(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005591809.tif 000089
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロヘキシル、フェニル、またはピぺリジニル、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロヘキシル、フェニル、およびピぺリジニルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、フェニル、キノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル、またはインダゾリルであり、前記フェニル、キノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル、およびインダゾリルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ９は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各ｎは、それぞれ独立に、０または１である］または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいピペリジニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ５がＨまたは−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬の製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼα（ＰＩ３−Ｋα）酵素のモジュレーターもしくは阻害剤、および／またはＰＩ３−Ｋα／哺乳類ラパマイシン標的タンパク質キナーゼ（ｍＴＯＲ）二重阻害剤としての、その薬学的に許容できる塩を含めた新規なイミダゾ［１，５］ナフチリジン化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物の調製方法、その調製で使用する中間体、それを含有する医薬組成物、ならびにＰＩ３−Ｋαおよび／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲによって媒介される疾患または状態、たとえば、癌などの異常な細胞成長に関連する病態の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋ経路の活性化は、ヒト腫瘍において頻繁に起こり、細胞増殖、生存、ならびに化学療法および放射線療法への耐性を助長する（Ｓｈａｗら、Ｒａｓ，ＰＩ（３）Ｋ  ａｎｄ  ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ、Ｎａｔｕｒｅ．４４１（２００６）、４２４〜４３０頁；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎら、Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ（ＰＩ３Ｋ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、３２（２００７）、５３７〜５４７頁）。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−Ｋ）および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質キナーゼ（ｍＴＯＲ）は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路における重要なキナーゼである。
【０００３】
ＰＩ３−Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）セカンドメッセンジャーのＰＩ（３）Ｐ、ＰＩ（３，４）Ｐ２、およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３（ＰＩＰ３）の合成を触媒する（Ｆｒｕｍａｎら、Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｋｉｎａｓｅｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７（１９９８）、４８１〜５０７頁；Ｋｎｉｇｈｔら、Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍａｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩ３−Ｋ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｄｅｆｉｎｅｓ  ａ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｐ１１０α  ｉｎ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｃｅｌｌ  １２５（２００６）、７３３〜７４７頁）。適正な細胞状況では、これら３種の脂質によって、細胞成長、生存、分化、および走化性を含めた多様な生理的過程が制御される（Ｋａｔｓｏら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７（２００１）、６１５〜６７５頁）。ＰＩ３−Ｋファミリーは、基質特異性、発現パターン、および調節方式の異なる少なくとも１５種の異なる酵素からなり、構造相同性によって細分される。癌における主なＰＩ３−キナーゼアイソフォームは、クラスＩ  ＰＩ３−Ｋαであり、触媒サブユニット（ｐ１１０α）と調節サブユニット（ｐ８５）とからなる（Ｓｔｉｒｄｉｖａｎｔら、Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ１１０α  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３’−ｈｙｄｒｏｘｙｋｉｎａｓｅ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５（１９９７）、６５〜７４頁）。ＰＩ３−Ｋによって生成された、３位がリン酸化されたリン脂質（ＰＩＰ３）は、ＡＫＴやホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）などの、（プレクストリン（ｐｌｅｋｓｔｒｉｎ）相同（ＰＨ）領域を含めた）脂質結合ドメインを有するキナーゼを動員して、セカンドメッセンジャーとして働く（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−Ｋｉｎａｓｅ−ＡＫＴ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（２００２）、４８９〜５０１頁）。ＡＫＴが膜ＰＩＰ３に結合すると、ＡＫＴの形質膜への移動が引き起こされて、ＡＫＴは、ＡＫＴの活性化を司るＰＤＫ１と接触する。腫瘍抑制ホスファターゼのＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、したがってＡＫＴ活性化の負の調節因子として働く。ＰＴＥＮ（ｐ５３に次いで、癌において最も一般的に突然変異している腫瘍抑制遺伝子）の機能低下、ＰＩ３−ＫαをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の発癌性突然変異、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の増幅、およびＡＫＴの過剰発現は、多くの悪性病変において確認されている（たとえば、Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４（２００４）、５５４頁；Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋら、Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｉｎ  ａｎ���ｐｌａｓｔｉｃ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａｓ，ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ，ａｎｄ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａｓ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４（２００４）、５０４８〜５０５０頁を参照されたい）。したがってＰＩ３−Ｋαは、癌治療薬開発の魅力的なターゲットである。そうした薬剤があれば、癌細胞において増殖を抑制し、細胞傷害性物質に対する耐性を克服することが見込まれるからである。
【０００４】
ｍＴＯＲは、タンパク質翻訳機構、ひいては細胞増殖を制御するセリン／スレオニンキナーゼである（Ｆａｉｖｒｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍＴＯＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．５（２００６）、６７１〜６８８頁；Ｒｏｓｎｅｒら、Ｔｈｅ  ｍＴＯＲ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（２００８）、２８４〜２９２頁；ＨａｌｌおよびＳｃｈｍｅｌｚｌｅ、Ｃｅｌｌ，ＴＯＲ，ａ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ、Ｃｅｌｌ  １０３（２０００）、２５３〜２５２頁）。ｍＴＯＲは、免疫抑制薬ラパマイシンによる阻害に感受性のあるｍＴＯＲＣ１と、ラパマイシンによって阻害されないｍＴＯＲＣ２の２種の複合体になって活性を有する（Ｓａｂａｔｉｎｉら、ＲＡＦＴ１  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈａｔ  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ＦＫＢＰ１２  ｉｎ  ａ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｆａｓｈｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｔｏ  ｙｅａｓｔ  ＴＯＲｓ、Ｃｅｌｌ  ７８（１９９４）、３５〜４３頁；Ｓａｒｂａｓｓｏｖら、Ｒｉｃｔｏｒ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐａｒｔｅｎｅｒ  ｏｆ  ｍＴＯＲ，ｄｅｆｉｎｅｓ  ａ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｒａｐｔｏｒ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｔｈａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４（２００４）、１２９６〜１３０２頁）。２種のｍＴＯＲ複合体のプロテインキナーゼ活性は、ＰＩ３Ｋを介した成長因子受容体からのシグナル伝達によって調節されることもあり、または細胞が利用可能な栄養素、特にアミノ酸のレベルによって調節されることもある。どちらの場合でも、ｍＴＯＲ調節には、ＴＳＣ１とＴＳＣ２とからなるタンパク質複合体が関与する。成長因子シグナル伝達の際、ＲＴＫはＰＩ３Ｋを活性化し、ＰＩ３Ｋは、ＰＩＰ３の生成を経て、プロテインキナーゼのＡＫＴおよびＰＤＫ１を活性化する。ＡＫＴは、ＴＳＣ２を直接リン酸化することができ、それによってＴＳＣ１／ＴＳＣ２複合体のＧＴＰａｓｅ  Ｒｈｅｂに対するＧＡＰ活性が阻害される。これによって今度は、Ｒｈｅｂが活性化するようになり、Ｒｈｅｂは、ｍＴＯＲを直接活性化すると考えられる。ＴＳＣ１／ＴＳＣ２複合体は、ＰＩ３Ｋと無関係のシグナルによって調節されることもある。グルコースまたはアミノ酸が少ないなどのエネルギー不足に呼応してＡＭＰＫキナーゼが活性化すると、ＴＳＣ１／ＴＳＣ２複合体が活性化され、ｍＴＯＲが下方調節される。低酸素およびＷｎｔシグナル伝達によるｍＴＯＲの抑制についても、同様の機序によって説明される。したがってＴＳＣ１／ＴＳＣ２は、ｍＴＯＲ調節に集中する多様な細胞内シグナルの統合点となっている。ｍＴＯＲＣ１複合体は、ひとたび活性化されると、２種の重要な基質４ＥＢＰ１およびＳ６キナーゼをリン酸化する。リン酸化された４ＥＢＰ１は、リボソームの開始因子に結合し、活性化したＳ６キナーゼは、リボソームタンパク質Ｓ６をリン酸化する。最終的には、ｃａｐ依存的な翻訳が刺激され、細胞周期のＤＮＡ合成期に入るのに必要となるタンパク質が合成される結果となる。したがってｍＴＯＲＣ１は、細胞外の成長シグナルおよびエネルギー状態を統合して、細胞が増殖に適した環境を備えているかどうかを決定する、細胞周期進行の監視役であるとみなされる。ｍＴＯＲＣ２複合体は、翻訳を調節しないが、リン酸化によってＡＫＴを活性化して、ｍＴＯＲをさらに活性化させることに加え、細胞生存を刺激するＢＡＤやＦＯＸＯなどの基質も活性化させる。ｍＴＯＲによって活性化されたタンパク質は、細胞成長および増殖、血管新生、生体エネルギーなどの、癌のいくつかの顕著な特徴を助長する。ｍＴＯＲは、癌で見られる多くの突然変異によって頻繁にオンになる、新生物形成のスイッチとして働くので、ｍＴＯＲの阻害は、癌治療の有望な戦略となる。ｍＴＯＲ経路が多くの癌において調節解除されることを踏まえると、ｍＴＯＲ阻害剤は、多種類の腫瘍タイプにわたって幅広く治療に適用されることが期待される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、一部の腫瘍では、ＰＩ３−ＫαおよびｍＴＯＲの両方をターゲットにすることにより、ＰＩ３−Ｋαを選択的にターゲットにするのに比べて、付加的な利益を得ることができる。好適な薬物候補である、新しいＰＩ３−Ｋα阻害剤および／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲ二重阻害剤が求められている。こうした阻害剤は、生物学的利用能があり、代謝安定性があり、好都合な薬物動態特性を有するべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物
【０００７】
【化１】
0005591809.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ＲおよびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍは、それぞれ独立に、１または２であり、
各ｎは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４である］
またはその塩に関する。
【０００８】
この実施形態の一態様は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキルは、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【０００９】
この実施形態の別の態様は、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００１０】
この実施形態の別の態様は、Ｒ３が水素である、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００１１】
この実施形態の別の態様は、Ｒ４が水素である、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００１２】
この実施形態の別の態様は、Ｒが水素である、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００１３】
この実施形態の別の態様は、Ｒ５が水素である、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００１４】
この実施形態の別の態様は、Ｒ５がメチルである、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００１５】
この実施形態の別の態様は、各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００１６】
この実施形態の別の態様は、各Ｒ７が、それぞれ独立に、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００１７】
この実施形態の別の態様は、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００１８】
この実施形態の別の態様は、各Ｒ９が、それぞれ独立に、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００１９】
この実施形態の別の態様は、各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂである、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００２０】
この実施形態の別の態様は、Ｒ、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００２１】
この実施形態の別の態様は、Ｒ、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ５がメチルである、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００２２】
この実施形態の別の態様は、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００２３】
この実施形態の別の態様は、Ｒ、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキルは、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００２４】
この実施形態の別の態様は、Ｒ、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ５が水素またはメチルである、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００２５】
この実施形態の別の態様は、Ｒ、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ５が水素またはメチルであり、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキルは、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００２６】
この実施形態の別の態様は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキルは、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、Ｒ、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｒ５が水素またはメチルであり、各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、各Ｒ７が、それぞれ独立に、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ９が、それぞれ独立に、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ＣＦ３、シアノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、上述のような式（Ｉ）による化合物またはその塩である。
【００２７】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
【００２８】
【化２】
0005591809.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ＲおよびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍは、それぞれ独立に、１または２であり、
各ｎは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００２９】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００３０】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、キノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル、またはインダゾリルであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００３１】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００３２】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、キノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル、またはインダゾリルであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００３３】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキルであり、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００３４】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキルであり、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、キノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル、またはインダゾリルであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００３５】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいピペリジニルであり、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、キノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル、またはインダゾリルであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００３６】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいピペリジニルであり、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、キノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル、またはインダゾリルであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５がＨまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００３７】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールは、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００３８】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、キノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル、またはインダゾリルであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００３９】
この実施形態の別の態様は、Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいシクロヘキシルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４０】
この実施形態の別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７が、それぞれ独立に、Ｈ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００４１】
この実施形態の別の態様は、Ｒ１が、−ＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４２】
この実施形態の別の態様は、Ｒ１が２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４３】
この実施形態の
別の態様は、式（Ｉ）による化合物
［式中、
Ｒ１が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、それぞれ少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、キノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、ピラゾロピリジニル、またはインダゾリルであり、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４がＨであり、
Ｒ５が、Ｈ、または少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ６が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ８ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＳ（Ｏ）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ９または−（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ７が、それぞれ独立にＨ、または少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ９が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１０基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各Ｒ１２が、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールであり、
各ｍが、それぞれ独立に１または２であり、
各ｎが、それぞれ独立に０、１、２、３または４である］または
薬学的に許容できるその塩である。
【００４４】
この実施形態の別の態様は、Ｒ１が、−ＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４５】
この実施形態の別の態様は、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいキノリニルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４６】
この実施形態の別の態様は、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいピリジルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４７】
この実施形態の別の態様は、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいピリミジニルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４８】
この実施形態の別の態様は、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいピラゾリルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４９】
この実施形態の別の態様は、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいインドリルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５０】
この実施形態の別の態様は、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいピラゾロピリジニルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５１】
この実施形態の別の態様は、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよいインダゾリルである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５２】
この実施形態の別の態様は、Ｒ２が、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールである、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５３】
この実施形態の別の態様は、以下のものからなる群から選択される、上述のような式（Ｉ）による化合物である。２−メチル−２−［４−（２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−１，５−ナフチリジン−１−イル）フェニル］プロパンニトリル；２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−１，５−ナフチリジン−１−イル）フェニル］プロパンニトリル；２−｛４−［８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−１，５−ナフチリジン−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；２−｛４−［８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−１，５−ナフチリジン−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；２−メチル−２−｛４−［８−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−１，５−ナフチリジン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル；２−メチル−２−｛４−［３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−１，５−ナフチリジン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル；２−（４−（８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；２−（４−（８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；２−（４−（８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；２−（４−（８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；２−（４−（８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；２−メチル−２−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，５，９−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル］−フェニル｝−プロピオニトリル；ベンジル４−（２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；ベンジル４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−１−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；メチル４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−エチル−４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；エチル４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；イソプロピル４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−ベンジル−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；２−｛４−［８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド；８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；４−［８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−１−［１−（２−メチルアラニル）ピペリジン−４−イル］−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；ｔｒａｎｓ−４−［８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；１−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；２−｛４−［８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−グリコロイルピペリジン−４
