５】
【化１００】
0005490030.tif 000101
【０４４６】
参考例７と同様の方法により、参考例７７の化合物(500 mg, 1.25 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(7 mL)から題記化合物(311 mg, 67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 4.14 (2H, q,J=7.0 Hz), 5.66 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.58-7.66 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.08-8.17 (2H, m), 13.05 (1H, br s).
【０４４７】
参考例８０
4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０４４８】
【化１０１】
0005490030.tif 000102
【０４４９】
マロン酸ジエチル(68.0 g, 0.425 mol) のDMF (400 mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム (66%油性、10.8 g, 0.30 mol) を加え同温で5分間、室温で15分間撹拌した。得られた混合物にN-メチルイサト酸無水物 (50.8 g, 0.287 mol) を少しずつ加え、120℃で3時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル (500 mL) を加え、沈殿した固体をろ取、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体をメタノール (250 mL) および水 (500 mL) の混合液に懸濁し、５規定塩酸 (60 mL) を滴下、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (41.4 g, 58%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.49 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.66 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 14.21 (1H, s).
【０４５０】
参考例８１
4-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０４５１】
【化１０２】
0005490030.tif 000103
【０４５２】
参考例８０の化合物 (58.0 g, 0.235 mol) およびオキシ塩化リン (33 mL, 0.35 mol) の混合物を110℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、氷水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、１規定水酸化ナトリウム溶液（３回）、および水で洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (47.7 g, 76%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8.7, 7.1, 1.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).
【０４５３】
参考例８２
3-ヒドロキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４５４】
【化１０３】
0005490030.tif 000104
【０４５５】
ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (23.2 g, 68 mmol) をエタノール (70 mL)で希釈し、得られた溶液にチオグリコール酸エチル (9.0 mL, 82 mmol) を加え、室温で10分撹拌した。この混合物に参考例８１の化合物 (9.04 g, 34.0 mmol) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、氷水および２規定塩酸 (40 mL) を加えて中和、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をTHF−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 (9.12 g, 88%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 7.9, 7.2, 0.8 Hz), 7.44-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, ddd, J = 8.6, 7.2, 1.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 10.76 (1H, s).
【０４５６】
参考例８３
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチ
ルの製造
【０４５７】
【化１０４】
0005490030.tif 000105
【０４５８】
参考例８２の化合物 (3.04 g, 10.0 mmol) のDMF (30 mL) 懸濁液にDBU (1.65 mL, 11 mmol) を加え、得られた溶液に氷冷下ヨードメタン(0.81 mL, 13 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で21時間撹拌し、水を加えて沈殿した固体をろ取した。これをエタノールに加熱溶解後活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および0.5規定水酸化ナトリウム溶液で洗浄、セライト（商品名）を用いてろ過後さらに水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 (1.51 g, 48%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.14 (3H, s),4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 8.7, 7.3, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
【０４５９】
参考例８４
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０４６０】
【化１０５】
0005490030.tif 000106
【０４６１】
参考例８３の化合物 (1.90 g, 5.99 mmol) のTHF (20 mL) およびエタノール (20 mL) 懸濁液に５規定水酸化ナトリウム溶液 (2.4 mL, 12 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸 (13 mL) を加え、沈殿した固体をろ取、メタノールから再結晶して表題化合物(1.14 g, 66%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.66 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.95 (3H, s), 7.30-7.37 (1H, m), 7.58-7.71 (2H, m), 7.94-8.00 (1H, m).
【０４６２】
参考例８５
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４６３】
【化１０６】
0005490030.tif 000107
【０４６４】
参考例８２の化合物 (1.00 g, 3.30 mmol) のDMF (10 mL) 懸濁液にDBU (0.592 mL, 3.96 mmol) を加え、得られた溶液にベンジルブロミド (0.510 mL, 4.29 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分離、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および0.5規定水酸化ナトリウム溶液で洗浄、セライト（商品名）を用いてろ過後さらに水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/4〜1/2〜2/1) により精製して表題化合物 (980 mg, 75%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 7.24-7.44 (5H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz).
【０４６５】
参考例８６
3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４６６】
【化１０７】
0005490030.tif 000108
【０４６７】
参考例８２の化合物 (1.00 g, 3.30 mmol) のDMF (10 mL) 懸濁液にDBU (0.592 mL, 3.96 mmol) を加え、得られた溶液に1-ヨードブタン (0.488 mL, 4.29 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分離、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および0.5規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、セライト（商品名）を用いてろ過後さらに水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/4〜1/2〜2/1) により精製して表題化合物 (1.05 g, 89%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.66 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27 (1H, ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz), 7.81-7.86 (1H, m).
【０４６８】
参考例８７
5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４６９】
【化１０８】
0005490030.tif 000109
【０４７０】
参考例８２の化合物 (1.00 g, 3.30 mmol) のDMF (20 mL) 懸濁液にDBU (1.18 mL, 7.89 mmol) を加え、得られた溶液に4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(704 mg, 4.29 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間、45℃で2時間、60℃で18時間撹拌後、DBU (1.18 mL, 7.89 mmol) および4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(704 mg, 4.29 mmol) を追加し60℃で10時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えて有機層を分離、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (678 mg, 53%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.36 (2H, s), 7.27-7.34 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.61-8.65 (2H, m).
【０４７１】
参考例８８
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４７２】
【化１０９】
0005490030.tif 000110
【０４７３】
参考例８２の化合物 (1.00 g, 3.30 mmol) のDMF (20 mL) 懸濁液にDBU (1.18 mL, 7.89 mmol) を加え、得られた溶液に4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(798 mg, 4.29 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えて有機層を分離、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 (2.16 g, 85%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (4H, br t, J = 4.7 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.72 (4H, br t, J = 4.7 Hz), 3.74 (3H, s), 4.38 (2H,q, J = 7.1 Hz), 4.43 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz), 7.81-7.86 (1H, m).
【０４７４】
参考例８９
5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４７５】
【化１１０】
0005490030.tif 000111
【０４７６】
参考例８２の化合物 (1.00 g, 3.30 mmol) のDMF (20 mL) 懸濁液にDBU (0.740 mL, 4.95 mmol) を加え、得られた溶液に2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(90%含有) (0.617 mL, 4.9 mmol) を加えた。得られた混合物を40℃で19時間、80℃で23時間撹拌後、DBU(0.740 mL, 4.95 mmol) および2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(90%含有) (0.617mL, 4.9 mmol) を追加し80℃で66時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を0.5規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、セライト（商品名）を用いてろ過、水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=3/17〜2/1) により精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物(821 mg,64%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-2.19 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.76-3.85 (1H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 4.22-4.49 (5H, m), 7.27 (1H, ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz), 7.81-7.86 (1H, m).
【０４７７】
参考例９０
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０４７８】
【化１１１】
0005490030.tif 000112
【０４７９】
参考例８２の化合物 (1.00 g, 3.30 mmol) のDMF (20 mL) 懸濁液にDBU (1.48 mL, 9.90 mmol) を加え、得られた溶液に1-ブロモ-2-エトキシエタン(1.12 mL, 9.93 mmol) を加えた。得られた混合物を60℃で24時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を0.5規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、セライト（商品名）を用いてろ過後さらに水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/4〜1/1) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (986 mg, 80%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.59 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).
【０４８０】
参考例９１
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０４８１】
【化１１２】
0005490030.tif 000113
【０４８２】
参考例８５の化合物 (867 mg, 2.20 mmol) のTHF (7 mL) およびエタノール (7 mL) 溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.88 mL, 4.4 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸 (5.0 mL) を加え、沈殿した固体をろ取、水洗、風乾させて表題化合物 (665 mg, 83%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.69 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.30-7.41 (4H, m), 7.57-7.72 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 13.31 (1H, br s).
【０４８３】
参考例９２
3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０４８４】
【化１１３】
0005490030.tif 000114
【０４８５】
参考例８６の化合物 (923 mg, 2.57 mmol) のTHF (7 mL) およびエタノール (7 mL) 溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL, 5.0 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸 (6.0 mL) を加え、沈殿した固体をろ取、水洗、風乾させて表題化合物 (872 mg, 定量的) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41-1.55 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.54-7.70 (2H, m), 7.91-7.98 (1H, m), 13.21 (1H, br s).
【０４８６】
参考例９３
5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０４８７】
【化１１４】
0005490030.tif 000115
【０４８８】
参考例８７の化合物 (723 mg, 1.83 mmol) のTHF (6 mL) およびエタノール (6 mL) 懸濁液に５規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.74 mL, 3.7 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸 (3.7 mL) を加え水で希釈、沈殿した固体をろ取、水洗、風乾させて表題化合物(424 mg, 63%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.67 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.32-7.38 (1H, m), 7.59-7.72 (4H, m), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
【０４８９】
参考例９４
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０４９０】
【化１１５】
0005490030.tif 000116
【０４９１】
参考例８８の化合物 (832 mg, 2.00 mmol) のTHF (7 mL) およびエタノール (7 mL) 懸濁液に５規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.80 mL, 4.0 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸 (4.0 mL) を加え水で希釈、減圧濃縮した。残渣にメタノールを加えた後減圧濃縮、水−メタノールから結晶化させて表題化合物 (477 mg, 61%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.00-3.20 (6H, m), 3.67 (3H, s), 3.84 (4H, br t, J = 4.4 Hz), 4.53 (2H, br t, J = 5.0 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 8.0, 6.3, 1.8 Hz), 7.55-7.67 (2H, m), 7.88-7.91 (1H, m).
【０４９２】
参考例９５
5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０４９３】
【化１１６】
0005490030.tif 000117
【０４９４】
参考例８９の化合物 (728 mg, 1.88 mmol) のTHF (6 mL) およびエタノール (6 mL) 懸濁液に５規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.76 mL, 3.8 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸 (3.8 mL) を加え水で希釈、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (659 mg, 97%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.73-2.04 (4H, m), 3.56-3.78 (2H, m), 3.65 (3H, s),4.02-4.10 (1H, m), 4.19-4.30 (2H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.57-7.71 (2H, m), 7.92-7.99 (1H, m), 13.20 (1H, br s).
【０４９５】
参考例９６
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０４９６】
【化１１７】
0005490030.tif 000118
【０４９７】
参考例９０の化合物 (826 mg, 2.20 mmol) のTHF (7 mL) およびエタノール (7 mL) 懸濁液に５規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.88 mL, 4.4 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した後５規定水酸化ナトリウム水溶液 (4.4 mL, 22 mmol) を追加して50℃で3.5時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えて酸性にし、水で希釈、沈殿した固体をろ取、水洗、風乾させて表題化合物 (719 mg, 94%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.03 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, q, J = 6.9 Hz),3.66 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.58-7.71 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 13.21 (1H, br s).
【０４９８】
参考例９７
1-ブチル-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンの製造
【０４９９】
【化１１８】
0005490030.tif 000119
【０５００】
イサト酸無水物(8.16 g, 50.0 mmol) のDMF (100 mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム (66%油性、2.00 g, 55 mmol) を加え、同温で10分間撹拌した。得られた混合物に 1-ヨードブタン (8.5 mL, 75 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で64時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮して表題化合物 (10.5 g) を得、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 1.69-1.81 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.32 (1H,m), 7.75 (1H, ddd, J = 8.6, 7.4, 1.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz).
【０５０１】
参考例９８
1-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０５０２】
【化１１９】
0005490030.tif 000120
【０５０３】
マロン酸ジエチル(12.0 g, 74.9 mmol) のDMF (70 mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム (66%油性、2.00 g, 55 mmol) を加え同温で10分間撹拌した。得られた混合物に参考例９７の化合物 (10.5 g) の DMF (20 mL) 溶液を滴下し、120℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に氷水を加えて得られた水層をジエチルエーテルで洗浄した。この水層を氷冷下５規定塩酸 (12 mL) で弱酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/9〜1/2) により精製して表題化合物 (9.96 g, 69%、２工程) を
固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.482 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 1.485 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-1.76 (2H, m), 4.17-4.26 (2H, m), 4.50 (2H, q,J = 7.1 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.6, 7.4, 1.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 14.20 (1H, s).
【０５０４】
参考例９９
1-ブチル-4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０５０５】
【化１２０】
0005490030.tif 000121
【０５０６】
参考例９８の化合物 (9.73 g, 33.6 mmol) およびオキシ塩化リン (4.7 mL, 50 mmol) の混合物を110℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、氷水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および水（２回）で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/9〜1/3) に供した後、目的物質を含む画分を合わせ、１規定水酸化ナトリウム溶液および水（２回）で洗浄、不溶物をろ去後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (6.07 g, 59%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.56 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 4.23-4.31 (2H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 8.1, 7.2, 0.9 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.66 (1H, ddd, J = 8.7, 7.2, 1.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz).
【０５０７】
参考例１００
5-ブチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５０８】
【化１２１】
0005490030.tif 000122
【０５０９】
ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (16.0 g, 47 mmol) をエタノール (45 mL)で希釈し、得られた溶液にチオグリコール酸エチル (6.2 mL, 55 mmol) を加え、室温で10分撹拌した。この混合物に参考例９９の化合物 (7.21 g, 23.4 mmol) を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、氷水および２規定塩酸 (25 mL) を加えて中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (6.44 g, 80%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.58 (2H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 4.29-4.36 (2H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.61 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 10.81 (1H, s).
【０５１０】
参考例１０１
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５１１】
【化１２２】
0005490030.tif 000123
【０５１２】
参考例１００の化合物 (3.11 g, 9.00 mmol) のDMF (30 mL) 懸濁液にDBU (1.62 mL, 10.8 mmol) を加え、得られた溶液にヨードメタン(1.12 mL, 18.0 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で14時間撹拌し、水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および0.5規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、セライト（商品名）を用いてろ過後さらに水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/4〜1/1) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (1.03 g, 32%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69-1.81 (2H, m), 4.14 (3H, s), 4.28-4.36 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).
【０５１３】
参考例１０２
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５１４】
【化１２３】
0005490030.tif 000124
【０５１５】
参考例１００の化合物 (1.14 g, 3.30 mmol) のDMF (20 mL) 懸濁液にDBU (1.48 mL, 9.90 mmol) を加え、得られた溶液に1-ブロモ-2-エトキシエタン(1.12 mL, 9.93 mmol) を加えた。得られた混合物を60℃で30時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を0.5規定水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/4〜1/2) により精製して表題化合物 (1.28 g, 93%) を固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.57 (2H, m), 1.65-1.79 (2H, m), 3.58 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, dd, J = 5.6, 4.7 Hz), 4.30 (2H, br t, J = 7.8 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz).
【０５１６】
参考例１０３
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０５１７】
【化１２４】
0005490030.tif 000125
【０５１８】
参考例１０１の化合物 (1.81 g, 5.04 mmol) のTHF (15 mL) およびエタノール (15 mL) 懸濁液に５規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL, 10 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、１規定塩酸 (15 mL) と酢酸エチルを加え、沈殿した固体をろ取、水および酢酸エチルで洗浄して固体を得た。さらに、ろ液を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣と先に得られた固体を合わせ、メタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 (1.43 g, 86%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (2H, sext, J = 7.3 Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.60-7.71 (2H, m), 7.95-8.00 (1H, m).
【０５１９】
参考例１０４
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０５２０】
【化１２５】
0005490030.tif 000126
【０５２１】
参考例１０２の化合物 (1.16 g, 2.78 mmol) のTHF (9 mL) およびエタノール (9 mL) 溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.12 mL, 5.6 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した後５規定水酸化ナトリウム水溶液 (4.48 mL, 22 mmol) を追加して50℃で3時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化させて表題化合物 (965 mg, 89%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.43 (2H, sext, J = 7.3 Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 3.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.24-4.40 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.32 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.59-7.71 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 13.20 (1H, br s).
【０５２２】
参考例１０５
3-ヒドロキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５２３】
【化１２６】
0005490030.tif 000127
【０５２４】
参考例２５と同様の方法により、参考例１０の化合物 (19.2 g, 51.6 mmol) から4-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(14.7g, 63%)を白色粉末として得た。
この4-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(14.73g)から参考例２６と同様の方法により、題記化合物 (10.35 g, 49%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 4.27 (3H, s),4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.47 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 3.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.10 (1H, s).
【０５２５】
参考例１０６
3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５２６】
【化１２７】
0005490030.tif 000128
【０５２７】
参考例６と同様の方法により、参考例１０５の化合物 (10.4 g, 25.5 mmol)から題記化合物 (6.51 g, 61%) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.51 (2H, br s), 6.86 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.31(1H, m), 7.47 (2H, d, J = 3.6 Hz), 8.34(1H, d, J = 8.1 Hz).
【０５２８】
参考例１０７
3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０５２９】
【化１２８】
0005490030.tif 000129
【０５３０】
参考例２８と同様の方法により、参考例１０６の化合物 (6.50 g, 15.5 mmol)から題記化合物 (5.67 g, 96%) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.70 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.28 (3H, s), 5.51 (2H,br s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.30(1H, m), 7.46 (2H, d, J = 3.9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 12.90 (1H, br s).
【０５３１】
参考例１１０
6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０５３２】
【化１２９】
0005490030.tif 000130
【０５３３】
参考例１と同様にして2-アミノ-5-フルオロ安息香酸エチル (10.3 g, 61.0 mmol)、マロン酸ジエチル (9.2 mL, 61.0 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(21.0 g, 61.0 mmol)、およびエタノール (70 mL) から題記化合物 (8.60 g, 56%) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.52 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.31-7.42 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 11.02 (1H,br s), 14.31 (1H, s).
【０５３４】
参考例１１１
2,4-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０５３５】
【化１３０】
0005490030.tif 000131
【０５３６】
参考例２と同様にして参考例１１０の化合物 (2.0 g, 7.8 mmol) とオキシ塩化リン (9.0 mL) から題記化合物 (2.2 g, 96%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.54-7.68 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz).
【０５３７】
参考例１１２
4-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０５３８】
【化１３１】
0005490030.tif 000132
【０５３９】
参考例３と同様にして参考例１１１の化合物 (2.2 g, 7.5 mmol)、酢酸ナトリウム (615 mg, 7.5 mmol) および酢酸 (20 mL) から題記化合物(1.6 g, 79%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.40-1.51 (3H, m), 4.46-4.57 (2H, m), 7.36-7.46 (2H,m), 7.69 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 12.36 (1H, br s).
【０５４０】
参考例１１３
4-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの製造
【０５４１】
【化１３２】
0005490030.tif 000133
【０５４２】
参考例４と同様にして参考例１１２の化合物 (1.6 g, 5.9 mmol)、水素化ナトリウム (60%油性, 248 mg, 6.2 mmol)、臭化フェナシル (1.3 g, 6.5 mmol) およびDMF (20 mL) から題記化合物(1.3 g, 57%) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.79 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.3, 4.2 Hz), 7.27-7.38 (1H, m), 7.49-7.61 (2H, m), 7.63-7.73 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 8.02-8.12 (2H, m).
【０５４３】
参考例１１４
8-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５４４】
【化１３３】
0005490030.tif 000134
【０５４５】
参考例５と同様にして参考例１１３の化合物 (1.3 g, 3.3 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (2.3 g, 6.7 mmol)、チオグリコール酸エチル (0.97 g, 8.0 mmol) およびエタノール (14 mL) から題記化合物(1.3 g, 94%) を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.02 (2H, s), 7.47-7.58 (1H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 8.11-8.21 (2H, m), 10.52 (1H, br s).
【０５４６】
参考例１１５
8-フルオロ-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５４７】
【化１３４】
0005490030.tif 000135
【０５４８】
参考例６と同様にして参考例１１４の化合物 (1.3 g, 3.1 mmol)、ヨードメタン (0.31mL, 5.0 mmol)、DBU (0.75 mL, 5.0 mmol) およびDMF (40 mL) から題記化合物 (880 mg, 65%) を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.43 (3H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (3H, s), 4.42 (2H, q,J = 7.2 Hz), 5.84 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.3, 4.2 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.49-7.60 (3H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.03-8.15 (2H, m).
【０５４９】
参考例１１６
8-フルオロ-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０５５０】
【化１３５】
0005490030.tif 000136
【０５５１】
参考例７と同様にして参考例１１５の化合物 (880 mg, 2.0 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液 (5.7 mL)、エタノール (32 mL) およびTHF (9.1 mL) から題記化合物 (602 mg, 73%) を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：3.92 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.39-7.60 (2H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.91-8.01 (1H, m), 8.12-8.23 (2H, m).
【０５５２】
参考例１１７
8-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５５３】
【化１３６】
0005490030.tif 000137
【０５５４】
参考例２５と同様にして参考例１１３の化合物 (4.6 g, 12 mmol)、サルコシンエチルエステル塩酸塩 (4.5 g, 30 mmol)、トリエチルアミン (6.0 mL, 43 mmol)、エタノール (35 mL)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (3.4 g, 9.9 mmol)およびエタノール (35 mL) から題記化合物 (4.1 g, 83%) を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.33 (3H, t, J = 8.9 Hz), 4.26-4.42 (5H, m), 5.94 (2H, s), 7.33-7.50 (2H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.03-8.23 (3H,m), 9.01 (1H, br s).
【０５５５】
参考例１１８
8-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５５６】
【化１３７】
0005490030.tif 000138
【０５５７】
参考例１１７の化合物 (3.4 g, 8.0 mmol)、ジメチル硫酸 (1.1 mL, 12 mmol)、DBU (2.4 mL, 16 mmol) のDMF (100 mL) 溶液を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物にジメチル硫酸 (1.1 mL, 12 mmol)、DBU (2.4 mL, 16 mmol) を追加し室温で1日間撹拌した。さらにジメチル硫酸 (0.75 mL, 8.0 mmol)、DBU (1.8 mL, 11 mmol) を追加し、室温で21時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、析出した固形物をろ取した。得られた固形物を水で洗浄し、減圧下乾燥させることで題記化合物 (2.8 g, 80%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.88 (3H, s), 4.21-4.42 (5H, m), 5.96 (2H, s), 7.28-7.51 (2H, m), 7.55-7.69 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.98-8.39 (3H, m).
【０５５８】
参考例１１９
8-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０５５９】
【化１３８】
0005490030.tif 000139
【０５６０】
参考例７と同様にして参考例１１８の化合物 (2.8 g, 6.4 mmol)から題記化合物 (2.4 g, 90%) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：3.85 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.19-7.49 (2H, m), 7.53-7.69 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.97-8.26 (3H, m).
【０５６１】
参考例１２０
1-エチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボン酸の製造
【０５６２】
【化１３９】
0005490030.tif 000140
【０５６３】
参考例４の化合物(1.0 g, 2.7 mmol)、N-エチルグリシンエチルエステル塩酸塩 (499 mg, 3.0 mmol)、トリエチルアミン (3.8 mL, 27 mmol) の1-ブタノール (10 mL) 溶液を6時間加熱還流した。さらにN-エチルグリシンエチルエステル塩酸塩 (499 mg, 3.0 mmol) を加え混合物を17時間加熱還流した。N-エチルグリシンエチルエステル塩酸塩 (499 mg, 3.0 mmol)、トリエチルアミン(0.41 mL, 3.0 mmol) を加え、6時間加熱還流した後、さらにN-エチルグリシンエチルエステル塩酸塩 (499 mg, 3.0 mmol)、トリエチルアミン (0.41 mL, 3.0 mmol) を加え、6時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水洗し、減圧下乾燥した。得られた固体、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (777 mg, 2.3 mmol) およびエタノール (150 mL) の混合物を室温で5時間撹拌した。ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (777 mg, 2.3 mmol) を追加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、5規定塩酸で中和し、30分撹拌した。沈殿する固体をろ取し、水で洗浄、減圧下乾燥した後、DMF-ジエチルエーテルで再結晶した。得られた固体とDBU (0.19 mL, 1.3 mmol) のDMF (8.0 mL) 溶液にジメチル硫酸 (0.092 mL, 0.97 mmol) を氷冷下加え、室温で14時間撹拌した。さらにDBU (0.19 mL, 1.3 mmol)、ジメチル硫酸 (0.092 mL, 0.97 mmol) を氷冷下加え、室温で4時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。沈殿する固体をろ取し、得られた固体を水洗し、減圧下乾燥した。得られた固体と8規定水酸化ナトリウム溶液 (1.4 mL) のTHF (2.3 mL)-エタノール (8.0 mL) 混合溶液を室温で15時間撹拌した。8規定水酸化ナトリウム溶液 (0.70 mL) を追加し、3.5時間室温で撹拌した。さらに8規定水酸化ナトリウム溶液 (0.14 mL) を追加し、3時間室温で撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和し、減圧下濃縮した後、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、減圧下乾燥することで題記化合物 (180 mg, 16%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.51 (3H, t, J = 6.5 Hz), 3.86 (3H, s), 4.85 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.97 (2H, s), 7.27-7.43 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.83 (1H, m), 8.01-8.45 (3H, m), 12.89 (1H, br s).
【０５６４】
参考例１２１
(1-ベンジルアゼパン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルの製造
【０５６５】
【化１４０】
0005490030.tif 000141
【０５６６】
1-ベンジルアゼパン-4-アミン (400 mg, 2.0 mmol) とトリエチルアミン (0.82 mL, 5.9 mmol) のTHF (5.0 mL) 溶液にジ-tert-ブチル ジカルボナート (591 mg, 2.7 mmol) を氷冷下加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜100/0) により精製し、題記化合物 (447 mg, quant.) を無色油状物質として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.45 (9H, s), 1.53-1.77 (5H, m), 1.78-1.93 (1H, m), 2.37-2.58 (2H, m), 2.61-2.83 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.73-4.00 (1H, m), 4.92-5.27(1H, m), 7.07-7.44 (5H, m).
【０５６７】
参考例１２２
アゼパン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの製造
【０５６８】
【化１４１】
0005490030.tif 000142
【０５６９】
参考例１２１の化合物 (447 mg, 1.5 mmol) とパラジウム-カーボン (65 mg) のエタノール(10 mL) 溶液を水素雰囲気下、室温で4.5時間撹拌した。パラジウム-カーボンをろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール (10 mL) に溶解し、パラジウム-カーボン (120 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で4.5時間撹拌した。パラジウム-カーボンをろ去し、ろ液を減圧下濃縮することで題記化合物 (315 mg, quant.) を無色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.34-1.76 (13H, m), 1.78-2.07 (2H, m), 2.39-2.70 (1H, m), 2.71-3.04 (4H, m), 3.66-3.94 (1H, m), 4.60-5.01 (1H, m).
【０５７０】
参考例１２３
酢酸2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼパン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
【０５７１】
【化１４２】
0005490030.tif 000143
【０５７２】
実施例５４４と同様にして参考例１２２の化合物 (157 mg, 0.73 mmol)から題記化合物(220 mg, 96%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.37-1.55 (11H, m), 1.61-2.00 (4H, m), 2.07-2.23 (4H, m), 3.21-3.77 (4H, m), 4.35-4.59 (1H, m), 4.59-4.81 (2H, m).
【０５７３】
参考例１２４
2-アミノピリジン-3-カルボン酸メチルの製造
【０５７４】
【化１４３】
0005490030.tif 000144
【０５７５】
2-アミノピリジン-3-カルボン酸 (4.3 g, 31 mmol) のメタノール (62 mL) 溶液に硫酸(31 mL) を氷冷下滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を70℃で15時間撹拌し後、氷冷下、重曹で中和した。反応混合物を酢酸エチルで2回抽出し、抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することで題記化合物 (4.3 g, 90%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：3.89 (3H, s), 6.38 (2H, br s), 6.63 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.7, 1.9 Hz).
【０５７６】
参考例１２５
4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０５７７】
【化１４４】
0005490030.tif 000145
【０５７８】
参考例１と同様にして参考例１２４の化合物 (3.1 g, 21 mmol)から題記化合物 (2.6 g, 53%) を薄赤色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 8.22-8.38 (1H, m), 8.60 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 11.86 (1H, s), 13.29 (1H, br s).
【０５７９】
参考例１２６
2,4-ジクロロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０５８０】
【化１４５】
0005490030.tif 000146
【０５８１】
参考例２と同様にして参考例１２５の化合物 (2.6 g, 11 mmol)から題記化合物 (2.3 g, 77%) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 4.2, 1.9 Hz).
【０５８２】
参考例１２７
4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０５８３】
【化１４６】
0005490030.tif 000147
【０５８４】
参考例３と同様にして参考例１２６の化合物 (2.2 g, 8.3 mmol)から題記化合物 (1.5 g, 71%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 12.88 (1H, br s).
【０５８５】
参考例１２８
4-クロロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０５８６】
【化１４７】
0005490030.tif 000148
【０５８７】
参考例４と同様にして参考例１２７の化合物 (1.5 g, 5.7 mmol)から題記化合物 (1.1 g, 51%) を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.27-7.33 (1H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 8.02-8.12(2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
【０５８８】
参考例１２９
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５８９】
【化１４８】
0005490030.tif 000149
【０５９０】
参考例３３と同様にして参考例１２８の化合物 (1.1 g, 2.9 mmol)から題記化合物 (653 mg, 55%) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (3H, s), 4.46 (2H, q,J = 7.2 Hz), 6.00 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 7.45-7.58 (2H, m), 7.58-7.69 (1H, m), 8.02-8.15 (2H, m), 8.33-8.51 (2H, m), 8.70 (1H, s).
