(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ａのナトリウム塩または化合物Ｂ
【化１】
0005634526.tif 000168
のナトリウム塩もしくはカリウム塩。
【請求項２】
前記塩は、化合物Ａのナトリウム塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記塩は、化合物Ｂのナトリウム塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
前記塩は、化合物Ｂのカリウム塩である、請求項１に記載の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００９年１２月１５日に出願された米国仮特許出願６１／２８６，７６５号への優先権を主張し、上述の出願の全体の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、代謝性疾患の病態（例えば、糖尿病、肥満および神経変性障害（例えば、アルツハイマー病））の処置および／または予防に有用な、チアゾリジンジオンの新しい塩を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
過去数十年にわたり、ＰＰＡＲγは、インスリン抵抗性を改善する（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）チアゾリジンジオン化合物にとって一般に許容される作用部位になると科学者により仮定されている。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲは、自己免疫疾患および他の疾患、すなわち糖尿病、心血管および消化管疾患、ならびにアルツハイマー病に関与するとされている。
【０００５】
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化および脂質代謝の非常に重要な調節因子である。ＰＰＡＲγは、線維芽細胞、筋細胞、乳房細胞、ヒト骨髄前駆体およびマクロファージ／単球を含む他の細胞型にも見出される。さらにＰＰＡＲγは、アテローム性動脈硬化プラークにおけるマクロファージ泡沫細胞にも存在することが示されている。
【０００６】
元々２型糖尿病の処置のために開発されたチアゾリジンジオンは、一般に、ＰＰＡＲγリガンドとして高い親和性を示す。チアゾリジンジオンが、ＰＰＡＲγとの直接相互作用によりそれらの治療効果を媒介し得るという知見は、ＰＰＡＲγがグルコースおよび脂質のホメオスタシスの非常に重要な調節因子であるという概念を確立するのに役立った。しかし、ＰＰＡＲγの活性化に関与する化合物は、ナトリウムの再吸収および他の不快な副作用も誘起する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、チアゾリジンジオンの塩を提供する。式Ｉの化合物は、それらのそれぞれの塩と同様に、核内転写因子ＰＰＡＲγとの結合性およびＰＰＡＲγの活性化が低下している。本発明の化合物の塩は、核内転写因子ＰＰＡＲγとの結合性またはＰＰＡＲγの活性化が低下しており、ナトリウムの再吸収を増強せず、肥満、糖尿病、神経変性疾患および他の代謝性疾患の処置または予防に有用である。有利には、より低いＰＰＡＲγ活性を有する化合物は、より高いレベルのＰＰＡＲγ活性を有する化合物よりも少ない副作用を示す。最も具体的には、これらの化合物の塩は、ＰＰＡＲγ結合性および活性化活性が欠如していることにより、単一治療剤として、またはホスホジエステラーゼ阻害剤、アドレナリン作用性アゴニストもしくは様々なホルモンを含む細胞の環状ヌクレオチドレベルに影響を及ぼす他の作用物質と組み合わせて、肥満または糖尿病の処置および／または予防に特に有用である。さらに本発明の塩は、さらなる処理を受けて、式Ｉを有する化合物の塩の共結晶を生成することができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物の塩酸塩
【化１１５】
0005634526.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１１６】
0005634526.tif 000003
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成してもよく、Ｒ３はＨであり、
環Ａは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］。
（項目２）
式Ｉの化合物の硫酸二水素塩
【化１１７】
0005634526.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１１８】
0005634526.tif 000005
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成してもよく、Ｒ３はＨであり、
環Ａは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］。
（項目３）
Ｒ４がＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、項目１または２のいずれかに記載の塩。
（項目４）
Ｒ４がＨである、項目１から３のいずれかに記載の塩。
（項目５）
Ｒ１がＨ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、項目１から４のいずれかに記載の塩。
（項目６）
Ｒ１がＨである、項目１から５のいずれかに記載の塩。
（項目７）
Ｒ１がハロである、項目１から５のいずれかに記載の塩。
（項目８）
Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、項目１から５のいずれかに記載の塩。
（項目９）
環Ａが、必要に応じて置換されているピリジン−２−イルまたは必要に応じて置換されているピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、項目１から８のいずれかに記載の塩。
（項目１０）
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、該環の５位に結合している、項目９に記載の塩。
（項目１１）
環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、該環の６位に結合している、項目９に記載の塩。
（項目１２）
Ｒ１がＦまたはＣｌである、項目１０または１１のいずれかに記載の塩。
（項目１３）
Ｒ１がアルコキシである、項目１０または１１のいずれかに記載の塩。
（項目１４）
Ｒ１がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、項目１３に記載の塩。
（項目１５）
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が該環の５位に結合している、項目１０に記載の塩。
（項目１６）
Ｒ１がアルキルまたはアルコキシである、項目１５に記載の塩。
（項目１７）
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、項目１６に記載の塩。
（項目１８）
Ｒ’２がＨである、項目１から１７のいずれかに記載の塩。
（項目１９）
Ｒ２がヒドロキシである、項目１から１８のいずれかに記載の塩。
（項目２０）
Ｒ２が−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、項目１から１８のいずれかに記載の塩。
（項目２１）
Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、項目１から１７のいずれかに記載の塩。
（項目２２）
前記式Ｉの化合物が、
【化１１９】
0005634526.tif 000006
【化１２０】
0005634526.tif 000007
【化１２１】
0005634526.tif 000008
から選択される化合物である、項目１または２のいずれかに記載の塩。
（項目２３）
前記式Ｉの化合物が、
【化１２２】
0005634526.tif 000009
から選択される化合物である、項目１または２のいずれかに記載の塩。
（項目２４）
前記式Ｉの化合物が、
【化１２３】
0005634526.tif 000010
から選択される化合物である、項目１または２のいずれかに記載の塩。
（項目２５）
【化１２４】
0005634526.tif 000011
から選択される、化合物の塩酸塩。
（項目２６）
【化１２５】
0005634526.tif 000012
から選択される、化合物の硫酸二水素塩。
（項目２７）
式ＩＩＩＢの化合物の塩酸塩
【化１２６】
0005634526.tif 000013
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１２７】
0005634526.tif 000014
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成してもよく、Ｒ３はＨである］。
（項目２８）
式ＩＩＩＢの化合物の硫酸二水素塩
【化１２８】
0005634526.tif 000015
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１２９】
0005634526.tif 000016
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成してもよく、Ｒ３はＨである］。
（項目２９）
式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩
【化１３０】
0005634526.tif 000017
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１３１】
0005634526.tif 000018
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成してもよく、Ｒ３はＨであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］。
（項目３０）
前記アルカリ土類金属がカリウムである、項目２９に記載の塩。
（項目３１）
前記アルカリ土類金属がナトリウムである、項目２９に記載の塩。
（項目３２）
Ｒ４がＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目３３）
Ｒ４がＨである、項目２９から３２のいずれかに記載の塩。
（項目３４）
Ｒ１がＨ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、項目２９から３３のいずれかに記載の塩。
（項目３５）
Ｒ１がＨである、項目２９から３４のいずれかに記載の塩。
（項目３６）
Ｒ１がハロである、項目２９から３４のいずれかに記載の塩。
（項目３７）
Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、項目２９から３４のいずれかに記載の塩。
（項目３８）
環Ａが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである、項目２９から３７のいずれかに記載の塩。
（項目３９）
環Ａが、必要に応じて置換されているピリジン−２−イルまたは必要に応じて置換されているピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、項目２９から３７のいずれかに記載の塩。
（項目４０）
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａのパラまたはメタ位に結合している、項目３８に記載の塩。
（項目４１）
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａのメタ位に結合している、項目４０に記載の塩。
（項目４２）
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、該環の５位に結合している、項目３９に記載の塩。
（項目４３）
環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、該環の６位に結合している、項目３９に記載の塩。
（項目４４）
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が環Ａのパラまたはメタ位に結合している、項目４０に記載の塩。
（項目４５）
Ｒ１がＦまたはＣｌである、項目４４に記載の塩。
（項目４６）
Ｒ１がアルコキシである、項目４４に記載の塩。
（項目４７）
Ｒ１がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、項目４６に記載の塩。
（項目４８）
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が該フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、項目３８に記載の塩。
（項目４９）
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が該フェニル環のオルト位に結合している、項目４８に記載の塩。
（項目５０）
Ｒ１がメトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである、項目４９に記載の塩。
（項目５１）
Ｒ１が−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、項目４９に記載の塩。
（項目５２）
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が該環の５位に結合している、項目４２に記載の塩。
（項目５３）
Ｒ１がアルキルまたはアルコキシである、項目５２に記載の塩。
（項目５４）
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、項目５３に記載の塩。
（項目５５）
Ｒ’２がＨである、項目２９から５４のいずれかに記載の塩。
（項目５６）
Ｒ２がヒドロキシである、項目２９から５５のいずれかに記載の塩。
（項目５７）
Ｒ２が−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、項目２９から５５のいずれかに記載の塩。
（項目５８）
Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、項目２９から５４のいずれかに記載の塩。
（項目５９）
前記式Ｉの化合物が、
【化１３２】
0005634526.tif 000019
【化１３３】
0005634526.tif 000020
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目６０）
前記式Ｉの化合物が、
【化１３４】
0005634526.tif 000021
【化１３５】
0005634526.tif 000022
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目６１）
前記式Ｉの化合物が、
【化１３６】
0005634526.tif 000023
【化１３７】
0005634526.tif 000024
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目６２）
前記式Ｉの化合物が、
【化１３８】
0005634526.tif 000025
【化１３９】
0005634526.tif 000026
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目６３）
前記式Ｉの化合物が、
【化１４０】
0005634526.tif 000027
【化１４１】
0005634526.tif 000028
【化１４２】
0005634526.tif 000029
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目６４）
前記式Ｉの化合物が、
【化１４３】
0005634526.tif 000030
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目６５）
前記式Ｉの化合物が、
【化１４４】
0005634526.tif 000031
【化１４５】
0005634526.tif 000032
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目６６）
前記式Ｉの化合物が、
【化１４６】
0005634526.tif 000033
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目６７）
前記式Ｉの化合物が、
【化１４７】
0005634526.tif 000034
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目６８）
前記式Ｉの化合物が、
【化１４８】
0005634526.tif 000035
【化１４９】
0005634526.tif 000036
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目６９）
前記式Ｉの化合物が、
【化１５０】
0005634526.tif 000037
【化１５１】
0005634526.tif 000038
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目７０）
前記式Ｉの化合物が、
【化１５２】
0005634526.tif 000039
【化１５３】
0005634526.tif 000040
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目７１）
前記式Ｉの化合物が、
【化１５４】
0005634526.tif 000041
【化１５５】
0005634526.tif 000042
から選択される化合物である、項目２９から３１のいずれかに記載の塩。
（項目７２）
【化１５６】
0005634526.tif 000043
から選択される、化合物のアルカリ土類金属塩。
（項目７３）
前記アルカリ土類金属がナトリウムを含む、項目７２に記載の塩。
（項目７４）
前記アルカリ土類金属がカリウムを含む、項目７２に記載の塩。
【０００８】
さらにある場合には、本化合物の塩は、それらの遊離酸対応物を上回る改善された生物学的および物理学的特性を有する。例えば、いくつかの化合物の塩は、それらの遊離酸対応物を上回る改善された生体利用能を示す。他の塩は、単一多形（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）を有し、その遊離酸化合物は、いくつかの多形を有する。
【０００９】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物の塩化水素（ＨＣｌ）塩を提供する
【００１０】
【化１】
0005634526.tif 000044
［式中、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ’２は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【００１１】
【化２】
0005634526.tif 000045
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成してもよく、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］。
【００１２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の硫酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）（Ｈ２ＳＯ４）塩を提供する
【００１３】
【化３】
0005634526.tif 000046
［式中、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ’２は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【００１４】
【化４】
0005634526.tif 000047
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成してもよく、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜３アルキルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである。いくつかの例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。他の例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環Ａのメタ位に結合している。いくつかの例では、Ｒ１は、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。またいくつかの例では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり、そのそれぞれは、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。他の例では、Ｒ１は、環Ａのパラまたはメタ位に結合しているアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチル）である。他の例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している。例えば、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、フェニル環のオルト位に結合している。ある場合には、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルであり、そのいずれかは、環Ａのオルト位に結合している。他の場合には、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換されているピリジン−２−イルまたは必要に応じて置換されているピリジン−３−イルであり、そのいずれかは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている。いくつかの例では、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、上記環の５位に結合している。他の例では、環Ａはピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、上記環の６位に結合している。いくつかの例では、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１は、上記環の５位に結合している。例えば、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１はアルキルまたはアルコキシであり、そのいずれかは、環Ａの５位に結合している。他の場合には、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルであり、そのいずれかは、環Ａの５位に結合している。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はヒドロキシである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００３０】
