(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005509092.tif 000056
の化合物、それらの塩および立体異性体であって、
ＲはＨ、フェニル、ピリジル、Ｃ１−６アルキル若しくは
【化２】
0005509092.tif 000057
であり
ＡおよびＢは、互いに独立に、Ｈ；アルキニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルで場合によっては置換されている窒素、酸素若しくはイオウから選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであるか；あるいは、ＡおよびＢは、それらが結合されている窒素と一緒になって、窒素、酸素若しくはイオウからそれぞれ独立に選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の飽和、部分的若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、前記ヘテロ原子はＣ１−６アルキルで場合によっては置換されており；
Ｒ１は
【化３】
0005509092.tif 000058
を含んでなる群から選択され；
Ｒ２は、ＯＨ、アミノアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、アルキニル、若しくはハロゲンで場合によっては置換されているＣ３−７シクロアルキルで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４はＨ若しくはアルキルであり；
Ｒ５はハロゲンで場合によっては置換されているピリジル若しくはフェニルであり；
ＸはＣ１−６アルキルで場合によっては置換されているＯ、Ｓ若しくはＮである、化合物。
【請求項２】
式
【化４】
0005509092.tif 000059
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
【化５】
0005509092.tif 000060
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式
【化６】
0005509092.tif 000061
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
薬剤としての使用のための請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
薬の抗ウイルス活性を増強するための薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項７】
ａ）請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物、および
ｂ）ＨＩＶ阻害剤若しくはその製薬学的に許容できる塩
を含んでなる組合せ物。
【請求項８】
ＨＩＶ阻害剤が、ダルナビル、若しくは化学名（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルをもつ化合物である、請求項７に記載の組合せ物。
【請求項９】
化合物が（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチルであり、かつ、ＨＩＶ阻害剤が、ダルナビル、若しくは化学名（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルをもつ化合物である、請求項８に記載の組合せ物。
【請求項１０】
化合物が、（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチルであり、かつ、ＨＩＶ阻害剤が、化学名（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルをもつ化合物である、請求項９に記載の組合せ物。
【請求項１１】
薬剤としての使用のための請求項７〜１０のいずれか１つに記載の組合せ物。
【請求項１２】
ＨＩＶ感染症を処置若しくは予防するための薬剤の製造のための請求項７〜１０のいずれか１つに記載の組合せ物の使用。
【請求項１３】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩のいずれかの量が、ＨＩＶ阻害剤の生物学的利用率を、前記ＨＩＶ阻害剤が単独で投与される場合の生物学的利用率に関して臨床上向上させるのに十分である、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の組合せ物。
【請求項１４】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩のいずれかの量が、１２時間のｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、ＡＵＣ若しくは２４時間のＡＵＣから選択されるＨＩＶ阻害剤の薬物動態変数の最低１種を、該ＨＩＶ阻害剤が単独で投与される場合の前記最低１種の薬物動態変数に関して増大させるのに十分である、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の組合せ物。
【請求項１５】
請求項７〜１０のいずれか１つに記載の組合せ物および製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
ＨＩＶ治療における同時、別個の若しくは連続使用のための複合製剤としての、請求項１〜４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかの化合物、およびＨＩＶ阻害剤若しくはその製薬学的に許容できる塩を含有する製品。
【請求項１７】
ＨＩＶ阻害剤が、ダルナビル、若しくは化学名（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルをもつ化合物である、請求項１６に記載の製品。
【請求項１８】
化合物が（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチルであり、かつ、ＨＩＶ阻害剤が（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである、請求項１
７に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＹＰ４５０阻害特性を有しかつ従ってある種の薬物のブースター（ｂｏｏｓｔｅｒ）として有用である（すなわちそれらは共投与される場合にある種の薬物の薬物動態変数の最低１種を増大させることが可能である）化合物に関する。本発明はさらに、ある種の薬物の生物学的利用率の改良剤としての前記化合物の使用を提供する。本発明の化合物およびこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物の製造方法もまた提供される。
【背景技術】
【０００２】
数種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）および非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を包含する多くの薬物は、チトクロームＰ４５０系により代謝される。チトクロームＰ４５０系は肝および腸管に見出される一群の酵素であり、ヒト身体中で多数の機能を有する。チトクロームＰ４５０の活性は個体間および集団間で異なる。小さな遺伝的変動が、どのくらい多くの特定の酵素が発現されるか、および従って薬物がどのくらい迅速に代謝されるかに影響し得る。
【０００３】
特定の一遺伝子に由来するチトクロームＰ４５０酵素はアイソフォームと呼ばれる。それらの化学構成の類似性に基づき、アイソフォームはファミリーおよびサブファミリーに分割される。酵素バリアントは数および文字体系により記述され、それらはそれらの化学および遺伝子構造を反映する。
【０００４】
ＣＹＰ３Ａ４ともまた称されるチトクロームＰ４５０、サブファミリーＩＩＩＡ（ニフェジピン酸化酵素）、ポリペプチド４は、薬剤（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）および他の物質の分解および排除に使用される特定の一代謝経路である。
【０００５】
チトクロームＰ４５０系によるある種の薬物の代謝は、頻繁に、不都合な薬物動態を有する前記薬物、ならびに最も望ましいよりも頻繁かつより高用量の必要性をもたらす。チトクロームＰ４５０系による代謝を阻害する剤とのこうした薬物の投与が薬物の薬物動態を改善しうる。この点に関して、ある種の薬物の薬物動態の改良方法が公表されている。例えば特許文献１；非特許文献１を参照されたい。
【０００６】
特許文献２に、治療上有効な量のヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル含有ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および治療上有効な量のチトクロームＰ４５０阻害剤の組み合わせをそれの必要なヒトに投与することを含んでなる、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル含有ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態の改良方法が開示されている。
【０００７】
臨床治療における大部分のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、現在、曝露を改良しかつそれにより臨床的有効性を高めるためにリトナビルと組合せられている。この型の適用される薬物−薬物相互作用は「ブースティング（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）」と称される。ブースティングは、錠剤の負担（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）および１日の摂取の頻度の低減により、現在のＰＩの単純化された処置レジメンもまた支援する。
【０００８】
不幸なことに、ＰＩレジメンのリトナビル増強は、低用量であってもリスクなしではない。リトナビルはそれ自体がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルに対する耐性は、いくつかの耐性突然変異の１種若しくはそれ以上の選択を伴う。リトナビルにより選択される耐性突然変異は、頻繁に、他のプロテアーゼ阻害剤に対する耐性を賦与するか若しくはそれに寄与する。多様な突然変異が多様な薬物に対する交差耐性を伴う。例えば、Ｍ４６Ｉは、インジナビル、ネルフィナビルおよびホスアンプレナビルに対する交差耐性
を伴う（がしかしサキナビルに対しては伴わない）。Ｖ８２Ａ，Ｆ，Ｔ，Ｓ単独はインジナビルに対する交差耐性を伴うが、しかし、他の突然変異と組合せ物で、ネルフィナビル、ホスアンプレナビルおよびサキナビルに対する耐性もまた賦与し、そしてＩ８４Ｖは全部の利用可能なプロテアーゼ阻害剤に対する耐性に寄与する。これらの突然変異のいかなる単一のものもロピナビルに対する完全な耐性を伴わない一方、それぞれは部分的耐性に寄与し、および、数種の変異体の存在が一緒になって耐性を賦与し得る。インジナビルに対する応答はリトナビルに対する耐性の状況でありそうでない。
【０００９】
であるから、有効かつ安全な抗ＨＩＶ処置におけるブースティング剤としてのリトナビルに対する代替物に対する高い医学的必要性が存在する。ブースティング剤による耐性発生の可能性が排除される、有効かつ安全な抗ＨＩＶ処置におけるブースティング剤としてのリトナビルに対する代替物に対する高い医学的もまた存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６，０３７，１５７号明細書
【特許文献２】第ＷＯ０３／０４９７４６号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｄ．Ｅ．Ｋｅｍｐｆら  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４１、ｐｐ．６５４−６６０（１９９７）
【発明の概要】
【００１２】
［発明の要約］
本発明により、今や、式（Ｉ）の以下の化合物がＣＹＰ４５０阻害特性を有しかつブースティング剤として有用であることが見出された。これらの化合物は、式
【００１３】
【化１】
0005509092.tif 000002
【００１４】
それらの塩および立体異性体
により表され、ここで
ＲはＨ、フェニル、ピリジル、Ｃ１−６アルキル若しくは
【００１５】
【化２】
0005509092.tif 000003
【００１６】
であり、
ＡおよびＢは、相互に独立に、Ｈ；アルキニル、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルで場合によっては置換されている窒素、酸素若しくはイオウから選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであるか、あるいは、ＡおよびＢは、それらが結合されている窒素と一緒になって、窒素、酸素若しくはイオウからそれぞれ独
立に選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の飽和、部分的に若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、前記ヘテロ原子はＣ１−６アルキルで場合によっては置換されており；
Ｒ１は
【００１７】
【化３】
0005509092.tif 000004
【００１８】
を含んでなる群から選択され；
Ｒ２は、ＯＨ、アミノアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、アルキニル、若しくはハロゲンで場合によっては置換されているＣ３−７シクロアルキルで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４はＨ若しくはアルキルであり；
Ｒ５はハロゲンで場合によっては置換されているピリジル若しくはフェニルであり；
ＸはＣ１−６アルキルで場合によっては置換されているＯ、Ｓ若しくはＮである。
【００１９】
好ましい化合物はそれぞれ式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）をもつか；あるいはそれぞれ下でＣ１、Ｃ６およびＣ７と記述される以下の化合物である。
【００２０】
【化４】
0005509092.tif 000005
【発明を実施するための形態】
【００２１】
［発明の詳細な記述］