【０５９１】
参考例１３０
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０５９２】
【化１４９】
0005490030.tif 000150
【０５９３】
参考例１１５と同様にして参考例１２９の化合物 (512 mg, 1.3 mmol)から題記化合物 (420 mg, 79%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.24-4.44 (5H, m), 5.97 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 4.5 Hz), 7.55-7.69 (2H, m), 7.68-7.82 (1H, m), 8.06-8.24 (2H, m), 8.46 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
【０５９４】
参考例１３１
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸の製造
【０５９５】
【化１５０】
0005490030.tif 000151
【０５９６】
参考例７と同様にして参考例１３０ (380 mg, 0.91 mmol)から題記化合物 (264 mg, 75%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：3.90 (3H, s), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.54-7.68 (2H, m), 7.69-7.81 (1H, m), 8.03-8.27 (2H, m),8.33-8.56 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 13.04 (1H, br s).
【０５９７】
参考例１３２
4-アミノピリジン-3-カルボン酸メチルの製造
【０５９８】
【化１５１】
0005490030.tif 000152
【０５９９】
参考例１２４と同様にして4-アミノピリジン-3-カルボン酸(5.0 g, 36 mmol)、硫酸(36mL) およびメタノール (72 mL) から題記化合物 (4.9 g, 89%) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：3.91 (3H, s), 6.20 (2H, br s), 6.51 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.90 (1H, s).
【０６００】
参考例１３３
4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０６０１】
【化１５２】
0005490030.tif 000153
【０６０２】
参考例１と同様にして参考例１３２の化合物 (4.7 g, 31 mmol)から題記化合物 (3.5 g, 49%) を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.92-9.09 (1H, m), 11.66 (1H, br s).
【０６０３】
参考例１３４
2,4-ジクロロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０６０４】
【化１５３】
0005490030.tif 000154
【０６０５】
参考例２と同様にして参考例１３３の化合物 (3.5 g, 15 mmol)から題記化合物 (2.7 g, 66%) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 5.9, 0.8 Hz), 8.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.66 (1H, d, J = 0.9 Hz).
【０６０６】
参考例１３５
4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０６０７】
【化１５４】
0005490030.tif 000155
【０６０８】
参考例３と同様にして参考例１３４の化合物 (2.6 g, 9.7 mmol) から題記化合物 (733mg, 30%) を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.06 (1H, s), 12.72 (1H, br s).
【０６０９】
参考例１３６
4-クロロ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０６１０】
【化１５５】
0005490030.tif 000156
【０６１１】
参考例４と同様にして参考例１３５の化合物 (710 mg, 2.8 mmol)から題記化合物 (344mg, 33%) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.73 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.49-7.63 (2H, m), 7.64-7.79 (1H, m), 7.95-8.19 (2H, m), 8.64 (1H, br s), 9.30 (1H, br s).
【０６１２】
参考例１３７
3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６１３】
【化１５６】
0005490030.tif 000157
【０６１４】
参考例１３６の化合物 (574 mg, 1.6 mmol)、サルコシンエチルエステル塩酸塩 (286 mg, 1.9 mmol)、トリエチルアミン (0.65 mL, 4.7 mmol)、およびエタノール (29 mL) の混合物を2.5時間加熱還流した後、さらにサルコシンエチルエステル塩酸塩 (286 mg, 1.9mmol)、トリエチルアミン (0.43 mL, 3.1 mmol) を加え5.5時間加熱還流した。サルコシンエチルエステル塩酸塩 (286 mg, 1.9 mmol)、トリエチルアミン (0.65 mL, 4.7mmol) を加え46時間加熱還流した後、トリエチルアミン (0.65 mL, 4.7 mmol) を追加し、3時間加熱還流した。トリエチルアミン (0.65 mL, 4.7 mmol) を加え64時間加熱還流し、再びトリエチルアミン (0.65 mL, 4.7 mmol) を加え3時間加熱還流した後、さらにトリエチルアミン (0.65 mL, 4.7 mmol) を加え3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、20%クエン酸水溶液で酸性にし、氷冷下で30分間撹拌した。沈殿する固体をろ取し、得られた固体を水洗し、減圧下乾燥した。固形物を酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒およびヘキサンで洗浄することで題記化合物 (485 mg, 77%) を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.27-4.43 (5H, m), 5.91 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.58-7.69 (2H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 8.08-8.23 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.07 (1H, br s), 9.49 (1H, s).
【０６１５】
参考例１３８
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６１６】
【化１５７】
0005490030.tif 000158
【０６１７】
参考例１１５と同様にして参考例１３７の化合物 (471 mg, 1.2 mmol)から題記化合物 (313 mg, 64%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.35 (3H, t, J = 6.0 Hz), 3.88 (3H, s), 4.28-4.40 (5H, m), 5.94 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.59-7.69 (2H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 8.11-8.22 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.52 (1H, s).
【０６１８】
参考例１３９
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c][1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸の製造
【０６１９】
【化１５８】
0005490030.tif 000159
【０６２０】
参考例７と同様にして参考例１３８の化合物 (301 mg, 0.72 mmol)から題記化合物 (259 mg, 92%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：3.87 (3H, s), 4.36 (3H, s), 5.94 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.57-7.70 (2H, m), 7.71-7.83 (1H, m), 8.07-8.26 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.51 (1H, s), 13.01 (1H, br s).
【０６２１】
参考例１４０
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６２２】
【化１５９】
0005490030.tif 000160
【０６２３】
参考例４０と同様の方法により、参考例３８の化合物(5.00 g, 21.8 mmol)から題記化合物(4.87 g, 85%)を茶色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.39-2.49 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.25 (1H, s), 8.87 (1H, br s), 10.81 (1H, br s).
【０６２４】
参考例１４１
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６２５】
【化１６０】
0005490030.tif 000161
【０６２６】
参考例１４０の化合物(200 mg, 0.757 mmol)、炭酸セシウム(271 mg, 0.832 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル(0.109 mL, 0.757 mmol)、ジメチルスルホキシド(2.0 mL)およびDMF(2.0 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(161 mg, 61%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.51-2.56 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.38 (1H, s), 11.06 (1H, br s).
【０６２７】
参考例１４２
6-エチル-5-(3-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６２８】
【化１６１】
0005490030.tif 000162
【０６２９】
参考例１４１の化合物(500 mg, 1.44 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(180 mg, 1.87 mmol)、臭化リチウム(250 mg, 2.88 mmol)、1-(クロロメチル)-3-メトキシベンゼン(0.313 mL, 2.16 mmol)、DME(8.0 mL)およびDMF(2.0 mL)の混合物を60℃で13時間撹拌した。反応混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=3/97〜70/30)により精製し、題記化合物(508 mg, 76%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.14-1.36 (6H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.89 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.28 (2H, br s), 6.44-6.67 (3H, m), 6.74-6.95 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
【０６３０】
参考例１４３
6-エチル-5-(3-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０６３１】
【化１６２】
0005490030.tif 000163
【０６３２】
参考例４９と同様の方法により、参考例１４２の化合物(508 mg, 1.09 mmol)から題記化合物(333 mg, 66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.87 (2H, q, J = 9.4 Hz), 5.30 (2H, br s), 6.43-6.67 (3H, m), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 12.70 (1H,
br s).
【０６３３】
参考例１４４
5-ベンジル-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒド
ロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６３４】
【化１６３】
0005490030.tif 000164
【０６３５】
参考例１４２と同様の方法により、参考例１４１の化合物(400 mg, 1.16 mmol)および臭化ベンジル(0.207 mL, 1.74 mmol)から題記化合物(312 mg, 62%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.89 (2H, q,J = 9.3 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.54 (1H, s), 7.03-7.09 (2H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.28-7.36 (2H, m).
【０６３６】
参考例１４５
5-ベンジル-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０６３７】
【化１６４】
0005490030.tif 000165
【０６３８】
参考例４９と同様の方法により、参考例１４４の化合物(312 mg, 0.715 mmol) から題記化合物(213 mg, 73%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.87 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.52 (1H, s), 7.01-7.10 (2H, m), 7.17-7.39 (3H, m), 12.73 (1H, br s).
【０６３９】
参考例１４６
5-(2,5-ジメトキシベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６４０】
【化１６５】
0005490030.tif 000166
【０６４１】
参考例１４２と同様の方法により、参考例１４１の化合物(400 mg, 1.16 mmol)および2-(クロロメチル)-1,4-ジメトキシベンゼン(325 mg, 1.74 mmol)から題記化合物(121 mg, 21%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53-2.61 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.19 (2H, br s), 5.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.58 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.9 Hz).
【０６４２】
参考例１４７
5-(2,5-ジメトキシベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０６４３】
【化１６６】
0005490030.tif 000167
【０６４４】
参考例４９と同様の方法により、参考例１４６の化合物(121 mg, 0.244 mmol) から題記化合物(82.7 mg, 72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52-2.60 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.85 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.19 (2H, br s), 5.92 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.56 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.74 (1H, br s).
【０６４５】
参考例１４８
4-クロロ-6-エチル-1-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０６４６】
【化１６７】
0005490030.tif 000168
【０６４７】
参考例１４２と同様の方法により、参考例３８の化合物(1.00 g, 4.35 mmol)および2-ブロモ-1-(3-メトキシフェニル)エタノン(1.99 g, 8.71 mmol)から題記化合物(879 mg, 53%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.60 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.28-7.35 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.66-7.74 (1H, m).
【０６４８】
参考例１４９
6-エチル-3-ヒドロキシ-5-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６４９】
【化１６８】
0005490030.tif 000169
【０６５０】
参考例４０と同様の方法により、参考例１４８の化合物(879 mg, 2.33 mmol) から題記化合物(526 mg, 55%)を緑色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.54 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.26-7.36 (1H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.89 (1H, br s).
【０６５１】
参考例１５０
6-エチル-5-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６５２】
【化１６９】
0005490030.tif 000170
【０６５３】
参考例１４９の化合物(470 mg, 1.14 mmol)、炭酸セシウム(446 mg, 1.37 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル(0.197 mL, 1.37 mmol)、およびDMF(4.7 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水、ジイソプロピルエーテルおよびエタノールで洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(423 mg, 75%)を緑色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.83-3.90 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.83 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.27-7.34 (1H, m), 7.48-7.61 (2H,m), 7.68-7.76 (1H, m).
【０６５４】
参考例１５１
6-エチル-5-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０６５５】
【化１７０】
0005490030.tif 000171
【０６５６】
参考例４９と同様の方法により、参考例１５０の化合物(370 mg, 0.748 mmol) から題記化合物(300 mg, 86%)を茶色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.83-3.91 (6H, m), 4.82 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.60 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.26-7.37 (1H, m), 7.47-7.62 (2H, m), 7.67-7.83 (1H, m) , 12.70 (1H, br s).
【０６５７】
参考例１５２
4-クロロ-1-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
【０６５８】
【化１７１】
0005490030.tif 000172
【０６５９】
参考例１４２と同様の方法により、参考例３８の化合物(1.50 g, 6.53 mmol)および2-ブロモ-1-(3-クロロフェニル)エタノン(2.02 g, 8.65 mmol)から題記化合物(486 mg, 29%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.59-7.70 (1H, m), 7.77-7.86 (1H, m), 8.00-8.07 (1H, m) , 8.08-8.17 (1H, m).
【０６６０】
参考例１５３
5-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６６１】
【化１７２】
0005490030.tif 000173
【０６６２】
参考例４０と同様の方法により、参考例１５２の化合物(486 mg, 1.27 mmol)から題記化合物(460 mg, 87%)を緑色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.53 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.61-7.68 (1H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 0.9 Hz), 8.05 (1H, dt, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.13 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, s).
【０６６３】
参考例１５４
5-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６６４】
【化１７３】
0005490030.tif 000174
【０６６５】
参考例１５０と同様の方法により、参考例１５３の化合物(460 mg, 1.10 mmol)から題記化合物(348 mg, 63%)を緑色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, q,J = 9.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.61-7.69 (1H, m), 7.78-7.84 (1H, m), 8.03-8.09 (1H, m) , 8.14 (1H, t, J = 1.7 Hz).
【０６６６】
参考例１５５
5-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０６６７】
【化１７４】
0005490030.tif 000175
【０６６８】
参考例４９と同様の方法により、参考例１５４の化合物(348 mg, 0.698 mmol) から題記化合物(192 mg, 59%)を茶色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.81 (2H, q, J = 9.2 Hz), 5.60 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.58-7.71 (1H, m), 7.76-7.86 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m) , 8.14 (1H, t, J = 1.7 Hz), 12.72 (1H, br s).
【０６６９】
参考例１５６
6-エチル-5-(2-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６７０】
【化１７５】
0005490030.tif 000176
【０６７１】
参考例１４２と同様の方法により、参考例１４１の化合物(400 mg, 1.16 mmol)および1-(クロロメチル)-2-メトキシベンゼン(272 mg, 1.74 mmol)から題記化合物(138 mg, 26%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.61 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.22 (2H, br s), 6.41 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.57 (1H, s), 6.82 (1H, td, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.01-7.09 (1H, m), 7.18-7.28 (1H, m).
【０６７２】
参考例１５７
6-エチル-5-(2-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０６７３】
【化１７６】
0005490030.tif 000177
【０６７４】
参考例４９と同様の方法により、参考例１５６の化合物(138 mg, 0.296 mmol)から題記化合物(104 mg, 80%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.53-2.60 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.84 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.22 (2H, br s), 6.40 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 6.55 (1H, s), 6.82 (1H, td, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.00-7.11 (1H, m), 7.16-7.31 (1H, m), 12.72 (1H, br s).
【０６７５】
参考例１５８
6-エチル-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６７６】
【化１７７】
0005490030.tif 000178
【０６７７】
参考例１４２と同様の方法により、参考例１４１の化合物(300 mg, 0.866 mmol)および1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.175 mL, 1.30 mmol)から題記化合物(175 mg, 43%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.71 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.26 (2H, br s), 6.51 (1H, s), 6.82-6.92 (2H, m), 6.97-7.08 (2H, m).
【０６７８】
参考例１５９
6-エチル-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０６７９】
【化１７８】
0005490030.tif 000179
【０６８０】
参考例４９と同様の方法により、参考例１５８の化合物(175 mg, 0.375 mmol) から題記化合物(157 mg, 96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.88 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.26 (2H, br s), 6.49 (1H, s), 6.81-6.92 (2H, m), 6.96-7.09 (2H, m), 12.70 (1H, br s).
【０６８１】
参考例１６０
5-(2-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６８２】
【化１７９】
0005490030.tif 000180
【０６８３】
参考例１４２と同様の方法により、参考例１４１の化合物(400 mg, 1.16 mmol)および1-クロロ-2-(クロロメチル)ベンゼン(0.226 mL, 1.74 mmol)から題記化合物(163 mg, 30%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.62 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 6.62 (1H, s), 7.21-7.33 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz).
【０６８４】
参考例１６１
5-(2-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０６８５】
【化１８０】
0005490030.tif 000181
【０６８６】
参考例４９と同様の方法により、参考例１６０の化合物(163 mg, 0.346 mmol) から題記化合物(138 mg, 90%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.52-2.62 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.83 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz),6.60 (1H, s), 7.22-7.33 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 12.76 (1H, br s).
【０６８７】
参考例１６２
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン
酸エチルの製造
【０６８８】
【化１８１】
0005490030.tif 000182
【０６８９】
参考例１４２と同様の方法により、参考例３８の化合物(2.00 g, 8.71 mmol)および(2-ブロモエチル)ベンゼン(1.77 mL, 11.3 mmol)から題記化合物(480 mg, 16%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.85-2.93 (2H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 4.29 (2H, q, J= 7.1 Hz), 6.30 (1H, s), 7.19-7.28 (3H, m), 7.28-7.38 (2H, m).
【０６９０】
参考例１６３
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６９１】
【化１８２】
0005490030.tif 000183
【０６９２】
参考例４０と同様の方法により、参考例１６２の化合物(480 mg, 1.44 mmol)から題記化合物(481 mg, 80%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.80-2.94 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.01-4.16 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.34 (1H, s), 7.11-7.41 (5H, m), 8.94 (1H, br s).
【０６９３】
参考例１６４
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０６９４】
【化１８３】
0005490030.tif 000184
【０６９５】
参考例１５０と同様の方法により、参考例１６３の化合物(482 mg, 1.31 mmol)から題記化合物(185 mg, 31%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.82-2.94 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.46 (1H, s), 7.15-7.38 (5H,m).
【０６９６】
参考例１６５
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０６９７】
【化１８４】
0005490030.tif 000185
【０６９８】
参考例４９と同様の方法により、参考例１６４の化合物(185 mg, 0.411 mmol) から題記化合物(143 mg, 83%)を茶色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.81-2.94 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.05-4.30 (2H, m), 4.89 (2H, q, J = 9.3 Hz), 6.44 (1H, s), 7.09-7.48 (5H, m) , 12.67 (1H, br s).
【０６９９】
参考例１６６
5-(3-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０７００】
【化１８５】
0005490030.tif 000186
【０７０１】
参考例１４２と同様の方法により、参考例１４１の化合物(400 mg, 1.16 mmol)および1-クロロ-3-(クロロメチル)ベンゼン(357 mg, 1.74 mmol)から題記化合物(325 mg, 60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.88 (2H, q,J = 9.3 Hz), 5.33 (2H, br s), 6.56 (1H, s), 6.96-7.05 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.27-7.43 (2H, m).
【０７０２】
参考例１６７
5-(3-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０７０３】
【化１８６】
0005490030.tif 000187
【０７０４】
参考例４９と同様の方法により、参考例１６６の化合物(325 mg, 0.690 mmol)から題記化合物(281 mg, 92%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.54 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.26-7.43 (2H, m), 12.74 (1H, s).
【０７０５】
参考例１６８
5-(4-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０７０６】
【化１８７】
0005490030.tif 000188
【０７０７】
参考例１４２と同様の方法により、参考例１４１の化合物(400 mg, 1.16 mmol)および1-クロロ-4-(クロロメチル)ベンゼン(357 mg, 1.74 mmol)から題記化合物(213 mg, 39%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.88 (2H, q,J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.55 (1H, s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.66-7.43 (2H, m).
【０７０８】
参考例１６９
5-(4-クロロベンジル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０７０９】
【化１８８】
0005490030.tif 000189
【０７１０】
参考例４９と同様の方法により、参考例１６８の化合物(213 mg, 0.452 mmol)から題記化合物(188 mg, 94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 4.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.53 (1H, s), 7.01-7.20 (2H, m), 7.28-7.49 (2H, m), 12.75 (1H, br s).
【０７１１】
参考例１７０
3-エトキシ-6-エチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０７１２】
【化１８９】
0005490030.tif 000190
【０７１３】
参考例５と同様の方法により、参考例３９の化合物(3.6 g, 10.3 mmol)、チオグリコール酸エチル (14.4 mL, 103 mmol)およびトリエチルアミン (2.3 mL, 20.6 mmol)から6-エチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルを得た。この6-エチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル (1.8g, 4.7 mmol)から、参考例４３と同様の方法により、題記化合物(900 mg, 47%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23-1.36 (6H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.65 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.79 (1H, m), 8.12 (2H, d, J
= 7.2 Hz).
【０７１４】
参考例１７１
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０７１５】
【化１９０】
0005490030.tif 000191
【０７１６】
参考例５６と同様の方法により、参考例４０の化合物(500 mg, 1.31 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル (336 mg, 1.57 mmol)および炭酸セシウム (554 mg, 1.70 mmol)から3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルを得た。この3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル (400 mg, 0.90 mmol)から参考例５９と同様の方法により、題記化合物(314 mg, 83%)を白色粉
末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.40 (2H, td, J = 14.6, 1.2 Hz), 5.60 (2H, s), 6.26 (1H, tt, J =55.0, 3.9 Hz), 6.77 (1H, s), 7.58-7.76 (3H, m), 8.12 (2H, d, J = 7.5 Hz), 12.50-12.70 (1H, br).
【０７１７】
参考例１７２
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０７１８】
【化１９１】
0005490030.tif 000192
【０７１９】
参考例５６と同様の方法により、参考例４０の化合物(191 mg, 0.50 mmol)、硫酸ジプロピル (364 mg, 2.0 mmol)、炭酸カリウム (414 mg, 3.0 mmol)およびアセトン(20 mL)から題記化合物(177 mg, 83 %)を茶色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-1.89 (2H, m), 2.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.59 (2H, s), 6.19 (1H, s), 7.47-7.56 (2H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 8.02-8.09 (2H, m).
【０７２０】
参考例１７３
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０７２１】
【化１９２】
0005490030.tif 000193
【０７２２】
参考例５９と同様の方法により、参考例１７２の化合物(274 mg, 0.65 mmol)から題記化合物(237 mg, 93%)を薄黄色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.58 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 12.42 (1H, s).
【０７２３】
参考例１７４
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０７２４】
【化１９３】
0005490030.tif 000194
【０７２５】
参考例５６と同様の方法により、参考例４０の化合物(574 mg, 1.50 mmol)、炭酸カリウム（1.04 g, 7.5 mmol）、および硫酸ジイソプロピル (1.37 g, 7.5 mmol)から6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル (291 mg, 46%)を薄紫色粉末として得た。この6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル (267 mg, 0.63 mmol)から参考例５９と同様の方法により、題記化合物(242 mg, 97%)を無色粉末として得
た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.13-1.23 (9H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.84 (3H, s), 4.65-4.80 (1H, m), 5.58 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 12.29 (1H, s).
【０７２６】
参考例１７５
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０７２７】
【化１９４】
0005490030.tif 000195
【０７２８】
参考例１５０と同様の方法により、参考例４０の化合物(382 mg, 1.00 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,3,3-テトラフルオロプロピル (913 mg, 3.46 mmol)、炭酸セシウム (391 mg, 1.20 mmol)およびDMF(10 mL)から6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル (460 mg, 93%)を灰色粉末として得た。この6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル (348 mg, 0.70 mmol)から参考例５９と同様の方法により、題記化合物(310 mg, 95%)を灰色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.70 (2H, t, J = 13.1 Hz), 5.62 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.73 (1H,tt, J = 52.6, 6.1 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.07-8.17 (2H, m),12.93 (1H, br s).
【０７２９】
参考例１７６
3-(シクロプロピルメトキシ)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
【０７３０】
【化１９５】
0005490030.tif 000196
【０７３１】
参考例１５０と同様の方法により、参考例４０の化合物(382 mg, 1.00 mmol)、炭酸セシウム (358 mg, 1.10 mmol)、メタンスルホン酸 シクロプロピルメチル(750 mg, 5.00 mmol)およびDMF(10 mL)から題記化合物(65 mg, 15 %)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.29-0.36 (2H, m), 0.49-0.57 (2H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.51 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.59 (2H, s), 6.19 (1H, s), 7.47-7.55 (2H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 8.02-8.10 (2H, m).
【０７３２】
参考例１７７
3-(シクロプロピルメトキシ)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
【０７３３】
【化１９６】
0005490030.tif 000197
【０７３４】
参考例５９と同様の方法により、参考例１７６の化合物(144 mg, 0.33 mmol)から題記化合物(112 mg, 83%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.17-0.27 (2H, m), 0.39-0.48 (2H, m), 1.03-1.22 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.94 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.58 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.56-7.65 (2H, m), 7.69-7.77 (1H,m), 8.07-8.15 (2H, m), 12.43 (1H, br s).
【０７３５】
実施例１
3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【０７３６】
【化１９７】
0005490030.tif 000198
【０７３７】
参考例７の化合物のDMF溶液 (0.10 M, 0.600 mL, 60μmol) を DMF (0.200 mL)で希釈し、ピペリジンのDMF溶液 (1.0 M, 0.063 mL, 63μmol) およびHOBtとWSCDの1:1混合物のDMF溶液 (0.50 M, 0.126 mL, 63μmol) を加えた。得られた混合物を室温で13時間振盪した。反応混合物にジクロロメタン (2 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、有機層をテフロン（登録商標）製フィルターでろ過して水層と分離し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して題記化合物 (8.5 mg, 31%) を得た。
LC/MS 461 (M+H).
【０７３８】
実施例２
N-エチル-N-(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)アセトアミドの製造
【０７３９】
【化１９８】
0005490030.tif 000199
【０７４０】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物とN-エチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドから題記化合物を得た。
LC/MS 532 (M+H).
【０７４１】
実施例３
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７４２】
【化１９９】
0005490030.tif 000200
【０７４３】
参考例１９の化合物のDMF溶液 (0.12 M, 0.40 mL, 48μmol) にN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンのDMF溶液 (0.66 M, 0.10 mL, 63μmol) およびHOBtとWSCDの1:1混合物のDMF溶液 (0.39 M, 0.20 mL, 78μmol) を加えた。得られた混合物を室温で14時間振盪した。反応混合物にジクロロメタン (2 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL) を加え、有機層をテフロン（登録商標）製フィルターでろ過して水層と分離し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して題記化合物 (33.2 mg, 98%) を得た。
LC/MS 479 (M+H).
【０７４４】
実施例４
2-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７４５】
【化２００】
0005490030.tif 000201
【０７４６】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジンから題記化合物を得た。
LC/MS 569 (M+H).
【０７４７】
実施例５
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７４８】
【化２０１】
0005490030.tif 000202
【０７４９】
参考例７の化合物のDMF溶液 (0.15 M, 0.40 mL, 60μmol) にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンのDMF溶液(0.66 M, 0.10 mL, 63μmol) およびHOBtとWSCDの1:1混合物のDMF溶液 (0.39 M, 0.20 mL, 78μmol) を加えた。得られた混合物を室温で14時間振盪した。反応混合物にジクロロメタン (2 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、有機層をテフロン（登録商標）製フィルターでろ過して水層と分離し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して題記化合物 (25.2 mg, 73%) を得た。
LC/MS 464 (M+H).
【０７５０】
実施例６
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７５１】
【化２０２】
0005490030.tif 000203
【０７５２】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンから題記化合物を得た。
LC/MS 490 (M+H).
【０７５３】
実施例７
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７５４】
【化２０３】
0005490030.tif 000204
【０７５５】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから題記化合物を得た。
LC/MS 501 (M+H).
【０７５６】
実施例８
3-メトキシ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７５７】
【化２０４】
0005490030.tif 000205
【０７５８】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミンから題記化合物を得た。
LC/MS 504 (M+H).
【０７５９】
実施例９
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７６０】
【化２０５】
0005490030.tif 000206
【０７６１】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と2-ピペリジン-1-イルエタンアミンから題記化合物を得た。
LC/MS 504 (M+H).
【０７６２】
実施例１０
N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７６３】
【化２０６】
0005490030.tif 000207
【０７６４】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物とN,N-ジエチルプロパン-1,3-ジアミンから題記化合物を得た。
LC/MS 506 (M+H).
【０７６５】
実施例１１
3-メトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７６６】
【化２０７】
0005490030.tif 000208
【０７６７】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と3-モルホリン-4-イルプロパン-1-アミンから題記化合物を得た。
LC/MS 520 (M+H).
【０７６８】
実施例１２
3-メトキシ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７６９】
【化２０８】
0005490030.tif 000209
【０７７０】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミンから題記化合物を得た。
LC/MS 533 (M+H).
【０７７１】
実施例１３
N-[4-(ジエチルアミノ)-1-メチルブチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７７２】
【化２０９】
0005490030.tif 000210
【０７７３】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物とN1,N1-ジエチルペンタン-1,4-ジアミンから題記化合物を得た。
LC/MS 534 (M+H).
【０７７４】
実施例１４
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７７５】
【化２１０】
0005490030.tif 000211
【０７７６】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と1-ベンジルピロリジン-3-アミンから題記化合物を得た。
LC/MS 552 (M+H).
【０７７７】
実施例１５
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７７８】
【化２１１】
0005490030.tif 000212
【０７７９】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と1-ベンジルピペリジン-4-アミンから題記化合物を得た。
LC/MS 566 (M+H).
【０７８０】
実施例１６
3-メトキシ-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７８１】
【化２１２】
0005490030.tif 000213
【０７８２】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから題記化合物を得た。
LC/MS 490 (M+H).
【０７８３】
実施例１７
3-メトキシ-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７８４】
【化２１３】
0005490030.tif 000214
【０７８５】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と1-メチル-1,4-ジアゼパンから題記化合物を得た。
LC/MS 490 (M+H).
【０７８６】
実施例１８
2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７８７】
【化２１４】
0005490030.tif 000215
【０７８８】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と1-エチルピペラジンから題記化合物を得た。
LC/MS 490 (M+H).
【０７８９】
実施例１９
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７９０】
【化２１５】
0005490030.tif 000216
【０７９１】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから題記化合物を得た。
LC/MS 506 (M+H).
【０７９２】
実施例２０
3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-{[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７９３】
【化２１６】
0005490030.tif 000217
【０７９４】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と1-[(2S)-ピロリジン-2-イルメチル]ピロリジンから題記化合物を得た。
LC/MS 530 (M+H).
【０７９５】
実施例２１
3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７９６】
【化２１７】
0005490030.tif 000218
【０７９７】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と4-ピロリジン-1-イルピペリジンから題記化合物を得た。
LC/MS 530 (M+H).
【０７９８】
実施例２２
N-(2-シアノエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０７９９】
【化２１８】
0005490030.tif 000219
【０８００】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と3-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]プロパンニトリルから題記化合物を得た。
LC/MS 537 (M+H).
【０８０１】
実施例２３
2-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０８０２】
【化２１９】
0005490030.tif 000220
【０８０３】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジンから題記化合物を得た。
LC/MS 596 (M+H).
【０８０４】
実施例２４
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０８０５】
【化２２０】
0005490030.tif 000221
【０８０６】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物とN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンから題記化合物を得た。
LC/MS 550 (M+H).
