(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（９）で表されるテトラヒドロピラン−４−オン誘導体。
【化１】
0005610478.tif 000012
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基またはフッ素原子を示す。Ｒ６は、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。）
【請求項２】
Ｒ６が炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である請求項１に記載のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体。
【請求項３】
Ｒ３が炭素数１〜４のアルコキシ基である請求項１又は２に記載のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がフッ素原子であり、Ｒ３がエトキシ基であり、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｒ６が４−プロピルシクロヘキシル基である、請求項１から３のいずれかに記載のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体。
【請求項５】
下記一般式（７）で表されるシロキシジエン類と、
【化２】
0005610478.tif 000013
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基またはフッ素原子を示す。Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。）
下記一般式（８）で表されるアルデヒド類を、ルイス酸の存在下に環化させることを特徴とする、
【化３】
0005610478.tif 000014
（上記式中、Ｒ６は、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良い炭素数３から１０のシクロアルキル基を示す。）
下記一般式（９）で表されるテトラヒドロピラン−４−オン誘導体の製造方法。
【化４】
0005610478.tif 000015
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記と同じ内容を示す。）
【請求項６】
ルイス酸がアルミニウム化合物である請求項５に記載のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロピラン−４−オン誘導体およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラヒドロピラン骨格を有する化合物は、絶対値の大きな負の屈折率、適切な屈折率異方性、小さい弾性定数、良好な相溶性、低い粘度等、液晶組成物として優れた化合物である。従来、例えば、（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピランが開示されている（例えば、特許文献１参照）。この化合物の合成は、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシルアルデヒドを原料として７工程を要し、その総収率は約３％である。
【０００３】
一方、テトラヒドロピラン−４−オン誘導体を原料として、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン骨格を有する化合物を製造する方法は、これまでに報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−００８０４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン骨格を有する化合物の有効な合成原料となるテトラヒドロピラン−４−オン誘導体およびそれらの簡便な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式（９）に示されるテトラヒドロピラン−４−オン誘導体が、カルボニル基をメチレン基へ還元することにより、テトラヒドロピラン骨格を有する化合物へ容易に変換可能な化合物であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、下記一般式（９）で表されるテトラヒドロピラン−４−オン誘導体に関するものである。
【０００７】
【化１】
0005610478.tif 000002
【０００８】
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基またはフッ素原子を示す。Ｒ６は、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。）
【０００９】
次に、本発明は、下記一般式（７）で表されるシロキシジエン類と、
【００１０】
【化２】
0005610478.tif 000003
【００１１】
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記と同じ内容を示す。Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。）
下記一般式（８）で表されるアルデヒド類を、ルイス酸の存在下に環化させることを特徴とする、
【００１２】
【化３】
0005610478.tif 000004
【００１３】
（上記式中、Ｒ６は上記と同じ内容を示す。）
下記一般式（９）で表されるテトラヒドロピラン−４−オン誘導体の製造方法に関するものである。
【００１４】
【化４】
0005610478.tif 000005
【００１５】
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記と同じ内容を示す。）
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン骨格を有する化合物の製造中間体である新規なテトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）を得ることができ、かつ該誘導体（９）を簡便かつ高収率で得ることができる。また、テトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）を用いるか、または経由することにより、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン骨格を有する化合物を簡便かつ高収率で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に本発明をさらに詳細に説明する。
〔テトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）について〕
まず、本発明のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）について説明する。
【００１８】
一般式（９）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基またはフッ素原子を示す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で表される「炭素数１〜４のアルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が例示できる。Ｒ３は、炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましく、アルコキシ基がより好ましく、エトキシ基がさらに好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本発明の化合物から誘導できるテトラヒドロピラン骨格を有する化合物の液晶組成物としての性能が良い点で、Ｒ１およびＲ２がフッ素原子、Ｒ３がエトキシ基、Ｒ４およびＲ５は水素原子の組合せが好ましい。
【００１９】