−イル）−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；２−｛４−［３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド；１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−グリシルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；Ｎ−メチル−４−［３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；４−［８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；２−｛４−［８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；４−｛８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；４−｛８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；およびＮ−メチル−４−［３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、またはその塩。
【００５４】
この実施形態の別の態様は、以下のものからなる群から選択される、上述のような式（Ｉ）による化合物である。１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；４−［８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−メチル−４−［３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；ｔｒａｎｓ−４−［８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；Ｎ−メチル−４−［３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；３−メチル−１−［１−（２−メチルアラニル）ピペリジン−４−イル］−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−３−メチル尿素；１−［４−（１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−８−イル）フェニル］−３−メチル尿素；１−｛４−［１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−８−イル］フェニル｝−３−メチル尿素；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−キノリン−５−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−キノリン−５−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（２−メトキシエチル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（３−メトキシプロピル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−８−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−８−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−８−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−８−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；および１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；またはその塩。
【００５５】
この実施形態の別の態様は、以下のものからなる群から選択される、上述のような式（Ｉ）による化合物である。１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；および１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン；または薬学的に許容される塩。
【００５６】
別の実施形態は、上述の態様のいずれかを、上述のそれと矛盾しない他の態様のいずれかと組み合わせたものである。
【００５７】
本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明はまた、その必要のある哺乳動物において、異常細胞成長、またはＰＩ３−Ｋαおよび／もしくはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲによって媒介される任意の疾患もしくは状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩を治療有効量投与するステップを含む方法に関する。たとえば、一実施形態では、異常細胞成長は癌性である。別の実施形態では、異常細胞成長は非癌性である。
【００５９】
本発明はさらに、ＰＩ３−Ｋαおよび／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲの酵素活性を阻害する方法であって、ＰＩ３−Ｋα酵素および／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲを、ＰＩ３−Ｋα阻害量および／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲ阻害量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させるステップを含む方法に関する。
【００６０】
本発明はさらに、哺乳動物において異常細胞成長を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物のいずれかまたは薬学的に許容できるその塩の使用に関する。本発明はさらに、哺乳動物において異常細胞成長を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物のいずれかまたは薬学的に許容できるその塩の使用であって、異常細胞成長が癌性または非癌性である使用に関する。一実施形態では、異常細胞成長は癌性である。別の実施形態では、異常細胞成長は非癌性である。
【００６１】
本発明はさらに、本明細書の詳細な実施例および本明細書に記載の一般合成法において示す方法を使用する、本明細書に記載の化合物の製造方法に関する。
【００６２】
本発明はさらに、医薬として使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれかまたは薬学的に許容できるその塩に関する。本発明はさらに、異常細胞成長を治療する医薬を製造するための、上述の化合物のいずれかまたは薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００６３】
定義
本明細書では、用語「含む」および「包含する」は、制限のない、非限定的な意味で使用する。
【００６４】
用語「ハロ」および／または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００６５】
本明細書では、用語「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖を含めて、飽和脂肪族炭化水素を包含すると定義される。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することが好ましい。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有することがより好ましい。最も好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである。たとえば、本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」、ならびに本明細書で言及する他の基（たとえば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）のアルキル部分は、炭素原子１〜６個の直鎖および分枝鎖の基を含めた、飽和脂肪族炭化水素基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられる。用語「Ｍｅ」および「メチル」は、本明細書では、−ＣＨ３基を意味する。用語「Ｅｔ」および「エチル」は、本明細書では、−Ｃ２Ｈ５基を意味する。
【００６６】
用語「（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル」は、本明細書では、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素を含むアルキル部分を意味する。そのような基の炭素−炭素二重結合は、２〜８炭素鎖に沿って、安定な化合物をもたらすいずれの場所にあってもよい。そうした基は、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体を両方とも包含する。そのような基の例として、限定はしないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、およびペンテニルが挙げられる。用語「アリル」は、本明細書では、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。用語「Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）」は、本明細書では、各炭素がＲ基で置換されている炭素−炭素二重結合を表す。
【００６７】
本明細書では、用語「（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。そのような基の炭素−炭素三重結合は、２〜８炭素鎖に沿って、安定な化合物をもたらすいずれの場所にあってもよい。そうした基の例として、限定はしないが、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが挙げられる。
【００６８】
用語「（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」は、本明細書では、Ｏ−アルキル基を意味し、前記アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含んでおり、直鎖状、分枝状、または環状である。そのような基の例として、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００６９】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」は、本明細書では、６〜１４個の炭素原子を含んでいる芳香族炭化水素から得られる基を意味する。そのような基の例として、限定はしないが、フェニルまたはナフチルが挙げられる。用語「Ｐｈ」および「フェニル」は、本明細書では、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。用語「ベンジル」は、本明細書では、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【００７０】
「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール」は、本明細書では、その環中に合計で５〜１０個の原子を有し、２〜９個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含んでいる芳香族ヘテロ環基を意味するが、但し、前記基の環は、２個の隣接したＯ原子または２個の隣接したＳ原子を含んでいない。ヘテロ環基は、ベンゾ縮合環系を包含する。芳香族ヘテロ環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、それが可能である場合は、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。たとえば、ピロールから得られる基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾールから得られる基も、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）でよい。
【００７１】
「（Ｃ２〜Ｃ９）シクロヘテロアルキル」は、本明細書では、その環系中に合計で４〜１３個の原子を有し、２〜９個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含んでいる、単環式、二環式、三環式、スピロ環式、または四環式の非芳香族基を意味するが、但し、前記基の環は、２個の隣接したＯ原子または２個の隣接したＳ原子を含んでいない。さらに、各Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基は、安定な化合物をもたらす利用可能な任意の原子のところにオキソ置換基を含んでいてもよい。たとえば、そのような基は、利用可能な炭素または窒素原子のところにオキソ原子を含んでいてよい。そうした基は、化学的に実現可能であるなら、２個以上のオキソ置換基を含んでいてもよい。加えて、このようなＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基が硫黄原子を含んでいるとき、前記硫黄原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、スルホキシドまたはスルホンとなる場合もあることを理解されたい。４員シクロヘテロアルキル基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから得られる）である。５員シクロヘテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員シクロヘテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員シクロヘテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員シクロヘテロアルキル基の例は、４Ｈ−キノリジニルである。こうしたＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基の別の例として、限定はしないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、３−オキソピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、および１−オキソ−２，８，ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルが挙げられる。
【００７２】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基」は、合計で３〜８個の環炭素原子を有する、単環式、縮合、スピロ環式、または多環式の飽和環構造を意味する。そのような基の例として、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが挙げられる。
【００７３】
用語「（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル」は、合計で５〜８個の環炭素原子を有する、単環式、縮合、スピロ環式の不飽和環構造を意味する。そのような基の例として、限定はしないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
【００７４】
用語「シアノ」とは、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【００７５】
「アルデヒド」基は、Ｒが水素であるカルボニル基を指す。
【００７６】
「アルコキシ」基は、本明細書では、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方を指す。
【００７７】
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００７８】
「アルキルアミノアルキル」基は、−アルキル−ＮＲ−アルキル基を指す。
【００７９】
「アルキルスルホニル」基は、−ＳＯ２アルキルを指す。
【００８０】
「アミノ」基は、−ＮＨ２または−ＮＲＲ’基を指す。
【００８１】
「アミノアルキル」基は、−アルキル−ＮＲＲ’基を指す。
【００８２】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指す。
【００８３】
「アリールアルキル」基は、−アルキルアリールを指し、アルキルおよびアリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００８４】
「アリールオキシ」基は、本明細書で定義する、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指す。
【００８５】
「アリールオキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールを指す。
【００８６】
「アリールスルホニル」基は、−ＳＯ２アリールを指す。
【００８７】
「Ｃ−アミド」基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【００８８】
「カルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
【００８９】
「Ｃ−カルボキシル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【００９０】
「カルボン酸」基は、Ｒが水素であるＣ−カルボキシル基を指す。
【００９１】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を指す。
【００９２】
「ジアルキルアミノアルキル」基は、−（アルキル）Ｎ（アルキル）２基を指す。
【００９３】
「ハロ」または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００９４】
「脂環式複素環オキシ」基は、脂環式複素環−Ｏ基を指し、脂環式複素環は、本明細書で定義するとおりである。
【００９５】
「ヘテロアリールオキシル」基は、ヘテロアリール−Ｏ基を指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００９６】
「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を指す。
【００９７】
「Ｎ−アミド」基は、−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ基を指す。
【００９８】
「Ｎ−カルバミル」基は、−ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ−基を指す。
【００９９】
「ニトロ」基は、−ＮＯ２基を指す。
【０１００】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指す。
【０１０１】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’基を指す。
【０１０２】
「Ｏ−カルバミル」基は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１０３】
「Ｏ−カルボキシル」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ基を指す。
【０１０４】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１０５】
「オキソ」基は、カルボニル部分を指すので、オキソで置換されたアルキルは、ケトン基を指す。
【０１０６】
「ペルフルオロアルキル基」は、水素原子がすべてフッ素原子で置き換えられているアルキル基を指す。
【０１０７】
「ホスホニル」基は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基を指す。
【０１０８】
「シリル」基は、−Ｓｉ（Ｒ）３基を指す。
【０１０９】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−基を指す。
【０１１０】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指す。
【０１１１】
「スルホニル」基は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指す。
【０１１２】
「チオカルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を指す。
【０１１３】
「トリハロメタンカルボニル」基は、ＺがハロゲンであるＺ３ＣＣ（Ｏ）基を指す。
【０１１４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｚ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指す。
【０１１５】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｚ３ＣＳ（Ｏ）２基を指す。
【０１１６】
「トリハロメチル」基は、−ＣＺ３基を指す。
【０１１７】
「Ｃ−カルボキシル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【０１１８】
当技術分野で使用される慣例によれば、記号
【０１１９】
【化３】
0005591809.tif 000004
は、本明細書中の構造式において、部分または置換基のコア構造または主鎖構造への結合点である結合を表記するのに使用する。別の慣例によれば、本明細書中の一部の構造式では、炭素原子およびそれに結合した水素原子は、明確に表記されず、たとえば、
【０１２０】
【化４】
0005591809.tif 000005
は、メチル基を表し、
【０１２１】
【化５】
0005591809.tif 000006
は、エチル基を表し、
【０１２２】
【化６】
0005591809.tif 000007
は、シクロペンチル基を表すなどである。
【０１２３】
用語「置換されている」とは、特定の基または部分が１個または複数の置換基を有することを意味する。用語「置換されていない」とは、特定の基が置換基を有していないことを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、特定の基が置換されていないか、または１個または複数の置換基で置換されていることを意味する。本発明の化合物において、基が「置換されていない」、またはその化合物中の原子すべての原子価を満たす数よりも少ない基で「置換されている」というとき、そうした基の残りの原子価は、水素によって満たされていることを理解されたい。たとえば、本明細書では「フェニル」とも呼ぶＣ６アリール基が、１個の追加の置換基で置換されている場合、当業者ならば、そのような基には、Ｃ６アリール環の炭素原子上に空いている位置が４箇所残されている（最初の６箇所の位置から、本発明の化合物の残りの部分に結合している１箇所を引き、１個の追加の置換基を引くと、４箇所が残る）ことが理解されよう。そうした場合では、残りの４個の炭素原子は、それぞれが１個の水素原子に結合して、その原子価を満たす。同様に、本化合物中のＣ６アリール基が「二置換されている」という場合、当業者ならば、そのＣ６アリールに、置換されていない炭素原子が３個残っていることを意味すると理解されよう。それら３個の置換されていない炭素原子は、それぞれが１個の水素原子に結合して、その原子価を満たす。
【０１２４】
本明細書では、用語「式Ｉ」および「式Ｉまたは薬学的に許容できるその塩」は、その水和物、溶媒和物、異性体（立体異性体、互変異性体、およびその同位体標識された型を含める）、結晶形態および非結晶形態、同形、多形、代謝産物、ならびにプロドラッグを含めて、式Ｉの化合物のすべての形態を包含すると定義される。
【０１２５】
用語「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、その原子または基の空間的配置が異なる化合物を指す。特に、用語「鏡像異性体」は、重ね合わせることのできない互いの鏡像である、化合物の２種の立体異性体を指す。用語「ラセミ」または「ラセミ混合物」とは、本明細書では、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物を指す。一方、用語「ジアステレオ異性体」とは、２箇所以上の不斉中心を含み、互いの鏡像ではない、一対の立体異性体の
関係を指す。
【０１２６】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶媒分子の分子錯体を述べるのに使用する。溶媒和物の例としては、限定はしないが、本発明の化合物を、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物と組み合わせたものが挙げられる。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに使用することができる。本発明では、水和物のように、１個の溶媒分子が本発明の化合物の１個の分子と会合し得ることが特に企図される。さらに、本発明では、二水和物のように、２個以上の溶媒分子が本発明の化合物の１個の分子と会合し得ることも特に企図される。加えて、本発明では、半水和物のように、１個未満の溶媒分子が本発明の化合物の１個の分子と会合し得ることも特に企図される。さらに、本発明の溶媒和物は、本発明の化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持する、本発明の化合物の溶媒和物としても企図される。
【０１２７】
用語「薬学的に許容できる塩」は、本明細書では、特定の誘導体の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で有害でない、本発明の化合物の塩を意味する。用語「薬学的に許容できる（１種または複数の）塩」は、本明細書では、別段指摘しない限り、式Ｉの化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を包含する。
【０１２８】
用語「薬学的に許容できる製剤」とは、本明細書では、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、本発明の化合物と適合性があり、そのレシピエントにとって有害でない（１種または複数の）担体、希釈剤、および／または賦形剤との組合せを意味する。医薬製剤は、当業者に知られている手順によって調製することができる。たとえば、本発明の化合物に、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体を配合し、錠剤、カプセル剤などに成形することができる。そのような製剤に適する賦形剤、希釈剤、および担体の例として、デンプン、糖、マンニトール、ケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの、溶解を遅らせる薬品；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸エステルなどの界面活性剤；カオリンやベントナイトなどの吸着性担体；ならびにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、固体ポリエチレングリコールなどの滑沢剤が挙げられる。最終医薬形態は、使用する賦形剤の種類に応じて、丸剤、錠剤、粉末、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、または包装された無菌粉末などでよい。加えて、本発明の薬学的に許容できる製剤が、２種以上の活性成分を含有してよいことも特に企図される。たとえば、そのような製剤は、２種以上の本発明による化合物を含有してもよい。別法として、そのような製剤は、１種または複数の本発明の化合物と、異常細胞成長を軽減する１種または複数の追加の薬剤とを含有してもよい。
【０１２９】
ＰＩ３−Ｋαおよび／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲ活性を「阻害する」および「モジュレートする」という用語は、ＰＩ３−Ｋα酵素、ならびに／またはＰＩ３−ＫαおよびｍＴＯＲ酵素を、そのような阻害またはモジュレーションに影響を及ぼす量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と接触させることにより、ＰＩ３−Ｋα酵素、ならびに／またはＰＩ３−ＫαおよびｍＴＯＲ酵素を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、またはヒトなどの哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｖｏで、阻害またはモジュレートすることを意味する。
【０１３０】
用語「ＰＩ３−Ｋα阻害量」とは、本明細書では、ＰＩ３−Ｋαの酵素活性を哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｖｏで、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するのに必要とされる、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の量を指す。そのような阻害を引き起こすのに必要とされる、そのような化合物の量は、本明細書に記載の方法および当業者に知られている方法を使用して、必要以上の実験をせずに決定することができる。
【０１３１】
用語「ＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲ阻害量」とは、本明細書では、ＰＩ３−ＫαおよびｍＴＯＲの酵素活性を哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｖｏで、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するのに必要とされる、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の量を指す。そのような阻害を引き起こすのに必要とされる、そのような化合物の量は、本明細書に記載の方法および当業者に知られている方法を使用して、必要以上の実験をせずに決定することができる。
【０１３２】
用語「ＰＩ３−Ｋα酵素活性を阻害する」とは、本明細書では、ＰＩ３−Ｋα酵素の活性または機能を、この酵素を本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、またはヒトなどの哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｖｏで低下させることを意味する。
【０１３３】
用語「ＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲ酵素活性を阻害する」とは、本明細書では、ＰＩ３−ＫαおよびｍＴＯＲ酵素の活性または機能を、この酵素を本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、またはヒトなどの哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｖｏで低下させることを意味する。
【０１３４】
用語「ＰＩ３−Ｋα」とは、本明細書では、ＰＩ３−Ｋα、またはその突然変異体、または既知のいずれかのＰＩ３−Ｋαアイソフォームスプライス変異体を意味する。
【０１３５】
用語「治療有効量」とは、本明細書では、治療対象である障害の症状の１つまたは複数をある程度緩和する、化合物の投与量を指す。癌の治療に関して、治療有効量とは、（１）腫瘍の大きさを縮小する、（２）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは止める）、（３）腫瘍成長をある程度抑制する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは止める）、および／または（４）癌に関連する１つまたは複数の症状をある程度緩和する（または好ましくは除去する）効果を有する量を指す。用語「治療有効量」とは、本明細書では、その治療の必要のある哺乳動物に投与したとき、本明細書で定義するような治療を実現するのに十分である、本発明の化合物またはその塩の量を意味する。したがって、本発明の化合物またはその塩の治療有効量は、ＰＩ３−Ｋα酵素および／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲ酵素の活性によって媒介される病態が低減または軽減されるように、ＰＩ３−Ｋα酵素および／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲ酵素の活性をモジュレートまたは阻害するのに十分な量である。
【０１３６】
用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける、異常細胞成長、またはＰＩ３−Ｋαおよび／もしくはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲを媒介とする任意の疾患もしくは状態に関して、（ｉ）その状態の素因がある可能性のある対象において、疾患または状態が出現するのを予防するため、その治療が、病的状態の予防的治療という性質であるもの、（ｉｉ）疾患または状態をモジュレートまたは抑制する、すなわちその発症を阻止するもの、（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和する、すなわち疾患または状態の後退を引き起こすもの、または（ｉｖ）疾患もしくは状態、またはその疾患もしくは状態の結果として生じる症状を緩和および／または軽減する、たとえば、根底にある疾患または状態に対処せずに、炎症反応を緩和するものを包含する。癌などの異常細胞成長に関しては、これらの用語は、異常細胞成長に罹患している個体の余命が延長されること、または疾患の症状の１つまたは複数が低減されることを単純に意味する。用語「治療する」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、この用語が適用される障害もしくは状態、またはその障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を後退させ、軽減し、抑制することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、「治療する」が直前で定義されているとおり治療する行為を指す。用語「治療する」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。
【０１３７】
用語「異常細胞成長」および「過剰増殖性障害」は、本出願では区別なく使用する。
【０１３８】