【０８０７】
実施例２５
N,N-ジエチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８０８】
【化２２１】
0005490030.tif 000222
【０８０９】
参考例７の化合物(130 mg, 0.33 mmol)、ジエチルアミン(36 mg, 0.49 mmol)およびHOBt (67 mg, 0.49 mmol)のDMF (4 mL)溶液に氷冷下WSCD (94 mg, 0.49 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル）により精製し、得られた油状物を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶し、題記化合物(104 mg, 70%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.15 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.39-3.50 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, td, J = 8.7, 1.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H,d, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz).
【０８１０】
実施例２６
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-フェニル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８１１】
【化２２２】
0005490030.tif 000223
【０８１２】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)およびアニリン(48 μL, 0.51 mmol)から題記化合物(163 mg, 63%)を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：4.15 (3H, s), 6.02 (2H, s), 7.12-7.21 (1H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.56-7.70 (3H, m), 7.71-7.82 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.14-8.24 (2H, m), 9.74 (1H, s).
【０８１３】
実施例２７
3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８１４】
【化２２３】
0005490030.tif 000224
【０８１５】
実施例１２０の化合物 (400 mg, 0.81 mmol)と２規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)のTHF(10 mL)-エタノール(5 mL)の混合溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に２規定塩酸(10 mL)を加え中和した後、減圧下濃縮した。残渣を飽和食塩水と酢酸エチルで分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、N-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}-N-メチルグリシン(380 mg, 100%)を白色固体として得た。
このN-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}-N-メチルグリシン(190 mg, 0.41 mmol)およびピロリジン(44 mg, 0.61 mmol)から実施例２５と同様の方法により題記化合物(84 mg, 40%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.75-2.05 (4H, m), 3.20 (1H, s), 3.27 (2H, s), 3.45-3.56 (4H, m), 4.01 (1H, s), 4.13 (2H, s), 4.23 (0.6H, br s), 4.29 (1.4H, s), 5.86(2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz),7.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.10-8.12 (2H, m).
【０８１６】
実施例２８
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８１７】
【化２２４】
0005490030.tif 000225
【０８１８】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (1.85 g, 4.69 mmol)および1-(2-アミノエチル)ピロリジン(642 mg, 5.63 mmol)から題記化合物(1.54g, 67%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.72 (4H, br s), 2.45-2.60 (4H, br), 2.64 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.01 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (3H, m).
【０８１９】
実施例２９
N-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８２０】
【化２２５】
0005490030.tif 000226
【０８２１】
実施例２５と同様の方法により、実施例２７で得られたN-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}-N-メチルグリシン(190 mg, 0.41 mmol)とジエチルアミン(45 mg, 0.61 mmol)から題記化合物(124 mg, 58%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.05-1.31 (6H, m), 3.18 (1.2H, s), 3.26 (1.8H, s), 3.34-3.47 (4H, m), 4.01 (1.2H, s), 4.10 (1.8H, s), 4.30 (0.8H, s), 4.36 (1.2H, s),5.85 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz).
【０８２２】
実施例３０
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０８２３】
【化２２６】
0005490030.tif 000227
【０８２４】
実施例２８の化合物 (200 mg, 0.41 mmol)の酢酸エチル(25 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(0.11 mL)を加えた。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(162 mg, 75%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.77-2.10 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, br), 3.29-3.40 (2H, m), 3.55-3.75 (4H, m), 4.07 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.06 (1H,dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.33 (1H, br s).
【０８２５】
実施例３１
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  メタンスルホン酸塩の製造
【０８２６】
【化２２７】
0005490030.tif 000228
【０８２７】
実施例２８の化合物 (200 mg, 0.41 mmol)の酢酸エチル(25 mL)溶液にメタンスルホン酸(39 mg, 0.41 mmol)の酢酸エチル(5 mL)溶液を加えた。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(197 mg, 82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.65-2.10 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, br), 3.35-3.45 (2H, br), 3.60-3.75 (4H, m), 4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.29 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.30-9.45 (1H, br).
【０８２８】
実施例３２
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８２９】
【化２２８】
0005490030.tif 000229
【０８３０】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (89.0 mg, 0.226 mmol)および2-アミノエタノール(16.3 μL, 0.271 mmol)から題記化合物(65.8 mg, 67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.40-3.46 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 4.03 (3H, s),4.87 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.99 (2H, s), 7.32-7.38 (1H, m), 7.48-7.67 (4H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m). 
【０８３１】
実施例３３
N-シクロプロピル-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８３２】
【化２２９】
0005490030.tif 000230
【０８３３】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物とシクロプロパンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 329 (M+H).
【０８３４】
実施例３４
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８３５】
【化２３０】
0005490030.tif 000231
【０８３６】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (500 mg, 1.27 mmol)とN,N-ジエチルエチレンジアミン(220 mg, 1.90 mmol)から題記化合物(500 mg, 80%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.00 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.50-2.62 (6H, m), 3.37-3.42 (2H, m), 4.03 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8,1.5 Hz), 8.12 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
【０８３７】
実施例３５
N-ベンジル-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８３８】
【化２３１】
0005490030.tif 000232
【０８３９】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 379 (M+H).
【０８４０】
実施例３６
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(3-フェニルプロピル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８４１】
【化２３２】
0005490030.tif 000233
【０８４２】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と3-フェニルプロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 407 (M+H).
【０８４３】
実施例３７
3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８４４】
【化２３３】
0005490030.tif 000234
【０８４５】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と2-メトキシエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 347 (M+H).
【０８４６】
実施例３８
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８４７】
【化２３４】
0005490030.tif 000235
【０８４８】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 373 (M+H).
【０８４９】
実施例３９
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８５０】
【化２３５】
0005490030.tif 000236
【０８５１】
実施例２５と同様の方法により、参考例２４の化合物(150 mg, 0.397 mmol)および1-(2-アミノエチル)ピロリジン(65.4 μL, 0.516 mmol)から題記化合物(125 mg, 66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.69-1.73 (4H, m), 2.49-2.51 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3.46 (2H, m), 4.15 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.43 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60-7.67 (3H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.15-8.19 (3H, m).
【０８５２】
実施例４０
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８５３】
【化２３６】
0005490030.tif 000237
【０８５４】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (150 mg, 0.384 mmol) および1-(2-アミノエチル)ピロリジン(63.3 μL, 0.499 mmol)から題記化合物(145 mg, 78%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.65-1.75 (4H, m), 2.48-2.55 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39-3.45 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.37 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.16-8.18 (3H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).
【０８５５】
実施例４１
5-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８５６】
【化２３７】
0005490030.tif 000238
【０８５７】
実施例１２１の化合物 (400 mg, 1.03 mmol)のDMF(5 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、45.4 mg, 1.14 mmol)を氷冷下加え、15分間撹拌した。得られた混合物にシクロプロピルメチルブロミド(120 μL, 1.24 mmol)を氷冷下に加え、15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=3/7)により精製し、題記化合物(320 mg, 70%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.45-0.50 (4H, m), 0.70-1.05 (6H, br), 1.23-1.31 (1H, m), 2.25-2.70 (6H, br), 3.06 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.89 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).
【０８５８】
実施例４２
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８５９】
【化２３８】
0005490030.tif 000239
【０８６０】
実施例２５と同様の方法により、参考例２４の化合物 (130 mg, 0.344 mmol) およびN,N-ジエチル-N'-メチルエチレンジアミン(72.3 μL, 0.477 mmol)から題記化合物(130 mg,80%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.75-0.90 (3H, br), 0.90-1.05 (3H, br), 2.25-2.40 (2H, br), 2.45-2.70 (4H, br), 2.95-3.30 (3H, br), 3.52 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.04 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.37-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
【０８６１】
実施例４３
3-エトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８６２】
【化２３９】
0005490030.tif 000240
【０８６３】
実施例２５と同様の方法により、参考例９の化合物 (150 mg, 0.37 mmol)および1-(2-アミノエチル)ピロリジン(63 mg,0.55 mmol)から題記化合物(126 mg, 67%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.72 (4H, br s), 2.40-2.60 (4H, br), 2.63 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.40-3.47 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.10 (1H, br t), 8.16-8.19 (2H, m).
【０８６４】
実施例４４
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N-エチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８６５】
【化２４０】
0005490030.tif 000241
【０８６６】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)とN,N,N’-トリエチルエチレンジアミン(110 mg, 0.76 mmol)から題記化合物(150 mg, 56%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.70-1.10 (6H, br), 1.14 (3H, br t), 2.20-2.70 (6H,br), 3.40-3.60 (4H, br), 3.87 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
【０８６７】
実施例４５
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０８６８】
【化２４１】
0005490030.tif 000242
【０８６９】
参考例９の化合物(150 mg, 0.37 mmol)、N,N-ジエチル-N’-メチルエチレンジアミン(72 mg, 0.55 mmol)およびHOBt (74 mg, 0.55 mmol)のDMF (5 mL)溶液に氷冷下WSCD (105 mg, 0.55 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/1）により精製し、白色非晶性固体(180mg)を得た。
この白色非晶性固体(180mg)の酢酸エチル(5 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(0.1 mL)を加えた。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(173 mg, 83%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.15-1.35 (9H, m), 3.12-3.40 (9H, br), 3.84 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 9.85-10.10 (1H, br).
【０８７０】
実施例４６
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-(1-メチルエチル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０８７１】
【化２４２】
0005490030.tif 000243
【０８７２】
実施例４５と同様の方法により、参考例７の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)とN,N-ジエチル-N’-イソプロピルエチレンジアミン(120 mg, 0.76 mmol)から題記化合物(164 mg, 56%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.20-1.35 (12H, m), 3.15-3.40 (6H, br), 3.65-3.80 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.10-4.30 (1H, br), 5.99 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 9.95-10.10 (1H, br).
【０８７３】
実施例４７
N-(1-エチルプロピル)-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８７４】
【化２４３】
0005490030.tif 000244
【０８７５】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物とペンタン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 359 (M+H).
【０８７６】
実施例４８
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０８７７】
【化２４４】
0005490030.tif 000245
【０８７８】
実施例２５と同様の方法により、参考例１３の化合物(4.50 g, 11.4 mmol)およびN,N-ジエチル-N'-メチルエチレンジアミン(2.40 mL, 14.8 mmol)からN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド(4.90 g, 85%)を無色油状物として得た。
このN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド(500 mg, 0.985 mmol) から実施例30と同様の方法により題記化合物(490 mg, 91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.15-1.35 (6H, br), 3.13 (3H, s), 3.10-3.40 (6H, br), 3.70 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.96 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.87 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.55 (1H, s).
【０８７９】
実施例４９
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８８０】
【化２４５】
0005490030.tif 000246
【０８８１】
実施例４１と同様の方法により、実施例１２１の化合物 (125 mg, 0.323 mmol)および(2-ブロモエチル)ベンゼン(53.5 μL, 0.387 mmol)から題記化合物(45.1 mg, 28%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.75-1.05 (6H, br), 2.25-2.70 (6H, br), 2.92-2.97 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, br), 3.88 (3H, s), 4.50 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.36 (5H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz).
【０８８２】
実施例５０
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８８３】
【化２４６】
0005490030.tif 000247
【０８８４】
実施例４１と同様の方法により、実施例１２１の化合物 (125 mg, 0.323 mmol)および1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(57.9 μL, 0.441 mmol)から題記化合物(45.1 mg, 28%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.70-1.10 (6H, br), 1.30 (9H, s), 2.20-2.40 (6H, br), 3.06 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.87 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).
【０８８５】
実施例５１
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-フェノキシエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８８６】
【化２４７】
0005490030.tif 000248
【０８８７】
実施例４１と同様の方法により、実施例１２１の化合物 (135 mg, 0.348 mmol)および(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(105 mg, 0.522 mmol)から題記化合物(75.1 mg, 43%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.70-1.10 (6H, br), 2.20-2.70 (6H, br), 3.05 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.73 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.88-6.93 (3H, m), 7.22-7.36 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz).
【０８８８】
実施例５２
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０８８９】
【化２４８】
0005490030.tif 000249
【０８９０】
実施例１２２の化合物 (150 mg, 0.336 mmol)、アニリン(39.8 mg, 0.437 mmol)およびHOBt (68.2 mg, 0.505 mmol)のDMF (3 mL)溶液に氷冷下WSCD (96.8 mg, 0.505 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/1)により精製し、N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドを無色油状物として得た。
このN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドから、実施例３０と同様の方法により題記化合物(65.2 mg, 35%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.10-1.35 (6H, br), 3.12 (3H, s), 3.15-3.40 (6H, br), 3.75-3.90 (2H, br), 3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.53-7.66 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 9.76 (1H, s),
10.51 (1H, s).
【０８９１】
実施例５３
[2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル](メチル)カルバモイル}-3-メトキシ-4-オキソチエノ[3,2-c]キノリン-5(4H)-イル]酢酸エチルの製造
【０８９２】
【化２４９】
0005490030.tif 000250
【０８９３】
実施例４１と同様の方法により、実施例１２１の化合物 (670 mg, 1.73 mmol)およびブロモ酢酸エチル(229 μL, 2.08 mmol)から題記化合物(680 mg, 83%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.70-1.10 (6H, br), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25-2.70 (6H, m), 3.06 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.89 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.16 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz).
【０８９４】
実施例５４
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-プロパ-2-イン-1-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８９５】
【化２５０】
0005490030.tif 000251
【０８９６】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物とプロパ-2-イン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 327 (M+H).
【０８９７】
実施例５５
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０８９８】
【化２５１】
0005490030.tif 000252
【０８９９】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (90.0 mg, 0.231 mmol)およびN,N-ジメチルエチレンジアミン(25.2 μL, 0.300 mmol)から題記化合物(65.0 mg, 61%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.22 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.37-3.43 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.38 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.11-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【０９００】
実施例５６
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N,1-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９０１】
【化２５２】
0005490030.tif 000253
【０９０２】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (90.0 mg, 0.231 mmol)およびN,N-ジエチル-N'-メチルエチレンジアミン(48.6 μL, 0.300 mmol)からN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N,1-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドを無色油状物として得た。
このN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N,1-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドから、実施例３０と同様の方法により題記化合物(75.1 mg, 60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.15-1.31 (6H, br), 2.95-3.40 (9H, br), 3.80-3.95 (5H, m), 4.03 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.50 (3H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz),7.73-7.79 (1H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 9.80-10.15 (1H, br).
【０９０３】
実施例５７
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９０４】
【化２５３】
0005490030.tif 000254
【０９０５】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 453 (M+H).
【０９０６】
実施例５８
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９０７】
【化２５４】
0005490030.tif 000255
【０９０８】
実施例４５と同様の方法により、参考例７の化合物 (116 mg, 0.29 mmol)とN,N-ジエチル-N’-(2,2,2-トリフルオロエチル)エチレンジアミン(70 mg, 0.35 mmol)から題記化合物(12 mg, 7%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.80-1.10 (6H, br), 2.30-2.70 (6H, br), 3.75 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.02 (3H, s), 4.44 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 5.86 (2H, s), 7.04 (1H,d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, td, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.65-7.70 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.11 (2H,d, J = 7.2 Hz).
【０９０９】
実施例５９
3-メトキシ-5-メチル-N-[3-(1-メチルエトキシ)プロピル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９１０】
【化２５５】
0005490030.tif 000256
【０９１１】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と3-(1-メチルエトキシ)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 389 (M+H).
【０９１２】
実施例６０
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９１３】
【化２５６】
0005490030.tif 000257
【０９１４】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンから表題化合物を得た。
LC/MS 414 (M+H).
【０９１５】
実施例６１
N-(2-アミノエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９１６】
【化２５７】
0005490030.tif 000258
【０９１７】
実施例６４の化合物 (90 mg, 0.17 mmol)と４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液(10 mL)との酢酸エチル(20 mL)溶液を室温で5時間撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで題記化合物(78 mg, 97%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, q, J = 6.0 Hz),4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.57-7.59 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.94 (3H, br s), 8.06 (1H, dd, J =8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.23 (3H, m).
【０９１８】
実施例６２
N-(3-アミノプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９１９】
【化２５８】
0005490030.tif 000259
【０９２０】
実施例６１と同様の方法により、実施例６５の化合物 (130 mg, 0.24 mmol)から題記化合物(121 mg, 100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.80-1.90 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.33-3.49 (2H, m), 4.04 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.75-7.80 (4H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.23 (3H, m).
【０９２１】
実施例６３
N-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９２２】
【化２５９】
0005490030.tif 000260
【０９２３】
実施例６１と同様の方法により、実施例６６の化合物 (150 mg, 0.26 mmol)から題記化合物(123 mg, 92%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.01 (6H, s), 2.69 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.08 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.90 (3H, br s), 8.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.17-8.19 (3H, m).
【０９２４】
実施例６４
[2-({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
【０９２５】
【化２６０】
0005490030.tif 000261
【０９２６】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)およびN-(2-アミノエチル)カルバミン酸tert-ブチル(122 mg, 0.76 mmol)から題記化合物(136 mg, 50%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.37 (9H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.37-3.41 (2H, m),4.04 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.99 (1H, br t), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04-8.07 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m).
【０９２７】
実施例６５
[3-({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
【０９２８】
【化２６１】
0005490030.tif 000262
【０９２９】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)およびN-(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル(133 mg, 0.76 mmol)から題記化合物(136 mg, 50%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.32 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m),3.25-3.35 (2H, m), 4.05 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.91 (1H, br t), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.17-8.19 (3H, m).
【０９３０】
実施例６６
[3-({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2,2-ジメチルプロピル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
【０９３１】
【化２６２】
0005490030.tif 000263
【０９３２】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)および1-Boc-アミノ-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン (154 mg, 0.76 mmol)から題記化合物(205 mg, 69%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.42 (9H, s), 2.81 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.13 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.11 (1H, br t), 7.35 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.37 (1H, br t).
【０９３３】
実施例６７
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９３４】
【化２６３】
0005490030.tif 000264
【０９３５】
参考例７の化合物(200 mg, 0.51 mmol)、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(78 mg,0.76 mmol)およびHOBt (103 mg, 0.76 mmol)のDMF (5 mL)溶液に氷冷下WSCD (145 mg, 0.76 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=2/1）により精製し、N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド (180 mg)を無色非晶状物質として得た。
このN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド (180 mg, 0.38 mmol)の酢酸エチル(10 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(0.1 mL)を加え、得られた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより題記化合物(144 mg, 55%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.15 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.10 (3H, s), 3.39-3.50 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, td, J = 8.7, 1.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H,d, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz).
【０９３６】
実施例６８
3-エトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９３７】
【化２６４】
0005490030.tif 000265
【０９３８】
実施例２５と同様の方法により、参考例３０の化合物 (200 mg, 0.495 mmol)および1-(2-アミノエチル)ピロリジン(82.1 μL, 0.644 mmol)から題記化合物(44.0 mg, 18%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.75 (4H, br), 2.40-2.55 (4H, br), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.05-3.47 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.39 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.12-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０９３９】
実施例６９
N-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９４０】
【化２６５】
0005490030.tif 000266
【０９４１】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および4-(2-アミノエチル)シクロヘキサノール(96.0 mg, 0.606 mmol)から題記化合物(210 mg, 79%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.35-1.50 (2H, br), 1.70-1.80 (2H, br), 2.00-2.15 (2H, br), 2.45-2.55 (2H, br), 2.70-2.85 (2H, br), 3.35-3.50 (3H, m), 4.01 (3H, s), 4.38 (3H, s), 4.56 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.12-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０９４２】
実施例７０
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９４３】
【化２６６】
0005490030.tif 000267
【０９４４】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および1-(2-アミノエチル)ピペリジン(94.9 μL, 0.666 mmol)から題記化合物(230 mg, 90%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.30-1.65 (6H, br), 2.30-2.60 (6H, br), 3.40-3.45 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.38 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.78 (1H, m), 8.11-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【０９４５】
実施例７１
3-メトキシ-1-メチル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９４６】
【化２６７】
0005490030.tif 000268
【０９４７】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および1-(2-アミノエチル)モルホリン(87.4 μL, 0.666 mmol)から題記化合物(210 mg, 82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.40-2.55 (6H, br), 3.40-3.50 (2H, br), 3.61 (4H, t, J = 4.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.37 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.12-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０９４８】
実施例７２
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９４９】
【化２６８】
0005490030.tif 000269
【０９５０】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)およびN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(80.0 μL, 0.666 mmol)から題記化合物(163 mg, 67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.75-1.84 (2H, m), 2.43 (6H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.34-3.41 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 8.11-8.19 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【０９５１】
実施例７３
2-{[2-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン塩酸塩の製造
【０９５２】
【化２６９】
0005490030.tif 000270
【０９５３】
参考例７の化合物(150 mg, 0.38 mmol)、2-(Boc-アミノメチル)ピペリジン(122 mg, 0.58 mmol)およびHOBt (77 mg, 0.58 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、氷冷下WSCD (109 mg, 0.58 mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/1から2/1）により精製し、[(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-2-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(150 mg)を無色油状物として得た。
得られた[(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-2-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(150 mg)と４規定塩化水素酢酸エチル溶液(8 mL)との酢酸エチル(15 mL)溶液を室温で18時間撹拌した。得られた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより題記化合物(133 mg, 67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.40-1.90 (6H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.75-4.90 (1H, br), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.85-8.00 (4H, m), 8.16-8.19 (2H, m).
【０９５４】
実施例７４
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピペリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９５５】
【化２７０】
0005490030.tif 000271
【０９５６】
実施例７３と同様の方法により、参考例７の化合物 (150 mg, 0.38 mmol)および2-アミノメチル-N-Boc-ピペリジン(122 mg, 0.57 mmol)から題記化合物(95 mg, 53%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.44-1.91 (6H, m), 2.85 (1H, q, J = 12.0 Hz), 3.26 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.47-3.55 (1H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.50-8.70 (1H, m), 8.70-8.85 (1H, m).
【０９５７】
実施例７５
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピロリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９５８】
【化２７１】
0005490030.tif 000272
【０９５９】
実施例７３と同様の方法により、参考例７の化合物 (150 mg, 0.38 mmol)および2-アミノメチル-N-Boc-ピロリジン(122 mg, 0.57 mmol)から題記化合物(126 mg, 65%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.63-1.75 (1H, m), 1.83-2.10 (3H, m), 3.11-3.27 (2H, m), 3.61-3.76 (3H, m), 4.08 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.40 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.80-9.20 (2H, br).
【０９６０】
実施例７６
3-メトキシ-N-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９６１】
【化２７２】
0005490030.tif 000273
【０９６２】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (150 mg, 0.38 mmol)と(3-メチルピラゾール-1-イル)プロパンアミン(79 mg, 0.57 mmol)から題記化合物(113 mg, 58%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.02 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 3.26-3.35 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.03-8.19 (4H, m).
【０９６３】
実施例７７
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９６４】
【化２７３】
0005490030.tif 000274
【０９６５】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (404 mg, 1.00 mmol)および4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(260 mg, 1.33 mmol)から4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(615 mg)を白色粉末として得た。
このようにして得られた4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(610 mg)とトリフルオロ酢酸(5 mL)を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/メタノール=20/1)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-エタノールから再結晶し、題記化合物(430 mg, 85%)を白色結晶として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.34-1.46 (2H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 1.90-2.20 (1H, br), 2.50-2.60 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, br), 3.80-3.95 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.32 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【０９６６】
実施例７８
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９６７】
【化２７４】
0005490030.tif 000275
【０９６８】
参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)、3-アミノピリジン(60.6 mg, 0.644 mmol)、HATU (245 mg, 0.644 mmol)、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(336 μL, 1.93 mmol)、およびDMF (5 mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体をTHFから再結晶し、題記化合物(83.0 mg, 36%)を白色結晶として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：4.07 (3H, s), 4.33 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.32-7.44(3H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz),8.17-8.22 (3H, m), 8.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.31 (1H, s).
【０９６９】
実施例７９
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９７０】
【化２７５】
0005490030.tif 000276
【０９７１】
１）実施例７７の化合物 (200 mg, 0.399 mmol)、2-ブロモエタノール(42.5 μL, 0.599 mmol)、炭酸カリウム(248 mg, 1.80 mmol)、およびDMF (5 mL)の混合物を100℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-エタノールから再結晶し、題記化合物(68.0 mg, 33%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.51-1.62 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, br), 2.18 (2H, t,J = 10. 5 Hz), 2.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.70-2.85 (2H, br), 3.47-3.52 (2H, m),3.75-3.90 (1H, br), 3.98 (3H, s), 4.32-4.38 (4H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
２）この白色粉末をエタノール-水から再結晶し、題記化合物を白色結晶として得た。
融点：２０２℃
【０９７２】
実施例８０
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９７３】
【化２７６】
0005490030.tif 000277
【０９７４】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および2-(アミノメチル)ピリジン(69.6 mg, 0.644 mmol)から3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドを白色粉末として得た。
この3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドから、実施例３０と同様の方法により題記化合物(222 mg, 87%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：4.08 (3H, s), 4.34 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz),7.74-7.85 (3H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.31-8.40 (2H, m), 8.77-8.84 (2H, m). 
【０９７５】
実施例８１
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピペリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９７６】
【化２７７】
0005490030.tif 000278
【０９７７】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および2-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピペリジン (138 mg, 0.644 mmol)から題記化合物(230 mg, 89%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.40-1.95 (6H, br), 2.70-2.95 (1H, br), 3.15-3.35 (2H, br), 3.46-3.69 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.36 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16-8.25 (3H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.55-8.75 (1H, br), 8.75-8.90
(1H, br).
【０９７８】
実施例８２
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９７９】
【化２７８】
0005490030.tif 000279
【０９８０】
実施例７３と同様の方法により、参考例７の化合物(150 mg, 0.38 mmol)および2-アミノエチル-N-Boc-ピロリジン (122 mg, 0.57 mmol)から題記化合物(114 mg, 47%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.50-1.65 (1H, m), 1.80-2.10 (5H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 4.05 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.20 (3H, m), 8.50-9.50 (2H, br).
【０９８１】
実施例８３
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピぺリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９８２】
【化２７９】
0005490030.tif 000280
【０９８３】
実施例６７と同様の方法により、参考例７の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)および1-(2-アミノエチル)ピペリジン(98 mg, 0.76 mmol)から題記化合物(147 mg, 53%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.30-1.50 (1H, m), 1.65-1.80 (5H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.26 (2H, br d, J = 5.1 Hz), 3.53 (2H, br d, J = 11.1 Hz), 3.73 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.80-9.90 (1H, br).
【０９８４】
実施例８４
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９８５】
【化２８０】
0005490030.tif 000281
【０９８６】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および3-アミノ-1-N-Boc-ピペリジン(129 mg, 0.644 mmol)から題記化合物(67.1 mg, 27%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.55-2.05 (4H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.25-3.40 (1H, br), 3.99 (3H, s), 4.20-4.30 (1H, br), 4.31 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.85-9.05 (2H, br).
【０９８７】
実施例８５
N-[trans-2-アミノシクロヘキシル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【０９８８】
【化２８１】
0005490030.tif 000282
【０９８９】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)およびN-Boc-trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(138 mg, 0.644 mmol)からN-[trans-2-アミノシクロヘキシル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩を得た。
このようにして得られたN-[trans-2-アミノシクロヘキシル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/メタノール=20/1)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-エタノールから再結晶し、題記化合物(80.0 mg, 33%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.10-1.40 (4H, br), 1.50-1.75 (4H, br), 1.70-1.90 (1H, br), 1.90-2.05 (1H, br), 2.45-2.60 (1H, br), 3.45-3.60 (1H, br), 3.97 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.63(2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【０９９０】
実施例８６
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピロリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９９１】
【化２８２】
0005490030.tif 000283
【０９９２】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および3-アミノ-1-N-Boc-ピロリジン(120 mg, 0.644 mmol)から題記化合物(122 mg, 50%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.94-2.05 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 3.17-3.49 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.58-4.69 (1H, m), 5.98 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 9.10-9.30 (2H, br).
【０９９３】
実施例８７
N-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩
酸塩の製造
【０９９４】
【化２８３】
0005490030.tif 000284
【０９９５】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)からN-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドを白色粉末として得た。
このN-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドから、実施例30と同様の方法により題記化合物(203 mg, 76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.12 (6H, s), 2.86 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.03-3.07(2H, br), 3.33-3.40 (2H, br), 4.04 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.30-7.41 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.16-8.21 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 9.50-9.70 (1H, br).
【０９９６】
実施例８８
N-(4-アミノシクロヘキシル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【０９９７】
【化２８４】
0005490030.tif 000285
【０９９８】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および (4-アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(138 mg, 0.644 mmol)から題記化合物(121 mg, 47%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.18-1.34 (1H, br), 1.55-1.75 (1H, br), 1.75-1.90 (2H, br), 1.95-2.20 (1H, br), 2.60-2.81 (2H, m), 3.15-3.45 (3H, m), 4.01 (3H, s),4.30 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.74-7.79 (1H, m), 8.16-8.20 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.65-8.95 (2H, br).
【０９９９】
実施例８９
2-{[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オン  塩酸塩の製造
【１０００】
【化２８５】
0005490030.tif 000286
【１００１】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および (3R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(120 mg, 0.644 mmol)から題記化合物(190 mg, 78%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.95-2.15 (1H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 3.57-3.92 (8H, m), 4.03-4.10 (3H, br), 5.98 (2H, s), 7.28-7.40 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.30-8.50 (4H, br).
【１００２】
実施例９０
2-{[(3S)-3-アミノピペリジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オン塩酸塩の製造
【１００３】
【化２８６】
0005490030.tif 000287
【１００４】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および (3S)-ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(120 mg, 0.644 mmol)から題記化合物(190 mg, 78%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.45-2.00 (3H, br), 2.00-2.15 (1H, br), 2.75-3.30 (4H, br), 3.65-3.85 (0.5H, br), 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.40-4.75 (0.5H, br),5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.10-8.20 (5H, br), 8.34 (1H, d, J = 7.8 Hz).
