(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（４）：
【化８４】
0005588356.tif 000096
を有する化合物であって、ここで、
各Ｒａが、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、各Ｒｂが、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、必要に応じて１つのＣ１−Ｃ４アルコキシ基によって置換されている；
化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体。
【請求項２】
構造（５）：
【化８５】
0005588356.tif 000097
の化合物であって、ここで、
各Ｒｂが、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体。
【請求項３】
構造（７）：
【化８７】
0005588356.tif 000098
を有する化合物であって、ここで
各Ｒｃは、独立して、１つのＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基によって置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体。
【請求項４】
【化１−１】
0005588356.tif 000099
【化１−２】
0005588356.tif 000100
【化１−３】
0005588356.tif 000101
【化１−４】
0005588356.tif 000102
【化１−５】
0005588356.tif 000103
【化１−６】
0005588356.tif 000104
【化１−７】
0005588356.tif 000105
【化１−８】
0005588356.tif 000106
【化１−９】
0005588356.tif 000107
【化１−１０】
0005588356.tif 000108
【化１−１１】
0005588356.tif 000109
【化１−１２】
0005588356.tif 000110
【化１−１３】
0005588356.tif 000111
【化１−１４】
0005588356.tif 000112
【化１−１５】
0005588356.tif 000113
【化１−１６】
0005588356.tif 000114
【化１−１７】
0005588356.tif 000115
からなる群から選択される化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体。
【請求項５】
治療有効量の、請求項１に記載の化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体およびキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項６】
治療有効量の、請求項２に記載の化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体およびキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項７】
治療有効量の、請求項３に記載の化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体およびキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療有効量の、請求項４に記載の化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体およびキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量の、請求項３に記載の化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体、および抗ウイルス剤または抗腫瘍剤／抗癌剤から選択される第２の治療薬を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の、請求項４に記載の化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体、および抗ウイルス剤または抗腫瘍剤／抗癌剤から選択される第２の治療薬を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
リンパ腫または白血病の処置のための組成物であって、治療有効量の、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体を含む、組成物。
【請求項１２】
ウイルス感染症、腫瘍または癌の処置のための組成物であって、治療有効量の、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその治療的に許容可能な塩、またはその光学異性体を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ホスホネート基を含むヌクレオチドアナログは、例えば、米国特許第４，６５９，８２５号、同第４，８０８，７１６号、同第４，７２４，２３３号、同第５，１４２，０５１号、同第５，３０２，５８５号、同第５，２０８，２２１号、同第５，３５２，７８６号、同第５，３５６，８８６号、同第５，６６３，１５９号、同第５，９７７，０６１号および欧州特許出願公開第０５４５９２５６号、欧州特許出願第４２１，８１９号、同第４３４，４５０号、同第４８１，２１４号、同第４６８，１１９号、同第２６９，９４７号、同第４８１，２１４号、同第６３０，３８１号、同第３６９，４０９号、同第４５４，４２７号、同第６１８，２１４号、および同第３９８，２３１号、ならびに国際公開第９５／０７９２０号、同第２７００２８０８Ａ１号、同第０９５２６７３４Ａ１号、同第９４／０３４６７号、同第９４／０３４６７号、同第９５／０７９２０号、同第０７／００２９１２号、同第０５／０６６１８９号、同第０２／０８２４１号、および同第９４／０３４６７号、中国特許第１０１０６６９８１号、Ｄａｌｕｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（３４ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  Ｏｃｔ．  ４−７，  １９９４）、Ｃｉｈｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”  ３９（１）：１１７−１２４（１９９５）およびＨｏｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，“ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．  Ｓｅｒ．”  ４０１：５７−７１（１９８９）およびＨｏｌｙ，“Ｋｅｍ，  Ｉｎｄ．”  ３８（１０）：４５７−４６２（１９８９）、Ｎａｅｓｓｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．”  １９９９  Ｊｕｌ  １５；５８（２）：３１１−２３、Ｖａｌｅｒｉａｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．“Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．”  ２００１  Ｍａｙ−Ｊｕｎ；２１（３Ｂ）：２０５７−６４、Ｐａｒｋｅｒ  ＷＢ，  Ｓｈａｄｄｉｘ  ＳＣ，  Ｒｏｓｅ  ＬＭ，  Ｐｈａｍ  ＰＴ，  Ｈｕａ  Ｍ，  Ｖｉｎｃｅ  Ｒ．  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．  ２０００  Ａｐｒ；１９（４）：７９５−８０４，  Ｄａｌｕｇｅ  ＳＭ，  Ｇｏｏｄ  ＳＳ，  Ｆａｌｅｔｔｏ  ＭＢ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＷＨ，  Ｓｔ  Ｃｌａｉｒ  ＭＨ，  Ｂｏｏｎｅ  ＬＲ，  Ｔｉｓｄａｌｅ  Ｍ，  Ｐａｒｒｙ  ＮＲ，  Ｒｅａｒｄｏｎ  ＪＥ，  Ｄｏｒｎｓｉｆｅ  ＲＥ，  Ａｖｅｒｅｔｔ  ＤＲ，  Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ  ＴＡ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９７  Ｍａｙ；４１（５）：１０８２−１０９３、および国際公開第２００７／１３６６５０号に開示される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
１つの実施形態における本発明は、構造（１）
【０００３】
【化１】
0005588356.tif 000002
を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体であり、ここで、
Ｙは、独立して、−ＯＲ３；アミノ酸、そのアミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルまたはアミノ酸チオエステルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ２’およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）２またはＸであるが、少なくとも１つのＲ２またはＲ２’は、Ｘであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ；非置換の、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニル；またはＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルによって置換された、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルであり；
Ｘは、−ＯＲ１０であり、
Ｒ１０は、非置換の、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアラルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ１０は、Ｃ２−Ｃ１５アルキル、Ｃ３−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５アルキニル、Ｃ７−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（ここで、−ＯＲ１０の酸素に隣接していないアルキル部分における１〜２個のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくはＮ（Ｒ３）によって置き換えられている）；
または、ハロ、Ｒ３、ＣＮもしくはＮ３のうちの１〜３個で置換されている前述のＲ１０基の１つであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであるが、但し、複素環式環は、たった１つのＺによってプリンと異なる。
【０００４】
別の実施形態において、本発明は、構造（１）
【０００５】
【化２】
0005588356.tif 000003
を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体であり、ここで、
Ｙは、独立して、−ＯＲ３；アミノ酸、そのアミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドもしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸チオエステル、または構造（２）
【０００６】
【化３】
0005588356.tif 000004
の基であるが、但し、少なくとも１つのＹは、構造（２）の基であり；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ２’およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）２またはＸであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ；非置換の、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニル；またはＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルによって置換された、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルであり；
Ｒ４は、Ｒ３であるか、またはＯＲ４は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ１０）もしくはＮ（Ｒ１０）２であり；
Ｘは、−ＯＲ１０であり、
Ｒ１０は、非置換の、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアラルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ１０は、Ｃ２−Ｃ１５アルキル、Ｃ３−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５アルキニル、Ｃ７−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（ここで、−ＯＲ１０の酸素に隣接していないアルキル部分における１〜２個のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ３）によって置き換えられている）；
または、ハロ、Ｒ３、ＣＮもしくはＮ３のうちの１〜３個で置換された前述のＲ１０基の１つであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであるが、但し、複素環式環は、たった１つのＺによってプリンと異なる。
【０００７】
別の実施形態において、本発明は、構造（３）
【０００８】
【化４】
0005588356.tif 000005
を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、
Ｙは、独立して、−ＯＲ３；アミノ酸、そのアミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルまたはアミノ酸チオエステルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ２’は、−ＯＲ１０であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ；非置換の、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニル；またはＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルによって置換された、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルであり；ここで、Ｒ３が、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルであるとき、−ＯＲ３の酸素（ｏｘｇｅｎ）に隣接していないＲ３上の１〜４個のメチレン基は、必要に応じて、−Ｏ−または−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ；
Ｒ１０は、非置換の、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアラルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるか；
またはＲ１０は、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ３−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５アルキニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（ここで、−ＯＲ１０の酸素に隣接していないアルキル部分における１〜２個のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ３）によって置き換えられている）であるか；
または前述のＲ１０基の１つは、ハロ、Ｒ３、ＣＮもしくはＮ３のうちの１〜３個で置換される。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、構造（３）を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、Ｙは、独立して、−ＯＲ３；アミノ酸、そのアミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドもしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸チオエステル、または構造（２）
【００１０】
【化５】
0005588356.tif 000006
の基であるが、但し、少なくとも１つのＹは、構造（２）の基であり；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ２’は、−ＯＲ１０であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ；非置換の、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニル；またはＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルによって置換された、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルまたはＣ２−Ｃ１２アルキニルであり；ここで、Ｒ３が、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルであるとき、−ＯＲ３の酸素に隣接していないＲ３上の１〜４個のメチレン基は、必要に応じて、−Ｏ−または−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ；
Ｒ１０は、非置換の、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアラルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるか；
またはＲ１０は、Ｃ２−Ｃ１５アルキル、Ｃ３−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５アルキニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（ここで、−ＯＲ１０の酸素に隣接していないアルキル部分における１〜２個のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ３）によって置き換えられている）であるか；
または前述のＲ１０基のうちの１つは、ハロ、Ｒ３、ＣＮもしくはＮ３のうちの１〜３個で置換される。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、構造（４）：
【００１２】
【化６】
0005588356.tif 000007
を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、
各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、ここで、Ｒａおよび−ＮＨ−上の窒素は、必要に応じて（５〜７）員環を形成し；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、必要に応じて１つのＣ１−Ｃ４アルコキシ基によって置換される。
【００１３】
好ましくは、本発明は、構造（４）の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、必要に応じて１つのＣ１−Ｃ４アルコキシ基によって置換される。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、構造（５）：
【００１５】
【化７】
0005588356.tif 000008
を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、必要に応じて１つのＣ１−Ｃ４アルコキシ基によって置換される。
【００１６】
好ましくは、本発明は、構造（５）の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、構造（６）：
【００１８】
【化８】
0005588356.tif 000009
を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、ここで、Ｒａおよび−ＮＨ−上の窒素は、必要に応じて（５〜７）員環を形成し；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１または２個の置換基によって必要に応じて置換されるＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００１９】
好ましくは、本発明は、構造（６）の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｃは、フェニルである。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、構造（７）：
【００２１】
【化９】
0005588356.tif 000010
を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、
各Ｒｃは、独立して、１つのＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基によって置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、構造（８）：
【００２３】
【化１０】
0005588356.tif 000011
を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、Ｒ２’は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル−ＮＨ−であり；各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、ここで、Ｒａおよび−ＮＨ−上の窒素は、必要に応じて（５〜７）員環を形成し；各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル−である。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、構造（９）：
【００２５】
【化１１】
0005588356.tif 000012
を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、Ｒ２’は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル−ＮＨ−であり；各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、ここで、Ｒａおよび−ＮＨ−上の窒素は、必要に応じて（５〜７）員環を形成し；Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり；Ｒｃは、Ｒｃは、ハロゲン、シアノまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１または２個の置換基によって必要に応じて置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、構造（１０）：
【００２７】
【化１２】
0005588356.tif 000013
を有する化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体を提供し、ここで、Ｒｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−である。好ましくは、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００２８】
本発明の他の実施形態は、薬学的に許容可能なキャリアとの併用での化合物（１）、悪性疾患の処置における、またはウイルス感染症の予防もしくは治療のための、前記化合物の使用、および化合物（１）と他の抗ウイルス剤または抗腫瘍剤との併用を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
構造（１）
【化８１】
0005588356.tif 000014
を有する化合物であって、ここで
Ｙは、独立して、−ＯＲ３；アミノ酸、該アミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルまたはアミノ酸チオエステルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ２’およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）２またはＸであるが、少なくとも１つのＲ２またはＲ２’は、Ｘであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ；非置換の、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニル；またはＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルによって置換された、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルまたはＣ２−Ｃ１２アルキニルであり；
Ｘは、−ＯＲ１０であり、
Ｒ１０は、非置換の、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアラルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；
またはＣ２−Ｃ１５アルキル、Ｃ３−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５アルキニル、Ｃ７−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ここで、−ＯＲ１０の酸素に隣接していない該アルキル部分における１から２個のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ３）によって置き換えられている；
またはハロ、Ｒ３、ＣＮもしくはＮ３のうちの１から３個で置換された前述のＲ１０基の１つであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであるが、但し、該複素環式環は、たった１つのＺによってプリンとは異なる；
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目２）
構造（３）：
【化８２】
0005588356.tif 000015
を有する化合物であって、ここで
Ｙは、独立して、−ＯＲ３；アミノ酸、該アミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルまたはアミノ酸チオエステルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ２’は、−ＯＲ１０であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ；非置換の、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニル；またはＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルによって置換された、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルまたはＣ２−Ｃ１２アルキニルであり；ここで、Ｒ３が、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルであるとき、−ＯＲ３の酸素に隣接していないＲ３上の１から４個のメチレン基は、必要に応じて、−Ｏ−または−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ；
Ｒ１０は、非置換の、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアラルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるか；
またはＲ１０は、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ３−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５アルキニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−ＯＲ１０の酸素に隣接していない該アルキル部分における１から２個のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ３）によって置き換えられているか；