一般式（９）中、Ｒ６は、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。
Ｒ６で表される「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等を例示することができる。これらのシクロアルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良い。「炭素数１〜４のアルキル基」は、直鎖状または分岐状であってもよい。
Ｒ６としては、３−エチルシクロペンチル基、３−プロピルシクロペンチル基、３−イソプロピルシクロペンチル基、４−エチルシクロヘキシル基、４−プロピルシクロヘキシル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、４−エチルシクロオクチル基等が例示できる。Ｒ６は、本発明の化合物から誘導できるテトラヒドロピラン骨格を有する化合物の液晶組成物としての性能が良い点で、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいシクロペンチル基または、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基がさらに好ましく、４−プロピルシクロヘキシル基がさらに好ましい。
Ｒ１およびＲ２がフッ素原子であり、Ｒ３がエトキシ基であり、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｒ６が４−プロピルシクロヘキシル基の組合せが好ましい。
【００２０】
〔テトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）の製造方法、及びテトラヒドロピラン誘導体（１２）の製造方法について〕
次に、本発明のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）の製造方法について説明する。本発明のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）は、下記の製造ルートの工程１から工程５の反応によって製造することができる。
また、本発明のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）を原料とする、テトラヒドロピラン誘導体（１２）の製造方法について説明する。テトラヒドロピラン誘導体（１２）は、下記の製造ルートの工程６から工程７の反応によって製造することができる。
【００２１】
【化５】
0005610478.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記と同じ内容を示す。Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。Ｙ１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。Ｒ７は水素原子、ベンゼンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基を示す。）
【００２３】
〔工程１について〕
工程１は、２，３−ブタンジオン（１）とフェニルグリニヤール試薬（２）を反応させることにより、２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン−３−オン誘導体（３）を製造する工程である。
【００２４】
工程１の原料として用いるフェニルグリニヤール試薬（２）の調製方法は、特に制限は無い。調製方法としては、例えば、ブロモベンゼン誘導体とマグネシウムとの反応により調製することができ（後述の実験例参照）、また、ハロベンゼン類とイソプロピルマグネシウムクロリドとの反応により調製することもできる。フェニルグリニヤール試薬（２）のＹ１は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。その中でも、収率が良い点で、臭素原子が好ましい。上記（２）としては、例えば、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（２）などが挙げられる。
【００２５】
工程１の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。この中でも、収率が良い点で、テトラヒドロフランが好ましい。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
【００２６】
工程１の反応温度は、特に制限は無いが、通常、−２０〜１５０℃の温度から適宜選ばれた温度で実施することができる。この中でも、収率が良い点で、−１０℃〜１００℃で行うことが望ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００２７】
反応終了後、２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン−３−オン誘導体（３）の単離方法は、特に制限はない。単離方法としては、例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。また、単離することなく、次の工程２に供してもよい。
【００２８】
〔工程２について〕
工程２は、２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン−３−オン誘導体（３）を脱水剤の存在下に脱水させることにより、メチル（１−フェニルビニル）ケトン誘導体（４）を製造する工程である。
【００２９】
工程２の反応は、脱水剤の存在下に実施することが必須である。用いることのできる脱水剤としては、特に制限はないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸等のプロトン酸、モンモリロナイトＫ−１０、モレキュラーシーブ４Ａ等の固体酸等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、プロトン酸が好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸が特に好ましい。脱水剤としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物が挙げられる。
脱水剤の使用量は、特に制限は無く、いわゆる触媒量でも十分反応は進行し、目的物を収率よく得ることができる。
【００３０】
２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン−３−オン誘導体（３）としては、例えば、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−オン（３）などが挙げられる。
【００３１】
工程２の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、ペンタン、キシレン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンがさらに好ましい。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
【００３２】
工程２の反応温度は、特に制限は無いが、通常、５０〜２５０℃の温度から適宜選ばれた温度で実施することができる。その中でも、収率が良い点で、７０〜２００℃で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００３３】
反応終了後、メチル（１−フェニルビニル）ケトン誘導体（４）の単離方法は、特に制限はない。単離方法としては、例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。また、単離することなく、次の工程３に供してもよい。
【００３４】
〔工程３について〕
工程３は、メチル（１−フェニルビニル）ケトン誘導体（４）をリチウムアミド類と反応させることにより、リチウムエノラート類（５）を製造する工程である。
【００３５】