【１００５】
実施例９１
2-{[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オン塩酸塩の製造
【１００６】
【化２８７】
0005490030.tif 000288
【１００７】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および (ピペリジン-3-イルメチル)カルバミン酸tert-ブチル(143 mg, 0.644 mmol)から題記化合物(170 mg, 66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.20-1.60 (2H, br), 1.60-2.00 (3H, br), 2.55-3.05 (3H, br), 3.10-3.30 (1H, br), 3.60-3.80 (1H, br), 3.90 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.25-4.60 (1H, br), 5.98 (2H, s), 7.28-7.39 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.64(2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.90-8.25 (5H, br), 8.33 (1H, d,J = 8.1 Hz).
【１００８】
実施例９２
N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチルエチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１００９】
【化２８８】
0005490030.tif 000289
【１０１０】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (440 mg, 1.01 mmol)および1-(ジメチルアミノ)イソプロピルアミン(68.1 mg, 0.666 mmol)から題記化合物(67.0 mg, 29%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.20 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.20 (6H, s), 2.20-2.27 (1H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.98-4.10 (1H, m), 4.36 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).
【１０１１】
実施例９３
2-{[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]キノリン-4-オン塩酸塩の製造
【１０１２】
【化２８９】
0005490030.tif 000290
【１０１３】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および (3R)-ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(133 mg, 0.666 mmol)から題記化合物(190 mg, 75%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.45-2.00 (3H, br), 2.00-2.15 (1H, br), 2.75-3.30 (4H, br), 3.65-3.85 (0.5H, br), 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.40-4.75 (0.5H, br),5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.10-8.30 (5H, br), 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【１０１４】
実施例９４
3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピぺリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０１５】
【化２９０】
0005490030.tif 000291
【１０１６】
実施例６７と同様の方法により、参考例７の化合物 (150 mg, 0.38 mmol)および1-(2-N’-メチルアミノエチル)ピペリジン (108 mg, 0.76 mmol)から題記化合物(154 mg, 73%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.25-1.45 (1H, m), 1.60-1.90 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, br), 3.11 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.40-3.65 (2H, br), 3.80-3.90 (5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (3H, m), 9.75-9.90 (1H, br).
【１０１７】
実施例９５
3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０１８】
【化２９１】
0005490030.tif 000292
【１０１９】
実施例６７と同様の方法により、参考例７の化合物 (150 mg, 0.38 mmol)および1-(2-N’-メチルアミノエチル)ピロリジン (98 mg, 0.76 mmol)から題記化合物(153 mg, 74%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.75-2.10 (4H, m), 2.90-3.15 (5H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.50-3.80 (2H, br), 3.83-3.90 (5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 10.35-10.65 (1H, br).
【１０２０】
実施例９６
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[(2S)-ピぺリジン-2-イルメチル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０２１】
【化２９２】
0005490030.tif 000293
【１０２２】
実施例７３と同様の方法により、参考例７の化合物 (107 mg, 0.27 mmol)および(S)-2-(Boc-アミノメチル)ピペリジン (58 mg, 0.27 mmol)から題記化合物(80 mg, 57%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.35-1.90 (6H, m), 3.00-3.40 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.70-4.90 (1H, br), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.95-8.19 (6H, m).
【１０２３】
実施例９７
3-メトキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０２４】
【化２９３】
0005490030.tif 000294
【１０２５】
実施例６１の化合物 (150 mg, 0.32 mmol)とアセトン(0.2 mL)のメタノール (5 mL)-DMF (5 mL)混合溶液に水素化シアノほう素ナトリウム (20 mg, 0.32 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル）により精製し、得られた白色固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(69 mg, 45%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.09 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.83-2.89 (3H, m), 3.57 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.16 (3H, s), 5.87 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.91 (1H,dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (3H, m).
【１０２６】
実施例９８
3-メトキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロピル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニ
ルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０２７】
【化２９４】
0005490030.tif 000295
【１０２８】
実施例９７と同様の方法により、実施例６２の化合物 (190 mg, 0.38 mmol)から題記化合物(9 mg, 5%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.08 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.75-1.88 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.76-2.85 (1H, m), 3.58 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 5.87 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.65-7.68 (1H, m), 7.80 (1H, br t), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
【１０２９】
実施例９９
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピペリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０３０】
【化２９５】
0005490030.tif 000296
【１０３１】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および3-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(143 mg, 0.666 mmol)から題記化合物(190 mg, 75%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.15-1.35 (1H, br), 1.50-1.90 (3H, br), 1.95-2.15 (1H, br), 2.64 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.78 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.15-3.45 (4H, br),4.01 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.41 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.16-8.19 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.55-8.85 (2H, br).
【１０３２】
実施例１００
N-[(1-アミノシクロヘキシル)メチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０３３】
【化２９６】
0005490030.tif 000297
【１０３４】
実施例７３と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および[1-(アミノメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル(147 mg, 0.644 mmol)から題記化合物(80.0 mg, 30%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.25-1.70 (10H, br), 3.61 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.34 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.31-7.42 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.80-8.00 (3H, br), 8.16-8.22 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【１０３５】
実施例１０１
N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メチル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０３６】
【化２９７】
0005490030.tif 000298
【１０３７】
実施例７９と同様の方法により、実施例８１の化合物 (200 mg, 0.399 mmol)および2-ブロモエタノール(24.2 μL, 0.341 mmol)から題記化合物(47.1 mg, 39%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.20-1.75 (6H, br), 2.20-3.10 (5H, br), 3.40-3.65 (4H, br), 3.98-4.05 (3H, br), 4.15-4.50 (4H, br), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.00-8.20 (3H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【１０３８】
実施例１０２
N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]メチル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキ
サミドの製造
【１０３９】
【化２９８】
0005490030.tif 000299
【１０４０】
実施例７９と同様の方法により、実施例９９の化合物 (160 mg, 0.306 mmol)および2-ブロモエタノール(65.0 μL, 0.918 mmol)から題記化合物(85.2 mg, 50%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.90-1.10 (1H, br), 1.35-1.55 (1H, br), 1.55-1.90 (4H, br), 1.96 (1H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.72 (1H, d, J = 9.9 Hz), 2.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.15-3.30 (2H, br), 3.45-3.51 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.30-4.34 (4H, m), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【１０４１】
実施例１０３
N-(2-アミノエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０４２】
【化２９９】
0005490030.tif 000300
【１０４３】
参考例７の化合物(300 mg, 0.760 mmol)、1-Boc-アミノ-2-メチルアミノエタン塩酸塩 (321 mg, 1.52 mmol)、トリエチルアミン(154 mg, 1.52 mmol)およびHOBt (206 mg, 1.52mmol)のDMF (10 mL)溶液に氷冷下WSCD (290 mg, 1.52 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=2/1）により精製し、{2-[{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert-ブチル(230 mg)を無色油状物として得た。
得られた{2-[{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert-ブチル (230 mg) と4規定塩化水素酢酸エチル溶液(8 mL)の酢酸エチル(15 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより題記化合物(178 mg, 48%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.00-3.10 (5H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.89 (3H, s),5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.80-7.98 (4H, m), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz).
【１０４４】
実施例１０４
N-(3-アミノプロピル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０４５】
【化３００】
0005490030.tif 000301
【１０４６】
参考例７の化合物(300 mg, 0.760 mmol)、1-Boc-アミノ-3-メチルアミノプロパン(286 mg, 1.52 mmol)およびHOBt (206 mg, 1.52 mmol)のDMF (10 mL)溶液に氷冷下WSCD (290 mg, 1.52 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=2/1）により精製し、{3-[{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸tert-ブチル(230 mg)を白色非晶性固体として得た。
得られた{3-[{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸tert-ブチル (230 mg) と4規定塩化水素酢酸エチル溶液(8 mL)の酢酸エチル(15 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより題記化合物(216 mg, 54%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.80-2.00 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, br), 3.06 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.89 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48-7.67 (4H, m), 7.75-7.79 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17-8.19 (2H, m).
【１０４７】
実施例１０５
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０４８】
【化３０１】
0005490030.tif 000302
【１０４９】
実施例７３と同様の方法により、参考例７の化合物 (300 mg, 0.760 mmol)および4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(305 mg, 1.52 mmol)から題記化合物(222 mg, 57%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.70-1.95 (2H, m), 2.05 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.04 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.29 (2H, d, J = 14.7 Hz), 4.03-4.12 (4H, m), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.70-8.85 (2H, br).
【１０５０】
実施例１０６
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０５１】
【化３０２】
0005490030.tif 000303
【１０５２】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (1.50 g, 3.80 mmol)およびN-メチル-2-アミノエタノール(428 mg, 5.70 mmol)から題記化合物(1.16 g, 68%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：3.00-3.10 (1H, br), 3.21 (3H, s), 3.65-3.80 (2H, br),3.80-4.00 (2H, br), 4.04 (3H, s), 5.86 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.53-7.59 (2H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
【１０５３】
実施例１０７
N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル]メチル}-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０５４】
【化３０３】
0005490030.tif 000304
【１０５５】
実施例１０１と同様の方法により、実施例７４の化合物 (100 mg, 0.19 mmol)から題記化合物(29 mg, 29%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.20-1.50 (3H, m), 1.50-1.80 (3H, m), 2.27 (1H, t, J = 9.5 Hz), 2.35-2.60 (3H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 2.95 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.45-3.60 (4H, m), 4.44 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz),7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, t, J = 4.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz).
【１０５６】
実施例１０８
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０５７】
【化３０４】
0005490030.tif 000305
【１０５８】
実施例１０１と同様の方法により、実施例１０５の化合物 (150 mg, 0.29 mmol)から題記化合物(41 mg, 27%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.55-1.75 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.18 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.37-2.44 (2H, m), 2.77 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.46-3.52 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.71-7.80 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m).
【１０５９】
実施例１０９
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０６０】
【化３０５】
0005490030.tif 000306
【１０６１】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)および3-アミノ-2,2-ジメチルプロパノール(66.4 mg, 0.644 mmol)から題記化合物(190 mg, 62%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.88 (6H, s), 3.22-3.24 (4H, m), 4.02 (3H, s), 4.34(3H, s), 4.78 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.10-8.19 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【１０６２】
実施例１１０
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０６３】
【化３０６】
0005490030.tif 000307
【１０６４】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (300 mg, 0.76 mmol)および3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール (118 mg, 1.14 mmol)から題記化合物(251 mg, 69%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：0.89 (6H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 4.04 (3H, s), 4.99 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J =7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.29 (1H, t, J = 5.7 Hz).
【１０６５】
実施例１１１
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩
酸塩の製造
【１０６６】
【化３０７】
0005490030.tif 000308
【１０６７】
実施例７９の化合物 (150 mg, 0.290 mmol)の酢酸エチル(4 mL)／エタノール(6 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(80.0 μL)を加えた。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(72 mg, 45%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.88-2.20 (4H, br), 3.05-3.65 (6H, br), 3.74-3.82 (2H, br), 3.90-4.15 (4H, br), 4.28 (3H, s), 5.30-5.45 (1H, m), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.09-8.19 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.75-10.10 (1H, br).
【１０６８】
実施例１１２
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０６９】
【化３０８】
0005490030.tif 000309
【１０７０】
実施例３０と同様の方法により、参考例７の化合物 (330 mg, 0.65 mmol)およびN,N-ジエチル-N’-メチルエチレンジアミン (149 mg, 1.14 mmol)から題記化合物(289 mg, 82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.20-1.40 (6H, br), 3.10-3.40 (6H, m), 3.58 (3H, s), 3.84-3.90 (5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.60-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 10.35-10.60 (1H, br).
【１０７１】
実施例１１３
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[(2R)-ピペリジン-2-イルメチル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０７２】
【化３０９】
0005490030.tif 000310
【１０７３】
実施例７３と同様の方法により、参考例７の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)および(R)-2-アミノメチル-1-N-Boc-ピペリジン (163 mg, 0.76 mmol)から題記化合物(166 mg, 60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.40-1.95 (6H, m), 2.75-3.00 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.49-3.57 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.77 (1H,t, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.27 (1H, t,J = 6.0 Hz), 8.70-8.90 (2H, m).
【１０７４】
実施例１１４
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０７５】
【化３１０】
0005490030.tif 000311
【１０７６】
実施例７３と同様の方法により、参考例７の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)および1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール (68 mg, 0.76 mmol)から題記化合物(108 mg, 47%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.16 (6H, s), 3.31 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.77 (1H,s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67(3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, t, J = 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz).
【１０７７】
実施例１１５
3-メトキシ-N-メチル-N-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０７８】
【化３１１】
0005490030.tif 000312
【１０７９】
実施例１０３の化合物 (130 mg, 0.27 mmol)、アセトン(155 mg, 2.67 mmol)および酢酸 (0.1mL)のTHF (5 mL)溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (113 mg, 0.54 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル）により精製し、無色油状物(0.09 g)を得た。得られた無色油状物の酢酸エチル(5 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(0.1 mL)を加えた。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(73.0 mg, 52%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.15-1.35 (6H, br), 3.05-3.25 (5H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.76 (2H, br t, J = 6.6 Hz), 3.90(3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J =7.2, 1.2 Hz), 7.60-7.67 (2H,m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.50-8.80 (2H, br).
【１０８０】
実施例１１６
3-メトキシ-N-メチル-N-{3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロピル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０８１】
【化３１２】
0005490030.tif 000313
【１０８２】
実施例１１５と同様の方法により、実施例１０４の化合物 (150 mg, 0.30 mmol)から題記化合物(118 mg, 73%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.10-1.35 (6H, br), 1.85-2.05 (2H, br), 2.70-3.00 (2H, br), 3.07 (3H, s), 3.20-3.40 (1H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.2,1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.65-8.80 (2H, br).
【１０８３】
実施例１１７
N-{2-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１０８４】
【化３１３】
0005490030.tif 000314
【１０８５】
実施例１０６の化合物 (1.0 g, 2.21 mmol)とトリエチルアミン(269 mg, 2.66 mmol)のジクロロメタン (20 mL)溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル (279 mg, 2.44 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮しN-(2-クロロエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド (1.01 g)を白色非晶性固体として得た。
得られたN-(2-クロロエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド (200 mg, 0.43 mmol)、N-エチルアミノエタノール(228 mg, 2.55 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(330 mg, 2.55 mmol)およびよう化ナトリウム(64 mg, 0.43 mmol)の1-ブタノール(5 mL)溶液を110℃で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=20/1）により精製し、N-{2-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド (0.08 g) を白色非晶性固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.00-1.15 (0.75H, br), 1.20-1.35 (2.25H, m), 2.20-2.90 (4H, m), 3.16 (0.75H, s), 3.20 (2.25H, s), 3.50-3.95 (6H, m), 4.02-4.04 (3H, m), 5.85 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.55 (2H, t, J =7.5 Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.09-8.12 (2H, m).
得られた白色非晶性固体の酢酸エチル(5 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(0.1 mL)を加えた。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(7 mg, 5%)を白色粉末として得た。
【１０８６】
実施例１１８
N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０８７】
【化３１４】
0005490030.tif 000315
【１０８８】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol)およびtrans-4-アミノシクロヘキサノール(74.2 mg, 0.644 mmol)から題記化合物(230 mg, 95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.22-1.44 (4H, m), 1.83-1.92 (4H, m), 3.40-3.55 (1H, br), 3.68-3.85 (1H, br), 3.96 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.57 (1H, d, J = 4.2 Hz),5.96 (2H, s), 7.28-7.38 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (2H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【１０８９】
実施例１１９
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０９０】
【化３１５】
0005490030.tif 000316
【１０９１】
実施例２５と同様の方法により、参考例１３の化合物 (1.0 g, 2.52 mmol)および4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(720 mg, 3.78 mmol)から題記化合物(1.17 g, 82%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.55-1.75 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, br d), 2.17 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.65-2.80 (2H, br d), 3.50 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, br), 4.08 (3H, s), 5.53 (2H, br s), 6.85-6.88 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.34 (5H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, dd,J = 8.1, 1.2 Hz).
【１０９２】
実施例１２０
N-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}-N-メチルグリシンエチルエステルの製造
【１０９３】
【化３１６】
0005490030.tif 000317
【１０９４】
実施例２５と同様の方法で、実施例７の化合物 (350 mg, 0.89 mmol)およびサルコシンエチルエステル塩酸塩 (204 mg, 1.33 mmol)から題記化合物(400 mg, 91%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.24-1.35 (3H, m), 3.19 (1.2H, br s), 3.24 (1.8H, s),3.98 (1.2H, br s), 4.08 (1.8H, s), 4.15-4.30 (4H, m), 5.86 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
【１０９５】
実施例１２１
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１０９６】
【化３１７】
0005490030.tif 000318
【１０９７】
実施例４８の化合物(4.10 g, 8.08 mol)、トリフルオロ酢酸(34 mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(6.6 mL)の混合物を室温で5時間、80℃で2.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出後、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/2)により精製し、題記化合物(1.50 g, 48%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.70-1.10 (6H, br), 2.20-2.70 (6H, br), 3.05 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, br), 3.91 (3H, s), 7.21-7.26 (1H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 11.75 (1H, s).
【１０９８】
実施例１２２
[2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル](メチル)カルバモイル}-3-メトキシ-4-オキソチエノ[3,2-c]キノリン-5(4H)-イル]酢酸の製造
【１０９９】
【化３１８】
0005490030.tif 000319
【１１００】
実施例５３の化合物(670 mg, 1.41 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)のエタノール(7.0 mL)溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣にTHFを加え、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、題記化合物(580 mg, 92%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.10-1.35 (6H, br), 2.70-3.30 (9H, m), 3.70-3.85 (2H, br), 3.91 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz).
【１１０１】
実施例１２３
酢酸 2-[4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
【１１０２】
【化３１９】
0005490030.tif 000320
【１１０３】
実施例７７の化合物 (200 mg, 0.423 mmol)、トリエチルアミン (122 μL, 0.880 mmol)およびTHF(10 mL)の混合物中に塩化アセトキシアセチル(47.3 μL, 0.440 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-THFから再結晶し、題記化合物(171 mg, 75%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.35-1.70 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.08 (3H, s),2.80-3.00 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.25 (2H, m), 4.31 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d,J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【１１０４】
実施例１２４
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１１０５】
【化３２０】
0005490030.tif 000321
【１１０６】
１）実施例１２３の化合物 (125 mg, 0.218 mmol)と8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)のTHF(2 mL)-エタノール(7 mL)混合溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、6規定塩酸(1.5 mL)で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-THFから再結晶し、題記化合物(59.2 mg, 51%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.35-1.65 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.30 (4H, m), 4.31 (3H, s), 4.51 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.95 (1H, d,J = 8.4 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).
２）この白色粉末をエタノール-水から再結晶し、題記化合物を白色結晶として得た。
融点：２２４℃
【１１０７】
実施例１２５
4-({[3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの製造
【１１０８】
【化３２１】
0005490030.tif 000322
【１１０９】
実施例２５と同様の方法により、参考例３５の化合物 (290 mg, 0.818 mmol)および4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(212 mg, 1.06 mmol)から題記化合物(315 mg, 72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.29-1.51 (11H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.86-3.05 (2H, m), 3.77-3.90 (5H, m), 3.92-4.04 (4H, m), 5.62 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.66 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.7 Hz).
【１１１０】
実施例１２６
3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド  塩酸塩の製造
【１１１１】
【化３２２】
0005490030.tif 000323
【１１１２】
実施例１２５の化合物(300 mg, 0.559 mmol)および酢酸エチル(4 mL)の混合物中に、4規定塩化水素酢酸エチル溶液(4 mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄することで題記化合物(240 mg, 91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.61-1.84 (2H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.92-3.12 (2H, m), 3.20-3.32 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.94-4.15 (4H, m), 5.62 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.68-7.81 (2H, m), 8.04-8.19 (2H,m), 8.64 (1H, br s), 8.87 (1H, br s).
【１１１３】
実施例１２７
酢酸2-[4-({[3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
【１１１４】
【化３２３】
0005490030.tif 000324
【１１１５】
実施例１２３と同様の方法により、実施例１２６の化合物 (225 mg, 0.476 mmol) および塩化アセトキシアセチル (61.4 μL, 0.571 mmol)から題記化合物(210 mg, 82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.26-1.64 (2H, m), 1.78-1.97 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.79-2.97 (1H, m), 3.09-3.25 (1H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.95-4.20 (5H, m), 4.79 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.68 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
【１１１６】
実施例１２８
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１１７】
【化３２４】
0005490030.tif 000325
【１１１８】
実施例１２４と同様の方法により、実施例１２７の化合物(200 mg, 0.373 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)、THF(2.5 mL)およびエタノール(5 mL)から題記化合物(156 mg, 85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.32-1.61 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.82-2.98 (1H, m), 3.04-3.20 (1H, m), 3.57-3.71 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.96-4.25 (7H, m), 4.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.67 (3H,m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m).
【１１１９】
実施例１２９
4-({[6-エチル-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
【１１２０】
【化３２５】
0005490030.tif 000326
【１１２１】
実施例２５と同様の方法により、参考例４２の化合物 (100 mg, 0.271 mmol)および4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(70.7 mg, 0.353 mmol)から題記化合物(126 mg, 84%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.51 (11H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.85-3.04 (2H, m), 3.77-3.91 (5H, m), 3.91-4.05 (4H, m), 5.59 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.55-7.67 (3H, m), 7.69-7.79 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m).
【１１２２】
実施例１３０
6-エチル-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【１１２３】
【化３２６】
0005490030.tif 000327
【１１２４】
実施例１２９の化合物(115 mg, 0.209 mmol)と4規定塩化水素酢酸エチル溶液(4 mL)の酢酸エチル(4 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、題記化合物を得た。
【１１２５】
実施例１３１
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１２６】
【化３２７】
0005490030.tif 000328
【１１２７】
実施例１３０の化合物(90.0 mg, 0.185 mmol)、トリエチルアミン (76.9 μL, 0.555 mmol)およびTHF(5 mL)の混合物中に塩化アセトキシアセチル(23.8 μL, 0.221 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体をTHF(1.2 mL)-エタノール(2.5 mL)に溶解後、8規定水酸化ナトリウム水溶液(250 μL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、6規定塩酸(0.5 mL)で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/メタノール=10/0〜9/1)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(61.2mg, 65%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.13-1.23 (3H, m), 1.31-1.59 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.83-2.99 (1H, m), 3.04-3.21 (1H, m), 3.59-3.70(1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-4.26 (7H, m), 4.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.56-7.67 (3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
【１１２８】
実施例１３２
3-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１２９】
【化３２８】
0005490030.tif 000329
【１１３０】
実施例２５と同様の方法により、参考例４４の化合物 (100 mg, 0.271 mmol)および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(31.5 mg, 0.353 mmol)から題記化合物(65.8 mg, 67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.13 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.90 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66 (1H, s), 5.61 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.69-7.79 (1H, m), 7.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.06-8.15 (2H, m).
【１１３１】
実施例１３３
3-エトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【１１３２】
【化３２９】
0005490030.tif 000330
【１１３３】
実施例７３と同様の方法により、参考例４４の化合物 (250 mg, 0.679 mmol)および4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(177 mg, 0.882 mmol)から題記化合物(303 mg, 95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.81 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.94-3.10 (2H, m), 3.21-3.32 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97-4.14 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.62 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.69-7.81 (2H, m), 8.04-8.17 (2H, m), 8.85 (2H, br s).
【１１３４】
実施例１３４
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１３５】
【化３３０】
0005490030.tif 000331
【１１３６】
実施例２５と同様の方法により、参考例３５の化合物 (200 mg, 0.564 mmol)および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(65.4 mg, 0.734 mmol)から題記化合物(201 mg, 84%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.13 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.65 (1H, s), 5.62 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 7.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.06-8.15 (2H, m).
【１１３７】
実施例１３５
3-メトキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1-ピリジン-4-イルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１３８】
【化３３１】
0005490030.tif 000332
【１１３９】
実施例２５と同様の方法により、参考例３５の化合物 (500 mg, 1.41 mmol)および1-ピリジン-4-イルピペリジン-4-アミン(388 mg, 1.55 mmol)から題記化合物(656 mg, 91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.48-1.65 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.98-3.14 (2H, m), 3.77-3.90 (5H, m), 3.98 (3H, s), 4.01-4.15 (1H, m), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.68 (3H, m), 7.70-7.78 (1H,m), 8.05-8.20 (4H, m).
【１１４０】
実施例１３６
3-エトキシ-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１４１】
【化３３２】
0005490030.tif 000333
【１１４２】
実施例１３３の化合物 (200 mg, 0.423 mmol)、トリエチルアミン (122 μL, 0.880 mmol)およびTHF(10 mL)の混合物中に塩化アセトキシアセチル(47.3 μL, 0.440 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノール(7 mL)およびTHF(2mL)に溶解後、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、6規定塩酸(1.5 mL)で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(102 mg, 65%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.57 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 3.03-3.19 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.95-4.13 (3H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50 (1H, t, J =5.4 Hz), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.55-7.78 (4H, m), 8.06-8.14 (2H, m).
【１１４３】
実施例１３７
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１４４】
【化３３３】
0005490030.tif 000334
【１１４５】
実施例２５と同様の方法により、参考例４６の化合物 (100 mg, 0.262 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(61.1 mg, 0.314 mmol)およびトリエチルアミン(43.5 μL, 0.314 mmol)から題記化合物(45.2 mg, 33%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.53 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.77-2.92 (1H, m), 3.00-3.17 (1H,m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.95-4.13 (3H, m), 4.25 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.62 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.55-7.67 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.05-8.16 (2H, m).
【１１４６】
実施例１３８
3-エトキシ-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１４７】
【化３３４】
0005490030.tif 000335
【１１４８】
実施例７９と同様の方法により、実施例１３３の化合物 (135 mg, 0.277 mmol)および2-ブロモエタノール(58.9 μL, 0.832 mmol)から題記化合物(78.5 mg, 57%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.67-2.81 (2H, m), 3.48 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.70-3.83 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.29-4.41(3H, m), 5.61 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.56-7.68 (3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
【１１４９】
実施例１３９
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１５０】
【化３３５】
0005490030.tif 000336
【１１５１】
１）参考例４８の化合物 (74.0 mg, 0.194 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(49.1 mg, 0.252 mmol)、HOBt (39.2 mg, 0.290 mmol)およびトリエチルアミン(34.9 μL, 0.252 mmol)のDMF (3 mL)溶液に、氷冷下WSCD (55.6 mg, 0.290 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(61.2 mg, 60%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.13-1.29 (6H, m), 1.32-1.56 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.94 (1H, m), 3.04-3.19 (1H, m), 3.59-3.72(1H, m), 3.90 (3H, s), 3.95-4.14 (3H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.56-7.65 (2H, m),7.66-7.77 (2H, m), 8.07-8.14 (2H, m).
２）この白色結晶をエタノール-水から再結晶し、題記化合物を白色結晶として得た。
融点：２０４℃
【１１５２】
実施例１４０
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１５３】
【化３３６】
0005490030.tif 000337
【１１５４】
１）参考例５０の化合物 (70.0 mg, 0.166 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(42.0 mg, 0.216 mmol)、HOBt (33.6 mg, 0.249 mmol)およびトリエチルアミン(29.9 μL, 0.216 mmol)のDMF (3 mL)溶液に、氷冷下WSCD (55.6 mg, 0.290 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(51.3 mg, 55%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.22-1.50 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.74-2.91 (1H, m), 3.01-3.16 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.95-4.13 (3H, m), 4.20-4.32 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.06 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.65 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.57-7.66 (2H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).
２）この白色粉末をエタノール-水から再結晶し、題記化合物を白色結晶として得た。
融点：１３２℃
【１１５５】
実施例１４１
3-エトキシ-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-6-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１５６】
【化３３７】
0005490030.tif 000338
【１１５７】
参考例５７の化合物 (200 mg, 0.504 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(128 mg, 0.656 mmol)、HOBt (102 mg, 0.757 mmol)およびトリエチルアミン(90.8 μL, 0.656 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、氷冷下WSCD (145 mg, 0.757 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体をTHF-酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(224 mg, 83%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.66 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.81-2.95 (1H, m), 3.04-3.18 (1H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.96-4.14 (3H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.55 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.56-7.77 (4H, m), 8.08-8.14 (2H, m).
【１１５８】
実施例１４２
6-エチル-3-(2-フルオロエトキシ)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１５９】
【化３３８】
0005490030.tif 000339
【１１６０】
参考例５９の化合物 (202 mg, 0.504 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(128 mg, 0.656 mmol)、HOBt (102 mg, 0.757 mmol)およびトリエチルアミン(90.8 μL, 0.656 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、氷冷下WSCD (145 mg, 0.757 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体をTHF-酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(219 mg, 80%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26-1.48 (2H, m), 1.87 (2H, s), 2.59 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.76-2.91 (1H, m), 3.01-3.17 (1H, m), 3.57-3.73 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.97-4.13 (3H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.45-4.81 (5H, m), 5.59 (2H, s), 6.49-6.56 (1H, m), 7.55-7.66 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m).
【１１６１】
実施例１４３
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１６２】
【化３３９】
0005490030.tif 000340
【１１６３】
１）参考例６１の化合物 (230 mg, 0.527 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(133 mg, 0.685 mmol)、HOBt (107 mg, 0.791 mmol)およびトリエチルアミン(95.0 μL, 0.685 mmol)のDMF (4 mL)溶液に、氷冷下WSCD (152 mg, 0.791 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン=1/3〜1/0)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(146 mg, 48%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.13-1.49 (5H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.76-2.88 (1H, m), 3.02-3.15 (1H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.96-4.16 (3H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.3 Hz), 5.63 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 8.08-8.14 (2H, m). 
