(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0005605104.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルと一般式（４）
【化２】
0005605104.tif 000013
（式中、Ｒ５はアルキル基またはフェニル基を表す。）で表される置換ヒドラジンを、ピリジンとフッ化水素酸の塩を存在させることによる酸性条件下で反応させることを含む一般式（５）
【化３】
0005605104.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ。）で表されるピラゾール化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、炭素数１〜１０のハロゲン化アルキル基である請求項１に記載のピラゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１が、炭素数１〜４のフルオロアルキル基である請求項２に記載のピラゾール化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基である請求項３に記載のピラゾール化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１が、炭素数１〜４のクロロアルキル基である請求項２に記載のピラゾール化合物の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１が、ジクロロメチル基である請求項５に記載のピラゾール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として有用なピラゾール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピラゾール化合物に関して、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの異性体である１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法には多数の報告がなされている。これらの報告では、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルとその異性体が併産されることを報告しているが、多くの場合その異性体の比率を高めることが課題とされ、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの選択的合成方法についての報告は少ない。
【０００３】
特許文献１には、２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルを水溶液中または水と有機溶媒の混合溶液中でアルカリ金属塩基を反応させて、２−（アルキル金属オキシメチレン）フルオロアシル酢酸エステルとし、ついでヒドラジン類と反応させることで、１−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルと異性体が９２：８までの異性体比で得られることが報告されている。
【０００４】
なお、異性体である１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルについては、例えば、ジメチルアミノアクリル酸エチルをトルエンに溶解させた塩化ジフルオロアセチルに０℃で滴下し次いで室温まで放冷しトルエンを蒸留除去することで２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルを得て、これにメチルヒドラジンを滴下して室温に放冷することで３−（ジフルオロメチル）−１−メチルーＨ−４−ピラゾールー４−カルボン酸エチルの得られることが開示されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−３２６７８４号公報
【特許文献２】特表２００７−５０９８５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１には、２−ヒドロキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルまたは２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルを原料とする製造方法が記載されている。これらの方法で使用する原料は、例えば、トリフルオロ酢酸エステルと酢酸エステルとのクライゼン縮合で得られるβ−ケトエステルをオルトギ酸エステルと作用することで得られることからも分かるように、医農薬中間体として興味深い官能基が置換したピラゾールを目的とする際、対応するカルボン酸エステルが必要となるが、このエステルの入手は困難であり、別ルートによる合成方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ヒドラジン類と環化反応させてピラゾール化合物を製造するための相手となるジフルオロメチル基を有する化合物について検討したところ、ジフルオロ酢酸フルオライドとジアルキルアミノアクリル酸エステルから得られる２−ジフルオロアシル−３−アミノアクリル酸エステルをメチルピリジンと特定の条件において反応させることで、目的とする１−メチル−５−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルが容易に得られることを見出した。また、本発明の製造方法によると、ジフルオロメチル基を有するピラゾール化合物のみならず、その他の置換アルキル基を有するピラゾール化合物の製造にも適することを見出し、本発明に至った。
【０００８】
本発明は、次の通りである。
【０００９】
［発明１］
一般式（１）
【化１】
0005605104.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルと一般式（４）
【化２】
0005605104.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ５はアルキル基またはフェニル基を表す。）で表される置換ヒドラジンを酸性条件下で反応させることを含む一般式（５）
【化３】
0005605104.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ。）で表されるピラゾール化合物の製造方法。
【００１３】
［発明２］