「異常細胞成長」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、正常な調節機構とは無関係の細胞成長（たとえば、接触阻止の喪失）を指す。異常細胞成長は、良性（癌性でない）でも、または悪性（癌性）でもよい。この用語は、（１）ＰＩ３−Ｋαおよび／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲを発現することによって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）ＰＩ３−Ｋαおよび／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲが存在する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（４）ＰＩ３−Ｋαおよび／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲによって増殖する任意の腫瘍、（５）異所性のＰＩ３−Ｋαおよび／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲ活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（６）異所性のＰＩ３−Ｋαおよび／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲ活性化が存在する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、の異常成長を包含する。
【０１３９】
本明細書では、「癌」とは、異常細胞成長に起因する任意の悪性および／または浸潤性の成長または腫瘍を指す。本明細書では、「癌」とは、それを形成する細胞のタイプを採って名付けられた固形腫瘍、血液、骨髄、またはリンパ系の癌を指す。固形腫瘍の例として、限定はしないが、肉腫および癌腫が挙げられる。血液の癌の例として、限定はしないが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫が挙げられる。用語「癌」は、限定はしないが、身体の特定の部位で生じる原発癌、それが始まった場所から身体の他の部分へと広がった転移癌、寛解後のもとの原発癌からの再発、ならびに後の癌とは異なるタイプの癌既往歴のある者における新たな原発癌である、第二の原発癌を包含する。
【０１４０】
本明細書では、用語「併用療法」とは、式Ｉの化合物と、少なくとも１種の追加の薬学的または医学的薬剤（たとえば、抗癌剤）とを、逐次または同時に投与することを指す。
【発明を実施するための形態】
【０１４１】
１．式Ｉの化合物
本発明の化合物は、ＰＩ３−Ｋαおよび／またはＰＩ３−Ｋα／ｍＴＯＲ活性をモジュレートまたは阻害するのに有用である。したがって、こうした化合物は、単独で、または他の抗癌剤と組み合わせて、癌などの異常細胞成長に関連する疾患状態の予防および／または治療に有用である。
【０１４２】
一実施形態では、本発明はまた、対象出願の実施例の部に記載の化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。
【０１４３】
２．式Ｉの化合物の塩
上記で言及したとおり、式Ｉの化合物は、たとえば式Ｉの化合物の酸付加塩や塩基付加塩などの、塩の形で存在してもよい。
【０１４４】
たとえば、性質が塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。
【０１４５】
塩の例としては、限定はしないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩など）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エジスリ酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩が挙げられる。
【０１４６】
このような塩は、動物への投与について薬学的に許容できなければならないが、実際には、反応混合物から本発明の化合物を薬学的に許容されない塩としてまず単離し、次いでアルカリ試薬での処理によって、これを再び遊離塩基化合物に単純に変換し、引き続いてこの遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましい場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中にて、実質的に等量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより調製できる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。所望の酸の塩は、遊離塩基の有機溶媒溶液から、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、沈殿させることもできる。
【０１４７】
こうした塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成する酸である。
【０１４８】
適切な塩の実例として、グリシンやアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、およびピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環式アミンの誘導体である有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムの誘導体である無機塩が挙げられる。
【０１４９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の塩基付加塩に関する。性質が酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩基の塩を調製するのに試薬として使用することのできる化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基の塩を形成するものである。そうした非毒性の塩基の塩としては、限定はしないが、アルカリ金属カチオン（たとえば、カリウムおよびナトリウム）やアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンから誘導される塩、アンモニウム付加塩またはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウム塩および薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が挙げられる。
【０１５０】
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【０１５１】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩の生成方法は、当業者に知られている。
【０１５２】
本発明化合物が塩基である場合、所望の塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、たとえば、遊離塩基を、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、たとえば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸などで処理する方法によって調製することができる。
【０１５３】
本発明化合物が酸である場合、所望の塩は、任意の適切な方法、たとえば、遊離の酸を、アミン（第一級、第二級、または第三級）や、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの、無機塩基または有機塩基で処理する方法によって調製することができる。適切な塩の実例として、グリシンやアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、およびピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環式アミンの誘導体である有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムの誘導体である無機塩が挙げられる。
【０１５４】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在してよい。溶媒または水が強固に結合しているとき、この錯体は、湿度とは無関係の明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に応じて変わる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【０１５５】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在してもよい。本発明の範囲内には、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する、クラスレート、すなわち薬物−ホスト包接錯体などの錯体が含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機の成分を含んでいる式Ｉの錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、イオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【０１５６】
固体である薬剤の場合では、本発明化合物、薬剤、および塩が、異なる結晶形または多形で存在する場合もあることは当業者に理解され、それらすべてが本発明および指定の式の範囲内にあるものとする。
【０１５７】
３．式Ｉの化合物のプロドラッグ
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式Ｉの化合物の特定の誘導体が、体内または体表に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換されてもよい。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【０１５８】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばＨ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりに、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。
【０１５９】
本発明によるプロドラッグのいくつかの非限定的な例として以下のものが挙げられる。
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基を含んでいる場合、それが、適切に代謝不安定性を有する基（エステル、カルバメートなど）に官能化されている、式Ｉの化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基を含んでいる場合、それが、適切に代謝不安定性を有する基（エーテル、エステル、カルバメート、アセタール、ケタールなど）に官能化されている、式Ｉの化合物、および
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第一級もしくは第二級アミノ官能基またはアミドを含んでいる場合、それらが、適切に代謝不安定性を有する基、たとえば加水分解可能な基（アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネートなど）に官能化されている、式Ｉの化合物。
【０１６０】
先の例に従う交換基の別の例および他のプロドラッグタイプの例は、前述の参照文献で見ることができる。
【０１６１】
さらに、特定の式Ｉの化合物は、それ自体が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして働き得る。
【０１６２】
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで生成する化合物も含まれる。
【０１６３】
４．式Ｉの化合物の異性体および同位体
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書では、実線（
【０１６４】
【化７】
0005591809.tif 000008
）、くさび型実線（
【０１６５】
【化８】
0005591809.tif 000009
）、またはくさび型破線（
【０１６６】
【化９】
0005591809.tif 000010
）を使用して表記することができる。不斉炭素原子への結合を表記するための実線の使用は、その炭素原子で考えられるすべての立体異性体（たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すものである。不斉炭素原子への結合を表記するためのくさび型実線またはくさび型破線の使用は、示した立体異性体のみが含まれることを意味することを示すものとする。式Ｉの化合物が２個以上の不斉炭素原子を含んでいる場合も考えられる。そうした化合物において、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が含まれることを意味することを示すものである。たとえば、別段記述しない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはそのラセミ体および混合物として存在し得るものとする。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を表記するのに実線が使用され、同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を表記するのにくさび型実線またはくさび型破線が使用されていれば、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すものとする。
【０１６７】
式Ｉの立体異性体には、２種以上の異性を示す化合物を含めて、式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにこれらの混合物（ラセミ体やジアステレオ異性体のペアなど）が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえばｄ−乳酸もしくはｌ−リシンである、またはラセミ体である、たとえばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【０１６８】
ラセミ体が結晶するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第一のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含んでいる均質な一形態の結晶が生成する、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含んでいる２形態の結晶が等モル量で生成する、ラセミ混合物または集成体である。
【０１６９】
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示す場合もある。たとえば、式Ｉの化合物は、エノールおよびイミン型、およびケトおよびエナミン型を含めたいくつかの互変異性体形態、幾何異性体、ならびにこれらの混合物になって存在することもある。そうした互変異性体形態はすべて、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常は一方の互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記載する場合があるとしても、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を包含する。
【０１７０】
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子と入れ替えられていることを除き、上記式Ｉとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。式Ｉの化合物に組み込むことのできる同位体の例として、限定はしないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている式Ｉの化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製しやすさと検出性を考えて特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の有利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の縮小がもたらされる場合があり、したがって状況によっては好ましいこともある。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、以下でスキームならびに／または実施例および調製例に記載する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。
【０１７１】
５．式Ｉの化合物の医薬組成物
本発明はまた、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物（たとえば、医薬組成物）に関する。したがって、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体と、場合により少なくとも１種の追加の医学的もしくは薬学的薬剤とを含む医薬組成物に関する。一実施形態では、少なくとも１種の追加の医学的または薬学的薬剤は、以下で述べるような抗癌剤である。
【０１７２】
薬学的に許容できる担体は、従来の医薬担体または賦形剤を含むものでよい。適切な医薬担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒（水和物や溶媒和物など）が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分も含有してよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、特定の複合シリケートなどの様々な崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と一緒に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤も、打錠する目的でしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセルにして用いてもよい。したがって、材料の非限定的な例として、ラクトース（もしくは乳糖）および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に所望されるとき、その中の活性化合物は、様々な甘味剤または着香剤、着色物質または色素、所望であれば乳化剤または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの混合物などの希釈剤と組み合わせることができる。
【０１７３】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、徐放製剤、溶液  懸濁液のような経口投与に適する形、無菌の溶液、懸濁液、もしくは乳濁液のような非経口注射に適する形、軟膏またはクリームのような局所投与に適する形、または坐剤のような直腸投与に適する形にすることができる。
【０１７４】
非経口投与形態の例として、活性化合物を無菌水溶液、たとえばプロピレングリコールまたはデキストロースの水溶液に溶解または懸濁させた溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝化してもよい。
【０１７５】
医薬組成物は、正確な投与量を単回投与するのに適する単位剤形にしてもよい。
【０１７６】
好ましい一実施形態では、組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む。
【０１７７】
本発明の化合物は、当業者に適切であると認められる任意の薬学的形態で、以下で述べるように医薬組成物に製剤することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物と、薬学的に許容できる不活性な担体または希釈剤とを含む。
【０１７８】
ＰＩ３−Ｋαによって媒介される疾患または状態を治療するために、本発明の医薬組成物は、治療有効量（すなわち、ＰＩ３−Ｋαをモジュレートし、調節し、または阻害する、治療効力を得るのに有効な量）の少なくとも１種の（活性成分としての）本発明の化合物を、たとえば、希釈剤、賦形剤、および活性化合物を最終医薬製剤に加工するのを容易にする佐剤から選択してよい１種または複数の薬学的に適切な担体と組み合わせることにより調製される、適切な製剤にして投与される。
【０１７９】
用いる医薬担体は、固体または液体のどちらでもよい。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明組成物には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル（単独またはろうを加えたもの）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどの、当技術分野で知られている遅延性（ｔｉｍｅ−ｄｅｌａｙ）または持効性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）材料を含めることもできる。別の添加剤または賦形剤を加えて、所望の製剤特性を実現することもできる。たとえば、ＬａｂｒａｓｏｌやＧｅｌｕｃｉｒｅなどの生物学的利用能強化剤、またはＣＭＣ（カルボキシ−メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）を加えることができる。活性成分を光、湿気、および酸化から保護する半固体媒体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、たとえばカプセル製剤を製剤する際に加えることができる。
【０１８０】
固体担体を使用する場合、製剤は、打錠することもでき、粉末もしくはペレット形態にして硬ゼラチンカプセルに入れることもでき、またはトローチ剤またはロゼンジに成形することもできる。固体担体の量は様々でよいが、一般に約２５ｍｇ〜約１ｇとなる。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルもしくはバイアル入りの無菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性液体懸濁液の形にすることができる。半固体担体を使用する場合、製剤は、硬および軟ゼラチンカプセル製剤の形にすることができる。本発明の組成物は、投与方式、たとえば非経口投与または経口投与に適した単位剤形にして調製する。
【０１８１】
安定な水溶性剤形を得るために、本発明の化合物の塩を、無機酸または有機酸の水溶液、たとえば、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液に溶解させることができる。可溶性の塩形態が利用できない場合、薬剤を、適切な共溶媒または共溶媒の混合物に溶解させることができる。適切な共溶媒の例として、合計体積の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。例示的な実施形態では、本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解させ、水で希釈する。組成物は、活性成分の塩形態を水もしくは等張性食塩水やデキストロース溶液などの適切な水性媒体に溶かした溶液の形にすることもできる。
【０１８２】
適正な製剤は、選択される投与経路に応じて決まる。注射では、本発明の化合物の薬剤を、水溶液、好ましくはＨａｎｋｓ液、リンガー液、生理食塩緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液に製剤することができる。経粘膜投与では、製剤中に、浸透させる障壁に適した浸透剤を使用する。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。
【０１８３】
経口投与では、活性化合物を、当技術分野で知られている薬学的に許容できる担体と組み合わせることにより、化合物を製剤することができる。そのような担体によって、本発明の化合物を、治療を受ける対象によって経口摂取される錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤することが可能になる。経口的に使用される医薬製剤は、活性成分（薬剤）と混和した固体賦形剤を使用して、場合により、得られる混合物を粉砕し、所望であれば、錠剤または糖衣丸コアを得るために、適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、得ることができる。適切な賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖などの充填剤、ならびにセルロース調製物、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム質、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムなどの、崩壊剤を加えることもできる。
【０１８４】
糖衣丸コアには、適切な剤皮を施す。この目的のために、濃縮された糖溶液を使用することができ、糖溶液は、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合により含有してもよい。識別のため、または異なる組合せの活性薬剤を特徴付けるのに、染料または色素を錠剤または糖衣丸剤皮に加えることもできる。
【０１８５】
経口的に使用することのできる医薬製剤として、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびにゼラチンとグリセロールやソルビトールなどの可塑剤でできた軟密封カプセルが挙げられる。押し込み式カプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、さらに、場合により安定剤と混和したものを含有してよい。軟カプセル剤では、活性薬剤を、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与用の製剤はすべて、そうした投与に適する投与量にすべきである。頬側投与では、組成物は、常法に従って製剤された錠剤またはロゼンジの形をとることができる。
【０１８６】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明に従って使用する化合物は、適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用し、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁の形で好都合に送達することができる。加圧エアロゾルの場合では、バルブを設けることにより投与量単位を決定して、計量された量を送達することができる。化合物の混合粉末とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤を含有する、吸入器または注入器などに入れて使用するゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
【０１８７】
化合物は、注射、たとえばボーラス注射または継続注入による非経口投与用に製剤することもできる。注射用の製剤は、保存剤を加えて、単位剤形、たとえば、アンプルまたは多回用量容器の体裁にすることができる。組成物は、油性または水性媒体への懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤用薬品を含有してよい。
【０１８８】
非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性薬剤の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製することもできる。適切な親油性溶媒または媒体として、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストランなどの、懸濁液の粘性を増大させる物質を含有してもよい。水性注射懸濁液は、場合により、適切な安定剤、または化合物の溶解性を増大させて、高濃度の溶液の浸透を可能にする薬品も含有してよい。
【０１８９】
別法として、活性成分は、使用前に、適切な媒体、たとえば発熱物質を含有しない滅菌水で構成する、粉末形態にすることもできる。
【０１９０】
上述の製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー製剤として製剤することもできる。そうした長時間作用型の製剤は、埋め込みによって（たとえば、皮下または筋肉内に）、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、たとえば、適切なポリマー材料、疎水性材料（たとえば、許容される油中の乳濁液として）、もしくはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶性の誘導体として、たとえばやや難溶性の塩として、化合物を製剤することができる。疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水に混和性の有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系でよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を、無水エタノールでメスアップした溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、全身投与してもそれ自体がもたらす毒性は低い。共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を損なうことなく、適切に変えてよい。さらに、共溶媒成分自体を様々に変えることができ、たとえば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用してもよく、ポリエチレングリコールの分画サイズを様々にしてもよく、ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドンに差し替えてもよく、デキストロースの代わりに他の糖または多糖を用いてもよい。
【０１９１】
別法として、疎水性医薬化合物用の他の送達系を用いることもできる。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物の送達媒体または担体の知られた例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒を用いることもできるが、ＤＭＳＯは毒性の性質を有するので、より強い毒性という代償が伴うのが普通である。加えて、化合物は、治療薬剤を含有する、固体疎水性ポリマーの半透性基材などの、徐放系を使用して送達することもできる。様々な徐放性材料が確立されており、当業者に知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に応じて、化合物を２〜３週間、最長で１００日間を超えて放出することができる。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略を採用することもできる。
【０１９２】
医薬組成物は、適切な固体相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。こうした担体および賦形剤によって、溶解性の不十分な薬物の生物学的利用能が著しく改善される場合がある。そのような担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤または賦形剤を使用してもよい。
【０１９３】
さらに、医薬組成物は、薬物を皮膚に直接送達する皮膚パッチに組み込むこともできる。
【０１９４】
本発明の薬剤の実際の投与量が、使用する特定の薬剤、製剤される特定の組成物、投与方式、ならびに治療対象となる特定の部位、宿主、および疾患に応じて様々となることは理解されよう。当業者は、所与の化合物の実験データを考慮して従来の投与量決定試験を使用し、所与の一連の条件に最適な投与量を突き止めることができる。経口投与では、一般に用いられる例示的な日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇとなり、治療過程が適切な間隔で繰り返される。
【０１９５】
さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０  ｔｏ  約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有してよい。
【０１９６】
また、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、約０．５ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％の量で含有してよい。
【０１９７】
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、ヒトなどの、異常細胞成長に罹患している哺乳動物に、単独で、または薬学的に許容できる製剤の一部として、１日１回、１日２回、１日３回、もしくは１日４回、またはさらに高頻度で投与することができる。
【０１９８】
当業者ならば、本発明の化合物、特定の医薬製剤、投与量、およびその治療を必要とする哺乳動物に１日あたり与えられる用量の回数は、当業者の知識の範囲内ですべて選択され、必要以上の実験をせずに決定できることは理解されよう。
【０１９９】
式Ｉの化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって実施することができる。そうした方法として、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含める）、局所、および直腸投与が挙げられる。
【０２００】