２）この白色結晶をエタノール-水から再結晶し、題記化合物を白色結晶として得た。
融点：１５９℃
【１１６４】
実施例１４４
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１１６５】
【化３４０】
0005490030.tif 000341
【１１６６】
実施例２５と同様の方法により、参考例６６の化合物 (150 mg, 0.377 mmol) およびN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン (79.3 μL, 0.490 mmol)から題記化合物(54.0 mg, 28%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.74-1.05 (6H, m), 1.67-1.85 (4H, m), 2.19-2.65 (10H, m), 3.03 (3H, s), 3.40-3.56 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.65 (2H, s), 7.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m).
【１１６７】
実施例１４５
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１６８】
【化３４１】
0005490030.tif 000342
【１１６９】
参考例７０の化合物(2.50 g, 6.51 mmol)、6規定塩酸 (15 mL)およびDMF (15mL)の混合物を還流条件下で15時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水 (20 mL)を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、題記化合物(568 mg,24%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.70-1.05 (6H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 2.25-2.65 (6H, m), 3.01 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.54 (1H, s), 11.41 (1H, s).
【１１７０】
実施例１４６
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１７１】
【化３４２】
0005490030.tif 000343
【１１７２】
実施例１４５の化合物 (300 mg, 0.821 mmol)、臭化フェナシル (196 mg, 0.985 mmol)、炭酸カリウム (272 mg, 1.97 mmol)、およびDMF (5 mL)の混合物を60℃で15時間撹拌した。冷却後、混合物を水 (10 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/ヘキサン = 1/9から10/0)により精製し、題記化合物(51.2 mg, 13%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.70-1.05 (6H, m), 1.15-1.20 (3H, m), 2.25-2.65 (9H, m), 3.02 (3H, br s), 3.40-3.55 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.66 (2H, s), 6.80-6.81 (1H, m), 7.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.10-8.13 (2H,m).
【１１７３】
実施例１４７
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１７４】
【化３４３】
0005490030.tif 000344
【１１７５】
実施例１４５と同様の方法により、参考例７４の化合物 (220 mg, 0.55 mmol)から題記化合物(60 mg, 29%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.80-1.10 (6H, m), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.17 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.48-2.73 (6H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 (2H, br s), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 12.31 (1H, br s).
【１１７６】
実施例１４８
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-エトキシ-N,6,7-トリメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１７７】
【化３４４】
0005490030.tif 000345
【１１７８】
実施例１４６と同様の方法で、実施例１４７の化合物 (60 mg, 0.16 mmol)および臭化フェナシル (196 mg, 0.985 mmol)から題記化合物 (10 mg, 12%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：0.80-1.15 (6H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21-2.80 (12H, m), 3.16 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 4.22 (2H, q, J= 7.1 Hz), 5.67 (2H, s), 7.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.08 (2H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
【１１７９】
実施例１４９
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１８０】
【化３４５】
0005490030.tif 000346
【１１８１】
実施例２５と同様の方法により、参考例７８の化合物 (200 mg, 0.560 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(142 mg, 0.727 mmol)およびトリエチルアミン(101 μL, 0.727 mmol)から題記化合物(224 mg, 80%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.38-1.66 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.26-2.35 (3H, m), 2.78-2.94 (1H, m), 3.03-3.18 (1H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.94-4.14 (6H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.68 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.56-7.69 (3H, m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.07-8.16 (2H, m).
【１１８２】
実施例１５０
3-エトキシ-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-6-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【１１８３】
【化３４６】
0005490030.tif 000347
【１１８４】
実施例２５と同様の方法により、参考例７９の化合物 (200 mg, 0.538 mmol)、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソエタノール  塩酸塩(142 mg, 0.727 mmol)およびトリエチルアミン(101 μL, 0.727 mmol)から題記化合物(178 mg, 65%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37-1.61 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.76-2.91 (1H, m), 3.02-3.18 (1H, m), 3.59-3.73 (1H, m), 3.95-4.13 (3H, m), 4.21-4.33 (3H, m), 4.51 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.68 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.57-7.70 (3H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.07-8.17 (2H, m).
【１１８５】
実施例１５１
3-メトキシ-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-
オンの製造
【１１８６】
【化３４７】
0005490030.tif 000348
【１１８７】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 357 (M+H).
【１１８８】
実施例１５２
2-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１１８９】
【化３４８】
0005490030.tif 000349
【１１９０】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と2,6-ジメチルモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 387 (M+H).
【１１９１】
実施例１５３
2-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１１９２】
【化３４９】
0005490030.tif 000350
【１１９３】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と4-ベンジルピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 447 (M+H).
【１１９４】
実施例１５４
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１１９５】
【化３５０】
0005490030.tif 000351
【１１９６】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 467 (M+H).
【１１９７】
実施例１５５
3-メトキシ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１１９８】
【化３５１】
0005490030.tif 000352
【１１９９】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物と2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)エタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 405 (M+H).
【１２００】
実施例１５６
3-メトキシ-5-メチル-2-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１２０１】
【化３５２】
0005490030.tif 000353
【１２０２】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物とデカヒドロイソキノリンから表題化合物を得た。
LC/MS 411 (M+H).
【１２０３】
実施例１５７
N-エチル-N-{1-[(3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}アセトアミドの製造
【１２０４】
【化３５３】
0005490030.tif 000354
【１２０５】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物とN-エチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドから表題化合物を得た。
LC/MS 428 (M+H).
【１２０６】
実施例１５８
N-{1-[(3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}アセトアミドの製造
【１２０７】
【化３５４】
0005490030.tif 000355
【１２０８】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物とN-ピロリジン-3-イルアセトアミドから表題化合物を得た。
LC/MS 400 (M+H).
【１２０９】
実施例１５９
N-シクロヘキシル-N-エチル-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２１０】
【化３５５】
0005490030.tif 000356
【１２１１】
実施例１と同様の方法で、参考例８４の化合物とN-エチルシクロヘキサンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 399 (M+H).
【１２１２】
実施例１６０
N-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２１３】
【化３５６】
0005490030.tif 000357
【１２１４】
参考例８４の化合物のDMF (0.10 M, 0.601 mL, 60μmol) 溶液を DMF (0.200 mL) に希釈し、3,3-ジフェニルプロパン-1-アミンのDMF (1.0 M, 0.062 mL, 62 μmol) 溶液およびHOBtとWSCDの1:1混合物のDMF (0.50 M, 0.134 mL, 67 μmol) 溶液を加えた。得られた混合物を室温で16時間振とうした。反応混合物にジクロロメタン (2 mL) および水 (1 mL) を加え2.5時間振とう後に炭酸水素ナトリウム (7 mg) を加え振盪した。有機層をテフロン（登録商標）製フィルターでろ過して水層と分離、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して表題化合物 (21.9 mg, 76%) を得た。
LC/MS 483 (M+H).
【１２１５】
実施例１６１
5-ブチル-N-シクロプロピル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２１６】
【化３５７】
0005490030.tif 000358
【１２１７】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物とシクロプロパンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 371 (M+H).
【１２１８】
実施例１６２
N-ベンジル-5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２１９】
【化３５８】
0005490030.tif 000359
【１２２０】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 421 (M+H).
【１２２１】
実施例１６３
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２２２】
【化３５９】
0005490030.tif 000360
【１２２３】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 465 (M+H).
【１２２４】
実施例１６４
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(3-フェニルプロピル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２２５】
【化３６０】
0005490030.tif 000361
【１２２６】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と3-フェニルプロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 449 (M+H).
【１２２７】
実施例１６５
5-ブチル-3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２２８】
【化３６１】
0005490030.tif 000362
【１２２９】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と2-メトキシエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 389 (M+H).
【１２３０】
実施例１６６
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２３１】
【化３６２】
0005490030.tif 000363
【１２３２】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 415 (M+H).
【１２３３】
実施例１６７
5-ブチル-N-(1-エチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２３４】
【化３６３】
0005490030.tif 000364
【１２３５】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物とペンタン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 401 (M+H).
【１２３６】
実施例１６８
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-プロパ-2-イン-1-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２３７】
【化３６４】
0005490030.tif 000365
【１２３８】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物とプロパ-2-イン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 369 (M+H).
【１２３９】
実施例１６９
5-ブチル-N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２４０】
【化３６５】
0005490030.tif 000366
【１２４１】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 495 (M+H).
【１２４２】
実施例１７０
5-ブチル-3-メトキシ-N-[3-(1-メチルエトキシ)プロピル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２４３】
【化３６６】
0005490030.tif 000367
【１２４４】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と3-(1-メチルエトキシ)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 431 (M+H).
【１２４５】
実施例１７１
5-ブチル-N-(フラン-2-イルメチル)-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２４６】
【化３６７】
0005490030.tif 000368
【１２４７】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-フラン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 411 (M+H).
【１２４８】
実施例１７２
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２４９】
【化３６８】
0005490030.tif 000369
【１２５０】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンから表題化合物を得た。
LC/MS 456 (M+H).
【１２５１】
実施例１７３
5-ブチル-3-メトキシ-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１２５２】
【化３６９】
0005490030.tif 000370
【１２５３】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。LC/MS 399 (M+H).
【１２５４】
実施例１７４
5-ブチル-2-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]-3-メトキシチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１２５５】
【化３７０】
0005490030.tif 000371
【１２５６】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と2,6-ジメチルモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 429 (M+H).
【１２５７】
実施例１７５
2-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-ブチル-3-メトキシチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１２５８】
【化３７１】
0005490030.tif 000372
【１２５９】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と4-ベンジルピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 489 (M+H).
【１２６０】
実施例１７６
5-ブチル-N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２６１】
【化３７２】
0005490030.tif 000373
【１２６２】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 509 (M+H).
【１２６３】
実施例１７７
5-ブチル-3-メトキシ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２６４】
【化３７３】
0005490030.tif 000374
【１２６５】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物と2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)エタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 447 (M+H).
【１２６６】
実施例１７８
5-ブチル-3-メトキシ-2-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１２６７】
【化３７４】
0005490030.tif 000375
【１２６８】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物とデカヒドロイソキノリンから表題化合物を得た。
LC/MS 453 (M+H).
【１２６９】
実施例１７９
N-{1-[(5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}-N-エチルアセトアミドの製造
【１２７０】
【化３７５】
0005490030.tif 000376
【１２７１】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物とN-エチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドから表題化合物を得た。
LC/MS 470 (M+H).
【１２７２】
実施例１８０
N-{1-[(5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル)カルボニル]ピロリジン-3-イル}アセトアミドの製造
【１２７３】
【化３７６】
0005490030.tif 000377
【１２７４】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物とN-ピロリジン-3-イルアセトアミドから表題化合物を得た。
LC/MS 442 (M+H).
【１２７５】
実施例１８１
5-ブチル-N-シクロヘキシル-N-エチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２７６】
【化３７７】
0005490030.tif 000378
【１２７７】
実施例１と同様の方法で、参考例１０３の化合物とN-エチルシクロヘキサンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 441 (M+H).
【１２７８】
実施例１８２
5-ブチル-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１２７９】
【化３７８】
0005490030.tif 000379
【１２８０】
実施例１６０と同様の方法で、参考例１０３の化合物と3,3-ジフェニルプロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 525 (M+H).
【１２８１】
実施例１８３
N-ベンジル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１２８２】
【化３７９】
0005490030.tif 000380
【１２８３】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 456 (M+H).
【１２８４】
実施例１８４
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１２８５】
【化３８０】
0005490030.tif 000381
【１２８６】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 500 (M+H).
【１２８７】
実施例１８５
3-メトキシ-4-オキソ-N-(3-フェニルプロピル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１２８８】
【化３８１】
0005490030.tif 000382
【１２８９】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と3-フェニルプロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 484 (M+H).
【１２９０】
実施例１８６
3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１２９１】
【化３８２】
0005490030.tif 000383
【１２９２】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と2-メトキシエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 424 (M+H).
【１２９３】
実施例１８７
3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１２９４】
【化３８３】
0005490030.tif 000384
【１２９５】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 450 (M+H).
【１２９６】
実施例１８８
N-(1-エチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１２９７】
【化３８４】
0005490030.tif 000385
【１２９８】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物とペンタン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 436 (M+H).
【１２９９】
実施例１８９
N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３００】
【化３８５】
0005490030.tif 000386
【１３０１】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物とシクロヘキサンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 448 (M+H).
【１３０２】
実施例１９０
3-メトキシ-4-オキソ-N-プロパ-2-イン-1-イル-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３０３】
【化３８６】
0005490030.tif 000387
【１３０４】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物とプロパ-2-イン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 404 (M+H).
【１３０５】
実施例１９１
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３０６】
【化３８７】
0005490030.tif 000388
【１３０７】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 530 (M+H).
【１３０８】
実施例１９２
3-メトキシ-N-[3-(1-メチルエトキシ)プロピル]-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３０９】
【化３８８】
0005490030.tif 000389
【１３１０】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と3-(1-メチルエトキシ)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 466 (M+H).
【１３１１】
実施例１９３
3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３１２】
【化３８９】
0005490030.tif 000390
【１３１３】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と3-アミノアゼパン-2-オンから表題化合物を得た。
LC/MS 477 (M+H).
【１３１４】
実施例１９４
3-メトキシ-4-オキソ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３１５】
【化３９０】
0005490030.tif 000391
【１３１６】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンから表題化合物を得た。
LC/MS 491 (M+H).
【１３１７】
実施例１９５
3-メトキシ-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３１８】
【化３９１】
0005490030.tif 000392
【１３１９】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 434 (M+H).
【１３２０】
実施例１９６
2-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３２１】
【化３９２】
0005490030.tif 000393
【１３２２】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と2,6-ジメチルモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 464 (M+H).
【１３２３】
実施例１９７
2-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３２４】
【化３９３】
0005490030.tif 000394
【１３２５】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と4-ベンジルピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 524 (M+H).
【１３２６】
実施例１９８
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３２７】
【化３９４】
0005490030.tif 000395
【１３２８】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 544 (M+H).
【１３２９】
実施例１９９
3-メトキシ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３３０】
【化３９５】
0005490030.tif 000396
【１３３１】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物と2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)エタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 482 (M+H).
【１３３２】
実施例２００
3-メトキシ-2-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３３３】
【化３９６】
0005490030.tif 000397
【１３３４】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物とデカヒドロイソキノリンから表題化合物を得た。
LC/MS 488 (M+H).
【１３３５】
実施例２０１
N-エチル-N-(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３３６】
【化３９７】
0005490030.tif 000398
【１３３７】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物とN-エチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドから表題化合物を得た。
LC/MS 505 (M+H).
【１３３８】
実施例２０２
N-(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩の製
造
【１３３９】
【化３９８】
0005490030.tif 000399
【１３４０】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物とN-ピロリジン-3-イルアセトアミドから表題化合物を得た。
LC/MS 477 (M+H).
【１３４１】
実施例２０３
N-シクロヘキシル-N-エチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３４２】
【化３９９】
0005490030.tif 000400
【１３４３】
実施例１と同様の方法で、参考例１９の化合物とN-エチルシクロヘキサンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 476 (M+H).
【１３４４】
実施例２０４
N-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１３４５】
【化４００】
0005490030.tif 000401
【１３４６】
実施例１６０と同様の方法で、参考例１９の化合物と3,3-ジフェニルプロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 560 (M+H).
【１３４７】
実施例２０５
N-ベンジル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３４８】
【化４０１】
0005490030.tif 000402
【１３４９】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 483 (M+H).
【１３５０】
実施例２０６
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３５１】
【化４０２】
0005490030.tif 000403
【１３５２】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 527 (M+H).
【１３５３】
実施例２０７
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(3-フェニルプロピル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３５４】
【化４０３】
0005490030.tif 000404
【１３５５】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と3-フェニルプロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 511 (M+H).
【１３５６】
実施例２０８
3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３５７】
【化４０４】
0005490030.tif 000405
【１３５８】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と2-メトキシエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 451 (M+H).
【１３５９】
実施例２０９
N-(1-エチルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３６０】
【化４０５】
0005490030.tif 000406
【１３６１】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物とペンタン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 463 (M+H).
【１３６２】
実施例２１０
N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３６３】
【化４０６】
0005490030.tif 000407
【１３６４】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物とシクロヘキサンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 475 (M+H).
【１３６５】
実施例２１１
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-プロパ-2-イン-1-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３６６】
【化４０７】
0005490030.tif 000408
【１３６７】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物とプロパ-2-イン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 431 (M+H).
【１３６８】
実施例２１２
3-メトキシ-N-[3-(1-メチルエトキシ)プロピル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３６９】
【化４０８】
0005490030.tif 000409
【１３７０】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と3-(1-メチルエトキシ)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 493 (M+H).
【１３７１】
実施例２１３
3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３７２】
【化４０９】
0005490030.tif 000410
【１３７３】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と3-アミノアゼパン-2-オンから表題化合物を得た。
LC/MS 504 (M+H).
【１３７４】
実施例２１４
N-(フラン-2-イルメチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３７５】
【化４１０】
0005490030.tif 000411
【１３７６】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と1-フラン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 473 (M+H).
【１３７７】
実施例２１５
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３７８】
【化４１１】
0005490030.tif 000412
【１３７９】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンから表題化合物を得た。
LC/MS 518 (M+H).
【１３８０】
実施例２１６
2-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１３８１】
【化４１２】
0005490030.tif 000413
【１３８２】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と2,6-ジメチルモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 491 (M+H).
【１３８３】
実施例２１７
2-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１３８４】
【化４１３】
0005490030.tif 000414
【１３８５】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と4-ベンジルピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 551 (M+H).
【１３８６】
実施例２１８
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３８７】
【化４１４】
0005490030.tif 000415
【１３８８】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 571 (M+H).
【１３８９】
実施例２１９
3-メトキシ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１３９０】
【化４１５】
0005490030.tif 000416
【１３９１】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)エタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 509 (M+H).
【１３９２】
実施例２２０
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１３９３】
【化４１６】
0005490030.tif 000417
【１３９４】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物と1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから表題化合物を得た。
LC/MS 509 (M+H).
【１３９５】
実施例２２１
3-メトキシ-2-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１３９６】
【化４１７】
0005490030.tif 000418
【１３９７】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物とデカヒドロイソキノリンから表題化合物を得た。
LC/MS 515 (M+H).
【１３９８】
実施例２２２
N-(1-{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)アセトアミドの製造
【１３９９】
【化４１８】
0005490030.tif 000419
【１４００】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物とN-ピロリジン-3-イルアセトアミドから表題化合物を得た。
LC/MS 504 (M+H).
【１４０１】
実施例２２３
N-シクロヘキシル-N-エチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１４０２】
【化４１９】
0005490030.tif 000420
【１４０３】
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物とN-エチルシクロヘキサンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 503 (M+H).
【１４０４】
実施例２２４
N-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１４０５】
【化４２０】
0005490030.tif 000421
【１４０６】
実施例１６０と同様の方法で、参考例７の化合物と3,3-ジフェニルプロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 587 (M+H).
【１４０７】
実施例２２５
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４０８】
【化４２１】
0005490030.tif 000422
【１４０９】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 360 (M+H).
【１４１０】
実施例２２６
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４１１】
【化４２２】
0005490030.tif 000423
【１４１２】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-ピリジン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 380 (M+H).
【１４１３】
実施例２２７
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４１４】
【化４２３】
0005490030.tif 000424
【１４１５】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-ピリジン-4-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 380 (M+H).
【１４１６】
実施例２２８
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４１７】
【化４２４】
0005490030.tif 000425
【１４１８】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 386 (M+H).
【１４１９】
実施例２２９
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(2-ピリジン-3-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４２０】
【化４２５】
0005490030.tif 000426
【１４２１】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と2-ピリジン-3-イルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 394 (M+H).
【１４２２】
実施例２３０
3-メトキシ-5-メチル-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４２３】
【化４２６】
0005490030.tif 000427
【１４２４】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 395 (M+H).
【１４２５】
実施例２３１
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４２６】
【化４２７】
0005490030.tif 000428
【１４２７】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 397 (M+H).
【１４２８】
実施例２３２
3-メトキシ-5-メチル-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４２９】
【化４２８】
0005490030.tif 000429
【１４３０】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 400 (M+H).
【１４３１】
実施例２３３
3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４３２】
【化４２９】
0005490030.tif 000430
【１４３３】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と2-ピペリジン-1-イルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 400 (M+H).
【１４３４】
実施例２３４
N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４３５】
【化４３０】
0005490030.tif 000431
【１４３６】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物とN,N-ジエチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 402 (M+H).
【１４３７】
実施例２３５
3-メトキシ-5-メチル-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４３８】
【化４３１】
0005490030.tif 000432
【１４３９】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と3-モルホリン-4-イルプロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 416 (M+H).
【１４４０】
実施例２３６
3-メトキシ-5-メチル-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４４１】
【化４３２】
0005490030.tif 000433
【１４４２】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 429 (M+H).
【１４４３】
実施例２３７
N-[4-(ジエチルアミノ)-1-メチルブチル]-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４４４】
【化４３３】
0005490030.tif 000434
【１４４５】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物とN1,N1-ジエチルペンタン-1,4-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 430 (M+H).
【１４４６】
実施例２３８
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４４７】
【化４３４】
0005490030.tif 000435
【１４４８】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-ベンジルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 448 (M+H).
【１４４９】
実施例２３９
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４５０】
【化４３５】
0005490030.tif 000436
【１４５１】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-ベンジルピペリジン-4-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 462 (M+H).
【１４５２】
実施例２４０
3-メトキシ-N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４５３】
【化４３６】
0005490030.tif 000437
【１４５４】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 386 (M+H).
【１４５５】
実施例２４１
3-メトキシ-5-メチル-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４５６】
【化４３７】
0005490030.tif 000438
【１４５７】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-メチル-1,4-ジアゼパンから表題化合物を得た。
LC/MS 386 (M+H).
【１４５８】
実施例２４２
2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４５９】
【化４３８】
0005490030.tif 000439
【１４６０】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-エチルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 386 (M+H).
【１４６１】
実施例２４３
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４６２】
【化４３９】
0005490030.tif 000440
【１４６３】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 402 (M+H).
【１４６４】
実施例２４４
3-メトキシ-5-メチル-2-{[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４６５】
【化４４０】
0005490030.tif 000441
【１４６６】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-[(2S)-ピロリジン-2-イルメチル]ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 426 (M+H).
【１４６７】
実施例２４５
3-メトキシ-5-メチル-2-[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４６８】
【化４４１】
0005490030.tif 000442
【１４６９】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と4-ピロリジン-1-イルピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 426 (M+H).
【１４７０】
実施例２４６
3-メトキシ-5-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４７１】
【化４４２】
0005490030.tif 000443
【１４７２】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-フェニルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 434 (M+H).
【１４７３】
実施例２４７
N-(2-シアノエチル)-3-メトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４７４】
【化４４３】
0005490030.tif 000444
【１４７５】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と3-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]プロパンニトリルから表題化合物を得た。
LC/MS 433 (M+H).
【１４７６】
実施例２４８
2-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-メトキシ-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４７７】
【化４４４】
0005490030.tif 000445
【１４７８】
実施例５と同様の方法で、参考例８４の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 492 (M+H).
【１４７９】
実施例２４９
5-ブチル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４８０】
【化４４５】
0005490030.tif 000446
【１４８１】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 402 (M+H).
【１４８２】
実施例２５０
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４８３】
【化４４６】
0005490030.tif 000447
【１４８４】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-ピリジン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 422 (M+H).
【１４８５】
実施例２５１
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４８６】
【化４４７】
0005490030.tif 000448
【１４８７】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-ピリジン-4-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 422 (M+H).
【１４８８】
実施例２５２
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４８９】
【化４４８】
0005490030.tif 000449
【１４９０】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 428 (M+H).
【１４９１】
実施例２５３
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-ピリジン-3-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４９２】
【化４４９】
0005490030.tif 000450
【１４９３】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と2-ピリジン-3-イルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 436 (M+H).
【１４９４】
実施例２５４
5-ブチル-3-メトキシ-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチ
エノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４９５】
【化４５０】
0005490030.tif 000451
【１４９６】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 437 (M+H).
【１４９７】
実施例２５５
5-ブチル-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１４９８】
【化４５１】
0005490030.tif 000452
【１４９９】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 439 (M+H).
【１５００】
実施例２５６
5-ブチル-3-メトキシ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５０１】
【化４５２】
0005490030.tif 000453
【１５０２】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 442 (M+H).
【１５０３】
実施例２５７
5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５０４】
【化４５３】
0005490030.tif 000454
【１５０５】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と2-ピペリジン-1-イルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 442 (M+H).
【１５０６】
実施例２５８
5-ブチル-N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５０７】
【化４５４】
0005490030.tif 000455
【１５０８】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物とN,N-ジエチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 444 (M+H).
【１５０９】
実施例２５９
5-ブチル-3-メトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５１０】
【化４５５】
0005490030.tif 000456
【１５１１】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と3-モルホリン-4-イルプロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 458 (M+H).
【１５１２】
実施例２６０
5-ブチル-3-メトキシ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５１３】
【化４５６】
0005490030.tif 000457
【１５１４】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 471 (M+H).
【１５１５】
実施例２６１
5-ブチル-N-[4-(ジエチルアミノ)-1-メチルブチル]-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５１６】
【化４５７】
0005490030.tif 000458
【１５１７】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物とN1,N1-ジエチルペンタン-1,4-ジア
ミンから表題化合物を得た。
LC/MS 472 (M+H).
【１５１８】
実施例２６２
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５１９】
【化４５８】
0005490030.tif 000459
【１５２０】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-ベンジルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 490 (M+H).
【１５２１】
実施例２６３
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-5-ブチル-3-メトキシ-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５２２】
【化４５９】
0005490030.tif 000460
【１５２３】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-ベンジルピペリジン-4-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 504 (M+H).
【１５２４】
実施例２６４
5-ブチル-3-メトキシ-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５２５】
【化４６０】
0005490030.tif 000461
【１５２６】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 428 (M+H).
【１５２７】
実施例２６５
5-ブチル-3-メトキシ-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５２８】
【化４６１】
0005490030.tif 000462
【１５２９】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-メチル-1,4-ジアゼパンから表題化合物を得た。
LC/MS 428 (M+H).
【１５３０】
実施例２６６
5-ブチル-2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５３１】
【化４６２】
0005490030.tif 000463
【１５３２】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-エチルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 428 (M+H).
【１５３３】
実施例２６７
5-ブチル-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５３４】
【化４６３】
0005490030.tif 000464
【１５３５】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 444 (M+H).
【１５３６】
実施例２６８
5-ブチル-3-メトキシ-2-{[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５３７】
【化４６４】
0005490030.tif 000465
【１５３８】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-[(2S)-ピロリジン-2-イルメチル]ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 468 (M+H).
【１５３９】
実施例２６９
5-ブチル-3-メトキシ-2-[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５４０】
【化４６５】
0005490030.tif 000466
【１５４１】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と4-ピロリジン-1-イルピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 468 (M+H).
【１５４２】
実施例２７０
5-ブチル-3-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５４３】
【化４６６】
0005490030.tif 000467
【１５４４】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-フェニルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 476 (M+H).
【１５４５】
実施例２７１
5-ブチル-N-(2-シアノエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５４６】
【化４６７】
0005490030.tif 000468
【１５４７】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と3-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]プロパンニトリルから表題化合物を得た。
LC/MS 475 (M+H).
【１５４８】
実施例２７２
2-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-ブチル-3-メトキシチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５４９】
【化４６８】
0005490030.tif 000469
【１５５０】
実施例５と同様の方法で、参考例１０３の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 534 (M+H).
【１５５１】
実施例２７３
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５５２】
【化４６９】
0005490030.tif 000470
【１５５３】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 437 (M+H).
【１５５４】
実施例２７４
3-メトキシ-4-オキソ-N,5-ビス(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５５５】
【化４７０】
0005490030.tif 000471
【１５５６】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-ピリジン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 457 (M+H).
【１５５７】
実施例２７５
3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５５８】
【化４７１】
0005490030.tif 000472
【１５５９】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-ピリジン-4-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 457 (M+H).
【１５６０】
実施例２７６
3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５６１】
【化４７２】
0005490030.tif 000473
【１５６２】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 463 (M+H).
【１５６３】
実施例２７７
3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-ピリジン-3-イルエチル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５６４】
【化４７３】
0005490030.tif 000474
【１５６５】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と2-ピリジン-3-イルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 471 (M+H).
【１５６６】
実施例２７８
3-メトキシ-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５６７】
【化４７４】
0005490030.tif 000475
【１５６８】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 472 (M+H).
【１５６９】
実施例２７９
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５７０】
【化４７５】
0005490030.tif 000476
【１５７１】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 474 (M+H).
【１５７２】
実施例２８０
3-メトキシ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５７３】
【化４７６】
0005490030.tif 000477
【１５７４】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 477 (M+H).
【１５７５】
実施例２８１
3-メトキシ-4-オキソ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５７６】
【化４７７】
0005490030.tif 000478
【１５７７】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と2-ピペリジン-1-イルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 477 (M+H).
【１５７８】
実施例２８２
N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５７９】
【化４７８】
0005490030.tif 000479
【１５８０】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物とN,N-ジエチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 479 (M+H).
【１５８１】
実施例２８３
3-メトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５８２】
【化４７９】
0005490030.tif 000480
【１５８３】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と3-モルホリン-4-イルプロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 493 (M+H).
