(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルから選ばれる少なくとも１種の化合物よりなる、下記式（１）
【化１】
0005553759.tif 000015
で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化抑制剤。
【請求項２】
２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルから選ばれる少なくとも１種の化合物と、
を共存させることにより、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制して保存することを特徴とする２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの保存方法。
【請求項３】
２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１００質量部に対し、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルから選ばれる少なくとも１種の化合物を３〜１００質量部含む混合物。
【請求項４】
さらに、炭素数１〜３のカルボン酸、塩酸、硝酸、硫酸、又は臭化水素酸から選ばれる少なくとも１種の酸を含む請求項１に記載の脱臭化水素化抑制剤。
【請求項５】
さらに、炭素数１〜３のカルボン酸、塩酸、硝酸、硫酸、又は臭化水素酸から選ばれる少なくとも１種の酸を共存させることを特徴とする請求項２に記載の保存方法。
【請求項６】
さらに、炭素数１〜３のカルボン酸、塩酸、硝酸、硫酸、又は臭化水素酸から選ばれる少なくとも１種の酸を含む請求項３に記載の混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルから臭化水素が脱離する反応を抑制する脱臭化水素化抑制剤、前記化合物と前記脱臭化水素化抑制剤とからなる混合物、及び前記脱臭化水素化抑制剤を用いる前記化合物の保存方法に関する。【０００２】
２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して、優れた治療効果を示す治療剤の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造用の中間原料として重要な化合物である。
【背景技術】
【０００３】
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩は、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病、特にインスリン抵抗性に対して、優れた効果を示す治療剤として有用である。従来、この塩酸塩は、以下の反応式（A）で示される方法により製造されている（特許文献１参照）。【０００４】
【化１】
0005553759.tif 000002
【０００５】
以上述べたように、下記式（１）【０００６】
【化２】
0005553759.tif 000003
【０００７】
で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル(以下、式(１)で示される化合物とも称する。)は、式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の中間原料として、非常に重要な化合物である。
【特許文献１】特公平５−６６９５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して、優れた治療効果を示す治療剤である式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を前記反応式（A）に従って製造する場合は、先ず中間原料である式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造する。【０００９】
この反応は、先ず、式（７）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンを、パラジウム炭素触媒の存在下で、還元して式（８）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを得る。その後、臭化水素酸水溶液の存在下で、前記式(８)で示される化合物をジアゾ化し、さらに銅触媒の存在下に、アクリル酸メチルと反応させることにより、中間原料の式(１)で示される化合物が得られる。【００１０】
その後、式（１）で示される化合物と、チオ尿素とを反応させて式(２)で示される化合物を製造し、更に式(３)で示される化合物を経由して目的とする式(４)で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を製造する。【００１１】
本発明者等は、長期間保存している式（１）で示される化合物とチオ尿素とを反応させて式(２)で示される化合物を製造する場合、その反応の収率が低下する場合があることに気が付いた。【００１２】
本発明者等は、この反応の収率が低下する原因について検討した。その結果、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、熱的に不安定であり、常温で長期間保存すると、徐々に臭化水素の脱離反応が進行し、下記式（９）で示されるエノン体が生成することを発見した。【００１３】
【化３】
0005553759.tif 000004
【００１４】
臭化水素の脱離反応により生成する上記式（９）で示されるエノン体は、チオ尿素との反応には何ら関与しないため、式（２）の化合物の収率が低下するものと考えられる。つまり、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルが脱臭化水素化されることを抑制できれば、長期間保存した式(１)で示される化合物を用いても、チオ尿素との反応において、式（２）で示される化合物の収率が低下することはないと考えられる。【００１５】
