(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0005509102.tif 000010
（式中のＡは−Ｘ１−または−Ｘ１−Ｏ−Ｘ２−であり、
Ｘ１は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基で任意に置換され、
Ｘ２は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基又は炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換され、
Ｙは水素、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｏ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１１は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基であるか、またはＲ１１はＲ１２と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１２は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、またはＲ１２がＲ１１と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１およびＲ２は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、ニトロおよびトリフルオロメチルであり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ５は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、ニトロおよびトリフルオロメチルであるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成し、ここでＲ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成する）で表わされる化合物。
【請求項２】
前記Ｘ１が炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルキル基で任意に置換される炭素原子１〜４を有するアルキル基であり、Ｘ２が炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルキル基若しくは炭素原子１または２を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換される炭素原子１〜４を有するアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｘ１がＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２基、Ｃ（ＣＨ３）２基またはＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２基からなる群から選択され、Ｘ２がＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２基、Ｃ（ＣＨ３）２基、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２基またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記残基ＡがＣＨ２基、Ｃ（ＣＨ３）２基、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２基およびＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ１１およびＲ１２が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基であるか、または一緒に５または６員環のヘテロ環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ１およびＲ２が互いに同一または異なり、水素原子または炭素原子１〜３を有するアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ３、Ｒ４およびＲ８が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ原子、ＯＨ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基または基Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ”が互いに同一または異なり、水素原子および炭素原子１〜３を有するアルキル基によって示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ５が水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ＯＨ基からなる群から選択されるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ６およびＲ７が互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基からなる群から選択されるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬品組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容可能な塩が、生理的に許容可能な有機もしくは無機酸または塩基との付加塩であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬品組成物。
【請求項１２】
前記生理的に許容可能な酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸および酒石酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
前記生理的に許容可能な塩基が水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
前記組成物が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、またはその混合物の立体異性体またはエナンチオマーを含むことを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に許容可能な賦形剤が流動促進剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈液、調味料、着色剤、流動化剤、潤滑剤、保存剤、湿潤剤、吸収剤および甘味料からなる群から選択されることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
【請求項１６】
次式（Ｉ）：
【化２】
0005509102.tif 000011
（式中のＡは−Ｘ１−または−Ｘ１−Ｏ−Ｘ２−であり、
Ｘ１は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基で任意に置換され、
