(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
競技者を含む運動選手の運動パフォーマンスを向上させるのに用いられるシステムであって、前記システムは、
前記運動選手の肢の周囲に巻回され、前記肢の血流を閉鎖させる圧力になるまで膨張可能に構成されたカフと、
前記カフに連結され、作動時に、血流を減少させるように前記肢の周囲で前記カフを収縮させるアクチュエータと、
前記アクチュエータを制御するコントローラとを備え、
前記コントローラは、競争競技の最大身体活動を実施する２４時間以内に、前記運動選手に対して遠隔虚血プレコンディショニング療法を実施するように前記アクチュエータを制御し、
前記コントローラは、一又は複数の順次行われる治療サイクルを含む遠隔虚血プレコンディショニング療法に従って動作するように前記アクチュエータを制御し、前記治療サイクルは、
前記アクチュエータによって、前記カフを前記肢の周囲で前記肢に流れる血流を塞ぐ圧力にまで収縮させるための期間であるカフ作動と、
前記アクチュエータによって、前記カフを前記肢の周囲で収縮された状態に維持して、前記肢に流れる血流を塞ぐための期間である虚血期間と、
前記アクチュエータによって、前記カフを解放して、前記肢に血流が流れるようにするための期間であるカフ解放と、
前記肢に血流が流れるように、前記カフが少なくとも部分的に弛緩状態に維持される期間である再灌流期間と
を備えるシステム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記遠隔虚血プレコンディショニング療法は、身体活動の２時間以内に実施されるシステム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記遠隔虚血プレコンディショニング療法は、身体活動の２０分以内に実施されるシステム。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
前記遠隔虚血プレコンディショニング療法は、１、２、３、４、又は５サイクルの閉鎖圧及び再灌流を含むシステム。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
前記遠隔虚血プレコンディショニング療法は、少なくとも４サイクルの閉鎖圧及び再灌流を含むシステム。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
前記遠隔虚血プレコンディショニング療法は、１分間〜２０分間の閉鎖圧の期間を有するサイクルを含むシステム。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
前記遠隔虚血プレコンディショニング療法は、１分間〜２０分間の再灌流の期間を有するサイクルを含むシステム。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
前記遠隔虚血プレコンディショニング療法は、５分間の閉鎖圧及び５分間の再灌流のサイクルを含むシステム。
【請求項９】
請求項４，５，６又は８に記載のシステムにおいて、
前記閉鎖圧は、収縮期血圧より少なくとも１５ｍｍＨｇ（１９９９．８Ｐａ）高い圧力であるシステム。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
前記遠隔虚血プレコンディショニング療法は、上肢で実施されるシステム。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のシステムにおいて、
前記遠隔虚血プレコンディショニング療法は、下肢で実施されるシステム。
【請求項１２】
請求項１１に記載のシステムにおいて、
前記カフは、アスレチック衣服内に設けられているシステム。
【請求項１３】
請求項１２に記載のシステムにおいて、
前記衣服は２つ以上のカフを備え、各カフは、前記肢の周囲を格納するように構成されているシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遠隔虚血プレコンディショニング療法のためのシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
健康な人及び病人の運動能力が制限されるのは、心臓及び循環器によって、エネルギーを産生し仕事を行う筋肉に対し、十分な酸素及び他の栄養を血液中に供給できないことによる。運動中、（低すぎる）血流又は（高すぎる）酸素及び栄養の必要性との揺れが現れると、筋肉の作業効率は低下し、組織中に酸が蓄積し、人は疲労して運動をやめてしまう。反復的な運動が、運動パフォーマンスを向上させる自然な方法として唯一知られている。反復的な運動によって、運動選手、健康な運動選手でない人、及び心血管系疾患のある人で運動パフォーマンスが改善することが立証されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、反復的な運動を行わずに身体的パフォーマンスを改善することが可能であるという、驚くべき予期せぬ発見に関する。特に、一過性虚血イベントを与えると、競技パフォーマンスなどの身体活動からなるパフォーマンスが向上することは、意外な発見であった。そのような計画的に誘発される一過性虚血イベントはこれまで、手術を受けることになっている（及び、それにより手術中の虚血を経験するであろう）被験者、或いは現在の状態又は既往歴（家族歴を含む）により虚血イベント（心臓発作など）を経験することが予想される被験者に使用されてきたため、これは少なくともある程度は驚くべきことである。これらの計画的な一過性虚血イベントの次に、ある期間、血液が組織へと再び流れるようにする（以下、再灌流という）。この２段階工程は、複数回繰り返すことができる。単一サイクル又は複数サイクルのいずれを使用するかにかかわらず、この療法を、以下、遠隔虚血プレコンディショニング又はＲＩＰＣという。
【０００４】
従って、本発明は、一態様では、被験者に、身体活動前に遠隔虚血プレコンディショニング療法を実施する工程を含む、身体的パフォーマンスを向上する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態では、身体活動は最大身体活動である。別の実施形態では、身体活動は亜最大身体活動である。
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、身体活動の２４時間以内に実施される。別の実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、身体活動の２時間以内に実施される。別の実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、身体活動の２０分以内に実施される。
【０００６】
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、１、２、３、４、又は５サイクルの超収縮期血圧及び再灌流を含む。
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、少なくとも４サイクルの超収縮期血圧及び再灌流を含む。
【０００７】
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、５サイクル以上の超収縮期血圧及び再灌流を含む。
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、約１分間〜２０分間の超収縮期血圧を有する１又は複数のサイクルを含む。
【０００８】
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、又は約５分間の超収縮期血圧を有する１又は複数のサイクルを含む。
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、約１分間〜２０分間の再灌流を有する１又は複数のサイクルを含む。
【０００９】
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、又は約５分間の再灌流を有する１又は複数のサイクルを含む。
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、５分間の超収縮期血圧及び５分間の再灌流の１又は複数のサイクルを含む。一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、４サイクルの５分間の超収縮期血圧及び５分間の再灌流を含む。
【００１０】
一実施形態では、超収縮期血圧は、収縮期血圧より少なくとも１５ｍｍＨｇ高い圧力である。一実施形態では、超収縮期血圧は、約２００ｍｍＨｇである。
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、上肢で実施される。一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニングは、下肢で実施される。一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、同時、重複、又は交互のいずれかであるにかかわらず、体の２つ以上の場所で実施される。
【００１１】
一実施形態では、被験者は、健康な被験者である。別の実施形態では、被験者は、心血管系疾患を有することができる。別の実施形態では、被験者は、最大身体活動の結果として乳酸産生の増加を経験しない。
【００１２】
一実施形態では、被験者は、ヒトである。他の実施形態では、被験者は、ヒト以外であり、ウマ又はイヌを含むがこれに限定されない。
一実施形態では、方法によって、身体活動が約１〜２０％、１〜１０％、又は１〜５％改善される。一実施形態では、方法によって、身体活動が約１．５％改善される。他の実施形態では、方法によって、身体活動が約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、又は約１．４％改善される。
【００１３】
別の態様では、本発明は、身体的パフォーマンスを向上させる方法であって、身体活動のパフォーマンスを向上させるため、身体活動前に、心血管系病態を有する被験者に対し、遠隔虚血プレコンディショニング療法を実施する工程を備える方法を提供する。一実施形態では、心血管系病態は、狭心症である。心血管系病態は、心不全とすることができる。
【００１４】
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、１、２、３、４又は５サイクルの超収縮期血圧及び再灌流を含む。
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、少なくとも４サイクルの超収縮期血圧及び再灌流を含む。
【００１５】
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、５サイクル以上の超収縮期血圧及び再灌流を含む。
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、約１分間〜２０分間の超収縮期血圧を有する１又は複数のサイクルを含む。
【００１６】
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、又は約５分間の超収縮期血圧の１又は複数のサイクルを含む。
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、約１分間〜２０分間の再灌流を有する１又は複数のサイクルを含む。
【００１７】
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、又は約５分間の再灌流を有する１又は複数のサイクルを含む。
一実施形態では、療法は、約５分間の虚血及び約５分間の再灌流の１又は複数のサイクルを含む。
【００１８】
一実施形態では、療法は、４サイクルの約５分間の虚血及び約５分間の再灌流を含む。
一実施形態では、遠隔虚血プレコンディショニング療法は、１日及び／又は複数日に、１回以上実施される。
【００１９】
一実施形態では、超収縮期血圧は、収縮期血圧より約１５ｍｍＨｇ高い圧力である。一実施形態では、超収縮期血圧は、約２００ｍｍＨｇである。
別の態様では、本発明は、被験者の遠隔位置の周囲を格納するように構成されたカフと、カフに連結され、作動時に、血流を減少させるように被験者の遠隔位置の周囲でカフを収縮させるアクチュエータと、１又は複数の順次行われる治療サイクルを含む治療プロトコルに従って動作するようにアクチュエータを制御するコントローラとを備え、各治療サイクルは、アクチュエータが遠隔位置を流れる血流を塞ぐように、被験者の遠隔位置の周囲のカフを収縮期血圧より高い圧力にまで収縮する期間であるカフ作動と、アクチュエータが遠隔位置を流れる血流を塞ぐように遠隔位置の周囲で収縮されたカフを収縮期血圧よりも高い設定値に維持する期間であって、約１分間〜２０分間の期間に亘り継続される虚血期間と、アクチュエータが遠隔位置を通じて血流を流すことができるようにカフを解放する期間であるカフ解放と、遠隔位置を通って血流を流すことができるようにカフを少なくとも部分的に弛緩状態に維持する期間であって、約１分間〜２０分間の期間に亘り継続される再灌流期間とを備え、使用時には耐水性ハウジング内に構成され、及び／又は全体又は一部（例えば、少なくともカフ要素）が衣服に取り付けられるシステムを提供する。
【００２０】
一実施形態では、システムは、衣服内（例えば、衣服の層の間）に構成される。一実施形態では、衣服は、アスレチックウェアである。一実施形態では、システムは、ストラップ、ハーネス又はベルトを含む。
【００２１】
一実施形態では、コントローラは、遠隔（又は無線）コントローラである。
別の態様では、本発明は、身体的パフォーマンスを向上させるのに使用される収縮式カフを含むデバイスであって、健康な被験者による最大身体活動前に、その被験者に対し、遠隔虚血プレコンディショニング療法を実施するためにデバイスを使用する工程を含むデバイスを提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、身体的パフォーマンスを向上するための収縮式カフを含むデバイスの使用であって、健康な被験者による最大身体活動前に、その被験者に対し、遠隔虚血プレコンディショニング療法を実施するためにデバイスを使用する工程を備えるデバイスの使用を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、身体活動の向上に使用するための収縮式カフを含むデバイスであって、身体活動前に、心血管系病態を有する被験者に対し、遠隔虚血プレコンディショニング療法を実施するためにデバイスを使用する工程を備えるデバイスを提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、身体活動を向上させるための収縮式カフを含むデバイスの使用であって、身体活動前に、心血管系病態を有する被験者に対し、遠隔虚血プレコンディショニング療法を実施するためにデバイスを使用する工程を備えるデバイスの使用を提供する。
【００２５】
デバイス及び遠隔虚血プレコンディショニング療法を実施する際のデバイスの使用は、被験者による身体活動のパフォーマンスを向上させる。
一実施形態では、デバイスは、手動式デバイスである。一実施形態では、デバイスは、自動式デバイスである。
【００２６】
一実施形態では、収縮式カフは、膨張式カフである。
一実施形態では、デバイスは、ストラップ、ハーネス又はベルトを含む。