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、ＨＩＶに対する最小限の耐性を賦与するか若しくは耐性を賦与しないことが見出されており、そして従ってＨＩＶ阻害剤のブースターとしてのリトナビル（ＲＴＶ）に対する有用な代替物である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物が、例えばＨＣＶおよび／若しくはＲＳＶ阻害剤のような他のウイルス阻害剤のブースティング剤として有用であることもまた見出されている。式（Ｉ）の化合物およびＨＩＶ、ＨＣＶ若しくはＲＳＶ阻害剤のような他の薬物の組合せ物は、安全であり、有効であり、そして抗ウイルス薬を単独で投与するとみられる場合に比較してこうした抗ウイルス薬のより少ない治療上有効な用量を可能にする感染患者への治療の提供をそれが可能にするために有益である。より低用量は毒性および錠剤の負担に関して常に望ましく、それによりそれぞれ有害作用の発生率を低下させかつ治療コンプライアンスを増加させる。式（Ｉ）の化合物およびＨＩＶ若しくは他のウイルス阻害剤の組合せ物は、それの必要な患者への前記組合せ物の投与に際してこれらの抗ウイルス薬に対する相乗効果を提供する。
【００２３】
別の方法で示されない限り、上および下で使用されるところの以下の定義が当てはまる。
【００２４】
本発明の化合物の定義において「置換されている」という用語が使用される場合はいつも、「置換されている」を使用する表現で挙げられ若しくはそれに含まれる原子上の１個若しくはそれ以上の水素が、示される基からの一選択肢で置き換えられていることを示すことを意味しているが、但し、前記原子の通常の原子価が超えられず、かつ、置換が化学的に安定な化合物、すなわち時間の便宜的な量を通じて有用な程度の純度でその構造および分子の同一性を維持する化合物をもたらす。時間の便宜的な量は応用の分野に依存することができる。
【００２５】
ハロ（ゲン）という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものである。
【００２６】
基若しくは基の一部としての本明細書で使用されるところの「Ｃ１−４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状鎖飽和炭化水素基を定義し；
「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル基、および例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどのような５若しくは６個の炭素原子を有するそれらの高級な相同物を包含する。Ｃ１−６アルキルのなかでＣ１−４アルキルとりわけイソブチルが興味深い。
【００２７】
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルに包括的なものである。
【００２８】
「ヘテロアリール」は技術に認識され、かつ、１若しくは２個の（縮合）芳香環を含有する単環若しくは二環系を指し；前記環系は窒素、酸素若しくはイオウから選択される最低１個のヘテロ原子を含有し、また、前記ヘテロ原子はＣ１−６アルキルで場合によっては置換されている。
【００２９】
該定義で使用されるいかなる分子部分上の基の位置も、それが化学的に安定である限りはこうした部分のどこであってもよいことに注目すべきである。
【００３０】
変数の定義で使用される基は、別の方法で示されない限り全部の可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを包含する。
【００３１】
下で「例えば式（Ｉ）の化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」という用語若しくは類似の用語が使用される場合はいつでも、式（Ｉ）の化合物およびそれらのいずれかのサブグループ、下の表および実施例で描かれるところの化合物、ならびに上の化合物のいずれかのプロドラッグ、立体化学異性体、ラセミ混合物、エステル、付加塩、溶媒和物、四級アミン、Ｎ−オキシド、金属錯体および代謝物を包含することを意味している。一態様は、式（Ｉ）の化合物若しくは本明細書に明記されるそれらのいずれかのサブグループ、ならびにそれらのＮ−オキシド、塩ならびに可能な立体異性体を含んでなる。
【００３２】
下で使用される場合はいつでも、「ＨＩＶ抗ウイルス薬（１種若しくは複数）」および「ＨＩＶ阻害剤（１種若しくは複数）」という用語は互換性であり、そして現在の記述の文脈で同一の意味を有する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、それらの置換基中に中心性キラリティを包含することができ、そして従って立体化学異性体として存在する。「立体化学異性体」、「立体異性体」という用語、および本明細書で使用されるところの同等な専門用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる、結合の同一の順序により結合されているがしかし互換性でない異なる三次元構造を有する同一原子から構成される全部の可能な化合物を定義する。
【００３４】
（Ｒ）若しくは（Ｓ）、または、あるいは、（＊）により示されるが一置換基内のキラル原子の絶対配置を呼称するのに使用される場合に関して、該呼称は、化合物全体を考慮してなされ、そして置換基単独でない。
【００３５】
別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が有しうる全部の可能な立体化学異性体の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／若しくは鏡像異性体を含有しうる。純粋な形態の若しくは相互と混合されたの双方の本発明の化合物の全部の立体化学異性体が本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３６】
本明細書で挙げられるところの化合物および中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物若しくは中間体の同一の基本的分子構造の他の鏡像異性体若しくはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義する。とりわけ、「立体異性的に純粋な」という用語は、最低８０％の立体異性的過剰（すなわち最低９０％の一方の異性体および最高１０％の他の可能な異性体）から１００％までの立体異性的過剰（すなわち１００％の一方の異性体および他方なし）を有する化合物若しくは中間体、より具体的には、９０％から１００％までの立体異性的過剰を有する、なおより具体的には９４％から１００％までの立体異性的過剰を有する、および最も具体的には９７％から１００％までの立体異性的過剰を有する化合物若しくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は同様の方法で、しかしその場合は問題の混合物のそれぞれ鏡像異性的過剰およびジアステレオマー的過剰を考慮して理解されるべきである。
【００３７】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は技術既知の手順の適用により得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性の酸若しくは塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離しうる。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、鏡像異性
体はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術により分離しうる。前記純粋な立体化学異性体は、対応する純粋な立体化学異性体の適切な出発原料にもまた由来しうるが、但し該反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合は、前記化合物を立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、有利には鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【００３８】
本発明の化合物のジアステレオマーのラセミ化合物は慣習的方法により個別に得ることができる。有利に使用されうる適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３９】
本発明のある種の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、四級アミン若しくは金属錯体、およびそれらの製造で使用される中間体について、絶対的立体化学配置は実験的に決定されない。当業者は、例えばＸ線回折のような技術既知の方法を使用して、こうした化合物の絶対配置を決定することが可能である。
【００４０】
本発明はまた、本化合物に存在する原子の全部の同位元素を包含することも意図している。同位元素は同一の原子番号しかし異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例としてかつ制限なしに、水素の同位元素はトリチウムおよび重水素を包含する。炭素の同位元素はＣ−１３およびＣ−１４を包含する。
【００４１】
本本文を通じて使用されるところの「プロドラッグ」という用語は、誘導体の生じるｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換生成物が式（Ｉ）の化合物で定義されるところの有効成分であるような、エステル、アミドおよびリン酸塩のような薬理学的に許容できる誘導体を意味している。プロドラッグを全般に記述するＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，国際版  １９９２、“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”、ｐ１３−１５）がここに組み込まれる。プロドラッグは、好ましくは、優れた水溶解性、増大された生物学的利用率を有し、そしてｉｎ  ｖｉｖｏで活性の阻害剤に容易に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾が慣例の操作によるか若しくはｉｎ  ｖｉｖｏでのいずれかで親化合物に切断されるような方法で修飾することにより製造しうる。
【００４２】
ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能でありかつヒドロキシ若しくはカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物由来である製薬学的に許容できるエステルプロドラッグが好ましい。ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、ヒト若しくは動物の身体中で加水分解されて親酸若しくはアルコールを産生するエステルである。カルボキシに適する製薬学的に許容できるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニル−オキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基でも形成されうる１−メトキシカルボニルオキシエチルを包含する。
【００４３】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルのような無機エステル、ならびに、エステルのｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例はアセトキシ−メトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシのｉｎ
ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フ
ェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを生じる）、ジアルキルアミノアセチルならびにカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例は、ベンゾイル環の３若しくは４位にメチレン基を介して環窒素原子から結合されているモルホリノおよびピペラジノを包含する。
【００４４】
治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製で使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとそうでなかろうと本発明の範囲内に包含される。
【００４５】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、こうした適切な酸で塩基の形態を処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）および類似の酸のような有機酸を含んでなる。
【００４６】
逆に、前記塩の形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００４７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩にもまた転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００４８】
「溶媒和物」という用語は、ｉ）本発明の化合物ならびにそれらの塩、ならびにｉｉ）１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノール、イソプロパノール、１−メチル−２−プロパノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アニソール、テトラヒドロフラン若しくはメシル酸塩を含んでなる分子複合体を記述するのに本明細書で使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用する。
【００４９】
上で使用されるところの「四級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば場合によっては置換されているアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物若しくはアリールアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチル若しくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤の間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、良好な脱離基をもつ他の反応体もまた使用しうる。四級アミンは正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンを包含する。選択すべき対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入し得る。
【００５０】