含窒素有機塩基とハロゲン化水素の塩を存在させることにより酸性条件とする、発明１のピラゾール化合物の製造方法。
【００１４】
［発明３］
含窒素有機塩基とハロゲン化水素の塩が、ピリジンとフッ化水素酸の塩である発明２のピラゾール化合物の製造方法。
【００１５】
［発明４］
Ｒ１が、炭素数１〜１０のハロゲン化アルキル基である発明１〜３のいずれかのピラゾール化合物の製造方法。
【００１６】
［発明５］
Ｒ１が、炭素数１〜４のフルオロアルキル基である発明４のピラゾール化合物の製造方法。
【００１７】
［発明６］
Ｒ１が、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基である発明５のピラゾール化合物の製造方法。
【００１８】
［発明７］
Ｒ１が、炭素数１〜４のクロロアルキル基である発明５のピラゾール化合物の製造方法。
【００１９】
［発明８］
Ｒ１が、ジクロロメチル基である発明７のピラゾール化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によると、従来報告されている１−置換−５−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法と異なる合成ルートにより、高収率かつ選択率良く製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書において、アルキル基は、直鎖状、分岐状および環状のアルキル基を包含するものとする。アルキル基またはアリール基というときは、それぞれ置換基を有してもよい。
【００２２】
一般式（１）で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルは、単に「アミノアクリル酸エステル」ということがある。
【００２３】
＜２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造＞
一般式（１）
【化４】
0005605104.tif 000005
【００２４】
で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルは、一般式（２）
【化５】
0005605104.tif 000006
【００２５】
で表されるカルボン酸ハライドと一般式（３）
【化６】
0005605104.tif 000007
【００２６】
で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルとを反応させることで製造できる。
【００２７】
一般式（１）〜（３）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にアルキル基を表す。ここで、アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。各水素原子はハロゲン原子で置換していてもよい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、フッ素または塩素が好ましい。アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、および、それら任意の水素原子がハロゲン原子で置換したものが挙げられる。Ｒ１としては、炭素数１〜４のハロゲン化アルキルが好ましく、炭素数１〜４のフルオロアルキル基またはクロロアルキル基がより好ましい。具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、モノクロロメチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、１，１，２，２−テトラクロロエチル基などを挙げることができる。これらのうち、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基などがさらに好ましい。Ｒ２、Ｒ３は、脱離基−ＮＲ２Ｒ３として機能するので、特に限定されることはなく、ハロゲン置換しないものでもよく、前記アルキル基のうち、メチル基またはエチル基が好ましく、Ｒ２、Ｒ３が共にメチル基であるものが特に好ましい。Ｒ４はピラゾール化合物を反応試剤とする反応の目的に応じて選択するべきであるが、生成したピラゾール化合物中のＲ４を脱保護してカルボン酸に誘導する場合は、脱離基として機能するので特に限定されないが、前記アルキル基のうち、エチル基またはイソプロピル基などが好ましい。
【００２８】
一般式（２）におけるＸはハロゲン原子を表し、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。カルボン酸ハライドの製法としては、公知の方法を採用すればよく、例えば、対応するカルボン酸を塩化チオニルなどの塩素化剤で塩素化しまたはハロゲン化炭化水素を酸化してカルボン酸クロライドとする方法や、１−アルコキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンを、触媒の存在下に熱分解してジフルオロ酢酸フルオライドを製造する方法（特開平８−２０５６０公報）などが挙げられる。
【００２９】
アミノアクリル酸エステルの製造は非水溶性溶媒中で行われる。この溶媒としては、脂肪族または芳香族の炭化水素が挙げられる。例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンなどが例示できる。トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンの使用が好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましい。これらの溶媒は混合して使用することができる。
【００３０】