一実施形態では、デバイスは、アクチュエータ及びコントローラを含む。一実施形態では、デバイスは、被験者の遠隔位置の周囲を格納するように構成されたカフと、カフに連結され、作動時に、血流を減少させるように被験者の遠隔位置の周囲でカフを収縮させるアクチュエータと、アクチュエータを制御するコントローラとを備える。一実施形態では、コントローラは、遠隔（又は無線）コントローラである。一実施形態では、コントローラは、１又は複数の順次行われる治療サイクルを含む治療プロトコルに従って動作するようにアクチュエータを制御し、各治療サイクルは、アクチュエータが遠隔位置を流れる血流を塞ぐように被験者の遠隔位置の周囲のカフを収縮期血圧より高い圧力にまで収縮する期間であるカフ作動と、アクチュエータが遠隔位置を流れる血流を塞ぐように遠隔位置の周囲で収縮されたカフを収縮期血圧よりも高い設定値に維持する虚血期間と、アクチュエータが遠隔位置を通じて血流を流すことができるようにカフを解放する期間であるカフ解放と、遠隔位置を通って血流を流すことができるようにカフが少なくとも部分的に弛緩状態に維持される再灌流期間とを備える。
【００２７】
一実施形態では、虚血期間は、約１分間〜２０分間の期間に亘り継続される。一実施形態では、再灌流期間は、約１分間〜２０分間の期間に亘り継続される。
一実施形態では、遠隔位置は、肢である。
【００２８】
別の態様では、本発明は、被験者の遠隔位置の周囲を格納するように構成されたカフを備え、アスレチック衣服である衣服を提供する。
一実施形態では、衣服は２つ以上のカフを備え、各カフは、被験者の遠隔位置の周囲を格納するように構成されている。
【００２９】
一実施形態では、衣服は、水着である。一実施形態では、衣服は、ランニングスーツである。
一実施形態では、カフは、衣服の内面上に配置されている。一実施形態では、カフは、衣服を構成する層と層との間に配置されている。
【００３０】
一実施形態では、遠隔位置は、肢である。一実施形態では、肢は、上肢である。一実施形態では、肢は、下肢である。
一実施形態では、衣服は、更に、カフに連結されかつ作動時に被験者の遠隔位置の周囲でカフを収縮させるアクチュエータを備える。
【００３１】
一実施形態では、衣服は、更に、アクチュエータを制御するコントローラを備える。一実施形態では、コントローラは、１又は複数の順次行われる治療サイクルを含む治療プロトコルに従って動作するようにアクチュエータを制御し、各治療サイクルは、アクチュエータが遠隔位置を流れる血流を塞ぐように被験者の遠隔位置の周囲のカフを収縮期血圧よりも高い圧力にまで収縮する期間であるカフ作動と、アクチュエータが遠隔位置を流れる血流を塞ぐように遠隔位置の周囲で収縮されたカフを収縮期血圧よりも高い設定値に維持する期間であって、約１分間〜２０分間の期間に亘り継続される虚血期間と、アクチュエータが遠隔位置を通じて血流を流すことができるようにカフを解放する期間であるカフ解放と、遠隔位置を通って血流を流すことができるようにカフが少なくとも部分的に弛緩状態に維持される期間であって、約１分間〜２０分間の期間に亘り継続される再灌流期間とを備える。
【００３２】
本発明のこれら及び他の態様及び実施形態は、本明細書で以下に詳細に説明する。
添付の図面は、正確な縮尺で描かれていない。図中、様々な図に示された同一又はほぼ同一の構成要素は、それぞれ類似した番号で表される。明確性のために、すべての図面ですべての構成要素に番号が付されているわけではない。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】被験者の肢の周りで収縮するように構成された空気圧膨張式カフを含む、遠隔虚血プレコンディショニング・システムの１つの実施形態の概略図。
【図２】ＲＩＰＣシステムの操作スキームの１つの実施形態の構成図。
【図３】被験者の肢の周りで収縮するように構成されたカフの代替実施形態を示す図。
【図４】亜最大運動試験のフローチャート。
【図５】最大運動試験のフローチャート。
【図６】対照群及び試験群で、最大努力での１００メートル水泳時間を示すヒストグラム。
【図７】亜最大運動試験のフローチャート。
【図８】最大運動試験のフローチャート。
【図９】ＲＩＰＣの最大水泳時間への効果を示すグラフ。値は秒単位で示す。黒線はそれぞれ別の水泳選手を表す。すべての群はＮ＝１８である。
【図１０】マウスの心臓の梗塞サイズへのＲＩＰＣの効果を示す棒グラフ。梗塞サイズは、虚血域の割合として表す。黒い棒は対照群被験者（ｎ＝４）からの透析液を用いたマウスの灌流を表し、グレーの棒は水泳選手（ｎ＝９）からの透析液を用いたマウスの灌流を表す。値は平均値±標準誤差で報告する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下、本発明の様々な実施形態を例として添付の図面を参照しつつ説明する。
本明細書で説明する発明は、反復的な運動を行うことなく運動パフォーマンスを向上させる。これは、組織内の不十分な血流及び酸素レベルの低下に対する耐性を増加させる自然のメカニズムを誘発することによって生じる。このような自然のメカニズムを誘発するための刺激は、運動パフォーマンスの向上した状態を生じさせる、肢への血流の連続的な短期間の停止によって行われる。この工程は、遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）として知られている。ＲＩＰＣは、臓器又は組織への血流停止の反復的な短いエピソードを行う安全な工程である。特定の理論又はメカニズムによって制限されないが、ＲＩＰＣによって全身の組織を循環する血液中の保護因子が解放され、保護されていない状態では組織死につながる可能性がある血流の長期間の停止に対する耐性が高まると考えられている。例えば、組織死に対する耐性（例えば、心臓発作中、心筋への血流が回復した後）は、腕の血流の反復的な短期間の停止によって誘発することができる。
【００３５】
運動パフォーマンスの向上は、上記で述べたような有害な虚血イベントによる組織損傷を防ぐこととは基本的に異なる工程である。これまで、ＲＩＰＣは、組織への血流が完全に遮断された状態（例えば、心臓発作又は脳卒中の際に生じる事象）に効果的であるということしか示されていない。本発明は、これを全く異なる状況で使用することを意図している。運動パフォーマンスの向上に関して、運動中の筋肉への血流の停止はなく、その代わり血流は維持され、又は増加する。更に、誘発メカニズムの類似性にかかわらず、最終効果は大きく異なる。これは、細胞損傷又は細胞死に対する保護ではなく、健康な被験者、ならびに心血管系疾患患者を含む他の被験者での運動に耐える能力の改善によって、急速に現れている。
【００３６】
従って、本発明は、一時的な虚血及び再灌流イベントの計画的な誘発によって、反復的な運動を行わずに身体的パフォーマンスの改善が可能である、という驚くべき予期せぬ発見に関する。特に、そのような療法の被験者である運動選手の競争パフォーマンスが改善するということも、予期せぬ発見であった。遠隔虚血プレコンディショニングはこれまで、手術を受けることになっている（及び、それにより手術中の虚血を経験するであろう）被験者、又は現在の状態又は既往歴（家族歴を含む）により虚血イベントを経験することが予想される被験者に使用されてきたため、これは少なくともある程度は驚くべきことである。このように、ＲＩＰＣは、従来、虚血イベントの治療又は予防、あるいは発生し得る虚血イベントの影響の抑制に使用されてきた。血流が停止するのではなく、増加する又は一定である状況において、ＲＩＰＣが有益であるということは、本発明より前には理解されていなかった。
【００３７】
一方、本発明は、被験者の身体的パフォーマンスを向上するためのＲＩＰＣの使用に関する。幾つかの実施形態では、被験者は健常である。本発明によれば、被験者は治療中ではなく、有害事象を予防するものでもなく、有害事象が生じる可能性を低減するものでもない。むしろ、本発明は、身体活動又はパフォーマンスのレベルを改善又は向上したいと希望する被験者を対象とする。通常は、虚血及び再灌流イベントを生じさせる手術は、このような被験者には行われない（即ち、そのような被験者に予定される待機手術はない）。概して、これらの被験者は、虚血及び再灌流を伴う又は引き起こす手術、あるいは幾つかの場合においてはそのようなイベントの合併をもたらす組織損傷が予定されないという範囲において、健康な被験者ということができる。従って、本発明は様々な態様において、有害な虚血イベント（即ち、ＲＩＰＣ中に誘発される一過性虚血以外の虚血イベント）が発生しない場合においても有益である。
【００３８】
幾つかの場合において、本発明は、より詳細には、競技者を含む運動選手を対象とする。そのような被験者は、禁止されている能力増強剤を使用せずに、パフォーマンス時間及び／又は他の判断評価項目を上げるために非常に大きなプレッシャーに晒されている。本発明のＲＩＰＣ療法は、禁止薬物を投与することがなく、かつ、より重要な点は、体内で自然に機能する固有の工程を単に利用するだけであるということから、上記の必要性を満たしている。
【００３９】
しかしながら、本発明は、運動選手である被験者のみに限られず、身体活動を行うすべての被験者及びパフォーマンスの改善を望むすべての被験者に適用することができる。従って、被験者は運動能力が平均的、及び場合によっては平均より低くても、本明細書で述べる方法に適している。幾つかの実施形態では、被験者は、心機能の低下、心不全、又は運動パフォーマンスを制限することのある他の循環障害を有していてもよい。
【００４０】
そのような被験者は、好ましくはヒトであるが、ヒト以外の被検体も想定されている。そのようなヒト以外の被検体は、ウマ及びイヌなど、激しい競争（例えばレース）で使用される動物を含むが、同じくこれに限られない。
【００４１】
従って、一態様では、本発明は、健康な被験者に、最大身体活動の前に遠隔虚血プレコンディショニング療法を実施する工程を含む、身体的パフォーマンスを向上する方法を提供する。
【００４２】
本明細書で使用される遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）療法は、一過性虚血イベントに次いで再灌流イベントを誘発する、少なくとも１つのサイクルである。通常は、これらの療法は、被験者の肢又は周辺組織（即ち、被験者の「遠隔位置」）の血流を制限し、次いで血流制限を解除して肢又は組織に血液を再灌流させることによって実施される。療法は、単一サイクル、又は、２、３、４、５又はそれ以上のサイクルを含む複数のサイクルを含むことができる。実施例では、４サイクルの虚血及び再灌流を使用するパフォーマンス向上を示す。
【００４３】
血流制限は、通常は、肢又は組織を収縮期血圧を超える圧力（即ち、超収縮期血圧）で圧迫することにより行う。これは、収縮期血圧を約５ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ、又はそれ以上超える（又は収縮期血圧より高い）。収縮期血圧は被験者ごとに異なるので、虚血を誘発するために必要な絶対圧力は、被験者ごとに異なる。血流制限は任意の方法を使用して達成することができ、本発明はこれについて限定されない。通常は、標準血圧カフを使用して達成することができるが、止血帯も適切である。以下では、ＲＩＰＣを実施するための自動デバイスの他の実施例を説明する。
【００４４】
誘発される虚血イベントは一過性である。即ち、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、約５分間、又はそれ以上とすることができる。同様に、再灌流イベントは、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、約５分間、又はそれ以上とすることができる。実施例では、５分間の虚血に次いで５分間の再灌流を４サイクル実施した場合の身体的パフォーマンスへの効果を示す。
【００４５】
これは肢、上肢又は下肢を使用して実施することができるが、幾つかの場合においては上肢が好ましい。方法は、他の遠隔位置でも実施することができ、例えば、足、手、手指、足指、又はそれらの１又は複数の組み合わせなどであるが、これに限定されない。
【００４６】
幾つかの実施形態では、ＲＩＰＣ療法は身体活動の前に実施され、通常は身体活動中には実施しない。これは身体活動の４８時間前、２４時間前、１２時間前、６時間前、４時間前、２時間前、１時間前、３０分前、２０分前、１０分前、５分前、又は直前に実施することができる。療法は、１日に、又は１日ごとに（毎日）、又は数日間、数週間、又は数ヶ月の期間中の指定された日に、１回又は複数回、それぞれ実施することができる。２つ以上の療法を実施する場合、療法はタイミング、サイクル数、超収縮期血圧等に関して同じでなければならないという要件はない。例として、虚血イベント及び再灌流イベントのいずれか又は両方の時間の長さは、サイクルごとに異なるようにすることができる。
【００４７】
幾つかの場合において、最大身体活動前にＲＩＰＣを受ける被験者は、最大身体活動の結果として乳酸の生成に変化（例えば、増加）を示さず、又は経験しない。
急性の効果に加えて、本発明の方法は、筋肉活動及びパフォーマンスを増加させるための長期間トレーニング療法として使用することもできる。同様に、デバイス及びシステムは、筋肉活動及びパフォーマンスを増加させるためのトレーニング補助として使用することもできる。
【００４８】
本発明の幾つかの態様では、方法は、最大身体活動のパフォーマンスを改善する。本明細書で使用される、最大身体活動という用語は、被験者が自分の最大限の運動強度で行う活動を意味する。運動強度レベルは、当業者には既知の多くの方法で測定することができ、心拍数範囲、「会話テスト」、及び主観的運動強度（ＲＰＥ）のボルグスケールなどを含むが、これに限定されない。最大運動強度を生じる活動の程度は、年齢及び身体状態に基づく被験者の集団ごとに異なる。しかしながら、当業者には、中程度、強い、又は最大の運動強度に対応する活動レベルを被験者ごとに判断する方法がある。
【００４９】
以下は、所定の個人の実施した活動レベルを、心拍数を使用して判断する方法である。一般的には、推定最大心拍数である２２０から、その個人の年齢を減算する。算出された数字に、実施される活動のレベルに基づいて、ある割合を掛ける。中程度の強度の活動は、「年齢調整した」最大心拍数の約５０〜７０％に対応する。強い強度の活動は、「年齢調整した」最大心拍数の７０〜８５％に対応する。最大活動は、年齢調整した最大心拍数の８５％超に対応する。
【００５０】
ボルグのＲＰＥを使用する場合、１９又は２０のスコアが最大運動強度に対応し、１５〜１８のスコアが強い運動強度、及び１２〜１４のスコアが中程度の運動強度に対応する。
【００５１】
特に心血管系疾患を有する被験者を含む、更に他の実施形態では、運動は限定することができる。これら及び他の同様の状況では、ＮＹＨＡ（ニューヨーク心臓協会）の運動強度レベルのグレード２〜４が想定されている。
【００５２】
中程度の強度の活動の例には、足早な歩行（１時間あたり約４．８２キロメートル（３マイル）以上の速度）、ウォーターエアロビクス、１時間あたり約１６．０９キロメートル（１０マイル）より遅い速度でのサイクリング、社交ダンス、テニス（ダブルス）、及び一般的な庭仕事を含むが、これに限定されない。
【００５３】
強い強度の活動の例には、競歩、ジョギング又はランニング（例えば、マラソンランニング又はレース）、数往復の水泳、テニス（シングルス）、エアロビクスダンス、１時間あたり約１６．０９キロメートル（１０マイル）以上の速度でのサイクリング、バイアスロン、トライアスロン、又は他の単一又は複数の競技活動（例えば、鉄人レース競技）、縄跳び、きつい庭仕事（例えば、穴掘り又は鍬での作業を続けること）、上り坂又は重いバックパックを背負ってのハイキング等を含むが、これに限定されない。