したがって、本発明の目的は、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素反応を抑制することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者等は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと共存させることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化が抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１７】
従って、第一の本発明は、エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物よりなる、下記式（１）【００１８】
【化４】
0005553759.tif 000005
【００１９】
で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化抑制剤である。【００２０】
上記脱臭化水素化抑制剤は、更に酸を含むことにより、脱臭化水素化抑制作用が更に向上する。【００２１】
第二の本発明は、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物とを共存させることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制し、長期間保存することのできる、式（１）で示される化合物の保存方法である。【００２２】
上記保存方法においては、さらに酸を共存させることにより、脱臭化水素化抑制作用が更に向上する。【００２３】
第三の本発明は、酢酸エチルとアクリル酸エステルを除くエステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物、並びに式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルからなる混合物である。この混合物は、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制し、長期間保存することができる。【００２４】
上記混合物は、さらに酸を含む混合物であっても良い。上記混合物は、エステル化合物の内、後述するが、抽出に使用する酢酸エチルと、原料として使用するアクリル酸エステルを除く。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、エステル化合物及びケトン化合物からなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物とを共存させることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制することができる。従って、式（１）で示される化合物の長期保存が可能になる。その結果、式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の収率も改善できる。更に、酸を共存させることにより、式（１）で示される化合物の更なる長期保存が可能となる。【００２６】
さらに、純度が低い２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの粗体の場合であっても、その純度が３０％以上ある場合は、脱臭化水素化を抑制する作用が認められる。従って、本発明は工業的利用価値が非常に高い。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明において、「脱臭化水素化」とは、上記式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルから臭化水素が脱離し、上記式（９）で示されるエノン体となることを指す。脱臭化水素化を抑制するとは、上記式（９）で示されるエノン体の生成を抑制することを指す。
【００２８】
先ず、式（１）で示される化合物について説明する。
【００２９】
（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル）
本発明において使用される式（１）で示される化合物は、例えば、前記特許文献１の方法を用いて製造することができる。
【００３０】
この製造方法においては、先ず、式（８）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンのアセトン−メタノール溶液に臭化水素酸を加え、これを冷却後、亜硝酸ナトリウムを加えることによりジアゾニウム塩を得る。次いで、このジアゾニウム塩溶液に低級アクリル酸エステル、例えば、アクリル酸メチルを加え、昇温し、酸化第一銅を加えることにより、式（１）の化合物を含む反応混合物を得ることができる。その後、反応混合物に含まれる溶媒を留去し、アンモニア水で中和後、抽出、水洗、乾燥、溶媒留去を行うことにより、式（１）で示される化合物を含む粗体を得ることができる。
【００３１】
上記反応において、ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを接触させる際に、ジアゾニウム塩の溶液をアクリル酸メチルと酸化第一銅との混合液に滴下して接触させると、不純物の生成を軽減させることができる。
【００３２】
本発明の脱臭化水素化抑制剤は、純度が１００％の式（１）の化合物に対して有効である。しかし、これに限られず、上記反応式（A）の方法に従って得られる式（１）で示される化合物を３０％以上含有する粗体に対しても有効である。
【００３３】
上記方法により式（１）で示される化合物を製造する場合、前述のように副生物が生じる。式（１）で示される化合物を単離精製するためには、カラムクロマトグラフィーを通常使用する。しかしこの単離精製方法は処理量が少なく、且つ長時間を要するので、工業的ではない。この問題を避けるため、工業的な生産工程においては、式（１）の化合物の粗体を精製することなく、そのまま次の反応に供する場合が多い。後述する本発明の脱臭化水素化抑制剤は、このような式（１）で示される化合物が副生物を多量に含む粗体であっても、優れた脱臭化水素化の抑制効果を発揮する。従って、その工業的利用価値は極めて高い。
【００３４】