または前述のＲ１０基の１つは、ハロ、Ｒ３、ＣＮもしくはＮ３のうちの１から３個で置換されている；
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目３）
構造（３）を有する化合物であって、ここで、Ｙは、独立して、−ＯＲ３；アミノ酸、該アミノ酸のアミノ基を介して連結される、アミノ酸アミドもしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸チオエステル、または構造（２）
【化８３】
0005588356.tif 000016
の基であるが、但し、少なくとも１つのＹは、構造（２）の基であり；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ２’は、−ＯＲ１０であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ；非置換の、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニル；またはＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、チオール、チオールエステル、アジド、アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルによって置換された、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルまたはＣ２−Ｃ１２アルキニルであり；ここで、Ｒ３が、非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルであるとき、−ＯＲ３の酸素に隣接していないＲ３上の１から４個のメチレン基は、必要に応じて、−Ｏ−または−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ；
Ｒ１０は、非置換の、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアラルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるか；
またはＲ１０は、Ｃ２−Ｃ１５アルキル、Ｃ３−Ｃ１５アルケニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５アルキニル、Ｃ６−Ｃ１５アリールアルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ５−Ｃ１５アラルキル、Ｃ６−Ｃ１５ヘテロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−ＯＲ１０の酸素に隣接していない該アルキル部分における１から２個のメチレン基は、−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ３）によって置き換えられているか；
または前述のＲ１０基のうちの１つは、ハロ、Ｒ３、ＣＮもしくはＮ３のうちの１から３個で置換される；
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目４）
構造（４）：
【化８４】
0005588356.tif 000017
を有する化合物であって、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、ここで、Ｒａおよび−ＮＨ−上の窒素は、必要に応じて（５〜７）員環を形成し；各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、必要に応じて１つのＣ１−Ｃ４アルコキシ基によって置換される；化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目５）
各Ｒａが、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、各Ｒｂが、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、必要に応じて１つのＣ１−Ｃ４アルコキシ基によって置換されている；項目４に記載の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目６）
構造（５）：
【化８５】
0005588356.tif 000018
の化合物であって、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり；Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、必要に応じて１つのＣ１−Ｃ４アルコキシ基によって置換されている；化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目７）
各Ｒｂが、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；項目６に記載の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目８）
構造（６）：
【化８６】
0005588356.tif 000019
を有する化合物であって、ここで
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、ここで、Ｒａおよび−ＮＨ−上の窒素は、必要に応じて（５〜７）員環を形成し；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１または２個の置換基によって必要に応じて置換されるＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目９）
Ｒａが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、Ｒｂが、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｃが、フェニルである；項目８に記載の化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目１０）
構造（７）：
【化８７】
0005588356.tif 000020
を有する化合物であって、ここで
各Ｒｃは、独立して、１つのＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基によって置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目１１）
構造（８）：
【化８８】
0005588356.tif 000021
を有する化合物であって、ここで、Ｒ２’は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル−ＮＨ−であり；各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、ここで、Ｒａおよび−ＮＨ−上の窒素は、必要に応じて（５〜７）員環を形成し；各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル−である；化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目１２）
構造（９）：
【化８９】
0005588356.tif 000022
を有する化合物であって、ここで、Ｒ２’は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル−ＮＨ−であり；各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、ここで、Ｒａおよび−ＮＨ−上の窒素は、必要に応じて（５〜７）員環を形成し；Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり；Ｒｃは、Ｒｃは、ハロゲン、シアノまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１または２個の置換基によって必要に応じて置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである；化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目１３）
構造（１０）：
【化９０】
0005588356.tif 000023
を有する化合物であって、ここで、Ｒｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり；好ましくは、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、
化合物、ならびにその治療的に許容可能な塩および／または濃縮された光学異性体。
（項目１４）
被験体における腫瘍／癌の成長を阻害する方法であって、治療有効量の、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１５）
被験体内の腫瘍／癌細胞における細胞増殖を阻害する方法であって、治療有効量の、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１６）
被験体における細胞増殖疾患を処置する方法であって、治療有効量の、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１７）
被験体における新生物性疾患を処置する方法であって、治療有効量の、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１８）
被験体における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を処置する方法であって、治療有効量の項目６に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
治療有効量の、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目２０）
治療有効量の、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物、および抗ウイルス剤または抗腫瘍剤／抗癌剤から選択される第２の治療薬を含む、医薬組成物。
（項目２１）
前記抗ウイルス剤が、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）、２’−デオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロアデノシン（Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（炭素環式２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、５−フルオロチミジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロ−２’−デオキシアデノシン、２−デオキシコホルマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロト酸、メトトレキサート、トリアセチルウリジン、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−ベータ−Ｄ−アラビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロイミダゾ（４，５，１−ｊｋ）−（１，４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ＴＩＢＯ）、２’−ノル−環状ＧＭＰ、６−メトキシプリンアラビノシド（ａｒａ−Ｍ）、６−メトキシプリンアラビノシド２’−Ｏ−バレレート、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、非環式ヌクレオシド、非環式ヌクレオチド、リバビリン（アデニンアラビノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、３−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、ホスカルネット（ホスホノギ酸三ナトリウム）、サイトカイン、インターロイキンを含むインターフェロン、マクロファージ／顆粒球コロニー刺激因子、サイトカインアンタゴニスト、可溶性インターロイキンレセプターおよびタンパク質キナーゼＣインヒビターからなる群から選択される、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記抗腫瘍剤／抗癌剤が、アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静注ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロサン２０インプラントを伴うカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；リポソーマルシタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；リポソーマルダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；リポソーマルドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａ���ｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ
Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン−ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチン（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレ��トゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；およびゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））からなる群から選択される、項目２０に記載の医薬組成物。
（項目２３）
被験体における腫瘍／癌の成長を阻害するための医薬を調製するための、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物の使用。
（項目２４）
被験体内の腫瘍／癌細胞における細胞増殖を阻害するための医薬を調製するための、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物の使用。
（項目２５）
被験体における細胞増殖疾患を処置するための医薬を調製するための、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物の使用。
（項目２６）
被験体における新生物性疾患を処置するための医薬を調製するための、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物の使用。
（項目２７）
被験体における血液学的悪性疾患を処置するための医薬を調製するための、項目１または２または３または４または６または８または１０または１１または１２または１３に記載の化合物の使用。
（項目２８）
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を処置するための医薬を調製するための、項目６に記載の化合物の使用。
（項目２９）
被験体における腫瘍／癌の成長を阻害するための医薬を調製するための項目１９または２０に記載の医薬組成物の使用。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、式Ｉの化合物、そのような化合物を使用する医薬組成物、およびそのような化合物を使用する方法を提供する。本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切であるときはいつでも、単数形で使用される用語は、複数形も包含し、逆もまた同じである。
【００３０】
本明細書中で使用されるとき、かつ、直接関係する文脈によって修飾されない限り：
アルキルは、Ｃ１−Ｃ１５の分枝状、直鎖状または環状の飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルキルは、１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ネオペンチルおよびｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
アルケニルは、少なくとも１つ（通常、１〜３つ）のｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配向性の、共役または非共役二重結合を含むＣ２−Ｃ１５の分枝状、直鎖状または環状の炭化水素を意味し、それらとしては、アリル、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、１−、２−および３−ブテニル、１−および２−イソブテニルなどが挙げられる。
【００３２】
アルキニルは、少なくとも１つ（通常、１〜３つ）の三重結合を有するＣ２−Ｃ１５の分枝状、直鎖状または環状の炭化水素を意味し、例えば、２−プロピニルである。
【００３３】
アルコキシは、アルキル−Ｏ−を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中の上で定義されたものである。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、用語「低級アルコキシ」とは、１〜７個の炭素、好ましくは、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基のことを指す。
【００３４】
本明細書中で使用されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことを指す。
【００３５】
ハロアルキルは、本明細書中で定義されるような１つ以上のハロ基によって置換された、本明細書中で定義されるようなアルキルを意味する。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、そのアルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、そのアルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大１２、１０または８または６または４または３または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロアルキルとは、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられているアルキルのことを指す。
【００３６】
アルキルアミノは、アルキル−ＮＨ−を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義されるものである。
【００３７】
ヘテロアルキルは、決まった数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルまたはその組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化され得る。ヘテロ原子のＯ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内側の位置に配置され得る。
【００３８】
用語「アリール」とは、環の部分に６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基のことを指す。好ましくは、アリールは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。非限定的な例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられ、それらの各々は、必要に応じて、１〜４個の置換基、例えば、必要に応じて置換されるアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、必要に応じて置換されるアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロアルキルなどによって置換され得る。
【００３９】
さらに、アリールは、１つの芳香族環、または一緒に縮合されているか、共有結合されているか、もしくは共通の基、例えば、メチレンまたはエチレン部分に連結されている、複数の芳香族環であり得る、炭素環原子だけを含む芳香族置換基を意味する。その共通の連結基は、ベンゾフェノンにおいて見られるようなカルボニル基、ジフェニルエーテルにおいて見られるような酸素、ジフェニルアミンにおいて見られるような窒素でもあり得る。アリールアミノは、アリール−ＮＨ２−を意味する。
【００４０】
アラルキルは、アリール−アルキル−を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、本明細書中に定義されるものである。
【００４１】
アラルケニルは、アリール−アルケニル−を意味し、ここで、アリールおよびアルケニルは、本明細書中に定義されるものである。
【００４２】
アラルキニルは、アリール−アルキニル−を意味し、ここで、アリールおよびアルキニルは、本明細書中に定義されるものである。
【００４３】
シクロアルキルは、通常、特定の数の炭素原子が環を構成する単環式または二環式の飽和炭化水素環を意味する（すなわち、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルとは、環員として３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル基のことを指す）。シクロアルキルは、結合が、必要な原子価を超えない限り、任意の環原子において基または基質に結合され得る。
【００４４】
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する芳香族である、５〜１４員の単環式または二環式または縮合された多環式の環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは、５〜１０員または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基としては、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とは、芳香族複素環が１つ以上のアリール、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合された基のことも指し、ここで、結合のラジカルまたは点は、その芳香族複素環上に存在する。非限定的な例としては、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙ）基としては、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。
【００４５】
ヘテロアラルキルは、ヘテロアリール−アルキル−を意味し、ここで、ヘテロアリールとアルキルの両方が、本明細書中に定義されるものである。
【００４６】
複素環またはヘテロシクロは、必要に応じて置換される、完全飽和また不飽和の、芳香族または非芳香族の環式基を意味し、例えば、それは、少なくとも１つの炭素原子含有環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、４〜７員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１５員の三環式の環系である。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得、ここで、その窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る。その複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。
【００４７】
例示的な単環式の複素環式基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどが挙げられる。
【００４８】
例示的な二環式の複素環式基としては、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどが挙げられる。
【００４９】
例示的な三環式の複素環式基としては、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが挙げられる。
【００５０】
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ７を有する環を形成する、任意の完全飽和アルキル基を意味し、ここで、１〜３個のＣＨ２基は、Ｎ（Ｒ）、ＯまたはＳで置換されている。ヘテロシクロアルキルは、ヘテロアリール基の飽和した対応物を含み、非限定的な例としては、例えば、ピペラジニル、モルホリノ、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００５１】
異性体とは、同じ分子式を有する異なる化合物のことを指す。また、本明細書中で使用されるとき、用語「光学異性体」とは、本発明の所与の化合物に存在し得る様々な立体異性配置のいずれかのことを指し、幾何異性体を含む。置換基がキラル中心の炭素原子において結合され得ることが理解される。それゆえ、本発明は、その化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。その用語は、適切である場合に、ラセミ混合物を指摘するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って明記される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって明記され得る。その絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長において平面偏光を回転する方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）で明示され得る。本明細書中に記載されるある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、ゆえに、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物をはじめとした、そのような可能な異性体のすべてを包含すると意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製され得るか、または従来の手法を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、そのシクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。すべての互変異性体もまた包含されると意図される。
【００５２】
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは別段望ましくなくない塩のことを指す。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基（例えば、フェノールまたはヒドロキシアミノ酸（ｈｄｒｏｘｙａｍｉｃ  ａｃｉｄ））が存在することにより、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成され得る。塩をもたらし得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩をもたらし得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成され得る。塩をもたらし得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩をもたらし得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法によって、親化合物、塩基性または酸性の部分から合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸の形態を、化学量論的な量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させるか、またはこれらの化合物の遊離塩基の形態を、化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって、調製され得る。そのような反応は、代表的には、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中において行われる。一般に、実行可能である場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性の媒質が好ましい。追加の適当な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）（本明細書中で参考として援用される）に見られ得る。