この製造は塩基の存在下で行われる。塩基は、水溶性の無機塩基、第三アミン（三級アミン）、ピリジンまたはピリジン誘導体（併せて、「ピリジン類」ということがある。）などである。無機塩基としては、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。これらのうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが好ましく、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムがさらに好ましい。無機塩基は１０〜４０％の水溶液で使用するのが好ましい。ピリジンまたはピリジン誘導体などの塩基としては、ピリジン、２−、３−もしくは４−メチルピリジン、２−メチル−５−エチル−ピリジン、４−エチル−２−メチルピリジン、３−エチル−４−メチルピリジン、２，４，６−コリジン、２−もしくは４−ｎ−プロピルピリジン、２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）、４−ジメチルアミノピリジン、キノリンまたはキナルジンなどが挙げられ、ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，４，６−コリジン、キノリンまたはキナルジンなどが好ましい。これらのうちピリジンはより好ましい。第三アミンとしは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−イソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−イソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリ−ｎ−アミルアミン、トリ−イソアミルアミン、トリ−ｓｅｃ−アミルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−アミルアミンなどの対称第三アミン、Ｎ−メチルジ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルジイソブチルアミン、Ｎ−メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−オクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルノニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルウンデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、Ｎ−メチルジヘキシルアミンなどの非対称第三アミンなどが挙げられる。沸点、水溶性、入手性の点で対称アミンが好ましく、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−イソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンがより好ましく、トリエチルアミンがさらに好ましい。この製造に使用する塩基としては、ピリジンまたはトリエチルアミンが特に好ましい。
【００３１】
含窒素有機塩基とハロゲン化水素の塩としては、ピリジン／フッ化水素、ピリジン／塩化水素、ピリジン／臭化水素、トリエチルアミン／フッ化水素、トリエチルアミン／塩化水素、トリ−ｎ−プロピルアミン／フッ化水素、トリ−イソプロピルアミン／フッ化水素、トリ−ｎ−ブチルアミン／フッ化水素が好ましく、ピリジン／フッ化水素がより好ましい。
【００３２】
この製造は、温度−２０℃〜＋５０℃で行い、好ましくは−１０℃〜＋４０℃で行い、さらに好ましくは−５〜＋５℃で行う。反応圧力は反応に影響は及ぼさないので特に制限されないが、０．１〜１０ＭＰａ程度の加圧下で行ってもよく、通常、大気圧〜１ＭＰａ程度で行えばよい。反応時間は反応温度や反応試剤の比率に依存するが、通常１０分〜１０時間程度であり、反応を追跡しながら基質の減少または消失を目安に決定する。
【００３３】
この製造では、カルボン酸ハライド１モルに対してアミノアクリル酸エステルを０．５モル〜３モル、好ましくは０．５モル〜１．５モル、より好ましくは０．９モル〜１．１モルとする。塩基は通常、カルボン酸ハライド１モルに対し等モル量程度でよいが、０．５〜５モルであり、０．８〜２モルが好ましく、０．９〜１．５モルがより好ましい。
【００３４】
この製造は、アミノアクリル酸エステルと塩基を溶媒に溶解して反応温度上限以下の温度に保持して、そこへ含フッ素カルボン酸エステルを吹き込むことで行えるが、スクラバー形式とすることもできる。塩基は反応の経過に伴って連続的または逐次的に添加することもできる。
【００３５】
このようにして得られたアミノアクリル酸エステルは、その後のピラゾール化合物の製造においてさらなる精製なしに、また、残存している有機溶媒と共に、もしくは例えば溶媒をフラッシュ蒸留により乾燥した後に使用することができる。ここで、ピリジン類やトリアルキルアミンを塩基として用いた場合、このアミノアクリル酸エステルの製造工程（アシル化工程）で副生するハロゲン化水素と塩を形成して、この塩がピラゾール化合物の製造工程で酸として作用できる
＜ピラゾール化合物の製造＞
一般式（１）
【化７】
0005605104.tif 000008
【００３６】
で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルと一般式（４）
【化８】
0005605104.tif 000009
【００３７】
で表されるヒドラジン類を酸性条件下反応させて一般式（５）
【化９】
0005605104.tif 000010
【００３８】
で表されるピラゾール化合物は製造できる。
【００３９】
一般式（１）および一般式（５）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前記の意味と同じであるので説明を繰り返さない。
【００４０】
一般式（４）及び一般式（５）におけるＲ５は、アルキル基またはアリール基を表し、これらは置換基を有してもよい。好ましくは、Ｒ５は、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基であって、アルキル基およびアルコキシ基の任意の数の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよく、アルコキシ基の酸素原子は硫黄原子で置換されていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素または塩素である。
【００４１】
具体的には、Ｒ５はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはフェニル基が挙げられ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００４２】