所望の最適な応答を得るために、投薬法（ｄｏｓａｇｅ  ｒｅｇｉｍｅｎ）を調整することもできる。たとえば、単一の巨丸剤を投与してもよいし、数回分に分けた用量を時間をかけて投与してもよいし、または治療状況の緊急性による指標に応じて、用量を比例的に増減してもよい。非経口組成物を投与量単位形態にして製剤することは、投与が容易になり、投与量が均一になるので、特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書では、治療を受ける哺乳動物対象のための単位投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された予め決められた量の活性化合物を、必要な医薬担体と共に含有する。本発明の投与量単位形態の仕様は、（ａ）化学療法剤の独特な特徴、および実現すべき特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにこのような活性化合物を調合する技術に固有の制限によって必然的に決まり、直接左右される。
【０２０１】
したがって、当業者ならば、用量および用法（ｄｏｓｅ  ｒｅｇｉｍｅｎ）は、本明細書で提供する開示に基づき、当治療分野でよく知られている方法に従って調整されることを理解されよう。すなわち、最大耐用量は容易に確立することができ、患者に検出可能な治療利益をもたらす有効量も決定することができ、患者に検出可能な治療利益をもたらすために各薬剤を投与する時間的要件も同様に決定することができる。したがって、本明細書で特定の用量および投与法を例示してはいるが、それらの例は、本発明を実施する際に患者に提供することのできる用量および投与法を決して限定しない。
【０２０２】
投与量の値は、軽減しようとする状態の種類および重症度によって様々となる場合があり、単回用量または多回用量を包含することがあることに留意されたい。さらに、詳細な投薬法は、任意の特定の対象のために、個々の要求、および組成物の投与を管理または監督する者の専門的な判断に従って、時間と共に調整すべきであること、ならびに本明細書に記載の投与量範囲は、例示的なものにすぎず、特許請求の対象である組成物の範囲または実施を限定するものではないことも理解されたい。たとえば、用量は、薬物動態学または薬力学のパラメータに基づき調整することができるが、そうしたパラメータには、毒作用などの臨床的影響および／または検査値を含めることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定されるような、同一患者内の用量の段階的増加を包含する。化学療法薬を投与するための適切な投与量および投薬法の決定は、関連分野でよく知られており、本明細書で開示する教示がひとたび示されれば、当業者によって実現されるものと理解される。
【０２０３】
投与する式Ｉの化合物の量は、治療を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方する医師の裁量に応じて決まる。しかし、有効な投与量は、単回用量または分割用量で、体重１ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトでは、有効な投与量は、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．１〜約２．５ｇ／日の量となる。場合によっては、前述の範囲の下限より少ない投与量レベルで十分に済むこともあり、一方、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、さらに多い用量を用いることもあるが、但し、そうした多めの用量は、最初に数回分の少ない用量に分けて、その日を通して投与される。
【０２０４】
６．式Ｉの化合物の治療用途
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における異常細胞成長の治療方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞成長の治療において有効な量の上で規定したような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法に関する。
【０２０５】
式Ｉの化合物は、ＰＩ３−Ｋαの強力な阻害剤であり、したがって哺乳動物、特にヒトにおける増殖抑制薬（たとえば癌）、抗腫瘍薬（たとえば、固形腫瘍に対する効果）としての治療用途にすべて適合している。特に、式Ｉの化合物は、悪性および良性両方の異常細胞成長を含めた、様々なヒト過剰増殖性障害の予防および治療において有用である。
【０２０６】
本明細書で提供する化合物、組成物、および方法は、限定はしないが、以下の癌を含めた癌の治療に有用である。
循環器系、たとえば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫）、縦隔、および胸膜、ならびに他の胸腔内器官、血管の腫瘍および腫瘍を伴う血管組織、
気道、たとえば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支、および肺、たとえば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫、
胃腸系、たとえば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部、膵臓（導管性腺癌（ｄｕｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、
泌尿生殖路、たとえば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、
肝臓、たとえば、ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（クロム親和性細胞腫、インスリノーマ、血管作用性小腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍、グルカゴノーマなど）、
骨、たとえば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍  脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫瘍、
神経系、たとえば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋の癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の癌（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、
生殖系、たとえば、婦人科、子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［重症嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位、
血液系、たとえば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、
口腔、たとえば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭の他の部位、
皮膚、たとえば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カルポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド、
副腎：神経芽細胞腫、ならびに
結合組織および軟部組織を含めた他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭および／または頚部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および不特定の悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、および他の部位の続発性悪性新生物。
【０２０７】
より明確には、本明細書で本発明に関して使用する場合の「癌」の例として、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頚部癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、肛門部の癌、胃癌、乳癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍、または前述の癌の１つまたは複数の組合せから選択される癌が挙げられる。
【０２０８】
さらにより明確には、本明細書で本発明に関して使用する場合の「癌」の例として、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、肛門部の癌、または前述の癌の１つまたは複数の組合せから選択される癌が挙げられる。
【０２０９】
本発明の一実施形態では、非癌状態として、皮膚の良性過形成（たとえば乾癬）や前立腺の良性過形成（たとえばＢＰＨ）などの過形成状態が挙げられる。
【０２１０】
７．式Ｉの化合物の併用療法
上で言及したとおり、式Ｉの化合物は、以下に記載する１種または複数の追加の抗癌剤と組み合わせて使用することができる。併用療法を使用するとき、１種または複数の追加の抗癌剤は、本発明の化合物と逐次または同時に投与することができる。一実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物の投与より前に哺乳動物（たとえばヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物の投与後に哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳動物（たとえばヒト）に投与する。
【０２１１】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞成長を治療するための医薬組成物であって、抗血管新生薬およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１種または複数（好ましくは１種〜３種）の抗癌剤と組み合わせた、一定量の上で規定したような式Ｉの化合物（前記化合物の水和物、溶媒和物、および多形体または薬学的に許容できるその塩を含める）と、薬学的に許容できる担体とを含み、活性薬剤および組合せ抗癌剤の量が、全体として、前記異常細胞成長を治療するのに治療上有効である組成物に関する。
【０２１２】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用する抗癌剤は、抗血管新生薬（たとえば、腫瘍が新しい血管を生成するのを阻止する薬剤）である。抗血管新生薬の例としては、たとえば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（αｖ／β３）、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤が挙げられる。
【０２１３】
好ましい抗血管新生薬として、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、アキシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ＳＵ１４８１３  （Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２１４】
追加の抗血管新生薬として、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３  （Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１  （ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデータ（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）（ＢＡＹ５７−９３５２）、およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２１５】
他の抗血管新生薬として、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ  ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（商標））、およびＵＣＮ０１（協和発酵）が挙げられる。
【０２１６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用することのできる抗血管新生薬の他の例として、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ  ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（商標））が挙げられる。
【０２１７】
他の抗血管新生薬として、エキシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（商標））、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））が挙げられる。
【０２１８】
他の抗血管新生薬として、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ａｐｒａｔａｓｔａｔ）（ＴＭＩ  ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（ｉｎｃｙｃｌｉｎｉｄｅ）（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が挙げられる。
【０２１９】
他の抗血管新生薬として、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）（アプリジン（商標））、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４  （ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）（ＢＭＳ  ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳＣ  ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（商標））が挙げられる。
【０２２０】
別の実施形態では、抗癌剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（たとえば、細胞成長、分化、および生存の基本的過程を司る調節分子が細胞内で伝達される手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害剤には、小分子、抗体、およびアンチセンス分子が含まれる。シグナル伝達阻害剤として、たとえば、キナーゼ阻害剤（たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤が挙げられる。より詳細には、シグナル伝達阻害剤として、たとえば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ  ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤、およびいわゆる多標的キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２２１】
好ましいシグナル伝達阻害剤として、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２２２】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用することのできるシグナル伝達阻害剤の追加の例として、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファーニブ（Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０  （Ａｌｔｅｒｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＣｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ３８）が挙げられる。
【０２２３】
シグナル伝達阻害剤の他の例として、ＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）（ＥＫＢ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商標））、ＢＭＳ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ラプロイセルＴ（Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５癌ワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（ＩＤＭ１）、ムブリチニブ（ｍｕｂｒｉｔｉｎｉｂ）（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）（ＥＫＢ５６９）、およびペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））が挙げられる。
【０２２４】
シグナル伝達阻害剤の他の例として、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（商標））、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、およびＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）が挙げられる。
【０２２５】
加えて、他のシグナル伝達阻害剤として、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（ジョージタウン大学）、およびＧＩ−４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
【０２２６】
他のシグナル伝達阻害剤として、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（フラボピリドール）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｃ  Ｂｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２２７】
本発明は、式Ｉの化合物を古典的な抗腫瘍薬と共に使用することを企図する。古典的な抗腫瘍性薬として、限定はしないが、ホルモン剤、抗ホルモン剤、アンドロゲン作動薬、アンドロゲン薬拮抗薬、抗エストロゲン治療薬などのホルモンモジュレーター、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子発現抑制剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソーム剤（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｉｃ）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、マイクロチューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害剤、白金錯体化合物、遺伝子治療薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬（ＶＴＡ）、およびスタチンが挙げられる。
【０２２８】
場合により１種または複数の他の薬剤も加えた式Ｉの化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍薬の例として、限定はしないが、糖質コルチコイド、たとえば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン；プロゲスチン、たとえばメドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）；ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン（ａｆｉｍｏｘｉｆｅｎｅ）、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン（ｆｉｓｐｅｍｉｆｅｎｅ）、オルメロキシフェン（ｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）、オスペミフェン、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、トレミフェン、トリロスタン、ＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ）など）、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ；フルベストラントなど）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）；ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般には黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも呼ばれる）作動薬、たとえば、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）、およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）；アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、およびオサテロン、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、ノコギリヤシ、ＰＨＬ００８０１、アバレリックス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２２９】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用される古典的な抗腫瘍薬の他の例として、限定はしないが、スベロラニリド（ｓｕｂｅｒｏｌａｎｉｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、酪酸ピバロイルオキシメチル、およびＰＸＤ−１０１；Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサトロン（ｍｉｔｏｘａｔｒｏｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ；およびシスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ  （カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）などの白金錯体アルキル化化合物、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０２３０】
本発明は、式Ｉの化合物を、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（たとえば、メトトレキサートやＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレセート））、プリン拮抗薬（たとえば、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、ラルチトレキセド）、ピリミジン拮抗薬（たとえば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド二ナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ  ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ、テガフールとギメスタットとオタスタットからなるＴＳ−１合剤を含める）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスフェート、ホスフェート  ステアレート、徐放形態、およびリポソーム形態を含める）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、エチニルシチジン）；および他の代謝拮抗薬、たとえば、エフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＰＩ１８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ）、ならびにこれらの組合せと共に使用することも企図する。
【０２３１】
場合により１種または複数の他の薬剤も加えた式Ｉの化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍細胞傷害剤の他の例として、限定はしないが、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（ジノスタチン）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、オルタタキセル（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（ＤＨＡ／パシルタキセルコンジュゲートであるＴａｘｏｐｒｅｘｉｎを含める）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、サトラプラチン、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ  アリトレチノイン、カンホスファミド（ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（Ｔｅｌｃｙｔａ（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、エファプロキシラル（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（商標）−放射線療法））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、テシミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）（ＤＰＰＥ−細胞傷害剤の効力を強化する））、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（商標））、モテクサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標））  Ｃｏｔａｒａ（商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート−パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２３２】
場合により１種または複数の他の薬剤も加えた式Ｉの化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍薬の別の例として、限定はしないが、Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に応じてＴＮＦαを発現させる化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（オブリメルセン、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチン（ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）、ナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒ、トルセトラピブ、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０２３３】
特に重要な本発明の別の実施形態は、その治療を必要とするヒトにおける乳癌の治療方法であって、一定量の式Ｉの化合物を、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、およびアナストロゾールからなる群から選択される１種または複数（好ましくは１種〜３種）の抗癌剤と組み合わせて前記ヒトに投与することを含む方法に関する。
【０２３４】
一実施形態では、本発明は、その治療を必要とするヒトなどの哺乳動物において、一定量の式Ｉの化合物を１種または複数（好ましくは１種〜３種）の抗癌剤と組み合わせて投与することにより、結腸直腸癌を治療する方法を提供する。詳細な抗癌剤の例として、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）もしくはカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）とロイコボリンとオキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）の組合せであるＦＯＬＦＯＸなどの、アジュバント化学療法で通常使用される抗癌剤が挙げられる。詳細な抗癌剤の別の例として、ＦＯＬＦＯＸ、またはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）と組み合わせたＦＯＬＦＯＸ、５−ＦＵもしくはカペシタビンとロイコボリンとイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）の組合せであるＦＯＬＦＩＲＩなどの、転移性疾患のための化学療法で一般に使用される抗癌剤が挙げられる。別の例として、１７−ＤＭＡＧ、ＡＢＸ−ＥＦＲ、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＴ−２００３、ＡＮＸ−５１０（ＣｏＦａｃｔｏｒ）、アプリジン（プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）、Ａｐｌｉｄｉｎ）、Ａｒｏｐｌａｔｉｎ、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−０５３０、ＡＺＤ−２１７１、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ＢＩＯ−１１７、ＢＩＯ−１４５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−５２８６６４、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、Ｃ−１３１１（Ｓｙｍａｄｅｘ）、カンツズマブメルタンシン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ）、ＣＭＤ−１９３、コンブレタスタチン、Ｃｏｔａｒａ、ＣＴ−２１０６、ＣＶ−２４７、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、Ｅ−７０７０、Ｅ−７８２０、エドテカリン、ＥＭＤ−２７３０６６、エンザスタウリン（ＬＹ−３１７６１５）エポチロンＢ（ＥＰＯ−９０６）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、フラボピリドール、ＧＣＡＮ−１０１、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ｈｕＡ３３、ｈｕＣ２４２−ＤＭ４、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、インジスラム、ＩＮＧ−１、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＩＳＩＳ２５０３、イクサベピロン、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、マパツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＭＢＴ−０２０６、ＭＥＤＩ−５２２（Ａｂｒｅｇｒｉｎ）、マイトマイシン、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＭＬＮ−８０５４、ＮＢ−１０１１、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＶ−１０２０、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ、Ｇ３１３９）、ＯｎｃｏＶｅｘ、ＯＮＹＸ  ０１５  （ＣＩ−１０４２）、オキサリプラチン  （Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、ＰＤ−３２５９０１、ＰＦ−０３３７２１０、ＰＦ−２３４１０６６、ＲＡＤ−００１（エベロリムス）、ＲＡＶ−１２、リスベラトロール、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、Ｓ−１（ＴＳ−１）、セリシクリブ、ＳＮ−３８リポソーム、スチボグルコン酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、テトラチオモリブデート、タロミド（ｔｈａｌｏｍｉｄｅ）、ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トラベクテジン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、Ｚｏｌｉｎｚａ）、ＷＸ−ＵＫ１、およびＺＹＣ３００が挙げられ、活性薬剤の量ならびに組合せ抗癌剤の量は、結腸直腸癌の治療において有効なものである。
【０２３５】
特に重要な本発明の別の実施形態は、その治療を必要とするヒトにおける腎細胞癌の治療方法であって、一定量の式Ｉの化合物を、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、インターフェロンα、インターロイキン２、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、サリドマイド、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ラパチニブ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１種または複数（好ましくは１種〜３種）の抗癌剤と組み合わせて前記ヒトに投与することを含み、活性薬剤の量ならびに組合せ抗癌剤の量は、腎細胞癌の治療において有効なものである方法に関する。
【０２３６】