【００５３】
薬学的に許容可能なキャリアは、当業者に公知であり得るような、任意およびすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素、同様のそのような材料およびそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。従来の任意のキャリアが活性成分と不適合性である場合を除いて、治療的組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００５４】
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能なキャリア／賦形剤」は、当業者に公知であり得るような、任意およびすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素、同様のそのような材料およびそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。従来の任意のキャリアが活性成分と不適合性である場合を除いて、治療的組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００５５】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、被験体の生物学的もしくは医学的な応答を誘発するか、または症状を回復させるか、疾患の進行を減速もしくは遅延するか、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量のことを指す。好ましい実施形態において、「有効量」とは、癌細胞の増殖を阻害するかもしくは減少させるか、またはインビトロもしくはインビボにおいて腫瘍／癌の成長を阻害するかもしくは減少させるか、または哺乳動物などの被験体における新生物性疾患を阻害するかもしくは減少させる、量のことを指す。別の好ましい実施形態において、有効量は、原発性腫瘍／原発性癌のサイズを縮小させるか、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害するか、腫瘍転移を減速もしくは停止するか、または腫瘍もしくは癌に関連する１つ以上の症状を少なくともある程度軽減するなどの、量のことも指す。
【００５６】
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」とは、動物のことを指す。好ましくは、その動物は、哺乳動物である。被験体は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などのことも指す。好ましい実施形態において、被験体は、ヒトである。
【００５７】
本明細書中で使用されるとき、用語「障害」または「疾患」とは、機能の任意の混乱または異常；病的な身体的または精神的な状態のことを指す。Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．２７ｔｈ  ｅｄ．１９８８）を参照のこと。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、用語「阻害」または「阻害する」とは、所与の状態、症状もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的な活性もしくはプロセスのベースラインの活性の大きな減少のことを指す。１つの実施形態において、それらの用語は、腫瘍もしくは癌の成長の減少、または腫瘍もしくは癌のサイズの縮小を引き起こす能力のことを指す。
【００５９】
本明細書中で使用されるとき、任意の疾患または障害を「処置する」またはそれらの「処置」という用語は、１つの実施形態において、その疾患または障害を回復させること（すなわち、その疾患の発症またはその臨床症状の少なくとも１つを抑止または減少させること）を指す。別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、患者によって認識可能でないかもしれない少なくとも１つの身体的パラメータを回復させることを指す。なおも別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、疾患または障害を、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体的パラメータの安定化）またはその両方で調節することを指す。なおも別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、疾患または障害の発生または発症または進行を予防または遅延することを指す。
【００６０】
本明細書中で使用されるとき、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本発明の文脈において（特に、請求項の文脈において）使用される同様の用語は、別段示されていないか、または文脈に明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中における値の範囲の列挙は、単に、その範囲内の各々別個の値について個別に言及する簡単明瞭な方法として機能すると意図される。別段本明細書中に示されない限り、各個別の値は、それが本明細書中で個別に列挙されているかのように本明細書中に組み込まれる。別段本明細書中で示されていないか、または別段明らかに文脈と矛盾していない限り、本明細書中に記載されるすべての方法が、任意の適当な順序で実施され得る。本明細書中に提供される任意およびすべての例または例示的な言語（例えば、「例えば」）の使用は、単に、本発明をよりよく明らかにすると意図され、別途請求される本発明の範囲に対して制限を与えない。本明細書中の言語は、本発明の実施に必須である、請求されていない任意の要素を示すと解釈されるべきでない。
【００６１】
アルカリール（Ａｌｋａｒｙｌ）、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アリールアルキル、アリールアルキニルまたはアラルケニルは、少なくとも１つ（通常、１〜３つ）のアリール基で置換された、アルキル、アルキニルもしくはアルケニル、または少なくとも１つ（通常、１〜３つ）のアルキル、アルキニルもしくはアルケニル基で置換されたアリールを意味する。
【００６２】
本発明の化合物上の任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在し得る。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能である場合、ｃｉｓ（Ｚ）型またはｔｒａｎｓ（Ｅ）型で存在し得る。それゆえ、本発明の化合物は、可能な異性体の１つの形態またはそれらの混合物として、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として、存在し得る。
【００６３】
結果として生じる異性体の任意の混合物は、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶法によって、その構成物の物理化学的な差異に基づいて、純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００６４】
結果として生じる最終生成物または中間体の任意のラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られるそのジアステレオ異性塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性の化合物の遊離によって、光学対掌体に分割され得る。ゆえに、特に、ヒドロキサミドまたはスルホンアミド部分は、例えば、光学活性なコリガンド（ｃｏ−ｌｉｇａｎｄ）、例えば、Ｌ−またはＤ−ヒスチジンを用いて形成される金属（例えば、Ｚｎ２＋）錯体の分別結晶法によって、本発明の化合物を光学対掌体に分割するために使用され得る。ラセミの生成物は、キラルクロマトグラフィ、例えば、キラル吸着剤を用いる高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によっても分割され得る。
【００６５】
最終的に、本発明の化合物は、その塩として、遊離型で得られる。
【００６６】
塩基性基が、本発明の化合物（例えば、置換基）に存在するとき、その化合物は、その酸付加塩、好ましくは、その薬学的に許容可能な塩に変換され得る。これらは、無機酸または有機酸を用いて形成され得る。適当な無機酸としては、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機酸としては、例えば、非置換であるかもしくはハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカンカルボン酸などのカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和もしくは不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸もしくはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換であるか、もしくは、例えばハロゲンによって置換されているアリールスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸を用いて形成された塩である。
【００６７】
酸性基が、本発明の化合物に存在するとき、その化合物は、薬学的に許容可能な塩基を用いて塩に変換され得る。そのような塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。塩は、エーテル溶媒またはアルコール溶媒（例えば、低級アルカノール）の存在下において好都合に、従来の方法を用いて形成され得る。後者の溶液からは、ジエチルエーテル類、例えば、ジエチルエーテルを用いて、塩が沈殿し得る。得られる塩は、酸を用いた処理によって遊離化合物に変換され得る。これらまたは他の塩は、得られる化合物の精製のためにも使用され得る。
【００６８】
塩基性基と酸性基の両方が、同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は、内部塩も形成し得る。
【００６９】
さらに、本発明の化合物（その塩を含む）は、それらの水和物の形態でも得られ得るか、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒も含み得る。
【００７０】
Ｒ１は、典型的には、Ｈであるが、Ｒ１がＨではない場合、Ｒ１は、典型的には、（Ｒ）配置である。
【００７１】
Ｒ２およびＲ２’は、通常、Ｘ、ＨまたはＮＨ２であるが、典型的には、Ｒ２’またはＲ２の少なくとも１つは、Ｘである。いくつかの実施形態において、Ｒ２’とＲ２の両方がＸである（それらは、同じであっても異なっていてもよい）が、通常、Ｒ２またはＲ２’の１つだけがＸである。通常、Ｘは、６位に見られ、２位が、ＮＨ２またはＨで置換される。Ｒ２またはＲ２’は、クロロまたはブロモなどのハロでもあり、いくつかの実施形態において、他方のＲ２またはＲ２’は、Ｘである。ハロ化合物は、中間体として特に有用である。
【００７２】
好ましくは、Ｒ２は、アミノである。
【００７３】
Ｒ３を含む本明細書中のエステル形成基は、広く異なり得る。それらとしては、Ｃ３−Ｃ６アリール（フェニル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソオキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、ならびに１−、２−、４−および５−ピリミジニルを含む）、ハロ、アルキルＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオールエステル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルまたはＣ２−Ｃ１２アルキニル［２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニルを含む）ならびに２−、３−および４−クロロフェニルを含む］で置換されたＣ３−Ｃ６アリール、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１〜５個のハロゲン原子の、４−トリフルオロメチルフェニルを含むＣ１−Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１〜５個のハロゲン原子の、４−トリフルオロメチルベンジルならびに２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルならびに２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含むＣ１−Ｃ１２アルキル）、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（Ｏ）−ＯアルキルＣ１−Ｃ５（２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含むＣ１−Ｃ４アルキル）、２−、３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｏ−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６−Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、アルコキシエチル［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２−メトキシエチル）を含むＣ１−Ｃ６アルキル］、ＯＨまたは１〜３個のハロ原子によって置換されたアルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）、２−、３−および４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェニル、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、
【００７４】
【化１３】
0005588356.tif 000024
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２（ここで、各Ｒ１１は、同じか、または異なり、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１１）、コレステリル、５または６炭素単糖、二糖またはオリゴ糖（３〜９個の単糖残基）、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）Ｏ）、グリセロール、アルファ−Ｄ−ベータ−ジグリセリド（ここで、一般に、グリセリド脂質を構成する脂肪酸が、飽和または不飽和の、天然に存在するＣ６−２６、Ｃ６−１８またはＣ６−１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１−４アルキル）、
【００７５】
【化１４】
0005588356.tif 000025
、アリール部分において、３〜５個のハロゲン原子、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２−ＣＣｌ３を含む）、Ｃ１−Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される１〜２個の原子もしくは基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含む）ならびに以下の表１ａに示される他の化合物が挙げられる。本明細書中の化合物のヒドロキシル基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４に開示されている基ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのうちの１つで置換される。
【００７６】
Ｒ４は、Ｒ３であるか、またはＯＲ４は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ１０）もしくはＮ（Ｒ１０）２であるが、典型的には、この部位における置換は、Ｒ３である。アミノ酸アミドは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ１０）またはＮ（Ｒ１０）２によって置換されたカルボキシル基を有するアミノ酸である。通常、そのアミノ酸は、タンパク質の構成物として天然に見られる公知の天然に存在するアミノ酸である。
【００７７】
典型的には、Ｒ１０は、比較的小さく、およそ１〜６個の炭素原子および０〜１個のＮ、および必要に応じてＳまたはＯ原子である。ヘテロ原子は、通常、Ｏである。通常、Ｒ１０に存在するヘテロ原子は、炭素骨格内に位置し、残りの分子に対して遠位の末端に位置しない。Ｒ１０は、一般に、ベンジルなどのヒドロキシル保護基ではない。通常、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ２アルキル；Ｃ１−Ｃ３アルキルによって一置換、二置換または三置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキル；−ＣＨ（Ｐｈｅ）２；アリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６アルキルまたはアリルであり、各々の場合において、必要に応じて、１または２個のＨ原子がＣ１−Ｃ３アルキルで置換される。Ｒ１０は、ｎ−、ｓ−またはシクロ−プロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−またはシクロ−ブチル、ｎ−、ｓ−、ｔ−またはシクロ−ペンチル、ｎ−、ｓ−、ｔ−またはシクロ−ヘキシルである。
【００７８】
Ｒ１０としては、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【００７９】
【化１５】
0005588356.tif 000026
が挙げられる。
【００８０】
Ｒ１０基、特に、前述の２つのパラグラフに記載されているもの、特にアルキルまたはアルケン、の水素原子は、同様に、１〜３個の任意のハロゲン（特に、Ｆ）、シアノもしくはアジドまたはそれらの組み合わせで必要に応じて置換される。典型的な実施形態としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２Ｎ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２（フルオロシクロプロピル）、−ＣＨＦＣＨ３または−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｆ）が挙げられる。
【００８１】
Ｒ１０基は、キラルのＮまたはＣ原子を有し得る。これらは、ラセミ混合物もしくはジアステレオ異性混合物として適切に使用されるか、またはそれらは、キラル的に純粋であり得る。通常、それらはキラル的に純粋であることが、好ましい。
【００８２】
Ｒ１が、ＣＨ３であるとき、このジアステレオマーが（Ｓ）ジアステレオマーよりも抗ウイルス的に活性であるという当該分野における理解を踏まえると、本化合物は、（Ｒ）ジアステレオマーである。その（Ｒ）異性体は、典型的には、キラル的に濃縮されるか、または単離される。構造（１）の抗腫瘍化合物の場合、Ｒ１は、通常、Ｈである。
【００８３】
Ｚは、通常、プリン環を生成するために選択されるが、必要に応じて、アザまたはデアザ（モノアザまたはモノデアザ）プリン環（例えば、１−デアザ、３−デアザ、８−アザまたは７−デアザ）を得るために選択される。
【００８４】
Ｙは、典型的には、構造ＩＩの基であり得る。そして、他方のＹは、必要に応じてＯＲ３である。それは、必要に応じて、別の非プロリルアミノ酸またはアミノ酸エステルまたはアミノ酸アミドでもある。Ｙが、アミノ酸（プロリン残基である構造ＩＩを含む）であるとき、そのアミノ酸のカルボキシル基は、通常、エステル化されている。それは、必要に応じて、アミドでもある（ここで、ＯＲ４は、アミノまたはＲ１０置換アミノである）。そのアミノ酸エステルまたはＹ基エステルは、典型的には、Ｒ３である。そのアミノ酸エステルは、典型的には、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、エステルとしてのＹ基は、通常、フェニルである。
【００８５】
本発明の化合物は、腫瘍／癌細胞における腫瘍／癌細胞の成長または細胞増殖の阻害、腫瘍／癌細胞における細胞周期の進行の減速において有用である。さらに、本発明の化合物は、アポトーシスを誘導する。アポトーシスの誘導は、癌／腫瘍の処置において、重要な化学療法アプローチとして使用されている。したがって、本発明の化合物は、価値のある薬学的特性を有し、それらは、抗増殖剤および抗腫瘍剤／抗癌剤として有用であり得る。
【００８６】
それゆえ、１つの局面において、本発明の化合物は、インビトロとインビボの両方において細胞増殖を阻害するために使用され得る。１つの実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍／癌細胞を有効量の前記化合物と接触させることによって、腫瘍／癌細胞における細胞増殖を阻害するために使用され得る。１つの実施形態において、本発明の化合物は、細胞増殖疾患または細胞増殖状態を処置するために使用され得る。前記疾患としては、癌、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、外科術、血管形成術を含むが、これらに限定されない医学的手技後に誘導される細胞増殖などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００８７】
別の局面において、本発明の化合物は、インビトロとインビボの両方において腫瘍／癌の成長を阻害するために使用され得る。１つの実施形態において、本化合物は、腫瘍／癌細胞を有効量の前記化合物と接触させることによって、腫瘍／癌細胞の成長を阻害するために使用され得る。１つの実施形態において、本発明は、腫瘍または癌の成長を阻害するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。その方法に従って処置可能な腫瘍または癌としては、例えば、血液学的悪性疾患、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病など、哺乳動物の乳房、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿生殖器系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、消化管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢神経系もしくは末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭部、頚部、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心臓血管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟部組織、皮膚、子宮頸部、肛門、網膜および／または心臓に位置する腫瘍または癌が挙げられる。
【００８８】
１つの実施形態において、本発明は、新生物性疾患または腫瘍／癌を処置するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「新生物性疾患」とは、良性（非癌性）または悪性（癌性）である細胞または組織の任意の異常な成長のことを指す。本発明の方法に従って処置可能な新生物性疾患としては、例えば、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病および非ホジキンリンパ腫に由来する新生物が挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物は、癌または腫瘍（子宮異形成などの異形成を含む）の処置において有用である。これらとしては、血液学的悪性疾患、口腔癌（例えば、唇、舌または咽頭の癌）、消化器官（例えば、食道、胃、小腸、結腸、大腸または直腸）、肝臓および胆管、膵臓、喉頭または肺（小細胞および非小細胞）などの呼吸器系、骨、結合組織、皮膚（例えば、メラノーマ）、乳房、生殖器官（子宮、子宮頸部、睾丸、卵巣または前立腺）、尿路（例えば、膀胱または腎臓）、脳、および甲状腺などの内分泌腺が挙げられる。要約すれば、本発明の化合物は、血液学的悪性疾患だけでなくあらゆる種類の固形腫瘍も含む任意の新生物を処置するために使用される。
【００９０】
血液学的悪性疾患は、血液細胞および／またはその前駆細胞の増殖性障害として広く定義され、ここで、これらの細胞は、制御されない様式で増殖する。解剖学的には、血液学的悪性疾患は、２つの主要な群：リンパ腫（主に、リンパ節におけるリンパ系細胞の悪性の塊であるが、リンパ節に限らない）および白血病（典型的にはリンパ系細胞または骨髄性細胞に由来し、主に骨髄および末梢血に影響を及ぼす新生物）に分けられる。リンパ腫は、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に細分され得る。後者の群は、いくつかの異なる実体を含み、それは、臨床的に（例えば、侵襲性リンパ腫、緩慢性リンパ腫）、組織学的に（例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、または悪性細胞の起源（例えば、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球）に基づいて、区別され得る。白血病および関連する悪性疾患としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。他の血液学的悪性疾患としては、多発性骨髄腫を含む形質細胞異常症および骨髄異形成症候群が挙げられる。
【００９１】
さらに、本発明は：
・医薬として使用するための本発明の化合物；
・腫瘍／癌細胞における細胞増殖を阻害するためまたは腫瘍／癌細胞における細胞周期の進行を減速するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用；
・細胞増殖疾患または細胞増殖状態を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用；
・インビトロとインビボの両方において腫瘍／癌の成長を阻害するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用；
・新生物性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用
・腫瘍または癌を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用
・血液学的悪性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用
を提供する。
【００９２】
本発明の化合物は、ＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルス、特に、ＨＳＶおよびＨＩＶを含むウイルス感染症の処置または予防にも適している。処置されるウイルスは、基礎をなす親薬物の抗ウイルス活性に依存し得る。例えば、ＰＭＥシリーズの化合物は、ＤＮＡウイルスとレトロウイルスの両方に対して有用であり、ＰＭＰ化合物は、レトロウイルスに対して有効である。
【００９３】
例示的なウイルス感染症としては、ヘルペスウイルス（ＣＭＶ、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、ＥＢＶ、水痘帯状疱疹ウイルス［ＶＺＶ］、ウシヘルペスウイルス１型、ウマヘルペスウイルス１型、ＨＨＶ−６、パピローマウイルス（発癌性ＨＰＶを含むＨＰＶ１〜５５型）、フラビウイルス（黄熱病ウイルス、アフリカブタ熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルスを含む）、トガウイルス（ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルスを含む）、インフルエンザウイルス（Ａ〜Ｃ型）、レトロウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、ＳＩＶ、ＦｅＬＶ、ＦＩＶ、ＭｏＭＳＶ）、アデノウイルス（１〜８型）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス）、エンテロウイルス（ポリオウイルス１〜３型、コクサッキー、Ａ型肝炎ウイルスおよびＥＣＨＯウイルス）、胃腸炎ウイルス（ノーウォークウイルス、ロタウイルス）、ハンタウイルス（ハンタンウイルス）、ポリオーマウイルス、パポバウイルス、ライノウイルス、パラインフルエンザウイルス１〜４型、狂犬病ウイルスおよび呼吸器合胞体（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｔｉａｌ）ウイルス（ＲＳＶ）を含むＤＮＡウイルスまたはＲＮＡウイルスによって引き起こされる感染症が挙げられる。
【００９４】
それゆえ、本発明は、ウイルス感染症に対する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００９５】