本発明において、式（１）で示される化合物の純度は、上記の通り、好ましくは３０％〜１００％である。脱臭化水素化の抑制効果をより発揮できるためには、該純度は４０％〜１００％がより好ましい。その中でも、式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の工業的生産を考慮すると、本発明が対象とする式（１）で示される化合物の純度は、４０％〜８５％が好ましく、４５％〜８０％がより好ましい。
【００３５】
なお、本発明において、式（１）で示される化合物の純度は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定したピーク面積％の値を示す。
【００３６】
上記特許文献１の記載に従って、式（１）で示される化合物を製造する際に生成する主な副生物は、下記式（１０）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンである。
【００３７】
【化５】
0005553759.tif 000006
【００３８】
第一の本発明（脱臭化水素化抑制剤）
本発明の第一の発明は、エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物よりなる、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化抑制剤である。
【００３９】
以下、エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を、単に脱臭化水素化抑制剤と記載する場合がある。
【００４０】
（エステル化合物）
本発明において使用するエステル化合物は、試薬或いは工業原料のエステル化合物が何ら制限なく使用できる。エステル化合物は、試薬または工業原料として入手したものを、蒸留等の操作によって更に精製したものであっても良い。
【００４１】
エステル化合物としては、炭素数１〜５のギ酸エステル、炭素数２〜９の酢酸エステル、炭素数３〜７のプロピオン酸エステル、炭素数４〜８の酪酸エステル、炭素数７〜１３の安息香酸エステル、炭素数５〜６のラクトンなどが好ましい。これらのエステル化合物の中でも、取り扱いの容易性や脱臭化水素化抑制の効果を考慮すると、炭素数２〜９の酢酸エステルが好ましい。なお、上記エステル化合物の炭素数は、エステル基中のカルボニルの炭素を除いた数である。
【００４２】
上記エステル化合物を具体的に例示すると、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸イソブチル、ギ酸ペンチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸３−メトキシブチル、酢酸ｓｅｃ−ヘキシル、酢酸２−エチルブチル、酢酸２−エチルヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸ペンチル、プロピオン酸イソペンチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸ブチル、酪酸イソペンチル、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸プロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソペンチル、安息香酸ベンジル、γ−ブチロラクトン、ε−カプロラクトンなどが挙げられる。これらの中でも、取り扱いの容易性や脱臭化水素化抑制の効果が高い酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルが特に好ましい。
【００４３】
（ケトン化合物）
本発明において使用するケトン化合物としては、試薬或いは工業原料のケトン化合物が何ら制限なく使用できる。ケトン化合物は、試薬または工業原料として入手したものを、蒸留等の操作によって更に精製したものであっても良い。
【００４４】
ケトン化合物としては、炭素数３〜９の脂肪族ケトン、炭素数６〜９の脂肪族環状ケトン、芳香族ケトンなどが好ましい。
【００４５】
ケトン化合物を具体的に例示すると、アセトン、メチルエチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン、２−ヘプタノン、４−ヘプタノン、ジイソブチルケトン、アセトニルアセトン、メシチルオキシド、ホロン、イソホロン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、アセトフェノンなどが挙げられる。
【００４６】
これらのケトン化合物の中でも、取り扱いが容易で、脱臭化水素化抑制効果が高いアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノンが好ましい。
【００４７】
上記エステル化合物、およびケトン化合物は、単独で使用することもできるし、必要に応じて、２以上を混合して使用することもできる。
【００４８】
本発明の脱臭化水素化抑制剤の使用量は、特に制限されるものではないが、式（１）で示される化合物２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを完全に溶解できる量であることが好ましい。十分な脱臭化水素化抑制効果を有し、且つ式（１）で示される化合物の貯蔵、輸送、後工程の反応のことを考慮に加えると、脱臭化水素化抑制剤の使用量は、（１）の化合物１００質量部に対して、０．１〜２００質量部が好ましく、３〜１００質量部がより好ましく、５〜５０質量部が特に好ましい。
【００４９】
なお、上記脱臭化水素化抑制剤は、上記成分の他に、本発明の効果を阻害しない範囲内で、各種の有機溶媒を配合することができる。配合量には特に制限がないが、脱臭化水素化をより確実に抑制するためにはエステル化合物又はケトン化合物１００質量部に対して、１００質量部以下が好ましく、１０質量部以下がより好ましい。
【００５０】
（酸）
上記脱臭化水素化抑制剤は、さらに、酸を含むこともできる。
【００５１】