【００５４】
本発明によって利益を受ける活動の期間は、短時間（例えば、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間又はそれ以上を含む、６０分未満）とすることができ、又は長時間（例えば、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間又はそれ以上を含む、１時間超）とすることもできる。
【００５５】
本発明の方法によって利益を受けることができる身体活動には、海上救助活動（例えば、海難救助）、救急隊活動に関連する活動（例えば、燃えている建物からの救出）、接近戦の軍事任務に関連する活動等、救助活動に関連する活動を含む。
【００５６】
最大強度の活動は、通常は、個々の被験者が最大限の能力で実施する（即ち、「全力で」試みる）場合、本明細書に記載された、いずれかの強い強度の活動とすることができる。
【００５７】
特定の活動が、中程度、強い、又は最大の運動強度を必要とするかどうかは、個人及び個人の身体能力及び状態によって異なるため、本発明は、上記の活動のいずれかで行われるパフォーマンスを改善するための方法を提供する。
【００５８】
また、本発明は、ＲＩＰＣを使用して、亜最大活動のパフォーマンスを改善することを理解すべきである。実施例では、競泳者が最大運動強度の活動を行うとき、ＲＩＰＣが、最も高い観察可能な効果を有することを示す。これらの被験者は高い訓練を受けており、とりわけ最も身体的に健康である。本発明は、亜最大活動レベル（上記で述べた中程度及び強い運動強度の活動に近い）を含む、多様な被験者、及び多様な活動でのパフォーマンスを向上させる。実施例の競泳者ほど身体的に健康ではない被験者も、亜最大活動を実施するときＲＩＰＣによる利益を受けることが見込まれる。
【００５９】
パフォーマンスの向上を測定するための方法は、実施される特定の活動によって様々に異なる。例えば、活動が水泳である場合、向上は所定距離（例えば、５０メートル、１００メートル、又はそれ以上）を泳ぐ時間によって測定することができる。この測定を実施例に示すが、ＲＩＰＣを受けた泳者とシャム条件の泳者では、１００メートルのラップタイムに有意な差が観察された。活動がランニングである場合、向上は、所定距離（例えば、５０メートル、１００メートル、２００メートル、約１．６キロメートル（１マイル）、マラソン等）を走る時間によって測定することができる。同様に、活動がサイクリング、スピードスケート等である場合、向上は、所定距離を移動する時間によって測定することができる。これらの実施例では、向上は、当該活動を実施するのにかかった時間の減少として現れている。他の適切な評価項目及びデータは、当業者には明らかであろう。
【００６０】
本明細書で提供された方法を使用して達成することができるパフォーマンスの向上度は、個人によって様々に異なる。パフォーマンスの向上度は、通常は、シャム条件及びＲＩＰＣ後に達成された評価項目及びデータの差異を使用して測定される。そのような差異とシャム条件下のデータとの商が、達成された改善を表している。
【００６１】
幾つかの場合において、向上度は、０．５％〜１％のオーダーとすることができるが、これは依然として統計的に有意であり、更に重要なことには、競争力的又は生理学的に重要である。１％の向上の例は、ＲＩＰＣを受けずに実施すると平均１００秒かかる活動が１秒短縮されることである。更に他の例では、向上度は、最大１．５％、最大２％、最大２．５％、最大３％、最大３．５％、最大４％、最大４．５％、最大５％、最大１０％、最大２０％、最大３０％、最大４０％、最大５０％、又はそれ以上とすることができる。
【００６２】
我々は、この方法が高い訓練を受けた泳者の運動能力を改善することを立証する試験を行った。無作為化、盲検、クロスオーバー試験で、多数の成人に、上腕の血圧カフを５分間膨張させて血流を閉鎖するのに十分な圧力で加圧し、次いでカフ収縮後に腕の血流を５分間回復させることにより、ＲＩＰＣを行った。この工程を更に３回連続して繰り返し、合計４回の閉鎖を行った。対照群として、同じ被験者に別の時点で同じ工程を行ったが、血圧カフは、腕の血流を制限しない１０ｍｍＨｇまでしか膨張させなかった。泳者はカフの圧力の重要性には気付いておらず、観察者は泳者がＲＩＰＣ又は対照手順のどちらを受けたのか知らされず、ＲＩＰＣ及び対照手順の順序は無作為に割り当てた（５０％には最初にＲＩＰＣを行い、次いで対照手順に入れ替え、５０％には最初に対照手順を行い、次いでＲＩＰＣに入れ替えた）。従って、泳者は、競技を想定した環境で、最大努力で１００メートル水泳を連続２回行い、水泳時間を統計的に比較した。ＲＩＰＣでは水泳時間は平均約０．７秒短縮した。これは、競争力的及び生理学的利点をもたらす、統計的に有意な改善を示している。
【００６３】
本発明は、スポーツ及び活動中の健康な人、及び血流又は筋力が制限されることのある、心臓、循環器系又は他の内科的疾患（例えば、心不全、狭心症、周辺血管疾患、肺疾患の患者）によって制限された患者において、運動によって誘発される疲労に対する耐性を改善する、非自明の方法である。
【００６４】
ＲＩＰＣは、手動又は自動であるかにかかわらず、一過性虚血及び再灌流を誘発することができるのであれば、どのようなデバイスを使用して実施することもできる。
最も簡潔な形態の１つでは、方法は、血圧計（即ち、一般に被験者の血圧を測定するために使用される機器）を使用して実行することができる。被験者の肢（例えば、腕又は脚）の周りに血圧計のカフを巻き、肢の血流を閉鎖させるのに十分な圧力（即ち、被験者の収縮期血圧より高い圧力）になるまで膨張させる。カフは所定の期間（以下、虚血期間という）、肢の血流を止めるように膨張状態に維持する。虚血期間後、カフから圧力を解放し、ある一定期間（以下、再灌流期間という）、肢の血液を再灌流させる。次いで、カフを再び膨張させ、この手順を数回速やかに繰り返す。
【００６５】
方法は、手動式の止血帯を使用して、同様に実行することもできる。国際公開第８３／００９９５号パンフレット及び米国特許出願第２００６００５８７１７号で開示されているようなデバイスを使用することもできる。
【００６６】
別のシステムは、米国特許出願第２００８０１３９９４９号で開示されているようなデバイスを使用することもできる。本システムの利点は、医師から独立して使用することができ、必要なＲＩＰＣ療法を自動的に誘発することである。このシステムは一部が図１に例示されており、カフ１０、アクチュエータ１２、コントローラ１４及びユーザ・インターフェース１６を示す。カフは、被験者の腕又は脚など、被験者の肢１５の周りに巻くように構成されている。アクチュエータが起動すると、カフを肢の周りで収縮させ、肢を通る血流を閉鎖させる。コントローラは、サイクルを１回又は複数回実施する工程を含むプロトコルを実行する。サイクル自体には、カフを作動させて血流を抑止する工程、カフを虚血期間に亘り作動状態に維持する工程、カフを解放する工程、及びカフを弛緩状態に維持して再灌流させる工程を含む。
【００６７】
図２は、ＲＩＰＣを実施するために使用することができるスキームを表す構成図を示す。スキームは、最初にカフを被験者の肢の周りに巻く。次いで、システムを起動し、コントローラを介してプロトコルを開始する。一実施形態では、医療専門家によってシステムを起動する。別の実施形態では、被験者によってシステムを起動することもできる。カフが収縮して、収縮期血圧より高い初期圧力を被験者の肢に加圧する。本明細書で説明される初期圧力は、システムのデフォルト値とすることができ、又は、特定のプロトコルにプログラムすることもできる。次いで、カフを収縮して、被験者の収縮期血圧を識別する。これは、被験者にコロトコフ音又は振動が現れることをモニタリングすることによって行うことができる。その代わりに、又はそれに加えて、遠位側遠隔センサー（例えば、血流又は血流の持続の有無を感知する、指先に装着したデバイス）を使用することもできる。収縮期血圧が認識されると、システムは、プロトコルの第１サイクルを開始する。幾つかの実施形態では、収縮期血圧は、プロトコルの初期部分として認識することができる。本明細書で使用されるプロトコル及び療法という用語は、相互に置き換え可能に使用することができる。
【００６８】
カフが収縮して、被験者の収縮期血圧よりプロトコルで定義された量だけ高い目標圧力を被験者の肢に加圧すると、サイクルが開始される。これにより、被験者の肢を通る血流を閉鎖する。被験者の肢に対する外圧は、プロトコルで定義された虚血期間に亘り維持される。システムは、虚血期間中、システムの電源障害、システムの出力スパイク、及び急速解放機構の手動での起動などを含むことができる圧力解放基準について、被験者をモニタする。システムはまた、虚血期間中、被験者の肢を通る再灌流の兆候について被験者をモニタし、それに従って、そのような再灌流を防ぐように、カフによって加圧される外圧を増加する。再灌流の兆候は、コロトコフ音又は振動の現れを含むことができる。虚血期間が経過した後、カフは被験者の肢の周りから圧力を解放して、再灌流をさせる。再灌流は、サイクルで定義された再灌流期間に亘り行うことができる。
【００６９】
初期サイクルは、通常は再灌流期間の後に終了する。このとき、カフが被験者の肢の周りで収縮して、肢を通る血流を別の虚血期間に亘り閉鎖すると、次のサイクルを開始することもできる。
【００７０】
図１に示すカフは、被験者の肢の周りに巻かれ、作動時に肢の周りで収縮するように構成されている。一実施形態では、被験者の上腕、ふくらはぎ、又は大腿の周りにスリーブを巻き付け、定位置にぴったりと固定する。カフの一部分には、スリーブを被験者の肢の周りで定位置に固定するために使用することができるフック及びループタイプの材料を含むことができる。アクチュエータは、被験者の肢を通る血流を閉鎖する点まで肢を締め付けるように、カフを膨張させる。
【００７１】
図示されたカフは、カフを被験者の肢の周りで拡張及び収縮させるように空気などの流体を入れる膨張式ブラダー（図示せず）を含む。ブラダーは、軟質プラスチック又はゴムなど、空気不透過性材料から作製される。ブラダーの一端には、膨張中、ブラダーに空気を入れることができ、又は収縮中、ブラダーから空気が出されるように、連結ポート１８が設けられている。ポートは、空気ホースなどによって、アクチュエータとの接続を容易にする係合機能を含むことができる。これらの機能には、糸、クリップ等を含むことができる。図に示す実施形態では、カフ内に置かれた単一のブラダーを含むが、他の実施形態も可能である。例として、幾つかの実施形態では布スリーブ自体を空気不透過性とすることもでき、別個のブラダーが不要になっている。他の実施形態では、複数の別個の膨張式ブラダーを共通のスリーブに組み込むことができ、本発明の態様ではこれについて限定されない。あるいは、カフはブラダーレスとすることができる。ブラダーレスのカフは当技術分野では既知である。例えば、米国特許第６０３６７１８号を参照のこと。
【００７２】
本発明のデバイス及びシステムは、１又は複数のカフ、１又は複数のアクチュエータ、及び／又は１又は複数のコントローラを含むことができる。例として、デバイス又はシステムは、２つ以上カフ、１又は複数のアクチュエータ（例えば、すべてのカフに１つのアクチュエータ、又はカフごとに１つのアクチュエータ）、及びすべてのカフ及びアクチュエータを制御する単一のコントローラを含むことができる。２つ以上のカフを含むデバイス又はシステムでは、カフは、上肢、下肢、上肢及び下肢、及び／又は手、足、手指及び／又は足指など他の遠隔位置での使用に適したものであってもよい。
【００７３】
ＲＩＰＣを受ける被験者の一般的なサイズは、特に方法を適用することができる人々の範囲を考えると、非常に多様とすることができる。この多様性を考えると、幾つかの実施形態のカフは、予測される多様な被験者の肢の周囲長に対応するように広い範囲で調整可能とすることが望ましい。幾つかの実施形態によると、カフは約９１．４４センチメートル（３フィート）を超える長さの膨張可能な布スリーブを含み、約９１．４４センチメートル（３フィート）までの周囲長に対応するようになっている。カフの実施形態には、新生児を含む、より小さい被験者の上腕又は脚に対応するように、約５．０８センチメートル（２インチ）、約２．５４センチメートル（１インチ）、又はそれより小さい幅のものを含むことができる。しかし、他の実施形態では、更に小さいサイズの肢に巻くように構成することができ、本発明の態様は、これに限定されない。
【００７４】
様々なデバイスをアクチュエータとして使用して、被験者の肢の周りでカフを締め付け、又はカフを解放することができる。図１の実施形態に示すように、アクチュエータは、加圧された空気を空気ホースを介して膨張式カフに供給する空気圧ポンプを含む。アクチュエータはまた、起動されると、カフが被験者の肢の周りで緩むように、膨張式カフと外部環境との間の通路を開き、加圧された空気をカフから逃がす放出弁２０も含むことができる。
【００７５】
空気ポンプは、圧縮された空気を供給可能な任意のデバイスを含むことができる。幾つかの実施形態によると、空気ポンプはピストン圧縮機を含むが、遠心ポンプ、スクロール圧縮機など他のポンプを使用することもできる。幾つかの実施形態によると、ポンプは１分あたり２．８３〜５６６．３３リットル（０．１〜２０立方フィート）の流速、及び５０ｐｓｉ以下の上部圧力で空気流を供給するように構成することができる。しかし、他の流速及び／又は圧力も可能であり、本発明の態様はこれに限定されない。
【００７６】
上記のように、アクチュエータは、被験者の肢の周りからカフを解放する解放機構を含むこともできる。図示された実施形態では、解放機構は、コントローラ・ハウジング内に配置された放出弁２０を含む。図に示すように、放出弁は、カフから空気を速やかに逃がし、続いて被験者からカフを速やかに解放するように、全閉位置と全開位置との間で速やかに動く、ソレノイドとすることができる。幾つかの実施形態によると、同じ放出弁又は別の放出弁を徐々に開くように作動して、被験者の血圧を測定するときに必要なように、カフの圧力を調整し、又は圧力の解放をより制御可能にすることもできる。
【００７７】
システムの実施形態には、被験者の肢からカフを速やかに解放することができる安全機能を含んでもよい。更に、これらの実施形態の幾つかは、被験者が不快を感じたときなど、被験者が簡単に起動可能なものである。一実施形態では、安全解放機能２２は、カフ上又はカフ付近に配置される大きなボタンを含む。これに関して、安全解放機能は被験者の手の届く範囲に置くことができる。他の実施形態では、安全解放機能は、被験者が空いている手で保持可能なものなど、別個のアクチュエータを含むことができる。安全解放機能を起動することにより、空気圧カフの放出弁を開くことができ、それによりカフから空気を速やかに放出することができる。
【００７８】
システムはまた、継続的に動作するカフ解放機構を含むこともできる。例として、カフから加圧された空気を継続的に徐々に供給するように、持続放出弁を空気圧カフに組み込むことができる。継続的持続放出機構によって、電源障害、あるいは冗長安全機能の適切な動作を妨げることがある他のイベントが生じた場合であっても、被験者の肢から安全に解放することができる。継続的持続放出機構は空気圧カフに限られないため、空気圧膨張式カフを使用しない実施形態に、同様のタイプの機構を組み込むこともできる。
【００７９】