本化合物のＮ−オキシドの形態は、１個若しくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味している。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、金属結合、キレート結合、複合体形成特性を有することができ、そして従って金属錯体若しくは金属キレートとして存在しうることが認識されるであろう。式（Ｉ）の化合物のこうしたメタル化（ｍｅｔａｌａｔｅｄ）誘導体は本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、下で＊により描かれるところの２個の非対称中心を有する。
【００５４】
【化５】
0005509092.tif 000006
【００５５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は下の式（Ｉ−ａ）の構造で示されるところの立体化学を有する。
【００５６】
【化６】
0005509092.tif 000007
【００５７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、表１、表２、表３若しくは表４の以下の化合物のいずれか１種から選択し得る。置換パターン（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＸにより示される）と並んでＬＣ−ＭＳデータ（ｍ／ｚ（Ｍ＋１）および保持時間（Ｒｔ）を報告する。示される結果および実施例は本発明を例示するために提示され、そして本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない。
【００５８】
【表１−１】
0005509092.tif 000008
【００５９】
【表１−２】
0005509092.tif 000009
【００６０】
【表１−３】
0005509092.tif 000010
【００６１】
【表１−４】
0005509092.tif 000011
【００６２】
【表２】
0005509092.tif 000012
【００６３】
【表３】
0005509092.tif 000013
【００６４】
【表４】
0005509092.tif 000014
【００６５】
好ましい化合物は化合物Ｃ１、Ｃ６およびＣ７である。
【００６６】
本発明の好ましい一態様において、（ａ）式（Ｉ）の化合物、その塩若しくは立体異性体；および（ｂ）ＨＩＶ抗ウイルス薬若しくはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる組合せ物が提供され；式（Ｉ）の化合物はＣ１、Ｃ６若しくはＣ７から選択される。
【００６７】
本発明の好ましい一態様において、（ａ）式（Ｉ）の化合物、その塩若しくは立体異性体；および（ｂ）ときにＨＩＶ阻害剤と呼ばれるＨＩＶ抗ウイルス薬、若しくはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる組合せ物が提供され；式（Ｉ）の化合物はＣ１、Ｃ６若しくはＣ７から選択され；また、ＨＩＶ抗ウイルス薬若しくはＨＩＶ阻害剤は、例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アプリシタビン（ＡＶＸ−７５４）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）など；若しくは、デラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、カプラビリン（ＣＰＶ）、カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、アロブジン（ＭＩＶ−３１０）、ＵＣ−７８１などのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）；またはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノホビルおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）など；またはＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１のようなトランス活性化タンパク質の阻害剤；ＲＥＶ阻害剤；あるいはプロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８若しくはＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アンプレナビル（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ−１２６、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ−２３２６３２）、現在ＰｒｅｚｉｓｔａＴＭとして上市されているダルナビル（ＴＭＣ−１１４）、ＳＰＩ−２５６、ホスアンプレナビル（ＧＷ４３３９０８若しくはＶＸ−１７５）、Ｐ−１９４６、ＭＫ−８１２２（ＰＰＬ−１００）、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、または化学名（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル
−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルをもつプロテアーゼ阻害剤など；あるいはウイルスインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（ＭＫ−５１８）、エルビテグラビル（ＧＳ−９１３７；ＪＴＫ−３０３）、ＢＭＳ−５３８，１５８など；あるいは、融合阻害剤（例えばＴ−２０若しくはエンフビルチド、Ｔ−１２４９）、接着阻害剤および補助受容体阻害剤を含んでなる侵入阻害剤；後者はＣＣＲ５アンタゴニストおよびＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−３１００）を含んでなり；侵入阻害剤の例は、ＰＲＯ−１４０、ＰＲＯ−５４２、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）、ＴＢＲ−６５２（ＴＡＫ−６５２）、ビクリビロック（ＳＣＨ−４１７，６９０）、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢＭＳ−８０６であり；成熟阻害剤は例えばベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）（ＰＡ−４５７）であり；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（細胞阻害剤）、例えばヒドロキシ尿素など；あるいは上のいずれかの組合せ物から選択される。
【００６８】
最も好ましい態様は、（ａ）Ｃ１、Ｃ６若しくはＣ７から選択される化合物、それらの塩若しくは立体異性体；および（ｂ）ダルナビル、若しくは化学名（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルをもつ化合物から選択されるＨＩＶ抗ウイルス薬を含んでなる組合せ物である。
【００６９】
化合物が（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチルであり、およびＨＩＶ阻害剤が（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである組合せ物が最も好ましい。
【００７０】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩、およびＨＩＶ抗ウイルス薬若しくはその製薬学的に許容できる塩を組合せる段階を含んでなる、本明細書に記述されるところの組合せ物の製造方法が提供される。本発明の代替の一態様は、組合せ物が本明細書に記述されるところの１種若しくはそれ以上の付加的な剤を含んでなる方法を提供する。
【００７１】
本発明の組合せ物、しかしまた本発明の化合物それら自身を薬剤として使用し得る。医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）若しくは薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）としての前記使用は、ＨＩＶに感染した被験体へのＨＩＶと関連する状態と戦うのに有効な量の全身投与を含んでなる。本発明の化合物、より具体的には式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の化合物は、哺乳動物における抗ウイルス性化合物のような他の化学的実体の増強における剤としてとりわけ有用である。
【００７２】
結果、本発明の組合せ物は、哺乳動物におけるＨＩＶ感染に関連する感染症若しくは疾患を処置する、予防する若しくはそれらと戦うのに有用な薬剤の製造で使用し得る。
【００７３】
本発明の一態様において、本明細書に記述される態様のいずれか１種の組合せ物および製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物が提供される。とりわけ、本発明は、（ａ）治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩、（ｂ）治療上有効な量のＨＩＶ抗ウイルス薬若しくはその製薬学的に許容できる塩、および（ｃ）製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を提供する。場合によ
っては、該製薬学的組成物は、ＨＩＶ抗ウイルス薬から選択される付加的な剤をさらに含んでなる。
【００７４】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定される成分を含んでなる生成物、ならびに該指定される成分の組合せ物から直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００７５】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、処置されている疾患の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により本発明に照らして探究されている組織、系、動物若しくはヒトで生物学的若しくは医学的応答を導き出す有効成分若しくは成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。本発明は２種若しくはそれ以上の剤を含んでなる組合せ物を指すため、「治療上有効な量」は、複合効果が所望の生物学的若しくは医学的応答を導き出すように一緒にされる剤の量である。例えば、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）ＨＩＶ抗ウイルス薬を含んでなる組成物の治療上有効な量は、式（Ｉ）の化合物の量、および一緒にされる場合に治療上有効である複合効果を有するＨＩＶ抗ウイルス薬の量であるとみられる。
【００７６】
製薬学的組成物は、本質的に当業者に既知の様式で製造し得る。この目的上、１種若しくはそれ以上の固体若しくは液体の製薬学的賦形剤と一緒の、および所望の場合は他の製薬学的有効成分と組合せ物の式（Ｉ）の化合物若しくはそのいずれかのサブグループの最低１種およびＨＩＶ抗ウイルス薬を、適する投与形態すなわち剤形にもたらし、それをその後ヒトの医学若しくは獣医学で医薬品として使用し得る。
【００７７】
一態様において、本発明の組合せ物は、ＨＩＶ治療における同時、別個の若しくは連続使用のため複合製剤としてもまた適切なように処方しうる。こうした場合、一般式（Ｉ）の化合物若しくはそのいずれかのサブグループを、他の製薬学的に許容できる賦形剤を含有する製薬学的組成物中で処方し、そして、適切なＨＩＶ抗ウイルス薬を、他の製薬学的に許容できる賦形剤を含有する製薬学的組成物中で別個に処方する。便宜的には、これら２種の別個の製薬学的組成物が同時、別個の若しくは連続使用のためのキットの一部となり得る。
【００７８】
従って、本発明の組合せ物の個々の成分は、分割された若しくは単一の組合せ物の形態で、治療の経過の間の異なる時点で別個に若しくは同時に投与し得る。本発明は従って、同時の若しくは交互の処置の全部のこうしたレジメンを包含すると理解されるべきであり、そして、「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。好ましい一態様において、別個の剤形がほぼ同時に投与される。
【００７９】
本発明の組合せ物を含んでなる組成物若しくは生成物は、単一製剤に共処方されようと同時、別個若しくは連続使用のため処方されようと、経口で（懸濁剤、カプセル剤、錠剤、小袋、溶液、懸濁剤、乳剤を包含する）、舌下で、非経口で（皮下注入、静脈内、筋肉内、皮内注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）若しくは注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）技術を包含する）、局所で、直腸で（坐剤を包含する）、膣で、埋め込まれたリザーバーを介して、慣習的な非毒性の製薬学的に許容できる担体、補助剤およびベヒクルを含有する投与単位製剤で投与しうる。
【００８０】
好ましい組成物若しくは生成物は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかの化合物およびＨＩＶ阻害剤を含んでなり、該阻害剤がダルナビル、若しくは化学名（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルをもつ化合物である。
【００８１】
本発明によれば、（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチルを含んでなり、かつ、ＨＩＶ阻害剤が（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである組成物若しくは生成物が最も好ましい。
【００８２】
経口投与形態のため、本発明の組成物を賦形剤、安定剤若しくは不活性希釈剤のような適する添加物と混合し得、そして、通例の方法によって、錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル剤、水性、アルコール性若しくは油性溶液のような適する投与形態にもたらし得る。適する不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖若しくはデンプン、とりわけトウモロコシデンプンである。この場合、製造法は乾式としておよび湿式顆粒としての双方で実施し得る。適する油性賦形剤若しくは溶媒は、ヒマワリ油若しくはタラ肝油のような植物若しくは動物油である。水性若しくはアルコール性溶液の適する溶媒は水、エタノール、糖溶液若しくはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもまた他の投与形態のさらなる補助物質として有用である。即時放出錠剤として、これらの組成物は、結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖、ならびに／若しくは当該技術分野で既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有しうる。