工程３の反応は、リチウムアミド類の存在下に実施することが必須である。リチウムアミド類としては、特に制限は無いが、リチウムジメチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。また、これらのリチウムアミド類は、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン等とブチルリチウムを反応させることにより、反応系中で発生させ、工程３の反応に用いることもできる。
リチウムアミド類の使用量は、特に制限は無く、等量以上用いることにより、収率よく反応は進行する。
【００３６】
メチル（１−フェニルビニル）ケトン誘導体（４）としては、例えば、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４）などが挙げられる。
【００３７】
工程３の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、テトラヒドロフランが好ましい。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
【００３８】
工程３の反応温度は、特に制限は無いが、通常、−１００〜７０℃の温度から適宜選ばれた温度で実施することができる。その中でも、収率が良い点で、−８５〜４０℃で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００３９】
〔工程４について〕
工程４は、リチウムエノラート類（５）をクロロシラン誘導体（６）を用いてＯ−シリル化することによりシロキシジエン類（７）を製造する工程である。
【００４０】
クロロシラン誘導体（６）である一般式（６）の式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３で表される「炭素数１〜４のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示できる。Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、原料入手が容易な点や収率が良い点で、メチル基が好ましい。クロロシラン誘導体（６）としては、例えば、トリメチルシリルクロリド（６）などが挙げられる。
クロロシラン誘導体（６）の使用量は、特に制限は無く、化学両論量以上用いることにより、目的物を収率よく得ることができる。
【００４１】
リチウムエノラート類（５）としては、例えば、リチウム  ３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシド（５）などが挙げられる。
【００４２】
工程４の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。反応の利便性を考慮すれば、工程３と同じ有機溶媒を使用することが好ましい。反応系中に工程３で使用した溶媒が十分量残っていれば、場合によっては、新たに添加する必要も無い。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
【００４３】
工程４の反応温度は、特に制限は無いが、通常、−１００〜７０℃の温度から適宜選ばれた温度で実施することができる。その中でも、収率が良い点で、−８５〜４０℃で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００４４】
反応終了後、シロキシジエン類（７）の単離方法は、特に制限は無い。単離方法としては、例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００４５】
工程３の反応終了後、リチウムエノラート類（５）を単離しても良いが、単離することなく、工程４に供してもよい。このことより、工程３と工程４をワンポットで実施することもできる。
【００４６】
また、工程３と工程４をワンポットで実施する場合、例えば、メチル（１−フェニルビニル）ケトン誘導体（４）とクロロシラン誘導体（６）の混合溶液にリチウムアミド類を加えてもよいし、リチウムアミド類にメチル（１−フェニルビニル）ケトン誘導体（４）とクロロシラン誘導体（６）の混合溶液を加えてもよい。
【００４７】
〔工程５について〕
工程５は、シロキシジエン類（７）とアルデヒド類（８）をルイス酸の存在下に環化させることにより、本発明のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）を製造する工程である。
【００４８】
シロキシジエン類（７）としては、例えば、［３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ］トリメチルシラン（７）などが挙げられる。
【００４９】
工程５の反応に用いるアルデヒド類（８）は、一般式（８）で表される。式中、Ｒ６については、上記の一般式（９）の説明において、説示したとおりである。上記（８）としては、例えば、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルボアルデヒド（８）などが挙げられる。
【００５０】
工程５の反応は、ルイス酸の存在下に実施することが必須である。用いることのできるルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のホウ素化合物；クロロジメチルアルミニウム、クロロジエチルアルミニウム、三塩化アルミニウム等のアルミニウム化合物；三塩化鉄等の鉄化合物；四塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（IV）等のスズ化合物；五塩化アンチモン、五フッ化アンチモン等のアンチモン化合物；四塩化チタン等のチタン化合物；三塩化インジウム等のインジウム化合物；三臭化ビスマス等のビスマス化合物；二臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（II）等の亜鉛化合物；二臭化マグネシウム等のマグネシウム化合物；三塩化インジウム等のインジウム化合物等が例示できる。その中でも、収率が良い点でアルミニウム化合物が好ましく、クロロジメチルアルミニウムがさらに好ましい。
ルイス酸の使用量は、特に制限は無く、いわゆる触媒量でも十分反応は進行し、目的物を収率よく得ることができる。また、好ましくはシロキシジエン類（７）に対して、０．０１〜２０等量、さらに好ましくは０．５〜２．５等量添加することにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００５１】
工程５の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、ペンタン、キシレン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、ハロゲン化系溶媒が好ましく、ジクロロメタンがさらに好ましい。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
【００５２】
工程５の反応温度は、特に制限は無いが、通常、−１００〜１００℃の温度から適宜選ばれた温度で反応を実施することができる。その中でも、収率が良い点で−４０〜３０℃で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００５３】
反応終了後、テトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）の単離方法は、特に制限はない。単離方法としては、例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００５４】
〔工程６と７について〕
このようにして製造することのできる本発明のテトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）は、例えば、この誘導体（９）を原料として、工程６及び工程７に示した方法によって、液晶組成物として有用な５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピランへと変換することができる。以下、工程６及び工程７について説明する。