【化５】
0005634526.tif 000048
【００３１】
【化６】
0005634526.tif 000049
から選択される化合物である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００３３】
【化７】
0005634526.tif 000050
【００３４】
【化８】
0005634526.tif 000051
から選択される化合物である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００３６】
【化９】
0005634526.tif 000052
から選択される化合物である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００３８】
【化１０】
0005634526.tif 000053
から選択される化合物である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００４０】
【化１１】
0005634526.tif 000054
【００４１】
【化１２】
0005634526.tif 000055
【００４２】
【化１３】
0005634526.tif 000056
から選択される化合物である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００４４】
【化１４】
0005634526.tif 000057
【００４５】
【化１５】
0005634526.tif 000058
から選択される化合物である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００４７】
【化１６】
0005634526.tif 000059
から選択される化合物である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００４９】
【化１７】
0005634526.tif 000060
【００５０】
【化１８】
0005634526.tif 000061
から選択される化合物である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００５２】
【化１９】
0005634526.tif 000062
から選択される化合物である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００５４】
【化２０】
0005634526.tif 000063
【００５５】
【化２１】
0005634526.tif 000064
から選択される化合物である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００５７】
【化２２】
0005634526.tif 000065
【００５８】
【化２３】
0005634526.tif 000066
から選択される化合物である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００６０】
【化２４】
0005634526.tif 000067
【００６１】
【化２５】
0005634526.tif 000068
から選択される化合物である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００６３】
【化２６】
0005634526.tif 000069
【００６４】
【化２７】
0005634526.tif 000070
から選択される化合物である。
【００６５】
本発明の別の態様は、
【００６６】
【化２８】
0005634526.tif 000071
から選択される化合物の塩酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓａｌｔ）を提供する。
【００６７】
本発明の別の態様は、
【００６８】
【化２９】
0005634526.tif 000072
【００６９】
【化３０】
0005634526.tif 000073
から選択される化合物の硫酸二水素塩を提供する。
【００７０】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物の塩酸塩を提供する
【００７１】
【化３１】
0005634526.tif 000074
［式中、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、ハロの１〜３個で必要に応じて置換されており、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【００７２】
【化３２】
0005634526.tif 000075
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成することができ、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである］。
【００７３】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物の硫酸二水素塩を提供する
【００７４】
【化３３】
0005634526.tif 000076
［式中、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、ハロの１〜３個で必要に応じて置換されており、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【００７５】
【化３４】
0005634526.tif 000077
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成することができ、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである］。
【００７６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩を提供する
【００７７】
【化３５】
0005634526.tif 000078
［式中、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【００７８】
【化３６】
0005634526.tif 000079
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成してもよく、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］。
【００７９】
いくつかの実施形態では、アルカリ土類金属はカリウムである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、アルカリ土類金属はナトリウムである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜３アルキルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである。いくつかの例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。他の例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、環Ａのメタ位に結合している。いくつかの例では、Ｒ１は、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。またいくつかの例では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり、そのそれぞれは、環Ａのパラまたはメタ位に結合している。他の例では、Ｒ１は、環Ａのパラまたはメタ位に結合しているアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチル）である。他の例では、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、上記フェニル環のメタまたはオルト位に結合している。例えば、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、上記フェニル環のオルト位に結合している。ある場合には、環Ａはフェニルであり、Ｒ１は、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルであり、そのいずれかは、環Ａのオルト位に結合している。他の場合には、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換されているピリジン−２−イルまたは必要に応じて置換されているピリジン−３−イルであり、そのいずれかは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている。いくつかの例では、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、上記環の５位に結合している。他の例では、環Ａはピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方は、上記環の６位に結合している。いくつかの例では、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１は、上記環の５位に結合している。例えば、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１はアルキルまたはアルコキシであり、そのいずれかは、環Ａの５位に結合している。他の場合には、環Ａはピリジン−２−イルであり、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルであり、そのいずれかは、環Ａの５位に結合している。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はヒドロキシである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００９６】
【化３７】
0005634526.tif 000080
から選択される化合物である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【００９８】
【化３８】
0005634526.tif 000081
【００９９】
【化３９】
0005634526.tif 000082
から選択される化合物である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１０１】
【化４０】
0005634526.tif 000083
【０１０２】
【化４１】
0005634526.tif 000084
から選択される化合物である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１０４】
【化４２】
0005634526.tif 000085
【０１０５】
【化４３】
0005634526.tif 000086
から選択される化合物である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１０７】
【化４４】
0005634526.tif 000087
【０１０８】
【化４５】
0005634526.tif 000088
から選択される化合物である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１１０】
【化４６】
0005634526.tif 000089
【０１１１】
【化４７】
0005634526.tif 000090
から選択される化合物である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１１３】
【化４８】
0005634526.tif 000091
から選択される化合物である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１１５】
【化４９】
0005634526.tif 000092
【０１１６】
【化５０】
0005634526.tif 000093
から選択される化合物である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１１８】
【化５１】
0005634526.tif 000094
から選択される化合物である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１２０】
【化５２】
0005634526.tif 000095
から選択される化合物である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１２２】
【化５３】
0005634526.tif 000096
【０１２３】
【化５４】
0005634526.tif 000097
から選択される化合物である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１２５】
【化５５】
0005634526.tif 000098
から選択される化合物である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【０１２７】
【化５６】
0005634526.tif 000099
【０１２８】
【化５７】
0005634526.tif 000100
から選択される化合物である。
【０１２９】
本発明の別の態様は、
【０１３０】
【化５８】
0005634526.tif 000101
から選択される化合物のアルカリ土類金属塩を提供する。
【０１３１】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物のアルカリ土類金属塩を提供する
【０１３２】
【化５９】
0005634526.tif 000102
［式中、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【０１３３】
【化６０】
0005634526.tif 000103
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成してもよく、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルである］。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、アルカリ土類金属はナトリウムである。
【０１３５】
他の実施形態では、アルカリ土類金属はカリウムである。
【０１３６】
ここで、例として添付の図を参照しながら本開示を記載する。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】図１は、式Ｉの化合物のナトリウム塩のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】図２は、熱重量分析を行なった、式Ｉの化合物のナトリウム塩に関する、温度の関数としての重量（％）を示すグラフである。
【図３】図３は、ＤＳＣ分析を行なった、式Ｉの化合物のナトリウム塩に関する、温度の関数としての熱流量を示すグラフである。
【図４】図４は、水分吸着分析を行なった、式Ｉの化合物のナトリウム塩に関する、相対湿度（％）の関数としての重量変化（％）を示すグラフである。
【図５】図５は、式Ｉの化合物のカリウム塩の、ＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は、熱重量分析を行なった、式Ｉの化合物のカリウム塩に関する、温度の関数としての重量（％）グラフである。
【図７】図７は、ＤＳＣ分析を行なった、式Ｉの化合物のカリウム塩に関する、温度の関数としての熱流量を示すグラフである。
【図８】図８は、水分吸着分析を行なった、式Ｉの化合物のカリウム塩に関する、相対湿度（％）の関数としての重量変化（％）を示すグラフである。
【図９】図９は、化合物Ａおよびその代謝産物の生体利用能を、そのナトリウム塩の生体利用能と比較するグラフである。
【図１０】図１０は、化合物Ｂおよびその金属塩の曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。
【図１１】図１１は、マウスモデルにおける化合物Ａまたはそのナトリウム塩の投与量の関数としてのグルコース濃度を示すグラフである。
【図１２】図１２は、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ａ）についての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１３】図１３は、カフェインについての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１４】図１４は、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびカフェインの例示的共結晶についての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０１３８】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物などのＰＰＡＲγ温存（ｓｐａｒｉｎｇ）化合物の塩を提供する。かかる塩は、肥満、糖尿病および神経変性障害などの代謝性疾患の処置に有用である。
【０１３９】
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用される。
【０１４０】
本発明の目的では、化学元素は、元素周期表ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．、およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上に例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの、１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」基は、１〜１２（例えば、１〜８、１〜６または１〜４）個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルが含まれる。アルキル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノまたはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つ以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、必要に応じて置換されている）。置換アルキルのいくつかの例には、それに限定されるものではないが、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、またはハロアルキルが含まれる。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルケニル基は、アルキル基と同様に直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルケニル基の例には、それに限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば，アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例には、それに限定されるものではないが、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニルなど）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニルまたはハロアルケニルが含まれる。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルキニル基の例には、それに限定されるものではないが、プロパルギルおよびブチニルが含まれる。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、または脂環式−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは別の基と関連して使用される場合、末端で使用される際には−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２など、および内部で使用される際には−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−などのアミド基を指し、ＲＸおよびＲＹは、脂肪族、脂環式、アリール、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロアラリファティック（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）であってよい。アミド基の例には、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが含まれる。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「アミノ」基は、−ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸおよびＲＹのそれぞれは、独立に、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、アラリファティック、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されており、必要に応じて置換されている。アミノ基の例には、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノが含まれる。用語「アミノ」が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でない場合には、−ＮＲＸ−によって表される。ＲＸは、上での定義の意味と同じ意味を有する。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」に見られるように、より大きい部分の一分として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）、二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）および三環式（例えば、フルオレニル  テトラヒドロフルオレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系を指し、その単環式環系は芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つは芳香族である。二環式および三環式基には、ベンゾ縮合型２〜３員炭素環式環（ｂｅｎｚｏ  ｆｕｓｅｄ  ２−３  ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇｓ）が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、２つ以上のＣ４〜８炭素環式部分と縮合しているフェニルが含まれる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アラリファティック）オキシ；（ヘテロアラリファティック）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環式環上）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（アラリファティック）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−または脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。あるいは、アリールは置換されていなくてもよい。