【００８３】
本発明の組合せ物の経口投与は、適しては、場合によっては微粉固体担体もまた包含する粉末の形態の適量の各成分を一緒に均一にかつ緊密に混和すること、および例えば硬ゼラチンカプセルに該混和物を被包化することにより達成される。固体担体は、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤などとして作用する１種若しくはそれ以上の物質を包含し得る。適する固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点蝋およびイオン交換樹脂を包含する。
【００８４】
本発明の組合せ物の経口投与は、場合によっては上述されたところの固体担体と混和された所望の量の式（Ｉ）の化合物のみを含有するカプセル剤若しくは錠剤、および所望の量のＨＩＶ抗ウイルス薬のみを含有するカプセル剤を製造することによってもまた達成し得る。式（Ｉ）の化合物を含有する圧縮錠は、上述されたような固体担体と有効成分を均一にかつ緊密に混合して必要な圧縮特性を有する混合物を提供すること、およびその後該混合物を所望の形状および大きさまで適する機械で圧縮成形することにより製造し得る。湿製錠（ｍｏｌｄｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末にされた式（Ｉ）の化合物の混合物を適する機械で成型することにより作成しうる。経口投与は、たった今記述したところの式（Ｉ）の化合物を含有する圧縮若しくは湿製錠を製造すること、標準的カプセル（例えば硬ゼラチンカプセル）への挿入に適する大きさの錠剤、およびその後適する量のＨＩＶ抗ウイルス薬粉末を含有するカプセルに該錠剤を挿入することによってもまた達成し得る。
【００８５】
皮下若しくは静脈内投与のためには、所望の場合は可溶化剤、乳化剤若しくはさらなる補助物質のようなそのための通例の物質を含む組成物の有効成分を溶液、懸濁剤若しくは乳剤に至らせる。組成物の成分はまた凍結乾燥することもでき、そして得られる凍結乾燥物を例えば注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）若しくは注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）製剤の製造に使用し得る。適する溶媒は、例えば、水、生理学的塩水溶液若しくはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、加えてまたブドウ糖若しくはマンニトール溶
液のような糖溶液、または、あるいは、挙げられた多様な溶媒の混合物である。注入可能な溶液若しくは懸濁剤は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液若しくは等張塩化ナトリウム溶液のような適する非毒性の非経口で許容できる希釈剤若しくは溶媒、または、合成モノ若しくはジグリセリドを包含する無菌の無刺激性の固定油のような適する分散助剤若しくは湿潤剤および懸濁化剤、ならびにオレイン酸を包含する脂肪酸を使用して、既知技術に従って処方しうる。
【００８６】
本発明の製薬学的組成物は、とりわけ処置の標的が眼、皮膚若しくは下部消化管の疾患を包含する局所適用により容易に接近可能である領域若しくは器官を包含する場合に、局所でもまた投与しうる。適する局所製剤はこれらの領域若しくは器官のそれぞれのために容易に製造される。下部消化管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（下を参照されたい）で若しくは適する浣腸製剤で遂げることができる。局所経皮貼付剤もまた使用しうる。
【００８７】
局所適用のためには、製薬学的組成物を、１種若しくはそれ以上の担体に懸濁若しくは溶解した有効成分を含有する適する軟膏剤に処方しうる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、限定されるものでないが、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を挙げることができる。あるいは、製薬学的組成物は、１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる担体に懸濁若しくは溶解した有効成分を含有する適するローション剤若しくはクリーム剤に処方しうる。適する担体は、限定されるものでないが鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を挙げることができる。
【００８８】
坐剤の形態で直腸投与される場合、これらの製剤は、通常温度で固体であるがしかし直腸腔中で液化（ｌｉｑｕｉｄｉｆｙ）かつ／若しくは溶解して薬物を放出するカカオバター、合成グリセリドエステル若しくはポリエチレングリコールのような適する非刺激性の賦形剤と本発明の組成物の個々の成分を混合することにより製造しうる。
【００８９】
本発明の方法の別の態様において、投与は食物（例えば高脂肪食）とともに若しくは食物を伴わずに実施しうる。「食物とともに」という用語は、本発明の組合せ物の一方若しくは双方の成分の投与中または投与前若しくは後約１時間以内のいずれかの食事の消費を意味している。
【００９０】
一態様において、本発明の組合せ物は、ＨＩＶ阻害剤若しくは抗ウイルス薬が単独で投与される場合の生物学的利用率に関して前記ＨＩＶ阻害剤若しくは抗ウイルス薬の生物学的利用率を臨床上向上させるのに十分である、ある量の式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩を含有する。
【００９１】
別の態様において、本発明の組合せ物は、例えば１２時間のｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、ＡＵＣ若しくは例えば２４時間のＡＵＣから選択されるＨＩＶ阻害剤の薬物動態変数の最低１種を、前記ＨＩＶ阻害剤が単独で投与される場合の前記最低１種の薬物動態変数に関して増大させるのに十分である、ある量の式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩を含有する。
【００９２】
さらなる一態様は、治療上有効な量の前記組合せ物の各成分を含んでなる本明細書で定義されるところの組合せ物を、こうした改善の必要な個体に投与することを含んでなる、ＨＩＶ阻害剤の生物学的利用率の改良方法に関する。
【００９３】
さらなる一態様において、本発明は、例えば１２時間のｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、ＡＵＣ若しくは例えば２４時間のＡＵＣから選択されるＨＩＶ阻害剤の薬物動
態変数の最低１種の改良剤としての式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩の使用に関するが；但し、前記使用がヒト若しくは動物の身体で実施されない。
【００９４】
本明細書で使用されるところの「個体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００９５】
生物学的利用率は全身循環に達する投与された用量の一部と定義する。ｔ１／２は半減期すなわち血漿濃度がその元の値の半分に低下するのにかかる時間を表す。Ｃｓｓは定常状態濃度、すなわち薬物の投入速度が排出速度に等しい濃度である。Ｃｍｉｎは投与間隔の間に測定される最低（最小限の）濃度と定義する。Ｃｍａｘは、投与間隔の間に測定される最高（最大限の）濃度を表す。ＡＵＣは、定義された時間、例えば１２時間若しくは２４時間の血漿濃度時間曲線下面積と定義する。
【００９６】
本発明の組合せ物は、前記組合せ物に含まれる各成分に特有の投薬量範囲でヒトに投与し得る。前記組合せ物に含まれる成分は一緒に若しくは別個に投与し得る。ＨＩＶ阻害剤、および式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩若しくはエステルは、１日あたり０．０２ないし５．０グラムの投薬量レベルを有しうる。
【００９７】
ＨＩＶ阻害剤若しくは抗ウイルス薬および式（Ｉ）の化合物を組合せ物で投与する場合、式（Ｉ）の化合物に対するＨＩＶ阻害剤の重量比は、適しては、約４０：１から約１：１５まで、若しくは約３０：１から約１：１５まで、若しくは約１５：１から約１：１５まで、典型的には約１０：１から約１：１０まで、およびより典型的には約８：１から約１：８までの範囲にある。約６：１から約１：６まで、若しくは約４：１から約１：４まで、若しくは約３：１から約１：３まで、若しくは約２：１から約１：２まで、若しくは約１．５：１から約１：１．５までの範囲にわたる式（Ｉ）の化合物に対するＨＩＶ阻害剤の重量比もまた有用である。一局面において、ＨＩＶ阻害剤の重量による量は式（Ｉ）の化合物のものに等しいか若しくはそれより大きく、ここで、式（Ｉ）の化合物に対するＨＩＶ阻害剤の重量比は、適しては、約１：１から約１５：１まで、典型的には約１：１から約１０：１まで、およびより典型的には約１：１から約８：１までの範囲にある。約１：１から約６：１まで、若しくは約１：１から約５：１まで、若しくは約１：１から約４：１まで、若しくは約３：２から約３：１まで、若しくは約１：１から約２：１まで、若しくは約１：１から約１．５：１までの範囲にわたる式（Ｉ）の化合物に対するＨＩＶ阻害剤の重量比もまた有用である。
【００９８】
一態様によれば、ＨＩＶ阻害剤および式（Ｉ）の化合物は、１日１回若しくは２回、週に１回、２回、３、４、５若しくは６回、好ましくは経口で共投与することができ、用量あたりのＨＩＶ阻害剤の量は約１０から約２５００ｍｇまでであり、また、用量あたりの式（Ｉ）の化合物の量は１０から約２５００ｍｇまでである。別の態様において、１日１回若しくは２回共投与のための用量あたりの量は、約５０から約１５００ｍｇまでのＨＩＶ阻害剤および約５０から約１５００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物である。なお別の態様において、連日若しくは週１回の共投与のための用量あたりの量は、約１００から約１０００ｍｇまでのＨＩＶ阻害剤および約１００から約８００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物である。なお別の態様において、連日若しくは週１回の共投与のための用量あたりの量は、約１５０から約８００ｍｇまでのＨＩＶ阻害剤および約１００から約６００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物である。なお別の態様において、連日若しくは週１回の共投与のための用量あたりの量は、約２００から約６００ｍｇまでのＨＩＶ阻害剤および約１００から約４００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物である。なお別の態様において、連日若しくは週１回の共投与のための用量あたりの量は、約２００から約６００ｍｇまでのＨＩＶ阻害剤および約２０から約３００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物である。なお別の態様において、連日若しくは週１回の共投与のための用量あたりの量は、約１００から約４００ｍｇまでのＨＩ
Ｖ阻害剤および約４０から約１００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
１日２回投薬量のＨＩＶ阻害剤（ｍｇ）／式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）の例示的組合せ物は、５０／１００、１００／１００、１５０／１００、２００／１００、２５０／１００、３００／１００、３５０／１００、４００／１００、４５０／１００、５０／１３３、１００／１３３、１５０／１３３、２００／１３３、２５０／１３３、３００／１３３、５０／１５０、１００／１５０、１５０／１５０、２００／１５０、２５０／１５０、５０／２００、１００／２００、１５０／２００、２００／２００、２５０／２００、３００／２００、５０／３００、８０／３００、１５０／３００、２００／３００、２５０／３００、３００／３００、２００／６００、４００／６００、６００／６００、８００／６００、１０００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１２００、１０００／１２００および１２００／１２００を包含する。１日２回投薬量のＨＩＶ阻害剤（ｍｇ）／式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）の他の例示的組合せ物は、１２００／４００、８００／４００、６００／４００、４００／２００、６００／２００、６００／１００、５００／１００、４００／５０、３００／５０および２００／５０を包含する。
【０１００】
しかしながら、いずれかの特定の患者の特定の用量レベルおよび投薬の頻度は変動することがあり、そして、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ；患者の齢、体重、全般的健康状態、性および食餌；投与様式および投与時刻、排泄速度、薬物の組合せ物、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている患者の型を包含する多様な因子に依存することができることが理解されるであろう。
【０１０１】
本発明の一態様において、ＨＩＶ感染症を処置するのに有効な組成物；およびＨＩＶによる感染症を処置するのに該組成物を使用し得ることを示すラベルを含んでなる包装資材を含んでなる製品が提供され；該組成物は本明細書に記述されるところの組合せ物を含んでなる。
【実施例】
【０１０２】
表５は、化合物Ｃ１〜Ｃ５５を多様なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで試験する場合に得られる結果の概要を示す。これらのアッセイについての詳細は表の下に示す。示される結果および実施例は本発明を例示するために提示され、そして本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない。
【０１０３】
【表５−１】
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【０１０４】
【表５−２】
0005509092.tif 000016
【０１０５】
【表５−３】
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【０１０６】
アッセイ１および２：抗ウイルス活性／毒性
本発明の化合物を、以下の手順に従って実施した細胞アッセイで抗ウイルス活性について試験した。
【０１０７】