上記脱臭化水素化抑制剤は、さらに酸を含むことにより、式（１）で示される化合物２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制する効果がより高くなる。該酸は、試薬或いは工業原料が何ら制限なく使用できる。酸は、試薬または工業原料として入手したものを、蒸留等の操作によって更に精製したものであっても良い。
【００５２】
酸としては、鉱酸、有機酸、ヘテロポリ酸などが挙げられる。具体的には、塩酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、臭化水素酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ステアリン酸、安息香酸などのカルボン酸などが例示される。
【００５３】
これらの酸の中でも、取り扱いの容易さを考慮すると、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの炭素数１〜３のカルボン酸、塩酸、硝酸、硫酸、または臭化水素酸が好ましい。
【００５４】
式（１）で示される化合物の脱臭化水素化速度、脱臭化水素抑制剤を除去することが必要になった場合の除去の容易さ、および後述する溶媒との相溶性等を考慮すると、ギ酸、酢酸、またはプロピオン酸が特に好ましい。これらの酸は、単独で使用することもできるし、必要に応じて混合して使用することもできる。
【００５５】
酸の使用量としては、特に制限されるものではないが、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化の抑制効果、使用量に対する抑制効率等を考慮すると、式（１）で示される化合物１モルに対して、０．０１〜２モルが好ましく、０．０５〜１モルがより好ましく、０．０５〜０．５モルが特に好ましい。つまり、酸の使用量は、式（１）で示される化合物に対するモル％が１〜２００モル％が好ましく５〜１００モル％がより好ましく、５〜５０モル％が特に好ましい。
第二の本発明（保存方法）
第二の本発明は、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物（脱臭化水素化抑制剤）とを共存させる式（１）で示される化合物の保存方法である。式（１）で示される化合物と、上記脱臭化水素化抑制剤とを共存させること（混合物とすること）により、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制して、式（１）で示される化合物を長期間、安定に保存する方法である。上記保存方法においては、必要に応じて、さらに酸を共存させることにより、脱臭化水素化の抑制効果を高めることができる。
【００５６】
本発明において、保存とは、式（１）で示される化合物を合成した後、次工程で使用することを目的として、比較的長時間放置しておくことを指す。従って、合成して得られる式（１）で示される化合物を、その後直ちに抽出のような操作により処理する場合や、比較的短時間の内に次工程の反応に使用する場合は、本発明における放置に含まれない。即ち、本発明においては、放置とは、３〜１８０日間保存する場合を言う。
【００５７】
式（１）で示される化合物は、放置条件により異なるが、通常放置しておくと徐々に脱臭化水素化されるものと考えられる。従って、短時間の放置であっても、本発明の脱臭化水素化抑制剤と、式（１）で示される化合物とを共存させておく場合は、その抑制効果を発揮する。しかし、放置期間が短い場合は、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化量自体が少ないので、その抑制効果も目立ち難い。しかし、７２時間以上（３日以上）放置する場合には、放置時間に比例して脱臭化水素化量も多くなるので、本脱臭化水素抑制剤の抑制効果は顕著に認識できるようになる。なお、保存日数の上限は、特に制限されるものではないが、通常、１８０日である。
【００５８】
混合物の保存方法としては、式（１）で示される化合物と、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物（脱臭化水素化抑制剤）との混合物を密閉容器に入れ、窒素等の不活性ガスを密閉容器内に充満させ、冷暗所で保存する方法が好ましい。
【００５９】
保存時の温度が過度に高い場合は、十分な脱臭化水素化抑制の効果が得られず、式（１）の化合物が脱臭化水素化する。従って、通常、保存温度は３０℃以下が好ましく、１０℃以下がより好ましい。保存時の温度の下限は、特に制限されるものではなく、使用する脱臭化水素化抑制剤の種類に応じて適宜決定する。工業規模の生産を考慮する場合は、保存時の温度の下限は−３０℃である。
【００６０】
このようにして保存される混合物は、次工程において、そのまま使用できる。しかし、次工程においてこれら脱臭化水素化抑制剤の存在が好ましくない場合は、蒸留などの操作により予め除去した後、使用すれば良い。また、酸を使用した場合には、中和の操作により、酸を除去した後、次の工程で使用することも可能である。
【００６１】
なお、上記保存方法においては、上記成分の他に、本発明の効果を阻害しない範囲内で、各種の有機溶媒を配合することができる。配合量には特に制限はないが、脱臭化水素化をより確実に抑制するためにはエステル化合物又はケトン化合物１００質量部に対して、１００質量部以下が好ましく、１０質量部以下がより好ましい。
第三の本発明（混合物）
第三の本発明は、式（１）で示される化合物２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物とが共存してなる混合物である。これらの化合物を共存させるためには、式（１）で示される化合物と、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物（脱臭化水素化抑制剤）とを混合して、混合物にしてやればよい。混合物にすることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制することができる。
【００６２】
脱臭化水素化抑制剤と式（１）で示される化合物とを共存させる方法としては、通常の混合方法が何ら制限なく採用される。好ましくは、攪拌混合するなどの方法により、均一な混合物になるようにする。混合の際は、両者を同時に混合容器に添加しても良いし、順次、混合容器に添加して混合してもよい。また、式（１）で示される化合物に大量の脱臭化水素化抑制剤を添加した後、添加した脱臭化水素化抑制剤を留去する等の方法により、所望の脱臭化水素抑制剤の濃度に調節してもよい。