【００５５】
（工程６）
本発明の工程６は、テトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）とヒドラジン誘導体（１０）を反応させることによりヒドラゾン類（１１）を製造する工程である。
【００５６】
テトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）としては、例えば、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（９）などが挙げられる。
【００５７】
ヒドラジン誘導体（１０）のＲ７は、水素原子、ベンゼンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基を示す。
工程６の反応で用いることのできるヒドラジン誘導体（１０）としては、ヒドラジン、ベンゼンスルホニルヒドラジド、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド等が例示できる。その中で、収率が良い点で、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジドが好ましい。
ヒドラジン誘導体（１０）の使用量は、特に制限は無く、テトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）に対して等量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。
【００５８】
工程６の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒及びこれらの混合溶媒等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、メタノールやエタノールまたはそれらの混合溶媒、エタノールとクロロホルムの混合溶媒、メタノールとエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。さらに、反応の収率が良い点、及び工程７の反応で使用する有機溶媒を考慮して、メタノール、エタノールやクロロホルムまたはそれらの混合溶媒等がさらに好ましい。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
【００５９】
工程６の反応温度は、特に制限は無いが、通常、０〜１５０℃の温度から適宜選ばれた温度で反応を実施することができる。その中でも、収率が良い点で、３０〜１００℃で行うことが望ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００６０】
反応終了後、ヒドラゾン類（１１）は、単離してもよいが、単離すること無く、次の工程７に供することもできる。このことから、工程６と次の工程７はワンポットで実施することもできる。
【００６１】
（工程７）
本発明の工程７は、ヒドラゾン類（１１）を還元剤の存在下に還元することによりテトラヒドロピラン誘導体（１２）を製造する工程である。
【００６２】
ヒドラゾン類（１１）としては、例えば、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（１１）などが挙げられる。
【００６３】
工程７の還元の方法は、特に制限は無く、ヒドラゾン類を還元できる還元方法であればよい。還元の方法としては、ヒドリド還元、クレメンゼン還元、接触還元等が例示できる。その中でも、収率および立体選択性が良い点で、ヒドリド還元が好ましい。
ヒドリド還元で用いる、還元剤である金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素錯化合物、水素化リチウム錯化合物、水素化アルミニウム錯化合物等が例示できる。その中でも、収率および立体選択性が良い点で、水素化ホウ素錯化合物が好ましい。
水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
金属水素錯化合物の使用量は、特に制限は無く、原料であるヒドラゾン類（１１）に対して等量以上、好ましくは２．５等量以上用いることにより、収率良くテトラヒドロピラン誘導体（１２）を得ることができる。
【００６４】
工程７の反応においては、亜鉛化合物を添加することにより収率が向上する場合がある。亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等を例示することができる。その中でも、入手の容易さや収率が良い点で、塩化亜鉛が好ましい。
亜鉛化合物の添加量は、特に制限は無く、いわゆる触媒量でもよい。好ましくはヒドラゾン類（１１）に対して等量以上、さらに好ましくは、２等量以上用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００６５】
工程７の反応は、有機溶媒中で実施することができ、反応に害を及ぼす恐れのない有機溶媒であればよい。用いることのできる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合溶媒が例示できる。その中でも、収率が良い点でアルコール系溶媒が好ましく、メタノールやエタノールまたはそれらの混合溶媒がさらに好ましい。テトラヒドロフランとアルコール系溶媒との混合溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランとエタノールとの混合溶媒や、メタノールとエタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒を用いることができる。有機溶媒の使用量は、特に制限は無い。
工程６と工程７の反応をワンポットで実施する場合には、工程７の反応は、工程６の反応に用いた有機溶媒中で実施することが好ましい。
【００６６】
工程７の反応温度は、特に制限は無いが、通常、０〜１５０℃の温度から適宜選ばれた温度で反応を実施することができる。その中でも、収率が良い点で３０〜１００℃で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限は無い。
【００６７】
反応終了後、テトラヒドロピラン誘導体（１２）の単離方法は、特に制限はない。単離方法としては、例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【００６８】
テトラヒドロピラン誘導体（１２）としては、例えば、（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１２）などが挙げられる。
【００６９】
本発明によれば、出発物質（１）から化合物（１２）を約２５％以上の収率で製造でき、また、中間体（９）から化合物（１２）を約８０％以上の収率で製造できる。
【実施例】
【００７０】
次に、本発明を実験例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実験例中、１Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ２５０（２５０ＭＨｚ）またはＡｖａｎｃｅＩＩＩ（４００ＭＨｚ）を用い、定法で測定した。
【００７１】
なお、以下の実験例で用いた試薬である、１−ブロモ−４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンゼン（（２）の原料）、２，３−ブタンジオン（１）、パラトルエンスルホン酸一水和物（脱水剤）、ジイソプロピルアミン（リチウムアミド類の原料）、トリメチルシリルクロリド（６）、ジメチルアルミニウムクロリド（ルイス酸）、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルボアルデヒド（８）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１０）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）、水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）は、すべて市販品を用いた。