Ｘ２は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基又は炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換され、
Ｙは水素、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｏ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１１は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基であるか、またはＲ１１はＲ１２と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１２は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、またはＲ１２がＲ１１と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１およびＲ２は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、ニトロおよびトリフルオロメチルであり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ５は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、ニトロおよびトリフルオロメチルであるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成し、ここでＲ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成する）の化合物のＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患の治療用の医薬品組成物を製造への使用。
【請求項１７】
前記ＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患が関節疾患、腎臓病、心臓血管疾患、代謝性症候群、肥満、糖尿病、インスリン耐性および癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＭＣＰ−１の発現に基づく疾患が慢性関節リウマチ、ウイルス感染によって誘導される関節炎、乾癬性関節炎、関節症、ループス腎炎、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、間質性肺疾患、繊維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、ＨＩＶ関連の痴呆症、過敏性皮膚炎、乾癬、脈管炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、急性の冠状動脈疾患、アデノーマ、癌腫および転移によって、代謝病および外科的関与後の合併症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記ＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患が慢性関節リウマチ、ループス腎炎、糖尿病性腎障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、冠状動脈障害、再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症および外科的関与後の合併症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体、それを含む医薬品組成物、及びそのＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患の治療への使用に関するものである。
【０００２】
特に、本発明は、下記式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体、およびこれを薬学的に許容可能な賦形剤と共に含む医薬品組成物に関するものである。さらに、本発明は、ＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患の治療に活性である医薬品組成物を製造するための新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体の使用、およびＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患を治療または予防する方法への使用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
既に知られているように、ＭＣＰ−１（単球走化性タンパク質−１）は、ケモカインのβサブファミリーに属するタンパク質である。ＭＣＰ−１は、単核細胞に対する強力な走化性作用を有し、またＴリンパ球、肥満細胞および好塩基球に対してその作用を及ぼす(Rollins B. J. , Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568)。
【０００４】
βサブファミリーに属する他のケモカインは、例えば、ＭＣＰ−２（単球走化性タンパク質−２）、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳがある。
【０００５】
βサブファミリーはαサブファミリーと構造が異なる。すなわち、最初の２つのシステインがβサブファミリーでは隣接する一方、αサブファミリーでは介在するアミノ酸によって分離される。
【０００６】
ＭＣＰ−１は、様々な形態の細胞（白血球、血小板、繊維芽細胞、血管内皮細胞および平滑筋細胞）によって産出される。
【０００７】
全ての既知のケモカインの中で、ＭＣＰ−１は、単核細胞およびマクロファージに対して最も大きな特異性を示し、このため化学走性因子だけでなく活性化刺激をも構成し、その結果多数の炎症性要因（スーパーオキサイド、アラキドン酸および誘導体、サイトカイン／ケモカイン）を産出し、食細胞活性を増幅するためのプロセスを誘導する。
【０００８】
一般に、ケモカイン、特にＭＣＰ−１の分泌は、通常様々な炎症誘発性因子、例えばインターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、インターフェロン−γおよび細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導される。
【０００９】
ケモカイン／ケモカイン受容体系をブロックすることによる炎症反応の予防は、薬理学的関与の主な標的の１つを示す(Gerard C. and Rollins B. J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001 ; 2:108-1 15)。
【００１０】
ＭＣＰ−１が、炎症処理中に重要な役割に果たし、様々な病理における新しく確証された標的として示されたことを示唆する多くの証拠がある。
【００１１】
ＭＣＰ−１の顕著な物理病理学的貢献の証拠は、関節および腎臓炎症性の疾患（慢性関節リウマチ、ループス腎炎、糖尿病性腎障害および移植後の拒絶）を伴う患者の場合に得られた。
【００１２】