ヒトＴ細胞株ＭＴ４を、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）およびＨＩＶ特異的プロモーターＨＩＶ−１末端反復配列（ＬＴＲ）で工作する。この細胞株をＭＴ４  ＬＴＲ−ＥＧＦＰと呼称し、そして研究化合物の抗ＨＩＶ活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価に使用し得る。ＨＩＶ−１感染細胞中で、ＬＴＲプロモーターを上方制御しかつＧＦＰレポーター産生の刺激に最終的に至り進行中のＨＩＶ感染を蛍光で測定することを可能にするＴａｔタンパク質を産生させる。
【０１０８】
同様に、ＭＴ４細胞をＧＦＰおよび構成的サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターで工作する。本細胞株をＭＴ４  ＣＭＶ−ＥＧＦＰと呼称し、そして研究化合物の細胞傷害性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価に使用し得る。本細胞株におけるＧＦＰレベルは感染ＭＴ４  ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のものに比較可能にある。細胞傷害性の研究化合物は偽似感染させたＭＴ４  ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰレベルを低下させる。
【０１０９】
５０％有効濃度（ＥＣ５０）のような有効濃度値を測定し得かつ通常μＭで表す。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ感染細胞の蛍光を５０％低下させる試験化合物の濃度と定義する。５０％細胞傷害濃度（ＣＣ５０（μＭ））は偽似感染させた細胞の蛍光を５０％低下させる試験化合物の濃度と定義する。ＥＣ５０に対するＣＣ５０の比を選択性指数（ＳＩ）と定義し、そして阻害剤の抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。ＨＩＶ−１感染および細胞傷害性の究極的モニタリングは走査型顕微鏡を使用して行う。画像解析はウイルス感染の非常に感受性の検出を可能にする。測定は、感染後約５日で通常起こる細胞壊死前に行い、具体的には測定は感染３日後に実施する。
【０１１０】
表５は、選択された数の本発明の化合物の野生型ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢ株に対するｐＥＣ５０値ならびにｐＣＣ５０値を列挙する。ｐＥＣ５０値は−ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）に対応する。ｐＣＣ５０値は−ｌｏｇ１０（ＣＣ５０）に対応する。
【０１１１】
４．００未満ないし最大４．８８  ｐＥＣ５０のｐＥＣ５０値を有する化合物を列挙する。商業的に入手可能なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤ダルナビルは８．１７というｐＥＣ５０を有する。＜４ないし４．８８のｐＥＣ５０範囲は、８．１７に比較した場合に抗ウイルス活性に関して有意により低く、従って、本発明の化合物がＨＩＶに対する最小限の耐性を賦与するか若しくは耐性を賦与しないことを示す。同様に、４．００未満ないし最大４．８６  ｐＣＣ５０の範囲の本発明の化合物について報告された毒性値は、これらの化合物の低い若しくは最低限の毒性を示す。
【０１１２】
アッセイ３：試験化合物の代謝安定性（ＨＬＭ１５’）
細胞内組織調製物は、Ｇｏｒｒｏｄら（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、５、ｐｐ．４５３−４６２（１９７５））に従い、組織の機械的均質化後の遠心分離により作成する。ヒト肝組織を氷冷０．１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液ですすいで過剰な血液を洗浄する。組織をその後ブロット乾燥し（ｂｌｏｔｔｅｄ  ｄｒｙ）、秤量し、そして外科用鋏を使用して粗く刻む。組織片は、テフロン乳棒を装備したＰｏｔｔｅｒ−Ｓ（Ｂｒａｕｎ、イタリア）若しくはＳｏｒｖａｌｌ  Ｏｍｎｉ−Ｍｉｘホモジェナイザーいずれかを使用して、３容量の氷冷０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で７×１０秒間均質化する。双方の場合に容器を均質化過程の間氷中／上に保つ。組織ホモジェネートを、Ｓｏｒｖａｌｌ遠心機若しくはＢｅｃｋｍａｎ超遠心機を使用して４℃で９０００×ｇで２０分間遠心分離する。生じる上清を−８０℃に保存し得そして「Ｓ９」と呼称する。Ｓ９画分はＢｅｃｋｍａｎ超遠心機を使用して４℃で１００，０００×ｇで６０分間遠心分離する。生じる上清を慎重に吸引し、等分しそして「サイトゾル」と呼称する。ペレットを０．５ｇの元の組織重量あたり１ｍｌの最終容量の０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、そして「ミクロソーム」と呼称する。全部の細胞内画分を等分し、即座に液体窒素
中で凍結しかつ使用まで−８０℃で保存する。
【０１１３】
試験化合物およびＮＡＤＰＨ生成系を、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）に懸濁したヒト肝ミクロソーム（「ミクロソーム」画分、タンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌ）に添加して、５μＭ試験化合物、０．８ｍＭ  Ｄ−グルコース−６−リン酸、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．８Ｕ／ｍｌグルコース−６−リン酸脱水素酵素の最終反応混合物濃度を得た。熱不活性化（９５℃で１０分）「Ｓ９」若しくはミクロソームをブランク実験に使用した。反応混合物を３７℃で５分間インキュベートし、その後０．８ｍＭ  β−ＮＡＤＰの添加により反応を開始した。反応を０若しくは１５分間インキュベートした。次に、２容量のＤＭＳＯ（若しくはアセトニトリル）の添加により反応を停止した。サンプルを遠心分離（１０分、９００×ｇ）しかつＬＣ−ＭＳにより分析した。
【０１１４】
アッセイ４：ＣＹＰ４５０阻害
多様なＣＹＰ  Ｐ４５０イソ酵素による試験化合物の代謝の阻害を、それらの特異的基質を蛍光分子に転化する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に発現させたタンパク質（３Ａ４、２Ｃ９、２Ｄ６、１Ａ２および２Ｃ１９）を使用して測定した（表６）。この蛍光分子は蛍光プレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ２（Ｗａｌｌａｃ）若しくはＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ））を使用して測定した。該酵素反応を阻害する化合物は蛍光シグナルの減少をもたらすことができる。ＣＹＰ  Ｐ４５０酵素は社内で調製したか若しくは商業的に購入し、そして−８０℃で保存した。
【０１１５】
【表６】
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【０１１６】
該アッセイは黒色９６ウェルＣｏｓｔａｒプレートで実施した。試験化合物を、ＮＡＤＰＨ生成系の存在下にＣＹＰ  Ｐ４５０酵素溶液に添加した。３７℃で５分のプレインキュベーション後に、新たに調製したリン酸緩衝（ｐＨ７．４）基質溶液を添加した。既知のＣＹＰ  Ｐ４５０阻害剤を陽性対照として使用し、陰性対照はＣＹＰ  Ｐ４５０酵素なしで実施した。最終反応混合物濃度については表７を参照されたい。反応混合物は、３７℃でそれぞれ３０分（ＣＹＰ３Ａ４−ＢＦＣ）、３０分（ＣＹＰ３Ａ４−ＢＱ）、１０分（ＣＹＰ３Ａ４−ＤＢＦ）、１５分（ＣＹＰ１Ａ２−ＣＥＣ）、３０分（ＣＹＰ２Ｃ９−
ＭＦＣ、ＣＹＰ２Ｃ１９−ＣＥＣ）若しくは４５分（ＣＹＰ２Ｄ６−ＡＭＭＣ）間インキュベートした。その後、２００μｌのアセトニトリルの添加により反応を停止し、そして蛍光シグナルを検出した。
【０１１７】
【表７】
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【０１１８】
ＣＹＰ  Ｐ４５０イソ酵素阻害の計算（％阻害）：
活性％＝（１００／（陽性対象平均−陰性対照平均））×（サンプル平均−陰性対照平均）
阻害％＝１００−活性％
【０１１９】
アッセイ５：代謝阻害％：ＴＭＣ１１４代謝の阻害
ダルナビル（ＰｒｅｚｉｓｔａＴＭとして現在上市されているＴＭＣ１１４）および試験されるブースター化合物を、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７．４）に懸濁したヒト肝ミクロソーム（「ミクロソーム」画分、タンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌ）に添加して、３μＭダルナビルおよび３μＭ試験化合物の最終反応混合物濃度を得た。増強しない同時の反応では試験化合物を添加しなかった。
【０１２０】
沸騰させたヒト肝ミクロソームをブランク実験に使用した。２％ＮａＨＣＯ３中β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（β−ＮＡＤＰ、０．５ｍｌ／ｍｌ、６５３．２μＭ）、Ｄ−グルコース−６−リン酸（２ｍｇ／ｍｌ、７．１ｍＭ）、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（１．５Ｕ／ｍｌ）からなるＮＡＤＰＨ生成混合物の添加（１：３（ｖ／ｖ）の比で）後に、反応混合物を３７℃で３０若しくは１２０分間インキュベートし、その後温度を９５℃に増大させることにより反応を停止した。ＨＰＬＣ−ＭＳを使用してダルナビル濃度を測定した。増強していない反応（＝試験化合物の非存在）で残存するＴＭＣ１１４のパーセンテージを測定する場合に得られる対照値は１２％（１０実験の中央値）である。
【０１２１】
「ブースティング能力」（＝ダルナビルの薬物動態を増強する化合物の能力）をｉｎ  
ｖｉｖｏで試験するため、代表的実施例Ｃ１、Ｃ６およびＣ７を、摂食雄性ビーグル犬の１群（ｎ＝３）に５ｍｇ／ｋｇ体重のダルナビルの投与１５分前に５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で（例えばＰＥＧ４００−またはＰＥＧ４００／３０％食塩水若しくはＨｐβＣＤのような適するベヒクル中で）経口投与した。経口投与は胃管栄養により行った。全部の時点で、イヌに水への自由なかつ継続的接近を与えた。用量投与０（＝投与前）、０．５、１、２、４、７および２４時間後に頸静脈から血液サンプルを収集した。サンプルを５℃で１９００×ｇで１０分間遠心分離して血漿分離を可能にした。分離された血漿は血液サンプルリング後２時間以内に冷凍庫に保存した。全部の時点で、血液および血漿サンプルを融氷上に置きかつ光から保護した。個々の血漿サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってダルナビルおよびブースター化合物について分析した。ダルナビルの薬物動態パラメータは、ノンコンパートメント解析、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェア  バージョン５．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔを使用して計算し、そして表８に列挙する。列挙される値は３イヌの平均である。変化の倍数（ＦＣ）値は、５ｍｇ／ｋｇのダルナビルのみを投与した対照実験との差違を示す。
【０１２２】
【表８】
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【０１２３】
実験
試薬は商業的供給源から購入しかつ受領されたとおり使用した。薄層クロマトグラフィーはシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。ＬＣ−ＭＳ分析は以下の方法のいずれか１種を使用して行った。化合物Ｃ１〜Ｃ５５のデータを表１に列挙する（上を参照されたい）。
【０１２４】
ＬＣＭＳ法１
ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５（ポンプおよびオートサンプラー）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６（フォトダイオードアレイ検出器）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ５０×４．６ｍｍ
温度：５５℃
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＨＣＯＯＮＨ４＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：０分：１５％Ｂ、３分：９５％Ｂ、４．２分：９５％Ｂ
平衡化時間：１．２分
流速：２ｍｌ／分
注入容量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液５μｌ
ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
イオン化：陽イオンおよび陰イオンモードのエレクトロスプレー
【０１２５】
ＬＣＭＳ法２
ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０（ポンプおよびオートサンプラー）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６（フォトダイオードアレイ検出器）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ  １００×４．６ｍｍ
温度：５５℃
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＯＣＨ＋０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分：５％Ｂ、５．４分：９５％Ｂ、７．２分：９５％Ｂ
平衡化時間：１．８分
流速：１．５ｍｌ／分
注入容量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液５μｌ
ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ
イオン化：陽イオンおよび陰イオンモードのエレクトロスプレー
【０１２６】
ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００分光計で記録した。化学シフトはｐｐｍで、およびＪ値はＨｚで示す。多重度は以下の略語、すなわち二重項についてｄ、三重項についてｔ、多重項についてｍなどを使用して示す。化合物名はＣｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用して生成した。