【００７２】
実験例１〔フェニルグリニヤール試薬（２）の調製（Ｉ）〕
アルゴン雰囲気下で、マグネシウムリボン（０．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（０．１ｍＬ）を室温で加え、次いで１−ブロモ−４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンゼン（４．７４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を、５０℃で２時間攪拌することにより、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（２）のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られた溶液を、テトラヒドロフランで希釈し、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（２）の０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液を調製した。
【００７３】
実験例２〔工程１について（Ｉ）〕
実験例２および４では、下記の反応式で示された反応を行った。
【００７４】
【化６】
0005610478.tif 000007
【００７５】
アルゴン雰囲気下で、２，３−ブタンジオン（１）（１０．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．２４Ｍ、１００ｍＬ）に、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（２）のテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、２６０ｍＬ）を冷却下（概ね０℃）で加えた。この混合溶液を、冷却した状態で３０分間、次いで室温で３０分間、さらに５０℃で１６時間攪拌し、その後、室温まで冷却した。
反応終了後、この反応溶液に１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）を加えた後、テトラヒドロフランを減圧留去した。留去後の溶液を、酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜９：１）により精製して固体を得た。得られた固体をヘキサンから再結晶することにより、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−オン（３）の白色固体（２２．６ｇ，収率７５％）を得た。
【００７６】
３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−オン（３）の１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δ７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，８．５，２．３Ｈｚ），６．７５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．１，１．９Ｈｚ），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．３  Ｈｚ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００７７】
実験例３〔フェニルグリニヤール試薬（２）の調製（ＩＩ）〕
窒素雰囲気下で、マグネシウムリボン（５６．３ｇ，２．３２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８５Ｌ）懸濁液に、ヨウ素（０．２８ｇ）を室温で加え、次いで１−ブロモ−４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンゼン（５２２．７ｇ，２．２１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を、３５℃で１時間攪拌することにより、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（２）の１．１３Ｍテトラヒドロフラン溶液を得た。
【００７８】
実験例４〔工程１について（ＩＩ）〕
窒素雰囲気下で、２，３−ブタンジオン（１）（２．１ｍｏｌ、１８１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．２５Ｍ、１．６８Ｌ）に、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（２）のテトラヒドロフラン溶液（１．１３Ｍ、２Ｌ）を冷却下（概ね０℃）で加えた。この混合溶液を、冷却した状態で３０分間、次いで室温で１６時間攪拌し、その後、室温まで冷却した。
反応終了後、この反応溶液に１Ｎ塩酸（２．５Ｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを減圧留去した。留去後の溶液を、酢酸エチル（２．１Ｌ）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を、飽和食塩水（２．１Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して固体を得た。得られた固体をヘキサンから再結晶することにより、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−オン（３）の白色固体（３２３．３ｇ，収率６３％）を得た。
【００７９】
実験例５〔工程２について（Ｉ）〕
実験例５および６では、下記の反応式で示された反応を行った。
【００８０】
【化７】
0005610478.tif 000008
【００８１】
アルゴン雰囲気下で、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−オン（３）（９．１２ｇ，３０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（脱水剤）（０．７６ｇ，３ｍｍｏｌ）とを含むトルエン（８０ｍＬ）溶液を、１５０℃で３０分間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却した。
反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（７０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル＝９：１の混合溶媒から再結晶することにより、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４）の白色固体（６．１５ｇ，収率、７３％）を得た。
【００８２】
再結晶の母液を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜９：１）で精製することにより、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４）の白色固体（０．６１ｇ，収率７％）を得た。
【００８３】
３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４）の１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δ６．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０，２．５Ｈｚ），６．７２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０，１．７Ｈｚ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００８４】
実験例６〔工程２について（ＩＩ）〕