本発明の治療的に有用な化合物は、経口型または徐放型において有用である。これらの使用において、エステルまたは他の基は、例えば、遊離アミノ基または遊離ヒドロキシル基をもたらすように、インビボにおいて除去され、例えば、加水分解または酸化される。適当な保護または前駆体エステルもしくはアミデートは、前駆体の加水分解が望まれる細胞内において見られると予想されるエステラーゼおよび／またはペプチダーゼの基質特異性に基づいて選択される。これらの酵素の特異性が不明である限りにおいて、所望の基質特異性が見出されるまで、本発明の複数のヌクレオチドアナログがスクリーニングされ得る。これは、遊離ホスホネートまたは抗腫瘍活性もしくは抗ウイルス活性の出現から明らかになる。一般に、（ｉ）加水分解されないか、または上部消化管において比較的ゆっくりと加水分解され、（ｉｉ）消化管透過性および細胞透過性であり、かつ（ｉｉｉ）細胞質および／または体循環において加水分解される、化合物が選択される。特定の組織由来の細胞によるスクリーニングを用いることにより、標的のウイルスまたは微生物の感染症に影響されやすい器官において放出される前駆体が同定され、例えば、肝臓の場合、前駆体薬物は、肝臓において加水分解することができる。他の感染症、例えば、ＣＭＶまたはＨＩＶは、すべての組織において実質的に同じ速度で、かつ実質的に同じ程度に加水分解された前駆体で必要に応じて処置される。腸管腔安定性、細胞浸透、肝臓ホモジネート安定性および血漿安定性のアッセイをはじめとした当該分野で公知のアッセイは、これらの目的のために適している。これらのアッセイを用いることにより、前駆体のバイオアベイラビリティ特性が判定される。しかしながら、誘導体がインビボにおいて変換されなくても、それらは、依然、化学中間体として有用である。
【００９６】
本明細書中の化合物およびそれらの生理的に許容可能な塩（本明細書中以後、集合的に活性成分と称される）は、処置される状態にとって適切な任意の経路による投与のために処方される。それらの化合物および製剤は、好ましくは、無菌であり得る。
【００９７】
活性成分は、医薬製剤に入れられる。動物とヒトの両方における使用が意図されたそれらの製剤は、上で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、１つ以上の許容可能なキャリアおよび必要に応じて他の治療的成分とともに含む。それらのキャリアは、製剤の他の成分と適合性であり、かつレシピエントにとって有害でないという意味において、「許容可能」でなければならない。
【００９８】
それらの製剤は、好都合に単位剤形としてもたらされ、調剤術の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。一般に、それらの製剤は、活性成分を液体キャリアもしくは微粉化された固体キャリアまたはその両方と均一かつ堅固に会合させ、次いで、必要であればその生成物を成形することによって、調製される。
【００９９】
経口投与に適した本発明の製剤は、不連続の単位、例えば、カプセル、カシェ剤もしくは錠剤（各々が、所定量の活性成分を含む）；散剤もしくは顆粒剤；水溶液もしくは非水溶液における溶液もしくは懸濁液；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとしてもたらされ得る。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとしてももたらされ得る。
【０１００】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の外部感染に対して、本製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗずつ増加する０．１％〜２０％の範囲で活性成分を含む（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど））、典型的には、０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も典型的には、０．５〜１０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏またはクリームとして応用される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン性または水混和性の軟膏基剤とともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基剤を含むクリームとして製剤化され得る。
【０１０１】
所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む））およびそれらの混合物を含み得る。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通過する活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。
【０１０２】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の成分から公知の様式で構成され得る。この相は、乳化剤単独、あるいは脂肪もしくは油または脂肪と油の両方を含む少なくとも１つの乳化剤の混合物を含み得る。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定剤として作用する脂肪親和性の乳化剤とともに含められる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。本発明の製剤における使用に適したエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。適当な油または脂肪としては、直鎖または分枝鎖で一塩基性または二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチルまたはパルミチン酸２−エチルヘキシルが挙げられる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でまたは組み合わせて、使用され得る。あるいは、高融点脂質（例えば、白色ワセリンおよび／または液体パラフィン）または他の鉱油が使用され得る。
【０１０３】
眼への局所的投与に適した製剤は、点眼剤も含み、ここで、活性成分は、その活性成分に対して適当なキャリア、特に、水性溶媒に溶解されるか、または懸濁される。その活性成分は、典型的には、０．０１〜２０重量％の濃度でそのような製剤に存在する。
【０１０４】
キャリアが固体である経鼻投与に適した製剤は、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径（５ミクロンずつ増加する２０〜５００ミクロンの範囲の粒径、例えば、３０ミクロン、３５ミクロンなどを含む）を有する粗末を含み、それは、その粉末の容器から鼻腔を通じて急速な吸入によって投与される。例えば、スプレー式点鼻薬または点鼻液のような、キャリアが液体である投与に適した製剤としては、活性成分の水性または油性の溶液が挙げられる。エアロゾル投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製され得、そしてニューモシスティス肺炎の処置のためのペンタミジンなどの他の治療薬とともに送達され得る。
【０１０５】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当該分野で知られているようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤としてもたらされ得る。
【０１０６】
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質を含み得る水性および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。それらの製剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルとしてもたらされ得、それらは、使用の直前に、無菌の液体キャリア、例えば、注射用水を加えることだけが必要な、フリーズドライにされた（凍結乾燥された）状態で保存され得る。即時調合の注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。好ましい単位投薬量の製剤は、活性成分の、本明細書中の上で列挙されたような、１日量もしくは１日量の部分用量またはその適切な一部を含むものである。
【０１０７】
本発明は、上で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、それに対する獣医学的キャリアとともに含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的キャリアは、組成物を投与するための材料であり、別段不活性であるか、獣医学の分野において許容可能であり、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的または他の任意の所望の経路によって、投与され得る。
【０１０８】
本明細書中の化合物は、活性成分として１つ以上の活性な化合物を含む放出制御型の医薬製剤として必要に応じて使用され、ここで、その活性成分の放出は、管理および制御されることにより、より低い頻度の投薬が可能になるか、または所与の化合物の薬物動態学的プロファイルもしくは毒性プロファイルが改善される。一般に、それらの化合物は、放出制御システム（例えば、ＷＯ９２／１４４５０もしくは米国特許第５，０９８，４４３号の硝子体内インプラント、または米国特許第４，７４０，３６５号もしくは米国特許第５，１４１，７５２号のマトリックス）から投与される。他の多くのものが、知られており、本明細書における使用に対して適している。
【０１０９】
さらに、本発明は：
・医薬として使用するための本発明の組成物；
・腫瘍／癌細胞における細胞増殖を阻害するためまたは腫瘍／癌細胞における細胞周期の進行を減速するための医薬を調製するための本発明の組成物の使用；
・細胞増殖疾患または細胞増殖状態を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用；
・インビトロとインビボの両方において腫瘍／癌の成長を阻害するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用；
・新生物性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用
・腫瘍または癌を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用
・ウイルス感染症を処置するための医薬を調製するための、本発明の組成物の使用
を提供する。
【０１１０】
投与に適した経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的（眼球、頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、硝子体内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）が挙げられる。好ましい投与経路は、臨床医に公知の他の考慮すべき事柄の中でも、患者の状態、その化合物の毒性および感染の部位に依存し得る。
【０１１１】
上に示された治療的な適応症の各々に対して、活性成分（上で定義されたような）の必要とされる量は、いくつかの因子（その使用が抗腫瘍性であるか抗ウイルス性であるか、処置される状態の重症度、感染物質、その使用が予防的であるか、急性感染を処置するためであるか、感染または腫瘍の部位（例えば、ＣＭＶ網膜炎は、全身的に、または硝子体内注射によって、または多発性硬化症患者におけるＨＨＶ−６の処置において、必要に応じて髄腔内投与によって、処置される）および最終的には主治医または獣医師の慎重さにおける他の因子を含む）に依存し得る。しかしながら、通常、臨床医が考慮する適当な用量は、力価の差を考慮して、類似のメトキシホスホネート（前出を参照のこと）の範囲、一般に、０．１〜２５０ｍｇ／レシピエントの体重１Ｋｇ／用量（０．５ｍｇ／Ｋｇ／用量ずつ増加する０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ／Ｋｇ／用量の範囲の活性成分を含む、例えば、２．５ｍｇ／Ｋｇ／用量、３．０ｍｇ／Ｋｇ／用量、３．５ｍｇ／Ｋｇ／用量など）、典型的には、０．５〜５０ｍｇ／Ｋｇ体重／用量の範囲、最も一般的には、１〜１５ｍｇ／Ｋｇ体重／用量の範囲におけるものであり得る。
【０１１２】
所望の用量は、通常、比較的多い導入量およびより低い頻度のより少ない維持量を用いて、単位剤形で適切な間隔において投与される。ウイルス感染症の場合において、それらの化合物は、例えば、ウイルス感染の約１〜７日前の投与によって予防的にも使用される。ＨＰＶの腫瘍または成長および疱疹病変は、局所注射または局所用のゲル、軟膏などによって、局所的に処置されることが多い。
【０１１３】
本発明の化合物は、上で示された感染症または腫瘍の処置または予防のための１個、２個またはそれ以上の他の治療薬と組み合わせて必要に応じて使用される。そのようなさらなる治療薬の例としては、ウイルス感染症の処置もしくは予防または腫瘍および関連する状態の処置に有効な薬剤が挙げられる。
【０１１４】
他の治療薬としては、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）、２’−デオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロアデノシン（Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（炭素環式２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、５−フルオロチミジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロ−２’−デオキシアデノシン、２−デオキシコホルマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロト酸、メトトレキサート、トリアセチルウリジン、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−ベータ−Ｄ−アラビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロイミダゾ（４，５，１−ｊｋ）−（１，４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ＴＩＢＯ）、２’−ノル−環式ＧＭＰ、６−メトキシプリンアラビノシド（ａｒａ−Ｍ）、６−メトキシプリンアラビノシド２’−Ｏ−バレレート、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（例えば、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）および２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ））、非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル）、非環式ヌクレオチド（例えば、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＡおよびＨＰＭＰＤＡＰ）、（２Ｒ，５Ｒ）−９−［テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニル］アデニン、（２Ｒ，５Ｒ）−１−［テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニル］チミン、他の抗ウイルス（リバビリン（アデニンアラビノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、アウリントリカルボン酸、３−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン（ｒｉｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、アダマンチンおよびホスカルネット（ホスホノギ酸三ナトリウム）を含む）、サイトカイン（ＴＮＦおよびＴＧＦ−ベータを含む）、インターフェロン（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータおよびＩＦＮ−ガンマを含む）、インターロイキン（インターロイキン１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１３を含む）、マクロファージ／顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦを含む）、サイトカインアンタゴニスト（抗ＴＮＦ抗体、抗インターロイキン抗体、可溶性インターロイキンレセプター、タンパク質キナーゼＣインヒビター、特に、ＩＦＮ−アルファ、ＩＬ−２またはＩＬ−１２との併用療法でのＨＩＶの処置におけるものを含む）が挙げられる。
【０１１５】
さらに、他の治療薬は、例えば、補助剤（例えば、レバミゾール、硝酸ガリウム、グラニセトロン、サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）ストロンチウム−８９クロリド、フィルグラスチム、ピロカルピン、デクスラゾキサンおよびオンダンセトロン）；アンドロゲンインヒビター（例えば、フルタミドおよび酢酸ロイプロリド）；抗生剤誘導体（例えば、ドキソルビシン、硫酸ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシンおよびイダルビシン）；抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、そのアナログおよび非ステロイド系抗エストロゲン（例えば、トレミフェン、ドロロキシフェンおよびラロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）））；代謝拮抗物質（例えば、リン酸フルダラビン、インターフェロンアルファ−２ｂ組換え、メトトレキサートナトリウム、プリカマイシン、メルカプトプリンおよびチオグアニン）；細胞傷害剤（例えば、ドキソルビシン、カルムスチン［ＢＣＮＵ］、ロムスチン［ＣＣＮＵ］、シタラビンＵＳＰ、シクロホスファミド、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｃｉｎｅ）リン酸ナトリウム、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロンアルファ−２ａ組換え、パクリタキセル、テニポシドおよびストレプトゾシン）；ホルモン（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、酢酸メゲストロール、酢酸オクトレオチド、ジエチルスチルベストロールジホスフェート、テストラクトンおよび酢酸ゴセレリン）；免疫調節物質（例えば、アルデスロイキン）；ナイトロジェンマスタード誘導体（例えば、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミンおよびチオテパ）およびステロイド（リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび酢酸ベタメタゾン）などを含む抗新生物薬から選択される抗腫瘍剤／抗癌剤である。
【０１１６】
他の治療薬としては、さらに、以下の抗癌剤：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静注ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロサン２０インプラントを伴うカルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０  Ｉｍｐｌａｎｔ）（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；リポソーマルシタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；リポソーマルダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；リポソーマルドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（ｆｏｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン−ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（ｍｅｓｎａ）（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商���））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチン（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；およびゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））が挙げられる。
【０１１７】
さらに、上に記載されたような組み合わせは、同時の、別々の、または連続投与（使用）を介して被験体に投与され得る。同時投与（使用）は、２つ以上の活性成分との１つの固定された組み合わせの形態で、または独立して処方された２つ以上の化合物を同時に投与することによって、行われ得る。連続投与（使用）は、好ましくは、１つの時点における、１つ（またはそれ以上）の化合物または活性成分の組み合わせの投与、異なる時点における、すなわち、長期にわたってずらされる様式での、他の化合物または活性成分の投与を意味する（好ましくは、その組み合わせによって、独立して投与される単一の化合物よりも高い効率が示される（特に、相乗作用が示される））。別々の投与（使用）は、好ましくは、異なる時点における互いに独立した、化合物または活性成分の組み合わせの投与を意味し、好ましくは、２つの化合物は、両方の化合物の測定可能な血中濃度が、重複した様式で（同じ時点において）重複して存在しないように投与されることを意味する。
【０１１８】
本発明の任意の化合物が、以下の実施例に示される方法と類似の方法によって生成され得ない／合成され得ない限りにおいて、他の方法が当業者に明らかであろう。例えば、Ｌｉｏｔｔａら“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５）；ならびに“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ”，Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３  ｐｒｉｎｔｉｎｇ）を参照のこと。
【０１１９】
本発明の６−アルコキシプリン誘導体の合成は、適当な様式で保護されたホスホン酸による、６位における脱離基の置換によって好都合に達成される。
【０１２０】
【化１６】
0005588356.tif 000027
したがって、必要に応じて溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミド中において、アルコキシド、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸セシウムまたはカリウムｔ−ブトキシドを生成するために典型的に使用される塩基の存在下において、特許出願ＷＯ２００５／０６６１８９に記載されているような［２−（２−アミノ−６−ハロ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸ジアルキルエステルを、適当なアルコールとともに加熱することにより、所望の６−アルコシキプリン中間体を得る。この転換は、マイクロ波照射によって促進され得る。ホスホン酸の保護基の除去は、この場合、必要に応じて、酸捕捉剤および陽イオン捕捉剤、例えば、ルチジン誘導体ならびに／または非プロトン性溶媒の存在下、典型的には外界未満の温度において（しかし必ずしもそうではない）、ブロモトリメチルシランまたはヨードトリメチルシランなどの試薬による脱アルキルによって、好都合に達成される。典型的な方法、例えば、水素化または酸化剤もしくは強酸による処理によって除去される、他のホスホン酸保護基、例えば（限定されないが）、ベンジルエステルまたはｐ−メトキシベンジルエステルも、この目的のために有用であり得ることが、当業者に明らかであろう。
【０１２１】
本発明のホスホン酸ジアミドは、典型的には、カップリング試薬による、対応するホスホン酸の活性化、その後の所望のアミン求核剤との縮合によって生成される。
【０１２２】
【化１７】
0005588356.tif 000028
適当なカップリング試薬としては、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、ピリジンまたはルチジンの存在下、および必要に応じてＤＭＦなどの不活性な溶媒中において、トリフェニルホスフィンと併用される、ペプチド結合形成においてしばしば使用されるもの、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＰｙＢＯＰ、ならびに２，２’−ジピリジルジスルフィドが挙げられる。その反応は、不活性雰囲気において加熱することによって促進され得る。
【０１２３】
これらの方法は、本発明のホスホン酸モノアリールエステルモノアミドの合成にも有用である。これらは、エステル結合を形成するために所望のアルコールを加えること以外は同様の条件下において好都合に得られる。あるいは、それらは、ＴＨＦなどのエーテル溶媒中におけるアルカリ金属水酸化物などの試薬での処理によるモノエステルに対するけん化の後の必要なホスホン酸ジエステルから利用可能である；そのモノエステルは、上に記載されたカップリング条件に供されることにより、所望のホスホンアミドが形成される。
【０１２４】
本発明のホスホン（Ｐｈｓｏｐｈｏｎｉｃ）酸ジエステルは、対応するホスホン酸のアルキル化によって合成され得る。
【実施例】
【０１２５】
ジクロロメタンおよびジクロロメタン中の５０％メタノールをそれぞれ溶媒ＡおよびＢとして用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯクロマトグラフィシステムおよび１２ｇカラムを利用して、シリカゲルクロマトグラフィを行った。典型的な勾配溶出は、５５カラム容積に対して０％〜３０％のＢであったが、わずかに変更することにより、各個別の分離を最適化した。
【０１２６】
溶媒Ａとして水中の１％アセトニトリル／０．０５％ギ酸および溶媒Ｂとしてアセトニトリル中の１％水／０．０５％ギ酸を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μＭ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍカラムを使用して、分析ＨＰＬＣクロマトグラフィを行った。勾配溶出は、合計ランタイム３．５分について、２．５分間は５％〜１００％のＢであり、さらに１分間は１００％のＢであった。ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ検出器におけるエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン化を用いて、ＭＳデータを回収した。
【０１２７】
溶媒Ａとして水および溶媒Ｂとしてアセトニトリルを用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μＭ  Ｈｙｄｒｏ  Ｃｏｍｂｉ−ＨＴＳ  ３０×１５０ｍｍカラムを使用して、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィを行った。典型的な勾配溶出は、２０分間にわたって２％〜８０％のＢであったが、わずかに変更することにより、各個別の分離を最適化した。
【０１２８】
実施例１
［２−（２−アミノ−６−プロポキシ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（１）
【０１２９】
【化１８】
0005588356.tif 000029
（１）ＣＡＳ＃１８３１９４−２５−４である［［２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］−ホスホン酸，ビス（１−メチルエチル）エステルを特許ＷＯ２００５／０６６１８９に記載されているように調製した。
【０１３０】