【０１４９】
置換アリールの非限定的な例には、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（ｐ，ｍ−ジハロアリールなど）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが含まれる。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」基などの「アラリファティック」は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書で定義されている。アラルキル基などのアラリファティックの一例は、ベンジルである。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」は、共に上で定義されている。アラルキル基の一例は、ベンジルである。アラルキルは、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含むアルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「二環式環系」には、２個の環を形成する８〜１２（例えば、９、１０または１１）員の構造が含まれ、その２個の環は、少なくとも１つの原子を共有している（例えば、２個の原子を共有している）。二環式環系には、ビシクロ脂肪族（ｂｉｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族（ｂｉｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基は、３〜１０（例えば、５〜１０）個の炭素原子からなる飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または橋状）環を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが含まれる。
【０１５５】
「シクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、１つ以上の二重結合を有する３〜１０（例えば、４〜８）個の炭素原子からなる非芳香族炭素環式環を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。
【０１５６】
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、蛍光体、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ脂環式」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）である、３〜１０員の単環式または二環式（縮合または橋状）（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、ヘテロアリールとして分類され得るテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成することができる。
【０１５９】
「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、１つ以上の二重結合を有し、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）非芳香族環構造を指す。単環式および二環式ヘテロ脂環式は、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
【０１６０】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、蛍光体、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
【０１６１】
「ヘテロアリール」基は、本明細書で使用される場合、４〜１５個の環原子を有し、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）であり、単環式環系が芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つが芳香族である、単環式、二環式または三環式環系を指す。ヘテロアリール基には、２〜３個の環を有するベンゾ縮合環系が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、１つまたは２つの４〜８員のヘテロ脂環式部分に縮合したベンゾ（例えば、インドリジル（ｉｎｄｏｌｉｚｙｌ）、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）が含まれる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【０１６２】
単環式ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−プラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが含まれる。単環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
【０１６３】
二環式ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
【０１６４】
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アラリファティック）オキシ；（ヘテロアラリファティック）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環上）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（アラリファティック）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。あるいは、ヘテロアリールは置換されていなくてもよい。
【０１６５】
置換ヘテロアリールの非限定的な例には、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が含まれる。
【０１６６】
「ヘテロアラリファティック（ヘテロアラルキル基など）」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は、上で定義されている。
【０１６７】
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は、共に上で定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、「環式部分」および「環式基」は、それぞれが既に定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを含む、単環式、二環式および三環式環系を指す。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、「橋状二環式環系」は、環が橋架けされている二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。橋状二環式環系の例には、それに限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。橋状二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
【０１７０】
本明細書で使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」とも呼ばれるアルキル−Ｃ（Ｏ）−など）を指し、ＲＸおよび「アルキル」は、既に定義されている。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【０１７１】
本明細書で使用される場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、それぞれアリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、既に定義の通り、必要に応じて置換されている。
【０１７２】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基を指し、「アルキル」は既に定義されている。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されており、ＲＺは、脂肪族、アリール、アラリファティック、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロアラリファティックであってよい。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」基は、末端基として使用される際には−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、または内部基として使用される際には−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、「ハロ脂肪族」基は、１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルには、基−ＣＦ３が含まれる。
【０１７６】
本明細書で使用される場合、「メルカプト」基は、−ＳＨを指す。
【０１７７】
本明細書で使用される場合、「スルホ」基は、末端で使用される際には−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ３ＲＸを指し、または内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）３−を指す。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、「スルファミド」基は、末端で使用される際には構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用される際には−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１７９】
本明細書で使用される場合、「スルファモイル」基は、構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」基は、末端で使用される際には構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺを指し、または内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１８１】
本明細書で使用される場合、「スルファニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ−を指し、ＲＸは、上で定義されている。スルファニルの例には、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−等が含まれる。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）−を指し、ＲＸは、上で定義されている。例示的なスルフィニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等が含まれる。
【０１８３】
本明細書で使用される場合、「スルホニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−を指し、ＲＸは、上で定義されている。例示的なスルホニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−等が含まれる。
【０１８４】
本明細書で使用される場合、「スルホキシ」基は、末端で使用される際には−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、ＲＸは、上で定義されている。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と関連して使用される、用語カルボキシに包含される「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指し、アルキルは、上で定義されている。
【０１８８】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１８９】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０１９０】
本明細書で使用される場合、用語「ホスホ」は、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例には、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が含まれ、ＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシアリール、ヘテロアリール、脂環式またはアミノである。
【０１９１】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」は、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を指す。
【０１９２】
本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。
【０１９３】
本明細書で使用される場合、「尿素」基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを指し、「チオ尿素」基は、末端で使用される際には構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用される際には−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されている。
【０１９５】
本明細書で使用される場合、用語「アミジノ」基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されている。
【０１９６】
一般に、用語「ビシナル（ｖｉｃｉｎａｌ）」は、２個以上の炭素原子を含む１個の基上に複数の置換基が位置し、それらの置換基が、隣接している炭素原子に結合していることを指す。
【０１９７】
一般に、用語「ジェミナル」は、２個以上の炭素原子を含む１個の基上に複数の置換基が位置し、それらの置換基が、同じ炭素原子に結合していることを指す。
【０１９８】
用語「末端で」および「内部で」は、置換基内の基の位置を指す。基が置換基の末端に存在し、化学構造の残りにそれ以上結合しない場合、その基は末端にある。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の一例である。基が化学構造の置換基の中央に存在する場合、その基は内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【０１９９】
本明細書で使用される場合、「脂肪族鎖」は、有枝鎖状または直鎖状脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基）を指す。直鎖状脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を有し、ｖは１〜１２である。有枝鎖状脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換されている直鎖状脂肪族鎖である。有枝鎖状脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−を有し、Ｑは、独立に、水素または脂肪族基であり、ただしＱは、少なくともある場合には脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語には、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖が含まれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上で定義されている。
【０２００】
句「必要に応じて置換されている」は、句「置換または非置換」と交換可能に使用される。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上で例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの、１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。本明細書に記載の通り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３およびＲ４、ならびに本明細書に記載の式Ｉに含有される他の変数は、アルキルおよびアリールなどの具体的な基を包含する。別段示されない限り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３およびＲ４、ならびにそれに含有される他の変数に関する具体的な基のそれぞれは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。具体的な基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じてさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じて置換されていてよい。さらなる一例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じて置換されていてよい。２つのアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合している場合、その２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、環を形成することができる。
【０２０１】
一般に、用語「置換されている」は、用語「必要に応じて」が先行していても先行していなくても、所与の構造の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。具体的な置換基は、上記の定義において、ならびに以下の化合物の説明およびその例において記載されている。別段指定されない限り、必要に応じて置換されている基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造において、２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じでも異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基（ｒｉｎｇ  ｓｕｓｂｔｉｔｕｅｎｔ）は、シクロアルキルなどの別の環と結合して、例えば両方の環が１個の共通の原子を共有している、スピロ二環式環系（ｓｐｉｒｏ−ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を形成することができる。当業者には認識される通り、本発明で想定される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する組合せである。
【０２０２】
句「安定なまたは化学的に可能な」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示の目的の１つ以上のために、化合物の生成、検出、好ましくはそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝露されても、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、湿気または他の化学的に反応性の条件なしに、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持されても、実質的に変化しない化合物である。
【０２０３】
本明細書で使用される場合、「有効量」は、処置を受ける患者に治療効果をもたらすのに必要な量と定義され、一般に患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投与量の相互関係（体表面積１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．、５０巻：２１９頁（１９６６年）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおまかに決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、５３７頁（１９７０年）参照。本明細書で使用される場合、「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【０２０４】