アルゴン雰囲気下で、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−オン（３）（２９３．１ｇ，１．２ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（脱水剤）（２２．８ｇ，０．１２ｍｏｌ）とを含むトルエン（２．４Ｌ）溶液を、１５０℃で１．５時間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却した。
反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）を加えた後、酢酸エチル（１．２Ｌ）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を、飽和食塩水（１．４５Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒から再結晶することにより、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４）の白色固体（１８３ｇ，収率６８％）を得た。
【００８５】
実験例７〔工程３、及び工程４について（Ｉ）〕
実験例７および８では、下記の反応式で示された反応を行った。
【００８６】
【化８】
0005610478.tif 000009
【００８７】
（工程３）
アルゴン雰囲気下で、ジイソプロピルアミン（１．１４ｇ，１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７６Ｍ，４ｍＬ）を氷冷下で加え、氷冷した状態で３０分間攪拌した（リチウムアミド類の調製）。次いで、この反応溶液を−７８℃まで冷却し、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４）（２．２６ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応溶液を−７８℃で１時間攪拌することにより、リチウム  ３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシド（５）のテトラヒドロフラン溶液を得た。
【００８８】
（工程４）
アルゴン雰囲気下で、上記工程３で得られたリチウム  ３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシド（５）のテトラヒドロフラン溶液に、トリメチルシリルクロリド（６）（１．５ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を−７８℃で１時間３０分、さらに室温で１時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に氷（１０ｇ）と水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、［３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ］トリメチルシラン（７）の無色液体（２．４８ｇ，収率８３％）を得た。
【００８９】
［３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ］トリメチルシラン（７）の１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δ６．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０，２．５Ｈｚ），６．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．１，１．６Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．２８（ｓ，９Ｈ）．
【００９０】
実験例８〔工程３、及び工程４について（ＩＩ）〕
【００９１】
（工程３）
窒素雰囲気下で、ジイソプロピルアミン（８７．９ｇ，０．８７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４６５ｍＬ）溶液に、ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５重量％，３７１ｇ）を氷冷下で加え、氷冷した状態で３０分間攪拌した（リチウムアミド類の調製）。次いで、この反応溶液を−７８℃まで冷却し、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４）（１７９ｇ，０．７９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７９０ｍＬ）溶液を加えた。この反応溶液を−７８℃で１時間攪拌することにより、リチウム  ３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシド（５）のテトラヒドロフラン溶液を得た。
【００９２】
（工程４）
窒素雰囲気下で、上記工程３で得られたリチウム  ３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシド（５）のテトラヒドロフラン溶液に、トリメチルシリルクロリド（６）（１０３．０ｇ，０．９５ｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を−７８℃で１．５時間、さらに室温で１時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に氷水（９３０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（９３０ｍＬ）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、［３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ］トリメチルシラン（７）の無色液体（１６０ｇ，収率６８％）を得た。
【００９３】
実験例９〔工程３と工程４をワンポットで実施した結果について（Ｉ）〕
実施例９は、メチル（１−フェニルビニル）ケトン誘導体（４）とクロロシラン誘導体（６）の混合溶液にリチウムアミド類を加えた例である。
【００９４】
アルゴン雰囲気下で、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４）（１.７０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルクロリド（６）（０．９８ｇ，９．０ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を−３０℃まで冷却した。この反応溶液に、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、７．５ｍＬ）を１５分かけて滴下した。滴下終了後、さらに３０分間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、氷冷した塩酸水溶液（０．５Ｍ、４０ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（７０ｍＬ）で抽出し、有機層（ヘキサン層）を得た。得られた有機層を、氷水（３０ｍＬ）、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去することにより、［３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ］トリメチルシラン（７）（１．９３ｇ，収率８６％）を得た。
【００９５】
実験例１０〔工程３と工程４をワンポットで実施した結果について（ＩＩ）〕
実施例１０及び１１は、リチウムアミド類にメチル（１−フェニルビニル）ケトン誘導体（４）とクロロシラン誘導体（６）の混合溶液を加えた例である。
【００９６】