システムの実施形態には、プロトコルから情報を受け取るコントローラ及び、ＲＩＰＣを実施するようにアクチュエータを制御する、システム内の他のセンサーを含む。コントローラとプロトコルの組み合わせは、任意の多数の方法で実現することができる。例えば、１つの実施形態では、コントローラとプロトコルの組み合わせは、ハードウェア、ソフトウェア、又はそれらの組み合わせを使用して、実現することができる。ソフトウェアで実現する場合、ソフトウェアコードは、単一のコンピュータに置かれるか、複数のコンピュータに分散されるかにかかわらず、適切なプロセッサ又はプロセッサ群で実行することができる。本明細書に記載された機能を実施する任意の構成要素又は構成要素群は、全体的に、本明細書に記載された機能を制御する１又は複数のコントローラとみなすことができる。１又は複数のコントローラは、多数の方法で実現することができる。例えば、専用のハードウェア、又は上記の機能を実施するマイクロコードもしくはソフトウェアを使用してプログラムされた汎用ハードウェア（例えば、１又は複数のプロセッサ）で実現することもできる。１又は複数のコントローラは、１又は複数のホストコンピュータ又は１又は複数の記憶装置に備えることができ、あるいは、１又は複数のコントローラに接続された１又は複数の記憶デバイスを含むことができる他のタイプのコンピュータに備えることもできる。一実施形態では、コントローラは、無線、電気ケーブル又は光ケーブルを介して遠隔位置と通信する通信リンクを含む。
【００８０】
この点において、本発明の実施形態の１つの実現形態は、コントローラによって実行されると、上記の本発明の実施形態の機能を実施する、コンピュータ・プログラム（即ち、複数の命令）の形のプロトコルで符号化された少なくとも１つのコンピュータ読み取り可能な媒体（例えば、コンピュータ・メモリ、フロッピー（登録商標）ディスク、コンパクトディスク、テープ等）を含む。コンピュータ読み取り可能な媒体は、記憶したプロトコルをコンピュータ・システム・リソースに読み込ませて上記の本発明の態様を実現できるように、可搬型とすることができる。更に、実行されると本明細書で説明された機能を実施するプロトコル又はコントローラとは、ホストコンピュータ上で動作するアプリケーション・プログラムに限られない。むしろ、プロトコルという用語は、本明細書では、本発明の上記の態様を実行するためのプロセッサをプログラムするために使用することができるコンピュータ・コード（例えば、ソフトウェアもしくはマイクロコード）を意味するために広い意味で使用される。
【００８１】
システムは、被験者及び／又はシステム自体の一部分から情報を受け取る１又は複数のセンサー２６を含むこともできる。このようなセンサーは、処置を受けている肢を含む、被験者の任意の部位の血流に関する情報を受け取ることができる。これらのセンサーは、空気圧カフ内の空気圧、カフによって加圧される圧力に関する直接読み取り値、又はテンション・バンドの一部分の張力など、システムの他の操作パラメータに関する情報を受け取ることもできる。
【００８２】
空気圧カフは、カフ内の圧力を測定するセンサーを含むこともできる。カフ圧力は、カフ下の肢の血管内の圧力を直接示すものであることが多い。システムのコントローラは、本明細書で説明したように、サイクルの虚血期間中、維持される特定のカフ圧力を目標にするようにプログラムされることが多い。空気圧カフを含む実施形態では、圧力センサーはカフの加圧空間、空気ホース、又はアクチュエータ自体の内部のいずれの場所に配置することもできる。圧力センサーはまた、カフと被験者の肢の外表面との間の圧力を直接測定するように、カフの内面上に配置することもできる。使用の際、対象の血管の圧力をより直接的に測定できるように、カフは、圧力センサーが被験者の動脈の上に直接配置されるような向きにすることもできる。
【００８３】
一実施形態では、システムはコロトコフ音を識別する１又は複数の振動及び／又は超音波センサー２８を含むこともできる。コロトコフ音は、一般に、収縮期血圧と拡張期血圧との間の圧力が外部から被験者の動脈に加えられるときに生じる。収縮期血圧は被験者の血管を通る血流を完全に閉鎖する圧力の値に関連付けられており、この場合、システムの圧力が血流を可能にするほど十分に低くなったとき、又は血流を閉鎖するほど十分に高くなったときを識別するフィードバックとして、システムで使用することができる。
【００８４】
カフが取り付けられる肢の血流の停止もしくは再灌流を確認するために、１又は複数のセンサーを含むことができる。例えば、幾つかの実施形態では、肢の手指又は足指など、カフが取り付けられる肢の先端部にパルスオキシメータ３０を配置することもできる。パルスオキシメータにより、被験者の血管を通る血液の脈動及び酸素で飽和されたヘモグロビンの割合に関する情報を得ることができる。パルスオキシメータは、血流の閉鎖を確認するために、肢を通る血流がないとき脈動がないこと検出する。更に、パルスオキシメータは、肢を通る血流が停止すると低下する、酸素で飽和されたヘモグロビンの割合を検出することもできる。本発明の態様は、これについて限定されないため、光電式容積脈波変換器、超音波流量変換器、温度変換器、赤外線検知器、近赤外線変換器など、他のセンサーを用いて血流の停止を確認することもできる。
【００８５】
上記のように、システムはコントローラを介してシステムの動作を指示するプロトコルを含む。プロトコルの実施形態には、カフの起動、虚血期間、カフの解放及び再灌流期間を含むサイクルを含む。プロトコルの多くの実施形態では、サイクルを複数回繰り返すことができる。また、プロトコルの幾つかの実施形態は、収縮期血圧の識別を含む。
【００８６】
サイクルのカフ作動部分は、肢を通る血流を閉鎖するように被験者の肢の周りでカフを収縮する工程を含む。カフの収縮は、コントローラがプロトコルからの指示を読み取り、次いで、カフがカフ圧力の目標設定値などの目標設定値になるように、コントローラを起動することによって達成される。目標設定値に達したかどうかは、本明細書で説明された任意のセンサー及び方法によって感知することができる。
【００８７】
サイクルの虚血フェーズ中、被験者の肢を通る血流が再灌流しないように、肢の周りで圧力が維持される。虚血フェーズの長さ（虚血期間という）は、通常は医師又は他の医療専門家によって定義され、プロトコルにプログラムされる。虚血期間は、数秒間、又は２０分間、あるいはそれよりも長い期間とすることができ、本発明の態様はこれについて限定されない。幾つかの実施形態では、虚血期間は同じプロトコル中のサイクルごとに異なるが、他の実施形態では虚血期間は一定である。
【００８８】
コントローラは、カフが与える圧力を、被験者の収縮期血圧よりも高い設定値に維持するように動作する。カフの実施形態では、カフを時間の経過とともに被験者の肢に対して弛緩させて圧力を下げ、最終的に再灌流を可能にすることができる。これは、被験者の肢の筋肉の弛緩、肢の周りのカフの伸張、（意図的又は意図的でない）空気の漏れ等、様々な要因によって生じる。このため、センサーは圧力読み取り値をフィードバックとしてコントローラに送ることができる。コントローラは、設定値と実際の圧力読み取り値との差を測定することができ、エラーを補償するようにアクチュエータに必要な命令を送ることができる。
【００８９】
虚血期間中、様々な方法を使用して、コントローラの適切な設定値を定義することができる。１つの実施形態によれば、医師（又は他の医療専門家）が、設定値を手動でプロトコルに入力する。あるいは、医師が被験者の収縮期血圧を考慮して、設定値を選択することができる。一実施形態では、設定値は、被験者の収縮期血圧を上回る一定の大きさの圧力として、５ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ、１５ｍｍＨｇ、２０ｍｍＨｇ、２５ｍｍＨｇ、３０ｍｍＨｇ、又は被験者の収縮期血圧を上回る他の一定の大きさの圧力などを選択することができる。他の実施形態では、設定値は、被験者の収縮期血圧のある割合として、収縮期血圧の１０２％、１０５％、１１０％、１１５％、及び他の割合などと定義することもでき、本発明の態様はこれについて限定されない。収縮期血圧を上回る値は、医療専門家が設定することができ、被験者のサイズ、被験者の肢のサイズ、被験者の血圧、血流停止の確認等を含む幾つかの要因に依存することができるが、これらに限定されない。
【００９０】
幾つかの実施形態によると、プロトコルは、被験者の収縮期血圧を識別するフェーズを含む。センサーでコロトコフ音又は振動が現れるかどうかについて肢をモニタしながら、収縮期血圧より高いと思われるある値から、被験者の肢の周りでカフを体系的に緩めることができる。収縮期血圧が識別されると、プロトコルは通常のコースを継続することができる。
【００９１】
収縮期血圧の識別は、プロトコル中のいずれの時点で任意で行うことができ、又は行わないこともできる。幾つかの実施形態によると、各サイクルは、最初に被験者の収縮期血圧の識別を行う。他の実施形態では、プロトコルの初期部分中に１回だけ収縮期血圧を識別することができる。更に他の実施形態では、各サイクルのカフ解放部分中にカフを解放したとき、収縮期血圧を識別することができる。更に、本明細書で説明したように、プロトコル中に収縮期血圧の識別を行わないこともでき、本発明の態様はこれについて限定されない。
【００９２】
システムは、虚血期間中に圧力設定値を調整するように構成することができる。本明細書で説明したように、システムは、再灌流の開始を検出するセンサーを含むことができる。例として、これはコロトコフ音又は振動の現れを検出することによって達成することができる。虚血期間中にコロトコフ音が現れることは、カフ圧力が収縮期血圧より下がったこと、又は、収縮期血圧が、それまで収縮期血圧より高かった設定値より上がったこと、のいずれかを示すことができる。それに加えて、又はその代わりに、例えば血流の有無を検出する指に装着するデバイスを含む、他のデバイスを使用することもできる。そのような状況では、コントローラは新たに識別した収縮期血圧及び／又は他の情報に基づいて設定値を調整することができ、これについて、発生し得る望ましくない再灌流を識別し、防ぐことができる。
【００９３】
サイクルのカフ解放部分は、虚血期間の最後に生じ、カフを拡張期血圧よりも低い値へと解放することを含む。幾つかの実施形態によると、カフの解放は、カフの圧力又は張力を解放する工程を含む。空気圧カフを使用する実施形態では、これは、カフ圧力を速やかに下げるための排気弁の全開位置への移動、及びそれに対応する被験者の肢の周りのカフの速やかな弛緩に単に関連付けることができる。しかし、他の実施形態では、カフの弛緩は、よりゆっくりと、更に制御された方法で行うこともでき、本発明の態様は、これについて限定されない。更に、本明細書で説明されたように、カフの解放は、被験者の収縮期血圧を識別又は確認するコロトコフ音又は振動が現れるかどうかのモニタリングを伴うこともできる。
【００９４】
サイクルの実施形態では、カフ解放の後に再灌流期間となる。肢を通る再灌流は、一定期間（再灌流期間という）に亘り行うことができる。虚血期間と同様に、再灌流は、５秒間、１分間以上、及び２０分間、又はそれよりも長い時間など、様々な長さの時間に亘り可能である。再灌流期間は、共通のプロトコル中に各サイクルで一定とすることができ、又はサイクルごとに異ならせてもよく、本発明の態様はこれについて限定されない。
【００９５】
プロトコルは、任意の回数のサイクルを含むことができる。本明細書で説明されたように、プロトコルを完了するまで共通のサイクルを２回、３回、４回、又はそれ以上の回数などの複数回、単に繰り返すことができる。あるいは、プロトコルのサイクルは、異なる虚血期間、再灌流期間、虚血期間中の圧力設定値等、異なるパラメータでプログラムすることもできる。
【００９６】
幾つかの実施形態では、システムは、プロトコルのすべてのフェーズ中に、カフ圧力又は張力などのシステムパラメータを記憶する、データ・ロギング機能を含むことができる。操作の日時を記録することもできる。被験者を識別する個人情報など、他の特徴をシステムに記録することもできる。
【００９７】
システムの実施形態は、プロトコルの進捗について被験者又は医療専門家に通知する様々な機能を組み込むことができる。プロトコルのいずれかのフェーズに、聴覚的もしくは視覚的な表示器を伴うことができる。例として、プロトコルの所定部分又はプロトコル全体に対する経過時間又は残り時間のどちらかを時計で示すことができる。実施形態は、被験者及び／又は医療専門家に通知し続ける他の機能を含むことができ、本発明の態様はこれについて限定されない。
【００９８】
幾つかの実施形態によれば、システムは被験者による改ざん、又は不測の再プログラミングを防止する機能を含む。例として、幾つかの実施形態では、コードを入力した後にのみ、再プログラム可能な機能にアクセスできるようにすることができる。これにより、被験者がプロトコルを誤って再プログラミングし、又はその他によってシステムの操作を妨げることを防止できる。電子キー、機械的ロック等、他のデバイスを使用して、不測の再プログラミングを防止することもできる。
【００９９】
システムは、多様な環境で使用するように構成することができる。例として、システムは、簡単に移動できるようにキャスタ付きの可搬型スタンドに搭載することができる。スタンドは、コントローラ、ユーザ・インターフェース、カフへの接続部を、被験者にとって都合のよい高さに配置することができる。他の実施形態では、システムは、可搬型使用のために構成されている。そのような実施形態では、システムは、スーツケースに簡単に設置して持ち運びしやすいように構成することもできる。
【０１００】
システムは図１の実施形態に示す構成要素に限定されない。例として、図３に示すような他の実施形態によると、カフは代替機構を介して被験者の肢を締め付けるように構成することができる。図示された実施形態では、カフは一端にラチェット機構を備えたバンドとして構成される。バンドは使用の際、バンドの自由端をラチェット機構に通して被験者の肢の周りに巻き付ける。そのような実施形態では、アクチュエータは、バンドの自由端を更にラチェット機構を通して引っ張って肢の周囲をカフで格納する機構、又は、ラチェット機構を解除してバンドを解放し、それによりバンドを肢から解放する機構を含むこともできる。止血帯機構など、更に他の機構も可能であり、本発明の態様はこれについて限定されない。
【０１０１】
図３を参照して上記で説明したように、幾つかの実施形態は、膨張はしないが別の機構によって被験者の肢の周りで締められるバンドを含むカフを含むことができる。そのような実施形態では、アクチュエータは、バンドの一端をバンドの他の部分に対して移動させて、バンドに張力を与えるように構成された引張機構を含むことができる。図に示すように、機構は、ハウジング内で互いに接近して保持される対向ローラを含むことができる。ハウジングは、バンドの自由端を入れるためのスロット及びバンドの反対側の端部に固定して取り付けるための固定位置を含む。スロット内及びローラ間にバンドの自由端を通す。自由端をハウジングを通して引っ張り、それにより被験者の肢の周りのバンドを締めるように、電気モータなどによってローラを互いに対して回転するように機械的に作動することができる。
【０１０２】
引張機構は、ラチェット式のフリーホイール機構に搭載された対向ローラを含むことができる。フリーホイール機構により、バンドが被験者の肢の周りにぴったりと付く位置まで速やかに引っ張られるように、スロットを通して一方向に最小の抵抗力でバンドを引っ張ることができる。フリーホイール機構は、フリーホイール機構が解放され、又は対向ローラが作動しない限り、バンドが緩む方向にスロットを通って移動することを防ぐ。すべての実施形態がフリーホイール機構を含むわけではなく、本発明の態様はこれについて限定されない。
【０１０３】