別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および幾何（または配座）形態）、例えば各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態が、本発明の範囲に含まれる。さらに、別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、１つ以上の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。本発明の構造を有する化合物は、例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置き換えられている、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素によって置き換えられていることを除いて、本発明の範囲に含まれる。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析的ツールもしくはプローブとして、または治療剤として有用である。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、「アドレナリン作用性アゴニスト」は、任意のアドレナリン作用性受容体（例えば、β１、β２、β３）に対してアゴニスト活性を有する任意の化合物を指す。用語「ベータ−アドレナリン作用性」および「β−アドレナリン作用性」は、交換可能に使用されることに留意されたい。この使用法は、ベータアゴニストのサブタイプにも適用される（例えば、「ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト」は、「β１−アドレナリン作用性アゴニスト」および／または「β１−アドレナリン作用性アゴニスト」と交換可能に使用される）。
【０２０６】
本明細書で使用される場合、用語「共結晶」は、結晶格子内に２つ以上の異なる分子の構成成分（例えば、式Ｉの化合物またはその塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤）を有する実質的に結晶性の材料を指す。
【０２０７】
化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ、ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡに由来する。
【０２０８】
ＩＩ．塩
チアゾリジンジオン化合物（例えば、式Ｉの化合物）を含む本発明の塩は、患者の肥満（例えば、中心性肥満）、糖尿病および／または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、認知症等）などの代謝性疾患の処置または予防に比類なく有効であり、これらの塩は、ＰＰＡＲγとの相互作用が少ない。したがってこれらの化合物の塩は、ＰＰＡＲγ活性化化合物よりも少ない、ＰＰＡＲγ相互作用に関連する副作用を示す。
Ａ．式Ｉの化合物
本発明は、式Ｉの化合物の塩
【０２０９】
【化６１】
0005634526.tif 000104
または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【０２１０】
【化６２】
0005634526.tif 000105
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］。
【０２１１】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する
【０２１２】
【化６３】
0005634526.tif 000106
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、ハロの１〜３個で必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【０２１３】
【化６４】
0005634526.tif 000107
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成することができ、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］。
【０２１４】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の硫酸二水素塩を提供する
【０２１５】
【化６５】
0005634526.tif 000108
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、ハロの１〜３個で必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【０２１６】
【化６６】
0005634526.tif 000109
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成することができ、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］。
【０２１７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩を提供する
【０２１８】
【化６７】
0005634526.tif 000110
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、上記脂肪族またはアルコキシは、ハロの１〜３個で必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【０２１９】
【化６８】
0005634526.tif 000111
であり、各Ｒｍは、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成することができ、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている］。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、アルカリ土類金属はカリウムであり、他の実施形態では、アルカリ土類金属はナトリウムである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌなどのハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている脂肪族である。例えば、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルコキシである。例えば、Ｒ１は、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のハロで置換されているアルコキシである。例えば、Ｒ１は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。先の実施形態のそれぞれでは、Ｒ１は、環Ａのオルト、メタまたはパラ位において置換されていてよい。特定の実施形態では、Ｒ１は、環Ａのパラまたはメタ位において置換されている。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＦまたはＣｌなどのハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている脂肪族である。例えば、Ｒ４は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシである。例えば、Ｒ４は、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである。さらに他の実施形態では、Ｒ４は、１〜３個のハロで置換されているアルコキシである。例えば、Ｒ４は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である。先の実施形態のそれぞれでは、Ｒ４は、環Ａのオルト、メタまたはパラ位において置換されていてよい。特定の実施形態では、Ｒ４は、環Ａのパラまたはメタ位において置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、異なる置換基である。さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、同じ置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が脂肪族である場合、Ｒ４はＨ以外である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族およびアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族およびアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、または
【０２２６】
【化６９】
0005634526.tif 000112
であり、各Ｒｍは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｎは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり、各置換基ＲｍまたはＲｎは、必要に応じて置換されている。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている直鎖状もしくは有枝鎖状のＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されている直鎖状もしくは有枝鎖状のＣ２〜６アルケニル、または必要に応じて置換されている直鎖状もしくは有枝鎖状のＣ２〜６アルキニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、１〜２個のヒドロキシ、カルボキシまたはハロで必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシで必要に応じて置換されている。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシで置換されている。
【０２３０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｏｙｌ）である。
【０２３１】
他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ヘキサノイル、−Ｏ−ベンゾイル、−Ｏ−ピバロイル、−Ｏ−イミダゾリル、−Ｏ−スクシノイル、−Ｏ−チアゾロイル（ｔｈｉａｚｏｌｏｙｌ）または−Ｏ−ピリジノイルであり、それぞれ必要に応じて置換されている。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−イミダゾール−１−イルである。
【０２３３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２である。
【０２３６】
他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２である。
【０２３７】
いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２は、式
【０２３８】
【化７０】
0005634526.tif 000113
の１，３−ジオキソラン−２−オンであり、ＲｍおよびＲｎは、上記の通りである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｒ配置を有する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｓ配置を有する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２はラセミである。
【０２４４】
さらなる実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、環Ａはピリジン−２−イルである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、環Ａはピリジン−３−イルである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、環Ａはピリジン−４−イルである。
【０２４８】
他の実施形態では、Ｒ３はＨまたは必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルである。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。
【０２５１】
本発明の別の態様は、式ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物の塩（例えば、塩酸塩、硫酸二水素塩またはアルカリ土類金属塩）を提供する。
【０２５２】
【化７１】
0005634526.tif 000114
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物の塩（例えば、塩酸塩、硫酸二水素塩またはアルカリ土類金属塩）を提供する
【０２５３】
【化７２】
0005634526.tif 000115
［式中、Ｑは、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、または
【０２５４】
【化７３】
0005634526.tif 000116
であり、各Ｒｍは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｎは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり、各置換基は、必要に応じて置換されている］。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのＱはアシルである。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのＱは、−アセチル、−ヘキサノイル、−ベンゾイル、−ピバロイル、−スクシノイルであり、それぞれ必要に応じて置換されている。
【０２５７】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＱはアセチルである。
【０２５８】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＱはヘキサノイルである。
【０２５９】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＱはベンゾイルである。
【０２６０】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＱはピバロイルである。
【０２６１】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＱはスクシノイルである。
【０２６２】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物の塩（例えば、塩酸塩、硫酸二水素塩またはアルカリ土類金属塩）を提供する
【０２６３】
【化７４】
0005634526.tif 000117
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２およびＲ４は、式Ｉで上に定義されており、Ｒ３は水素である］。
【０２６４】
この態様のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成する。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、塩は、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物のナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、塩は、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物のカリウム塩である。
【０２６６】
別の態様では、本発明は、式ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物の塩（例えば、塩酸塩、硫酸二水素塩またはアルカリ土類金属塩）を提供する
【０２６７】
【化７５】
0005634526.tif 000118
［式中、Ｒ’２はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルもしくは−Ｏ−ヘテロアロイル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｏｙｌ）であり、またはＲ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、Ｒ１は、式Ｉで上に定義されており、Ｒ３は水素である］。
【０２６８】
さらなる実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、Ｈ、−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ヘキサノイル、−Ｏ−ベンゾイル、−Ｏ−ピバロイル、−Ｏ−スクシノイルであり、それぞれ必要に応じて置換されている。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、Ｈである。
【０２７０】
特定の実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、−Ｏ−アセチルである。
【０２７１】
特定の実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、−Ｏ−ヘキサノイルである。
【０２７２】
特定の実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、−Ｏ−ベンゾイルである。
【０２７３】
特定の実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、−Ｏ−ピバロイルである。
【０２７４】
特定の実施形態では、式ＩＶＡまたはＩＶＢのＱは、−Ｏ−スクシノイルである。
【０２７５】
式Ｉのいくつかの例示的化合物を、以下で表Ａ〜Ｌに提供する。
【０２７６】
表Ａ：Ｒ２およびＲ’２がオキソを形成する例示的化合物
【０２７７】
【化７６】
0005634526.tif 000119
【０２７８】
【化７７】
0005634526.tif 000120
表Ｂ：環Ａがフェニルであり、Ｒ２が、（Ｒ）配置を有する−ＯＨであり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
【０２７９】
【化７８】
0005634526.tif 000121
表Ｃ：Ｒ２が、（Ｓ）配置を有するＯＨであり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
【０２８０】
【化７９】
0005634526.tif 000122
表Ｄ：Ｒ２がラセミ−ＯＨであり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
【０２８１】
【化８０】
0005634526.tif 000123
表Ｅ：Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイル（ｈｅｔｅｒｏｙｌ）であり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
【０２８２】
【化８１】
0005634526.tif 000124
【０２８３】
【化８２】
0005634526.tif 000125
【０２８４】
【化８３】
0005634526.tif 000126
【０２８５】
【化８４】
0005634526.tif 000127
表Ｆ：Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｎであり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
【０２８６】
【化８５】
0005634526.tif 000128
表Ｇ：Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２であり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
【０２８７】
【化８６】
0005634526.tif 000129
表Ｈ：Ｒ２が、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２であり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
【０２８８】
【化８７】
0005634526.tif 000130
【０２８９】
【化８８】
0005634526.tif 000131
表Ｉ：Ｒ２が、−Ｏ−ＳＯ２ＮＨ２であり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
【０２９０】
【化８９】
0005634526.tif 000132
表Ｊ：Ｒ２が
【０２９１】
【化９０】
0005634526.tif 000133
であり、Ｒ’２がＨである例示的化合物
【０２９２】
【化９１】
0005634526.tif 000134
【０２９３】
【化９２】
0005634526.tif 000135
表Ｋ：ピリジン−２−イル化合物
【０２９４】
【化９３】
0005634526.tif 000136
【０２９５】
【化９４】
0005634526.tif 000137
表Ｌ：ピリジン−３−イル化合物
【０２９６】
【化９５】
0005634526.tif 000138
【０２９７】
【化９６】
0005634526.tif 000139
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物の酸性塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、カフェイン）を含む薬学的組成物を提供する。例えば、共結晶は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物のＨＣｌ塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。別の例では、共結晶は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物のＨ２ＳＯ４塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、カフェイン）を含む。
【０２９８】