【１５８４】
実施例２８４
3-メトキシ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  三トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５８５】
【化４８０】
0005490030.tif 000481
【１５８６】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
【１５８７】
実施例２８５
N-[4-(ジエチルアミノ)-1-メチルブチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５８８】
【化４８１】
0005490030.tif 000482
【１５８９】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物とN1,N1-ジエチルペンタン-1,4-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 507 (M+H).
【１５９０】
実施例２８６
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５９１】
【化４８２】
0005490030.tif 000483
【１５９２】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-ベンジルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 525 (M+H).
【１５９３】
実施例２８７
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５９４】
【化４８３】
0005490030.tif 000484
【１５９５】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-ベンジルピペリジン-4-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 539 (M+H).
【１５９６】
実施例２８８
3-メトキシ-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１５９７】
【化４８４】
0005490030.tif 000485
【１５９８】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
【１５９９】
実施例２８９
3-メトキシ-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６００】
【化４８５】
0005490030.tif 000486
【１６０１】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-メチル-1,4-ジアゼパンから表題化
合物を得た。
【１６０２】
実施例２９０
2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６０３】
【化４８６】
0005490030.tif 000487
【１６０４】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-エチルピペラジンから表題化合物を得た。
【１６０５】
実施例２９１
3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-2-{[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６０６】
【化４８７】
0005490030.tif 000488
【１６０７】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-[(2S)-ピロリジン-2-イルメチル]ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 503 (M+H).
【１６０８】
実施例２９２
3-メトキシ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-2-[(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６０９】
【化４８８】
0005490030.tif 000489
【１６１０】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と4-ピロリジン-1-イルピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 503 (M+H).
【１６１１】
実施例２９３
3-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６１２】
【化４８９】
0005490030.tif 000490
【１６１３】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と1-フェニルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 511 (M+H).
【１６１４】
実施例２９４
N-(2-シアノエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６１５】
【化４９０】
0005490030.tif 000491
【１６１６】
実施例３と同様の方法で、参考例１９の化合物と3-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]プロパンニトリルから表題化合物を得た。
LC/MS 510 (M+H).
【１６１７】
実施例２９５
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６１８】
【化４９１】
0005490030.tif 000492
【１６１９】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と1-ピリジン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 484 (M+H).
【１６２０】
実施例２９６
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６２１】
【化４９２】
0005490030.tif 000493
【１６２２】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と1-ピリジン-4-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 484 (M+H).
【１６２３】
実施例２９７
3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-ピリジン-3-イルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６２４】
【化４９３】
0005490030.tif 000494
【１６２５】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と2-ピリジン-3-イルエタンアミンから表題化合物を得た。LC/MS 498 (M+H).
【１６２６】
実施例２９８
3-メトキシ-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６２７】
【化４９４】
0005490030.tif 000495
【１６２８】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と1-(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 499 (M+H).
【１６２９】
実施例２９９
3-メトキシ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６３０】
【化４９５】
0005490030.tif 000496
【１６３１】
実施例５と同様の方法で、参考例７の化合物と1-フェニルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 538 (M+H).
【１６３２】
実施例３００
3-(ベンジルオキシ)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６３３】
【化４９６】
0005490030.tif 000497
【１６３４】
参考例９１の化合物のDMF溶液 (0.15 M, 0.40 mL, 60μmol) にメタンアミン (2.0 M THF溶液) のDMF溶液 (0.66 M, 0.10 mL, 66μmol) およびHOBtとWSCDの1:1混合物のDMF溶液 (0.39 M, 0.20 mL, 78μmol) を加えた。得られた混合物を室温で14時間振盪した。反応混合物にジクロロメタン (2 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、有機層をテフロン（登録商標）製フィルターでろ過して水層と分離、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して表題化合物 (12.4 mg, 55%) を得た。
LC/MS 379 (M+H).
【１６３５】
実施例３０１
3-(ベンジルオキシ)-N-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６３６】
【化４９７】
0005490030.tif 000498
【１６３７】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物とブタン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 421 (M+H).
【１６３８】
実施例３０２
3-(ベンジルオキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６３９】
【化４９８】
0005490030.tif 000499
【１６４０】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と1-フラン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 445 (M+H).
【１６４１】
実施例３０３
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６４２】
【化４９９】
0005490030.tif 000500
【１６４３】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 449 (M+H).
【１６４４】
実施例３０４
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６４５】
【化５００】
0005490030.tif 000501
【１６４６】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と2-フェニルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 469 (M+H).
【１６４７】
実施例３０５
3-(ベンジルオキシ)-N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６４８】
【化５０１】
0005490030.tif 000502
【１６４９】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と1-(2-メトキシフェニル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 485 (M+H).
【１６５０】
実施例３０６
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６５１】
【化５０２】
0005490030.tif 000503
【１６５２】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 495 (M+H).
【１６５３】
実施例３０７
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６５４】
【化５０３】
0005490030.tif 000504
【１６５５】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 499 (M+H).
【１６５６】
実施例３０８
3-(ベンジルオキシ)-N,N-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６５７】
【化５０４】
0005490030.tif 000505
【１６５８】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物とN-エチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 421 (M+H).
【１６５９】
実施例３０９
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１６６０】
【化５０５】
0005490030.tif 000506
【１６６１】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 433 (M+H).
【１６６２】
実施例３１０
3-(ベンジルオキシ)-N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６６３】
【化５０６】
0005490030.tif 000507
【１６６４】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と2-メトキシ-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 437 (M+H).
【１６６５】
実施例３１１
3-(ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６６６】
【化５０７】
0005490030.tif 000508
【１６６７】
実施例３３５と同様の方法で、参考例９１の化合物とN-メトキシメタンアミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 409 (M+H).
【１６６８】
実施例３１２
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１６６９】
【化５０８】
0005490030.tif 000509
【１６７０】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物とチオモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 451 (M+H).
【１６７１】
実施例３１３
3-(ベンジルオキシ)-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１６７２】
【化５０９】
0005490030.tif 000510
【１６７３】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 463 (M+H).
【１６７４】
実施例３１４
N-ベンジル-3-(ベンジルオキシ)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６７５】
【化５１０】
0005490030.tif 000511
【１６７６】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物とN-メチル-1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 469 (M+H).
【１６７７】
実施例３１５
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１６７８】
【化５１１】
0005490030.tif 000512
【１６７９】
実施例３３５と同様の方法で、参考例９１の化合物と2-メチル-N-(2-メチルプロピル)プロパン-1-アミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 477 (M+H).
【１６８０】
実施例３１６
3-(ベンジルオキシ)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６８１】
【化５１２】
0005490030.tif 000513
【１６８２】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物とN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 450 (M+H).
【１６８３】
実施例３１７
3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６８４】
【化５１３】
0005490030.tif 000514
【１６８５】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物とN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 464 (M+H).
【１６８６】
実施例３１８
3-(ベンジルオキシ)-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６８７】
【化５１４】
0005490030.tif 000515
【１６８８】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 473 (M+H).
【１６８９】
実施例３１９
3-(ベンジルオキシ)-N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６９０】
【化５１５】
0005490030.tif 000516
【１６９１】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物とN,N-ビス(1-メチルエチル)エタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 492 (M+H).
【１６９２】
実施例３２０
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６９３】
【化５１６】
0005490030.tif 000517
【１６９４】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と1-メチルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 448 (M+H).
【１６９５】
実施例３２１
3-(ベンジルオキシ)-N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６９６】
【化５１７】
0005490030.tif 000518
【１６９７】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 462 (M+H).
【１６９８】
実施例３２２
3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１６９９】
【化５１８】
0005490030.tif 000519
【１７００】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 478 (M+H).
【１７０１】
実施例３２３
3-(ベンジルオキシ)-5-メチル-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７０２】
【化５１９】
0005490030.tif 000520
【１７０３】
実施例５と同様の方法で、参考例９１の化合物と1-ピリジン-2-イルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 511 (M+H).
【１７０４】
実施例３２４
3-ブトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７０５】
【化５２０】
0005490030.tif 000521
【１７０６】
実施例３００と同様の方法で、参考例９２の化合物とメタンアミン(2.0 M THF溶液) から表題化合物を得た。
LC/MS 345 (M+H).
【１７０７】
実施例３２５
3-ブトキシ-N-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７０８】
【化５２１】
0005490030.tif 000522
【１７０９】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物とブタン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 387 (M+H).
【１７１０】
実施例３２６
3-ブトキシ-N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７１１】
【化５２２】
0005490030.tif 000523
【１７１２】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と1-フラン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 411 (M+H).
【１７１３】
実施例３２７
3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７１４】
【化５２３】
0005490030.tif 000524
【１７１５】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 415 (M+H).
【１７１６】
実施例３２８
3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７１７】
【化５２４】
0005490030.tif 000525
【１７１８】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と2-フェニルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 435 (M+H).
【１７１９】
実施例３２９
3-ブトキシ-N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７２０】
【化５２５】
0005490030.tif 000526
【１７２１】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と1-(2-メトキシフェニル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 451 (M+H).
【１７２２】
実施例３３０
3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７２３】
【化５２６】
0005490030.tif 000527
【１７２４】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 461 (M+H).
【１７２５】
実施例３３１
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７２６】
【化５２７】
0005490030.tif 000528
【１７２７】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 465 (M+H).
【１７２８】
実施例３３２
3-ブトキシ-N,N-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７２９】
【化５２８】
0005490030.tif 000529
【１７３０】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物とN-エチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 387 (M+H).
【１７３１】
実施例３３３
3-ブトキシ-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１７３２】
【化５２９】
0005490030.tif 000530
【１７３３】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 399 (M+H).
【１７３４】
実施例３３４
3-ブトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７３５】
【化５３０】
0005490030.tif 000531
【１７３６】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と2-メトキシ-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 403 (M+H).
【１７３７】
実施例３３５
3-ブトキシ-N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７３８】
【化５３１】
0005490030.tif 000532
【１７３９】
参考例９２の化合物のDMF溶液 (0.15 M, 0.40 mL, 60μmol) に、N-メトキシメタンアミン塩酸塩のDMF懸濁液 (0.66 M, 0.111 mL, 73μmol) にトリエチルアミン (10.9 μL, 78μmol) を加えた混合物、およびHOBtとWSCDの1:1混合物のDMF溶液 (0.39 M, 0.20 mL, 78μmol) をそれぞれ加えた。得られた混合物を室温で14時間振盪した。反応混合物にジクロロメタン (2 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、有機層をテフロン（登録商標）製フィルターでろ過して水層と分離、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して表題化合物 (16.6 mg, 74%) を得た。
LC/MS 375 (M+H).
【１７４０】
実施例３３６
3-ブトキシ-5-メチル-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１７４１】
【化５３２】
0005490030.tif 000533
【１７４２】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物とチオモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 417 (M+H).
【１７４３】
実施例３３７
3-ブトキシ-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１７４４】
【化５３３】
0005490030.tif 000534
【１７４５】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 429 (M+H).
【１７４６】
実施例３３８
N-ベンジル-3-ブトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７４７】
【化５３４】
0005490030.tif 000535
【１７４８】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物とN-メチル-1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 435 (M+H).
【１７４９】
実施例３３９
3-ブトキシ-5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１７５０】
【化５３５】
0005490030.tif 000536
【１７５１】
実施例３３５と同様の方法で、参考例９２の化合物と2-メチル-N-(2-メチルプロピル)プロパン-1-アミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 443 (M+H).
【１７５２】
実施例３４０
3-ブトキシ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７５３】
【化５３６】
0005490030.tif 000537
【１７５４】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物とN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 416 (M+H).
【１７５５】
実施例３４１
3-ブトキシ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７５６】
【化５３７】
0005490030.tif 000538
【１７５７】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物とN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 430 (M+H).
【１７５８】
実施例３４２
3-ブトキシ-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７５９】
【化５３８】
0005490030.tif 000539
【１７６０】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 439 (M+H).
【１７６１】
実施例３４３
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-3-ブトキシ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７６２】
【化５３９】
0005490030.tif 000540
【１７６３】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物とN,N-ビス(1-メチルエチル)エタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 458 (M+H).
【１７６４】
実施例３４４
3-ブトキシ-5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７６５】
【化５４０】
0005490030.tif 000541
【１７６６】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と1-メチルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 414 (M+H).
【１７６７】
実施例３４５
3-ブトキシ-N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７６８】
【化５４１】
0005490030.tif 000542
【１７６９】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 428 (M+H).
【１７７０】
実施例３４６
3-ブトキシ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７７１】
【化５４２】
0005490030.tif 000543
【１７７２】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 444 (M+H).
【１７７３】
実施例３４７
3-ブトキシ-5-メチル-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７７４】
【化５４３】
0005490030.tif 000544
【１７７５】
実施例５と同様の方法で、参考例９２の化合物と1-ピリジン-2-イルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 477 (M+H).
【１７７６】
実施例３４８
N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７７７】
【化５４４】
0005490030.tif 000545
【１７７８】
参考例９３の化合物のDMF溶液 (0.10 M, 0.40 mL, 40μmol) にメタンアミン (2.0 M THF溶液) のDMF溶液 (0.66 M, 0.10 mL, 66μmol) およびHOBtとWSCDの1:1混合物のDMF溶液 (0.39 M, 0.20 mL, 78μmol) を加えた。得られた混合物を室温で14時間振盪した。反応混合物にジクロロメタン (2 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、有機層をテフロン（登録商標）製フィルターでろ過して水層と分離、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して表題化合物 (13.2 mg, 67%) を得た。
LC/MS 380 (M+H).
【１７７９】
実施例３４９
N-ブチル-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７８０】
【化５４５】
0005490030.tif 000546
【１７８１】
参考例９３の化合物のDMF溶液 (0.10 M, 0.40 mL, 40μmol) にブタン-1-アミンのDMF溶液 (0.66 M, 0.10 mL, 66μmol) およびHOBtとWSCDの1:1混合物のDMF溶液 (0.39 M, 0.20 mL, 78μmol) を加えた。得られた混合物を室温で14時間振盪した。反応混合物にジクロロメタン (2 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、有機層をテフロン（登録商標）製フィルターでろ過して水層と分離、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して表題化合物 (13.5 mg, 63%) を得た。
LC/MS 422 (M+H).
【１７８２】
実施例３５０
N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７８３】
【化５４６】
0005490030.tif 000547
【１７８４】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と1-フラン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 446 (M+H).
【１７８５】
実施例３５１
5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７８６】
【化５４７】
0005490030.tif 000548
【１７８７】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 450 (M+H).
【１７８８】
実施例３５２
5-メチル-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７８９】
【化５４８】
0005490030.tif 000549
【１７９０】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と2-フェニルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 470 (M+H).
【１７９１】
実施例３５３
N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７９２】
【化５４９】
0005490030.tif 000550
【１７９３】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と1-(2-メトキシフェニル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 486 (M+H).
【１７９４】
実施例３５４
5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７９５】
【化５５０】
0005490030.tif 000551
【１７９６】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 496 (M+H).
【１７９７】
実施例３５５
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１７９８】
【化５５１】
0005490030.tif 000552
【１７９９】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 500 (M+H).
【１８００】
実施例３５６
N,N-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８０１】
【化５５２】
0005490030.tif 000553
【１８０２】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物とN-エチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 422 (M+H).
【１８０３】
実施例３５７
5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８０４】
【化５５３】
0005490030.tif 000554
【１８０５】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 434 (M+H).
【１８０６】
実施例３５８
N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８０７】
【化５５４】
0005490030.tif 000555
【１８０８】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と2-メトキシ-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 438 (M+H).
【１８０９】
実施例３５９
N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８１０】
【化５５５】
0005490030.tif 000556
【１８１１】
参考例９３の化合物のDMF溶液 (0.10 M, 0.40 mL, 40μmol) に、N-メトキシメタンアミン塩酸塩のDMF懸濁液 (0.66 M, 0.111 mL, 73μmol) にトリエチルアミン (10.9 μL, 78μmol) を加えた混合物、およびHOBtとWSCDの1:1混合物のDMF溶液 (0.39 M, 0.20 mL, 78μmol) をそれぞれ加えた。得られた混合物を室温で14時間振盪した。反応混合物にジクロロメタン (2 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、有機層をテフロン（登録商標）製フィルターでろ過して水層と分離、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して表題化合物 (12.3 mg, 59%) を得た。
LC/MS 410 (M+H).
【１８１２】
実施例３６０
5-メチル-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８１３】
【化５５６】
0005490030.tif 000557
【１８１４】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物とチオモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 452 (M+H).
【１８１５】
実施例３６１
2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８１６】
【化５５７】
0005490030.tif 000558
【１８１７】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 464 (M+H).
【１８１８】
実施例３６２
N-ベンジル-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８１９】
【化５５８】
0005490030.tif 000559
【１８２０】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物とN-メチル-1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 470 (M+H).
【１８２１】
実施例３６３
5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８２２】
【化５５９】
0005490030.tif 000560
【１８２３】
実施例３５９と同様の方法で、参考例９３の化合物と2-メチル-N-(2-メチルプロピル)プロパン-1-アミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 478 (M+H).
【１８２４】
実施例３６４
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８２５】
【化５６０】
0005490030.tif 000561
【１８２６】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物とN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 451 (M+H).
【１８２７】
実施例３６５
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８２８】
【化５６１】
0005490030.tif 000562
【１８２９】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物とN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 465 (M+H).
【１８３０】
実施例３６６
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８３１】
【化５６２】
0005490030.tif 000563
【１８３２】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 474 (M+H).
【１８３３】
実施例３６７
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-5-メチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８３４】
【化５６３】
0005490030.tif 000564
【１８３５】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物とN,N-ビス(1-メチルエチル)エタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 493 (M+H).
【１８３６】
実施例３６８
5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８３７】
【化５６４】
0005490030.tif 000565
【１８３８】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と1-メチルピペラジンから表題化合物を得た。
【１８３９】
実施例３６９
N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８４０】
【化５６５】
0005490030.tif 000566
【１８４１】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
【１８４２】
実施例３７０
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８４３】
【化５６６】
0005490030.tif 000567
【１８４４】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
【１８４５】
実施例３７１
5-メチル-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８４６】
【化５６７】
0005490030.tif 000568
【１８４７】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９３の化合物と1-ピリジン-2-イルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 512 (M+H).
【１８４８】
実施例３７２
N,5-ジメチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８４９】
【化５６８】
0005490030.tif 000569
【１８５０】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とメタンアミン (2.0 M THF溶液) から表題化合物を得た。
LC/MS 402 (M+H).
【１８５１】
実施例３７３
N-ブチル-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８５２】
【化５６９】
0005490030.tif 000570
【１８５３】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とブタン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 444 (M+H).
【１８５４】
実施例３７４
N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８５５】
【化５７０】
0005490030.tif 000571
【１８５６】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と1-フラン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 468 (M+H).
【１８５７】
実施例３７５
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８５８】
【化５７１】
0005490030.tif 000572
【１８５９】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 472 (M+H).
【１８６０】
実施例３７６
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８６１】
【化５７２】
0005490030.tif 000573
【１８６２】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と2-フェニルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 492 (M+H).
【１８６３】
実施例３７７
N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８６４】
【化５７３】
0005490030.tif 000574
【１８６５】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と1-(2-メトキシフェニル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 508 (M+H).
【１８６６】
実施例３７８
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢
酸塩の製造
【１８６７】
【化５７４】
0005490030.tif 000575
【１８６８】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 518 (M+H).
【１８６９】
実施例３７９
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８７０】
【化５７５】
0005490030.tif 000576
【１８７１】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 522 (M+H).
【１８７２】
実施例３８０
N,N-ジエチル-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８７３】
【化５７６】
0005490030.tif 000577
【１８７４】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とN-エチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 444 (M+H).
【１８７５】
実施例３８１
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８７６】
【化５７７】
0005490030.tif 000578
【１８７７】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 456 (M+H).
【１８７８】
実施例３８２
N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８７９】
【化５７８】
0005490030.tif 000579
【１８８０】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と2-メトキシ-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 460 (M+H).
【１８８１】
実施例３８３
N-メトキシ-N,5-ジメチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８８２】
【化５７９】
0005490030.tif 000580
【１８８３】
実施例３５９と同様の方法で、参考例９４の化合物とN-メトキシメタンアミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 432 (M+H).
【１８８４】
実施例３８４
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８８５】
【化５８０】
0005490030.tif 000581
【１８８６】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とチオモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 474 (M+H).
【１８８７】
実施例３８５
2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８８８】
【化５８１】
0005490030.tif 000582
【１８８９】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 486 (M+H).
【１８９０】
実施例３８６
N-ベンジル-N,5-ジメチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８９１】
【化５８２】
0005490030.tif 000583
【１８９２】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とN-メチル-1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 492 (M+H).
【１８９３】
実施例３８７
5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８９４】
【化５８３】
0005490030.tif 000584
【１８９５】
実施例３５９と同様の方法で、参考例９４の化合物と2-メチル-N-(2-メチルプロピル)プロパン-1-アミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 500 (M+H).
【１８９６】
実施例３８８
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１８９７】
【化５８４】
0005490030.tif 000585
【１８９８】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 473 (M+H).
【１８９９】
実施例３８９
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９００】
【化５８５】
0005490030.tif 000586
【１９０１】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 487 (M+H).
【１９０２】
実施例３９０
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸
塩の製造
【１９０３】
【化５８６】
0005490030.tif 000587
【１９０４】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 496 (M+H).
【１９０５】
実施例３９１
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢
酸塩の製造
【１９０６】
【化５８７】
0005490030.tif 000588
【１９０７】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とN,N-ビス(1-メチルエチル)エタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 515 (M+H).
【１９０８】
実施例３９２
5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９０９】
【化５８８】
0005490030.tif 000589
【１９１０】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と1-メチルピペラジンから表題化合物を得た。
【１９１１】
実施例３９３
N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９１２】
【化５８９】
0005490030.tif 000590
【１９１３】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 485 (M+H).
【１９１４】
実施例３９４
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N,5-ジメチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩の製
造
【１９１５】
【化５９０】
0005490030.tif 000591
【１９１６】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 501 (M+H).
【１９１７】
実施例３９５
5-メチル-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  二トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９１８】
【化５９１】
0005490030.tif 000592
【１９１９】
実施例３４９と同様の方法で、参考例９４の化合物と1-ピリジン-2-イルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 534 (M+H).
【１９２０】
実施例３９６
N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９２１】
【化５９２】
0005490030.tif 000593
【１９２２】
実施例３００と同様の方法で、参考例９５の化合物とメタンアミン (2.0 M THF溶液) から表題化合物を得た。
LC/MS 373 (M+H).
【１９２３】
実施例３９７
N-ブチル-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９２４】
【化５９３】
0005490030.tif 000594
【１９２５】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物とブタン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 415 (M+H).
【１９２６】
実施例３９８
N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９２７】
【化５９４】
0005490030.tif 000595
【１９２８】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と1-フラン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 439 (M+H).
【１９２９】
実施例３９９
5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９３０】
【化５９５】
0005490030.tif 000596
【１９３１】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 443 (M+H).
【１９３２】
実施例４００
5-メチル-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９３３】
【化５９６】
0005490030.tif 000597
【１９３４】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と2-フェニルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 463 (M+H).
【１９３５】
実施例４０１
N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９３６】
【化５９７】
0005490030.tif 000598
【１９３７】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と1-(2-メトキシフェニル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 479 (M+H).
【１９３８】
実施例４０２
5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９３９】
【化５９８】
0005490030.tif 000599
【１９４０】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 489 (M+H).
【１９４１】
実施例４０３
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９４２】
【化５９９】
0005490030.tif 000600
【１９４３】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 493 (M+H).
【１９４４】
実施例４０４
N,N-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９４５】
【化６００】
0005490030.tif 000601
【１９４６】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物とN-エチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 415 (M+H).
【１９４７】
実施例４０５
5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１９４８】
【化６０１】
0005490030.tif 000602
【１９４９】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 427 (M+H).
【１９５０】
実施例４０６
N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９５１】
【化６０２】
0005490030.tif 000603
【１９５２】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と2-メトキシ-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 461 (M+H).
【１９５３】
実施例４０７
N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９５４】
【化６０３】
0005490030.tif 000604
【１９５５】
実施例３３５と同様の方法で、参考例９５の化合物とN-メトキシメタンアミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 403 (M+H).
【１９５６】
実施例４０８
5-メチル-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１９５７】
【化６０４】
0005490030.tif 000605
【１９５８】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物とチオモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 445 (M+H).
【１９５９】
実施例４０９
2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチル-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【１９６０】
【化６０５】
0005490030.tif 000606
【１９６１】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 457 (M+H).
【１９６２】
実施例４１０
N-ベンジル-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９６３】
【化６０６】
0005490030.tif 000607
【１９６４】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物とN-メチル-1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 463 (M+H).
【１９６５】
実施例４１１
5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９６６】
【化６０７】
0005490030.tif 000608
【１９６７】
実施例３３５と同様の方法で、参考例９５の化合物と2-メチル-N-(2-メチルプロピル)プロパン-1-アミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 471 (M+H).
【１９６８】
実施例４１２
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９６９】
【化６０８】
0005490030.tif 000609
【１９７０】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物とN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 444 (M+H).
【１９７１】
実施例４１３
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９７２】
【化６０９】
0005490030.tif 000610
【１９７３】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物とN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 458 (M+H).
【１９７４】
実施例４１４
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ
酢酸塩の製造
【１９７５】
【化６１０】
0005490030.tif 000611
【１９７６】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 467 (M+H).
【１９７７】
実施例４１５
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-5-メチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９７８】
【化６１１】
0005490030.tif 000612
【１９７９】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物とN,N-ビス(1-メチルエチル)エタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 486 (M+H).
【１９８０】
実施例４１６
5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９８１】
【化６１２】
0005490030.tif 000613
【１９８２】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と1-メチルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 442 (M+H).
【１９８３】
実施例４１７
N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９８４】
【化６１３】
0005490030.tif 000614
【１９８５】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 456 (M+H).
【１９８６】
実施例４１８
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N,5-ジメチル-4-オキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９８７】
【化６１４】
0005490030.tif 000615
【１９８８】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 472 (M+H).
【１９８９】
実施例４１９
5-メチル-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【１９９０】
【化６１５】
0005490030.tif 000616
【１９９１】
実施例５と同様の方法で、参考例９５の化合物と1-ピリジン-2-イルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 505 (M+H).
【１９９２】
実施例４２０
3-(2-エトキシエトキシ)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９９３】
【化６１６】
0005490030.tif 000617
【１９９４】
実施例３００と同様の方法で、参考例９６の化合物とメタンアミン (2.0 M THF溶液) から表題化合物を得た。
LC/MS 361 (M+H).
【１９９５】
実施例４２１
N-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９９６】
【化６１７】
0005490030.tif 000618
【１９９７】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物とブタン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 403 (M+H).
【１９９８】
実施例４２２
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【１９９９】
【化６１８】
0005490030.tif 000619
【２０００】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と1-フラン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 427 (M+H).
【２００１】
実施例４２３
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２００２】
【化６１９】
0005490030.tif 000620
【２００３】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 431 (M+H).
【２００４】
実施例４２４
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２００５】
【化６２０】
0005490030.tif 000621
【２００６】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と2-フェニルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 451 (M+H).
【２００７】
実施例４２５
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２００８】
【化６２１】
0005490030.tif 000622
【２００９】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と1-(2-メトキシフェニル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 467 (M+H).
【２０１０】
実施例４２６
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０１１】
【化６２２】
0005490030.tif 000623
【２０１２】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 477 (M+H).
【２０１３】
実施例４２７
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０１４】
【化６２３】
0005490030.tif 000624
【２０１５】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 481 (M+H).
【２０１６】
実施例４２８
3-(2-エトキシエトキシ)-N,N-ジエチル-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０１７】
【化６２４】
0005490030.tif 000625
【２０１８】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物とN-エチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 403 (M+H).
【２０１９】
実施例４２９
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【２０２０】
【化６２５】
0005490030.tif 000626
【２０２１】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 415 (M+H).
【２０２２】
実施例４３０
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシエチル)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０２３】
【化６２６】
0005490030.tif 000627
【２０２４】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と2-メトキシ-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 419 (M+H).
【２０２５】
実施例４３１
3-(2-エトキシエトキシ)-N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０２６】
【化６２７】
0005490030.tif 000628
【２０２７】
実施例３３５と同様の方法で、参考例９６の化合物とN-メトキシメタンアミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 391 (M+H).
【２０２８】
実施例４３２
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【２０２９】
【化６２８】
0005490030.tif 000629
【２０３０】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物とチオモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 433 (M+H).
【２０３１】
実施例４３３
3-(2-エトキシエトキシ)-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-メチルチエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【２０３２】
【化６２９】
0005490030.tif 000630
【２０３３】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 445 (M+H).
【２０３４】
実施例４３４
N-ベンジル-3-(2-エトキシエトキシ)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０３５】
【化６３０】
0005490030.tif 000631
【２０３６】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物とN-メチル-1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 451 (M+H).
【２０３７】
実施例４３５
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０３８】
【化６３１】
0005490030.tif 000632
【２０３９】
実施例３３５と同様の方法で、参考例９６の化合物と2-メチル-N-(2-メチルプロピル)プロパン-1-アミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 459 (M+H).
【２０４０】
実施例４３６
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２０４１】
【化６３２】
0005490030.tif 000633
【２０４２】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物とN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 432 (M+H).
【２０４３】
実施例４３７
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２０４４】
【化６３３】
0005490030.tif 000634
【２０４５】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物とN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 446 (M+H).