【０１２７】
化学
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１、２および３に提供される一般的方法１、２および３に従って製造した。詳細な手順を下述する。
【０１２８】
【化７】
0005509092.tif 000021
【０１２９】
【化８】
0005509092.tif 000022
【０１３０】
【化９】
0005509092.tif 000023
【０１３１】
スキーム４および５は、それらが商業的に入手可能でなかった場合のある種の中間体カ
ルボン酸（上のスキーム中でＩ１として示される）の製造法を具体的に説明している。これらのスキームは具体的説明であることを意味しており、そして決して制限でない。
【０１３２】
【化１０】
0005509092.tif 000024
【０１３３】
化合物４．１（１．１０ｇ）および１，１，１−トリメトキシエタン（５ｍｌ）の溶液を電子レンジ中１００℃で５分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して１．２６ｇの化合物４．２（９５％純粋）を褐色粉末として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．６６（ｓ、３Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３．０７（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）。
【０１３４】
【化１１】
0005509092.tif 000025
【０１３５】
氷浴中の無水ＭｅＨＯ（４Ｌ）の攪拌溶液に１０℃より下でＣＨ３ＣＯＣｌ（４９０ｍＬ）を一滴ずつ添加した。その後化合物４．１（４８６ｇ、３．１７ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）は反応が完了したことを示した。ＭｅＯＨを真空中で除去した。水（４Ｌ）を混合物に添加した。Ｋ２ＣＯ３をｐＨ＝１０までゆっくりと添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しかつ濃縮して化合物５．２（４６０ｇ、８０％）を褐色固形物として生じた。
【０１３６】
ピリジン（３Ｌ）中の化合物５．２（３９３ｇ、２．３５ｍｏｌ）およびｏ−エチルキサントゲン酸カリウム（３９３ｇ、２．４５ｍｏｌ）の懸濁液を還流に１２時間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）は反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却しかつ濃ＨＣｌ上の１６００ｍｌおよび１０Ｌの氷水を含有する４個の５Ｌ
フラスコに注いだ。混合物を５分間攪拌し、そして固体生成物を濾過により回収した。固形物を１Ｌの水で洗浄しかつ３０分間乾燥した。固形物を１０Ｌ酢酸エチルに溶解し、２Ｌの１Ｎ  ＨＣｌおよび１Ｌの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しかつ濃縮して化合物５．３（３９０ｇ、７９．３％）を桃色固形物として提供した。
【０１３７】
ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）中の化合物５．３（３２０ｇ、１．５３ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｇ、２ｍｏｌ）の懸濁液に２０℃より下でＭｅＩ（２３８．９ｇ、１．６８ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３）は反応が完了したことを示した。水（２Ｌ）を混合物に添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しかつ濃縮して５．４（３２０ｇ、９３．８％）を桃色固形物として生じた。
【０１３８】
化合物５．４（５ｇ）を７５ｍＬのＴＨＦに溶解した。Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン（１３．２ｇ、１０等量）を添加し、そしてＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで混合物を７０℃で攪拌した。混合物を乾固まで蒸発させ、そして化合物５．５（５．２５ｇ、９９％）をそれ自体次の反応で使用した。
【０１３９】
化合物５．５（５．２５ｇ）をＴＨＦ−水  １：１（１００ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（５．３６ｇ、１０等量）を添加した。混合物を７０℃で一夜攪拌した。沈殿が見られるまで濃ＨＣｌを添加した。混合物を１００ｍＬの２−Ｍｅ−ＴＨＦで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過、次いで溶媒の蒸発が５．６を帯黄色固形物として生じた。化合物を真空中で一夜乾燥した。４．３３ｇ（８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．６５（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）
【０１４０】
方法１を介して作成される最終化合物の代表的実施例
【０１４１】
【化１２】
0005509092.tif 000026
【０１４２】
イソプロパノール（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ）（６．１）およびイソブチルアミン（１０．０等量）の混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して定量的な６．２を生じた。粗生成物を高真空下で乾燥しかつそれ自体次の段階で使用した。
【０１４３】
ジクロロメタン中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（イソブチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２）（３１．０ｇ）を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１．０５等量）、トリエチルアミン（１．５等量）およびＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、１．０５等量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。水を添加しそして層を分離した。有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液、塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製して定量的な化合物６．３を提供した。
【０１４４】
クロロトリメチルシラン（３等量）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３）（４５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（４等量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水性２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加し、そして攪拌を追加の３０分間継続した。塩水およびジクロロメタンを反応混合物に添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により精製して２６．６ｇ（７４％）の６．４を白色固形物として得た。
【０１４５】
２−メチル−テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（６．４）（２０．９ｇ）、炭酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルチアゾル−５−イルメチル（１．０等量）およびトリエチルアミン（１．２等量）の溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製して２４．０ｇ（８５％）の純粋な化合物Ｃ７を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．６３−０．８０（ｍ、６Ｈ）、１．７１−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８２−４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．８６（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、４．９９−５．０８（ｍ、１Ｈ）、５．１６−５．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）
【０１４６】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ１）
【０１４７】
【化１３】
0005509092.tif 000027
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．５８−０．８４（ｓ（ｂｒ）、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、２．９０−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄ（ｂｒ）、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−４．０５（ｍ、３Ｈ）、５．０５−５．３４（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．３７（ｍ、８Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）
【０１４９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチル−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ３）
【０１５０】
【化１４】
0005509092.tif 000028
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．７１（ｓ（ｂｒ）、６
Ｈ）、１．６４−１．８０（ｍ、６Ｈ）、２．８２−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、３．７５−４．０７（ｍ  ３Ｈ）、４．９２−５．３（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．３２（ｍ、８Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）
【０１５２】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸ピリジン−４−イルメチル（Ｃ１０）
【０１５３】
【化１５】
0005509092.tif 000029
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．７５（ｓ（ｂｒ）、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、１Ｈ）、２．９０−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、３．７１−４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．２３（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝４．６、２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、８Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）
【０１５５】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ１９）
【０１５６】
【化１６】
0005509092.tif 000030
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５−３．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−４．０１（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．１２−５．２５（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、７．１０−７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）
【０１５８】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチル−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ５１）
【０１５９】
【化１７】
0005509092.tif 000031
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．５０−０．７０（ｍ、６Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．７９−４．０７（ｍ、３Ｈ）、５．１８−５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．６６（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、７．０５−７．３４（ｍ、８Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）
【０１６１】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（Ｎ−エチル−２−（エチル（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ２９）
【０１６２】
【化１８】
0005509092.tif 000032
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．１０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．８４−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−４．０３（ｍ、３Ｈ）、５．１４−５．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）