本発明の別の態様は、３μＭを超える循環レベルをもたらすように投与される場合にロシグリタゾンの活性に対して５０％以下のＰＰＡＲγ活性を有するか、または同じ投与量でピオグリタゾンの１０分の１のＰＰＡＲγ活性を有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物を含む塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を提供する。
【０２９９】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の塩、ホスホジエステラーゼ阻害剤および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【０３００】
Ｂ．ホスホジエステラーゼ阻害剤
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、選択的阻害剤または非選択的阻害剤である。
【０３０１】
例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、非選択的阻害剤である。ある場合には、非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤には、カフェイン（１，３，７−トリメチルキサンチン）、テオブロミン（３，７−ジメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、その組合せ等が含まれる。
【０３０２】
別の例では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、選択的阻害剤である。例えば、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤には、ミルリノン（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル）、シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）、シロミラスト（４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸）、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピロリジン−２−オン）、ロフルミラスト（３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）、その組合せ等が含まれる。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、約１：１〜約１：５（例えば、１：１、１：２、１：３または１：４）の比で共結晶中に存在し、この比は、式Ｉの化合物の量に対するホスホジエステラーゼ阻害剤の量、すなわちホスホジエステラーゼ阻害剤の量（グラムで）：式Ｉの化合物の量（グラムで）を表す。いくつかの実施形態では、共結晶は、結晶の形成を亢進するために使用される弱酸などの方法人為産物（ｍｅｔｈｏｄ  ａｒｔｉｆａｃｔ）を含むことにも留意されたい。
【０３０４】
一実施形態では、共結晶は、約１：１〜約１：２．５（例えば、約１：１．２５〜約１：２）の比で存在するカフェインおよび式Ｉの化合物を含む（比は、式Ｉの化合物の量に対するホスホジエステラーゼ阻害剤の量（グラムで）を表す）。一例では、共結晶は、１：１．５の比で、すなわち式Ｉの化合物に対して約４０ｗｔ％で存在するカフェインおよび式Ｉの化合物を含む。別の例では、共結晶は、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびカフェインを含み、カフェインは、５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに対して約１：１．２５〜約１：１．７５（例えば、約１：１．５）の比で存在する。
【０３０５】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物または薬学的に許容されるその塩、およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶を提供する。
【０３０６】
Ｃ．他の薬学的組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の塩および患者の細胞の環状ヌクレオチドレベルに影響を及ぼす（例えば、増大させる）（例えば、ｃＡＭＰを増大させる）作用物質を含む薬学的組成物を提供する。患者のｃＡＭＰを増大させる作用物質には、それに限定されるものではないが、β−アドレナリン作用性アゴニスト、ホルモン（例えば、ＧＬＰ１）、その任意の組合せ等が含まれる。
【０３０７】
特定の一例では、薬学的組成物は、式Ｉの化合物の塩およびβ−アドレナリン作用性アゴニストを含み、上記塩は、化合物
【０３０８】
【化９７】
0005634526.tif 000140
の塩酸塩、硫酸塩またはアルカリ土類金属塩を含む。
【０３０９】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物の塩およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む共結晶、ベータアドレナリン作用性アゴニストおよび少なくとも１つの追加の体重減少薬物を含む薬学的組成物を提供する。他の体重減少薬物の非限定的な例には、食欲抑制薬（例えば、Ｍｅｒｉｄｉａ等）、脂肪吸収阻害剤（例えば、Ｘｅｎｉｃａｌ等）、またはエフェドリンもしくはその様々な塩などの交感神経興奮活性を増強する化合物が含まれる。
【０３１０】
ＩＩＩ．一般合成スキーム
式Ｉ、およびＩＩの化合物は、公知の方法によって、市販のまたは公知の出発材料から容易に合成することができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物を生成するための例示的な合成経路を、以下のスキーム１に示す。
【０３１１】
スキーム１
【０３１２】
【化９８】
0005634526.tif 000141
スキーム１に関して、出発材料１ａを還元して、アニリン１ｂを形成する。アニリン１ｂを、臭化水素酸、アクリル酸エステルおよび酸化第一銅などの触媒の存在下でジアゾ化して、アルファ−ブロモ酸エステル１ｃを生成する。アルファ−ブロモ酸エステル１ｃをチオ尿素で環化して、ラセミ体のチアゾリジンジオン１ｄを生成する。ＨＰＬＣなどの任意の適切な方法を使用して、式ＩＩの化合物をラセミ混合物から分離することができる。
【０３１３】
以下のスキーム２では、Ｒ２およびＲ’２は、オキソ基または−Ｏ−Ｑを形成し、Ｒ３は水素である。
【０３１４】
スキーム２
【０３１５】
【化９９】
0005634526.tif 000142
スキーム２に関して、出発材料２ａを、塩基条件下（例えば、ＮａＯＨ水溶液）で４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅ）と反応させて、位置異性アルコール２ｂ（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ  ２ｂ）の混合物を得、それをクロマトグラフィーによって分離した。位置異性アルコール２ｂを、ピロリジンを塩基として使用して２，４−チアゾリジンジオンと反応させて、化合物２ｃを得る。水素化ホウ素ナトリウムを用いるコバルト触媒型の還元により、化合物２ｄを得、それを、例えばジメチルスルホキシドの存在下で五酸化リンを用いて酸化して、ケトン２ｅを得る。あるいは、Ｒ２が−Ｏ−Ｑである式Ｉの化合物は、アルキル化、アシル化、スルホン化またはリン酸化の公知の方法を使用して、ヒドロキシ化合物２ｄから調製することができる。
【０３１６】
Ｖ．使用、製剤および投与
上で論じた通り、本発明は、肥満、糖尿病および／または神経変性障害などの代謝性疾患のための処置手段または予防手段として有用な共結晶を提供する。
【０３１７】
したがって、本発明の別の態様では、本明細書に記載の共結晶のいずれかを含み、必要に応じて薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的に許容される組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて１つ以上の追加の治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）をさらに含む。
【０３１８】
本発明の化合物のいくつかは、処置に合った遊離形態で、または適切な場合には薬学的に許容されるその誘導体もしくはプロドラッグとして存在し得ることも理解されよう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグには、それに限定されるものではないが、必要としている患者に投与されると、本明細書の他所に記載の化合物またはその代謝産物もしくは残留物（ｒｅｓｉｄｕｅ）を直接的または間接的に提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が含まれる。
【０３１９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与されると、本発明の化合物または阻害活性のあるその代謝産物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。
【０３２０】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に組み込まれるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において、薬学的に許容される塩について詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸および適切な無機塩基および有機塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用されている他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、かかる四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
【０３２１】
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルをさらに含み、これには、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適した任意のおよびすべての溶媒、賦形剤または他の液体ビヒクル、分散物（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体バインダー、滑沢剤等が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々なキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示している。任意の望ましくない生物学的作用をもたらす、またはその他の方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分（複数可）と有害な方式で相互作用するなどによって任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除き、そのキャリアの使用は、本発明の範囲に含まれるものとする。薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例には、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの添加剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性のある滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤が含まれ、これらは処方者（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）の判断に従って組成物中に存在することもできる。
【０３２２】
本発明によれば、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、癌性疾患の処置するかまたはその重症度を軽減するのに有効な量である。
【０３２３】
薬学的組成物は、本発明の方法に従って、肥満および／または肥満に関連する疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０３２４】
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全体的な状態、感染の重症度、特定の作用物質、その投与方法等に応じて被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは投与を容易にし、投与量を均一にするために単位剤形に製剤化される。表現「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、処置を受ける患者に適した、作用物質の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの合計使用量は、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物に合った具体的な有効用量レベルは、処置を受ける障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度、処置期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で公知の因子を含む様々な因子に依存することになる。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、例えば哺乳動物、より具体的にはヒトを意味する。
【０３２５】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置を受ける感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸に、非経口で、槽内に、腟内に、腹腔内に、局所（散剤、軟膏または点滴剤（ｄｒｏｐｓ）などによるに）、口腔に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口または鼻腔用スプレーとして、などで投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、被験体の体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与レベルで経口または非経口で１日１回または複数回投与して、所望の治療効果を得ることができる。あるいは、本発明の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇおよび約１２０ｍｇ／ｋｇの間の投与レベルで経口または非経口投与することができる。
【０３２６】
経口投与用の液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性な化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの、当技術分野で一般に使用されている不活性賦形剤を含有することができる。経口組成物は、不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントを含むこともできる。
【０３２７】
注射可能な調製物、例えば、注入可能な滅菌水性または油性懸濁物は、公知の技術に従って、適切な分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の許容される非経口用賦形剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液、懸濁物またはエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに無菌固定油は、慣習的に、溶媒または懸濁化媒体として使用されている。この目的に合った、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、注射可能な調製物には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０３２８】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０３２９】
本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐にすることが望ましいことが多い。これは、水溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。化合物の吸収速度は、次にその溶解速度に応じて変わり、この溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０３３０】
直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内で融解し、活性な化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤またはキャリアと混合することによって調製され得る、坐剤であることが好ましい。
【０３３１】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性な化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにその混合物などの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される添加剤またはキャリアと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０３３２】
類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらの固体剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、そして、それらは、腸管の特定部分で活性成分（複数可）のみを、または活性成分（複数可）を優先的に、必要に応じて遅延方式で、放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。
【０３３３】
活性な化合物は、上記の１つ以上の添加剤を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出調節コーティングおよび薬学的製剤化技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形では、活性な化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性賦形剤と混ぜ合わせることができる。かかる剤形は、通常の慣行通り、不活性賦形剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤を含むこともできる。これらの固体剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、そして、それらは、腸管の特定部分で活性成分（複数可）のみを、または活性成分（複数可）を優先的に、必要に応じて遅延方式で、放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。
【０３３４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼剤が含まれる。活性な構成成分は、無菌条件下で薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要な保存剤または必要な場合は緩衝剤と混ぜ合わされる。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲に含まれるものとする。さらに本発明は、身体への化合物の送達を調節するというさらなる利点を有する経皮貼剤の使用を企図する。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって調製される。吸収促進剤を使用して、皮膚を越える化合物の流れを増大させることもできる。その速度は、速度調節膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって調節することができる。
【０３３５】
一般に上記の通り、本発明の化合物は、癌性疾患の処置に有用である。
【０３３６】
肥満および／または体重の減少の処置として本発明において利用される化合物の活性、またはより重要には、その化合物の低下したＰＰＡＲγ活性を、一般に当技術分野で説明されている方法および本明細書に記載の実施例に従ってアッセイすることができる。
【０３３７】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において使用することができ、すなわち本化合物および薬学的に許容される組成物は、１つ以上の他の所望の治療または医療手順と同時、その前、またはその後に投与され得ることも理解されよう。組合せレジメンにおいて使用される療法（治療または手順）の特定の組合せについては、所望の処置および／または手順の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果が考慮される。使用される複数の療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得ること（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の作用物質と同時に投与することができる）、または異なる効果（例えば、任意の有害作用の調節）を達成し得ることも理解されよう。本明細書で使用される場合、普通は特定の疾患または状態を処置または予防するために投与される追加の治療剤は、「処置を受ける疾患または状態に適した」ものとして公知である。
【０３３８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、普通はその治療剤を唯一の活性剤として含む組成物として投与する量以下である。好ましくは、現在開示の組成物における追加の治療剤の量は、その作用物質を治療活性のある唯一の作用物質として含む組成物中に普通は存在する量の、約５０％〜１００％の範囲になる。