【２０４６】
実施例４３８
3-(2-エトキシエトキシ)-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２０４７】
【化６３４】
0005490030.tif 000635
【２０４８】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 455 (M+H).
【２０４９】
実施例４３９
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２０５０】
【化６３５】
0005490030.tif 000636
【２０５１】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物とN,N-ビス(1-メチルエチル)エタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 474 (M+H).
【２０５２】
実施例４４０
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２０５３】
【化６３６】
0005490030.tif 000637
【２０５４】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と1-メチルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 430 (M+H).
【２０５５】
実施例４４１
3-(2-エトキシエトキシ)-N,5-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２０５６】
【化６３７】
0005490030.tif 000638
【２０５７】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 444 (M+H).
【２０５８】
実施例４４２
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-N,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２０５９】
【化６３８】
0005490030.tif 000639
【２０６０】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 460 (M+H).
【２０６１】
実施例４４３
3-(2-エトキシエトキシ)-5-メチル-2-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２０６２】
【化６３９】
0005490030.tif 000640
【２０６３】
実施例５と同様の方法で、参考例９６の化合物と1-ピリジン-2-イルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 493 (M+H).
【２０６４】
実施例４４４
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０６５】
【化６４０】
0005490030.tif 000641
【２０６６】
実施例３００と同様の方法で、参考例１０４の化合物とメタンアミン (2.0 M THF溶液)から表題化合物を得た。
LC/MS 403 (M+H).
【２０６７】
実施例４４５
N,5-ジブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０６８】
【化６４１】
0005490030.tif 000642
【２０６９】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とブタン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 445 (M+H).
【２０７０】
実施例４４６
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０７１】
【化６４２】
0005490030.tif 000643
【２０７２】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と1-フラン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 469 (M+H).
【２０７３】
実施例４４７
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０７４】
【化６４３】
0005490030.tif 000644
【２０７５】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 473 (M+H).
【２０７６】
実施例４４８
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０７７】
【化６４４】
0005490030.tif 000645
【２０７８】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と2-フェニルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 493 (M+H).
【２０７９】
実施例４４９
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシベンジル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０８０】
【化６４５】
0005490030.tif 000646
【２０８１】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と1-(2-メトキシフェニル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 509 (M+H).
【２０８２】
実施例４５０
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０８３】
【化６４６】
0005490030.tif 000647
【２０８４】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 519 (M+H).
【２０８５】
実施例４５１
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０８６】
【化６４７】
0005490030.tif 000648
【２０８７】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 523 (M+H).
【２０８８】
実施例４５２
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N,N-ジエチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０８９】
【化６４８】
0005490030.tif 000649
【２０９０】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とN-エチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 445 (M+H).
【２０９１】
実施例４５３
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【２０９２】
【化６４９】
0005490030.tif 000650
【２０９３】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。LC/MS 457 (M+H).
【２０９４】
実施例４５４
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０９５】
【化６５０】
0005490030.tif 000651
【２０９６】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と2-メトキシ-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 461 (M+H).
【２０９７】
実施例４５５
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２０９８】
【化６５１】
0005490030.tif 000652
【２０９９】
実施例３３５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とN-メトキシメタンアミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 433 (M+H).
【２１００】
実施例４５６
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【２１０１】
【化６５２】
0005490030.tif 000653
【２１０２】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とチオモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 475 (M+H).
【２１０３】
実施例４５７
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【２１０４】
【化６５３】
0005490030.tif 000654
【２１０５】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 487 (M+H).
【２１０６】
実施例４５８
N-ベンジル-5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１０７】
【化６５４】
0005490030.tif 000655
【２１０８】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とN-メチル-1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 493 (M+H).
【２１０９】
実施例４５９
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１１０】
【化６５５】
0005490030.tif 000656
【２１１１】
実施例３３５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と2-メチル-N-(2-メチルプロピル)プロパン-1-アミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 501 (M+H).
【２１１２】
実施例４６０
5-ブチル-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１１３】
【化６５６】
0005490030.tif 000657
【２１１４】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 474 (M+H).
【２１１５】
実施例４６１
5-ブチル-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１１６】
【化６５７】
0005490030.tif 000658
【２１１７】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とN,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 488 (M+H).
【２１１８】
実施例４６２
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１１９】
【化６５８】
0005490030.tif 000659
【２１２０】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 497 (M+H).
【２１２１】
実施例４６３
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１２２】
【化６５９】
0005490030.tif 000660
【２１２３】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とN,N-ビス(1-メチルエチル)エタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 516 (M+H).
【２１２４】
実施例４６４
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１２５】
【化６６０】
0005490030.tif 000661
【２１２６】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と1-メチルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 472 (M+H).
【２１２７】
実施例４６５
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１２８】
【化６６１】
0005490030.tif 000662
【２１２９】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 486 (M+H).
【２１３０】
実施例４６６
5-ブチル-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１３１】
【化６６２】
0005490030.tif 000663
【２１３２】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 502 (M+H).
【２１３３】
実施例４６７
5-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-2-[(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１３４】
【化６６３】
0005490030.tif 000664
【２１３５】
実施例５と同様の方法で、参考例１０４の化合物と1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 535 (M+H).
【２１３６】
実施例４６８
3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１３７】
【化６６４】
0005490030.tif 000665
【２１３８】
実施例３００と同様の方法で、参考例２１の化合物とメタンアミン (2.0 M THF溶液) から表題化合物を得た。
LC/MS 465 (M+H).
【２１３９】
実施例４６９
N-ブチル-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１４０】
【化６６５】
0005490030.tif 000666
【２１４１】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物とブタン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 507 (M+H).
【２１４２】
実施例４７０
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１４３】
【化６６６】
0005490030.tif 000667
【２１４４】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と1-フラン-2-イルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 531 (M+H).
【２１４５】
実施例４７１
3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１４６】
【化６６７】
0005490030.tif 000668
【２１４７】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 535 (M+H).
【２１４８】
実施例４７２
3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１４９】
【化６６８】
0005490030.tif 000669
【２１５０】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と2-フェニルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 555 (M+H).
【２１５１】
実施例４７３
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシベンジル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１５２】
【化６６９】
0005490030.tif 000670
【２１５３】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と1-(2-メトキシフェニル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 571 (M+H).
【２１５４】
実施例４７４
3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１５５】
【化６７０】
0005490030.tif 000671
【２１５６】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 581 (M+H).
【２１５７】
実施例４７５
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１５８】
【化６７１】
0005490030.tif 000672
【２１５９】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 585 (M+H).
【２１６０】
実施例４７６
3-(2-エトキシエトキシ)-N,N-ジエチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１６１】
【化６７２】
0005490030.tif 000673
【２１６２】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物とN-エチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 507 (M+H).
【２１６３】
実施例４７７
3-(2-エトキシエトキシ)-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【２１６４】
【化６７３】
0005490030.tif 000674
【２１６５】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物とピペリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 519 (M+H).
【２１６６】
実施例４７８
3-(2-エトキシエトキシ)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１６７】
【化６７４】
0005490030.tif 000675
【２１６８】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と2-メトキシ-N-メチルエタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 523 (M+H).
【２１６９】
実施例４７９
3-(2-エトキシエトキシ)-N-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１７０】
【化６７５】
0005490030.tif 000676
【２１７１】
実施例３３５と同様の方法で、参考例２１の化合物とN-メトキシメタンアミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 495 (M+H).
【２１７２】
実施例４８０
3-(2-エトキシエトキシ)-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【２１７３】
【化６７６】
0005490030.tif 000677
【２１７４】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物とチオモルホリンから表題化合物を得た。
LC/MS 537 (M+H).
【２１７５】
実施例４８１
3-(2-エトキシエトキシ)-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オンの製造
【２１７６】
【化６７７】
0005490030.tif 000678
【２１７７】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンから表題化合物を得た。
LC/MS 549 (M+H).
【２１７８】
実施例４８２
N-ベンジル-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１７９】
【化６７８】
0005490030.tif 000679
【２１８０】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物とN-メチル-1-フェニルメタンアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 555 (M+H).
【２１８１】
実施例４８３
3-(2-エトキシエトキシ)-N,N-ビス(2-メチルプロピル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２１８２】
【化６７９】
0005490030.tif 000680
【２１８３】
実施例３３５と同様の方法で、参考例２１の化合物と2-メチル-N-(2-メチルプロピル)プロパン-1-アミン塩酸塩から表題化合物を得た。
LC/MS 563 (M+H).
【２１８４】
実施例４８４
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１８５】
【化６８０】
0005490030.tif 000681
【２１８６】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物とN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 536 (M+H).
【２１８７】
実施例４８５
3-(2-エトキシエトキシ)-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１８８】
【化６８１】
0005490030.tif 000682
【２１８９】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 559 (M+H).
【２１９０】
実施例４８６
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-3-(2-エトキシエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１９１】
【化６８２】
0005490030.tif 000683
【２１９２】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物とN,N-ビス(1-メチルエチル)エタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 578 (M+H).
【２１９３】
実施例４８７
3-(2-エトキシエトキシ)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１９４】
【化６８３】
0005490030.tif 000684
【２１９５】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と1-メチルピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 534 (M+H).
【２１９６】
実施例４８８
3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２１９７】
【化６８４】
0005490030.tif 000685
【２１９８】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物とN,1-ジメチルピロリジン-3-アミンから表題化合物を得た。
LC/MS 548 (M+H).
【２１９９】
実施例４８９
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(2-エトキシエトキシ)-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２２００】
【化６８５】
0005490030.tif 000686
【２２０１】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物とN,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミンから表題化合物を得た。
LC/MS 564 (M+H).
【２２０２】
実施例４９０
3-(2-エトキシエトキシ)-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-[(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]キノリン-4(5H)-オン  トリフルオロ酢酸塩の製造
【２２０３】
【化６８６】
0005490030.tif 000687
【２２０４】
実施例５と同様の方法で、参考例２１の化合物と1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンから表題化合物を得た。
LC/MS 597 (M+H).
【２２０５】
実施例４９１
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２０６】
【化６８７】
0005490030.tif 000688
【２２０７】
参考例７の化合物(175 mg, 0.44 mmol)、グリシンアミド (56 mg, 0.51 mmol)、HOBt (89 mg, 0.66 mmol)、WSCD (126 mg, 0.66 mmol) のDMF (5.0 mL) 溶液にトリエチルアミン(0.16 ml, 1.2 mmol) を加え、25時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、DMFで再結晶することで題記化合物 (124 mg, 54%) を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：3.95 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.06 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.69 (5H, m), 7.73-7.82 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.13-8.22 (2H, m), 8.28 (1H, t, J = 5.3 Hz).
【２２０８】
実施例４９２
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２０９】
【化６８８】
0005490030.tif 000689
【２２１０】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (130 mg, 0.33 mmol) およびN,N-ジメチルエチレンジアミン(44 mg, 0.49 mmol)から題記化合物(124 mg, 81%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：2.23 (6H, s), 2.45 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.42 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.02 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.13-8.19 (3H, m).
【２２１１】
実施例４９３
3-メトキシ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２１２】
【化６８９】
0005490030.tif 000690
【２２１３】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (130 mg, 0.33 mmol) および2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジン(63 mg, 0.49 mmol)から題記化合物(86 mg, 52%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.45-1.70 (4H, m), 1.78-2.15 (4H, m), 2.23 (3H, s),2.90-2.97 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 4.01 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.60-7.67(2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.16-8.22 (3H, m).
【２２１４】
実施例４９４
2-[({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
【２２１５】
【化６９０】
0005490030.tif 000691
【２２１６】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (150 mg, 0.38 mmol) および2-アミノメチル-N-Boc-ピペリジン(122 mg, 0.57 mmol)から題記化合物(190 mg, 85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：1.39 (9H, s), 1.40-1.60 (1H, m), 1.60-1.80 (5H, m), 2.94 (1H, t, J = 12.6 Hz), 3.51-3.57 (1H, m), 3.70-3.90 (1H, br), 4.03 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.15 (3H, s), 4.45-4.60 (1H, m), 5.86 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.47 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.59 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
【２２１７】
実施例４９５
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２１８】
【化６９１】
0005490030.tif 000692
【２２１９】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol) および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(59.3 mg, 0.666 mmol)から題記化合物(215 mg, 91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.16 (6H, s), 3.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.02 (3H, s), 4.38 (3H, s), 4.69 (1H, s), 5.98 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２２２０】
実施例４９６
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２２１】
【化６９２】
0005490030.tif 000693
【２２２２】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol) および1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(68.7 μL, 0.666 mmol)から題記化合物(199 mg, 82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.56-1.67 (1H, m), 1.76-1.99 (3H, m), 3.36-3.48 (2H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 3.96-4.04 (4H, m), 4.36 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【２２２３】
実施例４９７
N-[Trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２２４】
【化６９３】
0005490030.tif 000694
【２２２５】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol) およびtrans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(101 mg, 0.666 mmol)から題記化合物(168 mg, 67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.15-1.36 (4H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.36 (3H, s), 4.78 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【２２２６】
実施例４９８
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド  二塩酸塩の製造
【２２２７】
【化６９４】
0005490030.tif 000695
【２２２８】
実施例６６７の化合物 (60 mg, 0.15 mmol)、2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (37 mg, 0.22 mmol)、炭酸カリウム (52 mg, 0.37 mmol)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で3時間、40℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール=50/1から50/2）で精製し、白色固体を得た。この白色固体の酢酸エチル(2mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(0.1 mL)を加え、沈殿をろ取、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、題記化合物(4.2 mg, 5%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.91-2.27 (4H, m), 3.05-3.30 (4H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.07-4.10 (4H, m), 5.69 (2H, s), 7.28-7.34 (3H, m), 7.41-7.58 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.40-9.55 (2H, br), 9.60-9.70 (1H, br).
【２２２９】
実施例４９９
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[1-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２３０】
【化６９５】
0005490030.tif 000696
【２２３１】
実施例７９と同様の方法により、実施例７７の化合物 (200 mg, 0.400 mmol)、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール (62.2 μL, 0.600 mmol)および炭酸カリウム (249 mg, 1.80 mmol)から題記化合物(150 mg, 64%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.50-1.70 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.09-6.16 (1H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.90 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz).
【２２３２】
実施例５００
3-メトキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]エチル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【２２３３】
【化６９６】
0005490030.tif 000697
【２２３４】
実施例９７の化合物 (150 mg, 0.30 mmol) の酢酸エチル(10 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液 (0.1 mL)を加え、生じた沈殿物をろ取、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することで題記化合物(107 mg, 69%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.13 (2H, br s), 3.30-3.45 (1H, m), 3.68 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.07 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, t, J = 5.9
Hz), 8.77 (2H, br s).
【２２３５】
実施例５０１
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-5-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２３６】
【化６９７】
0005490030.tif 000698
【２２３７】
実施例７９と同様の方法により、実施例６８１の化合物 (2.50g, 4.89 mmol) から、題記化合物(1.91 g, 75%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.58 (2H, q, J = 9.9 Hz), 1.85 (2H, d, J = 9.6 Hz),2.18 (2H, t, J = 9.9 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.78 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70-3.85 (1H, br), 4.04 (3H, s), 4.29 (3H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 5.40-5.65 (2H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【２２３８】
実施例５０２
N-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２３９】
【化６９８】
0005490030.tif 000699
【２２４０】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol) および1-(アミノメチル)シクロプロパノール(58.0 mg, 0.666 mmol)から題記化合物(219 mg, 93%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：0.55-0.65 (4H, m), 3.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.01 (3H, s), 4.37 (3H, s), 5.50 (1H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).
【２２４１】
実施例５０３
N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２４２】
【化６９９】
0005490030.tif 000700
【２２４３】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (200 mg, 0.512 mmol) および1-(アミノメチル)シクロヘキサノール(110 mg, 0.666 mmol)から題記化合物(235 mg, 92%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.20-1.70 (10H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.38 (3H, s), 4.50 (1H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【２２４４】
実施例５０４
酢酸  2-({2-[{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)-2-オキソエチルの製造
【２２４５】
【化７００】
0005490030.tif 000701
【２２４６】
実施例１０３の化合物 (150 mg, 0.31 mmol) およびトリエチルアミン(69 mg, 0.68 mmol)のTHF (10 mL)溶液に塩化アセトキシアセチル (46 mg, 0.34 mmol)を氷冷下に加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=50/1）で精製し、白色固体を得た。この白色固体の酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(140 mg, 82%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ：2.28 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 3.77 (2H, br s), 4.02 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.87 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m).
【２２４７】
実施例５０５
酢酸  2-[4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-2-オキソエチルの製造
【２２４８】
【化７０１】
0005490030.tif 000702
【２２４９】
実施例５０４と同様の方法により、実施例７７の化合物 (200 mg, 0.423 mmol) および酢酸  2-クロロ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル (63.0 μL, 0.440 mmol)から題記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.36-1.50 (10H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.75-3.40 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.00-4.25 (1H, m), 4.29 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２２５０】
実施例５０６
N-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２５１】
【化７０２】
0005490030.tif 000703
【２２５２】
実施例５０８と同様の方法により、実施例５０５の化合物、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)およびエタノール(12 mL)から題記化合物(123 mg, 55%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.33 (6H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.75-3.45 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.20 (1H, m), 4.31 (3H, s), 4.20-4.80 (2H, m), 5.39 (1H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.3, 1.4 Hz).
【２２５３】
実施例５０７
3-メトキシ-N-{2-[(メトキシアセチル)アミノ]エチル}-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２５４】
【化７０３】
0005490030.tif 000704
【２２５５】
実施例１０３の化合物 (100 mg, 0.21 mmol) およびトリエチルアミン(46 mg, 0.45 mmol)のTHF (10 mL)溶液に塩化メトキシアセチル (25 mg, 0.23 mmol)を氷冷下に加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=50/1）で精製し、白色固体を得た。この白色固体の酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(61mg, 56%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.06 (3H, s), 3.30-3.50 (5H, m), 3.50-3.65 (2H, br), 3.70-3.95 (5H, m), 5.98 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.46-7.96 (7H, m), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz).
【２２５６】
実施例５０８
N-{2-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]エチル}-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２５７】
【化７０４】
0005490030.tif 000705
【２２５８】
実施例５０４の化合物 (120 mg, 0.22 mmol) および4規定水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)のTHF (4 mL)-メタノール(4 mL)混合溶液を室温で2時間撹拌した後、反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。粗精固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、題記化合物(65 mg, 58%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：3.06 (3H, s), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45-3.60 (2H, br), 3.70-3.86 (5H, m), 5.40-5.55 (1H, br), 5.98 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.5 Hz),7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.87-7.96 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m).
【２２５９】
実施例５０９
酢酸  2-[4-({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
【２２６０】
【化７０５】
0005490030.tif 000706
【２２６１】
実施例１２３と同様の方法により、実施例１０５の化合物 (620 mg, 1.2 mmol)から題記化合物 (429 mg, 56%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.44-1.64 (2H, m), 2.01-2.28 (5H, m), 2.88-3.05 (1H,m), 3.17-3.34 (1H, m), 3.59-3.75 (1H, m), 4.15 (3H, s), 4.19-4.35 (1H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 4.65-4.84 (2H, m), 5.87 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.06-8.18 (2H, m).
【２２６２】
実施例５１０
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【２２６３】
【化７０６】
0005490030.tif 000707
【２２６４】
実施例１４０と同様の方法により、参考例１７３の化合物 (198 mg, 0.50 mmol) から題記化合物 (199 mg, 74%) を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.55 (2H, m), 1.59-1.75 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.91 (1H, m), 3.01-3.18 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-4.14 (3H, m), 4.20-4.34 (3H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.56-7.68 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).
【２２６５】
実施例５１１
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２６６】
【化７０７】
0005490030.tif 000708
【２２６７】
実施例５０９の化合物 (200 mg, 0.35 mmol) のTHF (3.2 mL)-エタノール (11 mL) 混合溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.6 mL, 13 mmol) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を2規定塩酸で中和した後、酢酸エチル-THF混合溶媒で抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、アミノシリカゲルろ過を行った。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をTHF-酢酸エチルで再結晶することで題記化合物 (93 mg, 50%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.43-1.64 (2H, m), 2.07-2.24 (2H, m), 2.98-3.24 (2H,m), 3.44-3.58 (1H, m), 3.62 (1H, t, J = 4.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.19 (2H, d, J =4.3 Hz), 4.22-4.35 (1H, m), 4.44-4.57 (1H, m), 5.86 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.44-7.63 (4H, m), 7.64-7.73 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J= 7.8, 1.4 Hz), 8.06-8.16 (2H, m).
【２２６８】
実施例５１２
酢酸2-{2-[({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
【２２６９】
【化７０８】
0005490030.tif 000709
【２２７０】
実施例１２３と同様の方法により、実施例８４の化合物 (500 mg, 0.95 mmol) および塩化アセトキシアセチル(142 mg, 1.04 mmol)から題記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.10-1.80 (6H, m), 2.00 (3H, s), 2.81 (0.5H, t, J = 13.1 Hz), 3.20-3.90 (3H, m), 3.99-4.04 (3.5H, m), 4.24 (0.5H, d, J = 10.5 Hz), 4.65 (0.5H, d, J = 14.7 Hz), 4.80-4.82 (2H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.89 (0.5H, br t), 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17-8.19 (2H, m), 8.26 (0.5H, br s).
【２２７１】
実施例５１３
N-{[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-2-イル]メチル}-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２７２】
【化７０９】
0005490030.tif 000710
【２２７３】
実施例５０８と同様の方法により、実施例５１２の化合物 (200 mg, 0.34 mmol)から題記化合物(109 mg, 58%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.10-1.80 (6H, m), 2.86 (0.5H, t, J = 12.9 Hz), 3.26 (0.5H, t, J = 15.0 Hz), 3.35-3.48 (1.5H, m), 3.70-3.90 (0.5H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.05-4.15 (1.5H, m), 4.25-4.40 (1.5H, m), 4.75-4.90 (0.5H, m), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.85-7.95 (0.5H, br), 8.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2.5H, m).
【２２７４】
実施例５１４
3-メトキシ-N-[1-(メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２７５】
【化７１０】
0005490030.tif 000711
【２２７６】
実施例５０７と同様の方法により、実施例７７の化合物 (200 mg, 0.423 mmol) および塩化メトキシアセチル (40.3 μL, 0.440 mmol)から題記化合物(159 mg, 73%) を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35-1.65 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.65-3.85 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.25 (4H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２２７７】
実施例５１５
N-[1-(エチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２７８】
【化７１１】
0005490030.tif 000712
【２２７９】
実施例７７の化合物 (200 mg, 0.423 mmol)およびTHF(10 mL)の混合物中にイソシアン酸エチル (101 μL, 1.27 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-THFから再結晶し、題記化合物(172 mg, 75%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.80-3.10 (4H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.95-4.10 (1H, m), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.48 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.28-7.39 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.18 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２２８０】
実施例５１６
3-メトキシ-1-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２８１】
【化７１２】
0005490030.tif 000713
【２２８２】
実施例７７の化合物 (200 mg, 0.423 mmol)、トリエチルアミン(423 μL, 3.18 mmol)およびTHF(10 mL)の混合物中にメタンスルホニルクロリド (98.3 μL, 1.27 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(141 mg, 61%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.60-1.75 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.85-3.05 (5H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２２８３】
実施例５１７
N-[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２８４】
【化７１３】
0005490030.tif 000714
【２２８５】
実施例７７の化合物 (200 mg, 0.423 mmol)、トリエチルアミン(423 μL, 3.18 mmol)およびTHF(10 mL)の混合物中にβ-プロピオラクトン (39.9 μL, 0.635 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(70.0 mg, 30%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.30-1.60 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 4.31 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15-8.22 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【２２８６】
実施例５１８
3-メトキシ-1-メチル-N-{1-[(メチルスルホニル)アセチル]ピペリジン-4-イル}-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２８７】
【化７１４】
0005490030.tif 000715
【２２８８】
実施例７７の化合物 (200 mg, 0.423 mmol)、(メチルスルホニル)酢酸(76.0 mg, 0.550mmol)およびHOBt (85.8 mg, 0.635 mmol)のDMF (4 mL)溶液に氷冷下WSCD (122 mg, 0.635 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製後、得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、題記化合物(60.3 mg, 24%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.35-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.20-3.35 (1H, m), 3.90-4.20 (5H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.30 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２２８９】
実施例５１９
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２９０】
【化７１５】
0005490030.tif 000716
【２２９１】
実施例２５と同様にして参考例２８の化合物 (200 mg, 0.51 mmol)、1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オン (72 mg, 0.56 mmol)、HOBt (89 mg, 0.66 mmol)、WSCD (127 mg, 0.66 mmol)、およびDMF (6.0 mL) から題記化合物 (153 mg, 60%) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.97-2.14 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.44-3.59 (4H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.18 (3H, s), 4.47 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.21-7.33 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.81 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.07-8.16 (2H, m), 8.25 (1H, dd, J= 8.3, 1.3 Hz).
【２２９２】
実施例５２０
酢酸2-{4-[{[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
【２２９３】
【化７１６】
0005490030.tif 000717
【２２９４】
実施例７３と同様にして参考例７の化合物 (500 mg, 1.3 mmol)および4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (327 mg, 1.5 mmol)からN-メチル-3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩を得た。続いて実施例５００および実施例１３０と同様にして題記化合物 (182 mg, 24%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.59-1.91 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.57-2.77 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.99-3.17 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.69-3.90 (4H, m), 4.29-4.50 (1H, m), 4.78 (2H, s), 5.98 (2H, s), 7.30-7.38 (1H, m), 7.43-7.70 (4H, m), 7.73-7.82 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.11-8.22 (2H, m).
【２２９５】
実施例５２１
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２２９６】
【化７１７】
0005490030.tif 000718
【２２９７】
実施例５１１と同様にして参考例５２０の化合物 (187 mg, 0.32 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.6 mL)、THF (3.2 mL) およびエタノール (11 mL) から題記化合物 (115 mg, 66%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.64-1.98 (4H, m), 2.67-2.89 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.05-3.19 (1H, m), 3.52-3.66 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.10-4.26 (3H, m), 4.66-4.85(1H, m), 5.87 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.32 (1H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.63-7.75 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.99-8.20 (2H, m).
【２２９８】
実施例５２２
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【２２９９】
【化７１８】
0005490030.tif 000719
【２３００】
実施例１４０と同様の方法により、参考例１７４の化合物 (188 mg, 0.50 mmol)から題記化合物 (237 mg, 88%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ：1.12-1.26 (9H, m), 1.26-1.57 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.76-2.94 (1H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.59-3.76 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.96-4.19 (3H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.94-5.09 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.56-7.69 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m).
【２３０１】
実施例５２３
3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
【２３０２】
【化７１９】
0005490030.tif 000720
【２３０３】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (400 mg, 1.02 mmol)および3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(248 mg, 1.33 mmol)から題記化合物を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 1.41 (9H, s), 1.87-2.02 (1H, m), 2.05-2.19 (1H, m, J = 14.7 Hz), 3.19-3.46 (3H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.40-4.52 (1H, m), 5.97 (2H, s), 7.27-7.41 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, t, J =7 .6 Hz), 7.72-7.80 (1H, m), 8.11-8.22 (3H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２３０４】
実施例５２４
[4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
【２３０５】
【化７２０】
0005490030.tif 000721
【２３０６】
実施例２５と同様の方法により、参考例２８の化合物 (400 mg, 1.02 mmol)および(4-アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(285 mg, 1.33 mmol)から題記化合物を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.16-1.69 (13H, m), 1.72-1.96 (4H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m, J = 11.1 Hz), 3.95 (2.5H, s), 4.07 (0.5H, s), 4.30 (2.5H, s), 4.39 (0.5H, s), 5.97 (2H, s), 6.70-6.81 (0.8H, m), 6.85-6.94 (0.2H, m),7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 8.14-8.22 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２３０７】
実施例５２５
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２３０８】
【化７２１】
0005490030.tif 000722
【２３０９】
実施例５２３の化合物、酢酸エチル(2 mL)および4規定塩化水素酢酸エチル溶液(2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピロリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド(153 mg, 27%)を白色粉末として得た。
このようにして得られた3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-ピロリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド(153 mg, 0.327 mmol)、トリエチルアミン (99.7 μL, 0.720 mmol)およびTHF(3 mL)の混合物中に塩化アセトキシアセチル(38.7 μL, 0.360 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製した。得られた油状物をTHF(4 mL)、エタノール(12 mL)に溶解
し、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、1規定塩酸(8.5 mL)で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/メタノール=10/0〜9/1)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-THFから再結晶し、題記化合物(121 mg, 72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.86-2.31 (2H, m), 3.33-3.56 (3H, m), 3.58-3.72 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.02 (2H, dd, J = 10.2, 5.7 Hz), 4.29 (3H, d, J = 2.1 Hz), 4.40-4.64 (2H, m), 5.97 (2H, s), 7.27-7.41 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.63 (2H,t, J = 7.6 Hz), 7.72-7.81 (1H, m), 8.12-8.23 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【２３１０】
実施例５２６
N-{4-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]シクロヘキシル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２３１１】
【化７２２】
0005490030.tif 000723
【２３１２】
実施例８８の化合物(190 mg, 0.363 mmol)、トリエチルアミン (151 μL, 1.09 mmol)およびTHF(7 mL)の混合物中に塩化アセトキシアセチル (46.9 μL, 0.436 mmol)を0℃で加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製した。得られた油状物をTHF(2.5 mL)、エタノール(5 mL)に溶解し、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、1規定塩酸(4.5mL)で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/THF=10/0〜0/10)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-THFから再結晶し、題記化合物(91.1mg, 46%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.44 (4H, t, J = 10.1 Hz), 1.67-1.85 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 3.55-3.84 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.97 (2H, s), 7.23-7.40 (2H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.71-7.89 (2H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２３１３】
実施例５２７
N-(1-グリシルピペリジン-4-イル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【２３１４】
【化７２３】
0005490030.tif 000724
【２３１５】
実施例７７の化合物 (250 mg, 0.529 mmol)、N-Bocグリシン(111 mg, 0.635 mmol)およびHOBt (107 mg, 0.794 mmol)のDMF (5 mL)溶液に氷冷下WSCD (152 mg, 0.794 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(2 mL)に溶解し、4規定塩化水素酢酸エチル溶液(2 mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。析出固体をろ取、酢酸エチルで洗浄後、エタノール-酢酸エチルで再結晶し、題記化合物(236 mg, 79%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.35-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.05-4.30 (2H, m), 4.31 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08-8.21 (5H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２３１６】
実施例５２８
酢酸2-{2-[2-({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
【２３１７】
【化７２４】
0005490030.tif 000725
【２３１８】
実施例５０４と同様の方法により、実施例８２の化合物 (200 mg, 0.38 mmol) および塩化アセトキシアセチル(57 mg, 0.42 mmol)から題記化合物(200 mg, 89%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.50-2.00 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.90-3.10 (1H, m), 3.38-3.49 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.73 (2H, s), 5.99 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H,d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.45 (1H, t, J = 6.0 Hz).