ｎ−プロパノール（７ｍＬ，９３ｍｍｏｌ）のアリコートにＮ２をパージし、次いで、それを氷／水浴内で０℃に冷却した。ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液として、８ｍＬ，８ｍｍｏｌ，５当量）を滴下し、次いで、その溶液を３０分間撹拌した。次いで、この溶液を、ホスホン酸，Ｐ−［［２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］−，ビス（１−メチルエチル）エステルＩ（６２５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１当量）が入った２０ｍＬマイクロ波バイアルに加え、その混合物をマイクロ波によって１４０℃に２０分間加熱した。次いで、その混合物をフラスコに注ぎ込み、固体になるまで蒸発させ、高真空で一晩放置した。次いで、ジクロロメタンおよびアセトニトリル（各８ｍＬ）をそのフラスコに加え、その反応混合物を再度、氷水浴内で０℃に冷却した。２，６−ルチジン（３．７ｍＬ，３２ｍｍｏｌ，２０当量）をそのフラスコに加え、次いで、ブロモトリメチルシラン（３．１ｍＬ，２４ｍｍｏｌ，１５当量）を滴下した。滴下が完了した後、氷浴を取り除き、反応物を一晩撹拌した。次いで、１時間にわたって撹拌しながら、メタノール（３０ｍＬ）をゆっくり加えることによって、その反応物をクエンチした。その溶液を固体になるまで蒸発させ、水（８ｍＬ）に再溶解した。この溶液から逆相ＨＰＬＣによって（１）を白色固体として単離した（３１８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，６０％）。
【０１３１】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  16.47.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．４８分（ラン３．５分）、質量＝３３２（Ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例２および３
適切な出発アルコールを用いて、（１）と同じ方法によって（２）〜（３）を調製した。
【０１３３】
［２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（２）
【０１３４】
【化１９】
0005588356.tif 000030
逆相ＨＰＬＣによって、（２）を白色固体として得た（３７６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，７７％）。
【０１３５】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.05  (s,  1H),  4.32  (t,  J=5.05  Hz,  2H),  4.06  (s,  3H),  3.90  (t,    J=5.05  Hz,  2H),  3.64  (d,  J=8.9  Hz,  2H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  15.43.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．２１分（ラン３．５分）、質量＝３０４（Ｍ＋１）。
【０１３６】
［２−（２−アミノ−６−イソプロポキシ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（３）
【０１３７】
【化２０】
0005588356.tif 000031
逆相ＨＰＬＣによって、（３）を白色固体として得た（２０２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，３８％）。
【０１３８】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  16.47.
LC/MS=332  (M++1).
実施例４
［２−（２−アミノ−６−ブトキシ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（４）
【０１３９】
【化２１】
0005588356.tif 000032
ホスホン酸，Ｐ−［［２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］−，ビス（１−メチルエチル）エステル（７２７ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（１．２１ｇ，３．７２ｍｍｏｌ，２当量）を小フラスコに量り入れ、Ｎ２をパージした。次いで、１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）およびｎ−プロパノール（０．６８ｍＬ，７．４４ｍｍｏｌ，４当量）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液として、２．０５ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下した。
【０１４０】
その反応物を室温において２．５時間撹拌し、次いで、固体に濃縮した。ジクロロメタンに懸濁した後、その固体を濾過によって除去した。その濾液を濃縮することにより、黄色油状物が得られ、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の１２％ＭｅＯＨ）によって澄んだ油状物として生成物を単離した（６１６ｍｇ，１．４３５ｍｍｏｌ，７７％）。次いで、これをＮ２の雰囲気下においてジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、その反応フラスコを氷水浴内で０℃に冷却した。２，６−ルチジン（３．７ｍＬ，３２ｍｍｏｌ，２０当量）を加え、次いで、ブロモトリメチルシラン（３．１ｍＬ，２４ｍｍｏｌ，１５当量）を滴下した。滴下が完了した後、氷浴を取り除き、その反応物を一晩撹拌した。次いで、１時間にわたって撹拌しながら、メタノール（３０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって、その反応物をクエンチした。次いで、その溶液を蒸発させ、その残渣を水（８ｍＬ）に再溶解した。この溶液から逆相ＨＰＬＣによって化合物（４）を白色固体として単離した（３９９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，６２％）。
【０１４１】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.35  (s,  1H),  4.55  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  4.40  (bs,  2H),  3.93  (bs,  2H),  3.73  (d,  J=9.1  Hz,  2H),  1.83  (m,  2H),  1.54  (m,  2H),  1.01  (t,  J=7.35  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  17.19.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．６７分（ラン３．５分）、質量＝３４６（Ｍ＋１）。
【０１４２】
実施例５〜１２
適切な出発アルコールを用いて、（４）と同じ方法によって（５）〜（１２）を調製した。
【０１４３】
［２−（２−アミノ−６−エトキシ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（５）
【０１４４】
【化２２】
0005588356.tif 000033
逆相ＨＰＬＣによって、（５）を白色固体として得た（３０６ｍｇ，０．９６５ｍｍｏｌ，７８％）。
【０１４５】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.98  (s,  1H),  4.54  (q,  J=7.1  Hz,  2H),  4.30  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.88  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.59  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.43  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  14.69.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝０．８２分（ラン３．５分）、質量＝３１８（Ｍ＋１）。
【０１４６】
［２−（２−アミノ−６−シクロヘキシルオキシ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（６）
【０１４７】
【化２３】
0005588356.tif 000034
逆相ＨＰＬＣによって、（６）を黄褐色固体として得た（３０６ｍｇ，０．９６５ｍｍｏｌ，７８％）。
【０１４８】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.67  (s,  1H),  5.38  (m,  1Hz),  4.45  (t,  J=4.7  Hz,  2H),  3.96  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.76  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  2.06  (bm,  2H),  1.84  (bm,  2H),  1.65  (m,  3H)  1.45  (m,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  17.94.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．５２分（ラン３．５分）、質量＝３７２（Ｍ＋１）。
【０１４９】
［２−（２−アミノ−６−ペンチルオキシ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（７）
【０１５０】
【化２４】
0005588356.tif 000035
逆相ＨＰＬＣによって、（７）を白色固体として得た（１６４ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ，４７％）。
【０１５１】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.17  (s,  1H),  4.51  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.8Hz,  2H),  3.91  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.69  (d,  J=9.1  Hz,  2H),  1.84  (m,  2H),  1.45  (m,  4H),  0.953  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  16.36.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．５７分（ラン３．５分）、質量＝３６０（Ｍ＋１）。
【０１５２】
［２−（２−アミノ−６−シクロプロポキシ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（８）
【０１５３】
【化２５】
0005588356.tif 000036
逆相ＨＰＬＣによって、（８）を白色固体として得た（３１５ｍｇ，０．９５７ｍｍｏｌ，４７％）。
【０１５４】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.02  (s,  1H),  4.56  (m,  1H),  4.31  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.89  (t,  J=5.0Hz,  2H),  3.62  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  0.84  (s,  4H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  15.32.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．０２分（ラン３．５分）、質量＝３３０（Ｍ＋１）。
【０１５５】
［２−（２−アミノ−６−シクロブトキシ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（９）
【０１５６】
【化２６】
0005588356.tif 000037
逆相ＨＰＬＣによって、実施例９の化合物を白色固体として得た（２５３ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ，６９％）。
【０１５７】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.14  (s,  1H),  5.42  (m,  1H)  4.34  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.90  (t,    J=5.0Hz,  2H),  3.68  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  2.52  (m,  2H),  2.23  (m,  2H),  1.80  (m,  2H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  16.22.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．２９分（ラン３．５分）、質量＝３４４（Ｍ＋１）。
【０１５８】
［２−（２−アミノ−６−シクロペンチルオキシ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（１０）
【０１５９】
【化２７】
0005588356.tif 000038
逆相ＨＰＬＣによって、（１０）をベージュ色の固体として得た（３１９ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ，６９％）。
【０１６０】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.11  (s,  1H),  5.68  (m,  1H),  4.34  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.90  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.67  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  1.85  (bm,  8H),  
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  15.85
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．６６分（ラン３．５分）、質量＝３５８（Ｍ＋１）
｛２−［２−アミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−プリン−９−イル］−エトキシメチル｝−ホスホン酸（１１）
【０１６１】
【化２８】
0005588356.tif 000039
逆相ＨＰＬＣによって、実施例１１の化合物を白色固体として得た（４５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，６２％）。
【０１６２】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.11  (s,  1H),  4.63  (t,  J=4.6  Hz,  2H),  4.33  (t,  J=4.9  Hz,  2H),    3.91  (t,    J=5.0Hz,  2H),  3.79  (t,    J=4.8Hz,  2H),  3.68  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  3.41  (s,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  16.01.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．０３分（ラン３．５分）、質量＝３４８（Ｍ＋１）。
【０１６３】
［２−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−プリン−９−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸（１２）
【０１６４】
【化２９】
0005588356.tif 000040
ＣＡＳ＃１８２７９８−８３−０である二酸（１２）を特許ＷＯ２００５／０６６１８９に記載されているように調製した。
【０１６５】
実施例１３
【０１６６】
【化３０】
0005588356.tif 000041
（１）（５２ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，１当量）およびＬ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（２００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，７当量）を小フラスコに量り入れ、Ｎ２をパージした。ピリジン（１ｍＬ）を加え、その混合物を撹拌しながら６０℃に温めた。１ｍＬのピリジン中の、アルドリチオール−２（２４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，７当量）、トリフェニルホスフィン（２８９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，７当量）およびトリエチルアミン（２６５μＬ，１．９０ｍｍｏｌ，１２当量）の溶液を加えた。その反応物をＮ２下、６０℃において一晩撹拌した。次いで、その反応物を固体に濃縮し、高真空下で１時間放置することにより、残留ピリジンを除去した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、所望の生成物を黄色固体として得た（２５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，２７％）。
【０１６７】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.93  (s,  1H),  4.44  (t,  J=6.6  Hz,  2H),  4.30  (m,  2H),  4.10  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.76  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  1.85  (m,  2H),  1.61  (m,  4H),  1.40,  (m,  10H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H),  0.92  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.49.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．３９分（ラン３．５分）、質量＝５８６（Ｍ＋１）。
【０１６８】
アミノ酸試薬が異なることを除いて、（１３）と同じ方法によって、化合物（１４）〜（２５）を（１）から調製した。「同じ方法」とは、本明細書中で使用されるとき、それらの試薬に対して適切な調整を行った同じ一般的な手順を意味する。
【０１６９】
実施例１４
【０１７０】
【化３１】
0005588356.tif 000042
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（１４）をオフホワイトの固体として単離した（１８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，２１％）。
【０１７１】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.92  (s,  1H),  4.44  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.32  (m,  2H),  4.12  (m,  4H),  3.91  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.86  (m,  2H),  1.51  (m,  2H),  1.30  (m,  10H),  1.07  (t,  J=7.4  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.56.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．００分（ラン３．５分）、質量＝５３０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例１５
【０１７３】
【化３２】
0005588356.tif 000043
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（１５）を黄色固体として単離した（１５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，７％）。
【０１７４】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.03.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．５１分（ラン３．５分）、質量＝６８２（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例１６
【０１７６】
【化３３】
0005588356.tif 000044
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（１６）を黄褐色固体として単離した（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，２２％）。
【０１７７】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.01  (s,  1H),  5.11  (bm,  2H),  4.42  (t,  J=6.6  Hz,  2H),  4.34  (t,  J=4.7Hz,  2H),  3.89  (m,  4H),  3.76  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  1.85  (m,  2H),  1.25  (bm,  18H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.495.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．１９分（ラン３．５分）、質量＝５５８（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例１７
【０１７９】
【化３４】
0005588356.tif 000045
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（１７）をオフホワイトの固体として単離した（２５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，２０％）。
【０１８０】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.99.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．８６分（ラン３．５分）、質量＝７３８（Ｍ＋１）。
【０１８１】
実施例１８
【０１８２】
【化３５】
0005588356.tif 000046
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（１８）をオフホワイトの固体として単離した（１０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，１０％）。
【０１８３】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.51.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．８１分（ラン３．５分）、質量＝５０２（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例１９
【０１８５】
【化３６】
0005588356.tif 000047
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（１９）をオフホワイトの固体として単離した（２０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，１５％）。
【０１８６】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.93.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．７８分（ラン３．５分）、質量＝７３８（Ｍ＋１）。
【０１８７】
実施例２０
【０１８８】
【化３７】
0005588356.tif 000048
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（２０）を白色固体として単離した（８０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，５４％）。
【０１８９】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.82  (s,  1H),  7.33  (m,  10H),  5.09  (m,  4H),  4.42  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.21  (m,  4H),  3.6-3.9  (bm,  4H),  2.9-3.2  (bm,  4H),  2.05  (m,  2H),  1.6-1.9  (bm,  8H),  1.05  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.26.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．３４分（ラン３．５分）、質量＝７０６（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例２１
【０１９１】
【化３８】
0005588356.tif 000049
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（２１）を無色のガラス状固体として単離した（４３ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，３６％）。
【０１９２】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.89  (s,  1H),  4.45  (t,  J=6.6  Hz,  2H),  4.31  (m,  2H),  3.9-4.2  (bm,  8H),  3.82  (m,  2H),  3.0-3.3  (bm,  4H),  2.11  (bm,  2H),  1.7-1.95  (bm,  8H),  1.25  (m,  6H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.27.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．９０分（ラン３．５分）、質量＝５８２（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例２２
【０１９４】
【化３９】
0005588356.tif 000050
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（２２）を白色固体として単離した（６８ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，５９％）。
【０１９５】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.88  (s,  1H),  4.45  (t,  J=6.5  Hz,  2H),  4.32  (m,  2H),  4.21  (m,  1H),  4.18  (m,  1H),  3.99  (m,  1H)  3.76    (bm,  3H),  3.66  (m,  6H),3.08-3.24  (bm,  4H),    2.09,  (m,  2H),  1.85  (bm,  8H),  1.06  (t,  J=7.4  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.34.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．９７分（ラン３．５分）、質量＝５５４（Ｍ＋１）。
【０１９６】
実施例２３
【０１９７】