特に重要な本発明の別の実施形態は、その治療を必要とするヒトにおける黒色腫の治療方法であって、一定量の式Ｉの化合物を、インターフェロンα、インターロイキン２、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても知られている）、シスプラチン、ビンブラスチン、タモキシフェン、ＰＤ−３２５，９０１、アキシチニブ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、サリドマイド、ソラファニブ（ｓｏｒａｆａｎｉｂ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、Ｉｒｅｓｓａ、ラパチニブ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１種または複数（好ましくは１種〜３種）の抗癌剤と組み合わせて前記ヒトに投与することを含み、活性薬剤の量ならびに組合せ抗癌剤の量は、黒色腫の治療において有効なものである方法に関する。
【０２３７】
特に重要な本発明の別の実施形態は、その治療を必要とするヒトにおける肺癌の治療方法であって、一定量の式Ｉの化合物を、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、プレメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、およびＰａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）からなる群から選択される１種または複数（好ましくは１種〜３種）の抗癌剤と組み合わせて前記ヒトに投与することを含み、活性薬剤の量ならびに組合せ抗癌剤の量は、肺癌の治療において有効なものである方法に関する。
【０２３８】
８．式Ｉの化合物の生成方法
本発明はまた、式Ｉの化合物の生成方法に関する。本発明の化合物は、当技術分野で利用可能な技術を用い、容易に入手可能な出発材料を使用して、以下に記載する反応経路および合成スキームを使用して調製することができる。本発明の特定の実施形態の調製について以下の実施例で詳細に記載するが、当業者ならば、記載されている調製は、本発明の他の実施形態の調製に容易に適合させることができると認識されよう。たとえば、例示されていない本発明による化合物の合成は、たとえば、妨げとなる基を適切に保護する、当技術分野で知られている他の適切な試薬に変更する、または反応条件の常法に従う修正を行うことによる、当業者に明白な変更形態によって実現することができる。別法として、本明細書で言及されるか、または当技術分野で知られている他の反応が、本発明の他の化合物の調製に適合し得ることが認められよう。
【０２３９】
以下の経路および合成スキームのそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲは、上文に規定したとおりである。
【０２４０】
一つの一般合成法では、方法Ａに従って、１０で表される一般構造の化合物を調製することができる。
【０２４１】
【化１０】
0005591809.tif 000011
【０２４２】
以下の実施例１で詳述する、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１４）、２３１５〜２３２０、２００５の変更された手順に従って、化合物１を高温にて２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルで処理して、化合物３を得る。化合物３をフェニルエーテル（Ｐｈ２Ｏ）中で加熱して、環化した化合物４を得る。化合物４をＰＯＣｌ３で処理すると、４，６−ジクロロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物５）が得られる。
【０２４３】
パラジウムを触媒として、化合物５をボロン酸誘導体Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル誘導体と結合させると、式６の化合物が得られる。式６の化合物を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで処理すると、式７の化合物が生成する。７のエステルを加水分解すると、遊離酸８が得られる。式８の化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、室温〜１５０℃の範囲の温度にてアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）およびＥｔ３Ｎで処理することにより、式９の化合物に変換される。水素化ナトリウムやＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、式９の化合物をＲ５Ｉなどのアルキル化剤で処理すると、式１０の化合物が得られる。
【０２４４】
別の一般合成法では、方法Ｂに従って、１６で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２４５】
【化１１】
0005591809.tif 000012
【０２４６】
Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブタノールとジクロロメタンの混合物などの適切な溶媒中にて、化合物６をアミノ−ピペリジン誘導体１１（ＰＧは保護基である）と反応させて、式１２の化合物を得る。１２のエステルを加水分解すると、遊離酸１３が得られる。式１３の化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、室温〜１５０℃の範囲の温度にてＤＰＰＡおよびＥｔ３Ｎで処理することにより、式１４の化合物に変換される。水素化ナトリウムやＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、式１４の化合物をＲ５Ｉなどのアルキル化剤で処理すると、式１５の化合物が得られる。式１５の化合物から保護基（ＰＧ）を除去すると、式１６の化合物が得られる。
【０２４７】
別の一般合成法では、方法Ｃに従って、１６で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２４８】
【化１２】
0005591809.tif 000013
【０２４９】
Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブタノールとジクロロメタンの混合物などの適切な溶媒中にて、化合物５をアミノ−ピペリジン誘導体１１と反応させると、式１７の化合物が得られる。１７のエステルを加水分解すると、遊離酸１８が得られる。式１８の化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、室温〜１５０℃の範囲の温度にてアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）およびＥｔ３Ｎで処理することにより、式１９の化合物に変換される。水素化ナトリウムやＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、式１９の化合物をＲ５Ｉなどのアルキル化剤で処理すると、式２０の化合物が得られる。パラジウムを触媒として、式２０の化合物をボロン酸誘導体Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル誘導体と結合させると、式２１の化合物が得られる。式２１の化合物から保護基を除去すると、式１６の化合物が得られる。
【０２５０】
別の一般合成法では、方法Ｄに従って、２２で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２５１】
【化１３】
0005591809.tif 000014
【０２５２】
式１６の化合物を、還元的アミノ化条件下で式２２の化合物に変換する。
【０２５３】
別の一般合成法では、方法Ｅに従って、２３で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２５４】
【化１４】
0005591809.tif 000015
【０２５５】
Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、式１６の化合物を塩化アシルで処理して、式２３の化合物を生成する。
【０２５６】
別の一般合成法では、方法Ｆに従って、２４で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２５７】
【化１５】
0005591809.tif 000016
【０２５８】
式１６の化合物は、たとえば（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム）（ＨＡＴＵ）や（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカップリング試薬の存在下、１６のピペリジンアミンを酸Ｒ’’ＣＯＯＨと反応させることにより、式２４の化合物に変換される。
【０２５９】
別の一般合成法では、方法Ｇに従って、２５で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２６０】
【化１６】
0005591809.tif 000017
【０２６１】
式１６の化合物は、たとえばＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下、１６のピペリジンアミンをＲ’’Ｘ（Ｘは、たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｉなどの脱離基である）と反応させることにより、式２５の化合物に変換される。
【０２６２】
別の一般合成法では、方法Ｈに従って、２６で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２６３】
【化１７】
0005591809.tif 000018
【０２６４】
式１６の化合物は、たとえばＥｔ３Ｎなどのアミンの存在下、たとえばＴＨＦなどの適切な溶媒中にて、１６のピペリジンアミンをイソシアネート誘導体Ｒ’’ＮＣＯと反応させることにより、式２６の化合物に変換される。
【０２６５】
別の一般合成法では、方法Ｉに従って、２７で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２６６】
【化１８】
0005591809.tif 000019
式１６の化合物は、Ｅｔ３Ｎなどのアミンの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中にて、１６のピペリジンアミンをクロロギ酸４−ニトロフェニルとまず反応させ、次いで、得られたカルバメートを、高温の封をしたチューブ中にてＤＭＳＯ中でアンモニアガス処理することにより、式２７の化合物に変換される。
【０２６７】
別の一般合成法では、方法Ｊに従って、１０で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２６８】
【化１９】
0005591809.tif 000020
【０２６９】
Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブタノールとジクロロメタンの混合物などの適切な溶媒中にて、化合物５を式Ｒ１ＮＨ２のアミンと反応させて、式２８の化合物を得る。２８のエステルを加水分解すると、遊離酸２９が得られる。式２９の化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、室温〜１５０℃の温度にてＤＰＰＡおよびＥｔ３Ｎで処理されると、式３０の化合物に変換される。水素化ナトリウムやＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、式３０の化合物をＲ５Ｉなどのアルキル化剤で処理すると、式３１の化合物が得られる。パラジウムを触媒として、化合物３１を式Ｒ２Ｂ（ＯＲｚ）２（Ｒｚは、たとえば水素またはアルキル基である）のボロン酸またはボロン酸エステルと結合させると、式１０の化合物が得られる。
【０２７０】
別の一般合成法では、方法Ｋに従って、３７で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２７１】
【化２０】
0005591809.tif 000021
【０２７２】
Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブタノールとジクロロメタンの混合物などの適切な溶媒中にて、化合物６をジアミノ−シクロヘキサン誘導体３２と反応させて、式３３の化合物を得る。３３のエステルを加水分解すると、遊離酸３４が得られる。式３４の化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、室温〜１５０℃の範囲の温度にてＤＰＰＡおよびＥｔ３Ｎで処理することにより、式３５の化合物に変換される。Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中にて、化合物３５をＲ５Ｉなどのアルキル化剤で処理すると、式３６の化合物が得られる。式３６の化合物から保護基を除去すると、式３７の化合物が得られる。
【０２７３】
別の一般合成法では、方法Ｌに従って、３９で表される一般構造の化合物が調製される。
【０２７４】
【化２１】
0005591809.tif 000022
【０２７５】
ＮａＨの存在下、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中にて、化合物３５をＲ５Ｉなどのアルキル化剤で処理すると、式３８の化合物が得られる。化合物３８から保護基を除去すると、式３９の化合物が得られる。
【実施例】
【０２７６】
本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、構造式または化学名による別段の注記または表記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２箇所以上のキラル中心を有する分子は、構造式または化学名による別段の注記または表記がない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【０２７７】
様々な出発材料および他の試薬は、別段表記しない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの民間の供給業者から購入し、それ以上精製せずに使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ機器にて、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで操作して記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５Ｈｚで操作して記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３溶液として得て（ｐｐｍで報告）、対照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）もしくはＤＭＳＯ−Ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５１ｐｐｍ）もしくはＣＤ３ＯＤ（３．４ｐｐｍおよび４．８ｐｐｍおよび４９．３ｐｐｍ）、または内部のテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を適宜使用した。他のＮＭＲ溶媒は、必要に応じて使用した。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（三重二重線）を使用する。結合定数を示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２７８】
本明細書では以下の略語を使用する場合がある。Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡ（ジメチルアセタール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］インデク−７−エン）、ＤＰＰＡ（アジ化ジフェニルホスホリル）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ａｃ（アセチル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ｐｈ（フェニル）、ＭＥＭ（最小必須培地）、ＰＳ（ペニシリン−ストレプトマイシン）、Ｈｅｐｅｓ（Ｎ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸）、２−ＭＥ（β−２−メルカプトエタノール）、ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液）、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｂｕ（ブチル）、ＣＢＺ（カルボベンジルオキシ）、ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、ｒ．ｔ．またはｒｔ（室温）、ｄ（日）、ｈまたはｈｒ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（リットル）、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）、ｅｑ（当量）。
【０２７９】
（実施例１）
４，６−ジクロロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物５）の調製
化合物５は、方法Ａで示した３ステップで、以下のように合成した。
【０２８０】
ステップ１
化合物１（４００ｇ、２．３３ｍｏｌ）および化合物２（５６５ｇ、２．８０ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４Ｌ）中で混合し、得られた混合物を５時間還流させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３）によって、化合物１が完全に消費されたことが示された。混合物を濾過し、ケーキを石油エーテル（１Ｌ×３）で洗浄して、化合物３（７１０ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 8.34-8.31 (d, 1H),
8.18-8.17 (d, 1H), 7.43-7.41 (d, 1H), 7.30-7.28 (dd, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H),
4.21-4.16 (m, 2H), 1.32-1.29 (t, 3H), 1.28-1.24 (t, 3H).
【０２８１】
ステップ２
還流状態のＰｈ２Ｏ溶媒（３．５Ｌ）に、化合物３（６８０ｇ、１．９８ｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて加えた。得られた混合物を２０分間還流させた。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、化合物３が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温に冷却し、石油エーテル（１５Ｌ）中に注いだ。得られる沈殿を濾過し、石油エーテル（４Ｌ×３）で洗浄して、化合物４（３２０ｇ、５０％）を褐色の固体として得、これを次の反応ステップにそのまま使用した。
【０２８２】
ステップ３
化合物４（３００ｇ、１ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５Ｌ）懸濁液を３時間還流させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４）によって、化合物４が完全に消費されたことが示された。減圧下で溶媒を除去した。残渣を氷水（４Ｌ）中に慎重に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で８より高いｐＨに塩基性化し、次いでジクロロメタン（１Ｌ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これを、ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０１．７ｇ、３２．０％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO):δ 1.452-1.500 (t, 3H), 4.492-4.564 (q,
2H), 7.725-7.755 (d, 1H), 8.379-8.408 (d, 1H), 9.229 (s, 1H).
【０２８３】
（実施例２）
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−１，５−ナフチリジン−１−イル）フェニル］プロパンニトリル（化合物１０２）の調製
化合物１０２は、方法Ａに従って、以下のように合成した。
【０２８４】
【化２２】
0005591809.tif 000023
【０２８５】
ステップ１
未精製の化合物５（３．０ｇ、０．００９５ｍｏｌ）、化合物４０（１．６ｇ、０．００９５ｍｏｌ）、および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１４ｍＬ）をトルエン（４５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁させて撹拌した懸濁液に、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を窒素中で加えた。得られる混合物を終夜還流させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：３）によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた。水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、ジクロロメタン層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：３）によって精製して、化合物４１（２．１ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 9.80 (s, 1H), 9.18 (s,
1H), 8.90 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, 1H), 8.36-8.31 (d, 1H), 8.16-8.14 (d, 1H),
7.97-7.95 (d, 1H), 7.78-7.74 (t, 1H), 7.59-7.52 (t, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H),
1.46-1.42 (t, 3H).
【０２８６】
ステップ２
化合物４１（２．１ｇ、０．００５８ｍｏｌ）および化合物４２（１．０ｇ、０．００６２ｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）中の混合物物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ２０：１）によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和してｐＨ８とした。得られる混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ６０：１）によって精製して、化合物４３（２．０ｇ、７７％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO): δ 10.11 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.07
(s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.63-8.61 (d, 1H), 8.44-8.42 (d, 1H), 8.04-8.02 (d, 2H),
7.82-7.79 (t, 1H), 7.67-7.65 (t, 1H), 7.51-7.49 (d, 2H), 7.33-7.31 (d, 2H),
3.95-3.92 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.12-1.09 (t, 3H).
【０２８７】
ステップ３
化合物４３（２．０ｇ、０．００４１ｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．２３ｇ、０．００５５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の混合物物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これを水（１００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。得られる沈殿を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて（５０℃、０．４ｂａｒ）、化合物４４（１．５ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。
【０２８８】
ステップ４
化合物４４（０．４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物物を、室温で３０分間撹拌した。混合物にＤＰＰＡ（０．４８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で２時間撹拌した後、得られる混合物を６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １０：１）によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。水層をＮａＣｌ（５０ｇ）で飽和させ、ＴＨＦ（４０ｍＬ×３）で抽出した。ＴＨＦ層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られる沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで風乾して、２−メチル−２−［４−（２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−１，５−ナフチリジン−１−イル）フェニル］プロパンニトリル（化合物１０１）（８００ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO): δ 8.89 (s, 1H), 8.82 (s, 2H),
8.51-8.48 (d, 1H), 8.41-8.39 (d, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.82-7.77 (m 3H),
7.70-7.67 (d, 2H), 7.64-7.60 (t, 1H), 1.89 (s, 6H).
LRMS m/z  457 (M+H)+.
【０２８９】
ステップ５
化合物１０１（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３Ｉ（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させて撹拌した懸濁液に、ＮａＯＨ（０．０２６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）溶液を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＮａＣｌ（４０ｇ）で飽和させ、ＴＨＦ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮して残渣を得、これをＤＭＳＯ（１０ｍＬ×３）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。残渣を風乾して、表題化合物１０２（１２０ｍｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:
(400 MHz, DMSO): δ 9.10 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.82 (s,
1H), 8.55-8.52 (d, 1H), 8.43-8.41 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.80-7.78 (d, 2H),
7.71-7.69 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.91 (s, 6H).
LRMS m/z  471 (M+H)+.
【０２９０】
（実施例３）
３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物１１８）の調製
化合物１１８は、方法Ｂに従って、以下のように合成した。
【０２９１】
【化２３】
0005591809.tif 000024
【０２９２】
ステップ１
エチル４−クロロ−６−キノリン−３−イル−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（化合物４１）（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（化合物４５）（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中の混合物物を、９０℃に加熱した。２時間後、反応液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノールで摩砕して、メチル４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−６−キノリン−３−イル−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（化合物４６）をクリーム色の固体（８．２ｇ、９０％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.47 - 1.66 (m, 2 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 3.04 - 3.28
(m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 5.55 (br s,, 1 H)
7.23 - 7.46 (m, 5 H) 7.62 - 7.75 (m, 1 H) 7.85 (ddd, J=8.46, 6.95, 1.26 Hz, 1
H) 8.12 (d, J=9.60 Hz, 2 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=8.84 Hz, 1 H)
8.96 (s, 1 H) 9.07 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.56 (br s, 1 H) 9.65 (s, 1 H).
LRMS m/z  553 (M+H)+.
【０２９３】
ステップ２
化合物４６（８．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の２：１のエタノール：水（１５０ｍＬ）中の混合物物を７５℃に加熱して、溶液とした。２時間後、溶液を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）に溶かし、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化した。沈殿を濾過によって収集し、６０℃で真空乾燥して、４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−６−キノリン−３−イル−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物４７）（７．８ｇ、９８％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.43 - 1.59 (m, 2 H) 2.06 - 2.23 (m, 2 H) 3.11 - 3.26
(m, 2 H) 3.87 - 3.95 (m, 3 H) 5.09 (s, 2 H) 5.47 (br s, 1 H) 7.28 - 7.50 (m, 5
H) 7.65 - 7.85 (m, 1 H) 7.79 - 7.94 (m, 1 H) 8.11 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 8.21 (d,
J=8.84 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 9.65 (d,
J=1.77 Hz, 1 H) 11.85 (br s, 1 H)
LRMS m/z  534 (M+H)+.
【０２９４】
ステップ３
化合物４７（７．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、室温で２時間撹拌した。シリンジポンプによって、懸濁液にアジ化ジフェニルホスホリル（６．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を６０℃に加熱して、溶液とした。１．５時間後、反応液を一晩かけて室温に冷却した。沈殿を濾過によって収集して、表題化合物（４．２ｇ、５４％）を得た。濾液を濃縮し、残渣をメタノールで摩砕して、ベンジル４−（２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物４８）（２．７ｇ、３５％）を得た。
1H NMR
400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.83 - 2.06 (m, 2 H) 2.60 - 2.88 (m, 2 H) 2.88 - 3.18 (m,
2 H) 4.17 - 4.42 (m, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 6.25 (br. s, 1 H) 7.25 - 7.44 (m, 5 H)
7.67-7.74 (m, 1 H) 7.78 - 7.89 (m, 1 H) 8.11 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.48 (d,
J=9.09 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=8.84, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.17 (d, J=1.77 Hz, 1 H)
9.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 11.75 (br s, 1 H)
LRMS m/z  531 (M+H)+.