しかしながら、より最近、ＭＣＰ−１は、中枢神経系（多発性硬化症、アルツハイマー病、ＨＩＶに関連した痴呆症）並びに他の病理および疾患に関与した要因のうち明らかな炎症性の構成要素の有無で、過敏性皮膚炎、大腸炎、介在性の肺病理、再狭窄、アテローム性動脈硬化、外科的関与（例えば血管形成術、動脈切除、移植、器官および／または組織置換、プロテーゼのインプラント）後の合併症、癌（アデノーマ、癌腫および転移）およびインスリン耐性および肥満のような代謝病さえ含むことが判明した。
【００１３】
さらに、ケモカイン系がウイルス感染を制御および克服することに関係する事実にもかかわらず、最近の研究は、あるケモカイン、特にＭＣＰ−１の反応が宿主病原体相互作用の場合に有害な役割を有する場合があることを証明した。特に、ケモカインの内のＭＣＰ−１は、関節および筋肉における単核細胞／マクロファージ浸入によって特徴づけられたαウイルスが媒介となる病理の器官および組織損害に対して寄与することを示した（Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11 : 383-391 ; RuIIi N. et al. Ross RiverVirus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342）。
【００１４】
単核細胞は、マクロファージおよび樹状細胞の主な前駆体であって、炎症プロセスの媒介物として重要な役割を果たす。ＣＸ３ＣＲ１は、そのリガンドＣＸ３ＣＬ１（フラクタルカイン）とともに、単核細胞の移行性および細胞相互間接着性を調整する際の重要な因子である。ＣＸ３ＣＲ１は単核細胞である一方、ＣＸ３ＣＬ１は血管内皮細胞の膜内外ケモカインである。人および動物モデルの遺伝子の研究は、炎症性疾患の生理病理学においてＣＸ３ＣＲ１およびＣＸ３ＣＬ１の重要な役割を立証する。実際、関節、腎臓、胃腸および脈管炎症性の疾患（例えば慢性関節リウマチ、ループス腎炎、糖尿病性腎障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、再狭窄およびアテローム性動脈硬化）の発病および進行において、ＣＸ３ＣＲ１およびそのリガンドの重要な貢献を示唆する多くの証拠がある。
【００１５】
ＣＸ３ＣＲ１の発現は、慢性関節リウマチを患う患者の滑膜内に蓄積すると考えられるＴ細胞において過度に規制される。さらに、ＣＸ３ＣＬ１の発現は、これら患者の滑膜内に存在する血管内皮細胞および繊維芽細胞において過度に規制される。その結果、ＣＸ３ＣＲ１／ＣＸ３ＣＬ１系は、細胞の種類および滑膜の浸入方法を制御する際に重要な役割を果たし、慢性関節リウマチの発病に寄与する（Nanki T. et al., ”Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis”, Arthritis & Rheumatism (2002), vol. 46, No. 11, pp. 2878-2883）。
【００１６】
腎障害を患う患者において、腎臓を浸透する大部分の炎症性白血球はＣＸ３ＣＲ１を発現し、特に最も共通の炎症性腎臓病理ならびに腎臓移植拒絶反応関与した主な細胞型の２つ、すなわちＴ細胞および単核細胞で発現する（Segerer S. et al., Expression of the fractalkine receptor (CX3CR1) in human kidney diseases, Kidney International (2002) 62, pp. 488-495）。
【００１７】
ＣＸ３ＣＲ１／ＣＸ３ＣＬ１系の関与はまた、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）において示唆された。実際、ＩＢＤ（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎）を患う患者の場合、腸の毛管系によるＣＸ３ＣＬ１の生産の顕著な増加及びＣＸ３ＣＲ１陽性細胞の顕著な増加が、循環レベルで、また粘膜内の両方で立証された（Sans M. et al., ”Enhanced recruitment of CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases”, Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1,pp.139-153）。
【００１８】
さらに興味深いことには、血管障害、特に病的状態、例えばアテローム性動脈硬化および再狭窄下でＣＸ３ＣＲ１／ＣＸ３ＣＬ１系により果たされる重要な役割の論証である。ＣＸ３ＣＲ１は、血管壁内の単核細胞の浸入および蓄積のプロセスにおける重要な要素として示され、ヒトにおけるＣＸ３ＣＲ１多型性がアテローム性動脈硬化、冠状動脈障害および再狭窄の軽減した罹患率と関係している（Liu P. et al.,”Cross-talk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax” Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008; McDermott D.H. et al., ”Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans”, J. Clin. Invest. 2003; Niessner A. t al., Thrombosis and Haemostasis 2005）。
【００１９】
欧州特許第０３８２２７６号は、鎮痛作用を賦与した多くの１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体を記載する。他方、欧州特許第０５１０７４８号は、自己免疫性疾患の治療に活性である医薬品組成物を調製するための前記誘導体の使用を記載する。最後に、欧州特許第１００５３３２号は、ＭＣＰ−１の産出に由来した疾患を治療する際に活性である医薬品組成物を調製するための前記誘導体の使用を記載する。２−メチル−２−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝プロパン酸は、用量依存の方法で、ＬＰＳおよびカンジダアルビカンスから単核細胞の生体外で誘導されるＭＣＰ−１およびＴＮＦ−αの産出を阻害することができると考えられ、一方、同じ化合物がサイトカインＩＬ−１およびＩＬ−６、ならびにケモカインＩＬ−８、ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳの産出に効果がないことを示した（Sironi M. et al., ”A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein- 1”, European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999)。
【００２０】
欧州公開特許出願１８６９０５５号、１８６９０５６号および１６７５８６２号は、ＣＸ３ＣＲ１受容体拮抗薬として作用することができる１，３−チアゾロ−４，５−ピリミジン誘導体を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
これまで開発された活性にもかかわらず、ＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患の治療に有効である新規な医薬品組成物および化合物の必要性が未だにあると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