【化４０】
0005588356.tif 000051
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（２３）を黄褐色固体として単離した（５２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，４１％）。
【０１９８】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.88  (s,  1H),  4.45  (t,  J=6.6  Hz,  2H),  4.26  (m,  3H),  4.10  (m,  6H),  3.88  (m,  3H),  3.19  (m,  4H),  2.11  (m,  2H),  1.85  (bm,  8H),  1.68  (m,  4H),  1.065  (t,  J=7.4  Hz,  3H),  0.93  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.28.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．４３分（ラン３．５分）、質量＝６１０（Ｍ＋１）。
【０１９９】
実施例２４
【０２００】
【化４１】
0005588356.tif 000052
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（２４）を白色固体として単離した（４７ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，３７％）。
【０２０１】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.89  (s,  1H),  4.93  (m,  2H),  4.45  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.33  (bm,  2H),  4.17  (bm,  1H),  4.02  (m,  2H),  3.87  (m,  3H),  3.25  (bm,  4H),    2.11  (m,  2H),  1.84  (m,  8H),  1.21  (m,  12H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.19.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝３．５６分（ラン６分）、質量＝６１０（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例２５
【０２０３】
【化４２】
0005588356.tif 000053
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（２５）を淡褐色固体として単離した（７５ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，５７％）。
【０２０４】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.88  (s,  1H),  4.45  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.32  (m,  2H),  4.21  (m,  1H),  4.08  (m,  6H),  3.87  (m,  3H),  3.19  (m,  4H),  2.07  (m,  2H),  1.81  (bm,  9H),  1.61  (m,  2H),  1.38  (m,  5H),  1.06  (t,  J=7.35  Hz,  3H),  0.95  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.31.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝４．０３分（ラン６分）、質量＝６３８（Ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例２６
【０２０６】
【化４３】
0005588356.tif 000054
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（２６）を黄色油状物として単離した（８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，９％）。
【０２０７】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.88  (s,  1H),  4.45  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.32  (m,  2H),  4.21  (m,  1H),  4.04  (m,  6H),  3.90  (m,  3H),  3.19  (m,  4H),  2.11  (m,  2H),  1.81  (bm,  8H),  1.61  (bm,  4H),  1.38  (m,  12H),  1.07  (t,  J=7.35  Hz,  3H),  0.91  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.35.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝４．７１分（ラン６分）、質量＝６９４（Ｍ＋１）。
【０２０８】
実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって、化合物２７〜３２を（２）から調製した。
【０２０９】
実施例２７
【０２１０】
【化４４】
0005588356.tif 000055
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（２７）をオフホワイトの固体として単離した（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，１４％）。
【０２１１】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.93  (s,  1H),  4.32  (m,  2H),  4.10  (m,  4H),  4.05  (s,  3H),  3.82  (m,  4H),    3.75  (d,  J=  8.3  Hz,  2H),  1.61  (m,  4H),  1.40  (m,  4H),  1.33  (m,  6H),  0.95  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.49.
ＬＣ／ＭＳ：  ｒ．ｔ＝２．２３分（ラン３．５分），質量＝５５８（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例２８
【０２１３】
【化４５】
0005588356.tif 000056
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（２８）をオフホワイトの固体として単離した（１５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，１７％）。
【０２１４】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.93  (s,  1H),  4.32  (m,  2H),  4.12  (m,  4H),  4.05  (s,  3H),  3.90  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  1.30  (bm,  12H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.51.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．７４分（ラン３．５分）、質量＝５０２（Ｍ＋１）。
【０２１５】
実施例２９
【０２１６】
【化４６】
0005588356.tif 000057
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（２９）を黄褐色固体として単離した（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，２２％）。
【０２１７】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.94  (s,  1H),  4.98  (m,  2H),  4.32  (t,  J=4.9Hz,  2H),  4.05  (s,  3H),  3.90  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  1.31  (m,  6H),  1.23  (m,  12H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.48.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．９２分（ラン３．５分）、質量＝５３０（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例３０
【０２１９】
【化４７】
0005588356.tif 000058
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（３０）を白色固体として単離した（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，１７％）。
【０２２０】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).  31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.01.ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．２９分（ラン３．５分）、質量＝６５４（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例３１
【０２２２】
【化４８】
0005588356.tif 000059
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（３１）をオフホワイトの固体として単離した（２２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，１７％）。
【０２２３】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).  31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.99.ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．６５分（ラン３．５分）、質量＝７１０（Ｍ＋１）。
【０２２４】
実施例３２
【０２２５】
【化４９】
0005588356.tif 000060
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（３２）をオフホワイトの固体として単離した（１５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，１７％）。
【０２２６】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.50.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．６３分（ラン３．５分）、質量＝４７４（Ｍ＋１）．実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって、化合物３３および３４を（３）から調製した。
【０２２７】
実施例３３
【０２２８】
【化５０】
0005588356.tif 000061
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（３３）をオフホワイトの固体として単離した（４７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，５３％）。
【０２２９】
1H  NMR(300MHz,  CD3OD)  δ=7.91(s,  1H),  5.55(m,  1H),  4.31(m,  2H),  4.14  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.40  (m,  6H),  1.25  (m,  12H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.56.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．７４分（ラン３．５分）、質量＝５３０（Ｍ＋１）。
【０２３０】
実施例３４
【０２３１】
【化５１】
0005588356.tif 000062
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（３４）をオフホワイトの固体として単離した（４２ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，４４％）。
【０２３２】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.91  (s,  1H),  5.56  (m,  1H),  4.31  (m,  2H),  4.10  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.75  (m,  2H),  1.62  (m,  4H),  1.41  (m,  10H),  1.33  (m,  6H),  0.95  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.51.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．１７分（ラン３．５分）、質量＝５８６（Ｍ＋１）．実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって、化合物３５および３６を（４）から調製した。
【０２３３】
実施例３５
【０２３４】
【化５２】
0005588356.tif 000063
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（３５）を黄褐色のガラス状固体として単離した（５５ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，５６％）。
【０２３５】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.92  (s,  1H),  4.49  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.32  (t,  J=4.9Hz,  2H),  4.18  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  1.80  (m,  2H),  1.54  (m,  2H),  1.32  (m,  6H),  1.24  (m,  6H),  1.00  (t,  J=7.4  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.52.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．８８分（ラン３．５分）、質量＝５４４（Ｍ＋１）。
【０２３６】
実施例３６
【０２３７】
【化５３】
0005588356.tif 000064
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（３６）をオフホワイトの固体として単離した（６４ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，４５％）。
【０２３８】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.92  (s,  1H),  4.49  (t,  J=6.6  Hz,  2H),  4.31  (t,  J=4.8Hz,  2H),  4.09  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.82  (m,  2H),  1.60  (m,  6H),  1.39  (m,  4H),  1.32  (m,  6H),  0.94  (m,  9H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.50.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．２９分（ラン３．５分）、質量＝６００（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって、化合物３７および３８を（５）から調製した。
【０２４０】
実施例３７
【０２４１】
【化５４】
0005588356.tif 000065
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（３７）を淡黄色固体として単離した（５９ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，４９％）。
【０２４２】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.98  (s,  1H),  4.51  (m,  2H),  4.33  (m,  2H),  4.14  (m,  4H),  3.90  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  1.41  (m,  3H),  1.26  (m,  6H),  1.23  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.51.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．６５分（ラン３．５分）、質量＝５１６（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例３８
【０２４４】
【化５５】
0005588356.tif 000066
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（３８）をベージュ色のガラス状固体として単離した（６０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ，４４％）。
【０２４５】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.92  (s,  1H),  4.54  (m,  2H),  4.31  (t,  J=4.9Hz,  2H),  4.09  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  1.60  (m,  4H),  1.44  (m,  6H),  1.33  (m,  8H),  0.94  (m,  5H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.50.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．１０分（ラン３．５分）、質量＝５７２（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって、化合物３９および４０を（６）から調製した。
【０２４７】
実施例３９
【０２４８】
【化５６】
0005588356.tif 000067
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（３９）を白色固体として単離した（４９ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，４７％）。
【０２４９】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.90  (s,  1H),  5.31  (m,  1H),  4.31  (m,  2H),  4.12  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.74  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  2.04  (bm,  2H),  1.85  (bm,2H),  1.62  (m,  3H),  1.41  (m,  3H),  1.32  (m,  6H),  1.25  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.53.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．９７分（ラン３．５分）、質量＝５７０（Ｍ＋１）。
【０２５０】
実施例４０
【０２５１】
【化５７】
0005588356.tif 000068
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（４０）をオフホワイトの固体として単離した（７０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，６３％）。
【０２５２】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.42  (s,  1H),  5.37  (m,  1H),  4.40  (m,  2H),  4.12  (m,  6H),  3.91  (m,  4H),  3.23  (m,  2H),  3.12  (m,  2H),  2.11  (m,  4H),  1.83  (m,  8H),  1.65  (m,  3H),  1.34  (m,  3H),  1.24  (m,  6H)  
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.38.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．０７分（ラン３．５分）、質量＝６２２（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって、実施例４１を（７）から調製した。
【０２５４】
実施例４１
【０２５５】
【化５８】
0005588356.tif 000069
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（４１）を淡黄色のガラス状固体として単離した（５４ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，５３％）。
【０２５６】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.92  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.32  (t,  J=4.9Hz,  2H),  4.13  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  1.84  (m,  2H),  1.44  (m,  4H),  1.32  (m,  6H),  1.27  (m,  6H),  0.95  (t,  J=7.0  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.52.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．０１分（ラン３．５分）、質量＝５５８（Ｍ＋１）。
【０２５７】
実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって、化合物４２〜４４を（８）から調製した。
【０２５８】
実施例４２
【０２５９】
【化５９】
0005588356.tif 000070
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（４２）を白色固体として単離した（５７ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，５２％）。
【０２６０】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.92  (s,  1H),  4.54  (m,  1H),  4.32  (t,  J=4.8Hz,  2H),  4.14  (m,  4H),  3.90  (m,  4H),  3.75  (d,  J=9.2  Hz,  2H),  1.32  (m,  6H),  1.25  (m,  6H),  0.83  (m,  4H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.51.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．９４分（ラン３．５分）、質量＝５２８（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例４３
【０２６２】
【化６０】
0005588356.tif 000071
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（４３）をベージュ色のガラス状固体として単離した（８９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，７３％）。
【０２６３】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.93  (s,  1H),  4.54  (m,  1H),  4.32  (t,  J=5.0Hz,  2H),  4.10  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.60  (m,  4H),  1.39  (m,  4H),  1.33  (m,  6H),  0.95  (m,6H),  0.83  (m,  4H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.49.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．３６分（ラン３．５分）、質量＝５８４（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例４４
【０２６５】
【化６１】
0005588356.tif 000072
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（４４）を淡黄色固体として単離した（６１ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ，５１％）。
【０２６６】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.60  (s,  1H),  4.62  (m,  1H),  4.43  (m,  2H),  4.11  (bm,  6H),  3.91  (m,  4H),3.21  (m,  3H),  2.10  (m,  3H),  1.80  (m,  6H),  1.23  (m,  6H),  0.87  (s,  4H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.38,  24.49.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．１０分（ラン３．５分）、質量＝５７２（Ｍ＋１）。
【０２６７】
実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって実施例４５を（９）から調製した。
【０２６８】
実施例４５
【０２６９】
【化６２】
0005588356.tif 000073
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（４５）を淡黄色のガラス状固体として単離した（４１ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，５３％）。