【０３３９】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、人工関節、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルなどの埋込み式の医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込むこともできる。したがって本発明は、別の態様では、一般に上記のとおりの、および本明細書中のクラスおよびサブクラスびおける、本発明の化合物ならびに上記埋込み式デバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む、埋込み式デバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、一般に上記のとおりの、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける、本発明の化合物ならびに上記埋込み式デバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む組成物でコーティングした埋込み式デバイスを含む。適切なコーティングおよびコーティングされる埋込み式デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に記載されており、そのそれぞれは参照によって本明細書に組み込まれる。コーティングは、一般に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびその混合物などの生体適合性ポリマー性材料である。コーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適切なトップコートによりさらに被覆して、組成物に調節放出特性を付与することができる。
【０３４０】
本明細書に記載の本発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、単に例示目的であり、いかなる方式でも本発明を制限すると解釈されるべきでないことを理解されたい。
【実施例】
【０３４１】
後に使用される以下の略語のいくつかを、表Ｍに定義する。
表Ｍ：  略語の定義
【０３４２】
【数１】
0005634526.tif 000143
（実施例１）５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０３４３】
【化１００】
0005634526.tif 000144
ステップ１：４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒドの調製
２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（６．５０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）に、トルエン（８５ｍＬ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．８９ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、１．１５ｇ）および１ＭのＮａＯＨ（８５ｍＬ）を添加し、撹拌混合物を７８℃で終夜加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色油を、中粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。主にＲｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．８５ｇ（１４％）を黄色油として得た。主にＲｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体０．６４ｇを無色粘性油として得た。混合した画分を混合し、再クロマトグラフィーを行ない３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。Ｒｆが高い方の材料を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、追加の標題化合物２．６４ｇ（２０％）を無色油として得た。Ｒｆが低い方の材料を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、追加の位置異性体１．８２ｇを無色粘性油として得た。
【０３４４】
ステップ２：５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ］ベンズアルデヒド（２．６３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（１．２７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．５４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を、終夜還流させた。反応混合物をＲＴに冷却した。沈殿物は形成されなかった。反応混合物のｐＨは約５であった。酢酸（２０滴）を添加し、反応物を真空中で蒸発させた。材料をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物３．１８ｇ（８６％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３４０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４５】
ステップ３：５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．５０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．６０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびジメチルグリオキシム（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。０．２Ｍ  ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）中テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２４０ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物はすぐに暗色に変化したが、非常に急速に黄色透明の外観になったと見なされた。溶液が暗色になるまで酢酸を滴下添加した（３滴）。約１時間後、反応物の色が薄くなった。追加のＮａＢＨ４、ＣｏＣｌ２およびＨＯＡｃを添加すると、濃青色−紫色になった。その色が消失してから、さらなるＮａＢＨ４を添加した。ＨＰＬＣ分析によって反応の完了が示されたら、その反応物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｄ）、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた泡沫状固体につき、クロマトグラフィーを行ない、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．１５ｇ（７６％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４６】
ステップ４：５−［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．８３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくりＲＴに温めた。２時間後、反応混合物をＤＣＭと水に分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色油につき、シリカゲルによるクロマトグラフィーを行ない、２５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．４０ｇ（４０％）を白色固体として得た。エーテルで摩砕して、純粋（ｃｌｅａｎ）生成物２４５ｍｇを得た。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３４０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４７】
（実施例２）５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０３４８】
【化１０１】
0005634526.tif 000145
ステップ１：４−［２−（フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．４０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、反応物を７８℃で終夜加熱した。ＲＴに冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、シリカゲルによるクロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、生成物の位置異性体２．３８ｇを白色固体として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．５４ｇ（２２％）を無色粘性油として得た。
【０３４９】
ステップ２：５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中アルデヒド（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（１．０６ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。終夜還流した後、反応物をＲＴに冷却し、次に真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．８８ｇ（２７％）を黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５０】
ステップ３：５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．８７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．３０ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ジメチルグリオキシム（８．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、最後にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は濃青色／紫色に変化した。短時間の後、濃い色が薄くなり始め、そして、ＨＯＡｃを滴下添加すると再び濃い色が生じた。その色が薄くなり、ＨＯＡｃを添加しても再びその色が生じなくなってから、ＮａＢＨ４を添加すると、再びその濃い色を生成した。反応物を終夜ＲＴで撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、淡黄色固体０．７７ｇ（８８％）を得た。黄色固体を、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液をＣｏＣｌ２（小型結晶）および２，２’−ジピリジル（５ｍｇ）で処理した。最後に、濃青色が持続するまで、ＮａＢＨ４を少量ずつ添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。生成されたわずかに色付いた油につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、２５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物５２７ｍｇ（６０％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５１】
ステップ４：５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．５２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．４１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴにゆっくり温め、次に５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配し、水相をＤＣＭで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．２５ｇ（４８％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５２】
（実施例３）５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０３５３】
【化１０２】
0005634526.tif 000146
ステップ１：２−（２−フルオロフェニル）オキシランの調製
ｏ−フルオロスチレン（５．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（８．０２ｇ、４５．０ｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物をＲＴに温め、終夜撹拌した。炭酸ナトリウム（８．６８ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて（ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）添加し、次に１ＭのＮａＯＨ（約１０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜ＲＴで撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物５．３１ｇ（９４％）をわずかに色付いた油として得、それをさらなる精製なしに使用した。Ｃ８Ｈ７ＦＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
ステップ２：４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中２−（２−フルオロフェニル）オキシラン（５．３０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その撹拌混合物を７８℃で終夜加熱した。反応物をＲＴに冷却し、次にＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、２つの主なスポットを得た。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．１０ｇ（１１％）を無色油として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体０．６７ｇ（７％）を無色油として得た。
【０３５５】
ステップ３：５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中アルデヒド（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．４９５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２１ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。終夜還流した後、反応混合物をＲＴに冷却し、次に真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、この溶液を希釈水性ＨＯＡｃ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色固体をＤＣＭおよびアセトンで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。この材料をシリカゲルに吸着させ、１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用してクロマトグラフィーを行なった。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．５１ｇを黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５６】
ステップ４：５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１６ｍＬ）中５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．５２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．２ｍｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（５０．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、最後にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は濃青色／紫色に変化した。短時間の後、濃い色が薄くなり始め、そして、ＨＯＡｃを滴下添加すると再びより濃い色が生じた。その色が薄くなり、ＨＯＡｃを添加しても再びその色が生じなくなってから、ＮａＢＨ４を添加すると、再びその濃い色を生成した。濃青色が持続するまで、ＮａＢＨ４およびＨＯＡｃを少量ずつ滴下添加した。これを数回反復した後、濃青色が淡褐色溶液に変わったという事実にも関わらず、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．３２ｇを白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５７】
ステップ５：５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中５−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．２３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくりＲＴに温めた。３時間後、水を添加し、相を分離した。水相のｐＨを約７に調整し、水相をＤＣＭで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．１９ｇ（６６％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５８】
（実施例４）５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０３５９】
【化１０３】
0005634526.tif 000147
ステップ１：２−（３−フルオロフェニル）オキシランの調製
ｍ−フルオロスチレン（５．００ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（８．０２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物をＲＴに温めた。４時間後、２ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜ＲＴで撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物６．３０ｇをわずかに色付いた油として得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３６０】
ステップ２：４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中２−（３−フルオロフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．４０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その撹拌混合物を７８℃で終夜加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、次にＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、２つの主なスポットを得た。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．７８ｇ（１７％）を白色固体として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体０．９０ｇ（９％）をほぼ無色の油として得た。
【０３６１】
ステップ３：５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中アルデヒド（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．９０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。６時間後、反応混合物をＲＴに冷却した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を、希釈水性ＨＯＡｃ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物２．１７ｇ（８６％）を黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６２】
ステップ４：５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させた。この溶液に、塩化コバルトの小型結晶を添加し、その後２，２’−ビピリジン（９８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。青色が持続されるまで、ＮａＢＨ４を数回に分けて添加した。色が徐々に薄くなり、水素化ホウ素およびＨＯＡｃを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。ＨＰＬＣ分析によって反応の完了が示されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水相のｐＨが約６になるまでＨＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．７２ｇ（７２％）を白色固体として得た。この材料を、再度小粒シリカカラムによるクロマトグラフィーを行ない、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６３】
ステップ５：５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中５−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．６２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．４９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりＲＴに温めた。２時間後、ＨＰＬＣによって反応の完了が示される。水を添加し、相を分離した。水相のｐＨを２ＭのＮａＯＨで約７に調整し、次に水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．２５ｇ（４０％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６４】