出願人は、驚くべきことに、薬理活性を有する新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体を見出した。
【００２３】
驚くべきことに、出願人は、本発明の式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体がケモカインＭＣＰ−１の産出を減少させることができることを見出した。
【００２４】
より驚くべきことに、出願人は、本発明の式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体がケモカインＭＣＰ−１の発現を減少させることができることを見出した。
【００２５】
さらに驚くべきことに、出願人は、本発明の式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体がレセプターＣＸ３ＣＲ１の発現を減少させることができることを見出した。
【００２６】
したがって、第１の態様で、本発明は、次式（Ｉ）：
【００２７】
【化１】
0005509102.tif 000002
（式中のＡは−Ｘ１−または−Ｘ１−Ｏ−Ｘ２−であり、
Ｘ１は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基で任意に置換され、
Ｘ２は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基又は炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換され、
Ｙは水素、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｏ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１１は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基であるか、またはＲ１１はＲ１２と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１２は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’ＣOＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、またはＲ１２がＲ１１と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１およびＲ２は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、ニトロおよびトリフルオロメチルであり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ５は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣOＲ”、ニトロおよびトリフルオロメチルであるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成し、ここでＲ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成する）の化合物からなる。
【００２８】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に含む医薬品組成物に関するものである。
【００２９】
上述のＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現の過剰調節および／または増加は、最新の結果としてＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３の発現／産出をもたらし、当業界でしばしば「過剰発現」の用語で参照される病理および／または疾患の発症を生じる。本発明では、発現の用語が当業界で既知の過剰発現を含むことを目的とする。
【００３０】
驚くべきことに、出願人は、本発明の式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体を、ケモカインＭＣＰ−１およびレセプターＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患の治療に活性である医薬品組成物を製造するのに使用することができることを見出した。
【００３１】
したがって、第３の態様において、本発明は、次式（Ｉ）：
【００３２】
【化２】
0005509102.tif 000003
（式中のＡは−Ｘ１−または−Ｘ１−Ｏ−Ｘ２−であり、
Ｘ１は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基で任意に置換され、
Ｘ２は炭素原子１〜５を有するアルキル基で、炭素原子１〜５を有する一つ以上のアルキル基又は炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換され、
Ｙは水素、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｏ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１１は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基であるか、またはＲ１１はＲ１２と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１２は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’ＣOＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、またはＲ１２がＲ１１と共に４〜７員環のヘテロ環を形成し、
Ｒ１およびＲ２は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ’、ニトロおよびトリフルオロメチルであり、Ｒ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ５は水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基、炭素原子１〜３を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＣOＲ”、ニトロおよびトリフルオロメチルであるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成し、ここでＲ’およびＲ”は互いに同一または異なり、水素および炭素原子１〜５を有するアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７は互いに同一または異なり、水素、炭素原子１〜５を有するアルキル基であるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成する）の化合物のＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患の治療用の医薬品組成物を製造への使用に関するものである。
【００３３】