【０２７０】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.92  (s,  1H),  5.41  (m,  1H),  4.31  (t,  J=4.9Hz,  2H),  4.12  (m,  4H),  3.88  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  2.50  (m,  2H),  2.23  (m,  2H),  1.88  (m,  1H),  1.72  (m,  1H),  1.31  (m,  6H),  1.23  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.52.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．８２分（ラン３．５分）、質量＝５４２（Ｍ＋１）．実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって、化合物４６および４７を（１０）から調製した。
【０２７１】
実施例４６
【０２７２】
【化６３】
0005588356.tif 000074
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（４６）を淡黄色固体として単離した（５６ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，５６％）。
【０２７３】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.90  (s,  1H),  5.66  (m,  1H),  4.31  (t,  J=4.8Hz,  2H),  4.12  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.75  (d,  J=9.1  Hz,  2H),  2.01  (m,  2H),  1.87  (m,  4H),  1.68  (m,  2H),  1.32  (m,  6H),  1.23  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.53.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．８８分（ラン３．５分）、質量＝５５６（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例４７
【０２７５】
【化６４】
0005588356.tif 000075
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（４７）を黄色固体として単離した（１０５ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，７２％）。
【０２７６】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.91  (s,  1H),  5.67  (bs,  1H),  4.31  (t,  J=4.9Hz,  2H),  4.08  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.75  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  3.22  (m,  4H),  2.01  (m,  2H),  1.88  (m,  3H),  1.62  (m,  3H),  1.39  (m,  4H),  1.32  (m,  6H),  0.96  (m,6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.50.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．２８分（ラン３．５分）、質量＝６１２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって、化合物４８および４９を（１１）から調製した。
【０２７８】
実施例４８
【０２７９】
【化６５】
0005588356.tif 000076
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（４８）を無色のガラス状固体として単離した（１０３ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，６９％）。
【０２８０】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.92  (s,  1H),  4.62  (t,  J=  4.7  Hz,  2H),  4.32  (t,  J=4.7Hz,  2H),  4.14  (m,  4H),  3.90  (m,  4H),  3.81  (m,  2H),  3.75  (d,  J=9.2  Hz,  2H),  3.41  (s,  3H),  1.32  (m,  6H),  1.24  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.52.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝１．６７分（ラン３．５分）、質量＝５４６（Ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例４９
【０２８２】
【化６６】
0005588356.tif 000077
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（４９）を黄色固体として単離した（８５ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，５２％）。
【０２８３】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.93  (s,  1H),  4.61  (t,  J=4.7  Hz,  2H),  4.32  (t,  J=4.8Hz,  2H),  4.09  (m,  4H),  3.89  (m,  4H),  3.80  (m,  2H),  3.75  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  3.41  (s,  3H),  1.60  (m,  4H),  1.33  (m,  10H),  0.94  (m,  6H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.50.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．０９分（ラン３．５分）、質量＝６０２（Ｍ＋１）。
【０２８４】
実施例１３に記載されている方法と同じ方法によって、化合物５０および５１を（１２）から調製した。
【０２８５】
実施例５０
【０２８６】
【化６７】
0005588356.tif 000078
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（５０）をオフホワイトの固体として単離した（２２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，１８％）。
【０２８７】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.77  (s,  1H),  4.27  (m,  2H),  4.13  (bm,  6H),  3.85  (m,  4H),  3.18  (m,  4H),  2.92  (m,  1H),  2.10  (m,  2H),  1.45-1.90  (bm,  6H),  1.23  (m,  6H),  0.85  (m,  2H),  0.60  (m,  2H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.38.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．０９分（ラン３．５分）、質量＝５７９（Ｍ＋１）。
【０２８８】
実施例５１
【０２８９】
【化６８】
0005588356.tif 000079
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、化合物（５１）を淡黄色固体として単離した（４０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，２７％）。
【０２９０】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.70  (s,  1H),  7.34  (m,  10H),  5.09  (m,  4H),  4.16  (m,  4H),  3.6-3.9  (bm,  4H),  3.12  (m,  4H),  2.92  (m,  1H),  2.05  (m,  2H),  1.89  (m,  2H),  1.73  (m,  4H),  0.84  (m,  2H),  0.59  (m,  2H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.36.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．０４分（ラン３．５分）、質量＝７０３（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例５２
【０２９２】
【化６９】
0005588356.tif 000080
［［２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］−ホスホン酸，ビス（１−メチルエチル）エステル（７８ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ，１当量）、フェノール（１１２ｍｇ，１．１９３ｍｍｏｌ，５当量）およびＬ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（７８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．８当量）を小フラスコに量り入れ、Ｎ２をパージした。ピリジン（１ｍＬ）を加え、その反応物を撹拌しながら６０℃に温めた。１．５ｍＬのピリジン中の、アルドリチオール−２（３６８ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，７当量）、トリフェニルホスフィン（４３８ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，７当量）およびトリエチルアミン（４００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ，１２当量）の溶液を加えた。その反応物をＮ２下、６０℃において一晩撹拌した。次いで、その反応物を固体に濃縮し、高真空下に１時間置くことにより、残留ピリジンを除去した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、所望の生成物を淡黄色固体として得た（７０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ，５５％）。
【０２９３】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.90  (d,  J=6.7Hz,  1H),  7.29  (m,  2H),  7.16  (m,  1H),  7.05  (m,  2H),  4.44  (m,  2H),  4.32  (m,  2H),  4.04  (m,  3H),  3.94  (m,  4H),  1.86  (m,  2H),  1.60  (m,  2H),  1.35    (bm,  4H),  1.23  (m,  2H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H),  0.92  (m,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.885,  24.02（ジアステレオマー）．
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１８分（ラン３．５分）、質量＝５３５（Ｍ＋１）。
【０２９４】
それらのジアステレオマーを、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐａｋ  ＡＳカラムおよび５０：５０メタノール：エタノール移動相を用いる分取キラルＨＰＬＣによって分離した。
【０２９５】
溶媒を除去した後、異性体Ｂ（５２ｂ）（カラムから溶出する第１異性体）を白色固体として単離した（７０ｍｇ）。
【０２９６】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.88  (s,  1H),  7.28  (m,  2H),  7.15  (m,  1H),  7.05  (m,  2H),  4.44  (t,  J=6.7Hz,  2H),  4.32  (t,  J=5.0Hz,  2H),  4.05  (m,  3H),  3.90  (m,  4H),  1.86  (m,  2H),  1.58  (m,  2H),  1.35    (m,  4H),  1.23  (d,  J=7.3Hz,  3H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H),  0.91  (t,  J=7.3Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  24.02.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１８分（ラン３．５分）、質量＝５３５（Ｍ＋１）。
【０２９７】
溶媒を除去した後、異性体Ａ（５２ａ）（カラムから溶出する第２異性体）を白色固体として単離した（６５ｍｇ）。
【０２９８】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.90  (s,  1H),  7.29  (m,  2H),  7.16  (m,  1H),  7.05  (m,  2H),  4.44  (t,  J=6.7Hz,  2H),  4.33  (t,  J=5.0Hz,  2H),  4.05  (m,  3H),  3.94  (m,  4H),  1.86  (m,  2H),  1.60  (m,  2H),  1.35    (m,  2H),  1.23  (d,  J=7.3Hz,  3H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H),  0.91  (t,  J=7.3Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.88.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１８分（ラン３．５分）、質量＝５３５（Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例５２に記載されている方法と同じ方法によって、化合物５３〜５７を実施例１から調製した。
【０３００】
実施例５３
【０３０１】
【化７０】
0005588356.tif 000081
化合物（５３）を、実施例５２と類似の様式で合成し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によってオフホワイトの固体として単離した（１５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，１０％）。
【０３０２】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.89  (d,  J=6.1Hz,  1H),  7.28  (m,  2H),  7.15  (m,  1H),  7.05  (m,  2H),  4.45  (m,  2H),  4.33  (m,  2H),  4.08  (m,  2H),  3.95  (m,  5H),  1.87  (m,  2H),  1.23  (m,  6H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.895,  24.04（ジアステレオマー）．
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．１４分（ラン３．５分）、質量＝５０７（Ｍ＋１）。
【０３０３】
それらのジアステレオマーを、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐａｋ  ＯＪカラムおよび７０：３０ヘプタン：イソプロパノール移動相を用いる分取キラルＨＰＬＣによって分離した。
【０３０４】
異性体Ｂ（５３ｂ）
キラル分取ＨＰＬＣによって、異性体Ｂ（カラムから溶出する第１異性体）を白色固体、７１ｍｇとして得た。
【０３０５】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.88  (s,  1H),  7.26  (m,  2H),  7.15  (m,  1H),  7.04  (m,  2H),  4.45  (t,  J=6.6Hz,  2H),  4.31  (t,  J=5.1Hz,  2H),  4.09  (m,  2H),  3.90  (m,  5H),  1.86  (m,  2H),  1.21  (m,  6H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.89.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１４分（ラン３．５分）、質量＝５０７（Ｍ＋１）。
【０３０６】
異性体Ａ（５３ａ）
キラル分取ＨＰＬＣによって、異性体Ａ（カラムから溶出する第２異性体）を白色固体、５１ｍｇとして得た。
【０３０７】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.91  (s,  1H),  7.28  (m,  2H),  7.16  (m,  1H),  7.06  (m,  2H),  4.44  (t,  J=6.7Hz,  2H),  4.33  (t,  J=5.0Hz,  2H),  4.07  (m,  2H),  3.94  (m,  5H),  1.86  (m,  2H),  1.21  (m,  6H),  1.06  (t,  J=7.4  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  24.04.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１４分（ラン３．５分）、質量＝５０７（Ｍ＋１）。
【０３０８】
実施例５４
【０３０９】
【化７１】
0005588356.tif 000082
化合物（５４）を、実施例５２と類似の様式で合成し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって黄褐色固体として単離した（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，１０％）。
【０３１０】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.89  (d,  J=5.9Hz,  1H),  7.27  (m,  2H),  7.15  (m,  1H),  7.05  (m,  2H),  4.90  (m,  1H),  4.43  (m,  2H),  4.31  (m,  2H),  3.95  (m,  5H),  1.87  (m,  2H),  1.22  (m,  9H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.96,  24.05（ジアステレオマー）．
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．２４分（ラン３．５分）、質量＝５２１（Ｍ＋１）。
【０３１１】
実施例５５
【０３１２】
【化７２】
0005588356.tif 000083
化合物（５５）を、実施例５２と類似の様式で合成し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって黄色固体として単離した（２５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，１４％）。
【０３１３】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  23.21,  23.71（ジアステレオマー）．
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．４０分（ラン３．５分）、質量＝５８３（Ｍ＋１）。
【０３１４】
実施例５６  
【０３１５】
【化７３】
0005588356.tif 000084
化合物（５６）を、実施例５２と類似の様式で合成し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって無色のガラス状固体として単離した（１１ｍｇ，０．０１８５ｍｍｏｌ，４％）。
【０３１６】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.88  (s=  1H),  7.33  (bm,  7H),  7.16  (m,  1H),  7.03  (m,  2H),  5.10  (m,  2H),  4.43  (t,  J=6.6Hz,  2H),  4.32  (m,  3H),  4.05  (m,  1H),  3.85  (m,  4H),  3.07  (m,  2H),  2.03  (m,  1H),  1.5  (m,  4H),  1.05  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  21.84,  22.72（ジアステレオマー）．
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．２３分（ラン３．５分）、質量＝５９５（Ｍ＋１）。
【０３１７】
実施例５７
【０３１８】
【化７４】
0005588356.tif 000085
化合物（５７）を、実施例５２と類似の様式で合成し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって無色のガラス状固体として単離した（１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，６％）。
【０３１９】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.89  (d,  J=9  Hz,  1H),  7.31  (m,  2H),  7.17  (m,  1H),  7.04  (m,  2H),  4.44  (m,  2H),  4.33  (m,  3H),  4.12  (m,  3H),  3.97  (m,  4H),  3.10  (m,  2H),  2.00  (m,  1H),  1.85  (m,  6H),  1.23  (m,  3H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  21.83,  22.79  （ジアステレオマー）．
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．００分（ラン３．５分）、質量＝５３３（Ｍ＋１）。
【０３２０】
実施例５２に記載されている方法と同じ方法によって、実施例５８を（８）から調製した。
【０３２１】
実施例５８
【０３２２】
【化７５】
0005588356.tif 000086
化合物（５８）を、実施例５２と類似の様式で合成し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって白色固体として単離した（６２ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ，５６％）。
【０３２３】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.89  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.29  (m,  2H),  7.15  (m,  1H),  7.05  (m,  2H),  4.55  (m,  1H),  4.33  (m,  2H),  4.08  (m,  2H),  3.96  (m,  5H),  1.58  (m,  2H),  1.37  (m,  2H),  1.23  (d,  J=7.1  Hz,  3H),  0.93  (m,  3H),  0.83  (m,  4H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.87,  24.004（ジアステレオマー）．
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．３０分（ラン３．５分）、質量＝５３３（Ｍ＋１）。
【０３２４】
実施例５９
【０３２５】
【化７６】
0005588356.tif 000087
［［２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］−ホスホン酸，ビス（１−メチルエチル）エステル（１４０ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ，１当量）を小フラスコに量り入れ、Ｎ２をパージした。Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（２９５μＬ，２．１１５ｍｍｏｌ，５当量）を加え、その反応物を撹拌しながら６０℃に温めた。いったん澄んだ溶液が形成したら、炭酸イソプロピルクロロメチル（３２４ｍｇ，２．１１５ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。その反応物をＮ２下、６０℃において３時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水とに分割した。水層を酢酸エチルで３回洗浄し、併せた有機層をブラインで１回洗浄し、高真空下に１時間置いて油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、所望の生成物（５９）を淡黄色油状物として得た（１２ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，５％）。
【０３２６】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  21.29.
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．３４分（ラン３．５分）、質量＝５６４（Ｍ＋１）。
【０３２７】
実施例５９に記載されている方法と同じ方法によって、実施例６０を（２）から調製した。
【０３２８】
実施例６０
【０３２９】
【化７７】
0005588356.tif 000088
実施例６０を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって無色の粘稠性油状物として単離した（１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，１０％）。
【０３３０】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,    J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  21.28.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．０７分（ラン３．５分）、質量＝５３６（Ｍ＋１）。
【０３３１】
実施例５９に記載されている方法と同じ方法によって、実施例３の化合物から実施例６１を調製した。
【０３３２】
実施例６１
【０３３３】
【化７８】
0005588356.tif 000089
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中の０〜１５％ＭｅＯＨ）によって、（６１）を無色の粘稠性油状物として単離した（１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，１０％）。
【０３３４】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=8.20  (s,  1H),  4.48  (t,  J=6.7  Hz,  2H),  4.36  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.91  (t,  J=4.9Hz,  2H),  3.70  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.07  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  21.28.