（実施例５）５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｂ）の調製
【０３６５】
【化１０４】
0005634526.tif 000148
ステップ１：２−（３−メトキシフェニル）オキシラン
３−ビニルアニソール（５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．１ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（７．３０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物をＲＴに温め、次に２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。反応物を終夜ＲＴで撹拌した。次に、反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物５．６０ｇ（１００％）をわずかに色付いた油として得た。
【０３６６】
ステップ２：４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド
トルエン（６５ｍＬ）中２−（３−メトキシフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．８０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その撹拌混合物を７８℃で終夜加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油につき、クロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．８６ｇ（１８％）を無色透明油として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体０．９０ｇ（９％）をほぼ無色の油として得た。
【０３６７】
ステップ３：５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．７６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．８３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を終夜還流させ、次に真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、この溶液を水（ｐＨをＨＯＡｃで約５〜６に調整した）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルに吸着させた。２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いてクロマトグラフィーを行なった後、化合物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．３８ｇ（５８％）を黄色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６８】
ステップ４：５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．１５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）および十分なＴＨＦを添加して、透明溶液を得た。塩化コバルトの小型結晶を添加した後、２，２’−ビピリジン（１０９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。青色が持続されるまで、ＮａＢＨ４を数回に分けて添加した。色は徐々に薄くなったが、水素化ホウ素およびＨＯＡｃを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水相のｐＨが約６になるまでＨＯＡｃを添加し、次に水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．８２ｇ（７４％）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６９】
ステップ５：５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．６２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。五酸化リン（０．５２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくりＲＴに温めた。２時間後、水を添加し、相を分離した。水相のｐＨを、２ＭのＮａＯＨで約７に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．３３ｇ（５４％）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７０】
（実施例６）５−｛４−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０３７１】
【化１０５】
0005634526.tif 000149
ステップ１：２−（２−メトキシフェニル）オキシランの調製
２−ビニルアニソール（５．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）および酢酸（２．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（７．３０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物をＲＴに温め、１時間後、２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。反応物を終夜ＲＴで撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、わずかに色付いた油７．５６ｇを得た。これをジオキサンに溶解させ、２ＮのＮａＯＨを添加し、反応物を終夜ＲＴで撹拌した。水による後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を反復して、標題化合物５．６０ｇをほぼ無色の油として得た。
【０３７２】
ステップ２：４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製
トルエン（６５ｍＬ）中２−（２−メトキシフェニル）オキシラン（５．６０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．８０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、撹拌混合物を７８℃で終夜加熱した。反応物をＲＴに冷却し、次にそれをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた軽油をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、２つの主なスポットを得た。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体１．７１ｇ（１７％）を褐色油として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物２．０５ｇ（２０％）を黄色固体として得た。
【０３７３】
ステップ３：（５Ｚ）−５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．７１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．８１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を終夜還流させ、次に真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、この溶液を、水性ＨＯＡｃ（ｐＨ５〜６）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルによるクロマトグラフィーを行ない、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１．８７ｇ（８０％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７４】
ステップ４：５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５Ｚ）−５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。水（２０ｍＬ）を添加し、次に十分な追加のＴＨＦを添加して、透明溶液を得た。塩化コバルトの小型結晶を添加した後、２，２’−ビピリジン（９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。青色が持続されるまで、ＮａＢＨ４を数回に分けて添加した。色が徐々に薄くなり、水素化ホウ素およびＨＯＡｃを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水相のｐＨが約６になるまでＨＯＡｃを添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物０．６３ｇ（６３％）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７５】
ステップ５：５−｛４−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中五酸化リン（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で５−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を添加した後、ジメチルスルホキシド（０．２０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応混合物を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、標題化合物１７５ｍｇ（８８％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７６】
（実施例７）５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０３７７】
【化１０６】
0005634526.tif 000150
ステップ１：２−（３−クロロフェニル）オキシラン
ｍ−クロロスチレン（５．７０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（８．０２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物をＲＴに温めた。４時間後、２ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜ＲＴで撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、わずかに色付いた油６．２０ｇを得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３７８】
ステップ２：４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒド
トルエン（６５ｍＬ）中２−（３−クロロフェニル）オキシラン（６．２０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．３０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａＯＨ（６５ｍＬ）およびＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール、０．８５ｇ）を添加し、その撹拌混合物を７８℃で３時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、次にＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた淡褐色油をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、２５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。２つの主なスポットが得られる。Ｒｆが高い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、所望の生成物１．０８ｇ（１０％）を無色油として得た。Ｒｆが低い方のスポットを含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、位置異性体０．９５ｇ（８％）を無色油４４Ｂとして得た。出発材料であるいくらかのエポキシド（２．８５ｇ）も回収した。
【０３７９】
ステップ３：５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンズアルデヒド（１．０８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．５０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させ、次に終夜室温で撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を、水性ＨＯＡｃ（ｐＨ５〜６）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーを行ない、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、生成物１．３１ｇ（８９％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８０】
ステップ４：５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．７４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。水（２０ｍＬ）を添加し、次にすべての固体が溶解するまで、さらなるＴＨＦを添加した。塩化コバルトの小型結晶を添加した後、２，２’−ビピリジン（６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。青色が持続されるまで、ＮａＢＨ４を数回に分けて添加した。色が徐々に薄くなり、水素化ホウ素およびＨＯＡｃを少しずつ添加すると色が繰り返し再生された。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水相のｐＨが約６になるまでＨＯＡｃを添加し、次に水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、粘着性の黄色固体０．４４ｇ（５９％）を得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８１】
ステップ５：５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中五酸化リン（０．３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で５−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を添加した後、ジメチルスルホキシド（０．２３ｍＬ、３．３０ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応混合物を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣につき、小粒シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行ない、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。生成物を含む画分を混合し、真空中で蒸発させて、白色固体１１７ｍｇ（４７％）を得た。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８２】
（実施例８）５−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
標題化合物は、２−（２−クロロフェニル）オキシランなどの適切な出発材料を使用して、実施例７に記載の通り調製することができる。
【０３８３】
（実施例９）５−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
標題化合物を、２−（４−メトキシフェニル）オキシランなどの適切な出発材料を使用して、実施例５および６に記載の通り調製した。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳＩ−）３７０．２ｍ／ｚ（Ｍ−１）。
【０３８４】
（実施例１０）代表的な化合物の物理的データ
１Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ｍＨｚ）
【０３８５】
【化１０７】
0005634526.tif 000151
【０３８６】
【化１０８】
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【０３８７】
【化１０９】
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【０３８８】
【化１１０】
0005634526.tif 000154
【０３８９】
【化１１１】
0005634526.tif 000155
【０３９０】
【化１１２】
0005634526.tif 000156
【０３９１】
【化１１３】
0005634526.tif 000157
質量スペクトル
【０３９２】
【表１−１】
0005634526.tif 000158
【０３９３】
【表１−２】
0005634526.tif 000159
【０３９４】
【表１−３】
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【０３９５】
【表１−４】
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【０３９６】
【表１−５】
0005634526.tif 000162
【０３９７】
【表１−６】
0005634526.tif 000163
【０３９８】
【表１−７】
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【０３９９】
【表１−８】
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【０４００】
【表１−９】
0005634526.tif 000166
（実施例１０Ａ）式Ｉの化合物の酸塩の調製
式Ｉの化合物は、有機化合物の酸塩が不溶性であるか、またはごくわずかに可溶性を示す溶媒に化合物を溶解させ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、酢酸、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）またはＨ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの１モル当量（ｍｏｌａｒ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）以上の酸を、溶解した式Ｉの化合物を含有する溶媒に添加して有機化合物塩の沈殿物を形成させることによって塩に変換し、濾過、デカントまたはいくつかの類似の方法を使用して沈殿物を収集して、純粋形態の式Ｉの有機化合物の塩を生成することができる。
【０４０１】
（実施例１０Ａ１）５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
塩化アセチル０．７０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨで１０ｍｌに希釈することによって、ＥｔＯＨ中ＨＣｌの１Ｍ溶液を調製した。５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）−１−オキソエトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（化合物Ａ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、ヒートガンで加熱した。ＥｔＯＨ中ＨＣｌの１Ｍ溶液０．２７ｍｌを添加した。ＲＴで２時間撹拌した。真空中で（約５０℃）２時間蒸発させて、黄色固体を得た（１１０ｍｇ）。
【０４０２】
Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓと５．２５％Ｈ２Ｏの分析算出値：Ｃ、５３．１４；Ｈ、５．０５；Ｎ、６．５２；Ｃｌ、８．２６。実測値：Ｃ、５３．４８；Ｈ、４．９８；Ｎ、６．２６；Ｃｌ、８．６２。
【０４０３】
（実施例１０Ａ２）５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン硫酸塩
５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ａ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、混合物をヒートガンで加熱した。１ＭのＨ２ＳＯ４水溶液（０．２７ｍｌ、市販の原液）を添加した。ＲＴで１時間撹拌した。真空中で蒸発させ、高真空下で（約５０℃）２時間乾燥させて、黄色油を得た（１３０ｍｇ）。
【０４０４】
Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓと５．１２％Ｈ２Ｏおよび２５．０７％Ｈ２Ｏ４Ｓの分析算出値：Ｃ、４３．２１；Ｈ、４．４９；Ｎ、５．３０；Ｓ、１４．２７。実測値：Ｃ、４３．３０；Ｈ、４．４６；Ｎ、４．９６；Ｓ、１４．１６。
【０４０５】
（実施例１０Ｂ）式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩の調製