対向ローラは使用の際、バンドを締める方向及び緩める方向のいずれかに回転する。必要であれば、ローラは、バンドが特定の張力を達成するまで速やかに回転することができる。ローラは使用の際、バンドの張力を微調整するように、更に作動することもできる。被験者の肢からカフを解放するとき、対向ローラが自由に移動可能となり、従って速やかに張力を解放するように、ラチェット機構又はクラッチを解放することができる。
【０１０４】
従って、本発明の一態様は、遠隔虚血プレコンディショニングのためのシステム又はデバイスであって、被験者の遠隔位置の周囲を格納するように構成されたカフと、カフに連結され、作動時に、血流を減少させるように被験者の遠隔位置の周りでカフを収縮させるアクチュエータと、複数の順次行われる治療サイクルを含む治療プロトコルに従って動作するようにアクチュエータを制御するコントローラとを含み、各治療サイクルが、遠隔位置を通る血流を閉鎖するように、アクチュエータが被験者の遠隔位置の周りのカフを収縮期血圧より高い圧力になるまで収縮する期間であるカフ作動と、遠隔位置を通る血流を閉鎖するように、アクチュエータが遠隔位置の周りで収縮されたカフを収縮期血圧より高い設定値に維持する、少なくとも約１分間に亘り続く虚血期間と、遠隔位置を通る血流が流れるように、アクチュエータがカフを解放する期間であるカフ解放と、遠隔位置を通る血流が流れるように、カフの少なくとも一部が弛緩状態に維持される、少なくとも１分間に亘り続く再灌流期間とを含むシステムを提供することである。遠隔位置は肢とすることができるが、これに限定されない。
【０１０５】
デバイスは特に、アスレチック環境での使用に適したものであってもよい。例として、カフは、腕又は脚などの遠隔位置に固定するように構成することができる。例として、カフは、弾性的なハウジングと関連付けることができ、カフ自体を弾性的とすることができる（ただし、本発明による虚血及び再灌流イベントに影響を及ぼさない）。その代わりに、又はそれに加えて、カフは、ソックス、シューズ、ランニングウェア（ランニングスーツ、ランニングジャケット、ランニングパンツ）、スイミングウェア（例えば、ファストスキン・スーツを含むスイムスーツ）等を含む衣類に、全体又は一部を取り付け、又は組み込むことができる。全身スーツの場合、デバイスは、スーツの腕及び／又は脚部分の中に設けることができる。スーツは、電源コードを連結することができ、又はデバイスの他の要素（例えば、コントローラ、電源等）を連結することができる外部コード又は差し込み口を設けるように構成することができる。あるいはスーツは、デバイスをスーツに含まれる２つの材料間又は２つの層間に螺合するように、構成することができる。更に他の実施形態では、支持部を設けるために、肩ハーネス及び／又はベルトをデバイスと関連付けることができる。デバイスは耐水性ハウジングを含むことができ、又は他の方法で耐水性に設計することができ、又は、耐水性要素を有することができる。デバイスは、汗などの体液から保護するハウジングを含むことができる（例えば、耐汗性とすることができる）。これら及び他の実施形態では、デバイスはプラスチック又は他の耐水性ハウジングを含むことができる。
【０１０６】
デバイスがレース種（例えば、イヌ、ウマ）などの動物で使用される場合、そのような使用に適するように構成することができる。例として、デバイスを、動物（例えば、ウマ）を競争前に暖めておくために使用されるカバー（例えば、ケープ）内に設け、又は収容することができる。
【０１０７】
本明細書で使用される衣服はどのような形態の衣類又はウェアとすることもできる。衣服は、身体活動中又は身体活動前のウォームアップ期間中に着用される衣類又はウェアとすることができる。デバイス（又はシステム）は、被験者に接触するように、衣服の内層又は表面に設けることができる。デバイス（又はシステム）は、被験者に接触しないように、衣服の層の間に設けることができる。衣服に関連付けて設けられるとき、デバイス（又はシステム）は、カフ及び任意でアクチュエータを含むことができる。幾つかの場合においては、デバイスは電源（例えば、電池及び／又はコード）を含まず、及び／又はデバイスはコントローラを含まない。カフを備えたデバイスは、遠隔虚血プレコンディショニング療法を実施しようとするときに、アクチュエータ及び／又はコントローラ及び／又は電源に連結することができる。従って、カフを備えたデバイス（アクチュエータ及び／又はコントローラ及び／又は電源のない）の取り付けは、衣服に付加される質量（又は重量）が限られ、それにより衣服をトレーニング及びパフォーマンス期間を通して着用することが可能になる。幾つかの場合においては、カフは使い捨てとすることができる。衣服は、可搬型、自立式（スタンドアロン）アクチュエータ及び／又は可搬型、自立式（スタンドアロン）コントローラ及び／又は可搬型、自立式（スタンドアロン）電源又は電源供給部とともに設けることができる。従って、デバイス（例えば、カフ）の１又は複数の要素を、衣服と関連付けることができ（従って、衣服と一体化する、又は衣服に組み込むという）、及び／又はデバイスの１又は複数の要素（例えば、電源又は電源供給部）を、衣服とは物理的に別個にすることができる。本発明は、衣服及び、アクチュエータ、コントローラ、及び／又は電源又は電源供給部を含む、物理的に別個のデバイスの要素を含むキットも想定している。
【０１０８】
本発明は、更に、直接連結又は無線によるデバイスの操作を想定している。無線操作は、デバイスの無線制御を含むことができる。例として、コントローラは、カフ及びアクチュエータとは物理的に別個とすることができるが、一方又は両方の要素と無線接続することもできる。この構成により、カフ及び／又はアクチュエータを離れて制御することが可能であり、デバイスの全重量を低減することができる。無線コントローラは、アクチュエータ及び／又はカフの操作を制御する、コンピュータ・アプリケーションをプログラム及び／又はアップロードすることができる、スマートフォン及び他のワイヤレス式手持ちデバイスを含むモバイルデバイスを含む。無線コントローラは電源又は電源供給部を切り、及び／又は入れることもできる。市販されている無線コントローラの非限定的な例は、ｉＰｈｏｎｅ（商標）、ｉＰｏｄ（商標）、ｉＰａｄ（商標）、ブラックベリー（商標）等である。明らかなように、そのような無線デバイスは、カフ及び／又はアクチュエータの遠隔制御を提供することができる。そのような場合、カフ及び／又はアクチュエータは更に、衣服を着用する被験者（又は、近くにいる人）が遠隔指示をオーバーライド可能なオーバーライド機構を含むことができる。
【０１０９】
本発明の態様は、本明細書で図示されたカフの実施形態に限定されない。
【実施例１】
【０１１０】
競技選手の運動パフォーマンス
運動選手、特に泳者の運動パフォーマンスは、骨格、心臓及び呼吸筋肉の疲労によって制限されると考えられている。本稿では、虚血及び再灌流の反復的サイクルの計画的な誘導が、そのような運動選手のパフォーマンスを向上させることができることを示す。
要旨
１３〜１８歳の全国レベルの泳者１１名を、真の又はシャムのプレコンディショニングに無作為に割り付けた。プレコンディショニング・プロトコルは、４サイクルの上肢の虚血（５分間−超収縮期血圧に膨張される標準血圧カフ）及び再灌流（５分間）から構成される。シャムのプレコンディショニング処置は、同じプロトコルから構成されるが、カフは１０ｍｍＨｇの圧力まで膨張される。すべての被験者は、次の週に入れ替えた。試験１では、被験者に２つの標準化された亜最大インクリメント水泳パフォーマンステストを実施し、各インクリメント間の水泳速度、血中乳酸、及び心拍数を測定した。試験２（ｎ＝８）は、最大運動パフォーマンスへの効果を評価するために、泳者の好みの泳法を使用して、連続２回の１００メートルの競泳中のＲＩＰＣの効果を調査した。すべての測定値は、治療プロトコルを知らされていない観察者によって記録された。
【０１１１】
試験１では、ＲＩＰＣのインクリメント亜最大運動パフォーマンスへの効果はなかった。臨界速度（水泳速度と心拍数との関係）は、シャム後は１．３６±０．１２であったのに対し、ＲＩＰＣ後は１．３５±０．１２ｍ／ｓであった（ｐ＝０．５０）。同様に、乳酸（１３．６±２．４  ｖｓ．  １２．９±２．７ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐ＝０．２２）及び最大心拍数（１８７．０±９．９  ｖｓ．  １８８．０±１０．０、ＢＰＭ、ｐ＝０．６０）も、変化はなかった。しかし、試験２では、ＲＩＰＣによるストローク数の増加は有意ではなかった（２８．６±８．８（シャム）  ｖｓ．  ２９．６±８．３ｓｔｒ／５０ｍ、ｐ＝０．１７）が、水泳時間は著しい改善が観察された（６４．９±３．９（シャム）  ｖｓ．  ６４．０±３．７ｓ、ｐ＜０．０５）。この改善は、乳酸産生の増加を伴わなかった（ｐ＝０．４６）。繰り返し測定及び治療割り当ての順序で調整した線形回帰モデルを使用して、ＲＩＰＣでは競泳時間に０．９３＋０．３５ｓの減少が見られた（ｐ＝０．００９）。
序論
虚血は、血流の供給が急に中断し、従って、特定の臓器又は組織への酸素の供給が急に中断することで生じる。虚血再灌流障害は、複数の疾患に関与しており、様々なメカニズムによって生じ、最も一般的なのは閉塞性血栓、全身灌流不全、及び血管障害である。例えば、成人の主要な死亡原因（参考文献１）である虚血性心筋疾患は、損傷した冠動脈又はバイパス血管を血栓が詰まらせることによって生じる。虚血プレコンディショニングは、虚血再灌流障害に対して組織を保護することが実証されている、最も有力な内因性メカニズムである。この局所的虚血プレコンディショニングの保護効果は、目標組織への短時間の非致命的な虚血エピソードから得られる（参考文献２、３）。しかし、プレコンディショニングは、目的臓器で短時間の虚血を生じる必要があり、従って、まさに保護を必要とする臓器で機能不全をもたらす虞があるため、治療的に実施するのが困難な場合がある。
【０１１２】
遠隔プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、より臨床的に関連性がある刺激である。この概念は最初に動物の心臓の様々な領域で説明された（参考文献４）。我々は最近、この概念をヒトに拡張することができることを実証し、標準血圧カフを収縮期血圧より高い圧力へと膨張することによって誘発される肢の骨格筋への４回の５分間の虚血のエピソードが、心肺バイパスを使用して心臓手術を行った小児の虚血再灌流障害に対して心臓及び肺を保護することを示した（参考文献５）。
【０１１３】
本発明は、運動パフォーマンスを向上するためのＲＩＰＣの使用に関する。特に、水泳では特有の生理学的変化を呈する。泳者は激しい運動中に、呼吸数についての制限を受け入れなければならず、筋肉生理学、技術、及び換気の間に特有の相互作用が生じる。呼吸のために頭を回転し、又は持ち上げることは、適切なストローク法の実行を損なうことがあるので（参考文献７）、強度の高い水泳中の運動時過呼吸は限られる（参考文献６）。強度の高い水泳中の息止めは、呼吸数制限がない場合（ＰａＯ２不変、ｐＨ不変、ＰａＣＯ２低下）に対して、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）の顕著な低下、血液ｐＨの低下（［Ｈ＋］の増加）をもたらすことがあるが、動脈血二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）は変化しない（参考文献８）。水泳では運動選手は高いエネルギー消耗率に耐え、レースの約２０〜３０パーセントでの呼吸の一時停止（息止めによる）が必要である（参考文献９）。これらの制限及びその生理学的帰結を考えると、競泳中、運動誘発性の動脈低酸素症（ＥＩＡＨ）が生じ易いと思われる。このＥＩＡＨは、最大水泳運動の生理学的制限に関与する骨格、呼吸及び心筋の疲労を発生させる重大な要因となる（参考文献１０）。
【０１１４】
我々は、運動前の遠隔プレコンディショニングが、虚血に対する組織の反応を修正するのとほぼ同様に、激しい運動による有害な代謝効果に対する組織の耐性を高め、従って、水泳パフォーマンスが遠隔プレコンディショニングによって修正可能であることを以下で実証する。
方法
ホスピタル・フォー・シック・チルドレン研究倫理委員会（Ｔｈｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｆｏｒ  Ｓｉｃｋ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｂｏａｒｄ）は、試験開始前に登録されたプロトコルを承認した（識別番号：ＮＣＴ００７６１５６６）。被験者は、カナダのトロント市の競泳チームから選択した。全国選手権資格基準内の水泳パフォーマンス時間を達成したことのある、１３〜１８歳の健康な男性又は女性の泳者が試験に組み入れられた。糖尿病がある、最近疾患に罹った、最近手術を受けた、又はいずれかの試験日前４８時間に他の医療処置を受けた被験者は除外した。インフォームドコンセントは、試験に登録する前に取得した。
【０１１５】
無作為割付表はコンピュータによって作成した。無作為割付コードは、不透明の封筒に密封した。運動選手を試験に組み入れた後、封筒の割り当てを行った。被験者には、５分間の再灌流を間にはさんだ５分間サイクルの上肢虚血を４回、又はシャム手順のいずれかを無作為に割り当てた。虚血は、収縮期動脈圧より１５ｍｍＨｇ高い圧力になるまで膨張させた血圧カフを使用して実施し、一方シャム手順では、同じサイクルのプロトコルを使用して、血圧カフを１０ｍｍＨｇまでしか膨張させなかった。「再灌流」期間は、カフ完全収縮後の５分間によって構成した。前回の試験日から１週間を空けた次回の試験日に、被験者に、前回受けなかった処置を受けさせた。すべての治験責任医師及び参加者は、試験期間中、治療の割り当てを知らされなかった。グループの割り当ては、治験責任医師には統計分析が終わるまで明らかにされず、運動選手はどちらの膨張が水泳パフォーマンスに有益であるかを知らされなかった。異なる水泳パフォーマンステストの前には、泳者は通常のウォームアップの泳ぎを行った。
【０１１６】
本実施例で使用した亜最大運動水泳プロトコルは、以前に立証されている（参考文献７、１１）。テストは長水路プール（即ち、長さ５０メートル）で実施した。水泳テストの前に、参加者の体重及び身長を測定した（参考文献１２）。亜最大水泳テストはそれぞれ、プッシュスタートで開始し、ペースタイム６分で７×２００メートル泳のセットで構成した。これは、２００メートルを完了するのにかかった時間の長さによって、次の努力前に残りの期間の長さが決定されることを意味している。調査員はテスト前に各２００メートル泳に必要な速度を計算し、参加者はテスト開始前にこれらの目標速度を知らされた。各目標速度は、参加者のベストタイムの一定割合に基づいていた。例えば、最初の２００メートルは個人のベストタイム＋３５秒に等しい時間になるように泳いだ。その後、それ以降の２００メートルは、前回より５秒速くなるように泳いだ。最終（７回目）の２００メートル泳は「全力」最大努力パフォーマンスで泳いだ。タイム、心拍数、ストロークレート及び血中乳酸を、水泳インクリメントごとに測定し、記録した。泳者には、自分のベスト泳法スタイル（例えば、フリースタイル、背泳ぎ、平泳ぎ、バタフライ、個人メドレー）でパフォーマンステストを泳ぐように指示した。
【０１１７】
最大水泳パフォーマンステストも長水路プールで行った。泳者は、ベスト泳法スタイルを使用して１００％努力で１００メートルを泳ぐ必要があった。テスト前及びテスト後に血中乳酸を測定した。タイム及びストロークレートも測定した。
【０１１８】