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．０７分（ラン３．５分）、質量＝５３６（Ｍ＋１）。
【０３３５】
実施例６２
【０３３６】
【化７９】
0005588356.tif 000090
トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．２５当量）を小フラスコに量り入れ、Ｎ２をパージし、次いで、２ｍＬのジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に溶解した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、４６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加え、次いで、Ｌ−プロリンエチルエステル塩酸塩（１６５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ，約１．１ｍｍｏｌ，約６ｅｑ）を加え、その反応混合物を１５分間撹拌した。［［２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］−ホスホン酸，ビス（１−メチルエチル）エステル（６１ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ，１当量）を小フラスコに量り入れ、Ｎ２をパージした。次いで、すぐにそれらの試薬の混合物を、［［２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］−ホスホン酸，ビス（１−メチルエチル）エステルが入ったフラスコに加え、その反応物をＮ２下、室温において２時間撹拌した。次いで、その反応物を油状物に濃縮し、メタノールに再溶解し、逆相ＨＰＬＣによってこの溶液から中間体を白色固体として単離した（３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，３６％）。Ｐ−クロロフェノール（１７ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，２当量）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，０．５当量）およびＰｙＢｒｏＰ（６２ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，２当量）のすべてを、その中間体が入ったフラスコに量り入れた。このフラスコにＮ２をパージし、次いで、１ｍＬのジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ，６ｅｑ）を加えた。その反応物を室温において一晩撹拌した。次いで、その反応物を油状物に濃縮し、メタノールに再溶解した。逆相ＨＰＬＣによってこの溶液から化合物６２を白色固体として単離した（８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，８％）。
【０３３７】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.89  (d,  J=9  Hz,  1H),  7.30  (m,  2H),  7.11  (m,  2H),    4.44  (m,  2H),  4.33  (m,  2H),  4.13  (m,  3H),  3.96  (m,  3H),  3.17  (m,  2H),  2.01  (m,  1H),  1.86  (m,  6H),  1.23  (m,  3H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H).    
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.33,  23.31  （ジアステレオマー）．
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．９８分（ラン６分）、質量＝５６８（Ｍ＋１）。
【０３３８】
実施例６３
【０３３９】
【化８０】
0005588356.tif 000091
ｐ−クロロフェノール（ｃｈｏｒｏｐｈｅｎｏｌ）の代わりにｐ−シアノフェノールを用いることを除いて、実施例６２に記載されている方法と同じ方法によって、化合物（６３）を調製した。逆相ＨＰＬＣによって化合物（６３）を白色固体として単離した（３１ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，１８％）。
【０３４０】
1H  NMR  (300MHz,  CD3OD)  δ=7.90  (d,  J=9  Hz,  1H),  7.70  (d,  J=9  Hz,  2H),
7.31  (m,  1H),  7.20  (m,  1H),  4.44  (m,  2H),  4.33  (m,  2H),  4.12  (m,  4H),  4.00  (m,  2H),  3.20  (m,  2H),  2.02  (m,  1H),  1.85  (m,  6H),  1.23  (m,  3H),  1.06  (t,  J=7.5  Hz,  3H).
31P  NMR  (75  MHz,  CD3OD)  δ  22.66,  23.72  （ジアステレオマー）．
ＬＣ／ＭＳ：ｒ．ｔ＝２．９８分（ラン６分）、質量＝５５８（Ｍ＋１）。
【０３４１】
実施例６４
細胞分裂抑制細胞培養アッセイ（ＧＩ５０）
このアッセイは、細胞関連タンパク質の比色検出による細胞数の定量化に基づく。このアッセイは、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）によって組織培養プレートに固定された細胞のタンパク質構成要素にスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）が結合する能力に依存する。ＳＲＢは、弱酸性の条件下において塩基性アミノ酸残基に結合し、塩基性条件下で解離する、２つのスルホ基を有する鮮やかなピンク色のアミノキサンテン色素である。ＳＲＢの結合が、化学量論的であるとき、染色された細胞から抽出される色素の量は、細胞質量に直接比例する。
【０３４２】
細胞株：すべての細胞株は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。Ｇｌｕｔａｍａｘを含む培養培地およびトリプシンは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入した。ドキソルビシン、クロファラビン、ＴＣＡおよびＳＲＢは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）製のものだった。ゲムシタビンは、Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｂｒｅａ，ＣＡ）から入手した。
【０３４３】
アッセイプロトコル：
１．表１に列挙されている培地中で細胞株を維持する。サブコンフルエントな細胞をトリプシン処理し、それらを計数し、そして表１に列挙されている細胞数に従って細胞濃度を調整する。
２．１５０μＬの培地中の細胞を９６ウェルプレートに分配する。そのプレートを３７℃の加湿ＣＯ２恒温器内で一晩インキュベートする。
３．各細胞株の１枚のプレートをＴＣＡで固定する。プレートを軽く振ることにより、プレートから培養培地を廃棄し、各ウェルに１００μｌの冷１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＴＣＡを加える。そのプレートを４度の冷蔵庫において１時間インキュベートする。プレートを軽く振ることによりプレートからＴＣＡを廃棄する。水道水が入った洗浄鉢内でプレートを４回すすぐ。そのプレートを室温で保存する。これらのプレートを０日目の細胞数とする。
４．９６ウェルプレートにおいて５倍段階希釈を作製することによって、様々な濃度の試験化合物を含む培地溶液のセットを調製する。１ウェルあたり５０μＬの希釈化合物を加える。無処理の細胞、ならびにドキソルビシン、クロファラビンおよびゲムシタビンで処理される細胞を含むコントロールを含める。
５．それらのプレートを３７℃において５日間インキュベートする。
６．それらのプレートをＴＣＡで固定する。プレートを軽く振ることにより、プレートから培養培地を廃棄し、各ウェルに１００μｌの冷１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＴＣＡを加える。プレートを４度の冷蔵庫において１時間インキュベートする。プレートを軽く振ることにより、プレートからＴＣＡを廃棄する。水道水が入った洗浄鉢内でプレートを４回すすぐ。
７．プレートを紙タオルの上に静かにうつぶせにして軽くたたくことにより、過剰の水を除去する。プレートを室温において風乾する。
８．０日目および５日目にＴＣＡで固定されたプレートの各ウェルに１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）酢酸中の１００μｌの０．０５７％ＳＲＢ溶液を加える。室温において３０分間放置する。
９．プレートを軽く振ることにより、ＳＲＢを廃棄する。プレートを１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）酢酸で４回すすぐ。
１０．３７度の恒温器においてプレートを保存することにより、より速い乾燥を促進する。
１１．プレートが完全に乾燥したら、各ウェルに２００μｌの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基溶液（ｐＨ１０．５）を加える。室温において３０分間放置することにより、ＳＲＢを可溶化する。
１２．マイクロプレートリーダーにおいて５００ｎｍにおけるＯＤを測定する。
１３．次の式：
コントロール細胞成長の％＝１００×（ＯＤサンプル−平均ＯＤ０日目）／（ＯＤネガティブコントロール−平均ＯＤ０日目）
を用いて細胞成長阻害のパーセンテージを計算する。
【０３４４】
ＧＩ５０を決定するために、化合物濃度と成長阻害のパーセントとの用量反応曲線をプロットする。ＧＩ５０値は、シグモイド用量反応方程式を用いて用量反応曲線を適合することによって得られ得る。
【０３４５】
【表１】
0005588356.tif 000092
以下の表は、本発明の化合物が癌細胞の成長を阻害することを示している。
【０３４６】
【表２−１】
0005588356.tif 000093
【０３４７】
【表２−２】
0005588356.tif 000094
細胞傷害性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０）：
このアッセイは、細胞内のＡＴＰレベルを測定することによる細胞数の定量化に基づく。Ｕｌｔｒａ−Ｇｌｏ組換えルシフェラーゼは、細胞内ＡＴＰの存在下において甲虫ルシフェリンを、オキシルシフェリン（ｏｘｙｌｕｃｉｆｅｒ）およびルミネセンス（細胞の数に比例する）に変換するものであり、これが記録される。
【０３４８】
材料：ＭＴ４細胞株は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。培養培地、ＨＥＰＥＳおよびウシ血清アルブミンは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入した。黒色３８４ウェルＮｕｎｃ細胞培養プレートは、ＶＷＲ製であり、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入した。
【０３４９】
ＣＣ５０を決定するためのアッセイプロトコル：
１．１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓおよび抗生物質が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中でＭＴ−４細胞を維持する。
２．培養培地中の３８４ウェルプレート（２０μｌ／ウェル）において５倍段階希釈を作製することによって、様々な濃度の試験阻害剤を含む溶液のセットを調製する。その３８４ウェルプレートに細胞を分配する（２０μｌ／ウェル中に２０００細胞）。コントロールとして無処理の細胞を含むサンプルを含める。
３．細胞を加湿恒温器内の３７℃、５％ＣＯ２において５日間インキュベートする。
４．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ基質をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ緩衝液と暗黒下で混合することによってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ溶液を調製する。その溶液の４０μＬを各ウェルに加える。
５．３分間インキュベートした後、化学発光を読み出す。
６．無処理コントロールに対してパーセンテージルミネセンスをプロットし、細胞成長の５０％阻害をもたらす薬物濃度としてのＣＣ５０値を推定する。ルミネセンスは細胞数に直接比例すると考える。
【０３５０】
化合物（１）〜（６０）をアッセイし、それらは、許容可能な毒性および腫瘍細胞に対する活性を有することが見出された。
【０３５１】
実施例６５
天然に存在する非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有するイヌにおける有効性について化合物（２１）を評価した。イヌのＮＨＬは、最初の誘導と薬物耐性再発のレスキューの両方に対する新規治療法の前臨床評価についての妥当なモデルであると証明されている（参考文献Ｖａｉｌ  ＤＭ，Ｔｈａｍｍ  ＤＨ．Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ  ａｓ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｔｅｉｓｈｅｒ  ＢＡ，ｅｄ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ．２ｎｄ  ｅｄ．Ｔｏｔｏｗａ（ＮＪ）：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ；２００４；２５９−２８６）。自然発症の癌を有するイヌにおける新規の治療アプローチの評価は、イヌ患者に対する潜在的な利益および治療指数の迅速な判定を提供する。その腫瘍は、免疫学的にインタクトな宿主において自然発症的に生じ、継代された細胞株よりも高い不均一性を有するので、イヌの悪性疾患における標準的な化学療法剤に対する応答がヒトにおける対応する腫瘍の応答に類似すること、および獲得された前臨床結果がヒトにおける活性をより予測し得ることは、驚くべきことではない（参考文献；Ｋｈａｎｎａ  Ｃ，Ｐａｏｌｏｎｉ  Ｍ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ｐｅｔ  ｄｏｇｓ  ｔｏ  ｈｕｍａｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２００８；８：７−１６．；Ｖａｉｌ  ＤＭ，Ｙｏｕｎｇ  ＫＭ．Ｃａｎｉｎｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｗｉｔｈｒｏｗ  ＳＪ，Ｖａｉｌ  ＤＭ，ｅｄｓ．Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．４ｔｈ  Ｅｄ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ（ＭＯ）：Ｓａｕｎｄｅｒｓ；２００７．ｐ．６９９−７３３）。イヌにおける非ホジキンリンパ腫は、ＲＥＡＬ／ＷＨＯまたはＮＣＩ−Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｓｃｈｅｍａによって定義されるように組織学的タイプに関して比較的均質の集団であり（すなわち、８５％が中悪性度から高悪性度のＢ細胞ＮＨＬである）、大部分がびまん性大細胞型リンパ腫である（参考文献Ｊａｃｏｂｓ  ＲＭ，Ｍｅｓｓｉｃｋ  ＪＢ，Ｖａｌｌｉ  ＶＥ．Ｔｕｍｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｍｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｍｅｕｔｅｎ  ＤＪ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃ  Ａｎｉｍａｌｓ．４ｔｈ  Ｅｄ．Ａｍｅｓ（ＩＡ）：Ｉｏｗａ  Ｓｔａｔｅ  Ｐｒｅｓｓ；２００２：１１９−１９８）。
【０３５２】
ペットのイヌにおける癌は、インタクトな免疫系の環境における長期間にわたる腫瘍の成長、個体間および腫瘍内の不均一性、再発性または抵抗性の疾患の発症、および関連性のある遠位部位への転移を特徴とする。このように、イヌの癌は、他の動物モデル系では不可能な様式で、ヒトの癌の問題の「本質」を捉えるものである。これらの癌の多くについて、組織学的な様相、腫瘍遺伝学、生物学的挙動および従来の治療に対する応答をはじめとした、ヒトの癌に対する強い類似性が見られる。イヌにおいて見られる癌の進行の短縮された経過は、時宜を得た新しい癌治療の判定を可能にする。
【０３５３】
複数のリンパ節が関与する非ホジキンリンパ腫を有するイヌに、無菌食塩水注射（注射用の０．９％塩化ナトリウム）（総容積２ｍｌ／ｋｇまたは１００ｍｌ）における３０分間のＩＶ注入によって２１日ごとに１回、０．３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で化合物（２１）を投与した。腫瘍の組織学的な評価によって診断を確かめた。Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、２０００）を用いて、腫瘍に対する処置の効果を測定した。カリパスを用いて最長の寸法を計測し、そして個別の腫瘍測定値およびそれらの合計の変化を評価することによって、これらの末梢性に到達可能なリンパ節における腫瘍のサイズおよび処置に対する応答を評価した。処置に対する応答は、最初の処置後の７日目から開始する腫瘍サイズの著しい縮小、および４２日目まで改善し続けながら継続することによって示される。すべての腫瘍の全合計である腫瘍サイズの縮小は、ベースラインの合計を基準として、部分寛解（ＰＲ）（標的病変のＬＤの合計の少なくとも３０％が縮小する場合）および完全寛解（ＣＲ）（リンパ節が正常限界内のサイズに回復する場合）と特徴づけられた；吸引されたバイオプシーの細胞学的検査によって確認を行うことにより、腫瘍細胞が存在しないことが確かめられた。
【０３５４】
非ホジキンリンパ腫を有するこのイヌにおける化合物（２１）での処置は、１回処置した後に部分寛解が得られ、処置を継続すると、腫瘍が完全に消失する完全寛解が得られた。
【０３５５】
【表３】
0005588356.tif 000095
省略形
ＡＴＣＣ      Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｅｃｔｉｏｎ
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｄｔ          トリプレットのダブレット
Ｅｔ          エチル
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
ＦＡＢ        高速原子衝撃
ｇｅｍ        ジェミナル
ＨＲ          高分解能
ｉ            イプソ
ＩＲ          赤外分光法
ｍ            マルチプレット
ｍ            メタ
Ｍｅ          メチル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｅＯＮａ    ナトリウムメトキシド
ＭＳ          質量分析
ｖ            波数
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ｏ            オルト
ｐ            パラ
Ｐｈ          フェニル
ＰＰｈ３      トリフェニルホスフィン
Ｐｙ          ピリジル
ｐｙｒｒ      ピロリル
ｑ            カルテット
ｒｅｌ．      相対的
ＲＴ          室温
ｓ            シングレット
ｓａｔ．      飽和
ｓｏｌ．      溶液
ｔ            トリプレット
ＴＢＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔｄ          ダブレットのトリプレット
ＴＤＡ−１    トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＰＰＴＳ    トリフェニルホスフィントリスルホン酸ナトリウム
Ｔｒ          トリチル、トリフェニルメチル
ｖｉｃ        ビシナル
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィ
ＦＢＳ        ウシ胎児血清
ＲＰＭＩ      Ｒｏｙａｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ＴＣＡ        トリクロロ酢酸
ＤＩＡＤ      アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｚａｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＮａＨＮＤＳ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＳＲＢ        スルホローダミンＢ