【０２９５】
ステップ４
化合物４８（６．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えて、鮮やかな橙色の泥状物を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（８９０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、メタノール（１００ｍＬ）で反応を失活させ、固体を濾過によって収集して、ベンジル４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物４９）（５．０ｇ、７３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.85 - 2.06 (m, 2 H) 2.56 - 2.84 (m, 2 H) 2.88 - 3.17
(m, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 4.30-4.38 (m, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 7.26 - 7.46 (m, 5 H)
7.68 - 7.74 (m, 1 H) 7.83-7.88 (m, 1 H) 8.11 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.49 (d,
J=8.84 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.17 (d, J=2.02 Hz, 1 H)
9.80 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
LRMS m/z  545 (M+H)+.
【０２９６】
ステップ５
化合物４９（５．０ｇ、９．２ｍＬ）をクロロホルム（１３０ｍＬ）に溶かした、冷却した黄色の溶液（０℃）に、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）（９．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を滴下添加して、橙色の混合物とした。３時間後、メタノールで反応を失活させ、濃縮した。得られる残渣をジエチルエーテル中でスラリーにし、固体を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、すべてのヨウ化ベンジルを除去した。次いで、固体に２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加えた。撹拌していると、橙色の懸濁液がクリーム色の懸濁液にゆっくりと変わった。固体を濾過によって収集し、クロロホルム／７Ｎアンモニアメタノール溶液（０〜１０％）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１８（３．６ｇ、９６％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.15 - 2.31 (m, 2 H) 2.82 - 2.97 (m, 2 H) 3.00 - 3.20
(m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 2 H) 3.59 (s, 1H) 6.26 - 6.44 (m, 1 H) 7.80 (t, J=7.20
Hz, 1 H) 7.89 - 8.01 (m, 1 H) 8.21 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=7.83 Hz, 1 H)
8.66 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.76 - 8.83 (m, 1 H) 8.76 (d, J=8.47 Hz) 9.20 (s, 1 H)
9.27 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 9.83 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
LRMS m/z  411 (M+H)+.
【０２９７】
（実施例４）
３−メチル−８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−１，３，５，９−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（化合物１７７）の調製
化合物１７７は、方法Ｃに従って、以下のように合成した。
【０２９８】
【化２４】
0005591809.tif 000025
【０２９９】
ステップ１
化合物５（５ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロエタンおよび１０ｍＬのｔ−ブタノールに懸濁させた懸濁液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５０）（４．４３ｇ、１．２当量）および炭酸カリウム（３．０６ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ質量によって、反応が約半分完了したことが示された。もう１．２当量の炭酸カリウムを加え、反応混合物をもう１日撹拌し続けた。ＬＣＭＳによって、完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、粗生成物としての化合物５１を、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０３００】
ステップ２
ステップ１の粗生成物混合物としての化合物５１を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（２０／２０／２０ｍＬ）に懸濁させ、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（２７．７ｍＬ、３当量）を加えた。得られる反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、完全に加水分解されたことが示された。有機溶媒を除去した後、水性の残渣を水に溶かし、激しく撹拌しながら２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した。固体生成物を真空濾過によって収集し、水およびＭｅＯＨですすぎ、さらに真空オーブン中で乾燥して、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物５２）を白色の固体（２ステップで５．３８ｇ、収率７３％）として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1 H) 8.22 (d, J=8.59
Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 5.02 (br s, 1 H) 3.91 (d, J=10.11 Hz, 2 H)
2.99 (br s, 2 H) 2.11 (dd, J=12.38, 2.53 Hz, 2 H) 1.41 (s, 9 H) 1.25 - 1.50 (m,
3 H).
LRMS m/z  407.2 (M+H)+.
【０３０１】
ステップ３
化合物５２（５．３８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）懸濁液を、Ｅｔ３Ｎ（３．６９ｍｌ、２．０当量）で処理し、室温で３０分間撹拌し、その後ＤＰＰＡ（５．７２ｍＬ、２当量）を滴下添加した。得られる反応溶液を３時間６０℃に加熱した。室温に冷却した後、固体を真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすぎ、さらに乾燥させて、２．７８ｇ（収率５４％）の４−（８−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，５，９−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５３）を白色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕して、２．２７ｇ（収率４２％）の２回目分の化合物５３を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1 H) 8.43 (d, J=8.84
Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 4.07 - 4.28 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.85 (br
s, 2 H) 2.66 (br s, 1 H) 1.75 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 1.44 (s, 9 H).
LCマス: 404.20 (AP+).
【０３０２】
ステップ４
化合物５３（１．６７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．５２ｍＬ、２．０当量）、および炭酸カリウム（２．２９ｇ、４．０当量）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を、室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。固体生成物を真空濾過によって収集し、水およびＥｔＯＡｃですすぎ、６０℃でさらに真空乾燥して、１．６８ｇの化合物５４（収率９７％）を透明な白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (s, 1 H) 8.46 (d, J=8.84
Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 4.18 (br s, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 2.88 (br s, 2
H) 2.65 (br s, 2 H) 1.77 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 1.44 (s, 9 H).
LRMS m/z  418.2 (M+H)+.
【０３０３】
ステップ５
化合物５４（０．８３６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．５４８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．８２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１４／７ｍＬ）中の混合物物を、５分間窒素バブルし、封をしたチューブ中にて９０℃で加熱して、褐色の混合物を得た。加熱を３時間続け、ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させた。未精製の固体生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／３０ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過して不溶性物質を除去した。化合物５４を含有する濾液を、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
LRMS m/z 475.2(M+H)+.
【０３０４】
ステップ６
化合物５５（０．９４９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０／１０ｍＬ）溶液を、ＨＣｌガス流で約１０分間かけて穏やかに処理すると、固体が沈殿した。フラスコにきつくキャップをし、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて、化合物１７７のＨＣｌ塩（０．９１ｇ、９４％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (d, J=12.38 Hz, 2
H), 2.75 (s, 3 H), 2.81 - 2.99 (m, 2 H), 3.13 (d, J=11.12 Hz, 2 H), 3.47 - 3.62
(m, 5 H), 4.15 (br s, 2 H), 5.95 - 6.44 (m, 1 H), 7.86 (d, J=8.08 Hz, 1 H),
8.48 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.59 - 8.80 (m, 2 H), 8.92 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 9.13
(s, 2 H), 9.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
LRMS m/z  375.0 (M+H)+.
【０３０５】
（実施例５）
８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物１３５）の調製
化合物１３５は、方法Ｄに従って、以下のように合成した。
【０３０６】
【化２５】
0005591809.tif 000026
【０３０７】
８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物５６）（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、およびギ酸（０．１２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶かした溶液を、加熱還流して溶液とした。１時間後、反応液を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、クロロホルム／７Ｎアンモニアメタノール水溶液（０〜５％）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３５（１００ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.21 - 2.30 (m, 2 H) 2.88 (d, J=4.55 Hz, 3 H)
2.91 - 3.14 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.64 - 3.73 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 6.17 -
6.29 (m, 1 H) 7.21 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.54 (dd,
J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.26
(s, 1 H) 10.35 (br s, 1 H).
LRMS m/z  405 (M+H)+.
【０３０８】
（実施例６）
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物１２０）の調製
化合物１２０は、方法Ｅに従って、以下のように合成した。
【０３０９】
【化２６】
0005591809.tif 000027
【０３１０】
化合物１１８（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、塩化アセチル（０．０５ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を加えた。反応が完了したなら、水を加え、固体を濾別し、クロロホルム／メタノール（０〜１０％）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。不純な画分を合わせ、１：１の酢酸エチル：クロロホルム／メタノール（０〜１０％）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって２回目の精製を行って、化合物１２０（３０ｍｇ、合計収率３５％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.92 - 2.08 (m 2H) 2.12 (s, 3 H) 2.61 - 2.83 (m, 2 H)
3.21 (t, J=14.27 Hz, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 4.09 - 4.17 (m,  1 H) 4.66 - 4.76
(m, 1 H) 6.21 (br s, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 1 H) 8.10 (dd,
J=7.70, 4.67 Hz, 2 H) 8.48 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.98
(s, 1 H) 9.15 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.78 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
LRMS m/z  453 (M+H)+.
【０３１１】
（実施例７）
１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物１８９）の調製
化合物１８９は、方法Ｆに従って、以下のように合成した。
【０３１２】
【化２７】
0005591809.tif 000028
【０３１３】
化合物５７（２１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（３９．４ｍｇ．０．５２５ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、室温にてＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。得られる反応溶液を窒素中にて室温で終夜撹拌し、混合物を得た。固体生成物を真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすぎ、さらに乾燥させて、化合物１８９（９９ｍｇ、６３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (br s, 2 H), 2.55
(d, J=5.05 Hz, 1 H), 2.63 - 2.81 (m, 2 H), 3.12 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 3.52 (s,
3 H), 3.87 - 4.06 (m, 4 H), 4.12 - 4.32 (m, 2 H), 4.46 - 4.71 (m, 2 H), 5.95
(br s, 1 H), 8.26 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H),
9.35 (s, 2 H).
LRMS m/z  450.0 (M+H)+.
【０３１４】
（実施例８）
２−｛４−［８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド（化合物１９０）の調製
化合物１９０は、方法Ｇに従って、以下のように合成した。
【０３１５】
【化２８】
0005591809.tif 000029
【０３１６】
化合物５７（１８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアミド（８４．２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で終夜撹拌し、混合物を得た。固体生成物を真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすぎ、さらに乾燥させて、化合物１９０（７８ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (d, J=8.84 Hz, 2
H), 2.20 (t, J=11.37 Hz, 2 H), 2.73 - 3.18 (m, 6 H), 3.54 (s, 3 H), 4.03 (s, 3
H), 5.21 (br s, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 7.41 (brs, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.50
(d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.70 (s, 2 H).
LRMS m/z  449.0 (M+H)+.
【０３１７】
（実施例９）
４−［８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１８６）の調製
化合物１８６は、方法Ｈに従って、以下のように合成した。
【０３１８】
【化２９】
0005591809.tif 000030
【０３１９】
化合物５７（２４８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物物を、Ｅｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を室温で３０分間撹拌し、その後メチルイソシアネート（６８．５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を激しく撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて、化合物１８６（１２５ｍｇ、７０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (d, J=10.36 Hz, 2
H), 2.53 - 2.65 (m, 5 H), 2.76 (t, J=12.38 Hz, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 4.03 (s, 3
H), 4.22 (d, J=12.63 Hz, 2 H), 5.94 (br s, 1 H), 6.57 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 8.30
(d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 9.40 (s, 2 H).  
LRMS m/z  449.0 (M+H)+.
【０３２０】
（実施例１０）
４−［３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１６７）の調製
化合物１６７は、方法Ｉに従って、以下のように合成した。
【０３２１】
【化３０】
0005591809.tif 000031
【０３２２】
化合物５８（１９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の混合物物を、Ｅｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２４２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、固体残渣を得、これを封をしたチューブ中の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、ＮＨ３ガス流で約１０分間かけて穏やかに処理し、きつくキャップをし、１００℃で３時間加熱した。混合物を濃縮して体積を少なくし、ＨＰＬＣによって精製して、化合物１６７（２２ｍｇ、１３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (d, J=7.07 Hz, 2
H), 2.57 (s, 3 H), 2.63 - 3.13 (m, 4 H), 3.54 (s, 3 H), 4.24 (d, J=11.37 Hz, 2
H), 4.68 - 6.60 (m, 3 H), 7.52 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H),
8.43 - 8.65 (m, 2 H), 8.97 (s, 1 H), 9.31 (d, J=1.77 Hz, 1 H).
LRMS m/z  418.2 (M+H)+.
【０３２３】
（実施例１１）
８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物１７５）の調製
化合物１７５は、方法Ｊに従って、以下のように合成した。
【０３２４】
【化３１】
0005591809.tif 000032
【０３２５】
ステップ１
化合物５（８．１３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（４．４９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１２．４ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／１，２−ジクロロエタン（７０／７０ｍＬ）中の混合物物を、油浴にて８５℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮して固体残渣を得、これをＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１００／１００／１００ｍＬ）に懸濁させ、その後ＬｉＯＨ（２．１６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られる反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。有機溶媒を除去した後、水性残渣を水（３０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した。固体生成物を真空濾過によって収集し、水およびＭｅＯＨですすぎ、さらに乾燥させて、９．４９ｇ（９８％）の化合物６０を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (brs, 4 H), 1.89
(br s, 2 H), 2.12 (br s, 2 H), 3.50 (br s, 1 H), 4.61 (br s, 1 H), 4.86 (br s,
1 H), 7.80 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.91 (br s, 1 H),
9.79 (br s, 1 H), 13.33 (br s, 1 H).
LRMS (M+H)+ 322.0; 324.0.
【０３２６】
ステップ２
６０（９．４９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）懸濁液をＥｔ３Ｎ（５．９７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を得、室温で１時間撹拌し、その後アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）（１６．７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られる反応溶液を室温で撹拌し、混合物を得た。撹拌を室温で１時間続け、次いで６０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、固体を真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすぎ、さらに乾燥させて、化合物６１（６．６３ｇ、７１％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.45 (m, 2 H),
1.71 (br s, 2 H), 1.99 (d, J=10.86 Hz, 2 H), 2.59 - 2.76 (m, 2 H), 3.67 (br s,
1 H), 4.58 - 4.73 (m, 1 H), 5.04 (br s, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 1 H), 8.31 - 8.43
(m, 1 H), 8.73 (br s, 1 H), 11.79 (brs, 1 H).
LRMS (M+H)+ 319.0; 321.0.
【０３２７】
ステップ３
６１（６．６３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（５．９０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１．５ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の混合物物を、室温で終夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。固体生成物を真空濾過によって撹拌し、水およびＥｔＯＡｃですすぎ、さらに乾燥させて、化合物６２（５．２８ｇ、７６％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.52 - 1.64 (m, 2 H),
1.70 (br s, 1 H), 1.89 (d, J=7.07 Hz, 2 H), 2.13 - 2.26 (m, 2 H), 2.86 (br s, 2
H), 3.61 (s, 3 H), 3.99 (br s, 1 H), 5.40 (br s, 1 H), 7.51 (d, J=8.84 Hz, 1
H), 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H) 
LRMS (M+H)+ 333.0; 335.0.
【０３２８】
ステップ４
６２（１６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸（１８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３／１．５ｍＬ）中の混合物物を、５分間窒素バブルし、封をしたチューブ中にて９０℃で加熱して、暗褐色の溶液を得た。加熱を３時間続けた。水（５ｍＬ）を加え、固体を真空濾過によって収集した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を濃縮して固体を得、これをＭｅＯＨで摩砕し、真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすぎ、さらに乾燥させて、表題化合物１７５（９５ｍｇ、４５％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 - 1.47 (m, 2 H),
1.85 (d, J=9.85 Hz, 2 H), 2.04 (d, J=10.61 Hz, 2 H), 2.59 (br s, 2 H), 3.15 (s,
6 H), 3.50 (s, 3 H), 3.60 (br s, 1 H), 4.76 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 5.99 (br s, 1
H), 6.82 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 2
H), 8.84 (s, 1 H), 9.00 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
LRMS m/z  419.2 (M+H)+
（実施例１２）
１−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物１９４）の調製
化合物１９４は、方法Ｋに従って、以下のように合成した。
【０３２９】
【化３２】
0005591809.tif 000033
【０３３０】
ステップ１
エチル４−クロロ−６−（キノリン−３−イル）−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（化合物６３）（２．９１ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミンＨＣｌ（化合物６４）（２．５１ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．４３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／１，２−ジクロロエタン（２０／２０ｍＬ）中の混合物物を、封をしたチューブ中にて８０℃で加熱して、溶液を得た。加熱を終夜続けると、生成物が沈殿した。室温に冷却した後、固体を真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすぎ、さらに風乾して、化合物６５（４．５７ｇ、９９％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3
H), 1.40 - 1.53 (m, 4 H), 1.93 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 2.27 (br s, 2 H), 3.05 (d,
J=5.56 Hz, 1 H), 3.38 - 3.48 (m, 1 H), 4.32 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 5.02 (s, 2 H),
5.20 (br s, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 5 H), 7.67 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.77 - 7.90
(m, 1 H), 8.10 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=8.84
Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.50 (br s, 1 H), 9.62 (br s, 1 H).
LRMS (M+H)+ 576.2.
【０３３１】
ステップ２
化合物６５（４．５７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（２０／２０／２０ｍＬ）中の混合物物を、ＬｉＯＨ（０．３８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られる反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＬＣ−ＭＳによると、反応が６０％完了していた。次いで反応混合物を６０℃で２時間加熱した。有機溶媒を除去した後、残渣を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した。固体生成物を真空濾過によって収集し、水およびＭｅＯＨですすぎ、さらに乾燥させて、化合物６６（３．９４ｇ、９１％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.59 (m, 4 H),
1.96 (d, J=10.86 Hz, 2 H), 2.26 - 2.37 (m, 2 H), 3.44 (br s, 2 H), 5.02 (s, 2
H), 5.33 (br s, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 5 H), 7.45 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.72 (br
s, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 1 H), 8.15 (t, J=7.45 Hz, 2 H), 8.44 (br s, 1 H), 8.69
(d, J=9.35 Hz, 1 H), 8.91 - 9.16 (m, 2 H), 9.65 (s, 1 H), 11.01 (br s, 1 H).
LRMS (M+H)+ 548.0.