本試験の主要評価項目は、前提条件を満たした被験者の、亜最大運動試験中の平均心拍数と水泳速度との関係として定義される臨界速度の改善であった。最大運動テストの主要評価項目は水泳時間であった（１００メートルを泳ぐのに必要な秒単位の合計時間として計算される）。副次評価項目は、最大血中乳酸レベルの低下及びストロークレートの改善であった。
統計分析
データは、平均及び標準偏差、中央値及び最小及び最大値、必要に応じて頻度として示す。グループ間の未調整の差異は、フィッシャーの正確、カイ２乗及びペアｔ検定を使用して評価した。繰り返し測定及び治療割り当ての順序で調整した線形回帰モデルを作成して、無作為化を超えてグループ間の差異を評価した。性別、スタイル、テスト時の年齢、身長、体重及び国際順位で回帰モデルを更に調整したことによって結果は変化しなかった。統計分析は両方の試験処置を完了した患者に限定した。すべての統計分析はＳＡＳ統計ソフトウェアｖ９．１を使用して実施した（ＳＡＳインスティテュート社（Ｔｈｅ  ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）［米国ノースカロライナ州ケアリー（Ｃａｒｙ）所在］）。
結果
合計１２名の運動選手が無作為割り付けに適格であった。亜最大運動テストを最初に完了し（図４）、１１名の被験者が両方の処置を完了した。次いで、８名の被験者が試験の第２部、最大運動パフォーマンステストで両方の処置を受けた（図５）。１名の運動選手が、試験第２日に病気のため試験を辞退した。３名の運動選手が、競技日程と重なったため最大パフォーマンス試験に参加できなかった。表１は、試験に参加した水泳選手の特徴を示す。プロトコル逸脱はなかった。
【０１１９】
この小規模試験では、運動選手における亜最大運動パフォーマンスへのＲＩＰＣの観察可能な効果は立証されなかった。治療割り当ての順序について調整及び未調整のモデルでは、運動パフォーマンスのいずれかの指標へのＲＩＰＣの有意な効果は見られなかった。表２は、亜最大パフォーマンスのすべての指標へのＲＩＰＣの効果を示す。水泳速度と心拍数との関係として定義される臨界速度への観察可能な効果はなかった。最大心拍数及び心拍数勾配は、プレコンディショニング・プロトコルによる変化は見られなかった。最後に、４ｍｍｏｌ／Ｌの乳酸濃度で得られた速度も、影響を受けていないように見えた。表３は、繰り返し測定及び治療割り当ての順序で調整した線形回帰モデルを使用して、同じ運動亜最大パフォーマンス指標へのＲＩＰＣの効果を示す。
【０１２０】
水泳選手では、ＲＩＰＣは、乳酸産生の変化なしに最大パフォーマンスの改善と関連性があった。表４は、最大パフォーマンスの指標へのＲＩＰＣの効果を示す。ＲＩＰＣは、１００メートルの競泳時間及びストローク数の増加傾向で有意な改善と関連性があった。更に、水泳時間のこの改善は、乳酸産生の増加によって達成されたのではなかった。最後に、繰り返し測定及び治療割り当ての順序で調整した線形回帰モデルを使用して、競泳時間に０．９３±０．３５ｓの減少が見られた（ｐ＝０．００９）（表５）。
【０１２１】
シャム又はＲＩＰＣ処置のいずれにおいても有害事象は認めなかった。
考察
本試験では、最初に運動パフォーマンスへのプレコンディショニングの効果を評価した。ＲＩＰＣは、水泳選手の最大パフォーマンスの改善と関連性があった。ＲＩＰＣは、１００％努力で１００メートルを泳ぐのに必要な時間で０．９３（±０．３５、ｐ＝０．００９）秒の減少と関連性があった。
【０１２２】
ＲＩＰＣは、通常は、心臓手術中又は心筋梗塞中などに、組織部への血流が停止した結果として生じる虚血及び再灌流障害に対して組織を保護することが知られている現象である。運動は充血と関連性があるが、我々はＲＩＰＣが運動する筋肉の反応を修正することができると仮定し、立証した。特定の理論又はメカニズムによって制限されないが、ＲＩＰＣは、ミトコンドリアによるアセチルＣｏＡ（解糖の分解生成物）のより速い取り込みを可能にし、それにより、乳酸蓄積を代謝的に許容可能なレベルに維持し、運動のためにＡＴＰを好気的に生成させる、と仮定される。
【０１２３】
このメカニズムにかかわらず、０．９３秒の時間の減少は統計的に有意であり、これは水泳時間の１．４５％の改善を示すため、泳者にとって生理学的及び競争力的に高い重要性を持つ。従来、競技パフォーマンスの０．４％の改善は「競争力的に有意な」変化であることが示唆されている（参考文献１６）。これまで水泳パフォーマンスを改善するために示されてきた最も重要な因子は、トレーニングである。しかし、呼吸筋トレーニング（参考文献１１）及びファストスキン・スーツ（参考文献１７）など、他の付属物も水泳パフォーマンスを改善することが証明されてきた。例えば、全身ファストスキン・スーツで泳ぐ運動選手はパフォーマンスが平均２％改善し、競技での使用の普及につながった。我々のデータは、ＲＩＰＣが有用であり、「自然の」メカニズムであることを考えると、パフォーマンスの向上にとって合法的な付属物であることを示す。
【実施例２】
【０１２４】
競技選手の最新試験
要旨
１３〜２７歳の全国レベルの泳者を、ＲＩＰＣ（５分間の腕の虚血／５分間の再灌流の４サイクル）又はシャムに、クロスオーバー法で無作為に割り付けた。試験１では、被験者（ｎ＝１６）は２つのインクリメント亜最大水泳テストを実施し、水泳速度、血中乳酸、及び心拍数を測定した。試験２では、被験者（ｎ＝１８）は２つの最大競泳を実施した。考えられるメカニズムを調べるために、ＲＩＰＣ前及びＲＩＰＣ後に採取した血液サンプルを透析し、ランゲンドルフ標本でマウスの心臓（ｎ＝１０）に灌流させた。梗塞サイズを、運動しない人からなる対照群からＲＩＰＣ前及びＲＩＰＣ後に採取した透析液と比較した。ＲＩＰＣは血流中にマウスの梗塞サイズを減少させる保護因子を放出した（制御対照群被験者及び泳者でｐ＜０．０５）。ＲＩＰＣの亜最大運動パフォーマンスへの効果はなかった。しかし、ＲＩＰＣは、１００メートルの最大水泳時間の平均０．７秒の改善（ｐ＝０．０４）、個人ベストタイムに対する水泳時間の改善（ｐ＝０．０２）、及び平均国際水泳連盟ポイントの有意な改善（ｐ＝００１）と関連性があった。
【０１２５】
ＲＩＰＣは水泳選手の競技パフォーマンスを改善する。この方法は、他のスポーツ及び運動耐性が限られる臨床症候群にも適用可能である。
方法
二重盲検クロスオーバー無作為化対照試験を実施した。ホスピタル・フォー・シック・チルドレン研究倫理委員会（Ｔｈｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｆｏｒ  Ｓｉｃｋ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｂｏａｒｄ）は、試験開始前に登録されたプロトコルを承認した（識別番号：ＮＣＴ００７６１５６６、２００８年１１月登録済）。被験者は、カナダ競泳チームから全国及び国際レベルで選択した。全国選手権資格基準内の水泳パフォーマンス時間を達成したことのある、１３〜２７歳の健康な男性又は女性の泳者が試験に組み入れられた。任意の様々な水泳イベント（フリースタイル、背泳ぎ、平泳ぎ、バタフライ、及び個人メドレー）で男性及び女性の泳者の比較が可能な、国際水泳連盟（ＦＩＮＡ）で認められた国際ポイントスコアシステム（参考文献２７）を使用して、泳者のベストパフォーマンスを評価した。このシステムは、各水泳のポイントスコアを１０００ポイントで段階評価する（スコア１０００ポイントは、そのイベントの履歴の最短時間上位８位の平均に等しい）。７００より高いスコアの被験者が、試験に組み入れられた。糖尿病がある、最近疾患に罹った、最近手術を受けた、又はいずれかの試験日前４８時間に他の医療処置を受けた被験者は除外した。インフォームドコンセントは、試験に登録する前に取得した。別の機会に、我々は、対照群被験者及び泳者のサブグループでＲＩＰＣ中の体液性プレコンディショニング因子の放出を評価する実験を行った。同一のＲＩＰＣプロトコルを使用して、ＲＩＰＣ前及びＲＩＰＣ後に血液サンプルを採取し、上記のランゲンドルフ方法を使用して体内分析のために調製した（参考文献２１）。
【０１２６】
無作為割付表は、コンピュータによって作成した。無作為割付コードは、不透明の封筒に密封し、試験登録後に運動選手に割り当てた。被験者には、５分間の再灌流を間にはさんだ５分間サイクルの上肢虚血を４回、又はシャム手順のいずれかを無作為に割り当てた。虚血は、収縮期動脈圧より１５ｍｍＨｇ高い圧力になるまで血圧カフを膨張することによって実施した。シャム手順では、血圧カフを１０ｍｍＨｇまでしか膨張させなかった。「再灌流」期間は、カフ完全収縮後の５分間によって構成した。前回の試験日から１週間を空けた次回の試験日に、被験者に、前回受けなかった処置を受けさせた。すべての治験責任医師及び参加者は、試験期間中、治療の割り当てを知らされなかった。グループの割り当ては、治験責任医師には統計分析が終わるまで明らかにされず、運動選手はどちらの膨張が水泳パフォーマンスに有益であるかを知らされなかった。異なる水泳パフォーマンステストの前には、泳者は通常のウォームアップの泳ぎを行い、これは各テストにおいて同じであった。図７及び８は、亜最大及び最大運動テスト・プロトコルでの患者の動員及び無作為割り付けの詳細を示す（以下を参照）。
【０１２７】
亜最大運動水泳プロトコルは、以前に報告されている（参考文献１１、２８）。テストは長水路プール（即ち、長さ５０メートル）で実施した。水泳テストの前に、参加者の体重及び身長を測定した（参考文献１２）。亜最大水泳テストはそれぞれ、７回連続の２００メートル泳で構成した。２００メートル泳はそれぞれ、６分間隔で行い、プッシュスタートで開始した。コーチがテスト前に各２００メートル泳に必要な速度を計算し、参加者はテスト開始前にこれらの目標速度を知らされた。各目標速度は、参加者のベストタイムの一定割合に基づいていた。例えば、最初の２００メートルは個人のベストタイム＋３５秒に等しい時間になるように泳いだ。その後、それ以降の２００メートルは、前回より５秒速くなるように泳いだ。時間、心拍数（ＲＳ  ８００、ポーラー・エレクトロ社（Ｐｏｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｉｎｃ．））、ストロークレート及び血中乳酸を、水泳インクリメントごとに測定し、記録した。各泳ぎの終了約２分後に、血液サンプルを指先穿刺によって採取し、Ｌａｃｔａｔｅ  ＰｒｏＴＭ  ＬＴ−１７１０  Ａｎａｌｙｚｅｒ（アークレイ社（Ａｒｋｒａｙ  Ｌｔ．）［日本所在］）を使用して分析した。泳者には、自分のベスト泳法スタイル（例えば、フリースタイル、背泳ぎ、平泳ぎ、バタフライ、個人メドレー）でパフォーマンステストを泳ぐように指示した。
【０１２８】
最大水泳パフォーマンステストも長水路プールで行った。泳者は、自分のベスト泳法スタイルを使用して１００％努力で、１００メートル（ｎ＝１６）又は２００メートル（ｎ＝２）の好みの長さを泳いだ。血中乳酸をテスト前及びテスト後に測定した。時間、血中乳酸及びストロークレートも測定した。各泳ぎの終了約２分後に、血液サンプルを指先穿刺によって採取し、Ｌａｃｔａｔｅ  ＰｒｏＴＭ  ＬＴ−１７１０  Ａｎａｌｙｚｅｒ（アークレイ社（Ａｒｋｒａｙ  Ｌｔ．）［日本所在］）を使用して分析した。最大水泳パフォーマンス試験は、大学水泳競技又は「タイムトライアル」競技会場のいずれかで行った。どちらの場合も、両方のテスト条件のウォームアップ手順は同一であった。亜最大試験の主要評価項目は、前提条件を満たした被験者の、インクリメント運動試験中の最大心拍数と水泳速度との外挿される交点として定義される臨界速度の改善であった。最大運動テストの主要評価項目は水泳時間であった。副次評価項目は、最大血中乳酸レベルの変化及びストロークレートの変化であった。
【０１２９】
ランゲンドルフ・プロトコルに関するすべての動物プロトコルは、トロント市のホスピタル・フォー・シック・チルドレン動物実験委員会（Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｆｏｒ  Ｓｉｃｋ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ）によって承認され、ＮＩＨによって発行されたＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（ＮＩＨ出版、Ｎｏ．８５−２３、１９９６年改訂）を遵守した。ＲＩＰＣ前及びＲＩＰＣ後に、９名のジュニア全国レベルの泳者及び４名の対照となる健常な運動をしない被験者から、血液サンプル（３０ｍｌｓ）を採取した。我々の実験方法は、以前の出版物に詳細に説明されている（参考文献２１）。簡潔には、血液をヘパリンチューブに採取し、室温で２０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離する前に、直ちに冷所に置いた。バフィーコートを乱さずに、血漿分画を注意深く除去し、１２−１４ＫＤ透析チューブに入れ（Ｓｐｅｃｔｒａｐｏｒ、米国）、１０又は２０倍体積のクレブス−ヘンゼライト液で透析した。ランゲンドルフシステムでの使用のために、透析液は塩を調整して等浸透圧にした：１０Ｘクレブス−ヘンゼライト緩衝液中、ＮａＣｌ  １３０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ  ０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣＬ  ４．７ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２  １．０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４  １．２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ  ２０ｍｍｏｌ／Ｌ。重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及びグルコースの付加によって、最終的にｐＨを７．４に調整した。透析液を、マウスのランゲンドルフで使用する前に、３７℃と等しくし、２０分間酸素処理した。マウスはペンドバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇｉｐ）で麻酔し、心臓を摘出し、冷たい生理食塩水で冷やし、カニューレを顕微鏡下で大動脈を通って挿入した。次いで心臓を、１１９  ＮａＣｌ、４．８  ＫＣｌ、１．３  ＣａＣｌ２、１．２  ＫＨ２ＰＯ４、１．２  ＭｇＳＯ４、２５  ＮａＨＣＯ３（ｍＭ）からなる３７度の調整したクレブス−リンガー緩衝液で、ランゲンドルフ法で灌流した。水を満たしたラテックスのバルーンを、僧帽弁を通って左心室に入れた。このバルーンは圧力トランスデューサに接続されており、６ｍｍＨｇの一定圧力に維持した。最大左心室圧（ＬＶＰ）を継続的にモニタした。心臓はそれぞれ、最初に２０分間の安定期間をおいた。次いで、心臓をヒトの透析液で灌流し、その後３０分間の全体的ゼロフロー虚血、次いで６０分間の虚血後再灌流とした。実験を通して、心拍数（ＨＲ）、最大左心室圧（ＬＶＰ）、圧力上昇最高速度（＋ｄＰ／ｄｔ  ｍａｘ）、圧力低下最高速度（−ｄＰ／ｄｔ  ｍａｘ）、及び冠動脈流を含む血行力学測定を、記録した。ランゲンドルフ・プロトコルの完了後、心臓を高カリウム液に浸漬した後で液体窒素で凍結し、次いで−８０℃で保管した。次いで、心臓をスライサーマトリクスに入れ、１〜２ミリメートルの厚さの切片に切断した。切片を１〜２５％の２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）（ｓｉｇｍａ  Ｔ８８７７）に浸漬し、４０℃の水槽内に１５分間保持した。次いで、切片を１０％ホルマリンで固定した。固定した切片を撮影し、フォトショップを使用してスキャンし、梗塞域の割合を全左心室面積に対する率として表した。