本発明のピラゾール化合物への閉環反応は、酸性条件下で行う。反応系を酸性とする酸としては特に限定されず、任意の無機酸、有機酸が使用できる。酸は、酸単独ではなく、含窒素有機塩基との塩として添加するのが好ましい。酸をそのまま添加するとヒドラジン類と反応して安定な塩を形成し、環化反応を阻害することがある。酸としては、ハロゲン化水素が好ましく、フッ化水素、塩化水素、臭化水素などが挙げられるが、フッ化水素または塩化水素がより好ましく、フッ化水素がさらに好ましい。含窒素有機塩基としては、特に限定されず、第一、第二もしくは第三のアルキルアミン、ピリジンまたはピリジン誘導体、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５等の環状含窒素塩基が示される。これらのうち、ピリジンもしくはピリジン誘導体、または、沸点が、５０℃〜２５０℃のアルキルアミンが入手性、取り扱い性の点で好ましい。ピリジンまたはピリジン誘導体としては前記したピリジン類が挙げられる。アルキルアミンとしては、第一アミンとして、エチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミンなどが挙げられ、第二アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなど、第三アミンとして、前記した第三アミンが挙げられる。アルキルアミンとしては、第三アミンが好ましい。これらのうち、特にピリジン、トリエチルアミンが好ましい。
【００４３】
酸／塩基のモル比は酸（塩基）の価数により異なるが、生成する塩のｐＨが酸性を示す範囲とすればよい。前記したハロゲン化水素の場合、ハロゲン化水素／含窒素有機塩基（モル比）は、０．１〜１０であり、０．２〜５が好ましく、０．５〜３がさらに好ましい。０．１よりも低いと、目的生成物の選択性が低下し、１０よりも大きいと、ヒドラジン類が安定なハロゲン化水素塩を生成して環化反応の収率が低下する。また、ハロゲン化水素／アミノアクリル酸エステルのモル比は０．１〜２とし、０．５〜１とするのが好ましい。０．１よりも小さいと、目的生成物の選択性が低下し、２より大きいと環化反応の収率が低下する。環化反応においては、反応が進むにあたり、二級アミンが脱離して反応系の塩基性が増加するので、少なくとも環化反応前のｐＨは５以下をすることが好ましい。
【００４４】
酸または酸と含窒素有機塩基との塩は反応前に必要な量の全てを投入してもよいが、反応の進行に伴い追加添加することも可能である。
【００４５】
本発明のピラゾールへの閉環反応は、溶媒の存在下に行われる。具体的には、水、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンなど、およびハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンなど、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなど、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロヘキサノールなど、ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなど、ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノンなど、アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなど、スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドなど、またはスルホン類、例えばスルホランなどが挙げられる。炭化水素およびハロゲン化炭化水素が好ましく、芳香族炭化水素がより好ましい。具体的には、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンが好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましい。また、前段のアミノアクリル酸エステル反応と同じ溶媒を使用することが好ましい。前段のアミノアクリル酸エステル合成での反応生成物を分離または精製することなくピラゾール環化反応に供する場合には特に同じ溶媒を選択することが好ましい。溶媒は二種以上の併用することができる。
【００４６】
ピラゾールへの閉環反応は低温度で行うことが好ましいが、実用上、−７８℃〜＋３０℃で行い、−３０℃〜２０℃が好ましい。低温では選択率は高いが、−７８℃より低温では溶媒の凝固または粘度上昇による操作の困難、冷却コストの上昇、および反応速度の低下などの点から好ましくない。また、３０℃を超えると副反応が起こり選択率に低下が見られるので好ましくない。反応圧力は通常の圧力範囲では反応に影響を及ぼさないので任意であるが、加圧または減圧してもよく、一般的には意識的な加圧または減圧を行わない大気圧下で行えばよい。強い還元剤であるヒドラジン類と空気が接触することは安全上好ましくないので、窒素、アルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。反応時間は、温度等の条件により異なるが１０分〜１０時間である。
【００４７】
ピラゾール化合物への閉環反応ではアミノアクリル酸エステルとヒドラジン類を混合して接触させるに際しては、ヒドラジン類を含窒素有機塩基と塩を形成していない酸と接触させないようにするのが好ましい。反応に関与する基質および副資材を反応系に導入する順序は限定されないが、ヒドラジン類と水等の溶剤との溶液と、その他の基質および副資材を含む組成物とを接触させることが好ましい。反応器に仕込まれたいずれか一方の溶液へ他方を徐々に、例えば、滴下またはメータリングポンプによる注入等の方法で導入するのが好ましい。添加は反応系の温度の上昇や成分の変化等の経過を観察しながら前記した反応温度の上限を超えない範囲で徐々に行うのが好ましい。また、反応系は攪拌するのが好ましい。
【００４８】
ピラゾール化合物の精製は、一般的な精製方法に従って行える。例えば、反応器内容物を水で抽出し、有機相を除去し、溶媒を蒸留により除去する。異性体（１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルなど）は結晶化により除去することができる。最初に１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステル、その異性体などを酸（１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸など）に加水分解してから再結晶化することもできる。また、吸着カラム等を用いてさらに精製することもできる。
【実施例】
【００４９】
以下に実施例をもって、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施態様に限られない。
【００５０】
［実施例１］