式Ｉの化合物は、有機化合物のアルカリ土類金属塩が不溶性であるか、またはごくわずかに可溶性を示す溶媒に化合物を溶解させ、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨなどの１モル当量以上の塩基を、溶解した式Ｉの化合物を含有する溶媒に添加して有機化合物塩の沈殿物を形成させることによって塩に変換し、濾過、デカントまたはいくつかの類似の方法を使用して沈殿物を収集して、純粋形態の式Ｉの有機化合物の塩を生成することができる。
【０４０６】
あるいは、式Ｉの化合物は、有機化合物の塩も可溶性を示す溶媒に化合物を溶解させ、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨなどの、１モル当量以上の相対的に低沸点の塩基を、溶解した式Ｉの化合物を含有する溶媒に添加することによって塩に変換し、次に溶液に含有されている溶媒および任意の過剰の塩基を蒸発させて、純粋形態の有機化合物の塩を生成することができる。
【０４０７】
（実施例１０Ｂ１）ナトリウム５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イド
５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、混合物をヒートガンで加熱した。ナトリウムエトキシド（１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した。真空中で蒸発させ、高真空下で（約５０℃）２時間乾燥させて、白色固体を得た（１１０ｍｇ、１００％）。
【０４０８】
Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２ＮａＯ４Ｓと２．３８％Ｈ２Ｏの分析算出値：Ｃ、５６．７７；Ｈ、４．５３；Ｎ、６．９７。実測値：Ｃ、５７．０８；Ｈ、４．３３；Ｎ、６．８５。
【０４０９】
（実施例１０Ｂ２）カリウム５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（０．２７ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を添加した。ＲＴで２時間撹拌した。真空中で蒸発させた。高真空下で（約５０℃）２時間乾燥させて、ピンク色の（ｓａｌｍｏｎ−ｃｏｌｏｒｅｄ）固体を得た（１１０ｍｇ、１００％）。
【０４１０】
Ｃ１９Ｈ１７ＫＮ２Ｏ４Ｓと２．８８％Ｈ２Ｏおよび７．９５％ＫＯＨの分析算出値：Ｃ、４９．７４；Ｈ、４．２１；Ｎ、６．１１。実測値：Ｃ、４９．９８；Ｈ、３．７９；Ｎ、５．９０。
【０４１１】
（実施例１０Ｂ３）ナトリウム５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イド
５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで、混合物をヒートガンで加熱した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２時間撹拌した。真空中で蒸発させた。高真空下で（約５０℃）２時間乾燥させて、オフホワイト色の固体を得た（１１０ｍｇ、１００％）。
【０４１２】
Ｃ１９Ｈ１６ＮＮａＯ５Ｓと１．６０％Ｈ２Ｏの分析算出値：Ｃ、５７．０８；Ｈ、４．２１；Ｎ、３．５０。実測値：Ｃ、５６．９１；Ｈ、４．０１；Ｎ、３．３０。
【０４１３】
（実施例１０Ｂ４）カリウム５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの撹拌懸濁物を、すべての固体が溶解するまでヒートガンで加熱した。ＴＨＦ（０．２７ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を添加した。ＲＴで２時間撹拌した。真空中で蒸発させた。高真空下で（約５０℃）２時間乾燥させて、ピンク色の固体を得た（１１０ｍｇ、１００％）。
【０４１４】
Ｃ１９Ｈ１６Ｋ１Ｎ１Ｏ５Ｓと２．５０％Ｈ２Ｏおよび７．９６％ＫＯＨの分析算出値：Ｃ、４９．８４；Ｈ、３．９６；Ｎ、３．０６。実測値：Ｃ、４９．６５；Ｈ、３．５８；Ｎ、３．０７。
【０４１５】
（実施例１０Ｂ５）カリウム５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イド
メタノール（１．０リットル）および水酸化カリウムの薄片（８５％ｗ／ｗ）（３５．５ｇｍ、０．５３９ｍｏｌ）の混合物を２５〜３０℃で撹拌して、透明溶液を得る。この溶液に、５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（２００ｇｍ、０．５３９ｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）と一緒に撹拌しながらシングルロットで添加する。透明溶液が形成され、１０〜１５分以内に沈殿物が形成し始める。反応混合物を６時間撹拌する。得られた固体を濾過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、オーブン中５０〜５５℃で乾燥させて、５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのカリウム塩（１８５ｇｍ）を得る。
【０４１６】
（実施例１０Ｃ）式Ｉの化合物の金属塩の特徴付け
式Ｉの化合物の金属塩を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、熱重量分析および水分吸着分析を使用して特徴付けた。以下に記載し、図１および５に提示したＸＲＰＤパターンは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ｄ８Ｘ線回折計を使用して得たことに留意されたい。熱重量分析、ＤＳＣ分析および水分吸着分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｖ４．４Ａ機器を使用して実施した。
【０４１７】
（実施例１０Ｃ１）５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩の特徴付け
図１は、化合物Ｂのナトリウム塩の試料のＸＲＰＤパターンを提示する。図２〜４に関して、熱重量分析、ＤＳＣ分析および水分吸着分析を、化合物Ｂのナトリウム塩で実施した。熱重量分析は、ナトリウム塩７．５４５０ｍｇおよび１０℃／分の機器設定を使用して実施した。ＤＳＣ分析は、ナトリウム塩の試料２．００ｍｇおよび１０℃／分の機器設定を使用して実施した。水分吸着分析は、ナトリウム塩１４．０７ｍｇに対して、相対湿度範囲５％〜９５％にわたって２５℃において最大平衡時間１８０分で実施し、２分毎にデータサンプリングを行った。
【０４１８】
ナトリウム塩は単一多形として生成されたことに留意されたい。
【０４１９】
（実施例１０Ｂ６ａ）５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのカリウム塩の特徴付け
図５は、化合物Ｂのカリウム塩の試料のＸＲＰＤパターンを提示する。図６〜８に関して、熱重量分析、ＤＳＣ分析および水分吸着分析を、化合物Ｂのカリウム塩で実施した。熱重量分析は、カリウム塩１５．９２９０ｍｇおよび１０℃／分の機器設定を使用して実施した。ＤＳＣ分析は、ナトリウム塩の試料４．６６ｍｇおよび１０℃／分の機器設定を使用して実施した。水分吸着分析は、ナトリウム塩１２．９３４ｍｇに対して、相対湿度範囲５％〜９５％にわたって２５℃において最大平衡時間１８０分で実施し、２分毎にデータサンプリングを行った。
【０４２０】
化合物Ｂのナトリウム塩およびカリウム塩についてのデータは、結晶性材料と一致し、著しく高い吸湿性を示す。ナトリウム塩は、約６％ＲＨおよび約９５％ＲＨの間で約１０．０ｗｔ％の漸進的な水分の取込みを示した。カリウム塩では、相対湿度が約５％ＲＨから約９５％ＲＨに増加すると、約２１．１ｗｔ％の水の取込みが観測された。
【０４２１】
（実施例１１）化合物の塩の生物学的特性
（実施例１１Ａ）化合物Ａのナトリウム塩の生体利用能
図９に関して、化合物Ａのナトリウム塩の生体利用能を、４．５２〜５．１２ｋｇの範囲の体重を有する４匹の雄性カニクイザルでクロスオーバーデザインによって評価した。サルを終夜絶食させ、水道水１０ｍｌで流し込む強制経口栄養により（ｂｙ  ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）投与した。単回投与量を投与した後、血液試料を、０．２５、０．５、１、２、３、４、６、９、１２、２４および４８時間目に採取し、ＬＣＭＳアッセイにより内部標準を使用して薬物関連材料についてアッセイした。薬物９０ｍｇを、遊離塩基当量（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）９０ｍｇを含有する００ゼラチンカプセルに入れた。これを、２ｍｌ／ｋｇのｉｖ注射および５０％ヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストラン中、４５ｍｇの遊離塩基の溶液と比較した。ｉｖ注射に対する絶対的利用能を、親化合物および主要代謝産物の両方について決定した。代謝産物および親化合物の両方について、化合物Ａのナトリウム塩は、それらの遊離塩基対応物の生体利用能よりも著しく高い生体利用能を有していたことに留意されたい。
【０４２２】
（実施例１１Ｂ）化合物Ｂのカリウム塩およびナトリウム塩の生体利用能
図１０に関して、化合物Ｂ２５０ｍｇを、遊離酸のカプセル中粉末（ＰＩＣ）、微粒子化遊離酸の製剤化錠剤、または同じ遊離酸当量で与えられた化合物ＢのＮａもしくはＫ塩の製剤化錠剤として投与した後、化合物関連材料の曲線下面積（ＡＵＣ）を比較した（Ｎ＝４のカニクイザル）。製剤化圧縮錠剤は、各場合において約４０．５％ラクトース、１６．８％微結晶性セルロース、１．９％クロスカルメロースナトリウム、０．５％コロイド状二酸化ケイ素および０．９％ステアリン酸マグネシウムも含有していた。化合物Ｂのナトリウム塩およびカリウム塩の両方は、それらの遊離酸対応物の生体利用能よりも著しく高い生体利用能を有していたことに留意されたい。また、バルク酸の塩は、微粒子化遊離酸の圧縮錠剤を上回る大きな利点を示した。
【０４２３】
（実施例１１Ｃ）化合物Ａのナトリウム塩の薬理学的活性
図１１に関して、化合物ＡのＮａ塩は、糖尿病性ＫＫＡｙマウスの血糖を低減するのに優れた用量反応を示した。これらの実験では、遊離塩基またはナトリウム塩を、糖尿病性ＫＫＡｙマウス（Ｎ＝６）に与え、指示用量で４日間毎日処置した後、血糖を測定した。８〜１２週齢のＫＫＡｙマウスに、図１１のＸ軸の投与量に従う用量の化合物を与えた。化合物を、１０ｍｇ／ｋｇで毎日１回強制栄養を与えた。５日目に（示されたレベルで４日間毎日投与した後）、血液試料を採取して、血漿グルコースを測定した。
【０４２４】
（実施例１２Ａ）共結晶の例示的な生物学的特性
化合物の塩の共結晶の有効性は、細胞培養物中の褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の分化におけるそれらの有効性を評価するために設計された細胞系で実証される。細胞系において効力を示す化合物の塩を用いて製剤化した共結晶は有効であり、インビボで体重増加を予防し、膵臓ｂ細胞の喪失により糖尿病の発症に至らないように膵臓ｂ細胞を保護する。
【０４２５】
（実施例１２Ｂ）共結晶の調製
共結晶Ａ
カフェイン（０．１９４ｇ、１ｍｍｏｌ）および５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．３７０ｇ、１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加した。固体が溶解するまで、混合物を７５℃の油浴で温めた。約１０分間温め続け、次に溶液を濾過し、室温に冷却した。結晶化が完了するまで、溶媒を蒸発させた。共結晶固体を濾過によって単離し、真空中で乾燥させた。得られた結晶性材料の融点を測定すると、約１２３℃〜約１３１℃であった。純粋なカフェインの融点は約２３４℃〜約２３６℃であることが報告されており、純粋な５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの融点を測定すると、約１４０℃〜約１４２℃であったことに留意されたい。
【０４２６】
５−（４−（２−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、カフェインおよび共結晶の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図１５〜１７に示す。これらのスペクトルは、分析物をＤ６−ＤＭＳＯに溶解させ、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ｍＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して得た。
【０４２７】
共結晶Ｂ
カフェイン（０．１９４ｇ、１ｍｍｏｌ）および構造
【０４２８】
【化１１４】
0005634526.tif 000167
を有する５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（０．３７１ｇ、１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加する。固体が溶解するまで、混合物を７５℃の油浴中で温める。約１０９分間温め続け、次に溶液を濾過し、室温に冷却する。溶媒を、結晶化が完了するまで蒸発させた。共結晶固体を濾過によって単離し、真空中で乾燥させる。
【０４２９】
（実施例１３）アッセイ
低下したＰＰＡＲγ受容体活性化を測定するためのアッセイ
ＰＰＡＲγ受容体の活性化は、一般に、抗糖尿病および、インスリン抵抗性を改善する薬理作用を有することができる分子を選択するための選択基準になると考えられているが、本発明は、この受容体の活性化が負の選択基準になるはずであることを見出している。この分子は、ＰＰＡＲγの、選択的のみならず低下した活性化を有するので、このケミカルスペース（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｐａｃｅ）から選択されることになる。最適な化合物は、ＰＰＡＲγ受容体のトランス活性化についてインビトロで実施されるアッセイでは、ピオグリタゾンと比較して効力が少なくとも１０倍低く、ロシグリタゾンによってもたらされる活性化全体の５０％未満を有する。このアッセイは、分子と、ＰＰＡＲγのリガンド結合ドメインとの直接相互反応の一次評価（ｆｉｒｓｔ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）によって実施される。このアッセイは、ロシグリタゾンを陽性対照として使用して、蛍光（ｆｌｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）によって直接相互作用を測定する市販の相互作用キットで実施することができる。
【０４３０】
ＰＰＡＲγの結合は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＰＰＡＲγ競合結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃４８９４）を使用する、ＴＲ−ＦＲＥＴ競合結合アッセイによって測定する。このアッセイでは、テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体を使用して、ＧＳＴタグ付きヒトＰＰＡＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を標識する。蛍光性小分子であるｐａｎ−ＰＰＡＲリガンドトレーサーは、ＬＢＤと結合して抗体からリガンドへのエネルギー移動を引き起こし、高いＴＲ−ＦＲＥＴ比をもたらす。ＰＰＡＲγリガンドによる競合結合は、ＬＢＤからトレーサーを置き換えて、抗体とトレーサーの間によい小さいＦＲＥＴシグナルを引き起こす。ＴＲ−ＦＲＥＴ比は、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を使用して４９０ｎｍおよび５２０ｎｍの蛍光発光を読み取ることによって決定される。試験化合物のＰＰＡＲ−ＬＢＤ／Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＰＰＡＲ  Ｇｒｅｅｎ複合体との結合能を測定する市販の結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、本発明のいくつかの例示的な化合物のＰＰＡＲγとの結合能も測定した。これらのアッセイは、試験化合物のそれぞれの濃度で４つの別個のウェル（４通り）を使用して、各アッセイにつき３回にわたって実施した。データは、３回の実験から得られた値の平均およびＳＥＭである。各実験において、ロシグリタゾンを陽性対照として使用した。０．１〜１００マイクロモル濃度範囲の示した濃度で、化合物を添加した。
【０４３１】
無傷細胞におけるＰＰＡＲγ活性化は、細胞レポーターアッセイによって、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ  ＰＰＡＲγアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１４１９）を使用して測定することができる。このレポーターアッセイでは、上流活性化因子配列の制御下で、安定に発現したベータラクタマーゼレポーター遺伝子を含有するＨＥＫ２９３Ｈ細胞に安定にトランスフェクトした、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したヒトＰＰＡＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を使用する。ＰＰＡＲγアゴニストがＧＡＬ４／ＰＰＡＲ融合タンパク質のＬＢＤに結合する場合、そのタンパク質は上流活性化因子配列に結合して、ベータラクタマーゼの発現を活性化する。アゴニストと共に１６時間インキュベーションした後、細胞にＦＲＥＴ基質で２時間負荷をかけ、蛍光発光ＦＲＥＴ比を、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）により４６０ｎｍおよび５３０ｎｍで得る。
【０４３２】
本化合物は、インビトロで低下したＰＰＡＲγ受容体の活性化を示すことに加えて、動物でも受容体を著しく活性化しない。インビボでのインスリン抵抗性改善作用に対する最大効果まで投与される化合物は（以下参照）、肝臓の異所性脂肪生成のバイオマーカーであるＰ２の発現によって測定される通り、これらの条件下でＰ２発現を実際に増大させるピオグリタゾンおよびロシグリタゾンとは対照的に、肝臓のＰＰＡＲγの活性化を増大しない［Ｍａｔｓｕｓｕｅ  Ｋ、Ｈａｌｕｚｉｋ  Ｍ、ＬａｍｂｅｒｔＧ、Ｙｉｍ  Ｓ−Ｈ、Ｏｋｓａｎａ  Ｇａｖｒｉｌｏｖａ  Ｏ、Ｗａｒｄ  ＪＭ、Ｂｒｅｗｅｒ  Ｂ、Ｒｅｉｔｍａｎ  ＭＬ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ＦＪ．（２００３年）  Ｌｉｖｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＰＡＲ  ｉｎ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｂｕｔ  ａｇｇｒａｖａｔｅｓ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．；１１１巻：７３７頁］。
【０４３３】
ミトコンドリア膜の競合結合架橋アッセイ
光親和性架橋剤は、Ａｍｅｒ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２５６巻：Ｅ２５２〜Ｅ２６０頁などにみられるように、ピオグリタゾンのカルボン酸類似体を、ｐ−アジド−ベンジル基を含有するエチルアミンとカップリングさせることによって合成した。Ｉｏｄｏｇｅｎ（Ｐｉｅｒｃｅ）手順の改変型を使用して、架橋剤をキャリアなしでヨウ素化し、オープンカラムクロマトグラフィー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して精製した。特異的な架橋は、競合薬物の存在によって妨げられる標識化（ｌａｂｅｌｉｎｇ）と定義される。競合結合アッセイを、５０ｍＭトリス中、ｐＨ８．０で実施する。すべての架橋反応を、０〜２５μＭの範囲の８つの濃度の競合物質（ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）を使用して、三重に実施する。各架橋反応管は、最終濃度１％のＤＭＳＯとともに、ミトコンドリアを富化したラットの粗製肝臓膜２０μｇ、０．１μＣｉの１２５Ｉ−ＭＳＤＣ−１１０１および−／＋競合薬物を含む。結合アッセイ反応物を、暗所で、室温２０分間にわたって揺動させ（ｎｕｔａｔｅｄ）、１８０，０００マイクロジュールに曝露することによって停止させる。架橋後、膜を２０，０００×ｇで５分間ペレット化し、そのペレットを、１％ＢＭＥを含有するＬａｅｍｍｌｉ試料緩衝液に再懸濁させ、１０〜２０％Ｔｒｉｃｉｎｅゲルで泳動させる。電気泳動後、ゲルを真空下で乾燥させ、−８０℃でＫｏｄａｋ  ＢｉｏＭａｘ  ＭＳフィルムに曝露する。得られた特異的に標識したオートラジオグラフィーのバンド密度を、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（ＮＩＨ）を使用して定量し、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）を使用して非線形分析によって決定する。このアッセイの選択化合物は、２０μＭ未満、５μＭ未満または１μＭ未満のＩＣ５０を示した。このタンパク質のバンド架橋は、ＰＰＡＲ温存化合物の有用性について、その有効性に関与する非常に重要な細胞小器官であるミトコンドリアとの、これらの化合物の結合能を象徴するものである。
【０４３４】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、上記の説明は例示を意図するものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限することを意図するものではない。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
0005634526.tif 000169
【図２】
0005634526.tif 000170
【図３】
0005634526.tif 000171
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0005634526.tif 000175
【図８】
0005634526.tif 000176
【図９】
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【図１０】
0005634526.tif 000178
【図１１】
0005634526.tif 000179
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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