【０３３２】
ステップ３
化合物６６（３．９４ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液をＥｔ３Ｎ（１．４６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、その後アジ化ジフェニルホスホリル（３．９６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間さらに撹拌し、次いで６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、固体を真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすぎ、さらに風乾して、化合物６７（３．４８ｇ、８９％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.61 (m, 2 H),
1.97 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 2.09 (d, J=11.37 Hz, 2 H), 2.62 - 2.74 (m, 2 H), 3.44
(br s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 5.91 (br s, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 5 H), 7.53 (d,
J=5.81 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 1 H), 8.12 (t,
J=9.22 Hz, 2 H), 8.40 - 8.46 (m, 1 H), 8.48 - 8.54 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H),
9.12 (s, 1 H), 9.74 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 11.67 (br s, 1 H).
LRMS m/z  545.0 (M+H)+.
【０３３３】
ステップ４
化合物６７（２７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（８５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の混合物物を、室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳによれば、反応は６０％完了していた。ＭｅＩ（８５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を激しく撹拌した。固体生成物を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて、化合物６８（２７１ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.55 (m, 2 H),
1.98 (d, J=9.60 Hz, 2 H), 2.09 (d, J=11.62 Hz, 2 H), 2.65 (d, J=14.15 Hz, 2 H),
3.44 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 5.04 (s, 2 H), 5.99 (br s, 1 H), 7.27
- 7.41 (m, 5 H), 7.55 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 7.78 -
7.89 (m, 1 H), 8.12 (t, J=8.84 Hz, 2 H), 8.41 - 8.49 (m, 1 H), 8.50 - 8.60 (m,
1 H), 8.94 (s, 1 H), 9.12 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 9.74 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
LRMS m/z  559.0 (M+H)+.
【０３３４】
ステップ５
化合物６８（２５６ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液を、室温でのＴＭＳＩ（６４２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の滴下添加によって処理した。得られる反応混合物を２時間撹拌し、濃縮して固体残渣を得、これをＨＰＬＣによって精製して、表題化合物１９４（６０ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 - 1.71 (m, 2 H),
2.05 (d, J=9.60 Hz, 2 H), 2.17 (d, J=11.62 Hz, 2 H), 2.60 - 2.82 (m, 2 H), 3.08
- 3.21 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 7.31 - 7.76 (m, 3 H), 7.84 - 7.97 (m, 1 H),
8.15 (t, J=9.22 Hz, 2 H), 8.47 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=8.84 Hz, 1 H),
9.00 (s, 1 H), 9.16 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 9.75 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
LRMS m/z  425.0 (M+H)+.
【０３３５】
（実施例１３）
３−メチル−１−［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−８−キノリン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物１９３）の調製
化合物１９３は、方法Ｌに従って、以下のように合成した。
【０３３６】
【化３３】
0005591809.tif 000034
【０３３７】
ステップ１
化合物６７（２７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の混合物物を、６０％ＮａＨ分散液（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、その後ＭｅＩ（８５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、モノメチル化生成物が約２０％、ジメチル化生成物が８０％であることが示された。ＭｅＩ（８５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を室温で終夜さらに撹拌した。水を加え、固体生成物を真空濾過によって収集し、水、ＭｅＯＨですすぎ、さらに乾燥させて、２９０ｍｇ（１００％）の黄色の固体を化合物６９の粗生成物として得た。６０ｍｇをＭｅＯＨで摩砕して、３６ｍｇの淡黄色の固体を化合物６９の純粋な生成物として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 - 1.94 (m, 4 H),
2.07 (br s, 2 H), 2.67 (d, J=1.77 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 4.05
(br s, 1 H), 5.04 (br s, 1 H), 5.10 (br s, 1 H), 6.13 (br s, 1 H), 7.38 (br s,
5 H), 7.70 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=15.16, 1.26 Hz, 1 H), 8.09 (d,
J=8.08 Hz, 2 H), 8.44 - 8.51 (m, 1 H), 8.53 - 8.63 (m, 1 H), 8.98 (s, 1 H),
9.15 (s, 1 H), 9.82 (d, J=1.77 Hz, 1 H).
LRMS m/z  573.0 (M+H)+.
【０３３８】
ステップ２
化合物６９（２３０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液を、室温でのＴＭＳＩ（５６３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の滴下添加によって処理した。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮して固体残渣を得、これをＨＰＬＣによって精製して、表題化合物１９３（３５ｍｇ、２０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 - 1.61 (m, 2 H),
2.08 (d, J=3.79 Hz, 2 H), 2.27 (d, J=11.62 Hz, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.68 (dd,
J=3.66, 1.89 Hz, 2 H), 3.03 (t, J=11.49 Hz, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.56
(s, 3 H), 5.96 (br s, 1 H), 7.65 - 7.78 (m, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 8.16
(dd, J=11.37, 8.34 Hz, 2 H), 8.49 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=8.84 Hz, 1
H), 9.02 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 9.77 (d, J=1.77 Hz, 1 H).
LRMS m/z  439.0 (M+H)+.
【０３３９】
（実施例１４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物５７）の調製
【０３４０】
【化３４】
0005591809.tif 000035
【０３４１】
ステップ１
２Ｌ容丸底フラスコに、エチル４，６−ジクロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート５（１５０．１ｇ、５５３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１３３．０ｇ、６６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（１８４ｇ、１．３３ｍｏｌ、２．４当量）、１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。約９０％が変換された（約２日）後、反応液を濃縮して、２４０．８ｇの粗製物５４（エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート）を得た。
【０３４２】
ステップ２
未精製のエチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（５４）（２４０．８ｇ、５５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１：１：１混合物（各５００ｍＬ）に懸濁させ、ＬｉＯＨ（３９．８ｇ、１．６６ｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を室温で維持し、ＬＣＭＳによってモニターした。出発材料が消費された後、真空中で揮発性物質を除去し、得られる溶液を、６Ｎ  ＨＣｌ（約３当量）を加えて中和した。次いで混合物を５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３〜５に慎重に酸性化した。次いで、得られるスラリーを濾過し、沈殿を水、次いでメタノールですすいだ。得られる沈殿を真空オーブン中で終夜乾燥させて、２０３．６ｇ（２ステップで８３％）の４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（５５）を得た。
【０３４３】
ステップ３
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（５５）（１０３．７ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６５０ｍＬ）懸濁液をトリエチルアミン（７３ｍＬ、５２４ｍｍｏｌ、２．２４当量）で処理し、室温で４５分間撹拌した後、アジ化ジフェニルホルホリル（６０．７ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。溶液を６０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（約２Ｌ）を加えた。混合物を終夜静置した。得られた沈殿を濾過し、水（３×０．５Ｌ）で洗浄した。沈殿を真空オーブン中で終夜乾燥させて、７９．４ｇ（８４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9H) 1.75
(d, J=10.32 Hz, 2H) 2.57 - 2.75 (m, 2H) 2.76 - 2.99 (m, 2H) 4.19 (d, J=9.32 Hz,
2H) 5.02 - 5.50 (m, 1H) 7.68 (d, J=8.81 Hz, 1H) 8.41 (d, J=8.81 Hz, 1H) 8.75
(s, 1H) 11.77 (br s, 1H).
【０３４４】
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６）（１５７ｇ、３８８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（１６１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた後、ヨウ化メチル（３６．３ｍＬ、８２．８ｇ、５８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、２．５Ｌの水を加え、混合物を８℃未満に冷却した。得られた沈殿を濾過し、水（２×１Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中にて４０℃で乾燥させて、１５４．５ｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５７）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (s, 9H) 1.77 (d,
J=10.83 Hz, 2H) 2.54 - 2.75 (m, 2H) 2.77 - 2.98 (m, 2H) 3.53 (s, 3H) 4.05 -
4.31 (m, 2H) 4.92 - 5.73 (m, 1H) 7.70 (d, J=8.81 Hz, 1H) 8.45 (d, J=8.81 Hz,
1H) 9.01 (s, 1H).
【０３４５】
実施例１５、１６および１７の化合物は、方法Ｍに従って、以下のように合成した。
【０３４６】
（実施例１５）
１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物２５７）の調製
【０３４７】
【化３５】
0005591809.tif 000036
【０３４８】
ステップ１
化合物５７（０．５００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．２４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６８．１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．４９６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０／５ｍＬ）中の混合物物に対して、５分間窒素バブルした。次いで、得られた反応溶液を封をしたチューブ中にて９０℃で加熱して、褐色の混合物を得た。反応混合物を３時間加熱した後、ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させた。未精製の固体生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／３０ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過して、不溶性物質を除去した。真空中で濾液を濃縮して固体を得、これをＭｅＯＨで摩砕し、真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすぎ、さらに乾燥させて、化合物８１（５６８ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9 H) 1.62 - 1.82
(m, 2 H) 1.86 - 2.00 (m, 2 H) 2.67 (s, 3 H) 2.78 - 3.08 (m, 4 H) 3.62 (s, 3 H)
4.27 - 4.51 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.34 -
8.44 (m, 1 H) 8.49 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H).
【０３４９】
ステップ２
化合物８１（０．５５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０／１０ｍＬ）溶液をＨＣｌガス流で約１０分間穏やかに処理すると、固体が沈殿した。フラスコにきつくキャップをし、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて、化合物８２のＨＣｌ塩（０．４２０ｇ、９７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 - 2.28 (m, 2 H) 2.86 (s, 3 H)
2.89 - 3.00 (m, 2 H) 3.23 (d, J=11.87 Hz, 2 H) 3.43 - 3.56 (m, 2 H) 3.58 (s, 3
H) 6.17 - 6.32 (m, 1 H) 8.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.88
(d, J=9.09 Hz, 2 H) 9.18 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.50 (d,
J=1.77 Hz, 1 H).
【０３５０】
ステップ３
化合物８２（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（３６２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の混合物物を、室温にてＥｔ３Ｎ（４８６ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られる反応混合物を窒素中にて室温で３０分間窒素中にて撹拌した。３０分後、ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得、これを、１〜５％の勾配のＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用しながらＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｉ、４０Ｍ）によって精製して、化合物８３を淡黄色の固体（６５０ｍｇ、８３％）として得た。
1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J=6.40 Hz, 3 H)
1.95 - 2.11 (m, 4 H) 2.14 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 2.76 - 2.91 (m, 2 H) 2.91 -
3.04 (m, 1 H) 3.23 - 3.37 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.94 - 4.20 (m, 1 H) 5.50 (br
s, 1 H) 7.39 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=8.10,
2.07 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.23 (br s, 1 H).
【０３５１】
ステップ４
化合物８３（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５／５ｍＬ）中の混合物物に、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（８．１８ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、加水分解が完了していることが示された。有機溶媒を除去した後、水性残渣を水に溶かし、激しく撹拌しながら１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した。固体生成物を真空濾過によって収集し、水およびＭｅＯＨですすいで、生成物を淡黄色の固体として得た。固体化合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に再び溶解し、次いでＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えると、それによって沈殿が生成した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物８４（３１５ｍｇ、６８％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.80 -
2.06 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.63 - 2.85 (m, 3 H) 3.06 - 3.28 (m, 2 H) 3.53 (s,
3 H) 4.20 - 4.40 (m, 1 H) 4.46 - 4.62 (m, 1 H) 4.62 - 4.77 (m, 1 H) 5.18 (brs,
1 H) 7.42 - 7.59 (m, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.38 - 8.55 (m, 2 H) 8.96
(s, 1 H) 9.29 (br s, 1 H).
【０３５２】
（実施例１６）
８−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物２１６）の調製
【０３５３】
【化３６】
0005591809.tif 000037
【０３５４】
ステップ１
化合物５７（０．５００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸（０．３９７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．４９６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１０／５ｍＬ）に溶かした混合物に対して、５分間窒素バブルした。次いで反応混合物を封をしたチューブ中にて９０℃で加熱して、褐色の混合物を得た。反応混合物を３時間加熱すると、ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させた。未精製の固体生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／３０ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過して、不溶性物質を除去した。次いで濾液を濃縮して固体を得た。固体をＭｅＯＨで摩砕し、真空濾過によって収集し、高真空中で乾燥させて、化合物８５（６０２ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9 H) 1.71 - 1.86
(m, 2 H) 1.87 - 2.04 (m, 2 H) 2.78 - 3.06 (m, 4 H) 3.21 (s, 6 H) 3.59 (s, 3 H)
4.33 - 4.49 (m, 1 H) 6.70 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 8.27 -
8.44 (m, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 8.91 (d, J=2.07 Hz, 1 H).
【０３５５】
ステップ２
化合物８５（０．５５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０／１０ｍＬ）溶液をＨＣｌガス流で約１０分間穏やかに処理すると、固体が沈殿した。フラスコにきつくキャップをし、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて、化合物８６のＨＣｌ塩（０．４２０ｇ、９３％）を得た。
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 - 2.28 (m, 2 H) 2.74 - 3.01
(m, 2 H) 3.38 (s, 6 H) 3.41 - 3.54 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 6.20 - 6.37 (m, 1 H)
7.47 (d, J=9.80 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=9.42 Hz, 1 H) 8.81
(d, J=9.04 Hz, 1 H) 8.86 - 8.93 (m, 1 H) 9.06 (br s, 1 H) 9.32 (s, 1 H).
【０３５６】
ステップ３
化合物８６（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、酢酸２−クロロ−２−オキソエチル（２５４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の混合物物に対して、室温にてＥｔ３Ｎ（３７６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理した。得られる反応混合物を窒素中にて室温で３０分間撹拌した。３０分後、ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物を、１〜５％勾配のＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用しながらＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｉ、４０Ｍ）によって精製して、化合物８７を淡黄色の固体（５５０ｍｇ、８２％）として得た。
1H NMR
(300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.72 (s,
3 H) 1.88 - 2.07 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.78 - 2.98 (m, 2 H) 3.21 (s, 6 H) 3.25
- 3.41 (m, 1 H) 3.61 (s, 2 H) 3.80 - 3.98 (m, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 4.85 -
4.97 (m, 1 H) 4.97 - 5.09 (m, 1 H) 6.71 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=9.23 Hz,
1 H) 8.24 (dd, J=9.04, 2.64 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
8.91 (d, J=2.07 Hz, 1 H).
【０３５７】
ステップ４
化合物８７（０．４ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の混合物物に、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（６．３５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、加水分解が完了していることが示された。有機溶媒を除去した後、水性残渣を水に溶かし、激しく撹拌しながら１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した。固体生成物を真空濾過によって収集し、水およびＭｅＯＨですすいで、生成物を淡黄色の固体として得た。固体化合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に再び溶解した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた後に、沈殿が生成した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物８８（２５０ｍｇ、６８％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.31 (m, 2 H) 1.78 - 2.06
(m, 2 H) 2.71 - 2.94 (m, 2 H) 3.13 (s, 6 H) 3.53 (s, 3 H) 3.89 - 4.04 (m, 1 H)
4.10 - 4.37 (m, 2 H) 4.69 (br s, 2 H) 6.75 - 6.88 (m, 1 H) 8.16 - 8.25 (m, 1 H)
8.29 - 8.41 (m, 2 H) 8.88 (s, 1 H) 8.97 (br s, 1 H).
【０３５８】
（実施例１７）
１−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物２５５）の調製
【０３５９】
【化３７】
0005591809.tif 000038
【０３６０】
ステップ１
５７（２．０９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸（１．２１ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２０／１０ｍＬ）中の混合物物を、５分間窒素バブルした。次いで、反応混合物を封をしたチューブ中にて１００℃で加熱して、褐色の溶液を得たが、これが後に灰色の懸濁液に変わった。加熱を３時間続けた。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて、２．４９ｇ（９９％）の８９を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9 H), 1.94 (d,
J=6.32 Hz, 2 H), 2.84 (br s, 4 H), 3.63 (s, 3 H), 4.31 (br s, 2 H), 6.33 (br s,
1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.74 (d, J=7.07 Hz, 1 H),
8.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.45 - 8.66 (m, 2 H), 8.78 (s, 1 H), 10.44 (br s, 1
H).
【０３６１】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８９）（２．４９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ／４０ｍＬ）溶液を、ＨＣｌガス流で約１５分間穏やかに処理すると、固体が徐々に生成した。フラスコにきつくキャップをし、混合物を室温で３時間撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて、２．４１ｇ（９５％）の９０を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (d, J=12.38 Hz, 2
H), 2.61 - 2.79 (m, 2 H), 2.82 - 2.99 (m, 2 H), 3.47 (d, J=11.62 Hz, 2 H), 3.61
(s, 3 H), 6.42 (t, J=12.00 Hz, 1 H), 7.54 - 7.67 (m, 1 H), 7.83 (t, J=7.33 Hz,
2 H), 8.50 - 8.66 (m, 2 H), 8.84 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 8.96 (d, J=9.09 Hz, 1 H),
9.25 - 9.55 (m, 2 H).