ガス導入管、温度計、出口に塩化カルシウム管を備えたドライアイス冷却コンデンサーを取り付けた、１００ｍＬ三口フラスコに、３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（１０．０６ｇ、０．０７０ｍｏｌ）、ピリジン（８．３８ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）を仕込み、攪拌しながら、氷水浴で冷却した。ガス導入管よりジフルオロ酢酸フルオライド（７．０５ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を０．２ｇ／分の流量で導入した。導入後、室温で２時間攪拌を続け、ガスクロマトグラフ（以下、「ＧＣ」。ＦＩＤ検出器。以下同じ。）分析したところ、３−ジメチルアミノアクリル酸エチルの変換率は９９．８１％、２−ジフルオロアセチル−３−ジメチルアミノアクリル酸エチルの選択率は９９．２３％だった。この液に、ピリジン（２．８２ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を添加した後、純水で湿らせたｐＨ試験紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ製ＵＮＩＶ試験紙  ｐＨ測定レンジ１−１１）で、ｐＨを測定したところ、ｐＨ＝４であった。この液を次工程に供した。
【００５１】
２５０ｍＬ滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした２００ｍＬ三口フラスコに、水（４０．００ｇ）、メチルヒドラジン（３．９３ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を仕込み、低温恒温槽で攪拌しながら−５℃に冷却した。滴下ロートから、上記反応で合成した２−ジフルオロアセチル−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル溶液を２００ｍＬ三口フラスコの内温が０℃を超えないように滴下した。滴下終了後、０℃で３時間攪拌した。反応液を２層分離し、有機層は回収し、水層はトルエン１２ｍＬで抽出し、回収有機層と合わせた。水４１．３８ｇで洗浄、２層分離し、有機層を回収した。硫酸マグネシウム４．７ｇを添加して有機層を乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、１３．４８ｇ（回収率９３．９４％）の黄色油状物を得た。ＧＣ分析の結果、１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  ２９．６２面積％、１−メチル−５−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  ６９．６２面積％であった。結果を表１に示す。
【表１】
0005605104.tif 000011
【００５２】
［実施例２］
５０ｍＬ滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした１００ｍＬ三口フラスコに、２−トリフルオロアセチル−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（５．００ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、ピリジン・１フッ化水素酸塩（２．１５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、ピリジン（１．５９ｇ、０．０２０ｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）を添加し、低温恒温槽で攪拌しながら０℃に冷却した。滴下ロートから、メチルヒドラジン（１．２３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を水（２０．０４ｇ）に溶解した液を、三口フラスコの内温が４℃を超えないように滴下した。滴下終了後、０℃で２．５時間攪拌した後、トルエン２０ｍＬを添加し、２層分離して有機層を回収した。回収有機層に水１７．５ｇで洗浄、２層分離し、有機層を回収した。硫酸マグネシウム２．５ｇを添加して有機層を乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、４．１８ｇ（回収率９０．９０％）の黄色油状物を得た。ＧＣ分析の結果、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  ３５．３３面積％、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  ６２．９０面積％であった。結果を表１に示す。
【００５３】
＜生成物の物性＞
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）１．３５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）、３．９７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、４．３１ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ）、７．９８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  １Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）１．３６ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）、４．０８ｐｐｍ（ｑ、３Ｈ）、４．３２ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ）、７．８９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
［実施例３］