さらに第４の態様において、本発明は、ＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患を治療または予防する方法に関し、それを必要とする人に、上述の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
上述の式（Ｉ）において、残基Ａは―Ｘ１−基または−Ｘ１−Ｏ−Ｘ２−基によって表わされる。
【００３５】
好ましくは、上述の式（Ｉ）におけるＸ１が炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルキル基で任意に置換される炭素原子１〜４を有するアルキル基であり、Ｘ２が炭素原子１〜３を有する一つ以上のアルキル基若しくは炭素原子１または２を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換される炭素原子１〜４を有するアルキル基である。
【００３６】
より好ましくは、Ｘ１はＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２基、Ｃ（ＣＨ３）２基またはＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２基である。
【００３７】
より好ましくは、Ｘ２はＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２基、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２基、Ｃ（ＣＨ３）２基、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２基またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２基である。
【００３８】
上述の式（Ｉ）における残基ＡはＸ１基、好ましくはＣＨ２基およびＣ（ＣＨ３）２基で表わされるのが有利である。
【００３９】
上述の式（Ｉ）における残基Ａは−Ｘ１−Ｏ−Ｘ２−基、好ましくはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２基およびＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２基で表わされるのが有利である。
【００４０】
上述の式（Ｉ）において、Ｙは水素、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｏ（Ｒ１２）である。
【００４１】
Ｒ１１が水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基であるか、またはＲ１１がＲ１２と共に５または６員環のヘテロ環を形成するのが有利である。
【００４２】
Ｒ１２が水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基であるか、またはＲ１２がＲ１１と共に５または６員環のヘテロ環を形成するのが有利である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１〜２を有するアルコキシ基、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ原子、ＯＨ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基または基Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ０Ｒ”、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”が互いに同一または異なり、水素原子および炭素原子１〜３を有するアルキル基である。
【００４５】
Ｒ５は水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基、炭素原子１または２を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ＯＨ基であるか、またはＲ５がＲ６およびＲ７の一つと共に炭素原子５または６を有する環を形成するのが有利である。
【００４６】
Ｒ６およびＲ７は互いに同一または異なり、水素原子、炭素原子１〜３を有するアルキル基であるか、若しくは一緒にＣ＝Ｏを形成するか、またはＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に炭素原子５または６を有する環を形成するのが好ましい。
【００４７】
特定の置換基の場合、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子とすることができ、そして立体異性体およびエナンチオマーの形態とすることができる。
【００４８】
置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物が生理的に許容可能な有機または無機の酸もしくは塩基との付加塩を形成することができる。
【００４９】
適当な生理的に許容可能な無機酸の代表的例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸である。
【００５０】
適当な生理的に許容可能な有機酸の代表的例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸および酒石酸である。
【００５１】
適当な生理的に許容可能な無機塩基の代表的例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物、炭酸塩および酸性炭酸塩であり、例えば水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムがある。
【００５２】
適当な生理的に許容可能な有機塩基の代表的例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２‐ジエチルアミノエタノール、２‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリニウム、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。
【００５３】
置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物が生理的に許容可能な有機酸とエステルを形成することができる。適当な生理的に許容可能な有機酸の代表的例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸および酒石酸である。
【００５４】
本発明の化合物はまた、請求項に記載される式（Ｉ）で表される化合物のプロドラック、立体異性体、エナンチオマーおよび薬学的に許容可能な塩類またはエステルを含む。式（Ｉ）の化合物のプロドラックは、実質的に不活性形態の物質であり、これを生物に投与した際に式（Ｉ）の化合物に代謝される。
【００５５】
「薬学的に許容可能」および「生理的に許容可能」の用語は、任意特定の制限をすることなく、生物に投与すべき医薬品組成物を調製するのに適したあらゆる材料を規定することを目的とする。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）に係る化合物は、ケモカインＭＣＰ−１およびレセプターＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾患（または病理）の治療に活性である医薬品組成物の製造のために使用することができる。