統計分析
データは、平均及び標準偏差、中央値及び最小及び最大値、必要に応じて頻度として示す。真のＲＩＰＣとシャムのＲＩＰＣとの間の運動パフォーマンスの差異は、ペアｔ検定で評価した。運動選手の透析液及び通常の対照群の透析液でのマウスの心臓灌流の梗塞サイズの差異は、スチューデントｔ検定で評価した。被験者の年齢、性別、個人ベストタイム、ＦＩＮＡランキング、競争力レベル、ストローク及び無作為割り当ての順序を含む、潜在的交絡因子の影響は、複合対称共分散構造によって、繰り返し測定で調整した線形回帰モデルで評価した。すべての統計分析はＳＡＳ統計ソフトウェアｖ９．１を使用して実施した（ＳＡＳインスティテュート社（Ｔｈｅ  ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）［米国ノースカロライナ州ケアリー（Ｃａｒｙ）所在］）。
結果
合計２７名の運動選手が無作為割り付けに適格であった。カナダ中（バンクーバー、トロント、ゲルフ）の４つの異なる水泳チームから、１６名の運動選手が亜最大運動テストを完了し（図７）、２２名の被験者が最大運動処置を完了した（図８）。３名の運動選手が、競技日程と重なったため最大パフォーマンス試験に参加できなかった。６名の泳者が、試験第２日に不正スタート及び／又は病気のために分析から除外された。不正スタートの被験者は、時間通りにスタートしなかったことにより、実際のパフォーマンスとは関係なく、水泳時間が大きく修正されたため、試験から除外した。表６は、亜最大運動プロトコルの試験分析に含まれる水泳選手の特徴を示し、表７は、最大運動プロトコルを完了した被験者の特徴を示している。表８は、最大運動プロトコルの２日間の処置日における患者の特徴の差異を示す。プロトコル逸脱はなかった。亜最大インクリメント水泳テストの結果：亜最大運動パフォーマンスのいずれかの指標への、ＲＩＰＣの有意な効果は認めなかった（表９）。特に、主要評価項目、臨界速度、又は最大心拍数への効果はなかった。４ｍｍｏｌ／Ｌの乳酸濃度で得られた速度も、影響を受けていなかった。
【０１３０】
最大競泳テストの結果：ＲＩＰＣは競泳時間の改善と関連性があった（図９）。表１０は、最大パフォーマンスの指標へのＲＩＰＣの効果を示す。ＲＩＰＣは、１００メートルの競泳時間の平均０．７秒（６６．９８±２１．２８秒  ｖｓ．  ６６．２８±２１．０８秒、ｐ＝０．０４）の有意な改善、及び個人ベストタイムに対して優れた水泳時間（＋４．６６±３．７６％  ｖｓ．  ＋３．５５±３．３１％、ｐ＝０．０２）と関連性があった。更に、この水泳時間の改善は、乳酸産生の増加又は心拍数の増加を伴って達成されたのではなかった。しかし、ストローク数の増加の傾向があり（ｐ＝０．１２）、心拍数の増加はなかった（ｎ＝５）（１８０±１１ｂｐｍ、１８０±８ｂｐｍ、ｐ＝０．９６）。ＲＩＰＣはまた、個人ベスト水泳時間と比較してより小さい平均絶対差、及びより高い平均ＦＩＮＡポイントと関連性があった（６２７±６９  ｖｓ．  ６５０±６４、ｐ＝０．０１）（表１０）。レース時間とＲＩＰＣ刺激との関係の交絡因子とみなされた因子はなかった。サブ分析では、被験者の競争力レベル（全国レベルｖｓ．国際レベル）は、ＲＩＰＣと最大パフォーマンスの改善との関係に影響を及ぼさなかった（＋０．００６秒、ｐ＝０．５２）。
【０１３１】
ランゲンドルフ実験：運動選手及び対照被験者で、ＲＩＰＣ前及びＲＩＰＣ後に血液サンプルを採取した。ＲＩＰＣ前の透析液をＲＩＰＣ後の透析液と比較すると、梗塞サイズは、対照被験者では５１．２±１０．９％から２７±２．２％へ減少し（ｐ＝０．０６）、泳者では４１．３±５．２％から２９．７±２．７％へ減少した（ｐ＝０．０５）（図１０）。対照群と運動選手とでは有意な差異はなかった（ＲＩＰＣ前ｐ＝０．４０及びＲＩＰＣ後ｐ＝０．６８）。しかし、左室で生成された圧力は、ＲＩＰＣ後の泳者の透析液でのマウス心臓灌流では再灌流が２５〜６０分高かった（それぞれ８９．９±２．１ｍｍＨｇ、８３．５±２．９ｍｍＨｇ、ｐ＝０．０４）。他の評価項目でＲＩＰＣ処置によって著しく影響を受けたものはなかった。真の又はシャムの遠隔プレコンディショニング処置と関連性のある有害事象又は副作用はなかった。
考察
本試験では、ＲＩＰＣはインクリメント亜最大運動の改善とは関連性がなかったが、水泳選手の最大パフォーマンスの著しい改善と関連性があった。我々の仮説では、激しい運動は生理学的な虚血障害であり、従って虚血プレコンディショニングによる修正によって改善可能である。本試験では、我々は水泳選手のグループに、一時的な上肢の虚血による単純な方法の遠隔虚血プレコンディショニングを使用した。水泳は制御された換気及び非常に高いエネルギー代謝によってＰａＯ２が顕著に減少する稀なスポーツであり、高度な訓練を受けた者で酸素飽和度が８０〜８５％に低下することが測定されており（参考文献１０）、従ってＲＩＰＣの効果を調べるには理想的なモデルである。実際、水泳パフォーマンスは、少なくとも一部では、運動誘発性の動脈低酸素血症によって制限されると考えられている（参考文献２８）。これに関連するのは、動脈ｐＨの低下及び静脈乳酸の顕著な増加であり（参考文献３１）、組織低酸素血症及び代謝アシドーシスを反映している。我々は、ＲＩＰＣがこの組織低酸素症に対する骨格筋耐性を修正することがあり、それにより最大及び亜最大運動パフォーマンスが改善するという仮説を立てた。ＲＩＰＣは、心臓手術中（参考文献２９）又は心筋梗塞中（参考文献３０）などに、組織部への血流が停止した結果として生じる虚血及び再灌流障害に対して組織を保護することが知られている現象である。そのようなものとして、より簡単な、臨床的に関連のある方法ではあるが、局所プレコンディショニングの効果を要約する。ヒトでの運動パフォーマンスにおける最近の試験では、それぞれの脚の「局所」プレコンディショニングは、通常の健常被験者で、自転車運動試験中の最大酸素消費を改善することが示された（参考文献２６）。本試験では、「遠隔」プレコンディショニングの刺激として一時的な上腕の虚血を使用した。我々は最近、一時的な肢の虚血によって誘発されるＲＩＰＣによって、心臓保護因子を動物及びヒトの血流中へ放出させることを示した（参考文献２１）。この因子の効果は、ウサギのランゲンドルフモデルで、心筋虚血再灌流障害への耐性の増加として現れた。本試験では、この体液性メカニズムが水泳選手にもあり、すべての筋肉群が使用される泳者の極端な運動中に運動誘発性低酸素血症及びアシドーシスへの耐性を改善することの一因であると推定され、又は説明となることを確認した。興味深いことに、同じ個人におけるインクリメント亜最大運動耐性では、有意な効果はなかった。我々の試験は、細胞内メカニズムを調べるようには設計されていなかったが、観察された差異は、亜最大運動中及び最大運動強度におけるエネルギー利用経路の差異に関連することが考えられる。亜最大運動中は、エネルギーは主に好気性の酸化経路によって産生される。一方、最大パフォーマンス中は、エネルギーはクレアチニンリン酸の分解、更には、好気性の酸化システムに加えて、嫌気性の解糖経路によっても産生される（参考文献３１）。パフォーマンスモデルから、予測される運動能力は、様々な代謝経路でエネルギーを産生する能力（ＡＴＰ）によって決定されることが知られている（参考文献１０）。興味深いことに、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験では、ＩＰ���によって、ミトコンドリアＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開口及び酸化的リン酸化の非結合が導かれることを示した（参考文献１４）。結果的に、我々は、ＲＩＰＣがミトコンドリアによるアセチルＣｏＡ（解糖の分解生成物）のより速い取り込みを可能にし、従って乳酸蓄積を代謝的に許容可能なレベルに維持し、運動のためにＡＴＰを好気的に生成させる、と推測する。ストロークレートがより高い傾向にあり、水泳後の血中乳酸レベルが変化することなく水泳時間が改善したという我々の観察は、この仮説を支持している。
【０１３２】
０．７０秒の時間の減少は、統計的に有意であるだけでなく、生理学的及び競争力的に高い重要性があり、水泳時間の１．１１％の改善を示す。従来、競技パフォーマンスの０．４％の改善は「競争力的に有意な」変化であることが示唆されている（参考文献１６）。そのような改善は通常は、構造化されたトレーニングプログラムによって生成される。水泳選手では、トレーニング療法と競争力的パフォーマンスとの関係は十分に説明されている（参考文献２７）。テストデータから、我々によって観察された競泳時間の０．７秒の改善は、高度な訓練を受けた者の平均２年間のトレーニングを示している（参考文献１６）。
【実施例３】
【０１３３】
慢性安定狭心症を有する被験者の運動耐性
背景
肢の一時的な虚血及び再灌流（ＩＲ）によって誘発される遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、心臓、腎臓及び脳における長期の虚血後のＩＲ障害に対して保護することが示されている。最近は選択的ＰＣＩの前に実施されるＲＩＰＣが、虚血痛、トロポニン放出ＳＴ部分の変化、及び６ヵ月後の有害な心血管系アウトカムを減らすことが示された（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００９；１１９（６）：８２０−７）。本試験では、我々は、慢性安定性虚血心疾患を有する患者における運動耐性へのＲＩＰＣの効果を調べた。
方法
５分間の再灌流をはさんだ、４回の上肢虚血の５分間サイクル（収縮期血圧より１５ｍｍＨｇ高くなるように膨張される血圧カフを使用）からなるＲＩＰＣを、６０名の患者に連続５日処置した。トレッドミル運動試験を使用して、最終ＲＩＰＣ前及び直後の虚血耐性を評価した。Ｈｓ−ＣＲＰ及びＢＮＰの測定も行った。
結果
プレコンディショニング後に、グレードＩＩからＩＩＩへ（Ｐ＜０．０５）ブレスグレードの有意な増加、ならびに最大パフォーマンス（８．２５±２．１  ｖｓ．  ９．６７±２．２  Ｍｅｔｓ、Ｐ＜０．０５）、及び運動時間（Ｐ＜０．０５）の改善があった。これとともに、ＲＩＰＣ後に顕著な改善があった患者で、ＳＴ部分下降が減少した（Ｐ値＜０．０５）。
結論
５日間毎日ＲＩＰＣを行ったことにより、慢性安定性狭心症の患者で運動能力の有意な改善及び心筋耐性の改善の証拠が見られた。
参考文献
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１４．  フライアー  アール  エム（Ｆｒｙｅｒ  ＲＭ），イールズ  ジェイ  ティー（Ｅｅｌｌｓ  ＪＴ），スウ  エー  ケー（Ｈｓｕ  ＡＫ），ヘンリー  エム  エム（Ｈｅｎｒｙ  ＭＭ），グロス  ジー  ジェイ（Ｇｒｏｓｓ  ＧＪ．）  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｋ（ＡＴＰ）  ｃｈａｎｎｅｌ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０００；２７８：Ｈ３０５−Ｈ３１２．
１５．  ロバッザ  シー（Ｒｏｂａｚｚａ  Ｃ．）  ぺリザーリ  エム（Ｐｅｌｌｉｚｚａｒｉ  Ｍ．）  ベルトッロ  エム（Ｂｅｒｔｏｌｌｏ  Ｍ．）  ハニン  ワイ  エル（Ｈａｎｉｎ  ＹＬ．）  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｅｍｏｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ａｔｈｌｅｔｉｃ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ：  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＺＯＦ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ．  ［Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ａｒｔｉｃｌｅ］  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  ２６（１０）：  １０３３−４７，  ２００８  Ａｕｇ．
１６．  アンダーソン  エム（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｍ．）  ホプキンス  ダブリュー（Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｗ．）  ロバーツ  エー（Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ａ．）  パイン  ディー（Ｐｙｎｅ  Ｄ．）  Ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｅｓｔ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｔｏ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｅｌｉｔｅ  ｓｗｉｍｍｅｒｓ．  ［Ｊｏｕｒｎａｌ  Ａｒｔｉｃｌｅ］  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  ２６（２）：  １２３−３０，  ２００８  Ｊａｎ  １５．
１７．  チャタード  ジェイ  シー（Ｃｈａｔａｒｄ  ＪＣ．）  ウィルソン  ビー（Ｗｉｌｓｏｎ  Ｂ．）  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆａｓｔｓｋｉｎ  ｓｕｉｔｓ  ｏｎ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，  ｄｒａｇ，  ａｎｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｃｏｓｔ  ｏｆ  ｓｗｉｍｍｉｎｇ．  ［Ｊｏｕｒｎａｌ  Ａｒｔｉｃｌｅ．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｕｐｐｏｒｔ，  Ｎｏｎ−Ｕ．Ｓ．  Ｇｏｖ’ｔ］  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｓｐｏｒｔｓ  ＆  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ．  ４０（６）：  １１４９−５４，  ２００８  Ｊｕｎ．
１８．  ビンテン−ヨハンセン  ジェイ（Ｖｉｎｔｅｎ−Ｊｏｈａｎｓｅｎ  Ｊ．）  Ｐｏｓｔｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ：  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｍａｎｅｕｖｅｒ  ｔｈａｔ  ｔｒｉｇｇｅｒｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００７；  １２：２３５−２４４．
１９．  ダウニー  ジェイ  エム（Ｄｏｗｎｅｙ  ＪＭ），デイビス  エー  エム（Ｄａｖｉｓ  ＡＭ），コーエン  エム  ブイ（Ｃｏｈｅｎ  ＭＶ．）  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．  ２００７；  １２：１８１−１８８．