【２３１９】
実施例５２９
酢酸2-{3-[({[3-メトキシ-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
【２３２０】
【化７２５】
0005490030.tif 000726
【２３２１】
実施例５０４と同様の方法により、実施例６６９の化合物 (200 mg, 0.39 mmol) および塩化アセトキシアセチル(87mg, 0.86 mmol)から題記化合物(160 mg, 71%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.60-1.78 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.50-2.70 (1H, m), 3.07-3.57 (6H, m), 4.03 (1.5H, m), 4.04 (1.5H, s), 4.65 (2H, m), 6.00 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.67 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.23 (2H, m).
【２３２２】
実施例５３０
酢酸  2-{[trans-2-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}-2-オキソエチルの製造
【２３２３】
【化７２６】
0005490030.tif 000727
【２３２４】
実施例５０４と同様の方法により、実施例８５の化合物 (200 mg, 0.38 mmol) および塩化アセトキシアセチル(63mg, 0.46 mmol)から題記化合物(190 mg, 85%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.20-1.41 (4H, m), 1.71 (2H, br s), 1.80-1.90 (1H,br d), 2.04 (3H, s), 2.41-2.45 (1H, m), 3.72-3.85 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.97 (2H, s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz),7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.9 Hz).
【２３２５】
実施例５３１
酢酸2-[3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチルの製造
【２３２６】
【化７２７】
0005490030.tif 000728
【２３２７】
実施例１２３と同様の方法により、参考例６７０の化合物 (610 mg, 1.12 mmol)からN-アゼチジン-3-イル-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩(600 mg)を白色粉末として得た。この白色粉末から実施例５０４と同様の方法により、題記化合物(121 mg, 17%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：2.09 (3H, s), 3.30-3.50 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.16 (1H, s), 4.36 (3H, s), 4.40-4.42 (2H, m), 4.48 (2H, m), 5.97 (2H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16-8.23 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 7.5 Hz).
【２３２８】
実施例５３２
[3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルの製造
【２３２９】
【化７２８】
0005490030.tif 000729
【２３３０】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (400 mg, 1.02 mmol)および (3-アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(285 mg, 1.33 mmol)から題記化合物(395 mg, 66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：0.98-1.46 (13H, m), 1.65-1.90 (3H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 3.23-3.42 (1H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.04 (1H, s), 4.30 (2H, s), 4.35 (1H, s), 5.97 (2H, s), 6.76-6.94 (1H, m), 7.24-7.42 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.80 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12-8.22 (2H, m), 8.31-8.42 (1H, m).
【２３３１】
実施例５３３
N-(3-アミノシクロヘキシル)-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド 塩酸塩の製造
【２３３２】
【化７２９】
0005490030.tif 000730
【２３３３】
実施例５３２の化合物(380 mg, 0.648)および酢酸エチル(4 mL)の混合物中に、4規定塩化水素酢酸エチル溶液(4 mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄することで題記化合物(305 mg, 90%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.09-2.03 (7H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 3.05-3.24 (1H, m), 3.80-4.10 (4H, m), 4.28 (2.5H, s), 4.32 (0.5H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.53 (3H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.95-8.22 (6H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【２３３４】
実施例５３４
酢酸  2-{[3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}-2-オキソエチルの製造
【２３３５】
【化７３０】
0005490030.tif 000731
【２３３６】
実施例５０４と同様の方法により、実施例５３３の化合物 (285 mg, 0.546 mmol) および塩化アセトキシアセチル (70.4 μL, 0.655 mmol)から題記化合物(223 mg, 70%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.06-1.48 (4H, m), 1.67-1.93 (3H, m), 2.00-2.12 (4H, m), 3.59-3.76 (1H, m), 3.78-3.91 (1H, m), 3.95 (2.7H, s), 4.03 (0.3H, s), 4.29 (2.7H, s), 4.35 (0.3H, s), 4.41 (1.8H, s), 4.45 (0.2H, s), 5.97 (2H, s), 7.26-7.40 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.72-7.80 (1H, m), 7.85-7.99 (2H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).
【２３３７】
実施例５３５
N-{3-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]シクロヘキシル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２３３８】
【化７３１】
0005490030.tif 000732
【２３３９】
実施例５０８と同様の方法により、実施例５３４の化合物 (200 mg, 0.34 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)、THF(2.5 mL)およびエタノール(5 mL)から題記化合物(173 mg, 93%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.12-1.50 (4H, m), 1.66-1.82 (2H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 3.65-3.91 (4H, m), 3.95 (2.7H, s), 4.06 (0.3H, s), 4.30 (2.7H, s), 4.35 (0.3H, s), 5.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.98 (2H, s), 7.24-7.41 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.69 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = .3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【２３４０】
実施例５３６
Trans-4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
【２３４１】
【化７３２】
0005490030.tif 000733
【２３４２】
実施例２５と同様の方法により、参考例７の化合物 (500 mg, 1.28 mmol)、トリエチルアミン(230 μL, 1.66 mmol)およびtrans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチル塩酸塩(321 mg, 1.66 mmol)から題記化合物(535 mg, 79%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.27-1.60 (4H, m), 1.87-2.07 (4H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.69-3.86 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.30 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.88 (2H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２３４３】
実施例５３７
Trans-4-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
【２３４４】
【化７３３】
0005490030.tif 000734
【２３４５】
実施例５３６の化合物(300 mg, 0.566 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)およびエタノール(7 mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を6規定塩酸(1.5 mL)で酸性とし、沈殿する固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥することで題記化合物(225 mg, 81%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.25-1.57 (4H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.10-2.26 (1H, m), 3.67-3.85 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.29 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.88 (2H, m), 8.12-8.24(2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 12.23 (1H, br s).
【２３４６】
実施例５３８
N-{trans-4-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]シクロヘキシル}-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２３４７】
【化７３４】
0005490030.tif 000735
【２３４８】
実施例５３７の化合物 (215 mg, 0.417 mmol)、2-アミノエタノール(32.5 μL, 0.542 mmol)およびHOBt (84.6 mg, 0.626 mmol)のDMF (5 mL)溶液に氷冷下WSCD (120 mg, 0.626mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル/メタノール=10/0〜8/2)により精製後、得られた固体を酢酸エチル-THFから再結晶し、題記化合物(131 mg, 56%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.22-1.58 (4H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 3.03-3.18 (2H, m), 3.34-3.44 (2H, m), 3.65-3.84 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.63 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.97 (2H, s), 7.25-7.41(2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.70-7.88 (3H, m), 8.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【２３４９】
実施例５３９
2-[3-({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル アセタートの製造
【２３５０】
【化７３５】
0005490030.tif 000736
【２３５１】
実施例２５と同様にして参考例２８の化合物 (500 mg, 1.3 mmol)、3-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (257 mg, 1.3 mmol)、HOBt (203 mg, 1.5 mmol)、WSCD (294 mg, 1.5 mmol)、DMF (15 mL)、4規定塩化水素酢酸エチル溶液 (4.0 mL)、THF (4.0 mL)、メタノール (4.0 mL)、アセトキシアセチル クロライド (0.098 mL, 0.91 mmol)、トリエチルアミン(0.28 mL, 2.0 mmol)、およびTHF (16 mL) から題記化合物 (284 mg, 39%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.64-1.88 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.16 (3H, s), 3.24-3.59 (2H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 4.04-4.24 (4H, m), 4.47 (3H, s), 4.67-4.88(2H, m), 5.79-5.97 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.34 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.55 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.61-7.71 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.07-8.16 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz).
【２３５２】
実施例５４０
4-[({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
【２３５３】
【化７３６】
0005490030.tif 000737
【２３５４】
実施例２５と同様にして参考例２８の化合物 (500 mg, 1.3 mmol)、tert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (302 mg, 1.4 mmol)、HOBt (208 mg, 1.5 mmol)、WSCD (294 mg, 1.5 mmol)およびDMF (15 mL) から題記化合物(521 mg, 69%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.14-1.33 (2H, m), 1.41-1.51 (9H, m), 1.70-1.85 (3H,m), 2.63-2.80 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03-4.25 (5H, m), 4.47 (3H, s), 5.89 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.36-7.46 (1H, m),7.50-7.60 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.76 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.05-8.16 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).
【２３５５】
実施例５４１
4-[{[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
【２３５６】
【化７３７】
0005490030.tif 000738
【２３５７】
実施例２５と同様にして参考例２８の化合物 (500 mg, 1.3 mmol)、tert-ブチル 4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート (274 mg, 1.3 mmol)、HOBt (208 mg, 1.5 mmol)、WSCD (294 mg, 1.5 mmol)およびDMF (15 mL) から題記化合物(565 mg, 75%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.42-1.52 (9H, m), 1.65-1.86 (4H, m), 2.56-2.97 (2H,m), 3.03 (3H, s), 3.97-4.20 (7H, m), 4.22-4.37 (1H, m), 4.61-4.81 (1H, m), 5.89(2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.30 (1H, m), 7.33-7.43 (1H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.4 Hz).
【２３５８】
実施例５４２
3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド塩酸塩の製造
【２３５９】
【化７３８】
0005490030.tif 000739
【２３６０】
実施例５４０の化合物 (500 mg, 0.85 mmol)、4規定塩化水素酢酸エチル溶液 (4.0 mL)のTHF (4.0 mL)-メタノール (4.0 mL) 混合溶液を室温で2時間撹拌した。4規定塩化水素酢酸エチル溶液 (4.0 mL) とメタノール (8.0 mL) を追加した後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶することで題記化合物 (356 mg, 80%) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.29-1.48 (2H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 3.18-3.38 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.31 (3H, s), 5.98 (2H, s), 7.27-7.42 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 8.07-8.22 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.51 (2H, br s).
【２３６１】
実施例５４３
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-3-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドの製造
【２３６２】
【化７３９】
0005490030.tif 000740
【２３６３】
実施例５１１と同様にして実施例５３９の化合物 (174 mg, 0.30 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.6 mL)、THF (3.2 mL) およびエタノール (11 mL) から題記化合物 (69 mg, 43%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：1.44-1.81 (3H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 3.29-3.61 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.91-4.02 (4H, m), 4.04-4.17 (2H, m), 4.35 (3H, s), 4.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.97 (2H, s), 7.27-7.42 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 7.89-8.01 (1H, m), 8.12-8.21 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz).
【２３６４】
実施例５４４
酢酸2-{4-[({[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチルの製造
【２３６５】
【化７４０】
0005490030.tif 000741
【２３６６】
実施例５４２の化合物 (400 mg, 0.76 mmol) とトリエチルアミン (0.29 mL, 2.1 mmol) のTHF (17 mL) 溶液に、アセトキシアセチル クロライド (0.10 mL, 0.95 mmol) を氷冷下加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、アミノシリカゲルろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をエタノール-ヘキサンで再結晶することで題記化合物 (321 mg, 71%) を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ：1.16-1.37 (2H, m), 1.78-1.99 (3H, m), 2.18 (3H, s), 2.58-2.71 (1H, m), 2.99-3.15 (1H, m), 3.31-3.43 (2H, m), 3.63-3.76 (1H, m), 4.17(3H, s), 4.47 (3H, s), 4.57-4.66 (1H, m), 4.73 (2H, s), 5.89 (2H, s), 7.01-7.08(1H, m), 7.20-7.33 (1H, m), 7.37-7.47 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.79 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.07-8.17 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz).
【２３６７】
実施例５４５
酢酸2-{4-[{[3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イ菣綫㈭ꪂ苣붂苣膃菣꺁ꏨꂀ㰊䥄㹖胣銼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵〹㌰⸰楴≦〾〰㐵〹㌰⸰楴쉦゠〰㐷㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯鎼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ껥붖뻤閼볯醼臣隌郥ꦉ⠠㘵‵杭‬⸰㘹洠潭⥬胣㒁ꛨ骮ꇥ隌냦ꂴ藩뢅苣膃菣뚺뛦₲㐨〮洠⥌胣咁䙈⠠⸴‰䱭膀菣뾂菣벃菣₫㐨〮洠⥌胣ꦡ賥ꊂ苣袃苣랂苣뮂菣ꮃ〨〮㜷洠ⱌ〠㜮‱浭汯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃⠠⸰㈲洠ⱌㄠ㘮洠潭⥬臣袂臣咳䙈⠠㌱洠⥌臣覂ꇩ風賥袐觧₩㈨㘲洠Ⱨ㐠┰ 苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎볯㆚㜮ⴰ⸱㜹⠠䠴‬⥭‬⸲㔱㈭㈮‴㌨ⱈ洠Ⱙ㈠㔮ⴰ⸲㌸⠠䠱洬Ⱙ㌠〮″㌨ⱈ猠Ⱙ㌠ㄮⴰ⸳㌳⠠䠱‬⥭‬⸳㌶㌭㠮‶ㄨⱈ洠Ⱙ㐠〮′㌨ⱈ猠Ⱙ㐠〮ⴴ⸴ㄱ㌨ⱈ洠Ⱙ㐠㘮ⴰ⸴㜸⠠䠴‬⥭‬⸵㤸⠠䠲‬⥳‬⸷㈰㜭ㄮ‰ㄨⱈ洠Ⱙ㜠ㄮⴷ⸷㈳⠠䠱‬⥭‬⸷㔳㜭㐮‴ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㐮ⴷ⸷〶⠠䠲‬⥭‬⸷ㄶ㜭㜮‱ㄨⱈ洠Ⱙ㠠〮ⴷ⸸㔱⠠䠲‬⥭‬⸸㤱⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰱㄠ㌮䠠⥺ਮ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯隼戼㹲上笭ㅛ⠭菣覃菣궂苣ꊂ苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ⵽ⴳ菣袃苣랂ㄭꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂㔭⠭ⴲ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣⦫㐭㔬뢂菣覃菣ⶭ䠱钃菣궃㍛㈬挭궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁ꏨꂀ㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵〹㌰⸰楴≦〾〰㐵〹㌰⸰楴쉦゠〰㐷㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯醼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ껥붖뻤閼볯钼臣隌郥ꦉ⠠〲‰杭‬⸰㐳洠潭⥬胣㢁ꛨ骮냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦₲ㄨ㠮洠⥌胣咁䙈⠠⸳‶䱭 臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ⠠㌱洠⥌讁苣財꣨隌郥ꦉ⠠㜷洠Ⱨ㐠┱ 苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎볯゚㤮ⴹ⸱㘲⠠䠲‬⥭‬⸱㔶ㄭ㤮″㌨ⱈ洠Ⱙ㈠㔮ⴷ⸲ㄷ⠠䠱‬⥭‬⸲㜸㌭〮‱ㄨⱈ洠Ⱙ㌠ㄮⴸ⸳㜲⠠䠲‬⥭‬⸳㔶㌭㜮‵ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㤮‸㌨ⱈ猠Ⱙ㐠〮‷㈨ⱈ琠‬⁊‽⸵‴穈Ⱙ㐠㈮ⴷ⸴〴⠠䠴‬⥭‬⸴ㄴ㐭㔮‰ㄨⱈ洠Ⱙ㔠㤮‷㈨ⱈ猠Ⱙ㜠㈮ⴵ⸷㈴⠠䠲‬⥭‬⸷㐴㜭㔮″ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㔮ⴹ⸷㠶⠠䠲‬⥭‬⸷ㄷ㜭㠮‱ㄨⱈ洠Ⱙ㠠〮‷ㄨⱈ琠‬⁊‽⸶‰穈Ⱙ㠠ㄮⴳ⸸ㄲ⠠䠲‬⥭‬⸸㜳⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰳㄠㄮ䠠⥺ਮ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯鞼戼㹲上嬭ⴱ銃菣궃苣랂苣뮂菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣嶫㌭ꆃ菣궂苣⶷ⱎⴱ苣ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂㔭⠭ⴲ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣⦫㐭㔬뢂菣覃菣ⶭ䠱钃菣궃㍛㈬挭궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁ꏨꂀ㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵〹㌰⸰楴≦〾〰㐵〹㌰⸰楴쉦゠〰㐷㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉���邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯醼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ껥붖뻤閼볯閼臣隌郥ꦉ⠠〲‵杭‬⸰㔳洠潭⥬胣㢁ꛨ骮냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦₲ㄨ㠮洠⥌胣咁䙈⠠⸳‶䱭 臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ⠠㌱洠⥌讁苣財꣨隌郥ꦉ⠠ㄱ‷杭‬㈶⤥銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠骼⸱㔶㈭〮‱㐨ⱈ洠Ⱙ㈠㜮ⴸ⸲㈹⠠䠱‬⥭‬⸲㤹㌭〮‹㌨ⱈ⥭‬⸳㈱㌭㈮‷ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㐮ⴸ⸳㤶⠠䠲‬⥭‬⸳㤹㐭〮‴㌨ⱈ洠Ⱙ㐠〮ⴴ⸴ㄱ⠠䠳‬⥭㐬ㄮⴴ⸴〳⠠䠲‬⥭‬⸴ㄶ㐭㠮‸㈨ⱈ洠Ⱙ㔠㠮‹㈨ⱈ猠Ⱙ㜠〮‶ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸‷穈Ⱙ㜠㈮ⴲ⸷㈳⠠䠱‬⥭‬⸷㔳㜭㐮‴ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㔮‴㈨ⱈ琠‬⁊‽⸷‶穈Ⱙ㜠㘮ⴲ⸷㈷⠠䠱‬⥭‬⸸ㄱ⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㜠㘮䠠⥺‬⸸㤱⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰳㄠ㌮䠠⥺ਮ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯颼戼㹲上笭牴湡⵳ⴲ⡛菣覃菣궂苣ꊂ苣膃菣⦫苣龃菣嶎苣꾂菣颃苣랂菣綫㌭ꆃ菣궂苣⶷ⴴ苣궂苣ⶽⴵ㈨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⰴⴵ苣銃菣궃菣ꢂ菣宎ⰳⴲ嵣苣躃菣뎃㈭ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣붣胩ઠ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤴〰〳琮晩㸢〰㔰㤴〰〳琮晩ꃂ〰㜰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣龮雦设볯鎼볯꺁賥袐觧₩ㄨ〵洠Ⱨ〠㈮‶浭汯讁苣財꣨隌郥ꦉ㠨‸杭‬㠵⤥苣붙觨邵駦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠骼⸱〲ㄭ㔮‰㘨ⱈ洠Ⱙㄠ㜮‰㈨ⱈ戠⁲⥳‬⸱㜸⠠䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‱穈Ⱙ㈠〮‵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸹‶穈Ⱙ㌠㜮ⴲ⸳㐹⠠䠷‬⥭‬⸴ㄳ⠠䠳‬⥳‬⸵㠴⠠䠱琬‬⁊‽⸵‷穈Ⱙ㔠㤮‷㈨ⱈ猠Ⱙ㜠㈮ⴸ⸷㤳⠠䠲‬⥭‬⸷㜴⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㜠㠮䠠⥺‬⸷ㄶ㜭㘮‷㌨ⱈ洠Ⱙ㜠㜮‶ㄨⱈ琠‬⁊‽⸷‵穈Ⱙ㜠㠮″ㄨⱈⱤ䨠㴠㜠㠮䠠⥺‬⸸㔱㠭ㄮ‸㈨ⱈ⥭‬⸸㌱‷ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷′穈⸩㰊䥄㹖胣銼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲙牢ਾⵎ㉻嬭ⴱ銃菣궃苣랂苣뮂菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣嶫苣膃菣綫㌭ꆃ菣궂苣⶷ⴴ苣궂苣ⶽⴵ㈨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⰴⴵ苣銃菣궃菣ꢂ菣宎ⰳⴲ嵣苣躃菣뎃㈭ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣붣胩ઠ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤴〰〳琮晩㸢〰㔰㤴〰〳琮晩ꃂ〰㜰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂胣龮雦设볯銼볯꺁賥袐觧₩ㄨ〵洠Ⱨ〠㈮‵浭汯讁苣財꣨隌郥ꦉ㜨‰杭‬ㄵ⤥苣붙觨邵駦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠骼⸱〵㈭〮‰㜨ⱈ洠Ⱙ㌠〮ⴰ⸳㔱⠠䠱‬⥭‬⸳〳㌭㐮‵ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㔮ⴵ⸳〷⠠䠱‬⥭‬⸴㈰㐭㈮‵㜨ⱈ洠Ⱙ㐠㔮′ㄨⱈ琠‬⁊‽⸵″穈Ⱙ㘠〮‰㈨ⱈ猠Ⱙ㜠㌮‵ㄨⱈ琠‬⁊‽⸷‵穈Ⱙ㜠㐮‹ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸‴穈Ⱙ㜠㔮ⴶ⸷㜶⠠䠲‬⥭‬⸷㜷⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㜠㈮䠠���‬⸸㔰⠠䠱‬Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠⥺‬⸸㠱⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠⥺‬⸸㘴⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㔠㌮䠠⥺ਮ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯邼戼㹲上笭ㅛ⠭菣覃菣궂苣ꊂ苣膃菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ⵽ⴳ菣袃苣랂㐭ꪂ苣붂㔭⠭ⴲ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣⦫㐭㔬뢂菣覃菣膃苣躃㍛㈬挭궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁ꏨꂀ㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵〹㌰⸰楴≦〾〰㐵〹㌰⸰楴쉦゠〰㐷㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀껥붖뻤閼볯馼臣隌郥ꦉ⠠㈱‰杭‬⸰〲洠潭⥬臣覂ꇩ風賥袐觧⢩ㄳ洠Ⱨ㈠┹銂駧늉뗧뚙臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳䴰穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎볯㆚㔮ⴸ⸱㘷⠠䠱‬⥭‬⸱〹㈭ㄮ‰ㄨⱈ洠Ⱙ㈠㔮ⴰ⸲㔶⠠䠱‬⥭‬⸳ㄱ㌭ㄮ‷ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㌮ⴰ⸳㔶⠠䠵‬⥭‬⸳㤹⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㐠㈮䠠⥺‬⸴㌰⠠䠳‬Ɽ䨠㴠〠㤮䠠⥺‬⸴㘴⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㐠㠮䠠⥺‬⸶〰⠠䠲‬⥳‬⸷㔳⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㜠㔮䠠⥺‬⸷㤴⠠䠱‬Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠⥺‬⸷㘵㜭㘮‷㌨ⱈ洠Ⱙ㜠㜮‷ㄨⱈ琠‬⁊‽⸷‵穈Ⱙ㠠〮‵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷‵穈Ⱙ㠠ㄮ‸㌨ⱈ搠‬⁊‽⸷‵穈⸩㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲑牢ਾⵎㅛ⠭菣覃菣궂苣ꊂ苣膃菣⦫苣벂菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃⵝⴳ菣袃苣랂ㄭꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂㔭⠭ⴲ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣⦫㐭㔬뢂菣覃菣ⶭ䠱钃菣궃㍛㈬挭궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁ꏨꂀ㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵〹㌰⸰楴≦〾〰㐵〹㌰⸰楴쉦゠〰㐷㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯颼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀껥붖뻤閼볯醼臣隌郥ꦉ⠠〱‰杭‬⸰㠱洠潭⥬臣覂ꇩ風賥袐觧⢩㠵洠Ⱨ㘠┴銂駧늉뗧뚙臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳䴰穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎볯㎚㈮ⴸ⸳㐴⠠䠲‬⥭‬⸳㐸㌭㠮‶㔨ⱈ琠⥭‬⸴㈲⠠䠱‬ⱴ⁊‽⸶″穈Ⱙ㐠㌮‶㌨ⱈ猠Ⱙ㐠㌮ⴹ⸴㌴⠠䠲‬⥭‬⸵㔵⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㔠㜮䠠⥺‬⸵㘹⠠䠲‬⥳‬⸷〳㜭㐮‰㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㐮‸ㄨⱈ琠‬⁊‽⸷‵穈Ⱙ㜠㘮″㈨ⱈ琠‬⁊‽⸷‵穈Ⱙ㜠㜮‶ㄨⱈ琠‬⁊‽⸷‵穈Ⱙ㜠㤮‰ㄨⱈ琠‬⁊‽⸶′穈Ⱙ㠠ㄮⴶ⸸㤱⠠䠲‬⥭‬⸸〴⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰱ〠㤮䠠⥺ਮ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯銼戼㹲㈊⠭ⰱⴴ苣ꪂ苣떂㠭ꊂ苣릂菣궃㑛㔮螃苣ⶫⴸ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫㌭ꆃ菣궂苣⶷ⴱ菣膃菣ⶫⴵ㈨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⰱⴵ苣銃菣궃㐭ⵈ菣궃菣宭ⰳⴲ嵣苣躃菣뎃㐭ꪂ菣꺁ꏨꂀ㰊䥄㹖胣銼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵〹㌰⸰楴≦〾〰㐵〹㌰⸰楴쉦゠〰㐷㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯ꢁ郥颧臣鞁臣芏胨设볯颼臣隌郥ꦉ⠠㔳‰杭‬⸰〹洠潭⥬胣ㆁ㐬뢂苣궂苣ⶵⴸ苣뚂苣钃菣宭⸴崵菣ꮂ菣₳ㄨ㐵洠Ⱨㄠㄮ洠潭⥬胣䢁䉏���ㄨ㘴洠Ⱨㄠㄮ洠潭⥬胣垁䍓⁄㈨㘰洠Ⱨ⸱‱浭汯 臣袂臣䒳䙍⠠〱洠⥌讁苣財꣨隌郥ꦉ⠠㜲‹杭‬〶⤥銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠骼⸱㈷ㄭ㠮‸㐨ⱈ洠Ⱙ㌠㘮ⴴ⸳㜷⠠䠲‬⥭‬⸳㈸㌭㤮‶㈨ⱈ⥭‬⸳㠹㐭〮′㐨ⱈ洠Ⱙ㐠〮″㌨ⱈ猠Ⱙ㐠〮‹㌨ⱈ猠Ⱙ㔠㠮‹㈨ⱈ戠⁲⥳‬⸷㄰㜭ㄮ‰ㄨⱈ洠Ⱙ㜠ㄮⴹ⸷〳⠠䠱‬⥭‬⸷㐳㜭㐮′ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㐮ⴹ⸷㠵⠠䠲‬⥭‬⸷ㄶ㜭㘮‹ㄨⱈ洠Ⱙ㠠〮ⴶ⸸㐱⠠䠲‬⥭‬⸸㤱⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰳㄠ㌮䠠⥺ਮ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯鎼戼㹲㌊ꆃ菣궂苣⶷ⴱ菣膃菣ⶫⴵ㈨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ⴩ⴲ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⰱⴵ苣銃菣궃㐭ⵈ菣궃菣宭ⰳⴲ嵣苣躃菣뎃㐭ꪂ菣ꦡ藩ꦡ臣붣胩ઠ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤴〰〳琮晩㸢〰㔰㤴〰〳琮晩ꃂ〰㜰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣銼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯钼볯ꢁ郥颧臣鞁臣龮雦设볯颼볯꺁賥袐觧₩㔨ㄷ洠Ⱨㄠ〮洠潭⥬胣㒁ꛨ骮ꇥ뢅藩뢅苣膃菣뚺뛦₲ㄨ‱䱭膀藩뢅苣膃菣₫㠨〮洠⥌誁苣뎁菣뾂菣벃菣₫㠨〮洠⥌讁苣財꣨隌郥ꦉ㐨㠷洠Ⱨ㤠┵ 苣蒖믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠骼⸳㜰㌭㈮‷㐨ⱈ洠Ⱙ㌠㘮ⴵ⸳㠷⠠䠲‬⥭‬⸳ㄸ㌭㤮‶㔨ⱈ洠Ⱙ㐠〮‵㌨ⱈ猠Ⱙ㔠㤮‸㈨ⱈ猠Ⱙ㜠㈮ⴴ⸷㈵⠠䠳‬⥭‬⸷㜵㜭㘮‸㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㜮ⴱ⸷ㄸ⠠䠱‬⥭‬⸸㠰㠭㈮‴㈨ⱈ洠Ⱙ㠠㌮‵ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠㈮‬⸱‰穈Ⱙ㤠㈮‰㈨ⱈ戠⁲⥳ਮ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯钼戼㹲ꊅ藩㊸⠭ⴴ孻ⴳ菣袃苣랂ㄭꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂㔭⠭ⴲ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣⦫㐭㔬뢂菣覃菣ⶭ䠱钃菣궃㍛㈬挭궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃꮂ菣鲃菣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