【００６３】
使用する脱臭化水素化抑制剤の種類を選択することにより、式（１）で示される化合物の合成の際に得られる反応混合物から式（１）で示される化合物を単離する際の抽出液として、該脱臭化水素化抑制剤を使用することもできる。この場合、抽出液を水洗したり、留去する等により所望の濃度の脱臭化水素化抑制剤の混合物とすることができる。これらの操作後、混合物を保存する。
【００６４】
脱臭化水素化抑制剤と、式（１）で示される化合物とを混合する際の温度は、通常、５０℃以下が好ましく、４０℃以下がより好ましい。混合温度が過度に高いと、式（１）で示される化合物が分解してしまう恐れがある。混合時の温度の下限は、混合物が固化しない温度であれば特に制限は無い。混合時の温度の下限は、使用する脱臭化水素化抑制剤等に応じて適宜決定するが、工業規模の生産を考慮すると−５℃である。
【００６５】
なお、上記混合物には、上記成分の他に、本発明の効果を阻害しない範囲内で、各種の有機溶媒を配合することができる。配合量には特に制限がないが、脱臭化水素化をより確実に抑制するためにはエステル化合物又はケトン化合物１００質量部に対して、１００質量部以下が好ましく、１０質量部以下がより好ましい。
【００６６】
上記混合物には、更に酸を共存させてもよい。即ち、式（１）で示される化合物、脱臭化水素化抑制剤（エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物）、および酸を含む混合物も好ましい本発明の混合物である。
【００６７】
酸としては、第一の発明において記載する酸が使用できる。
【００６８】
酸を共存させる方法は、特に制限がない。通常の混合方法により、酸を共存させることができる。この場合、上記の方法と同じように、例えば、撹拌装置などを使用して、酸を含む混合物が均一になるように混合することが好ましい。
【００６９】
混合に際しては、式（１）で示される化合物、脱臭化水素化抑制剤、および酸からなる３成分を混合する順序は特に制限がない。具体的には、３成分の全てを同時に容器内に導入して混合しても良い。または、３成分を任意の順序で、順次、該容器に導入し混合しても良い。更には、任意の２成分を予め混合しておき、次いで、残りの成分と混合しても良い。
【００７０】
具体的には、先ず、容器に式（１）で示される化合物を導入し、次いで、脱臭化水素化抑制剤に希釈した酸を導入して混合する方法が例示される。更に、容器に式（１）で示される化合物、および脱臭化水素化抑制剤を導入し、次いで、酸又は溶媒に希釈した酸を導入して混合する方法が例示される。
【００７１】
工業的規模における生産を考慮すると、式（１）で示される化合物と脱臭化水素化抑制剤とを混合したものに、さらに、酸（必要に応じて脱臭化水素化抑制剤で希釈した酸）を混合することが好ましい。
【００７２】
式（１）で示される化合物と、酸と、脱臭化水素化抑制剤とを共存させるために、これらの３成分を混合する際の温度としては、前記の式（１）で示される化合物と脱臭化水素化抑制剤とを混合する場合と同じ温度が好ましい。つまり、混合する温度が過度に高い場合は、式（１）で示される化合物が分解する恐れがある。従って、混合する温度は、通常５０℃以下が好ましく、４０℃以下がより好ましい。混合時の温度の下限値も特に制限されない。使用する酸、および脱臭化水素化抑制剤の種類に応じて適宜決定する。具体的には、混合時の温度の下限値は、混合物が固体とならない温度であることが好ましく、工業規模の生産を考慮すると−５℃である。
【実施例】
【００７３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。【００７４】
なお、実施例、および比較例において使用した脱臭化水素化抑制剤、および添加化合物は、水分量が５００００ｐｐｍ以下のものを使用した。【００７５】
製造例
（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法）
式（８）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン１２１０ｇ（５ｍｏｌ）を５０Ｌの反応釜に仕込み、メタノール４．５Ｌ、アセトン１１．５Lを加え、氷冷した。次いで、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを含む溶液を撹拌しながら、４７％臭化水素酸２．６７ｋｇ（臭化水素  １５．５ｍｏｌ）を添加し、２℃に冷却した。さらに、撹拌中の上記臭化水素酸を加えた溶液に、６８０ｍｌの水に亜硝酸ナトリウム４００ｇ（５．７ｍｏｌ）を溶解させた溶液を、溶液の温度が５℃を超えないように保ちながら、滴下した。【００７６】
滴下後、４℃で２０分間攪拌し、ジアゾニウム塩を合成した。次いで、上記ジアゾニウム塩を含む溶液に、アクリル酸メチル７．７５ｋｇ（９０ｍｏｌ）を添加し、３８℃まで昇温した。アクリル酸メチルを添加した溶液を撹拌しながら、酸化銅（I）を少量ずつ添加した。酸化銅の全添加量は、４５．５ｇ（０．３１ｍｏｌ）であった。その後、３８℃で３時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル２０Ｌ、２８％アンモニア水１０Ｌを加えた。有機層を水洗し、次いで乾燥した後、溶媒を留去して、式（１）で示される化合物である２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの粗体１．７２ｋｇ（収率８７．７％）を得た。【００７７】
ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は５６．８％、副生物の４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンは１９．８％であった。【００７８】
得られた式（１）で示される化合物の粗体１９００ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純度９８．５％（４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンは０．５２％）の式（１）で示される化合物２０２ｇを得た。【００７９】