【００５７】
好ましくは、ＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１の発現と関連する病理は、関節疾患、腎臓病、心臓血管疾患、代謝性症候群、肥満、糖尿病、インスリン耐性および癌である。
【００５８】
特に、ＭＣＰ−１の発現と関連する病理は、慢性関節リウマチ、ウイルス感染によって誘発される関節炎、乾癬性関節炎、関節症、ループス腎炎、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、間質性肺疾患、繊維症、多発性硬化症、アルツハイマー病、ＨＩＶ関連の痴呆症、過敏性皮膚炎、乾癬、脈管炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、急性の冠状動脈疾患、アデノーマ、癌腫および転移、代謝病ならびに、例えば血管形成術、動脈切除、循環回復法、移植、臓器移植、組織移植および人工器官の埋め込みのような外科的関与後の合併症である。
【００５９】
特に、ＣＸ３ＣＲ１の発現に伴う病理は、慢性関節リウマチ、ループス腎炎、糖尿病性腎障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、冠状動脈障害、再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症ならびに、例えば血管形成術、動脈切除および循環回復技術のような外科的関与後の合併症である。
【００６０】
本発明の医薬品組成物は、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラックの有効量と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む適当な投薬形態で調製されるのが好ましい。
【００６１】
従来技術で既知の薬学的に許容可能な賦形剤の例は、例えば、流動促進剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈液、調味料、着色剤、流動化剤、潤滑剤、保存剤、湿潤剤、吸収剤および甘味料である。
【００６２】
薬学的に許容可能な賦形剤の有用な例は、ラクトース、グルコースまたはスクロースのような糖類、トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロールおよびそれの誘導体、トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオ脂、ワックス、落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、とうもろこし油およびダイズ油のような油、プロピレングリコールのようなグリコール、グリセリンのようなポリオール、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル、天草等である。
【００６３】
適当な投薬形態の例は、経口投与用の錠剤、カプセル、コーティング錠、顆粒、溶液およびシロップ；経皮投与用の医薬用絆創膏、溶液、ペースト、クリームおよび軟膏；直腸投与用の座薬および注射またはエアゾール投与用の滅菌溶液である。
【００６４】
他の適当な投薬形態は、経口または注射経路のいずれかのための持続性形態およびリポソームに基づく形態である。
【００６５】
かかる投薬形態はまた、保存剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧調節剤機、乳化剤、甘味料、着色剤、調味料等のような他の従来の成分を含むことができる。
【００６６】
特定の治療法で必要なとき、本発明の医薬品組成物は同時投与が有用である他の薬理学的に活性な成分を含むことができる。
【００６７】
本発明の医薬品組成物における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラックの量は、既知の因子、例えば治療すべき病理のタイプ、疾患の重篤性、患者の体重、投薬形態、投与の選択される経路、１日の投与回数および式（Ｉ）の選択化合物の有効性の関数として広範囲で変えることができる。しかしながら、最適量は、当業者によって簡単かつ日常的に決定することができる。
【００６８】
一般に、本発明の医薬品組成物における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラックの量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の投与レベルを確保するようなものである。投与レベルは、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６９】
本発明の医薬品組成物の投薬形態は、混合、造粒、打錠、溶解、滅菌などを含む薬剤師によく知られた技術に従って調製することができる。
【００７０】
ＭＣＰ−１およびＣＸ３ＣＲ１に対する本発明の化合物の活性を、「リアルタイム」ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現分析の技術によってヒト単核細胞おいて生体外で、また免疫酵素試験によるタンパク質産出分析によって立証した。当業者に既知なように、上述した実験的なモデルは、ＭＣＰ−１の発現および産出ならびにＣＸ３ＣＲ１の発現に対して化合物の活性を検査するのに有用であると考慮される。その結果、上述したモデルは、ＭＣＰ−１の発現および産出、ＣＸ３ＣＲ１の発現ならびに単核細胞およびマクロファージに豊富な浸潤物の存在による炎症性疾患によって特徴づけられる病理の治療のためヒトにおける活性の予測として考慮することができる。
【００７１】
一般式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の手順のうちの１つに従って実行することができる。
【００７２】
方法（Ａ）：
【００７３】
【化３】
0005509102.tif 000004
【００７４】
方法（Ａ）において、Ｑがハロゲン、ＣＨ３ＳＯ３−およびｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−からなる群から選択した脱離基を示す一般式（ＩＩ）の生成物を一般式（ＩＩＩ）のアルコールおよびアミンと反応させる。置換基Ｒ１〜Ｒ８、ＡおよびＹは、式（Ｉ）の化合物で予め述べたものと同じ意味を有する。
【００７５】
方法（Ａ）は従来の技術に従って実行することができる。
【００７６】
例えば、一般式（ＩＩＩ）のアミンを式（ＩＩ）の誘導体と適切な塩基の存在下に適切な溶媒内で反応させる。好ましくは、Ｑは塩素原子、臭素原子およびメタンスルホニル基からなる群から選択した脱離基である。使用した好ましい塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは同じ反応性アミン（ＩＩＩ）のような脂肪族アミンである。使用するのが好ましい溶媒は、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルギ酸アミン、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンのような極性非プロトン溶媒である。一般に、反応は、室温と使用した溶媒の還流温度との間の温度で実行する。この種類の反応は、数時間から数日まで続くことができる。