アルゴン雰囲気下で、ジイソプロピルアミン（３．０４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６６Ｍ，１１．３ｍＬ）を氷冷下で加え、氷冷した状態で１０分間攪拌した（リチウムアミド類の調製）。次いで、この反応溶液を−３０℃まで冷却し、３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４）（５．６５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルクロリド（６）（２．７５ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液を反応溶液へ２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた溶液に、氷冷した塩酸水溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（２００ｍＬ）で抽出し、有機層（ヘキサン層）を得た。得られた有機層を、氷水（６０ｍＬ）、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去することにより、［３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ］トリメチルシラン（７）（６．５０ｇ，収率８７％）を得た。
【００９７】
実験例１１〔工程３と工程４をワンポットで実施した結果について（ＩＩＩ）〕
【００９８】
３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４）（５．６５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルクロリド（６）（２．７５ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液を反応溶液へ４時間かけて滴下した以外は実施例１０と同様の操作を行い、［３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ］トリメチルシラン（７）（６．４８ｇ，収率８７％）を得た。
実施例９〜１１は、実施例７，８と比して、高い収率でシロキシジエン類（７）を得た。
【００９９】
実験例１２〔工程５について（Ｉ）〕
実験例１２〜１４では、下記の反応式で示された反応を行った。
【０１００】
【化９】
0005610478.tif 000010
【０１０１】
アルゴン雰囲気下で、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルボアルデヒド（８）（０．６０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、クロロジメチルアルミニウム（ルイス酸）のヘキサン溶液（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）を−２０℃で加え、３０分間攪拌した。この混合溶液に［３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ］トリメチルシラン（７）（１．３１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で１時間、攪拌した。この反応溶液を室温まで昇温後、さらに室温で１時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に３５％塩酸（１０ｍＬ）を−２０℃で加えた後、室温で５分間攪拌した。この反応溶液を、酢酸エチル（６０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（６：１）混合溶媒から再結晶することにより、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（９）の白色固体（０．７９２ｇ，収率５３％）を得た。
【０１０２】
再結晶の母液を濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサンから再結晶することにより、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（９）の白色固体（０．１９４ｇ，収率１３％）を得た。
【０１０３】
（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（９）の１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ６．７８−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，６．８Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，６．１，２．６Ｈｚ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，２．６Ｈｚ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７−０．８６（ｍ，１２Ｈ）．
【０１０４】
実験例１３〔工程５について（ＩＩ）〕
窒素雰囲気下で、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルボアルデヒド（８）（７４．０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．１Ｌ）溶液に、クロロジメチルアルミニウム（ルイス酸）のヘキサン溶液（１５重量％，３７０ｇ）を−２０℃で加え、３０分間攪拌した。この混合溶液に［３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ］トリメチルシラン（７）（１５８ｇ，０．５３ｍｏｌ）を加え、−２０℃で１時間攪拌した。この反応溶液を室温まで昇温後、さらに室温で１時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に３５％塩酸（１．０５Ｌ）を−２０℃で加えた後、室温で５分間攪拌した。この反応溶液を、酢酸エチル（１．６Ｌ）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（１０：１）混合溶媒から再結晶することにより、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（９）の白色固体（１２０ｇ，収率６６％）を得た。
【０１０５】
実験例１４〔工程５について（ＩＩＩ）〕
アルゴン雰囲気下で、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルボアルデヒド（８）（３．１６ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、クロロジメチルアルミニウム（ルイス酸）のヘキサン溶液（１．０Ｍ，６．０ｍＬ）を−２０℃で加え、１５分間攪拌した。この混合溶液に［３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ］トリメチルシラン（７）（５．９７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて加え、−２０℃で３０分攪拌した。
反応終了後、この反応溶液にジクロロメタン（２０ｍＬ）とフッ化カリウム水溶液（２．０Ｍ，３０ｍＬ）を−２０℃で加えた。これを５分間撹拌した後、ろ過し、有機層（ジクロロメタン層）を得た。得られた有機層（ジクロロメタン層）を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層に３５％塩酸（３０ｍＬ）を−２０℃で加え、室温で３０分間攪拌した。この反応溶液を、ジクロロメタン−酢酸エチル混合溶液（１：３，１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機層（ジクロロメタン−酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（６：１）混合溶媒から再結晶することにより、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（９）の白色固体（５．７０ｇ，収率７５％）を得た。
【０１０６】
実験例１５〔工程６、及び工程７について（Ｉ）〕