なお、２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの純度、および４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンの含有量は、ＨＰＬＣで測定したピーク面積％の値である。【００８０】
（実施例１）
上記製造例で製造した式（１）の化合物の粗体１７．６ｇ（純度５６．８％）を、製造した直後に１００ｍｌのナスフラスコに入れた。次いで、アセトン２．５ｇ（式（１）の化合物１００質量部に対してアセトン２５質量部）を３０℃に保ちながら添加し、攪拌することにより、均一な混合物を得た。直ちに、前記均一な混合物を遮光密閉容器に入れ、窒素を封入した後、５℃で保存した。３日後、混合物を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。クロマトグラムのピーク面積％を用いて脱臭化水素化率（エノン体の生成割合）を算出したところ、０．０６％であった。【００８１】
なお、脱臭化水素化率は、前記式(９)で示されるエノン体のピーク面積％の初期値（保存開始時）に対する保存後のエノン体のピーク面積％の増加分％と定義した。【００８２】
同じ操作を行い、５℃で、３０日間混合物を保存した。この場合、混合物の脱臭化水素化率は２．０％であった。【００８３】
（実施例２〜９）
表１に示した化合物を添加し、実施例１と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。その結果を表１に示した。【００８４】
【表１】
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【００８５】
（実施例１０〜１５）
添加化合物（脱臭化水素化抑制剤）として、表２に示した使用量の酢酸エチルを使用した以外は実施例１と同様の操作を行った。５℃で、３０日間保存後の脱臭化水素化率を測定した。その結果を表２に示した。【００８６】
【表２】
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【００８７】
（実施例１６〜１９）
前記製造例で製造した純度９８．５％の式（１）で示される化合物を使用し、脱臭化水素化抑制剤として表３に示した化合物を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。得られた結果を表３に示した。【００８８】
【表３】
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【００８９】
比較例１〜９
表４に示した化合物を添加し、実施例１と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。その結果を表４に示した。【００９０】
【表４】
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【００９１】
比較例１０〜１３
前記製造例で製造した純度９８．５％の式（１）で示される化合物を使用し、添加化合物として表５に示した化合物を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。得られた結果を表５に示した。【００９２】
【表５】
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【００９３】
（実施例２０）
１００ｍＬのナスフラスコに、上記製造例で製造した式（１）で示される化合物の粗体１７．６ｇ（純度５６．８％、式（１）の化合物として１０．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、酢酸エチル２．５０ｇ（式（１）の化合物１００質量部に対して酢酸エチル２５質量部）、及び酢酸０．１５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ、式（１）の化合物に対して酢酸１０モル％）を３０℃で添加し、撹拌して均一にした。直ちに、この混合物を遮光密閉容器に入れ、容器内に窒素を封入して保存した。５℃に冷却して、３日後、ＨＰＬＣにより、脱臭化水素化率を測定した。脱臭化水素化率は０．００％であった。また、同じ操作を行い、５℃で、３０日間保存したものは、脱臭化水素化率が０．７％であった。結果を表６にまとめた
（実施例２１〜２８）
表６に示した酸及び溶媒（脱臭化水素化抑制剤）を使用し、実施例２０と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。得られた結果を表６に示した。ただし、塩酸、硫酸、および臭化水素酸は、１０質量％の水溶液を使用した。使用量は、塩化水素、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、臭化水素の酸のモル％を示す。【００９４】
【表６】
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【００９５】
（実施例２９〜３２）
脱臭化水素化抑制剤として酢酸エチルを使用し、表７に示した使用量の酢酸を用いた以外は実施例２０と同様の操作を行った。５℃で、３０日間保存した際の混合物の脱臭化水素化率を測定した。得られた結果を表７に示した。【００９６】
【表７】
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【００９７】
（実施例３３〜３６）
表８に示した酸、及び脱臭化水素化抑制剤を使用し、上記製造例で製造した純度９８．５％の式（１）で示される化合物を使用した以外は、実施例２０と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。その結果を表８に示した。ただし、塩酸は、１０質量％の水溶液を使用した。使用量は、塩化水素のモル％を示す。【００９８】
【表８】
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