【００７７】
式（ＩＩＩ）の化合物がアルコール類である場合、従来の反応技術はＮａＨ、ブチルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドのような適切な強塩基、ならびにテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは１，４−ジオキサンのような適切な極性非プロトン溶媒を使用することができる。この種類の反応を通常行う温度は、室温と使用した溶媒の還流温度との間で変化する。この種類の反応は、数時間から数日まで続くことができる。
【００７８】
方法（Ｂ）：
【００７９】
【化４】
0005509102.tif 000005
【００８０】
この場合、一般式（ＩＶ）のカルボン酸誘導体を一般式（Ｉ）の生成物に還元する。置換基Ｒ１〜Ｒ８、ＡおよびＹは、式（Ｉ）の化合物で予め述べたものと同じ意味を有し、Ｂ−ＣＨ２基は、Ａと同じ意味を有する。
【００８１】
方法（Ｂ）は従来法に従って実行することができる。
【００８２】
例えば、式（ＩＶ）のカルボン酸化合物の還元を、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤、またはグリニヤール試薬のような有機金属試薬を用いて実行することができる。一般に、その反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび１，４−ジオキサンのような適切な非プロトン溶媒内で行われる。
【００８３】
上記反応は、通常約０℃から溶媒の還流温度の間で変え得る温度で実行される一方、１〜２時間から２４時間まで続けることができる。
【００８４】
次の実施例は、本発明を例示することを目的とするものであり、いかなる形であれそれを限定するものではない。
【実施例】
【００８５】
調製例
下記の表Ａに記載した式（Ｉ）の化合物を、上述の製造方法を使用して調製した。
【００８６】
【表Ａ】
0005509102.tif 000006
【００８７】
化合物１および２の調製の詳細を以下に示す。化合物３〜２３を、適当な出発生成物および試薬を用いて同様の技術によって調製した。
【００８８】
化合物１の調製
２−アミノ−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノール
１ａ）  １−（１−ベンジルインダゾール−３−イル）−２−ニトロエタノール
約５℃で撹拌した１−ベンジル−３−ホルミルインダゾール（１８ｇ；０．０７６モル）の無水エタノール（１００ｍＬ）の懸濁液に、ニトロメタン（９．４ｇ；０．１５４モル）および、ゆっくりとナトリウム（３．５ｇ；０．１５２モル）のメタノール（４２ｍＬ）の溶液を加えた。添加が終了した時点で、混合物を約５℃の同じ温度で３時間撹拌し、次いで生成した固体を濾別することにより反応を終了した。この固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁し、０℃で撹拌した。次いで、氷酢酸（１８ｇ；０．３０モル）の冷たい無水ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）の溶液を混合物に加えた。添加が終了した時点で、混合物を低温条件下２時間撹拌し、次いで室温まで温め、この温度で終夜放置した。
【００８９】
水および氷（５００ｍＬ）を加え、有機相を分離することによって反応を完了した。この有機相を、先ず５％Ｎａ２ＣＯ３冷溶液（５×１００ｍＬ）で、次いで中和するまで冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、該有機相を減圧下で濃縮し、得られた粗残留物をヘキサン、次いでベンゼンでの結晶化によって精製した。
【００９０】
このようにして１−（１−ベンジルインダゾール−３−イル）２−ニトロエタノール２０ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１００〜１０１℃
元素分析：Ｃ（６４．４１％）、Ｈ（５．４０％）、Ｎ（１４．３１％）。
【００９１】
１ｂ）  ２−アミノ−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノール
１−（１−ベンジルインダゾール−３−イル）−２−ニトロエタノール（２２ｇ；０．０７４モル）およびのラネーニッケル（１２ｍＬ）の無水エタノール（２００ｍＬ）の混合物をモデル３９２１Ｐａｒｒ水素化装置に水素雰囲気下室温で置き、３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させた。粗残留物を１．５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。酸性相を１０Ｎ  のＮａＯＨで塩基性ｐＨにし、このようにして形成した固体を濾別し、ベンゼンでの結晶化によって精製した。
【００９２】
生成物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、約１ＮのＨＣｌのジエチルエーテル溶液によって室温で処理した。
【００９３】
このように形成した固体を濾別し、無水エタノールでの結晶化によって精製した。
【００９４】
このようにして２−アミノ−１−（１−ベンジル１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノール１０．０ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝分解を伴った１２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３．２６（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｑ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｓ，２Ｈ）
【００９５】
化合物２の調製
１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（エチルアミノ）エタノール
１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２‐クロロエタノール（８．８ｇ；０．０３１モル）およびエチルアミン（７ｇ；０．１５５モル）のベンゼン（６０ｍＬ）の混合物を閉管内１３０℃で８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄することによって反応が完了した。次いで、有機相を１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で抽出した。酸性相を一緒にし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで２５％ＮａＯＨで塩基性ｐＨにした。析出した固体を濾別し、クロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、中和するまで水で洗浄した。次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、粗残留物をベンゼンでの結晶化によって精製した。
【００９６】