５０ｍＬ滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした１００ｍＬ三口フラスコに、水（２０．０３ｇ）、メチルヒドラジン（１．２１ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を添加し、低温恒温槽で攪拌しながら０℃に冷却した。滴下ロートから、２−トリフルオロアセチル−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（５．００ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、ピリジン・１フッ化水素酸塩（２．１０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、ピリジン（１．６５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）の溶液を、三口フラスコの内温が４℃を超えないように滴下した。滴下終了後、０℃で２．５時間攪拌した後、トルエン２０ｍＬを添加し、２層分離して有機層を回収した。回収有機層に水１７．５ｇで洗浄、２層分離し、有機層を回収した。硫酸マグネシウム２．５ｇを添加して有機層を乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、４．３４ｇ（回収率９３．５３％）の黄色油状物を得た。ＧＣ分析の結果、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  ４０．７０面積％、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  ５７．９１面積％であった。結果を表１に示す。
【００５４】
［実施例４］
滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした１００ｍＬ三口フラスコに、２−ジクロロアセチル−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（５．００ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）、トルエン２０ｍｌ、ピリジン（１．６ｇ、０．０２０３ｍｏｌ）、ピリジン・１フッ化水素酸塩（２．１５ｇ、０．０２１７ｍｏｌ）を添加し、内温−２３℃のスターラー付き低温槽に浸しマグネチックスターラーで攪拌した。純水で湿らせたｐＨ試験紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ製ＵＮＩＶ試験紙  ｐＨ測定レンジ１−１１）を用いて、この溶液のｐＨを測定したところ、ｐＨ＝４であった。この溶液に５．４％メチルヒドラジン水溶液（２１．１５ｇ、メチルヒドラジン０．０２５ｍｏｌ）を０．５ｇ／分の速度で滴下した。滴下終了後のｐＨは６であった。−２３℃で１時間攪拌後、０℃に昇温してから一時間攪拌し、分液ロートで有機層を回収し、水を２０ｍｌ添加した。０℃で２０分攪拌後、有機層を回収して、無水流酸マグネシウム５ｇで乾燥し、濾過後、エバポレータで溶媒を留去し、室温で減圧下（２ｋＰａ）、２時間乾燥し、淡黄色の液体（４．５５ｇ）を得た。ＧＣ分析のしたところ、１−メチル−５−ジクロロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：８５．３４％面積％、１−メチル−３−ジクロロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：１２．７５面積％であった。結果を表１に示す。
【００５５】
［比較例１］
５０ｍＬ滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした１００ｍＬ三口フラスコに、水１．７５ｇ、トルエン２０ｍＬ、メチルヒドラジン（１．１５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら低温恒温槽で−２０℃に冷却し、滴下ロートから、２−トリフルオロアセチル−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（５．００ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解した溶液を、三口フラスコの内温が−１８℃を超えないように滴下速度を調節しながら滴下した。滴下終了後−２０℃で２時間、０℃で３時間攪拌した。水１７．５ｇを添加し、２層分離して有機層を回収した。再度、有機層を水１７．５ｇで洗浄、２層分離して有機層を回収した。有機層を硫酸マグネシウム２．５ｇで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、４．３６ｇ（回収率９３．７６％）の黄色油状物を得た。ＧＣ分析の結果、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  ９４．３８面積％、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  ４．９６面積％であった。結果を表１に示す。
【００５６】
［比較例２］
５０ｍＬ滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした１００ｍＬ三口フラスコに、水１．７５ｇ、トルエン２３ｍＬ、メチルヒドラジン（１．２６ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら低温恒温槽で−２０℃に冷却した。滴下ロートから、２−ジクロロアセチル−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（５．７５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）をトルエン２３ｍＬに溶解した溶液を、内温が−１８℃を超えないように滴下速度を調節しながら滴下した。滴下終了後−２０℃で２時間、０℃で３時間攪拌した。水１９．５ｇを添加し、２層分離して有機層を回収した。水層にトルエン２３ｍＬを添加し、２層分離で有機層を回収し、先程の有機層と合わせた。有機層を水１９．５ｇで洗浄、２層分離し有機層を回収した。有機層を硫酸マグネシウム２．５ｇで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、４．９２ｇ（回収率９１．６２％）の黄色油状物を得た。ＧＣ分析の結果、１−メチル−３−ジクロロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル８５．０７面積％、１−メチル−５−ジクロロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１２．８１面積％であった。結果を表１に示す。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
医農薬中間体として有用なピラゾール誘導体の製造方法として有用である。