【０１６４】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（Ｎ−エチル−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ３０）
【０１６５】
【化１９】
0005509092.tif 000033
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．０２−１．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８２−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３
．０７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．７０−４．０３（ｍ、３Ｈ）、５．１０−５．３０（ｍ、３Ｈ）、５．４１−５．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）
【０１６７】
（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ５２）
【０１６８】
【化２０】
0005509092.tif 000034
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．５２−０．７１（ｍ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４７−１．６１（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．２２（ｍ、６Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−４．０６（ｍ、３Ｈ）、５．０９−５．３０（ｓ、２Ｈ）、５．４２（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．５６（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、７．０６−７．３３（ｍ、８Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）
【０１７０】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ３１）
【０１７１】
【化２１】
0005509092.tif 000035
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．４４−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９０−１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８１−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５８−４．０４（ｍ、７Ｈ）、５．０８−５．２８（ｍ、３Ｈ）、５．３８−５．５１（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．３６（ｍ、８Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）
【０１７３】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（エチル（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブ
タン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ３２）
【０１７４】
【化２２】
0005509092.tif 000036
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．４６−０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９２−１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−４．０３（ｍ、３Ｈ）、５．０７−５．２５（ｍ、３Ｈ）、５．２５−５．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．３５（ｍ、８Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）
【０１７６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）ブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ３３）
【０１７７】
【化２３】
0005509092.tif 000037
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．８−４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．１８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、５．１５−５．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）
【０１７９】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ３４）
【０１８０】
【化２４】
0005509092.tif 000038
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２７（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）、２．６−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４−４．３（ｍ、５Ｈ）、５．１９（ｓ（ｂｒ）、３Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ、７Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）（２プロトン観察されず）
【０１８２】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ３５）
【０１８３】
【化２５】
0005509092.tif 000039
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．３７（ｔ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．８５−４．１５（ｍ、４Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．０５−５．４（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）
【０１８５】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ５３）
【０１８６】
【化２６】
0005509092.tif 000040
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．５８−０．８４（ｓ（ｂｒ）、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、２．９０−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、３Ｈ）、４．９５（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．１８−５．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）
【０１８８】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチルアミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ４２）
【０１８９】
【化２７】
0005509092.tif 000041
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．３４（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、２．８４−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８−４．２（ｍ、６Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６−５．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、５Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）（１プロトン観察されず）
【０１９１】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ５５）
【０１９２】
【化２８】
0005509092.tif 000042
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．０−０．７４（ｍ、６Ｈ）、１．７１−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．８６（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．０４（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．１０（ｄ（ｂｒ）、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−５．０８（ｍ、１Ｈ）、５．１７−５．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ（ｂｒ）、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、
８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）
【０１９４】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ５４）
【０１９５】
【化２９】
0005509092.tif 000043
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．７３（ｓ（ｂｒ）、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、２．９２−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．９４（ｍ、３Ｈ）、５．００（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．１６−５．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）
【０１９７】
方法２を介して作成される化合物の代表的実施例
【０１９８】
【化３０】
0005509092.tif 000044
【０１９９】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−１−（イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール（７．１）（２９．５ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−（エチル（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（１．０５等量）、トリエチルアミン（２．０等量）およびＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルＮ−オキシトリスジメチルアミノホスホニウム、１．０５等量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。水を添加しかつ層を分離した。有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル  ６：４→酢酸エチル）により精製して３８ｇ（８７％）の化合物７．２を提供した。
【０２００】
パラジウム／炭素（５ｇ、１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ）をメタノール（４００ｍＬ）中のＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（７．２）（１８ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳが完全な転化を示すまでＨ２雰囲気下室温で攪拌した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過した。濾液の蒸発後に１０．６ｇ（８３％）の化合物７．３を得た。
【０２０１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−２−（エチル（メチル）アミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（７．３）（４１６ｍｇ）、炭酸ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル４−ニトロフェニル（１．０５等量）、ＤＭＡＰ（０．２等量）およびトリエチルアミン（１．０等量）の溶液を室温で一夜攪拌した。水を添加しかつ層を分離した。有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ９９：１→９７：３）により精製して２６３ｍｇ（４５％）の純粋な化合物（Ｃ３６）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．７２（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、２．９４−３．２６（ｓ＋ｍ、３Ｈ＋４Ｈ）、３．４０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．８８−３．９３（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．７７（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、８Ｈ）