２０．  カルバンダ  アール  ケー（Ｋｈａｒｂａｎｄａ  ＲＫ），ニールセン  ティー  ティー（Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＴＴ），レディントン  エー  エヌ（Ｒｅｄｉｎｇｔｏｎ  ＡＮ．）  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｍｏｔｅ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２００９；  ３７４：１５５７−１５６５．
２１．  シミズ  エム（Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｍ），コンスタンチノフ  アイ  イー（Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖ  ＩＥ），，カルバンダ  アール  ケー（Ｋｈａｒｂａｎｄａ  ＲＫ），チュン  エム  エイチ（Ｃｈｅｕｎｇ  ＭＨ），レディントン  エー  エヌ（Ｒｅｄｉｎｇｔｏｎ  ＡＮ．）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｌｏｗｅｒ  ｌｉｍｂ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｏｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｐｉｇｓ．  Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  （Ｏｘｆ）  ２００７；  １９０：１０３−１０９．
２２．  ハウゼンロイ  ディー  ジェイ（Ｈａｕｓｅｎｌｏｙ  ＤＪ），ムワムレ  ピー  ケー（Ｍｗａｍｕｒｅ  ＰＫ），ベヌゴパル  ブイ（Ｖｅｎｕｇｏｐａｌ  Ｖ），  ハリス  ジェイ（Ｈａｒｒｉｓ  Ｊ），バーナード  エム（Ｂａｒｎａｒｄ  Ｍ），グランディー  イー（Ｇｒｕｎｄｙ  Ｅ），アシュレー  イー（Ａｓｈｌｅｙ  Ｅ），ビチャレ  エス（Ｖｉｃｈａｒｅ  Ｓ），ディ  サルボ  シー（Ｄｉ  Ｓａｌｖｏ  Ｃ），コルベカー  エス（Ｋｏｌｖｅｋａｒ  Ｓ），ヘイワード  エム（Ｈａｙｗａｒｄ  Ｍ），キオ  ビー（Ｋｅｏｇｈ  Ｂ），マクアリスター  アール  ジェイ（ＭａｃＡｌｌｉｓｔｅｒ  ＲＪ），イェロン  ディー  エム（Ｙｅｌｌｏｎ  ＤＭ）．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒｅｍｏｔｅ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｂｙｐａｓｓ  ｇｒａｆｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ．  ２００７  Ａｕｇ  １８；  ３７０：５７５−９．
２３．  アリ  ゼット  エー（Ａｌｉ  ＺＡ），キャラハン  シー  ジェイ（Ｃａｌｌａｇｈａｎ  ＣＪ），リム  イー（Ｌｉｍ  Ｅ），アリ  エー  エー（Ａｌｉ  ＡＡ），  ノウラエイ  アール（Ｎｏｕｒａｅｉ  Ｒ），アクター  エー  エム（Ａｋｔｈａｒ  ＡＭ），ボイル  ジェイ  アール（Ｂｏｙｌｅ  ＪＲ），バーティー  ケー（Ｖａｒｔｙ  Ｋ），カルバンダ  アール  ケー（Ｋｈａｒｂａｎｄａ  ＲＫ），ドゥトカ  ディー  ピー（Ｄｕｔｋａ  ＤＰ），ゴーント  エム  イー（Ｇａｕｎｔ  ＭＥ）．  Ｒｅｍｏｔｅ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ａｏｒｔｉｃ  ａｎｅｕｒｙｓｍ  ｒｅｐａｉｒ：  ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００７；  １１６：１９８−１０５．
２４．  フール  エス  ピー（Ｈｏｏｌｅ  ＳＰ），ヘック  ピー  エム（Ｈｅｃｋ  ＰＭ），シャーピーズ  エル（Ｓｈａｒｐｉｅｓ  Ｌ），カーン  エス  エヌ（Ｋｈａｎ  ＳＮ），デュエムケ  アール（Ｄｕｅｈｍｋｅ  Ｒ），デンセム  シー  ジー（Ｄｅｎｓｅｍ  ＣＧ），クラーク  エス  シー（Ｃｌａｒｋｅ  ＳＣ），シャピロ  エル  エム（Ｓｈａｐｉｒｏ  ＬＭ），スコフィールド  ピー  エム（Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ  ＰＭ），オサリバン  エム（Ｏ’  Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｍ），ドゥトカ  ディー  ピー（Ｄｕｔｋａ  ＤＰ）．  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｒｅｍｏｔｅ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｔｅｎｔｉｎｇ  （ＣＲＩＳＰ  Ｓｔｅｎｔ）  Ｓｔｕｄｙ：  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｔｒｉａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００９；  １１９：８２０−８２７．
２５．  ボットカー  エイチ  イー（Ｂｏｔｋｅｒ  ＨＥ），カルバンダ  アール（Ｋｈａｒｂａｎｄａ  Ｒ），シュミット  エム  アール（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭＲ），ボッチャー  エム（Ｂｏｔｔｃｈｅｒ  Ｍ），カルトフト  エー  ケー（Ｋａｌｔｏｆｔ  ＡＫ），テルケルセン  シー  ジェイ（Ｔｅｒｋｅｌｓｅｎ  ＣＪ），ムンク  ケー（Ｍｕｎｋ  Ｋ），アンデルセン  エヌ  エイチ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ＮＨ），ハンセン  ティー  エム（Ｈａｎｓｅｎ  ＴＭ），トラウトナー  エス（Ｔｒａｕｔｎｅｒ  Ｓ），ラッセン  ジェイ  エフ（Ｌａｓｓｅｎ  ＪＦ），クリスチャンセン  イー  エイチ（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ  ＥＨ），クルーゼル  エル  アール（Ｋｒｕｓｅｌｌ  ＬＲ），クリステンセン  エス  ディー（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ＳＤ），チューセン  エル（Ｔｈｕｅｓｅｎ  Ｌ），ニールセン  エス  エス（Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＳＳ），レーリンク  エム（Ｒｅｈｌｉｎｇ  Ｍ），ソレンセン  エイチ  ティー（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ＨＴ），レディントン  エー  エヌ（Ｒｅｄｉｎｇｔｏｎ  ＡＮ），ニールセン  ティー  ティー（Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＴＴ）．  Ｒｅｍｏｔｅ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｂｅｆｏｒｅ  ｈｏｓｐｉｔａｌ  ａｄｍｉｓｓｉｏｎ，  ａｓ  ａ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｓａｌｖａｇｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０；  ３７：７２７−７３４．
２６．  グルート  ピー（Ｇｒｏｏｔ  Ｐ），タイセン  ディー  エイチ（Ｔｈｉｊｓｓｅｎ  ＤＨ），サンチェス  エム（Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｍ），エレンカンプ  アール（Ｅｌｌｅｎｋａｍｐ  Ｒ），ホップマン  エム（Ｈｏｐｍａｎ  Ｍ）．  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｍａｘｉｍａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００９；  １０８：  １１９５−１２０２．
２７．  ムジカ  エル（Ｍｕｊｉｋａ  Ｌ．），パディラ  エス（Ｐａｄｉｌｌａ  Ｓ），パイン  ディー（Ｐｙｎｅ  Ｄ．）  Ｓｗｉｍｍｉｎｇ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｉｎａｌ  ３  ｗｅｅｋｓ  ｏｆ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｄｎｅｙ  ２０００  Ｏｌｙｍｐｉｃ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｐｏｒｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００２；  ２３：５８２−５８７．
２８．  ウェルズ  ジー  ディー（Ｗｅｌｌｓ  ＧＤ），プライリー  エム（Ｐｌｙｌｅｙ  Ｍ），トーマス  エス（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓ），グッドマン  エル（Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｌ），ダフィン  ジェイ（Ｄｕｆｆｉｎ  Ｊ．）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ  ｍｕｓｃｌｅ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｏｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｓｗｉｍｍｅｒｓ．  ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００５；  ９４：５２７−５４０．
２９．  チャチュルベディ  アール  アール（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ  ＲＲ），リンカーン  シー（Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｃ），ゴタード  ジェイ  ダブリュー（Ｇｏｔｈａｒｄ  ＪＷ），スカラン  エム  エイチ（Ｓｃａｌｌａｎ  ＭＨ），ホワイト  ピー  エー（Ｗｈｉｔｅ  ＰＡ），レディントン  エー  エヌ（Ｒｅｄｉｎｇｔｏｎ  ＡＮ），ショア  ディー  エフ（Ｓｈｏｒｅ  ＤＦ）．  Ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｏｐｅｎ  ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  ｓｉｍｐｌｅ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｈｅａｒｔ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ  ａｆｔｅｒ  ｂｙｐａｓｓ．  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １９９８；  １１５：７７−８３．
３０．  イェロン  ディー  エム（Ｙｅｌｌｏｎ  ＤＭ），ハウゼンロイ  ディー  ジェイ（Ｈａｕｓｅｎｌｏｙ  ＤＪ）．  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００７；  ３５７：１１２１−１１３５．
３１．  ウェルズ  ジー  ディー（Ｗｅｌｌｓ  ＧＤ），セルバデュライ  エイチ（Ｓｅｌｖａｄｕｒａｉ  Ｈ），テイン  アイ（Ｔｅｉｎ  Ｉ）．  Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｅｒｇｙ  ｆｏｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｐａｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｒｅｖ  ２００９；  １０：８３−９０．
３２．  マリー  シー  イー（Ｍｕｒｒｙ  ＣＥ），ジェニングス  アール  ビー（Ｊｅｎｎｉｎｇｓ  ＲＢ），ライマー  ケー  エー（Ｒｅｉｍｅｒ  ＫＡ）．  Ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｉｓｃｈｅｍｉａ：  ａ  ｄｅｌａｙ  ｏｆ  ｌｅｔｈａｌ  ｃｅｌｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９８６；  ７４：１１２４−１１３６．
上記の明細書は、当業者が本発明を実施するのに十分であると考えられる。実施例は本発明の１又は複数の態様の例示に過ぎないため、本発明は記載された実施例の範囲に限定されない。他の機能的に等価な実施形態も本発明の範囲内と考えられる。本明細書で図示及び説明に加えて、本発明の様々な修正形態も、上記の記載から当業者には明確である。本発明の限定はそれぞれ、本発明の様々な実施形態を包含することができる。従って、１つの要素又は要素の組み合わせを含む本発明の限定が、本発明の各態様にそれぞれ含まれる。本発明の適用は、本明細書に記載され、又は図面に示された構成の詳細及び構成要素の配置に限定されない。本発明は他の実施形態も可能であり、種々な方法で実施し、実行することが可能である。
【０１３４】
また、本明細書で使用される表現及び用語は説明を目的としており、限定的には解釈されない。「を含む」「を備える」「を有する」「を含有する」「を伴う」及びそれらのバリエーションの使用は、その後に列挙された項目及びその等価物、ならびに追加項目を含む。
【０１３５】
【表１】
0005635594.tif 000002
【０１３６】
【表２】
0005635594.tif 000003
【０１３７】
【表３】
0005635594.tif 000004
【０１３８】
【表４】
0005635594.tif 000005
【０１３９】
【表５】
0005635594.tif 000006
【０１４０】
【表６】
0005635594.tif 000007
【０１４１】
【表７】
0005635594.tif 000008
【０１４２】
【表８】
0005635594.tif 000009
【０１４３】
【表９】
0005635594.tif 000010
【０１４４】
【表１０】
0005635594.tif 000011
【図１】
0005635594.tif 000012
【図３】
0005635594.tif 000013
【図２】
0005635594.tif 000014
【図４】
0005635594.tif 000015
【図５】
0005635594.tif 000016
【図６】
0005635594.tif 000017
【図７】
0005635594.tif 000018
【図８】
0005635594.tif 000019
【図９】
0005635594.tif 000020
【図１０】
0005635594.tif 000021