実験例１５〜１８では、下記の反応式で示された反応を行った。
【０１０７】
【化１０】
0005610478.tif 000011
【０１０８】
（工程６）
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（９）（０．１９１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１０）（０．１１４ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）とを含むエタノール（４ｍＬ）溶液を、６０℃で１時間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を留去し、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（１１）を得た。
【０１０９】
（工程７）
アルゴン雰囲気下で、工程６で得られた（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（１１）のメタノール（２．５ｍＬ）／エタノール（２．５ｍＬ）混合溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（０．１５７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）により精製することにより、（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１２）の白色固体（１３３ｍｇ，収率７２％）を得た。
【０１１０】
（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１２）の１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，２．０Ｈｚ），６．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．２５（ｍ，７Ｈ），１．１７−０．８５（ｍ，１０Ｈ）．
【０１１１】
実験例１６〔工程６、及び工程７について（ＩＩ）〕
【０１１２】
（工程６）
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（９）（０．０９６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（９）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１０）（０．０６８ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とを含むエタノール（２ｍＬ）溶液を、６０℃で１．５時間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を留去し、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（１１）を得た。
【０１１３】
（工程７）
アルゴン雰囲気下で、上記工程６で得られた（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（１１）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／エタノール（０．５ｍＬ）混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（０．１０６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に０．５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２５ｍＬ×３回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより、５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−プロピルシクロヘキシル）ピラン（１２）の白色固体（７７ｍｇ，収率８３％）を得た。
【０１１４】
実験例１７〔工程６、及び工程７について（ＩＩＩ）〕
実施例１７では、工程６と工程７を一工程で実施した例である。
【０１１５】
（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（９）（０．１８１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１０）（０．１０１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（０．１５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）とを含むメタノール（２．５ｍＬ）／エタノール（２．５ｍＬ）混合溶液を、６０℃で１２時間攪拌し、室温まで冷却した。
反応終了後、この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層（酢酸エチル層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）により精製することのより、（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１２）の白色固体（５４．０ｍｇ，収率２９％）を得た。
【０１１６】
実験例１８〔工程６、及び工程７について（ＩＶ）〕
【０１１７】
（工程６）
窒素雰囲気下で、実験例４で得られた（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン（９）（２６．９ｇ，７１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１０）（２２．３ｇ，０．１２ｍｏｌ）とを含むエタノール（４００ｍＬ）／クロロホルム（２００ｍＬ）混合溶液を、６０℃で５時間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を留去し、（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（１１）を得た。
【０１１８】
（工程７）
窒素雰囲気下で、工程５で得られた（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−４−オン＝ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（１１）のメタノール（２８０ｍＬ）／エタノール（２８０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）混合溶液に、塩化亜鉛（亜鉛化合物）（２４．５ｇ，０．１８ｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（２１．３ｇ，０．３４ｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。
反応終了後、この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加えた後、ヘキサンで抽出し、有機層（ヘキサン層）を得た。得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層から硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液から溶媒を減圧留去し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製することにより、（２Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１２）の白色固体（７．８ｇ，収率３０％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明の新規なテトラヒドロピラン−４−オン誘導体（９）は、液晶組成物として有用なテトラヒドロピラン誘導体（１２）の原料として利用可能である。