次に、固体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）に溶解し、約１ＮのＨＣｌのジエチルエーテル溶液によって室温で処理した。析出した生成物を濾別し、イソプロパノールでの結晶化によって精製した。１−（１−ベンジル１Ｈの−インダゾール−３−イル）−２（エチルアミノ）エタノール塩酸塩４．８ｇを得た。
ｍ．ｐ．＝１５３〜１５４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．４３（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０１；７．０２；７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），０．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３８；６．９８；０．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．１３；０．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−９．６３（ｍ，１Ｈ）
【００９７】
実施例１
ヒト単核細胞線におけるＭＣＰ−１の遺伝子発現の分析
リポ多糖類（ＬＰＳ）活性化のＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるＭＣＰ−１の発現を阻害する化合物１の能力を評価した。細胞を９６ウェルプレート内に５００００細胞／ウェルの濃度で置いた。化合物を表１に示す最大可溶な濃度（３０〜３００μＭの範囲）で試験し、１時間培養した。次いで、細胞をＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）で４時間活性化した。
【００９８】
総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙミニキット（Qiagen社）を用いて細胞ペレットから抽出し、ＴａｑＭａｎ  Ｒｅｖｅｒｓｅ転写試薬合成キット（Applied Biosystems社）によって逆転写し、得られたｃＤＮＡをリアルタイムＰＣＲ反応で使用した。９６ウェルプレートでの増幅を、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７０００配列検出システム（Applied Biosystems社）を使用して、以下の温度プロファイル：２分間５０℃、１０分間９５℃および、１５秒間９５℃の４５サイクルおよび１分間６０℃を適用することによって得た。増幅のために、ヒトＭＣＰ−１に特有のプライマーおよびプローブのセットを使用した（Applied Biosystems社, RefSeq NM_002982.3）。β−アクチン用のプライマーおよびプローブのセットを、標準化のために試料の内部対照として別のウェルに使用した。反応が起こった時点で、蛍光データが各試料に関して閾値周期（ｃｔ）を算出し、次にΔΔＣｔ方法によって相対的な数量化を行うことによりＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７０００  ＳＤＳソフトウェアを使用して分析した。
【００９９】
得られた結果を阻害の百分率として示し、下記の表１で照合した。
【０１００】
【表１】
0005509102.tif 000007
【０１０１】
表１で得られた結果により示されるように、化合物１および２は、ヒト単核細胞線におけるＭＣＰ−１のＬＰＳの誘導発現を十分阻害することができ、それぞれ６４％および５３％の特定のｍＲＮＡのレベル減少を示した。
【０１０２】
実施例２
ヒト単核細胞線のＭＣＰ−１の産出の測定
リポ多糖類（ＬＰＳ）活性化ＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるタンパク質ＭＣＰ−１の発現を阻害する化合物１および２の能力を評価した。細胞を９６ウェルプレートに５００００細胞／ウェルの濃度で置いた。化合物を表２に示す最大可溶濃度（３０−３００μＭの範囲）で試験し、１時間培養した。次いで、細胞をＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）によって２０時間活性化した。
【０１０３】
ＭＣＰ−１の産出量を、緩衝剤で適当に希釈した上澄み液において商業的なキット(ELISA MCP-1/JE、Ｒ&D Systems社)を使用して免疫酵素の試験（ＥＬＩＳＡ）によって測定した。
【０１０４】
得られた結果を阻害の百分率として示し、下記の表２で照合した。
【０１０５】
【表２】
0005509102.tif 000008
【０１０６】
表２で得られた結果で示されるように、本発明の化合物１および２は、ヒト単核細胞線におけるＭＣＰ−１のＬＰＳ−誘導発現を十分に阻害することができ、それぞれ７３％および６７％の産出したタンパク質のレベル減少を示した。
【０１０７】
実施例３
ヒト単核細胞線におけるＣＸ３ＣＲ１の遺伝子発現の分析
リポ多糖類（ＬＰＳ）活性化ＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるＣＸ３ＣＲ１の発現を阻害する化合物１の能力を評価した。細胞を９６ウェルプレート内に５００００細胞／ウェルの濃度で置いた。化合物を表３に示す最大可溶な濃度（３０−３００μＭ範囲）で試験し、１時間培養した。次いで、細胞をＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）で２０時間活性化した。
【０１０８】
総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙミニキット（Qiagen社）を使用して細胞ペレットから抽出し、ＴａｑＭａｎ  Ｒｅｖｅｒｓｅ転写試薬合成キット（Applied Biosystems社）によって逆転写し、得られたｃＤＮＡをリアルタイムＰＣＲ反応で使用した。９６ウェルプレートでの増幅を、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７０００配列検出システム（Applied Biosystems社）を使用して、以下の温度プロファイル：２分間の５０℃、１０分間９５℃および１５秒間９５℃の４５サイクルおよび１分間の６０℃を適用することによって得た。増幅のために、ヒトＣＸ３ＣＲ１に特有のプライマーおよびプローブのセットを使用した（Applied Biosystems社, RefSeq NM_002982.3）。β−アクチン用のプライマーおよびプローブのセットを、標準化のために試料の内部コントロールとして別のウェルに使用した。反応が起こった時点で、蛍光データが各試料に関して閾値周期（ｃｔ）を算出し、次にΔΔＣｔ方法によって相対的な数量化を行うことによりＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７０００  ＳＤＳソフトウェアを使用して分析した。
【０１０９】
得られた結果を阻害の百分率として示し、下記の表３で照合した。
【０１１０】
【表３】
0005509102.tif 000009
【０１１１】
表３で得られた結果で示されるように、本発明の化合物１および２は、ヒト単核細胞線におけるＣＸ３ＣＲ１のＬＰＳ−誘導発現を十分に阻害することができ、それぞれ９６％および８５％の特定のｍＲＮＡのレベル減少を示した。