【０３６２】
ステップ３
８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン三塩酸塩（９０）（１．２０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（１．０６ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の混合物物を、室温にてＥｔ３Ｎ（１．１９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られる反応溶液を窒素中にて室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ろう様の黄色の固体（１．２１ｇ、１００％）を得た。固体をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に懸濁させ、その後２Ｍ  ＬｉＯＨ（５．９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機溶媒を除去した後、水性残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に調整した。得られる混合物を小さい体積に濃縮し、激しく撹拌して、さらに固体を生成し、これを真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて、粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物を１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。固体が生成するまで濾液を小さい体積に濃縮した。固体を沈殿させながら、混合物を２時間撹拌した。沈殿した固体を真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすぎ、さらに乾燥させて、３６２ｍｇ（３３％）の表題化合物２５５を淡黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (d, J=6.32 Hz, 3
H), 1.99 (br s, 2 H), 2.55 (br s, 3 H), 2.96 (t, J=12.63 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3
H), 4.15 (d, J=12.38 Hz, 1 H), 4.35 - 4.71 (m, 2 H), 4.91 (br s, 1 H), 6.35 (br
s, 1 H), 7.49 - 7.63 (m, 1 H), 7.66 - 7.87 (m, 2 H), 8.26 (d, J=9.09 Hz, 1 H),
8.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 13.35 (s, 1 H).
【０３６３】
（実施例１８）
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−オン（化合物２５４）の調製
【０３６４】
【化３８】
0005591809.tif 000039
【０３６５】
ステップ１
５７（４．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液をＨＣｌガス流で約１０分間穏やかに処理すると、固体がゆっくりと生成した。フラスコにきつくキャップをし、混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて、３．９１ｇ（１００％）の９２を淡黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (d, J=12.63 Hz, 2
H), 2.67 - 2.87 (m, 2 H), 2.88 - 3.08 (m, 2 H), 3.38 - 3.69 (m, 5 H), 4.81 (br
s, 1 H), 5.57 - 5.90 (m, 1 H), 7.78 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.84 Hz, 1
H), 8.66 - 8.93 (m, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.62 (d, J=9.85 Hz, 1 H).
【０３６６】
ステップ２
８−クロロ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（９２）（３．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の混合物物を、Ｅｔ３Ｎ（６．０７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を室温で２０分間撹拌し、氷浴で冷却し、その後塩化アセチル（４．７１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。固体生成物を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて淡黄色の固体を得、これをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で摩砕して、Ｅｔ３Ｎ  ＨＣｌ塩を除去した。固体を真空濾過によって収集し、さらに乾燥させて、１．８１ｇの白色の固体を初回分として得た。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．３１ｇのろう様の黄色の固体を２回目分として得た。９３の２回分の総収率は、３．１２ｇ（８２％）であった。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 - 1.94 (m, 2 H),
2.09 (s, 3 H), 2.52 - 2.92 (m, 3 H), 3.14 - 3.31 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 4.04
(d, J=13.64 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=11.37 Hz, 1 H), 5.40 (br s, 1 H), 7.83 (d,
J=9.09 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
【０３６７】
ステップ３
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−クロロ−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン（９３）（５４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸（３６４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（８／４ｍＬ）中の混合物物を、５分間窒素バブルし、封をしたチューブ中にて９０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を水（４０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００／５ｍＬ）とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ろう様の黄色の固体を得、これを、０〜１０％のＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用しながら、４０グラムカラムを備えたＩＳＣＯ精製システムで精製して、４５０ｍｇ（６８％）の表題化合物２５４をろう様の淡黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.88 - 2.04 (m, 2 H),
2.08 (br s, 3 H), 2.62 (t, J=12.51 Hz, 1 H), 2.82 (br s, 1 H), 3.02 (br s, 1
H), 3.24 (t, J=12.25 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.95 (d, J=13.14 Hz, 1 H), 4.85
(d, J=12.88 Hz, 1 H), 6.28 (br s, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.70 (t, J=7.20
Hz, 2 H), 8.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.79 (s, 1 H),
11.02 (br s, 1 H).
【０３６８】
表１で示す化合物は、上述の手順に従って調製した。化合物１０１〜１１６、１１９〜１２８、１３０〜１３４、１３６〜１７０、１７２〜１７６、１７８〜１９０、１９２〜１９４、１９６〜２０３、２０５〜２０６、および２０８〜２２８は、遊離塩基として単離し、化合物１１７、１１８、１２９、１３５、１７１、１７７、１９１、１９５、２０４および２０７は、塩酸塩として単離した。
【０３６９】
【表１−１】
0005591809.tif 000040
【０３７０】
【表１−２】
0005591809.tif 000041
【０３７１】
【表１−３】
0005591809.tif 000042
【０３７２】
【表１−４】
0005591809.tif 000043
【０３７３】
【表１−５】
0005591809.tif 000044
【０３７４】
【表１−６】
0005591809.tif 000045
【０３７５】
【表１−７】
0005591809.tif 000046
【０３７６】
【表１−８】
0005591809.tif 000047
【０３７７】
【表１−９】
0005591809.tif 000048
【０３７８】
【表１−１０】
0005591809.tif 000049
【０３７９】
【表１−１１】
0005591809.tif 000050
【０３８０】
【表１−１２】
0005591809.tif 000051
【０３８１】
【表１−１３】
0005591809.tif 000052
【０３８２】
【表１−１４】
0005591809.tif 000053
【０３８３】
【表１−１５】
0005591809.tif 000054
【０３８４】
【表１−１６】
0005591809.tif 000055
【０３８５】
【表１−１７】
0005591809.tif 000056
【０３８６】
【表１−１８】
0005591809.tif 000057
【０３８７】
【表１−１９】
0005591809.tif 000058
【０３８８】
【表１−２０】
0005591809.tif 000059
【０３８９】
【表１−２１】
0005591809.tif 000060
【０３９０】
【表１−２２】
0005591809.tif 000061
【０３９１】
【表１−２３】
0005591809.tif 000062
【０３９２】
表２に、表１で一覧表示した化合物の１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＲＭＳ  ｍ／ｚデータを示す。
【０３９３】
【表２−１】
0005591809.tif 000063
【０３９４】
【表２−２】
0005591809.tif 000064
【０３９５】
【表２−３】
0005591809.tif 000065
【０３９６】
【表２−４】
0005591809.tif 000066
【０３９７】
【表２−５】
0005591809.tif 000067
【０３９８】
【表２−６】
0005591809.tif 000068
【０３９９】
【表２−７】
0005591809.tif 000069
【０４００】
【表２−８】
0005591809.tif 000070
【０４０１】
【表２−９】
0005591809.tif 000071
【０４０２】
【表２−１０】
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【０４０３】
【表２−１１】
0005591809.tif 000073
【０４０４】
【表２−１２】
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【０４０５】
【表２−１３】
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【０４０６】
【表２−１４】
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【０４０７】
【表２−１５】
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【０４０８】
【表２−１６】
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【０４０９】
【表２−１７】
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【０４１０】
【表２−１８】
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【０４１１】
【表２−１９】
0005591809.tif 000081
【０４１２】
【表２−２０】
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【０４１３】
（実施例１９）
ＰＩ３−Ｋα生化学アッセイ
本発明の化合物のＰＩ３−Ｋαに対する効力を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを使用して評価した。基質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化のレベルを求めることにより、ＰＩ３−Ｋα活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定する。産物ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の生成を、リガンド置換蛍光偏光（ＦＰ）アッセイにおけるＧｒｉｐ１  ＰＨドメインへの結合によってモニターするが、このアッセイでは、Ｇｒｉｐ１  ＰＨドメインと複合体化したＴＡＭＲＡ標識ＰＩ（３，４，５）Ｐ３が、ＰＩ３−Ｋα反応で生成したＰＩ（３，４，５）Ｐ３によって置換されると、ＦＰシグナルが減少する。マウスＰＩ３−Ｋα  Ｐ１１０およびＰ８５サブユニットは、昆虫細胞中で同時発現させ、均一になるまで同時精製した。ＰＩ（４，５）Ｐ２は、Ｃａｙｍａｎから入手した。ＴＡＭＲＡ標識ＰＩ（３，４，５）Ｐ３はＥｃｈｅｌｏｎから、Ｇｒｉｐ１  ＰＨドメインはＤｕｎｄｅｅから、他の試薬はＳｉｇｍａから入手した。
【０４１４】
アッセイはすべて、Ｃｏｒｎｉｎｇの９６ウェル黒色ソリッド半面積プレートにおいて、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、室温で実施した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、および０．０５％のＣＨＡＰＳを含有するものであった。乾燥粉末のＰＩ（４，５）Ｐ２を５０ｍＭのＴＲＩＳ（ｐＨ８）に溶解させて、１ｍＭの保存液を作製した。次いでＰＩ（４，５）Ｐ２保存液をアッセイ緩衝液に希釈して６０μＭとし、使用前に３０秒間超音波処理した。アッセイプレートに以下の試薬を順次加えた。すなわち、６０μＭのＰＩ（４，５）Ｐ２を１０μＬ、４ｎＭのＰＩ３−Ｋαを５μＬ、化合物の２５％ＤＭＳＯ溶液を２μＬ、２００μＭのＡＴＰおよび３３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する混合物を３μＬ。反応液の最終体積は、２０μＬとした。反応混合物を室温で３５分間インキュベートした。次いで、２０ｍＭのＥＤＴＡ  ２０μＬを加えて反応を停止した。反応を停止した後、１５μＬのアッセイ混合物を、４８０ｎＭのＧｒｉｐ１  ＰＨドメインと１２ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ＰＩ（３，４，５）Ｐ３からなる検出混合物１５μＬを含有する９６ウェル半面積プレートに移した。ＦＰシグナルを４０分間発生させた後、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔによって励起５３５ｎｍおよび発光５８０ｎｍで読み取った。
【０４１５】
阻害の百分率は、以下の式に基づいて算出した。
阻害％＝［１−（ＦＰ化合物−ＦＰｍａｘ）／（ＦＰｍｉｎ−ＦＰｍａｘ）］×１００
ここで、ＦＰ化合物は、所与の化合物濃度でのＦＰの読取り値であり、ＦＰｍｉｎは、化合物なしでのＰＩ３−Ｋα反応のＦＰシグナルであり、ＦＰｍａｘは、ＰＩ３−Ｋαおよび化合物なしでのバックグラウンドＦＰシグナルである。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ曲線適合プログラムを使用して、ＦＰシグナル対化合物濃度をシグモイド用量反応式に当てはめることにより決定した。Ｋｉは、ＩＣ５０から、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ）［ここで、［ＡＴＰ］＝３０ｕＭであり、Ｋｍ＝２５ｕＭである］に基づいて算出した。
【０４１６】
（実施例２０）
ｍＴＯＲ生化学アッセイ
本発明の化合物のｍＴＯＲに対する効力を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを使用して評価した。タンパク質基質４ＥＢＰ−１のリン酸化のレベルを求めることにより、ｍＴＯＲ活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定する。ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１のチロシン残基でのリン酸化は、Ａｂ  Ｔｂ−抗ｐ４Ｅ−ＢＰ１によって認識され、その結果、Ａｂ−産物複合体において、ＧＦＰとテルビウム間に時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）が生じる。組換え型ｍＴＯＲキナーゼドメイン、ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１、Ｌａｎｔｈａ  Ａｂ  Ｔｂ−抗ｐ４Ｅ−ＢＰ１、およびＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎのものであった。他の試薬はすべて、Ｓｉｇｍａのものであった。
【０４１７】
アッセイはすべて、Ｃｏｒｎｉｎｇの３８４ウェル白色非結合表面プレートにおいて、Ｓａｆｉｒｅ２プレートリーダー（ＴＥＣＡＮ）を使用し、室温で実施した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のポリソルベート、１ｍＭのＥＧＴＡ、および１０ｍＭのＭｎＣｌ２を含有するものであった。アッセイプレートに、基質ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ−１およびｍＴＯＲを含有するアッセイ緩衝液をまず混合し、ＡＴＰを加えて反応を開始した。反応液中の最終濃度は、１ｎＭのｍＴＯＲ、４００ｎＭのＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１、および４μＭのＡＴＰとした。反応液の合計体積は、１０μＬとした。反応混合物を２０分間インキュベートした後、２０ｍＭのＥＤＴＡ  １０μＬ、および４ｍＭのＡｂ  Ｔｂ−抗ｐ４Ｅ−ＢＰ１を加えて、反応を停止し、産物を検出した。ＦＲＥＴシグナルを１時間発生させた後、Ｓａｆｉｒｅ２プレートリーダーによって励起４８５ｎｍおよび発光５１５ｎｍで読み取った。
【０４１８】
阻害の百分率は、以下の式に基づいて算出した。
％阻害＝［１−（ＦＲＥＴ化合物−ＦＲＥＴｍｉｎ）／（ＦＲＥＴｍａｘ−ＦＲＥＴｍｉｎ）］×１００
ここで、ＦＲＥＴ化合物は、所与の化合物濃度でのＦＲＥＴの読取り値であり、ＦＲＥＴｍａｘは、化合物なしでのｍＴＯＲ反応のＦＲＥＴシグナルであり、ＦＲＥＴｍｉｎは、ｍＴＯＲおよび化合物なしでのバックグラウンドＦＲＥＴシグナルである。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ曲線適合プログラムを使用して、ＦＰシグナル対化合物濃度をシグモイド用量反応式に当てはめることにより決定した。Ｋｉは、ＩＣ５０から、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ）［ここで、［ＡＴＰ］＝４μＭであり、Ｋｍ＝２．６μＭである］に基づいて算出した。
【０４１９】
（実施例２１）
ＰＩ３−Ｋα細胞アッセイ
本発明の化合物のＰＩ３−Ｋに対する効力を、以下のように細胞アッセイを使用して評価した。ＡＫＴのセリン４７３でのリン酸化のレベルを測定することにより、細胞中でのＰＩ３−Ｋの活性を求める。ＡＫＴ  Ｓｅｒリン酸化は、ＥＬＩＳＡ形式で抗リン酸−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃４０５８）を使用して測定する。
【０４２０】
正常に成長しているヒト乳癌細胞ＢＴ２０（ＰＩ３Ｋ突然変異）をアッセイに使用する。１０％ＦＢＳ＋ＧＬＮ（１：１００）＋ＰＳ（１：１００）＋１ｍＭピルビン酸ナトリウム＋０．１ｍＭ炭酸水素ナトリウム＋非必須アミノ酸溶液（１：１００）ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋全成分）中で、ＢＴ２０細胞を成長させる。細胞の集密度がほぼ８５％＋になったとき、細胞をＰＢＳで１回すすぎ、トリプシンＥＤＴＡで３分間トリプシン処理する。細胞を１０％ＦＢＳ全成分ＭＥＭに再懸濁し、１４００ｒｐｍで５分間遠心分離する。細胞を０．５％ＦＢＳ全成分ＭＥＭに再懸濁し、細胞計数器でカウントする。９６ウェル平底プレートの１０％または０．５％ＦＢＳ全成分ＭＥＭに、細胞を１００μＬ／ウェルの体積で２５，０００細胞／ウェルとして播種する。陰性対照ウェルには、細胞なしの１００μＬの０．５％ＦＢＳ全成分ＭＥＭ培地しか加えない。プレートを５％ＣＯ２の細胞培養インキュベーターに入れて３７℃で終夜インキュベートする。
【０４２１】
２日目に、試験化合物を１０％または０．５％ＦＢＳの全成分ＭＥＭ培地中に調製し、１：３で段階希釈して、１１段階の試験濃度にする。各濃度の化合物を２連で試験する。細胞プレートの対応するウェルに化合物溶液を２５μＬ／ウェルで加え、陰性対照ウェル（細胞なし）および陽性対照ウェル（化合物なしの細胞）に２５μＬ／ウェルの媒体（１０％または１０％または０．５％ＦＢＳ全成分ＭＥＭ中０．５％のＤＭＳＯ）を加える。プレートを５％ＣＯ２の細胞培養インキュベーターに入れて３７℃で１時間インキュベートする。１時間インキュベートした後、培地を除去し、細胞プレートに１００μＬ／ウェルの細胞溶解緩衝液を加え、室温で１５分間振盪する。１５分後、細胞可溶化液をＥＬＩＳＡプレート［抗リン酸−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）ウサギモノクローナル抗体で予めコートしたもの、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号４０５８］に移し、プレートを穏やかに振盪しながら室温で２時間インキュベートする。２時間後、ウェルの中身を空にし、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、各ウェルに１００μＬの抗ＡＫＴ１マウスモノクローナル検出抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号２９６７）を加え、穏やかに振盪しながら室温で１時間インキュベートする。１時間後、ウェルの中身を空にし、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、各ウェルに１００μＬの抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ結合抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号７０７６）を加え、プレートを穏やかに振盪しながら室温で１時間インキュベートする。１時間後、ウェルの中身を空にし、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、各ウェルに１００μＬのＴＭＢ基質溶液（カタログ番号Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ）を加え、穏やかに振盪しながら室温で２０分間インキュベートする。１５分間発色させた後、各ウェルに１００μＬの停止溶液（１Ｎ塩酸）を加え、ＥＬＩＳＡプレートリーダーによって４５０ｎｍでプレートを読み取る。
【０４２２】
表３に、本発明の化合物の生物学データを一覧表示する。
【０４２３】
【表３−１】
0005591809.tif 000083
【０４２４】
【表３−２】
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【０４２５】
【表３−３】
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【０４２６】
【表３−４】
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【０４２７】
【表３−５】
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【０４２８】
【表３−６】
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