【０２０２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ８）
【０２０３】
【化３１】
0005509092.tif 000045
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．６１−０．７８（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０２
−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７６−４．０７（ｍ、３Ｈ）、５．００−５．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）
【０２０５】
方法３を介して作成される化合物の代表的実施例
【０２０６】
【化３２】
0005509092.tif 000046
【０２０７】
ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−１−（イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール（８．１）のシュウ酸塩（６０．０ｇ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．９９等量）およびトリエチルアミン（３．３等量）の溶液を室温で一夜攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して６０．３ｇ（９９％）の純粋な化合物８．２を提供した。
【０２０８】
パラジウム／炭素（１２．４ｇ、１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ）を、メタノール（４００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（イソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２）（６０．３ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳが完全な転化を示すまでＨ２雰囲気下室温で攪拌した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール（ＮＨ３）９３：７）により精製して３２．６ｇ（８３％）の純粋な化合物８．３を提供した。
【０２０９】
２−メチル−テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（イソブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３）、炭酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルチアゾル−５−イルメチル（１．０等量）およびトリエチルアミン（１．０１等量）の溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物（８．４）をそれ自体次の段階で使用した。
【０２１０】
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン−１，３−ジイルジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−５−イルメチル（８．４）（４６．３ｇ）の溶液に、イソプロパノール（１００ｍＬ）中のＨＣｌ（５〜６Ｎ）を添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳが完全な転化を示すまで室温で活発に攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮して３３．９ｇ（９２％）の純粋な化合物８．５を提供した。
【０２１１】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（イソブチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（８．５）（１１２５ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（エチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（１．０等量）、トリエチルアミン（３．０等量）およびＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルＮ−オキシトリスジメチルアミノホスホニウム、１．０等量）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。水を添加しかつ層を分離した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール（ＮＨ３）９８：２）により精製して１１６５ｍｇ（６６％）の純粋な化合物Ｃ２７を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．５６−０．８１（ｍ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．７０−４．０４（ｍ、３Ｈ）、５．０４−５．３５（ｍ、４Ｈ）、５．６１（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、７．０４−７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）
【０２１２】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ６）
【０２１３】
【化３３】
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【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．５８−０．８４（ｍ、６Ｈ）、１．７０（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、３Ｈ）、４．９−５．１（ｍ、２Ｈ）、５．１１−５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、７．１４−７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）
【０２１５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ１５）
【０２１６】
【化３４】
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【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．６３−０．７８（ｍ、６Ｈ）、１．６８−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．７９−４．０９（ｍ、３Ｈ）、４．９４−５．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）
【０２１８】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ１６）
【０２１９】
【化３５】
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【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．６２−０．８０（ｍ、６Ｈ）、１．６５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．５５−２．６２（ｍ、２Ｈ）２．８５−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７５−４．０４（ｍ、３Ｈ）、４．９３−５．３０（ｍ、４Ｈ）、５．８６（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、７．１１−７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）
【０２２１】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチル−２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ２６）
【０２２２】
【化３６】
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【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．５８−０．８０（ｍ、６Ｈ）、１．６５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７９−３．３１（ｍ、７Ｈ）、３．３６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７１−４．０７（ｍ、３Ｈ）、５．０５−５．３８（ｍ、４Ｈ）、５．７６（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、７．０６−７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）
【０２２４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ３８）
【０２２５】
【化３７】
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【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．６２−０．８０（ｍ、６Ｈ）、１．６５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３８−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６２−４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７０−５．３５（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）
【０２２７】
（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−エチル−Ｎ−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ３９）
【０２２８】
【化３８】
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【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．６１−０．８０（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２
．８３−３．２３（ｍ、６Ｈ）、３．３８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７２−４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．８２−５．０４（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．３７（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）
【０２３０】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチル−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ４０）
【０２３１】
【化３９】
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【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．６２−０．７９（ｍ、６Ｈ）、１．６６−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７６−４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．８５−４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．０５−５．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）
【０２３３】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチル−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ４１）
【０２３４】
【化４０】
0005509092.tif 000054
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．５８−０．８０（ｍ、６Ｈ）、１．６９−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−４．０７（ｍ、３Ｈ）、４．７８−５．３２（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．２１−８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）
【０２３６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチル−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−１−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸チアゾル−５−イルメチル（Ｃ４５）
【０２３７】
【化４１】
0005509092.tif 000055
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．６２−０．８０（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．６８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．２７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７９−４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．８５−５．０２（ｍ、２Ｈ）、５．１３−５．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）